CN110105340B - 苯甲酰胺和烟酰胺化合物及其使用方法 - Google Patents

苯甲酰胺和烟酰胺化合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了苯甲酰胺和烟酰胺化合物以及所述化合物的医药用途。所述化合物可用于治疗例如癌症，如造血系统癌症(例如，白血病)。本发明的优选化合物含有苯乙炔部分以及连接到所述苯甲酰胺或烟酰胺化合物的基于胺的杂环基或杂芳基部分。

Description

苯甲酰胺和烟酰胺化合物及其使用方法
相关专利申请
本申请是申请日为2014年12月23日、申请号为201480070769.9(PCT/US2014/072150)、发明名称为“苯甲酰胺和烟酰胺化合物及其使用方法”的分案申请。本申请要求2013年12月24日提交的美国临时专利申请US61/920,672的优先权，该专利的公开内容以引用的方式并入本文。
背景技术
癌症一直是美国和全世界的主要健康问题。2014年，美国估计有超过150万新增癌症病例，癌症死亡人数超过580,000人。在美国，与癌症相关的死亡人数几乎占全部死亡人数的1/4。最常见的儿童癌症有白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨癌，而成人癌症则多为肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。尽管肿瘤的早期诊断和治疗显著提高了患者的存活率，但仍需开发和发现新的抗癌治疗方法，部分原因是一些患者对目前的抗癌药物不敏感，或经过一段时间治疗后产生抗药性。
白血病是人类最常见的血液恶性肿瘤之一，其通常在骨髓中产生，并产生大量的不正常的白细胞。在急性白血病中，急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童白血病中最常见的类型，而急性髓细胞性白血病(AML)在所有成人白血病中占约90％，并且是第二常见的儿童白血病类型。虽然伊马替尼因特异性靶向bcr-abl融合基因产物而具有改善的慢性骨髓性白血病疗效，但目前的ALL和AML治疗包括对血液恶性肿瘤没有选择性的影响细胞增殖的药物，诸如长春新碱、蒽环霉素、环磷酰胺等。这些治疗通常导致严重副作用，产生抗药性，并且存活率低。
发明内容
在一个方面，本公开提供苯甲酰胺和烟酰胺化合物。这些化合物可用于选择性杀死癌细胞(例如血癌细胞)。这些化合物可为现有的。
在多个实施例中，该化合物具有以下结构：
Figure BDA0002065176040000021
在多个这些实施例中，X是碳原子或氮原子，Y是单键或三键，R1选自氢原子、取代或未取代的5元至8元杂环、6元芳环、5元或6元杂芳环、C3至C8环烷基、C1至C6烷基、
Figure BDA0002065176040000022
和
Figure BDA0002065176040000023
R2选自氢原子、取代或未取代的5元或6元杂芳环、5元或6元芳环、C3至C6环烷基、8元至10元杂环体系和
Figure BDA0002065176040000024
R3选自取代或未取代的C2至C8烷基杂芳基、C2至C8烯基杂芳基、C6至C10芳基、C2至C5杂芳基、C7至C13烷基芳基、C7至C13烯基芳基、C2至C8烷基杂环基、C2至C8烯基杂环基、C4至C8烷基环烷基、C4至C8烯基环烷基或与R4和它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元至7元杂环。R4选自氢原子和取代或未取代的C1至C6烷基。Ra是取代或未取代的C1至C6烷基或C5至C6芳基。
在一个方面，本发明提供这些化合物的使用方法。这些化合物可用于(例如)治疗癌症。
在一个实施例中，治疗诊断或怀疑为癌症的个体所患的癌症的方法包括对该个体施用治疗有效量的一种或多种这些化合物。在一个实施例中，癌症为造血系统癌症。该造血系统癌症为(例如)白血病。
附图说明
图1.SCID小鼠中AML的MV4-11异种移植模型中的肿瘤生长实例，其中SCID小鼠分别用媒介物对照和10mg/kg和40mg/kg的TT-03197经腹腔内施用来处理。如图所示，小鼠每周处理6天。结果表示为平均值±SE(n＝14至16)。
图2.SCID小鼠中AML的MV4-11异种移植模型中的肿瘤生长实例，其中SCID小鼠分别用媒介物对照和10mg/kg和40mg/kg的TT-03203经口施用来处理。如图所示，小鼠每周处理6天。结果表示为平均值±SE(n＝17至20)
图3.SCID小鼠的存活实例，该小鼠经由静脉途径接种MV4-11细胞，并在第4至58天每周6天用媒介物对照、100mg/kg的TT-01901和50mg/kg的TT-03586以管饲法处理。当小鼠体重减少超过20％或处于濒死和瘫痪状态后，根据IACUC条例处死小鼠。
具体实施方式
在一个方面，本公开提供苯甲酰胺和烟酰胺化合物。这些化合物可用于选择性杀死癌细胞(例如血癌细胞)。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(I)的化合物：
Figure BDA0002065176040000031
其中X是碳原子或氮原子，Y是单键或三键，R1选自氢原子、取代或未取代的5元至8元杂环、6元芳环、5元或6元杂芳环、C3至C8环烷基、C1至C6烷基、
Figure BDA0002065176040000032
R2选自氢原子、取代或未取代的5元或6元杂芳环、5元或6元芳环、C3至C6环烷基、8元至10元杂环体系和
Figure BDA0002065176040000033
R3选自取代或未取代的C2至C8烷基杂芳基、C2至C8烯基杂芳基、C6至C10芳基、C2至C5杂芳基、C7至C13烷基芳基、C7至C13烯基芳基、C2至C8烷基杂环基、C2至C8烯基杂环基、C4至C8烷基环烷基、C4至C8烯基环烷基或与R4和它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元至7元杂环；R4选自氢原子和取代或未取代的C1至C6烷基；以及Ra是取代或未取代的C1至C6烷基或C5至C6芳基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”指支链或非支链的烃。这类烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基等等。例如，烷基可以是C1至C6烷基，包括所有整数碳和它们之间数量范围的碳。该烷基可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。
如本文所用，除非另有说明，术语“烯基”指含有一个或多个双键的烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“芳基”指具有单环的6个碳原子的芳族碳环基团(例如，苯基)。该芳基被0、1、2、3、4或5个取代基取代。该芳基可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。
如本文所用，除非另有说明，术语“杂芳基”指具有1、2、3或4个碳原子和1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族环(即完全不饱和)。杂芳基的实例包括噻吩、呋喃和吡啶。该杂芳基被0、1、2、3个取代基取代。该杂芳基可以是未取代的或用本文所述的各种取代基取代的。
如本文所用，除非另有说明，术语“环烷基”指具有单环或多个稠环的3个碳原子至6个碳原子的饱和或部分不饱和的碳环基团(非芳族)。例如，该环烷基可以是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.4.0]辛烷等等。环烷基还包含芳环或杂芳环稠合至其上的碳环基团，例如茚满和四氢化萘。该环烷基可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。
如本文所用，除非另有说明，术语“杂环”或“杂环环”指具有环的环状化合物，其中形成该环的原子的至少一个或多个是杂原子(例如，氧、氮、硫等)。该杂环可以是芳族或非芳族的，并且包括饱和、部分不饱和以及完全不饱和的化合物。这类基团的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氢吡啶酮、二氢哒嗪酮、二氢氧杂
Figure BDA0002065176040000041
酮、二氢氮杂
Figure BDA0002065176040000042
酮、吡唑啉酮、吡咯酮、异噁唑啉、吡喃酮、二氢二氮杂
Figure BDA0002065176040000043
酮、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、噁唑啉、内酰胺、内酯、二氢呋喃、四氢吡喃、呋喃酮、噁唑酮、吡啶酮、嘧啶酮、二氢哒嗪、吡喃酮、噁嗪酮等等。例如，该杂环可以是含有范围介于1和7之间的多个碳原子和范围介于1和7之间的多个杂原子的3、4、5、6、7、8、9或10元环。该环可以键合至其他环以形成环体系。该杂环可以是未取代的或用各种取代基(例如，如本文所述的)取代的。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基杂芳基”指连接至如本文所定义的杂芳基的如本文所定义的烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烯基杂芳基”指连接至如本文所定义的杂芳基的如本文所定义的烯基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基芳基”指连接至如本文所定义的芳基的如本文所定义的烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烯基芳基”指连接至如本文所定义的芳基的如本文所定义的烯基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基杂环基”指连接至如本文所定义的杂环的如本文所定义的烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烯基杂环基”指连接至如本文所定义的杂环的如本文所定义的烯基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷基环烷基”指连接至如本文所定义的环烷基的如本文所定义的烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烯基环烷基”指连接至如本文所定义的环烷基的如本文所定义的烯基。
如本文所用，除非另有说明，术语“取代基”指一个或多个以下基团：烷基、胺、醇基、烷氧基、卤素原子、烷基卤化物、烷基杂芳基、烷氧基、羟基、烷基醇、烷基醚、烷基酰胺、烷基胺、酮、氨基甲酸酯、PEG(聚乙二醇)基团、环烷基、烷基酯、杂芳基、芳基、腈、叠氮基、酰胺、链烯基、炔基、硫醇基、杂环基、烯基杂芳基、烷基芳基、烯基芳基、烷基杂环基、烯基杂环基、烷基环烷基和烯基环烷基。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(II)的化合物：
Figure BDA0002065176040000051
其中，X、R1、R2、R3和R4为如本文所定义的那样。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(III)的化合物：
Figure BDA0002065176040000052
其中，X、R1、R2和R3为如本文所定义的那样。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(IV)的化合物：
Figure BDA0002065176040000053
其中，R5是C2至C5杂芳基，并且X、R1和R2为如本文所定义的那样。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(V)的化合物：
Figure BDA0002065176040000061
其中，X、R1和R3为如本文所定义的那样。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(VI)的化合物：
Figure BDA0002065176040000062
其中，X、R2、R3和R4为如本文所定义的那样。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(VII)和(VIII)的化合物：
Figure BDA0002065176040000063
其中，X、R1和R2为如本文所定义的那样。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(IX)和(X)的化合物：
Figure BDA0002065176040000071
其中，X和R1为如本文所定义的那样。
在一个实施例中，本公开提供具有以下结构(XI)和(XII)的化合物：
Figure BDA0002065176040000072
其中，X和R2为如本文所定义的那样。
在某些实施例中，R1选自以下基团：
Figure BDA0002065176040000081
，其中，Z是N(R6)2或OR6，其中，每个R6独立地为氢原子或取代或未取代的C1至C6烷基。
在某些实施例中，R2选自以下基团：
Figure BDA0002065176040000091
其中，每个R6独立地为氢原子或取代或未取代的C1至C6烷基，并且n是1、2、3或4。
在某些实施例中，由R3-N-R4形成的环选自以下结构：
Figure BDA0002065176040000092
在某些实施例中，R3选自以下基团：
Figure BDA0002065176040000111
在一个实施例中，R4是氢原子或甲基。
在一个实施例中，R1是取代或未取代的5元至8元杂环。例如，该5元至8元杂环包含至少一个氮原子。
在多个实施例中，本公开的化合物选自以下结构：
Figure BDA0002065176040000121
Figure BDA0002065176040000131
Figure BDA0002065176040000141
Figure BDA0002065176040000151
Figure BDA0002065176040000161
Figure BDA0002065176040000171
Figure BDA0002065176040000181
Figure BDA0002065176040000191
Figure BDA0002065176040000201
Figure BDA0002065176040000211
Figure BDA0002065176040000221
Figure BDA0002065176040000231
Figure BDA0002065176040000241
Figure BDA0002065176040000251
Figure BDA0002065176040000261
Figure BDA0002065176040000271
Figure BDA0002065176040000281
Figure BDA0002065176040000291
Figure BDA0002065176040000301
Figure BDA0002065176040000311
Figure BDA0002065176040000321
Figure BDA0002065176040000331
Figure BDA0002065176040000341
Figure BDA0002065176040000351
Figure BDA0002065176040000361
Figure BDA0002065176040000371
Figure BDA0002065176040000381
Figure BDA0002065176040000391
Figure BDA0002065176040000401
Figure BDA0002065176040000411
Figure BDA0002065176040000421
Figure BDA0002065176040000431
Figure BDA0002065176040000441
Figure BDA0002065176040000451
Figure BDA0002065176040000461
Figure BDA0002065176040000471
Figure BDA0002065176040000481
Figure BDA0002065176040000491
Figure BDA0002065176040000501
Figure BDA0002065176040000511
Figure BDA0002065176040000521
Figure BDA0002065176040000531
Figure BDA0002065176040000541
在一个实施例中，本公开的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002065176040000542
在一个实施例中，本公开的化合物不是N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-3-(苯乙炔基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺：
Figure BDA0002065176040000543
下面的方案(i)和(ii)中提供了制备本公开化合物的一般方法的非限制性实例：
Figure BDA0002065176040000551
随后的实例中示出了合成本发明化合物的方法的更具体的非限制性实例。
在一个方面，本公开提供包含本公开至少一种化合物的组合物。包含本公开至少一种化合物的组合物包括(例如)药物制剂。
本公开包括苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的所有可能的立体异构体和几何异构体。本公开包括外消旋化合物和光学活性异构体。当期望苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)为单一对映体时，可以通过拆分最终产物，或通过从异构体纯的起始原料或使用手性助剂进行立体定向合成来获得，例如，参见Z.Ma et al.,Tetrahedron:Asymmetry,8(6),pages 883-888(1997)(Z.Ma等人，《四面体：不对称性》，第8卷，第6期，第883至888页，1997年)。可通过本领域已知的任何适当方法来拆分最终产物、中间体或起始原料。另外，在可得到苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的互变异构体的情况下，本公开旨在包括这些化合物的所有互变异构体形式。
苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的前药也可用作本公开的方法中的化合物。公认的是，已经成功地采用前药方法来暂时地(例如，生物可逆地)改变化合物的物化性质，在所述前药方法中，化合物被衍生为适于配制和/或施用的形式，然后在体内作为药物释放(参见H.Bundgaard,Ed.，“Design of Prodrugs，”Elsevier,Amsterdam,(1985)(H.Bundgaard，编者，《前药设计》，阿姆斯特丹爱思唯尔出版社，1985年)；R.B.Silverman，“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，”Academic Press,San Diego,chapter 8,(1992)(R.B.Silverman，《药物设计和药物作用的有机化学》，圣地亚哥学术出版社，第8章，1992年)；K.M.Hillgren et al.,Med.Res.Rev.,15,83(1995)(K.M.Hillgren等人，《医学研究综述》，第15卷，第83页，1995年))。
本公开的化合物可含有一个或多个官能团。如果需要或必要，则可修饰官能团以提供前药。合适的前药包括(例如)酸的衍生物，例如酰胺和酯。本领域的技术人员还应理解，可将N-氧化物用作前药。
本公开的化合物可以是盐的形式。本公开的方法中通常优选本公开化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的盐或两性离子形式。可在化合物的最终分离和纯化过程中，或单独地通过使化合物与具有合适阳离子的酸反应来制备苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的盐。在一个实施例中，苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸，例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟乙基磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。另外，本公开的化合物中存在的可用氨基可用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、十四烷基和甾基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物来季铵化。按照上述，本文中出现的任何提及本公开的化合物都旨在包括苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)以及它们的药学上可接受的盐、水合物或前药。
苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)也可被缀合或连接至在治疗用途的方法中促进化合物有利性质的辅助部分。这类缀合物可增强化合物向特定结构部位或所关注的区域(例如，肿瘤)的递送，使靶细胞中化合物的治疗浓度能够持续、改变化合物的药动学和药效学性质和/或改善化合物的治疗指数或安全性能。合适的辅助部分包括(例如)氨基酸、寡肽或多肽，例如，诸如单克隆抗体和其他工程抗体之类的抗体；以及靶细胞或组织中受体的天然或合成配体。其他合适的辅助部分包括促进靶细胞中化合物的生物分布和/或吸收的脂肪酸或脂类部分(参见(例如)Bradley et al.,Clin.CancerRes.(2001)7:3229(Bradley等人，《临床癌症研究》，2001年，第7卷，第3229页))。
在一个方面，本公开提供在诊断或怀疑患有癌症的个体中治疗癌症的方法，该方法包括对该个体施用治疗有效量的如本文所述的苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)。在一个实施例中，癌症为血液癌症。该血液癌症可为(例如)白血病。
本公开的化合物的“治疗有效量”这一用语指一定量的药剂，该药剂量在单剂量或多剂量施用于患者时，在抑制细胞增殖性障碍的细胞增殖和/或症状方面，或在将患有这类细胞增殖性障碍的患者的存活时间延长超过不采用这类治疗时预期的存活时间方面是有效的。所需的或需要的确切量可根据所使用的具体化合物或组合物、其施用模式等而变化。了解本公开的本领域普通技术人员能够仅使用常规实验来确定适用的有效量。
在本公开的含义中，“治疗”也包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性病症、症状和/或机能失常的治疗。该治疗可以是症状取向的，例如用于抑制症状。该治疗(例如)在维持疗法的背景下，可在短期内进行，在中期内进行取向，或可以为长期治疗。
包含本公开的化合物和药剂的组合物可在患者床前或由药物制造商制备。在后一种情况下，组合物可在任何合适的容器中提供，例如密封的无菌小瓶或安瓿，并可进一步包装以便包括供药剂师、医生或其他健康护理提供者使用的说明文件。该组合物可作为液体或作为在准备使用时可根据需要重构的冻干或粉末形式提供。该组合物可与任何合适的递送形式或媒介物组合提供，其实例包括，例如，液体、囊片剂、胶囊剂、片剂、吸入剂或气雾剂等。递送装置可包含有利于将药剂在一定的时间段和/或时间间隔释放的组分，并且可包含增强药物递送的组合物，例如纳米颗粒、微球或脂质体制剂，许多这类物质是本领域已知并且可商购获得。另外，本文所述的每种组合物都可包含一种或多种药剂。本文所述的组合物可包含一种或多种标准药学上可接受的载体。药学上可接受的载体的实例可见于：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2005)21st Edition,Philadelphia,PA.Lippincott Williams&Wilkins(《雷明顿：药学的科学与实践》，2005年，第21版，宾夕法尼亚州费城Lippincott Williams&Wilkins)。
可使用本领域技术人员已知的多种方法来将本公开的组合物引入个体。这些(例如)引入苯甲酰胺或烟酰胺化合物，或含有苯甲酰胺或烟酰胺化合物的组合物的方法能够以任何方式施用，包括但不限于，口服方式、非肠道方式、舌下方式、透皮方式、直肠方式、透粘膜方式、局部方式、通过吸入方式、通过面颊使用或它们的组合。非肠道施用包括但不限于，静脉内施用、动脉内施用、颅内施用、皮内施用、皮下施用、腹膜内施用、皮下施用、肌内施用、鞘内施用和关节内施用。苯甲酰胺或烟酰胺化合物也能够以允许缓慢释放该化合物的植入物以及缓慢控制的静脉内输注形式施用。
包含本公开的化合物和药剂的组合物的剂量通常取决于本公开的组合物将要施用给的个体的需求。这些因素包括，例如，体重、年龄、性别、病史和需要治疗或预防效果的疾病的性质和阶段。该组合物可与任何设计为改善疾病(针对该疾病要达到所需的治疗或预防效果)的其他常规治疗程序结合使用，其非限制性实例包括外科手术和放射疗法。该组合物可施用一次，或在使用本领域的常规技术确定并给出本公开的有益效果的各种时间间隔进行一系列施用。
本公开的组合物可包含不止一种药剂。例如，包含本公开的化合物和第一药剂的第一组合物可与包含相同的本公开化合物和第二药剂的组合物分别制备，并可混合这些制备物以提供双管齐下(或更多)的方法来在个体中实现所需的预防或治疗。另外，本公开的组合物可使用本文所公开的任何化合物的混合制备物来制备。
因此，按照设想，苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)可用于治疗多种病症和疾病。因此，本公开涉及使用苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)，或它们的药学上可接受的盐，或含有任一实体的药物组合物来制造用于治疗这类病症和疾病的药剂。
本公开的化合物可作为纯化学品进行治疗施用，但优选将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)作为药物组合物或制剂施用。因此，本公开提供包含苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)与用于它们的药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。还提供制备药物组合物的方法，该方法包括将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)与用于它们的药学上可接受的稀释剂或载体混合。
因此，本公开还提供包含苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)或它们的药学上可接受的盐、前药或水合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其他治疗和/或预防成分的药物制剂。该载体在以下意义上是“可接受的”：与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
药学上可接受的载体的实例包括涉及将主题化学品从一个器官或身体部分携带或输送至另一个器官或身体部分的药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊包封材料。能够用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如椰子油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其他非毒性相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及染色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于该组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯，α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
在一个实施例中，药学上可接受的制剂使得其在施用于受试者之后，药学上可接受的制剂持续地将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)递送至受试者至少3小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、一周、二周、三周或四周。
在某些实施例中，这些药物组合物适于局部或口服施用给受试者。在其他实施例中，如下文详细描述，本公开的药物组合物可专门配制用于以固体或液体形式施用，包括适于下面所述的那些：(1)口服施用，例如，灌服剂(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂，糊剂；(2)非肠道施用，例如，作为(例如)无菌溶液剂或混悬剂通过皮下、肌内或静脉内注射；(3)局部施加，例如，作为乳膏剂、软膏剂或喷雾剂施加至皮肤；(4)阴道内或直肠内施用，例如，作为阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂；或(5)气雾剂，例如，作为水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒。
该组合物可便利地以单位剂型存在并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体材料组合以生产单个剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主、施用的特定模式而变化。可与载体材料组合以生产单个剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的量。一般来讲，以100％计，这个量的范围为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，更优选约10％至约30％。
制备这些组合物的方法包括将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)与载体和任选的一种或多种辅佐成分缔合的步骤。一般来讲，该制剂的制备方法为：将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)与液体载体或细分的固体载体或这两者均匀地且紧密地缔合，然后如有必要，将产品成形。
适于口服施用的本公开的组合物可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用风味基质，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂，或作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口水等，每种形式都含有预定量的苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)作为活性成分。苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)也可作为大丸剂、药糖剂或糊剂来施用。
片剂可任选与一种或多种辅佐成分通过压制或模制来制备。压制片剂可使用粘结剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。
本公开的药物组合物的片剂和其他固体剂型(例如糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)可任选使用包衣和壳(例如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣)来产生刻痕或制备。它们也可使用(例如)不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放性能)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球来配制，以便缓慢地或控制地释放其中的活性成分。它们可以在使用前即刻通过(例如)滤过细菌截留过滤器，或通过掺入可溶解于无菌水中的无菌固体组合物形式的灭菌剂，或一些其他无菌可注射介质来灭菌。这些组合物还可任选含有遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某部分任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的嵌入组合物的实例包括聚合物物质和蜡。活性成分也可以是与上述赋形剂中的一种或多种(如果适用)包封在微胶囊中的形式。
用于苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，该液体剂型可含有本领域中常规使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂之外，该口服组合物可包括辅剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
用于直肠或阴道施用的本公开的药物组合物可作为栓剂存在，该栓剂可通过将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)与一种或多种合适的无刺激赋形剂或载体混合来制备，所述无刺激赋形剂或载体包括(例如)可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且它们在室温下为固体，但在体温下为液体，因此，它们将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性剂。
用于将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)可在无菌条件下与药学上可接受的载体，以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含有除苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)之外的赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
除苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)之外粉剂和喷雾剂可还含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外还含有定制的推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
通常，水性气雾剂通过将试剂的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制成。载体和稳定剂随具体的苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普兰尼克或聚乙二醇)、无害的蛋白质(如血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(例如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常用等渗溶液制备。
透皮贴剂具有将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)受控地递送至身体的附加优点。这类剂型可通过将试剂溶解或分散在正确的介质中来制成。吸收增强剂也可用于增加活性成分通过皮肤的通量。这类通量的速率可通过提供速率控制膜或将活性成分分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼科制剂、眼膏剂、粉剂、溶液剂等也设想为在本公开的范围之内。
适于非肠道施用的本公开的药物组合物包含苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)与下述的组合：一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或在使用前可被重构为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。
本公开的药物组合物中可使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)以及合适的它们的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。适宜的流动性可通过(例如)使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散液的情况下通过保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来保持。
这些组合物还可含有辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。抑制微生物作用可通过添加各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等等)来确保。可能还有利的是，向组合物中添加等渗剂，例如糖、氯化钠等等。另外，可注射药物形式的延长吸收可通过添加延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
在一些情况下，为了延长药效，希望减缓皮下注射或肌内注射的药物吸收。这可通过使用水溶性较差的晶体或非晶体材料的液体悬浮液来实现。此时药物的吸收速率取决于其溶解速率，继而可取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中实现非肠道施用的药物形式的延迟吸收。
可注射储库形式通过在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)的微胶囊基质来制成。可根据药物与聚合物的比例以及所采用的具体聚合物的性质来控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。可注射储库制剂还可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
当苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)作为药物施用给个体(例如，人类和非人类(即动物))时，它们可以自身施用或作为含(例如)0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物进行施用。
不管选择何种施用途径，具有结构(I)至(XII)、能够以合适的水合物形式使用的化合物和/或本公开的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法被配制成药学上可接受的剂型。
在某些实施例中，本公开的方法包括向受试者施用治疗有效量的苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)与另外的药物活性成分的组合。已知的治疗细胞增殖性障碍的药物活性成分的实例有，例如，抗癌剂、抗增殖剂、化学治疗剂。可以使用的其他药物活性成分可参见Harrison’s Principles of Internal Medicine,Thirteenth Edition,Eds.T.R.Harrison et al.McGraw-Hill N.Y.,NY(《哈里森内科学(第13版)》，编者T.R.哈里森等人；纽约州纽约市麦格劳-希尔)；以及Physicians DeskReference 50th Edition 1997,Oradell New Jersey,Medical Economics Co.(《医师桌上手册(第50版)》，1997年，新泽西奥拉德尔，医疗经济公司)，其完整内容以引用的方式明确并入本文中。苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)和药物活性成分可在相同的药物组合物中或在不同的药物组合物中(同时或不同时)施用给受试者。
本文描述的方法包括其中受试者被鉴别为需要具体所述治疗的那些。鉴别需要这类治疗的受试者可以是根据受试者或健康护理专业人员的判断，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如通过检测或诊断方法测量)。在其他方法中，通过评估适合这类治疗的相关标志物或指示物来预筛选或鉴别受试者需要这类治疗。鉴别那些需要针对细胞增殖性障碍进行预防性治疗的患者在本领域技术人员的能力和知识范围之内。用于鉴别具有发展为能用本发明方法治疗的细胞增殖性障碍风险的患者的某些方法是医学领域中已知的，例如家族史，以及受试患者中与发展为该种疾病状态有关的风险因子的存在。本领域的临床医生能够容易地通过使用(例如)临床试验、身体检查和病史/家族史鉴别出此类候选患者。受试者可患有细胞增殖性障碍，可具有发展为细胞增殖性障碍的风险，或可能在预计或非预计暴露于能够增加细胞增殖性障碍易感性的条件之前需要预防性治疗。
在一个方面，本公开提供用于治疗受试者细胞增殖性障碍的试剂盒，其包括苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)、其药学上可接受的酯、盐，以及前药，以及使用说明书。在另一方面，本公开提供试剂盒，该试剂盒用于抑制细胞增殖、评估受试者的抗细胞增殖治疗的功效、监测采用细胞增殖抑制剂治疗的受试者的进展、选择患有细胞增殖性障碍的受试者以采用细胞增殖抑制剂治疗，和/或治疗患有癌症或易患上癌症的受试者。在某些实施例中，本公开提供：用于治疗受试者细胞增殖性障碍的试剂盒，该试剂盒包括苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)。
对于兽用，苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)，或药学上可接受的盐或前药，根据正常兽医实践作为合适的可接受制剂施用。兽医可容易地确定最适合具体动物的施用方案和施用途径。可采用本发明的化合物和方法治疗的动物包括但不限于宠物、家畜、表演动物和动物园品种。
当与其他治疗剂联合施用时，本发明的苯甲酰胺或烟酰胺化合物能够以相对较低的剂量施用。另外，使用靶向剂可使需要的剂量相对较低。由于包括但不限于低毒性和高清除率的因素，某些化合物能够以相对较高的剂量施用。
对于人类使用，苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)可以单独施用，但通常以与根据预期施用途径和标准药学实践选择的药物载体的混合物施用。根据本公开使用的药物组合物能够以常规方式、使用一种或多种生理学可接受的包括赋形剂和助剂的载体进行配制，这些赋形剂和助剂有利于将苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)加工为药物制剂。
本发明的苯甲酰胺或烟酰胺化合物可与其他抗癌治疗(例如化学疗法和/或放射疗法)同时地或节拍化地施用。术语“同时的”或“同时地”表示其他抗癌治疗与苯甲酰胺或烟酰胺化合物彼此在6小时、3小时或更少时间内施用。术语“节拍化地”表示在与所述抗癌治疗不同的时间，并且以相对于重复施用和/或所述抗癌治疗方案的某种频率施用其他抗癌治疗。
本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物可用于治疗多种疾病和病症。例如，本公开的化合物可在癌症治疗中与放射和/或化学治疗剂联合使用。例如，苯甲酰胺或烟酰胺化合物可用于加强通常用抗代谢剂(例如甲氨蝶呤或5-氟尿嘧啶(5-FU))治疗的肿瘤的治疗。
使用本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物能够使癌细胞部分或完全消退，即从细胞群中将这类细胞部分或完全清除。例如，本公开的方法能够用于减缓肿瘤生长速率、减小肿瘤尺寸或数量，或诱使肿瘤部分或完全消退。
在一个实施例中，采用苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)治疗的癌症为淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、髓细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病。
苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)可通过施用给需要的个体来用于在体内治疗疾病或病症。该疾病或病症可以是癌症。能够治疗多种癌症，包括但不限于：癌，包括膀胱癌(包括加速和转移性膀胱癌)、乳腺癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞性肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、肾癌和皮肤癌(包括鳞状上皮细胞癌)；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间质源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡状癌、畸胎癌、肾细胞癌(RCC)、胰腺癌、骨髓瘤、髓细胞性白血病和成淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。
本公开的一种方法包括将治疗有效量的本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物与化学治疗剂联合施用，所述化学治疗剂能够使单链或双链DNA断裂或能够阻止DNA复制或细胞增殖。或者，本公开的方法包括将治疗有效量的至少一种本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物与多种疗法联合施用，所述多种疗法包括使用具有抑制癌细胞增殖的活性的抗体，例如赫赛汀。因此，癌症例如，结肠直肠癌、头颈癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、外阴癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、肾细胞癌、卵巢癌、脑肿瘤、骨肉瘤和肺癌，可以通过将本公开的苯甲酰胺或烟酰胺与化学治疗剂或抗体联合施用获得增强治疗。
尽管无意于受理论的束缚，本公开的化合物被认为能抑制NAMPT(烟酰胺磷酸核糖基转移酶)。基于这种抑制，本公开的化合物被认为具有对抗与该靶标相关的疾病(例如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、衰老、动脉硬化症、癌症、糖尿病、类风湿性关节炎和脓毒病)的功效。
本公开可治疗的癌症还包括实体瘤，即癌和肉瘤。癌包括浸润(即侵入)周围组织并且发生转移的源自上皮细胞的恶性肿瘤。腺癌是源自腺体组织的癌或者源自形成了可识别的腺体结构的组织的癌。其他更广义的癌症类型包括肉瘤，这种肿瘤的细胞嵌入在纤维或均质物质(如胚性结缔组织)中。本公开还能治疗髓细胞系或淋巴系癌症，包括白血病、淋巴瘤以及其他通常不以肿瘤块存在但分布在脉管或淋巴网状系统中的癌症。
本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物能治疗的其他形式的癌症包括，例如，成人和儿童肿瘤、实体肿瘤/恶性肿瘤的生长、黏液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌症、人体软组织肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌症转移(包括淋巴结转移)、鳞状细胞癌(特别是头和颈部的鳞状细胞癌)、食道鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病和毛细胞白血病)、积液淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤肺癌(包括小细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌(包括小细胞癌和腺管癌))、胃肠癌(包括胃癌、结肠癌、结肠直肠癌和与结肠直肠瘤形成相关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿道癌(包括膀胱癌，例如浅表性膀胱肿瘤、膀胱的侵袭性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵泡中的实体瘤)、男性生殖道恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌、脑癌(包括内在脑瘤、神经母细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤和在中枢神经系统中的转移性肿瘤细胞侵袭)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑素瘤、人皮肤角质细胞的肿瘤进展和鳞状细胞癌)、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹腔积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、肾母细胞瘤、胆囊癌、滋养层细胞瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西氏肉瘤。因此，施用本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物预期能增强治疗方案。
在一方面，苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)表现出抗癌活性。在多个实施例中，本公开的化合物是那些在针对细胞系MV4-11和U937的细胞毒性实验中IC50值表现为>20μΜ、10-20μΜ、5-10μΜ、1-5μΜ或<1μΜ的化合物。
本领域技术人员应当可以理解，本文描述的方法可以使用另外的活性剂或辅助剂。本文涉及的治疗还可以延伸到预防以及对已确立的疾病或症状的治疗。
本公开的化合物还能够用于离体细胞群体。例如，本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物能够离体使用以确定对于给定指征、细胞类型、患者和其他参数施用本公开苯甲酰胺或烟酰胺化合物的最佳方案和/或剂量。从该种应用中获得的信息能够用于实验目的或用于临床中来建立体内治疗方案。其他本公开适用的离体用途对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物还能够与辐射联合施用。能够用电磁辐射治疗的疾病包括赘生性疾病、良性和恶性肿瘤以及癌细胞。
本公开也考虑了没有在本文中列出的其他疾病的电磁辐射治疗。本公开优选的实施例采用的电磁辐射为：γ-辐射(10-20至10-13m)、X-射线辐射(10-12至10-9m)、紫外光(10nm至400nm)、可见光(400nm至700nm)、红外辐射(700nm至1mm)以及微波辐射(1mm至30nm)。
现有的很多癌症治疗方案采用电磁辐射(如X-射线)活化的辐射敏化剂。X-射线活化的辐射敏化剂的例子包括但不限于以下各项：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、E09、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)，5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧胞苷(FUdR)、羟基脲、顺铂，以及它们的治疗上有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力学治疗(PDT)使用可见光作为敏化剂的辐射激活剂。光动力学辐射敏化剂的实例包括但不限于以下各种：血卟啉衍生物、PHOTOFRINriD、苯并卟啉衍生物、Npe6、初卟啉锡(SnET2)、pheoborbide-a、细菌叶绿素a、萘菁、酞菁、酞菁锌，以及它们的治疗上有效的类似物和衍生物。
除本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物之外辐射敏化剂还可以与治疗有效量的一种或多种化合物联合施用，这样的化合物包括但不限于：促进辐射敏化剂掺入到靶细胞中的化合物、控制治疗剂、营养物和/或氧向靶细胞的流动的化合物、在有或没有附加辐射的情况下作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗上有效的化合物。可以与辐射敏化剂联合使用的其它治疗剂或方法的例子包括但不限于：5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、氧、卡波金、红细胞输注、全氟化碳(例如
Figure BDA0002065176040000661
)、2,3-DPG、BW12C、钙通道阻断剂、己酮可可碱、抗血管生成化合物、肼酞嗪和L-BSO。
化学治疗剂可以是能诱导细胞凋亡的任意药物或化合物。所述药物或化合物可以是，例如，有机小分子、肽、多肽、核酸或抗体。能够使用的化学治疗剂包括但不限于烷基化剂、抗代谢剂、激素及其拮抗剂、天然产物及其衍生物、放射性同位素、抗体和天然产物，以及它们的组合。例如，本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物能够与抗生素(比如多柔比星及其他蒽环霉素类似物)、氮芥(比如环磷酰胺)、嘧啶类似物(比如5-氟尿嘧啶)、顺铂、羟基脲、紫杉醇及其天然、合成衍生物等等一起施用。又如，在混合型肿瘤(例如乳腺腺癌)的情况下，其中肿瘤包括促性腺激素依赖性和非促性腺激素依赖性细胞，该化合物可以和亮丙瑞林或戈舍瑞林(LH-RH的合成肽类似物)联合施用。其它抗肿瘤方案包括使用抑制剂化合物与另一治疗方式(例如外科手术或辐射)，在本文中还称为“辅助抗肿瘤方式”。在本公开中有用的其它化学治疗剂包括激素及其拮抗剂、放射性同位素、抗体、天然产物以及它们的组合。
本公开的苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)可以以药物组合物的形式提供。在一个实施例中，该药物组合物包括本公开的一种或多种苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)和药学上可接受的载体。在一个实施例中，本公开的试剂盒能够单独包含一种或多种苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)作为药物制剂，或者能够包括独立的药物制剂，每种药物制剂包含独立的苯甲酰胺或烟酰胺化合物(例如，具有结构(I)至(XII)的化合物)。
以下具体实例仅用作说明性的解释，不以任何形式限制本公开余下内容。
实例1
该实例提供本公开的苯甲酰胺和烟酰胺的合成过程。
化合物24的合成过程。将化合物14(33.6g，156mmol，1.0当量)和水合肼(12mL，386mmol，2.5当量)在乙醇(280mL)中的悬浮液在室温下搅拌20小时。滤除形成的沉淀并干燥。采用柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2:1)纯化获得的产物，得到化合物24(10.86g，33％)的黄橙色固体。APCI-MS(m/z(强度))：211.70([M+H]+，90％)，253.13([M+MeCN+H]+，100％)。
Figure BDA0002065176040000681
方案1。(a)N2H4*H2O，EtOH，室温，20小时；(b)浓HCl水溶液，H2O，(MeO)2CHCH2CH (OMe)2，EtOH，回流，2.5小时；(c)H2，Ra-Ni，MeOH，室温，16小时；(d)NaNO2，H2O，浓HCl水溶 液，H2O，0℃，KI，室温，30分钟；(e)苯乙炔，PdCl2[PPh3]2，t-Bu3P，Et3N，DMF，Ar，80℃，2小时； (f)NaOH，H2O，MeOH，55℃，2.5小时；(g)TBTU，DIPEA，DCM，THF，室温，2小时
化合物25的合成过程。将浓HCl水溶液(0.75mL，8.6mmol，0.17当量)和水(37mL)的混合物在室温下逐滴加入化合物24(10.85g，51.38mmol，1.0当量)和1,1,3,3-四甲氧基丙烷(12.50g，76.12mmol，1.5当量)在EtOH(74mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌回流2.5小时。过滤收集形成的沉淀并干燥。采用柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4:1)纯化获得的产物，得到化合物25(12.05g，95％)的浅黄色晶体。APCI-MS(m/z(强度))：248.10([M+H]+，100％)，289.12([M+MeCN+H]+，10％)。
化合物26的合成过程。将化合物25(12.05g，48.74mmol，1.0当量)、雷尼镍催化剂(2.4g，40.89mmol，0.84当量)和甲醇(500mL)的混合物在室温下氢化(2atm)16小时。过滤除去催化剂。减压浓缩滤液。采用柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4:1)纯化获得的残余物，得到化合物26(9.91g，94％)的浅黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：218.10([M+H]+，100％)。1HNMRδΗ(400MHz，D6-DMSO)：3.85(s，3H)，5.93(brs，2H)，6.54(t，1H)，7.23(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.54(d，1H)，7.79(d，1H)，8.20(d，1H)。
化合物27的合成过程。将硝酸钠(3.14g，45.50mmol，1.0当量)溶于水(45mL)的溶液在0℃缓慢加入搅拌的化合物26(9.75g，44.88mmol，1.0当量)在浓HCl水溶液(45mL)和水(45mL)的混合物中的悬浮液中。硝酸钠溶液的添加结束时，反应混合物变得澄清。在所述添加之后，可以观察到沉淀形成。在所述添加之后，在0℃搅拌反应混合物10分钟。然后在0℃下将碘化钾(14.82g,89.28mmol,2.0当量)的水溶液(45mL)加入到混合物中。由此形成极具粘性的红棕色混合物并且随后会转变为深棕色。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用饱和碳酸钾水溶液处理反应混合物使其达到pH>8并用DCM提取。有机层用NaHSO3水溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。采用柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，4:1)纯化获得的残余物，得到化合物27(12.04g，82％)的浅黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：329.07([M+H]+，100％)，370.09([M+MeCN+H]+，20％)。
化合物28的合成过程。将三乙胺(10mL)、t-Bu3P(668mg，3.30mmol，9mol％)和PdCl2[PPh3]2(773mg，1.10mmol，3mol％)加入化合物27(12.02g，36.63mmol，1.0当量)在无水DMF(60mL)中的溶液中。在室温下、氩气环境中搅拌得到的混合物10分钟。然后逐滴加入苯乙炔(7.49g，73.39mmol，2.0当量)。将反应混合物在75℃至80℃搅拌2小时，冷却至室温并通过用乙酸乙酯洗涤的硅藻土垫过滤。滤液用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。采用柱层析(硅胶，己烷/DCM，4:1)纯化获得的残余物，然后用冷的乙醚洗涤并干燥，得到化合物28(8.68g，78％)的浅黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：303.18([M+H]+，100％)。1H NMRδΗ(400MHz，D6-DMSO)：3.95(s，3H)，6.64(t，1H)，7.43-7.47(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，7.86(d，1H)，7.89(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.62(d，1H)。
化合物29的合成过程。将NaOH(4.55g，113.75mmol，5.0当量)溶于水(40mL)的溶液加入化合物28(6.90g，22.82mmol，1.0当量)在MeOH(350mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃至55℃搅拌2.5小时，冷却至室温，减压浓缩，用水(200mL)稀释并用HCl水溶液(IM)酸化至pH为5。过滤收集形成的沉淀，利用P2O5减压干燥，用冷的乙醚洗涤并干燥，得到化合物29(6.38g，97％)的浅黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：289.12([M+H]+，100％)。1H NMRδΗ(400MHz，D6-DMSO)：3.50(brs，1H+H20)，6.58(t，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)，7.67(d，1H)，7.79(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.48(d，1H)。
化合物30的合成过程。将化合物29(4.97g，17.24mmol，1.0当量)、TBTU(7.75g，24.15mmol，1.4当量)、DCM(50mL)和THF(150mL)的混合物在室温下搅拌50分钟。然后加入3-咪唑-1-基-丙胺(4)(2.38g，18.98mmol，1.1当量)和DIPEA(6mL，34.50mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液(当量体积)稀释，在室温下搅拌1.5小时并用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。采用柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH/NH4OH，40:2:1)纯化获得的残余物，得到化合物30(5.78g，85％)的白色固体。
Figure BDA0002065176040000701
方案2。(a)R1R2NH，TBTU，Et3N，DCM，THF，室温，4小时
表1
Figure BDA0002065176040000702
Figure BDA0002065176040000711
化合物32a-u的一般合成过程。将化合物29(140mg，0.48mmol，1.0当量)、TBTU(263mg，0.82mmol，1.7当量)和THF(5mL)的悬浮液在室温下搅拌2小时。然后加入相应的胺(R1R2NH)(0.58mmol，1.2当量)、三乙胺(0.2mL，1.44mmol，3.0当量)和DCM(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液(当量体积)稀释，在室温下搅拌2小时并用DCM提取。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。采用柱层析纯化获得的残余物，得到目标化合物(32a-u)。
Figure BDA0002065176040000721
方案3.(a)TBTU，Et3N，DCM，RT，50h；(b)苯乙炔，PdCl2[PPh3]2，t-Bu3P，Et3N，DMF， Ar，80℃，2h
化合物35的合成过程。将3-溴苯甲酸(34)(700mg,3.48mmol,1.0当量)、TBTU(1.680g,5.22mmol,1.5当量)、3-咪唑-1-基-丙胺(4)(500mg,3.99mmol,1.1当量)、三乙胺(0.7mL,5.00mmol,1.4当量)和DCM(15mL)的混合物在室温下搅拌50小时，然后以饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并用DCM进行提取。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH)纯化所得残余物，以二乙基醚洗涤，干燥获得化合物35(855mg,80％)的白色固体。
化合物36的合成过程。将化合物35(308mg,1.00mmol,1.0当量)、PdCl2[PPh3]2(30mg,0.04mmol,4mol％)、t-Bu3P(30mg,0.15mmol,15mol％)、三乙胺(3mL)和DMF(3mL)的混合物在氩气氛中于室温下搅拌5分钟。然后逐滴加入苯乙炔(200mg,2.00mmol,2.0当量)。将反应混合物在75-80℃下搅拌2小时，冷却至室温后以水(20mL)稀释，并用DCM进行提取。通过硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH/NH4OH，10:2:1)纯化所得残余物，获得化合物36(230mg,70％)的白色固体。
实验部分：通用实验方法。LCMS。LC/MS分析在配备APCI电离的Surveyor MSQ(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))中完成。1.HPLC色谱柱类型：PhenomenexOnyx Monolithic C18；25×4.6mm；部件号：CHO-7645。2。用于样品溶解的溶剂：50％DMSO，50％乙腈。3。流速：1.5mL/min；柱温度25℃。4。流动相：A＝甲酸在水中的0.1％溶液，B＝甲酸在乙腈中的0.1％溶液。5。梯度：
Figure BDA0002065176040000731
6。检测：二极管阵列(PDA)检测器，200-800nm；光电二极管阵列检测器。在200nm至800nm的整个紫外-可见光波长范围内执行检测。APCI(+或/和-离子)-大气压化学电离ELSD(PL-ELS2100)。7.方法的总运行时间：4.5min。8.进样体积：2μL。
NMR：采用MERCURY plus 400MHz核磁共振波谱仪(瓦里安公司(Varian))记录1HNMR光谱。以ppm为单位，获得相对于四甲基硅烷(TMS)的化学位移值，以残余溶剂质子共振作为内标。
HPLC：HPLC分析采用安捷伦(Agilent)1100仪器完成。1.HPLC色谱柱类型：OnyxMonolithic C18，100×4.6mm。2.流速：1mL/min；柱温-环境温度。3.流动相：A＝水中的0.1％TFA，B＝乙腈中的0.1％TFA。
缩写列表：Ac-乙酰基，MeCO，APCI-大气压化学电离，aq.-水性，Ar-芳基或氩，atm-大气，brs-宽单峰，Bu-丁基，cone.-浓缩的，d-二重峰，DABCO-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，DCM-二氯甲烷，dd-双二重峰，DIPEA-二异丙基乙胺，DMF-二甲基甲酰胺，DMSO-二甲基亚砜，dppf-1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁，ELSD-蒸发光散射检测器，Et-乙基，eq.-当量，h-小时，HPLC高效液相色谱，i--异-，i-Pr-异丙基，m-多，Me-甲基，MeCN-乙腈，MHz-兆赫兹，n--正-，n-Bu-正丁基，min-分钟，MS-质谱，MWI-微波辐射，NBS-N-溴代丁二酰亚胺，NMR-核磁共振，PDA-光电二极管阵列，Ph-苯基，Pr-丙基，q-四，Ra-Ni-雷尼镍，RT-室温，s-单峰，t-三重峰，t--叔-，TBTU-O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯，t-Bu-叔丁基，THF-四氢呋喃，TMS(tms)-三甲基硅基，UV-紫外。
实例2
该实例提供本公开的苯甲酰胺和烟酰胺的合成过程。
Figure BDA0002065176040000741
方案4.(a)乙炔；PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，McCN，Ar，回流，4-8h；(b)NaOH，THF，H2O， MeOH，50℃，1-2h；(c)TBTU，Et3N，DMF，RT，8-12h
表2。
Figure BDA0002065176040000742
Figure BDA0002065176040000751
表3。
Figure BDA0002065176040000752
Figure BDA0002065176040000761
表4
Figure BDA0002065176040000762
Figure BDA0002065176040000771
合成化合物2a-aa的通用工序：向化合物1(656mg,2.00mmol,1.0当量)的McCN溶液(10mL)中添加三乙胺(0.56mL,4.00mmol,2.0当量)，然后于氩气氛中添加PdCl2[PPh3]2(70mg,0.10mmol,5mol％)、CuI(19mg,0.10mmol,5mol％)及相应的乙炔(3.00mmol,1.5当量)。于氩气氛中将混合物回流4-8小时，冷却至室温后减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/乙酸乙酯或己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，以获得目标化合物(2a-aa)。化合物2a：获得580mg，产率96％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：304.20([M+H]+,100％)。化合物2b：获得320mg，产率51％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：317.22([M+H]+,100％)。化合物2c：获得450mg，产率70％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：321.23([M+H]+，100％)。化合物2d：获得600mg，产率81％，为棕色油状物。化合物2e：获得514mg，产率76％，为白色固体。化合物2f：获得565mg，产率84％，为米色固体。化合物2g：获得625mg，产率84％，为米色固体。化合物2h：获得270mg，产率56％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：321.20([M+H]+，100％)。化合物2i：获得530mg，产率79％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：337.22，338.44([M+H]+,100％)。化合物2j：获得465mg，产率73％，为白色固体。化合物2k：获得586mg，产率97％，为淡米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：304.20([M+H]+，100％)。化合物2l：获得140mg，产率42％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：330.10([M+H]+，100％)。化合物2m：获得500mg，产率75％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：333.20([M+H]+，100％)。化合物2n：获得280mg，产率44％，为米色固体。化合物2o：获得540mg，产率86％，为米色固体。化合物2p：获得370mg，产率59％，为无色油状物。化合物2q：获得164mg，产率49％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：333.06([M+H]+，100％)。化合物2r：获得500mg，产率68％，为白色固体。化合物2s：获得515mg，产率91％，为黄色油状物。化合物2t：获得630mg，产率97％，为黄色油状物。化合物2u：获得240mg，产率38％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：318.77([M+H]+，100％)。化合物2v：获得195mg，产率64％，为灰色固体。化合物2w：获得200mg，产率62％，为米色固体。化合物2x：获得175mg，产率52％，为米色固体。化合物2y：获得250mg，产率73％，为棕色固体。APCI-MS(m/z(强度))：343.12([M+H]+，100％)。化合物2z：获得120mg，产率35％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：347.11([M+H]+，100％)。化合物2aa：获得220mg，产率61％，为白色固体。
合成化合物3a-aa的通用工序：将相应的酯(2a-aa)(之前的阶段制备的全部量)溶解于热MeOH或MeOH-THF混合物(2:1,10-25mL)中。然后加入NaOH(200mg,5.00mmol)的水溶液(10mL)。将所得混合物于50℃下搅拌1-2小时(利用TLC进行控制)，冷却至室温后以浓HCl水溶液酸化(调节至pH 4-5)。通过过滤收集形成的沉淀，用冷水和二乙醚洗涤沉淀并干燥，以获得目标化合物(3a-aa)。化合物3a：获得480mg，产率87％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：290.11([M+H]+，100％)。APCI-MS(m/z(强度))：288.07([M-H]-,85％)，334.12([M-H+甲酸]-，100％)。化合物3b：获得270mg，产率88％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：303.17([M+H]+，100％)。APCI-MS(m/z(强度))：301.11([M-H]-,100％)，347.19([M-H+甲酸]-，90％)。化合物3c：获得406mg，产率94％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：306.68([M+H]+，100％)。APCI-MS(m/z(强度))：305.14([ΜΗ]-,100％)，651.22([M-H+甲酸]-，85％)。化合物3d：获得451mg，产率75％，为米色-绿色固体。APCI-MS(m/z(强度))：357.06([M+H]+，100％)。化合物3e：获得470mg，产率95％，为浅绿色固体。APCI-MS(m/z(强度))：323.09，325.10([M+H]+,100％)。化合物3f：获得520mg，产率96％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：323.09，325.09([M+H]+,100％)。化合物3g：获得373mg，产率62％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：357.07([M+H]+，100％)。化合物3h：获得248mg，产率96％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：305.13([M-H]-,100％)，351.19([M-H+甲酸]-，90％)。化合物3i：获得470mg，产率93％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：322.64，323.84([M+H]+,100％)。APCI-MS(m/z(强度))：321.11，322.35([M-H]-,100％),367.19([M-H+甲酸]-，50％)。化合物3j：获得426mg，产率96％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：306.68([M+H]+,100％)。APCI-MS(m/z(强度))：305.11([M-H]-,100％)，351.20([M-H+甲酸]-，60％)。化合物3k：获得466mg，产率83％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：290.12([M+H]+，100％)。化合物31：获得110mg，产率82％，为灰色固体。APCI-MS(m/z(强度))：319.21([M+H]+，100％)。APCI-MS(m/z(强度))：317.13([M-H]-,100％)，363.23([M-H+甲酸]-，80％)。化合物3m：获得448mg，产率94％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：319.23([M+H]+，100％)。化合物3n：获得260mg，产率97％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：305.18([M+H]+，100％)。APCI-MS(m/z(强度))：303.13([M-H]-,45％)，349.17([M-H+甲酸]-，100％)。化合物3o：获得460mg，产率89％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：302.51([M+H]+，100％)。化合物3p：获得300mg，产率85％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：302.45([M+H]+，100％)。化合物3q：获得105mg，产率67％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：319.07([M+H]+，100％)。化合物3r：获得386mg，产率80％，为浅绿色固体。APCI-MS(m/z(强度))：357.07([M+H]+，100％)。化合物3s：获得357mg，产率73％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：270.45([M+H]+,100％)，253.10([M-H20+H]+,65％)。化合物3t：获得590mg，产率98％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：311.19([M+H]+,70％)，293.17([M-H20+H]+,100％)。化合物3u：获得120mg，产率52％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：305.13([M+H]+，100％)。化合物3v：获得150mg，产率81％，为灰色固体。APCI-MS(m/z(强度))：290.14([M+H]+，100％)。化合物3w：获得190mg，产率99％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：308.13([M+H]+，100％)。化合物3x：获得165mg，产率99％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：324.11，326.10([M+H]+,100％)。APCI-MS(m/z(强度))：322.01([Μ-Η]-,100％)，367.96([M-H+甲酸]-，60％)。化合物3y：获得170mg，产率71％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：329.35([M+H]+，100％)。化合物3z：获得115mg，产率99％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：33.07([M+H]+，100％)。化合物3aa：获得210mg，产率99％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：346.10([M+H]+，100％)。
合成化合物5a-o的通用工序：将相应的酸性衍生物(3a-k,m,n,p,r)(0.33-0.86mmol,1.0当量)、TBTU(1.2当量)、三乙胺(3.0当量)和干DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入3-咪唑-1-基-丙胺(4)(1.2当量)。将所得混合物于室温下搅拌8-12小时，用水(100mL)稀释之后以乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。合并有机层，以K2CO2水溶液(30mL)和水(3×30mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH)纯化所得的残余物，以获得目标化合物(5a-o)。化合物5a：获得197mg，产率62％，为白色固体。化合物5b：获得115mg，产率65％，为白色固体。化合物5c：获得186mg，产率69％，为白色固体。化合物5d：获得290mg，产率99％，为白色固体。化合物5e：获得80mg，产率26％，为白色固体。化合物5f：获得145mg，产率42％，为白色固体。化合物5g：获得213mg，产率88％，为白色固体。化合物5h：获得86mg，产率53％，为灰色固体。化合物5i：获得210mg，产率69％，为白色固体。化合物5j：获得187mg，产率66％，为白色固体。化合物5k：获得193mg，产率61％，为米色固体。化合物51：获得180mg，产率61％，为白色固体。化合物5m：获得70mg，产率42％，为白色固体。化合物5n：获得167mg，产率81％，为白色固体。化合物5o：获得153mg，产率62％，为白色固体。
合成化合物7a-aa的通用工序：与使用3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺盐酸盐(6)(1.2当量)和三乙胺(4.0当量)合成化合物5a-o的通用工序相同。化合物7a：获得188mg，产率59％，为白色固体。化合物7b：获得109mg，产率62％，为米色固体。化合物7c：获得200mg，产率75％，为白色固体。化合物7d：获得204mg，产率70％，为白色固体。化合物7e：获得188mg，产率62％，为白色固体。化合物7f：获得200mg，产率58％，为白色固体。化合物7g：获得134mg，产率56％，为白色固体。化合物7h：获得40mg，产率25％，为无色油状物。化合物7i：获得246mg，产率81％，为白色固体。化合物7j：获得188mg，产率66％，为淡黄色油状物。化合物7k：获得145mg，产率46％，为米色固体。化合物71：获得80mg，产率54％，为米色固体。化合物7m：获得200mg，产率68％，为白色固体。化合物7n：获得78mg，产率47％，为白色固体。化合物7o：获得85mg，产率63％，为白色固体。化合物7p：获得128mg，产率62％，为白色固体。化合物7q：获得102mg，产率73％，为白色固体。化合物7r：获得133mg，产率54％，为白色固体。化合物7s：获得87mg，产率63％，为米色固体。化合物7t：获得75mg，产率53％，为白色固体。化合物7u：获得75mg，产率46％，为白色固体。化合物7v：获得53mg，产率26％，为棕色油状物。化合物7w：获得143mg，产率56％，为米色固体。化合物7x：获得136mg，产率62％，为米色固体。化合物7y：获得155mg，产率69％，为白色固体。化合物7z：获得108mg，产率70％，为白色固体。化合物7aa：获得135mg，产率49％，为白色固体。
Figure BDA0002065176040000801
方案5.(A)NaOH，H2O，MeOH，50℃，1h；(b)胺6，TBTU，Et3N，DMF，RT，8h；(c)Boc2O， Et3N，DCM，THF，RT，4h；(d)PdCl2[PPh3]2，Cul，Et3N，MeCN，Ar，回流，4h；(e)HCl，MeOH，H2O，RT， 1h
化合物9的合成过程。向化合物1(656mg,2.0mmol,1.0当量)的MeOH溶液(20mL)中加入NaOH(200mg,5.00mmol,2.5当量)的水溶液(10mL)，并于50℃下搅拌反应混合物1小时，待其冷却至室温后，以浓HCl水溶液进行酸化，将其调节为pH 4-5。通过过滤收集形成的沉淀，用冷水和二乙醚洗涤沉淀并干燥，获得白色固体状的化合物9(580mg,92％)。APCI-MS(m/z(强度))：315.00([M+H]+，100％)。APCI-MS(m/z(强度))：312.94([M-H]-,100％)，358.91([M-H+甲酸]-，80％)。
化合物10的合成过程。将化合物9(580mg,1.85mmol,1.0当量)、TBTU(709mg,2.20mmol,1.2当量)、三乙胺(0.98mL,7.00mmol,3.4当量)和干DMF(30mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺盐酸盐(6)(356mg,2.20mmol,1.2当量)。将所得混合物于室温下搅拌8小时，用水水(300mL)稀释后用乙酸乙酯(3×150mL)进行提取。合并有机层，以K2CO3水溶液(100mL)和水(3×100mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH)纯化所得残余物，以获得化合物10(770mg,99％)的白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：422.02([M+H]+，100％)。
Figure BDA0002065176040000811
方案6。(a)TMS-乙炔；PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，回流，3.5h；(b)TBAF*3H2O， 己烷，乙酸乙酯，0℃，20min；(c)NaOH，THF，H2O，MeOH，40℃，1h；(d)胺4或6，TBTU，Et3N，DMF， RT，8-12h
合成化合物13的工序。向溶于DCM(10mL)与THF(5mL)混合物中的化合物10(210mg,0.50mmol,1.0当量)的溶液中加入三乙胺(0.1mL,0.71mmol,1.4当量)和Boc2O(125mg,0.58mmol,1.16当量)。将混合物在室温下搅拌4小时，并减压浓缩以获得粗产物11的无色油状物，该产物不经纯化即用于下个步骤。将粗产物11(约0.50mmol，1.0eq.)溶解于MeCN(20mL)。然后于氩气氛条件下加入三乙胺(0.4mL)、PdCl2[PPh3]2(10mg,0.015mmol,3mol％)、CuI(10mg,0.05mmol,10mol％)和2-乙炔基-6-吡咯烷-1-基-吡啶(12)(125mg,0.73mmol,1.46当量)。回流反应混合物4小时，冷却至室温，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/乙酸乙酯，2:1)纯化所得残余物，以获得化合物13(112mg,40％)的无色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：566.53([M+H]+,100％),466.43([M-Boc+H]+,20％)。
化合物14的合成过程。向化合物13(112mg,0.20mmol,1.0当量)的MeOH溶液(10mL)中加入HCl水溶液(15％,2mL)。将所得混合物于室温下搅拌1小时，用K2CO3水溶液中和，并用DCM(2×50mL)进行提取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH，20:1)纯化所得残余物，以获得化合物14(43mg,47％)的米黄色固体。
化合物16的合成过程。将化合物1(3.28g,10.00mmol,1.0当量)、三乙胺(4.2mL,30.00mmol,3.0当量)、PdCl2[PPh3]2(0.35g，0.50mmol，5mol％)、CuI(0.19g,1.00mmol,10mol％)和TMS-乙炔(1.96g,20.00mmol,2.0当量)的混合物与MeCN(25mL)在氩气氛条件下回流3.5小时，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，10:1)纯化所得残余物，以获得化合物16(1.90g,64％)的黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：299.15([M+H]+,100％)。
化合物17的合成过程。于0℃条件下向化合物16(1.90g,6.38mmol,1.0当量)的己烷溶液(50mL)中逐滴加入TBAF三水合物(0.85g,3.19mmol,0.50当量)的乙酸乙酯溶液(10mL)。在0℃条件下搅拌反应混合物20分钟，以水(2×20mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM)纯化所得残余物，以获得化合物17(1.1g,77％)的淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：227.16([M+H]+,100％)。
化合物18的合成过程。向化合物17(470mg,2.08mmol,1.0当量)的MeOH溶液(10mL)中加入NaOH(200mg,5.00mmol,2.4当量)的水溶液(10mL)。将所得混合物于40℃下搅拌1小时，冷却至室温之后以浓HCl水溶液酸化，调节为pH 4-5。通过过滤收集形成的沉淀，用冷水和二乙醚洗涤沉淀并干燥，以获得化合物18(435mg,99％)的米黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：213.19([M+H]+,100％)。
Figure BDA0002065176040000831
方案7.(A)PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，回流，7h；(b)NaOH，THF，H2O，MeOH，50 ℃，1h；(c)胺6，TBTU，Et3N，DMF，RT，12h；(d)HC1，H2O，MeOH，RT，8h
化合物19的合成过程。使用化合物18(210mg,0.99mmol)遵照合成化合物5a-o的通用工序制备化合物19。获得78mg，产率25％，为米黄色固体。
化合物20的合成过程。使用化合物18(210mg,0.99mmol)遵照合成化合物7a-aa的通用工序制备化合物20。获得144mg，产率46％，为白色固体。
化合物22的合成过程。使用化合物1(328mg,1.00mmol,1.0当量)和(4-乙炔基-苄基)-氨基甲酸四丁基酯(21)(300mg,1.30mmol,1.3当量)遵照合成化合物2a-aa的通用工序制备化合物22。获得188mg，产率44％，为淡黄色固体。
化合物23的合成过程。使用化合物22(188mg,0.44mmol)遵照合成化合物3a-aa的通用工序制备化合物23。获得177mg，产率97％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：418.19([M+H]+,100％)。
化合物24的合成过程。使用化合物23(177mg,0.42mmol)遵照合成化合物7a-aa的通用工序制备化合物24。获得133mg，产率50％，为白色固体。
化合物25的合成过程。向化合物24(93mg,0.18mmol,1.0当量)的MeOH溶液(5mL)中加入HCl水溶液(15％,2mL)。将反应混合物于室温下搅拌8小时，用K2CO3水溶液中和，并用DCM(2×50mL)进行提取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH，10:1)纯化所得残余物，以获得化合物25(70mg,92％)的米色固体。
合成化合物27的工序。使用化合物1(656mg,2.00mmol,1.0当量)和4-乙炔基-苯基腈(26)(380mg,3.00mmol,1.5当量)遵照合成化合物2a-aa的通用工序制备化合物27。获得437mg，产率67％，为米黄色-黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：328.14([M+H]+，100％)，369.11([M+MeCN+H]+，100％)。
合成化合物30和31的工序。使用化合物27(437mg,1.34mmol)遵照合成化合物3a-aa的通用工序制备中间产物28和29的混合物(420mg，比例为依据LCMS确定的2:3)。合。获得的混合物不经分离即用于下个步骤。于室温下将一部分该混合物(150mg,约0.48mmol)、TBTU(225mg,0.70mmol,1.5当量)、三乙胺(0.28mL,2.0mmol,4.2当量)和干DMF(5mL)搅拌5分钟。然后加入3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺盐酸盐(6)(113mg,0.70mmol,1.5当量)。将所得混合物于室温下搅拌12小时，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。合并有机层，以K2CO3水溶液(30mL)和水(3×30mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH)纯化所得残余物，以获得分离的化合物30(76mg，两步的产率为38％)的白色固体，以及化合物31(63mg，两步的产率为30％)的白色固体。
Figure BDA0002065176040000841
方案8.(a)PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，回流，8h；(b)NaOH，THF，H2O，MeOH，50 ℃，2h；(c)胺6，TBTU，Et3N，DMF，RT，12h
化合物34的合成过程。在氢气氛中于室温下搅拌化合物33(300mg,0.76mmol,1.0当量)、10％Pd/C催化剂(100mg,0.094mmol,9mol％)和MeOH(50mL)的混合物3小时。过滤除去催化剂。减压浓缩滤液。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH/NH4OH，40:2:1)纯化所得残余物，以获得化合物34(252mg,83％)的白色固体。
合成化合物36的工序。将4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(35)(278mg,1.48mmol,1.00当量)、1-3(氨基丙基)咪唑(4)(200mg,1.60mmol,1.08当量)、TBTU(622mg,2.00mmol,1.35当量)、三乙胺(0.28mL,2.0mmol,1.35当量)和DCM(10mL)的混合物于室温下搅拌20小时，用等体积饱和NaHCO3水溶液稀释，并于室温下搅拌2小时。将所得混合物以DCM进行提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH，20:1)纯化所得残余物，然后在DCM/己烷中重结晶，以获得化合物36(101mg,23％)的黄色固体。
Figure BDA0002065176040000851
方案9.(a)H2，Pd/C，MeOH，RT，3h
Figure BDA0002065176040000852
方案10.(a)胺4，TBTU，Et3N，DCM，RT，20h
表5。
Figure BDA0002065176040000853
Figure BDA0002065176040000861
a两步的产率
表6
Figure BDA0002065176040000862
表7。
Figure BDA0002065176040000871
合成化合物43a-e的通用工序。将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(41)(5.39g,25.00mmol,1.0当量)、相应的胺(37.50mmol,1.5当量)、DIPEA(4.35mL,25.00mmol,1.0当量)和乙醇(50mL)的混合物加热回流6小时，冷却至室温之后减压浓缩。通过层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得中间产物(42a-e)，该中间产物不经额外表征即用于下个阶段。将镍粉(中间产物42a-e重量的10％)加入相应中间产物(42a-e)的甲醇溶液。将所得混合物在H2气氛(3-4atm)中于室温下搅拌8小时，过滤之后减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得目标化合物(43a-e)。
化合物43a：获得5.33g，产率91％(两步)，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：235.23([M+H]+，100％)。化合物43b：获得4.63g，产率75％(两步)，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：279.20([M+H]+，100％)。化合物43c：获得2.15g，产率95％(两步)，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：456.08([M+H]+，100％)。化合物43d：获得6.04g，产84％(两步)，为淡黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：289.21([M+H]+，100％)。化合物43e：获得0.51g，产30％(两步)，为淡黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：302.80([M+H]+，100％)。
合成化合物43f的工序。将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(41)(5.39g,25.00mmol,1.0当量)、3-羟甲基哌啶(3.23g,25.00mmol,1.0当量)、DIPEA(3.51mL,25.00mmol,1.0当量)和DMF(50mL)的混合物于100℃下加热5小时，然后加入第二部分3-羟甲基哌啶(323mg,2.50mmol,0.1当量)。将混合物于100℃下加热8小时，冷却至室温，倾注进水中，并用乙酸乙酯进行提取。以盐水洗涤有机相，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得中间产物42f(4.13g)的黄色油状物，该中间产物不经额外表征即用于下个阶段。将镍粉(413mg，10％重量)加入中间产物42f的甲醇溶液(10％,40mL)。将所得混合物在H2气氛(3-4atm)中于室温下搅拌8小时，过滤之后减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得化合物43f(通过两步获得3.34g，产率48％)的黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：279.21([M+H]+，100％)。
合成化合物43g的工序。将4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(41)(5.39g,25.00mmol,1.0当量)，N-Boc-哌嗪(5.12g,27.50mmol,1.1当量)、DIPEA(4.35mL,25.00mmol,1.0当量)和乙醇(50mL)的混合物加热回流4小时，然后冷却至室温，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得中间产物42g(8.77g)的淡黄色油状物。将镍粉(877mg,10％重量)加入中间产物42g的甲醇溶液(10％,90mL)。将所得混合物在H2气氛(3-4atm)中于室温下搅拌8小时，过滤之后减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得化合物43g(通过两步获得7.21g，产率86％)的黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：336.18([M+H]+，100％)。
Figure BDA0002065176040000891
方案11.(a)胺，DIPEA，EtOH，回流，4-6h；(b)胺，DIPEA，DMF，100℃，13h；(c)H2，Ni， RT，8h；(d)HC1，NaNO2，H2O，KI，-5℃至RT，30min；(e)HC1，NaNO2，H2O，KI，-5℃至RT，30min，然 后Boc2O，EtOH，RT，16h；(f)4-氟苯乙炔；PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，60℃，1.5h；(g) NaOH，THF，H2O，MeOH，RT，16h；(h)HCl*二氧六环，THF，RT，21h；(i)甲酸，多聚甲醛和甲醛， EtOH，回流，14h；(j)LiOH，H2O，THF，MeOH，RT，16h；(k)TBTU，Et3N，DCM，RT，5-16h
合成化合物44a-f的通用工序。在-5℃下将亚硝酸钠(1.58g,23.00mmol,1.02当量)的水溶液(23mL)缓慢加入搅拌过的相应的胺(43a-f)(22.62mmol,1.00当量)与浓缩HCl水溶液(23mL)和水(23mL)的混合溶液中。加入所有亚硝酸钠溶液之后，反应混合物变澄清。加入溶液之后，在-5℃至-2℃条件下搅拌反应混合物10分钟。然后在-2℃下将碘化钾(7.51g,43.00mmol,1.90当量)的水溶液(23mL)加入该混合物中。接下来，在室温下搅拌反应混合物30分钟，用DCM稀释，以饱和碳酸钾溶液处理，使之达到pH>8，并用DCM进行提取。用Na2S205水溶液和水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得目标化合物(44a-f)。化合物44a：获得6.11g，产率78％，为红色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：346.04([M+H]+，100％)。化合物44b：获得4.70g，产率70％，为黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：360.02([M+H]+，100％)。化合物44c：获得2.16g，产率70％，为微红色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：374.04([M+H]+，100％)。化合物44d：获得4.97g，产率59％，为红色固体。APCI-MS(m/z(强度))：400.00([M+H]+，100％)。化合物44e：获得0.50g，产率71％，为橙色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：413.59([M+H]+，100％)。化合物44f：获得2.60g，产率56％，为红色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：390.04([M+H]+,100％)。
合成化合物44g的工序。在-8℃下将亚硝酸钠(1.51g,21.93mmol,1.05当量)的水溶液(23mL)缓慢加入搅拌过的化合物43g(7.21g,21.50mmol,1.00当量)与浓缩HCl水溶液(23mL)和水(23mL)的混合溶液中。加入所有亚硝酸钠溶液之后，反应混合物变澄清。加入溶液之后，在-8℃至-2℃条件下搅拌反应混合物10分钟。然后在-2℃下将碘化钾(7.14g,43.00mmol,2.00当量)的水溶液(23mL)加入该混合物中。接下来，在室温下搅拌反应混合物30分钟，用DCM稀释，以饱和碳酸钾溶液处理，使之达到pH>8，并用DCM进行提取。用Na2S205水溶液和水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得化合物44g与最终副产物的混合物，所述副产物为化合物44g的衍生物，具有被断裂的Boc保护基团(1:1,2.03g)。将所得混合物溶解于EtOH(30mL)。加入Boc2O(0.5当量)，将混合物于室温下搅拌16小时，倾注进水中，并用乙酸乙酯进行提取。浓缩有机相。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，获得化合物44g(2.85g，30％)的无色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：446.59([M+H]+，100％)。
合成化合物45a-g的通用工序。将相应的碘化物(44a-g)(3.24mmol,1.0当量)、4-氟苯乙炔(0.584g,4.86mmol,1.5当量)、PdCl2[PPh3]2(0.070g,0.10mmol,3mol％)、碘化铜(0.019g,0.10mmol,3mol％)、三乙胺(0.910mL,6.48mmol,2.0当量)和无水乙腈(20mL)的混合物在氩气氛中于60℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，倾注进水中并用乙酸乙酯进行提取。以盐水洗涤有机相，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，以获得目标化合物(45a-g)。化合物45a：获得1.08g，产率99％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：338.16([M+H]+，100％)。化合物45b：获得0.58g，产率92％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：352.16([M+H]+，100％)。化合物45c：获得0.51g，产率93％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：365.68([M+H]+，100％)。化合物45d：获得0.55g，产率93％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：392.22([M+H]+，100％)。化合物45e：获得0.43g，产率94％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：406.14([M+H]+，100％)。化合物45f：获得0.52g，产率91％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：439.19([M+H]+，100％)。化合物45g：获得1.36g，产率49％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：439.19([M+H]+，100％)。
合成化合物46a-f的通用工序。向溶于THF(4mL)和MeOH(4mL)的相应的酯(45a-f)(1.66mmol,1.0当量)的溶液中加入氢氧化钠(50％,250μL,5.00mmol,3.0当量)水溶液，将该反应混合物于室温下搅拌16小时，减压浓缩，用水稀释，然后用HCl水溶液(1M)处理，以达到pH 5，并用乙酸乙酯进行提取。以水洗涤合并的有机相，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙醇/DCM)纯化所得残余物，以获得目标化合物(46a-f)。化合物46a：获得1.08g，产率99％，为米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：324.18([M+H]+，100％)。化合物46b：获得0.44g，产率79％，为棕色固体。APCI-MS(m/z(强度))：338.19([M+H]+，100％)。化合物46c：获得0.35g，产率70％，为微棕色固体。APCI-MS(m/z(强度))：352.18([M+H]+，100％)。化合物46d：获得0.42g，产率80％，为微棕色固体。APCI-MS(m/z(强度))：378.24([M+H]+，100％)。化合物46e：获得0.37g，产率89％，为微棕色固体。APCI-MS(m/z(强度))：392.13([M+H]+,100％)。化合物46f：获得0.39g，产率78％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：368.12([M+H]+,100％)。
合成化合物46g的工序。向溶于THF(15mL)和MeOH(18mL)的化合物45g(1.088g,2.48mmol,1.0当量)的溶液中加入LiOH*H2O(420mg,10.00mmol,4.0当量)水溶液(16mL)，将该反应混合物于室温下搅拌16小时，用水稀释，以HCl水溶液处理，使其达到pH 5，并用乙酸乙酯进行提取。以水洗涤合并的有机相，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙醇/DCM)纯化所得残余物，以获得米色固体状的化合物46g(676mg,64％)。APCI-MS(m/z(强度))：425.16([M+H]+，100％)。
化合物48的合成过程。用HCl的二氧六环溶液(16％,4.7mL)处理化合物45g(272mg,0.62mmol,1.0当量)的THF溶液(5mL)。将反应混合物于室温下搅拌21小时，倾注进NaHCO3水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。有机相减压浓缩。干燥所得残余物，获得米色固体状的中间产物47(238mg)，该中间产物不经额外纯化和鉴定即用于下个阶段。将中间产物47(238mg)、HCO2H(380μL,10.00mmol)、多聚甲醛(93mg,3.10mmol)和EtOH(3mL)搅拌回流5小时，然后加入甲醛水溶液(40％,430μL)。将所得混合物搅拌回流9小时，冷却至室温，倾注进NaHCO2水溶液，并用乙酸乙酯进行提取。有机相减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙醇/DCM)纯化所得残余物，以获得化合物48(通过两步获得81mg，产率37％)的深棕色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：353.16([M+H]+，100％)。
合成化合物46h的工序。向溶于MeOH(4mL)的化合物48(81mg,2.48mmol,1.0当量)的溶液中加入LiOH*H2O(28mg,0.69mmol,3.0当量)水溶液(4mL)，将该反应混合物于室温下搅拌16小时，用水稀释，以HCl水溶液处理，使其达到pH 6，并用乙酸乙酯进行提取。以水洗涤合并的有机相，并减压浓缩。干燥所得残余物，得到化合物46h(58mg,75％)的白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：339.18([M+H]+，100％)。
Figure BDA0002065176040000921
方案12.(a)HCl*二氧六环，THF，RT，16h
Figure BDA0002065176040000922
方案13.(a)胺，Et3N，EtOH，回流，1-10h；(b)PhOH，K2CO3，Cul，DMF，Ar，100℃，2h； (c)R3-H，DIPEA，MeCN，回流，6-22h；(d)R3B(OH)2，[PPh3]4Pd，Na2CO3，EtOH，甲苯，H2O，回流， 2-4h；(e)H2，Ni，EtOH，RT，8-70h；(f)NaNO2，Kl，HCl，H2O，0℃至RT，30min；(g)苯乙炔；PdCl2 [PPh3]2，t-Bu3P，Et3N，DMF，Ar，80℃，1-4.5h；(h)4-氟苯乙炔；PdCl2[PPh3]2，Cul，Et3N，MeCN， Ar，回流，2.5-4h；(i)NaOH，EtOH或MeOH，H2O，55-60℃，30min-5.5h；(j)胺4或6，TB TU，Et3N， DCM，RT，3-15h
合成化合物49a-h的通用工序。将相应的酸(46a-h)(0.40mmol,1.0当量)、TBTU(180mg,0.56mmol,1.4当量)、三乙胺(0.126μL,0.90mmol,2.2当量)和DMF(3mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺盐酸盐(6)(78mg,0.48mmol,1.2当量)。将反应混合物于室温下搅拌5-16小时，倾注进NaOH水溶液(IN)，并用乙酸乙酯进行提取。以水洗涤有机相并浓缩。通过柱层析(硅胶，乙醇/)纯化所得残余物，以得到目标化合物(49a-h)。化合物49a：获得41mg，产率38％，为黄色固体。化合物49b：获得139mg，产率78％，为黄色固体。化合物49c：获得181mg，产率98％，为白色固体。化合物49d：获得110mg，产率56％，为黄色固体。化合物49e：获得179mg，产率90％，为黄色固体。化合物49f：获得146mg，产率61％，为白色固体。化合物49g：获得67mg，产率39％，为白色固体化合物49h：获得36mg，产率48％，为白色固体。
成化合物50的工序。用HCl的二氧六环溶液(16％,0.5mL)处理化合物49g(52mg,0.098mmol)的THF(5mL)溶液，并在室温下搅拌16小时，倾注进NaHCO3水溶液，用EtOH稀释并用乙酸乙酯提取。有机相减压浓缩。干燥所得残余物，得到化合物50(48mg,99％)的米色固体。
表8
Figure BDA0002065176040000931
a获得的化合物为Et酯的形式
表9
Figure BDA0002065176040000941
表10
Figure BDA0002065176040000942
Figure BDA0002065176040000951
表11
Figure BDA0002065176040000952
表12。
Figure BDA0002065176040000953
Figure BDA0002065176040000961
合成化合物53a-c的通用工序。将4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(41)或4-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯(52a)(31.57mmol,1.0当量)、相应的胺(35.00mmol,1.1当量)和三乙胺(5.6mL,40.00mmol,1.3当量)的乙醇悬浮液(200mL)搅拌回流下搅拌1-10小时，冷却至室温之后减压浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到目标化合物(53a-c)。化合物53a：获得6.89g，产率93％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：225.14([M+H]+，100％)。化合物53b：获得7.02g，产率66％，为黄色固体。1H NMRδH(400MHz,D6-DMSO)：1.28(t,3H),1.90-1.94(m,4H),3.17-3.24(m,4H),4.27(q,2H),7.08(d,1H),7.90(dd,1H),8.21(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：265.16([M+H]+，100％)。化合物53c：获得8.80g，产率99％，为黄色固体。1H NMRδΗ(400MHz，D6-DMSO)：1.39(t,3H),3.16(t,4H),3.85(t,4H),4.38(q,2H),7.09(d,1H),8.10(dd,1H),8.44(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：281.14([M+H]+，100％)。
合成化合物53d的工序。将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(41)(9.92g,46.00mmol,1.0当量)、苯酚(5.20g,55.20mmol,1.2当量)、K2CO3(7.63g,55.20mmol,1.2当量)、CuI(0.26g,1.37mmol,3mol％)和DMF(20mL)的混合物于氩气氛条件下在110℃搅拌1.8小时。用水(100mL)稀释冷却的反应混合物。通过过滤收集生成的固体、干燥固体并采用柱层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯)纯化固体，得到化合物53d(8.85g,70％)的黄色固体。1H NMRδΗ(400MHz，D6-DMSO)：3.87(s,3H),6.98(d,1H),7.09-7.13(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.40-7.46(m,2H),8.11(dd,1H),8.59(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：273.10([M+H]+，100％)。
合成化合物53e、f的通用工序。将4-氟-3-硝基-苯甲酸乙酯(52b)(6.39g,30.0mmol,1.0当量)、相应的胺(30.0mmol,1.0当量)、DIPEA(7.8mL,81.6mmol,2.7当量)和MeCN(60mL)搅拌回流6-22小时，冷却至室温，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到目标化合物(53e、f)。化合物53e：获得7.43g，产率90％，为黄色固体。1H NMRδΗ(400MHz，D6-DMSO)：1.35(t,3H),2.11(s,3H),4.41(q,2H),6.93(d,1H),7.21(d,1H),7.83(d,1H),8.35(dd,1H),8.58(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：275.69([M+H]+，100％)。化合物53f：获得6.40g，产率86％，为橙色固体。1H NMRδH(400MHz,D6-DMSO)：1.36(t,3H),4.40(q,2H),8.05(d,1H),8.28(s,1H),8.37(dd,1H),8.53(d,1H),9.17(s,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：263.10([M+H]+，100％)，304.17([M+MeCN+H]+，20％)。
合成化合物53g-i的通用工序。向4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(41)(6.26g,29.07mmol,1.0当量)和相应的硼酸(R3-B(OH)2)(43.60mmol,1.5当量)的甲苯(80mL)与EtOH(80mL)溶液的混合物中快速加入Pd[PPh3]4(725mg,0.63mmol,0.2当量)和Na2CO3水溶液(2M,35mL,70.00mmol,2.4当量)在甲苯(60mL)和EtOH(60mL)中的混合物。然后加入水(35mL)。将反应混合物在氩气氛下回流搅拌1小时，然后加入额外部分的Pd[PPh3]4(725mg,0.63mmol,0.2当量)。将所得混合物搅拌回流1-3小时，冷却至室温，并减压浓缩。将所得残余物用水和DCM稀释，并通过硅藻土过滤。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到目标化合物(53g-i)。化合物53g：获得3.37g，产率43％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：273.14([M+H]+，100％)，314.22([M+MeCN+H]+，21％)。化合物53h：获得2.44g，产率34％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：273.13([M+H]+，100％)。化合物53i：获得1.89g，产率70％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：275.75([M+H]+，100％)，317.20([M+MeCN+H]+，16％)。
合成化合物53e、f的通用工序。相应的硝基衍生物(53a-i)(29.21mmol,1.0当量)、Raney镍催化剂(3.00g,51.12mmol,1.75当量)和EtOH(450mL)的混合物在氢气氛下(1-20atm.)室温搅拌8-70小时。过滤除去催化剂。将滤液减压浓缩。通过柱层析(硅胶；己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到目标化合物(54a-i)。化合物54a：获得3.37g，产率59％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：194.80([M+H]+，100％)。化合物54b：获得2.86g，产率51％，为微棕色固体。1H NMRδH(400MHz,CDCl3)：1.30(t,3H),1.82-1.95(m,4H),3.13-3.20(m,4H),3.72(brs,2H),4.30(q,2H),6.87(d,1H),7.24(s,1H),7.41(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：235.23([M+H]+，100％)。化合物54c：获得3.59g，产率46％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：257.17([M+H]+，100％)。1H NMRδH(400MHz,D6-DMSO)：1.35(t,3H),2.95(t,4H),3.87(t,4H),3.96(brs,2H),4.32(q,2H),6.96(d,1H),7.25(s,1H),7.41(s,1H),7.47(d,1H)。化合物54d：获得7.03g，产率93％，为白色固体。1HNMRδΗ(400MHz,CDCl3)：3.83(s,3H),3.94(brs,2H),6.80(d,1H),7.00-7.05(m,2H),7.10-7.16(m,1H),7.327.40(m,3H),7.51(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：243.71([M+H]+，100％)，285.17([M+MeCN+H]+，53％)。化合物54e：获得6.18g，产率93％，为淡黄固体。1HNMRδΗ(400MHz,CDCl3)：1.37(t,3H),2.22(s,3H),3.71(brs,2H),4.38(q,2H),6.92(s,1H),7.12(d,1H),7.24(s,1H),7.48(dd,1H),7.52(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：246.14([M+H]+，100％)。化合物54f：获得3.91g，产率72％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：233.14([M+H]+，100％)，274.19([M+MeCN+H]+，19％)。化合物54g：获得1.80g，产率60％，为黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：243.77([M+H]+，100％)。化合物54h：获得1.99g，产率92％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：242.81([M+H]+，100％)，284.19([M+MeCN+H]+，42％)。化合物54i：获得1.50g，产率90％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：246.19([M+H]+，100％)，286.56([M+MeCN+H]+，22％)。
合成化合物55a-i的通用工序。在0℃下将亚硝酸钠(0.895g,12.97mmol,1.0当量)的水溶液(13mL)缓慢加入对应胺衍生物(54a-i)(12.78mmol,1.0当量)的搅拌过的悬浮液与HCl的浓缩水溶液(13mL)和水(13mL)的混合溶液中。加入所有亚硝酸钠溶液之后，反应混合物变澄清。在所述添加之后，可以观察到沉淀形成。加入溶液之后，在3℃下搅拌反应混合物10分钟。然后在3℃下将碘化钾(4.22g,25.42mmol,2.0当量)的水溶液(13mL)加入到混合物中。由此形成极具粘性的红棕色混合物并且随后会转变为深棕色。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用饱和碳酸钾水溶液处理反应混合物使其达到pH>8并用DCM提取。有机层用NaHSO3水溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯，10:1)纯化所得残余物，得到目标化合物(55a-i)。化合物55a：获得1.30g，产率25％，为黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：306.01(M+H]+,100％)。化合物55b：获得2.78g，产率70％，为淡黄固体。1H NMRδΗ(400MHz,D6-DMSO)：1.27(t,3H),1.85-1.91(m,4H),3.41-3.47(m,4H),4.23(q,2H),6.84(d,1H),7.76(dd,1H),8.30(s,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：346.14([M+H]+，100％)。化合物55c：获得3.00g，产率65％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：348.04([M+H]+，100％)。化合物55d：获得4.39g，产率50％，为黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：354.15(82％),396.09([M+MeCN+H]+,100％)。化合物55e：获得1.40g，产率22％，为淡黄固体。1H NMRδH(400MHz,CDCl3)：1.43(t,3H),2.20(s,3H),4.44(q,2H),6.87(d,1H),7.08(d,1H),7.36(d,1H),8.13(dd,1H),8.62(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：357.07([M+H]+，100％)。
化合物55f：获得4.40g，产率77％，为黄色固体。1H NMRδΗ(400MHz,CDCl3)：1.43(t,3H),4.43(q,2H),7.48(d,1H),8.13-8.16(m,2H),8.48(s,1H),8.65(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：343.99([M+H]+，100％)，384.97([M+MeCN+H]+，85％)。化合物55g：获得1.48g，产率56％，为黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：354.08([M+H]+，100％)，395.10([M+MeCN+H]+，23％)。化合物55h：获得1.71g，产率59％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：354.00([M+H]+，100％)，394.96([M+MeCN+H]+，39％)。化合物55i：获得1.76g，产率81％，为黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：357.05([M+H]+,100％),398.12([M+MeCN+H]+,48％)。
合成化合物56a-e、g、i、j的通用工序。将三乙胺(5mL)、t-Bu3P(200mg,1.00mmol,10mol％)和PdCl2[PPh3]2(202mg,0.29mmol,3mol％)加入到相应的碘衍生物(55a-h)(8.17mmol,1.0当量)的无水DMF溶液(10mL)中。在室温下、氩气环境中搅拌得到的混合物10分钟。然后加入苯乙炔(1.25g,12.25mmol,1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1-4.5小时，冷却至室温，用水(30mL)稀释，并用DCM提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到目标化合物(56a-e、g、i、j)。化合物56a：获得0.98g，产率83％，为淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：280.19([M+H]+，100％)。化合物56b：获得1.84g，产率72％，为淡黄固体。1H NMRδΗ(400MHz,CDCl3)：1.38(t,3H),1.97-2.03(m,4H),3.73-3.78(m,4H),4.34(q,2H),6.60(d,1H),7.29-7.37(m,3H),7.45-7.48(m,2H),7.82(dd,1H),8.12(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：320.15([M+H]+，100％)。化合物56c：获得2.44g，产率89％，为淡黄固体。1H NMRδΗ(400MHz,CDCl3：1.40(t,3H),3.38(t,4H),3.92(t,4H),4.37(q,2H),6.92(d,1H),7.33-7.39(m,3H),7.48-7.53(m,2H),7.94(dd,1H),8.18(d,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：366.30([M+H]+，100％)。化合物56d：获得3.18g，产率78％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：329.25([M+H]+，100％)，370.29([M+MeCN+H]+，80％)。化合物56e：获得0.33g，产率67％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：331.29([M+H]+，100％)。化合物56g：获得1.55g，产率85％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：318.24([M+H]+,100％),359.26([M+MeCN+H]+,13％)。化合物56i：获得1.18g，产率92％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：328.21([M+H]+，100％)，369.23([M+MeCN+H]+，20％)。
化合物56j：获得1.00g，产率95％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：328.26([M+H]+，100％)。
合成化合物56f、h、k、l。将三乙胺(5mL)、CuI(16mg,0.084mmol,4mol％)和PdCl2[PPh3]2(50mg,0.071mmol,3mol％)加入到相应的碘衍生物(55e、f、h、i)(2.00mmol,1.0当量)的MeCN溶液(20mL)中。在室温下、氩气环境中搅拌得到的混合物5分钟。然后加入4-氟代苯基-乙炔(360mg,3.00mmol,1.5当量)。将反应混合物搅拌回流2.5-4小时，冷却至室温，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到目标化合物(56f、h、k、l)。化合物56f：获得0.25g，产率72％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：349.20([M+H]+，100％)。化合物56h：获得0.64g，产率95％，为淡黄固体。APCI-MS(16f)(m/z(强度))：336.20([M+H]+，100％)，377.22([M+MeCN+H]+，52％)。化合物56k：获得0.49g，产率80％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：346.21([M+H]+，100％)。化合物561：获得0.36g，产率70％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：349.24([M+H]+，100％)，390.29([M+MeCN+H]+，15％)。
合成化合物57a-l的通用工序。将NaOH(1.48g,37.00mmol,5.3当量)的水溶液(15mL)加入相应的酯(56a-l)(7.24mmol,1.0当量)的EtOH悬浮液(150mL)中。将反应混合物在55-60℃下搅拌30分钟-5.5小时，冷却至室温，低压浓缩，用水(100mL)稀释，并用HCl水溶液(1M)酸化至pH 5。通过过滤收集生成的沉淀，并干燥该沉淀，得到目标化合物(57a-l)。化合物57a：获得442mg，产率48％，为黄色固体。化合物57b：获得314mg，产率60％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：291.80([M+H]+，100％)。化合物57c：获得2.00g，产率90％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：307.90([M+H]+，100％)。化合物57d：获得457mg，产率15％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：315.20([M+H]+，13％)，355.89([M+MeCN+H]+，100％)。化合物57e：获得265mg，产率83％，为淡棕色固体。APCI-MS(m/z(强度))：303.23([M+H]+，100％)。化合物57f：获得218mg，产率95％，为淡黄固体。APCI-MS(m/z(强度))：321.22([M+H]+，100％)。化合物57g：获得1.30g，产率94％，为淡黄固体。1H NMRδΗ(400MHz，D6-DMSO)：3.22(brs,1H),7.41-7.48(m,5H),7,79(d,1H),8.10(dd,1H),8.24(d,1H),8.30(s,1H),9.24(s,1H)。APCI-MS(m/z(强度))：290.18([M+H]+，100％)，331.23([M+MeCN+H]+，7％)。化合物57h：获得524mg，产率89％，为淡黄固体。1H NMR(18f)δΗ(400MHz,D6-DMSO)：3.2(brs,1H),7.41-7.48(m,5H),7.79-7.55(d,1H),8.10(dd,1H),8.24(d,1H),8.30(s,1H),9.24(s,1H)。化合物57i：获得1.01g，产率94％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：300.15([M+H]+，100％)，341.18([M+MeCN+H]+，17％)。化合物57j：获得880mg，产率96％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：300.18([M+H]+，100％)，341.03([M+MeCN+H]+，10％)。化合物57k：获得420mg，产率90％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：318.17([M+H]+，100％)。化合物571：获得320mg，产率95％，为白色固体。APCI-MS(m/z(强度))：321.19([M+H]+，100％)，362.27([M+MeCN+H]+，8％)。
合成化合物58a-g、59a-k的通用工序。将TBTU(411mg,1.28mmol,1.5当量)、三乙胺(0.26mL,1.85mmol,2.2当量)和3-咪唑-1-基-丙胺(4)或3-(lH-吡唑-4-基)-丙胺(6)(0.94mmol,1.1当量)加入到对应的酸(57a-l)(258mg,0.85mmol,1.0当量)的DCM溶液(10mL)中。将反应混合物在室温下搅拌3-15小时，然后用饱和NaHCO3溶液(等体积)稀释，再在室温下搅拌1小时，并用DCM进行提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶；乙酸乙酯/MeOH/NH4OH)纯化所得残余物，得到目标化合物(58a-g、59a-k)。化合物58a：获得210mg，产率69％，为淡黄固体。化合物58b：获得320mg，产率80％，为淡黄固体。化合物58c：获得230mg，产率79％，为淡黄固体。化合物58d：获得250mg，产率80％，为淡黄固体。化合物58e：获得315mg，产率90％，为淡黄固体。化合物58f：获得147mg，产率43％，为淡黄固体。化合物58g：获得170mg，产率60％，为淡黄固体。化合物59a：获得125mg，产率41％，为淡黄固体。化合物59b：获得65mg，产率18％，为淡黄固体。化合物59c：获得150mg，产率52％，为淡黄固体。化合物59d：获得130mg，产率42％，为淡黄固体。化合物59e：获得60mg，产率35％，为淡黄固体。化合物59f：获得125mg，产率37％，为淡黄固体。化合物59g：获得85mg，产率52％，为淡黄固体。化合物59h：获得173mg，产率53％，为淡黄固体。化合物59i：获得80mg，产率28％，为淡黄固体。化合物59j：获得115mg，产率48％，为淡黄固体。化合物59k：获得110mg，产率43％，为淡黄固体。
Figure BDA0002065176040001011
方案14.(a)胺4或6、TBTU、Et3N、DCM、RT、20h；(b)聚苯乙炔；PdCl2[PPh3]2、t-Bu3P、 Et3N、DMF、Ar、70-80℃，2h
合成化合物62的工序。将TBTU(920mg,2.86mmol,1.5当量)、三乙胺(0.42mL,3.00mmol,1.6当量)和3-咪唑-1-基-丙胺(4)(263mg,2.10mmol,1.1当量)加入到3-碘-4-甲基苯甲酸(61)(500mg,1.91mmol,1.0当量)的DCM(20mL)和DMF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，再在室温下搅拌1.5小时，并用DCM进行提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶；乙酸乙酯/MeOH/NH4OH，40:2:1)纯化所得残余物，获得淡黄的油状化合物62(635mg,90％)。1H NMRδH(400MHz,CDCl3)：2.12(m,2H),2.45(s,3H),3.47(q,2H),4.05(t,2H),6.25(brs,1H),6.96(s,1H),7.09(s,lH),7.27(d,1H),7.52(s,1H),7.60(dd,1H),8.17(d,1H)。APCl-MS(m/z(强度))：370.19([M+H]+，100％)。
化合物63的合成过程。根据合成化合物62的工序，使用3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺二盐酸盐(6)(340mg,1.72mmol,0.90当量)和三乙胺(1.5mL,10.67mmol,5.6当量)合成化合物63。获得300mg，产率47％，为淡黄油状物。APCI-MS(m/z(强度))：370.15([M+H]+，100％)，411.17([M+MeCN+H]+，20％)。
化合物64的合成过程。将三乙胺(2mL)、t-Bu3P(43mg,0.21mmol,10mol％)和PdCl2[PPh3]2(43mg,0.06mmol,3mol％)加入化合物62(630mg,1.71mmol,1.0当量)的DMF(4mL)溶液中。在室温下、氩气氛中搅拌得到的混合物10分钟。然后加入苯乙炔(261mg,2.56mmol,1.5当量)。将反应混合物在75-80℃下搅拌12小时，冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用DCM提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到淡黄色固体状的化合物64(380mg,65％)。
Figure BDA0002065176040001021
方案15.(a)NaOH，MeOH，H2O，55-60℃，2h；(b)胺6，TBTU，Et3N，DCMRT，12h；(c)4-氟 苯乙炔；PdCl2[PPh3]2，CuI，Et3N，MeCN，Ar，回流，3h
化合物65的合成过程。使用63(290mg,0.78mmol 1.0当量)、苯乙炔(120mg,1.17mmol,1.5当量)、t-BU3P(20mg,0.1mmol,10mol％)、PdCl2[PPh3]2(20mg,0.03mmol,3mol％)、三乙胺(1mL)和DMF(3mL)，根据合成化合物64的工序制备化合物65获得130mg，产率48％，为黄色固体。
化合物66的合成过程。化合物66按照与其乙酯类似物55c相同的方法制备。
化合物67的合成过程。将NaOH(272mg,0.62mmol,1.0当量)的水(5mL)溶液加入化合物66(1.88g,5.41mmol,1.0当量)在MeOH(110mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃至55℃搅拌2小时，冷却至室温，减压浓缩，用水(70mL)稀释并用HCl水溶液(IM)酸化至pH为5。过滤收集形成的沉淀物，并干燥，得到化合物67(1.66g,93％)的微黄色固体。APCI-MS(m/z(强度))：334.11([M+H]+，100％)。
化合物68的合成过程。将TBTU(1.93g,6.00mmol,1.5当量)、三乙基胺(2.1mL,15.00mmol,3.7当量)、3-(1H-吡唑-4-基)-丙胺二盐酸盐(6)(1.03g,5.20mmol,1.3当量)加入化合物67(1.33g,4.00mmol,1.0当量)的DCM(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用饱和NaHCO3溶液(40mL)稀释，再在室温下搅拌1.5小时，并用DCM进行提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH/NH4OH，40:2:1)纯化所得残余物，获得化合物68(1.00g,57％)的淡黄色油状物。APCI-MS(m/z(强度))：441.31([M+H]+，100％)。
化合物69的合成过程。将三乙基胺(0.2mL,1.42mmol,3.5当量)、CuI(7mg,0.037mmol,4mol％)和PdCl2[PPh3]2(12mg,0.017mmol,2mol％)加入化合物68(686mg,2.00mmol,1.0当量)的MeCN(20mL)溶液中。在室温下、氩气环境中搅拌得到的混合物5分钟。然后加入4-氟代苯基-乙炔(75mg,0.6mmol,1.5当量)。将反应混合物搅拌回流3小时，冷却至室温，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH，10:1)纯化所得残余物，获得白色固体状的化合物69(108mg,62％)。
Figure BDA0002065176040001031
方案16.(a)4-氟苯乙炔；PdCl2[PPh3]2、CuI、Et3N、MeCN、Ar，回流，8h；(b)NaOH、 MeOH、H2O，50℃，1h；(c)胺6、TBTU、Et3N、DMF，室温，8h
化合物73的合成过程。将3-溴-4-咪唑-1-基-苯甲酸甲酯(71)(280mg,1.00mmol,1.0当量)、4-氟苯乙炔(160mg,1.33mmol,1.3当量)、PdCl2[PPh3]2(35mg,0.05mmol,5mol％)、CuI(10mg,0.05mmol,5mol％)和三乙基胺(0.5mL)在MeCN(7mL)中的混合物在氩气氛中回流4小时。然后加入额外剂量的PdCl2[PPh3]2(35mg,0.05mmol,5mol％)、CuI(10mg,0.05mmol,5mol％)和4-氟苯乙炔(60mg,0.50mmol,0.5当量)。将所得混合物回流4小时，冷却至室温，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/乙酸乙酯)纯化所得残余物，以获得中间产物72(165mg)的白色固体，该中间产物不经表征即用于下个阶段。向中间产物72(165mg,0.52mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaOH(200mg,5.00mmol)的水(10mL)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，冷却至室温，并用浓HCl溶液酸化至pH 4-5。过滤收集形成的沉淀物，用冷水和二乙醚洗涤，并干燥，得到化合物73(通过两步获得90mg，产率30％)的米色固体。APCI-MS(m/z(强度))：307.12([M+H]+，100％)。
化合物74的合成过程。将化合物73(90mg,0.29mmol,1.0当量)、TBTU(113mg,0.35mmol,1.2当量)、三乙基胺(0.21mL,1.45mmol,5.0当量)的混合物在室温下于无水DMF(5mL)中搅拌5分钟。然后加入3-(lH-吡唑-4-基)-丙胺盐酸盐(6)(57mg,0.35mmol,1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。合并有机层，用K2CO3水溶液(30mL)和水(3×30mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到化合物74(72mg,60％)的白色固体。
Figure BDA0002065176040001041
方案17.(a)胺6、TBTU、Et3N、DMF，室温，12h
Figure BDA0002065176040001042
方案18.(a)4-乙炔基吡啶；PdCl2[PPh3]2、CuI、Et3N、MeCN、Ar，回流，6h；(b)NaOH、 MeOH、H2O，50℃，1h；(c)胺6、TBTU、Et3N、DMF，室温，8小时
化合物77的合成过程。将3-苯乙炔基-4-(3,4,5-三甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸(76)(100mg,0.30mmol,1.0当量)、TBTU(126mg,0.39mmol,1.3当量)、三乙胺(0.23mL,1.65mmol,5.5当量)在无水DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入3-(lH-吡唑-4-基)-丙胺盐酸盐(6)(63mg,0.39mmol,1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。合并有机层，用K2CO3水溶液(30mL)和水(3×30mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/MeOH)纯化所得残余物，得到化合物77(85mg,65％)的米色固体。
化合物79的合成过程。将3-碘-4-咪唑-1-基-苯甲酸甲酯(71)(492mg,1.50mmol,1.0当量)、4-乙炔基吡啶(206mg,2.00mmol,1.3当量)、PdCl2[PPh3]2(53mg,0.075mmol,5mol％)、CuI(14mg,0.075mmol,5mol％)、三乙基胺(0.5mL)和MeCN(10mL)的混合物在氩气氛中回流6小时，冷却至室温，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/EtOH，40:1)纯化所得残余物，得到化合物79(430mg,94％)的棕灰色固体。APCI-MS(m/z(强度))：304.07([M+H]+，100％)。
化合物80的合成过程。向化合物79(430mg,1.42mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入NaOH(200mg,5.00mmol)的水(10mL)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，冷却至室温，并用浓HCl溶液酸化至pH 4-5。过滤收集形成的沉淀物，用冷水和二乙醚洗涤，并干燥，得到化合物80(349mg,86％)的灰色固体。APCI-MS(m/z(强度))：290.09([M+H]+，100％)。APCI-MS(m/z(强度))：288.04([M-H]-,100％)。
化合物81的合成过程。根据合成化合物74的工序，并利用化合物80(150mg,0.52mmol,1.0当量)、TBTU(200mg,0.62mmol,1.2当量)、三乙基胺(0.36mL,2.60mmol,5.0当量)和3-(IH-吡唑-4-基)-丙胺盐酸盐(6)(100mg,0.62mmol,1.2当量)制备化合物81。获得91mg，产率44％，为白色固体。
Figure BDA0002065176040001051
方案19.(a)乙炔；PdCl2[PPh3]2、CuI、Et3N、MeCN、Ar，回流，3-4h
表13。
Figure BDA0002065176040001052
Figure BDA0002065176040001061
合成化合物83a-c的工序。根据合成化合物69的工序利用相应的乙炔制备化合物83a-c。化合物83a：获得85mg，产率57％，为微棕色固体。化合物83b：获得65mg，产率36％，为微棕色固体。化合物83c：获得60mg，产率35％，为微棕色固体。
Figure BDA0002065176040001062
方案20.(a)TBTU、Et3N、DCM，室温，20h
化合物88的合成过程。将化合物86(128mg,0.44mmol,1.00当量)、4-咪唑-1-基甲基-苯胺(87)(92mg,0.53mmol,1.2当量)、TBTU(241mg,0.75mmol,1.7当量)、三乙基胺(0.2mL,1.44mmol,3.3当量)、DCM(3mL)和THF(5mL)的混合物在室温下搅拌4小时，用等体积的饱和NaHCO3水溶液稀释，并在室温下搅拌2小时。将所得混合物以DCM进行提取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯/MeOH，20:1)纯化所得残余物，获得化合物88(80mg,41％)的淡黄色固体。
向化合物7c(173mg,0.42mmol,1.0当量)的无水DMF(2mL)溶液中加入K2CO3(87mg,0.63mmol,1.5当量)和Md(239mg,1.68mmol,4.0当量)。将所得混合物在40℃下搅拌24小时，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。合并有机层，用水(3×30mL)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过柱层析(硅胶，DCM/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到化合物89(55mg,31％)的淡黄色固体。
Figure BDA0002065176040001071
方案21.(a)MeI、K2CO3、DMF，40℃，24h
实验部分：通用实验方法。LCMS。LC/MS分析在配备APCI电离的Surveyor MSQ(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))中完成。1.HPLC色谱柱类型：PhenomenexOnyx Monolithic C18；25×4.6mm；部件号：CHO-7645。2.用于样品溶解的溶剂：50％DMSO，50％乙腈。3.流速：1.5mL/min；柱温：25℃。4.流动相：A＝甲酸在水中的0.1％溶液，B＝甲酸在乙腈中的0.1％溶液。5。梯度：
Figure BDA0002065176040001072
6。检测：二极管阵列(PDA)检测器，200-800nm；光电二极管阵列检测器。在200nm至800nm的整个紫外-可见光波长范围内执行检测。APCI(+离子或/和-离子)–大气压化学电离ELSD(PL-ELS 2100)。7。方法的总运行时间：4.5min。8。进样体积：2μL。
NMR：采用MERCURY plus 400MHz核磁共振波谱仪(瓦里安(Varian))记录1H NMR光谱。以ppm为单位，获得相对于四甲基硅烷(TMS)的化学位移值，以残余溶剂质子共振作为内标。
HPLC：HPLC分析采用安捷伦(Agilent)1100仪器完成。1.HPLC色谱柱类型：OnyxMonolithic C18，100×4.6mm。2。流速：1mL/min；柱温-环境温度。3。流动相：A＝水中的0.1％TFA，B＝乙腈中的0.1％TFA。
缩写列表：Ac-乙酰基，MeCO，APCI-大气压化学电离，aq.-水性，Ar-芳基或氩，atm-大气，brs-宽单峰，Bu-丁基，cone.–浓缩，d–二重峰，DABCO–l,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，DCM–二氯甲烷，dd–双二重峰，DIPEA–二异丙基乙胺，DMF–二甲基甲酰胺，DMSO–二甲基亚砜，dppf–l,1’-双(二苯基膦基)二茂铁，ELSD–蒸发光散射检测器，Et–乙基，eq.–当量，h–小时(s)，HPLC–高效液相色谱法，i–-异-，i-Pr–i-丙基，m–多重峰，Me–甲基，MeCN–乙腈，MHz–兆赫兹，n-–正-，n-Bu–n-丁基，min–分钟(s)，MS–质谱，MWI–微波辐射，NBS–N-溴代丁二酰亚胺，NMR–核磁共振，PDA–光电二极管阵列，Ph–苯基，Pr–丙基，q–四重的，Ra-Ni–雷尼-镍，RT–室温，s–单重，t–三重的，t-–叔-，TBTU–Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基-O-(苯三唑-1-基)脲四氟硼酸盐，t-Bu–叔-丁基，THF–四氢呋喃，TMS(tms)–三甲基甲硅烷基，UV–紫外线。
实例3
该实例示出了本发明化合物的一览表及其对两种不同细胞系(即，MV4-11和U-397)的活性。将IC50分成5类：A<1μΜ，B 1-5μΜ，C 5-10μΜ，D 10-20μΜ，E>20μΜ。
Figure BDA0002065176040001081
Figure BDA0002065176040001091
Figure BDA0002065176040001101
Figure BDA0002065176040001111
Figure BDA0002065176040001121
Figure BDA0002065176040001131
实例4
该实例提供了本发明的化合物在人类白血病细胞异种移植模型中的功效的相关数据。
化合物的功效在两种类型的白血病异种移植模型中进行测试：
皮下类型(SC)(SC接种细胞后形成肿瘤)和系统性和播散性类型(静脉接种细胞后在不同器官上形成肿瘤)。使用急性粒单核细胞白血病(AML)的MV4-11细胞(ATCC CRL-9591)。
用化合物TT03197和TT-03203处理用MV4-11细胞SC接种的SCID小鼠，结果导致肿瘤生长的剂量依赖性降低(图1和图2)。就肿瘤生长的最大抑制(使用如下公式计算：STG％＝(对照组体积-处理组体积)/对照组体积*100)而言，用10mg/kg TT-03197处理的小鼠为28％，用40mg/kg Tt-03203处理的小鼠为55％(图1)。就TT-03203而言，用10mg/kg TT-03203处理的小鼠的STG最大值为27％，用25mg/kg TT-03203处理的小鼠的STG最大值为46％(图2)。
系统性(播散性)白血病模型被证明能更准确地表示人类疾病。在该模型中，将来源于患者或细胞系的白血病细胞通过静脉注射方式施用到小鼠体内，并将白血病细胞注入血液和造血器官(骨髓、胸腺、脾脏)中。
在AML的系统模型中，用3Gy辐照SCID小鼠，并在辐照后24小时用MV4-11细胞以静脉注射方式接种SCID小鼠。在4至58天期间用载体对照、TT-01901和TT-03586处理小鼠(图3)。细胞植入30天后，用载体处理的小鼠逐渐呈现病态、精神萎靡、体重减轻。对患病小鼠进行尸体剖检，结果表明一些小鼠的内部器官上有多个肿瘤，脾脏和肝脏发生肿大。用化合物处理的小鼠存活时间显著延长。处理组小鼠与对照组小鼠的存活百分比(T/C)用以下公式计算：T/C％＝处理组小鼠的平均存活时间/对照组小鼠的平均存活时间*100。存活增长(IS)用以下公式计算：IS＝(处理组小鼠的平均存活时间-对照组小鼠的平均存活时间)/对照组小鼠的平均存活时间*100。用TT-01901处理的小鼠的存活率为用载体处理的小鼠的存活率的135％，用TT-03586处理的小鼠的存活率为用载体处理的小鼠的存活率的148％。对应的存活增长为35％和48％。

Claims (16)

1.一种具有下列结构的化合物：
Figure FDA0003767317110000011
其中X为碳原子或氮原子，Y为三键，R1选自具有选自氧、氮和硫的杂原子的五元至八元杂环基、六元芳环基、具有选自氧、氮和硫的杂原子的五元或六元杂芳环基、C3至C8环烷基、C1至C6烷基、
Figure FDA0003767317110000012
R2选自氢原子、具有选自氧、氮和硫的杂原子的五元或六元杂芳环基、五元或六元芳环基、C3至C6环烷基、具有选自氧、氮和硫的杂原子的八元至十元杂环基和
Figure FDA0003767317110000013
R4为氢原子；Ra为C1至C6烷基或C5至C6芳基；其中杂芳基指具有1、2、3或4个碳原子和1、2、3或4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族环基团；其中杂环基指含有范围介于1和7之间的多个碳原子和范围介于1和7之间的多个选自氧、氮和硫的杂原子的环基团；
并且其中环烷基指具有单环或多个稠环的饱和或部分不饱和的碳环基团；
其中R3选自下列结构：
Figure FDA0003767317110000014
Figure FDA0003767317110000021
或者其中所述化合物具有下列结构：
Figure FDA0003767317110000022
其中R5为C2至C5杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：
Figure FDA0003767317110000023
其中R1和R3如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：
Figure FDA0003767317110000031
其中R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：
Figure FDA0003767317110000032
其中R1和R2如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：
Figure FDA0003767317110000033
其中R1如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1或3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构：
Figure FDA0003767317110000041
其中R2如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1为
Figure FDA0003767317110000042
Figure FDA0003767317110000051
其中Z为N(R6)2或OR6，其中每个R6独立地为氢原子或者C1至C6烷基。
8.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003767317110000052
Figure FDA0003767317110000061
其中每个R6独立地为氢原子或者C1至C6烷基，并且n为1、2、3或4。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1为具有选自氧、氮和硫的杂原子的五元至八元杂环基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述五元至八元杂环基包含至少一个氮原子。
11.一种化合物，其中所述化合物选自下列化合物：
Figure FDA0003767317110000071
Figure FDA0003767317110000081
Figure FDA0003767317110000091
Figure FDA0003767317110000101
Figure FDA0003767317110000111
Figure FDA0003767317110000121
Figure FDA0003767317110000131
Figure FDA0003767317110000141
Figure FDA0003767317110000151
Figure FDA0003767317110000161
Figure FDA0003767317110000171
Figure FDA0003767317110000181
Figure FDA0003767317110000191
Figure FDA0003767317110000201
Figure FDA0003767317110000211
Figure FDA0003767317110000221
Figure FDA0003767317110000231
Figure FDA0003767317110000241
Figure FDA0003767317110000251
Figure FDA0003767317110000261
Figure FDA0003767317110000271
Figure FDA0003767317110000281
Figure FDA0003767317110000291
Figure FDA0003767317110000301
Figure FDA0003767317110000311
Figure FDA0003767317110000321
Figure FDA0003767317110000331
Figure FDA0003767317110000341
Figure FDA0003767317110000351
Figure FDA0003767317110000361
Figure FDA0003767317110000371
Figure FDA0003767317110000381
Figure FDA0003767317110000391
Figure FDA0003767317110000401
Figure FDA0003767317110000411
Figure FDA0003767317110000421
Figure FDA0003767317110000431
Figure FDA0003767317110000441
。
12.一种试剂盒，包括具有根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，以及使用说明书。
13.权利要求12所述的试剂盒在制备用于治疗细胞增殖性障碍的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述细胞增殖性障碍为癌症。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述癌症为造血系统癌症。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述造血系统癌症为白血病。
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