JP2022507260A - Mcl-1阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 - Google Patents
Mcl-1阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022507260A JP2022507260A JP2021525741A JP2021525741A JP2022507260A JP 2022507260 A JP2022507260 A JP 2022507260A JP 2021525741 A JP2021525741 A JP 2021525741A JP 2021525741 A JP2021525741 A JP 2021525741A JP 2022507260 A JP2022507260 A JP 2022507260A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- linear
- branched
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 title claims abstract description 107
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 84
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 79
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 64
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 38
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 37
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 37
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 19
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 18
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 18
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 14
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 14
- -1 Piperazine-1-yl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 102200039431 rs121913488 Human genes 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 129
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 20
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 19
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 19
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 18
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 16
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 5
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 5
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 5
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000009108 consolidation therapy Methods 0.000 description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 230000007750 drug combination effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 0 CN(CC1)CC[N+]1(C)C(*)* Chemical compound CN(CC1)CC[N+]1(C)C(*)* 0.000 description 2
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 2
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 2
- 208000036307 FLT3 internal tandem duplication acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JBXSKIJOZAAKIH-UHFFFAOYSA-N CC(C)[N+]1(C)CCN(C)CC1 Chemical compound CC(C)[N+]1(C)CCN(C)CC1 JBXSKIJOZAAKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と(b)Mcl-1阻害剤との組み合わせ及び組成物並びにそれらの使用。
Description
発明の分野
本発明は、以下で定義されるマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤であるミドスタウリンと、Mcl-1阻害剤との組み合わせに関する。また、本発明は、ガン、特に、急性骨髄性白血病の処置における使用のための前記組み合わせ及びこのような組み合わせの投与に適した医薬製剤に関する。
本発明は、以下で定義されるマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤であるミドスタウリンと、Mcl-1阻害剤との組み合わせに関する。また、本発明は、ガン、特に、急性骨髄性白血病の処置における使用のための前記組み合わせ及びこのような組み合わせの投与に適した医薬製剤に関する。
本明細書において化合物Aとも呼ばれるミドスタウリン、その合成、ガンの処置におけるその使用及びその医薬製剤は、US第5,093,330号に記載されている。同文献の内容は、参照により組み入れられる。ミドスタウリンは、US第5,093,330号の実施例18に特に記載されている。ミドスタウリンの固形ガンに対する単剤での第1相試験では、毒性は低いが、有効性は限定的であった(Propper et al., Journal of Clinical Rncology 2001, 19, 1485-1492)。シタラビン及びダウノルビシンによる導入療法並びにシタラビンによる地固め療法の標準処置に、ミドスタウリンを加えると、FLT3突然変異を有するAML患者において統計学的に有意な有効性及び全生存期間の延長が示された(Stone et al., New England Journal of Medicine 2017, 377, 454-464)。
ミドスタウリンは、FLT3突然変異を有する新たに診断された急性骨髄性白血病(AML)患者の治療のためのRYDAPT(商標)の有効成分として、シタラビン及びダウノルビシンによる導入療法並びにシタラビンによる地固め療法との組み合わせで、2017年4月にUS FDAにより承認された。
シタラビン及びダウノルビシンによる導入療法、続けて、シタラビンによる地固め療法は、AMLについての標準処置である。シタラビン及びダウノルビシンは、増殖している細胞を殺傷することにより作用する化学療法薬である。シタラビンは、DNAポリメラーゼの阻害剤であり、ダウノルビシンは、複製を阻害するアントラサイクリンである。シタラビン又はダウノルビシンの投与は、悪心及び嘔吐並びにより重度の副作用を引き起こす場合がある。いずれの薬剤も注射で投与する必要があり、投与後に患者を綿密にモニターすることができるように、専門施設で投与すべきである。
本発明のMcl-1阻害剤は、本明細書に記載された式(I)で示される化合物である。前記式(I)で示される化合物、その合成、ガンの処置におけるその使用及びその医薬製剤は、WO第2015/097123号、同第2016/207216号、同第2016/207217号、同第2016/207225号、同第2016/207226号及び同第2017/125224号に記載されている。これらの文献の内容は、参照により組み入れられる。
特に、Mcl-1阻害剤は、化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である。これらは、WO第2015/097123号の実施例30に記載されている。同文献の内容は、参照により組み入れられる。
別の実施態様では、Mcl-1阻害剤は、化合物C(S63845):(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である。これらは、WO第2015/097123号の実施例185に記載されている。同文献の内容は、参照により組み入れられる。
アポトーシスは、発ガン性ストレス及び化学療法剤を含む種々の細胞傷害性刺激により開始される高度にレギュレーションされた細胞死経路である。アポトーシスの回避は、ガンの特徴であり、多くの化学療法剤の効力は、内因性ミトコンドリア経路の活性化により決まることが示されている。Bcl-2ファミリータンパク質の3つの異なるサブグループにより、内因性アポトーシス経路:(i)アポトーシス促進性BH3(Bcl-2ホモロジー3)onlyタンパク質;(ii)生存促進性メンバー、例えば、Bcl-2自体、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1及びBcl-2a1;並びに(iii)アポトーシス促進性エフェクタータンパク質BAX及びBAKが制御される(Czabotar et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 49-63)。Bcl-2ファミリーの抗アポトーシスメンバーの過剰発現は、多くのガン、特に、血液悪性腫瘍、例えば、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫/びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(FL/DLCL)及び多発性骨髄腫において観察される(Adams and Cory, Oncogene 2007, 26, 1324-1337)。近年開発されたBH3模倣剤、例えば、ABT-199(venetoclax)、ABT-263(navitoclax)及びS63845による抗アポトーシスタンパク質Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w及びMcl-1の薬理学的阻害が、アポトーシスを誘引し、ガンにおいて腫瘍退縮を引き起こす治療戦略として出現した(Zhang et al., Drug Resist. Updat. 2007, 10, 207-217; Kotschy et al., Nature 2016, 538, 477-482)。それにもかかわらず、BH3模倣物に対する抵抗性のメカニズムが観察されており(Choudhary et al., Cell Death and Disease 2015, 6, e1593)、併用療法の使用は、効力を改善し、抵抗性の発達を遅延させるか又は阻止することさえできる。
急性骨髄性白血病(AML)は、造血幹細胞のクローントランスフォーメーションから生じる急速で致死的な血液ガンであり、正常な骨髄機能の麻痺及び深刻な汎血球減少症からの合併症による死をもたらす。AMLは、成人白血病全体の25%を占め、米国、オーストラリア及びヨーロッパで最も高い発生率を示している(WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer)。世界中で、毎年約88,000の新たな症例が診断されている。AMLは、全ての白血病のうち生存率が最も低い状態が続いており、5年生存率はわずか24%と期待されている。AMLについての標準治療(アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシンと組み合わせたシタラビン)が、40年以上前に考えられていたが、この疾患についての成功したターゲット化療法の導入は、依然として困難な目標であった。AMLにおけるターゲット化療法の概念は、この疾患が薬剤抵抗性及び疾患再発の主な原因としての白血病サブクローンの急速な増殖を伴う、マルチクローン階層として進行するという現実により妨げられてきた(Ding et al., Nature 2012, 481, 506-510)。
FLT3の活性化突然変異(ほとんどがFLT3-ITD)は、診断時にAML患者の約30%に存在し、FLT3/JAK/STAT、MAPK及びPI3Kシグナル伝達経路を含む下流シグナル伝達カスケードの後続の活性化をもたらす。FLT3シグナル伝達の活性化により、アポトーシス促進性タンパク質BADのリン酸化及び抗アポトーシス性Bcl2ファミリーメンバーの発現を誘引することを介して、アポトーシスシグナルがサプレッションされる。FLT3-ITDキナーゼ活性の阻害により、FLT3-ITD細胞において、BADリン酸化及びBcl-xLの発現のダウンレギュレーションを介して、アポトーシスが誘引される(Minami et al., Blood 2003, 102, 2969-2975)。
ガンの処置のための新規な処置及び治療が依然として必要とされている。ミドスタウリンは、本明細書に記載された式(I)で示されるMcl-1阻害剤との組み合わせで、相乗的に相互作用して、特に、AML、とりわけ、FLT3突然変異体AMLについて、細胞増殖を強力に阻害することが予想外に見出された。
発明の概要
本発明の第1の態様によれば、同時、連続的又は別個の使用に適した、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)式(I):
[式中、
Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Eは、フリル、チエニル又はピロリル環を表わし、
X1、X3、X4及びX5は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、
X2は、C-R26基又は窒素原子を表わし、
は、環が芳香族であることを意味し、
Yは、窒素原子又はC-R3基を表わし、
Zは、窒素原子又はC-R4基を表わし、
R1は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-Cy8、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R1,R2)、(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される1~2個の基により置換されていることができると理解され、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R6,R7)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
Wは、-CH2-基、-NH-基又は酸素原子を表わし、
R8は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、-CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1~C6)基又はヘテロアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
R9は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、-Cy2、-アルキル(C1~C6)-Cy2、-アルケニル(C2~C6)-Cy2、-アルキニル(C2~C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-アルキニル(C2~C6)-O-Cy2、-Cy2-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR14R14’を表わし、
R10は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1~C6)基、シクロアルキルアルキル(C1~C6)基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル又は-アルキル(C1~C6)-O-Cy4を表わし、
又は、
ペア(R9,R10)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、
R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は-アルキル(C0~C6)-Cy1を表わし、
又は、
ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす1~2個の基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
R12は、-Cy5、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-アルキル(C0~C6)-Cy7、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy9、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C1~C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
を表わし、
該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
R13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
Raは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
Rbは、-O-C(O)-O-Rc基、-O-C(O)-NRcRc’基又は-O-P(O)(ORc)2基を表わし、
Rc及びRc’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基又は(C1~C6)アルコキシカルボニル(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(Rc,Rc’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている非芳香環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8及びCy10は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Cy9は、
を表わし、
又は、
Cy9は、-O-P(O)(OR20)2;-O-P(O)(O-M+)2;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル;又は-U-(CH2)q-NR21R21’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
R15は、水素原子;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基;-U-(CH2)q-NR21R21’基;又は-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基を表わし、
R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基;-O-P(O)(O-M+)2基;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基;又は-U-(CH2)q-NR21R21’基を表わし、
R17は、水素原子;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;-O-P(O)(OR20)2基;-O-P(O)(O-M+)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基;-U-(CH2)q-NR21R21’基;又はアルドン酸を表わし、
M+は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、
Uは、結合又は酸素原子を表わし、
Vは、-(CH2)s-基又は-C(O)-基を表わし、
R18は、水素原子又は(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R20は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R21及びR21’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R21,R21’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R22は、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基、-(CH2)p-NR24R24’基又は-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基を表わし、
R23は、水素原子又は(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R22,R23)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~18個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~5個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R24及びR24’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R24,R24’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はシアノ基を表わし、
R27は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R28は、-O-P(O)(O-)(O-)基、-O-P(O)(O-)(OR30)基、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基、-O-SO2-O-基、-O-SO2-OR30基、-Cy10、-O-C(O)-R29基、-O-C(O)-OR29基又は-O-C(O)-NR29R29’基を表わし、
R29及びR29’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R30及びR30’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
pは、0、1又は2に等しい整数であり、
qは、1、2、3又は4に等しい整数であり、
r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
-「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
-「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
-「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
-「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1~C6)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1~C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される]
で示されるMcl-1阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩との、新規な組み合わせが提供される。
本発明の第1の態様によれば、同時、連続的又は別個の使用に適した、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)式(I):
[式中、
Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Eは、フリル、チエニル又はピロリル環を表わし、
X1、X3、X4及びX5は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、
X2は、C-R26基又は窒素原子を表わし、
は、環が芳香族であることを意味し、
Yは、窒素原子又はC-R3基を表わし、
Zは、窒素原子又はC-R4基を表わし、
R1は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-Cy8、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R1,R2)、(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される1~2個の基により置換されていることができると理解され、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R6,R7)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
Wは、-CH2-基、-NH-基又は酸素原子を表わし、
R8は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、-CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1~C6)基又はヘテロアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
R9は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、-Cy2、-アルキル(C1~C6)-Cy2、-アルケニル(C2~C6)-Cy2、-アルキニル(C2~C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-アルキニル(C2~C6)-O-Cy2、-Cy2-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR14R14’を表わし、
R10は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1~C6)基、シクロアルキルアルキル(C1~C6)基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル又は-アルキル(C1~C6)-O-Cy4を表わし、
又は、
ペア(R9,R10)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、
R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は-アルキル(C0~C6)-Cy1を表わし、
又は、
ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす1~2個の基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
R12は、-Cy5、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-アルキル(C0~C6)-Cy7、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy9、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C1~C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
を表わし、
該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
R13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
Raは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
Rbは、-O-C(O)-O-Rc基、-O-C(O)-NRcRc’基又は-O-P(O)(ORc)2基を表わし、
Rc及びRc’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基又は(C1~C6)アルコキシカルボニル(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(Rc,Rc’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている非芳香環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8及びCy10は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Cy9は、
を表わし、
又は、
Cy9は、-O-P(O)(OR20)2;-O-P(O)(O-M+)2;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル;又は-U-(CH2)q-NR21R21’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
R15は、水素原子;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基;-U-(CH2)q-NR21R21’基;又は-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基を表わし、
R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基;-O-P(O)(O-M+)2基;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基;又は-U-(CH2)q-NR21R21’基を表わし、
R17は、水素原子;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;-O-P(O)(OR20)2基;-O-P(O)(O-M+)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基;-U-(CH2)q-NR21R21’基;又はアルドン酸を表わし、
M+は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、
Uは、結合又は酸素原子を表わし、
Vは、-(CH2)s-基又は-C(O)-基を表わし、
R18は、水素原子又は(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R20は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R21及びR21’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R21,R21’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R22は、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基、-(CH2)p-NR24R24’基又は-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基を表わし、
R23は、水素原子又は(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R22,R23)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~18個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~5個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R24及びR24’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R24,R24’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はシアノ基を表わし、
R27は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R28は、-O-P(O)(O-)(O-)基、-O-P(O)(O-)(OR30)基、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基、-O-SO2-O-基、-O-SO2-OR30基、-Cy10、-O-C(O)-R29基、-O-C(O)-OR29基又は-O-C(O)-NR29R29’基を表わし、
R29及びR29’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R30及びR30’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
pは、0、1又は2に等しい整数であり、
qは、1、2、3又は4に等しい整数であり、
r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
-「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
-「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
-「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
-「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1~C6)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1~C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される]
で示されるMcl-1阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩との、新規な組み合わせが提供される。
別の態様では、本発明は、ガン、特に、急性骨髄性白血病の処置における使用のための、本明細書に記載された組み合わせを提供する。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載された組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物を提供する。
定義
「組み合わせ」は、1つの単位剤形(例えば、カプセル剤、錠剤又は小袋)での固定容量組み合わせ、非固定用量組み合わせ又は本発明の化合物及び1種以上の組み合わせパートナー(例えば、以下に説明されるような別の薬剤、「治療剤」又は「共剤」とも呼ばれる)が同時に独立して又は時間隔内で別々に投与することができ、特に、これらの時間間隔により、組み合わせパートナーが協同的効果、例えば、相乗効果を示すことが可能となる、組み合わせ投与のためのキットパーツのいずれかを指す。
「組み合わせ」は、1つの単位剤形(例えば、カプセル剤、錠剤又は小袋)での固定容量組み合わせ、非固定用量組み合わせ又は本発明の化合物及び1種以上の組み合わせパートナー(例えば、以下に説明されるような別の薬剤、「治療剤」又は「共剤」とも呼ばれる)が同時に独立して又は時間隔内で別々に投与することができ、特に、これらの時間間隔により、組み合わせパートナーが協同的効果、例えば、相乗効果を示すことが可能となる、組み合わせ投与のためのキットパーツのいずれかを指す。
本明細書で利用する場合、「同時投与」又は「併用投与」等の用語は、それを必要とする単一の対象(例えば、患者)への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路により又は同時に投与されるわけではない処置計画を含むことが意図される。
「固定用量組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式(I)で示される化合物及び1種以上の組み合わせパートナーの両方が、単一の実体の形態又は用量で同時に患者に投与されることを意味する。
「非固定用量組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、本発明の化合物及び1種以上の組み合わせパートナーの両方が特定の時間制限なしに、別個の実体として同時又は連続のいずれかで患者に投与されることを意味する。ここで、このような投与は、患者の体内の2種の化合物の治療上有効なレベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば、3種以上の有効成分の投与にも適用される。
「ガン」は、一群の細胞が制御不能な増殖を示す疾患の総称である。ガンの種類は、血液ガン(リンパ腫及び白血病)を含む。特に、「ガン」は、血液ガン、特に、急性骨髄性白血病を指す。
「AML」は、急性骨髄性白血病を意味する。特定の実施態様では、AMLは、FLT3突然変異を有する患者にみられる。更なる実施態様では、この突然変異は、FLT3-ITDである。別の実施態様では、この突然変異は、FLT3-TKDである。特に、前記FLT3-TKD突然変異は、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む。処置されるAMLは、先の抗ガン療法に抵抗性である場合がある。このような先の治療は、AMLを処置するのに使用される1種以上の化合物、例えば、ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビン、特に、ベネトクラウスを含むことができる。一実施態様では、処置されるAMLは、ベネトクラウス抵抗性AML、特に、FLT3-ITD突然変異を有するベネトクラウス抵抗性AMLである。
「協同的に治療上有効」という用語は、処置される温血動物、特に、ヒトにおいて、治療剤が依然として(好ましくは相乗的)相互作用(併用治療効果)を好ましく示すような間隔で、治療剤を別々に(時系列的にずらして、特に、順序固有に)提供することができることを意味する。これが事実であるかどうかは、とりわけ、両化合物が少なくとも特定の時間間隔で、処置されるヒトの血中に存在することを示す、血中レベルを追跡することにより決定することができる。
「相乗的に有効」又は「相乗作用」は、2種以上の薬剤の投与後に観察される治療効果が各単剤の投与後に観察される治療効果の合計より高いことを意味する。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の「処理する」、「処理すること」又は「処理」という用語は、一実施態様では、疾患又は障害を改善すること(すなわち、病気の進行又はその少なくとも1つの臨床的症状を遅延させ又は停止する又は減少させること)を指す。別の実施態様では、「処理する」、「処理すること」又は「処理」は、患者に認識することができないパラメータを含む少なくとも1つの身体パラメータを緩和し又は改善することを指す。さらに別の実施態様では、「処理する」、「処理すること」又は「処理」は、身体的(認識可能な症状の安定化)、生理的(例えば、身体パラメータの安定化)のいずれか又はその両方で、疾患又は障害を変調させることを指す。
本明細書で使用する場合、対象は、このような対象がこのような処置から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう場合、処置を「必要とする」。
「医薬」は、1種以上の賦形剤の存在下で1種以上の有効成分を含有する、医薬組成物又は複数の医薬組成物の組み合わせを意味する。
発明の詳細な説明
以下に、本発明の数多くの実施態様が記載されるが、便宜上、E1は、上記本発明の第1の態様と同一である。本発明の更なる列挙された実施態様(E)が、本明細書に記載される。各実施態様で指定された特徴は、本発明の更なる実施態様を提供するために、他の指定された特徴と組み合わせることができることを認識されたい。
以下に、本発明の数多くの実施態様が記載されるが、便宜上、E1は、上記本発明の第1の態様と同一である。本発明の更なる列挙された実施態様(E)が、本明細書に記載される。各実施態様で指定された特徴は、本発明の更なる実施態様を提供するために、他の指定された特徴と組み合わせることができることを認識されたい。
E2.
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)式(I)で示されるMcl-1阻害剤もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩とを含み、
ここで、式(I)で示されるMcl-1阻害剤は、式(IA):
[式中、
Zは、窒素原子又はC-R4基を表わし、
R1は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、-NR11R11’、-Cy8又はハロゲン原子を表わし、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R2,R3)、(R3,R4)のうちの一方の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R6,R7)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
R8は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1~C6)基又はヘテロアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
R9は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、-Cy2、-アルキル(C1~C6)-Cy2、-アルケニル(C2~C6)-Cy2、-アルキニル(C2~C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-アルキニル(C2~C6)-O-Cy2、-Cy2-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR14R14’を表わし、
R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は-アルキル(C0~C6)-Cy1を表わし、
又は、
ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
R12は、-Cy5、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-アルキル(C0~C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C1~C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11又は-NH-C(O)-NH-R11を表わし、
R13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7及びCy8は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
-「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
-「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
-「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
-「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1~C6)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1~C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される]
である、E1記載の組み合わせ。
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)式(I)で示されるMcl-1阻害剤もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩とを含み、
ここで、式(I)で示されるMcl-1阻害剤は、式(IA):
[式中、
Zは、窒素原子又はC-R4基を表わし、
R1は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、-NR11R11’、-Cy8又はハロゲン原子を表わし、
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R2,R3)、(R3,R4)のうちの一方の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R6,R7)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
R8は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1~C6)基又はヘテロアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
R9は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、-Cy2、-アルキル(C1~C6)-Cy2、-アルケニル(C2~C6)-Cy2、-アルキニル(C2~C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-アルキニル(C2~C6)-O-Cy2、-Cy2-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR14R14’を表わし、
R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は-アルキル(C0~C6)-Cy1を表わし、
又は、
ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
R12は、-Cy5、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-アルキル(C0~C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C1~C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11又は-NH-C(O)-NH-R11を表わし、
R13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7及びCy8は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
-「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
-「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
-「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
-「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1~C6)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1~C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される]
である、E1記載の組み合わせ。
E3.
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、式(IB):
[式中、R9、R11、R11’及びR12が、上記E1又はE2に記載されたとおりである]
で示されるものである、E1又はE2記載の組み合わせ。
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、式(IB):
[式中、R9、R11、R11’及びR12が、上記E1又はE2に記載されたとおりである]
で示されるものである、E1又はE2記載の組み合わせ。
E4.
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、E1、E2又はE3のいずれか1つ記載の組み合わせ。
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、E1、E2又はE3のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E5.
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物C:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、E1、E2又はE3のいずれか1つ記載の組み合わせ。
式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物C:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、E1、E2又はE3のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E6.
化合物Bが、静脈内に投与され、ミドスタウリンが、経口投与される、E4記載の組み合わせ。
化合物Bが、静脈内に投与され、ミドスタウリンが、経口投与される、E4記載の組み合わせ。
E7.
少なくとも1種の更なる抗ガン剤、例えば、シタラビン及び/又はダウノルビシンをさらに含む、E1~E6のいずれか1つ記載の組み合わせ。
少なくとも1種の更なる抗ガン剤、例えば、シタラビン及び/又はダウノルビシンをさらに含む、E1~E6のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E8.
非固定用量組み合わせの形態にある、E1~E7のいずれか1つ記載の組み合わせ。
非固定用量組み合わせの形態にある、E1~E7のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E9.
非固定用量組み合わせの形態にある、E1~E7のいずれか1つ記載の組み合わせ。
非固定用量組み合わせの形態にある、E1~E7のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E10.
医薬における使用ための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
医薬における使用ための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E11.
前記使用が、ガンの処置における使用である、E10記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
前記使用が、ガンの処置における使用である、E10記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E12.
ガンが、血液ガンである、E11記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
ガンが、血液ガンである、E11記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E13.
ガンが、急性骨髄性白血病である、E11記載の使用のための、E12記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。特に、急性骨髄性白血病は、FLT3突然変異を有する患者にみられる。とりわけ、前記突然変異は、FLT3-ITDである。
ガンが、急性骨髄性白血病である、E11記載の使用のための、E12記載の使用のための、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。特に、急性骨髄性白血病は、FLT3突然変異を有する患者にみられる。とりわけ、前記突然変異は、FLT3-ITDである。
E14.
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に協同的に治療上有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に協同的に治療上有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E15.
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E16.
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置における各化合物に必要な用量を減少させ、一方で、副作用を減少させながら有効なガン処置を提供するのに相乗的に有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置における各化合物に必要な用量を減少させ、一方で、副作用を減少させながら有効なガン処置を提供するのに相乗的に有効な量で提供される、E10~E13のいずれか1つ記載の使用のための、E4又はE6~E9のいずれか1つ記載の組み合わせ。
E17.
E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、
医薬組成物。
E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、
医薬組成物。
E18.
ガンの処置のための医薬の製造における、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせの使用。
ガンの処置のための医薬の製造における、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせの使用。
E19.
ガンが、急性骨髄性白血病である、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせのE18記載の使用。特に、急性骨髄性白血病は、FLT3突然変異を有する患者にみられる。とりわけ、前記突然変異は、FLT3-ITD又はFLT3-TKDである。
ガンが、急性骨髄性白血病である、E1~E9のいずれか1つ記載の組み合わせのE18記載の使用。特に、急性骨髄性白血病は、FLT3突然変異を有する患者にみられる。とりわけ、前記突然変異は、FLT3-ITD又はFLT3-TKDである。
E20.
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩とを、別個に又は共に含有し、
ここで、ミドスタウリン及び化合物Bは、ガン、特に、AMLの処置に有効な量で提供される、
医薬。
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩とを、別個に又は共に含有し、
ここで、ミドスタウリン及び化合物Bは、ガン、特に、AMLの処置に有効な量で提供される、
医薬。
E21.
ガン、特に、AMLを処置する方法であって、
協同的に治療上有効量の
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩とを投与することを含む、
方法。
ガン、特に、AMLを処置する方法であって、
協同的に治療上有効量の
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩とを投与することを含む、
方法。
E22.
(i)少なくとも1種の化学療法処置に難治性であるかもしくは(ii)化学療法による処置後に再発しているか又は(i)及び(ii)の両方である患者を感作し又は処置するための方法であって、
協同的に治療上有効量の(a)ミドスタウリンと、本明細書で定義された式(I)で示されるMcl-1阻害剤とを前記患者に投与することを含む、
方法。
(i)少なくとも1種の化学療法処置に難治性であるかもしくは(ii)化学療法による処置後に再発しているか又は(i)及び(ii)の両方である患者を感作し又は処置するための方法であって、
協同的に治療上有効量の(a)ミドスタウリンと、本明細書で定義された式(I)で示されるMcl-1阻害剤とを前記患者に投与することを含む、
方法。
E23.
ガン、特に、AMLの処置のための、ミドスタウリンとの併用療法における使用のための化合物B。
ガン、特に、AMLの処置のための、ミドスタウリンとの併用療法における使用のための化合物B。
E24.
ガン、特に、AMLの処置のための、化合物Bとの併用療法における使用のためのミドスタウリン。
ガン、特に、AMLの処置のための、化合物Bとの併用療法における使用のためのミドスタウリン。
E25.
先の治療に抵抗性のAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
先の治療に抵抗性のAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E26.
ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビン、特に、ベネトクラウスから選択される少なくとも1種の化合物に対して抵抗性のAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビン、特に、ベネトクラウスから選択される少なくとも1種の化合物に対して抵抗性のAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E27.
FLT3-ITD突然変異を有するベネトクラウス抵抗性AMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
FLT3-ITD突然変異を有するベネトクラウス抵抗性AMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E28.
FLT3-TKD突然変異を有するAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
FLT3-TKD突然変異を有するAMLの処置のための、本明細書における実施態様のいずれか1つに記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E29.
前記FLT3-TKD突然変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む、実施態様E28記載の使用、方法又は使用のための組み合わせ。
前記FLT3-TKD突然変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む、実施態様E28記載の使用、方法又は使用のための組み合わせ。
E30.
前記ガンは、FLT3-TKD突然変異の存在下で、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、本明細書に記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
前記ガンは、FLT3-TKD突然変異の存在下で、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、本明細書に記載された使用、方法又は使用のための組み合わせ。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されたように、特に、化合物B又は化合物Cとミドスタウリンとを含み、ここで、前記ガン、特に、AMLが、先の抗ガン治療に対して抵抗性である、組み合わせ、使用のための組み合わせ、方法、組成物、医薬又は使用を提供する。このような先の治療は、ガン、例えば、AMLの処置に使用される1種以上の化合物、例えば、ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビン、特に、ベネトクラウスを含む場合がある。一実施態様では、処置されるAMLは、ベネトクラウス抵抗性AML、特に、FLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AMLである。
別の実施態様では、処置されるAMLは、FLT3-TKD突然変異を有するAMLである。特に、FLT3-TKD突然変異は、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む。更なる実施態様では、ガンは、FLT3-TKD突然変異の存在下でFLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である。
特に、本明細書に記載された処置されるAMLは、FLT3阻害剤処置に対して抵抗性である。
別の実施態様では、ガン、特に、AMLを処置する方法であって、協同的に治療上有効量の
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩又は
(c)化合物C:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩とを投与することを含む、方法が提供される。
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩又は
(c)化合物C:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸もしくはその薬学的に許容し得る塩とを投与することを含む、方法が提供される。
更なる実施態様では、協同的に治療上有効量のミドスタウリンと化合物B又は化合物Cとを投与することを含む、本明細書における実施態様のいずれかに記載されたガンを処置する方法が提供される。
本発明の医薬組成物において、有効成分の重量比(組成物の総重量に対する有効成分の重量)は、5~50%である。
本発明の医薬組成物の中でも、経口、非経口及び特に、静脈内、経皮(per-cutaneous)もしくは経皮(trans-cutaneous)、鼻、直腸、経舌、眼又は呼吸経路による投与に適切なもの、より具体的には、錠剤、糖衣錠、舌下錠、硬ゼラチンカプセル剤、グロセット、カプセル剤、ロゼンジ剤、注射用製剤、エアロゾル剤、点眼剤又は点鼻剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚ゲル剤等が、とりわけ使用されるであろう。
一実施態様では、式(I)で示される化合物、特に、化合物Bは、例えば、WO第2018/078064号に記載されている製剤を使用して静脈内に投与される。
本発明の医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味料、香味料等から選択される1種以上の賦形剤又は担体を含む。
非限定的な例として、以下に言及することができる。
希釈剤として:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
潤滑剤として:シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
バインダーとして:ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤として:アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
希釈剤として:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
潤滑剤として:シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
バインダーとして:ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤として:アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
組み合わせの化合物は、同時に、別個に又は連続的に投与することができる。対応する医薬組成物は、有効成分の即時放出又は遅延放出を可能にする。組み合わせの化合物は、さらに、それぞれが有効成分の1つを含有する2つの別個の医薬組成物の形態又は有効成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で投与することができる。
有用な投与計画は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、ガンの性質並びに任意の関連する処置に応じて変化し、週あたりに25mg~1500mg、より好ましくは、週あたりに50mg~1400mgの範囲のMcl-1阻害剤である。
FLT3突然変異陽性のAMLの治療のためのミドスタウリンの用量は、50mg、経口、食事と共に1日2回である。ミドスタウリンは、標準的なシタラビン及びダウノルビシンによる導入療法及びシタラビンによる地固め療法と組み合わせて患者に提供される。この用量は、化合物Bとの併用処置において必要に応じて適合させることができる。
一実施態様では、ミドスタウリンの経口投与は、固体形態による。ミドスタウリンの剤形は、25mg 薬剤物質を含む軟ゼラチンカプセル剤である。
実施例1:AML細胞系統Molm13及びMV411においてFLT3阻害剤化合物A(ミドスタウリン)をMcl-1阻害剤化合物Bと組み合わせた場合のカスパーゼ3.7活性に対するin vitro効果
白血病細胞におけるアポトーシスを誘引する能力(すなわち、カスパーゼ3.7活性化)について、Mcl-1阻害剤及びFLT3阻害剤を単剤及び併用で評価した。FLT3-ITD突然変異(Molm13及びMV411)を有する2つのAML細胞系統を利用した。化合物A及び化合物Bが組み合わせ及び単剤として、カスパーゼ3.7を活性化する能力を試験した。単剤としての化合物Aは、カスパーゼ活性の誘引を引き起こし、Molm13では最大33%及びMV411では最大24%増加した。また、化合物Bも、カスパーゼ活性を誘引し、Molm13では最大87%及びMV411では最大89%増加した。2つの化合物を組み合わせた場合、カスパーゼ3.7活性の相乗的誘引が観察された。相乗作用は、両細胞系統において観察され、相乗作用スコアは両方において3.1であった。特に、化合物Bの低用量で、強力な相乗作用が認められた。結果を図1に示す。
白血病細胞におけるアポトーシスを誘引する能力(すなわち、カスパーゼ3.7活性化)について、Mcl-1阻害剤及びFLT3阻害剤を単剤及び併用で評価した。FLT3-ITD突然変異(Molm13及びMV411)を有する2つのAML細胞系統を利用した。化合物A及び化合物Bが組み合わせ及び単剤として、カスパーゼ3.7を活性化する能力を試験した。単剤としての化合物Aは、カスパーゼ活性の誘引を引き起こし、Molm13では最大33%及びMV411では最大24%増加した。また、化合物Bも、カスパーゼ活性を誘引し、Molm13では最大87%及びMV411では最大89%増加した。2つの化合物を組み合わせた場合、カスパーゼ3.7活性の相乗的誘引が観察された。相乗作用は、両細胞系統において観察され、相乗作用スコアは両方において3.1であった。特に、化合物Bの低用量で、強力な相乗作用が認められた。結果を図1に示す。
方法
両化合物を、100% DMSO(Sigma、カタログ番号D2650)に溶解させて、10mMの濃度にし、使用まで-20℃で保存した。
両化合物を、100% DMSO(Sigma、カタログ番号D2650)に溶解させて、10mMの濃度にし、使用まで-20℃で保存した。
この研究で使用された細胞系統Molm13をLeibniz-Institut DSMZ(ACC 554)から購入し、MV411をAmerican Type Cell Collection(ATCC(登録商標)CRL-9591)から購入した。これらの細胞系統を37℃で、5% CO2インキュベーターにおいて、Molm13はRPMI培地(Lonza、12-702F)中で及びMV411はIMDM培地(Hyclone、SH30228.01)中で培養した。これらの培地には、10% 牛胎児血清(Seradigm、1500-500)を補充した。細胞を週に2回継代し、培地を2~3日毎に交換した。
カスパーゼ3.7活性をPromega製のCaspase-Glo(登録商標)3/7キット(G8092)により測定した。9000個/ウェルを、透明底384ウェル黒色プレート(Greiner、#781091)に、30μl/ウェル 増殖培地によりトリプリケートで分注した。10ul/ウェル 化合物混合物(4×)を、384プレートの各ウェルに6時間の処理の間に加えた。ついで、30ul/ウェル Caspase-Glo(登録商標)3/7試薬を各ウェルに最後に加え、発光を、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で記録した。測定された発光は、存在するカスパーゼ活性の量に比例する。
組み合わせのカスパーゼ3.7活性を偏りのない方法で評価し、全ての可能な濃度での相乗効果を特定するために、この研究を「用量マトリックス」で行った。これには、連続希釈した化合物A及び化合物Bの全ての可能な順列を利用した。
化合物A及び化合物Bの「用量マトリックス」は、下記からなる。両化合物を、11用量の1:3連続希釈に供した。3uMを最高用量とし、化合物を含まない対照までとした。組み合わせアッセイでは、薬剤を同時に適用した。各単剤及び組み合わせ処理についての発光シグナル値を、未処理対照の値と比較した。% カスパーゼ3.7活性を、下記計算:(1-対照/化合物処理)×100を使用して計算した。全てのウェルの% カスパーゼ3.7活性の値を、Chaliceソフトウェア(CombinatoRx, Cambridge MA)及びChalice Analyserを使用して、(Lehar et al 2009)に記載されているように計算した。この研究では、カスパーゼ3.7活性データを細胞増殖阻害データの代わりに、同じ数学的プロトコールにより分析した。対照と比較したカスパーゼ3.7活性を「% カスパーゼ3.7活性」とラベル付けされたパネルに表示し、予想量を超える活性量を「Loewe過剰活性」とラベル付けされたパネルに表示する。化合物Aの濃度を下列に沿って左から右に示し、化合物Bの濃度は、最左行に沿って下から上へ増加する。グリッド表示の残りの点は全て、2つの軸上に示された単剤濃度に対応する2つの阻害剤の組み合わせから生じる。カスパーゼ3.7活性のデータ分析を、Chalice Analyserを使用して行った。過剰活性を、Loewe相乗モデルを使用して計算した。このモデルは、2つの薬剤が用量相加的様式で挙動する場合に予想されるであろう効果に対するカスパーゼ3.7活性における効果を測定する。正の数字は、相乗作用が増大する領域を表わす。相乗作用スコアの解釈は、下記のとおりである。SS~0=用量相加的、SS>1=弱い相乗作用及びSS>2=相乗作用。
実施例2:Mcl-1阻害剤化合物Cとミドスタウリンの組み合わせは、Bcl-2阻害剤であるベネトクラウスに抵抗性のものを含むFLT3-ITD突然変異AML細胞及び初代AML細胞において相乗的である
材料及び方法
図2:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化は、FLT3-ITD AML初代サンプルにおいて有効である。細胞生存率アッセイ及び組み合わせ指数(CI)
初代AML細胞をM. D. Anderson Cancer Centerにおける、新たに診断されたAML又は再発AMLを患い、芽細胞数が高値(40%超)であった患者から採取した末梢血から取得した。Ficoll精製後、AML芽細胞(8×105個/ウェル)を、96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845をDMSO中の10mM ストックとして調製し、分析前に-80℃で維持した。各薬剤を完全RPMI培地で希釈し、培地 50μL中に調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを与えた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を、単独で又は組み合わせて使用される薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
材料及び方法
図2:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化は、FLT3-ITD AML初代サンプルにおいて有効である。細胞生存率アッセイ及び組み合わせ指数(CI)
初代AML細胞をM. D. Anderson Cancer Centerにおける、新たに診断されたAML又は再発AMLを患い、芽細胞数が高値(40%超)であった患者から採取した末梢血から取得した。Ficoll精製後、AML芽細胞(8×105個/ウェル)を、96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845をDMSO中の10mM ストックとして調製し、分析前に-80℃で維持した。各薬剤を完全RPMI培地で希釈し、培地 50μL中に調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを与えた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を、単独で又は組み合わせて使用される薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
図3A/図3B:ミドスタウリンによりミドスタウリン/S63845(化合物C)致死に寄与するBIM蓄積が誘引される
ウェスタンブロット分析
細胞(3×106個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5ml中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、ついで、回収し、PBS中で2回洗浄し、1×プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル(ThermoFisher Scientific)を補充したRIPAバッファー(ThermoFisher Scientific)中で溶解させた。ライゼートを5分毎にボルテックスしながら、20分間氷上に保持し、ついで、短時間超音波処理し、13500rpmで15分間遠心分離した。上清を回収し、タンパク質含量を、BSAアッセイを使用して測定した。細胞ライゼート(ウェルあたりに30~50μg タンパク質)を4%~20% 勾配プレキャストドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル(Bio-Rad, Hercules, CA)上での電気泳動により分離し、PVDFメンブラン(Bio-Rad)にトランスファーした。このメンブランを、最初に、Odysseyブロッキングバッファー(Li-Cor, Lincon, Nebraska, USA)中で1時間インキュベーションして、非特異的タンパク質結合をブロックし、ついで、一次抗体と4℃で一晩インキュベーションし、TBSTで3回洗浄し、IRDyeコンジュゲート二次抗体(1:15000希釈)と室温で1時間インキュベーションした。メンブランを、Odyssay Imaging System(Li-Cor)を使用してスキャンした。
ウェスタンブロット分析
細胞(3×106個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5ml中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、ついで、回収し、PBS中で2回洗浄し、1×プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル(ThermoFisher Scientific)を補充したRIPAバッファー(ThermoFisher Scientific)中で溶解させた。ライゼートを5分毎にボルテックスしながら、20分間氷上に保持し、ついで、短時間超音波処理し、13500rpmで15分間遠心分離した。上清を回収し、タンパク質含量を、BSAアッセイを使用して測定した。細胞ライゼート(ウェルあたりに30~50μg タンパク質)を4%~20% 勾配プレキャストドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル(Bio-Rad, Hercules, CA)上での電気泳動により分離し、PVDFメンブラン(Bio-Rad)にトランスファーした。このメンブランを、最初に、Odysseyブロッキングバッファー(Li-Cor, Lincon, Nebraska, USA)中で1時間インキュベーションして、非特異的タンパク質結合をブロックし、ついで、一次抗体と4℃で一晩インキュベーションし、TBSTで3回洗浄し、IRDyeコンジュゲート二次抗体(1:15000希釈)と室温で1時間インキュベーションした。メンブランを、Odyssay Imaging System(Li-Cor)を使用してスキャンした。
図4:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化によりアポトーシスが促進される
アポトーシス検出のためのカスパーゼ3/7活性アッセイ
AML細胞又はAML初代芽細胞(3×106個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5mL中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、ついで、細胞懸濁液 100μLを白色不透明96ウェルプレートに移し、Caspase-Glo3/7試薬(Promega) 100μLと混合し、暗所で30分間、室温でのプレートシェーカー上でインキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤処理後のカスパーゼ-3/7活性における変化をDMSO単独に対して正規化した。残りの細胞をウェスタンブロット分析に使用した。
アポトーシス検出のためのカスパーゼ3/7活性アッセイ
AML細胞又はAML初代芽細胞(3×106個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5mL中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、ついで、細胞懸濁液 100μLを白色不透明96ウェルプレートに移し、Caspase-Glo3/7試薬(Promega) 100μLと混合し、暗所で30分間、室温でのプレートシェーカー上でインキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤処理後のカスパーゼ-3/7活性における変化をDMSO単独に対して正規化した。残りの細胞をウェスタンブロット分析に使用した。
図5:FLT3とMcl-1との併用ターゲット化によりアポトーシスが促進される
アネキシン-V/DAPIアッセイ
AML芽細胞(8×105個/ウェル)を丸底96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を単独で又は組み合わせて与えられた薬剤と共に24時間インキュベーションした。翌日、細胞を含むプレートを1500rpmで5分間遠心分離した。ついで、細胞をPBS中で1回洗浄し、アネキシン-V-APC(BD Bioscience) 0.3μL及びDAPI(2μg/mL) 5μLを含有するアネキシン-V結合バッファー 100μL中に再懸濁させた。細胞を暗所で20分間染色し、追加のアネキシン-V結合バッファー 100μLを補充し、BD LRSIIフローサイトメーター(Becton Dickinson)により分析した。アネキシン-V-APC陽性細胞を、FlowJoソフトウェア(LLC, Ashland, Oregon, USA)を使用して特定した。
アネキシン-V/DAPIアッセイ
AML芽細胞(8×105個/ウェル)を丸底96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を単独で又は組み合わせて与えられた薬剤と共に24時間インキュベーションした。翌日、細胞を含むプレートを1500rpmで5分間遠心分離した。ついで、細胞をPBS中で1回洗浄し、アネキシン-V-APC(BD Bioscience) 0.3μL及びDAPI(2μg/mL) 5μLを含有するアネキシン-V結合バッファー 100μL中に再懸濁させた。細胞を暗所で20分間染色し、追加のアネキシン-V結合バッファー 100μLを補充し、BD LRSIIフローサイトメーター(Becton Dickinson)により分析した。アネキシン-V-APC陽性細胞を、FlowJoソフトウェア(LLC, Ashland, Oregon, USA)を使用して特定した。
図6:S63845(化合物C)及びFLT3 TKiの抗白血病相乗作用
細胞生存率アッセイ
MV4-11 FLT3-ITD+/+及びMOLM13 FLT3-ITD+/- AML細胞(8×105個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を単独で又は組み合わせて与えられた薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
細胞生存率アッセイ
MV4-11 FLT3-ITD+/+及びMOLM13 FLT3-ITD+/- AML細胞(8×105個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を単独で又は組み合わせて与えられた薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
図7及び図8:S63845及びFLT3 TKiの抗白血病相乗作用
細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
MV4-11 FLT3-ITD+/+細胞(8×105個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を測定し、生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。細胞増殖を% DMSO処理細胞として表した。相乗相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
MV4-11 FLT3-ITD+/+細胞(8×105個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を測定し、生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。細胞増殖を% DMSO処理細胞として表した。相乗相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
図9:ミドスタウリンによりS63845に曝露されたFLT3-ITD細胞におけるアポトーシスのためのミトコンドリアプライミングが増加する
動的BH3プロファイリング
BH3プロファイリングを、A.Letai法(https://letailab.dana-farber.org/bh3-profiling.html)に従って、黒色384ウェルプレートにおいて行った。簡潔に、細胞(3×106個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5mL中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、回収し、PBS中で2回洗浄し、MEBバッファー(150mM マンニトール、10mM HEPES-KOH pH7.5、150mM KCl、1mM EGTA、1mM EDTA、0.1% BSA、5mM スクシナート)中に最終密度1×106個/mLに再懸濁させた。細胞(15μL)をMEBバッファー中にペプチド/BH3模倣物及び0.002% ジギトニン 15μLを含有する384ウェルプレートに加えた。細胞を25℃で1時間インキュベーションし、その後、PBS中の4% ホルムアルデヒド 10μL中で10分間固定した。固定を終了させるために、N2バッファー(1.7M Tris、1.25M グリシン、pH9.1) 10μLを加え、細胞を室温で5分間放置した。ついで、細胞を、抗シトクロムC抗体(蛍光タグでラベルされたクローン6H2.B4、BioLegend)を含有する10×CytoC染色バッファー(PBS中の10% BSA、2% Tween20) 10μLと1:40希釈で混合し、4℃で一晩染色した。シトクロムC放出をフローサイトメトリーにより測定した。
動的BH3プロファイリング
BH3プロファイリングを、A.Letai法(https://letailab.dana-farber.org/bh3-profiling.html)に従って、黒色384ウェルプレートにおいて行った。簡潔に、細胞(3×106個/ウェル)を6ウェルプレートにおいて、完全RPMI培地 5mL中に播種し、単独又は組み合わせで与えられたミドスタウリン及びS63845に曝露させた。対照細胞にはDMSOを受けさせた。細胞を6時間インキュベーションし、回収し、PBS中で2回洗浄し、MEBバッファー(150mM マンニトール、10mM HEPES-KOH pH7.5、150mM KCl、1mM EGTA、1mM EDTA、0.1% BSA、5mM スクシナート)中に最終密度1×106個/mLに再懸濁させた。細胞(15μL)をMEBバッファー中にペプチド/BH3模倣物及び0.002% ジギトニン 15μLを含有する384ウェルプレートに加えた。細胞を25℃で1時間インキュベーションし、その後、PBS中の4% ホルムアルデヒド 10μL中で10分間固定した。固定を終了させるために、N2バッファー(1.7M Tris、1.25M グリシン、pH9.1) 10μLを加え、細胞を室温で5分間放置した。ついで、細胞を、抗シトクロムC抗体(蛍光タグでラベルされたクローン6H2.B4、BioLegend)を含有する10×CytoC染色バッファー(PBS中の10% BSA、2% Tween20) 10μLと1:40希釈で混合し、4℃で一晩染色した。シトクロムC放出をフローサイトメトリーにより測定した。
図10、図11、図12及び図13:S63845とミドスタウリンとの組み合わせはFLT3-ITDを有するベネトクラウス抵抗性AML細胞に有効であるが、FLT3-WTには有効ではない
ベネトクラウス抵抗性AML細胞における細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
ベネトクラウス抵抗性細胞系統(MOLM13 FLT3-ITD+/-及びOCI-AML3 FLT3-WT)を、細胞を段階的に高くなる濃度のベネトクラウスに曝露させることにより生じさせた。細胞を、1μM ベネトクラウスを含有する完全RPMI培地中で定期的に維持した。細胞生存率に対するミドスタウリンとS63845との組み合わせの影響を試験する24時間前に、細胞を、ベネトクラウスを含まないRPMI培地中で培養した。続けて、ベネトクラウス抵抗性細胞及びそれらの親対応物を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで24時間処理した。細胞増殖を測定し、生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。細胞増殖を% DMSO処理細胞として表した。相乗相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
ベネトクラウス抵抗性AML細胞における細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
ベネトクラウス抵抗性細胞系統(MOLM13 FLT3-ITD+/-及びOCI-AML3 FLT3-WT)を、細胞を段階的に高くなる濃度のベネトクラウスに曝露させることにより生じさせた。細胞を、1μM ベネトクラウスを含有する完全RPMI培地中で定期的に維持した。細胞生存率に対するミドスタウリンとS63845との組み合わせの影響を試験する24時間前に、細胞を、ベネトクラウスを含まないRPMI培地中で培養した。続けて、ベネトクラウス抵抗性細胞及びそれらの親対応物を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで24時間処理した。細胞増殖を測定し、生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。細胞増殖を% DMSO処理細胞として表した。相乗相互作用を、BLISS独立モデルを使用して評価した。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
図14:予備的なin vivo研究:AML FLT3-ITD異種移植
AML-PDXモデル
AML-PDXモデルについて、メスNSGマウス(6週齢、The Jackson Laboratory)に200cGyを照射し、AML-PDX(1×106個/100μL)を静脈内注射した。末梢血を、後眼窩経路を介して週1回収集し、処理して、白血病の確立を確認するために、フローサイトメトリーによりhCD45+細胞を測定した。白血病の生着が2~10%に達した時点で、マウスを媒体、ミドスタウリン(75mg/kg、経口強制投与、毎日)、S63845(40mg/kg、i.v. 週1回)又は組み合わせでの処置のためにグループ分けした。2週間毎に1回、末梢血を、後眼窩経路を通してを収集し、処理して、フローサイトメトリーにより白血病負荷(hCD45+細胞)を測定した。
AML-PDXモデル
AML-PDXモデルについて、メスNSGマウス(6週齢、The Jackson Laboratory)に200cGyを照射し、AML-PDX(1×106個/100μL)を静脈内注射した。末梢血を、後眼窩経路を介して週1回収集し、処理して、白血病の確立を確認するために、フローサイトメトリーによりhCD45+細胞を測定した。白血病の生着が2~10%に達した時点で、マウスを媒体、ミドスタウリン(75mg/kg、経口強制投与、毎日)、S63845(40mg/kg、i.v. 週1回)又は組み合わせでの処置のためにグループ分けした。2週間毎に1回、末梢血を、後眼窩経路を通してを収集し、処理して、フローサイトメトリーにより白血病負荷(hCD45+細胞)を測定した。
図2~図14の実験から、Bcl-2阻害剤であるベネトクラウスに抵抗性の細胞を含むFLT3-ITD突然変異AML細胞及び初代AML細胞において、Mcl-1阻害剤化合物Cとミドスタウリンとの組み合わせが相乗的であることが示される。ミドスタウリン曝露後のhBIMペプチドに応答したBimレベルの上昇及びミトコンドリアプライミングの増加は、Bimがミドスタウリン/S63845媒介致死において機能的役割を果たす可能性を示唆している。
実施例3:Ba/F3 FLT3-ITD及びFLT3-D835Y細胞の細胞生存率アッセイ及びBLISS指数
マウスBa/F3 FLT3-ITD及びFLT3-D835Y細胞(8×105個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を、単独で又は組み合わせて与えられる薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
マウスBa/F3 FLT3-ITD及びFLT3-D835Y細胞(8×105個/ウェル)を96ウェルプレートにおいて、10% FBS(Sigma)及び1×Pen/Strep(Sigma)を含有する完全RPMI培地 100μL中に播種した。ミドスタウリン及びS63845を完全RPMI培地中で希釈し、培地 50μL中で調製された4×濃縮溶液として与えた。対照細胞には、DMSOを含有する培地 100μLを受けさせた(DMSOの体積は、4×溶液を調製するのに使用されたミドスタウリン及びS63845ストックの体積の合計に相当した)。細胞を、単独で又は組み合わせて与えられる薬剤と共に24時間インキュベーションした。細胞生存率を、CellTiter-Glo発光アッセイ(Promega)を製造メーカーの説明書に従って使用して測定した。簡潔に、細胞をピペッティングにより穏やかに混合し、細胞懸濁液 35μLを白色不透明な96ウェルプレートに移した。次に、PBS中で1:3に希釈したCellTiter-Glo試薬 80μLを各ウェルに加え、細胞をプレートシェーカーにおいて、暗所で30分間インキュベーションした。発光を、Tekanプレートリーダー(Infinite m200 pro)を使用して読み取った。薬剤の組み合わせ効果の分析を、CalcuSyn(BioSoft, Ferguson, MO, USA)ソフトウェアにより計算された組み合わせ指数(CI)を使用して行った。1超、1及び1未満のCIはそれぞれ、相乗作用、相加効果及び拮抗作用を示す。
結果
図15及び図16に、大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定されたマウスBa/F3 FLT3-ITD細胞におけるS63845とミドスタウリンとの間の相乗的相互作用を示す。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(ヒートマップ、左パネル)。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
図15及び図16に、大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定されたマウスBa/F3 FLT3-ITD細胞におけるS63845とミドスタウリンとの間の相乗的相互作用を示す。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(ヒートマップ、左パネル)。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
図17及び図18に、大規模薬剤相乗作用BLISS独立モデルにより決定されたマウスBa/F3 FLT3-D835Y細胞におけるS63845とミドスタウリンとの間の相乗的相互作用を示す。細胞を各化合物の9つの2倍連続希釈液で、個々に又はチェッカーボード様式での全ての可能な順列でのいずれかで処理した。細胞増殖を24時間後に評価した(ヒートマップ、左パネル)。各用量組み合わせについてのBLISS指数値>0は、相乗作用を表わし、一方、BLISS指数値<0は、拮抗作用を表わす。
S63845とミドスタウリンとの組み合わせにより、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内にFLT3-ITD又はFLT3-D835Y点突然変異のいずれかを発現しているマウスBa/F3セルにおいて、顕著な相乗作用が引き起こされた。後者の観測から、S63845/ミドスタウリンの組み合わせは、FLT3阻害剤処置に抵抗性を与えることが臨床的に示されているFLT3 TKD突然変異の存在においてさえも、FLT3-ITD突然変異体にかなりの有効性を提供する可能性があることが示唆される。
Claims (22)
- 同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)ミドスタウリン又はその薬学的に許容し得る塩又はその錯体又はその共結晶又はその水和物を含む溶媒和物と、
(b)式(I)で示されるMcl-1阻害剤
もしくはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と
の組み合わせ。
[式中、
Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Eは、フリル、チエニル又はピロリル環を表わし、
X1、X3、X4及びX5は、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子を表わし、
X2は、C-R26基又は窒素原子を表わし、
は、環が芳香族であることを意味し、
Yは、窒素原子又はC-R3基を表わし、
Zは、窒素原子又はC-R4基を表わし、
R1は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-Cy8、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R1,R2)、(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)の置換基は、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、ハロゲン、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される1~2個の基により置換されていることができると理解され、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ基、-S-(C1~C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、-アルキル(C0~C6)-NR11R11’、-O-アルキル(C1~C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-アルキル(C0~C6)-Cy1、-アルケニル(C2~C6)-Cy1、-アルキニル(C2~C6)-Cy1、-O-アルキル(C1~C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-アルキル(C1~C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’又は-SO2-アルキル(C1~C6)を表わし、
又は、
ペア(R6,R7)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、-NR13R13’、-アルキル(C0~C6)-Cy1又はオキソから選択される基により置換されていることができると理解され、
Wは、-CH2-基、-NH-基又は酸素原子を表わし、
R8は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、-CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1~C6)基又はヘテロアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
R9は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、-Cy2、-アルキル(C1~C6)-Cy2、-アルケニル(C2~C6)-Cy2、-アルキニル(C2~C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-アルキニル(C2~C6)-O-Cy2、-Cy2-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、-C(O)-R14又は-C(O)-NR14R14’を表わし、
R10は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1~C6)基、シクロアルキルアルキル(C1~C6)基、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル又は-アルキル(C1~C6)-O-Cy4を表わし、
又は、
ペア(R9,R10)の置換基は、2つの隣接する炭素原子上でグラフト化されている場合、それらを有している炭素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、
R11及びR11’は、それぞれ独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は-アルキル(C0~C6)-Cy1を表わし、
又は、
ペア(R11,R11’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす1~2個の基により置換されていることができると理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解され、
R12は、-Cy5、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-アルキル(C0~C6)-Cy7、-Cy5-アルキル(C0~C6)-O-アルキル(C0~C6)-Cy9、-Cy5-アルキル(C0~C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-アルキル(C0~C6)-NR11-アルキル(C0~C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-アルキル(C1~C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
を表わし、
該定義されたアンモニウムは、双性イオン型として存在するか又は一価のアニオン性カウンターイオンを有する可能性があり、
R13、R13’、R14及びR14’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
Raは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
Rbは、-O-C(O)-O-Rc基、-O-C(O)-NRcRc’基又は-O-P(O)(ORc)2基を表わし、
Rc及びRc’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基又は(C1~C6)アルコキシカルボニル(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(Rc,Rc’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている非芳香環を形成しており、同環は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8及びCy10は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、
Cy9は、
を表わし、
又は、
Cy9は、-O-P(O)(OR20)2;-O-P(O)(O-M+)2;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル;又は-U-(CH2)q-NR21R21’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
R15は、水素原子;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基;-U-(CH2)q-NR21R21’基;又は-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基を表わし、
R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基;-O-P(O)(O-M+)2基;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基;又は-U-(CH2)q-NR21R21’基を表わし、
R17は、水素原子;-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基;-O-P(O)(OR20)2基;-O-P(O)(O-M+)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1~C6)アルキル基;-(CH2)r-U-(CH2)s-ヘテロシクロアルキル基;-U-(CH2)q-NR21R21’基;又はアルドン酸を表わし、
M+は、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、
Uは、結合又は酸素原子を表わし、
Vは、-(CH2)s-基又は-C(O)-基を表わし、
R18は、水素原子又は(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R20は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R21及びR21’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R21,R21’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R22は、(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基、-(CH2)p-NR24R24’基又は-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基を表わし、
R23は、水素原子又は(C1~C6)アルコキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R22,R23)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~18個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~5個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R24及びR24’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
又は、
ペア(R24,R24’)の置換基は、それらを有している窒素原子と共に、5~7個の環員で構成されている芳香環又は非芳香環を形成しており、これらの環は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有することができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わす基により置換されていることができると理解され、
R25は、水素原子、ヒドロキシ基又はヒドロキシ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はシアノ基を表わし、
R27は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基を表わし、
R28は、-O-P(O)(O-)(O-)基、-O-P(O)(O-)(OR30)基、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基、-O-SO2-O-基、-O-SO2-OR30基、-Cy10、-O-C(O)-R29基、-O-C(O)-OR29基又は-O-C(O)-NR29R29’基を表わし、
R29及びR29’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又は直鎖もしくは分岐鎖アミノ(C1~C6)アルキル基を表わし、
R30及びR30’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル基又はアリールアルキル(C1~C6)基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
pは、0、1又は2に等しい整数であり、
qは、1、2、3又は4に等しい整数であり、
r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
-「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
-「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、5~10個の環員で構成されている、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
-「シクロアルキル」は、3~10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
-「ヘテロシクロアルキル」は、3~10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルキル、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C2~C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1~C6)アルキル-S-、ヒドロキシ、オキソ(又は該当する場合、N-オキシド)、ニトロ、シアノ、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R’’、-NR’R’’、-(C=NR’)-OR’’、直鎖もしくは分岐鎖(C1~C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ又はハロゲンから選択される1~4個の基により置換されている可能性があり、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又は、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1~C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていることができると理解される] - 式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物B:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[2-(2-メトキシフェニル)ピリミジン-4-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1又は2記載の組み合わせ。
- 式(I)で示されるMcl-1阻害剤が、化合物C:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-クロロ-2-メチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-6-(5-フルオロフラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ}-3-(2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1又は2記載の組み合わせ。
- 化合物Bが、静脈内に投与され、ミドスタウリンが、経口投与される、請求項3記載の組み合わせ。
- 少なくとも1種の更なる抗ガン剤、例えば、シタラビン及び/又はダウノルビシンをさらに含む、請求項1~5のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 非固定用量組み合わせの形態にある、請求項1~6のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 医薬における使用ための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンの処置における使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンが、急性骨髄性白血病である、請求項9記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンが、FLT3突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項10記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンが、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項11記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンが、FLT3-TKD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項11記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記FLT3-TKD突然変異が、FLT3のチロシンキナーゼドメイン(TKD)内のFLT3-D835Y又はFLT3-F691突然変異を含む、請求項13記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンが、先の治療に抵抗性である、請求項9~14のいずれか一項記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンが、ベネトクラウス、デシタビン、ダウノルビシン及びシタラビンから選択される1種以上の化合物に抵抗性を示す急性骨髄性白血病である、請求項15記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンが、ベネトクラウスに抵抗性を示す急性骨髄性白血病である、請求項16記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 前記ガンが、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病であり、前記ガンが、ベネトクラウスに抵抗性である、請求項12記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ミドスタウリン及び化合物Bが、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、請求項8~17のいずれか一項記載の使用のための、請求項3又は5~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
- 請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせと、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体とを含む、
医薬組成物。 - ガンの処置のための医薬の製造における、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
- ガンが、FLT3-TKD突然変異の存在下で、FLT3-ITD突然変異を有する患者にみられる急性骨髄性白血病である、請求項11記載の使用のための、請求項1~7のいずれか一項記載の組み合わせ。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862767007P | 2018-11-14 | 2018-11-14 | |
US62/767,007 | 2018-11-14 | ||
US201962824515P | 2019-03-27 | 2019-03-27 | |
US62/824,515 | 2019-03-27 | ||
US201962912160P | 2019-10-08 | 2019-10-08 | |
US62/912,160 | 2019-10-08 | ||
PCT/EP2019/081291 WO2020099542A1 (en) | 2018-11-14 | 2019-11-14 | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022507260A true JP2022507260A (ja) | 2022-01-18 |
JP7493503B2 JP7493503B2 (ja) | 2024-05-31 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3119395A1 (en) | 2020-05-22 |
WO2020099542A1 (en) | 2020-05-22 |
MA54222A (fr) | 2021-09-22 |
IL283105A (en) | 2021-06-30 |
AU2019379782A1 (en) | 2021-06-10 |
TW202038960A (zh) | 2020-11-01 |
EP3880207B1 (en) | 2024-03-27 |
CN113382732A (zh) | 2021-09-10 |
KR20210091758A (ko) | 2021-07-22 |
BR112021009050A2 (pt) | 2021-08-10 |
EP3880207A1 (en) | 2021-09-22 |
MX2021005681A (es) | 2021-09-21 |
US20220016118A1 (en) | 2022-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2747788C2 (ru) | Комбинированная терапия ингибиторами notch и cdk4/6 для лечения рака | |
US11202779B2 (en) | Combinations for the treatment of neoplasms using quiescent cell targeting with EGFR inhibitors | |
TWI759316B (zh) | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 | |
KR20220024639A (ko) | 백혈병 또는 골수이형성 증후군을 치료하기 위한 베네토클락스, 길테리티닙, 미도스타우린 또는 다른 화합물과 조합된 아자시티딘 | |
KR20200083532A (ko) | 적어도 1종의 스플라이세오솜 조정제, 및 bcl2 억제제, bcl2/bclxl 억제제 및 bclxl 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 억제제를 포함하는 조합물 및 사용 방법 | |
JP7016856B2 (ja) | 血液癌の併用療法 | |
BR112020011167A2 (pt) | composição e método para tratar linfoma de célula t periférico e linfoma de célula t cutâneo | |
RU2746705C2 (ru) | Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции | |
EP3880207B1 (en) | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2016308704B2 (en) | MDM2 inhibitors for treating uveal melanoma | |
TW201321383A (zh) | 用於預防及治療非小細胞肺癌之包含吡嗪并三嗪衍生物的組成物 | |
JP2020524681A (ja) | 血液ガンのためのmcl−1阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物 | |
JP7493503B2 (ja) | Mcl-1阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 | |
CN110709079B (zh) | 包含1,2-萘醌衍生物化合物的实体癌或血液癌的预防或治疗用药物组合物 | |
RU2818453C2 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
JP2016008215A (ja) | がん治療のための併用療法としてのエリブリンとs−1(もしくは5−fu)の使用 | |
BR112021011699A2 (pt) | Terapia de combinação com um inibidor de raf e um inibidor de cdk4/6 para uso no tratamento contra câncer | |
EA044971B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
JP2020176145A (ja) | 血液癌の併用療法 | |
JP2023537290A (ja) | 癌を処置するためのBcl-2阻害薬と低メチル化剤との組合せ、その使用及び医薬組成物 | |
NZ786604A (en) | Combination therapy with notch and cdk4/6 inhibitors for the treatment of |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240219 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240423 |