KR20210091758A - Mcl-1 억제제와 미도스타우린의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

(a) 미도스타우린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 복합체, 또는 이의 공결정, 또는 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 및 (b) Mcl-1 억제제의 조합물, 및 이의 조성물 및 용도가 제공된다.

Description

MCL-1 억제제와 미도스타우린의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물
본 발명은 하기에 정의되는 바와 같은 다중 표적 티로신 키나제 억제제인 미도스타우린(Midostaurin) 및 Mcl-1 억제제의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 상기 조합물 및 상기 조합물의 투여에 적합한 약학적 제형에 관한 것이다.
미도스타우린은 또한 4'-N-벤조일스타우로스포린 또는 PKC412로 언급된다. 미도스타우린의 화학 구조는 하기 제시된다:
Figure pct00001
본원에서 화합물 A로도 언급되는 미도스타우린, 이의 합성, 암의 치료에서의 이의 용도 및 이의 약학적 제형은 내용이 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,093,330호에 기재되어 있다. 미도스타우린은 미국 특허 번호 5,093,330호의 실시예 18에 구체적으로 기재되어 있다. I 상 시험에서 고형 종양에 대한 단일 제제로서 미도스타우린은 낮은 독성을 나타내지만 제한된 효능을 나타내었다(Propper et al., Journal of Clinical Oncology 2001, 19, 1485-1492). 시타라빈(cytarabine) 및 다우노루비신(daunorubicin) 유도 및 시타라빈 강화(consolidation)의 표준 치료에 추가되는 경우, 미도스타우린은 FLT3 돌연변이를 갖는 AML 환자에서 정적으로 유의한 효능 및 증가된 전체 생존을 나타냈다(Stone et al., New England Journal of Medicine 2017, 377, 454-464).
미도스타우린은 시타라빈 및 다우노루비신 유도 및 시타라빈 강화와 함께 FLT3 돌연변이를 보유한 새로 진단된 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 치료를 위한 RYDAPT™의 활성 성분으로 2017년 4월에 미국 FDA에 의해 승인되었다.
시타라빈 및 다우노루비신 유도에 이어 시타라빈 강화는 AML에 대한 표준 치료이다. 시타라빈 및 다우노루비신은 증식하는 세포를 사멸시킴으로써 작용하는 화학요법 약물이다. 시타라빈은 DNA 중합효소의 억제제이고, 다우노루비신은 복제를 차단하는 안트라사이클린이다. 시타라빈 또는 다우노루비신의 투여는 구역 및 구토를 유발할 뿐만 아니라 더 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 둘 모두의 약물은 주사에 의해 제공되어야 하며, 투여 후 환자를 면밀히 모니터링할 수 있도록 전문 시설에서 제공되어야 한다.
본 발명의 Mcl-1 억제제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다. 상기 화학식 (I)의 화합물, 이의 합성, 암의 치료에서의 이의 용도 및 이의 약학적 제형은 내용이 참조로서 포함되는 WO 2015/097123호, WO 2016/207216호, WO 2016/207217호, WO 2016/207225호, WO 2016/207226호 및 WO 2017/125224호에 기재되어 있다.
특히, Mcl-1 억제제는 화합물 B이다:
내용이 참조로서 포함되는 WO 2015/097123호의 실시예 30에 기재된 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
또 다른 구현예에서, Mcl-1 억제제는 화합물 C(S63845)이다:
내용이 참조로서 포함되는 WO 2015/097123호의 실시예 185에 기재된 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
아폽토시스는 종양발생 스트레스 및 화학요법제를 포함하는 다양한 세포독성 자극에 의해 개시되는 고도로 조절되는 세포 사멸 경로이다. 아폽토시스의 회피는 암의 특징이며, 많은 화학요법제의 효능이 내재 미토콘드리아 경로의 활성화에 의존한다는 것이 밝혀졌다. Bcl-2 패밀리 단백질의 3개의 별개의 서브그룹이 내재 아폽토시스 경로를 제어한다: (i) 아폽토시스 촉진성 BH3(Bcl-2 상동성 3)-단독 단백질; (ii) 생존 촉진성 구성원, 예를 들어, Bcl-2 자체, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1 및 Bcl-2a1; 및 (iii) 아폽토시스 촉진성 효과기 단백질 BAX 및 BAK(Czabotar et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 49-63). Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 구성원의 과발현은 많은 암, 특히 혈액학적 악성종양, 예를 들어, 외투 세포 림프종(MCL), 소포 림프종/미만성 거대 B-세포 림프종(FL/DLBCL) 및 다발골수종에서 관찰된다(Adams and Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337). 최근에 개발된 BH3-모방체 약물, 예를 들어, ABT-199(베네토클락스(venetoclax)), ABT-263(나비토클락스(navitoclax)) 및 S63845에 의한 항-아폽토시스 단백질 Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w 및 Mcl-1의 약리학적 억제가 암에서 아폽토시스를 유도하고 종양 퇴행을 유발하는 치료 전략으로서 나타났다(Zhang et al., Drug Resist. Updat. 2007, 10, 207-217; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482). 그럼에도 불구하고, BH3 모방체에 대한 내성 메커니즘이 관찰되었으며(Choudhary et al., Cell Death and Disease 2015, 6, e1593), 병용 요법의 사용은 효능을 개선하고 내성 발달을 지연시키거나 심지어 폐기할 수 있다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 조혈 줄기 세포의 클론 형질전환으로부터 발생하는 급속히 치명적인 혈액암으로, 이는 심각한 범혈구감소증으로부터의 합병증으로 인해 정상적인 골수 기능의 마비 및 사망을 발생시킨다. AML은 모든 성인 백혈병의 25%를 차지하며, 미국, 호주 및 유럽에서 가장 높은 발병률을 갖는다(WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer). 전 세계적으로, 대략 88,000건의 새로운 사례가 매년 진단된다. AML은 계속하여 모든 백혈병의 가장 낮은 생존률을 가지며, 예상 5년 생존율은 단지 24%이다. AML에 대한 표준 요법(안트라사이클린, 예를 들어, 다우노루비신과 조합된 시타라빈)이 40년 전에 고안되었지만, 상기 질병에 대한 성공적인 표적화된 요법의 도입은 애매한 목표로 남아 있다. AML에서 표적화된 요법의 개념은 상기 질병이 약물 내성 및 질병 재발의 주요 원인으로서 백혈병 서브클론의 신속한 성장과 함께 다중 클론 계층으로 진화한다는 인식에 의해 방해를 받아 왔다(Ding et al., Nature 2012, 481, 506-510).
FLT3(대부분, FLT3-ITD)의 활성화 돌연변이는 진단시 AML 환자의 약 30%에 존재하며, 이는 FLT3/JAK/STAT, MAPK 및 PI3K 신호전달 경로를 포함하는 다운스트림 신호전달 캐스케이드의 후속 활성화로 이어진다. FLT3 신호전달의 활성화는 아폽토시스 촉진성 단백질 BAD의 인산화 및 항-아폽토시스 Bcl2 패밀리 구성원의 발현의 유도를 통해 아폽토시스 신호를 억제한다. FLT3-ITD 키나제 활성의 억제는 FLT3-ITD 세포에서 BAD 인산화의 하향 조절 및 Bcl-xL의 발현을 통해 아폽토시스를 유도한다(Minami et al., Blood 2003, 102, 2969-2975).
암의 치료를 위한 새로운 치료법 및 요법이 여전히 필요하다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제와 조합된 미도스타우린은 특히 AML, 더욱 특히 FLT3 돌연변이체 AML에 대해 세포 증식을 강하게 억제하는 상승작용적 방식으로 상호작용하는 것으로 예기치 않게 밝혀졌다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 동시, 순차적 또는 개별 사용에 적합한,
(a) 미도스타우린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 복합체, 또는 이의 공결정, 또는 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 및
(b) 하기 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 신규한 조합물이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
◆ D는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ E는 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내고,
◆ X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
◆ X2는 C-R26 기 또는 질소 원자를 나타내고,
◆
Figure pct00003
는 고리가 방향족임을 의미하고,
◆ Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내고,
◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내고,
◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -Cy8, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내고,
◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5)의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)를 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내고,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
◆ R9은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내고,
◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
쌍 (R9, R10)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy9, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy9, -NH-C(O)-NH-R11, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
을 나타내고, 상기 정의된 암모늄은 쯔비터이온 형태로서 존재하거나 일가 음이온 반대이온을 가질 수 있고,
◆ R13, R13', R14 및 R14'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내고,
◆ Rc 및 Rc'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 해당 질소는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6, Cy7, Cy8 및 Cy10은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ Cy9은
Figure pct00007
을 나타내거나,
Cy9은 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-M+)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21'으로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ R15은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내고,
◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내고,
◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내고,
◆ M+는 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고,
◆ U는 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
◆ V는 -(CH2)s- 기 또는 -C(O)- 기를 나타내고,
◆ R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R19은 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R20는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R21 및 R21'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R21, R21')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)p-NR24R24' 기 또는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기를 나타내고,
◆ R23는 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R22, R23)의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 18개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R24 및 R24'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R24, R24')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R26는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 시아노 기를 나타내고,
◆ R27은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R28은 -O-P(O)(O-)(O-) 기, -O-P(O)(O-)(OR30) 기, -O-P(O)(OR30)(OR30') 기, -O-SO2-O- 기, -O-SO2-OR30 기, -Cy10, -O-C(O)-R29 기, -O-C(O)-OR29 기 또는 -O-C(O)-NR29R29' 기를 나타내고;
◆ R29 및 R29'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 아미노(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R30 및 R30'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
◆ n은 0 또는 1의 정수이고,
◆ p는 0, 1 또는 2의 정수이고,
◆ q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
◆ r 및 s는 독립적으로 0 또는 1의 정수이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되고, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암, 특히 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조합물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
도 1은 AML 세포주 Molm13 및 MV411에서 FLT3 억제제 화합물 A(미도스타우린)와 Mcl-1 억제제 화합물 B를 조합하는 경우의 카스파제3.7 활성에 대한 시험관 내 효과를 제시한다.
도 2: FLT3 및 Mcl-1의 조합된 표적화는 FLT3-ITD AML 일차 샘플에서 효과적이다. 일차 AML 샘플의 돌연변이 프로파일링 및 24시간 동안 조합된 S63845/미도스타우린 처리에 대한 민감도. 세포 성장은 CellTiter-Glo로 측정되었다. 조합 지수(CI)는 CalcuSyn 소프트웨어를 사용하여 계산되었고, ED50, ED75 및 ED90에서의 CI의 평균이다. CI <1은 상승작용적 효과를 나타내고, CI >1은 길항작용을 나타낸다. 일차 AML 샘플은 다음과 같은 조합 용량의 연속 희석액으로 처리되었다: 3.1 nM 내지 800 nM의 미도스타우린; 및 0.31 nM 내지 80 nM의 S63845. 미도스타우린 대 S63845의 비율은 10:1이었다. 돌연변이 존재는 각각의 샘플에 대한 채워진 청색 박스로 표시된다.
도 3: 미도스타우린은 미도스타우린/S63845(화합물 C) 치사율에 기여하는 BIM 축적을 유도한다.
A. 미도스타우린은 아폽토시스 촉진성 Bim의 수준을 증가시켰으며, 이는 차례로 잔류 Mcl-1 활성에 결합하고 이를 부정할 수 있다. 상승된 Bim은 S63845 공동처리시 지속되며, 이는 Bim이 미도스타우린/S63845 매개 치사율에서 기능적 역할을 한다는 것을 시사한다.
B. 미도스타우린, S63845 단독 또는 조합으로 6시간 동안 처리된 MV411 세포에서 FLT3 매개 신호전달 경로 및 Bcl-2 패밀리 단백질 발현의 웨스턴 블롯 분석. FLT3-ITD의 탈인산화는 STAT5 및 MAPK의 비활성화를 초래하며, Mcl-1 안정성에 필요한 부위인 Thr163에서 Mcl-1의 MAPK 매개 인산화의 유의한 하향조절을 동반하였다. 결과적으로, 미도스타우린은 Mcl-1의 수준을 감소시켰다.
도 4 및 5: FLT3 및 Mcl-1의 조합된 표적화는 아폽토시스를 촉진한다.
약물 처리 6시간 후 카스파제-Glo® 3/7 검정을 사용하여 카스파제 활성화가 측정되었다. 아폽토시스 세포의 백분율은 아넥신-V-APC/DAPI 염색을 사용한 흐름세포측정법으로 측정되었다. AML 일차 세포는 16시간 동안 처리되었다.
도 6: S63845(화합물 C) 및 FLT3 TKi의 항-백혈병 상승작용.
24시간 노출 후 S63845(화합물 C) 및 선택된 FLT3 억제제(FLT3 TKi)에 대한 AML 세포주의 민감도. 세포 성장은 CellTiter-Glo로 측정되었다. 조합 지수(CI) 값은 CalcuSyn 소프트웨어를 사용하여 계산되었고, ED50, ED75 및 ED90에서의 CI의 평균이다. 약물이 조합된 비율은 괄호 내에 제시된다.
도 7 및 8: S63845 및 FLT3 TKi의 항-백혈병 상승작용.
MV4-11 FLT3-ITD 세포에서 미도스타우린과 조합된 S63845 사이의 대표적인 상승작용적 상호작용은 대규모 약물 상승작용 BLISS 독립 모델에 의해 결정되었다. 세포는 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 가능한 모든 순열로 각각의 화합물의 9개의 2배 연속 희석액으로 처리되었다. 세포 성장은 24시간 후에 평가되었다(도 7). 상승작용적 상호작용은 BLISS 독립 모델을 사용하여 평가되었다. > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다(도 8).
도 9: BH3 프로파일링: 미도스타우린은 S63845에 노출된 FLT3-ITD 세포에서 아폽토시스에 대한 미토콘드리아 프라이밍을 증가시킨다.
BH3 프로파일링 검정은 미도스타우린이 MV4-11 FLT3-ITD에서 Mcl-1 억제제 S63845 및 특히 Bim 펩티드에 대한 미토콘드리아 프라이밍을 증가시킨 것을 제시한다. 세포는 미도스타우린(100 nM)으로 처리 후 4시간에 BH3 프로파일링 검정에 적용되었다. 사이토크롬 C 방출의 증가는 미토콘드리아 아폽토시스 개시의 정량적 척도이다.
도 10, 11, 12 및 13: S63845 및 미도스타우린의 조합물은 FLT3-ITD를 갖는 베네토클락스 내성 AML 세포에서 효과적이지만 FLT3-WT에서는 그렇지 않다.
MOLM13 FLT3-ITD 세포 및 베네토클락스-내성 서브라인에서 미도스타우린과 조합된 S63845 사이의 상승작용적 상호작용에 대한 BLISS 독립 모델. 베네토클락스 내성 세포는 문헌[Zhang et al. Blood, 2015, 126, 328]에 기재된 바와 같이 생성되었고, 1 μM 베네토클락스를 함유하는 배지에서 일상적으로 유지되었다. 베네토클락스는 실험 전에 세척되었고, 세포는 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 모든 가능한 순열로 S63845 및 미도스타우린의 9개의 2배 연속 희석액으로 처리되었다. 처리 24시간 후, 세포 성장은 Cell TiterGlo를 사용하여 측정되었다. > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다.
도 14: 예비 생체 내 연구: AML FLT3-ITD 이종이식.
NSG 마우스에 FLT3-ITD 돌연변이를 보유하는 106개의 환자 유래 AML 세포가 이식되었다. 종양 부하는 FACS를 사용하여 마우스 혈액에서 hCD45+ 세포의 백분율로 측정되었다. 생착 후, 마우스는 (i) 비히클, (ii) 1주일에 1회 IV로 S63845 40 mg/kg, (iii) 매일 경구 섭식에 의해 미도스타우린 75 mg/kg, 또는 (iv) 조합물로 처리되었다.
도 15 및 16: 뮤린 Ba/F3 FLT3-ITD 세포에서 미도스타우린 및 S63845의 상승작용적 효과.
뮤린 Ba/F3 FLT3-ITD 세포에서 미도스타우린과 조합된 S63845 사이의 상승작용적 상호작용은 대규모 약물 상승작용 BLISS 독립 모델에 의해 결정되었다. 세포는 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 가능한 모든 순열로 각각의 화합물의 9개의 2배 연속 희석액으로 처리되었다. 세포 성장은 24시간 후에 평가되었다(도 15). 상승작용적 상호작용은 BLISS 독립 모델을 사용하여 평가되었다. > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다(도 16).
도 17 및 18: 뮤린 Ba/F3 FLT3-D835Y 세포에서 미도스타우린 및 S63845의 상승작용적 효과
뮤린 Ba/F3 FLT3-D835Y 세포에서 미도스타우린과 조합된 S63845 사이의 상승작용적 상호작용은 대규모 약물 상승작용 BLISS 독립 모델에 의해 결정되었다. 세포는 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 가능한 모든 순열로 각각의 화합물의 9개의 2배 연속 희석액으로 처리되었다. 세포 성장은 24시간 후에 평가되었다(도 17). 상승작용적 상호작용은 BLISS 독립 모델을 사용하여 평가되었다. > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다(도 18).
정의
"조합물"은 하나의 단위 투여 형태(예를 들어, 캡슐, 정제, 또는 샤세(sachet))의 고정 용량 조합물, 비-고정 용량 조합물, 또는 조합 투여를 위한 부품 키트(kit of parts)를 나타내며, 여기서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 조합 파트너(예를 들어, "치료제" 또는 "공용제(co-agent)"로도 언급되는 하기 설명되는 또 다른 약물)는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에서 별도로 투여될 수 있으며, 특히 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협력적인, 예를 들어, 상승작용 효과를 나타내는 것을 허용한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에 대한 선택된 조합 파트너의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제가 반드시 동일 투여 경로 또는 동시에 투여되는 것을 필요로 하는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "고정 용량 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 조합 파트너가 둘 모두 단일 존재물 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에 투여됨을 의미한다.
용어 "비-고정 용량 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 조합 파트너가 둘 모두 특정 시간 제한 없이 동시에 또는 순차적으로 별개의 존재물로서 환자에 투여되는 것을 의미하며, 상기 투여는 환자의 신체에서 2개의 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
"암"은 세포 그룹이 통제되지 않는 성장을 나타내는 질병의 부류를 의미한다. 암 유형은 혈액암(림프종 및 백혈병)을 포함한다. 특히, "암"은 혈액암, 특히 급성 골수성 백혈병을 나타낸다.
"AML"은 급성 골수성 백혈병을 의미한다. 특정 구현예에서, AML은 FLT3 돌연변이를 보유한 환자에 존재한다. 추가 구현예에서, 돌연변이는 FLT3-ITD이다. 또 다른 구현예에서, 돌연변이는 FLT3-TKD이다. 특히, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3의 티로신 키나제 도메인(TKD) 내에 FLT3-D835Y 또는 FLT3-F691 돌연변이를 포함한다. 치료될 AML은 이전의 항암 요법에 내성일 수 있다. 상기 이전 요법은 AML을 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 화합물, 예를 들어, 베네토클락스, 데시타빈(decitabine), 다우노루비신 및 시타라빈, 특히 베네토클락스를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 치료될 AML은 베네토클락스-내성 AML, 특히 FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 베네토클락스-내성 AML이다.
용어 "공동으로 치료적으로 효과적인"은 치료제가 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 선호되는 시간 간격으로 개별적으로(연대적으로 엇갈린 방식으로, 특히 순서 특이적 방식으로) 제공될 수 있으며, 여전히 (바람직하게는, 상승작용적) 상호작용(공동 치료 효과)을 나타냄을 의미한다. 이것이 사실인지의 여부는 특히 혈액 수준을 따라 결정될 수 있으며, 이는 적어도 특정 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액에 둘 모두의 화합물이 존재함을 나타낸다.
"상승작용적으로 효과적인" 또는 "상승작용"은 2개 이상의 제제의 투여 후 관찰된 치료 효과가 각각의 단일 제제의 투여 후 관찰된 치료 효과의 합계보다 큰 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질병 또는 장애의 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 일 구현예에서 질병 또는 장애의 개선(즉, 질병 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발달을 늦추거나 정지시키거나 감소시키는 것)을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 식별할 수 없는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화시키거나 개선시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두로 질병 또는 장애를 조절하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 상기 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 유리할 경우 대상체는 치료를 "필요로 한다".
"약제"는 하나 이상의 부형제의 존재하에서 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물 또는 여러 약학적 조성물의 조합물을 의미한다.
발명의 상세한 설명
편의상 E1이 전술한 본 발명의 제1 양태와 동일한 본 발명의 다수의 구현예가 하기에 설명된다. 본 발명의 추가로 열거된 구현예(E)가 본원에 설명된다. 각각의 구현예에서 특정된 특징은 본 발명의 추가 구현예를 제공하기 위해 다른 특정된 특징과 조합될 수 있음이 인지될 것이다.
E2. 동시, 순차적 또는 개별 사용에 적합한,
(a) 미도스타우린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 복합체, 또는 이의 공결정, 또는 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 및
(b) 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 E1에 따른 조합물:
여기서, 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제는 하기 화학식 (IA)의 Mcl-1 억제제이고;
Figure pct00008
상기 식에서,
◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내고,
◆ R1은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 시아노, -NR11R11', -Cy8 또는 할로겐 원자를 나타내고,
◆ R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R2, R3), (R3, R4) 중 하나의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
◆ R9은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내고,
◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11 또는 -NH-C(O)-NH-R11을 나타내고,
◆ R13, R13', R14 및 R14'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy5, Cy6, Cy7 및 Cy8은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
◆ n은 0 또는 1의 정수이고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되고,
상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되고, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
E3. E1 또는 E2에 있어서, 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제가 하기 화학식 (IB)의 Mcl-1 억제제인 조합물:
Figure pct00009
상기 식에서, R9, R11, R11' 및 R12는 상기 E1 또는 E2에 기재된 바와 같다.
E4. E1, E2 또는 E3에 있어서, 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제가 화합물 B: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조합물.
E5. E1, E2 또는 E3에 있어서, 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제가 화합물 C: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조합물.
E6. E4에 있어서, 화합물 B가 정맥 내 투여되고, 미도스타우린이 경구 투여되는 조합물.
E7.　E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 추가 항암제, 예를 들어, 시타라빈 및/또는 다우노루비신을 추가로 포함하는 조합물.
E8.　E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 비-고정 용량 조합물 형태의 조합물.
E9.　E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 고정 용량 조합물 형태의 조합물.
E10. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 의약에서 사용하기 위한 조합물.
E11.　E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 상기 용도가 암의 치료에 있는 E10에 따라 사용하기 위한 조합물.
E12. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 암이 혈액암인 E11에 따라 사용하기 위한 조합물.
E13. E1 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병인 E12에 따라 사용하기 위한 조합물. 특히, 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 보유한 환자에 존재한다. 보다 구체적으로, 상기 돌연변이는 FLT3-ITD이다.
E14. E4 또는 E6 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 미도스타우린 및 화합물 B가 암의 치료에 공동으로 치료적으로 효과적인 양으로 제공되는 E10 내지 E13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조합물.
E15. E4 또는 E6 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 미도스타우린 및 화합물 B가 암의 치료에 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 E10 내지 E13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조합물.
E16. E4 또는 E6 내지 E9 중 어느 하나에 있어서, 미도스타우린 및 화합물 B가 암의 치료에서 각각의 화합물에 필요한 용량의 감소를 가능하게 하는 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되고, 부작용을 감소시키면서 효과적인 암 치료를 제공하는 E10 내지 E13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조합물.
E17. E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 조합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
E18. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 조합물의 용도.
E19. 암이 급성 골수성 백혈병인 E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 조합물의 E18에 따른 용도. 특히, 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 보유한 환자에 존재한다. 보다 구체적으로, 상기 돌연변이는 FLT3-ITD 또는 FLT3-TKD이다.
E20. 동시, 순차적 또는 개별 투여를 위한,
(a) 미도스타우린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 복합체, 또는 이의 공결정, 또는 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 및
(b) 화합물 B: (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 별도로 또는 함께 포함하는 약제로서,
상기 미도스타우린 및 화합물 B가 암, 특히 AML의 치료에 효과적인 양으로 제공되는, 약제.
E21. 공동으로 치료적으로 효과적인 양의,
(a) 미도스타우린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 복합체, 또는 이의 공결정, 또는 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 및
(b) 화합물 B: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는,
암, 특히 AML을 치료하는 방법.
E22. (i) 적어도 하나의 화학요법 치료에 불응성이거나, (ii) 화학요법으로 치료 후 재발하거나, (i) 및 (ii) 둘 모두인 환자를 감작시키거나 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 공동으로 치료적으로 효과적인 양의 (a) 미도스타우린 및 (b) 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제를 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
E23. 암, 특히 AML의 치료를 위한 미도스타우린과의 병용 요법에 사용하기 위한 화합물 B.
E24. 암, 특히 AML의 치료를 위한 화합물 B와의 병용 요법에서 사용하기 위한 미도스타우린.
E25. 이전 요법에 내성이 있는 AML의 치료를 위한 본원의 구현예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 사용을 위한 조합물, 방법 또는 용도.
E26. 베네토클락스, 데시타빈, 다우노루비신 및 시타라빈, 특히 베네토클락스로부터 선택된 하나 이상의 화합물에 내성이 있는 AML의 치료를 위한 본원의 구현예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 사용을 위한 조합물, 방법 또는 용도.
E27. FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 베네토클락스-내성 AML의 치료를 위한 본원의 구현예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 사용을 위한 조합물, 방법 또는 용도.
E28. FLT3-TKD 돌연변이를 갖는 AML의 치료를 위한 본원의 구현예 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 사용을 위한 조합물, 방법 또는 용도.
E29. 구현예 E28에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이가 FLT3의 티로신 키나제 도메인(TKD) 내에 FLT3-D835Y 또는 FLT3-F691 돌연변이를 포함하는 사용을 위한 조합물, 방법 또는 용도.
E30. 암이 FLT3-TKD 돌연변이의 존재하에서 FLT3-ITD 돌연변이를 보유하는 환자에 존재하는 급성 골수성 백혈병인 본원에 기재된 바와 같은 사용을 위한 조합물, 방법 또는 용도.
또 다른 양태에서, 본 발명은 특히 화합물 B 또는 화합물 C 및 미도스타우린을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조합물, 사용을 위한 조합물, 방법, 조성물, 약제 또는 용도를 제공하며, 상기 암, 특히 AML은 이전 항암 요법에 대해 내성이다. 상기 이전 요법은 AML과 같은 암을 치료하는 데 사용되는 하나 이상의 화합물, 예를 들어, 베네토클락스, 데시타빈, 다우노루비신 및 시타라빈, 특히 베네토클락스를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 치료될 AML은 베네토클락스-내성 AML, 특히 FLT3-ITD를 갖는 베네토클락스-내성 AML이다.
또 다른 구현예에서, 치료될 AML은 FLT3-TKD 돌연변이를 갖는 AML이다. 특히, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3의 티로신 키나제 도메인(TKD) 내에 FLT3-D835Y 또는 FLT3-F691 돌연변이를 포함한다. 추가 구현예에서, 암은 FLT3-TKD 돌연변이의 존재하에서 FLT3-ITD 돌연변이를 보유하는 환자에게 존재하는 급성 골수성 백혈병이다.
특히, 본원에 기재된 바와 같이 치료될 AML은 FLT3 억제제 치료에 내성이다.
또 다른 구현예에서, 공동으로 치료적으로 효과적인 양의 하기를 투여하는 것을 포함하는 암, 특히 AML을 치료하는 방법이 제공된다:
(a) 미도스타우린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 복합체, 또는 이의 공결정, 또는 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 및
(b) 화합물 B: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는
(c) 화합물 C: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
추가 구현예에서, 공동으로 치료적으로 효과적인 양의 미도스타우린 및 화합물 B 또는 화합물 C를 투여하는 것을 포함하는 본원의 구현예 중 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 중량 기준 활성 성분의 비율(조성물의 전체 중량에 대한 활성 성분의 중량)은 5 내지 50%이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서, 경구, 비경구, 특히 정맥 내, 경피 또는 피부통과, 비, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 경로에 의한 투여에 적합한 약학적 조성물, 더욱 특히 정제, 당의정, 설하정, 경질 젤라틴 캡슐, 글로셋(glossette), 캡슐, 로젠지, 주사용 제조물, 에어로졸, 점안약 또는 점비제, 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 등이 더욱 특히 사용될 것이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 특히 화합물 B는, 예를 들어, WO 2018/078064호에 기재된 바와 같은 제형을 사용하여 정맥 내 투여된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 흡착제, 착색제, 감미제, 향료 등으로부터 선택된 하나 이상의 부형제 또는 담체를 포함한다.
비제한적인 예로서 다음이 언급될 수 있다:
◆ 희석제로서: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,
◆ 윤활제로서: 실리카, 탤크(talc), 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
◆ 결합제로서: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰(tragacanth), 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈,
◆ 붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이의 소듐염, 발포성 혼합물.
조합물의 화합물은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 해당 약학적 조성물은 활성 성분의 순간적 또는 지연 방출을 허용할 할 수 있다. 조합물의 화합물은 또한 각각이 활성 성분 중 하나를 함유하는 2개의 별개의 약학적 조성물의 형태, 또는 활성 성분이 혼합된 단일한 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
유용한 투여 요법은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 암의 특성 및 임의의 관련 치료에 따라 다르며, 주 당 25 mg 내지 1500 mg의 Mcl-1 억제제, 더욱 바람직하게는 주 당 50 mg 내지 1400 mg 범위이다.
FLT3 돌연변이 양성인 AML의 치료를 위한 미도스타우린의 투여량은 음식과 함께 1일 2회 경구로 50 mg이다. 미도스타우린은 표준 시타라빈 및 다우노루비신 유도 및 시타라빈 강화와 함께 환자에게 제공된다. 이 용량은 화합물 B와의 조합 치료에서 필요에 따라 적합화될 수 있다.
일 구현예에서, 미도스타우린의 경구 투여는 고체 형태에 의한 투여이다. 미도스타우린의 투여 형태는 25 mg의 약물 물질을 갖는 연질 젤라틴 캡슐이다.
실시예 1: AML 세포주 Molm13 및 MV411에서 FLT3 억제제 화합물 A(미도스타우린)와 Mcl-1 억제제 화합물 B를 조합하는 경우의 카스파제3.7 활성에 대한 시험관 내 효과.
본 발명자는 Mcl1 및 FLT3 억제제를 단일 제제로서 및 조합하여 백혈병 세포에서 아폽토시스(즉, 카스파제3.7 활성화)를 유도하는 능력을 평가하였다. 본 발명자는 FLT3-ITD 돌연변이(Molm13 및 MV411)를 갖는 2개의 AML 세포주를 이용하였다. 본 발명자는 조합물 또는 단일 제제로서 카스파제3.7을 활성화시키는 화합물 A 및 B의 능력을 시험하였다. 단일 제제로서의 화합물 A는 Molm13에서 33% 및 MV411에서 24%의 최대 증가로 카스파제 활성을 유도하였다. 화합물 B는 또한 Molm13에서 87% 및 MV411에서 89%의 최대 증가로 카스파제 활성을 유도하였다. 2개의 화합물이 조합되는 경우, 카스파제3.7 활성의 상승작용적 유도가 관찰되었다. 상승작용은 둘 모두의 세포주에서 둘 모두 3.1의 상승작용 스코어로 관찰되었다. 특히 화합물 B의 더 낮은 용량에서 강한 상승작용이 명백하였다. 결과는 도 1에 제시된다.
방법
둘 모두의 화합물을 10 mM의 농도로 100% DMSO(Sigma, 카탈로그 번호 D2650)에 용해시키고, 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
이러한 연구에 사용된 세포주 Molm13은 Leibniz-Institut DSMZ(ACC 554)에서 구입하고, MV411은 American Type Cell Collection(ATCC® CRL-9591)에서 구입하였다. 세포주를 10% 소 태아 혈청(Seradigm, 1500-500)이 보충된 RPMI(Lonza, 12-702F) 배지에서 Molm13을 그리고 IMDM(Hyclone, SH30228.01) 배지에서 MV-4-11을 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 세포를 주 2회 계대하고, 배지를 2 내지 3일마다 교체하였다.
카스파제3.7 활성을 Promega(G8092)의 카스파제-Glo® 3/7 키트로 측정하였다. 9000개의 세포/웰을 30 μl/웰 성장 배지로 3중으로 투명 바닥 384-웰 흑색 플레이트(Greiner, #781091)에 분배하였다. 4X의 10 ul/웰 화합물 혼합물을 6시간 처리 동안 384 플레이트 상의 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 30 ul/웰의 카스파제-Glo® 3/7 시약을 마지막에 각각의 웰에 첨가하고, 발광을 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 기록하였다. 측정된 발광은 존재하는 카스파제 활성의 양에 비례한다.
편향되지 않은 방식으로 조합물의 카스파제3.7 활성을 평가하고 모든 가능한 농도에서 상승작용적 효과를 확인하기 위해, 연구는 "용량 매트릭스"로 수행하였다. 이는 연속 희석된 화합물 A 및 화합물 B의 가능한 모든 순열을 이용하였다.
화합물 A 및 화합물 B "용량 매트릭스"는 다음으로 구성되었다: 둘 모두의 화합물을 3 uM의 최고 용량으로 11 용량의 1:3 연속 희석에 적용하고 비-화합물 대조군까지 적용시켰다. 조합 검정에서, 제제는 동시에 적용하였다. 각각의 단일 제제 및 조합 처리에 대한 발광 신호 값을 처리되지 않은 대조군의 것과 비교하였다. 카스파제3.7 활성 백분율을 다음 계산을 사용하여 계산하였다: (1-대조군/처리된 화합물) x 100. 문헌[Lehar et al., 2009]에 기재된 바와 같이 Chalice 소프트웨어(CombinatoRx, Cambridge MA) 및 Chalice 분석기를 사용하여 모든 웰의 카스파제3.7 활성의 백분율에 대한 값을 계산하였다. 이러한 연구에서, 동일한 수학적 프로토콜로 세포 성장 억제 데이터 대신 카스파제3.7 활성 데이터를 분석하였다. 대조군에 대한 카스파제3.7 활성은 "카스파제3.7 활성 백분율"로 표지된 패널에 표시되고, 예상된 양을 초과하는 활성의 양은 "로에베(Loewe) 과량 활성"으로 표지된 패널에 표시된다. 화합물 A의 농도는 좌측에서 우측으로 하단 행을 따라 제시되고, 하단에서 상단으로 가장 좌측의 열을 따라 화합물 B의 증가하는 농도가 제시된다. 그리드의 모든 나머지 포인트는 2개의 축에 표시된 단일 제제 농도에 해당하는 2개의 억제제의 조합으로부터의 결과를 표시한다. 카스파제3.7 활성의 데이터 분석은 Chalice 분석기를 사용하여 수행하였다. 과량의 활성은 2개의 약물이 용량 부가 방식으로 거동하는 경우 예상되는 것에 대한 카스파제3.7 활성에 대한 효과를 측정하는 로에베 에너지 모델을 사용하여 계산하였다. 양의 수는 증가하는 에너지 영역을 나타낸다. 상승작용 스코어의 해석은 다음과 같다: SS ~ 0 = 용량 부가적, SS >1 = 약한 상승작용 및 SS >2 = 상승작용.
실시예 2: Mcl-1 억제제 화합물 C 및 미도스타우린의 조합물은 Bcl-2 억제제 베네토클락스에 대해 내성인 것을 포함하는 FLT3-ITD 돌연변이된 AML 세포 및 일차 AML 세포에서 상승작용적이다.
재료 및 방법
도 2: FLT3 및 Mcl-1의 조합된 표적화는 FLT3-ITD AML 일차 샘플에서 효과적이다. 세포 생존력 검정 및 조합 지수(CI)
일차 AML 세포를 새로 진단되거나 재발성인 AML 및 높은(> 40%) 모세포 수를 갖는 M. D. 앤더슨 암센터(M. D. Anderson Cancer Center)의 환자로부터 수집된 말초 혈액 채취로부터 획득하였다. 피콜(Ficoll) 정제 후, AML 모세포(8 x 105/웰)를 10% FBS(Sigma) 및 1x Pen/Strep(Sigma)을 함유하는 100 μL의 완전 RPMI 배지에서 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 미도스타우린 및 S63845를 DMSO에서 10 mM 스톡으로 제조하고, 분석 전에 -80℃에서 유지시켰다. 각각의 약물을 완전 RPMI 배지에서 희석시키고, 50 μL 배지에서 제조된 4x 농축 용액으로 제공하였다. 대조군 세포는 DMSO를 함유하는 100 μL의 배지를 받았다(DMSO의 부피는 4x 용액을 제조하는 데 사용된 미도스타우린 및 S63845 스톡의 부피의 합에 해당하였다). 세포를 24시간 동안 단독으로 또는 조합하여 사용된 약물과 함께 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 CellTiter-Glo 발광 검정(Promega)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. 간단히 말하면, 세포를 피펫팅에 의해 가볍게 혼합하고, 35 μL의 세포 현탁액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로, PBS에서 1:3으로 희석된 80 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 플레이트 진탕기에서 어두운 곳에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Tekan 플레이트 판독기(Infinite m200 pro)를 사용하여 발광을 판독하였다. 약물의 조합 효과의 분석은 CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA) 소프트웨어에 의해 계산된 조합 지수(CI)를 사용하여 수행하였다. < 1, 1 및 > 1의 CI는 각각 상승작용, 부가 효과 및 길항작용을 나타낸다.
도 3a/3b: 미도스타우린은 미도스타우린/S63845(화합물 C) 치사율에 기여하는 BIM 축적을 유도한다. 웨스턴 블롯 분석
세포(3 x 106/웰)를 5 mL의 완전 RPMI 배지에서 6-웰 플레이트에 시딩하고, 단독으로 또는 조합하여 제공된 미도스타우린 및 S63845에 노출시켰다. 대조군 세포는 DMSO를 받았다. 세포를 6시간 동안 인큐베이션한 후, 수집하고, PBS에서 2회 세척하고, 1x 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일(ThermoFisher Scientific)이 보충된 RIPA 완충액(ThermoFisher Scientific)에서 용해시켰다. 용해질을 5분마다 볼텍싱하면서 20분 동안 얼음 상에서 유지시킨 후, 간단히 초음파 처리하고, 15분 동안 13500 rpm에서 원심분리하였다. 상층액을 수집하고, BSA 검정을 사용하여 단백질 함량을 측정하였다. 세포 용해질(웰 당 30-50 μg 단백질)을 4%-20% 구배 프리캐스트(precast) 소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔(Bio-Rad, Hercules, CA)에서의 전기영동에 의해 분리시키고, PVDF 막(Bio-Rad)으로 옮겼다. 막을 먼저 1시간 동안 Odyssey 차단 완충액(Li-Cor, Lincon, Nebraska, USA)에서 인큐베이션하여 비특이적 단백질 결합을 차단한 후, 4℃에서 밤새 일차 항체와 함께 인큐베이션하고, TBST로 3회 세척하고, 실온에서 1시간 동안 IRDye-컨쥬게이션된 이차 항체(1:15000 희석)와 함께 인큐베이션하였다. Odyssay 영상화 시스템(Li-Cor)을 사용하여 막을 스캐닝하였다.
도 4: FLT3 및 Mcl-1의 조합된 표적화는 아폽토시스를 촉진한다. 아폽토시스 검출을 위한 카스파제 3/7 활성 검정
AML 세포 또는 AML 일차 모세포(3 x 106/웰)를 5 mL의 완전 RPMI 배지에서 6-웰 플레이트에 시딩하고, 단독으로 또는 조합하여 제공된 미도스타우린 및 S63845에 노출시켰다. 대조군 세포는 DMSO를 받았다. 세포를 6시간 동안 인큐베이션한 후 100 μL의 세포 현탁액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮기고, 100 μL의 카스파제-Glo3/7 시약(Promega)과 혼합하고, 실온에서 플레이트 진탕기에서 30분 동안 어두운 곳에서 인큐베이션하였다. Tekan 플레이트 판독기(Infinite m200 pro)를 사용하여 발광을 판독하였다. 약물 처리 후 카스파제-3/7 활성의 변화는 DMSO 단독으로 표준화시켰다. 나머지 세포를 웨스턴 블롯 분석에 사용하였다.
도 5: FLT3 및 Mcl-1의 조합된 표적화는 아폽토시스를 촉진한다. 아넥신-V/DAPI 검정
AML 모세포(8 x 105/웰)를 10% FBS(Sigma) 및 1x Pen/Strep(Sigma)을 함유하는 100 μL의 완전 RPMI 배지에서 둥근 바닥 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 미도스타우린 및 S63845를 완전 RPMI 배지에서 희석시키고, 50 μL 배지에서 제조된 4x 농축 용액으로 제공하였다. 대조군 세포는 DMSO를 함유하는 100 μL의 배지를 받았다(DMSO의 부피는 4x 용액을 제조하는 데 사용된 미도스타우린 및 S63845 스톡의 부피의 합에 해당하였다). 세포를 24시간 동안 단독으로 또는 조합하여 제공된 약물과 함께 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 갖는 플레이트를 5분 동안 1500 rpm에서 원심분리하였다. 이후, 세포를 PBS에서 1회 세척하고, 0.3 μL의 아넥신-V-APC(BD Bioscience) 및 5 μL의 DAPI(2 μg/mL)를 함유하는 100 μL의 아넥신-V 결합 완충액에 재현탁시켰다. 세포를 20분 동안 어두운 곳에서 염색하고, 추가 100 μL의 아넥신-V 결합 완충액으로 보충하고, BD LRSII 흐름세포측정기(Becton Dickinson)로 분석하였다. 아넥신-V-APC 양성 세포를 FlowJo 소프트웨어(LLC, Ashland, Oregon, USA)를 사용하여 확인하였다.
도 6: S63845(화합물 C) 및 FLT3 TKi의 항-백혈병 상승작용. 세포 생존력 검정
MV4-11 FLT3-ITD+/+ 및 MOLM13 FLT3-ITD+/- AML 세포(8 x 105/웰)를 10% FBS(Sigma) 및 1x Pen/Strep(Sigma)을 함유하는 100 μL의 완전 RPMI 배지에서 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 미도스타우린 및 S63845를 완전 RPMI 배지에서 희석시키고, 50 μL 배지에서 제조된 4x 농축 용액으로 제공하였다. 대조군 세포는 DMSO를 함유하는 100 μL의 배지를 받았다(DMSO의 부피는 4x 용액을 제조하는 데 사용된 미도스타우린 및 S63845 스톡의 부피의 합에 해당하였다). 세포를 24시간 동안 단독으로 또는 조합하여 제공된 약물과 함께 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 CellTiter-Glo 발광 검정(Promega)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. 간단히 말하면, 세포를 피펫팅에 의해 가볍게 혼합하고, 35 μL의 세포 현탁액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로, PBS에서 1:3으로 희석된 80 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 플레이트 진탕기에서 어두운 곳에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Tekan 플레이트 판독기(Infinite m200 pro)를 사용하여 발광을 판독하였다. 약물의 조합 효과의 분석은 CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA) 소프트웨어에 의해 계산된 조합 지수(CI)를 사용하여 수행하였다. < 1, 1 및 > 1의 CI는 각각 상승작용, 부가 효과 및 길항작용을 나타낸다.
도 7 및 8: S63845 및 FLT3 TKi의 항-백혈병 상승작용. 세포 생존력 검정 및 BLISS 지수
MV4-11 FLT3-ITD+/+ 세포(8 x 105/웰)를 10% FBS(Sigma) 및 1x Pen/Strep(Sigma)을 함유하는 100 μL의 완전 RPMI 배지에서 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 미도스타우린 및 S63845를 완전 RPMI 배지에서 희석시키고, 50 μL 배지에서 제조된 4x 농축 용액으로 제공하였다. 세포를 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 가능한 모든 순열로 각각의 화합물의 9개의 2배 연속 희석액으로 24시간 동안 처리하였다. 제조업체의 지침에 따라 CellTiter-Glo 발광 검정(Promega)을 사용하여 세포 성장 및 생존력을 측정하였다. 간단히 말하면, 세포를 피펫팅에 의해 가볍게 혼합하고, 35 μL의 세포 현탁액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로, PBS에서 1:3으로 희석된 80 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 플레이트 진탕기에서 어두운 곳에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Tekan 플레이트 판독기(Infinite m200 pro)를 사용하여 발광을 판독하였다. 세포 성장은 DMSO 처리된 세포의 %로 표현하였다. BLISS 독립 모델을 사용하여 상승작용 상호작용을 평가하였다. > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다.
도 9: 미도스타우린은 S63845에 노출된 FLT3-ITD 세포에서 아폽토시스에 대한 미토콘드리아 프라이밍을 증가시킨다. 동적 BH3 프로파일링
BH3 프로파일링을 A에 따라 흑색 384-웰 플레이트에서 수행하였다. Letai 방법(https://letailab.dana-farber.org/bh3-profiling.html). 간단히 말해서, 세포(3 x 106/웰)를 5 mL의 완전 RPMI 배지에서 6-웰 플레이트에 시딩하고, 단독으로 또는 조합하여 제공된 미도스타우린 및 S63845에 노출시켰다. 대조군 세포는 DMSO를 받았다. 세포를 6시간 동안 인큐베이션하고, 수집하고, PBS에서 2회 세척하고, MEB 완충액(150 mM 만니톨, 10 mM HEPES-KOH pH 7.5, 150 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 0.1% BSA, 5 mM 숙시네이트)에서 1 x 106/mL의 최종 밀도로 재현탁하였다. 세포(15 μL)를 MEB 완충액 중 펩티드/BH3 모방체 및 15 μL의 0.002% 디지토닌을 함유하는 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 세포를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 10분 동안 10 μL의 PBS 중 4% 포름알데하이드에 고정시켰다. 고정을 종료하기 위해, 10 μL의 N2 완충액(1.7M Tris, 1.25M 글리신 pH 9.1)을 첨가하고, 세포를 5분 동안 실온에서 방치하였다. 이후, 세포를 1:40 희석으로 항-사이토크롬 C 항체(형광 태그로 표지된 클론 6H2.B4, BioLegend)를 함유하는 10 μL의 10x CytoC 염색 완충액(PBS 중 10% BSA, 2% Tween20)과 혼합하고, 4℃에서 밤새 염색하였다. 사이토크롬 C 방출을 흐름세포측정법에 의해 측정하였다.
도 10, 11, 12 및 13: S63845 및 미도스타우린의 조합물은 FLT3-ITD를 갖는 베네토클락스 내성 AML 세포에서 효과적이지만 FLT3-WT에서는 그렇지 않다. 베네토클락스 내성 AML 세포에서의 세포 생존력 검정 및 BLISS 지수
베네토클락스-내성 세포주(MOLM13 FLT3-ITD+/- 및 OCI-AML3 FLT3-WT)를 세포를 점차적으로 증가하는 농도의 베네토클락스에 노출시킴으로써 생성시켰다. 세포를 1 μM의 베네토클락스를 함유하는 완전 RPMI 배지에서 일상적으로 유지시켰다. 세포 생존력에 대한 미도스타우린 및 S63845의 조합 효과를 시험하기 24시간 전에, 세포를 베네토클락스가 없는 RPMI 배지에서 배양하였다. 베네토클락스 내성 세포 및 이들의 모(parental) 대응물을 이후 10% FBS(Sigma) 및 1x Pen/Strep(Sigma)을 함유하는 100 μL의 완전 RPMI 배지에서 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 미도스타우린 및 S63845를 완전 RPMI 배지에서 희석시키고, 50 μL 배지에서 제조된 4x 농축 용액으로 제공하였다. 세포를 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 가능한 모든 순열로 각각의 화합물의 9개의 2배 연속 희석액으로 24시간 동안 처리하였다. 제조업체의 지침에 따라 CellTiter-Glo 발광 검정(Promega)을 사용하여 세포 성장 및 생존력을 측정하였다. 간단히 말하면, 세포를 피펫팅에 의해 가볍게 혼합하고, 35 μL의 세포 현탁액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로, PBS에서 1:3으로 희석된 80 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 플레이트 진탕기에서 어두운 곳에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Tekan 플레이트 판독기(Infinite m200 pro)를 사용하여 발광을 판독하였다. 세포 성장은 DMSO 처리된 세포의 %로 표현하였다. BLISS 독립 모델을 사용하여 상승작용 상호작용을 평가하였다. > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다.
도 14: 예비 생체 내 연구: AML FLT3-ITD 이종이식. AML-PDX 모델
AML-PDX 모델의 경우, 암컷 NSG 마우스(6주령, The Jackson Laboratory)에 200 cGy를 조사하고, AML-PDX(1 x 106 세포/100 μl).를 i.v. 주사하였다. 말초 혈액을 안와후 경로를 통해 1주일에 1회 수집하고, 백혈병의 확립을 확인하기 위해 흐름세포측정법에 의해 hCD45+ 세포를 측정하도록 처리하였다. 백혈병 생착이 2 내지 10%에 도달하는 경우, 마우스를 비히클, 미도스타우린(75 mg/kg, 일일 경구 섭식), S63845(40 mg/kg i.v. 1주일에 1회) 또는 조합물로 처리하기 위해 그룹화하였다. 2주에 1회 말초 혈액을 안와후 경로를 통해 수집하고, 흐름세포측정법에 의해 백혈병 부하(hCD45+ 세포)를 측정하도록 처리하였다.
도 2 내지 14의 실험은 Mcl-1 억제제 화합물 C 및 미도스타우린의 조합물이 Bcl-2 억제제 베네토클락스에 대해 내성인 것을 포함하는 FLT3-ITD 돌연변이된 AML 세포 및 일차 AML 세포에서 상승작용적인 것을 제시한다. 미도스타우린 노출 후 hBIM 펩티드에 대한 반응으로 상승된 Bim 수준 및 증가된 미토콘드리아 프라이밍은 Bim이 미도스타우린/S63845-매개 치사율에서 기능적 역할을 수행할 수 있음을 시사한다.
실시예 3: Ba/F3 FLT3-ITD 및 FLT3-D835Y 세포에 대한 세포 생존력 검정 및 BLISS 지수
뮤린 Ba/F3 FLT3-ITD 및 FLT3-D835Y 세포(8 x 105/웰)를 10% FBS(Sigma) 및 1x Pen/Strep(Sigma)을 함유하는 100 μL의 완전 RPMI 배지에서 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 미도스타우린 및 S63845를 완전 RPMI 배지에서 희석시키고, 50 μL 배지에서 제조된 4x 농축 용액으로 제공하였다. 대조군 세포는 DMSO를 함유하는 100 μL의 배지를 받았다(DMSO의 부피는 4x 용액을 제조하는 데 사용된 미도스타우린 및 S63845 스톡의 부피의 합에 해당하였다). 세포를 24시간 동안 단독으로 또는 조합하여 제공된 약물과 함께 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 CellTiter-Glo 발광 검정(Promega)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. 간단히 말하면, 세포를 피펫팅에 의해 가볍게 혼합하고, 35 μL의 세포 현탁액을 백색의 불투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로, PBS에서 1:3으로 희석된 80 μL의 CellTiter-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 플레이트 진탕기에서 어두운 곳에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Tekan 플레이트 판독기(Infinite m200 pro)를 사용하여 발광을 판독하였다. 약물의 조합 효과의 분석은 CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA) 소프트웨어에 의해 계산된 조합 지수(CI)를 사용하여 수행하였다. < 1, 1 및 > 1의 CI는 각각 상승작용, 부가 효과 및 길항작용을 나타낸다.
결과
도 15 및 16은 대규모 약물 상승작용 BLISS 독립 모델에 의해 결정된 뮤린 Ba/F3 FLT3-ITD 세포에서 S63845와 미도스타우린 사이의 상승작용적 상호작용을 제시한다. 세포를 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 가능한 모든 순열로 각각의 화합물의 9개의 2배 연속 희석액으로 처리하였다. 세포 성장을 24시간 후에 평가하였다(열 지도, 좌측 패널). > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다.
도 17 및 18은 대규모 약물 상승작용 BLISS 독립 모델에 의해 결정된 뮤린 Ba/F3 FLT3-D835Y 세포에서 S63845와 미도스타우린 사이의 상승작용적 상호작용을 제시한다. 세포를 개별적으로 또는 체크보드 방식으로 가능한 모든 순열로 각각의 화합물의 9개의 2배 연속 희석액으로 처리하였다. 세포 성장을 24시간 후에 평가하였다(열 지도, 좌측 패널). > 0의 각각의 용량 조합에 대한 BLISS 지수 값은 상승작용을 나타내는 반면, < 0의 BLISS 지수 값은 길항작용을 나타낸다.
S63845 및 미도스타우린 조합물은 FLT3의 티로신 키나제 도메인(TKD) 내에서 FLT3-ITD 또는 FLT3-D835Y 점 돌연변이를 발현하는 뮤린 Ba/F3 세포에서 현저한 상승작용을 유도하였다. 후자의 관찰은 S63845/미도스타우린 조합이 FLT3 억제제 치료에 대한 내성을 부여하는 것으로 임상적으로 제시된 FLT3 TKD 돌연변이의 존재하에서도 FLT3-ITD 돌연변이체에서 실질적인 효능을 제공할 수 있음을 시사한다.

Claims (22)

  1. 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한,
    (a) 미도스타우린(Midostaurin), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 복합체, 또는 이의 공결정, 또는 이의 수화물을 포함하는 용매화물, 및
    (b) 하기 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 조합물:
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    ◆ D는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
    ◆ E는 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내고,
    ◆ X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
    ◆ X2는 C-R26 기 또는 질소 원자를 나타내고,
    ◆
    Figure pct00011
    는 고리가 방향족임을 의미하고,
    ◆ Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내고,
    ◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내고,
    ◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -Cy8, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내고,
    ◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
    쌍 (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5)의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)를 나타내거나,
    쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내고,
    ◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
    ◆ R9은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내고,
    ◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,
    쌍 (R9, R10)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고,
    ◆ R11 및 R11'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,
    쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy9, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy9, -NH-C(O)-NH-R11, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11,
    Figure pct00012
    ,
    Figure pct00013
    또는
    Figure pct00014
    을 나타내고, 상기 정의된 암모늄은 쯔비터이온 형태로서 존재하거나 일가 음이온 반대이온을 가질 수 있고,
    ◆ R13, R13', R14 및 R14'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내고,
    ◆ Rc 및 Rc'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 해당 질소는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6, Cy7, Cy8 및 Cy10은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고,
    ◆ Cy9은
    Figure pct00015
    을 나타내거나,
    Cy9은 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-M+)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21'으로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내고,
    ◆ R15은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내고,
    ◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내고,
    ◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내고,
    ◆ M+는 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고,
    ◆ U는 결합 또는 산소 원자를 나타내고,
    ◆ V는 -(CH2)s- 기 또는 -C(O)- 기를 나타내고,
    ◆ R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ R19은 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ R20는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ R21 및 R21'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    쌍 (R21, R21')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)p-NR24R24' 기 또는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기를 나타내고,
    ◆ R23는 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    쌍 (R22, R23)의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 18개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R24 및 R24'은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    쌍 (R24, R24')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하고, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ R26는 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 시아노 기를 나타내고,
    ◆ R27은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ R28은 -O-P(O)(O-)(O-) 기, -O-P(O)(O-)(OR30) 기, -O-P(O)(OR30)(OR30') 기, -O-SO2-O- 기, -O-SO2-OR30 기, -Cy10, -O-C(O)-R29 기, -O-C(O)-OR29 기 또는 -O-C(O)-NR29R29' 기를 나타내고;
    ◆ R29 및 R29'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 아미노(C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ R30 및 R30'은 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내고,
    ◆ n은 0 또는 1의 정수이고,
    ◆ p는 0, 1 또는 2의 정수이고,
    ◆ q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
    ◆ r 및 s는 독립적으로 0 또는 1의 정수이고,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하고,
    - "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고,
    - "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하고, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하고, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되고,
    상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하고, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되고, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제가 하기 화학식 (IB)의 Mcl-1 억제제인 조합물:
    Figure pct00016

    상기 식에서, R9, R11, R11' 및 R12는 상기 제1항에 기재된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제가 화합물 B: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제가 화합물 C: (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조합물.
  5. 제3항에 있어서, 화합물 B가 정맥 내 투여되고, 미도스타우린이 경구 투여되는 조합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 항암제, 예를 들어, 시타라빈(cytarabine) 및/또는 다우노루비신(daunorubicin)을 추가로 포함하는 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 비-고정 용량 조합물 형태의 조합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에서 사용하기 위한 조합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에서 사용하기 위한 조합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 급성 골수성 백혈병인 제9항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 FLT3 돌연변이를 보유하는 환자에 존재하는 급성 골수성 백혈병인 제10항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 FLT3-ITD 돌연변이를 보유하는 환자에 존재하는 급성 골수성 백혈병인 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 FLT3-TKD 돌연변이를 보유하는 환자에 존재하는 급성 골수성 백혈병인 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이가 FLT3의 티로신 키나제 도메인(TKD) 내에 FLT3-D835Y 또는 FLT3-F691 돌연변이를 포함하는 제13항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 이전 요법에 대해 내성인 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 베네토클락스(venetoclax), 데시타빈(decitabine), 다우노루비신 및 시타라빈으로부터 선택된 하나 이상의 화합물에 대해 내성인 급성 골수성 백혈병인 제15항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 베네토클락스에 대해 내성인 급성 골수성 백혈병인 제16항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 FLT3-ITD 돌연변이를 보유하는 환자에 존재하는 급성 골수성 백혈병이고, 상기 암이 베네토클락스에 대해 내성인 제12항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  19. 제3항 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 미도스타우린 및 화합물 B가 암 치료에 상승작용적으로 효과적인 양으로 제공되는 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 조합물.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 FLT3-TKD 돌연변이의 존재하에서 FLT3-ITD 돌연변이를 보유하는 환자에 존재하는 급성 골수성 백혈병인 제11항에 따라 사용하기 위한 조합물.
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