JP2022507260A - Mcl-1阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 - Google Patents

Mcl-1阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 Download PDF

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Abstract

(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と(b)Mcl-1阻害剤との組み合わせ及び組成物並びにそれらの使用。

Description

発明の分野
本発明は、以下で定義されるマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤であるミドスタウリンと、Mcl-1阻害剤との組み合わせに関する。また、本発明は、ガン、特に、急性骨髄性白血病の処置における使用のための前記組み合わせ及びこのような組み合わせの投与に適した医薬製剤に関する。
背景
ミドスタウリンは、4’-N-ベンゾイルスタウロスポリン又はPKC412とも呼ばれる。ミドスタウリンの化学構造は、以下:
Figure 2022507260000001

に示される。
本明細書において化合物Aとも呼ばれるミドスタウリン、その合成、ガンの処置におけるその使用及びその医薬製剤は、US第5,093,330号に記載されている。同文献の内容は、参照により組み入れられる。ミドスタウリンは、US第5,093,330号の実施例18に特に記載されている。ミドスタウリンの固形ガンに対する単剤での第1相試験では、毒性は低いが、有効性は限定的であった(Propper et al., Journal of Clinical Rncology 2001, 19, 1485-1492)。シタラビン及びダウノルビシンによる導入療法並びにシタラビンによる地固め療法の標準処置に、ミドスタウリンを加えると、FLT3突然変異を有するAML患者において統計学的に有意な有効性及び全生存期間の延長が示された(Stone et al., New England Journal of Medicine 2017, 377, 454-464)。
ミドスタウリンは、FLT3突然変異を有する新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)患者の治療のためのRYDAPT(商標)の有効成分として、シタラビン及びダウノルビシンによる導入療法並びにシタラビンによる地固め療法との組み合わせで、2017年4月にUS FDAにより承認された。
シタラビン及びダウノルビシンによる導入療法、続けて、シタラビンによる地固め療法は、AMLについての標準処置である。シタラビン及びダウノルビシンは、増殖している細胞を殺傷することにより作用する化学療法薬である。シタラビンは、DNAポリメラーゼの阻害剤であり、ダウノルビシンは、複製を阻害するアントラサイクリンである。シタラビン又はダウノルビシンの投与は、悪心及び嘔吐並びにより重度の副作用を引き起こす場合がある。いずれの薬剤も注射で投与する必要があり、投与後に患者を綿密にモニターすることができるように、専門施設で投与すべきである。
本発明のMcl-1阻害剤は、本明細書に記載された式(I)で示される化合物である。前記式(I)で示される化合物、その合成、ガンの処置におけるその使用及びその医薬製剤は、WO第2015/097123号、同第2016/207216号、同第2016/207217号、同第2016/207225号、同第2016/207226号及び同第2017/125224号に記載されている。これらの文献の内容は、参照により組み入れられる。
特に、Mcl-1阻害剤は、化合物B:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である。これらは、WO第2015/097123号の実施例30に記載されている。同文献の内容は、参照により組み入れられる。
別の実施態様では、Mcl-1阻害剤は、化合物C(S63845):(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である。これらは、WO第2015/097123号の実施例185に記載されている。同文献の内容は、参照により組み入れられる。
アポトーシスは、発ガン性ストレス及び化学療法剤を含む種々の細胞傷害性刺激により開始される高度にレギュレーションされた細胞死経路である。アポトーシスの回避は、ガンの特徴であり、多くの化学療法剤の効力は、内因性ミトコンドリア経路の活性化により決まることが示されている。Bcl-2ファミリータンパク質の3つの異なるサブグループにより、内因性アポトーシス経路:(i)アポトーシス促進性BH3(Bcl-2ホモロジー3)onlyタンパク質;(ii)生存促進性メンバー、例えば、Bcl-2自体、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1及びBcl-2a1;並びに(iii)アポトーシス促進性エフェクタータンパク質BAX及びBAKが制御される(Czabotar et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 49-63)。Bcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバーの過剰発現は、多くのガン、特に、血液悪性腫瘍、例えば、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫/びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(FL/DLCL)及び多発性骨髄腫において観察される(Adams and Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337)。近年開発されたBH3模倣剤、例えば、ABT-199(venetoclax)、ABT-263(navitoclax)及びS63845による抗アポトーシスタンパク質Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w及びMcl-1の薬理学的阻害が、アポトーシスを誘引し、ガンにおいて腫瘍退縮を引き起こす治療戦略として出現した(Zhang et al., Drug Resist. Updat. 2007, 10, 207-217; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482)。それにもかかわらず、BH3模倣物に対する抵抗性のメカニズムが観察されており(Choudhary et al., Cell Death and Disease 2015, 6, e1593)、併用療法の使用は、効力を改善し、抵抗性の発達を遅延させるか又は阻止することさえできる。
急性骨髄性白血病(AML)は、造血幹細胞のクローントランスフォーメーションから生じる急速で致死的な血液ガンであり、正常な骨髄機能の麻痺及び深刻な汎血球減少症からの合併症による死をもたらす。AMLは、成人白血病全体の25%を占め、米国、オーストラリア及びヨーロッパで最も高い発生率を示している(WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer)。世界中で、毎年約88,000の新たな症例が診断されている。AMLは、全ての白血病のうち生存率が最も低い状態が続いており、5年生存率はわずか24%と期待されている。AMLについての標準治療(アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシンと組み合わせたシタラビン)が、40年以上前に考えられていたが、この疾患についての成功したターゲット化療法の導入は、依然として困難な目標であった。AMLにおけるターゲット化療法の概念は、この疾患が薬剤抵抗性及び疾患再発の主な原因としての白血病サブクローンの急速な増殖を伴う、マルチクローン階層として進行するという現実により妨げられてきた(Ding et al., Nature 2012, 481, 506-510)。
FLT3の活性化突然変異(ほとんどがFLT3-ITD)は、診断時にAML患者の約30%に存在し、FLT3/JAK/STAT、MAPK及びPI3Kシグナル伝達経路を含む下流シグナル伝達カスケードの後続の活性化をもたらす。FLT3シグナル伝達の活性化により、アポトーシス促進性タンパク質BADのリン酸化及び抗アポトーシス性Bcl2ファミリーメンバーの発現を誘引することを介して、アポトーシスシグナルがサプレッションされる。FLT3-ITDキナーゼ活性の阻害により、FLT3-ITD細胞において、BADリン酸化及びBcl-xLの発現のダウンレギュレーションを介して、アポトーシスが誘引される(Minami et al., Blood 2003, 102, 2969-2975)。
ガンの処置のための新規な処置及び治療が依然として必要とされている。ミドスタウリンは、本明細書に記載された式(I)で示されるMcl-1阻害剤との組み合わせで、相乗的に相互作用して、特に、AML、とりわけ、FLT3突然変異体AMLについて、細胞増殖を強力に阻害することが予想外に見出された。
発明の概要
本発明の第1の態様によれば、同時、連続的又は別個の使用に適した、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)式(I):
Figure 2022507260000002

[式中、
Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Eは、フリル、チエニル又はピロリル環を表わし、
、X、X及びXは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、
は、C-R26基又は窒素原子を表わし、
Figure 2022507260000003

は、環が芳香族であることを意味し、
Yは、窒素原子又はC-R基を表わし、
Zは、窒素原子又はC-R基を表わし、
は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-Cy、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-O-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
又は、
ペア(R,R)、(R,R)、(R,R)、(R,R)の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル、-アルキル(C~C)-NR1111’、-NR1313’、-アルキル(C~C)-Cy又はオキソから選択される1~2個の基により置換されていることができると理解され、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
又は、
ペア(R,R)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、-NR1313’、-アルキル(C~C)-Cy又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
Wは、-CH-基、-NH-基又は酸素原子を表わし、
は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、-CHR基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C~C)基又はヘテロアリールアルキル(C~C)基を表わし、
は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-Cy-Cy、-アルキニル(C~C)-O-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR1414’を表わし、
10は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、アリールアルキル(C~C)基、シクロアルキルアルキル(C~C)基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル又は-アルキル(C~C)-O-Cyを表わし、
又は、
ペア(R,R10)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、
11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又は-アルキル(C~C)-Cyを表わし、
又は、
ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす1~2個の基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
12は、-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-NR11-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-Cy-O-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-Cy、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy-アルキル(C~C)-NR11-アルキル(C~C)-Cy、-C(O)-NR1111’、-NR1111’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C~C)-OR11、-SO-R11、-C(O)-OR11
Figure 2022507260000004

を表わし、
該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
は、-O-C(O)-O-R基、-O-C(O)-NR’基又は-O-P(O)(OR基を表わし、
及びR’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、シクロアルキル基、(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基又は(C~C)アルコキシカルボニル(C~C)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R,R’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている非芳香環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
Cy、Cy、Cy、Cy、Cy、Cy、Cy、Cy及びCy10は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Cyは、
Figure 2022507260000005

を表わし、
又は、
Cyは、-O-P(O)(OR20;-O-P(O)(O;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C~C)アルキル;-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル;又は-U-(CH-NR2121’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
15は、水素原子;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基;直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基;-U-(CH-NR2121’基;又は-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル基を表わし、
16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C~C)アルキル基;-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル基;(CH-U-V-O-P(O)(OR20基;-O-P(O)(O基;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基;-(CH-O-C(O)-NR2223基;又は-U-(CH-NR2121’基を表わし、
17は、水素原子;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基;-O-P(O)(OR20基;-O-P(O)(O基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C~C)アルキル基;-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル基;-U-(CH-NR2121’基;又はアルドン酸を表わし、
は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、
Uは、結合又は酸素原子を表わし、
Vは、-(CH-基又は-C(O)-基を表わし、
18は、水素原子又は(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基を表わし、
19は、水素原子又はヒドロキシ(C~C)アルキル基を表わし、
20は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
21及びR21’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はヒドロキシ(C~C)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R21,R21’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
22は、(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基、-(CH-NR2424’基又は-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基を表わし、
23は、水素原子又は(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R22,R23)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~18個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~5個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
24及びR24’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R24,R24’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C~C)アルキル基を表わし、
26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はシアノ基を表わし、
27は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
28は、-O-P(O)(O)(O)基、-O-P(O)(O)(OR30)基、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基、-O-SO-O基、-O-SO-OR30基、-Cy10、-O-C(O)-R29基、-O-C(O)-OR29基又は-O-C(O)-NR2929’基を表わし、
29及びR29’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ(C~C)アルキル基を表わし、
30及びR30’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はアリールアルキル(C~C)基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
pは、0、1又は2に等しい整数であり、
qは、1、2、3又は4に等しい整数であり、
r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
-「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
-「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
-「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
-「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ、場合により置換されている(C~C)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C~C)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される]
で示されるMcl-1阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩との、新規な組み合わせが提供される。
別の態様では、本発明は、ガン、特に、急性骨髄性白血病の処置における使用のための、本明細書に記載された組み合わせを提供する。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載された組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物を提供する。
図1は、AML細胞系統Molm13及びMV411において、FLT3阻害剤化合物A(ミドスタウリン)をMcl-1阻害剤化合物Bと組み合わせた場合のカスパーゼ3.7活性に対するin vitro効果を示す。 図2:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化は、FLT3-ITD AML初代サンプルにおいて有効である。初代AMLサンプルの突然変異プロファイリング及びS63845/ミドスタウリン併用処置に対する24時間での感受性。細胞増殖をCellTiter-Gloにより測定した。組み合わせ指数(CI)を、CalcuSynソフトウェアを使用して計算し、ED50、ED75及びED90におけるCIの平均である。CI<1は、相乗効果を示し、CI>1は、拮抗作用を示す。初代AMLサンプルを、下記連続希釈の組み合わせ用量で処理した。ミドスタウリン 3.1nM~800nM;及びS63845 0.31nM~80nM。S63845に対するミドスタウリンの比率は、10:1とした。突然変異の存在を各サンプルについて塗りつぶされた青いボックスにより示す。 図3:ミドスタウリンにより、ミドスタウリン/S63845(化合物C)致死に寄与するBIM蓄積が誘引される A.ミドスタウリンにより、アポトーシス促進性Bimのレベルが向上し、次に、残存Mcl-1活性に結合し、それを打ち消すことができた。Bimの上昇は、S63845共処理により持続し、Bimが、ミドスタウリン/S63845媒介致死において機能的役割を果たすことが示唆される。B.ミドスタウリン、S63845単独又は併用で6時間処理されたMV411細胞におけるFLT3媒介シグナル伝達経路及びBcl-2ファミリータンパク質の発現のウェスタンブロット分析。FLT3-ITDの脱リン酸化により、STAT5及びMAPKの不活性化がもたらされ、Mcl-1の安定性に必要な部位であるThr163におけるMcl-1のMAPK媒介性リン酸化の顕著なダウンレギュレーションを伴った。その結果、ミドスタウリンにより、Mcl-1レベルが低下した。 図3:ミドスタウリンにより、ミドスタウリン/S63845(化合物C)致死に寄与するBIM蓄積が誘引される A.ミドスタウリンにより、アポトーシス促進性Bimのレベルが向上し、次に、残存Mcl-1活性に結合し、それを打ち消すことができた。Bimの上昇は、S63845共処理により持続し、Bimが、ミドスタウリン/S63845媒介致死において機能的役割を果たすことが示唆される。B.ミドスタウリン、S63845単独又は併用で6時間処理されたMV411細胞におけるFLT3媒介シグナル伝達経路及びBcl-2ファミリータンパク質の発現のウェスタンブロット分析。FLT3-ITDの脱リン酸化により、STAT5及びMAPKの不活性化がもたらされ、Mcl-1の安定性に必要な部位であるThr163におけるMcl-1のMAPK媒介性リン酸化の顕著なダウンレギュレーションを伴った。その結果、ミドスタウリンにより、Mcl-1レベルが低下した。 図4及び図5:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化によりアポトーシスが促進される カスパーゼ活性化を、薬剤処理の6時間後にCaspase-Glo(登録商標)3/7アッセイを使用して測定した。% アポトーシス細胞を、アネキシン-V-APC/DAPI染色を使用するフローサイトメトリーにより測定した。AML初代細胞を16時間処理した。 図4及び図5:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化によりアポトーシスが促進される カスパーゼ活性化を、薬剤処理の6時間後にCaspase-Glo(登録商標)3/7アッセイを使用して測定した。% アポトーシス細胞を、アネキシン-V-APC/DAPI染色を使用するフローサイトメトリーにより測定した。AML初代細胞を16時間処理した。 図6:S63845(化合物C)及びFLT3 TKiの抗白血病相乗作用 S63845(化合物C)及び選択されたFLT3阻害剤(FLT3 TKi)に対する24時間暴露後のAML細胞系統の感受性。細胞増殖をCellTiter-Gloにより測定した。組み合わせ指数(CI)を、CalcuSynソフトウェアを使用して計算し、ED50、ED75及びED90におけるCIの平均である。薬剤を併用した割合を括弧内に示す。 図7及び図8:S63845及びFLT3 TKiの抗白血病相乗作用 MV4-11 FLT3-ITD細胞におけるミドスタウリンと組み合わされたS63845間の代表的な相乗的相互作用を大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定した。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(図7)。相乗的相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす(図8)。 図7及び図8:S63845及びFLT3 TKiの抗白血病相乗作用 MV4-11 FLT3-ITD細胞におけるミドスタウリンと組み合わされたS63845間の代表的な相乗的相互作用を大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定した。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(図7)。相乗的相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす(図8)。 図9:BH3プロファイリング:ミドスタウリンにより、S63845に曝露されたFLT3-ITD細胞におけるアポトーシスのためのミトコンドリアプライミングが増加する BH3プロファイリングアッセイから、ミドスタウリンにより、Mcl-1阻害剤S63845に対してMV4-11 FLT3-ITDにおけるミトコンドリアプライミング、特に、Bimペプチドが増加したことが示される。細胞をミドスタウリン(100nM)での処理の4時間後にBH3プロファイリングアッセイに供した。シトクロムC放出の増加は、ミトコンドリアのアポトーシス開始の定量的尺度である。 図10、図11、図12及び図13:S63845とミドスタウリンとの組み合わせは、FLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AML細胞に有効であるが、FLT3-WTには有効ではない MOLM13 FLT3-ITD細胞及びベネトクラウス抵抗性亜株におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用についてのBLISS独立モデル。ベネトクラウス抵抗性細胞をZhang et al. Blood, 2015, 126, 328に記載されているように生じさせ、1μM ベネトクラウスを含有する培地中で定期的に維持した。実験前に、ベネトクラウスを洗い流し、細胞をS63845及びミドスタウリンの9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。 図10、図11、図12及び図13:S63845とミドスタウリンとの組み合わせは、FLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AML細胞に有効であるが、FLT3-WTには有効ではない MOLM13 FLT3-ITD細胞及びベネトクラウス抵抗性亜株におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用についてのBLISS独立モデル。ベネトクラウス抵抗性細胞をZhang et al. Blood, 2015, 126, 328に記載されているように生じさせ、1μM ベネトクラウスを含有する培地中で定期的に維持した。実験前に、ベネトクラウスを洗い流し、細胞をS63845及びミドスタウリンの9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。 図10、図11、図12及び図13:S63845とミドスタウリンとの組み合わせは、FLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AML細胞に有効であるが、FLT3-WTには有効ではない MOLM13 FLT3-ITD細胞及びベネトクラウス抵抗性亜株におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用についてのBLISS独立モデル。ベネトクラウス抵抗性細胞をZhang et al. Blood, 2015, 126, 328に記載されているように生じさせ、1μM ベネトクラウスを含有する培地中で定期的に維持した。実験前に、ベネトクラウスを洗い流し、細胞をS63845及びミドスタウリンの9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。 図10、図11、図12及び図13:S63845とミドスタウリンとの組み合わせは、FLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AML細胞に有効であるが、FLT3-WTには有効ではない MOLM13 FLT3-ITD細胞及びベネトクラウス抵抗性亜株におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用についてのBLISS独立モデル。ベネトクラウス抵抗性細胞をZhang et al. Blood, 2015, 126, 328に記載されているように生じさせ、1μM ベネトクラウスを含有する培地中で定期的に維持した。実験前に、ベネトクラウスを洗い流し、細胞をS63845及びミドスタウリンの9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。 図14:予備的なin vivo研究:AML FLT3-ITD異種移植 10個 FLT3-ITD突然変異を有する患者由来のAML細胞をNSGマウスに移植した。腫瘍負荷を、FACSを使用して、マウス血液中の% hCD45+細胞により測定した。生着後、マウスを(i)媒体、(ii)S63845 40mg/kg IV、週一回(iii)ミドスタウリン 75mg/kg、経口強制投与、毎日又は(iv)組み合わせで処置した。 図15及び図16:マウスBa/F3 FLT3-ITD細胞におけるミドスタウリンとS63845との相乗効果 マウスBa/F3 FLT3-ITD細胞におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用を大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定した。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(図15)。相乗的相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす(図16)。 図15及び図16:マウスBa/F3 FLT3-ITD細胞におけるミドスタウリンとS63845との相乗効果 マウスBa/F3 FLT3-ITD細胞におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用を大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定した。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(図15)。相乗的相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす(図16)。 図17及び図18:マウスBa/F3 FLT3-D835Y細胞におけるミドスタウリンとS63845との相乗効果 マウスBa/F3 FLT3-D835Y細胞におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用を大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定した。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(図17)。相乗的相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす(図18)。 図17及び図18:マウスBa/F3 FLT3-D835Y細胞におけるミドスタウリンとS63845との相乗効果 マウスBa/F3 FLT3-D835Y細胞におけるミドスタウリンと組み合わせたS63845間の相乗的相互作用を大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定した。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(図17)。相乗的相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わす。一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす(図18)。
定義
「組み合わせ」は、1つの単位剤形(例えば、カプセル剤、錠剤又は小袋)での固定容量組み合わせ、非固定用量組み合わせ又は本発明の化合物及び1種以上の組み合わせパートナー(例えば、以下に説明されるような別の薬剤、「治療剤」又は「共剤」とも呼ばれる)が同時に独立して又は時間隔内で別々に投与することができ、特に、これらの時間間隔により、組み合わせパートナーが協同的効果、例えば、相乗効果を示すことが可能となる、組み合わせ投与のためのキットパーツのいずれかを指す。
本明細書で利用する場合、「同時投与」又は「併用投与」等の用語は、それを必要とする単一の対象(例えば、患者)への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路により又は同時に投与されるわけではない処置計画を含むことが意図される。
「固定用量組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式(I)で示される化合物及び1種以上の組み合わせパートナーの両方が、単一の実体の形態又は用量で同時に患者に投与されることを意味する。
「非固定用量組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、本発明の化合物及び1種以上の組み合わせパートナーの両方が特定の時間制限なしに、別個の実体として同時又は連続のいずれかで患者に投与されることを意味する。ここで、このような投与は、患者の体内の2種の化合物の治療上有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、3種以上の有効成分の投与にも適用される。
「ガン」は、一群の細胞が制御不能な増殖を示す疾患の総称である。ガンの種類は、血液ガン(リンパ腫及び白血病)を含む。特に、「ガン」は、血液ガン、特に、急性骨髄性白血病を指す。
「AML」は、急性骨髄性白血病を意味する。特定の実施態様では、AMLは、FLT3突然変異を有する患者にみられる。更なる実施態様では、この突然変異は、FLT3-ITDである。別の実施態様では、この突然変異は、FLT3-TKDである。特に、前記FLT3-TKD突然変異は、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む。処置されるAMLは、先の抗ガン療法に抵抗性である場合がある。このような先の治療は、AMLを処置するのに使用される1種以上の化合物、例えば、ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビン、特に、ベネトクラウスを含むことができる。一実施態様では、処置されるAMLは、ベネトクラウス抵抗性AML、特に、FLT3-ITD突然変異を有するベネトクラウス抵抗性AMLである。
「協同的に治療上有効」という用語は、処置される温血動物、特に、ヒトにおいて、治療剤が依然として(好ましくは相乗的)相互作用(併用治療効果)を好ましく示すような間隔で、治療剤を別々に(時系列的にずらして、特に、順序固有に)提供することができることを意味する。これが事実であるかどうかは、とりわけ、両化合物が少なくとも特定の時間間隔で、処置されるヒトの血中に存在することを示す、血中レベルを追跡することにより決定することができる。
「相乗的に有効」又は「相乗作用」は、2種以上の薬剤の投与後に観察される治療効果が各単剤の投与後に観察される治療効果の合計より高いことを意味する。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の「処理する」、「処理すること」又は「処理」という用語は、一実施態様では、疾患又は障害を改善すること(すなわち、病気の進行又はその少なくとも1つの臨床的症状を遅延させ又は停止する又は減少させること)を指す。別の実施態様では、「処理する」、「処理すること」又は「処理」は、患者に認識することができないパラメータを含む少なくとも1つの身体パラメータを緩和し又は改善することを指す。さらに別の実施態様では、「処理する」、「処理すること」又は「処理」は、身体的(認識可能な症状の安定化)、生理的(例えば、身体パラメータの安定化)のいずれか又はその両方で、疾患又は障害を変調させることを指す。
本明細書で使用する場合、対象は、このような対象がこのような処置から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう場合、処置を「必要とする」。
「医薬」は、1種以上の賦形剤の存在下で1種以上の有効成分を含有する、医薬組成物又は複数の医薬組成物の組み合わせを意味する。
発明の詳細な説明
以下に、本発明の数多くの実施態様が記載されるが、便宜上、E1は、上記本発明の第1の態様と同一である。本発明の更なる列挙された実施態様(E)が、本明細書に記載される。各実施態様で指定された特徴は、本発明の更なる実施態様を提供するために、他の指定された特徴と組み合わせることができることを認識されたい。
E2.
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)式(I)で示されるMcl-1阻害剤もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩とを含み、
ここで、式(I)で示されるMcl-1阻害剤は、式(IA):
Figure 2022507260000006

[式中、
Zは、窒素原子又はC-R基を表わし、
は、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、-NR1111’、-Cy又はハロゲン原子を表わし、
、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-O-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
又は、
ペア(R,R)、(R,R)のうちの一方の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル、-NR1313’、-アルキル(C~C)-Cy又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
又は、
ペア(R,R)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、-NR1313’、-アルキル(C~C)-Cy又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C~C)基又はヘテロアリールアルキル(C~C)基を表わし、
は、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-Cy-Cy、-アルキニル(C~C)-O-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR1414’を表わし、
11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又は-アルキル(C~C)-Cyを表わし、
又は、
ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
12は、-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-NR11-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-Cy-O-アルキル(C~C)-Cy、-C(O)-NR1111’、-NR1111’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C~C)-OR11、-SO-R11、-C(O)-OR11又は-NH-C(O)-NH-R11を表わし、
13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C~C)アルキル基を表わし、
Cy、Cy、Cy、Cy、Cy、Cy及びCyは、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
-「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
-「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
-「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
-「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ、場合により置換されている(C~C)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C~C)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される]
である、E1記載の組み合わせ。
E3.
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、式(IB):
Figure 2022507260000007

[式中、R、R11、R11’及びR12が、上記E1又はE2に記載されたとおりである]
で示されるものである、E1又はE2記載の組み合わせ。
E4.
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物B:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、E1、E2又はE3のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E5.
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物C:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、E1、E2又はE3のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E6.
化合物Bが、静脈内に投与され、ミドスタウリンが、経口投与される、E4記載の組み合わせ。
E7.
少なくとも1種の更なる抗ガン剤、例えば、シタラビン及び/又はダウノルビシンをさらに含む、E1~E6のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E8.
非固定用量組み合わせの形態にある、E1~E7のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E9.
非固定用量組み合わせの形態にある、E1~E7のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E10.
医薬における使用ための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E11.
前記使用が、ガンの処置における使用である、E10記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E12.
ガンが、血液ガンである、E11記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E13.
ガンが、急性骨髄性白血病である、E11記載の使用のための、E12記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。特に、急性骨髄性白血病は、FLT3突然変異を有する患者にみられる。とりわけ、前記突然変異は、FLT3-ITDである。
E14.
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に協同的に治療上有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E15.
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E16.
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置における各化合物に必要な用量を減少させ、一方で、副作用を減少させながら有効なガン処置を提供するのに相乗的に有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E17.
E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、
医薬組成物。
E18.
ガンの処置のための医薬の製造における、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせの使用。
E19.
ガンが、急性骨髄性白血病である、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせのE18記載の使用。特に、急性骨髄性白血病は、FLT3突然変異を有する患者にみられる。とりわけ、前記突然変異は、FLT3-ITD又はFLT3-TKDである。
E20.
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩とを、別個に又は共に含有し、
ここで、ミドスタウリン及び化合物Bは、ガン、特に、AMLの処置に有効な量で提供される、
医薬。
E21.
ガン、特に、AMLを処置する方法であって、
協同的に治療上有効量の
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩とを投与することを含む、
方法。
E22.
(i)少なくとも1種の化学療法処置に難治性であるかもしくは(ii)化学療法による処置後に再発しているか又は(i)及び(ii)の両方である患者を感作し又は処置するための方法であって、
協同的に治療上有効量の(a)ミドスタウリンと、本明細書で定義された式(I)で示されるMcl-1阻害剤とを前記患者に投与することを含む、
方法。
E23.
ガン、特に、AMLの処置のための、ミドスタウリンとの併用療法における使用のための化合物B。
E24.
ガン、特に、AMLの処置のための、化合物Bとの併用療法における使用のためのミドスタウリン。
E25.
先の治療に抵抗性のAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E26.
ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビン、特に、ベネトクラウスから選択される少なくとも1種の化合物に対して抵抗性のAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E27.
FLT3-ITD突然変異を有するベネトクラウス抵抗性AMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E28.
FLT3-TKD突然変異を有するAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E29.
前記FLT3-TKD突然変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む、実施態様E28記載の使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E30.
前記ガンは、FLT3-TKD突然変異の存在下で、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、本明細書に記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されたように、特に、化合物B又は化合物Cとミドスタウリンとを含み、ここで、前記ガン、特に、AMLが、先の抗ガン治療に対して抵抗性である、組み合わせ、使用のための組み合わせ、方法、組成物、医薬又は使用を提供する。このような先の治療は、ガン、例えば、AMLの処置に使用される1種以上の化合物、例えば、ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビン、特に、ベネトクラウスを含む場合がある。一実施態様では、処置されるAMLは、ベネトクラウス抵抗性AML、特に、FLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AMLである。
別の実施態様では、処置されるAMLは、FLT3-TKD突然変異を有するAMLである。特に、FLT3-TKD突然変異は、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む。更なる実施態様では、ガンは、FLT3-TKD突然変異の存在下でFLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である。
特に、本明細書に記載された処置されるAMLは、FLT3阻害剤処置に対して抵抗性である。
別の実施態様では、ガン、特に、AMLを処置する方法であって、協同的に治療上有効量の
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩又は
(c)化合物C:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩とを投与することを含む、方法が提供される。
更なる実施態様では、協同的に治療上有効量のミドスタウリンと化合物B又は化合物Cとを投与することを含む、本明細書における実施態様のいずれかに記載されたガンを処置する方法が提供される。
本発明の医薬組成物において、有効成分の重量比(組成物の総重量に対する有効成分の重量)は、5~50%である。
本発明の医薬組成物の中でも、経口、非経口及び特に、静脈内、経皮(per-cutaneous)もしくは経皮(trans-cutaneous)、鼻、直腸、経舌、眼又は呼吸経路による投与に適切なもの、より具体的には、錠剤、糖衣錠、舌下錠、硬ゼラチンカプセル剤、グロセット、カプセル剤、ロゼンジ剤、注射用製剤、エアロゾル剤、点眼剤又は点鼻剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤等が、とりわけ使用されるであろう。
一実施態様では、式(I)で示される化合物、特に、化合物Bは、例えば、WO第2018/078064号に記載されている製剤を使用して静脈内に投与される。
本発明の医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料、香味料等から選択される1種以上の賦形剤又は担体を含む。
非限定的な例として、以下に言及することができる。
希釈剤として:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
潤滑剤として:シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
バインダーとして:ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤として:アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
組み合わせの化合物は、同時に、別個に又は連続的に投与することができる。対応する医薬組成物は、有効成分の即時放出又は遅延放出を可能にする。組み合わせの化合物は、さらに、それぞれが有効成分の1つを含有する2つの別個の医薬組成物の形態又は有効成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与することができる。
有用な投与計画は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、ガンの性質並びに任意の関連する処置に応じて変化し、週あたりに25mg~1500mg、より好ましくは、週あたりに50mg~1400mgの範囲のMcl-1阻害剤である。
FLT3突然変異陽性のAMLの治療のためのミドスタウリンの用量は、50mg、経口、食事と共に1日2回である。ミドスタウリンは、標準的なシタラビン及びダウノルビシンによる導入療法及びシタラビンによる地固め療法と組み合わせて患者に提供される。この用量は、化合物Bとの併用処置において必要に応じて適合させることができる。
一実施態様では、ミドスタウリンの経口投与は、固体形態による。ミドスタウリンの剤形は、25mg 薬剤物質を含む軟ゼラチンカプセル剤である。
実施例1:AML細胞系統Molm13及びMV411においてFLT3阻害剤化合物A(ミドスタウリン)をMcl-1阻害剤化合物Bと組み合わせた場合のカスパーゼ3.7活性に対するin vitro効果
白血病細胞におけるアポトーシスを誘引する能力(すなわち、カスパーゼ3.7活性化)について、Mcl-1阻害剤及びFLT3阻害剤を単剤及び併用で評価した。FLT3-ITD突然変異(Molm13及びMV411)を有する2つのAML細胞系統を利用した。化合物A及び化合物Bが組み合わせ及び単剤として、カスパーゼ3.7を活性化する能力を試験した。単剤としての化合物Aは、カスパーゼ活性の誘引を引き起こし、Molm13では最大33%及びMV411では最大24%増加した。また、化合物Bも、カスパーゼ活性を誘引し、Molm13では最大87%及びMV411では最大89%増加した。2つの化合物を組み合わせた場合、カスパーゼ3.7活性の相乗的誘引が観察された。相乗作用は、両細胞系統において観察され、相乗作用スコアは両方において3.1であった。特に、化合物Bの低用量で、強力な相乗作用が認められた。結果を図1に示す。
方法
両化合物を、100% DMSO(Sigma、カタログ番号D2650)に溶解させて、10mMの濃度にし、使用まで-20℃で保存した。
この研究で使用された細胞系統Molm13をLeibniz-Institut DSMZ(ACC 554)から購入し、MV411をAmerican Type Cell Collection(ATCC(登録商標)CRL-9591)から購入した。これらの細胞系統を37℃で、5% COインキュベーターにおいて、Molm13はRPMI培地(Lonza、12-702F)中で及びMV411はIMDM培地(Hyclone、SH30228.01)中で培養した。これらの培地には、10% 牛胎児血清(Seradigm、1500-500)を補充した。細胞を週に2回継代し、培地を2~3日毎に交換した。
カスパーゼ3.7活性をPromega製のCaspase-Glo(登録商標)3/7キット(G8092)により測定した。9000個/ウェルを、透明底384ウェル黒色プレート(Greiner、#781091)に、30μl/ウェル 増殖培地によりトリプリケートで分注した。10ul/ウェル 化合物混合物(4×)を、384プレートの各ウェルに6時間の処理の間に加えた。ついで、30ul/ウェル Caspase-Glo(登録商標)3/7試薬を各ウェルに最後に加え、発光を、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で記録した。測定された発光は、存在するカスパーゼ活性の量に比例する。
組み合わせのカスパーゼ3.7活性を偏りのない方法で評価し、全ての可能な濃度での相乗効果を特定するために、この研究を「用量マトリックス」で行った。これには、連続希釈した化合物A及び化合物Bの全ての可能な順列を利用した。
化合物A及び化合物Bの「用量マトリックス」は、下記からなる。両化合物を、11用量の1:3連続希釈に供した。3uMを最高用量とし、化合物を含まない対照までとした。組み合わせアッセイでは、薬剤を同時に適用した。各単剤及び組み合わせ処理についての発光シグナル値を、未処理対照の値と比較した。% カスパーゼ3.7活性を、下記計算:(1-対照/化合物処理)×100を使用して計算した。全てのウェルの% カスパーゼ3.7活性の値を、Chaliceソフトウェア(CombinatoRx, Cambridge MA)及びChalice Analyserを使用して、(Lehar et al 2009)に記載されているように計算した。この研究では、カスパーゼ3.7活性データを細胞増殖阻害データの代わりに、同じ数学的プロトコールにより分析した。対照と比較したカスパーゼ3.7活性を「% カスパーゼ3.7活性」とラベル付けされたパネルに表示し、予想量を超える活性量を「Loewe過剰活性」とラベル付けされたパネルに表示する。化合物Aの濃度を下列に沿って左から右に示し、化合物Bの濃度は、最左行に沿って下から上へ増加する。グリッド表示の残りの点は全て、2つの軸上に示された単剤濃度に対応する2つの阻害剤の組み合わせから生じる。カスパーゼ3.7活性のデータ分析を、Chalice Analyserを使用して行った。過剰活性を、Loewe相乗モデルを使用して計算した。このモデルは、2つの薬剤が用量相加的様式で挙動する場合に予想されるであろう効果に対するカスパーゼ3.7活性における効果を測定する。正の数字は、相乗作用が増大する領域を表わす。相乗作用スコアの解釈は、下記のとおりである。SS~0=用量相加的、SS>1=弱い相乗作用及びSS>2=相乗作用。
実施例2:Mcl-1阻害剤化合物Cとミドスタウリンの組み合わせは、Bcl-2阻害剤であるベネトクラウスに抵抗性のものを含むFLT3-ITD突然変異AML細胞及び初代AML細胞において相乗的である
材料及び方法
図2:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化は、FLT3-ITD AML初代サンプルにおいて有効である。細胞生存率アッセイ及び組み合わせ指数(CI)
初代AML細胞をM. D. Anderson Cancer Centerにおける、新たに診断されたAML又は再発AMLを患い、芽細胞数が高値(40%超)であった患者から採取した末梢血から取得した。Ficoll精製後、AML芽細胞(8×10個/ウェル)を、96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845をDMSO中の10mM ストックとして調製し、分析前に-80℃で維持した。各薬剤を完全RPMI培地で希釈し、培地 50μL中に調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを与えた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を、単独で又は組み合わせて使用される薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
図3A/図3B:ミドスタウリンによりミドスタウリン/S63845(化合物C)致死に寄与するBIM蓄積が誘引される
ウェスタンブロット分析
細胞(3×10個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5ml中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、ついで、回収し、PBS中で2回洗浄し、1×プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル(ThermoFisher Scientific)を補充したRIPAバッファー(ThermoFisher Scientific)中で溶解させた。ライゼートを5分毎にボルテックスしながら、20分間氷上に保持し、ついで、短時間超音波処理し、13500rpmで15分間遠心分離した。上清を回収し、タンパク質含量を、BSAアッセイを使用して測定した。細胞ライゼート(ウェルあたりに30~50μg タンパク質)を4%~20% 勾配プレキャストドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル(Bio-Rad, Hercules, CA)上での電気泳動により分離し、PVDFメンブラン(Bio-Rad)にトランスファーした。このメンブランを、最初に、Odysseyブロッキングバッファー(Li-Cor, Lincon, Nebraska, USA)中で1時間インキュベーションして、非特異的タンパク質結合をブロックし、ついで、一次抗体と4℃で一晩インキュベーションし、TBSTで3回洗浄し、IRDyeコンジュゲート二次抗体(1:15000希釈)と室温で1時間インキュベーションした。メンブランを、Odyssay Imaging System(Li-Cor)を使用してスキャンした。
図4:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化によりアポトーシスが促進される
アポトーシス検出のためのカスパーゼ3/7活性アッセイ
AML細胞又はAML初代芽細胞(3×10個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5mL中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、ついで、細胞懸濁液 100μLを白色不透明96ウェルプレートに移し、Caspase-Glo3/7試薬(Promega) 100μLと混合し、暗所で30分間、室温でのプレートシェーカー上でインキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤処理後のカスパーゼ-3/7活性における変化をDMSO単独に対して正規化した。残りの細胞をウェスタンブロット分析に使用した。
図5:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化によりアポトーシスが促進される
アネキシン-V/DAPIアッセイ
AML芽細胞(8×10個/ウェル)を丸底96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を単独で又は組み合わせて与えられた薬剤と共に24時間インキュベーションした。翌日、細胞を含むプレートを1500rpmで5分間遠心分離した。ついで、細胞をPBS中で1回洗浄し、アネキシン-V-APC(BD Bioscience) 0.3μL及びDAPI(2μg/mL) 5μLを含有するアネキシン-V結合バッファー 100μL中に再懸濁させた。細胞を暗所で20分間染色し、追加のアネキシン-V結合バッファー 100μLを補充し、BD LRSIIフローサイトメーター(Becton Dickinson)により分析した。アネキシン-V-APC陽性細胞を、FlowJoソフトウェア(LLC, Ashland, Oregon, USA)を使用して特定した。
図6:S63845(化合物C)及びFLT3 TKiの抗白血病相乗作用
細胞生存率アッセイ
MV4-11 FLT3-ITD+/+及びMOLM13 FLT3-ITD+/- AML細胞(8×10個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を単独で又は組み合わせて与えられた薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
図7及び図8:S63845及びFLT3 TKiの抗白血病相乗作用
細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
MV4-11 FLT3-ITD+/+細胞(8×10個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を測定し、生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。細胞増殖を% DMSO処理細胞として表した。相乗相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
図9:ミドスタウリンによりS63845に曝露されたFLT3-ITD細胞におけるアポトーシスのためのミトコンドリアプライミングが増加する
動的BH3プロファイリング
BH3プロファイリングを、A.Letai法(https://letailab.dana-farber.org/bh3-profiling.html)に従って、黒色384ウェルプレートにおいて行った。簡潔に、細胞(3×10個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5mL中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、回収し、PBS中で2回洗浄し、MEBバッファー(150mM マンニトール、10mM HEPES-KOH pH7.5、150mM KCl、1mM EGTA、1mM EDTA、0.1% BSA、5mM スクシナート)中に最終密度1×10個/mLに再懸濁させた。細胞(15μL)をMEBバッファー中にペプチド/BH3模倣物及び0.002% ジギトニン 15μLを含有する384ウェルプレートに加えた。細胞を25℃で1時間インキュベーションし、その後、PBS中の4% ホルムアルデヒド 10μL中で10分間固定した。固定を終了させるために、N2バッファー(1.7M Tris、1.25M グリシン、pH9.1) 10μLを加え、細胞を室温で5分間放置した。ついで、細胞を、抗シトクロムC抗体(蛍光タグでラベルされたクローン6H2.B4、BioLegend)を含有する10×CytoC染色バッファー(PBS中の10% BSA、2% Tween20) 10μLと1:40希釈で混合し、4℃で一晩染色した。シトクロムC放出をフローサイトメトリーにより測定した。
図10、図11、図12及び図13:S63845とミドスタウリンとの組み合わせはFLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AML細胞に有効であるが、FLT3-WTには有効ではない
ベネトクラウス抵抗性AML細胞における細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
ベネトクラウス抵抗性細胞系統(MOLM13 FLT3-ITD+/-及びOCI-AML3 FLT3-WT)を、細胞を段階的に高くなる濃度のベネトクラウスに曝露させることにより生じさせた。細胞を、1μM ベネトクラウスを含有する完全RPMI培地中で定期的に維持した。細胞生存率に対するミドスタウリンとS63845との組み合わせの影響を試験する24時間前に、細胞を、ベネトクラウスを含まないRPMI培地中で培養した。続けて、ベネトクラウス抵抗性細胞及びそれらの親対応物を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで24時間処理した。細胞増殖を測定し、生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。細胞増殖を% DMSO処理細胞として表した。相乗相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
図14:予備的なin vivo研究:AML FLT3-ITD異種移植
AML-PDXモデル
AML-PDXモデルについて、メスNSGマウス(6週齢、The Jackson Laboratory)に200cGyを照射し、AML-PDX(1×10個/100μL)を静脈内注射した。末梢血を、後眼窩経路を介して週1回収集し、処理して、白血病の確立を確認するために、フローサイトメトリーによりhCD45細胞を測定した。白血病の生着が2~10%に達した時点で、マウスを媒体、ミドスタウリン(75mg/kg、経口強制投与、毎日)、S63845(40mg/kg、i.v. 週1回)又は組み合わせでの処置のためにグループ分けした。2週間毎に1回、末梢血を、後眼窩経路を通してを収集し、処理して、フローサイトメトリーにより白血病負荷(hCD45細胞)を測定した。
図2~図14の実験から、Bcl-2阻害剤であるベネトクラウスに抵抗性の細胞を含むFLT3-ITD突然変異AML細胞及び初代AML細胞において、Mcl-1阻害剤化合物Cとミドスタウリンとの組み合わせが相乗的であることが示される。ミドスタウリン曝露後のhBIMペプチドに応答したBimレベルの上昇及びミトコンドリアプライミングの増加は、Bimがミドスタウリン/S63845媒介致死において機能的役割を果たす可能性を示唆している。
実施例3:Ba/F3 FLT3-ITD及びFLT3-D835Y細胞の細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
マウスBa/F3 FLT3-ITD及びFLT3-D835Y細胞(8×10個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を、単独で又は組み合わせて与えられる薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
結果
図15及び図16に、大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定されたマウスBa/F3 FLT3-ITD細胞におけるS63845とミドスタウリンとの間の相乗的相互作用を示す。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(ヒートマップ、左パネル)。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
図17及び図18に、大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定されたマウスBa/F3 FLT3-D835Y細胞におけるS63845とミドスタウリンとの間の相乗的相互作用を示す。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(ヒートマップ、左パネル)。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
S63845とミドスタウリンとの組み合わせにより、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内にFLT3-ITD又はFLT3-D835Y点突然変異のいずれかを発現しているマウスBa/F3セルにおいて、顕著な相乗作用が引き起こされた。後者の観測から、S63845/ミドスタウリンの組み合わせは、FLT3阻害剤処置に抵抗性を与えることが臨床的に示されているFLT3 TKD突然変異の存在においてさえも、FLT3-ITD突然変異体にかなりの有効性を提供する可能性があることが示唆される。

Claims (22)

  1. 同時、連続的又は別個の使用のための、
    (a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
    (b)式(I)で示されるMcl-1阻害剤
    もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と
    の組み合わせ。
    Figure 2022507260000008

    [式中、
    Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
    Eは、フリル、チエニル又はピロリル環を表わし、
    、X、X及びXは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、
    は、C-R26基又は窒素原子を表わし、
    Figure 2022507260000009

    は、環が芳香族であることを意味し、
    Yは、窒素原子又はC-R基を表わし、
    Zは、窒素原子又はC-R基を表わし、
    は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-Cy、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
    、R、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-O-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
    又は、
    ペア(R,R)、(R,R)、(R,R)、(R,R)の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル、-アルキル(C~C)-NR1111’、-NR1313’、-アルキル(C~C)-Cy又はオキソから選択される1~2個の基により置換されていることができると理解され、
    及びRは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ基、-S-(C~C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-アルキル(C~C)-NR1111’、-O-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-O-アルキル(C~C)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR1111’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C~C)-NR11-C(O)-R11’、-SO-NR1111’又は-SO-アルキル(C~C)を表わし、
    又は、
    ペア(R,R)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、-NR1313’、-アルキル(C~C)-Cy又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
    Wは、-CH-基、-NH-基又は酸素原子を表わし、
    は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、-CHR基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C~C)基又はヘテロアリールアルキル(C~C)基を表わし、
    は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、-Cy、-アルキル(C~C)-Cy、-アルケニル(C~C)-Cy、-アルキニル(C~C)-Cy、-Cy-Cy、-アルキニル(C~C)-O-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR1414’を表わし、
    10は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、アリールアルキル(C~C)基、シクロアルキルアルキル(C~C)基、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル又は-アルキル(C~C)-O-Cyを表わし、
    又は、
    ペア(R,R10)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、
    11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又は-アルキル(C~C)-Cyを表わし、
    又は、
    ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす1~2個の基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
    12は、-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-NR11-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-Cy-O-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-O-アルキル(C~C)-Cy、-Cy-アルキル(C~C)-Cy、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy-アルキル(C~C)-NR11-アルキル(C~C)-Cy、-C(O)-NR1111’、-NR1111’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C~C)-OR11、-SO-R11、-C(O)-OR11
    Figure 2022507260000010

    を表わし、
    該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
    13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
    は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
    は、-O-C(O)-O-R基、-O-C(O)-NR’基又は-O-P(O)(OR基を表わし、
    及びR’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基、シクロアルキル基、(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基又は(C~C)アルコキシカルボニル(C~C)アルキル基を表わし、
    又は、
    ペア(R,R’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている非芳香環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
    Cy、Cy、Cy、Cy、Cy、Cy、Cy、Cy及びCy10は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
    Cyは、
    Figure 2022507260000011

    を表わし、
    又は、
    Cyは、-O-P(O)(OR20;-O-P(O)(O;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C~C)アルキル;-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル;又は-U-(CH-NR2121’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
    15は、水素原子;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基;直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基;-U-(CH-NR2121’基;又は-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル基を表わし、
    16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C~C)アルキル基;-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル基;(CH-U-V-O-P(O)(OR20基;-O-P(O)(O基;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基;-(CH-O-C(O)-NR2223基;又は-U-(CH-NR2121’基を表わし、
    17は、水素原子;-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基;-O-P(O)(OR20基;-O-P(O)(O基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C~C)アルキル基;-(CH-U-(CH-ヘテロシクロアルキル基;-U-(CH-NR2121’基;又はアルドン酸を表わし、
    は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、
    Uは、結合又は酸素原子を表わし、
    Vは、-(CH-基又は-C(O)-基を表わし、
    18は、水素原子又は(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基を表わし、
    19は、水素原子又はヒドロキシ(C~C)アルキル基を表わし、
    20は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
    21及びR21’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はヒドロキシ(C~C)アルキル基を表わし、
    又は、
    ペア(R21,R21’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
    22は、(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基、-(CH-NR2424’基又は-(CH-O-(CHR18-CHR19-O)-R20基を表わし、
    23は、水素原子又は(C~C)アルコキシ(C~C)アルキル基を表わし、
    又は、
    ペア(R22,R23)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~18個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~5個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
    24及びR24’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
    又は、
    ペア(R24,R24’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
    25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C~C)アルキル基を表わし、
    26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はシアノ基を表わし、
    27は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基を表わし、
    28は、-O-P(O)(O)(O)基、-O-P(O)(O)(OR30)基、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基、-O-SO-O基、-O-SO-OR30基、-Cy10、-O-C(O)-R29基、-O-C(O)-OR29基又は-O-C(O)-NR2929’基を表わし、
    29及びR29’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ(C~C)アルキル基を表わし、
    30及びR30’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル基又はアリールアルキル(C~C)基を表わし、
    nは、0又は1に等しい整数であり、
    pは、0、1又は2に等しい整数であり、
    qは、1、2、3又は4に等しい整数であり、
    r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
    -「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
    -「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
    -「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
    -「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
    該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C~C)アルコキシ、場合により置換されている(C~C)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C~C)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C~C)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される]
  2. 式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、式(IB)のものである、請求項1記載の組み合わせ。
    Figure 2022507260000012

    [式中、R、R11、R11’及びR12が、上記請求項1に記載されたとおりである]
  3. 式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物B:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1又は2記載の組み合わせ。
  4. 式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物C:(2R)-2-{[(5S)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1又は2記載の組み合わせ。
  5. 化合物Bが、静脈内に投与され、ミドスタウリンが、経口投与される、請求項3記載の組み合わせ。
  6. 少なくとも1種の更なる抗ガン剤、例えば、シタラビン及び/又はダウノルビシンをさらに含む、請求項1~5のいずれか一項記載の組み合わせ。
  7. 非固定用量組み合わせの形態にある、請求項1~6のいずれか一項記載の組み合わせ。
  8. 医薬における使用ための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  9. ガンの処置における使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  10. ガンが、急性骨髄性白血病である、請求項9記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  11. ガンが、FLT3突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項10記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  12. ガンが、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項11記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  13. ガンが、FLT3-TKD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項11記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  14. 前記FLT3-TKD突然変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む、請求項13記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  15. ガンが、先の治療に抵抗性である、請求項9~14のいずれか一項記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  16. ガンが、ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビンから選択される1種以上の化合物に抵抗性を示す急性骨髄性白血病である、請求項15記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  17. ガンが、ベネトクラウスに抵抗性を示す急性骨髄性白血病である、請求項16記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  18. 前記ガンが、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病であり、前記ガンが、ベネトクラウスに抵抗性である、請求項12記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  19. ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、請求項8~17のいずれか一項記載の使用のための、請求項3又は5~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
  20. 請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、
    医薬組成物。
  21. ガンの処置のための医薬の製造における、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
  22. ガンが、FLT3-TKD突然変異の存在下で、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項11記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
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