BRPI0620317A2

BRPI0620317A2 - compostos derivados de furopirimidina aciclicamente substituìdos, processo de preparação e uso dos mesmos e medicamento contendo os ditos compostos

Info

Publication number: BRPI0620317A2
Application number: BRPI0620317-5A
Authority: BR
Inventors: Thomas Lampe; Eva-Maria Becker; Raimund Kast; Hartmut Beck; Mario Jeske; Joachim Schuhmacher; Friederike Stoll; Martina Klein; Metin Akbaba; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Lars Borfacker; Alexander Hillisch; Gunter Karig; Mark Meininghaus; Karl-Heinz Schlemmer; Rudolf Schohe-Loop
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2011-11-08
Also published as: JP5254032B2; AR058108A1; ZA200805385B; US8183246B2; TW200745132A; DK1966217T3; KR20080081323A; EP1966217B1; CN101384603B; TWI405764B; DE102005061170A1; RU2454419C2; HK1130054A1; IL192062A0; JP2009520713A; ES2418855T3; PT1966217E; PE20071168A1; WO2007079862A1; RU2008129363A

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE FUROPIRIMIDINA ACICLICAMENTE SUBSTITUIDOS, PROCESSO DE PREPARAçãO E USO DOS MESMOS E MEDICAMENTO CONTENDO OS DITOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a novos derivados de furopirimidina aciclicamente substituidos, processos para sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabricação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especialmente para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares. Fórmula (1)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DERIVADOS DE FUROPIRIMIDINA ACICLICAMENTE SUBSTITUÍ- DOS, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS E MEDICA- MENTO CONTENDO OS DITOS COMPOSTOS".

A presente invenção refere-se a novos derivados de furopirimidi- na aciclicamente substituídos, processos para sua preparação, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a fabrica- ção de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, especi- almente para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares.

Prostaciclina (PGb) pertence à família das prostaglandinas bioa- tivas, que representam derivados do ácido araquidônico. PGI2 é o produto principal do metabolismo do ácido araquidônico em células do endotélio e tem propriedades vasodilatadoras e antiagregatórias potentes. PGI2 é o an- tagonista fisiológico de tromboxan A2 (TxA2), um forte vasoconstritor e esti- mulador da agregação de trombócitos e dessa maneira, contribui para a ma-r nutenção da homeostase vascular. Provavelmente, uma redução do nível de, PGI2 é co-responsável pela formação de diversas doenças cardiovasculares [Dusting, G.J. e ouírôs0harmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane1 J. e outros, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578],

Após a liberação do ácido araquidônico dos fosfolipídios através de fosfolipases A2, a PGI2 é sintetizada através de ciclo-oxigenases e em seguida, através da sintase da PGI2. PGI2 não é armazenada, mas sim, ime- diatamente libertada após a síntese, com o que ela desenvolve seus efeitos localmente. PGI2 é uma molécula instável, a qual é rapidamente reagrupada (tempo de semivalor cerca de 3 minutos) não enzimaticamente para um me- tabólito inativado, 6-ceto-prostagladina-F1alfa [Dusting, G.J. e outros, Phar- macol. Ther. 1990, 48: 323-344],

Os efeitos biológicos de PGI2 realizam-se através da ligação a um receptor ligado à membrana, o chamado receptor prostaciclina ou IP [Na- rumiya, S. e outros, Physioi Rev. 1999, 79: 1193-1226], O receptor IP per- tence aos receptores acoplados à proteína G, que são caracterizados por sete domínios de transmembrana. Além do receptor IP humano, foram cio- nados também ainda os receptores prostaciclina do rato e camundongo [Va- ne, J. e outros, Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578], Nas célu- las musculares lisas a ativação do receptor IP leva à estimulação da adenila- tociclase, que catalisa a formação de cAMP para ATP. O aumento da con- centração intracelular de cAMP é responsável pela vasodilatação induzida pela prostaciclina, bem como pela inibição da agregação de trombócitos. Além das propriedades vaso-ativas, ainda foram descritos efeitos antiprolife- rativos [Schroer, K. e outros, Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kotha- palli, D. e outros, Moi Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. e outros, Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] e antiarterioescleróticos para PGI2 [Rudic, R.D. e outros, Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. e outros, Science 2004, 114: 784-794], Além disso, a formação de metástase é inibida pela PGI2 [Schneider, M.R. e outros, Câncer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64). Não é evidente, se esses efeitos se realizam através da estimulação da for- mação de cAMP ou através da ativação induzida pelo receptor IP de outros processos de transdução de sinais nas respectivas células alvo [Wise, H. e outros, TIPS 1996, 17: 17-21], tal como, por exemplo, na cascata fosfoinosi- tídio, bem como de canais de potássio.

Embora os efeitos de PGI2 são ao todo terapeuticamente benéfi- cos, uma utilização clínica de PGI2 é muito limitada por sua instabilidade química e metabólica. Análogos de PGI2 mais estáveis, tais como, por e- xemplo, iloprost [Badesch, D.B. e outros, J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S- 61S] e treprostinil [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582- 586], puderam, na verdade, ser postos à disposição, todavia, o tempo de ação desses compostos, como sempre, é muito curto. Além do que, as subs- tâncias só podem ser administradas ao paciente através de processos de aplicação complicados, tais como, por exemplo, através de infusão contínua, por via subeutânea ou através de inalações repetidas. Além disso, esses processos de aplicação podem levar a efeitos colaterais adicionais, tais co- mo, por exemplo, infecções ou dores no local da injeção. A utilização do até agora único derivado de PGI2 disponível por via oral para o paciente, bera- prost [Barst, R.J. e outros, J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], é outra vez limitado devido ao seu curto tempo de ação.

Os compostos descritos no presente pedido são, em compara- ção com PGb, ativadores não prostanóides, quimica e metabolicamente es- táveis do receptor IP, que imitam o efeito biológico de PGI2 e dessa maneira, podem ser usados para o tratamento de doenças, especialmente de doen- ças cardiovasculares.

Na DE 1.817.146, E 1.018.514, EP 1.132.093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 e WO 2006/004658 são descritos vários derivados de 4-óxi-, 4-tio- e/ou 4-amino-furo[2,3- d]pirimidina e seu uso para o tratamento de doenças. Na WO 03/018589 são publicadas 4-aminofuropirimidinas como inibidores de adenosina cinase para o tratamento de doenças cardiovasculares. A preparação de certos deriva- dos de 4-aminofuropirimidina é publicada em Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439, bem como Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033. Na WO 00/75145 são reivindicados com- postos com uma estrutura nuclear de heteroarila bicíclica como inibidores da adesão celular.

Os compostos reivindicados no âmbito do presente pedido des- tacam-se, em comparação com os compostos do estado da técnica, por uma estrutura nuclear 5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidina, que está ligada através da posição 4 em uma determinada distância espacial, com uma funcionalidade de ácido carboxílico ou similar ao ácido carboxílico.

O objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral

(I)

<formula>formula see original document page 4</formula>

(D,

na qual

A representa O, S ou N-R5, e que

R5 representa hidrogênio (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C4-C7)-cicloalquenila,

L representa (C1-C7)-alcanodiila ou (C2-C7)-alquenodiila, os quais podem ser substituídos uma ou duas vezes com flúor ou representa um grupo da fórmula *-L1-Q-L2, em que

* representa o ponto de ligação com o grupo CHR31

L1 representa (C1-C5)-alcanodiila, que pode ser substituído com (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi,

L2 representa uma ligação ou (C1-C3)-alcanodiila, que pode ser substituído uma ou duas vezes com flúor e

Q representa O ou N-R61 em que

R6 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila,

Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

nas quais

# representa o ponto de ligação com o grupo L e

R7 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-Cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, (C1- C6)-alcóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)-acila, amino, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino, em que (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, por seu lado, podem ser substituí- dos, em cada caso com ciano, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-alquiltio, ami- no, mono ou di-(C1-C4-alquilamino, ou

dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respec- tivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, - O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-,

η e ο independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3,

em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes,

R3 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, a qual pode ser substituída com hidróxi ou amino e

R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Compostos de acordo com a invenção, são os compostos da fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos abrangi- dos pela fórmula (I) das fórmulas mencionadas a seguir e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, bem como os compostos abrangidos pela fórmula (I), a seguir mencionados como exemplos de execução e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que no caso dos compostos abrangidos pela fórmu- la (I), mencionados a seguir, não se trate já de sais, solvatos e solvatos dos sais.

Os compostos de acordo com a invenção, podem, dependendo de sua estrutura, existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, diaste- reômeros). Por conseguinte, a invenção abrange os enantiômeros ou diaste- reômeros e suas respectivas misturas. Os componentes estereoisomerica- mente uniformes podem ser isolados de maneira conhecida dessas misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros.

Desde que os compostos de acordo com a invenção, possam ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as for- mas tautoméricas.

Como sais no âmbito da presente invenção, preferem-se sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Os próprios sais, que não são adequados para aplicações farmacêuticas, no entanto, podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção, também são abrangidos. Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo com a invenção, abrangem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico e ácido benzóico.

Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo com a invenção, abrangem também sais de bases usuais, tais como, por exemplo e preferivelmente, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e po- tássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e mag- nésio) e sais de amônio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicas com 1 até 16 átomos de carbono, tais como, por exemplo e preferivelmente, etila- mina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dieta- nolamina, trisetanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metil-morfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N- metilpiperidina.

Como solvatos no âmbito da invenção, designam-se aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção, que em estado sólido ou líquido através da coordenação com molécula de solventes, formam um complexo. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais a coor- denação é efetuada com água. Como solvatos no âmbito da presente inven- ção, preferem-se os hidratos.

Além disso, a presente invenção compreende também pró- fármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-fármacos" compreende compostos, os quais eles mesmos podem ser biologicamente ativos ou inativos, no entanto, durante sua permanência no corpo, são reagi- dos para formar compostos de acordo com a invenção (por exemplo, meta- bolicamente ou hidroliticamente).

De modo especial, no caso dos compostos da fórmula (I), na qual Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

a presente invenção compreende também derivados de éster hidrolisáveis desses compostos. Por esses entendem-se ésteres, que podem ser hidroli- sados para os ácidos carboxílicos livres, como os compostos principalmente biologicamente ativos, em meios fisiológicos, nas condições dos testes bio- lógicos descritos a seguir e especialmente in vivo por processo enzimático ou químico. Como tais ésteres, preferem-se ésteres (C1-C4)-alquílicos, nos quais o grupo alquila pode ser em cadeia linear ou ramificada. Ésteres metí- licos ou etílicos são particularmente preferidos (vide também definições cor- respondentes do radical R7).

No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde que não especificados de outro modo, têm o seguinte significado:

No âmbito da invenção, (C1-C6)-alquila, (C1-C5)-alquila, (C1-C4)- alquila e (C1-C3)-alquila representam um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6, 1 até 5, 1 até 4 ou 1 até 3 átomos de carbono. Prefe- re-se um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4, de modo particularmente preferido, com 1 até 3 átomos de carbono. Exemplar e prefe- rivelmente sejam mencionados: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, 1-etilpropila, n-pentila e n-hexila.

No âmbito da invenção, (C2-C6)-alquenila e (C2-C5)-alquenila representam um radical alquenila em cadeia linear ou ramificada com 2 até 6 ou 2 até 5 átomos de carbono e com uma ou duas ligações duplas. Prefere- se um radical alquenila em cadeia linear ou ramificada com 2 até 5 átomos de carbono e uma ligação dupla. Exemplar e preferivelmente sejam mencio- nados: vinila, alila, isopropenila e n-but-2-en-1-ila.

No âmbito da invenção, (C2-C4-alquinila representa um radical alquinila em cadeia linear ou ramificada com 2 até 4 átomos de carbono e uma ligação tripla. Prefere-se um radical alquinila em cadeia linear com 2 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: etini- la, n-prop-1-in-1-ila, n-prop-2-in-1-ila, n-but-2-in-1-ila e n-but-3-in-1-ila.

No âmbito da invenção, (C1-C7)-alcanodiila, (C1-C5)-alcanodiila. (C1-C3)alcanodiila e (C3-C7)-alcanodiila representam um radical alquila diva- lente em cadeia linear ou ramificada com 1 até 7, 1 até 5, 1 até 3 ou 3 até 7 átomos de carbono. Prefere-se um radical alcanodiila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 5, 1 até 3 ou 3 até 7 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: metileno, 1,2-etileno, etan-1,1-diila, 1,3- propileno, propan-1,1-diila, propan-1,2-diila, propan-2,2-diila, 1,4-butileno, butan-1,2-diila, butan-1,3-diila, butan-2,3-diila, pentan-1,5-diila, pentan-2,4- diila, 3-metil-pentan-2,4-diila e hexan-1,6-diila.

No âmbito da invenção, (C2-C7)alquenodila e (C3-C7)- alquenodiila representam um radical alquenila divalente em cadeia linear ou ramificada com 2 até 7 ou 3 até 7 átomos de carbono e até 3 ligações du- plas. Prefere-se um radical alquenodiila em cadeia linear ou ramificada com 3 até 7 átomos de carbono e uma ligação dupla. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: eten-1,1-diila, eten-1,2-diila, propen-1,1-diila, propen- 1,2-diila, propen-1,3-diila, but-1-en-1,4-diila, but-1-en-1,3-diila, but-2-en-1,4- diila, buta-1,3-dien-1,4-diila, pent-2-en-1,5-diila, hex-3-en-1,6-diila e hexa- 2,4-dien-1,6-diila.

No âmbito da invenção, (C1-C6)-alcóxi e (C1-C4)alcoxi represen- tam um radical alcóxi em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical alcóxi em cadeia linear ou ramifi- cada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, n- pentóxi e n-hexóxi.

No âmbito da invenção, (C1-C6)alquiltio e (C1-C4)alquiltio repre- sentam um radical alquiltio em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono. Prefere-se um radical alquiltio em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente se- jam mencionados: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, terc- butiltio, n-pentiltio e n-hexiltio.

No âmbito da invenção, (1-C6)acila [(C1-C6)-alcanoila], Ç1-Ç5)- açila_[(C1-C5)-alcanoila] e (C1-C4-acila [(C1-C4)-alcanoila] representam um radical alquila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 6, 1 até 5 ou 1 até 4 átomos de carbono, que porta um átomo de oxigênio duplamente ligado na posição 1 e está ligado através da posição 1. Prefere-se um radical acila em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e pre- ferivelmente sejam mencionados: formila, acetila, propionila, n-butirila, iso- butirila e pivaloila.

No âmbito da invenção, mono-(C1-C6)-alquilamino e mono-(C1- C4)-alquilamino representam um grupo amino com um substituinte alquila em cadeia linear ou ramificada, que apresenta 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de car- bono. Prefere-se um radical monoalquilamino em cadeia linear ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencio- nados: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino e terc- butilamino.

No âmbito da invenção, di-(C1-C6)-alquilamino e di-(C1-C4)- alquilamino representam um grupo amino com dois substituintes alquila i- guais ou diferentes, em cadeia linear ou ramificada, com respectivamente 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n- propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc--butil-N-metilamino, N-etil-N- n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino.

No âmbito da invenção, (C1-C6)-acilamino e (C1-C4)-acilamino representam um grupo amino com um substituinte acila em cadeia linear ou ramificada, que apresenta 1 até 6 ou 1 até 4 átomos de carbono e está liga- =do através do grupo carbonila. Prefere-se um radical acilamino com 1 até 4 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: for- mamido, acetamido, propionamido, n-butiramido e pivaloilamido.

No âmbito da invenção, (C3-C7-cicloalquila e (C3-C6)-cicloalquila representam um grupo cicl1alquila monocíclico, saturado com 3 até 7, ou 3 até 6 átomos de carbono. Prefere-se um radical cicloalquila com 3 até 6 á- tomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila. No âmbito da invenção, (C4-C7)-cicloalquenila e (C4-C6)- cicloalquenila representam um grupo cicloalquila monocíclico com 4 até 7 ou 4 até 6 átomos de carbono e uma ligação dupla. Prefere-se um radical ciclo- alquenila com 4 até 6 átomos de carbono. Exemplar e preferivelmente sejam mencionados: ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila e cicloheptenila.

No âmbito da invenção, halogênio inclui flúor, cloro, bromo e io- do. O cloro ou flúor são preferidos.

Quando radicais são substituídos nos compostos de acordo com a invenção, os radicais, desde que não seja especificado de outro modo, podem ser substituídos uma ou mais vezes. No âmbito da invenção é válido que, para todos os radicais, que ocorrem várias vezes, seu significado é in- dependentes um do outro. Uma substituição com um, dois ou três substituin- tes iguais ou diferentes é preferida. A substituição com um substituinte é pre- ferida de modo muito particular.

No âmbito da presente invenção, são preferidos compostos da fórmula (I), na qual

A representa O, S ou N-R51 em que

* representa o ponto de ligação com o grupo CHR3, L1 representa (C-i-CsJ-alcanodiila,

Q representa O ou N-R6, em que

R6 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila,

Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 12</formula>

nas quais

# representa ο ponto de ligação com o grupo L e

R7 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-CiCloalquenila, (C1- C6)-alcóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)-acila, amino, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino, em que (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, por seu lado, podem ser substituí- dos, em cada caso com hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono- ou di-(C1-C4)- alquilamino,

ou

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes,

No âmbito da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos da fórmula (I), na qual

A representa O ou N-R5, em que

R5 representa hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C6)-CiCloalquila, L representa (C3-C7)alcanodiila ou (C3-C7)-alquenodiila, as quais podem ser substituídas uma ou duas vezes com flúor, ou representa um grupo da fórmula *-L1-Q-L2, na qual * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3,

L1 representa (C1-C3)-alcanodiila, L2 representa (C1-C3)-alcanodiila, a qual pode ser substituída uma ou duas vezes com flúor e

Q representa O ou N-R6,

R6 representa hidrogênio, (C1-C3)-alquila ou ciclopropila, Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 13</formula>

nas quais

# representa o ponto de ligação com o grupo L e R7 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluor- metila, trifluormetóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou

dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respec- tivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-,

n e o independentes uns dos outros, representam o número 0, 1, 2 ou 3,

em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus significados po- dem ser respectivamente iguais ou diferentes,

R3 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila, a qual pode ser substituída com hidróxi ou amino e

R4 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são muito particularmente pre- feridos os compostos da fórmula (I), na qual

A representa O ou NH,

L representa (C3-C7)-alcanodiila, (C3-C7)-alquenodiila ou um gru- po da fórmula -*-L1-0-L2, na qual

* representa o ponto de ligação com o grupo CHR3 e

L1 e L2 independentes uns dos outros representam (C1-C3)- alcanodiila,

Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 14</formula>

na qual

# representa o ponto de ligação com o grupo L e

R7 representa hidrogênio, metila ou etila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcoxi, trifluor- metila, trifluormetóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2,

em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes,

R3 representa hidrogênio, metila ou etila

e

R4 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, também são muito particular- mente preferidos os compostos da fórmula (I), na qual A representa O ou NH,

L representa um grupo da fórmula *-L1-N(CH3)-L2, na qual

* representa o ponto de ligação com o grupo CHR3

e

L1 e L2 independentes uns dos outros, representam (CrC3)- alcanodiila,

Z representa o grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual

# representa o ponto de ligação com o grupo L

R7 representa hidrogênio, metila ou etila,

R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluor- metila, trifluormetóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou

η e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes,

R3 representa hidrogênio, metila ou etila

e

R4 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são preferidos principalmente os compostos da fórmula (I), na qual A representa O ou NH,

L representa (C3-C7)-alcanodiila, (C3-C7)-alquenodiila ou um gru- po da fórmula -*-L1-O-L2, na qual

* representa o ponto de ligação com o grupo CHR3

e

L1 e L2 independentes uns dos outros representam (C1-C3)- alcanodiila

e

Q representa O ou N(CH3)1 Z representa um grupo da fórmula

<formula>formula see original document page 16</formula>

na qual

# representa o ponto de ligação com o grupo L

e

R7 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 representa um substituintes selecionado da série flúor, cloro, metila, etila, vinila, trifluormetila e metóxi, R2 representa um substituinte selecionado da série flúor, cloro, ciano, metila, etila, n-propila, vinila, trifluormetila, metóxi, etóxi, trifluormetóxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino e etilamino,

η e o independentes uns dos outros, representam o número 0, 1 ou 2, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes,

R3 representa hidrogênio, metila ou etila

e

R4 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são particularmente significa- dos os compostos da fórmula (I), na qual

A representa O, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são particularmente significa- dos também os compostos da fórmula (I), na qual

L representa um grupo da fórmula *-L1-Q-L2, em que * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3,

L1 representa (C1-C5)-alcanodiila,

L2 representa uma ligação ou (CrC3)-alcanodiila, a qual pode ser substituída uma ou duas vezes com flúor

e

Q representa O ou N-R6, em que

R6 representa hidrogênio, (CrC6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

As definições individualmente mencionadas dos radicais nas respectivas combinações ou combinações preferidas de radicais também são substituídas por definições de radicais de outras combinações, indepen- dente das respectivas combinações dos radicais mencionados.

Combinações de duas ou mais das faixas preferidas menciona- das acima preferidas de modo muito particular.

Outro objeto da invenção é um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de que

[A] compostos da fórmula (II) <formula>formula see original document page 18</formula>

na qual R1, R2, R41 η e o têm os significados mencionados acima e

X1 representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, halo- gênio, representa especialmente cloro,

são reagidos na presença de uma base, eventualmente em um solvente i- nerte, com um composto da fórmula (III)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual A, L e R3 têm em cada caso os significados mencionados acima e

Z1 representa ciano ou um grupo da fórmula -[C(0)]y-C00R7A,

na qual

y representa o número 0 ou 1

e

R7a representa (C1-C4)-alquila,

para formar compostos da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual A, L, Z1, R1, R2, R3, R41 η e o têm em cada caso os significados mencionados acima

ou [Β] compostos da fórmula (V-1)

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual R11 R41 X1 e η têm em cada caso os significados mencionados aci- ma,

são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente iner- te, com um composto da fórmula (III) para formar compostos da fórmula (VI- 1)

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual A, L, Z1, R1, R31 R4 e η têm em cada caso os significados menciona- dos acima,

depois são bromados em um solvente inerte, por exemplo, com N- bromossuccinimida para formar compostos da fórmula (VII-1)

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual A, L1 Z1, R1, R3, R4 e η têm em cada caso os significados menciona- dos acima

e em seguida, estes são copulados em um solvente inerte na presença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenilbo- rônico da fórmula (VIII-1) <formula>formula see original document page 20</formula>

na qual R2 e ο têm os significados mencionados acima, para compostos da fórmula (IV) ou

[C] compostos da fórmula (V-2)

<formula>formula see original document page 20</formula>

na qual R2, R41 X1 e o têm em cada caso os significados mencionados aci- ma,

são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente iner- te com um composto da fórmula (III) para formar compostos da fórmula (VI- 2)

<formula>formula see original document page 20</formula>

na qual A, L, Z1, R2, R3, R4 e o têm em cada caso os significados menciona- dos acima

depois, são bromados em um solvente inerte, por exemplo, com N- bromossuccinimida para formar compostos da fórmula (VII-2)

<formula>formula see original document page 20</formula> na qual A, L, Z1, R2, R3, R4 e o têm em cada caso os significados menciona- dos acima

e a seguir, estes são copulados em um solvente inerte na presença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenilborônico da fórmula (VIII-2)

<formula>formula see original document page 21</formula>

na qual R1 e η têm os significados mencionados acima, para formar compostos da fórmula (IV)

e os compostos da fórmula (IV) resultantes em cada caso, são transforma- dos, em seguida, através de hidrólise do grupo éster ou ciano Z1 para os ácidos carboxílicos da fórmula (I-A)

<formula>formula see original document page 21</formula>

na qual A, L, R1, R2, R3, R4, η, o e y têm em cada caso os significados men- cionados acima

e a seguir, estes são reagidos com os (i) solventes correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos para formar seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

Solventes inertes para os estágios dos processos (II) + (III) -> (IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) são por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de petróleo, hidro- carbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetraclo- rometano, 1,2-dicloretano, tricloretano, tetracloretano, tricloretileno, cloro- benzeno ou clorotolueno ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), Ν,Ν'-dimetilpropilenouréia (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP ou acetonitrila. Do mesmo modo, é possível, aplicar misturas dos solventes mencionados. Preferivelmente1 utilizam-se tetrahidro- furano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou misturas dos mesmos.

Eventualmente, contudo, os estágios dos processos (II) + (III) -> (IV), (V-1) + (III) -> (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) podem ser efetuados tam- bém sem solventes.

Como bases para os estágios dos processos (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) prestam-se bases inorgânicas ou orgânicas usuais. Nestas incluem-se preferivelmente, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, car- bonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio, alcoolatos de metais alcalinos, tais co- mo butilato de sódio ou terc-butilato de potássio, hidretos de metais alcali- nos, tais como hidreto de sódio ou potássio, amidas, tais como amida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio ou diisopropilamida de lítio, compostos organometálicos, tais como butillítio ou fenillítio ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N- diisopropiletilamina ou piridina.

No caso da reação com derivados de álcool [A em (III) = O], as bases de fosfazeno (as chamadas "bases de Schwesinger"), tal como, por exemplo, P2-t-Bu ou P4-t-Bu também são convenientes [compare, por e- xemplo, R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engi 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach; Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].

Na reação com derivados de amina [A em (III) = N], utilizam-se como base preferivelmente aminas terciárias, tais como especialmente N1N- diisopropiletilamina. Eventualmente, essas reações, mas também - ao utili- zar um excesso de componente amina (III) - podem ser efetuadas sem adi- cionar uma base auxiliar. Na reação com derivados de álcool [A em (III) = O], são preferidos carbonato de potássio ou césio ou as bases de fosfazeno P2- t-Bu e P4-t-Bu.

Os estágios dos processos (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) podem ser eventualmente efetuados, de maneira van- tajosa, adicionando um éter de coroa.

Em uma variante do processo, as reações (II) + (III) -> (IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) (VI-2) podem ser efetuadas também em uma mistura de duas fases, consistindo em uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino como base e um dos hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos ha- Iogenados mencionados acima como outro solvente, utilizando um catalisa- dor de transferência de fases, tal como hidrogenossulfato de tetrabutilamônio ou brometo de tetrabutilamônio.

Os estágios dos processos (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) (VI-1) e (V-2) + (III) -> (VI-2), no caso da reação com derivados de amina [A em (III) = N], são geralmente efetuados em uma faixa de temperatura de +50°C até +150°C. Na reação com derivados de álcool [A em (III) = O], as reações são geralmente efetuadas em uma faixa de temperatura de -20°C até +120°C, preferivelmente a 0°C até +60°C.

A bromação nos estágios dos processos (VI-1) (VI1-1) ou (VI- 2) -> (VII-2) é preferivelmente efetuada em um hidrocarboneto halogenado como solvente, especialmente em tetraclorometano, em uma faixa de tempe- ratura de +50°C até +100°C. Como agentes de bromação são apropriados o bromo elementar, bem como especialmente A/-bromossuccinimida (NBS), eventualmente com adição de a,a'-azobis(isobutironitrila) (AIBN) como inici- ador.

Solventes inertes para os estágios dos processos (VI1-1) + (VIII- 1) -> (IV) e (VII-2) + (VIII-2) -> (IV) são, por exemplo, álcoois, tais como me- tanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano ou frações de petróleo ou outros solventes, tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, Ν,Ν'-dimetilpropilenouréia (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrila ou também água. Do mesmo modo, é possível aplicar misturas dos solventes mencionados. Prefere-se uma mistura de dimetilsulfóxido e água.

Como bases para os estágios dos processos (VII-1) + (VIII-1) (IV) e (VII-2) + (VIII-2) -> (IV) são apropriadas as bases inorgânicas usuais. Nestas incluem-se, especialmente, hidróxidos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, bicarbonatos de metais alcalinos, tais como bicarbonato de sódio ou potássio, carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio ou hidrogenofosfatos de metais alcalinos, tais como hidroge- nofosfato dissódico ou dipotássico. Preferivelmente, utiliza-se o carbonato de sódio ou potássio.

Como catalisador de paládio para os estágios dos processos (VIM) + (VIIM) (IV) e (VII-2) + (VIII-2) (IV) ["copulação de Suzuki"] são apropriados, por exemplo, paládio sobre carvão ativo, acetato de paládio-(II), tetraquis-(trifenilfosfino)-paládio(0), cloreto de bis-(trifenilfosfino)-paládio(II), cloreto de bis-(acetonitril)-paládio(II) e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II)-diclorometano [compare, por exemplo, J. Hassan e outros, Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].

Em geral, as reações (VIM) + (VIIM) (IV) e (VII-2) + (VIII-2) (IV) são efetuadas em uma faixa de temperatura de +20°C até +150°C, preferivelmente a +50°C até +100°C.

A hidrólise do grupo éster ou nitrila Z1 no estágio do processo (IV) -> (I-A) é efetuada por métodos usuais, em que os ésteres ou nitrilas são tratamentos em solventes.inertes com ácidos ou bases, sendo que no caso do último, os sais inicialmente formados são transformados nos ácidos carboxílicos livres através do tratamento com ácido. No caso do éster terc- butílico, a dissociação do éster é preferivelmente efetuada com ácidos.

Como solventes inertes para essas reações, prestam-se água ou os solventes orgânicos usuais para uma dissociação de éster. Nestes inclu- em-se preferivelmente álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, iso- propanol, n-butanol ou terc--butanol, ou éteres, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, dioxano o éter glicoldimetílico ou outros solventes, tais como acetona, diclorometano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Do mesmo modo, é possível aplicar misturas dos solventes mencionados. No caso de uma hidróxido básica de éster, aplicam-se preferivelmente misturas de água com dioxano, tetrahidrofurano, metanol e/ou etanol, na hidrólise de nitrila, preferivelmente água e/ou n-propanol. No caso da reação com ácido trifluo- racético utiliza-se preferivelmente diclorometano e no caso da reação com cloreto de hidrogênio, preferivelmente tetrahidrofurano, éter dietílico, dioxano ou água.

Como bases são apropriadas as bases inorgânicas usuais. Nes- tas incluem-se, preferivelmente, hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino- terrosos, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, lítio, potássio ou bário ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como, por exem- pio, carbonato de sódio, potássio ou cálcio. O hidróxido de sódio ou lítio são particularmente preferidos.

Como ácidos para a dissociação do éster são geralmente apro- priados o ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, brometo de hidrogênio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracé- tico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluormeta- nossulfônico ou suas misturas, eventualmente com adição de água. Prefe- rem-se o cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoracético no caso dos ésteres terc-butílicos e ácido clorídrico no caso dos ésteres metílicos.

Em geral, a dissociação do éster é efetuada em uma faixa de temperatura de O0C até +100°C, preferivelmente a +0°C até +50°C. Em ge- ral, a hidrólise da nitrila é efetuada em uma faixa de temperatura de +50°C até +150°C, preferivelmente a +80°C até +120°C.

As reações mencionadas podem ser efetuadas a pressão nor- mal, elevada ou a baixa pressão (por exemplo, de 0,5 até 5 bar). Em geral, trabalha-se em cada caso a pressão normal.

Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, na qual Z representa um grupo da fórmula

podem ser preparados, em que compostos da fórmula (IV), na qual Z1 repre- senta ciano, são reagidos em um solvente inerte com uma azida de metal alcalino na presença de cloreto de amônio ou com trimetilsililazida, eventu- almente na presença de um catalisador.

Solventes inertes para essa reação são, por exemplo, ésteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou frações de petróleo ou outros solventes, tais como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, Ν,Ν'-dimetilpropilenouréia (DMPU) ou N- metilpirrolidona (NM). Do mesmo modo, é possível aplicar misturas dos sol- ventes mencionados. Preferivelmente, utiliza-se tolueno.

Como reagente de azida presta-se especialmente azida de sódio na presença de cloreto de amônio ou trimetilsililazida. De maneira vantajosa, a última reação pode ser efetuada na presença de um catalisador. Para este fim, prestam-se especialmente compostos, tais como óxido de di-n- butilestanho, trimetilalumínio ou brometo de zinco. Preferivelmente, utiliza-se trimetilsililazida em combinação com óxido de di-n-butilestanho.

Em geral, a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de +50°C até +150°C, preferivelmente a +60°C até 110°C. A reação pode ser efetuada a pressão normal, elevada ou baixa (por exemplo, de 0,05 até 0,5 MPa 0,5 até 5 bar). Em geral, trabalha-se a pressão normal.

<formula>formula see original document page 26</formula>

podem ser preparados, em que compostos da fórmula (IV), na qual Z1 repre- senta metóxi- ou etoxicarbonila, são inicialmente transformados em um sol- vente inerte com hidrazina para compostos da fórmula (IX)

<formula>formula see original document page 26</formula> na qual A, L, R11 R21 R31 R41 η e o têm em cada caso os significados mencio- nados acima

e depois, são reagidos em um solvente inerte com fosgênio ou com um e- quivalente de fosgênio, tal como, por exemplo, N,N'-carbonildiimidazol.

Como solventes inertes para o primeiro estágio dessa seqüência de reações, são especialmente apropriados metanol, etanol, n-propanol, iso- propanol, n-butanol ou terc-butanol ou éteres, tais como éter dietílico, dioxa- no, tetrahidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetílico. Do mesmo modo, é possível aplicar misturas desses solventes. Preferivelmente, utiliza-se uma mistura de metanol e tetrahidrofurano. O segundo estágio de reação, é preferivelmente efetuado em um éter, especialmente em tetrahi- drofurano. Em geral, as reações são efetuadas em uma faixa de temperatura de 0°C até +70°C sob pressão normal.

Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, na qual L representa um grupo da fórmula *-L1-Q-L2, na qual L1, L2 e A têm os signi- ficados mencionados acima, também podem ser preparados alternativamen- te, pelo fato de que compostos da fórmula (X)

<formula>formula see original document page 27</formula>

na qual A, L1, Q, R1, R2, R3, R4, η e o têm em cada caso os significados mencionados acima,

são transformados na presença de uma base eventualmente em um solven- te inerte com um composto da fórmula (XI)

<formula>formula see original document page 27</formula>

na qual L2 e Z1 têm os significados mencionados acima e

X2 representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, halo- gênio, mesilato ou tosilato, ou no caso de L representar —CH2CH2, estes são convertidos com um com- posto da fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 28</formula>

na qual Z1 tem o significado mencionado acima, para formar compostos da fórmula (IV-A)

<formula>formula see original document page 28</formula>

na qual A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, R4, η e o têm os significados menciona- dos acima

e a seguir, esses são ulteriormente reagidos de maneira correspondente ao processo descrito acima.

Os compostos da fórmula (X) podem ser obtidos partindo de um composto da fórmula (II), (V-1) ou (V-2) através de reação catalisada com base com um composto da fórmula (XIII)

<formula>formula see original document page 28</formula>

na qual A, L1, Q e R3 têm em cada caso os significados mencionados acima e

T representa hidrogênio ou um grupo protetor O ou N temporário,

bem como correspondentemente por reação seguinte de maneira análoga às variantes dos processos [B] ou [C] descritos acima, sendo que no caso da seqüência de reação (V-1) ou (V-2) (IV-A), a ordem dos estágios de pro- cesso individuais, caso conveniente, também pode variar (compare também os seguintes esquemas de reação 2-8).

Para os estágios de processos (X) + (XI) ou (XII) (IV-A) e (II) + (XIII) -> (X), os parâmetros de reação tais como solventes, bases e tempera- turas de reação descritos acima para as reações (II) + (III) (IV), (V-1) + (III) (VI-1) ou (V-2) + (III) (VI-2), podem ser aplicados de maneira aná- loga.

Os compostos das fórmulas (II), (III), (V-1), (VIII-1), (V-2), (VIII- 2), (XI), (XII) e (XIII) são obteníveis comercialmente, conhecidos na literatura ou podem ser preparados em analogia com processos conhecidos na litera- tura (compare, por exemplo, a WO 03/018589; vide também o esquema de reação 1).

A preparação dos compostos de acordo com a invenção, pode ser mostrada nos seguintes esquemas de síntese:

Esquema 1

<formula>formula see original document page 29</formula> Esquema 2

<formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 31</formula> Esquema 4

<formula>formula see original document page 32</formula>

[x = 2-8; R = COOMe, COOEt ou CN]. Esquema 5

<formula>formula see original document page 33</formula>

Esquema 6

<formula>formula see original document page 33</formula>

Esquema 7

<formula>formula see original document page 33</formula> Esquema 8

<formula>formula see original document page 34</formula>

Os compostos de acordo com a invenção, possuem valiosas propriedades farmacológicas e podem ser usados para a prevenção e trata- mento de doenças no ser humano e animais.

Eles são especialmente apropriados para a profilaxia e/ou trata- mento de doenças cardiovasculares, tais como, por exemplo, da angina do peito estável e instável, de doenças vasculares periféricas e cardiais, da hi- pertensão e da insuficiência cardíaca, da hipertonia pulmonar, de distúrbios circulatórios periféricos, para a profilaxia e/ou tratamento de doenças trom- boembólicas e isquemias, tais como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataques transitórios e isquêmicos, bem como hemorragias suba- racnoidais e para impedir restenoses, tal como, por exemplo, após terapia de trombólise, angioplastias percutâneas-transluminais (PTA), angioplastias coronarianas (PTCA) e bypass.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção, podem ser usados para o tratamento da arteriosclerose, hepatite, doenças asmáticas, doenças crônico-obstrutivas das vias respiratórias (COPD)1 doenças pulmo- nares fibrosantes, tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) e ARDS, do- enças vasculares inflamatórias, tal como esclerodermia e Iupus eritematoso, insuficiência renal, artrite e osteoporose.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção, podem ser usados para a profilaxia e/ou tratamento de doenças de câncer, especial- mente de tumores metastatizantes.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção, podem ser usados também como aditivo para o meio de preservação de um transplante de órgão, tal como, por exemplo, rins, pulmões, coração ou células de ilho- tas.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou prevenção de doenças, es- pecialmente das doenças mencionadas acima.

Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o trata- mento e/ou prevenção de doenças, especialmente das doenças menciona- das acima.

Outro objeto da presente invenção é um processo para o trata- mento e/ou prevenção de doenças, especialmente das doenças menciona- das acima, com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser aplicados sozinhos ou, caso necessário, em combinação com outras substâncias ati- vas. Outro objeto da presente invenção são medicamentos, contendo pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou várias outras substâncias ativas, especialmente para o tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas acima. Como substâncias ativas de combinação a- propriadas, sejam exemplar e preferivelmente mencionados: • nitratos orgânicos e doadores de NO, tais como, por exemplo, nitro- prussida de sódio, nitroglicerina, mononitrato de iso-sorbida, dinitrato de iso- sorbida, molsidomina ou SIN-1, bem como NO inalatório;

• compostos, que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) e/ou o monofosfato de adenosina cíclica (cAMP), tais como, por exemplo, inibidores das fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5, especi- almente inibidores de PDE 5, tais como sildenafil, vardenafil e tadalafil;

• estimuladores independentes de NO e hemo-independentes da guani- latociclase, tais como, especialmente os compostos descritos na WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510;

• compostos, que inibem a elastase neutrófila humana, tal como, por e- xemplo, sivelestat ou DX-890 (reltran);

• compostos que inibem a cascata de transdução de sinais, tais como, por exemplo, tirosina cinase e/ou inibidores de serina/treonina cinase, espe- cialmente imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib e sunitinib;

• compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, tais como, por exemplo e preferivelmente, etomoxir, dicloracetato, ranolazine ou trimetazidine;

agentes de ação antitrombótica, por exemplo e preferivelmente do gru- po dos inibidores da agregação de trombócitos, os anticoagulantes ou as substâncias pró-fibrinolíticas;

• substâncias ativas que baixam a pressão sangüínea, por exemplo e preferivelmente do grupo dos antagonistas do cálcio, antagonistas de angio- tensina Ali, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de re- nina, bloqueadores dos receptores alfa, bloqueadores dos receptores beta, antagonistas do receptor mineralocorticóide, inibidores de Rho cinase, bem como dos diuréticos; e/ou

• substâncias ativas que modificam o metabolismo dos lipídios, por e- xemplo e preferivelmente do grupo dos agonistas do receptor tiróide, inibido- res da síntese do colesterol, tais como por exemplo e preferivelmente inibi- dores da HMG-CoA-redutase ou da síntese do esqualeno, inibidores ACAT, inibidores CETP1 inibidores MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção do colesterol, inibidores de lipase, ad- sorvedores polímeros do ácido biliar, inibidores da reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteína(a).

Por agentes com ação antitrombótica entendem-se preferivel- mente compostos do grupo dos inibidores da agregação de trombócitos, dos anticoagulantes ou das substâncias pró-fibrinolíticas.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor da agregação de trombócitos, tais como, por exemplo e preferi- velmente aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de trombina, tal como, por exemplo e preferivelmente ximelaga- tran, melagatran, bivalirudina ou clexane.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, tais como, por exemplo e preferivelmente tiro- fiban ou abciximab.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor do fator Xa, tal como, por exemplo e preferivelmente BAY59- 7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD- 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com heparina ou um derivado de heparina "low molecular weight" (LMW).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, tal como, por exemplo e preferivelmente coumarina. Entre os agentes abaixadores da pressão sangüínea, entendem- se preferivelmente compostos do grupo dos antagonistas do cálcio, antago- nistas de angiotensina Ali, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores do recep- tor beta, antagonistas do receptor mineralocorticóide, inibidores de Rho- cinase, bem como dos diuréticos.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista do cálcio, tal como, por exemplo e preferivelmente nifedipi- na, amlodipina, verapamil ou diltiazem.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um bloqueador do receptor alfa-1, tal como, por exemplo e preferivelmente prazosin.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um bloqueador do receptor beta, tal como, por exemplo e preferivelmente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bu- pranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, ada- prolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina Ali, tal como, por exemplo e preferivelmente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embursatan.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de ACE, tal como, por exemplo e preferivelmente enalapril, cap- topril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, tal como, por exemplo e preferivelmente bo- sentan, darusentan, ambrisentan ou sitaxsentan.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de renina, tal como, por exemplo e preferivelmente aliskiren, SPP-600 ou SPP-800.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista do receptor mineralocorticóide, ta como, por exemplo e pre- ferivelmente spironolactona ou eplerenona.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de Rho-cinase, tal como, por exemplo e preferivelmente fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um diurético, tal como, por exemplo e preferivelmente furosemida.

Por agentes que modificam o metabolismo dos lipídios enten- dem-se preferivelmente compostos do grupo dos inibidores de CETP, ago- nistas do receptor tiróide, inibidores da síntese do colesterol, tais como inibi- dores de HMG-CoA-redutase ou inibidores da síntese do esqualeno, dos inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR- gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção do colesterol, adsorvedores polímeros do ácido biliar, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibidores da lipase, bem como os antagonistas da lipoproteína(a).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por exemplo e preferivelmente torcetrapib (CP-529.414), JJT-705 ou CETP-vaccine (Avant).

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonista do receptor tireóide, tal como, por exemplo e preferivelmente D- tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitirome (CGS 26214). Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor da HMG-CoA-redutase da classe das estatinas, tais como, por exemplo e preferivelmente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastati- na, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor da síntese do esqualeno, tal como, por exemplo e preferivelmen- te BMS-188494 ou TAK-475.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, por exemplo e preferivelmente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe ou SMP-797.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exemplo e preferivelmente implitapide, BMS-201038, R-103757 ou JTM 30.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, tal como, por exemplo e preferivelmente piogli- tazona ou rosiglitazona.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, tal como, por exemplo e preferivelmente GW 501516 ou BAY 68-5042.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de absorção de colesterol, tal como, por exemplo e preferivel- mente ezetimibe, tiqueside ou pamaqueside.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por exemplo e preferivelmente orlistat. Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um adsorvedor polimero de ácido biliar, tal como, por exemplo e preferivel- mente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimida.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido biliar, tal como, por exemplo e preferi- velmente inibidores de ASBT (= IBAT), tais como, por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

Em uma forma de concretização preferida da invenção, os com- postos de acordo com a invenção, são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), tal como, por exemplo e preferivelmente gemcabene calcium (CI-1027) ou ácido nicotínico.

Outro objeto da presente invenção são medicamentos, que con- têm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente junto com um ou mais coadjuvantes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente a- propriados, bem como seu uso para as finalidades mencionadas acima.

Os compostos de acordo com a invenção, podem agir sistemi- camente e/ou localmente. Para essa finalidade, eles podem ser aplicados de maneira apropriada, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmo- nar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjunti- val, ótica ou como implante ou "stent".

Para esses processos de aplicação, os compostos de acordo com a invenção, podem ser administrados em formas de aplicação apropria- das.

Para a aplicação oral conforme o estado da técnica, são apropri- adas formas de aplicação viáveis, que liberam os compostos de acordo com a invenção de maneira rápida e/ou modificada, que contêm os compostos de acordo com a invenção, em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não-revestidos ou revesti- dos, por exemplo, revestimentos resistentes ao suco gástrico ou de dissolu- ção retardada ou insolúveis, que controlam a liberação do composto de a- cordo com a invenção), comprimidos e/ou películas/oblatas, pelícu- las/liofilizados que se dissolvem rapidamente na cavidade bucal, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia), drágeas, granulados, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.

A aplicação parenteral pode ocorrer com a exclusão de um está- gio de reabsorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardial, intra- espinhal ou intralombar) ou com a intercalação de uma reabsorção (por e- xemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperito- nial). Formas de aplicação apropriadas para a aplicação parenteral são, en- tre outras, preparações de injeção ou infusão na forma de soluções, suspen- sões, emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.

Para os outros processos de aplicação são apropriadas, por e- xemplo, formas medicamentosas de inalação (entre outras, inaladores de pós, nebulizadores), gotas, soluções ou sprays nasais, comprimidos a serem aplicados por via lingual, sublingual ou bucal, películas/oblatas ou cápsulas, supositórios, preparações auriculares ou oftálmicas, cápsulas vaginais, sus- pensões aquosas (loções, misturas agitáveis), suspensões lipofílicas, poma- das, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplas- tros), leite, pastas, espumas, pós espalháveis, implantes ou "stents".

A aplicação oral ou parenteral é preferida, especialmente a apli- cação oral.

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser transfor- mados nas formas de aplicação citadas. Isso pode ocorrer de maneira em si conhecida através da mistura com coadjuvantes inertes, não-tóxicos, farma- ceuticamente apropriados. Nesses coadjuvantes incluem-se, entre outros, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e agentes de disper- são ou umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxis- sorbitano), adesivos (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidan- tes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmen- tos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e aromatizantes e/ou corretivos de aroma.

Em geral, tem sido comprovado como sendo vantajoso, no caso da aplicação parenteral, administrar quantidades de aproximadamente 0,001 até 1 mg/kg, preferivelmente de aproximadamente 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para obter resultados eficazes. Na aplicação oral, a dosagem importa em aproximadamente 0,01 até 100 mg/kg, preferivelmente aproxi- madamente 0,01 até 20 mg/kg e de modo muito particularmente preferido, 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.

Apesar disso, eventualmente pode ser necessário, desviar das quantidades mencionadas e, na verdade, em função do peso corporal, pro- cesso de aplicação, comportamento individual em relação à substância ativa, tipo da preparação e momento ou intervalo, no qual a aplicação é efetuada. Dessa maneira, em alguns casos uma quantidade menor do que a mínima mencionada acima pode comprovar-se como sendo suficiente, enquanto em outros casos, o limite superior mencionado tem que ser ultrapassado. No caso da aplicação de maiores quantidades, pode ser recomendável dividi-las em várias doses únicas ao longo do dia.

Os seguintes exemplos de execução mostram a invenção. A in- venção não é restrita aos exemplos.

Desde que não seja indicado de outro modo, os dados de por- centagem nos seguintes testes e exemplos são porcento em peso; partes são partes em peso. Proporções de solventes, proporções de diluentes e dados de concentrações de soluções líquido/líquidas, referem-se em cada caso ao volume.

A. Exemplos Abreviações: abs. absoluto Ac acetila Ac2O anidrido de ácido acético Boc terc-butoxicarbonila Bu butila c concentração DC cromatografia de camada fina

DCI ionização química direta (na MS)

DIBAH hidreto de diisobutilalumínio

DIEA diisopropiletilamina ("base de Hunig")

DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina

DME 1,2-dimetoxietano

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

d. Th. da teoria (no rendimento)

ee excesso de enantiômero

El ionização por impacto de elétrons (na MS)

ESI ionização por eletrospray (na MS)

Et etila

Fp. ponto de fusão

GC cromatografia gasosa

ges. saturado(a)

h hora(s)

HPLC cromatografia líquida de alta pressão

konz. concentrado(a)

LC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida

Me metila

min minuto(s)

Ms metanossulfonila (mesila)

MS espectrometria de massa

NBS N-bromossuccinimida

NMR ressonância magnética nuclear

Pd/C paládio sobre carvão ativo

rac. racêmico

RP fase reversa (fase de inversão, na HPLC)

RT temperatura ambiente

Rt tempo de retenção (na HPLC)

TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano

Métodos LC-MS. HPLC e GC:

Método 1 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 ml de HCIO4 (a 70 %) / litro de água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min. 2 % B -> 0,5 min 2 % B -> 4,5 min 90 % B -> 6,5 min 90 % B -> 6,7 min 2 % B -> 7,5 min 2 % B; vazão: 0,75 ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.

Método 2 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0.5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro acetonitrila + 0.5 ml de ácido fórmico a 50%; gradi- ente: 0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.

Método 3 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A -> 0,2 min 100% A -> 2,9 min 30% A -> 3,1 min 10% A -> 5,5 min 10% A; forno: 50°C; vazão: 0,8 ml/min; detecção UV: 210 nm.

Método 4 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro- RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fór- mico a 50 %, eluente B: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -» 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; formo: 50°C; detecção UV: 210 nm.

Método 5 (LC-MS): Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm.

Método 6 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100 RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 ml de HCIO4 (a 70%) / litro de água, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B -> 0,5 min 2% B -> 4,5 min 90% B 9 min 90% B -> 9,2 min 2% B -> 10 min 2% B; vazão: 0,75 ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.

Método 7 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm χ 3 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %; eluente B: 1 litro de ace- tonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2 min 65% A -> 4,5 min 5% A -> 6 min 5% A; vazão: 2 ml/min; forno: 40°C; detec- ção UV: 208-400 nm.

Método 8 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini 3 μ χ 3,00 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.

Método 9 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Waters ZQ; tipo de equipamento H- PLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith RP18e, 100 mm χ 3 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %; eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2 min 65% A -> 4,5 min 5% A -> 6 min 5% A; vazão: 2 ml/min; forno: 40°C; detecção UV: 210 nm.

Método 10 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series 1100; coluna: Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm χ 3,00 mm; eluente A: 1 litro de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %, eluente B: 1 litro de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50 %; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; vazão: 0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm.

Método 11 (LC-MS):

Tipo de equipamento MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm χ 4,6 mm; eluente A: água + 500 μΙ de ácido fórmico a 50 % 1 litro, eluente B: acetonitrila + 500 μΙ de ácido fórmico a 50 % / litro; gradiente: 0,0 min 10% B 7,0 min 95% B -> 9,0 min 95% B; vazão: 0,0 min 1,0 ml/min 7,0 min 2,0 ml/min 9,0 min 2,0 ml/min; forno: 35°C; detecção UV: 210 nm.

Método 12 (GC):

Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m χ 200 μπι χ 0,33 μητν, vazão constante com hélio: 0,88 ml/min; forno: 70°C, inlet: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/min -» 310°C (manter por 3 minutos).

Compostos de partida e intermediários:

Exemplo 1A

(4-metoxifenil)[(trimetilsilil)óxi]acetonitrila

<formula>formula see original document page 47</formula>

De maneira análoga à prescrição da literatura [J. Chem. Soe. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], uma solução de 221,88 g (2236 mmols) de cianeto de trimetilsilila em 25 litros de benzeno é acrescentada a uma mistura de 290,0 g (2130 mmol) de 4-metoxibenzaldeído e 1,156 g (3,622 mmols) de iodeto de zinco em 37,5 litros de benzeno à temperatura ambien- te, com resfriamento dentro de cerca de 5 minutos. A mistura é agitada por 90 minutos à temperatura ambiente e depois concentrada no vácuo. O resí- duo é purificado através de filtração de coluna em sílica-gel (solvente de de- senvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 4:1). Obtêm-se 442,4 g (88,3 % da teoria) do composto-alvo.

HPLC (método 1): Rt = 3,76 min

MS (DCl): m/z = 253 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,49 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).

Exemplo 2a

2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)-2-feniletanona

<formula>formula see original document page 48</formula>

De acordo com a prescrição da literatura [J. Chem. Soe. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], 292 ml (2,08 mois) de diisopropilamina são dis- solvidos em 3,6 litros de 1,2-dimetoxietano e resfriados a -78°C. 826 ml de solução de n-butillítio (2,5 M em n-hexano, 2,066 mois) são acrescentados dosadamente abaixo de -60°C. A mistura é agitada por 15 minutos a < -60°C e depois uma solução de 442 g (1.877 mol) de (4- metoxifenil)[(trimetilisilil)óxi]acetonitrila em 1,41 litros de 1,2-dimetoxietano é acrescentada por gotejamento a < -60°C. Depois de ulterior agitação por 30 minutos a -60°C é acrescentada uma solução de 199,3 g (1,878 mol) de benzaldeído em 1,4 litros de 1,2-dimetoxietano dentro de 20 minutos a - 60°C. Em seguida, a mistura de reação é lentamente aquecida durante 4 horas à temperatura ambiente. Acrescentam-se 7 litros de solução saturada de cloreto de amônio e extrai-se com acetato de etila. A fase orgânica é Ia- vada com solução saturada de cloreto de amônio, secada e concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em 7 litros de dioxano e 5 litros de metanol e adicionado com 6 litros de ácido clorídrico 1 Ν. A mistura é agitada por 3 ho- ras à temperatura ambiente, depois são acrescentados 3 litros de solução saturada de cloreto de sódio e a mistura é extraída com 6,5 litros de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com 1,0 litro de soda cáustica 1 N e com solução saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em 2 litros de éter diisopropílico, decantado do insolúvel e inoculado com cristais. A suspensão formada é agitada por 2 horas à tem- peratura ambiente e em seguida, os cristais são aspirados. Lava-se com 300 ml de éter diisopropílico e éter de petróleo e seca-se no vácuo. Obtêm-se 236,8 g (47,8 % da teoria) do composto-alvo. HPLC (método 1): Rt = 4.23 min MS (DCI): m/z = 260 (M+NH4)+, 243 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7.92 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.82 (s, 3H). Exemplo 3A 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5-fenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 49</formula>

236 g (974 mmols) de 2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)-2-feniletanona e 83,66 g (1266 mmols) de dinitrila de ácido malônico são dissolvidos em 470 ml de DMF e com resfriamento em um banho de gelo, são adicionados com 86,6 ml (836,7 mmols) de dietilamina. Depois de 1 hora, a mistura é aqueci- da à temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas à temperatura ambi- ente, antes de serem acrescentados 2,5 litros de água e alguns cristais de vacina. Depois de 30 minutos, a água sobrenadante é decantada e substitu- ída por 1,25 litros de água fresca. A suspensão é misturada e a água sobre- nadante é novamente decantada. O resíduo pegajoso-cristalino é retomado em acetato de etila e depois quase inteiramente concentrado no vácuo. O resíduo é misturado com 730 ml de éter diisopropílico e a suspensão é dei- xada em repouso durante a noite à temperatura ambiente. A seguir, o sólido é aspirado e secado no vácuo. Obtêm-se 211,5 g (57,6 % da teoria) do com- posto do título.

HPLC (método 1): Rt = 4.60 min MS (DCI): m/z = 308 (M+NH4)+, 291 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,39-7,33 (m, 5H), 7,28-7,18 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).

Exemplo 4A

5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 50</formula>

A 1600 ml (16,96 mois) de anidrido de ácido acético gotejam-se a 0°C, 800 ml (21,21 mois) de ácido fórmico. A mistura é agitada por 30 mi- nutos a 0°C e depois são acrescentados 211g (727 mmols) de 2-amino-4- (4-metoxifenil)-5-fenil-3-furonitrila. O resfriamento é removido e a mistura aquecida; a cerca de 80°C, inicia-se o desprendimento de gás, que termina depois de cerca de 3 horas. Ao todo, é agitado por 24 horas ao refluxo (tem- peratura do banho cerca de 130°C). Depois de resfriar à temperatura ambi- ente, é agitado por 2 horas a 10°C e o sólido formado é filtrado. O resíduo é lavado com éter dietílico e secado no alto vácuo. Obtêm-se 135,6 g (58,6 % da teoria) do composto do título.

HPLC (método 1): Rt = 4,38 min

MS (DCI): m/z = 336 (M+NH4)+, 319 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 10,3 (br, s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).

Exemplo 5A 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 51</formula>

135 g (424 mmols) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona são suspensos à temperatura ambiente em 675 ml (7241 mmols) de cloreto de fosforóxi e a seguir, a mistura é aquecida à ebulição (despren- dimento de HCI). Depois de 1 hora, a solução escura é resfriada à tempera- tura ambiente e gotejada a uma mistura vigorosamente agitada de 2,25 litros de água e 4,05 litros de solução de amoníaco concentrada (25 % em peso) (aquecimento a 55-75°C, pH > 9). No final da adição, é resfriado à tempera- tura ambiente e a mistura é extraída três vezes com 1,0 litro cada de diclo- rometano. As fases orgânicas combinadas são secadas e concentradas no vácuo. O resíduo é misturado com éter dietílico, aspirado e secado no alto vácuo. Obtêm-se 134,4 g (94,1 % da teoria) do composto do título. HPLC (método 1): Rt = 4,96 min MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+, 337 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,76 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 3,90 (s, 3H). Exemplo 6A

2-amino-5-fenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma mistura de 60,0 g (301 mmols) de bromoacetofenona e 25,89 g (391,86 mmols) de dinitrila de ácido malônico em 130 ml de dimetil- formamida, são gotejados 68,6 ml (663 mmols) de dietilamina à temperatura ambiente (o resfriamento é necessário, para manter a temperatura). Próximo do final da adição, o resfriamento é removido, a mistura é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e depois colocada em 385 ml de água. Dilui-se com mais 125 ml de água e agita-se por 20 minutos à temperatura ambiente. O sólido precipitado é aspirado, lavado duas vezes com 125 ml cada de água, aspirado seco e lavado com éter de petróleo. O resíduo é secado no alto vácuo. 33,3 g (50,1 % da teoria) do composto-alvo são obtidos como cristais amarelo-marrons.

HPLC (método 1): Rt = 4,27 min

MS (DCI): m/z = 202 (M+NH4)+, 185 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 3H), 6,54 (s, 1H), 4,89 (br, s, 1H).

Exemplo 7A

6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 52</formula>

A 884,9 ml (9.378 mois) de anidrido de ácido acético acrescen- tam-se às gotas 424,5 ml (11,25 mois) de ácido fórmico a 0°C. A mistura é agitada por 30 minutos a O0C e depois acrescentados 69,1 g (0,375 mol) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrila. O resfriamento é removido e a mistura, aqueci- da; o desprendimento de gás começa a cerca de 80°C, que para depois de aproximadamente 3 horas. Ao todo, agita-se por 24 horas ao refluxo (tempe- ratura do banho cerca de 130°C). Depois de resfriar a suspensão à tempera- tura ambiente, adicionam-se 750 ml de éter diisopropílico, resfria-se a 0°C e filtra-se. O resíduo é lavado com éter diisopropílico e secado no alto vácuo. São obtidos 50,83 g (58,7 % da teoria) do composto-alvo como sólido mar- rom.

HPLC (método 1): Rt = 3,92 min MS: m/z = 213 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,68 (br, s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 1H).

Exemplo 8A

4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 53</formula>

50 g (235,6 mmols) de 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona são suspensos à temperatura ambiente em 375 ml (4023 mmols) de cloreto de fosforóxi e a mistura é aquecida à ebulição (desprendimento de HCI). Após 1 hora, a solução escura é resfriada à temperatura ambiente e gotejada a uma mistura vigorosamente agitada de 1,25 litros de água e 2,25 litros de solução concentrada de amoníaco (25 % em peso) (aquecimento a 55-75°C, pH > 9). No final da adição, resfria-se à temperatura ambiente e extrai-se a mistura três vezes com 1,6 litros cada de diclorometano. As fases orgânicas combi- nadas são secadas e concentradas no vácuo. O resíduo é misturado com éter dietílico, aspirado e secado no alto vácuo. São obtidos 47,3 g (87 % da teoria) do composto-alvo.

HPLC (método 1): R, = 4,67 min

MS: m/z = 231 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,84 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 3H).

Exemplo 9A

2-amino-4-fenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 53</formula>

A uma mistura de 10 g (73,4 mmols) de hidroxiacetofenona e 4,852 g (73,4 mmols) de dinitrila de ácido malônico em 24 ml de dimetilfor- mamida, gotejam-se, com resfriamento à temperatura ambiente, 3,78 ml (36,7 mmols) de dietilamina. A mistura escura é agitada por 2 horas à tem- peratura ambiente e depois lentamente adicionada à água (200 ml) com agi- tação e resfriamento. O precipitado separado é agitado por cerca de 30 mi- nutos a cerca de 10°C, aspirado, suspenso mais duas vezes com água e novamente aspirado. O resíduo é secado no alto vácuo até a constância de peso. São obtidos 10,99 g (81,2 % da teoria) do composto-alvo como sólido amarelo-marrom.

LC-MS (método 2): Rt = 1,81 min; m/z = 185 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,54 (d, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,45-7,32 (m, 4H).

Exemplo 10A 5-fenilfuo[2,-d]pirimidin-4(3H)- ona

<formula>formula see original document page 54</formula>

108,5 (1154 mmols) de anidrido de ácido acético são resfriados a 0°C e sob argônio, adicionados com 52,2 ml (1384 mmols) de ácido fórmi- co. A mistura é agitada por cerca de 45 minutos a 0°C e depois são acres- centados 8,5 g (46,2 mmols) de 2-amino-4-fenil-3-furonitrila em porções. For- ma-se uma mistura escura, que após 15 minutos a 0°C assume uma cor vio- leta. O resfriamento é removido e a suspensão agora azul é aquecida à tem- peratura ambiente. Após 15 minutos, a mistura é aquecida ao refluxo (tem- peratura do banho 125-130°C), com o que se inicia o desprendimento de gás. A mistura é agitada durante a noite ao refluxo. Depois do resfriamento, a mistura é concentrada no vácuo e o resíduo é secado no alto vácuo. Cerca de 3 g de um sólido vermelho escuro até preto são obtidos a partir do produ- to bruto através de filtração de coluna em sílica-gel (gradiente do solvente de desenvolvimento: diclorometano -> diclorometano/metanol 50:1). Este é dis- solvido em cerca de 8 ml de diclorometano, precipitado com éter diisopropíli- co, aspirado e secado no alto vácuo. São obtidos 1,81 g (pureza cerca de 84 %, rendimento cerca de 15 % da teoria) do composto-alvo como sólido ver- melho escuro.

LC-MS (método 3): Rt = 3,2 min; m/z = 211 (M-H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-Cl6): δ = 12,7 (s, 1Η), 8,26 (s, 1Η), 8,19 (s, 1Η), 7,98 (d, 2Η), 7,50-7,30 (m, 3H). Exemplo 11A 4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 55</formula>

1,8 g (cerca de 6,8 mmols) de 5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)- ona são adicionados com 9,5 ml (101,8 mmols) de cloreto de fosforóxi à tem- peratura ambiente e a mistura é aquecida por 1 hora ao refluxo. A mistura preta resultante é resfriada à temperatura ambiente e cuidadosamente gote- jada a < 10°C a uma solução bem agitada, resfriada a 0°C de 70 ml de solu- ção concentrada de amoníaco e 50 ml de água (pH > 9). Após o término da adição, a suspensão preta é aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 15 minutos. O sólido preto é aspirado, suspenso mais três vezes com água, novamente aspirado e secado no alto vácuo. O sólido é dissolvido em diclorometano e filtrado em coluna em sílica-gel (solvente de desenvolvimen- to: diclorometano). São obtidos 1371 mg (80,6 % da teoria) do composto- alvo como sólido amarelo. LC-MS (método 4): Rt = 2,47 min; m/z = 231 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H).

Exemplo 12A

N-(4,4-dietoxibutil)-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

<formula>formula see original document page 55</formula> 600 mg (1,78 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina, 344,7 mg (2,14 mmols) de 4-aminobutiraldeído-dietilacetal e 0,465 ml (2,67 mmols) de DIEA em 5 ml de dimetilformamida são agitados durante a noite a 80°C. Depois do resfriamento, a mistura é diretamente puri- ficada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente acetonitrila/água). São obtidos 746 mg (90,7 % da teoria) do com posto-a Ivo. LC-MS (método 2): Rt = 2,87 min; m/z = 462 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 5,12 (t, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 4H), 1,09 (t, 6H). Exemplo 13A

4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}butanal

<formula>formula see original document page 56</formula>

640 mg (1,39 mmol) de N-(4,4-dietoxibutil)-5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina são dissolvidos em 5 ml de acetona e à temperatura ambiente, adicionados com 1 ml de ácido clorídrico 1 N. Após 1 hora, a mistura de reação é adicionada à água e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução tampão (pH 7) e solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometa- no/acetato de etila 2:1). São obtidos 191 mg (35,6 % da teoria) do composto- alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 2,57 min; m/z = 388 (M+H)+. Exemplo 14A Éster metílico de ácido 6-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]hexanóico <formula>formula see original document page 57</formula>

2,0 g (8,67 mmols) de 4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 6,04 ml (34,7 mmols) de DIEA em 5 ml de dimetilformamida são aquecidos a 160°C. São acrescentados 3,15 g (17,34 mmols) de cloridrato de éster metí- lico de ácido 6-aminohexanóico e agitados por 4 horas a 160°C. Depois do resfriamento a mistura é colocada em água gelada e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de amônio, secadas sobre sulfato de magnésio e con- centradas no vácuo. O óleo remanescente é adicionado com metanol. O só- lido precipitado é aspirado, lavado com metanol e o sólido é secado no alto vácuo. São obtidos 1,85 g (57,2 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 2,38 min; m/z = 340 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,24 (s, 1H), 7,98 (br, s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,51 (t, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,49 (q, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,65- 1,56 (m, 4H), 1,41-1,35 (m, 2H).

Exemplo 15A

Ester metalico de acido 6-[(5-bromo-6-fenilfurol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]hexaminoico

<formula>formula see original document page 57</formula>

1,75 g (5,15 mmols) de éster metílico de ácido 6-[(6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]hexanóico são previamente introduzidos em 5,2 ml de tetraclorometano. À temperatura ambiente, são acrescentados 1,054 g (5,92 mmols) de N-bromossuccinimida e em seguida, a mistura é aquecida por cerca de 1 hora ao refluxo. Depois do resfriamento, é concentrado no vácuo e o resíduo cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ci- clohexano/acetato de etila 4:1). São obtidos 0,89 g (41,2 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 2): Rt = 2,64 min; m/z = 420 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,04 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H).

Exemplo 16A

Éster metílico de ácido 6-[(5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]hexanóico

<formula>formula see original document page 58</formula>

500 mg (2,19 mmols) de 4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 1,51 ml (8,67 mmols) de DIEA e 1 ml de dimetilformamida são aquecidos a 160°C e adicionados com 787,6 mg (4,34 mmols) de cloridrato de éster metílico de ácido 6-aminohexanóico. Depois de 4 horas a 160°C, a mistura de reação é resfriada, colocada em água gelada e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de amônio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solven- te de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 10:1 ->3:1). São obtidos 470 mg (63,9 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 2,43 min; m/z = 340 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 5,82 (t, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,44 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,33-1,25 (m, 2H).

Exemplo 17A

Éster metílico de ácido 6-[(6-bromo-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]hexanóico <formula>formula see original document page 59</formula>

A uma mistura de 100 mg (0,295 mmol) de 4-cloro-5- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 0,3 ml de tetraclorometano acrescentam-se 57,7 mg (0,324 mmol) de N-bromossuccinimida à temperatura ambiente. Depois de uma hora à temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada no vácuo e o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente acetonitrila/água). São obtidos 72 mg (58,4 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): Rt = 2,52 min; m/z = 418/420 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 5H), 5,07 (t, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,49 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,52-1,42 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 2H).

Exemplo 18A

6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanonitrila

<formula>formula see original document page 59</formula>

1,0 g (3,0 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina em 10 ml de dimetilformamida, são adicionados com 1,15 g (8,9 mmols) de DIEA e 0,67 g (5,9 mmols) de 6-aminocapronitrila e aquecidos por 2 horas a 120°C. Depois do resfriamento, a preparação é adicionada com água e extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica é lava- da com água, ácido clorídrico diluído e solução saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada. São obtidos 1,2 g (98 % da teoria) de um óleo amare- lo,1 que é ulteriormente reagido como produto bruto.

LC-MS (método 5): Rt = 2,87 min; m/z = 412 (M+H) RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,4 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 4,4 (br, s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).

Exemplo 19A 7-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}heptanonitrila

<formula>formula see original document page 60</formula>

O composto do título é acessível em três estágios a partir de 4- cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina:

Estágio 1:

1,0 g (3,0 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina e 0,70 g (5,9 mmols) de 6-aminohexanol em 10 ml de dimetil- formamida, são adicionados com 1,15 g (8,9 mmols) de DIEA e aquecidos por 4 horas a 120°C. Em seguida, a preparação é diluída com acetato de etila, lavada com água e ácido clorídrico diluído, secada e concentrada. O resíduo é purificado através de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 pm; gradiente de acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-34 min 5 % → 98 % de acetonitrila, 34-38 min 98 % de acetonitrila). São obtidos 364 mg (29 % da teoria) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexan-1-ol como óleo amarelo, que solidifica após 2 dias de repou- so.

Estágio 2:

333 mg (0,80 mmol) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexan-1-ol e 122 μl (0,88 mmol) de trietilamina são dis- solvidos em diclorometano e a 0°C, adicionados com 62 μl (0,80 mmol) de cloreto de ácido metanossulfônico, dissolvidos em diclorometano (a quanti- dade total de diclorometano importa em 20 ml). Depois de agitar durante a noite à temperatura ambiente, a preparação é lavada com água e com solu- ção saturada de cloreto de sódio e secada sobre sulfato de magnésio. Após concentrar, obtêm-se 400 mg (quantitativo) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-hexil-metanossulfonato, que é ulterior- mente reagido como produto bruto.

Estágio 3:

Uma mistura de 400 mg (cerca de 0,80 mmol) de 6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-hexil-metanossulfonato e 526 mg (8,1 mmols) de cianeto de potássio em 20 ml de dimetilformamida é agitada durante a noite a 80°C. Após resfriar, é diluído com éster etílico de ácido acético e lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado através de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 40 mm, 10 μm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-50 min 5 % -> 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de acetonitrila). Obtêm-se 249 mg (72 % da teoria) do composto do título como óleo amarelado. LC-MS (método 4): Rt = 2,90 min; m/z = 426 (M+H)+

RMN-1 (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 5,0 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).

Exemplo 20A

6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}hexanonitrila

<formula>formula see original document page 61</formula>

850 mg (3,8 mmols) de 6-hidroxihexanonitrila [obtida de acordo com Eur. J. Med. Chem. 36 (4), 303-311 (2001)] são dissolvidos em 15 ml de dimetilformamida, a 0°C são adicionados com 180 mg de hidreto de sódio a 60 % dispersão em óleo mineral; cerca de 4,5 mmols) e a mistura é agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, são acrescentados 1,26 g (3,8 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e a pre- paração é agitada durante a noite a 120°C. Após o resfriamento, a mistura é adicionada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é se- cada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia instan- tânea em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 2:1 ciclohexano/acetato de etila 1:2). Obtêm-se 1,05 g (68 % da teo- ria) de um óleo de cor laranja, o qual é reagido como produto bruto. LC-MS (método 5): Rt = 2,97 min; m/z = 413 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,0-7,1 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).

Exemplo 21A

5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-{3-[2-cianoetóxi]propil}furo[2,3-d]pirimidin-4-amina

<formula>formula see original document page 62</formula>

Estágio 1:

1,00 g (3,00 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina são dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida e adicionados com 1,15 g (8,9 mmols) de DIEA. São acrescentados 0,45 g (5,9 mmol) de 3-aminopropanol e a seguir, a mistura é aquecida por 2 horas a 120°C. Após o resfriamento, a preparação é diluída com éster etílico de ácido acético e lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluído e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e con- centrada. O resíduo é purificado através de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 μm; gradiente de acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetoni- trila, 3-50 min 5 % -> 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de acetonitrila). Obtêm-se 671 mg (60 % da teoria) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}propan-1-ol na forma de cristais bege. LC-MS (método 2): Rt = 2,13 min; m/z = 376 (M+H)+

Estágio 2:

300 mg (0,80 mmol) do composto do estágio 1 são adicionados com 47 mg (0,89 mmol) de nitrila de ácido acrílico e 57 mg (0,83 mmol) de etilato de sódio. A mistura é agitada durante a noite a 80°C. Após o resfria- mento, a preparação é retomada em dimetilsulfóxido e purificada diretamen- te através de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 pm; gradiente de acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-50 min 5 % 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de acetonitrila). Obtêm-se 160 mg (47 % da teo- ria) do composto do título como óleo amarelo.

LC-MS (método 2): R, = 2,43 min; m/z = 429 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,3 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), aproximadamente 3,3 (m, 2H, parcialmente masca- rado pelo H2O), 2,7 (t, 2H), 1,7 (quin, 2H).

Exemplo 22A

5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-(5-aminopentil)-furo[2,3-d]pirimidin-4-amina

<formula>formula see original document page 63</formula>

Estágio 1:

1,00 g (3,00 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina são dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida e adicionados com 1,15 g (8,9 mmols) de DIEA. São acrescentados 1,20 g (5,9 mmols) de 5- [(terc-butiloxicarbonil)amino]-1-pentilamina [a partir de 1,5 diaminopentano obtenível de acordo com J. Med. Chem. 47 (20), 4933-4940 (2004)] e a se- guir, a mistura é agitada por 3 horas a 80°C. Após o resfriamento, a prepara- ção é diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com água e solu- ção saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é purificado através de RP-HPLC (colu- na: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 μm; gradiente de acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-50 min 5 % 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de acetonitrila). Em duas frações obtêm-se ao todo 1,07 g (67 % da teoria) de íec.-butil-(5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}pentil)carbamato na forma de cristais bege.

LC-MS (método 2): Rt = 2.85 min; m/z = 503 (M+H)+

Estágio 2:

380 mg (0,76 mmol) do composto do estágio 1 são dissolvidos em 5 ml de cloreto de metileno e sucessivamente adicionados com 0,4 ml de anisol bem como 5,5 ml de ácido trifluoracético. Agita-se por 2 horas à tem- peratura ambiente. A preparação é diluída com diclorometano e lavada até a neutralidade com solução de bicarbonato de sódio. Após lavar a fase orgâni- ca com solução saturada de cloreto de sódio, esta é secada sobre sulfato de magnésio. O resíduo remanescente após a concentração é dissolvido em etanol e concentrado; este procedimento é repetido por 3 vezes. Obtêm-se 349 mg (82 % da teoria) do composto do título como espuma amarelada.

LC-MS (método 2): Rt = 2,43 min; m/z = 429 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,3 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,4 (br, M, 1H), 5,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), aproximadamente 3,3 (m, 2H, par- cialmente mascarado pelo H2O), 2,6 (t, 2H), 1,1-1,57 (m, 6H).

Exemplo 23A

4-[3-(2-cianoetóxi)etóxi]-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 64</formula>

Estágio 1:

A uma solução de 461 mg (7,4 mmols) de etilenoglicol em 10 ml de dimetilformamida, acrescentam-se a 0°C, 59 mg (1,5 mmol) de hidreto de sódio a 60 %. Após aquecer à temperatura ambiente, é agitado por 1 hora. Depois são acrescentados 0,50 g (1,5 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e a preparação é agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, dilui-se com água e extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto obtido dessa maneira é purificado através de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 pm; gradiente de acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetoni- trila, 3-50 min 5 % 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de acetonitrila). Dessa maneira, obtêm-se 412 mg (77 % da teoria) de 2-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}etanol.

Estágio 2:

De maneira análoga ao exemplo 21A, estágio 2, a partir de 350 mg (0,97 mmol) do composto do estágio 1, obtêm-se 245 mg (61 % da teori- a) do composto do título na forma de cristais amarelos.

Ponto de fusão: 103-104°C

LC-MS (método 2): Rt = 2,84 min; m/z = 416 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,6 (s, 1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 7,05 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,7 (t, 2H).

Exemplo 24A

4-[3-(2-cianoetóxi)propóxi]-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto do título é obtido de maneira análoga ao exemplo 23A em dois estágios a partir de 1,3-propanodiol e 4-cloro-5-(4-metoxifenil)- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina.

Rendimento: 304 mg (89 % da teoria)

Ponto de fusão: 88-89°C

LC-MS (método 4): Rt = 2,94 min; m/z = 430 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,6 (s, 1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 7,05 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,7 (quin, 2H).

Exemplo 25A

(4-etilfenil)[(trimetilsilil)óxi]acetonitrila

<formula>formula see original document page 66</formula>

600 g (4,47 mois) de 4-etilbenzaldeído em 5,3 litros de tolueno são misturados com 2,4 g (7,5 mmols) de iodeto de zinco. À temperatura ambiente, com resfriamento moderado, são acrescentados 587,4 ml (4,7 mois) de cianeto de trimetilsilila, dissolvidos em 3,6 litros de tolueno, durante cerca de 5 minutos. A mistura é agitada por 90 minutos à temperatura ambi- ente, antes de remover os componentes voláteis no vácuo e o resíduo é ra- pidamente cromatografado em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 9:1). São obtidos 990 g (94,9 % da teoria) do composto do título como óleo incolor.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,38 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 4,97 (s, 1H), 2,68 (q,2H), 1,25 (t, 3H), 0,23 (s, 9H).

Exemplo 26A

1-(4-etilfenil)-2-hidróxi-2-feniletanona

<formula>formula see original document page 66</formula>

290 ml (2,069 mois) de diisopropilamina são dissolvidos em 3,6 litros de DME e pré-aquecidos a -78°C. 820 ml (2,05 mois) de n-butillítio (so- lução 2,5 M em hexano) são acrescentados por gotejamento dentro de apro- ximadamente 20 minutos (temperatura < -60°C). Após 15 minutos a -60°C, é gotejada uma solução de 435 g (1,864 mol) de (4- etilfenil)[(trimetilsilil)óxi]acetonitrila em 1,4 litros de DME (temperatura < - 60°C). A mistura é agitada por 30 minutos a -60°C, antes de ser acrescenta- da uma solução de 189,5 ml (1,864 mol) de benzaldeído em 1,4 litros de DME (duração aproximada de 20 minutos, temperatura -60°C). A mistura é aquecida por 4 horas à temperatura ambiente, antes de serem acrescenta- dos 7 litros de solução saturada de cloreto de amônio. A mistura de reação é extraída com acetato de etila. Após a separação das fases, a fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de amônio, secada e concentrada no vácuo. O resíduo é dissolvido em 7 litros de dioxano bem como 5 litros de metanol e adicionado com 6 litros de ácido clorídrico a 1 Ν. A mistura é agi- tada durante a noite à temperatura ambiente, antes de, após adicionar 11 litros de solução saturada de cloreto de sódio, extrair com 6,5 litros de aceta- to de etila. A fase orgânica é lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada no vácuo. O resíduo é dissolvido em 2 litros de éter diisopropílico, adicionado com cristais de vacina e agitado por 2 horas. O sólido precipitado é aspirado, lavado com 300 ml de éter diiso- propílico e éter de petróleo e secado no vácuo. A lixívia-mãe é concentrada e após armazenar por 2 dias a 4°C, é novamente aspirada do sólido precipi- tado, lavada com cerca de 100 ml de éter diisopropílico e éter de petróleo e secada no vácuo. Os dois sólidos são combinados, são obtidos 154,9 g (34 % da teoria) do produto-alvo. HPLC (método 1): Rt = 4,55 min MS (DCI): m/z = 258 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,85 (d, 2H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,21 (d, 2H), 5,92 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 2,65 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 27A

2-amino-4-(4-etilfenil)-5-fenil-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 67</formula> Uma mistura de 145 g (603 mmols) de 1-(4-etilfenil)-2-hidróxi-2- feniletanona e 51,8 g (784,4 mmols) de dinitrila de ácido malônico em 2,23 litros de dimetilformamida é resfriada a 0°C e com resfriamento, esta é adi- cionada com 53,7 ml (518 mmols) de dietilamina. Depois de 1 hora, a mistu- ra de reação é aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas, antes de serem acrescentados 1,5 litros de água. Depois de 30 minutos, uma grande parte da água é decantada e substituída por 750 ml de água fresca. A mistura é vigorosamente agitada, antes de ser decantada do resí- duo orgânico pegajoso. O resíduo é dissolvido em acetato de etila, secado e concentrado no vácuo, até o produto começar a cristalizar. São acrescenta- dos 450 ml de éter diisopropílico, misturados e depois, deixados em repouso durante a noite. O precipitado cristalino é aspirado, lavado duas vezes com 50 ml de éter diisopropílico e secado no vácuo. São obtidos 98,5 g (56,6 % da teoria) do produto-alvo.

HPLC (método 1): R, = 5.10 min

MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4f

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,90-7,82 (m, 4H), 7,28-7,18 (m, 5H), 4,98 (s, 2H), 2,69 (q,2H), 1,28 (t, 3H).

Exemplo 28A

5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 68</formula>

770 ml (8,16 mois) de anidrido de ácido acético são resfriados a 0°C e com resfriamento, adicionados 372 ml (10,4 mois) de ácido fórmico. A mistura é agitada por 30 minutos a 0°C, antes de serem introduzidos 98 g (340 mmols) de 2-amino-4-(4-etilfenil)-5-fenil-3-furonitrila. A mistura é aque- cida ao refluxo (nesse caso, com intenso aumento do desprendimento de gás) e agitada por 24 horas ao refluxo. Após o resfriamento, agita-se por aproximadamente 2 horas a 10°C e depois aspira-se o sólido precipitado, lava-se com éter diisopropílico e seca-se no alto vácuo. São obtidos 69,3 g (64,5 % da teoria) do produto-alvo. HPLC (método 1): Rt = 4,77 min MS (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+, 317 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,63 (br, s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,68 (d, 2H), 1,25 (t, 3H). Exemplo 29A

4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 69</formula>

72 g (227,6 mmols) de 5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona são previamente introduzidos em 360 ml (4,6 mois) de cloreto de fosforóxi e aquecidos ao refluxo. A mistura é agitada por cerca de 1 hora a 120°C, antes da mistura de reação ser gotejada, após resfriamento à tempe- ratura ambiente, com dosagem controlada com vigorosa agitação, em uma mistura de 2,2 litros de solução de amoníaco a 25 % e 1,2 litros de água (pH > 9, temperatura: 55-75°C). A mistura aquosa é extraída 3 vezes com diclo- rometano e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. O resíduo é lavado com pouco éter diiso- propílico e após filtração e secagem no alto vácuo, são obtidos 66,1 g (85,2 % da teoria) do produto-alvo. HPLC (método 6): Rt = 5,68 min MS (DCI): m/z = 335 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,76 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,48-7,30 (m, 7H), 2,78 (q, 2H), 1,36 (t, 3H). Exemplo 30A 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina <formula>formula see original document page 70</formula>

110 g (597 mmols) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrila são suspen- sos em 355 ml (9 rnols) de formamida e aquecidos por 1,5 horas (temperatu- ra de banho aproximada de 210°C). A seguir, a mistura é resfriada à tempe- ratura ambiente e misturada em água. O sólido precipitado é aspirado e Ia- vado com água. O produto ainda úmido é misturado em diclorometano, no- vamente aspirado e secado no vácuo. São obtidos 106 g (80 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 3): Rt = 3,1 min; m/z = 212 (M+H)+ HPLC (método 1): Rt = 3,63 min RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,55-7,32 (m, 6H).

Exemplo 31A

5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina

<formula>formula see original document page 70</formula>

80 g (378,7 mmols) de 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina em 770 ml de tetracloreto de carbono são aquecidos a 60°C. 84,3 g (473,4 mmols) de N-bromossuccinimida são acrescentados e a mistura é agitada durante a noite ao refluxo. Depois do resfriamento é filtrada, o bolo do filtro é sucessi- vamente misturado com diclorometano e acetonitrila e novamente filtrado. Em seguida, o bolo do filtro é secado no vácuo. São obtidos 86 g do produto- alvo (78,2 % da teoria).

MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,28 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,60-7,50 (m, 5H). Exemplo 32A

5-bromo-4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 71</formula>

54 g (186 mmols) de 5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-amina são previamente introduzidos em 135 ml de clorofórmio, adicionados com 70 ml de cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano (280 mmols) e aquecidos ao refluxo. 50 ml (372 mmols) de nitrito de isoamila são acrescentados às gotas com desprendimento de gás. No final da adição é agitado por 3 horas ao refluxo, antes da mistura de reação resfriada seja colocada em água e extra- ída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vá- cuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (e- luente: diclorometano). Para a próxima purificação o produto é misturado em metanol, aspirado e secado no alto vácuo. São obtidos 32 g do produto-alvo (55,5 % da teoria).

LC-MS (método 2): Rt = 2,54 min; m/z = 309/310 (M+H)+

HPLC (método 1): Rt = 5,08 min

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,79 (s, 1H), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H).

Exemplo 33A

Éster metílico de ácido [(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il)(metil)amino]hexanóico

<formula>formula see original document page 71</formula>

A uma mistura de 500 mg (1,2 mmol) de éster metílico de ácido 6-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-hexanóico e 112 μl (1,79 mmol) de iodeto de metila em 1 ml de dimetilformamida, introduzem-se 52,5 mg (1,32 mmol) de hidreto de sódio a 60 % em porções. O resfriamento com gelo é removido e a mistura é aquecida à temperatura ambiente. Depois de 1 hora dilui-se com água e diclorometano e extrai-se a fase aquosa separa- da com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio e con- centradas no vácuo. São obtidos 472,6 mg (91,2 % da teoria) de um óleo.

LC-MS (método 7): Rt = 4,24 min; m/z = 432/434 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,38 (s, 1H), 8,0 (d, 2H) 7,60-7,50 (m, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 2H).

Exemplo 34A

Éster metílico de ácido (-)-(2R)-2-metil-3-(tritilóxi)propanóico

<formula>formula see original document page 72</formula>

1,5 g (12,7 mmols) de (-)-metil-D-P-hidróxi-isobutirato são previ- amente introduzidos em 13 ml de diclorometano e 2,5 ml (17,8 mmols) de trietilamina, resfriados a 0°C e adicionados com 4,43 g (15,9 mmols) de clo- reto de trifenilmetila, dissolvidos em diclorometano. O resfriamento é removi- do e a mistura agitada por 2 horas, antes de, após diluir com diclorometano, ser lavada várias vezes com água e com solução saturada de cloreto de só- dio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. O produto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluen- te: ciclohexano/acetato de etila 20:1). São obtidos 2,81 g do produto-alvo (61,4 % da teoria).

LC-MS (método 2): Rt = 2,98 min; m/z = 243 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,38-7,20 (m, aproximada- mente 15H), 3,63 (s, 3H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,72 (q, 1H), 1,05 (d, 3H). [a]d20 = -15,5°, c = 0,545, clorofórmio. Exemplo 35A

(-)-(2S)-2-metil-3-(tritilóxi)propan-1-ol

<formula>formula see original document page 73</formula>

1,4 g (3,88 mmols) de éster metílico de ácido (-)-(2R)-2-metil-3- (tritilóxi)propanóico são dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano absoluto, resfriados a -20°C e adicionados às gotas com 1,94 ml (1,94 mmol) de uma solução hidreto de lítioalumínio em tetrahidrofurano a 1 Μ. A mistura é agita- da por 1 hora a -10°C, antes de ser diluída com uma mistura de acetona e diclorometano e adicionada com água. A fase aquosa é extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solu- ção saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e con- centradas no vácuo. Após cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexa- no/acetato de etila 8:1 4:1) obtém-se 0,98 g (75,5 % da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,85 min; m/z = 243, 355 (M+Na)+

MS (DCI): m/z = 243, 350 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,40-7,24 (m, aproximada- mente 15H), 4,38 (t, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,88 (d, 3H).

[a]D20 = -30°, c = 0,49, clorofórmio.

Exemplo 36A

Éster terc-butílico de ácido (-)-{[(2S)-2-metil-3-(tritilóxi)propil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 73</formula> A uma solução de 800 mg (2,41 mmols) de (-)-(2S)-2-metil-3- (tritilóxi)propan-l-ol em 2 ml de diclorometano, acrescentam-se 53,2 mg (0,12 mmol) de diacetato de ródio [como dímero Rh2(OAc)4]. Na suspensão vigorosamente agitada goteja-se lentamente com desprendimento de N2, um excesso de éster terc-butílico de ácido diazoacético (aproximadamente 2 equivalentes) (dura cerca de 1 hora). A seguir, a mistura de reação é diluída com diclorometano, lavada três vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concen- trada no vácuo. O produto é purificado através de cromatografia em sílica- gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 10:1). São obtidos cerca de 1000 mg do produto-alvo levemente contaminado.

MS (DCI): m/z = 464 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,40-7,25 (m, 15H), 3,91 (s, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,89 (d, 3H).

[α]D20 = -6,6°, c = 0,505, clorofórmio.

Exemplo 37A

Éster terc-butílico de ácido (+)-{[(2R)-3-hidróxi-2-metilpropil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 74</formula>

900 mg (aproximadamente 2,02 mmols) de éster terc-butílico de ácido (-)-{[(2S)-2-metil-3-(tritilóxi)propil]óxi}acético são dissolvidos em 2 ml de diclorometano e 0,5 ml de metanol e adicionados, inicialmente a 0°C, de- pois à temperatura ambiente, em porções, com um excesso (aproximada- mente 3 equivalentes) de brometo de zinco anidro. A mistura é agitada por 2-3 horas à temperatura ambiente, antes de, após diluir com diclorometano, lavar duas vezes com água e com solução saturada de cloreto de sódio. Se- ca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Por meio de cro- matografia em sílica-gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 10:1 2:1), são isolados 257 mg do produto-alvo (aproximadamente 62 % da teoria).

MS (DCI): m/z = 222 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 4,40 (t, 1 Η), 3,95 (s, 2Η), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,85 (d, 3H).

[α]d20 = +10,5o, c = 0,525, clorofórmio.

Exemplo 38A

Éster metílico de ácido (+)-(2S)-2-metil-3-(tritilóxi)propiônico

<formula>formula see original document page 75</formula>

10,33 g (87,5 mmols) de (+)-metil-L^-hidróxi-isobutirato são pre- viamente introduzidos em 10 ml de diclorometano e 14,2 ml (174,9 mmols) de piridina, resfriados a 0°C e adicionados com 1,07 g (8,7 mmols) de DMAP e em seguida, com resfriamento com gelo, com 30,5 g (109 mmols) de clore- to de trifenilmetila, dissolvido em diclorometano. O resfriamento é removido e a mistura é agitada por 5 horas, antes de, após diluição com bastante diclo- rometano, lavar sucessivamente com água, ácido clorídrico a 1 N, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. Os cristais precipitados são misturados em metanol e após filtração, são seca- dos no vácuo. São obtidos 25,36 g do produto-alvo (41,1 % da teoria).

MS (DCI): m/z = 378 (M+NH4)+

[α]D20 = +6.4°, c = 0,555, clorofórmio.

Exemplo 39A

(+)-(2R)-2-metil-3-(tritilóxi)propan-1-ol

<formula>formula see original document page 75</formula>

23 g (63,8 mmols) de éster metílico de ácido (+)-(2S)-2-metil-3- (tritilóxi)propanóico são dissolvidos em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto, resfriados a -20°C e adicionados às gotas com 31,9 ml (31,9 mmols) de uma solução hidreto de lítioalumínio em tetrahidrofurano 1 M. No final da adição agita-se por 10 minutos a -10°C, antes de diluir com diclorometano e adicio- nar cuidadosamente a aproximadamente 0°C com solução saturada de clo- reto de amônio. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O produto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexa- no/acetato de etila 5:1). São obtidos 11,16 g do composto-alvo (52,6 % da teoria).

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,40-7,25 (m, aproximada- mente, 15H), 4,39 (t, 1H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,88 (d, 3H).

[α]D20 = +25,1°, c = 0,575, clorofórmio.

Exemplo 40A

Éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-2-metil-3-(tritilóxi)propil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 76</formula>

A uma suspensão de 5,0 g (15,0 mmols) de (+)-(2R)-2-metil-3- (tritilóxi)propan-l-ol e 0,332 g (0,75 mmol) de dímero de acetato de ródio(II) em 25 ml de diclorometano seco, gotejam-se com vigorosa agitação a 0°C, 3,4 ml (33,1 mmols) de éster etílico de ácido diazoacético. No final da adi- ção, agita-se ainda por 5 minutos a 0°C, depois aquece-se à temperatura ambiente e agita-se por mais 2,5 horas à temperatura ambiente. Depois de diluir com diclorometano e lavar com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. O produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexa- no/acetato de etila 20:1). São obtidos 5,18 g do composto-alvo (79,7 % da teoria). MS (DCI): m/z = 436 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,40-7,25 (m, 15H), 4,10 (q, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 0,90 (d, 3H). [α]D20 = -0,9°, c = 0,47, clorofórmio.

Exemplo 41A

Éster etílico de ácido (-)-{[(2S)-3-hidróxi-2-metilpropil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 77</formula>

2,75 g (6,58 mmols) de éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-2-metil-3- (tritilóxi)propil]óxi}acético são dissolvidos em 25 ml de etanol, adicionados com 300 mg de Pd/C a 10 % e agitados à temperatura ambiente por 3 horas com uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). Filtra-se sobre celite e concentra-se o filtrado acumulado no vácuo. O produto bruto é purificado através de filtração em sílica-gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 7:1 -> 4:1). São obtidos 1,05 g do composto-alvo (90,6 % da teoria).

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,40 (t, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,85 (d, 3H). [α]D20 = -12,4°, c = 0,50, clorofórmio.

Exemplo 42A

Éster terc-butílico de ácido 3-[(1S)-2-benzilóxi-1- metiletóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 77</formula>

Uma mistura de 20 g (120,3 mmols) de (+)-(S)-1-benzilóxi-2- propanol e 123 g (962 mmols) de acrilato de terc-butila é resfriada a 0°C e adicionada com 962 mg (24 mmols, a 60 %) de hidreto de sódio em várias porções. A mistura é agitada por 10 minutos a 0ºC, antes de adicionar cui- dadosamente com solução saturada de cloreto de amônio. Após a separa- ção de fases, a fase aquosa é extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e con- centradas no vácuo, depois no alto vácuo. O produto é purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 30:1). São obtidos 18,4 g do composto-alvo (51,9 % da teoria).

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,38-7,25 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,05 (d, 3H). Exemplo 43A

Éster terc-butílico de ácido (+)-3-[(1S)-2-hidróxi-1-metiletóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 78</formula>

18,1 g (61,5 mmols) de éster terc-butílico de ácido 3-[(1S)-2- benzilóxi-1-metiletóxi]propanóico são dissolvidos em 100 ml de etanol, adi- cionados com 1,96 g de Pd/C a 10 % e agitados à temperatura ambiente com uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal). Filtra-se sobre celite e concentra-se o filtrado acumulado no vácuo. São obtidos 13,8 g do compos- to-alvo como produto bruto, que não é ulteriormente purificado (aproxima- damente 92 % da teoria). MS (DCI): m/z = 222 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,50 (t, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, aproximadamente 2H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,02 (d, 3H).

[a]D20 = +15,0°, c = 0,49, clorofórmio. Exemplo 44A

Éster metílico de ácido 6-oxo-heptanóico

<formula>formula see original document page 78</formula>

g de ácido 6-oxoheptanóico (69,4 mmols) são dissolvidos em 100 ml de metanol. Acrescentam-se algumas gotas de ácido sulfúrico con- centrado e agita-se por 1,5 horas ao refluxo. A seguir, concentra-se. Reto- ma-se em diclorometano e lava-se uma vez com solução saturada de bicar- bonato de sódio. As fases são separadas, a fase orgânica é secada e con- centrada. Obtêm-se 10,1 g (91,1 % da teoria) do composto-alvo.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 3,67 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,67-1,55 (m, 4H).

Exemplo 45A

Éster metílico de ácido (+/-)-6-hidroxiheptanóico

<formula>formula see original document page 79</formula>

10 g (63,2 mmols) de éster metílico de ácido 6-oxo-heptanóico são previamente introduzidos em 50 ml de metanol. Acrescentam-se, em porções, 1,196 g (31,6 mmols) de borohidreto de sódio. Depois que a reação exotérmica diminui, agita-se ainda por 30 minutos ao refluxo. A seguir, é concentrado. O resíduo é retomado em água, acidificado com ácido clorídri- co a 1 N e extraído duas vezes com diclorometano. A fase orgânica é seca- da e concentrada. São obtidos 7,9 g (78,0 % da teoria) do composto-alvo. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 3,83-3,75 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,32 (t, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,53-1,30 (m, 4H), 1,19 (d, 3H).

Exemplo 46A

Éster terc-butílico de ácido [(3R)-3-hidroxibutil]óxi-acético

<formula>formula see original document page 79</formula>

1,0 g (11,1 mmols) de (3R)-butan-1,3-diol é previamente introdu- zido em 20 ml de tetrahidrofurano a 0°C. Gotejam-se 5,55 ml (11,1 mmols) de uma solução a 2 M da base de fosfazeno P2-terc-butilato em tetrahidrofu- rano e agita-se por 30 minutos a 0°C. A seguir, acrescentam-se 2,27 g (11,65 mmols) de éster terc-butílico de ácido bromoacético. Agita-se por 30 minutos a 0°C, depois deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se ainda por uma hora. Em seguida, dilui-se com acetato de etila, adiciona-se água e acidifica-se com solução de ácido citrico a 10 %. Extrai-se mais uma vez com acetato de etila, combinam-se as fases orgânicas, lavam-se as mesmas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se so- bre sulfato de magnésio e concentram-se. Purifica-se através de cromato- grafia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 8:2). Obtêm-se 730 mg (32,2 % da teoria) do composto-alvo, que con- forme a RMN-1H (dubleto em 1,18 ppm) contém cerca de 10 % do regioisô- mero éster ferc-butílico de ácido [(1R)-3-hidróxi-1-metilpropil]óxi}acético. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 4,11-4,02 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,76-3,62 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,21 (d, 3H).

Exemplo 47A

(2R)-1-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propan-2-ol

<formula>formula see original document page 80</formula>

(2R)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propan-2-ol

<formula>formula see original document page 80</formula>

5,648 g (74,23 mmols) de (2R)-propan-1,2-diol são previamente introduzidos em 30 ml de tetrahidrofurano. Acrescentam-se 4,165 g (37,11 mmols) de ferc-butilato de potássio e agita-se por 15 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, resfria-se a O0C e acrescenta-se uma solução de 5,00 g (14,85 mmols) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina por gotejamento em 15 ml de tetrahidrofurano, durante 30 minutos. A seguir, deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se ainda por 3 horas. A se- guir, é diluído com diclorometano, adicionada com água e acidificado com solução de ácido cítrico a 10 %. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída uma vez com diclorometano, as fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Purifica-se através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 7:3). No caso do isolado trata-se conforme a RMN-1H, de uma mistura dos dois compostos do título. Juntos, obtêm-se 3,56 g (63,7 % da teoria).

LC-MS (método 8): Rt = 2,71 min ("single peak"); m/z = 377 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,50 (2x s, 2x 1H), 7,62 (m, 2x 2H), 7,42 (m, 2x 2H), 7,31 (m, 2x 3H), 6,97 (m, 2x 2H), 5,31 (m, 1x 1H), 4,48 (dd, 1x 1H), 4,14 (dd, 1x 1H), 4,01 (m, 1x 1H), 3,39 (2x s, 2x 3H), 3,72 (m, 1x 1H), 3,55 (m,1x 1H), 1,31 (d, 1x3H), 1,15 (d, 1x 3H).

Os compostos listados na seguinte tabela são preparados de maneira análoga à síntese mostrada acima. Parte-se correspondentemente de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina ou de 4-cloro-5-(4- etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e utiliza-se (2S)-propan-1,2-diol ou (2R)- propan-1,2-diol:

<table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table>

Exemplo 51A

<formula>formula see original document page 82</formula>

12,118 g (100 mmols) de N-metilbenzilamina são previamente introduzidos com 16,584 g (120 mmols) de carbonato de potássio em 100 ml de tolueno. Acrescentam-se por gotejamento 11,103 g (120 mmols) de clo- racetona e agita-se durante a noite ao refluxo. Em seguida, resfria-se à tem- peratura ambiente, filtra-se do sal e concentra-se. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexa- no/acetato de etila 8:2) e obtêm-se 9,0 g (50,8 % da teoria) do composto- alvo.

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,36-7,22 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Exemplo 52A

(+/-)-1-[benzil(metil)amino]propan-2-ol

<formula>formula see original document page 83</formula>

8,00 g (45,13 mmols) de 1-[benzil(metil)amino]açetona são pre- viamente introduzidos em 40 ml de metanol. À temperatura ambiente acres- centam-se, em porções, com agitação, 854 mg (22,57 mmols) de borohidreto de sódio. Agita-se por 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida, mais 30 minutos ao refluxo. Concentra-se e retoma-se o resíduo em água. É extraído duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca- das sobre sulfato de magnésio e concentradas. Obtêm-se 7,80 g (81,9 % da teoria) do composto-alvo sem outra purificação.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,36-7,22 (m, 5H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,66 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).

Exemplo 53A (+/-)-N-benzil-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-N-metil- propan-1-amina <formula>formula see original document page 84</formula>

1,878 g (8,91 mmol) de (+/-)-1-[benzil(metil)amino]propan-2-ol são previamente introduzidos sob argônio em 20 ml de tetrahidrofurano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 4,5 ml (8,91 mmol) de uma solução a 2 M de base de fosfazeno P2-ferc-butila em tetrahidrofurano e agita-se por 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, resfria-se outra vez a 0°C. Acrescentam-se 2,00 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e agita-se por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, dilui-se com acetato de etila e lava-se com água. A fase aquosa é extraída mais uma vez com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfa- to de magnésio e concentradas. Purifica-se através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 85:15) e obtêm-se 1,71 g (60,0 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): R, = 1,88 min; m/z = 480 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,50 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,32-7,15 (m, 8H), 6,86 (d, 2H), 5,65-5,57 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,41 (dd, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,29 (d, 3H).

Exemplo 54A

(+/-)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-N-metilpropan-1- amina

<formula>formula see original document page 84</formula>

500 mg de paládio sobre carvão (a 10 %) são previamente intro- 84

duzidos sob argônio em 100 ml de metanol. Acrescentam-se 1,7 g (3,55 mmol) de (+/-)-N-benzil-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-N-metil-propan-1-amina bem como 2,5 ml de ácido acético e hidroge- na-se à temperatura ambiente sob pressão normal. Depois de 2 horas, filtra- se sobre terra de infusórios e concentra-se. O resíduo é dissolvido em água e lavado duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila são rejeitadas. A fase aquosa é tornada básica com bicarbonato de sódio sólido e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Obtêm-se 900 mg (65,2 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): Rt = 1,57 min; m/z = 390 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,50 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,34- 7,25 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,45-5,35 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,35 (d, 3H).

Exemplo 55A

(+)-terc-butil{[1,5-dimetil-hex-4-en-1 -il]óxi}difenilsilano

<formula>formula see original document page 85</formula>

50 g (390,0 mmol) de (6R)-6-metil-5-hepten-2-ol são previamen- te introduzidos em 500 ml de diclorometano. São acrescentados 53,10 g (779,9 mmol) de imidazol e 2,382 g (19,50 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Resfria-se a O0C e acrescentam-se por gotejamento 117,91 g (429,0 mmol) de ferc-butildifenilclorossilano. Remove-se o resfriamento, deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se por uma hora à temperatura ambiente. A- crescentam-se 250 ml de diclorometano e lava-se duas vezes em cada caso com 500 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: éter de petróleo/acetato de etila 95:5). Ob- têm-se 135,0 g (94,4 % da teoria) do composto-alvo. RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,69 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 6H), 5,00-4,95 (t, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,52- 1,48 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,05 (s, 9H). [α]D20 = +20,2°, c = 0,689, metanol.

Exemplo 56A

Éster terc-butílico de ácido (+)-(2E)-6-{[ferc-butil(difenil)silil]óxi}hept-2-enóico

<formula>formula see original document page 86</formula>

22,20 g (60,55 mmol) de (+)-terc-butil{[1,5-dimetil-hex-4-en-1- il]óxi}difenilsilano são previamente introduzidos com 165 mg (1,96 mmol) de bicarbonato de sódio em 240 ml de diclorometano e resfriados a -78°C. A - 78°C introduz-se gás de ozônio, até se apresentar um tingimento azulado fraco da solução. Em seguida, acrescentam-se 47,376 g (762 mmol) de di- metilsulfeto, deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se ainda por uma hora à temperatura ambiente. Depois, são acrescentados 27,352 g (72,66 mmol) de éster terc-butílico de ácido trifenilfosforaniliden-acético e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura é concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 95:5) e são obtidos 25,1 g (95,4 % da teoria) do composto-alvo. Conforme a RMN- 1H há uma proporção E/Z de > 10:1. MS (DCl): m/z = 456 (M+NH4f

RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,67 (d, 4H), 7,43-7,33 (m, 6H), 6,82-6,73 (dt, 1H), 5,65 (d, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,65-1,42 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,06 (d, 3H), 1,05 (s, 9H). [α]D20 = +22,5°, c = 0,520, metanol. Exemplo 57A

Éster terc-butílico de ácido (2E,6R)-6-hidroxihept-2-enóico

<formula>formula see original document page 87</formula>

Solução A: 10,71 g (267,7 mmol) de hidreto de sódio a 60 % são suspensos em 150 ml de tetrahidrofurano absoluto e adicionados às gotas, com resfriamento, com 43,3 ml (276,7 mmol) de éster terc-butílico de ácido Ρ,Ρ-dimetilfosfonoacético. A mistura é agitada à temperatura ambiente, sen- do que após 30 minutos forma-se uma solução.

A uma solução resfriada a -78°C de 17,87 g (178,5 mmol) de (R)-Y-valerolactona [(5R)-5-metildihidrofuran-2(3H)-ona] em 200 ml de tetra- hidrofurano absoluto são gotejados 187,4 ml (187,4 mmol) de uma solução 1 M de DIBAH em tetrahidrofurano. A solução é agitada por 1 hora a -78°C e depois acrescentada a solução A preparada acima. Após o fim da adição, a mistura é lentamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação é acrescentada a 300 ml de acetato de etila e agitada com 50 ml de solução de tartarato de potássio- sódio concentrada. Após a separação de fases, a fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com so- lução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 5:1). São obtidos 32,2 g (90,1 % da teoria) do produto-alvo, o qual contém pequenas quantidades do isômero eis.

MS (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6,70 (dt, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,47-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,04 (d, 3H). Exemplo 58A

Éster terc-butílico de ácido (+)-6-{[terc-butil(difenil)silil]óxi}heptanóico <formula>formula see original document page 88</formula>

149,0 g (339,64 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+)-(2E)-6- {[terc-butil(difenil)silil]óxi}hept-2-enóico são previamente introduzidos em 1000 ml de etanol à temperatura ambiente sob argônio. Acrescentam-se 15,0 g de paládio/carvão (a 20 %, umedecido com água) e hidrogena-se sob pressão normal à temperatura ambiente. Após a conclusão da absorção de água, filtra-se a preparação sobre terra de infusórios e concentra-se. Obtêm- se 142,0 g (95,0 % da teoria) do com posto-alvo.

MS (DCI): m/z = 458 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,68 (d, 4H), 7,43-7,33 (m, 6H), 3,87-3,80 (m, 1H), 2,12 (t, 2H), 1,53-1,20 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,05 (s, 9H).

[α]D20 = +14,7°, c = 0,7925, metanol.

Exemplo 59A

Ester terc-butílico de ácido (-)-6-hidroxiheptanóico

<formula>formula see original document page 88</formula>

Método 1:

141,0 g (319,94 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+)-6-{[terc- butil(difenil)silil]óxi}heptanóico são previamente introduzidos em 280 ml de tetrahidrofurano. Gotejam-se 479,90 ml (479,90 mmol) de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetrahidrofurano e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. A seguir, adicionam-se 4000 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10 % e ajusta-se para um pH de aproximada- mente 3-4 com ácido cítrico. Extrai-se duas vezes com respectivamente 2000 ml de acetato de etila e lavam-se as fases de acetato de etila uma vez com 2000 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se através de cromatografia em sílica- gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 7:3). São ob- tidos 50,2 g (77,5 % da teoria) do produto-alvo. MS (DCI): m/z = 220 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 3,85-3,75 (m, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,68-1,54 (m, 2H), 1,53-1,30 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,18 (d, 3H). [α]D20 = -6,8°, c = 1,073, metanol. Método 2:

32,2 g (160,8 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (2E,6R)-6- hidroxihept-2-enóico são dissolvidos em 200 ml de etanol e adicionados com 1,7 g de paládio sobre carvão a 10 %. A mistura é agitada à temperatura ambiente com uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal) por 2 horas e depois filtrada através de celite. O filtrado é concentrado no vácuo. Do resí- duo, obtém-se após cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexa- no/acetato de etila 10:1 -> 6:1), 15,66 g do produto-alvo (48,1 % da teoria). [α]D20 = -21°, c = 0,118, clorofórmio.

Exemplo 60A

(+)-1-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-ol

<formula>formula see original document page 89</formula>

500 mg (1,49 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina são adicionados com 2 ml de dimetilformamida, 223 mg (2,97 mmol) de (S)-(+)-1-amino-2-propanol e 768 mg (5,94 mmol) de N,N- diisopropiletilamina. Aquece-se por 2 horas a 100°C e em seguida, deixa-se resfriar à temperatura ambiente. Separa-se a mistura sem outra purificação diretamente por meio de RP-HPLC (solvente de desenvolvimento: gradiente de acetonitrila/água) e obtêm-se 230 mg (41,3 % da teoria) do composto- alvo.

LC-MS (método 2): Rt = 2,25 min; m/z = 376 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,36 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 5,13 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,15 (d, 2H).

[a]D20 = +3.0°, c = 0.298, metanol.

Exemplo 61A (-)-1-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-ol

<formula>formula see original document page 90</formula>

1,00 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina são adicionados com 5 ml de DMSO, 446 mg (5,94 mmoi) de (R)-(-)-1-amino-2-propanol e 2,07 ml (11,88 mmol) de N,N- diisopropiletilamina. Aquece-se por 2 horas a 100°C e em seguida, deixa-se resfriar à temperatura ambiente. Em seguida, verte-se sobre uma mistura de gelo-água e deixa-se descongelar o gelo. Decanta-se a fase aquosa, dilui-se a fase orgânica com diclorometano e lava-se uma vez com água. A fase a- quosa é re-extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combi- nadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, se- cadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Obtêm-se 1,10 g (98,7 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 2): Rt = 2,25 min; m/z = 376 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,36 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 5,13 (t, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 1,15 (d, 2H).

[α]d20 = -3,1°, c = 0,455, metanol.

Exemplo 62A

3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2,2-dimetilpropan-1-ol

<formula>formula see original document page 91</formula>

1,546 (14,85 mmol) de 2,2-dimetilpropan-1,3-diol são previamen- te introduzidos em 30 ml de tetrahidrofurano. Acrescentam-se 833 mg (7,42 mmol) de terc-butilato de potássio e agita-se por 15 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, resfria-se a 0°C e goteja-se uma solução de 1,00 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro-[2,3-d]pirimidina em 15 ml de tetrahidrofurano, durante 30 minutos. Deixa-se chegar à temperatura am- biente e agita-se por 30 minutos à temperatura ambiente. Depois adiciona-se diclorometano e água, acidifica-se com solução de ácido cítrico a 10 % e separam-se as fases. A fase aquosa é extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Ob- têm-se 1,20 g (99,9 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 7): R1 = 3,99 min; m/z = 405 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,42-7,33 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,52 (t, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (d, 2H), 0,69 (s, 6H).

Exemplo 63A (+)-4-(tritilóxi)butan-2-

<formula>formula see original document page 91</formula> 18,560 g (205,94 mmol) de (R)-(-)-1,3-butanodiol são previamen- te introduzidos em 260 ml de diclorometano e adicionados com 27,092 g (267,72 mmol) de trietilamina. Resfria-se a 0°C e acrescentam-se lentamen- te 57,987 g (208,00 mmol) de clorotrifenilmetano. Deixa-se chegar à tempe- ratura ambiente e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. A seguir, adicionam-se 12,9 ml de metanol e agita-se por 30 minutos. Lava-se duas vezes com água, duas vezes com solução saturada de cloreto de amônio e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 10:1 2:1). Obtêm-se 60,990 g (89,1 % da teoria) do composto-alvo. MS (DCI): m/z = 350 (M+NH4)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 7,40-7,30 (m, 12H), 7,38-7,23 (m, 3H), 4,32 (d, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,00 (d, 3H).

Exemplo 64A

(-)-[{[3-(benzilóxi)butil]óxi}(difenil)metil]benzeno

<formula>formula see original document page 92</formula>

[α]D20 = +24,2°, c = 0,520, clorofórmio.

10,997g (274,95 mmol) de hidreto de sódio são previamente in- traduzidos em 150 ml de dimetilformamida à temperatura ambiente. Acres- centam-se 60,937 g (183,29 mmol) de (+)-4-(tritilóxi)butan-2-ol e agita-se por 15 minutos à temperatura ambiente. Resfria-se a 0°C e adicionam-se 62,704 g (366,59 mmol) de brometo de benzila. Depois, acrescentam-se mais 50 ml de dimetilformamida, deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se durante a noite. Cuidadosamente, adiciona-se água e extrai-se duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas ve- zes com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 5:1 -> 1:1). Obtêm-se 71,50 g (92,6 % da teoria) do composto-alvo. MS (DCI): m/z = 440 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,40-7,23 (m, 18H), 7,16 (d, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,31 (d, 1H), 3,73-3,66 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,10 (d, 3H).

[a]D20 = -10,8°, c = 0,500, clorofórmio.

Exemplo 65A

(-)-3-(benzilóxi)butan-1 -ol

71,750 g (169,79 mmol) de (-)-[{[3-(benzilóxi)butil]óxi}(di- fenil)metil]benzeno são adicionados com uma mistura de água/ácido acéti- co/metanol (3:4:3) e agitados durante a noite a 50°C. Em seguida, acrescen- ta-se água e extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é misturado com ciclohexano.

O sólido é filtrado através de uma frita, lavado três vezes com ciclohexano, o sólido é rejeitado e o filtrado concentrado. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexa- no/acetato de etila 10:1 4:1). Obtêm-se 21,97 g (71,8 % da teoria) do composto-alvo.

MS (DCI): m/z = 190 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 7,35-7,24 (m, 5H), 4,52 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,13 (d, 3H).

[a]D20 = -65,7°, c = 0,530, clorofórmio.

Exemplo 66A

(-)-4-{[3-benzilóxi)butil]óxi}-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 93</formula> 802 mg (4,45 mmol) de (3R)-3-(benzilóxi)butan-1-ol são previa- mente introduzidos sob argônio em 10 ml de tetrahidrofurano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 2,30 ml (4,45 mmol) de uma solução a 2 M da base de fosfazeno P2-ferc--butila em THF e agita-se por 10 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, resfria-se novamente a 0°C. Acrescenta-se 1,0 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois dilui-se com acetato de etila, adiciona-se com água e acidifica-se com solução de ácido cítrico a 10 %. A fase aquosa é extraída uma vez com acetato de etila. As fases de acetato de etila combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Purifica-se atra- vés de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexa- no/acetato de etila 9:1) e obtêm-se 1,16 g (81,3 % da teoria) do composto- alvo.

LC-MS (método 7): Rt = 4,70 min; m/z = 481 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,52 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,25-7,12 (m, 5H), 6,91 (d, 2H), 4,55-4,44 (m, 3H), 4,22 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,40-3,31 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,12 (d, 3H). [α]D20 = -79,0°, c = 0,455, metanol.

Exemplo 67A

(-)-4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butan-2-ol

<formula>formula see original document page 94</formula>

1,0 g (2,08 mmol) de (-)-4-{[3-benzilóxi)butil]óxi}-5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina são dissolvidos em 20 ml de dioxano e adicionados com 100 mg de paládio/carvão (a 10 %). Hidrogena-se a pressão normal e temperatura ambiente por aproximadamente 5 horas até o final da absorção de hidrogênio. Em seguida, o catalisador é filtrado sobre celite e o filtrado concentrado. O resíduo é purificado através de cromatogra- fia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 7:3 -> 1:1) e obtêm-se 675 mg (83,1 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 7): Rt = 3,78 min; m/z = 391 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,51 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75-3,65 (m, 1H), 2,20 (br, s, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,16 (d, 3H).

[α]D20 = -60,0°, c = 0,5305, metanol. Exemplo 68A

3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro-2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propan-1-ol

<formula>formula see original document page 95</formula>

1,13 g (14,85 mmol) de 1,3-propanodiol são previamente intro- duzidos em 30 ml de tetrahidrofurano. Acrescentam-se 833 mg (7,42 mmol) de terc-butilato de potássio e agita-se por 15 minutos à temperatura ambien- te. Em seguida, resfria-se a 0°C e goteja-se uma solução de 1,0 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 15 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos. Depois deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se ainda por 2 horas. Dilui-se com diclorometano e água, acidifica-se com solução de ácido cítrico a 10 % e separam-se as fases. A fase aquosa é extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se o resíduo a- través de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohe- xano/acetato de etila 7:3 -> 1:1). São obtidos 772 mg (69,0 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 9): Rt = 3,47 min; m/z = 377 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,52 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 4,58 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 1,90 (quin, 2H).

Exemplo 69A

1-[(Z)-2-cloro-2-nitrovinil]-4-metoxibenzeno

<formula>formula see original document page 96</formula>

De maneira análoga a uma prescrição da literatura [D. Dauzon- ne, Synthesisl 1990, 66-70], uma mistura de 10,0 g (73,5 mmol) de 4- metoxibenzaldeído, 9,0 ml (13,5 g, 96,2 mmol) de bromonitrometano, 53,9 g (661,0 mmol) de cloreto de dimetilamônio e 0,6 g (11,0 mmol) de fluoreto de potássio em 150 ml de xileno é agitada em um separador de água a 160°C por 15 horas. Após adicionar 25 ml de água e 100 ml de diclorometano, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída três vezes com 100 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secados so- bre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O resíduo é croma- tografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexa- no/diclorometano 1:1). São obtidos 9,6 g (59 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,52 min

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,60 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).

Exemplo 70A

5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 96</formula> De maneira análoga à prescrição da literatura [D. Dauzonne, Tetrahedron1 1992, 3069-3080], uma suspensão de 10,1 g (47,4 mmol) de 1- [(Z)-2-cloro-2-nitrovinil]-4-metoxibenzeno e 5,8 g (52,2 mmol) de 4,6- dihidroxipirimidina em 200 ml de etanol é agitada por 10 minutos. Em segui- da, são lentamente acrescentados 15,6 ml (15,9 g, 104,3 mmol) de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. É agitado por 15 horas nessa temperatura e depois concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano e cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometa- no/metanol 95:5). O sólido obtido é misturado em acetonitrila e filtrado. São obtidos 2,3 g (20 % da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 2): Rt = 1,57 min; m/z = 290 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 12,66 (s, NH), 8,15 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 3,79 (s, 3H).

Exemplo 71A

14-cloro-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina

Uma suspensão de 10,0 g (41,3 mmol) de 5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona em 250 ml de tolueno é adicionada com 14,5 ml (13,6 g, 90,8 mmol) de N,N-dietilanilina e aquecida a 100°C. Nessa temperatura, são gotejados 4,2 ml (7,0 g, 45,4 mmol) de cloreto de fosforila e a mistura de reação é agitada por 15 horas a 100°C. Em seguida, são acrescentados mais 1,2 ml (2,0 g, 13 mmol) de cloreto de fosforila e a mistura de reação é novamente agitada por 22 horas a 100°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a solução de reação é rapidamente suces- sivamente lavada com 250 ml de água gelada, duas vezes com 250 ml cada de soda cáustica a 20 %, novamente 250 ml de água gelada, 250 ml de so- lução saturada de cloreto de sódio, ácido clorídrico a 1 N, bem como com 250 ml de água gelada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada no vácuo. São obtidos 6,3 g (59 % da teoria) do com- posto do título.

LC-MS (métodol 0): R, = 2,28 min; m/z = 261 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,86 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 3,82 (s, 3H).

Exemplo 72A

Éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 98</formula>

7,1 g (27,2 mol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina são dissolvidos em 250 ml de acetonitrila e adicionados com 5,9 g (32,7 mmol) de cloridrato de éster metílico de ácido 6-aminohexanóico, bem como 9,4 g (68,1 mmol) de carbonato de potássio. A mistura é aquecida por 18 horas ao refluxo e em seguida, filtrada após resfriamento à temperatura am- biente. O resíduo é misturado três vezes em 50 ml cada de água, filtrado e secado no vácuo. São obtidos 4,1 g (41 % da teoria) do composto do título.

LC-MS (método 8): R, = 2,47 min; m/z = 370 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,31 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 5,79 (t, NH), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (q, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,57-1,48 (m, 4H), 1,31-1,24 (m, 2H).

Exemplo 73A

Éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexanóico <formula>formula see original document page 99</formula>

4,1 g (11,1 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos à tempe- ratura ambiente em 150 ml de tetracloreto de carbono e adicionados com 2,2 g (12,2 mmol) de A/-bromossuccinimida. A mistura é agitada por três horas ao refluxo, em seguida, filtrada após resfriamento à temperatura ambiente e o filtrado é concentrado no vácuo. São obtidos 4,8 g (96 % da teoria) do composto do título.

LC-MS (método 10): R, = 2,65 min; m/z = 448 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,29 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 5,61 (t, NH), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,54-1,42 (m, 4H), 1,26-1,18 (m, 2H).

Exemplo 74A

2-(2-fluorfenil)-2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)etanona

<formula>formula see original document page 99</formula>

441 g (1,10 mol) de uma solução de n-butillítio 2,5 M em n- hexano são gotejados a -78°C a uma solução de 156 ml (1,11 mmol) de N,N- diisopropilamina em 1937 ml de 1,2-dimetoxietano de maneira tal, que a temperatura não ultrapasse -60°C. Depois de agitar por 15 minutos nesta temperatura, goteja-se dentro de 30 minutos uma solução de 236 g (1,00 mol) de (4-metoxifenil)[(trimetilsilil)óxi]acetonitrila [N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] em 753 ml de 1,2-dimetoxietano. Em seguida, depois de 30 minutos nesta temperatura, goteja-se uma solução de 128 g (1,00 mol) de 2-fluorbenzaldeído em 753 ml de 1,2-dimetoxietano dentro de 20 minutos.

A mistura de reação é aquecida dentro de 4 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 3800 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de sódio, filtra- da e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é adicionado com 3800 ml de dioxano, 2700 ml de metanol, bem como 3120 ml de ácido clorídrico a 1 M e agitado por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 8000 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extrai-se com 4000 ml de éster etílico de ácido acético. A fase aquosa é re-extraída com 2000 ml de éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 2000 ml de água e 2000 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o filtrado é concentrado no vácuo.

O resíduo é misturado em 600 ml de éter diisopropílico e filtrado. A lixívia- mãe é concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano e purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 4:1). A fração do produto obtida dessa maneira é misturada em éter diisopropílico/éter de pe- tróleo (1:1), filtrada e secada no vácuo. São obtidos 94 g (80 % de pureza, 29 % da teoria) do composto do título.

LC-MS (método 11): R, = 4,59 min; m/z = 261 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,93-7,91 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,10- 7,04 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,19 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).

Exemplo 75A

2-amino-5-(2-fluorfenil)-4-(4-metoxifenil)-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 100</formula> 84 g (0,32 mol) de 2-(2-fluorfenil)-2-hidróxi-1-(4- metoxifenil)etanona e 32 g (0,48 mol) de dinitrila de ácido malônico são pre- viamente introduzidos em 153 ml de tetrahidrofurano. Depois de agitar por 5 minutos acrescentam-se 49 ml (36 g, 0,36 mol) de trietilamina sob resfria- mento com gelo. A mistura de reação é agitada por 1 hora sob resfriamento com gelo. Em seguida, a mistura de reação é aquecida à temperatura ambi- ente e agitada por 4 horas nesta temperatura. Após adicionar 1000 ml de éster etílico de ácido acético, a fase orgânica é lavada cinco vezes com 300 ml de água, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano e purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclo- rometano/metanol 70:1, depois ciclohexano/éster etílico de ácido acético 2:1). 37 g (0,11 mol) da 2-(2-fluorfenil)-2-hidróxi-1-(4-metoxifenil)etanol recu- perada nesse caso, são novamente reagidos de acordo com a prescrição -15 acima, com 14 g (0,03 mol) de dinitrila de ácido malônico e 21 ml (15 g, 0,15 mol) de trietilamina em 67 ml de tetrahidrofurano. Ao todo, são obtidos 70 g (52 % de pureza, 36 % da teoria) do composto-alvo.

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,23-7,11 (m, 4H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,82- 6,79 (m, 2H), 4,86 (s, NH2), 3,74 (s, 3H).

Exemplo 76A

6-(2-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 101</formula>

436 mg de anidrido de ácido acético são adicionados às gotas com 268 ml de ácido fórmico e agitados por 30 minutos nesta temperatura. Em seguida, é acrescentada uma solução de 70 g (0,12 mol) de 2-amino-5- (2-fluorfenil)-4-(4-metoxifenil)-3-furonitrila em 100 ml de anidrido de ácido acético e a mistura é agitada por 24 horas a 130°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a preparação é concentrada no vácuo da bomba de óleo a 50°C. O resíduo é misturado em 250 ml de éter diisopropílico com resfriamento por 30 minutos, filtrado, lavado com 70 ml de éter diisopropílico e secado no vácuo. São obtidos 23,7 g (60 % da teoria) do composto do títu- lo.

HPLC (método 1): R, = 4,27 min MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 12,68 (br, s, NH), 8,19 (d, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 4H), 6,91-6,88 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).

Exemplo 77A

4-cloro-6-(2-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 102</formula>

Uma mistura de 20 g (0,06 mol) de 6-(2-fluorfenil)-5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona em 78 ml de sulfolano e 11 ml (18 g, 0,12 mol) de cloreto de fosforila é agitada por 1 hora a 120°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a solução de reação é gotejada com vigoro- sa agitação e resfriamento com gelo em uma mistura de 1000 ml de água e 100 ml de solução aquosa de amoníaco a 25 %. O sólido que precipita a 10°C é filtrado e lavado várias vezes com água. O sólido é novamente dis- solvido em 700 ml de éster etílico de ácido acético e a solução é lavada duas vezes com 500 ml cada de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é misturado em 60 ml de éter diisopropílico, filtrado e secado no vácuo. São obtidos 18 g (81 % da teoria) do composto do título.

HPLC (método 1): Rt = 5,03 min RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,90 (s, 1Η), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 4H), 7,01-6,97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H).

Exemplo 78A

1-(4-etilfenil)-2-(2-fluorfenil)-2-hidroxietanona

<formula>formula see original document page 103</formula>

217 ml (0,54 mol) de uma solução de n-butillítio a 2,5 M em he- xano são acrescentados por gotejamento, a -78°C, a uma solução de 77 ml (56 g, 0,55 mol) de A/,/V-diisopropilamina em 960 ml de 1,2-dimetoxietano de maneira tal, que a temperatura não ultrapasse -60°C. Depois de agitar por 15 minutos nesta temperatura, acrescenta-se dentro de 30 minutos por gote- jamento uma solução de 116 g (0,50 mol) de (4- etilfenil)[(trimetilsilil)óxi]acetonitrila [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] em 373 ml de 1,2-dimetoxietano. Em seguida, após agitar por 30 minutos nesta temperatura, goteja-se uma solução de 64 g (0,50 mol) de 2-fluorbenzaldeído em 373 ml de 1,1-dimetoxietano dentro de 20 minutos. A mistura de reação é aquecida dentro de 4 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 1900 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de amônio, secada sobre sulfato de sódio e fil- trada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é adicionado com 1900 ml de dioxano, 1350 ml de metanol, bem como 1560 ml de ácido clorídrico a 1 M e agitado por 16 horas à temperatura ambiente. Depois de adicionar 4000 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extrai-se com 2000 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada com 1000 ml de água e 1000 ml de solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 5:1). A fração do produto obtida dessa maneira é misturada em 80 ml de éter diisopropílico e 240 ml de éter de petróleo, filtrada, lavada com éter de petróleo e secada no vácuo. São obtidos 50 g (85 % de pureza, 33 % da teoria) do composto do título.

HPLC (método 1): Rt = 4,50 min

MS (DCI): m/z = 276 (M+NH4)+

RMN-1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7,87-7,85 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 4H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 2,65 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).

Exemplo 79A

2-amino-4-(4-etilfenil)-5-(2-fluorfenil)-3-furonitrila

<formula>formula see original document page 104</formula>

50 g (0,19 mol) de 1-(4-etilfenil)-2-(2-fluorfenil)-2-hidroxietanona e 17 g (0,25 mol) de dinitrila de ácido malônico são previamente introduzidos em 93 ml de dimetilformamida. Depois de agitar por 5 minutos acrescentam- se sob resfriamento com gelo, 17 ml (12 g, 0,12 mol) de dietilamina. A mistu- ra de reação é agitada por 1 hora sob resfriamento com gelo. Depois, deixa- se aquecer à temperatura ambiente e agita-se por 4 horas nesta temperatu- ra. Após adicionar 500 ml de água e agitar por 30 minutos, a fase aquosa é decantada. Através de outra adição de 500 ml de água e outra decantação, obtém-se um resíduo oleoso, que é dissolvido em éster etílico de ácido acé- tico, secado sobre sulfato de sódio e filtrado. O filtrado é concentrado no vá- cuo. De acordo com a análise DC (solvente de desenvolvimento: ciclohexa- no/éster etílico de ácido acético 4:1), o resíduo contém ainda 1-(4-etilfenil)-2- (2-fluorfenil)-2-hidroxietanona. Por isso, o resíduo é reagido outra vez em 90 ml de dimetilformamida com 5,5 g (0,08 mol) de dinitrila de ácido malônico e 10 ml (7 g, 0,10 mol) de dietilamina de acordo com a prescrição acima. A mistura de reação é acrescentada a 500 ml de éster etílico de ácido acético e lavada três vezes com 300 ml cada de água e uma vez com 300 ml de so- lução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel (solvente de desenvol- vimento: ciclohexano/éster etílico de ácido acético 3:1). São obtidos 36 g (61 % da teoria) do composto do título, que são reagidos sem outra caracteriza- ção.

Exemplo 80A

5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

<formula>formula see original document page 105</formula>

280 ml (2,97 mol) de anidrido de ácido acético são adicionados às gotas a 0°C, com 140 ml (3,71 mol) de ácido fórmico e agitados por 30 minutos nesta temperatura. Em seguida, são acrescentados 36,0 g (0,12 mol) de 2-amino-4-(4-etilfenil)-5-(2-fluorfenil)-3-furonitrila e a mistura é agita- da por 24 horas a 130°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a pre- 15 paração é concentrada no vácuo da bomba de óleo a 50°C. O resíduo é mis- turado em 150 ml de éter diisopropílico a -10°C por 30 minutos, filtrado, la- vado com 50 ml de éter diisopropílico gelado e secado no vácuo. São obti- dos 20,6 g (86 % de pureza, 45 % da teoria) do composto do título.

HPLC (método 1): Rt = 4,65 min

MS (ESlpos): m/z = 335 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,68 (br, s, NH), 8,20 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 2H), 2,61 (q, 2H), 1,19 (t, 3H).

Exemplo 81A

4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidina <formula>formula see original document page 106</formula>

Uma suspensão de 20,0 g (0,06 mol) de 5-(4-etilfenil)-6-(2- fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona em 100 ml (165 g, 1,07 mol) de clore- to de fosforila é agitada por 1 hora a 120°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a solução de reação é gotejada com vigorosa agitação, em uma mistura de 330 ml de água e 610 ml de solução aquosa de amoníaco a 25 %, sendo observado um aumento de temperatura para 55-65°C. A mistura de reação é deixada resfriar à temperatura ambiente. Depois de dupla extra- ção com 500 ml cada de diclorometano, a fase orgânica é lavada com solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é misturado em 150 ml de éter de petróleo gelado e secado no vácuo. São obtidos 18,7 g (90 % de pureza, 8 % da teoria) do composto do título.

LC-MS (método 5): Rt = 3,14 min; m/z = 353 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,91 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 6H), 2,66 (q, 2H), 1,21 (t, 3H).

Exemplo 82A

3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropan-1-ol

<formula>formula see original document page 106</formula> Uma solução de 2,68 g (29,7 mmol) de 2-metilpropan-1,3-diol em 45 ml de tolueno, 15 ml de 1,2-dimetoxietano e 15 ml de água é adicio- nada com 4,8 ml de soda cáustica a 12,5 N a 70°C. Após adicionar 202 mg (0,59 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 2,0 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, a mistura de reação é agitada por 17 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a- justa-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 50 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O produto bruto é misturado em metanol, filtrado e o filtrado é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 1,26 g (54 % da teoria) do produto desejado (racemato).

LC-MS (método 8): Rt = 2,73 min; m/z = 391 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,58 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 4,48 (t, OH), 4,34 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,23- 3,14 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 1H), 0,72 (d, 3H).

Exemplo 83A

(2R,3R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butan-2-ol

<formula>formula see original document page 107</formula>

Uma solução de 1,34 g (14,8 mmol) de (2R,3R)-butan-2,3-diol em 20 ml de tolueno, 7 ml de 1,2-dimetoxietano e 7 ml de água, adicionam- se 2,4 ml de soda cáustica a 12,5 N a 70°C. Após adicionar 101 mg (0,30 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 1,00 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, a mistura de reação é agitada por 17 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a- justa-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 50 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O produto bruto é misturado em metanol, filtrado e o filtrado é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 0,60 g (50 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 7): R, = 3,95 min; m/z = 391 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,56 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 5,29 (dt, 1H), 4,71 (d, OH), 3,81 (s, 3H), 3,73-3,62 (m, 1H), 1,13 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).

Exemplo 84A

(2R)-1-[benzil(metil)amino]propan-2-ol

<formula>formula see original document page 108</formula>

Uma mistura de 3,5 g (21,2 mmol) de (2R)-1- (benzilamino)propan-2-ol [F.L. Delft1 Synthesis 1997, 4, 450-454], 1,85 ml (2,0 g, 23,3 mmol) de uma solução aquosa de formaldeído a 35 % e 3,6 ml (4,4 g, 95,3 mmol) de ácido fórmico é agitada por 16 horas ao refluxo. De- pois de resfriar à temperatura ambiente, é inicialmente neutralizado com so- da cáustica a 45 % e depois ajustado um pH de 9. Extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada três vezes com 10 ml cada de água, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo e secado. São obtidos 3,08 g (78 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 3): Rt = 1,85 min; m/z = 180 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 7,31-7,21 (m, 5H), 4,28 (d, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,48 (q, 2H), 2,24 (dq, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,04 (d, 3H).

Exemplo 85A

(2R)-W-benzil-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-N- metilpropan-1-amina <formula>formula see original document page 109</formula>

Uma solução de 600 mg (3,35 mmol) de (2R)-1- [benzil(metil)amino]propan-2-ol em 7 ml de tetrahidrofurano é adicionada com 167 mg (4,18 mmol) de hidreto de sódio (como dispersão a 60 % em óleo mineral) à temperatura ambiente. Depois de agitar por dez minutos, é acrescentada uma solução de 1177 mg (3,51 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 8 ml de tetrahidrofurano, bem como 62 mg (0,17 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 16 horas ao refluxo. Depois de adicionar água e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica separada é lavada com ácido clorídrico 1 N e com solução saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa é re-extraída com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e filtradas. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em ciclohexano/éster etílico de ácido acético/diclorometano e cro- matografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/éster etílico de ácido 5:1,2:1,1:1, depois éster etílico de ácido acético). Obtêm-se 1366 mg (83 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 2,08 min; m/z = 478 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 5H), 7,26-7,17 (m, 5H), 7,13-7,11 (m, 2H), 5,57-5,49 (m, 1H), 3,36 (d, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,48-2,39 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,23-1,17 (m, 6H).

Exemplo 86A

Formiato de (2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-N- metilpropan-1 -amônio

Uma solução de 1,45 g (3,04 mmol) de (2R)-N-benzil-2-{[5-(4- etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-ii]óxi}-N-metilpropan-1 -amina coberta com argônio em 20 ml de ácido fórmico metanólico a 4,4 % é adicionada com 0,50 g (4,70 mmol) de preto paládio e agitada por 14 horas à temperatu- ra ambiente. Depois de filtrar através de um filtro milipore e lavar várias ve- zes com metanol/água, o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é reto- mado em acetonitrila/metanol e purificado por meio de RP-HPLC preparató- ria (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 1,03 g (77 % da teoria) do produ- to desejado.

LC-MS (método 8): R, = 1,79 min; m/z = 388 (M-HC02H+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 8,18 (s, HCOCT), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 5H), 7,34-7,28 (m, 2H), 5,48-5,40 (m, 1H), 4,22-2,93 (br, s, H2N+), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,27-1,23 (m, 6H).

Exemplo 87A

Éster terc-butílico de ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}butírico

Uma solução de 936 mg (12,46 mmol) de (2S)-1-aminopropan-2- ol em 10 ml de tetrahidrofurano é adicionada com 2583 mg (18,69 mmol) de carbonato de potássio, 2780 mg (12,46 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-bromobutírico, bem como 184 mg (0,50 mmol) de iodeto de tetra-n- butilamônio. A mistura de reação é agitada por 48 horas à temperatura am- biente. Após filtrar os sais inorgânicos, o filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano e cromatografado em sílica-gel (sol- vente de desenvolvimento: diclorometano/metanol/solução aquosa de amo- níaco a 35 %. São obtidos 810 mg (30 % da teoria) do produto desejado. GC-MS (método 12): Rt = 4,73 min; m/z = 172 (M-CH3CHOH)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,39 (br, s, OH), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,38- 3,20 (br, s, NH), 2,51-2,47 (m, 2H), 2,39-2,37 (m, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,60 (quin, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,02 (d, 3H). Exemplo 88A

Éster ferc-butílico de ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil](metil)amino}butírico

<formula>formula see original document page 111</formula>

Uma solução de 350 mg (1,61 mmol) de éster ferc-butílico de ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}butírico em 10 ml de metanol é adicio- nada com 0,62 ml (670 mg, 7,81 mmol) de solução aquosa de formaldeído a 35 % e 101 mg (1,61 mmol) de cianoborocianeto de sódio. A mistura de rea- ção é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 30 ml de água e 40 ml de diclorometano, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo e secado. São obtidos 323 mg (81 % da teoria) do produto desejado.

GC-MS (método 12): Rt = 4,57 min; m/z = 186 (M-CH3CHOH)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,16 (d, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 2,29 (t, 2H), 2,23-2,18 (m, 3H), 2,16-2,10 (m, 4H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,02 (d, 3H).

Exemplo 89A

4-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}pentan-2-ol

<formula>formula see original document page 111</formula>

Uma solução de 4,64 g (44,54 mmol) de pentan-2,4-diol em 75 ml de tolueno, 27 ml de 1,2-dimetoxietano e 25 ml de água é adicionada com 7,9 ml de soda cáustica a 11,25 N a 70°C. Após adicionar 302 mg 20 (0,89 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 3,00 g (8,91 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, a mistura de reação é agitada por 17 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura am- biente, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 150 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combina- dos são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de sódio e filtrados. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é misturado em acetonitrila, filtrado e o filtrado é cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol). São obtidos 2,37 g (65 % da teoria) do produto desejado como mistura diastereomérica racêmi- ca.

LC-MS (método 8): Rt = 2,81 min; m/z = 405 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): [estereoisômero mínimo entre parênteses] δ = [8,57, s, 1H], 8,56 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,02-6,99 (m, 2H), 5,54-5,46 (m, 1H), [5,38-5,30, m, 1H], 4,46 (d, OH), [4,39, d, OH], 3,82 (s, 3H), [3,81, s, 3H], 3,69-3,60 (m, 1H), [3,46-3,37, m, 1H], 1,77-1,70 (m, 1H), 1,47-1,41 (m, 1H), [1,28, d, 3H], 1,26 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), [0,93, d, 3H],

Exemplo 90A

2-({[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}metil)-3,3-dimetilbutan-1-ol

<formula>formula see original document page 112</formula>

Uma solucao de 1974 mg (14,93 mmol) de 2-terc-butilpropan- 1,3-diol em 25 ml de tolueno, 8 ml de 1,2-dimetoxietano e 8 ml de água é adicionada, a 70°C, com 2,7 ml de soda cáustica a 11,25 N. Após adicionar 101 mg (0,30 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-/?-butilamônio e 1000 mg (2,99 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, a mistura de reação é agitada por 17 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura am- biente, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é misturado em metanol, filtrado e lavado com éter dietíli- co. O filtrado é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). São obtidos 275 mg (21 % da teoria) do produto desejado (racemato).

LC-MS (método 9): R, = 4,55 min; m/z = 431 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 5H), 7,30-7,28 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,68 (q, 2H), 1,39-1,34 (m, 1H), 1,29 (t, 3H), 0,67 (s, 9H).

Exemplo 91A

3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butan-2-ol

<formula>formula see original document page 113</formula>

Uma mistura de 2,68 g (29,70 mmol) de (2R,3S)-butan-2,3-diol em 45 ml de tolueno, 15 ml de 1,2-dimetoxietano e 15 ml de água é adicio- nada a 70°C com 4,8 ml de soda cáustica 12,5 N. Após adicionar 0,20 g (0,60 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 2,00 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, a mistura de reação é agitada por 17 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura am- biente, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 100 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combina- dos são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O produto bruto é purifi- cado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 1,26 g (54 % da teoria) do produto desejado como (R,S/S,R)- racemato.

LC-MS (método 8): Rt = 2,81 min; m/z = 391 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-de): δ = 8,57 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 5H), 7,01-7,00 (m, 2H), 5,21-5,16 (m, 1H), 4,68 (d, OH), 3,81 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,86 (d, 3H). Exemplo 92A

(+/-)-2-metóxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óx 1 -ol

<formula>formula see original document page 114</formula>

1,014 g (9,65 mmol) de 2-metoxipropan-1,3-diol são previamente introduzidos em 20 ml de tetrahidrofurano. Acrescentam-se 542 mg (4,825 mmol) de ferc-butilato de potássio e agita-se por 15 minutos à temperatura ambiente. Depois resfria-se a O0C e acrescenta-se por gotejamento uma so- lução de 650 mg (1,93 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina em 10 ml de tetrahidrofurano dentro de 30 minutos. Deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, dilui-se com éter ferc-butilmetílico e água. Acidifica- se com solução de ácido cítrico a 10 % e separam-se as fases. A fase aquo- sa é re-extraída uma vez com éter ferc-butilmetílico. As fases orgânicas são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Depois, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. O resíduo é puri- ficado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 7:3) e dessa maneira, obtêmOse 587 mg (74,8 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 8): Rt = 2,53 min; m/z = 407 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,53 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,52-3,43 (m, 2H), 3,32 (s, 3H). Exemplo 93A

Éster metílico de ácido 6-{[(1R)1-feniletil]amino}heptanóico

<formula>formula see original document page 115</formula>

8,80 g (55,63 mmol) de ácido 6-oxoheptanóico e 6,741 g (55,63 mmol) de (R)-(+)-1-feniletilamina são previamente introduzidos juntos em 100 ml de tolueno à temperatura ambiente. Acrescenta-se uma quantidade catalítica (cerca de 50 mg) de ácido p-toluenossulfônico e aquece-se durante a noite com agitação no separador de água. Em seguida, é parcialmente concentrado, alguns componentes sólidos são filtrados com auxílio de um papel de filtro e depois o filtrado é inteiramente concentrado. O resíduo é dissolvido em 170 ml de metanol. São acrescentados cerca de 1,7 g de ní- quel de Raney (umedecido com água) e hidrogenado por 48 horas a 0,4 MPa (4 bar). Em seguida, é filtrado sobre terra de infusórios e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol 95:5) e des- sa maneira, obtêm-se 4,15 g (48,5 % da teoria) do composto-alvo, o qual é reagido sem outra caracterização. Exemplos de Execução:

Exemplo 1

Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 115</formula>

1,0 g (3,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina, 0,78 g (5,94 mmol) de ácido 6-aminohexanóico e 1,5 ml de Dl- EA em 10 ml de dimetilformamida, são agitados durante a noite a 120°C. A mistura de reação é colocada na água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas no vá- cuo. O resíduo é cromatografado em sílica-gel (solvente de desenvolvimen- to: ciclohexano/acetato de etila 2:1 -> 1:2). Obtêm-se 560 mg (43,7 % da teoria) do com posto-a Ivo.

LC-MS (metodo 4): Rt = 2,62 min; m/z = 432 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,0 (br, s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 5,08 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,08 (t, 2H), 1,50-1,35 (m, 4H), 1,25-1,10 (m, 4H). Exemplo 2

Ácido 7-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}heptanóico

<formula>formula see original document page 116</formula>

O composto do título é obtido de maneira análoga ao exemplo 1 em um rendimento de 55,1 % da teoria. LC-MS (método 4): Rt = 2,72 min; m/z = 446 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,33 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,08 (t, 2H), 1,50-1,38 (m, 4H), 1,20-1,11 (m, 2H). Exemplo 3

Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino} hexanóico sal de sódio

<formula>formula see original document page 116</formula>

200 mg (0,464 mmol) de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos à temperatura ambiente em 0,75 ml de metanol, 0,5 ml de tetrahidrofurano e algumas gotas de água e adicionados com 0,464 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por 5 minutos, depois concentrada no vácuo e o resíduo é secado no alto vácuo. Obtêm-se 221 mg do composto-alvo.

LC-MS (método 2): R, = 2,34 min; m/z = 432 (M-Na+2H)+ RMN-1H (300 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,17 (d, 2H), 5,04 (t, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,72 (t, 2H), 1,40-1,32 (m, 4H), 1,15-1,08 (m, 2H).

Exemplo 4

5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]furo[2,3-d]pirimidin-4- amina

<formula>formula see original document page 117</formula>

1,00 g (2,4 mmol) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexanonitrila, 4,19 g (26,3 mmol) de trimetilsililazida e 0,91 g (3,6 mmol) de oxido de di-n-butilestanho em 50 ml de tolueno são agi- tados durante a noite a 80°C. Depois de concentrar, o resíduo é retomado em água, acidificado com ácido clorídrico diluído e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado atra- vés de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 40 mm, 10 pm; gradiente ace- tonitrila/água: 0-3 min 10 % de acetonitrila, 3-50 min 10 % -> 98 % de aceto- nitrila, 50-55 min 98 % de acetonitrila). As frações de produto combinadas são cristalizadas em éter dietílico e secadas na estufa de secagem a vácuo durante a noite a 50°C. 598 mg (54 % da teoria) do composto do título são obtidos como cristais quase brancos.

LC-MS (método 2): Rt = 2,22 min; m/z = 455 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 16 (br, s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,5-7,25 (m, 7H), 7,1 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), aproximadamente 3,5 (m, coberto pelo sinal DMSO), 2,75 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,2 (m, 2H). Exemplo 5

Éster metílico de ácido (2E)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}-hex-2-enóico

<formula>formula see original document page 118</formula>

A uma suspensão de 21,6 mg de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo, aproximadamente 0,539 mmol) em 2 ml de tetrahidrofurano são gotejados à temperatura ambiente, 0,095 ml (0,588 mmol) de éster tri- metílico de ácido fosfonoacético. A mistura é agitada por 1 hora e em segui- da, são introduzidos 190 mg (0,49 mmol) de 4-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il}amino}butanal. Agita-se durante a noite à tempe- ratura ambiente e dilui-se a mistura, a seguir, com diclorometano e água. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada e concentrada no vácuo. O composto-alvo é isolado a partir do produto bruto por meio de dupla RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Ob- têm-se 23,4 mg (10,8 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 2): Rt = 2,65 min; m/z = 444 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,33 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 5,84-5,78 (m, 1H), 5,68 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,49 (q, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 2H).

Exemplo 6

Ácido (2E)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-hex-2- enóico Sal sódico <formula>formula see original document page 119</formula>

19 mg (0,043 mmol) de éster metílico de ácido (2E)-6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-hex-2-enóico são previa- mente introduzidos em 0,5 ml de tetrahidrofurano e à temperatura ambiente, adicionados com 0,43 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por 24 horas à temperatura ambiente, depois neutralizada com ácido clorídrico a 1 N e concentrada no vácuo. O resíduo é adicionado com um pouco de soda cáustica a 1 N e diretamente purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São isolados 9 mg (46,5 % da teoria) do com- posto-alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 2,51 min; m/z = 429 (M-Na+2H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,3 (s, 1H), 7,48-7,3 (m, 7H), 7,12 (d, 2H), 6,20 (dd, 1H), 5,58 (d, 2H), 5,60 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,95 (q, 2H), 1,52 (m, 2H). Exemplo 7

15 5-(4-metoxifenil)-6-fenil-/\/-[6-(1 H-tetrazol-5-il)hexil]furo[2,3-d]pirimidin-4-

amina

H.C—O

0,098 g (0,23 mmol) de 7-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}heptanonitrila, 0,41 g (3,5 mmol) de trimetilsililazida e 86 mg (0,25 mmol) de oxido de di-n-butilestanho em 5 ml de tolueno são agi- tados durante a noite a 80°C. Depois de concentrar, o resíduo é retomado em água, acidificado com ácido clorídrico diluído e extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto bruto é purificado atra- vés de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 μιτι; gradiente ace- tonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-34 min 5 % 98 % de acetoni- trila, 34-38 min 98 % de acetonitrila). 61 mg (55 % da teoria) do composto do título são obtidos como cristais brancos.

LC-MS (método 2): Rt = 2,30 min; m/z = 469 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16 (br, s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,5-7,25 (m, 7H), 7,15 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), aproximadamente 3,5 (m, cober- to pelo sinal de DMSO), 2,85 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,1-1,3 (m, 4H).

Exemplo 8

Éster metílico de ácido 6-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]hexanóico fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]hexanóico, 0,131 ml de uma solução a- quosa de carbonato de sódio a 2 M (0,26 mmol), 4,6 mg (0,006 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) e 20 mg (0,164 mmol) de ácido fenil- borônico são agitados sob argônio em 0,4 ml de DMSO por 1 hora a 80°C. Depois de resfriada, a mistura é diretamente purificada por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 35 mg (64,1 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 4): Rt = 3,01 min; m/z = 416 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 5H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 4,97 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,50-1,35 (m, 4H), 1,18-1,10 (m, 2H).

55 mg (0,131 mmol) de éster metílico de ácido 6-[(6-bromo-5- Exemplo 9

Éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 121</formula>

50 mg (0,12 mmol) de éster metílico de ácido 6-[(5-bromo-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico, 0,12 ml de uma solução aquo- sa de carbonato de sódio 2 M (0,24 mmol), 4,2 mg (0,006 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) e 20,3 mg (0,149 mmol) de ácido p- toluenoborônico são agitados sob argônio em 0,4 ml de DMSO por 1 hora a 80°C. Depois de resfriada, a mistura é diretamente purificada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila) e subsequente croma- tografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila). Obtêm-se 38,1 mg (74,2 % da teoria) do com posto-a Ivo. LC-MS (método 4): R, = 3,15 min; m/z = 430 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 10H), 5,01 (t, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,50-1,35 (m, 4H), 1,17-1,10 (m, 2H). Exemplo 10

Ácido 6-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]hexanóico

<formula>formula see original document page 121</formula>

27,5 mg (0,066 mmol) de éster metílico de ácido 6-[(5,6- difenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]hexanóico são dissolvidos em 0,1 ml de metanol, 0,05 ml de tetrahidrofurano e uma gota de água e adicionados com 0,09 ml de soda cáustica a 2,5 Μ. A mistura é agitada por uma hora à tem- peratura ambiente e depois fracamente acidificada com ácido clorídrico a 1 Ν. A fase aquosa é extraída três vezes com diclorometano. As fases orgâni- cas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, concentradas no vácuo e o resíduo é secado no alto vácuo. São obtidos 25 mg (96,1 % da teoria) do com posto-a Ivo.

LC-MS (método 5): Rt = 2,51 min; m/z = 402 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12,0 (br, s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 5H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 4,97 (t, 1H), 3,39 (q, 2H), 2,18 (t, 2H), 1,45-1,35 (m, 4H), 1,18-1,10 (m, 2H). Exemplo 11

Ácido 6-{[5-(4-metilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 122</formula>

30 mg (0,07 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metilfenil)- 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos em 0,1 ml de metanol, 0,05 ml de tetrahidrofurano e uma gota de água e adicionados com 0,1 ml de soda cáustica a 2,5 Μ. A mistura é agitada por uma hora à tempe- ratura ambiente e depois fracamente acidificada com ácido clorídrico a 1 N. O precipitado separado é aspirado, lavado várias vezes com água e secado no alto vácuo. São obtidos 28 mg (96,5 % da teoria) do com posto-a Ivo. LC-MS (método 4): Rt = 2,70 min; m/z = 416 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,0 (br, s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 10H), 4,99 (t, 1H), 3,38 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,18 (t, 2H), 1,46-1,37 (m, 4H), 1,18-1,10 (m, 2H). Exemplo 12 Éster etílico de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}hexanóico

<formula>formula see original document page 123</formula>

A uma mistura de 300 mg (0,89 mmol) de 4-cloro-5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 214 mg (1,34 mmol) de éster etílico de ácido 6-hidroxihexanóico em 1,0 ml de tetrahidrofurano e 0,7 ml de dime- tilformamida, introduzem-se à temperatura ambiente, em porções, 42,8 mg de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo, aproximadamente 1,07 mmol). A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente, antes de serem acrescentados diclorometano e água. A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e con- centrada no vácuo. Após RP-HPLC preparatória, 120,9 mg (29,5 % da teoria) do composto-alvo são isolados do resíduo.

LC-MS (método 5): R, = 3,25 min; m/z = 461 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,04 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,21 (t, 2H), 1,61- 1,55 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,18 (m, 5H).

Exemplo 13

Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}hexanóico

<formula>formula see original document page 123</formula>

103 mg (0,224 mmol) de éster etílico de ácido 6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}hexanóico são dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano e adicionados com 2,2 ml de soda cáustica a 1 N à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante a noite, depois neutrali- zada com ácido clorídrico a 1 N e concentrada no vácuo. O resíduo é purifi- cado por meio de RP-HPLC preparatória. Obtêm-se 23,2 mg (24 % da teori- a) do com posto-alvo.

LC-MS (método 5): Rt = 2,73 min; m/z = 433 (M+H)+.

Exemplo 14

5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-{[5-(1H-tetrazol-5-il)pentil]óxi}-furo[2,3-d]pirimidina

<formula>formula see original document page 124</formula>

1,00 g (2,1 mmol) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}hexanonitrila, 0,79 g (3,2 mmol) de oxido de di-n- butilestanho e 3,68 g (32 mmol) de trimetilsililazida em 44 ml de tolueno são agitados durante a noite a 80°C. Depois acrescenta-se 1 ml de etilenoglicol, agita-se por uma hora ao refluxo e em seguida, concentra-se. O resíduo é retomado em acetato de etila, lavado com ácido clorídrico diluído e com so- lução de cloreto de sódio, secado e concentrado. A purificação do produto bruto é efetuada por meio de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 40 mm, 10 μm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-50 min 5 % 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de acetonitrila). As frações de pro- duto combinadas são cristalizadas em éter dietílico. Obtêm-se 372 mg (38 % da teoria) do composto do título como cristais bege.

LC-MS (método 5): Rt = 2,39 min; m/z = 456 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = aproximadamente 16-14 (largo, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,2 (m, 2H).

Exemplo 15

5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-{3-[2-(1H-tetrazol-5-il)etóxi]propil}furo[2,3- d]pirimidin-4-amina <formula>formula see original document page 125</formula>

137 mg (0,32 mmol) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-{3-[2- cianoetóxi]propil}furo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 552 mg (4,8 mmol) de trimetil- sililazida e 119 mg (0,48 mmol) de óxido de di-n-butilestanho são agitados em 10 ml de tolueno durante a noite a 80°C. Em seguida, a preparação é resfriada e concentrada. O resíduo remanescente é dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água e solução de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada no evaporador rotativo com baixa pressão. O resíduo é purificado através de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 μm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-34 min 5 % 98 % de acetonitrila, 34-38 min 98 % de ace- tonitrila). 48,6 mg (32 % da teoria) do composto do título são obtidos como sólido incolor.

LC-MS (método 4): Rt = 2,44 min; m/z = 472 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16,0 (br, s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), aproximadamente 3,3 (m, 2H, parcialmente coberto por H2O), 3,05 (t, 2H), 1,65 (quin, 2H).

Exemplo 16

Ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}propóxi) propanóico

<formula>formula see original document page 125</formula>

160 mg (0,37 mmol) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-{3-[2- cianoetóxi]propil}furo[2,3-d]pirimidin-4-amina são aquecidos à ebulição em 6 ml de ácido clorídrico concentrado e agitados por 7 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Purificação do resíduo através de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 pm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de aceto- nitrila, 3-34 min 5 % -> 98 % de acétonitrila), bem como cromatografia ins- tantânea em sílica-gel (gradiente do solvente de desenvolvimento: acetato de etila acetato de etila/metanol 5:1) fornece um óleo, o qual é dissolvido em acetato de etila quente. No calor, adiciona-se éter diisopropílico até a turvação. Após repousar durante a noite no refrigerador, obtém-se um sólido amarelado, que é retomado em diclorometano. Após outra concentração, o resíduo é misturado com éter dietílico. Dessa maneira, obtêm-se 7,1 mg (4,3 % da teoria) do composto do título como pó cinzento, o qual se torna oleoso após algum tempo.

LC-MS (método 4): Rt = 2,42 min; m/z = 448 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), aproximadamente 3,3 (m, 4H, parcialmente coberto por H2O), 2,1 (t, 2H), 1,6 (m, 2H).

Exemplo 17

Acetato de (5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}pentil) amino(oxo)metila

<formula>formula see original document page 126</formula>

150 mg (0,37 mmol) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-(5- aminopentil)furo[2,3-d]pirimidin-4-amina são dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno. A 0°C, gotejam-se lentamente ao mesmo tempo 50 mg (0,41 mmol) de cloreto de éster metílico de ácido oxálico e 72 mg (0,56 mmol) de DIEA. Agita-se por 1 hora à temperatura ambiente. A preparação é diluída com cloreto de metileno e lavada com água e solução de cloreto de sódio. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas no evaporador rotativo. O resíduo é purificado através de RP- HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 μιτι; gradiente de acetonitri- la/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-34 min 5 % -> 98 % de acetonitrila, 34-38 min 98 % de acetonitrila). Após evaporar as frações de produto, o re- síduo é cromatografado sobre sílica-gel (cartucho Analogix F12M, eluente: ciclohexano/acetato de etila 1:1). Obtêm-se 47,8 mg (26 % da teoria) do composto do título como espuma incolor.

LC-MS (método 4): Rt = 2,60 min; m/z = 489 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,9 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), aproximadamente, 3,4 (m, 2H, parcialmente coberto por H2O), 3,1 (q, 2H), 1,6-1,1 (m, 6H). Exemplo 18

Ácido (5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}pentil)amino (oxo)acético

<formula>formula see original document page 127</formula>

30 mg (0,06 mmol) de acetato de (5-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}pentil)amino(oxo)metila são dissolvidos em 3 ml de dioxano e adicionados com 0,12 ml de soda cáustica a 1 N. Em se- guida, agita-se por 1 hora a 50°C. A preparação é concentrada, o resíduo retomado em água e lavado com cloreto de metileno. A fase aquosa é acidi- ficada com ácido clorídrico 1 N e extraído com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentra- da. 26,5 mg (91 % da teoria) do composto do título são obtidos como espu- ma branca. LC-MS (método 4): Rt = 2,10 min; m/z = 475 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,75 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,05 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), aproximadamente 3,4 (m, 2H, parcialmente coberto por H2O), 3,05 (q, 2H), 1,6-1,1 (m, 6H). Exemplo 19

5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-{2-[2-(1H-tetrazol-5-il)etóxi]etóxi}furo[2,3- d]pirimidina

<formula>formula see original document page 128</formula>

180 mg (0,43 mmol) de 4-[3-(2-cianoetóxi)etóxi]-5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 749 mg (6,5 mmol) de trimetilsililazi- da e 161 mg (0,65 mmol) de óxido de di-n-butilestanho são agitados em 10 ml de tolueno durante a noite a 80°C. A preparação é concentrada, o resíduo retomado em água e acidificado com ácido clorídrico diluído. Em seguida, extrai-se com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos são lavados com solução de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de magnésio e concen- trados. O resíduo remanescente é purificado por meio de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 pm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-50 min 5 % -> 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de ace- tonitrila). Obtém-se uma espuma bege, que, para remover compostos orgâ- nicos de estanho, é dissolvida em 10 ml de tolueno e adicionada com 1 ml de etilenoglicol. Depois de aquecer por 1 hora ao refluxo, o solvente é extra- ído no vácuo. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, lavado com ácido clorídrico diluído e com solução de cloreto de sódio, secado e concen- trado. A purificação do resíduo por meio de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 pm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-34 min 5 % -> 98 % de acetonitrila, 34-38 min 98 % de acetonitrila) fornece 82,6 mg (42 % da teoria) do composto do título como espuma bege. LC-MS (método 5): Rt = 2,38 min; m/z = 459 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-de): δ = 8,55 (s, 1H), 7,3-7,55 (m, 7H), 6,9 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,0 (t, 2H).

Exemplo 20

5-(4-metoxifenil)-6-fenil-4-{3-[2-(1-tetrazol-5-il)etóxi]propóxi}furo[2,3- d]pirimidina

<formula>formula see original document page 129</formula>

200 mg (0,47 mmol) de 4-[3-(2-cianoetóxi)propóxi]-5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 804 mg (7,0 mmol) de trimetilsililazi- da e 174 mg (0,70 mmol) de óxido de di-n-butilestanho em 10 ml de tolueno são agitados durante a noite a 80°C. A preparação é concentrada, ô resíduo é retomado em água e acidificado com ácido clorídrico diluído. Em seguida, extrai-se com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos são lavados com solução de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de magnésio e concen- trados. O resíduo remanescente é purificado por meio de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 μm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de acetonitrila, 3-50 min 5 % -> 98 % de acetonitrila, 50-55 min 98 % de ace- tonitrila). Obtém-se uma espuma bege, que, para remover compostos orgâ- nicos de estanho, é dissolvida em 10 ml de tolueno e adicionada com 1 ml de etilenoglicol. Depois de aquecer por uma hora ao refluxo, o solvente é extraído no vácuo. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, lavado com ácido clorídrico diluído e com solução de cloreto de sódio, secado e concentrado. Purificação do resíduo por meio de RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm χ 30 mm, 10 pm; gradiente acetonitrila/água: 0-3 min 5 % de aceto- nitrila, 3-34 min 5 % 98 % de acetonitrila, 34-38 min 98% de acetonitrila) fornece 46 mg (21 % da teoria) do composto do título como espuma bege. LC-MS (método 4): Rt = 2,62 min; m/z = 473 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 16,0 (br, s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,3-7,55 (m, 7H), 6,9 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), aproximadamente 3,4 (m, 2H, parcialmente coberto por H2O), 3,05 (t, 2H), 1,65 (quin, 2H).

Prescrição geral A: Arilacão catalisada por paládio de derivados de 5-bromo- 6-fenilfurof2.3-d1pirimidina

A uma solução de 1,0 equivalente de éster metílico de ácido 6- [(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-hexanóico em DMSO (apro- ximadamente 3 mol/litro) acrescentam-se sucessivamente 1,2 até 1,5 equi- valentes do ácido arilborônico correspondente, aproximadamente 2,0 equiva- lentes de carbonato de sódio (como solução aquosa a 2 M), bem como a- proximadamente 5 % em mol, de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II). A mistura é agitada por um espaço de tempo de 3-18 horas a temperaturas de 70-90°C. Depois do resfriamento, o produto é diretamente isolado da solu- ção de reação através de RP-HPLC (eluente: gradiente acetonitrila/água). Caso necessário, uma outra purificação pode ser efetuada através de cro- matografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: misturas de dicloro- metano/metanol ou ciclohexano/acetato de etila).

Os seguintes exemplos são preparados de acordo com a pres- crição geral A:

<table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table>

Prescrição geral Β: Hidrólise de ésteres metílicos para derivados de ácido carboxílicos correspondentes

A uma solução do éster metílico em tetrahidrofurano ou tetrahi- drofurano/metanol (1:1) (concentração aproximada de 0,05 até 0,5 mol/l) acrescentam-se à temperatura ambiente, 1,5 até 10 equivalentes de hidróxi- do de sódio como solução aquosa a 1 Ν. A mistura é agitada por um espaço de tempo de 0,5-18 horas à temperatura ambiente e depois neutralizada com ácido clorídrico 1 N ou fracamente acidificada. Com isso, caso precipite um sólido, o produto pode ser isolado através de filtração, lavagem com á- gua e secagem no alto vácuo. Alternativamente, o composto-alvo é direta- mente isolado através de RP-HPLC preparatória (eluente: gradiente á- gua/acetonitrila) do produto bruto, eventualmente após processamento extra- tivo com diclorometano.

Os seguintes exemplos são preparados de acordo com a prescrição geral B: <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table>

Os seguintes exemplos são preparados de acordo com a pres- crição geral A (para descrição vide acima) a partir dos derivados correspon- dentes do ácido 5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- e fenilborônico:

<table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table>

Exemplo 45

Éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il](metil)amin}hexanóico <formula>formula see original document page 137</formula>

200 mg (0,463 mmol) de éster metílico de ácido [(5-bromo-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)(metil)amino]hexanóico são dissolvidos em 1,25 ml de DMSO e 0,125 ml de metanol Sob argônio, acrescentam-se à tempe- ratura ambiente sucessivamente, 16,2 mg (0,023 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll), 127 mg (0,925 mmol) de carbonato de potássio e 105,4 mg (0,694 mmol) de ácido 4-metoxifenilborônico. A mistura é aque- cida sob vigorosa agitação por cerca de 3 horas a 80°C. Depois do resfria- mento, a mistura de reação é diretamente purificada através de RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água). Obtêm-se 133,9 mg (63 % da teo- ria) do produto-alvo.

LC-MS (método 2): Rt = 2,85 min; m/z = 460 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,33 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 7H), 7,07 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,30 (m, aproximadamente 2H), 2,58 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,50-1,33 (m, 4H), 1,12-1,03 (m, 2H). Exemplo 46

Éster metílico de ácido 6-({5-[4-(etilamino)fenil]-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)hexanóico

<formula>formula see original document page 137</formula>

29,2 mg (0,068 mmol) de éster metílico de ácido 6-({5-[4- (aminofenil]-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)hexanóico em 0,5 ml de a- cetonitrila são previamente introduzidos com 14 μΙ (0,102 mmol) de trietila- mina e a 45°C, adicionados em porções com um excesso de iodometano em um equipamento fechado durante um espaço de tempo de 12 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação é diluída com diclorometano, sucessiva- mente lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução satu- rada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. Após RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água), 6,2 mg do composto-alvo (19,9 % da teoria) são isolados da mistura do produto bruto.

LC-MS (método 5): Rt = 2,96 min; m/z = 459 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,39 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,30-7,21 (m, a- proximadamente 5H), 6,73 (d, 2H), 4,83 (t, 1H), 3,88 (br, s, 1H) 3,68 (s, 3H), 3,43 (q, 2H), 3,25 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,35 (t,3H), 1,29-1,21 (m, 2H).

Exemplo 47

Éster terc-butílico de ácido (+)-{[(2S)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropil]óxi}-acético

<formula>formula see original document page 138</formula>

85 mg (0,416 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (+)-{[(2R)-3- hidróxi-2-metilpropil]óxi}acético são dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano absoluto, resfriados a 0°C e adicionados com 0,21 ml (0,416 mmol) de base de fosfazeno P2-t-Bu (solução a 2 M em tetrahidrofurano). Após 10 minutos a 0°C acrescentam-se 126,7 mg (0,378 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e agita-se a mistura por 10 minutos a 0°C e mais 2 horas à temperatura ambiente. Depois acrescenta-se água, ajusta-se para pH de cerca de 7 com ácido clorídrico a 1 N e extrai-se com diclorometano.

A fase orgânica é lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. 125,1 mg do produto-alvo (65,8 % da teoria) são isolados do produto bruto através de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 1:1).

LC-MS (método 9): Rt = 4,88 min; m/z = 503 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,38 (m, 5Η), 7,32 (d, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,13 (d, 2H), 2,69 (q, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,24 (t, 3H), 0,72 (d, 3H).

[α]d20 = +11°, c = 0.255, clorofórmio.

Exemplo 48

Éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 139</formula>

Uma solução de 670,3 mg (2,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 441 mg (2,5 mmol) de éster etílico de ácido (-)- {[(2S)-3-hidróxi-2-metilpropil]óxi}acético em 5,5 ml de tetrahidrofurano abso- luto é resfriada a 0°C e adicionada com 2,4 ml (2,4 mmol) de base de fosfa- zeno P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano). No final da adição aquece-se à temperatura ambiente e agita-se por 2 horas à temperatura ambiente, antes de acrescentar água á mistura de reação e neutralizar com ácido clorídrico a 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. 107,6 mg do produto-alvo (65,8 % da teoria) são obtidos do produto bruto após RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). LC-MS (método 8): Rt = 3,36 min; m/z = 475 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,37 (m, 5H), 7,31 (d, 2H), 4,35-4,27 (m, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,68 (q, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,22 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 0,71 (d, 3H). [a]D20 = -17,1°, c = 0,52, clorofórmio.

Os seguintes exemplos são preparados de acordo com a pres- crição geral B (hidrólise de ésteres metílicos ou de maneira análoga, de és- teres etílicos) dos ésteres de ácido carboxílico correspondentes: <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table>

Exemplo 61

Ácido (+)-{[(2S)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-2-metilpropil]óxi}-acético

<formula>formula see original document page 142</formula>

120 mg (0,239 mmol) de éster terc-butílico de ácido {[(2S)-3-{[5- (4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropil]óxi}acétic são tratados com inicialmente 0,46 ml de TFA em 2,0 ml de diclorometano à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por cer- ca de 4 horas e com isso, adicionada com mais TFA em porções. Depois, a mistura de reação é concentrada no vácuo e o produto-alvo isolado após RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água). Obtêm-se 106,8 mg (96,1 % da teoria).

LC-MS (método 8): Rt = 2,98 min; m/z = 447 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,42-7,37 (m, 5Η), 7,30 (d, 2H), 4,30 (m, aproximadamente 2H), 3,89 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,69 (q, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 0,71 (d, 3H). [α]D20 = +12.8°, c = 0.41, clorofórmio.

Exemplo 62

Ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2- metilpropil]óxi}-acético

<formula>formula see original document page 143</formula>

85,3 mg (0,18 mmol) de éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4- etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropil]óxi}acético são dis- solvidos em 1 ml de tetrahidrofurano e adicionados com 0,9 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por 3,5 horas à temperatura ambiente, antes de neutralizar com ácido clorídrico a 1 N e com diclorometano. A fase orgânica é concentrada no vácuo e do resíduo isolam-se após RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água), 18,3 mg do produto-alvo (22,8 % da teoria).

LC-MS (método 9): Rt = 4,02 min; m/z = 447 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,59 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,69 (q, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,21 (t, 3H), 0,70 (d, 3H). [α]D20 = -18,5°, c = 0,585, clorofórmio.

Exemplo 63

Éster metílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}heptanóico <formula>formula see original document page 144</formula>

1,902 g (11,9 mmol) de éster metílico de ácido (+/-)-6- hidroxiheptanóico são previamente introduzidos sob argônio em 20 ml de tetrahidrofurano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 6 ml (11,9 mmol) de uma solução a 2 M da base de fosfazeno P2-ferc-butila em tetrahidrofurano e agita-se por 10 minutos à temperatura ambiente. Depois, resfria-se nova- mente a 0°C. Acrescentam-se 2,00 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e em seguida, agita-se por 1 hora à temperatura ambiente. Dilui-se com água, acidifica-se com solução aquosa de ácido cítrico a 10 % e extrai-se duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila são combinadas e lavadas uma vez com solução satura- da de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se o resíduo através de cromatografia de coluna em sílica-gel (sol- vente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 9:1). Obtêm-se 1,38 g (78,0 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): Rt = 3,12 min; m/z = 461 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,50 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 5,35-5,26 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,28-1,15 (m, 2H).

Exemplo 64

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 144</formula> 9,010 g (44,54 mmol) de éster íerc-butílico de ácido (+/-)-6- hidroxiheptanóico são previamente introduzidos sob argônio em 100 ml de tetrahidrofurano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 15,117 g (44,54 mmol) de base de fosfazeno P2-etila e agita-se por 10 minutos à temperatura am- biente. Depois resfria-se novamente a 0°C. Acrescentam-se 10,00 g (29,69 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e a seguir, agi- ta-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois dilui-se com água, aci- difica-se com solução de ácido citrico a 10 % e extrai-se duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifica-se o resíduo através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 9:1). Obtêm-se 11,4 g (76,4 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 3,53 min; m/z = 503 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,49 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 5,36-5,27 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,12 (t, 2H), 1,64- 1,45 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,28 (d, 3H), 1,28-1,12 (m, 2H).

Separação dos Enantiômeros:

O racemato obtido acima é separado através de HPLC prepara- tória em fase quiral nos enantiômeros [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm χ 20 mm; vazão: 25 ml/min; detecção: 260 nm; volume de injeção: 1500 μL; temperatura: 24°C; eluente: 98 % de iso-hexano / 2 % de 2-propanol]. A partir de 11,4 g do racemato obtêm-se, dessa maneira, 3,9 g (7,76 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (+)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro-[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico (exemplo 65) e 4,8 g (9,45 mmol) de éster ferc- butílico de ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}heptanóico (exemplo 66).

Exemplo 65

Éster terc-butílico de ácido (+)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi}heptanóico (enantiômero 1) <formula>formula see original document page 146</formula>

HPLC: Rt = 11,76 min; ee > 99,5 % [coluna: Daicel AD-H1 250 mm χ 4 mm; eluente: isopropanol/isohexano 3:97; vazão: 1 ml/min; detecção UV: 250 nm].

Exemplo 66:

Éster ferc-butílico de ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi}heptanóico (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 146</formula>

HPLC: Rt = 14,00 min; ee > 98,9 % [coluna: Daicel AD-H, 250 mm χ 4 mm; eluente: isopropanol/isohexano 3:97; vazão: 1 ml/min; detecção UV: 250 nm].

Alternativamente, o éster terc-butílico de ácido (-)-6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico pode ser preparado através da reação de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina com éster terc-butílico de ácido (-)-6-hidroxiheptanóico:

Uma solução de 5,50 g (27,19 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (-)-6-hidroxiheptanóico em 10 ml de dimetilformamida é resfriada sob argônio a 0°C e sob resfriamento com gelo é adicionada com 1,054 g (26,36 mmol, a 60 %) de hidreto de sódio. A mistura é agitada por aproximadamen- te 20 minutos entre 0°C e a temperatura ambiente. Em seguida, após outro resfriamento a 0°C, são acrescentados 5,549 g (16,47 mmol) de 4-cloro-5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina. No final da adição, a mistura é len- tamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite à tem- peratura ambiente, antes de acrescentar água e neutralizar com ácido clorí- drico a 1 Ν. A mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é Iava- da com solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 10:1). Obtêm-se 4,68 g do composto-alvo (56,5 % da teoria). LC-MS (método 2): Rt = 3,33 min; m/z = 503 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,56 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,29 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,54-1,36 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 1,21-1,09 (m, 2H). [a]D20 = -61,4°, c = 0,55, clorofórmio.

Exemplo 67

Ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 147</formula>

Método 1:

Preparação partindo de éster metílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico:

1,38 g (3,0 mmol) de éster metílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são previamente introduzidos em 40 ml de tetrahidrofurano. Acrescentam-se 30 ml de soda cáustica a 1 N e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois acrescentam-se aproximadamente 40 ml de ácido clorídrico 1 M até um pH de cerca de 2, dilui-se com um pouco de água e extrai-se duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtêm-se 1,34 g (78,0 % da teoria) do composto- alvo.

Método 2:

Preparação partindo de éster terc-butílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico:

800 mg (1,59 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são dissolvidos em 10 ml de diclorometano. Acrescentam-se 2,5 g de ácido trifluoracético e agi- ta-se por 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se, adi- ciona-se o resíduo com éter de petróleo e deixa-se o produto cristalizar. De- pois acrescentam-se mais um pouco de éter terc-butilmetílico, mistura-se por alguns minutos e depois aspira-se sobre uma frita. Obtêm-se 640 mg (89,9 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): Rt = 2,71 min; m/z = 447 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,55 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,31-5,25 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 4H), 1,22 (d, 3H), 1,22-1,05 (m, 2H). Separação dos Enantiômeros:

1,330 mg de ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são dissolvidos mornos em 240 ml de etanol. O racemato é separado através de HPLC preparatória em fase quiral nos enantiômeros [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μητι, 250 mm χ 20 mm; va- zão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; volume de injeção: 1000 μl; temperatura: 30°C; eluente: 50 % de iso-hexano / 50 % de etanol + 0,2 % de ácido acético glacial + 1 % de água] (vide exemplo 68 e 69). Exemplo 68

Ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico (enantiômero 1)

<formula>formula see original document page 148</formula> [α]d20 = +86,2°, c = 0,630, metanol.

LC-MS (método 2): Rt = 2,68 min; m/z = 447 (M+H)+.

Exemplo 69

Ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi} heptanóico (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 149</formula>

[α]D20 = -79,5°, c = 0,520, metanol.

LC-MS (método 8): Rt = 2,93 min; m/z = 447 (M+H)+.

Alternativamente, o ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico pode ser preparado através de dissociação do éster do éster terc-butílico de ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico:

9,24 g (18,38 mmol) de éster íerc-butílico de ácido (-)-6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são dissolvidos à temperatura ambiente em 100 ml de diclorometano e adicionados com 25 ml de TFA. Depois de 2 horas à temperatura ambiente, a mistura é diluída com diclorometano e lavada várias vezes com água e uma vez com solução satu- rada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (solven- te de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 5:1 -> 2:1, depois ciclo- hexano/acetato de etila 2:1 + 0,5 % de ácido acético). Frações contendo produto são concentradas no vácuo, o resíduo é outra vez retomado em di- clorometano e lavado várias vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, concentrada e secada no alto vácuo. São obtidos 6,89 g do composto-alvo (83,9 % da teo- ria).

LC-MS (método 7): Rt = 4,10 min; m/z = 447 (M+H) RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 11,98 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45-7,36 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,29 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,12 (t, 2H), 1,54-1,37 (m, 4H), 1,22 (d, 3H), 1,21-1,08 (m, 2H). [α]D20 = -70,8°, c = 0,685, clorofórmio.

Exemplo 70

Sal de sódio do ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 150</formula>

893 mg (2,0 mmol) de ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são adicionados com 5,0 ml de água desmineralizada (trocadorde íons de milipore). Acrescentam-se 2,0 ml (2,0 mmol) de soda cáustica a 1 N e agita-se por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, trata-se por alguns minutos no banho de ultrassom. Acrescentam-se 50 ml de água desmineralizada, filtra-se uma vez através de um filtro de papel e lavas-e o filtro com 10 ml de água desmineralizada. A- crescentam-se mais 200 ml de água desmineralizada ao filtrado e liofiliza-se durante a noite. Obtêm-se 935 mg (99,7 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 8): Rt = 2,93 min; m/z = 447 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,55 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,31-5,24 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,79 (t, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,39-1,31 (m, 2H), 1,21 (d, 3H), 1,21-1,06 (m, 2H). [α]D20 = -32,0°, c = 0,145, dimetilsulfóxido.

Exemplo 71

Sal de bisetanolamina de ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico <formula>formula see original document page 151</formula>

26,8 mg (0,060 mmol) de ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são adicionados com 250 μΙ de água desmineralizada (trocador de íons milipore). Acrescentam-se 6,3 mg (0,060 mmol) de 2,2'-iminodietanol e agita-se por 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, é tratado por alguns minutos no ultrassom. Acrescen- tam-se algumas gotas de dioxano, liofiliza-se depois durante a noite e ob- têm-se 33,0 mg (99,7 % da teoria) do com posto-a Ivo. LC-MS (método 8): R1 = 2,93 min; m/z = 447 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,55 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,31-5,24 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,44 (t, 4H), 2,61 (t, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,22-1,06 (m, 2H).

[a]d20 = -36,0°, c = 0,325, dimetilsulfóxido. Exemplo 72

Éster metílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 151</formula>

717 mg (4,48 mmol) de éster metílico de ácido (+/-)-6- hidroxiheptanóico são previamente introduzidos sob argônio em 10 ml de tetrahidrofurano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 2,25 ml (4,48 mmol) de uma solução a 2 M da base de fosfazeno P2-ferc-butila em tetrahidrofurano e agita-se por 10 minutos à temperatura ambiente. Depois resfria-se outra vez a 0°C. Acrescenta-se 1,0g (2,99 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina e em seguida, agita-se durante a noite à temperatu- ra ambiente. Dilui-se com água, acidifica-se com solução aquosa de ácido cítrico a 10 % e extrai-se duas vezes com acetato de etila. As fases de ace- tato de etila são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se e purifi- ca-se o resíduo através de cromatografia de coluna em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 9:1). Obtêm-se 640 mg (46,7 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 3,44 min; m/z = 459 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,50 (s, 1H),7,64 (m,2H),7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 5,35-5,26 (m, 1H),3,63 (s, 3H), 2,76-2,67 (q, 2H), 2,21 (dd, 2H), 1,60-1,41 (m, 4H), 1,32-1,22 (m, 6H), 1,22-1,10 (m,2H).

Exemplo 73

Ácido (+/-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 152</formula>

1,38 g (3,0mmol) de éster metílico de ácido (+/-)-6-{[5-(4- etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são previamente intro- duzidos em 25 ml de tetrahidrofurano. Acrescentam-se 13,8 ml de soda cáustica a 1 N e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Dilui-se com água e acetato de etila e depois acrescenta-se ácido clorídrico a 1M até um pH de aproximadamente 2. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa mais duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de só- dio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtêm-se 600 mg (98,2 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 3,32 min; m/z = 445 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,51 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 5,34-5,25 (m, 1H), 2,76-2,58 (q, 2H), 2,24 (dd, 2H), 1,59-1,49 (m, 4H), 1,32-1,23 (m, 6H), 1,23-1,12 (m, 2H).

Separação dos Enantiômeros:

600 mg de ácido (+/-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi}heptanóico são dissolvidos em 20 ml de 2-propanol / 20 ml de iso- hexano e o racemato é separado através de HPLC preparatória em fase qui- ral nos enantiômeros [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; volume de injeção: 400 μl; tempe- ratura: 40°C; eluente: 80 % de iso-hexano / 20 % de 2-propanol + 0,2 % de TFA + 1 % de água] (vide exemplo 74 e 75).

Exemplo 74

Ácido (+)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico (e- nantiômero 1)

[a]D20 = +83,4°, c = 0,580, metanol.

LC-MS (método 8): Rt = 3,28 min; m/z = 445 (M+H)+.

Exemplo 75

Ácido (-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi} hep- tanóico (enantiômero 2) [a]D20 = -81,3°, c = 0,520, metanol.

LC-MS (método 8): Rt = 3,17 min; m/z = 445 (M+H)+.

Exemplo 76

Éster terc-butílico de ácido {[(3R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butil]óxi}acético <formula>formula see original document page 154</formula>

455 mg (2,23 mmol) de éster terc-butílico de ácido {[(3R)-3- hidroxibutil]óxi}acético (o qual contém cerca de 10 % de éster terc-butílico de ácido {[(1R)-3-hidróxi-1-metilpropil]óxi}acético) são previamente introduzidos sob argônio em 5 ml de tetrahidrofurano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 1,15 ml (2,23 mmol) de uma solução a 2 M da base de fosfazeno P2-terc- butila em tetrahidrofurano e agita-se por 10 minutos à temperatura ambiente. Depois resfria-se novamente a 0°C. Acrescentam-se 500 mg (1,49 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois, dilui-se com água, acidifica-se com solução aquosa de ácido cítrico a 10 % e extrai-se duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila são combinadas e lavadas uma vez com solu- ção saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e con- centra-se. O resíduo é purificado através de cromatografia em sílica-gel (sol- vente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 9:1). Obtêm-se 450 mg (60,1 % da teoria) do composto-alvo. Como subproduto, isolam-se 75 mg (9,0 % % da teoria) de éster terc-butílico de ácido (-)-{[(1R)-3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropil]óxi}acético (vide exemplo 77).

LC-MS (método 2): Rt = 3,15 min; m/z = 405 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,51 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 5,53-5,45 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,47-3,32 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,32 (d, 3H).

Exemplo 77

Éster terc-butílico de ácido (-)-{[(1R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-1 -metilpropil]óxi}acético <formula>formula see original document page 155</formula>

O composto do título é obtido como subproduto na preparação do exemplo 76.

LC-MS (método 5): Rt = 3,26 min; m/z = 405 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,52 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,099 (d, 3H).

[a]d20 = -96,8°, c = 0,380, metanol.

Exemplo 78

Ácido (-)-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 155</formula>

350 mg (0,69 mmol) de éster ferc-butílico de ácido {[(3R)-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butil]óxi}acético são previamen- te introduzidos em 7 ml de diclorometano. Acrescentam-se 1,75 ml de TFA e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se e purifica-se o resíduo através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 1:1). Obtêm-se 110 mg (35,4 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 10): Rt = 2,67 min; m/z = 449 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,50 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,31 (m, 3Η), 6,93 (d, 2H), 5,52 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 1,92- 1,80 (m, 2H), 1,34 (d, 3H). [α]D20 = -79,6°, c = 0,42, acetonitrila.

Exemplo 79

Ácido (-)-{[3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1 - metilpropil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 156</formula>

45 mg (0,089 mmol) de éster terc-butílico de ácido (-)-{[3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropil]óxi}acético são previamente introduzidos em 1 ml de diclorometano. Acrescentam-se 250 μl de TFA e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Depois concen- tra-se e purifica-se o resíduo através de cromatografia em uma placa de ca- mada grossa de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexa- no/acetato de etila 1:1). A zona do produto é extraída com diclorometa- no/metanol 95:5. Obtêm-se 8 mg (21,5 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 8): Rt = 2,65 min; m/z = 449 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,49 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 5,58-4,45 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,36-3,24 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,11 (d, 3H). [α]d20 = -77,1°, c = 0,370, metanol.

De maneira análoga, obtêm-se os dois seguintes compostos:

Exemplo 80

Ácido (-)-{[3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butil]óxi}acéti <formula>formula see original document page 157</formula>

500 mg (0,99 mmol) de éster ferc-butílico de ácido {[(3R)-3-{[5- (4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butil]-óxi}acético são reagidos com TFA de maneira análoga à prescrição de síntese descrita acima. Ob- têm-se 447 mg (92,3 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 8): Rt = 3,00 min; m/z = 447 (M+H)+ RMN-1H(400 MHz, CDCI3): δ = 8,49 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 5,52-5,43 (m, 1H), 3,97-3,87 (dd, 2H), 3,45-3,32 (m, 2H), 2,75-2,68 (q, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,28 (d, 3H). [α]D20 = -94°, c = 0,530, metanol.

Exemplo 81

Éster ferc-butílico de ácido (-)-{[3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}butil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 157</formula>

800 mg (2,39 mmol) de éster ferc-butílico de ácido {[(3R)-3- hidroxibutil]óxi}acético (o qual contém aproximadamente 10 % de éster ferc- butílico de ácido {[(1R)-3-hidróxi-1-metilpropil]óxi}acético) são reagidos com 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-]pirimidina de maneira análoga à prescri- ção de síntese descrita acima. Obtém-se 690 mg (57,4 % da teoria) do com- posto-alvo.

LC-MS (método 2): Rt = 3,35 min; m/z = 503 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,50 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 5,50-5,41 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,42-3,28 (m, 2H), 2,75-2,68 (q, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (t, 3H), 1,30 (d, 3H). [α]d20 = -90,7°, c = 0,370, acetonitrila. Exemplo 82

Éster terc- butílico de ácido (+)-3-[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metiletóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 158</formula>

Uma suspensão de 2,548 g (7,57 mmol) de 4-cloro-5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-]pirimidina e 1,70 g (8,32 mmol) de éster terc- butílico de ácido (+)-3-[(1S)-2-hidróxi-1-metiletóxi]propanóico em 8 ml de dimetilformamida é resfriada a O0C e durante 30 minutos adicionada de 272 mg (6,81 mmol, a 60 %) de hidreto de sódio em porções. Em seguida, são acrescentados 0,5 ml de tetrahidrofurano absoluto e a mistura é agitada por 10 minutos a 0°C, antes de ser acrescentado um pouco de ácido acético e a mistura ser colocada em água. A fase aquosa é extraída três vezes com di- clorometano. As fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas rio vácuo. O produto bruto pode ser purificado ou através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclo- hexano/acetato de etila 10:1 8:1) ou através de RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água). São obtidos 2,27 g (59,5 % da teoria) do com- posto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 3,27 min; m/z = 505 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,45-7,39 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,38-4,32 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,50- 3,40 (m, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,00 (d, 3H). [α]d20 = +22,4°, c = 0,515, clorofórmio. Exemplo 83

Ácido (+)-3-{[(2S)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1 - metiletóxi]óxi}propanóico <formula>formula see original document page 159</formula>

3,17 g (6,28 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+)-3-[2-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metiletóxi]óxi}prop^ são dissolvidos em 21 ml de diclorometano e adicionados com 12,1 ml de TFA à temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada por 2,5 horas à tempe- ratura ambiente e depois cuidadosamente concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio e concentrado no vácuo. O resíduo é purificado através de cromato- grafia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/acetona 10:1 3:1). As frações contendo produto são combinadas e concentradas no vácuo. O resíduo obtido é misturado em éter de petróleo. Após filtração e secagem no alto vácuo, são obtidos 1,77 g (62,8 % da teoria) do produto- alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,63 min; m/z = 449 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,1 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,43-7,37 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,00 (d, 3H). [a]d20 = +30,6°, c = 0,495, clorofórmio. Exemplo 84

Ácido (+)-3-[2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1- metiletóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 159</formula>

1,14 g (3,05 mmol) de uma mistura de (2S)-1-{[5-(4-etilfenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propan-2-ol e (2S)-2-{[5-(4-etilfenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propan-2-ol juntos com 1,951 g (15,22 mmol) de éster ferc-butílico de ácido acrílico e 207 mg (0,609 mmol) de hidroge- nossulfato de tetra-n-butilamônio são previamente introduzidos em 10 ml de diclorometano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 2,5 ml de soda cáustica a 50 % e agita-se vigorosamente por 1 hora a 0°C. Em seguida, dilui-se com diclorometano e acidifica-se fracamente com solução de ácido cítrico a 10 %. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída uma vez com diclorome- tano, as fases orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de magné- sio e concentradas. O resíduo obtido é dissolvido em 30 ml de diclorometa- no. Acrescentam-se 7,5 ml de TFA e agita-se por 1 hora à temperatura am- biente. Em seguida, a mistura é concentrada e o resíduo é secado no alto vácuo. Inicialmente, purifica-se através de cromatografia em sílica-gel (sol- vente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 1:1) e dessa manei- ra, obtêm-se 1,15 g de uma mistura de regioisômeros.

A mistura de regioisômeros obtida (1,15 g) é dissolvida em uma mistura de 5 ml de isohexano e 5 ml de acetato de etila e através de croma- tografia em fase quiral separada nos isômeros [coluna: fase de sílica-gel qui- ral com base no seletor poli(W-metacriloil-L-leucin-ferc--butilamida), 500 mm χ 30 mm; vazão: 50 ml/min; detecção: 260 nm; volume de injeção: 300 μL; temperatura: 24°C; eluente: isohexano/acetato de etila 1:1]. Dessa maneira, obtêm-se 287 mg (25,6 % da teoria) do composto do título, bem como 255 mg (22,8 % da teoria) do regioisômero ácido (+)-3-{[2-{[5-(4-etilfenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propil]óxi}propanóico (vide exemplo 85).

[a]D20 = +50,1°, c = 0,500, metanol.

LC-MS (método 8): Rt = 2,82 min; m/z = 447 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,12 (br, s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 2,72-2,65 (q, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,22 (t, 3H), 0,93 (d, 3H).

Exemplo 85

Ácido (+)-3-{[2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propil]óxi}propanóico <formula>formula see original document page 161</formula>

Para a preparação, vide acima sob exemplo 84. LC-MS (método 8): Rt = 2,85 min; m/z = 447 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,12 (br, s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,29 (d, 2H), 5,45-5,36 (m, 1H), 3,52-3,32 (m, 4H), 2,72- 2,65 (q, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,22 (t, 3H), 1,20 (d, 3H). [α]D20 = +46,0°, c = 0,590, metanol.

Os compostos enumerados na seguinte tabela são preparados de maneira análoga à síntese descrita acima. A separação dos regioisôme- ros é efetuada individualmente, tal como segue: Exemplo 86 e exemplo 87:

1,00 g (1,99 mmol) de uma mistura de ácido (-)-3-[2-{[5-(4- etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metiletóxi]propanóico (exemplo 86) e ácido (-)-3-{[2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propil]óxi}propanóico (exemplo 87) são dissolvidos em uma mistura de 5 ml de isohexano e 5 ml de acetato de etila e separados através de croma- tografia em fase quiral nos isômeros; coluna: fase de sílica-gel quiral com base no seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida); 680 mm χ 40 mm; vazão: 50 ml/min; detecção: 260 nm; volume de injeção: 1700 μΙ; temperatura: 24°C; eluente: 50% de isohexano / 50 % de acetato de etila. Exemplo 83 e exemplo 88:

7,80 g (15,45 mmol) de uma mistura de ácido (+)-3-[2-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metiletóxi]propanóico (e- xemplo 83) e ácido (+)-3-{[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propil]óxi}propanóico (exemplo 88) são dissolvidos em uma mistura de 50 ml de isohexano e 50 ml de acetato de etila e separados através de cro- matografia em fase quiral nos isômeros; coluna: fase de sílica-gel quiral com base no seletor poli(N-metacriloil-L-leucin-1-metilamida), 250 mm x 30 mm; vazão: 50 ml/min; detecção: 260 nm; volume de injeção: 400 μΙ; temperatura: 24°C; eluente: 50 % de isohexano / 50 % de acetato de etila.

O exemplo 83 também pode ser preparado de maneira alternati- va (para descrição vide acima).

Exemplo 89 e exemplo 90:

250 mg (0,56 mmol) de uma mistura de ácido (-)-3-[2-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metiletóxi]propanóico (e- xemplo 89) e ácido (-)-3-{[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-furofenil[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propil]óxi}propanóico(exemplo 90) são dissolvidos em uma mistura de 2ml de isohexano e 2 ml de acetato de etila e separados através de croma- tografia em fase quiral nos isômeros; coluna: fase de sílica-gel quiral com base no seletor poli(A/-metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida), 680 mm χ 40mm; vazão: 50 ml/min; detecção: 260 nm; volume de injeção: 4000 μl; temperatura: 24°C; eluente: t = 0 min 60 % de isohexano/40 % de acetato de etila -M = 13 min 45 % de isohexano/55 % de acetato de etila.

<table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table> Exemplo 91

Éster metílico de ácido (+/-)-4-[(2-{[5-(4- etoxifenil)-6-fenilfu- ro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propil)(metil)amino]butanóico

<formula>formula see original document page 164</formula>

25 mg (0,064 mmol) de (+/-)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-N-metilpropan-1-amina são previamente introduzidos com 13 mg (0,128 mmol) de trietilamina em 250 μl de diclorometano. Acrescen- tam-se 23,2 mg (0,128 mmol) de éster metílico de ácido 4-bromobutírico e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Mais uma vez acrescen- tam-se as mesmas quantidades de trietilamina e éster metílico de ácido 4- bromobutírico e agita-se por mais 24 horas à temperatura ambiente. Em se- guida, concentra-se e purifica-se o resíduo através de cromatografia de ca- mada grossa em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometa- no/metanol 95:5). A zona contendo produto é extraída com diclorometa- no/metanol 9:1. Obtêm-se 22,4 mg do composto-alvo como produto bruto. LC-MS (método 8): Rt = 1,84 min; m/z = 490 (M+H)+.

Exemplo 92

Ácido (+/-)-4-[(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}pro- pil)(metil)amino]butanóico

<formula>formula see original document page 164</formula>

20 mg de éster metílico de ácido (+/-)-4-[(2-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propil)(metil)amino]butanóico são previamente introduzidos em 0,8 ml de tetrahidrofurano. Acrescenta-se 0,27 ml (0,27 mmol) de soda cáustica a 1 N e agita-se durante a noite à temperatura am- biente. Em seguida, concentra-se e purifica-se o resíduo através de croma- tografia de camada grossa em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclo- rometano/metanol 9:1). A zona de produto é extraída com diclorometa- no/metanol 7:3. Obtêm-se 8,5 mg (66,3 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 10): R, = 1,70 min; m/z = 476 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 5,57-5,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,6-3,4 (br, s, 2H), 2,36- 2,25 (br, s, 2H), 2,14-2,06 (m, 5H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,22 (d, 3H). Exemplo 93

Ácido 3-[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1- metiletóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 165</formula>

100 mg (0,27 mmol) de (+)-1-{{5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-ol com 170 mg (1,33 mmol) de éster terc- butílico de ácido acrílico e 18,1 mg (0,053 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio são previamente introduzidos em 2 ml de diclorometano e resfriados a 0°C. Em seguida, são acrescentados 250 μl de soda cáustica a 50 % e a mistura vigorosamente agitada por uma hora a 0°C. Deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, dilui-se com diclorometano e água. A solução de áci- do cítrico a 10 % é acidificada e as fases são separadas. A fase aquosa é re- extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo obtido dessa maneira é dis- solvido em 2,5 ml de diclorometano, são acrescentados 600 μl de ácido tri- fluoracético e agitados por 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se e purifica-se o resíduo através de dupla cromatografia por uma placa de camada grossa de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclo- rometano/metanol 9:1). A zona de produto é extraída com diclorometa- no/metanol 9:1. Após concentração e secagem, obtêm-se 38 mg (42,8 % da teoria) do com posto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,41 min; m/z = 448 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,32 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 5,18 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66-3,45 (m, 3H), 3,39-3,15 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,01 (d, 3H).

Exemplo 94

Éster terc-butílico de ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-2,2-dimetilpropóxi)acético

<formula>formula see original document page 166</formula>

300 mg (0,742 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-2,2-dimetilpropan-1-ol com 723 mg (3,71 mmol) de éster terc-butílico de ácido bromoacético e 50 mg (0,148 mmol) de hidrogenossul- fato de tetra-n-butilamônio são previamente introduzidos em 6 ml de diclo- rometano. Resfria-se a 0°C. Em seguida, acrescentam-se 750 μl de soda cáustica a 50 % e agita-se vigorosamente por alguns minutos a 0°C. Com vigorosa agitação, deixa-se chegar à temperatura ambiente e continua-se a agitar com vigorosa agitação durante a noite. Em seguida, dilui-se com diclo- rometano e ajusta-se para a escala fracamente ácida com solução de ácido cítrico a 10 %. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magné- sio e concentradas. O resíduo é purificado através de cromatografia em síli- ca-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 9:1). São obtidos 295 mg (76,7 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 3,33 min; m/z = 419 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,51 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,02 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,82 (s, 6H).

Exemplo 95

Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2,2- dimetilpropóxi)acético

<formula>formula see original document page 167</formula>

280 mg (0,54 mmol) de ester terc-butilico de acido (3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2,2-dimetilpropóxi)acético são previamente introduzidos em 8 ml de diclorometano. Acrescentam-se 2 ml de ácido trifluoracético e agita-se por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se e mistura-se o resíduo com éter de petróleo. O sólido é aspirado sobre uma frita e secado no alto vácuo. Obtêm-se 220 mg (88,1 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 7): Rt = 4,03 min; m/z = 463 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,56 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 0,72 (s, 6H).

Exemplo 96

Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propóxi)acético <formula>formula see original document page 168</formula>

200 mg (0,53 mmol) de (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}propan-1-ol com 518 mg (2,66 mmol) de éster terc-butílico de ácido bromoacético e 36 mg (0,106 mmol) de hidrogenossulfato de tetra- n-butilamônio são previamente introduzidos em 5 ml de diclorometano e res- friados a 0°C. Acrescenta-se 1,0 ml de soda cáustica a 50 % e agita-se vigo- rosamente a 0°C. Em seguida, deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se vigorosamente durante a noite. Em seguida, dilui-se com diclorome- tano e água, acidifica-se com solução de ácido cítrico a 10 % e separam-se as fases. A fase aquosa é re-extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com solução saturada de clore- to de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é dissolvido em 5 ml de diclorometano. Acrescentam-se 1,25 ml de TFA e agi- ta-se por 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se e seca- se no alto vácuo. O resíduo é cromatograficamente purificado sobre uma placa de camada grosa de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: dicloro- metano/metanol 95:5). A zona de produto é extraída em diclorometa- no/metanol 9:1. Obtêm-se 50 mg (23,0 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 7): Rt = 3,68 min; m/z = 435 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 12,58 (br, s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,39-3,31 (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 2H). Exemplo 97

Ácido (-)-4-[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1- metiletóxi]butírico <formula>formula see original document page 169</formula>

110 mg (0,29 mmol) de (+)-1-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}propan-2-ol com 327 mg (1,47 mmol) de éster terc- butílico de ácido 4-bromobutírico e 20 mg (0,059 mmol) de hidrogenossuIfato de tetra-n-butilamônio são previamente introduzidos em 2 ml de diclorome- tano e resfriados a 0°C. Em seguida, acrescentam-se 500 μl de soda cáusti- ca a 50 % e agita-se por dois dias à temperatura ambiente. Acrescentam-se novamente as mesmas quantidades de éster terc-butílico de ácido 4- bromobutírico, hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e soda cáustica a 50 % e agita-se por mais 24 horas à temperatura ambiente. Em seguida, aque- ce-se por 24 horas ao refluxo. Deixa-se resfriar e dilui-se com diclorometano e água. Acidifica-se com solução de ácido cítrico a 10 % e separam-se as fases. A fase aquosa é re-extraída uma vez com diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lavadas uma vez com solução saturada de clore- to de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo é purificado através de HPLC preparatória. O produto obtido dessa maneira (30 mg) é dissolvido em 1 ml de diclorometano. Acrescentam-se 250 μΙ de ácido trifluoracético e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se e purifica-se o resíduo cromatograficamente através de uma placa de camada grossa de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol 95:5). A zona de produto é extraída com diclorome- tano/metanol 9:1. Obtêm-se 25 mg (21,2 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 7): Rt = 3,64 min; m/z = 462 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,39 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 5,12 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).

[α]D20 = -20,0°, c = 0,077, acetonitrila. Exemplo 98

Éster terc-butílico de ácido 3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropil}óxi}propiônico

<formula>formula see original document page 170</formula>

Uma solução de 535 mg (1,37 mmol) de (2R,3R)-3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butan-2-ol em 5 ml de tetrahi- drofurano é adicionada com 157 mg (1,37 mmol) de terc--butilato de potás- sio. Depois de agitar por 15 minutos à temperatura ambiente, acrescenta-se 1,0 ml (878 mg, 6,65 mmol) de éster terc--butílico de ácido acrílico. Depois de três horas, são acrescentados 10 ml de água e a mistura de reação é concentrada no vácuo. O resíduo é purificado por meio de RP-HPLC prepa- ratória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 346 mg (47 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 7): Rt = 4,83 min; m/z = 519 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 8,56 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,35 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,29 (dt, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63-3,40 (m, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,15 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).

Exemplo 99

Éster metílico de ácido 4-{[(2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}propil](metil)amino}butírico

<formula>formula see original document page 170</formula>

Uma solução de 1000 mg (2,31 mmol) de formiato de (2R)-2-{[5- (4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-N-metilpropan-1 -amônio em 20 ml de tetrahidrofurano é adicionada com 797 mg (5,77 mmol) de carbonato de potássio. Depois de adicionar 0,35 ml (501 mg, 2,77 mmol) de éster metí- lico de ácido 4-bromobutírico e 34 mg (0,09 mmol) de iodeto de tetra-n- butilamônio, a mistura de reação é agitada por 16 horas a 80°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, os sais inorgânicos são filtrados e lavados com tetrahidrofurano. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é reto- mado em acetonitrila e purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradi- ente: água/acetonitrila/amoníaco). Obtêm-se 308 mg(73 % de pureza, 20 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,91 min; m/z = 488 (M+H)+.

Exemplo 100

Éster terc- butílico de ácido (6R)-6-{[6-(2-fluorfenil)-5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 171</formula>

Uma solução de 350 mg (1,73 mmol) de éster terc-butílico de ácido (6R)-6-hidroxiheptanóico em 5 ml de tetrahidrofurano é adicionada com resfriamento, com 87 mg (2,16 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral). Depois de agitar por 10 minutos com resfriamento, acrescenta-se uma solução de 644 mg (1,82 mmol) de 4-cloro-6-(2- fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina em 5 ml de tetrahidrofurano, bem como 32 mg (0,09 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 48 horas à temperatura ambiente. Após adicionar água e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica separada é lavada com ácido clorídrico a 1 N e concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em acetoni- trila/DMSO e purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). São obtidos 425 mg (47 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 8): Rt = 3,37 min; m/z = 521 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 6,93-6,91 (m, 2H), 5,41-5,34 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,10 (t, 2H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,28 (d, 3H), 1,25-1,15 (m, 2H).

Exemplo 101

Ester terc-butílico de ácido 4-{[(2S)-2-{[6-(2-fluorfenil)-5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propil](metil)amino}butírico

<formula>formula see original document page 172</formula>

Uma solução de 100 mg (0,43 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil[(metil)amino}butírico em 1 ml de tetrahidrofura- no é adicionada com resfriamento, com 22 mg (0,54 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral). Depois de agitar por 10 minutos com resfriamento, acrescenta-se uma solução de 161 mg (0,45 mmol) de A- cloro-6-(2-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidina em 2 ml de tetrahi- drofurano, bem como 8 mg (0,02 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Após adi- cionar água e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica separada é la- vada com ácido clorídrico 1 N e concentrada no vácuo. O resíduo é retoma- do em acetonitrila/DMSO e purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 114 mg (93 % da teoria) do produ- to desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,90 min; m/z = 550 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 4H), 6,93-6,91 (m, 2H), 5,59-5,51 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,25-2,22 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,27 (d, 3H). Exemplo 102 Éster terc-butílico de ácido 6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 173</formula>

Uma solução de 200 mg (0,99 mmol) de éster terc-butílico de ácido 6-hidroxiheptanóico em 5 ml de tetrahidrofurano é adicionada com 49 mg (1,24 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral). De- pois de agitar por 10 minutos acrescenta-se uma solução de 407 mg (90 % de pureza, 1,04 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3- d]pirimidina em 5 ml de tetrahidrofurano, bem como 18 mg (0,05 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 40 horas a 75°C. Depois de adicionar água e éster etílico de ácido acético, a fase orgâ- nica separada é lavada com ácido clorídrico a 1 N e concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitrila/DMSO e purificado por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 104 mg (19 % da teoria) do produto desejado (racemato). LC-MS (método 8): Rt = 3,59 min; m/z = 519 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 4H), 7,20-7,18 (m, 2H), 5,39-5,31 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,08 (t, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,28 (d, 3H), 1,24-1,16 (m, 5H). Exemplo 103

Éster terc-butílico de ácido 6(R)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico <formula>formula see original document page 174</formula>

Uma solução de 350 mg (1,73 mmol) de éster terc-butílico de ácido (6R)-6-hidroxiheptanóico em 5 ml de tetrahidrofurano é adicionada com resfriamento, com 87 mg (2,16 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral). Depois de agitar por 10 minutos com resfriamento, acrescenta-se uma solução de 712 mg (90 % de pureza, 1,82 mmol) de 4- cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidina em 5 ml de tetrahidro- furano, bem como 32 mg (0,09 mmol) de iodeto de tetra-A?-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 48 horas à temperatura ambiente. Após adi- cionar água e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica separada é Ia- vada com ácido clorídrico a 1 N e concentrada no vácuo. O resíduo é reto- mado em acetonitrila/DMSO e purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 459 mg (51 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): R, = 3,51 min; m/z = 519 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,61 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 4H), 7,20-7,18 (m, 2H), 5,39-5,31 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,08 (t, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,28 (d, 3H), 1,24-1,16 (m, 5H).

Exemplo 104

Éster ferc-butílico de ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-1 -metilbutóxi)acético

<formula>formula see original document page 174</formula> Uma solução de 2,19 g (5,41 mmol) de 4-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}pentan-2-ol em 20 ml de tolueno é adicionada com 4,8 ml de soda cáustica a 11,25 N. Depois de adicionar 184 mg (0,54 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-/7-butilamônio e 2,11 g (10,83 mmol) de éster íerc-butílico de ácido bromoacético, a mistura de reação é agitada por 15 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 50 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de sódio e filtrados. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: éster etílico de ácido acéti- co/metanol 1:0, 5:1). 0,08 g (92 % de pureza, 3 % da teoria) do produto de- sejado são obtidos como mistura de diastereômero racêmica. LC-MS (método 8): Rt = 3,33 min; m/z = 519 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): [estereoisômero mínimo entre parênteses] δ = 8,57 (s, 1H), [8,56, s, 1H], 7,55-7,51 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 5H), 7,04-7,01 (m, 2H), 5,54-5,46 (m, 1H), [5,39-5,30, m, 1H], 3,83-3,81 (m, 5H), 3,42-3,36 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,56-1,49 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), [1,34, d, 3H], 1,27 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), [0,89, d, 3H],

Exemplo 105

Éster ferc-butílico de ácido [2-({[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}metil)-3,3-dÍmetilbutóxi]-acético

Uma solução de 265 mg (0,62 mmol) de 2-({[5-(4-etilfenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}metil)-3,3-dimetilbutan-1-ol em 10 ml de tolu- eno é adicionada com 0,5 ml de soda cáustica 11,25 N. Depois de adicionar 21 mg (0,06 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 240 mg (1,23 mmol) de éster ferc-butílico de ácido 2-bromoacético, a mistura de rea- ção é agitada por 16 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambien- te, neutraliza-se com ácido clorídrico a 1N e extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é con- centrado no vácuo. O resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparató- ria (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 170 mg (51 % da teoria) do produto desejado (racemato).

LC-MS (método 9): Rt = 5,34 min; m/z = 545 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,60 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 5H), 7,31-7,29 (m, 2H), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,83 (dd, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,69 (q, 2H), 1,55-1,49 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,24 (t, 3H), 0,73 (s, 9H).

Exemplo 106

Éster íerc-butílico de ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin- 4-il]óxi}-1-metilpropóxi)propiônico

<formula>formula see original document page 176</formula>

Uma mistura de 900 mg (2,31 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}butan-2-ol, 1477 mg (11,53 mmol) de éster ferc-butílico de ácido acrílico e 157 mg (0,46 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio em 10 ml de diclorometano é adicionada a 0°C com 2,2 ml de soda cáustica a 45 % e agitada por uma hora nessa temperatura. De- pois de mais 16 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação é filtrada e o filtrado concentrado no vácuo. O produto bruto é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). 690 mg (57 % da teori- a) do produto desejado são obtidos como racemato (R,S/S,R). LC-MS (método 7): Rt = 4,82 min; m/z = 519 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 2H), 5,43-5,37 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,41 (t, 2H), 2,24 (t, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).

Exemplo 107 Éster metílico de ácido 6-({5-(4-metoxifenil)-6-[2-(trifluormetil)fenil]furo[2,3- d]pirimidin-4-il}amino)hexanóico

<formula>formula see original document page 177</formula>

Uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 29 mg (0,03 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) em 2,5 ml de 1,2- dimetoxietano é adicionada com 0,5 ml de uma solução aquosa de carbona- to de potássio a 2 M. Em seguida, são acrescentados 119 mg (0,63 mmol) de ácido (2-trifluormetil)fenilborônico e a preparação é agitada por 15 horas ao refluxo. A mistura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 118 mg (46 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 2): Rt = 2,74 min; m/z = 514 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,36 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 5,50 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,28-1,19 (m, 2H).

Exemplo 108

Éster metílico de ácido 6-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico <formula>formula see original document page 178</formula>

Uma mistura de 220 mg (0,49 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 17 mg (0,03 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) em 2,2 ml de tolu- eno é adicionada com 229 mg (1,08 mmol) de fosfato de potássio. Em se- guida, são acrescentados 176 material híbrido (0,74 mmol) de éster pinacóli- co de ácido (2-clorofenil)borônico e a preparação é agitada por 15 horas a 80°C. A mistura de reação é diretamente purificada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 101 mg (42 % da teori- a) do produto desejado.

LC-MS (método 10): Rt = 2.81 min; m/z = 481 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,36 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 5,54 (t, NH), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,27-1,19 (m, 2H).

Exemplo 109

Éster metílico de ácido 6-{[6-(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 178</formula>

150 mg (0,34 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 106 mg (0,70 mmol) de ácido (2,6-difluorfenil)borônico são dissolvidos em 3,5 ml de tolueno, bem como 1,0 ml de etanol e adicionados com 0,34 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M, bem como 25 mg (0,03 mmol) de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfano)ferrocenopaládio(ll). Em seguida, agita-se por 15 ho- ras a 70°C. A mistura de reação é diretamente purificada por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 13 mg (8 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 10): Rt = 2,72 min; m/z = 482 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8,37 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,26-7,10 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 5,65 (t, NH), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,55-1,47 (m, 4H), 1,28-1,24 (m, 2H). Exemplo 110

Éster metílico de ácido 6-{[6-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 179</formula>

Uma mistura de 200 mg (0,45 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 16 mg (0,02 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) em 10 ml de dime- tilsulfóxido é adicionada com 0,45 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M. Em seguida, são acrescentados 85 mg (0,56 mmol) de ácido (2-metoxifenil)borônico e a preparação é agitada por 15 horas a 80°C. A mis- tura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP-HPLC pre- paratória (gradiente: água/acetonitrila). São obtidos 63 mg (42 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 10): Rt = 2,72 min; m/z = 476 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,00-6,94 (m, 3H), 5,37 (t, NH), 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,54-1,43 (m, 4H), 1,26-1,18 (m, 2H).

Exemplo 111

Éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-vinilfenil)furo[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 180</formula>

Uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 29 mg (0,03 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) em 2,5 ml de 1,2- dimetoxietano é adicionada com 0,5 ml de uma solução aquosa de carbona- to de potássio a 2 M. Em seguida, são acrescentados 92 mg (0,63 mmol) de ácido (2-vinilfenil)borônico e a preparação é agitada por 15 horas ao refluxo. A mistura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 82 mg (35 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 2): Rt = 2,77 min; m/z = 472 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,48 (t, NH), 5,17 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,55-1,46 (m, 4H), 1,27-1,22 (m, 2H).

Exemplo 112

Éster metílico de ácido 6-{[6-(2-etilfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino}hexanóico <formula>formula see original document page 181</formula>

Uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 18 mg (0,03 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfino)paládio(ll) em 11,2 ml de DMSO é adicionada com 0,50 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M. Em seguida, são acrescentados 187 mg (1,25 mmol) de ácido (2-etilfenil)borônico e a preparação é agitada por 15 horas a 80°C. A mistura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP-HPLC prepara- tória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 69 mg (29 % da teoria) do pro- duto desejado.

LC-MS (método 2): R1 = 2,83 min; m/z = 474 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,33 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 5,42 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,27-1,19 (m, 2H), 1,00 (t, 3H). Exemplo 113

Éster metílico de ácido 6-{[6-(2-fluorfenil)-5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 181</formula>

Uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 8 mg (0,01 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) em 5,0 ml de DMSO é adicionada com 0,22 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M. Em seguida, são acrescentados 39 mg (0,28 mmol) de ácido (2- fluorfenil)borônico e a preparação é agitada por 15 horas a 80°C. A mistura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP-HPLC prepara- tória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 69 mg (29 % da teoria) do pro- duto desejado.

LC-MS (método 5): Rt = 2,82 min; m/z = 464 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 5,43 (t, NH), 3,80 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,54-1,42 (m, 4H), 1,22-1,18 (m, 2H).

Exemplo 114

Éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-metilfenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 182</formula>

Uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 29 mg (0,03 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) em 2,5 ml de 1,2- dimetoxietano é adicionada com 0,5 ml de uma solução aquosa de carbona- to de potássio a 2 M. Em seguida, são acrescentados 85 mg (0,63 mmol) de ácido (2-metilfenil)borônico e a preparação é agitada por 15 horas ao refluxo. A mistura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 68 mg (30 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 8): Rt = 2,97 min; m/z = 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,34-7,14 (m, 6H), 6,98 (d, 2Η), 5,44 (t, NH), 3,77 (s, 3Η), 3,57 (s, 3Η), 3,42 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,55-1,44 (m, 4H), 1,27-1,19 (m, 2H).

Exemplo 115

Éster metílico de ácido 6-{[6-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 183</formula>

150 mg (0,34 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4- metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico e 142 mg (0,84 mmol) de ácido (2-flúor-6-metoxifenil)borônico são dissolvidos em 2,0 ml de 1,2- dimetoxietano e adicionados com 0,34 ml de uma solução aquosa de carbo- nato de sódio a 2 M, bem como 24 mg (0,03 mmol) de cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfano)ferrocenopaládio(ll). Em seguida, agita-se por 15 horas a 80°C. A mistura de reação é diretamente purificada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 56 mg (34 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 2): Rt = 2,57 min; m/z = 494 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 8,33 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,98-6,94 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 5,55 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,28-1,21 (m, 2H).

Exemplo 116

Ácido 6-({5-(4-metoxifenil)-6-[2-(trifluormetil)fenil]furo[2,3-d]pirimidin-4- il}amino)hexanóico <formula>formula see original document page 184</formula>

85 mg (0,17 mmol) de éster metílico de ácido 6-({5-(4- metoxifenil)-6-[2-(trifluormetil)fenil]furo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)h são dissolvidos em 2,5 ml de dioxano e adicionados com 0,5 ml de soda cáustica a 1 N. Agita-se por 16 horas à temperatura ambiente, depois acres- centa-se 0,5 ml de ácido clorídrico a 1 N e adicionam-se 6 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obtêm-se 68 mg (82 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): R, = 2,38 min; m/z = 514 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,98 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 5,50 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,52-1,44 (m, 4H), 1,27-1,20 (m, 2H).

Exemplo 117

Ácido 6-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 184</formula>

65 mg (0,14 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-(2-clorofenil)- 5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos em 2,5 ml de dioxano e adicionados com 0,5 ml de soda cáustica 1 N. Agita-se por 16 horas à temperatura ambiente, depois acrescenta-se 0,5 ml de ácido clorídrico a 1 N e adicionam-se 6 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obtêm-se 44 mg (70 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): Rt = 2,34 min; m/z = 467 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 12,00 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 5,55 (t, NH), 3,77 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,53-1,45 (m, 4H), 1,27-1,20 (m, 2H). Exemplo 118

Ácido 6-{[6-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 185</formula>

55 mg (0,12 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-(2- metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos em 2,5 ml de dioxano e adicionados com 0,5 ml de soda cáustica a 1 N. Agita-se por 16 horas à temperatura ambiente, depois acrescenta-se 0,5 ml de ácido clorídrico 1 N e adicionam-se 6 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obtêm-se 42 mg (77 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): Rt = 2,25 min; m/z = 462 (M+H)+

RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12,00 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,37 (t, NH), 3,77 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,53-1,43 (m, 4H), 1,27- 1,20 (m, 2H). Exemplo 119

Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-vinilfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino} hexanóico <formula>formula see original document page 186</formula>

O composto do título forma-se como subproduto na síntese do éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-vinilfenil)furo[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino}hexanóico (exemplo 111) e é isolado por meio de RP-HPLC pre- paratória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 36 mg (16 % da teoria) do composto do título.

LC-MS (método 10): Rt = 2,58 min; m/z = 458 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,33 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,41 (t, NH), 5,15 (d, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,48-1,36 (m, 4H), 1,22-1,15 (m, 2H).

Exemplo 120

Ácido 6-{[6-(2-etilfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexa- nóico

<formula>formula see original document page 186</formula>

45 mg (0,10 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-(2-etilfenil)-5- (4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos em 2,0 ml de dioxano e adicionados com 0,5 ml de soda cáustica a 1 N. Agita-se por 16 horas á temperatura ambiente, depois acrescenta-se 0,5 ml de ácido clorídrico a 1 N e adicionam-se 5 ml de éster etílico de ácido acético. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obtêm-se 38 mg (87 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 10): Rt = 2,58 min; m/z = 460 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 12,00 (br, s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 5,43 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,52-1,45 (m, 4H), 1,28-1,16 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).

Exemplo 121

Ácido 6-{[6-(2-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexa- nóico

<formula>formula see original document page 187</formula>

25 mg (0,05 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-(2-fluorfenil)- 5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos em 1,0 ml de dioxano e adicionados com 0,16 ml de soda cáustica a 1 N. Agita- se por 16 horas à temperatura ambiente, depois acrescenta-se 0,17 ml de ácido clorídrico a 1 N e adicionam-se 2 ml de água, bem como 5 ml de diclo- rometano. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtra- da e concentrada. Obtêm-se 23 mg (92 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 8): Rt = 2,52 min; m/z = 450 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,01 (br, s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 5,41 (t, NH), 3,80 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,51-1,42 (m, 4H), 1,27-1,18 (m, 2H).

Exemplo 122

Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-metilfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino} he- xanóico <formula>formula see original document page 188</formula>

65 mg (0,14 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[5-(4- metoxifenil)-6-(2-metilfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dis- solvidos em 2,5 ml de dioxano e adicionados com 0,50 ml de soda cáustica a 1N. Agita-se por 16 horas à temperatura ambiente, depois acrescenta-se 0,50 ml de ácido clorídrico a 1 N e adicionam-se 6 ml de éster metílico de ácido acético. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obtêm-se 53 mg (82 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 2): Rt = 2,35 min; m/z = 446 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,00 (br, s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,34-7,16 (m, 6H), 6,98 (d, 2H), 5,45 (t, NH), 3,77 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,45 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 2H).

Exemplo 123

Ácido 6-{[6-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 188</formula>

42 mg (0,09 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-(2-flúor-6- metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico são dissolvidos em 1,0 ml de dioxano e adicionados com 0,26 ml de soda cáusti- ca a 1 N. Agita-se por 16 horas à temperatura ambiente, depois acrescenta- se 0,26 ml de ácido clorídrico a 1 N e adicionam-se 2 ml de água, bem como 5 ml de diclorometano. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obtêm-se 39 mg (96 % da teoria) do compos- to-alvo.

LC-MS (método 2): Rt = 2,22 min; m/z = 480 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 11,99 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,98-6,94 (m, 3H), 6,85 (dd, 1H), 5,55 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,53-1,45 (m, 4H), 1,29-1,21 (m, 2H).

Exemplo 124 Éster terc-butílico de ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-2-metilpropóxi)acético

<formula>formula see original document page 189</formula>

Uma solução de 500 mg (1,28 mmol) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropan-1-ol em 10 ml de tolueno é adicionada com 1,14 ml de soda cáustica a 12,5 N a 70°C. Após adicionar 44 mg (0,13 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 500 mg (2,56 mmol) de éster ferc-butílico de ácido bromoacético, a mistura de rea- ção é agitada por 20 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambien- te, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado e extrai-se três ve- zes com 50 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secados so- bre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. O produto bruto é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 298 mg (46 % da teoria) do produto desejado como racemato. LC-MS (método 8): Rt = 3,41 min; m/z = 505 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,51-7,37 (m, 5Η), 7,03 (d, 2H), 4,35-4,26 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,76 (d, 3H).

Exemplo 125

Éster terc-butílico de ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-2-metilpropóxi)acético (enantiômero 1)

<formula>formula see original document page 190</formula>

298 mg (0,59 mmol) de éster ferc-butílico de ácido rac.-(3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropóxi)acético são se- parados por meio de cromatografia na fase quiral nos enantiômeros [coluna: Daicel Chiralpak IA, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; temperatura: 30°C; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éter terc- butilmetílico]. Dessa maneira, obtêm-se 51 mg (17 % da teoria) do enantiô- mero 1.

HPLC: Rt = 7,46 min. [material de coluna tal como acima, 250 mm χ 4,6 mm; vazão: 1 ml/min; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éter ferc-butilmetílico; temperatura: 25°C]

LC-MS (método 2): Rt = 3,14 min; m/z = 505 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 5H), 7,04-7,03 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, 3H).

Exemplo 126

Éster ferc-butílico de ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-2-metilpropóxi)acético (enantiômero 2) <formula>formula see original document page 191</formula>

298 mg (0,59 mmol) de ester terc-butilico de acido rac. -(3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropóxi)acéti são se- parados por meio de cromatografia na fase quiral nos enantiômeros [coluna: Daicel Chiralpak IA, 250 mm χ 20 mm; vazão: 15 ml/min; detecção: 220 nm; temperatura: 30°C; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éter terc- butilmetílico]. Dessa maneira, obtêm-se 56 mg (19 % da teoria) do enantiômero 2.

HPLC: Rf = 7,94 min. [material de coluna tal como acima, 250 mm χ 4,6 mm; vazão: 1 ml/min; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éter ferc-butilmetílico; temperatura: 25°C]

LC-MS (método 8): Rt = 3,36 min; m/z = 505 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 5H), 7,04-7,03 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, 3H).

Exemplo 127

Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropóxi) acético

<formula>formula see original document page 191</formula>

70 mg (0,14 mmol) de éster terc-butílico de ácido rac.-(3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropóxi)acético são dis- solvidos em 2,0 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Purifica-se diretamente por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 48 mg (76 % da teoria) do produto desejado como racemato.

LC-MS (método 7): Rt = 3,86 min; m/z = 449 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,64 (br, s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,41-7,36 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 4,35-4,27 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 2,01-1,97 (m, 1H), 0,76 (d, 3H). Exemplo 128

Ácido (+)-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpro- póxi)acético (enantiômero 1)

<formula>formula see original document page 192</formula>

41 mg (0,08 mmol) éster terc-butílico de ácido (3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropóxi)acético (enanti- ômero 1) são dissolvidos em 0,5 ml de dioxano, adicionados com 0,2 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 48 horas à temperatu- ra ambiente. A seguir, a solução de reação é adicionada com mais 0,4 ml de cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano e novamente agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Depois de concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 27 mg (74 % da teoria) do produto desejado como enantiômero 1. LC-MS (método 8): Rt = 2,67 min; m/z = 449 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,05-7,01 (m, 2H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 0,71 (d, 3H). [α]D20 = +21°, c = 0,400, clorofórmio. Exemplo 129 Ácido (-)-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2- metilpropóxi)acético (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 193</formula>

45 mg (0,09 mmol) de éster terc-butílico de ácido (3-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropóxi)acético (enanti- ômero 2) são dissolvidos em 0,5 ml de dioxano, adicionados com 0,2 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 48 horas à temperatu- ra ambiente. A seguir, a solução de reação é adicionada com mais 0,4 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e novamente agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Depois de concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 21 mg (53 % da teoria) do produto desejado como enantiômero 2.

LC-MS (método 2): Rt = 2,45 min; m/z = 449 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,05-7,01 (m, 2H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 0,71 (d, 3H).

Exemplo 130

Ácido 3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1- metilpropil]-óxi}propiônico

<formula>formula see original document page 193</formula>

60 mg (0,12 mmol) de éster terc-butílico de ácido 3-{[(1R,2R)-2- {[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropil]- óxi}propiônico são adicionados com 1,2 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, o pH é ajustado para 7 com soda cáustica a 1 N, a fase aquosa é extraída com 10 ml cada de diclorometano e os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados no vácuo. Obtêm-se 52 mg (93 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 7): R, = 4,83 min; m/z = 519 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,57 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,35 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,35 (dt, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52-3,40 (m, 3H), 2,26 (t, 2H), 1,16 (d, 3H), 0,88 (d, 3H). Exemplo 131

Éster metílico de ácido 6-{[6-(3-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexano

<formula>formula see original document page 194</formula>

Uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico, 47 mg (0,34 mmol) de ácido 3-fluorfenilborônico e 145 mg (0,45 mmol) de carbona- to de césio em 5 ml de dioxano é adicionada com 3 mg (0,01 mmol) de ace- tato de írans-bis(diciclohexilamin)-paládio(ll) [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69 4330-4335] e agitada por 16 horas a 80°C. Após adicionar 95 mg (0,45 mmol) de fosfato de potássio, mais 47 mg (0,34 mmol) de ácido 3- fluorfenilborônico e uma pitada de acetato de frans-bis(diciclohexilamin)- paládio(ll), a mistura de reação é agitada por mais 4 horas a 80°C. A seguir, a mistura de reação é filtrada e diretamente purificada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 57 mg (53 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 2): Rt = 2,81 min; m/z = 464 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,34 (s, 1H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 4H), 5,14 (t, NH), 3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 3Η), 3,38-3,30 (m, 2Η), 2,26 (t, 2Η), 1,51-1,37 (m, 4Η), 1,18-1,11 (m, 2Η).

Exemplo 132

Ácido 6-{[6-(3-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 195</formula>

Uma solução de 45 mg (0,01 mmol) de éster metílico de ácido 6- {[6-(3-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico em 2,5 ml de dioxano é adicionada com 0,5 ml de soda cáustica a 1 N e agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 0,75 ml de ácido clorí- drico a 1 N, a solução de reação é concentrada no vácuo. O resíduo é mistu- rado em éter dietílico, filtrado e secado no vácuo. Obtêm-se 42 mg (93 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 5): Rt = 2,59 min; m/z = 450 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,00 (br, s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,47-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 4H), 5,15 (t, NH), 3,86 (s, 3H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,48-1,37 (m, 4H), 1,19- 1,11 (m, 2H).

Exemplo 133

Ácido 4-{[(2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propil](metil) amino}butírico

<formula>formula see original document page 195</formula>

Uma solução de 100 mg (73 % de pureza, 0,15 mmol) de éster metílico de ácido 4-{[(2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propil](metil)amino}butírico em 3 ml de dioxano é adicionada com 0,6 ml de soda cáustica a 1 N e agitada por 16 horas à temperatura ambiente.

Após adicionar 0,7 ml de ácido clorídrico a 1 N, extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase aquosa ainda é reextraída duas vezes com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo oleoso é retomado em acetonitrila e purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 57 g (80 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,88 min; m/z = 474 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 12,17 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,30-7,28 (m, 2H), 5,50-5,42 (m, 1H), 2,69 (q, 2H), 2,44-2,30 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,52-1,41 (m, 2H), 1,26-1,19 (m,6H).

Exemplo 134

Éster metílico de ácido 6-{[6-(4-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 196</formula>

Uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico, 47 mg (0,34 mmol) de ácido 4-fluorfenilborônico e 95 mg (0,45 mmol) de fosfato de potássio em 5 ml de dioxano é adicionada com 3 mg (0,01 mmol) de acetato de frans-bis(diciclohexilamin)-paládio(ll) [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] e agitada por 21 horas a 80°C. Após a filtração do sólido, o fil- trado é concentrado no vácuo. O resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 59 mg (57 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 3,06 min; m/z = 464 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 5,09 (t, NH), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,51-1,37 (m, 4H), 1,18-1,11 (m, 2H). Exemplo 135

Éster etílico de ácido 6-{[6-(4-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin- 4-il]amino}hexanóico

<formula>formula see original document page 197</formula>

Uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico, 37 mg (0,27 mmol) de ácido 4-fluorfenilborônico e 95 mg (0,45 mmol) de fosfato de potássio em 5 ml de etanol é adicionada com 3 mg (0,01 mmol) de acetato de frans-bis(diciclohexilamin)-paládio(II) [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] e inicialmente agitada por 16 horas à temperatura ambiente e depois por 3 horas a 80°C. Após a filtração do sólido, o filtrado é concentra- do no vácuo. O resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 28 mg (26 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 5): Rf = 3,07 min; m/z = 478 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,32 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 5,09 (t, NH), 4,04 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 1,51-1,37 (m, 4H), 1,18-1,11 (m, 5H).

Exemplo 136

Ácido 6-{[6-(4-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}he- xanóico <formula>formula see original document page 198</formula>

Uma solução de 169 mg (0,37 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[6-(4-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,4-d]pirimidin-4-il]amino}hexanóico em 5 ml de dioxano é adicionada com 1 ml de soda cáustica a 1 N e agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar 3 ml de ácido clorídrico a 1 N, a solução de reação é concentrada no vácuo. O resíduo é misturado em éter dietílico, filtrado e concentrado no vácuo. Obtêm-se 165 mg (99 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 2): Rt = 2,39 min; m/z = 450 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14,25-10,15 (br, s, CO2H), 8,33 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 2H), 5,13 (br, t, NH), 3,85 (s, 3H), 3,39-3,34 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,48-1,37 (m, 4H), 1,19-1,11 (m, 2H).

Exemplo 137

Ácido (6R)-6-{[6-(2-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 198</formula>

373 mg (0,72 mmol) de éster terc-butílico de ácido (6R)-6-{[6-(2- fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são dissol- vidos em 4 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Após concentrar a solução de reação no vá- cuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 171 mg (51 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 8): Rt = 2,78 min; m/z = 465 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 11,98 (br, s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 4H), 6,94-6,91 (m, 2H), 5,40-5,33 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,14 (t, 2H), 1,60-1,55 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H), 1,31-1,17 (m, 3H), 1,28 (d, 3H).

Exemplo 138

Ácido (+)-4-{[(2S)-2-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propil](metil)amino}butírico

<formula>formula see original document page 199</formula>

102 mg (93 % de pureza, 0,19 mmol) de éster íerc-butílico de ácido 4-{[)2S)-2-{[6-(2-fluorfenil)-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi} propil(metil)amino}butírico são dissolvidos em 2 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Após concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 48 mg (52 % da teoria) do produto desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,68 min; m/z = 494 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,11 (br, s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 4H), 6,93-6,91 (m, 2H), 5,60-5,53 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,47-2,37 (m, 2H), 2,31-2,33 (m, 2H), 2,13-2,05 (m, 5H), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,28 (d, 3H).

[a]D20 = +123°, c = 0,260, clorofórmio.

Exemplo 139

Cloreto de 4-terc-butóxi-N-[(2S)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propil]-N-metil-4-oxobutan-1-amônio <formula>formula see original document page 200</formula>

Uma solução de 200 mg (0,87 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil](metil)amino}butírico em 2 ml de tetrahidrofura- no é adicionada, sob resfriamento, com 43 mg (1,08 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral). Depois de agitar por 10 minutos sob resfriamento, acrescenta-se uma solução de 338 mg (0,91 mmol) de 4- cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 3 ml de tetrahidrofurano, bem como 16 mg (0,04 mmol) de iodeto de tetra-n-butilamônio. A mistura de reação é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar água e éster etílico de ácido acético, a fase orgânica separada é lavada com ácido clorídrico 1 N e concentrada no vácuo. O resíduo é retomado em acetonitri- la/DMSO e purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). Obtêm-se 94 mg (19 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 8): R, = 2,06 min; m/z = 530 (M-HCI+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 9,77-9,55 (m, NH), 8,65 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 4H), 7,35-7,32 (m, 2H), 5,80-5,64 (m, 1H), 3,16-2,76 (m, 4H), 2,71 (q, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,33-2,29 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,77-1,53 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 12H), 1,09 (t, 3H). Exemplo 140

Ácido (+)-4-{[(2S)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propil] (metil)amino}butírico 93 mg (0,16 mmol) de cloreto de 4-terc-butóxi-N-[(2S)-2-{[5-(4- etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propil]-N-metil-4-oxobutan-1- amônio são dissolvidos em 3 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Após concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparató- ria (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 50 mg (64 % da teoria) do produ- to desejado.

LC-MS (método 8): Rt = 1,87 min; m/z = 474 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,13 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,31-7,29 (m, 2H), 5,53-5,46 (m, 1H), 2,68 (q, 2H), 2,50-2,42 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 5H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,26-1,21 (m, 6H).

[a]d20 = +171°, c = 0,200, clorofórmio.

Exemplo 141

Ácido 6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico

<formula>formula see original document page 201</formula>

80 mg (0,15 mmol) de éster ferc-butílico de ácido 6-{[5-(4- etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são dissolvidos em 2 mi de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 horas à temperatura ambiente. Após concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). Obtêm-se 12 mg (16 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 8): R, = 3,06 min; m/z = 463 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 11,98 (br, s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,38-5,32 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,02 (t, 2H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 8H).

Exemplo 142

Ácido (-)-(6R)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}hep- tanóico

<formula>formula see original document page 202</formula>

420 mg (0,81 mmol) de éster terc-butílico de ácido (6R)-6-{[5-(4- etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}heptanóico são dissolvidos em 5,3 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 ho- ras à temperatura ambiente! Após concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). Obtêm-se 200 mg (53 % da teoria) do produto desejado. LC-MS (método 8): Rt = 3,03 min; m/z = 463 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,97 (br, s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,39-5,31 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,12 (t, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 8H). [α]d20 = -62°, c = 0,390, clorofórmio.

Exemplo 143

Ácido (+)-(6S)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}heptanóico <formula>formula see original document page 203</formula>

50 mg (0,11 mmol) de ácido rac.-6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2- fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-heptanóico são separados por meio de separação cromatográfica de enantiômeros [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm χ 20 mm; vazão: 20 ml/min; detecção: 245 nm; temperatura: 25°C; eluente: 93 % de iso-hexano/7 % de etanol]. Obtêm-se 8 mg (16 % da teoria) do produto enantiômero puro.

HPLC: Rt = 5,65 min. [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm χ 4 mm; vazão: 1 ml/min; detecção: 245 nm; temperatura: 25°C; eluente: 85 % de iso- hexano/15 % de etanol],

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 11,97 (br, s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,39-5,31 (m, 1H), 2,63 (q, 2H), 2,12 (t, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,28-1,18 (m, 8H).

[a]D20 = +50°, c = 0,235, clorofórmio.

Exemplo 144

Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilbutóxi)acético

<formula>formula see original document page 203</formula>

Uma solução de 2,19 g (5,41 mmol) de 4-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}pentan-2-ol em 20 ml de tolueno é adicionada com 4,8 ml de soda cáustica a 11,25 N. Depois de adicionar 184 mg (0,54 mmol) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamônio e 2,11 g (10,83 mmol) de éster terc-butílico de ácido bromoacético, a mistura de reação é agitada por 15 horas a 70°C. Depois de resfriar à temperatura ambiente, ajusta-se para pH 7 com ácido clorídrico concentrado e extrai-se três vezes com 50 ml cada de diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secados sobre sulfato de sódio e filtrados. O filtrado é concentrado no vácuo. O resíduo é retomado em éster etílico de ácido acético e purificado por meio de cromatografia instantânea em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: inicialmente éster etílico de áci- do acético, depois éster etílico de ácido acético/metanol 5:1). A fração de produto obtida nesse caso é novamente purificada por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). 0,29 g (11 % da teoria) do produto desejado são obtidos como mistura de diastereômeros racêmica. LC-MS (método 8): Rt = 2,76 min; m/z = 463 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): [estereoisômero menor entre parênteses] δ = 12,49 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), [8,55, s, 1H], 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,04-6,99 (m, 2H), 5,53-5,46 (m, 1H), [5,41-5,34, m, 1H], 3,88 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,00 (d, 3H). Exemplo 145

Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1- metilbutóxi)acético (enantiômero 1)

<formula>formula see original document page 204</formula>

280 mg (0,61 mmol) de ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilbutóxi)acético são separados por meio de separação cromatográfica de estereoisômeros [coluna: fase de sílica-gel quiral com base no seletor poli(A/-metacriloil-L-leucin- diciclopropilmetilamída), 670 mm χ 40 mm; vazão: 80 ml/min; detecção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60 % de iso-hexano/40 % de éster etílico de ácido acético]. Obtêm-se 108 mg (39 % da teoria) do enantiômero diastere- ômero puro 1.

HPLC: Rt = 3,40 min. [material de coluna tal como acima, 250 mm x 4,6 mm; vazão: 2 ml/min; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éster etílico de ácido acético; temperatura: 25°C]

LC-MS (método 9): Rt = 3,79 min; m/z = 463 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,50 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,03-7,00 (m, 2H), 5,53-5,45 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,00 (d, 3H). Exemplo 146

Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1- metilbutóxi)acético (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 205</formula>

280 mg (0,61 mmol) de ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilbutóxi)acético são separados por meio de separação cromatográfica de estereoisômeros [coluna: fase de sílica-gel quiral com base no seletor poli(N-metacriloil-L-leucin- diciclopropilmetilamida), 670 mm x 40 mm; vazão: 80 ml/min; detecção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60 % de iso-hexano/40 % de éster etílico de ácido acético]. Obtêm-se 116 mg (41 % da teoria) do enantiômero diastere- ômero puro 2.

HPLC: Rt = 3,80 min. [material de coluna tal como acima, 250 mm x 4,6 mm; vazão: 2 ml/min; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éster etílico de ácido acético; temperatura: 25°C] LC-MS (método 9): Rt = 3,78 min; m/z = 463 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,50 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2Η), 7,42-7,37 (m, 5Η), 7,03-7,00 (m, 2Η), 5,53-5,45 (m, 1Η), 3,88 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,47-3,39 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,00 (d, 3H).

Exemplo 147

Ácido [2-({[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}metil)-3,3- dimetilbutóxi]acético

<formula>formula see original document page 206</formula>

155 mg (0,29 mmol) de éster terc-butílico de ácido [2-({[5-(4- etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}metil)-3,3-dimetilbutoxi]acetico são adicionados com 10 ml de cloreto de hidrogênio 4 N em dioxano e agitados por 48 horas à temperatura ambiente. Após concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradi- ente: água/acetonitrila). Obtêm-se 122 mg (88 % da teoria) do produto dese- jado (racemato).

LC-MS (método 9): Rt = 4,47 min; m/z = 489 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,57 (br, s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 5H), 7,31-7,29 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 3,88 (dd, 2H), 3,38-3,29 (m, 2H), 2,68 (q, 2H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 0,71 (s, 9H).

Exemplo 148

Ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropó- xi)propiônico

<formula>formula see original document page 206</formula> 500 mg (0,96 mmol) de éster terc-butílico de ácido etoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropóxi)propiônico são adicionados com 4,0 ml de cloreto de hidrogênio a 4 N em dioxano e agitados por 16 ho- ras à temperatura ambiente. Após concentrar a solução de reação no vácuo, o resíduo é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). Obtêm-se 249 mg (56 % da teoria) do produto desejado como racemato (R,S/S,R).

LC-MS (método 8): Rt = 2,72 min; m/z = 463 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,09 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 2H), 5,41-5,34 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50-3,41 (m, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).

Exemplo 149

Ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropó- xi)propiônico (enantiômero 1)

<formula>formula see original document page 207</formula>

240 mg (0,46 mmol) de acido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropóxi)propiônico (racemato (R,S/S,R) são separados por meio de cromatografia em fase quiral nos e- nantiômeros [coluna: fase de sílica-gel quiral com base no seletor poli(N- metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida), 670 mm χ 40 mm; vazão: 80 ml/min; detecção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60 % de iso- hexano/40 % de éster etílico de ácido acético]. Obtêm-se 119 mg (50 % da teoria) do enantiômero 1.

HPLC: Rt = 3,60 min [material de coluna tal como acima, 250 mm χ 4,6 mm; vazão: 2 ml/min; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éster etílico de ácido acético; temperatura: 25°C].

LC-MS (método 8): Rt = 2,81 min; m/z = 463 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz1 DMSO-de): δ = 12,06 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 2H), 5,41-5,36 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50-3,41 (m, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).

Exemplo 150

Ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1 - metilpropóxi)propiônico (enantiômero 2)

<formula>formula see original document page 208</formula>

240 mg (0,46 mmol) de ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metilpropóxi)propiônico racemato (R,S/S,R) são separados por meio de cromatografia em fase quiral nos enantiômeros [coluna: fase de sílica-gel quiral com base no seletor poli(/\/-metacriloil-L- leucin-diciclopropilmetilamida), 670 mm χ 40 mm; vazão: 80 ml/min; detec- ção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60 % de iso-hexano/40 % de éster etílico de ácido acético]. Obtêm-se 110 mg (46 % da teoria) do enantiômero 2.

HPLC: Rt = 4,31 min [material de coluna tal como acima, 250 mm χ 4,6 mm; vazão: 2 ml/min; eluente: 50 % de iso-hexano/50 % de éster etílico de ácido acético; temperatura: 25°C].

LC-MS (método 8): Rt = 2,80 min; m/z = 463 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,06 (br, s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 2H), 5,41-5,36 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50-3,41 (m, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).

Exemplo 151

Éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropil]óxi}acético <formula>formula see original document page 209</formula>

Uma solução de 397 mg (90 % de pureza, 1,01 mmol) de 4- cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)-furo[2,3-d]pirimidina e 250 mg (2,5 mmol) de éster etílico de ácido (-)-{[(2S)-3-hidróxi-2-metilpropil]óxi}acético em 2,8 ml de tetrahidrofurano absoluto é resfriada a 0°C e adicionada com 1,27 ml (1,27 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano). No final da adição, aquece-se à temperatura ambiente e agita-se por 2,5 horas à temperatura ambiente, antes de acrescentar água à mistura de reação e neutralizar com ácido clorídrico a 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. O produto bruto é purificado por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: á- gua/acetonitrila). As frações de produto obtidas são combinadas, concentra- das no vácuo e o resíduo é ulteriormente purificado através de reiteradas cromatografias em sílica-gel (gradiente: ciclohexano/acetato de etila 30:1 -> 5:1). São obtidos 121,1 mg (24,3 % da teoria) do produto-alvo. LC-MS (método 8): Rt = 3,32 min; m/z = 493 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,63 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 6H), 0,71 (d, 3H).

[α]D20 = -9,1°, c = 0,455, clorofórmio.

Exemplo 152

Éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropil]óxi}acético <formula>formula see original document page 210</formula>

Uma solução de 359,5 mg (1,01 mmol) de 4-cloro-5-(4- metoxifenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidina e 250 mg (2,5 mmol) de éster etílico de ácido (-)-{[(2S)-3-hidróxi-2-metilpropil]óxi}acético em 2,8 ml de te- trahidrofurano absoluto é resfriada a 0°C e adicionada com base de fosfaze- no P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano). No final da adição, aquece-se à tem- peratura ambiente e agita-se por 2,5 horas à temperatura ambiente, antes de acrescentar água à mistura de reação e neutralizar com ácido clorídrico a 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. O produto bruto é purificado por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 77,6 mg (15,5 % da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 9): Rt = 4,11 min; m/z = 495 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,62 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,44 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,06 (q, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,18 (t, 3H), 0,85 (d, 3H). [a]D20 = -4,4°, c = 0,58, clorofórmio.

Exemplo 153

Éster terc- butílico de ácido (+)-3-[(1S)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-(2- fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1-metiletóxi]propanóico

<formula>formula see original document page 210</formula>

Uma solução de 487,1 mg (90 % de pureza, 1,24 mmol) de A- cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidina e 300 mg (aproxima- damente 1,47 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (+)-3-[(1S)-2-hidróxi-1- metiletóxi]propanóico em 3,5 ml de tetrahidrofurano absoluto, é resfriada a - 20°C e adicionada com 1,13 ml (1,13 mmol) de base de fosfazeno P4-t-Bu (solução a 1 M em hexano). No final da adição, aquece-se lentamente à tem- peratura ambiente e agita-se por 2 horas à temperatura ambiente, antes de acrescentar água à mistura de reação e neutralizar com ácido clorídrico a 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. O produto bruto é purificado por meio de RP- HPLC preparatória (gradiente: água/acetonitrila). Obtêm-se 101,2 mg (15,6 % da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 9): Rt = 4,67 min; m/z = 521 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,64 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,20 (d, 2H), 4,43 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,33- 3,45 (m, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,20 (t, 3H), 1,03 (d, 2H).

[α]D20 = +19,5°, c = 0,47, clorofórmio.

Exemplo 154

Ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2- metilpropil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 211</formula>

95,0 mg (0,19 mmol) de éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4- etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2-metilpropil]óxi}acéti são dissolvidos em 1 ml de tetrahidrofurano e 0,3 ml de metanol e adiciona- dos com 0,96 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, antes de neutralizar com ácido clorídrico a 1 N e com diclorometano. A fase orgânica é concentrada no vácuo e a partir do resíduo isolam-s 57,1 mg do produto-alvo (63,7 % da teoria) após RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água). LC-MS (método 8): Rt = 2,98 min; m/z = 465 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 8,62 (s, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 4,45 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,78 (d, 3H).

[a]D20 = -32,5°, c = 0,505, clorofórmio.

Exemplo 155

Ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}-2-metilpropil]óxi}acético

<formula>formula see original document page 212</formula>

80,5 mg (0,16 mmol) de éster etílico de ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4- metoxifenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-2- metilpropil]óxi}acético são dissolvidos em 0,9 ml de tetrahidrofurano e 0,25 ml de metanol e adicionados com 0,81 ml de soda cáustica a 1 Ν. A mistura é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, antes de neutralizar com ácido clorídrico 1 N e com diclorometano. A fase orgânica é concentrada no vácuo e a partir do resíduo isolam-se 17,2 mg do produto-alvo (22,7 % da teoria) após RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água.

LC-MS (método 8): Rt = 2,73 min; m/z = 467 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,62 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,47 (dd, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,79 (d, 3H). [a]d20 = -16,8°, c = 0,45, clorofórmio. Exemplo 156

Ácido 3-[(1 S)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1 - metiletóxi]propiônico <formula>formula see original document page 213</formula>

78,5 mg (0,151 mmol) de éster terc-butílico de ácido (+)-3-[(1S)- 2-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorfenil)furo[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}-1- metiletóxi]propanóico são dissolvidos em 0,5 ml de diclorometano e adicio- nados com 0,17 ml de TFA à temperatura ambiente. Após 1,5 horas à tem- peratura ambiente, acrescentam-se mais 0,17 ml de TFA e agita-se a mistu- ra de reação por mais meia hora à temperatura ambiente, antes de concen- trar no vácuo. O resíduo é retomado em diclorometano, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio e concentrado no vácuo. O produto é purifica- do por meio de RP-HPLC preparatória (gradiente: acetonitrila/água). Obtêm- se 61,8 mg (88,2 % da teoria) do produto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,87 min; m/z = 465 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,12 (br, s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 4,45-4,35 (m, 2H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 2H), 2,64 (q, 2H), 2,34 (t, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,04 (d, 3H). [a]D20 = +30,5°, c = 0,48, clorofórmio. Exemplo 157

Éster terc-butílico de ácido (+/-)-2-metóxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidin-4-il]óxi}propóxi)acético <formula>formula see original document page 214</formula>

550 mg (1,35 mmol) de (+/-)-2-metóxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propan-1-ol são previamente introduzidos com 1,0 ml (6,77 mmol) de éster terc-butílico de ácido bromoacético e 92 mg (0,27 mmol) de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio em 15 ml de dicloro- metano e resfriados a 0°C. Acrescentam-se 2,75 ml de soda cáustica a 50 % e agita-se por alguns minutos a O0C. Em seguida, deixa-se chegar à tempe- ratura ambiente e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Em se- guida, dilui-se com diclorometano e água, acidifica-se com solução de ácido cítrico a 10 % e separam-se as fases. A fase aquosa é re-extraída uma vez com diclorometano. As fases de diclorometano são combinadas e lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de sódio e purifica-se o resíduo através de cromatografia em sílica-gel (solvente de desenvolvimento: ciclohexano/acetato de etila 85:15). Obtêm-se 550 mg (78,1 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 7): Rt = 4,50 min; m/z = 521 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,52 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 6,98 (d, 2H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Exemplo 158

Ácido (+/-)-(2-metóxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]óxi}propóxi)acético <formula>formula see original document page 215</formula>

500 mg (0,96 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (+/-)-(2- metóxi-34[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]óxi}propóxi são dissolvidos em 10 ml de diclorometano. Acrescentam-se 2,5 ml (32,4 mmol) de ácido trifluoracético e agita-se por 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, concentra-se e seca-se no alto vácuo. Obtêm-se 390 mg (87,4 % da teoria) do composto-alvo. LC-MS (método 9): Rt = 3,46 min; m/z = 465 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,52 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,10-3,96 (dd, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 1H).

Exemplo 159

Éster metílico de ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]heptanóico

<formula>formula see original document page 215</formula>

1,00 g (3,80 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[(1R)-1- feniletil]amino}heptanóico na presença de 100 mg de paládio sobre carvão (a 10%) são hidrogenados em 10 ml de metanol e 1 ml de ácido acético duran- te a noite a pressão normal. Em seguida, aspira-se sobre terra de infusórios, lava-se com metanol e concentra-se. Visto que, segundo HPLC, a reação ainda não está completa, hidrogena-se novamente em 10 ml de metanol e 1 ml de ácido acético na presença de 100 mg de paládio sobre carvão (a 10 %) a 0,4 MPa (4 bar) durante um período de 6 horas. Aspira-se novamente sobre terra de infusórios, lava-se com metanol e concentra-se (HPLC: não há mais nenhum produto de partida). O éster metílico de ácido 6- aminoheptanóico é diretamente ulteriormente reagido como produto bruto. 200 mg (0,59 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3- d]pirimidina em 1 ml de DMSO são adicionados com 260 mg (aproximada- mente 1,19 mmol) do éster metílico de ácido 6-aminoheptanóico obtido aci- ma e com 307 mg (2,38 mmol) de N,N-diisopropilamina e agitados durante a noite a 100°C. Depois, deixa-se resfriar e concentra-se. O resíduo é purifica- do através de HPLC preparatória. Obtêm-se 80 mg (29,3 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 7): Rt = 4,32 min; m/z = 460 (M+H)+

RMN-1H 400 MHz, CDCI3): δ = 8,39(s,1H),7,55(m, 2H),7,39 (d,2H),7,27 (m, 3H),7,08(d,2H),4,52(d,1H),4,28-4,17 (m,1H),3,91(s,3H),3,65(s, 3H),2,27(t,2H),1,62-1,52(m,2H),1,44-1,13(m,4H),1,06(d,3H).

HPLC [coluna: Daicel Chiralpak AD 250 mm χ 2 mm; eluente: 99 % de n-heptano, 1 % de etanol com 0,2 % de ácido trifluoracético; vazão: 0,2 ml/min; detecção: 322 nm; temperatura 25°C]:

enantiômero 1: Rt = 29,8 min, 18,6 %

enantiômero 2: Rt = 32,7 min, 81,4 %

ee = 62,8 %.

Exemplo 160

Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}heptanóico

<formula>formula see original document page 216</formula>

65 mg (0,141 mmol) de éster metílico de ácido 6-{[5-(4- metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}heptanóico são previamente introduzidos em 2,5 ml de tetrahidrofurano. Acrescentam-se 1,42 ml (1,42 mmol) de soda cáustica a 1 N e agita-se durante a noite à temperatura am- biente. Em seguida, dilui-se com éter terc-butilmetílico e ajusta-se para um pH aproximado de 5-6 com solução de ácido cítrico a 10 %. Extrai-se a fase aquosa uma vez com éter terc-butilmetílico, secam-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtêm-se 59,5 mg (94,4 % da teoria) do composto-alvo.

LC-MS (método 8): Rt = 2,75 min; m/z = 446 (M+H)+

RMN-1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,39 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 4,51 (d, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,30 (t, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 4H), 1,06 (d, 3H).

B. Avaliação da eficácia farmacológica

O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a inven- ção, pode ser mostrado nos seguintes ensaios:

B-1. Estudos de ligação com receptores prostaciclina (receptores IP) de membranas de trombócítos humanos

Para a obtenção de membranas de trombócitos, centrifugam-se 50 ml de sangue humano (Buffy coats com estabilizador CDP, Fa. Maco Pharma, Langen) por 20 minutos a 160 χ g. O sobrenadante (plasma rico em plaquetas, PRP) é retirado e em seguida, novamente centrifugado a 2000 χ g por 10 minutos à temperatura ambiente. O sedimento é ressuspenso em 50 mM de tris-(hidroximetil)-aminometano, o qual está ajustado para um pH de 7,4 com ácido clorídrico a 1 N e guardado durante a noite a -20°C. No dia seguinte, a suspensão é centrifugada a 80000 χ g e 4°C por 30 minutos. O sobrenadante é rejeitado. O sedimento é ressuspenso em 50 mM de tris- (hidroximetil)-aminometano/ácido clorídrico, 0,25 mM de ácido etilenodiami- notetracético (EDTA), pH 7,4 e depois novamente centrifugado a 80000 χ g e 4°C por 30 minutos. O sedimento da membrana é retomado em tampão de ligação (50 mM de tris-(hidroximetil)-aminometano/ácido clorídrico, 5 mM de cloreto de magnésio, pH 7,4) e armazenado a -70°C até o ensaio de ligação.

Para o ensaio de ligação, incubam-se 3 nM 3H-IIoprost (592 GBq/mmol, Fa. AmershamBioscience) por 60 minutos com 300-1000 pg/ml de membranas de trombócitos humanos por preparação (máximo 0,2 ml) na presença das substâncias do teste à temperatura ambiente. Após a interrup- ção, as membranas são adicionadas com tampão de ligação frio e lavadas com 0,1 % de albumina de soro bovino. Depois de adicionar cintilador Ultima Gold, a radioatividade ligada às membranas é quantificada por meio de um contador de cintilação. A ligação não específica é definida como radioativi- dade na presença de 1 μΜ de Iloprost (Fa. Cayman Chemical, Ann Arbor) e importa, via de regra, em < 25 % da radioatividade total ligada. Os dados de ligação (valores IC5o) são determinados por meio do programa GraphPad Prism Version 3.02.

Resultados representativos para os compostos de acordo com a invenção, são enumerados na tabela 1:

Tabela 1

<table>table see original document page 218</column></row><table> <table>table see original document page 219</column></row><table>

B-2. Estimulação do receptor IP sobre células inteiras

O efeito antagônico do IP de substâncias do teste é determinado com auxílio da linha de células eritroleucêmicas humanas (HEL)1 que expri- me o receptor IP de maneira endógena [Murrai, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Para isso, as células da suspensão (4 χ 10^7 células/ml) em tampão [10 mM HEPES ácido (4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanossulfônico)/PBS (so- lução salina tamponada com fosfato Fa. Oxoid, Reino Unido], 1 mM de clore- to de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 1 mM de IBMX (3-isobutil-1- metilxantina), pH 7,4, são incubadas com a respectiva substância do teste por 5 minutos a 30°C. Em seguida, a reação é interrompida pela adição de etanol frio a 4°C e as preparações são armazenadas por mais 30 minutos a 4°C. Depois, as amostras são centrifugadas a 10000 χ g e 4°C. O sobrena- dante resultante é rejeitado e o sedimento é usado para a determinação da concentração de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em um ensaio radioimune cAMP comercialmente obtenível (Fa. IBL, Hamburgo). Neste tes- te, os agonistas de IP levam ao aumento da concentração de cAMP, anta- gonistas de IP são ineficazes. A concentração efetiva (valores EC5o) é de- terminada por meio do programa GraphPad Prism Version 3.02.

B-3. Inibicão da agregação de trombócitos in vitro

Para determinar a inibição da agregação de trombócitos utiliza- se sangue de voluntários sadios de ambos os sexos. 9 partes de sangue são misturados a uma parte de solução de citrato de sódio a 3,8 % como coagu- lante. O sangue é centrifugado com 900 rotações/minuto por 20 minutos. O pH do plasma rico em plaquetas obtido é ajustado com solução ACD (citrato de sódio/ácido cítrico/glicose) para pH 6,5. Em seguida, os trombócitos são centrifugados, retomados em tampão e novamente centrifugados. O precipi- tado de trombócitos é retomado em tampão e adicionalmente ressuspenso com 2 mmols/l de cloreto de cálcio. Para as medições da agregação, alíquotas da suspensão de trombócitos são incubadas com a substância tampão por 10 minutos a 37°C. Em seguida, a agregação é induzida pela adição de ADP e determinada por meio do método turbidométrico de acordo com Born no agregômetro a 37°C [Born G.V.R., J. Phisiol. (Londres) 168. 178-179 (1963)]. B-4. Medição da pressão sangüínea em ratos anestesiados

Ratos Wistar machos com um peso corporal de 300-350 g são anestesiados com tiopental (100 mg/kg via intraperitonial). Após a traqueo- tomia, a artéria femural é cateterizada para a medição da pressão sanguí- nea. As substâncias a serem testadas são administradas como solução oral por meio de sonda esofágica ou por via intravenosa através da veia femural em um excipiente adequado.

C. Exemplos de execução para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção, podem ser converti- dos para preparações farmacêuticas da seguinte maneira:

Comprimido:

Composição:

100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de Iac- tose (monohidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpir- rolidona (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio

Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio convexo 12 mm. Fabricação:

A mistura do composto de acordo com a invenção, Iactose e a- mido é granulada com uma solução a 5 % (m/m) do PVP em água. Depois da secagem, o granulado é misturado com o estearato de magnésio por 5 minutos. Essa mistura é prensada com uma prensa de comprimidos usual (formato do comprimido: vide acima). Como valor de guia para a prensagem, utiliza-se uma força de pressão de 15 kN.

Suspensão aplicável por via oral:

Composição:

1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (a 95 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana da Firma FMC1 Pensil- vânia, EUA) e 99 g de água.

10 ml de suspensão oral correspondem a uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção.

Fabricação:

O Rhodigel é suspenso em etanol, o composto de acordo com a invenção, é acrescentado à suspensão. A adição da água é efetuada com agitação. É agitado por cerca de 6 horas até terminar o intumescimento do Rhodigel.

Solução aplicável por via oral: Composição:

500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polis- sorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. 20 g da solução oral correspondem a uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção.

Fabricação:

O composto de acordo com a invenção, é suspenso na mistura de polietilenoglicol e polissorbato com agitação. O processo de agitação con- tinua até a completa dissolução do composto de acordo com a invenção. Solução intravenosa:

O composto de acordo com a invenção, é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi- camente tolerável (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, solu- ção de glicose a 5 % e/ou solução de PEG 400 a 30 %). A solução é filtrada estéril e envasada em frascos de injeção estéreis e livres de pirógenos.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1) <formula>formula see original document page 222</formula> na qual A representa O, S ou N-R5, e que R5 representa hidrogênio (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C4-C7)-Cicloalquenila, L representa (C1-C7)-alcanodiila ou (C2-C7)-alquenodiila, os quais podem ser substituídos uma ou duas vezes com flúor ou representa um grupo da fórmula *-L1-Q-L2, em que * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3, L1 representa (C1-C5)-alcanodiila, que pode ser substituído com (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi, L2 representa uma ligação ou (C1-C3)-alcanodiila, que pode ser substituído uma ou duas vezes com flúor e Q representa O ou N-R6, em que R6 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 222</formula> nas quais # representa o ponto de ligação com o grupo L e R7 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, (C1- C6)-alcóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, (CrC6)-alquiltio, (C1-C6)-acila, amino, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino, em que (C1-C6)-alquila e (C1-Ce)-Blcoxi, por seu lado, podem ser substituí- dos, em cada caso com ciano, hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-alquiltio, ami- no, mono ou di-(C1-C4-alquilamino, ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respec- tivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, - O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-, n e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, a qual pode ser substituída com hidróxi ou amino e R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que A representa O, S ou N-R5, e que R5 representa hidrogênio (C1-C6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C4-C7)-cicloalquenila, L representa (C1-C7)-alcanodiila ou (C2-C7)-alquenodiila, os quais podem ser substituídos uma ou duas vezes com flúor ou representa um grupo da fórmula *-L1-Q-L2, em que * representa o ponto de ligação com o grupo CHR31 L1 representa (C1-C5)-alcanodiila, L2 representa uma ligação ou (C1-C3)-alcanodiila, que pode ser substituído uma ou duas vezes com flúor e Q representa O ou N-R6, em que R6 representa hidrogênio, (C1-C6)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquila, Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 224</formula> nas quais # representa o ponto de ligação com o grupo L e R7 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquiia, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, (C2-C6)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C3-C7)-cicloalquila, (C4-C7)-cicloalquenila, (Ci- C6)-alcóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, (C1-C6)-alquiltio, (C1-C6)-acila, amino, mono-(C1-C6)-alquilamino, di-(C1-C6)-alquilamino e (C1-C6)-acilamino, em que (C1-C6)-alquila e (C1-C6)-alcóxi, por seu lado, podem ser substituí- dos, em cada caso com hidróxi, (C1-C4)-alcóxi, amino, mono- ou di-(C1-C4)- alquilamino, ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respec- tivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O-, - O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-, η e o independentes uns dos outros, representam o número 0, 1, 2 ou 3, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, a qual pode ser substituída com hidróxi ou amino e R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A representa O ou N-R51 em que R5 representa hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou (C3-C6)-cicloalquila, L representa (C3-C7)-alcanodiila ou (C3-C7)-alquenodiila, as quais podem ser substituídas uma ou duas vezes com flúor, ou representa um grupo da fórmula *-L1,Q-L2, na qual * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3, L1 representa (C1-C3)-alcanodiila, L2 representa (C1-C3)-alcanodiila, a qual pode ser substituída uma ou duas vezes com flúor e Q representa O ou N-R6, R6 representa hidrogênio, (C1-C3)-alquila ou ciclopropila, Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 225</formula> nas quais # representa o ponto de ligação com o grupo L e R7 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluor- metila, trifluormetóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, ITiono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respec- tivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, n e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1, 2 ou 3, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem várias vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquila, a qual pode ser substituída com hidróxi ou amino e R4 representa hidrogênio ou (C1-C3)-alquila ou ciclopropila, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

4. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa O ou NH, L representa (C3-C7)-alcanodiila, (C3-C7)-alquenodiila ou um gru- po da fórmula -*-L1-O-L2, na qual * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3 e L1 e L2 independentes uns dos outros representam (C1-C3)- alcanodiila, Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 226</formula> na qual # representa o ponto de ligação com o grupo L e R7 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluor- metila, trifluormetóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respec- tivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, n e o independentes uns dos outros, representam o número O, 1 ou 2, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio, metila ou etila e R4 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

5. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A representa O ou NH, L representa um grupo da fórmula *-L1-N(CH3)-L2, na qual * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3 e L1 e L2 independentes uns dos outros, representam (C1-C3)- alcanodiila, Z representa o grupo da fórmula <formula>formula see original document page 227</formula> na qual # representa o ponto de ligação com o grupo L e R7 representa hidrogênio, metila ou etila R1 e R2 independentes uns dos outros, representam um substitu- inte selecionado da série flúor, cloro, ciano, (C1-C5)-alquila, (C2-C5)- alquenila, (C3-C6)-cicloalquila, (C4-C6)-cicloalquenila, (C1-C4)-alcóxi, trifluor- metila, trifluormetóxi, (C1-C4)-alquiltio, (C1-C5)-acila, amino, mono-(C1-C4)- alquilamino, di-(C1-C4)-alquilamino e (C1-C4)-acilamino ou dois radicais R1 e/ou R2 ligados a átomos de carbono adjacentes do respec- tivo anel fenila formam juntos um grupo da fórmula -O-CH2-O-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, n e o independentes uns dos outros, representam o número 0, 1 ou 2, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio, metila ou etila e R4 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

6. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A representa O ou NH, L representa (C3-C7)-alcanodiila, (C3-C7)-alquenodiila ou um gru- po da fórmula -*-L1-O-L2, na qual * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3 e L1 e L2 independentes uns dos outros representam (C1-C3)- alcanodiila e Q representa O ou N(CH3), Z representa um grupo da fórmula <formula>formula see original document page 228</formula> na qual # representa o ponto de ligação com o grupo L e R7 representa hidrogênio, metila ou etila, R1 representa um substituintes selecionado da série flúor, cloro, metila, etila, vinila, trifluormetila e metóxi, R2 representa um substituinte selecionado da série flúor, cloro, ciano, metila, etila, n-propila, vinila, trifluormetila, metóxi, etóxi, trifluormetóxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino e etilamino, n e o independentes uns dos outros, representam o número 0, 1 ou 2, em que, no caso, de R1 ou R2 ocorrerem duas vezes, seus significados po- dem ser em cada caso iguais ou diferentes, R3 representa hidrogênio, metila ou etila e R4 representa hidrogênio, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

7. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I), co- mo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo. fato de que ou [A] compostos da fórmula (II) <formula>formula see original document page 229</formula> na qual R1, R2, R4, n e o têm em cada caso os significados mencionados nas reivindicações 1 a 6 e X1 representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, halo- gênio, representa especialmente cloro, são reagidos na presença de uma base, eventualmente em um solvente i- nerte, com um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 230</formula> na qual A, L e R3 têm em cada caso os significados como definidos em qual- quer uma das reivindicações 1 a 6 e Z1 representa ciano ou um grupo da fórmula -[C(0)]y-C00R7A, na qual y representa o número 0 ou 1 e R7a representa (Ci-C4)-alquila, para formar compostos da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 230</formula> na qual A, L, Z1, R1, R2, R3, R4, η e o têm em cada caso os significados mencionados acima ou [B] compostos da fórmula (V-1) <formula>formula see original document page 230</formula> na qual R11 R41 X1 e η têm em cada caso os significados como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente iner- te, com um composto da fórmula (III) para formar compostos da fórmula (VI-1) <formula>formula see original document page 231</formula> na qual A, L, Z1, R1, R2, R3, R4 e η têm em cada caso os significados men- cionados acima, depois, em um solvente inerte, bromar para formar compostos da fórmula (VII-1) <formula>formula see original document page 231</formula> na qual A, L, Z1, R1, R2, R3, R4 e η têm em cada caso os significados men- cionados acima e em seguida, copular os mesmos em um solvente inerte na presença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenilbo- rônico da fórmula (VIII-1) <formula>formula see original document page 231</formula> na qual R2 e o têm os significados mencionados nas reivindicações 1 a 6, para formar compostos da fórmula (IV) ou [C] compostos da fórmula (V-2) <formula>formula see original document page 231</formula> na qual R2, R4, X1 e o têm em cada caso os significados como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, são reagidos na presença de uma base eventualmente em um solvente iner- te com um composto da fórmula (III) para formar compostos da fórmula (VI-2) <formula>formula see original document page 232</formula> na qual A, L, Z1, R2, R3, R4 e o têm em cada caso os significados menciona- dos acima depois, são bromados em um solvente inerte para formar compostos da fór- mula (VII-2) <formula>formula see original document page 232</formula> na qual A, L, Z1, R2, R3, R4 e o têm em cada caso os significados menciona- dos acima e a seguir, estes são copulados em um solvente inerte na presença de uma base e de um catalisador de paládio apropriado com um ácido fenolborônico da fórmula (VIII-2) <formula>formula see original document page 232</formula> na qual R1 e η têm os significados como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 6, para formar compostos da fórmula (IV) e os compostos da fórmula (IV) resultantes em cada caso, são transforma- dos, em seguida, através de hidrólise do grupo éster ou ciano Z1 para os ácidos carboxílicos da fórmula (I-A) <formula>formula see original document page 233</formula> na qual A, L1 R1, R21 R3, R41 η, o e y têm em cada caso os significados men- cionados acima e a seguir, estes são reagidos com os (i) solventes correspondentes e/ou (ii) bases ou ácidos para formar seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

8. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.

9. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovasculares.

10. Medicamento contendo um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é combinado com um adjuvante inerte, não tóxico, farmaceuticamen- te adequado.

11. Medicamento contendo um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de é combinado com uma outra substância ativa.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 10 ou 11 carac- terizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou profilaxia de doenças car- diovasculares.

13. Processo para o tratamento e/ou profilaxia de doenças car- diovasculares no ser humano e animais com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um medicamento, como definido em qual- quer uma das reivindicações 10 a 12.