CN101384603A - 新的、无环取代的呋喃嘧啶衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及新的，无环取代的呋喃嘧啶衍生物，它们的生产方法，它们对于疾病的治疗和/或预防的应用和它们为疾病的治疗和/或预防，特别是为心血管疾病的治疗和/或预防对于药用产物的生产的应用。

Description

新的，无环取代的呋喃嘧啶衍生物及其应用
本申请涉及新的、无环取代的呋喃(furo)嘧啶衍生物，其生产方法，和其对于疾病的治疗和/或预防的应用和其为疾病的治疗和/或预防对于药用产物的生产的应用。
前列环素(PGI2)属于一类生理活性的前列腺素，其是花生四烯酸的衍生物。PGI2是在内皮细胞中花生四烯酸代谢的主要产物和是有效血管扩张剂和血小板凝聚的抑制剂。PGI2是促血栓素A2(TxA2)的生理学拮抗剂，强血管收缩剂和血小板凝聚的刺激物，并因此有助于维持血管的体内平衡。假定部分由于PGI2水平的下降形成了各种心血管疾病[Dusting，G.J.等，Pharmac.Ther.1990，48：323-344；Vane，J.等，Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.2003，26：571-578]。
通过磷脂酶A2从磷脂除去花生四烯酸后，PGI2通过环加氧酶之后通过PGI2-合酶用合成法合成。PGI2没有存储，但是合成后立即释放，就地发挥它的效果。PGI2是不稳定的分子，其迅速地(半衰期大约3分钟)并非酶转化成非活性代谢物，6-氧代前列腺素-F1 α[Dusting，G.J.等，Pharmac.Ther.1990，48：323-344]。
PGI2的生物学效果通过与膜-结合的受体的结合发生，称作前列环素受体或者IP受体[Narumiya，S.等，Physiol.Rev.1999，79：1193-1226]。该IP受体是一个G蛋白-连接受体，其特征在于七跨膜结构域。除了人IP受体，前列环素受体也从鼠和小鼠克隆[Vane，J.等，Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.2003，26：571-578]。在平滑肌细胞中，IP受体的活化导致腺苷酸环化酶的刺激，其催化由ATP形成cAMP。胞内的cAMP浓度的增加是前列环素-诱导的血管舒张和血小板凝聚抑制的原因。除了血管活性，对于PGI2还描述了抗-增殖效果[Schroer，K.等，Agents Actions Suppl.1997，48：63-91；Kothapalli，D.等，Mol.Pharmacol.2003，64：249-258；Planchon，P.等，Life Sci.1995，57：1233-1240]和抗-动脉硬化效果[Rudic，R.D.等，Circ.Res.2005，96：1240-1247；Egan K.M.等，Science2004，114：784-794]。而且，PGI2抑制转移的形成[Schneider，M.R.等，Cancer Metastasis Rev.1994，13：349-64]。不清楚这些效果是否应归于cAMP形成的刺激或者在各自靶细胞[Wise，H.等TIPS 1996，17：17-21]中其它信号转导途径，例如磷酸肌醇串联，和钾通道的IP受体-调解的活化。
尽管PGI2的效果总体上在治疗上是有益的，PGI2的临床应用仍然严重地被它的化学药品和新陈代谢不稳定性限制。已经可利用更稳定的PGI2类似物，例如iloprost[Badesch，D.B.等，J.Am.Coll.Cardiol.2004，43：56S-61S]和treprostinil[Chattaraj，S.C.，Curr.Opion.Invest.Drugs 2002，3：582-586]，但是这些化合物仍然具有非常短时间的作用。并且，该物质仅仅可以通过复杂的给药途径，例如通过连续不断的注入，皮下地或者通过重复吸入给病人服药。这些给药途径还可能具有另外的副作用，例如传染或者在注射部位的疼痛。Beraprost，其迄今为止是对于给病人口服可获得的唯一的PGI2衍生物[Barst，R.J.等，J.Am.Coll.Cardiol.2003，41：2119-2125]，它的应用再一次被它的短暂作用限制。
在本申请中描述的化合物，与PGI2比较，在化学性质上和代谢稳定性上，是IP受体的非-前列腺素类活化剂，其模仿PGI2的生物作用并因此可以用于疾病，特别是心血管疾病的治疗。
DE 1 817 146，EP 1 018 514，EP 1 132 093，WO 02/092603，WO03/022852，WO 2005/092896，WO 2005/121149和WO 2006/004658描述了多种4-氧基-，4-硫基-和/或4-氨基呋喃[2，3-d]嘧啶衍生物和它们对于疾病的治疗的应用。对于心血管疾病的治疗WO 03/018589揭示了作为腺苷激酶抑制剂的4-氨基呋喃嘧啶。在Chemica Scripta 1986，26(2)：337-342，Yakugaku Zasshi 1969，89(10)：1434-1439和YakugakuZasshi 1977，97(9)：1022-1033中公布了某些4-氨基呋喃嘧啶衍生物的产生。在WO 00/75145中具有双环杂芳基核结构的化合物被要求作为细胞粘着的抑制剂保护。
在本应用的范围内要求保护的化合物特征，与来自现有技术水平的化合物不同，在于5，6-二苯基呋喃[2，3-d]嘧啶核结构，其以某一空间距离，通过位置4连接到羧酸或者象羧酸的官能上。
本发明涉及具有以下通式(I)的化合物
Figure A200680053224D00151
其中
A代表O，S或者N-R5，其中
R5表示氢，(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基或者(C4-C7)环烯基，
L代表(C1-C7)烷二基(alkanediyl)或者(C2-C7)链烯二基，其可以被氟单个或者双重取代，或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中，
*表示与CHR3基团的连接点，
L1表示(C1-C5)烷二基，其可以被(C1-C4)烷基或者(C1-C4)烷氧基取代，
L2表示键或者(C1-C3)烷二基，其可以被氟单个或者双重取代，和
Q表示O或者N-R6，其中
R6代表氢，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00152
或
Figure A200680053224D00153
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7表示氢或者(C1-C4)烷基，
R1和R2彼此独立地代表选自卤素，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C7)环烯基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)酰基，氨基，一-(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基的取代基，
其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基本身可以各自被氰基，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，一-或者二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-，-O-CH2-CH2-O-或者-O-CF2-CF2-O-的基团，
n和。彼此独立代表数字0，1，2或者3，
其中对于当R1或者R2多次存在时的情况，它们可以具有相同的或者不同的意义，
R3代表氢或者(C1-C4)烷基，其可以被羟基或者氨基取代，
和
R4代表氢，(C1-C4)烷基或者环丙基，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是具有式(I)的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，具有以下列出式的被式(I)覆盖的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物和被式(I)覆盖的以下作为应用实施例列出的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要被式(I)覆盖的以下列出的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物可以取决于它们的结构以立体异构形式(对映异构体，非对应异构体)存在。本发明因此包括对映异构体或者非对应异构体和它们各自的混合物。立体异构相同的组分可以以已知的方式由对映异构体和/或非对应异构体的这种混合物分离。
如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
作为在本发明范围内的盐优选根据本发明的化合物的生理学可接受盐。也包括本身不适于药物应用，但是例如可以用于根据本发明的化合物的分离或者提纯的盐。
根据本发明的化合物的生理学可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理学可接受盐还包括常见碱的盐，例如和优选碱金属的盐(例如钠和钾盐)，碱土金属的盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或者具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，有机胺例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的范围内，通过与溶剂分子配位以固态或者液态形成络合物的根据本发明的化合物的这种形式称作溶剂化物。水合物是一种特殊形式的溶剂化物，其中配位与水完成。在本发明的范围内水合物优选作为溶剂化物。
另外，本发明还包括根据本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括其本身可能是生物学活性的或者非活性的，但是当它们在身体内停留时转化(例如代谢或者通过水解)成根据本发明的化合物的化合物。
特别地，对于具有式(I)的化合物，本发明包括，其中
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00171
或
Figure A200680053224D00172
本发明还包括这些化合物的可水解的酯衍生物。在下文中酯理解为包括在生理性介质中，在随后描述的生物试验的条件下和特别是活体内通过酶或者化学途径可以水解成游离羧酸的酯，作为主要生物活性的化合物。这种酯优选(C1-C4)烷基酯，其中烷基基团可以是线性的或者分支的。特别优选甲基或者乙基酯(参见基团R7的相应定义)。
在本发明范围内，除非另外说明，取代基具有以下意义：
在本发明范围内，(C 1 -C 6 )烷基，(C 1 -C 5 )烷基，(C 1 -C 4 )烷基和(C 1 -C 3 )烷基代表具有1-6，1-5，1-4或者1-3个碳原子的线性的或者支链烷基基团。优选具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子的线性的或者支链烷基基团。以下可作为优选例子被提到∶甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正丁基，异-丁基，仲-丁基，叔丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。
在本发明范围内，(C 2 -C 6 )链烯基和(C 2 -C 5 )链烯基代表具有2-6个或者2-5个碳原子和一个或二个双键的线性的或者分支的链烯基基团。优选具有2-5个碳原子和一个双键的线性的或者分支的链烯基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶乙烯基，烯丙基，异丙烯基和正-丁-2-烯-1-基。
在本发明范围内，(C 2 -C 4 )炔基代表具有2-4个碳原子和三键的线性的或者分支的炔基基团。优选具有2-4个碳原子的线性炔基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶乙炔基，正-丙-1-炔-1-基，正-丙-2-炔-1-基，正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。
在本发明范围内，(C 1 -C 7 )烷二基(alkanediyl)，(C 1 -C 5 )烷二 基，(C 1 -C 3 )烷二基和(C 3 -C 7 )烷二基代表具有1-7，1-5，1-3或者3-7个碳原子的线性的或者分支的二价的烷基基团。优选具有1-5，1-3或者3-7个碳原子的线性的或者分支的烷二基。以下可以作为优选例子被提到∶亚甲基，1，2-亚乙基，乙烷-1，1-二基，1，3-亚丙基，丙烷-1，1-二基，丙烷-1，2-二基，丙烷-2，2-二基，1，4-亚丁基，丁烷-1，2-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-2，3-二基，戊烷-1，5-二基，戊烷-2，4-二基，3-甲基戌烷-2，4-二基和己烷-1，6-二基。
在本发明范围内，(C2-C7)链烯二基(alkenediyl)和(C3-C7)链烯二基代表具有2-7个或者3-7个碳原子和最高3个双键的线性的或者分支的二价链烯二基基团。优选具有3-7个碳原子和一个双键的线性的或者分支的链烯二基基团。以下可以作为优选例子被提到∶乙烯-1，1-二基，乙烯-1，2-二基，丙烯-1，1-二基，丙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，丁-1-烯-1，4-二基，丁-1-烯-1，3-二基，丁-2-烯-1，4-二基，丁-1，3-二烯-1，4-二基，戊-2-烯-1，5-二基，己-3-烯-1，6-二基和己-2，4-二烯-1，6-二基。
在本发明范围内，(C 1 -C 6 )烷氧基和(C 1 -C 4 )烷氧基代表具有1-6个或者1-4个碳原子的线性的或者分支的烷氧基基团。优选具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷氧基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。
在本发明范围内，(C 1 -C 6 )烷硫基和(C 1 -C 4 )烷硫基代表具有1-6个或者1-4个碳原子的线性的或者分支的烷硫基基团。优选具有1-4个碳原子的线性的或者分支的烷硫基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶甲硫基，乙硫基，正-丙硫基，异丙硫基，正-丁硫基，叔-丁硫基，正-戊硫基和正-己硫基。
在本发明范围内，(C 1 -C 6 )酰基[(C1-C6)烷酰基]，(C 1 -C 5 )酰基[(C1-C5)-烷酰基]和(C 1 -C 4 )酰基[(C1-C4)烷酰基]代表具有1-6，1-5或者1-4个碳原子的线性的或者分支的烷基基团，其在位置1具有双-键氧原子并通过位置1连接。优选具有1-4个碳原子的线性的或者分支的酰基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶甲酰基，乙酰基，丙酰基，正-丁酰基，异-丁酰基和新戊酰基。
在本发明范围内，一-(C 1 -C 6 )烷基氨基和一-(C 1 -C 4 )烷基氨基代表具有线性的或者分支的烷基取代基的氨基，其具有1-6或者1-4个碳原子。优选具有1-4个碳原子的线性的或者分支的一烷基氨基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶甲基氨基，乙基氨基，正-丙基氨基，异丙胺基和叔-丁基氨基。
在本发明范围内，二-(C 1 -C 6 )烷基氨基和二-(C 1 -C 4 )烷基氨基代表具有两个相同的或者不同的线性的或者分支的烷基取代基的氨基基团，各自具有1-6或者1-4个碳原子。优选各自具有1-4个碳原子的线性的或者分支的二烷基氨基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨基，N-异丙基-N-正-丙基氨基，N-叔-丁基-N-甲基氨基，N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。
在本发明范围内，(C1-C6)酰基胺基和(C1-C4)酰基胺基代表具有线性的或者分支的酰基取代基的氨基，其具有1-6或者1-4个碳原子并通过羰基基团连接。优选具有1-4个碳原子的酰基氨基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正-丁酰胺基和新戊酰胺基。
在本发明范围内，(C 3 -C 7 )环烷基和(C 3 -C 6 )环烷基代表具有3-7个或者3-6个碳原子的单环饱和环烷基基团。优选具有3-6个碳原子的环烷基基团。以下可以作为优选例子的被提到∶环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明范围内，(C 4 -C 7 )环烯基和(C 4 -C 6 )环烯基代表具有4-7个或者4-6个碳原子和双键的单环环烷基基基团。优选具有4-6个碳原子的环烯基基团。以下可以作为优选的例子被提到∶环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。
在本发明范围内，卤素包括氟，氯，溴和碘。优选氯或者氟。
如果在本发明的化合物中基团被取代，除非另作说明该基团可以被单或者多取代。在本发明范围内，对于所有多存在的基团，它们的意义彼此独立。优选具有一个，两个或者三个相同的或者不同的取代基的取代。非常特别优选具有一个取代基的取代。
在本发明范围内，优选具有式(I)的化合物，其中
A代表O，S或者N-R5，其中
R5 表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基或者(C4-C7)环烯基，
L 代表(C1-C7)烷二基或者(C2-C7)链烯二基，其可以被氟一次或二次取代，或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
L1 表示(C1-C5)烷二基，
L2 表示键或者(C1-C3)烷二基，其可以被氟一次或二次取代，
和
Q 表示O或者N-R6，其中
R6代表氢，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00201
或
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢或者(C1-C4)烷基，
R1和R2彼此独立代表选自卤素，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C7)环烯基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)酰基，氨基，一-(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基的取代基，
其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基本身可以各自被羟基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或者二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-，-O-CH2-CH2-O-或者-O-CF2-CF2-O-的基团，
n和。彼此独立地代表数字0，1，2或者3，
其中对于当R1或者R2多次存在时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3 代表氢或者(C1-C4)烷基，其可以被羟基或者氨基取代，
和
R4代表氢，(C1-C4)烷基或者环丙基，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
在本发明范围内，特别优选具有式(I)的化合物，其中
A 代表O或者N-R5，其中
R5 表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基，
L 代表(C3-C7)烷二基或者(C3-C7)链烯二基，其可以被氟一次或二次取代，或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
L1  表示(C1-C3)烷二基，
L2  表示(C1-C3)烷二基，其可以被氟一次或二次取代，
和
Q表示O或者N-R6，其中
R6代表氢，(C1-C3)烷基或者环丙基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00211
或
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢，甲基或者乙基，
R1和R2彼此独立代表选自氟，氯，氰基，(C1-C5)烷基，(C2-C5)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C5)酰基，氨基，一-(C1-C4)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-的基团，
n和。彼此独立代表数字0，1，2或者3，
其中对于当R1或者R2多次存在时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3代表氢或者(C1-C3)烷基，其可以被羟基或者氨基取代，
和
R4代表氢或者(C1-C3)烷基，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
在本发明范围内，非常特别优选具有式(I)的化合物，其中
A 代表O或者NH，
L 代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)链烯二基或者代表具有式*-L1-O-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
和
L1和L2独立彼此表示(C1-C3)烷二基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00221
或
Figure A200680053224D00222
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢，甲基或者乙基，
R1和R2彼此独立代表选自氟，氯，氰基，(C1-C5)烷基，(C2-C5)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C5)酰基，氨基，一-(C1-C4)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-的基团，
n和。彼此独立代表数字0，1或者2，
其中对于当R1或者R2存在两次时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3 代表氢，甲基或者乙基
和
R4 代表氢，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
在本发明范围内，也非常特别优选具有式(I)的化合物，其中
A 代表O或者NH，
L 代表具有式*-L1-N(CH3)-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
和
L1和L2独立彼此表示(C1-C3)烷二基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00231
或
Figure A200680053224D00232
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢，甲基或者乙基，
R1和R2彼此独立代表选自氟，氯，氰基，(C1-C5)烷基，(C2-C5)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C5)酰基，氨基，一-(C1-C4)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-的基团，
n和。彼此独立代表数字0，1或者2，
其中对于当R1或者R2存在两次时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3 代表氢，甲基或者乙基
和
R4 代表氢，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
在本发明范围内，首先特别优选具有式(I)的化合物，其中
A 代表O或者NH，
L 代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)链烯二基或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
L1和L2独立彼此表示(C1-C3)烷二基，
和
Q表示O或者N(CH3)，其中
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00241
或
Figure A200680053224D00242
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢，甲基或者乙基，
R1 代表选自氟，氯，甲基，乙基，乙烯基，三氟甲基和甲氧基的取代基，
R2 代表选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，正-丙基，乙烯基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲硫基，乙硫基，氨基，甲基氨基和乙基胺基的取代基，
n和o彼此独立代表数字0，1或者2，
其中对于当R1或者R2存在两次时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3 代表氢，甲基或者乙基
和
R4 代表氢，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
在本发明范围内，特别重要的是具有式(I)的化合物，其中A代表O，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
在本发明范围内，还是特别重要的是具有式(I)的化合物，其中
L 代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
L1 表示(C1-C5)烷二基，
L2 表示键或者(C1-C3)烷二基，其可以被氟一次或二次取代，
和
Q表示O或者N-R6，其中
R6代表氢，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
在各自组合和/或基团的优选组合中给出的基团的详细定义还可以被任何其它组合的基团的定义所替换，而不考虑所述的各自基团的组合。
非常特别优选两个或多个以上提到的优选范围的组合。
本发明还涉及具有根据本发明的式(I)的化合物的生产方法，特征在于
[A]具有下式(II)的化合物
Figure A200680053224D00261
其中R1，R2，R4，n和o各自具有以上给出的意义
和
X1代表离去基团，例如卤素，和特别是氯，
在碱存在的情况下和任选地在惰性溶剂中和具有下式(III)的化合物
Figure A200680053224D00262
其中A，L和R3各自具有以上给出的意义
和
Z1代表氰基或者具有式-[C(O)]y-COOR7A的基团，其中
y表示数字0或者1
和
R7A表示(C1-C4)烷基，
反应成为具有下式(IV)的化合物
Figure A200680053224D00263
其中A，L，Z1，R1，R2，R4，n和。各自具有以上给出的意义，或者
[B]具有下式(V-1)的化合物
其中R1，R4，X1和n各自具有以上给出的意义，
在碱存在的情况下和任选地在惰性溶剂中，与具有式(III)的化合物反应成具有下式(VI-1)的化合物
Figure A200680053224D00272
其中A，L，Z1，R1，R3，R4和n各自具有以上给出的意义，
和之后在惰性溶剂中，例如被N-溴丁二酰亚胺溴化成具有下式(VII-1)的化合物
Figure A200680053224D00273
其中A，L，Z1，R1，R3，R4和n各自具有以上给出的意义，
和这些之后在惰性溶剂中在碱和合适的钯催化剂存在的情况下与具有下式(VIII-1)的苯基硼酸偶联
Figure A200680053224D00274
其中R2和o具有以上给出的意义，
成为具有式(IV)的化合物
或者
[C]具有下式(V-2)的化合物
Figure A200680053224D00281
其中R2，R4，X1和o各自具有以上给出的意义，
在碱存在的情况下和任选地在惰性溶剂中，与具有式(III)的化合物反应成具有下式(VI-2)的化合物
其中A，L，Z1，R2，R3，R4和。各自具有以上给出的意义，
之后在惰性溶剂中例如被N-溴丁二酰亚胺溴化成式(VII-2)的化合物
Figure A200680053224D00283
其中A，L，Z1，R2，R3，R4和。各自具有以上给出的意义，
和这些之后在惰性溶剂中在碱和合适的钯催化剂存在的情况下被具有下式(VIII-2)的苯基硼酸偶联
其中R1和n具有以上给出的意义，
成为具有式(IV)的化合物
和各自产生的具有式(IV)的化合物之后通过酯-或者氰基基团Z1的水解转化成具有下式(I-A)的羧酸
其中A，L，R1，R2，R3，R4，n，o和y各自具有以上给出的意义，
并且如有必要这些用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或该盐的溶剂化物。
对于步骤(II)+(III)→(IV)，(V-1)+(III)→(VI)和(V-2)+(III)→(VI-2)惰性溶剂是例如醚，例如乙醚，甲基-叔-丁基醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油组分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氯乙烷，四氯乙烷，三氯乙烯，氯苯或者氯甲苯，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者乙腈。还可以应用以上提到的溶剂的混合物。优选应用四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或者其混合物。
然而，步骤(II)+(III)→(IV)，(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)如有必要也可以无溶剂地进行。
对于步骤(II)+(III)→(IV)，(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)常见的无机或者有机碱作为碱是合适的。优选这些包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或者氢氧化钾，碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如锂，钠，钾，钙或者铯碳酸盐，碱金属-醇化物，例如叔-丁醇钠或者钾，碱金属氢化物，例如钠或者钾氢化物，氨化物，例如锂或者钾双(三甲基甲硅烷基)氨化物或者锂二异丙基氨化物，有机金属化合物，例如丁基锂或者苯基锂，或者有机胺，例如三乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙基胺或者吡啶。
在与醇衍生物[在(III)中A＝O]反应的情况下，磷腈碱(所谓的“Schwesinger碱”)，例如P2-t-Bu或者P4-t-Bu，也是合适的[参见例如，R.Schwesinger，H.Schlemper，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.26，1167(1987)；T.Pietzonka，D.Seebach，Chem.Ber.124，1837(1991)]。
对于与胺衍生物[在(III)中A＝N]的反应，叔胺，例如特别是N，N-二异丙基乙基胺，优选用作碱。然而，如有必要，这些反应还可以应用过量胺组分(III)而未添加助剂碱进行。对于与醇衍生物[在(III)中A＝O]的反应，优选钾或者铯碳酸盐或者磷腈碱P2-t-Bu和P4-t-Bu。
步骤(II)+(III)→(IV)，(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)如有必要添加冠醚进行可是有利的。
在本方法的变换方法中，反应(II)+(III)→(IV)，(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)还可以在两相混合物中进行，包括作为碱的碱金属类氢氧化物的水溶液和作为另外的溶剂的以上提到的碳氢化合物或者卤代烃的一种，使用相转移催化剂，例如硫酸氢四丁基铵或者溴化四丁基铵。
进行步骤(II)+(III)→(IV)，(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)，在与胺衍生物[在(III)中的A＝N]反应的情况下，通常在+50℃-+150℃的温度范围。对于与醇衍生物[在(III)中的A＝O]的反应，反应通常在-20℃-+120℃内的温度范围，并优选在0℃-+60℃。
在步骤(VI-1)→(VII-1)或者(VI-2)→(VII-2)中的溴化优选在作为溶剂的卤代烃中进行，特别是在四氯甲烷中，在+50℃-+100℃的温度范围。合适的溴化剂是元素溴和特别是N-溴丁二酰亚胺(NBS)，如有必要添加作为引发剂的α，α′-偶氮双(异丁腈)(AIBN)。
对于步骤(VII-1)+(VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)的惰性溶剂例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醇或者二甘醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或者石油组分，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，吡啶，乙腈和水。还可能使用以上提到的溶剂的混合物。优选二甲基亚砜和水的混合物。
对于步骤(VII-1)+(VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)常见的无机碱作为碱是合适的。这些特别包括碱金属类氢氧化物，例如锂，钠或者钾氢氧化物，碱金属碳酸氢盐，例如钠或者钾碳酸氢盐，碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如锂，钠，钾，钙或者铯碳酸盐，或者碱金属磷酸氢盐，例如磷酸氢二钠或者二钾。优选使用钠或者钾碳酸盐。
对于步骤(VII-1)+(VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)[“Suzuki偶联”]合适的钯催化剂例如在活性炭上的钯，钯(II)醋酸盐，四-(三苯基膦)-钯(O)，双-(三苯基膦)-二氯化钯(II)，双-(乙腈)-二氯化钯(II)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物[参见例如J.Hassan等，Chem.Rev.102，1359-1469(2002)]。
反应(VII-1)+((VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)通常在+20℃-+150℃，优选在+50℃-+100℃的温度范围进行。
在步骤(IV)→(I-A)中酯或者氰基Z′的水解通过常见的方法，其中通过在惰性溶剂中用酸或者碱处理酯或者腈进行，并且在后者情况下通过用酸处理最初形成的盐转化成游离的羧酸。在叔-丁基酯的情况下，酯解离优选用酸进行。
对于这些反应，水或者对于酯解离通常的有机溶剂作为惰性溶剂是合适的。这些优选包括醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，或者醚，例如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或者乙二醇二甲基醚，或者其它的溶剂，例如丙酮，二氯甲烷，二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。还可以应用以上提到的溶剂的混合物。在碱性酯水解情况下，优选使用水与二噁烷，四氢呋喃，甲醇和/或乙醇的混合物，和对于腈水解优选使用水和/或正-丙醇。在与三氟乙酸反应的情况下优选使用二氯甲烷，和在与氯化氢反应的情况下优选使用四氢呋喃，乙醚，二噁烷或者水。
通常的无机碱作为碱是合适的。这些优选包括碱金属或者碱土金属氢氧化物，例如钠，锂，钾或者钡氢氧化物，或者碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如钠，钾或者钙碳酸盐。特别优选钠或者锂氢氧化物。
硫酸，氯化氢/盐酸，溴化氢/氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸或者三氟甲烷磺酸或者其混合物通常作为酯解离的酸是合适的，如有必要添加水。在叔-丁基酯情况下优选氯化氢或者三氟乙酸和在甲基酯情况下优选盐酸。
酯解离通常在0℃-+100℃，优选+0℃-+50℃的温度范围进行。腈水解通常在+50℃-+150℃的温度范围，优选在+80℃-+120℃进行。
以上提到的反应可以在常压，在增压或者在减压(例如0.5-5bar)下进行。在每一种情况下通常使用常压。
根据本发明具有式(I)的化合物，其中Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00321
可以通过具有式(IV)的化合物在氯化铵存在的情况下在惰性溶剂中与碱金属叠氮化物或者任选地在催化剂存在的情况下与三甲基甲硅烷基叠氮化物的反应产生，其中Z1代表氰基。
对于该反应惰性溶剂是例如醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲基醚或者二甘醇二甲基醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油组分，或者其它的溶剂，例如二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可以使用以上提到的溶剂的混合物。优选使用甲苯。
特别地在氯化铵或者三甲基甲硅烷基叠氮化物存在的情况下，叠氮化钠作为叠氮化物试剂是合适的。后面的反应在催化剂存在的条件下进行可更有利。化合物，例如氧化二-正-丁基氧化锡，溴化三甲基铝或者溴化锌对此特别合适。优选使用与氧化二-正-丁基锡混合的三甲基甲硅烷基叠氮化物。
反应通常在+50℃-+150℃温度范围，优选在+60℃-+110℃进行。反应可以在常压，在增压或者在减压(例如0.5-5bar)下进行。通常在常压下进行。
根据本发明具有式(I)的化合物，其中Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224D00331
可以通过首先在惰性溶剂中用肼转化具有式(IV)的化合物成具有下式(IX)的化合物制备，其中Z1代表甲氧基羰基或者乙氧基羰基，
Figure A200680053224D00332
其中A，L，R1，R2，R3，R4，n和o各自具有以上给出的意义，
和之后它们在惰性溶剂中与光气或者光气等同物，例如N，N′-羰基二咪唑反应。
对于该反应顺序的第一步合适的惰性溶剂特别是醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，或者醚，例如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲基醚或者二甘醇二甲基醚。也可以使用这些溶剂的混合物。优选使用甲醇和四氢呋喃的混合物。第二反应步骤优选在醚中，特别是在四氢呋喃中进行。反应通常在0℃-+70℃温度范围在常压下进行。
或者，根据本发明具有式(I)的化合物还可以通过在碱存在的条件下和任选地在惰性溶剂中用具有下式(XI)的化合物
X2—L2—Z1        (XI)，
其中L2和Z1具有以上给出的意义
和
X2 代表离去基团，例如卤素，甲磺酸根或者甲苯磺酸根，
转化具有下式(X)的化合物生产，其中L代表具有式*-L1-Q-L2的基团，L1，L2和Q具有以上给出的意义，
其中A，L1，Q，R1，R2，R3，R4，n和o各自具有以上给出的意义，
或者在当L2代表-CH2CH2-的情况下，用具有下式(XII)的化合物
其中Z1具有以上给出的意义，
转化成为具有下式(IV-A)的化合物产生
Figure A200680053224D00343
其中A，L1，L2，Q，Z1，R1，R2，R3，R4，n和o各自具有以上给出的意义，
和之后这些更进一步地根据以前描述的方法反应。
具有式(X)的化合物可以从具有式(II)，(V-1)或者(V-2)的化合物开始通过与具有下式(XIII)的化合物的碱-催化反应和相应地通过类似于之前描述的变换方法[B]或者[C]进一步反应获得
其中A，L1，Q和R3各自具有以上给出的意义
和
T代表氢或者临时的O-或者N-保护基团，
其中就反应顺序(V-1)或者(V-2)→(IV-A)而言，如果合适个别方法步骤的顺序还可以变化(也参见以下给出的反应图解2-8)。
对于步骤(X)+(XI)或者(XII)→(IV-A)和(II)+(XIII)→(X)，类似地使用对于反应(II)+(III)→(IV)，(V-1)+(III)→(VI-1)或者(V-2)+(III)→(VI-2)描述的反应参数，例如溶剂，碱和反应温度。
具有式(II)，(III)，(V-1)，(VIII-1)，(V-2)，(VIII-2)，(XI)，(XII)和(XIII)的化合物可商购，由文献已知或者可以通过类似于在文献中已知的方法生产(参见例如WO 03/018589；也参见反应图解1)。
根据本发明的化合物的生产通过以下的合成图解释∶
图1
图2
Figure A200680053224D00371
[x＝2-8].
图3
Figure A200680053224D00381
[x＝2-8；R＝COOMe，COOEt或CN].
图4
Figure A200680053224D00391
[x＝2-8；R＝COOMe，COOEt或CN].
图5
Figure A200680053224D00401
图6
Figure A200680053224D00402
图7
Figure A200680053224D00411
图8
Figure A200680053224D00412
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质并可以用于预防和治疗人和动物的疾病。
它们特别合适于预防和/或治疗心血管疾病，例如稳定和不稳定型心绞痛，外周和心血管疾病，高血压和心力衰竭，肺性高血压症，外周循环障碍，适于预防和/或治疗血栓栓塞病和局部缺血，例如心肌梗死，中风，瞬时和缺血性发病和蛛网膜下出血，和合适于抑制例如溶解血栓剂治疗，经皮经腔血管成形术(PTA)，冠状血管成形术(PTCA)和旁路手术后的再狭窄。
而且，根据本发明的化合物可以用于治疗动脉硬化，肝炎，哮喘病，慢性阻塞性肺病(COPD)，纤维化肺病，例如特发性肺纤维化(IPF)和ARDS，炎性血管疾病，例如硬皮症和红斑狼疮，肾衰竭，关节炎和骨质疏松症。
此外，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗癌症，特别是转移性肿瘤。
并且，根据本发明的化合物还可以用作器官移植，例如肾，肺，心脏或者胰岛细胞的保存介质的添加剂。
本发明还涉及根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，和特别是以上提到的疾病的应用。
本发明还涉及根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，和特别是以上提到的疾病的药用产品的生产的应用。
本发明还涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。
根据本发明的化合物可以单独或者如有必要与其它的活性物质结合使用。本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种附加的活性物质，特别是对于治疗和/或预防以上提到的疾病的活性物质的药用产品。以下可以作为合适的组合活性物质优选的例子被提到∶
·有机硝酸盐和NO-供体，例如硝普酸钠，硝酸甘油，单硝酸异山梨醇，二硝酸异山梨醇酯，吗斯酮胺或者SIN-1，和吸入性NO；
·抑制环鸟苷酸(cGMP)和/或环腺苷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1，2，3，4和/或5抑制剂，特别是PDE5抑制剂，例如西登那菲(sildenafil)，伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil)；
·NO-无关的、但是血红素-相关的鸟苷酸环化酶的刺激物，例如特别是在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；
·NO-和血红素-无关的的鸟苷酸环化酶的活化剂，例如特别是在WO 01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·抑制人嗜中性的胰肽酶E的化合物，例如西维来司(sivelestat)或者DX-890(Reltran)；
·抑制信号转导串联的化合物，例如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，特别是imatinib，吉非替尼(gefitinib)，erloti-nib，索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)；
·影响心能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司(etomoxir)，二氯乙酸盐，雷诺嗪(ranolazine)或者三甲氧苄嗪；
·抗血栓形成剂，例如和优选来自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或者前纤维蛋白溶解物质；
·降血压的活性物质，例如和优选来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α受体阻滞剂，β受体阻滞剂，盐皮质素受体拮抗剂，ρ激酶抑制剂和利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性物质，例如和优选来自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成的抑制剂，例如和优选HMG-CoA-还原酶抑制剂或者角鲨烯合成的抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂酶抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
“抗血栓形成剂”优选意义是来自血小板凝聚抑制剂，抗凝血剂或者前纤维蛋白溶解物质的化合物。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿斯匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或者双嘧哌胺醇结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制因子，例如和优选希美加群(ximela-gatran)，美拉加群(melagatran)，比伐卢定(bivalirudin)或者克塞(clexane)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替洛非班或者阿昔单抗结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选BAY 59-7939，DU-176b，Fidexaban，Razaxaban，Fondaparinux，Idra-pa-rinux，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV803，SSR-126512或者SSR-128428结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者低分子量(LMW)肝素衍生物结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆精结合服用。
“降血压剂”优选理解为来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α受体阻滞剂，β受体阻滞剂，盐皮质素受体拮抗剂，ρ-激酶抑制剂和利尿剂的化合物。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平，氨氧地平，维拉帕米或者地尔硫草结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与α-1受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪(Prazosin)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，萘必洛尔，依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂，例如和优选洛沙坦，坎德沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者embusartan结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选依那普利，甲巯丙脯酸，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利(quinopril)，培哚普利或者群多普利结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与内皮肽拮抗剂，例如和优选波生坦，darusentan，ambrisentan或者sitaxsentan结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张肽原酶抑制剂，例如和优选aliskiren，SPP-600或者SPP-800结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质素受体拮抗体，例如和优选类甾醇螺旋内酯或者依匹乐酮(eplerenone)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ρ-激酶抑制剂，例如和优选法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或者BA-1049结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿药，例如和优选腹安酸结合服用。
“改变脂类代谢的试剂”优选理解为来自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA-还原酶或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α，PPA-γ和/或PPAR-Δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选torcetrapib(CP-529 414)，JJT-705或者CETP-疫苗(Avant)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如和优选右旋甲状腺素，3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS23425或者axitirome(CGS 26214)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素类的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或者TAK-475结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布，亚油甲苄胺，pactimibe，eflucimibe或者SMP-797结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选implitapide，BMS-201038，R-103757或者JTT-130结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮(pioglitazone)或者罗格列酮(rosiglitazone)结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-Δ激动剂，例如和优选GW 501516或者BAY 68-5042结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝，替喹胺或者帕马喹结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂酶抑制剂，例如和优选奥利司他结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺，降脂树脂II号，Colesolvam，CholestaGel或者Colestimid结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635结合服用。
在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙(CI-1027)或者烟酸结合服用。
本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物，通常和一种或多种惰性的、无毒的、药理学可接受的赋形剂一起的药用产品，和其对于之前提到的目的应用。
根据本发明的化合物可以具有体系的和/或局部的作用。对于该目的它们可以通过适当的途径，例如口，非肠道，肺，鼻，舌下，舌，面颊，直肠，表皮，透过皮肤起作用，结膜，耳或者作为植入物或者支架(stent)应用。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的剂型用药。
适于口服的剂型是根据现有技术起作用的那些，其提供了根据本发明的化合物的快速的和/或改变的释放，并且其包含以结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂(无涂层的片剂或者用例如肠溶衣或者用不溶解的涂层或者具有延迟溶解作用的涂层涂覆的的片剂，其控制器根据本发明的化合物的释放)，在口腔中快速分解的片剂或者膜/薄膜，膜/冷冻干产物，胶囊(例如硬-凝胶或者软-凝胶胶囊)，糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳液，悬浮液，气雾剂或者溶液。
肠胃外投药法可以免除吸收步骤(例如静脉内的，动脉内的，心脏内的，脊柱内的或者腰内的)地或者同时包括吸收(例如肌内的，皮下的，皮内的，经皮的或者腹内的)地进行。对于肠胃外投药法合适的剂型包括以溶液，悬浮液，乳液冷冻干产物或者无菌粉末形式的注射和浸渍制剂。
以下是适于其它的给药途径的形式的例子∶对于吸入的药物形式(包括粉末吸入剂，喷雾剂)，滴鼻剂，溶液或者喷雾剂，对于舌，舌下或者面颊敷用的片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，耳或者眼制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，摇动混合物)，亲油的悬浮液，软膏，乳膏，经皮吸收剂型(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架(stent)。
优选口服或者非经肠服，和特别优选口服。
根据本发明的化合物可以转化成以上提到的剂型。这可以以本身已知的方式通过用惰性的、无毒的、药理学可接受的赋形剂混合完成。这些赋形剂包括，尤其是∶赋形剂(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和为改正味道和/或气味的药剂。
通常已经证明在非经肠服的情况下，为了获得有效的结果，大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重的服药量是有利的。对于口服剂量是大约0.01-100mg/kg，优选大约0.01-20mg/kg和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。
然而，在某些情况下可能必须偏离陈述的量，取决于体重，给药途径，个体对活性物质的反应，制剂的类型和给药的时点或者时间间隔。因此，在一些情况下比上述的最低量更小的量可能证明是足够的，而在其它情况下必须超过所述的上限。如果服用更大的量，一天内这些以若干划分的剂量分配可能是合理的。
以下应用实施例解释了本发明。本发明不受该实施例的限制。
除非另有说明，在以下试验和实施例中的百分比是重量百分率；份是重量份。对于液体/液体溶液溶剂的比例，稀释比率和浓度数据各自基于体积。
A.实施例
缩写
abs.             绝对
Ac               乙酰基
Ac2O             乙酸酐
Boc              叔-丁氧基羰基
Bu               丁基
c                浓度
TLC              薄层色谱
DCI              直接化学电离(在MS中)
DIBAH            二异丁基氢化铝
DIEA             二异丙基乙胺(“Hünig碱”)
DMAP             4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME              1，2-二甲氧基乙烷
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
DMSO             二甲基亚砜
oftheor.         理论的(产率)
ee               对映异构体过量
EI               电子碰撞电离(在MS中)
ESI              电喷射离子化作用(在MS中)
Et               乙基
m.p.             熔点
GC               气相色谱
satd.            饱和的
h                小时
HPLC               高效液相色谱
conc.              浓的
LC-MS              液相色谱-质谱联用
Me                 甲基
min                分钟
Ms                 甲磺酰基(mesyl)
MS                 质谱
NBS                N-溴丁二酰亚胺
NMR                核磁共振光谱测定法
Pd/C               在活性炭上的钯
rac.               外消旋的
RP                 反相(在高效液体色谱中)
RT                 室温
Rt                 保留时间(在高效液相色谱中)
TFA                三氟乙酸
THF                四氢呋喃
LC-MS，HPLC和GC方法∶
方法1(HPLC)∶
仪器∶具有DAD检测的HP 1100；柱∶Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液A∶5ml HClO4(70％)/升水，洗脱液B∶乙腈；梯度∶0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速∶0.75ml/min；柱温∶30℃；UV检测∶210nm。
方法2(LC-MS)∶
设备类型MS∶Micromass ZQ；设备类型HPLC∶Waters Alliance2795；柱∶Phenomenex Syn-ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱液A∶1l 水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B∶1l 腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；炉∶50℃；UV检测∶210nm。
方法3(LC-MS)∶
仪器∶具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Plattform LCZ；柱∶Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脱液A∶1l 水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B∶1l 乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；炉∶50℃；流速∶0.8ml/min；UV检测∶210nm。
方法4(LC-MS)∶
设备类型MS∶Micromass ZQ；设备类型HPLC∶HP 1100 Series；UVDAD；柱∶Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury20mm×4mm；洗脱液A∶1l 水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B∶1l 乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；炉∶50℃；UV检测∶210nm。
方法5(LC-MS)∶
仪器∶具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱∶Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱液A∶1l 水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B∶1l 乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉∶50℃；UV检测∶208-400nm。
方法6(HPLC)∶
仪器∶具有DAD检测的HP 1100；柱∶Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液A∶5ml HClO4(70％)/升水，洗脱液B∶乙腈；梯度∶0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min90％B→9.2min 2％B→10min 2％B；流速∶0.75ml/min；柱温∶30℃；UV检测∶210nm。
方法7(LC-MS)∶
仪器∶具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱∶Phenomenex Onyx Mono-lithic C18，100mm×3mm；洗脱液A∶1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B∶1l 乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速∶2ml/min；炉∶40℃；UV检测∶208-400nm。
方法8(LC-MS)∶
设备类型MS∶Micromass ZQ；设备类型HPLC∶HP 1100系列；UV DAD；柱∶Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脱液A∶1l水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B∶1l 乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉∶50℃；UV检测∶210nm。
方法9(LC-MS)∶
设备类型MS∶Waters ZQ；设备类型HPLC∶Waters Alliance2795；柱∶Merck Chromolith RP18e，100mm×3mm；洗脱液A∶1l 水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B∶1l 乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速∶2ml min；炉∶40℃；UV检测∶210nm。
方法10(LC-MS)∶
仪器∶具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱∶Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脱液A∶1l 水+0.5ml50％甲酸，洗脱液B∶1l 乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度∶0.0min90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速∶0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉∶50℃；UV检测∶208-400nm。
方法11(LC-MS)∶
设备类型MS∶Micromass ZQ；设备类型HPLC∶Waters Alliance2795；柱∶Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mm×4.6mm；洗脱液A∶水+500μl 50％甲酸/l，洗脱液B∶乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度∶0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；流速∶0.0min1.0ml/min→7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；炉∶35℃；UV检测∶210nm。
方法12(GC)∶
仪器∶Micromass GCT，GC 6890；柱∶Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；用氦的恒定流速∶0.88ml/min；炉∶70℃；进口：250℃；梯度∶70℃，30℃/min→310℃(保持3min)。
起始化合物和中间体∶
实施例1A
(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈
Figure A200680053224D00521
如在文献的步骤[J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1992，2409-2417]中，在RT和冷却下，在大约5min内向290.0g(2130mmol)4-甲氧基苯甲醛和1.156g(3.622mmol)碘化锌在37.5升苯中的混合物中添加221.88g(2236mmol)三甲基甲硅烷基氰化物在25升苯中的溶液。在RT下混合物搅拌90min和之后通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 4:1)上柱过滤提纯残余物。获得442.4g(理论的88.3％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝3.76min
MS(DCI)：m/z＝253(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.49(d，2H)，6.92(d，2H)，5.42(s，1H)，3.81(s，3H).
实施例2A
2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮
Figure A200680053224D00522
根据在文献[J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1992，2409-2417]中的步骤，在3.6升1，2-二甲氧基乙烷中溶解292ml(2.08mol)二异丙基胺并冷却到-78℃。在60℃以下的温度下添加826ml正-丁基锂溶液(在正-己烷中2.5M，2.066mol)。在<-60℃下混合物再搅拌15min和之后在<-60下滴加442g(1.877mol)(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈在1.41升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。在-60℃下再搅拌30min后，在20min时间内在-60℃下添加199.3g(1.878mol)苯甲醛在1.4升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。随后，在4h内反应混合物缓慢地加热到RT。添加7升饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化铵溶液洗涤有机相，干燥，并在真空下浓缩。在7升二噁烷和5升甲醇中吸收残余物，并添加6升1N盐酸。在RT下混合物搅拌3h，之后添加3升饱和氯化钠溶液并用6.5升乙酸乙酯提取混合物。用1.0升1N氢氧化钠溶液和用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，并在真空下浓缩。在2升二异丙基醚中吸收残余物，由不溶物质滗析并用结晶接种。产生的悬浮液在RT下搅拌2h和之后结晶吸滤。用300ml二异丙基醚和石油醚洗涤并在真空下干燥。获得236.8g(理论的47.8％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.23min
MS(DCI)：m/z＝260(M+NH4)+，243(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.92(d，2H)，7.38-7.28(m，5H)，6.88(d，2H)，5.90(d，1H)，4.64(d，1H)，3.82(s，3H).
实施例3A
2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3-糠腈
在470ml DMF中溶解236g(974mmol)2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮和83.66g(1266mmol)丙二腈，和在冰浴上伴随冷却下，添加86.6ml(836.7mmol)二乙胺。1h后，混合物加热到RT和继续在RT下搅拌4h，然后添加2.5升水和一些接种结晶(Impfkristalle)。30min后，滗析上层水并用1.25升新水替换。彻底搅拌悬浮液并再一次滗析上层水。在乙酸乙酯中吸收粘的结晶的残余物和之后在几乎完全的真空下浓缩。以730ml二异丙基醚搅拌残余物并使悬浮液在RT下静止过夜。之后用抽吸滤出固体物质并在真空下干燥。获得211.5g(理论的57.6％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.60min
MS(DCI)：m/z＝308(M+NH4)+，291(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.39-7.33(m，5H)，7.28-7.18(m，3H)，6.93(d，2H)，5.02(s，2H)，3.85(s，3H).
实施例4A
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200680053224D00541
在0℃下向1600ml(16.96mol)乙酸酐中滴加800ml(21.21mol)甲酸。在0℃下混合物搅拌30min和之后添加211g(727mmol)2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3-糠腈。除去冷却并加热混合物；在大约80℃下开始释放气体，并大约3h后停止。在回流(浴温大约130℃)下搅拌总共24h。冷却到RT后，在10℃下搅拌2h并滤掉形成的固体物质。用乙醚洗涤残余物并在高度真空下干燥。获得135.6g(理论的58.6％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.38min
MS(DCI)：m/z＝336(M+NH4)+，319(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.3(br.s，1H)，7.95(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.47(d，2H)，7.33-7.27(m，3H)，6.95(d，2H)，3.86(s，3H).
实施例5A
4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D00542
在RT下，在675ml(7241mmol)磷酰氯中悬浮135g(424mmol)5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮并且混合物加热至沸腾(放出HCl)。1h后，深色的溶液冷却到RT并且向剧烈搅拌的2.25升水和4.05升浓氨溶液(25wt.％)的混合物中滴加(加热至55-75℃，pH>9)。添加结束，冷却到RT并每次用1.0升二氯甲烷提取混合物三次。合并有机相干燥，并通过真空蒸发浓缩。用乙醚搅拌残余物，用抽吸过滤并在高度真空下干燥。获得134.4g(理论的94.1％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.96min
MS(DCI)：m/z＝354(M+NH4)+，337(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.76(s，1H)，7.62(d，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.03(d，2H)，3.90(s，3H).
实施例6A
2-氨基-5-苯基-3-糠腈
Figure A200680053224D00551
在RT下，向60.0g(301mmol)溴苯乙酮和25.89g(391.86mmol)丙二腈在130ml DMF中的混合物中滴加68.6ml(663mmol)二乙胺(要求冷却以维持该温度)。添加结束时，除去冷却，混合物在RT下搅拌1h和之后添加水至385ml。再用125ml水稀释并在RT下搅拌20min。用抽吸滤出沉淀固体，每次用125ml水洗涤两次，在抽吸下干燥并用石油醚洗涤。在高度真空下干燥残余物。获得33.3g(理论的50.1％)作为黄棕结晶的标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.27min
MS(DCI)：m/z＝202(M+NH4)+，185(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.51-7.45(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，6.54(s，1H)，4.89(br.s，1H).
实施例7A
6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
在0℃下向884.9ml(9.378mol)乙酸酐中滴加424.5ml(11.25mol)甲酸。在0℃下混合物搅拌30min和之后添加69.1g(0.375mol)2-氨基-5-苯基-3-糠腈。除去冷却并加热混合物；在大约80℃下开始释放气体，并大约3h后停止。在回流下搅拌总共24h(浴温大约130℃)。冷却悬浮液到RT后，添加750ml二异丙基醚，冷却至0℃并过滤。用二异丙基醚洗涤残余物并在高度真空下干燥。获得50.83g(理论的58.7％)作为褐色固体的标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝3.92min
MS：m/z＝213(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.68(br.s，1H)，8.17(s，1H)，7.88(d，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.42-7.38(m，1H).
实施例8A
4-氯-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D00562
在RT下在375ml(4023mmol)磷酰氯中悬浮50g(235.6mmol)6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮并且混合物加热至沸腾(放出HCl)。1h后，深色的溶液冷却到RT并且向剧烈搅拌的1.25升水和2.25升浓氨溶液(25wt.％)(加热至55-75℃，pH>9中滴加。添加结束后，冷却到RT并每次用1.6升二氯甲烷提取混合物三次。合并有机相干燥，并通过真空蒸发浓缩。用乙醚搅拌残余物，用抽吸过滤，和在高度真空下干燥。获得47.3g(理论的87％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.67min
MS：m/z＝231(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.84(s，1H)，8.05(m，2H)，7.77(s，1H)，7.61-7.50(m，3H).
实施例9A
2-氨基-4-苯基-3-糠腈
Figure A200680053224D00571
在RT下，伴随冷却向10g(73.4mmol)羟基苯乙酮和4.852g(73.4mmol)丙二腈在24ml DMF中的混合物中添加3.78ml(36.7mmol)二乙胺。在RT下搅拌深色的混合物2h和之后缓慢地添加水(200ml)，伴随搅拌和冷却。在大约10℃下继续搅拌沉淀物30min，用抽吸过滤，在水中再浆化两次，并再用抽吸过滤。在高度真空下干燥残余物至恒重。获得10.99g(理论的81.2％)作为黄棕固体的标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝1.81min；m/z＝185(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.54(d，2H)，7.50(s，2H)，7.45-7.32(m，4H).
实施例10A
5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200680053224D00572
冷却108.5ml(1154mmol)乙酸酐至0℃，和在氩下，添加52.2ml(1384mmol)甲酸。在0℃下混合物搅拌大约45min和之后分成几部分地添加8.5g(46.2mmol)2-氨基-4-苯基-3-糠腈。形成深色混合物，并且其在0℃下15min后变紫。除去冷却并且加热悬浮液至RT，其现在是蓝色的。15min后，混合物加热至回流(浴温125-130℃)，于是气体开始放出。在回流下混合物搅拌过夜。冷却后，在真空下浓缩并且在高度真空下干燥残余物。由粗产物通过在硅胶上柱过滤(溶剂梯度∶二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇 50:1)获得大约3g深暗红至黑色固体。其在大约8ml二氯甲烷中溶解，用二异丙基醚沉淀，用抽吸过滤，并且在高度真空下干燥。获得1.81g(纯度大约84％，产率大约理论的15％)作为暗红固体的标题化合物。
LC-MS(方法3)∶Rt＝3.2min；m/z＝211(M-H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.7(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，7.98(d，2H)，7.50-7.30(m，3H).
实施例11A
4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D00581
在RT下向1.8g(大约6.8mmol)5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮中添加9.5ml(101.8mmol)磷酰氯并且在回流下混合物加热1h。冷却产生的黑色混合物至RT并且在<10℃下向充分搅拌的冷却至0℃的70ml浓氨溶液和50ml水的溶液中小心地滴加(pH>9)。添加结束，加热黑色悬浮液至RT并再搅拌15min。用抽吸滤掉黑色固体，用水再浆化三次，再用抽吸过滤，并在高度真空下干燥。在二氯甲烷中溶解固体并在硅胶上柱过滤(流动剂∶二氯甲烷)。获得1371mg(理论的80.6％)作为黄色固体的标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.47min；m/z＝231(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.90(s，1H)，8.49(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.52-7.45(m，3H).
实施例12A
N-(4，4-二乙氧基丁基)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure A200680053224D00591
在80℃下在5ml DMF中搅拌600mg(1.78mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶，344.7mg(2.14mmol)4-氨基丁醛-二乙基乙缩醛和0.465ml(2.67mmol)DIEA过夜。冷却后，直接通过制备RP-HPLC(梯度乙腈/水)提纯混合物。获得746mg(理论的90.7％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.87min；m/z＝462(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.38-7.30(m，3H)，7.13(d，2H)，5.12(t，1H)，4.40(t，1H)，3.35(s，3H)，3.55-3.47(m，2H)，3.42-3.35(m，4H)，1.49-1.38(m，4H)，1.09(t，6H).
实施例13A
4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}丁醛
Figure A200680053224D00592
在5ml丙酮中溶解640mg(1.39mmol)N-(4，4-二乙氧基丁基)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺，和在RT下，添加1ml1N盐酸。1h后，向水中添加反应混合物并用二氯甲烷提取三次。合并有机相并用缓冲溶液(pH7)和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过在硅胶上色谱分离法(流动剂∶二氯甲烷/乙酸乙酯2：1)提纯粗产物。获得191mg(理论的35.6％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.57min；m/z＝388(M+H)+。
实施例14A
6-[(6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯
Figure A200680053224D00601
加热在5ml DMF中的2.0g(8.67mmol)4-氯-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和6.04ml(34.7mmol)DIEA至160℃。添加3.15g(17.34mmol)6-氨基己酸甲基酯盐酸盐并在160℃下搅拌4h。冷却后，向冰水中添加混合物并用乙酸乙酯提取三次。合并有机相并用饱和氯化铵溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在真空下浓缩。向残油中添加甲醇。用抽吸滤出沉淀固体，再用甲醇洗涤并在高度真空下干燥该固体。获得1.85g(理论的57.2％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.38min；m/z＝340(M+H)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.24(s，1H)，7.98(br.s，1H)，7.79(d，2H)，7.51(t，2H)，7.43-7.37(m，2H)，3.59(s，3H)，3.49(q，2H)，2.32(t，2H)，1.65-1.56(m，4H)，1.41-1.35(m，2H).
实施例15A
6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯
Figure A200680053224D00602
在5.2ml四氯甲烷中放入1.75g(5.15mmol)6-[(6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯。在RT下，添加1.054g(5.92mmol)N-溴丁二酰亚胺和之后在回流下混合物加热大约1h。冷却后，通过真空蒸发浓缩并在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 4:1)残余物。获得0.89g(理论的41.2％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.64min；m/z＝420(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(s，1H)，8.02(d，2H)，7.61-7.49(m，3H)，7.04(t，1H)，3.59(s，3H)，3.59-3.52(m，2H)，2.31(t，2H)，1.68-1.54(m，4H)，1.40-1.31(m，2H).
实施例16A
6-[(5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯
Figure A200680053224D00611
加热500mg(2.19mmol)4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶，1.51ml(8.67mmol)DIEA和1ml DMF至160℃并添加787.6mg(4.34mmol)6-氨基己酸甲基酯盐酸盐。在160℃下4h后，冷却反应混合物，向冰水中添加并用乙酸乙酯提取三次。合并有机相并用饱和氯化铵溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 10:1→3:1)提纯残余物。获得470mg(理论的63.9％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.43min；m/z＝340(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.48(s，1H)，7.55-7.45(m，5H)，5.82(t，1H)，3.49(s，3H)，3.44(q，2H)，2.31(t，2H)，1.60-1.50(m，4H)，1.33-1.25(m，2H).
实施例17A
6-[(6-溴-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯
Figure A200680053224D00612
在RT下，向100mg(0.295mmol)4-氯-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和0.3ml四氯甲烷的混合物中添加57.7mg(0.324mmol)N-溴丁二酰亚胺。在RT下1h后，通过真空蒸发浓缩反应混合物并通过制备RP-HPLC(梯度乙腈/水)提纯残余物。获得72mg(理论的58.4％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.52min；m/z＝418/420(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.61-7.50(m，5H)，5.07(t，1H)，3.57(s，3H)，3.49(q，2H)，2.29(t，2H)，1.52-1.42(m，4H)，1.28-1.20(m，2H).
实施例18A
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基}己腈
Figure A200680053224D00621
向在10ml DMF中的1.0g(3.0mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶中添加1.15g(8.9mmol)DIEA和0.67g(5.9mmol)6-氨基己腈并加热2h至120℃。冷却后，向混合物中加水并用乙酸乙酯提取三次。用水，用稀盐酸和用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，并通过蒸发浓缩。获得1.2g(理论的98％)黄色油，并在进一步反应中用作原料。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.87min；m/z＝412(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.4(s，1H)，7.55(m，2H)，7.4(m，2H)，7.25(m，3H)，7.15(m，2H)，4.4(br.s，1H)，3.9(s，3H)，3.5(m，2H)，2.35(t，2H)，1.65(m，2H)，1.5(m，2H)，1.4(m，2H).
实施例19A
7-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基}庚腈
Figure A200680053224D00631
标题化合物可以由4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶分三个阶段获得∶
阶段1：
向在10ml DMF中的1.0g(3.0mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和0.70g(5.9mmol)6-氨基己醇中添加1.15g(8.9mmol)DIEA并加热4h至120℃。之后用乙酸乙酯稀释混合物，用水和稀盐酸洗涤，干燥，并通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm×40mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-34min 5％→98％乙腈，34-38min 98％乙腈)提纯残余物。获得364mg(理论的29％)作为黄色油的6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己-1-醇，其静止2天后固化。
阶段2：
在二氯甲烷中溶解333mg(0.80mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己-1-醇和122μl(0.88mmol)三乙胺和，在0℃下，添加62μl(0.80mmol)溶解于二氯甲烷中(二氯甲烷的总量是20ml)的甲烷磺酰氯。在RT下，搅拌过夜后，用水和用饱和氯化钠溶液洗涤混合物并通过硫酸镁干燥。通过蒸发浓缩产生400mg(量)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己基-甲烷磺酸酯，其在进一步的反应中用作原料。
阶段3：
在80℃下搅拌在20ml DMF中的400mg(大约0.80mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己基-甲烷磺酸酯和526mg(8.1mmol)氰化钾的混合物过夜。冷却后，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相并通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm×40mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min 5％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯粗产物。获得249mg(理论的72％)作为淡黄色油的标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.90min；m/z＝426(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.55(m，4H)，7.35(m，3H)，7.15(m，2H)，5.0(t，1H)，3.85(s，3H)，3.45(m，2H)，2.45(t，2H)，1.55(m，2H)，1.4(m，2H)，1.3(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例20A
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}己腈
Figure A200680053224D00641
在15ml DMF中溶解850mg(3.8mmol)6-羟基己腈[根据Eur.J.Med.Chem.36(4)，303-311(2001)获得]，在0℃下添加180mg60％氢化钠(在矿物油中分散；大约4.5mmol)并在室温下搅拌混合物1h。接下来，添加1.26g(3.8mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并在120℃下搅拌混合物过夜。冷却后，向混合物中加水并用乙酸乙酯提取。干燥有机相，并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上快速层析法(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 2:1→环己烷/乙酸乙酯 1:2)提纯残余物。获得1.05g(理论的68％)橙色油，其在进一步的反应中用作原料。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.97min；m/z＝413(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.55(m，2H)，7.25-7.45(m，5H)，7.0-7.1(m，2H)，4.4(t，2H)，3.85(s，3H)，2.4(t，2H)，1.6(m，2H)，1.5(m，2H)，1.25(m，2H).
实施例21A
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-{3-[2-氰基乙氧基]丙基}呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
阶段1：
在10ml DMF中溶解1.00g(3.0mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并添加1.15g(8.9mmol)DIEA。添加0.45g(5.9mmol)3-氨基丙醇和之后在2h时间内加热到120℃。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物并先后用稀盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相并通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil250mmx30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min5％→98％乙腈，50-55min98％乙腈)纯化。获得671mg(理论的60％)以浅褐色的结晶形式的3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-1-醇。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.13min；m/z＝376(M+H)+
阶段2：
向300mg(0.80mmol)来自阶段1的化合物中添加47mg(0.89mmol)丙烯腈和57mg(0.83mmol)乙醇钠。在80℃下混合物搅拌过夜。冷却后，在DMSO中吸收混合物并直接通过RP-HPLC(柱∶Gromsil250mmx30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min5％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯。获得160mg(理论的47％)作为黄色油的标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.43min；m/z＝429(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.3(s，1H)，7.1-7.45(m，9H)，5.2(m，1H)，3.85(s，3H)，3.5(m，4H)，approx.3.3(m，2H，被H2O部分遮蔽)，2.7(t，2H)，1.7(quin，2H).
实施例22A
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-(5-氨基戊基)-呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure A200680053224D00661
阶段1：
在5ml DMF中溶解1.00g(3.0mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并添加1.15g(8.9mmol)DIEA。添加1.20g(5.9mmol)5-[(叔-丁基氧羰基)氨基]-1-戊基胺[根据J.Med.Chem.47(20)，4933-4940(2004)由1，5-二氨基戊烷可获得]和之后混合物3h加热到80℃。冷却后，用二氯甲烷稀释混合物并先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相并通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mmx30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min 5％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯残余物。获得总共1.07g(理论的67％)以浅褐色的结晶形式的叔-丁基-(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}戊基)氨基甲酸酯。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.85min；m/z＝503(M+H)+
阶段2：
在5ml二氯甲烷中溶解380mg(0.76mmol)来自阶段1的化合物并添加0.4ml苯甲醚和之后5.5ml三氟乙酸。在室温下搅拌2h。用二氯甲烷稀释混合物并用碳酸氢钠溶液洗涤直到成中性。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相后，通过硫酸镁干燥。蒸发浓缩后留下的残余物溶于乙醇并通过蒸发浓缩；该操作重复三次。获得349mg(理论的82％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.43min；m/z＝429(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.3(s，1H)，7.1-7.45(m，9H)，5.4(br.M，1H)，5.1(m，1H)，3.85(s，3H)，大约3.3(m，2H，被H2O部分遮蔽)，2.6(t，2H)，1.1-1.57(m，6H).
实施例23A
4-[3-(2-氰基乙氧基)乙氧基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D00671
阶段1：
在0℃下，向461mg(7.4mmol)乙二醇在10ml DMF中的溶液中添加59mg(1.5mmol)60％氢化钠。暖到室温后，继续搅拌1h。之后添加0.50g(1.5mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并在室温下混合物搅拌3h。接下来，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。因此获得的粗产物通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min 5％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯。以这种方法，获得412mg(理论的77％)2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}乙醇。
阶段2：
如在实施例21A，阶段2中，由来自阶段1的350mg(0.97mmol)化合物获得245mg(理论的61％)以黄色结晶形式的标题化合物。
m.p.：103-104℃
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.84min；m/z＝416(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.6(s，1H)，7.35-7.55(m，7H)，7.05(m，2H)，4.55(m，2H)，3.85(s，3H)，3.7(m，2H)，3.45(t，2H)，2.7(t，2H).
实施例24A
4-[3-(2-氰基乙氧基)丙氧基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
如在实施例23A中分两阶段由1，3-丙二醇和4-氯-5-(4甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶获得标题化合物。
产率∶304mg(理论的89％)
m.p.：88-89℃
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.94min；m/z＝430(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.6(s，1H)，7.35-7.55(m，7H)，7.05(m，2H)，4.45(m，2H)，3.85(s，3H)，3.7(m，2H)，3.5(t，2H)，2.7(t，2H)，1.7(quin，2H).
实施例25A
(4-乙基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈
Figure A200680053224D00682
在5.3升甲苯中的600g(4.47mol)4-乙基苯甲醛与2.4g(7.5mmol)碘化锌混合。在RT下，伴随温和的冷却，在大约5min时间内添加587.4ml(4.7mol)三甲基甲硅烷氰化物，其溶于3.6升甲苯。在真空下除去挥发性的组分和在硅胶上快速色谱分离(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯9：1)残余物前，在RT下混合物搅拌90min。获得990g(理论的94.9％)作为无色的油的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.38(d，2H)，7.23(d，2H)，4.97(s，1H)，2.68(q，2H)，1.25(t，3H)，0.23(s，9H).
实施例26A
1-(4-乙基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酮
Figure A200680053224D00691
在3.6升DME中溶解290ml(2.069mol)二异丙基胺并预冷至-78℃。在大约20min的时间内(温度<-60℃)添加820ml(2.05mol)正-丁基锂(在己烷中2.5M溶液)。在-60℃下15min后，滴加435g(1.864mol)(4-乙基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈在1.4升DME中的溶液。添加189.5ml(1.864mol)苯甲醛在1.4升DME中的溶液(时间大约20min，温度-60℃)前，在-60℃下混合物再搅拌30min。添加7升饱和的氯化铵溶液前，在4h时间内混合物加热至RT。用乙酸乙酯提取反应混合物。相分离后，用饱和的氯化铵溶液洗涤有机相，干燥，并通过真空蒸发浓缩。在7升二噁烷和5升甲醇中溶解残余物，并添加6升1N盐酸。在RT下混合物搅拌过夜，之后添加11升饱和的氯化钠溶液后，用6.5升乙酸乙酯提取。用水和用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，并且通过真空蒸发浓缩。在2升二异丙基醚中溶解残余物，添加接种结晶并搅拌2h。用抽吸过滤沉淀固体，用300ml二异丙基醚和石油醚洗涤并在真空下干燥。浓缩母液，和在4℃下存储2天后，用抽吸再一次滤掉沉淀固体，用大约100ml二异丙基醚和石油醚洗涤并在真空下干燥。当两固体合并时，获得154.9g(理论的34％)目标产物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.55min
MS(DCI)：m/z＝258(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.85(d，2H)，7.48-7.35(m，5H)，7.21(d，2H)，5.92(d，1H)，4.59(d，1H)，2.65(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例27A
2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-苯基-3-糠腈
Figure A200680053224D00701
冷却145g(603mmol)1-(4-乙基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酮和在2.23升DMF中的51.8g(784.4mmol)丙二腈的混合物至0℃并伴随冷却添加53.7ml(518mmol)二乙胺。1h后，反应混合物加热到RT和在RT下再搅拌4h，之后添加1.5升水。30min后，倒掉大部分水并用750ml新水替换。混合物剧烈搅拌，之后由粘的有机残余物滗析。在乙酸乙酯中溶解残余物，干燥，并在真空下浓缩，直到产物开始结晶。添加450ml二异丙基醚，搅拌和之后任其静止过夜。用抽吸滤掉结晶，用50ml二异丙基醚洗涤两次并在真空下干燥。获得98.5g(理论的56.6％)标题产物。
HPLC(方法1)∶Rt＝5.10min
MS(DCI)：m/z＝306(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.90-7.82(m，4H)，7.28-7.18(m，5H)，4.98(s，2H)，2.69(q，2H)，1.28(t，3H).
实施例28A
5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200680053224D00702
冷却770ml(8.16mol)乙酸酐至0℃，伴随冷却，添加372ml(10.4mol)甲酸。在0℃下混合物搅拌30min，之后添加98g(340mmol)2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-苯基-3-糠腈。混合物加热至回流(伴随气体释放的增强)并在回流下搅拌24h。冷却后，在10℃下搅拌大约2h和之后吸-滤出沉淀固体，用二异丙基醚洗涤并在高度真空下干燥。获得69.3g(理论的64.5％)标题产物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.77min
MS(DCI)：m/z＝334(M+NH4)+，317(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.63(br.s，1H)，8.19(s，1H)，7.43(d，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.25(m，2H)，3.35(s，2H)，2.68(d，2H)，1.25(t，3H).
实施例29A
4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
向360ml(4.6mmol)磷酰氯中预放入72g(227.6mmol)5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮放并且加热至回流。在120℃下混合物搅拌大约1h，之后冷却至RT后，在控制的剂量下和伴随剧烈搅拌，向2.2升25％氨溶液和1.2升水的混合物中滴加反应混合物(pH>9，温度55-75℃)。用二氯甲烷提取含水的混合物三次，合并有机相，通过硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓缩。用少量二异丙基醚洗涤残余物，过滤和在高度真空下干燥后，获得66.1g(理论的85.2％)标题产物。
HPLC(方法6)∶Rt＝5.68min
MS(DCI)：m/z＝335(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.76(s，1H)，7.61(d，2H)，7.48-7.30(m，7H)，2.78(q，2H)，1.36(t，3H).
实施例30A
6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure A200680053224D00721
在355ml(9mol)甲酰胺中悬浮110g(597mmol)2-氨基-5-苯基-3-糠腈并加热1.5h(浴温大约210℃)。之后混合物冷却至RT并搅拌入水。用抽吸滤掉沉淀固体，并用水洗涤。在二氯甲烷中搅拌仍然潮湿的产物，再一次用抽吸过滤并在真空下干燥。获得106g(理论的80％)标题化合物。
LC-MS(方法3)∶Rt＝3.1min；m/z＝212(M+H)+
HPLC(方法1)：Rt＝3.63minHPLC(方法1)∶Rt＝3.63min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.20(s，1H)，7.8(d，2H)，7.55-7.32(m，6H).
实施例31A
5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
加热在770ml四氯化碳中的80g(378.7mmol)6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺至60℃。添加84.3g(473.4mmol)N-溴丁二酰亚胺，并且混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，过滤，滤饼先后与二氯甲烷和乙腈搅拌，并再一次过滤。之后在真空下干燥滤饼。获得86g目标产物(理论的78.2％)。
MS(DCI)：m/z＝290/292(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.28(s，1H)，8.03(d，2H)，7.60-7.50(m，5H).
实施例32A
5-溴-4-氯-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D00731
在135ml氯仿中放入54g(186mmol)5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺，添加在二噁烷(280mmol)中的70ml4N氯化氢并且加热至回流。滴加50ml(372mmol)亚硝酸异戊酯(释放气体)。添加结束，在回流下搅拌3h，之后向水中添加冷却的反应混合物并且用二氯甲烷提取它。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶二氯甲烷)提纯粗产物。为了进一步提纯，在甲醇中混合产物，用抽吸过滤，并且在高度真空下干燥。获得32g目标产物(理论的55.5％)。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.54min；m/z＝309/310(M+H)+
HPLC(方法1)∶Rt＝5.08min
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.79(s，1H)，8.23-8.20(m，2H)，7.58-7.51(m，3H).
实施例33A
[(5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基]己酸甲基酯
在0℃下向500mg(1.2mmol)6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯中和112μl(1.79mmol)甲基碘在1ml DMF中的混合物分分批地添加52.5mg(1.32mmol)60％氢化钠。除去冰冷并加热混合物至RT。1h后，用水和二氯甲烷稀释并用二氯甲烷提取分离的含水相。合并有机相并用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓缩。获得472.6mg(理论的91.2％)油。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.24min；m/z＝432/434(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.38(s，1H)，8.0(d，2H)，7.60-7.50(m，3H)，3.70(t，2H)，3.29(s，3H)，2.29(t，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.60-1.52(m，2H)，1.31-1.26(m，2H).
实施例34A
(-)-(2R)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙酸甲基酯
在13ml二氯甲烷和2.5ml(17.8mmol)三乙基胺中预放入1.5g(12.7mmol)(-)-甲基-D-β-羟基异丁酸酯，冷却至0℃并添加4.43g(15.9mmol)溶于二氯甲烷的三苯基甲基氯。除去冷却并且混合物搅拌2h，之后用二氯甲烷稀释后，用水和用饱和的氯化钠溶液洗涤若干次。通过硫酸镁干燥有机相并通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯20:1)提纯产物。获得2.81g目标产物(理论的61.4％)。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.98min；m/z＝243
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38-7.20(m，approx.15H)，3.63(s，3H)，3.17-3.09(m，2H)，2.72(q，1H)，1.05(d，3H).
[α]D 20＝-15.5°，c＝0.545，氯仿。
实施例35A
(-)-(2S)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇
Figure A200680053224D00742
在5ml无水THF中溶解1.4g(3.88mmol)(-)-(2R)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙酸甲基酯并且滴加1.94ml(1.94mmol)1M氢化铝锂在THF中的溶液。在-10℃下混合物搅拌1h，之后用丙酮和二氯甲烷的混合物稀释并且加水。用二氯甲烷提取含水相两次。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 8:1→4:1)后，获得0.98g(理论的75.5％)目标产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.85min；m/z＝243，355(M+H)+
MS(DCI)：m/z＝243，350(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40-7.24(m，大约15H)，4.38(t，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，3.01(dd，1H)，2.83(dd，1H)，1.84(m，1H)，0.88(d，3H).
[α]D 20＝-30°，c＝0.49，氯仿。
实施例36A
(-)-{[(2S)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00751
向800mg(2.41mmol)(-)-(2S)-2-甲基-3(三苯甲基氧基)丙-1-醇在2ml二氯甲烷中的溶液中添加53.2mg(0.12mmol)双乙酸铑[作为二聚体Rh2(OAc)4]。向剧烈搅拌的悬浮液中缓慢滴加过量重氮基醋酸叔-丁基酯(大约2当量)，伴随N2的放出(时间大约1h)。之后用二氯甲烷稀释反应混合物，用水洗涤三次和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 10:1)提纯产物。获得大约1000mg轻微污染的标题产物。
MS(DCI)：m/z＝464(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40-7.25(m，15H)，3.91(s，2H)，3.48(dd，1H)，3.35(dd，1H)，2.98(dd，1H)，2.88(dd，1H)，1.98(m，1H)，1.41(s，9H)，0.89(d，3H).
[α]D 20＝-6.6°，c＝0.505，氯仿。
实施例37A
(+)-{[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00761
在2ml二氯甲烷和0.5ml甲醇中溶解900mg(大约2.02mmol)(-){[(2S)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯和之后首先在0℃下，之后在RT下分批地添加过量(大约3当量)无水的溴化锌。在RT下混合物搅拌2-3h，之后用二氯甲烷稀释后，用水和用饱和的氯化钠溶液洗涤两次。通过硫酸镁干燥并通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 10:1→2:1)分离257mg标题产物(大约理论的62％)。
MS(DCI)：m/z＝222(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.40(t，1H)，3.95(s，2H)，3.42-3.36(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，1.77(m，1H)，1.44(s，9H)，0.85(d，3H).
[α]D 20＝+10.5°，c＝0.525，氯仿。
实施例38A
(+)-(2S)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙酸甲基酯
在10ml二氯甲烷和14.2ml(174.9mmol)吡啶中预放入10.33g(87.5mmol)(+)-甲基-L-β-羟基异丁酸酯，冷却到0℃并添加1.07g(8.7mmol)DMAP，和之后伴随用冰冷却，添加30.5g(109mmol)溶于二氯甲烷的三苯甲基氯。除去冷却并且混合物搅拌5h，之后用足够的二氯甲烷稀释后，先后用水，1N盐酸，饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过硫酸钠干燥有机相并通过真空蒸发浓缩。用甲醇混合沉淀的结晶，过滤，和在真空下干燥。获得25.36g(理论的41.4％)标题化合物。
MS(DCI)：m/z＝378(M+NH4)+
[α]D 20＝+6.4°，c＝0.555，氯仿。
实施例39A
(+)-(2R)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇
Figure A200680053224D00771
在100ml无水THF中溶解23g(63.8mmol)(+)-(2S)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙酸甲基酯，冷却到-20℃和滴加31.9ml(31.9mmol)1M氢化铝锂在THF中的溶液。添加结束，在-10℃下再搅拌10min，之后用二氯甲烷稀释，和在大约0℃下，小心地添加饱和的氯化铵溶液。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥和通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 5:1)提纯产物。获得11.16g标题化合物(理论的52.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40-7.25(m，大约15H)，4.39(t，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.82(dd，1H)，1.84(m，1H)，0.88(d，3H).
[α]D 20＝+25.1°，c＝0.575，氯仿。
实施例40A
(-)-{[(2R)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸乙基酯
Figure A200680053224D00772
在0℃下，剧烈搅拌下，向5.0g(15.0mmol)(+)-(2R)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙-1-醇和0.332g(0.75mmol)醋酸铑(II)二聚体在25ml无水的二氯甲烷中的悬浮液中添加3.4ml(33.1mmol)重氮基乙酸乙酯。添加结束，在0℃下再搅拌5min，之后加热至RT并在RT下继续搅拌2.5h。用二氯甲烷稀释后，用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 20:1)提纯粗产物。获得5.18g标题化合物(理论的79.7％)。
MS(DCI)：m/z＝436(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40-7.25(m，15H)，4.10(q，2H)，4.03(s，2H)，3.48(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.98(dd，1H)，2.40(dd，1H)，1.98(m，1H)，1.18(t，3H)，0.90(d，3H).
[α]D 20＝-0.9°，c＝0.47，氯仿。
实施例41A
(-)-{[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯
Figure A200680053224D00781
在25ml乙醇中溶解2.75g(6.58mmol)(-)-{[(2R)-2-甲基-3-(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸乙基酯，添加300mg10％Pd/C并在RT下在氢大气(常压)下搅拌3h。在Celite上过滤并在真空下浓缩滤液。通过在硅胶上过滤(洗脱液∶乙基/乙酸乙酯 7:1→4:1)提纯粗产物。获得1.05g标题化合物(理论的90.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.40(t，1H)，4.12(q，2H)，4.05(s，2H)，3.41(dd，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，1.78(m，1H)，1.20(t，3H)，0.85(d，3H).
[α]D 20＝-12.4°，c＝0.50，氯仿。
实施例42A
3-[(1S)-2-苄氧基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00791
冷却20g(120.3mmol)(+)-(S)-1-苄氧基-2-丙醇和123g(962mmol)丙烯酸叔-丁基酯的混合物至0℃并分部分地添加962mg(24mmol，60％)氢化钠。在0℃下混合物搅拌10min，之后小心地添加饱和的氯化铵溶液。相分离后，用二氯甲烷提取含水相两次。合并有机相，通过硫酸镁干燥并在真空下，之后在高度真空下浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 30:1)提纯粗产物。获得18.4g标题化合物(理论的51.9％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38-7.25(m，5H)，4.49(s，2H)，3.64(t，2H)，3.61-3.58(m，1H)，3.40(dd，1H)，3.32(dd，1H)，2.39(t，2H)，1.39(s，9H)，1.05(d，3H).
实施例43A
(+)-3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯
在100ml乙醇中溶解18.1g(61.5mmol)3-[(1S)-2-苄氧基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯，添加1.96g10％Pd/C并在RT下在氢大气(常压)下搅拌2h。在Celite上过滤并在真空下浓缩滤液。获得13.8g作为粗产物的标题化合物，其不再提纯(大约理论的92％)。
MS(DCI)：m/z＝222(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.50(t，1H)，3.67-3.60(m，2H)，3.40-3.34(m，approx.2H)，3.27-3.21(m，1H)，2.39(t，2H)，1.39(s，9H)，1.02(d，3H).
[α]D 20＝+15.0°，c＝0.49，氯仿。
实施例44A
6-氧代-庚酸甲基酯
Figure A200680053224D00801
在100ml甲醇中溶解10g 6-氧代庚酸(69.4mmol)。添加几滴浓硫酸并在回流下搅拌1.5h。之后通过蒸发浓缩。在二氯甲烷中吸收并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次。分离相，干燥有机相并通过蒸发浓缩。获得10.1g标题化合物(理论的91.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.67(s，3H)，2.44(t，2H)，2.32(t，2H)，2.13(s，3H)，1.67-1.55(m，4H).
实施例45A
(+/-)-6-羟基-庚酸甲基酯
在50ml甲醇中放入10g(63.2mmol)6-氧代-庚酸甲基酯。分部分地添加1.196g(31.6mmol)硼氢化钠。放热反应减弱后，在回流下再搅拌30min。之后通过蒸发浓缩。在水中吸收残余物，用1M盐酸酸化并用二氯甲烷提取两次。干燥有机相并通过蒸发浓缩。获得7.9g(理论的78.0％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.83-3.75(m，1H)，3.67(s，3H)，2.32(t，2H)，1.69-1.58(m，2H)，1.53-1.30(m，4H)，1.19(d，3H).
实施例46A
[(3R)-3-羟基丁基]氧基-乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00803
在0℃下在20ml THF中放入1.0g(11.1mmol)(3R)-丁-1，3-二醇。滴加5.55ml(11.1mmol)2M磷腈碱P2-叔-丁基在THF中的溶液并在0℃下搅拌30min。之后添加2.27g(11.65mmol)溴乙酸叔-丁基酯。在0℃下搅拌30min，之后任其回到RT并再搅拌1h。之后用乙酸乙酯稀释，加水并用10％柠檬酸溶液酸化。再一次用乙酸乙酯提取，合并有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 8:2)提纯。获得730mg(理论的32.2％)标题化合物，其根据1H-NMR(在1.18ppm双峰)包含大约10％区域异构体[(1R)-3-羟基-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.11-4.02(m，1H)，3.96(d，2H)，3.76-3.62(m，2H)，1.79-1.62(m，2H)，1.48(s，9H)，1.21(d，3H).
实施例47A
(2R)-1-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇
Figure A200680053224D00811
和
(2R)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇
在30ml THF中放入5.648g(74.23mmol)(2R)-丙-1，2-二醇。添加4.165g(37.11mmol)叔-丁醇钾并在RT下再搅拌15min。之后冷却至0℃并经过30min时间滴加5.00g(14.85mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶在15ml THF中的溶液。之后任其回到RT并再搅拌3h。之后用二氯甲烷稀释，加水并用10％柠檬酸溶液酸化。分离相，用二氯甲烷提取含水相一次，合并有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(溶剂∶环己烷/乙酸乙酯 7:3)提纯。根据1H-NMR，分离物是两个标题化合物的混合物。获得总共3.56g(理论的63.7％)。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.71min(单峰)；m/z＝377(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(2x s，2x1H)，7.62(m，2x2H)，7.42(m，2x 2H)，7.31(m，2x 3H)，6.97(m，2x 2H)，5.31(m，1x 1H)，4.48(dd，1x 1H)，4.14(dd，1x 1H)，4.01(m，1x 1H)，3.39(2x s，2x 3H)，3.72(m，1x 1H)，3.55(m，1x 1H)，1.31(d，1x 3H)，1.15(d，1x 3H).
在下表中列出的化合物的生产类似于上面描述的合成。它相应地由4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶或者由4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶开始和分别使用(2S)-丙-1，2-二醇或者(2R)-丙-1，2-二醇∶
Figure A200680053224D00831
实施例51A
1-[苄基(甲基)氨基]丙酮
Figure A200680053224D00842
在100ml甲苯中放入12.118g(100mmol)N-甲基苄基胺和16.584g(120mmol)碳酸钾。滴加11.103g(120mmol)氯丙酮并在回流下搅拌过夜。之后冷却至RT，过滤以除去盐并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 8:2)提纯残余物，获得9.0g(理论的50.8％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.36-7.22(m，5H)，3.57(s，2H)，3.13(s，2H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H).
实施例52A
(+/-)-1-[苄基(甲基)氨基]丙-2-醇
Figure A200680053224D00851
在40ml甲醇中放入8.00g(45.13mmol)1-[苄基(甲基)氨基]丙酮。在RT下伴随搅拌分部分地添加854mg(22.57mmol)硼氢化钠。在RT下搅拌30min和之后在回流下再搅拌30min。通过蒸发浓缩并在水中吸收残余物。用乙酸乙酯提取两次，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。不用再提纯获得7.80g(理论的81.9％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.36-7.22(m，5H)，3.90-3.80(m，1H)，3.66(d，1H)，3.43(d，1H)，2.33(dd，1H)，2.31(dd，1H)，2.21(s，3H)，1.11(d，3H).
实施例53A
(+/-)-N-苄基-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙-1-胺
Figure A200680053224D00852
在氩下在20ml THF中放入1.878g(8.91mmol)(+/-)-1-[苄基(甲基)氨基]丙-2-醇并冷却至0℃。添加4.5ml(8.91mmol)2M磷腈碱P2-叔-丁基在THF中的溶液并在RT下再搅拌10min。之后再冷却至0℃。添加2.00g(5.94mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并在RT下搅拌1h。之后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。再一次用乙酸乙酯提取含水相。合并有机相并用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 85:15)提纯，获得1.71g(理论的60.0％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.88min；m/z＝480(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.50(s，1H)，7.62(m，2H)，7.36(d，2H)，7.32-7.15(m，8H)，6.86(d，2H)，5.65-5.57(m，1H)，3.81(s，3H)，3.41(dd，2H)，2.62(dd，1H)，2.43(dd，1H)，2.10(s，3H)，1.29(d，3H).
实施例54A
(+/-)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙-1-胺
Figure A200680053224D00861
在氩下在100ml甲醇中放入500mg在炭上的钯(10％)。添加1.7g(3.55mmol)(+/-)-N-苄基-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙-1-胺和2.5ml乙酸，并在RT和常压下氢化。2h后用硅藻土过滤器过滤并通过蒸发浓缩。在水中溶解残余物并用乙酸乙酯洗涤两次。丢弃乙酸乙酯相。用固体碳酸氢钠使含水相呈碱性并用乙酸乙酯提取两次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯相一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。获得900mg(理论的65.2％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝1.57min；m/z＝390(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(s，1H)，7.63(m，2H)，7.38(d，2H)，7.34-7.25(m，3H)，6.96(d，2H)，5.45-5.35(m，1H)，3.88(s，3H)，2.64(m，2H)，2.30(s，3H)，1.35(d，3H).
实施例55A
(+)-叔-丁基{[1，5-二甲基己-4-烯-1-基]氧基}二苯基硅烷
在500ml二氯甲烷中放入50g(390.0mmol)(6R)-6-甲基-5-庚-2-醇。添加53.10g(779.9mmol)咪唑和2.382g(19.50mmol)4-二甲基氨基吡啶。冷却至0℃并滴加117.91g(429.0mmol)叔-丁基二苯基氯硅烷。除去冷却，任其回到RT并在RT下再搅拌1h。添加250ml二氯甲烷并每次用500ml水洗涤两次。通过硫酸镁干燥有机相并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶石油醚/乙酸乙酯 95:5)提纯残余物。获得135.0g(理论的94.4％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.69(m，4H)，7.42-7.32(m，6H)，5.00-4.95(t，1H)，3.88-3.80(m，1H)，2.02-1.88(m，2H)，1.62(s，3H)，1.52(s，3H)，1.52-1.48(m，2H)，1.06(s，3H)，1.05(s，9H).
[α]D 20＝+20.2°，c＝0.689，甲醇。
实施例56A
(+)-(2E)-6-{[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}庚-2-烯酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00872
在240ml二氯甲烷中放入22.20g(60.55mmol)(+)-叔-丁基{[1，5-二甲基己-4-烯-1-基]氧基}二苯基硅烷和165mg(1.96mmol)碳酸氢钠并冷却至-78℃。在-78℃下加入臭氧气体，直到溶液有淡浅蓝色。之后添加47.376g(762mmol)甲硫醚，任其回到RT并在RT下再搅拌1h。之后添加27.352g(72.66mmol)乙酸三苯基膦叉基(phosphoranylidene)-叔丁酯并且混合物在RT下搅拌过夜。之后通过蒸发浓缩混合物。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 95:5)提纯残余物，获得25.1g(理论的95.4％)标题化合物。根据1H-NMR，theE/Z比为>10：1.
MS(DCI)：m/z＝456(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.67(d，4H)，7.43-7.33(m，6H)，6.82-6.73(dt，1H)，5.65(d，1H)，3.91-3.82(m，1H)，2.28-2.10(m，2H)，1.65-1.42(m，2H)，1.48(s，9H)，1.06(d，3H)，1.05(s，9H).
[α]D 20＝+22.5°，c＝0.520，甲醇。
实施例57A
(2E，6R)-6-羟基庚-2-烯酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00881
溶液A∶在150ml无水THF中悬浮10.71g(267.7mmol)60％氢化钠并且伴随冷却滴加43.3ml(276.7mmol)P，P-二甲基膦酰乙酸叔-丁基酯。在RT下搅拌混合物，大约30min后获得溶液。
向冷却至-78℃的17.87g(178.5mmol)(R)-(γ-戊内酯[(5R)-5-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮]在200ml无水THF中的溶液中滴加187.4ml(187.4mmol)1M DIBAH在THF中的溶液。在-78℃下溶液再搅拌1h和之后添加以上制备的溶液A。添加结束，缓慢地加热混合物至RT并且在RT下搅拌过夜。向300ml乙酸乙酯中添加反应混合物并且用50ml浓酒石酸钠钾浓缩。相分离后，再用乙酸乙酯提取含水相。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在真空下浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 5:1)提纯残余物。获得32.2g(理论的90.1％)标题产物，其包含少量的顺式-异构体。
MS(DCI)：m/z＝218(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.70(dt，1H)，5.73(d，1H)，4.44(d，1H)，3.58(m，1H)，2.28-2.13(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)，1.45(s，9H)，1.04(d，3H).
实施例58A
(+)-6-{[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}庚酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00891
在氩下在RT下在1000ml乙醇中放入149.0g(339.64mmol)(+)-(2E)-6-{[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}庚-2-烯酸叔-丁基酯。添加15.0g钯/炭(20％，用水润湿)并且在常压下在RT下氢化。氢吸取结束，在硅藻土上过滤混合物并且通过蒸发浓缩。获得142.0g(理论的95.0％)标题化合物。
MS(DCI)：m/z＝458(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.68(d，4H)，7.43-7.33(m，6H)，3.87-3.80(m，1H)，2.12(t，2H)，1.53-1.20(m，6H)，1.45(s，9H)，1.05(d，3H)，1.05(s，9H).
[α]D 20＝+14.7°，c＝0.7925，甲醇。
实施例59A
(-)-6-羟基庚酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D00892
方法1∶
在280ml THF中放入141.0g(319.94mmol)(+)-6-{[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}庚酸叔-丁基酯。滴加479.90ml(479.90mmol)1M氟化四丁基铵在THF中的溶液并且在RT下搅拌过夜。之后添加4000ml10％氯化钠水溶液并且用柠檬酸调节到pH值大约3-4。每次用2000ml乙酸乙酯提取两次，并且用2000ml饱和的氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯相一次。通过硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩并通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 7:3)提纯残余物。获得50.2g(理论的77.5％)标题产物。
MS(DCI)：m/z＝220(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.85-3.75(m，1H)，2.22(t，2H)，1.68-1.54(m，2H)，1.53-1.30(m，4H)，1.45(s，9H)，1.18(d，3H).
[α]D 20＝-6.8°，c＝1.073，甲醇。
方法2∶
在200ml乙醇中溶解32.2g(160.8mmol)(2E，6R)-6-羟基庚-2-烯酸叔-丁基酯并且添加1.7g10％在炭上的钯。在RT下在氢大气(常压)下混合物搅拌2h和之后在Celite上过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。在硅胶上后色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 10:1→6:1)后，由残余物获得15.66g标题产物(理论的48.1％)。
[α]D 20＝-21°，c＝0.118，氯仿。
实施例60A
(+)-1-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-醇
向500mg(1.49mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶中添加2ml DMF，223mg(2.97mmol)(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇和768mg(5.94mmol)N，N-二异丙基乙基胺。2h加热到100℃和之后任其冷却到RT。直接通过制备RP-HPLC(流动剂∶乙腈/水梯度)分离混合物而未再处理。获得230mg(理论的41.3％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.25min；m/z＝376(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.36(s，1H)，7.53(m，2H)，7.40(d，2H)，7.27(m，3H)，7.07(d，2H)，5.13(m，1H)，3.92(m，4H)，3.56(m，1H)，3.32(m，1H)，1.15(d，2H).
[α]D 20＝+3.0°，c＝0.298，甲醇。
实施例61A
(-)-1-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-醇
Figure A200680053224D00911
向1.00g(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶中添加5ml DMSO，446mg(5.94mmol)(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇和2.07ml(11.88mmol)N，N-二异丙基乙基胺。2h加热到100℃和之后任其冷却到RT。之后倒到冰-水混合物上和等待冰熔化。滗析含水相，用二氯甲烷稀释有机相和用水洗涤。用二氯甲烷再提取含水相一次。合并有机相和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。获得1.10g(理论的98.7％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.25min；m/z＝376(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.36(s，1H)，7.53(m，2H)，7.40(d，2H)，7.27(m，3H)，7.07(d，2H)，5.13(t，1H)，3.92(m，4H)，3.56(m，1H)，3.32(m，1H)，1.15(d，2H).
[α]D 20＝-3.1°，c＝0.455，甲醇。
实施例62A
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2，2-二甲基丙-1-醇
Figure A200680053224D00921
在30ml THF中放入1.546g(14.85mmol)2，2-二甲基丙-1，3-二醇。添加833mg(7.42mmol)叔-丁醇钾并在RT下再搅拌15min。之后冷却到0℃并经过30min时间滴加1.00g(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶在15ml THF中的溶液。任其回到RT并在RT下再搅拌30min。之后添加二氯甲烷和水，用10％柠檬酸溶液酸化并分离相。用二氯甲烷提取含水相一次。合并有机相和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。获得1.20g(理论的99.9％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝3.99min；m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.53(d，2H)，7.42-7.33(m，5H)，7.02(d，2H)，4.52(t，1H)，4.11(s，2H)，3.81(s，3H)，3.01(d，2H)，0.69(s，6H).
实施例63A
(+)-4-(三苯甲基氧基)丁-2-醇
Figure A200680053224D00922
在260ml二氯甲烷中放入18.560g(205.94mmol)(R)-(-)-1，3-丁二醇和添加27.092g(267.72mmol)三乙胺。冷却到0℃和缓慢地添加57.987g(208.00mmol)氯三苯基甲烷。任其回到RT并在RT下搅拌过夜。之后添加12.9ml甲醇并搅拌30min。用水洗涤两次，用饱和的氯化铵溶液洗涤两次和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯10:1→2:1)提纯残余物。获得60.990g(理论的89.1％)标题化合物。
MS(DCI)：m/z＝350(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40-7.30(m，12H)，7.38-7.23(m，3H)，4.32(d，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.10-2.97(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.00(d，3H).
[α]D 20＝+24.2°，c＝0.520，氯仿。
实施例64A
(-)-[{[3-(苄氧基)丁基]氧基}(二苯基)甲基]苯
Figure A200680053224D00931
在RT下在150ml DMF中放入10.997g(274.95mmol)氢化钠。添加60.937g(183.29mmol)(+)-4-(三苯甲基氧基)丁-2-醇并在RT下再搅拌15min。冷却到0℃并添加62.704g(366.59mmol)苄基溴。之后再添加50ml DMF，任其回到RT并搅拌过夜。小心地加水并用乙酸乙酯提取两次。合并有机相并用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/二氯甲烷5:1→1:1)提纯残余物。获得71.750g(理论的92.6％)标题化合物。
MS(DCI)：m/z＝440(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40-7.23(m，18H)，7.16(d，2H)，4.48(d，1H)，4.31(d，1H)，3.73-3.66(m，1H)，3.13-3.02(m，2H)，1.81-1.68(m，2H)，1.10(d，3H).
[α]D 20＝-10.8°，c＝0.500，氯仿。
实施例65A
(-)-3-(苄氧基)丁-1-醇
向71.750g(169.79mmol)(-)-[{[3-(苄氧基)丁基]氧基}(二苯基)甲基]苯中添加水/乙酸/甲醇(3:4:3)的混合物并在50℃下搅拌过夜之后加水并用二氯甲烷提取。通过硫酸镁干燥有机相并通过蒸发浓缩。残余物与环己烷混合。在玻璃料上滤掉固体，用环己烷洗涤三次，摒弃固体并通过蒸发浓缩滤液。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)提纯残余物。获得21.97g(理论的71.8％)标题化合物。
MS(DCI)：m/z＝190(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35-7.24(m，5H)，4.52(d，1H)，4.39(d，1H)，4.33(t，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.52-3.45(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)，1.13(d，3H).
[α]D 20＝-65.7°，c＝0.530，氯仿。
实施例66A
(-)-4-{[3-(苄氧基)丁基]氧基}-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D00942
在氩下在10ml THF中放入802mg(4.45mmol)(3R)-3-(苄氧基)丁-1-醇并冷却到0℃。添加2.30ml(4.45mmol)2M磷腈碱P2-叔丁基在THF中的溶液并在RT下搅拌10min。之后再一次冷却到0℃。添加1.0g(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并在RT下搅拌过夜。之后用乙酸乙酯稀释，加水并用10％柠檬酸溶液酸化。用乙酸乙酯提取含水相一次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯相一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 9:1)提纯，获得1.16g(理论的81.3％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.70min；m/z＝481(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.52(s，1H)，7.62(m，2H)，7.31(m，5H)，7.25-7.12(m，5H)，6.91(d，2H)，4.55-4.44(m，3H)，4.22(d，1H)，3.82(s，3H)，3.40-3.31(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.12(d，3H).
[α]D 20＝-79.0°，c＝0.455，甲醇。
实施例67A
(-)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇
Figure A200680053224D00951
在20ml二噁烷中溶解1.0g(2.08mmol)(-)-4-{[3-(苄氧基)丁基]氧基}-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并添加100mg钯/炭(10％)。在常压和RT下氢化大约5h直到氢吸收停止。之后在Celite上过滤催化剂并通过蒸发浓缩滤液。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 7:3→1:1)提纯残余物。获得675mg(理论的83.1％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝3.78min；m/z＝391(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.51(s，1H)，7.62(m，2H)，7.38(d，2H)，7.31(m，3H)，6.95(d，2H)，4.73-4.67(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75-3.65(m，1H)，2.20(br.s，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.16(d，3H).
[α]D 20＝-60.0°，c＝0.5305，甲醇。
实施例68A
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇
Figure A200680053224D00961
在30ml THF中放入1.13g(14.85mmol)1，3-丙二醇。添加833mg(7.42mmol)叔丁醇钾并在RT下搅拌15min。之后冷却到0℃并经过30min时间滴加1.0g(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶在15ml THF中的溶液。之后任其回到RT并再搅拌2h。用二氯甲烷和水稀释，用10％柠檬酸溶液酸化并分离相。用二氯甲烷提取含水相一次。合并有机相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩并通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 7:3→1:1)提纯残余物。获得772mg(理论的69.0％)标题化合物。
LC-MS(方法9)∶Rt＝3.47min；m/z＝377(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.52(s，1H)，7.62(m，2H)，7.39(d，2H)，7.31(m，3H)，6.96(d，2H)，4.58(t，2H)，3.89(s，3H)，3.58(t，2H)，1.90(quin，2H).
实施例69A
1-[(Z)-2-氯-2-硝基乙烯基]-4-甲氧基苯
Figure A200680053224D00962
如在文献[D.Dauzonne，Synthesis，1990，66-70]中描述的程序中，在水分离器上在160℃下搅拌10.0g(73.5mmol)4-甲氧苯甲醛，9.0ml(13.5g，96.2mmol)溴硝基甲烷，53.9g(661.0mmol)氯化二甲基铵和0.6g(11.0mmol)氟化钾在150ml二甲苯中的混合物15小时。添加25ml水和100ml二氯甲烷后，分离有机相并每次用100ml二氯甲烷提取含水相三次。通过硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤并通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上(流动剂∶环己烷/二氯甲烷 1:1)色谱分离残余物。获得9.6g(理论的59％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.52min
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.60(s，1H)，8.03(d，2H)，7.15(d，2H)，3.86(s，3H).
实施例70A
5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200680053224D00971
如在文献[D.Dauzonne，Tetrahedron，1992，3069-3080]中描述的步骤中，在85℃下搅拌10.1g(47.4mmol)1-[(Z)-2-氯-2-硝基乙烯基]-4-甲氧基苯和5.8g(52.2mmol)4，6-二羟基嘧啶在200ml乙醇中的悬浮液十分钟。接下来，缓慢地添加15.6ml(15.9g，104.3mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在该温度下搅拌15h和之后通过真空蒸发浓缩。在二氯甲烷中吸收残余物并在硅胶上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇 95:5)。获得的固体与乙腈混合搅拌和之后过滤。获得2.3g(理论的20％)标题产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝1.57min；m/z＝290(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.66(s，NH)，8.15(s，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，2H)，6.98(d，2H)，3.79(s，3H).
实施例71A
4-氯-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D00981
向10.0g(41.3mmol)5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在250ml甲苯中的悬浮液中添加14.5ml(13.6g，90.8mmol)N，N-二乙基苯胺并加热到100℃。在该温度下，滴加4.2ml(7.0g，45.4mmol)磷酰氯，并在100℃下反应混合物搅拌15h。之后再添加1.2ml(2.0g，13mmol)磷酰氯并且反应混合物再在100℃下搅拌22h。冷却到室温后，先后用250ml冰水，两次每次用250ml冷的20％氢氧化钠溶液，再用250ml冰水，250ml饱和的氯化钠溶液，1N盐酸和250ml冰水迅速地洗涤反应溶液。通过硫酸钠干燥有机相，过滤并通过真空蒸发浓缩。获得6.3g(理论的59％)标题化合物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.28min；m/z＝261(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，7.52(d，2H)，7.08(d，2H)，3.82(s，3H).
实施例72A
6-{[5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D00982
在250ml乙腈中溶解7.1g(27.2mol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶并添加5.9g(32.7mmol)6-氨基己酸甲基酯盐酸盐和9.4g(68.1mmol)碳酸钾。在回流下混合物加热18小时和之后冷却到室温后过滤。每次在50ml水中混合残余物三次，过滤并在真空下干燥。获得4.1g(理论的41％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.47min；m/z＝370(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(d，2H)，7.10(d，2H)，5.79(t，NH)，3.82(s，3H)，3.57(s，3H)，3.43(q，2H)，2.30(t，2H)，1.57-1.48(m，4H)，1.31-1.24(m，2H).
实施例73A
6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
在室温下在150ml四氯化碳中溶解4.1g(11.1mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯并添加2.2g(12.2mmol)N-溴丁二酰亚胺。混合物在回流下搅拌三小时，之后冷却到室温后过滤并通过真空蒸发浓缩滤液。获得4.8g(理论的96％)标题化合物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.65min；m/z＝448(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.29(s，1H)，7.41(d，2H)，7.12(d，2H)，5.61(t，NH)，3.82(s，3H)，3.57(s，3H)，3.38(q，2H)，2.28(t，2H)，1.54-1.42(m，4H)，1.26-1.18(m，2H).
实施例74A
2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮
Figure A200680053224D00992
以不超过-60℃的温度的方式向156ml(1.11mol)N，N-二异丙胺在1937ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中添加在-78℃下441ml(1.10mol)2.5M正-丁基锂在正-己烷中的溶液。在该温度下搅拌15min后，在30min间隔内滴加236g(1.00mol)(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈[N.Kurono，J.Org.Chem.2005，16，6530-6532]在753ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。接下来，在该温度下搅拌30min后，在20min间隔内滴加128g(1.00mol)2-氟苯甲醛在753ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。让反应混合物在4h内暖到室温。添加3800ml饱和的氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取。用饱和的氯化铵溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，并通过真空蒸发浓缩滤液。向残余物中添加3800ml二噁烷，2700ml甲醇和3120ml 1M盐酸并在室温下搅拌16h。添加8000ml饱和的氯化钠溶液水溶液后，用4000ml乙酸乙酯提取。用2000ml乙酸乙酯再提取含水相。合并有机相并用2000ml水和2000ml饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，并通过真空蒸发浓缩滤液。残余物用600ml二异丙醚混合搅拌并过滤。通过真空蒸发浓缩母液。残余物在二氯甲烷中吸收并通过在硅胶上的快速层析法(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 4:1)提纯。在二异丙醚/石油醚(1:1)中搅拌混合由此获得的产物组分，过滤，并在真空下干燥。获得94g(80％纯度，理论的29％)标题化合物。
LC-MS(方法11)∶Rt＝4.59min；m/z＝261(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.93-7.91(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.19(d，1H)，4.69(s，1H)，3.82(s，3H).
实施例75A
2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-糠腈
Figure A200680053224D01001
在153ml THF中放入84g(0.32mol)2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮和32g(0.48mol)丙二腈。搅拌五分钟后，添加49ml(36g，0.36mol)三乙胺，伴随用冰冷却。伴随用冰冷却反应混合物搅拌1h。之后让反应混合物暖到室温和在该温度下搅拌4h。添加1000ml乙酸乙酯后，用300ml水洗涤有机相五次，通过硫酸钠干燥并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。残余物在二氯甲烷中吸收并通过在硅胶上的快速层析法(流动剂∶二氯甲烷/甲醇 70:1，之后环己烷/乙酸乙酯 2:1)提纯。根据以上步骤因此回收的37g(0.11mol)2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮再与14g(0.03mol)丙二腈和21ml(15g，0.15mol)三乙胺在67ml THF中反应。获得总共70g(52％纯度，理论的36％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.23-7.11(m，4H)，7.03-6.95(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，4.86(s，NH2)，3.74(s，3H).
实施例76A
6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200680053224D01011
在0℃下向436ml乙酸酐中滴加268ml甲酸并在该温度下搅拌30min。之后添加70g(0.12mol)2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-糠腈在100ml乙酸酐中的溶液和混合物在130℃下搅拌24h。冷却到室温后，通过在50℃下在油泵真空中蒸发浓缩混合物。伴随用冰冷却残余物用250ml二异丙醚混合30min，过滤，用70ml二异丙醚洗涤并在真空下干燥。获得23.7g(理论的60％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.27min
MS(DCI)：m/z＝354(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.68(br.s，NH)，8.19(d，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.34-7.25(m，4H)，6.91-6.88(m，2H)，3.76(s，3H).
实施例77A
4-氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D01021
在120℃下搅拌20g(0.06mol)6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在78ml环丁砜中的混合物和11ml(18g，0.12mol)磷酰氯1h。冷却到室温后，向1000ml水和100ml25％氨水溶液的混合物中滴加反应溶液，伴随剧烈搅拌并用冰冷却。在10℃下滤掉沉淀的固体并用水洗涤若干次。在700ml乙酸乙酯中再溶解该固体并每次用500ml水洗涤溶液两次。通过硫酸钠干燥有机相，过滤，并通过真空蒸发浓缩该滤液。残余物与60ml二异丙醚混合搅拌，过滤，并在真空下干燥。获得18g(理论的81％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝5.03min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.90(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.36-7.27(m，4H)，7.01-6.97(m，2H)，3.79(s，3H).
实施例78A
1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮
Figure A200680053224D01022
在-78℃下以温度不超过-60℃的方式向77ml(56g，0.55mol)N，N-二异丙胺在960ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中滴加217ml(0.54mol)2.5M正-丁基锂在己烷中的溶液。在该温度下搅拌15min后，在30min间隔内滴加116g(0.50mol)(4-乙基苯基)[(三甲基甲硅烷)氧基]乙腈[D.S.Dhanoa，J.Med.Chem.1993，36(23)，3738-3742]在373ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。接下来，在该温度下搅拌30min后，在20min间隔内滴加64g(0.50mol)2-氟苯甲醛在373ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。让反应混合物在4h内暖到室温。添加1900ml饱和的氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取。用饱和的氯化铵溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。向残余物中添加1900ml二噁烷，1350ml甲醇和1560ml 1M盐酸并在室温下搅拌16h。添加4000ml饱和的氯化钠溶液水溶液后，用2000ml乙酸乙酯提取。用1000ml水和1000ml饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。通过在硅胶上的快速层析法(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 5:1)提纯残余物。在80ml二异丙醚和240ml石油醚中搅拌混合由此获得的产物组分，过滤，用石油醚洗涤并在真空下干燥。获得50g(85％纯度，理论的33％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.50min
MS(DCI)：m/z＝276(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.87-7.85(m，2H)，7.28-7.19(m，4H)，7.11-7.04(m，2H)，6.22(d，1H)，4.64(d，1H)，2.65(q，2H)，1.21(t，3H).
实施例79A
2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-(2-氟苯基)-3-糠腈
Figure A200680053224D01031
在93ml DMF中放入50g(0.19mol)1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮和17g(0.25mol)丙二腈。搅拌五分钟后，添加17ml(12g，0.12)二乙胺，伴随用冰冷却。伴随用冰冷却反应混合物搅拌1h。之后让反应混合物暖到室温和在该温度下搅拌4h。添加500ml水和搅拌30min后，滗析含水相。再添加500ml水和再滗析，获得油状的残余物，其溶于乙酸乙酯，通过硫酸钠干燥并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。根据DC分析(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 4:1)，残余物仍然包含1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮。因此，根据以上步骤残余物再在90ml DMF中与5.5g(0.08mol)丙二腈和10ml(7g，0.10mol)二乙胺反应。向500ml乙酸乙酯中添加反应混合物并每次用300ml水洗涤三次和用300ml饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸钠干燥有机相，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。通过在硅胶上的快速层析法(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 3:1)提纯残余物。获得36g(理论的61％)标题化合物，并且无进一步反应特征。
实施例80A
6-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure A200680053224D01041
在0℃下向280ml(2.97mol)乙酸酐中滴加140ml(3.71mol)甲酸并在该温度下搅拌30min。之后添加36.0g(0.12mol)2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-(2-氟苯基)-3-糠腈并且混合物在130℃下搅拌24h。冷却到室温后，通过在50℃下在油泵真空下蒸发浓缩混合物。残余物在-10℃下在150ml二异丙醚中混合30min，过滤，用50ml冰冷却的二异丙醚洗涤并在真空下干燥。获得20.6g(86％纯度，理论的45％)标题化合物。
HPLC(方法1)∶Rt＝4.65min
MS(ESIpos)：m/z＝335(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.68(br.s，NH)，8.20(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.36-7.25(m，4H)，7.21-7.16(m，2H)，2.61(q，2H)，1.19(t，3H).
实施例81A
4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D01051
在120℃下20.0g(0.06mol)5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在100ml(165g，1.07mol)磷酰氯中的悬浮液搅拌1h。冷却到室温后，向330ml水和610ml 25％氨水溶液中滴加反应溶液的混合物，伴随剧烈搅拌；观察到温度上升到55-65℃。让反应混合物冷却到室温。每次用500ml二氯甲烷提取两次后，用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。残余物与150ml石油醚混合，过滤，用冰冷却的石油醚洗涤并在真空下干燥。获得18.7g(90％纯度，理论的80％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝3.14min；m/z＝353(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.91(s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.36-7.24(m，6H)，2.66(q，2H)，1.21(t，3H).
实施例82A
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙-1-醇
Figure A200680053224D01052
在70℃下向2.68g(29.7mmol)2-甲基丙-1，3-二醇在45ml甲苯，15ml 1，2-二甲氧基乙烷和15ml水中的溶液中添加4.8ml12.5N氢氧化钠溶液。添加202mg(0.59mmol)硫酸氢四-丁基铵和2.0g(5.94mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶后，反应混合物在70℃下搅拌17h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7。每次用50ml二氯甲烷提取三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤并通过真空蒸发浓缩。粗产物与甲醇混合搅拌，过滤，并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯滤液。获得1.26g(理论的54％)希望的产物(外消旋物)。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.73min；m/z＝391(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.58(s，1H)，7.55(d，2H)，7.48-7.35(m，5H)，7.00(d，2H)，4.48(t，OH)，4.34(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.23-3.14(m，2H)，1.86-1.78(m，1H)，0.72(d，3H).
实施例83A
(2R，3R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇
Figure A200680053224D01061
在70℃下向1.34g(14.8mmol)(2R，3R)-丁-2，3-二醇在20ml甲苯，7ml 1，2-二甲氧基乙烷和7ml水中的溶液中添加2.4ml12.5N氢氧化钠溶液。添加101mg(0.30mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和1.00g(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶，反应混合物在70℃下搅拌17h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7。每次用50ml二氯甲烷提取三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并通过真空蒸发浓缩。粗产物与甲醇混合搅拌，过滤，和通过制备RP-HPLC(梯度：水/乙腈)提纯滤液。获得0.60g(理论的50％)希望的产物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝3.95min；m/z＝391(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.56(s，1H)，7.55(d，2H)，7.48-7.35(m，5H)，7.00(d，2H)，5.29(dt，1H)，4.71(d，OH)，3.81(s，3H)，3.73-3.62(m，1H)，1.13(d，3H)，0.85(d，3H).
实施例84A
(2R)-1-[苄基(甲基)氨基]丙-2-醇
在回流下3.5g(21.2mmol)(2R)-1-(苄基氨基)丙-2-醇[F.L.Delft，Synthesis1997，4，450-454]，1.85ml(2.0g，23.3mmol)35％的甲醛水溶液和3.6ml(4.4g，95.3mmol)甲酸的混合物搅拌16h。冷却到室温后，首先用45％氢氧化钠溶液中和和之后调节pH值到9。用乙酸乙酯提取。每次用10ml水洗涤有机相三次，通过硫酸钠干燥并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液，并干燥。获得3.08g(理论的78％)希望的产物。
LC-MS(方法3)∶Rt＝1.85min；m/z＝180(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.31-7.21(m，5H)，4.28(d，1H)，3.81-3.72(m，1H)，3.48(q，2H)，2.24(dq，2H)，2.13(s，3H)，1.04(d，3H).
实施例85A
(2R)-N-苄基-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙烷-1-胺
Figure A200680053224D01072
在室温下向600mg(3.35mmol)(2R)-1-[苄基(甲基)氨基]丙-2-醇在7ml THF中的溶液中添加167mg(4.18mmol)氢化钠(作为在矿物油中60％的分散体)。搅拌十分钟后，添加1177mg(3.51mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶在8ml THF中的溶液和62mg(0.17mmol)碘化四-正-丁基铵。反应混合物在回流下搅拌16h。加水和乙酸乙酯后，用1N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相。用乙酸乙酯再提取含水相。合并有机相和通过硫酸钠干燥，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。在环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷中吸收残余物和在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 5:1，2:1，1:1，之后乙酸乙酯)。获得1366mg(理论的83％)希望的产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.08min；m/z＝478(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.42-7.34(m，5H)，7.26-7.17(m，5H)，7.13-7.11(m，2H)，5.57-5.49(m，1H)，3.36(d，2H)，2.63(q，2H)，2.48-2.39(m，2H)，1.98(s，3H)，1.23-1.17(m，6H).
实施例86A
(2R)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙烷-1-甲酸铵
Figure A200680053224D01081
在氩下向1.45g(3.04mmol)(2R)-N-苄基-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙-1-胺在20ml4.4％甲酸(在甲醇中)中的溶液中添加0.50g(4.70mmol)钯黑，并在室温下搅拌14h。用Millipore过滤器过滤和用甲醇/水洗涤若干次后，通过真空蒸发浓缩滤液。在乙腈/甲醇中吸收残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得1.03g(理论的77％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.79min；m/z＝388(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，8.18(s，HCOO)，7.56-7.52(m，2H)，7.46-7.35(m，5H)，7.34-7.28(m，2H)，5.48-5.40(m，1H)，4.22-2.93(br.s，H2N+)，2.86-2.82(m，1H)，2.72-2.62(m，3H)，2.24(s，3H)，1.27-1.23(m，6H).
实施例87A
4-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}丁酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01091
向936mg(12.46mmol)(2S)-1-氨基丙-2-醇在10ml THF中的溶液中添加2583mg(18.69mmol)碳酸钾，2780mg(12.46mmol)4-溴丁酸叔-丁基酯和184mg(0.50mmol)碘化四-正-丁基铵。反应混合物在室温下搅拌48h。滤掉无机盐后，通过真空蒸发浓缩滤液。在二氯甲烷中吸收残余物并在硅胶上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇/35％氨水溶液9:1:0.1)。获得810mg(理论的30％)希望产物。
GC-MS(方法12)∶Rt＝4.73min；m/z＝712(M-CH3CHOH)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.39(br.s，OH)，3.67-3.59(m，1H)，3.38-3.20(br.s，NH)，2.51-2.47(m，2H)，2.39-2.37(m，2H)，2.21(t，2H)，1.60(quin，2H)，1.39(s，9H)，1.02(d，3H).
实施例88A
4-{[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}丁酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01092
向350mg(1.61mmol)4-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}丁酸叔-丁基酯在10ml甲醇中的溶液中添加0.62ml(670mg，7.81mmol)35％甲醛水溶液和101mg(1.61mmol)氰基硼氢化钠。反应混合物在室温下搅拌16h。添加30ml水和40ml二氯甲烷后，通过硫酸钠干燥有机相，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液，并干燥。获得323mg(理论的81％)希望产物。
GC-MS(方法12)∶Rt＝4.57min；m/z＝186(M-CH3CHOH)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.16(d，1H)，3.71-3.62(m，1H)，2.29(t，2H)，2.23-2.18(m，3H)，2.16-2.10(m，4H)，1.63-1.55(m，2H)，1.39(s，9H)，1.02(d，3H).
实施例89A
4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}戊-2-醇
Figure A200680053224D01101
在70℃下向4.64g(44.54mmol)戊-2，4-二醇在75ml甲苯，27ml1，2-二甲氧基乙烷和25ml水中的溶液中添加7.9ml11.25N氢氧化钠溶液。添加302mg(0.89mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和3.00g(8.91mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶后，反应混合物在70℃下搅拌17h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7。每次用150ml二氯甲烷提取三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，通过硫酸钠干燥，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。残余物与乙腈混合，过滤，并在硅胶上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇)滤液。获得2.37g(理论的65％)作为外消旋非对映异构体混合物的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.81min；m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：[在方括号中较少的立体异构体]δ＝[8.57，s，1H]，8.56(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.02-6.99(m，2H)，5.54-5.46(m，1H)，[5.38-5.30，m，1H]，4.46(d，OH)，[4.39，d，OH]，3.82(s，3H)，[3.81，s，3H]，3.69-3.60(m，1H)，[3.46-3.37，m，1H]，1.77-1.70(m，1H)，1.47-1.41(m，1H)，[1.28，d，3H]，1.26(d，3H)，1.00(d，3H)，[0.93，d，3H].
实施例90A
2-({[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-3，3-二甲基丁-1-醇
Figure A200680053224D01111
在70℃下向1974mg(14.93mmol)2-叔-丁基丙-1，3-二醇在25ml甲苯，8ml 1，2-二甲氧基乙烷和8ml水中的溶液中添加2.7ml 11.25N氢氧化钠溶液。添加101mg(0.30mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和1000mg(2.99mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶后，反应混合物在70℃下搅拌17h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7。用二氯甲烷提取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。残余物与甲醇混合，过滤，并用乙醚洗涤。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯滤液。获得275mg(理论的21％)希望产物。
LC-MS(方法9)∶Rt＝4.55min；m/z＝431(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.39-7.36(m，5H)，7.30-7.28(m，2H)，4.53(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.40(t，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.68(q，2H)，1.39-1.34(m，1H)，1.29(t，3H)，0.67(s，9H).
实施例9]A
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇
Figure A200680053224D01112
在70℃下向2.68g(29.70mmol)(2R，3S)-丁-2，3-二醇在45ml甲苯，15ml 1，2-二甲氧基乙烷和15ml水中的混合物中添加4.8ml12.5N氢氧化钠溶液。添加0.20g(0.60mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和2.00g(5.94mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶后，反应混合物在70℃下搅拌17h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7。每次用100ml二氯甲烷提取三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤并通过真空蒸发浓缩。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯粗产物。获得1.26g(理论的54％)作为(R，S/S，R)外消旋物的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.81min；m/z＝391(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.43-7.36(m，5H)，7.01-7.00(m，2H)，5.21-5.16(m，1H)，4.68(d，OH)，3.81(s，3H)，3.61-3.55(m，1H)，1.19(d，3H)，0.86(d，3H).
实施例92A
(+/-)-2-甲氧基-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇
Figure A200680053224D01121
在20ml THF中放入1.014g(9.65mmol)2-甲氧基丙-1，3-二醇。添加542mg(4.825mmol)叔-丁醇钾并在RT下搅拌15min。之后冷却到0℃并在30min时间内滴加650mg(1.93mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶在10ml THF中的溶液。之后让其回到RT并在RT下搅拌过夜。接下来，用叔-丁基甲基醚和水稀释。用10％柠檬酸溶液酸化并分离相。用叔-丁基甲基醚再提取含水相一次。合并有机相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。之后通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 7:3)提纯残余物；获得587mg(理论的74.8％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.53min；m/z＝407(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.53(s，1H)，7.62(m，2H)，7.39(m，2H)，7.32(m，3H)，6.97(d，2H)，4.53(d，2H)，3.88(s，3H)，3.62-3.52(m，1H)，3.52-3.43(m，2H)，3.32(s，3H).
实施例93A
6-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}庚酸甲基酯
Figure A200680053224D01131
在RT下，8.80g(55.63mmol)6-氧代庚酸和6.741g(55.63mmol)(R)-(+)-1-苯基乙基胺一起放入100ml甲苯中。添加催化量(大约50mg)的对-甲苯磺酸并在脱水器上伴随搅拌加热过夜。之后通过蒸发部分地浓缩，使用纸过滤器滤掉任何固体，并通过蒸发完全地浓缩滤液。在170ml甲醇中溶解残余物。添加大约1.7g阮内镍(用水润湿)并在4bar下氢化48h。接下来，在硅藻土上过滤并且通过蒸发浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇 95:5)提纯残余物，获得4.15g(理论的48.5％)标题化合物，其无进一步反应特征。
应用实施例∶
实施例1
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
在10ml DMF中的1.0g(3.0mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶，0.78g(5.94mmol)6-氨基己酸和1.5ml DIEA在120℃下搅拌过夜。向水中添加反应混合物并用乙酸乙酯提取三次。合并有机相并用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并通过真空蒸发浓缩。在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 2:1→1:2)残余物。获得560mg(理论的43.7％)标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.62min；m/z＝432(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.0(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.47-7.42(m，4H)，7.40-7.30(m，3H)，7.15(d，2H)，5.08(t，1H)，3.87(s，3H)，2.08(t，2H)，1.50-1.35(m，4H)，1.25-1.10(m，4H).
实施例2
7-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}庚酸
Figure A200680053224D01141
类似于实施例1以理论的55.1％的产率获得标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.72min；m/z＝446(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(s，1H)，7.48-7.43(m，4H)，7.40-7.30(m，3H)，7.15(d，2H)，5.04(t，1H)，3.85(s，3H)，2.08(t，2H)，1.50-1.38(m，4H)，1.20-1.11(m，2H).
实施例3
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸钠盐
在RT下在0.75ml甲醇，0.5ml THF和几滴水中溶解200mg(0.464mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸，和添加0.464ml1N氢氧化钠溶液。混合物搅拌5min，之后通过真空蒸发浓缩并在高度真空下干燥残余物。获得221mg标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.34min；m/z＝432(M-Na+2H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.48-7.43(m，4H)，7.39-7.30(m，3H)，7.17(d，2H)，5.04(t，1H)，3.88(s，3H)，1.72(t，2H)，1.40-1.32(m，4H)，1.15-1.08(m，2H).
实施例4
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-{5-(1H-四唑-5-基)戊基]呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
在80℃下搅拌在50ml甲苯中的1.00g(2.4mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己腈，4.19g(26.3mmol)三甲基甲硅烷基叠氮化物和0.91g(3.6mmol)二-正-丁基氧化锡过夜。通过蒸发浓缩后，在水中吸收残余物，用稀盐酸酸化和用二氯甲烷提取。用氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸镁干燥和通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm x 40mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min10％乙腈，3-50min 10％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯粗产物。由乙醚结晶合并的产物组分和在50℃下在真空干燥箱中干燥过夜。获得598mg(理论的54％)作为几乎白色结晶的标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.22min；m/z＝455(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝16(br.s，1H)，8.3(s，1H)，7.5-7.25(m，7H)，7.1(m，2H)，5.1(m，1H)，3.85(s，3H)，大约3.5(m，被DMSO信号遮蔽)，2.75(t，2H)，1.65(m，2H)，1.45(m，2H)，1.2(m，2H).
实施例5
(2E)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-己-2-烯酸甲基酯
Figure A200680053224D01161
在下RT向21.6mg氢化钠(在油中60％分散体，大约0.539mmol)在2ml THF中的悬浮液中滴加0.095ml(0.588mmol)膦酰基乙酸三甲基酯。混合物再搅拌1h和之后添加190mg(0.49mmol)4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}丁醛。在RT下搅拌过夜和之后用二氯甲烷和水稀释混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，并在真空下浓缩。通过制备RP-HPLC(两次)(梯度∶水/乙腈)标题化合物由粗产物分离。获得23.4mg(理论的10.8％)希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.65min；m/z＝444(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(s，1H)，7.47-7.43(m，4H)，7.40-7.31(m，3H)，7.14(d，2H)，6.85(dd，1H)，5.84-5.78(m，1H)，5.68(t，1H)，3.85(s，3H)，3.63(s，3H)，3.49(q，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.63-1.57(m，2H).
实施例6
(2E)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-己-2-烯酸钠盐
Figure A200680053224D01162
在0.5ml THF中放入19mg(0.043mmol)(2E)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]氨基}己-2-烯酸甲基酯，和在RT下，添加0.43mllN氢氧化钠溶液。在RT下混合物搅拌24h，之后用1N盐酸中和和通过真空蒸发浓缩。向残余物中添加一些1N氢氧化钠溶液和直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。分离9mg(理论的46.5％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.51min；m/z＝429(M-Na+2H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.3(s，1H)，7.48-7.3(m，7H)，7.12(d，2H)，6.20(dd，1H)，5.58(d，2H)，5.60(t，1H)，3.85(s，3H)，1.95(q，2H)，1.52(m，2H).
实施例7
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-[6-(1H-四唑-5-基)己基]呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure A200680053224D01171
在80℃下搅拌在5ml甲苯中的0.098g(0.23mmol)7-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}庚腈，0.41g(3.5mmol)三甲基甲硅烷基叠氮化物和86mg(0.25mmol)二-正-丁基氧化锡过夜。通过蒸发浓缩后，在水中吸收残余物，用稀盐酸酸化和用二氯甲烷提取。用氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸镁干燥和通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-34min 5％→98％乙腈，34-38min 98％乙腈)提纯粗产物。获得61mg(理论的55％)作为白色结晶的标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.30min；m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝16(br.s，1H)，8.3(s，1H)，7.5-7.25(m，7H)，7.15(m，2H)，5.1(m，1H)，3.85(s，3H)，大约3.5(m，被DMSO信号遮蔽)，2.85(t，2H)，1.65(m，2H)，1.35(m，2H)，1.1-1.3(m，4H).
实施例8
6-[(5，6-二苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯
Figure A200680053224D01181
在80℃下在氩下搅拌，在0.4ml DMSO中的55mg(0.131mmol)6-[(6-溴-5-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯，0.131ml 2M碳酸钠水溶液(0.26mmol)，4.6mg(0.006mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)和20mg(0.164mmol)苯基硼酸1h。冷却后，直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯混合物。获得35mg(理论的64.1％)标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝3.01min；m/z＝416(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.62-7.53(m，5H)，7.47-7.42(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，4.97(t，1H)，3.60(s，3H)，3.35(q，2H)，2.17(t，2H)，1.50-1.35(m，4H)，1.18-1.10(m，2H).
实施例9
6-{[5-(4-甲基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01182
在80℃下在氩下搅拌，在0.4ml DMSO中的50mg(0.12mmol)6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯，0.12ml2M碳酸钠水溶液(0.24mmol)，4.2mg(0.006mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)和20.3mg(0.149mmol)对-甲苯硼酸1h。冷却后，直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)接着在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯)提纯混合物。获得38.1mg(理论的74.2％)标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝3.15min；m/z＝430(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.48-7.30(m，10H)，5.01(t，1H)，3.58(s，3H)，3.38(q，2H)，2.43(s，3H)，2.27(t，2H)，1.50-1.35(m，4H)，1.17-1.10(m，2H).
实施例10
6-[(5，6-二苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸
Figure A200680053224D01191
在0.1ml甲醇，0.05ml THF和一滴水中溶解27.5mg(0.066mmol)6-[(5，6-二苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]己酸甲基酯并添加0.09ml2.5M氢氧化钠溶液。在RT下混合物搅拌1h和之后用1N盐酸轻微酸化。用二氯甲烷提取含水相三次。合并有机相并通过硫酸镁干燥，通过真空蒸发浓缩并在高度真空下干燥残余物。获得25mg(理论的96.1％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.51min；m/z＝402(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.0(br.s，1H)，8.35(s，1H)，7.62-7.51(m，5H)，7.46-7.41(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，4.97(t，1H)，3.39(q，2H)，2.18(t，2H)，1.45-1.35(m，4H)，1.18-1.10(m，2H).
实施例11
6-{[5-(4-甲基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
在0.1ml甲醇，0.05ml THF和一个滴水中溶解30mg(0.07mmol)6-{[5-(4-甲基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯，和添加0.1ml2.5M氢氧化钠溶液。在RT下混合物搅拌1h和之后用1N盐酸轻微酸化。用抽吸滤掉沉淀，用水洗涤几次，并在高度真空下干燥。获得28mg(理论的96.5％)标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.70min；m/z＝416(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.0(br.s，1H)，8.33(s，1H)，7.48-7.30(m，10H)，4.99(t，1H)，3.38(q，2H)，2.45(s，3H)，2.18(t，2H)，1.46-1.37(m，4H)，1.18-1.10(m，2H).
实施例12
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}己酸乙基酯
Figure A200680053224D01201
在RT下，向300mg(0.89mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和214mg(1.34mmol)6-羟基己酸乙基酯在1.0ml THF和0.7ml DMF中的混合物中分部分地添加42.8mg氢化钠(在油中60％分散体，大约1.07mmol)。在RT下混合物搅拌1h，之后添加二氯甲烷和水。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥和通过真空蒸发浓缩。制备RP-HPLC后，由残余物分离120.9mg(理论的29.5％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝3.25min；m/z＝461(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.56(m，2H)，7.44-7.39(m，5H)，7.03(d，2H)，4.37(t，2H)，4.04(q，2H)，3.81(s，3H)，2.21(t，2H)，1.61-1.55(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.18(m，5H).
实施例13
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}己酸
Figure A200680053224D01211
在2ml THF中溶解103mg(0.224mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}己酸乙基酯，和在RT下，添加2.2ml1N氢氧化钠溶液。混合物搅拌过夜，之后用1N盐酸中和和通过真空蒸发浓缩。通过制备RP-HPLC提纯残余物。获得23.2mg(理论的24％)标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.73min；m/z＝433(M+H)+。
实施例14
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-{[5-(1H-四唑-5-基)戊基]氧基}-呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D01212
在80℃下搅拌在44ml甲苯中的1.00g(2.1mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}己腈，0.79g(3.2mmol)二-正-丁基氧化锡和3.68g(32mmol)三甲基甲硅烷基叠氮化物过夜。之后添加1ml乙二醇，在回流下搅拌1h和之后通过蒸发浓缩。在乙酸乙酯中吸收残余物，用稀盐酸和用氯化钠溶液洗涤，干燥，和通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm x 40mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min 5％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯粗产物。由乙醚结晶合并的产物组分。获得372mg(理论的38％)作为浅褐色结晶的标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.39min；m/z＝456(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝大约16-14(宽，1H)，8.6(s，1H)，7.55(m，2H)，7.4(m，5H)，7.0(m，2H)，4.35(t，2H)，3.8(s，3H)，2.3(t，2H)，1.6(m，4H)，1.2(m，2H).
实施例15
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-{3-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]丙基}呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure A200680053224D01221
在80℃下在10ml甲苯中137mg(0.32mmol)5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-{3-[2-氰基乙氧基]丙基}呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺，552mg(4.8mmol)三甲基甲硅烷基叠氮化物和119mg(0.48mmol)二-正-丁基氧化锡搅拌过夜。之后冷却混合物和通过蒸发浓缩。在二氯甲烷中溶解剩余的残余物并用水和氯化钠溶液洗涤。通过硫酸镁干燥有机相并在减压下在旋转蒸发器中浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsi l250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-34min 5％→98％乙腈，34-38min98％乙腈)提纯残余物。获得48.6mg(理论的32％)作为无色固体的标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.44min；m/z＝472(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝16.0(br.s，1H)，8.35(s，1H)，7.1-7.45(m，9H)，5.2(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65(t，2H)，大约3.3(m，2H，被H2O部分掩蔽)，3.05(t，2H)，1.65(quin，2H).
实施例16
3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}丙氧基)丙酸
Figure A200680053224D01231
加热在6ml浓盐酸中的160mg(0.37mmol)5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-{3-[2-氰基乙氧基]丙基}呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺至沸腾，并搅拌7h。冷却到室温后，用水稀释并用乙酸乙酯提取物。通过硫酸镁干燥有机相并通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-34min 5％→98％乙腈，34-38min 98％乙腈)和在硅胶上快速层析法(流动剂梯度∶乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇 5:1)多次提纯残余物产生了油，其之后溶于热乙酸乙酯。当热时，添加二异丙基醚直到发生浑浊。在冷冻器中静止过夜后，获得浅黄色的固体，其在二氯甲烷中吸收。通过蒸发再一次浓缩后，残余物与乙醚混合。用这种方法，获得7.1mg(理论的4.3％)作为灰色粉末的标题化合物，其一段时间后再一次变成油状。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.42min；m/z＝448(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.1-7.45(m，9H)，5.2(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65(t，2H)，大约3.3(m，4H，被H2O部分掩蔽)，2.1(t，2H)，1.6(m，2H).
实施例17
(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}戊基)氨基(氧代)甲基乙酸酯
Figure A200680053224D01232
在10ml二氯甲烷中溶解150mg(0.37mmol)5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-(5-氨基戊基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-胺。在0℃下，同时缓慢地滴加50mg(0.41mmol)草酸甲酯氯化物和72mg(0.56mmol)DIEA。在室温下再搅拌1h。用二氯甲烷稀释混合物并用水和氯化钠溶液洗涤。合并有机相并通过硫酸镁干燥和在旋转蒸发器中浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-34min 5％→98％乙腈，34-38min 98％乙腈)提纯残余物。通过蒸发浓缩产物组分后，在硅胶上色谱分离(Analogix cartridge F12M，洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 1:1)残余物。获得47.8mg(理论的26％)作为无色泡沫的标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.60min；m/z＝489(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.9(m，1H)，8.30(s，1H)，7.1-7.45(m，9H)，5.1(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)，大约3.4(m，2H，H2O部分掩蔽)，3.1(q，2H)，1.6-1.1(m，6H).
实施例18
(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}戊基)氨基(氧代)乙酸
Figure A200680053224D01241
在3ml二噁烷中溶解30mg(0.06mmol)(5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}戊基)氨基(氧代)甲基乙酸酯并添加0.12ml1N氢氧化钠溶液。接下来，在50℃下搅拌1h。通过蒸发浓缩混合物，在水中吸收残余物并用二氯甲烷洗涤。用1N盐酸酸化含水相并用乙酸乙酯提取。分离有机相，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。获得26.5mg(理论的91％)作为白色泡沫的标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.10min；m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(m，1H)，8.30(s，1H)，7.1-7.45(m，9H)，5.05(m，1H)，3.85(s，3H)，大约3.4(m，2H，被H2O部分掩蔽)，3.05(q，2H)，1.6-1.1(m，6H).
实施例19
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-{2-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]乙氧基}呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D01251
在80℃下在10ml甲苯中的180mg(0.43mmol)4-[3-(2-氰基乙氧基)乙氧基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶，749mg(6.5mmol)三甲基甲硅烷基叠氮化物和161mg(0.65mmol)二-正-丁基氧化锡搅拌过夜。通过蒸发浓缩混合物，在水中吸收残余物并用稀盐酸酸化。接下来，用二氯甲烷提取。用氯化钠溶液洗涤有机提取物，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min5％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯剩余的残余物。为了除去有机锡化合物，在10ml甲苯中溶解获得的浅褐色的泡沫并添加1ml乙二醇。在回流下加热1h后，在真空下除去溶剂。在二氯甲烷中溶解残余物，用稀盐酸和用氯化钠溶液洗涤，干燥，和通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min5％乙腈，3-34min 5％→98％乙腈，34-38min 98％乙腈)提纯残余物产生了82.6mg(理论的42％)作为浅褐色泡沫的标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.38min；m/z＝459(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(s，1H)，7.3-7.55(m，7H)，6.9(m，2H)，4.5(m，2H)，3.8(s，3H)，3.6(m，4H)，3.0(t，2H).
实施例20
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-{3-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]丙氧基}呋喃[2，3-d]嘧啶
Figure A200680053224D01261
在80℃下在10ml甲苯中的200mg(0.47mmol)4-[3-(2-氰基乙氧基)丙氧基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶，804mg(7.0mmol)三甲基甲硅烷基叠氮化物和174mg(0.70mmol)二-正-丁基氧化锡搅拌过夜。通过蒸发浓缩混合物，在水中吸收残余物并用稀盐酸酸化。接下来，用二氯甲烷提取。用氯化钠溶液洗涤有机提取物，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min 5％乙腈，3-50min5％→98％乙腈，50-55min 98％乙腈)提纯剩余的残余物。为了除去有机锡化合物，在10ml甲苯中溶解获得的浅褐色的泡沫并添加1ml乙二醇。在回流下加热1h后，在真空下除去溶剂。在二氯甲烷中溶解残余物，用稀盐酸和用氯化钠溶液洗涤，干燥，和通过蒸发浓缩。通过RP-HPLC(柱∶Gromsil 250mm x 30mm，10μm；乙腈/水梯度∶0-3min5％乙腈，3-34min 5％→98％乙腈，34-38min 98％乙腈)提纯残余物产生了46mg(理论的21％)作为浅褐色泡沫的标题化合物。
LC-MS(方法4)∶Rt＝2.62min；m/z＝473(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝16.0(br.s，1H)，8.55(s，1H)，7.3-7.55(m，7H)，6.9(m，2H)，4.35(m，2H)，3.8(s，3H)，3.65(t，2H)，大约3.4(m，2H，被H2O部分掩蔽)，3.05(t，2H)，1.65(quin，2H).
一般程序A∶5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶衍生物的钯-催化的芳基化
在RT下，向1.0当量6-[(5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-己酸甲基酯在DMSO(大约3mol/l)中的溶液中先后添加1.2-1.5当量的相应芳基硼酸，大约2.0当量的碳酸钠(作为2M水溶液)和大约5mol-％双(三苯基瞵)氯化钯(II)。在70-90℃温度下混合物搅拌3-18h时间。冷却后，直接由反应溶液通过RP-HPLC(洗脱液∶乙腈/水梯度)分离标题产物。如有必要，它可以进一步地通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇或者环己烷/乙酸乙酯混合物)被提纯。
以下实施例根据一般程序A制备∶
Figure A200680053224D01271
Figure A200680053224D01291
一般程序B∶甲基酯向相应羧酸衍生物的水解
在RT下，向甲基酯在THF或者THF/甲醇(1:1)中的溶液(浓度大约0.05-0.5mol/l)中添加1.5-10当量作为1N水溶液的氢氧化钠。在RT下混合物搅拌0.5-18h时间和之后用1N盐酸中和或者轻微酸化。如果固体沉淀发生，产物可以通过过滤分离，用水洗涤和在高度真空下干燥。或者，标题化合物直接由粗产物分离，如有必要用二氯甲烷提取处理后，通过制备RP-HPLC(洗脱液∶水/乙腈梯度)。
以下实施例根据一般程序B制备∶
Figure A200680053224D01292
Figure A200680053224D01301
Figure A200680053224D01311
以下实施例根据一般程序A(对于描述，参见上面)由相应5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶衍生物和苯基硼酸衍生物制备∶
Figure A200680053224D01321
Figure A200680053224D01331
Figure A200680053224D01351
Figure A200680053224D01361
实施例45
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基](甲基)氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01362
在1.25ml二甲亚砜和0.125ml甲醇中溶解200mg(0.463mmol)[(5-溴-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基]己酸甲基酯。在RT下在氩下，先后添加16.2mg(0.023mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)，127mg(0.925mmol)碳酸钾和105.4mg(0.694mmol)4-甲氧基苯基硼酸。混合物大约3h加热到80℃，伴随剧烈搅拌。冷却后，直接通过制备RP-HPLC(梯度：乙腈/水)提纯反应混合物。获得133.9mg(理论的63％)标题产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.85min；m/z＝460(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(s，1H)，7.40-7.30(m，7H)，7.07(d，2H)，3.83(s，3H)，3.58(s，3H)，3.30(m，大约2H)，2.58(s，3H)，2.25(t，2H)，1.50-1.33(m，4H)，1.12-1.03(m，2H).
实施例46
6-({5-4-(乙基胺基)苯基]-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)己酸甲基酯
Figure A200680053224D01371
放入在0.5ml乙腈中的29.2mg(0.068mmol)6-({5-[4-氨基苯基]-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)己酸甲基酯和14μl(0.102mmol)三乙胺并在45℃下在密闭仪器中经过12h分部分地添加过量乙基碘。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物，先后用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓缩。制备RP-HPLC(梯度∶乙腈/水)后，由粗产物混合物分离6.2mg标题化合物(理论的19.9％)。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.96min；m/z＝459(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.39(s，1H)，7.61(d，2H)，7.30-7.21(m，大约5H)，6.73(d，2H)，4.83(t，1H)，3.88(br.s，1H)3.68(s，3H)，3.43(q，2H)，3.25(q，2H)，2.29(t，2H)，1.66-1.60(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.35(t，3H)，1.29-1.21(m，2H).
实施例47
(+)-{[(2S)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}-乙酸叔-丁基酯
在2ml无水THF中溶解85mg(0.416mmol)(+)-{[(2R)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯，冷却到0℃并添加0.21ml(0.416mmol)磷腈碱P2-t-Bu(在THF中的2M溶液)。在0℃下10min后，添加126.7mg(0.378mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶，并且混合物在0℃下搅拌10min并在RT下再搅拌2h。之后加水，用1N盐酸调节pH到大约7并且用二氯甲烷提取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥和通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(洗脱液∶环己烷/乙酸乙酯 1:1)由粗产物分离125.1mg标题产物(理论的65.8％)。
LC-MS(方法9)∶Rt＝4.88min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.38(m，5H)，7.32(d，2H)，4.30(m，2H)，3.84(s，2H)，3.13(d，2H)，2.69(q，2H)，1.98(m，1H)，1.40(s，9H)，1.24(t，3H)，0.72(d，3H).
[α]D 20＝+11°，c＝0.255，氯仿。
实施例48
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯
Figure A200680053224D01381
冷却670.3mg(2.0mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和441mg(2.5mmol)(-)-{[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯在5.5ml无水THF中的溶液到0℃并且添加2.4ml(2.4mmol)磷腈碱P4-t-Bu(在己烷中的1M溶液)。添加结束，加热到RT并在RT下搅拌2h，之后向反应混合物中加水并用1N盐酸中和。用二氯甲烷提取，通过硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)后，由粗产物获得107.6mg标题化合物(理论的65.8％)。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.36min；m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.37(m，5H)，7.31(d，2H)，4.35-4.27(m，2H)，4.09(q，2H)，3.97(s，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.68(q，2H)，1.98(m，1H)，1.22(t，3H)，1.17(t，3H)，0.71(d，3H).
[α]D 20＝-17.1°，c＝0.52，氯仿。
以下实施例根据一般程序B(甲基或者类似于乙基酯的水解)由相应羧酸酯制备∶
Figure A200680053224D01391
Figure A200680053224D01401
Figure A200680053224D01411
Figure A200680053224D01421
Figure A200680053224D01431
实施例61
(+)-{[(2S)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}-乙酸
Figure A200680053224D01432
在RT下，首先用在2.0ml二氯甲烷中的0.46ml TFA处理120mg(0.239mmol){[(2S)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯。在RT下混合物搅拌大约4h，分部分地添加更多TFA。之后通过真空蒸发浓缩反应混合物，制备RP-HPLC(梯度∶乙腈/水)后分离标题产物。获得106.8mg(理论的96.1％)。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.98min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.55(d，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.30(d，2H)，4.30(m，大约2H)，3.89(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.69(q，2H)，1.95(m，1H)，1.24(t，3H)，0.71(d，3H).
[α]D 20＝+12.8°，c＝0.41，氯仿。
实施例62
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸
Figure A200680053224D01441
在1ml THF中溶解85.3mg(0.18mmol)(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯并添加0.9ml 1N氢氧化钠溶液。在RT下混合物搅拌3.5h，之后用1N盐酸中和并用二氯甲烷提取。通过真空蒸发浓缩有机相。制备RP-HPLC(梯度∶乙腈/水)后，由残余物分离18.3mg标题产物(理论的22.8％)。
LC-MS(方法9)∶Rt＝4.02min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42-7.36(m，5H)，7.32(d，2H)，4.30(m，2H)，3.85(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.69(q，2H)，1.98(m，1H)，1.21(t，3H)，0.70(d，3H).
[α]D 20＝-18.5°，c＝0.585，氯仿。
实施例63
(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸甲基酯
Figure A200680053224D01451
在氩下在20ml THF中放入1.902g(11.9mmol)(+/-)-6-羟基庚酸甲基酯并冷却到0℃。添加6ml(11.9mmol)2M磷腈碱P2-叔-丁基在THF中的溶液并在RT下再搅拌10min。之后再一次冷却到0℃。添加2.00g(5.94mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和之后在RT下再搅拌1h。用水稀释，用10％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩并且通过在硅胶上柱色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯9：1)提纯残余物。获得1.38g(理论的78.0％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝3.12min；m/z＝461(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.50(s，1H)，7.62(m，2H)，7.36(d，2H)，7.30(m，3H)，6.94(d，2H)，5.35-5.26(m，1H)，3.88(s，3H)，3.64(s，3H)，2.22(m，2H)，1.61-1.47(m，4H)，1.28(d，3H)，1.28-1.15(m，2H).
实施例64
(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01452
在氩下在100ml THF中放入9.010g(44.54mmol)(+/-)-6-羟基庚酸叔-丁基酯并冷却到0℃。添加15.117g(44.54mmol)磷腈碱P2-乙基并在RT下再搅拌10min。之后再一次冷却到0℃。添加10.00g(29.69mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和之后在RT下搅拌过夜。之后用水稀释，用10％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩并且通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 9:1)提纯残余物。获得11.4g(理论的76.4％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.53min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.49(s，1H)，7.62(m，2H)，7.36(d，2H)，7.30(m，3H)，6.94(d，2H)，5.36-5.27(m，1H)，3.89(s，3H)，2.12(t，2H)，1.64-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)，1.28(d，3H)，1.28-1.12(m，2H).
对映异构体的分离∶
通过制备的手性-相HPLC分离以上获得的外消旋物成对映异构体[柱∶Daicel Chiralpak AD-H，250mm x 20mm；流速∶25ml/min；检测∶260nm；注射体积∶1500μl；温度∶24℃；洗脱液∶98％异-己烷/2％2-丙醇]。用这种方法由11.4g外消旋物获得3.9g(7.76mmol)(+)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯(实施例65)和4.8g(9.45mmol)(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯(实施例66)。
实施例65
(+)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯(对映异构体1)
HPLC∶Rt＝11.76min；ee>99.5％[柱∶DaicelAD-H，250mm x 4mm；洗脱液∶异丙醇/异己烷 3:97；流速∶1ml/min；UV检测∶250nm]。
实施例66
(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯(对映异构体2)
Figure A200680053224D01471
HPLC∶Rt＝14.00min；ee>98.9％[柱∶Daicel AD-H，250mm x 4mm；洗脱液∶异丙醇/异己烷 3:97；流速∶1ml/min；UV检测∶250nm]。
或者，(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯可以通过4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶与(-)-6-羟基庚酸叔-丁基酯的反应生产∶
在氩下冷却5.50g(27.19mmol)(-)-6-羟基庚酸叔-丁基酯在10mlDMF中的溶液到0℃，和伴随用冰冷却，添加1.054g(26.36mmol，60％)氢化钠。混合物在0℃-RT搅拌大约20min。之后，再一次冷却到0℃后，添加5.549g(16.47mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶。添加结束，混合物缓慢地加热到RT并在RT下搅拌过夜，之后加水并用1N盐酸中和。用二氯甲烷提取混合物。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥和通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 10:1)提纯残余物。获得4.68g标题化合物(理论的56.5％)。
LC-MS(方法2)∶Rt＝3.33min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.56(s，1H)，7.53(d，2H)，7.43-7.35(m，5H)，7.02(d，2H)，5.29(m，1H)，3.83(s，3H)，2.10(t，2H)，1.54-1.36(m，4H)，1.36(s，9H)，1.22(d，3H)，1.21-1.09(m，2H).
[α]D 20＝-61.4°，c＝0.55，氯仿。
实施例67
(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸
Figure A200680053224D01481
方法1∶
从(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸甲基酯开始的制备∶
在40ml THF中放入1.38g(3.0mmol)(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸甲基酯。添加30ml1N氢氧化钠溶液并在RT下搅拌过夜。之后添加大约40ml 1M盐酸至pH大约2，用一点水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。获得1.34g(理论的78.0％)标题化合物。
方法2∶
从(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯开始的制备∶
在10ml二氯甲烷中溶解800mg(1.59mmol)(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯。添加2.5ml三氟乙酸并在RT下搅拌2h。之后通过蒸发浓缩，向残余物中添加石油醚并让产物结晶。之后再添加一些叔-丁基甲基醚，搅拌几分钟和之后在玻璃料上用抽吸过滤。获得640mg(理论的89.9％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.71min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45-7.35(m，5H)，7.02(d，2H)，5.31-5.25(m，1H)，3.81(s，3H)，2.21(m，2H)，1.55-1.35(m，4H)，1.22(d，3H)，1.22-1.05(m，2H).
对映异构体的分离∶
在240ml温的乙醇中溶解1.330g(+/-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸。通过制备手性-相HPLC分离外消旋物成对映异构体[柱∶Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm x 20mm；流速∶15ml/min；检测∶220nm；注射体积∶1000μ1；温度∶30℃；洗脱液∶50％异-己烷/50％乙醇+0.2％冰醋酸+1％水](参见实施例68和69)。
实施例68
(+)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸(对映异构体1)
Figure A200680053224D01491
[α]D20＝+86.2°，c＝0.630，甲醇。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.68min；m/z＝447(M+H)+
实施例69
(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸(对映异构体2)
Figure A200680053224D01492
[α]D 20＝-79.5°，c＝0.520，甲醇。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.93min；m/z＝447(M+H)+
或者，(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸可以通过(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯的酯解离制备∶
在RT下在100ml二氯甲烷中溶解9.24g(18.38mmol)(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯并添加25ml TFA。在RT下2h后，用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤若干次和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥并通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 5:1→2:1，之后环己烷/乙酸乙酯 2:1+0.5％乙酸)提纯残余物。通过真空蒸发浓缩包含产物的组分，再一次在二氯甲烷中吸收残余物，并用水和饱和的氯化钠溶液洗涤若干次。通过硫酸钠干燥有机相，通过蒸发浓缩和在高度真空下干燥。获得6.89g标题化合物(理论的83.9％)。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.10min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.98(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45-7.36(m，5H)，7.02(d，2H)，5.29(m，1H)，3.72(s，3H)，2.12(t，2H)，1.54-1.37(m，4H)，1.22(d，3H)，1.21-1.08(m，2H).
[α]D 20＝-70.8°，c＝0.685，氯仿。
实施例70
(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸钠盐
Figure A200680053224D01501
向893mg(2.0mmol)(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸中添加5.0ml软化水(Millipore离子交换剂)。添加2.0ml(2.0mmol)1N氢氧化钠溶液并在RT下搅拌30min。接下来，在超声波浴中处理几分钟。添加50ml软化水，通过纸过滤器过滤一次并再一次用10ml软化水洗涤过滤器。向滤液中再添加200ml软化水并冻干过夜。获得935mg(理论的99.7％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.93min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42-7.35(m，5H)，7.01(d，2H)，5.31-5.24(m，1H)，3.82(s，3H)，1.79(t，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)，1.21(d，3H)，1.21-1.06(m，2H).
[α]D 20＝-32.0°，c＝0.145，二甲基亚砜。
实施例71
(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸双乙醇胺(bisethanolamine)盐
Figure A200680053224D01511
向26.8mg(0.060mmo1)(-)-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸中添加250μl软化水(Millipore离子交换剂)。添加6.3mg(0.060mmol)2，2′-亚氨基二乙醇并在RT下搅拌30min。接下来，在超声波浴中处理几分钟。添加几滴二噁烷，之后冻干过夜。获得33.0mg(理论的99.7％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.93min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(s，1H)，7.53(d，2H)，7.42-7.35(m，5H)，7.01(d，2H)，5.31-5.24(m，1H)，3.82(s，3H)，3.44(t，4H)，2.61(t，3H)，2.10(t，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.45-1.35(m，2H)，1.22(d，3H)，1.22-1.06(m，2H).
[α]D 20＝-36.0°，c＝0.325，二甲基亚砜。
实施例72
(+/-)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸甲基酯
Figure A200680053224D01521
在氩下在10ml THF中，放入717mg(4.48mmol)(+/-)-6-羟基庚酸甲基酯并冷却到0℃。添加2.25ml(4.48mmol)2M磷腈碱P2-叔-丁基在THF中的溶液并在RT下再搅拌10min。之后再一次冷却到0℃。添加1.0g(2.99mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并继续在RT下搅拌过夜。用水稀释，用10％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩并且通过在硅胶上柱色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 9:1)提纯残余物。获得640mg(理论的46.7％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.44min；m/z＝459(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(s，1H)，7.64(m，2H)，7.38(d，2H)，7.31(m，3H)，7.24(d，2H)，5.35-5.26(m，1H)，3.63(s，3H)，2.76-2.67(q，2H)，2.21(dd，2H)，1.60-1.41(m，4H)，1.32-1.22(m，6H)，1.22-1.10(m，2H).
实施例73
(+/-)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸
Figure A200680053224D01522
在25ml THF中放入1.38g(3.0mmol)(+/-)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸甲基酯。添加13.8ml 1N氢氧化钠溶液并在RT下搅拌过夜。用水和乙酸乙酯稀释，和之后加入1M盐酸至pH值大约2。分离相并再用乙酸乙酯提取含水相两次。合并乙酸乙酯相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。获得600mg(理论的98.2％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.32min；m/z＝445(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.51(s，1H)，7.62(m，2H)，7.37(d，2H)，7.30(m，3H)，7.23(m，2H)，5.34-5.25(m，1H)，2.76-2.58(q，2H)，2.24(dd，2H)，1.59-1.49(m，4H)，1.32-1.23(m，6H)，1.23-1.12(m，2H).
对映异构体的分离∶
在20ml2-丙醇/20ml异-己烷中溶解600mg(+/-)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸并通过制备手性-相HPLC分离成对映异构体[柱∶Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm x 20mm；流速∶15ml/min；检测∶220nm；注射体积∶400μl；温度∶40℃；洗脱液∶80％异-己烷/20％ 2-丙醇+0.2％ TFA+1％水](参见实施例74和75)。
实施例74
(+)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸(对映异构体1)
[α]D 20＝+83.4°，c＝0.580，甲醇。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.28min；m/z＝445(M+H)+。
实施例75
(-)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸(对映异构体2)
[α]D 20＝-81.3°，c＝0.520，甲醇。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.17min；m/z＝445(M+H)+。
实施例76
{[(3R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01541
在氩下在5ml THF中放入455mg(2.23mmol){[(3R)-3-羟基丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯(其包含大约10％{[(1R)-3-羟基-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯)并冷却到0℃。添加1.15ml(2.23mmol)2M磷腈碱P2-叔-丁基在THF中的溶液并在RT下再搅拌10min。之后再一次冷却到0℃。添加500mg(1.49mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶并在RT下搅拌过夜。之后用水稀释，用10％柠檬酸水溶液酸化并用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 9:1)提纯残余物。获得450mg(理论的60.1％)标题化合物。分离作为副产物的75mg(理论的9.0％)(-)-{[(1R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯(参见实施例77)。
LC-MS(方法2)∶Rt＝3.15min；m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.51(s，1H)，7.62(m，2H)，7.37(d，2H)，7.31(m，3H)，6.94(d，2H)，5.53-5.45(m，1H)，3.72(s，2H)，3.47-3.32(m，2H)，1.86(m，2H)，1.43(s，9H)，1.32(d，3H).
实施例77
(-)-{[(1R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01551
在实施例76的制备中获得作为副产物的标题化合物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝3.26min；m/z＝405(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.52(s，1H)，7.62(m，2H)，7.37(d，2H)，7.31(m，3H)，6.94(d，2H)，4.54(m，2H)，3.82(m，2H)，3.36-3.27(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.42(s，9H)，1.099(d，3H).
[α]D 20＝-96.8°，c＝0.380，甲醇。
实施例78
(-)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸
在7ml二氯甲烷中放入350mg(0.69mmol){[(3R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯。添加1.75ml TFA并在RT下搅拌过夜。之后通过蒸发浓缩并且通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 1:1)提纯残余物。获得110mg(理论的35.4％)标题化合物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.67min；m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.50(s，1H)，7.61(m，2H)，7.36(m，2H)，7.31(m，3H)，6.93(d，2H)，5.52(m，1H)，3.96(d，2H)，3.47-3.36(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.34(d，3H).
[α]D 20＝-79.6°，c＝0.42，乙腈。
实施例79
(-)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}乙酸
Figure A200680053224D01561
在1ml二氯甲烷中放入45mg(0.089mmol)(-)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯。添加250μl TFA并在RT下搅拌过夜。之后通过蒸发浓缩并且通过在厚层硅胶板上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 1:1)提纯残余物。用二氯甲烷/甲醇 95:5提取产物。获得8mg(理论的21.5％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.65min；m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.49(s，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，2H)，7.27(m，3H)，6.94(d，2H)，5.58-4.45(m，2H)，3.75(s，2H)，3.36-3.24(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.11(d，3H).
[α]D 20＝-77.1°，c＝0.370，甲醇。
以下两种化合物类似地获得∶
实施例80
(-)-{[3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸
Figure A200680053224D01562
类似于以上描述的合成步骤500mg(0.99mmol){[(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯与TFA反应。获得447mg(理论的92.3％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.00min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.49(s，1H)，7.60(m，2H)，7.33(d，2H)，7.27(m，3H)，7.22(d，2H)，5.52-5.43(m，1H)，3.97-3.87(dd，2H)，3.45-3.32(m，2H)，2.75-2.68(q，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.32(t，3H)，1.28(d，3H).
[α]D 20＝-94°，c＝0.530，甲醇。
实施例81
(-)-{[3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯
类似于以上描述的合成步骤800mg(2.39mmol){[(3R)-3-羟基丁基]氧基}乙酸叔-丁基酯(其包含大约10％{[(1R)-3-羟基-1-甲基丙基]氧基}乙酸叔-丁基酯)与4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶反应。获得690mg(理论的57.4％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝3.35min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.50(s，1H)，7.62(m，2H)，7.37(d，2H)，7.31(m，3H)，7.22(d，2H)，5.50-5.41(m，1H)，3.71(s，2H)，3.42-3.28(m，2H)，2.75-2.68(q，2H)，1.82(m，2H)，1.43(s，9H)，1.33(t，3H)，1.30(d，3H).
[α]D 20＝-90.7°，c＝0.370，乙腈。
实施例82
(+)-3-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01581
冷却2.548g(7.57mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶和1.70g(8.32mmol)(+)-3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯在8ml DMF中的悬浮液到0℃并经过30min，分部分地添加272mg(6.81mmol，60％)氢化钠。之后添加0.5ml无水THF，并且混合物在0℃下搅拌10min，之后添加一些乙酸和之后添加混合物到水中。用二氯甲烷提取含水相三次。合并有机相，通过硫酸镁干燥并在真空下浓缩。或者通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯10:1→8:1)或者通过制备RP-HPLC(梯度∶乙腈/水)提纯粗产物。获得2.27g(理论的59.5％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.27min；m/z＝505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，lH)，7.54(d，2H)，7.45-7.39(m，5H)，7.03(d，2H)，4.38-4.32(m，2H)，3.81(s，3H)，3.65-3.59(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.28(t，2H)，1.35(s，9H)，1.00(d，3H).
[α]D 20＝+22.4°，c＝0.515，氯仿。
实施例83
(+)-3-{[(2S)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]氧基}丙酸
在21ml二氯甲烷中溶解3.17g(6.28mmol)(+)-3-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯并在RT下，添加12.1ml TFA。反应混合物在RT下搅拌2.5h和之后小心地通过真空蒸发浓缩。在二氯甲烷中吸收该残余物，用水洗涤，通过硫酸钠干燥和通过真空蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/丙酮 10:1→3:1)提纯残余物。合并包含产物的组分并且在真空下浓缩。产生的残余物与石油醚混合。在高度真空下过滤和干燥后，获得1.77g(理论的62.8％)标题产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.63min；m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.1(s，1H)，8.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.37(m，5H)，7.03(d，2H)，4.38-4.30(m，2H)，3.82(s，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.53-3.44(m，2H)，2.31(t，2H)，1.00(d，3H).
[α]D 20＝+30.6°，c＝0.495，氯仿。
实施例84
(+)-3-[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸
Figure A200680053224D01591
在l0ml二氯甲烷中放入1.14g(3.05mmol)(2S)-1-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-2-醇和(2S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇的混合物和1.951g(15.22mmol)丙烯酸叔-丁基酯和207mg(0.609mmol)硫酸氢四-正-丁基铵并冷却到0℃。添加2.5ml 50％氢氧化钠溶液并在0℃下剧烈搅拌1h。之后用二氯甲烷稀释并用10％柠檬酸溶液轻微酸化。分离相，用二氯甲烷提取含水相一次，合并有机相，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在30ml二氯甲烷中溶解获得的残余物。添加7.5ml TFA并在RT下搅拌1h。之后通过蒸发浓缩混合物并在高度真空下干燥残余物。首先，通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 1:1)提纯，获得1.15g区域异构体的混合物。
在5ml异己烷和5ml乙酸乙酯的混合物中溶解获得的区域异构体的混合物(1.15g)并通过手性-相色谱分离[柱∶基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-叔-丁基酰胺)的手性硅胶相，500mm x 30mm；流速∶50ml/min；检测∶260nm；注射体积∶300μl；温度∶24℃；洗脱液∶异己烷/乙酸乙酯 1:1]分离成异构体。
[α]D 20＝+50.1，c＝0.500，甲醇。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.82min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.12(br.s，1H)，8.49(s，1H)，7.52(d，2H)，7.39(m，5H)，7.30(d，2H)，4.31(m，2H)，3.63-3.55(m，1H)，3.53-3.38(m，2H)，2.72-2.65(q，2H)，2.30(t，2H)，1.22(t，3H)，0.93(d，3H).
实施例85
(+)-3-{[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基]氧基}丙酸
对于制备参见以上，实施例84。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.85min；m/z＝447(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.12(br.s，1H)，8.49(s，1H)，7.53(d，2H)，7.39(m，5H)，7.29(d，2H)，5.45-5.36(m，1H)，3.52-3.32(m，4H)，2.72-2.65(q，2H)，2.30(t，2H)，1.22(t，3H)，1.20(d，3H).
[α]D 20＝+46.0°，c＝0.590，甲醇。
在下表中提供的化合物类似于上面描述的合成制备。区域异构体分离的细节如下∶
实施例86和实施例87∶
在5ml异己烷和5ml乙酸乙酯的混合物中溶解1.00g(1.99mmol)(-)-3-[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸(实施例86)和(-)-3-[2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基]氧基}丙酸(实施例87)的混合物并通过手性-相色谱分离分离成异构体；柱∶基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)的手性硅胶相，680mm x 40mm；流速∶50ml/min；检测∶260nm；注射体积∶1700μl；温度∶24℃；洗脱液∶50％异己烷/50％乙酸乙酯。
实施例83和实施例88∶
在50ml异己烷和50ml乙酸乙酯的混合物中溶解7.80g(15.45mmol)(+)-3-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸(实施例83)和(+)-3-{[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基]氧基}丙酸(实施例88)的混合物并通过手性-相色谱分离分离成异构体；柱∶基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-1-甲基酰胺)的手性硅胶相，250mm x 30mm；流速∶50ml/min；检测∶260nm；注射体积∶400μl；温度∶24℃；洗脱液∶50％异己烷/50％乙酸乙酯。
实施例83还可以以另外的方式制备(对于描述参见以上)。
实施例89和实施例90∶
在2ml异已烷和2ml乙酸乙酯的混合物中溶解250mg(0.56mmol)(-)-3-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸(实施例89)和(-)-3-{[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基]氧基}丙酸(实施例90)的混合物并通过手性-相色谱分离分离成异构体；柱：基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺的手性硅胶相，680mm x 40mm；流速∶50ml/min；检测∶260nm；注射体积∶4000μl；温度∶24℃；洗脱液t＝0min 60％异己烷/40％乙酸乙酯→t＝13min 45％异已烷/55％乙酸乙酯。
Figure A200680053224D01631
Figure A200680053224D01641
实施例91
(+/-)-4-[(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基)(甲基)氨基]丁酸甲基酯
Figure A200680053224D01651
在250μl二氯甲烷中放入25mg(0.064mmol)(+/-)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙-1-胺和13mg(0.128mmol)三乙胺。添加23.2mg(0.128mmol)4-溴丁酸甲基酯并在RT下搅拌过夜。再一次添加相同量的三乙胺和4-溴丁酸甲基酯并在RT下再搅拌24h。之后通过蒸发浓缩并且通过在硅胶上厚-层色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇 95:5)提纯残余物。用二氯甲烷/甲醇 9:1提取包含产物的区。获得22.4mg作为粗产物的标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.84min；m/z＝490(M+H)+。
实施例92
(+/-)-4-[(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基)(甲基)氨基]丁酸
在0.8ml THF中放入20mg(0.027mmol)(+/-)-4-[(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基)(甲基)氨基]丁酸甲基酯。添加0.27ml(0.27mmol)1N氢氧化钠溶液并在RT下搅拌过夜。之后通过蒸发浓缩并且通过在硅胶上厚-层色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇 9:1)提纯残余物。用二氯甲烷/甲醇 7:3提取产物区。获得8.5mg(理论的66.3％)标题化合物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝1.70min；m/z＝476(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.52(m，2H)，7.43-7.35(m，5H)，7.02(d，2H)，5.57-5.48(m，1H)，3.81(s，3H)，3.6-3.4(br.s，2H)，2.36-2.25(br.s，2H)，2.14-2.06(m，5H)，1.57-1.45(m，2H)，1.22(d，3H).
实施例93
3-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1-甲基乙氧基]丙酸
Figure A200680053224D01661
在2ml二氯甲烷中放入100mg(0.27mmol)(+)-1-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶}-4-基]氨基}丙-2-醇和170mg(1.33mmol)丙烯酸叔-丁基酯和18.1mg(0.053mmol)硫酸氢四-正-丁基铵并冷却到0℃。之后添加250μl 50％氢氧化钠溶液并且混合物在0℃下剧烈搅拌1h。让其回到RT并在RT下继续搅拌过夜。之后用二氯甲烷和水稀释。用10％柠檬酸溶液酸化并分离相。用二氯甲烷再提取含水相一次。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在2.5ml二氯甲烷中溶解因此获得的残余物，添加600μl三氟乙酸并在RT下再搅拌2h。之后通过蒸发浓缩并且通过在厚层硅胶板上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇 9:1)两次提纯残余物。用二氯甲烷/甲醇 9:1提取产物区。通过蒸发和干燥浓缩后，获得38mg(理论的42.8％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.41min；m/z＝448(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.32(s，1H)，7.44(m，4H)，7.38-7.30(m，3H)，7.13(d，2H)，5.18(t，1H)，3.84(s，3H)，3.66-3.45(m，3H)，3.39-3.15(m，2H)，2.26(m，2H)，1.01(d，3H).
实施例94
(3-{[5-(2，2-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2，2-二甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯
在6ml二氯甲烷中放入300mg(0.742mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2，2-二甲基丙-1-醇和723mg(3.71mmol)溴乙酸叔-丁基酯和50mg(0.148mmol)硫酸氢四-正-丁基铵。冷却到0℃。之后添加750μl 50％氢氧化钠溶液并在0℃下剧烈搅拌几分钟。剧烈搅拌，使其回到RT，并继续剧烈搅拌过夜。之后用二氯甲烷稀释并用10％柠檬酸溶液轻微酸化。分离相并用二氯甲烷提取含水相一次。合并有机相和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 9:1)提纯残余物。获得295mg(理论的76.7％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.33min；m/z＝419(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.51(s，1H)，7.61(m，2H)，7.49(d，2H)，7.30(m，3H)，6.98(d，2H)，4.21(s，2H)，3.87(s，3H)，3.77(s，2H)，3.02(s，2H)，1.44(s，9H)，0.82(s，6H).
实施例95
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2，2-二甲基丙氧基)乙酸
Figure A200680053224D01681
在8ml二氯甲烷中放入280mg(0.54mmol)(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2，2-二甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯。添加2ml三氟乙酸并在RT下搅拌1h。之后通过蒸发浓缩并且残余物与石油醚混合。在玻璃料上用抽吸过滤固体，并在高度真空下干燥。获得220mg(理论的88.1％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.03min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.56(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42-7.35(m，5H)，7.02(d，2H)，4.12(s，2H)，3.86(s，2H)，3.81(s，3H)，3.01(s，2H)，0.72(s，6H).
实施例96
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙氧基)乙酸
在5ml二氯甲烷中放入200mg(0.53mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇和518mg(2.66mmol)溴乙酸叔-丁基酯和36mg(0.106mmol)硫酸氢四-正-丁基铵并冷却到0℃。添加1.0ml 50％氢氧化钠溶液并在0℃下剧烈搅拌。之后让其回到RT并继续搅拌过夜。之后用二氯甲烷和水稀释，用10％柠檬酸溶液酸化并分离相。用二氯甲烷再提取含水相一次。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。在5ml二氯甲烷中溶解残余物。添加1.25ml TFA并在RT下搅拌2h。之后通过蒸发浓缩并在高度真空下干燥。在厚层硅胶板上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇95:5)提纯残余物。用二氯甲烷/甲醇 9:1提取产物区。获得50mg(理论的23.0％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝3.68min；m/z＝435(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.58(br.s，1H)，8.59(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42-7.35(m，5H)，7.02(d，2H)，4.43(t，2H)，3.82(s，3H)，3.39-3.31(m，4H)，1.84-1.78(m，2H).
实施例97
(-)-4-[2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}-1-甲基乙氧基]丁酸
Figure A200680053224D01691
在2ml二氯甲烷中放入110mg(0.29mmol)(+)-1-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}丙-2-醇和327mg(1.47mmol)4-溴丁酸叔-丁基酯和20mg(0.059mmol)硫酸氢四-正-丁基铵并冷却到0℃。之后添加500μl50％氢氧化钠溶液并在RT下搅拌两天。再一次，添加相同量的4-溴丁酸叔-丁基酯，硫酸氢四-正-丁基铵和50％氢氧化钠溶液并在RT下再搅拌24h。之后回流加热24h。任其冷却，并用二氯甲烷和水稀释。用10％柠檬酸溶液酸化并分离相。用二氯甲烷再提取含水相一次。合并有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。通过制备HPLC提纯残余物。在1ml二氯甲烷中溶解因此获得的产物(30mg)。添加250μl三氟乙酸并在RT下搅拌过夜。之后通过蒸发浓缩并且在厚层硅胶板上色谱分离(流动剂∶二氯甲烷/甲醇 95:5)提纯残余物。用二氯甲烷/甲醇 9:1提取产物区。获得25mg(理论的21.2％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝3.64min；m/z＝462(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.39(s，1H)，7.51(m，2H)，7.41(d，2H)，7.26(m，3H)，7.06(d，2H)，5.12(t，1H)，3.89(s，3H)，3.77-3.70(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，3.28-3.20(m，2H)，2.31(t，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.09(d，3H).
[α]D 20＝-20.0°，c＝0.077，乙腈。
实施例98
3-{[(1R，2R)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}丙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01701
向535mg(1.37mmol)(2R，3R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇在5ml THF中的溶液中添加157mg(1.37mmol)叔-丁醇钾。在RT下搅拌15min后，添加1.0ml(878mg，6.65mmol)丙烯酸叔-丁基酯。三小时后，添加10ml水，并通过真空蒸发浓缩反应混合物。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得346mg(理论的47％)希望产物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.83min；m/z＝519(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.56(s，1H)，7.55(d，2H)，7.40-7.35(m，5H)，7.01(d，2H)，5.29(dt，1H)，3.81(s，3H)，3.63-3.40(m，3H)，2.26(t，2H)，1.33(s，9H)，1.15(d，3H)，0.88(d，3H).
实施例99
4-{[(2R)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸甲基酯
Figure A200680053224D01711
向1000mg(2.31mmol)(2R)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-甲基丙烷-1-甲酸铵在20ml THF中的溶液中添加797mg(5.77mmol)碳酸钾。添加0.35ml(501mg，2.77mmol)4-溴丁酸甲基酯和34mg(0.09mmol)碘化正-丁基铵后，反应混合物在80℃下搅拌16h。冷却到室温后，滤掉无机盐并用THF洗涤。通过真空蒸发浓缩滤液。在乙腈中吸收残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈/氨)提纯。获得308mg(73％纯度，理论的20％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.91min；m/z＝488(M+H)+。
实施例100
(6R)-6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01712
向350mg(1.73mmol)(6R)-6-羟基庚酸叔-丁基酯在5ml THF中的溶液中添加87mg(2.16mmol)氢化钠(在矿物油中60％分散体)，伴随用冰冷却。伴随用冰冷却搅拌十分钟后，添加644mg(1.82mmol)4-氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶在5ml THF中的溶液和32mg(0.09mmol)碘化四-正-丁基铵。反应混合物在RT下搅拌48h。加水和乙酸乙酯后，用1N盐酸洗涤分离的有机相和通过真空蒸发浓缩。在乙腈/DMSO中吸收残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得425mg(理论的47％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.37min；m/z＝521(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，6.93-6.91(m，2H)，5.41-5.34(m，1H)，3.77(s，3H)，2.10(t，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，1.34(s，9H)，1.28(d，3H)，1.25-1.15(m，2H).
实施例101
4-{[(2S)-2-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01721
向100mg(0.43mmol)4-{[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}丁酸叔-丁基酯在1ml THF中的溶液中添加22mg(0.54mmol)氢化钠(在矿物油中60％分散体)，伴随用冰冷却。伴随用冰冷却搅拌十分钟后，添加161mg(0.45mmol)4-氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶在2ml THF中的溶液和8mg(0.02mmol)碘化四-正-丁基铵。反应混合物在室温下搅拌16h。加水和乙酸乙酯后，用1N盐酸洗涤分离的有机相和通过真空蒸发浓缩。在乙腈/DMSO中吸收残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得114mg(93％纯度，理论的45％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.90min；m/z＝550(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.33-7.28(m，4H)，6.93-6.91(m，2H)，5.59-5.51(m，1H)，3.77(s，3H)，2.40-2.29(m，2H)，2.25-2.22(m，2H)，2.08(s，3H)，2.05-2.00(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，1.32(s，9H)，1.27(d，3H).
实施例102
6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯
向200mg(0.99mmol)6-羟基庚酸叔-丁基酯在5ml THF中的溶液中添加49mg(1.24mmol)氢化钠(在矿物油中60％分散体)。搅拌十分钟后，添加407mg(90％纯度，1.04mmol))4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶在5ml THF中的溶液和18mg(0.05mmol)碘化四-正-丁基铵。反应混合物在75℃下搅拌40h。加水和乙酸乙酯后，用1N盐酸洗涤分离的有机相和通过真空蒸发浓缩。在乙腈/DMSO中吸收残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得104mg(理论的19％)希望产物(外消旋物)。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.59min；m/z＝519(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.33-7.27(m，4H)，7.20-7.18(m，2H)，5.39-5.31(m，1H)，2.63(q，2H)，2.08(t，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.34(s，9H)，1.28(d，3H)，1.24-1.16(m，5H).
实施例103
(6R)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯
向350mg(1.73mmol)(6R)-6-羟基庚酸叔-丁基酯在5ml THF中的溶液中添加87mg(2.16mmol)氢化钠(在矿物油中60％分散体)，伴随用冰冷却。伴随用冰冷却搅拌十分钟后，添加712mg(90％纯度，1.82mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶在5mlTHF中的溶液和32mg(0.09mmol)碘化四-正-丁基铵。反应混合物在室温下搅拌48h。加水和乙酸乙酯后，用1N盐酸洗涤分离的有机相和通过真空蒸发浓缩。在乙腈/DMSO中吸收残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得459mg(理论的51％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.51min；m/z＝519(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.33-7.27(m，4H)，7.20-7.18(m，2H)，5.39-5.31(m，1H)，2.63(q，2H)，2.08(t，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.34(s，9H)，1.28(d，3H)，1.24-1.16(m，5H).
实施例104
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01741
向2.19g(5.41mmol)4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}戊-2-醇在20ml甲苯中的溶液中添加4.8ml11.25N氢氧化钠溶液。添加184mg(0.54mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和2.11g(10.83mmol)溴乙酸叔-丁基酯后，反应混合物在70℃下搅拌15h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7。每次用50ml二氯甲烷提取三次。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机提取物，通过硫酸钠干燥，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。在乙酸乙酯中吸收残余物并通过在硅胶上快速层析法(流动剂∶乙酸乙酯/甲醇 1:0，5:1)提纯。获得0.08g(92％纯度，理论的3％)作为非对应异构体外消旋混合物的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.33min；m/z＝519(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：[在方括号中较少的立体异构体]δ＝8.57(s，1H)，[8.56，s，1H]，7.55-7.51(m，2H)，7.43-7.37(m，5H)，7.04-7.01(m，2H)，5.54-5.46(m，1H)，[5.39-5.30，m，1H]，3.83-3.81(m，5H)，3.42-3.36(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，1.39(s，9H)，[1.34，d，3H]，1.27(d，3H)，1.00(d，3H)，[0.89，d，3H].
实施例105
[2-({[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-3，3-二甲基丁氧基]乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01751
向265mg(0.62mmol)2-({[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-3，3-二甲基丁-1-醇在10ml甲苯中的溶液中添加0.5ml 11.25N氢氧化钠溶液。添加21mg(0.06mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和240mg(1.23mmol)2-溴乙酸叔-丁基酯后，反应混合物在70℃下搅拌16h。冷却到室温后，用1N盐酸中和并用乙酸乙酯提取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得170mg(理论的51％)希望产物(外消旋物)。
LC-MS(方法9)∶Rt＝5.34min；m/z＝545(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.39-7.36(m，5H)，7.31-7.29(m，2H)，4.54-4.45(m，2H)，3.83(dd，2H)，3.30(s，2H)，2.69(q，2H)，1.55-1.49(m，1H)，1.39(s，9H)，1.24(t，3H)，0.73(s，9H).
实施例106
3-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，2-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01761
在0℃下向900mg(2.31mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丁-2-醇，1477mg(11.53mmol)丙烯酸叔-丁基酯和157mg(0.46mmol)硫酸氢四-正-丁基铵在10ml二氯甲烷中的混合物中添加2.2ml45％氢氧化钠溶液并在该温度下搅拌1小时。在室温下再过16小时后，过滤反应混合物，并通过真空蒸发浓缩滤液。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯粗产物。获得690mg(理论的57％)作为(R，S/S，R)外消旋物的希望产物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.82min；m/z＝519(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.42-7.36(m，5H)，7.03-6.99(m，2H)，5.43-5.37(m，1H)，3.81(s，3H)，3.49-3.45(m，1H)，3.41(t，2H)，2.24(t，2H)，1.31(s，9H)，1.19(d，3H)，0.88(d，3H).
实施例107
6-({5-(4-甲氧基苯基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)己酸甲基酯
Figure A200680053224D01762
向224mg(0.50mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和29mg(0.03mmol)四(三苯基膦)合钯(O)在2.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物中添加0.5ml 2M碳酸钾水溶液。接下来，添加119mg(0.63mmol)(2-三氟甲基)苯基硼酸并且混合物在回流下搅拌15h。过滤反应混合物并且直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得118mg(理论的46％)希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.74min；m/z＝514(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.36(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.23(d，2H)，6.98(d，2H)，5.50(t，NH)，3.76(s，3H)，3.57(s，3H)，3.41(q，2H)，2.29(t，2H)，1.55-1.44(m，4H)，1.28-1.19(m，2H).
实施例108
6-{[6-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01771
向220mg(0.49mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和17mg(0.03mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)在2.2ml甲苯中的混合物中添加229mg(1.08mmol)磷酸钾。接下来，添加176mg(0.74mmol)(2-氯苯基)硼酸四甲基乙二醇酯并且混合物在在下80℃下搅拌15h。反应混合物直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得101mg(理论的42％)希望产物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.81min；m/z＝481(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.36(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.24(d，2H)，6.98(d，2H)，5.54(t，NH)，3.77(s，3H)，3.58(s，3H)，3.42(q，2H)，2.29(t，2H)，1.55-1.45(m，4H)，1.27-1.19(m，2H).
实施例109
6-{[6-(2，6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01781
在3.5ml甲苯和1.0ml乙醇中溶解150mg(0.34mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和106mg(0.70mmol)(2，6-二氟苯基)硼酸，并添加0.34ml2M碳酸钠水溶液和25mg(0.03mmol)1，1′-双(二苯基膦(diphenylphosphano))二茂铁氯化钯(II)。接下来，在70℃下搅拌15h。反应混合物直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得13mg(理论的8％)希望产物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.72min；m/z＝482(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.37(s，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.26-7.10(m，4H)，6.98(d，2H)，5.65(t，NH)，3.78(s，3H)，3.57(s，3H)，3.42(q，2H)，2.29(t，2H)，1.55-1.47(m，4H)，1.28-1.24(m，2H).
实施例110
6-{[6-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
向200mg(0.45mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和16mg(0.02mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)在10ml二甲基亚砜中的混合物中添加0.45ml 2M碳酸钠水溶液。接下来，添加85mg(0.56mmol)(2-甲氧基苯基)硼酸并且混合物在80℃下搅拌15h。过滤反应混合物并且直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得63mg(理论的42％)希望产物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.72min；m/z＝476(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.23(d，2H)，7.05(d，1H)，7.00-6.94(m，3H)，5.37(t，NH)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，3.54(s，3H)，3.41(q，2H)，2.28(t，2H)，1.54-1.43(m，4H)，1.26-1.18(m，2H).
实施例111
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-乙烯基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01791
向224mg(0.50mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和29mg(0.03mmol)四(三苯基膦)合钯(0)在2.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物中添加0.5ml 2M碳酸钾水溶液。接下来，添加92mg(0.63mmol)(2-乙烯基苯基)硼酸并且混合物在回流下搅拌15h。过滤反应混合物并且直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得82mg(理论的35％)希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.77min；m/z＝472(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.70(d，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.30(d，2H)，7.23(d，2H)，6.97(d，2H)，6.61(dd，1H)，5.72(d，1H)，5.48(t，NH)，5.17(d，1H)，3.76(s，3H)，3.58(s，3H)，3.42(q，2H)，2.29(t，2H)，1.55-1.46(m，4H)，1.27-1.22(m，2H).
实施例112
6-{[6-(2-乙基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01801
向224mg(0.50mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和18mg(0.03mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)在11.2ml DMSO中的混合物中添加0.50ml 2M碳酸钠水溶液。接下来，添加187mg(1.25mmol)(2-乙基苯基)硼酸并且混合物在80℃下搅拌15h。过滤反应混合物并且直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得69mg(理论的29％)希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.83min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，6.98(d，2H)，5.42(t，NH)，3.76(s，3H)，3.58(s，3H)，3.41(q，2H)，2.49(q，2H)，2.29(t，2H)，1.55-1.44(m，4H)，1.27-1.19(m，2H)，1.00(t，3H).
实施例113
6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01802
向100mg(0.22mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和8mg(0.01mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)在5.0ml DMSO中的混合物中添加0.22ml 2M碳酸钠水溶液。接下来，添加39mg(0.28mmol)(2-氟苯基)硼酸并且混合物在80℃下搅拌15h。过滤反应混合物并且直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得69mg(理论的29％)希望产物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.82min；m/z＝464(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.31(d，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.03(d，2H)，5.43(t，NH)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，3.41(q，2H)，2.29(t，2H)，1.54-1.42(m，4H)，1.22-1.18(m，2H).
实施例114
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01811
向224mg(0.50mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和29mg(0.03mmol)四(三苯基膦)合钯(O)在2.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物中添加0.5ml 2M碳酸钾水溶液。接下来，添加85mg(0.63mmol)(2-甲基苯基)硼酸并且混合物在回流下搅拌15h。过滤反应混合物并且直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得68mg(理论的30％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.97min；m/z＝460(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.34-7.14(m，6H)，6.98(d，2H)，5.44(t，NH)，3.77(s，3H)，3.57(s，3H)，3.42(q，2H)，2.29(t，2H)，2.10(s，3H)，1.55-1.44(m，4H)，1.27-1.19(m，2H).
实施例115
6-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01821
在2.0ml 1，2-二甲氧基乙烷中溶解150mg(0.34mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯和142mg(0.84mmol)(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸并添加0.34ml2M碳酸钠水溶液和24mg(0.03mmol)1，1′-双(二苯基膦(diphenylphosphano))二茂铁氯化钯(II)。接下来，在80℃下搅拌15h。反应混合物直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得56mg(理论的34％)希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.57min；m/z＝494(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(s，1H)，7.48(dd，lH)，7.20(d，2H)，6.98-6.94(m，3H)，6.86(dd，1H)，5.55(t，NH)，3.76(s，3H)，3.67(s，3H)，3.57(s，3H)，3.42(q，2H)，2.29(t，2H)，1.55-1.45(m，4H)，1.28-1.21(m，2H).
实施例116
6-({5-(4-甲氧基苯基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基己酸
Figure A200680053224D01822
在2.5ml二噁烷中溶解85mg(0.17mmol)6-({5-(4-甲氧基苯基)-6-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基}氨基)己酸甲基酯并且添加0.5ml 1N氢氧化钠溶液。在RT下搅拌16h，之后添加0.5ml 1N盐酸和6ml乙酸乙酯。分离有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发浓缩。获得68mg(理论的82％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.38min；m/z＝514(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.98(s，1H)，8.35(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.44(dd，1H)，7.23(d，2H)，6.98(d，2H)，5.50(t，NH)，3.76(s，3H)，3.42(q，2H)，2.19(t，2H)，1.52-1.44(m，4H)，1.27-1.20(m，2H).
实施例117
6-{[6-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01831
在2.5ml二噁烷中溶解65mg(0.14mmol)6-{[6-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯并且添加0.5ml 1N氢氧化钠溶液。在RT下搅拌16h，之后添加0.5ml 1N盐酸和6ml乙酸乙酯。分离有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发浓缩。获得44mg(理论的70％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.34min；m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.00(s，1H)，8.36(s，1H)，7.56(d，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.24(d，2H)，6.99(d，2H)，5.55(t，NH)，3.77(s，3H)，3.42(q，2H)，2.20(t，2H)，1.53-1.45(m，4H)，1.27-1.20(m，2H).
实施例118
6-{[6-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01841
在2.5ml二噁烷中溶解55mg(0.12mmol)6-{[6-(2-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯并且添加0.5ml1N氢氧化钠溶液。在RT下搅拌16h，之后添加0.5ml 1N盐酸和6ml乙酸乙酯。分离有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发浓缩。获得42mg(理论的77％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.25min；m/z＝462(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.00(s，1H)，8.32(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.29(dd，1H)，7.23(d，2H)，7.05(d，1H)，6.99(d，2H)，6.97-6.93(m，1H)，5.37(t，NH)，3.77(s，3H)，3.41(q，2H)，2.20(t，2H)，1.53-1.43(m，4H)，1.27-1.20(m，2H).
实施例119
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-乙烯基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
在6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-乙烯基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯(实施例111)的合成中形成作为副产物的标题化合物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)分离。获得36mg(理论的16％)标题化合物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.58min；m/z＝458(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(s，1H)，7.69(d，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.22(d，2H)，6.98(d，2H)，6.61(dd，1H)，5.70(d，1H)，5.41(t，NH)，5.15(d，1H)，3.76(s，3H)，3.41(q，2H)，1.90(t，2H)，1.48-1.36(m，4H)，1.22-1.15(m，2H).
实施例120
6-{[6-(2-乙基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01851
在2.0ml二噁烷中溶解45mg(0.10mmol)6-{[6-(2-乙基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯并且添加0.5ml1N氢氧化钠溶液。在RT下搅拌16h，之后添加0.5ml 1N盐酸和5ml乙酸乙酯。分离有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发浓缩。获得38mg(理论的87％)标题化合物。
LC-MS(方法10)∶Rt＝2.58min；m/z＝460(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.00(br.s，1H)，8.33(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.26-7.16(m，4H)，6.98(d，2H)，5.43(t，NH)，3.76(s，3H)，3.41(q，2H)，2.49(q，2H)，2.19(t，2H)，1.52-1.45(m，4H)，1.28-1.16(m，2H)，1.00(t，3H).
实施例121
6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01861
在1.0ml二噁烷中溶解25mg(0.05mmol)6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯并且添加0.16ml 1N氢氧化钠溶液。在RT下搅拌16h，之后添加0.17ml 1N盐酸和之后2ml水和5ml二氯甲烷。分离有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，并通过蒸发浓缩。获得23mg(理论的92％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.52min；m/z＝450(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.01(br.s，1H)，8.35(s，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.31(d，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.03(d，2H)，5.41(t，NH)，3.80(s，3H)，3.41(q，2H)，2.29(t，2H)，1.51-1.42(m，4H)，1.27-1.18(m，2H).
实施例122
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-甲基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01862
在2.5ml二噁烷中溶解65mg(0.14mmol)6-{[5-(2-甲氧基苯基)-6-(2-甲基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯并且添加0.50ml1N氢氧化钠溶液。在RT下搅拌16h，之后添加0.50ml 1N盐酸和之后6ml乙酸甲基酯。分离有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，并通过蒸发浓缩。获得53mg(理论的82％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.35min；m/z＝446(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.00(br.s，1H)，8.34(s，1H)，7.34-7.16(m，6H)，6.98(d，2H)，5.45(t，NH)，3.77(s，3H)，3.42(q，2H)，2.29(t，2H)，2.10(s，3H)，1.50-1.45(m，4H)，1.28-1.20(m，2H).
实施例123
6-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01871
在1.0ml二噁烷中溶解42mg(0.09mmol)6-{[6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯并且添加0.26ml1N氢氧化钠溶液。在RT下搅拌16h，之后添加0.26ml 1N盐酸和之后2ml水和5ml二氯甲烷。分离有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，并通过蒸发浓缩。获得39mg(理论的96％)标题化合物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.22min；m/z＝480(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.99(s，1H)，8.33(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.20(d，2H)，6.98-6.94(m，3H)，6.85(dd，1H)，5.55(t，NH)，3.76(s，3H)，3.68(s，3H)，3.42(q，2H)，2.19(t，2H)，1.53-1.45(m，4H)，1.29-1.21(m，2H).
实施例124
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D01872
在70℃下向500mg(1.28mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)氧基}-2-甲基丙-1-醇在10ml甲苯中的溶液中添加1.14ml 12.5N氢氧化钠溶液。添加44mg(0.13mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和500mg(2.56mmol)溴乙酸叔-丁基酯后，反应混合物在70℃下搅拌20h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7并每次用50ml二氯甲烷提取三次。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤，并通过真空蒸发浓缩。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯粗产物。获得298mg(理论的46％)作为外消旋物的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.41min；m/z＝505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(dd，2H)，7.51-7.37(m，5H)，7.03(d，2H)，4.35-4.26(m，2H)，3.85(s，2H)，3.82(s，3H)，3.19(d，2H)，2.02-1.97(m，1H)，1.39(s，9H)，0.76(d，3H).
实施例125
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(对映异构体1)
Figure A200680053224D01881
通过手性-相色谱分离分离298mg(0.59mmol)消旋-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯成对映异构体[柱∶Daicel Chiralpak IA，250mm x 20mm；流速∶15ml/min；检测∶220nm；温度∶30℃；洗脱液∶50％异-己烷/50％叔-丁基甲基醚]。用这种方法，获得51mg(理论的17％)对映异构体1。
HPLC∶Rt＝7.46min[如上的柱填充材料，250mm x 4.6mm；流速∶1ml/min；洗脱液∶50％异-己烷/50％叔-丁基甲基醚；温度∶25℃]
LC-MS(方法2)∶Rt＝3.14min；m/z＝505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.42-7.38(m，5H)，7.04-7.03(m，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.83(s，3H)，1.39(s，9H)，0.77(d，3H).
实施例126
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(对映异构体2)
Figure A200680053224D01891
通过手性-相色谱分离分离298mg(0.59mmol)消旋-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯成对映异构体[柱∶Daicel Chiralpak IA，250mm x 20mm；流速∶15ml/min；检测∶220nm；温度∶30℃；洗脱液∶50％异-己烷/50％叔-丁基甲基醚]。用这种方法，获得56mg(理论的19％)对映异构体2。
HPLC∶Rt＝7.94min[如上柱填充材料，250mm x 4.6mm；流速∶1ml/min；洗脱液∶50％异-己烷/50％叔-丁基甲基醚；温度∶25℃]
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.36min；m/z＝505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.42-7.38(m，5H)，7.04-7.03(m，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.83(s，3H)，1.39(s，9H)，0.77(d，3H).
实施例127
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸
Figure A200680053224D01901
在2.0ml4N在二噁烷中的氯化氢中溶解70mg(0.14mmol)消旋-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯并在RT下搅拌16h。直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得48mg(理论的76％)作为外消旋物的希望产物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝3.86min；m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.64(br.s，1H)，8.58(s，1H)，7.55(d，2H)，7.41-7.36(m，5H)，7.03(d，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.88(s，2H)，3.81(s，3H)，3.19(d，2H)，2.01-1.97(m，1H)，0.76(d，3H).
实施例128
(+)-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸(对映异构体1)
在0.5ml二噁烷中溶解41mg(0.08mmol)(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(对映异构体1)，添加0.2ml4N在二噁烷中的氯化氢并在RT下搅拌48h。之后向反应混合物中再添加0.4ml 4N在二噁烷中的氯化氢并在RT下再搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液和之后通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得27mg(理论的74％)作为对映异构体的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.67min；m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.05-7.01(m，2H)，4.41-4.37(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.82(s，3H)，3.42(s，2H)，3.21-3.14(m，2H)，2.00-1.93(m，1H)，0.71(d，3H).
[α]D 20＝+21°，c＝0.400，氯仿。
实施例129
(-)-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸(对映异构体2)
Figure A200680053224D01911
在0.5ml二噁烷中溶解45mg(0.09mmol)(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙氧基)乙酸叔-丁基酯(对映异构体2)，添加0.2ml4N在二噁烷中的氯化氢并在RT下搅拌48h。之后向反应混合物中再添加0.4ml 4N在二噁烷中的氯化氢并在RT下再搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得21mg(理论的53％)作为对映异构体2的希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.45min；m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.05-7.01(m，2H)，4.41-4.37(m，1H)，4.24-4.20(m，1H)，3.82(s，3H)，3.42(s，2H)，3.21-3.14(m，2H)，2.00-1.93(m，1H)，0.71(d，3H).
实施例130
3-{[(1R，2R)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧}丙酸
Figure A200680053224D01921
向60mg(0.12mmol)3-{[(1R，2R)-2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙基]氧基}丙酸叔-丁基酯中添加1.2ml4N在二噁烷中的氯化氢并在RT下搅拌16h。之后用1N氢氧化钠溶液调节pH到7，每次用10ml二氯甲烷提取含水相三次，并通过硫酸钠干燥合并的有机提取物，并通过真空蒸发浓缩。获得52mg(理论的93％)希望产物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.83min；m/z＝519(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.55(d，2H)，7.40-7.35(m，5H)，7.01(d，2H)，5.35(dt，1H)，3.81(s，3H)，3.52-3.40(m，3H)，2.26(t，2H)，1.16(d，3H)，0.88(d，3H).
实施例131
6-{[6-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01922
向100mg(0.22mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯，47mg(0.34mmol)3-氟苯基硼酸和145mg(0.45mmol)碳酸铯在5ml二噁烷中的混合物中添加3mg(0.01mmol)反-双(二环己基胺)合醋酸钯[T.Bin，J.Org.Chem.2004，69，4330-4335]并在80℃下搅拌16h。添加95mg(0.45mmol)磷酸钾后，再添加47mg(0.34mmol)3-氟苯基硼酸和一刮勺尖反-双(二环己基胺)合醋酸钯(II)，反应混合物在80℃下再搅拌4h。之后过滤反应混合物并直接通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得57mg(理论的53％)希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.81min；m/z＝464(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.19-7.15(m，4H)，5.14(t，NH)，3.86(s，3H)，3.58(s，3H)，3.38-3.30(m，2H)，2.26(t，2H)，1.51-1.37(m，4H)，1.18-1.11(m，2H).
实施例132
6-{[6-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01931
向45mg(0.01mmol)6-{[6-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯在2.5ml二噁烷中的溶液中添加0.5ml1N氢氧化钠溶液，并在RT下搅拌16h。添加0.75ml1N盐酸后，通过真空蒸发浓缩反应溶液。残余物与乙醚混合，过滤，并在真空下干燥。获得42mg(理论的93％)希望产物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝2.59min；m/z＝450(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.00(br.s，1H)，8.35(s，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.19-7.15(m，4H)，5.15(t，NH)，3.86(s，3H)，3.39-3.34(m，2H)，2.17(t，2H)，1.48-1.37(m，4H)，1.19-1.11(m，2H).
实施例133
4-{[(2R)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸
Figure A200680053224D01941
向100mg(纯度73％，0.15mmol)4-{[(2R)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸甲基酯在3ml二噁烷中的溶液添加0.6ml1N氢氧化钠溶液，并在RT下搅拌16h。添加0.7ml 1N盐酸后，用乙酸乙酯提取。用乙酸乙酯再提取含水相两次。合并有机相，通过硫酸钠干燥，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。在乙腈中吸收油状的残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得57mg(理论的80％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.88min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.17(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.30-7.28(m，2H)，5.50-5.42(m，1H)，2.69(q，2H)，2.44-2.30(m，2H)，2.20(t，2H)，2.06(t，2H)，2.01(s，3H)，1.52-1.41(m，2H)，1.26-1.19(m，6H).
实施例134
6-{[6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯
Figure A200680053224D01942
向100mg(0.22mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯，47mg(0.34mmol)4-氟苯基硼酸和95mg(0.45mmol)磷酸钾在5ml二噁烷中的混合物中添加3mg(0.01mmol)反-双(二环己基胺)合醋酸钯(II)[T.Bin，J.Org.Chem.2004，69，4330-4335]，并在80℃下搅拌21h。滤掉固体后，通过真空蒸发浓缩滤液。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得59mg(理论的57％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.06min；m/z＝464(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.26-7.20(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，5.09(t，NH)，3.85(s，3H)，3.58(s，3H)，3.38-3.30(m，2H)，2.26(t，2H)，1.51-1.37(m，4H)，1.18-1.11(m，2H).
实施例135
6-{[6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸乙基酯
Figure A200680053224D01951
向100mg(0.22mmol)6-{[6-溴-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯，37mg(0.27mmol)4-氟苯基硼酸和95mg(0.45mmol)磷酸钾在5ml乙醇中的混合物添加3mg(0.01mmol)反-双(二环己基胺)合醋酸钯(II)[T.Bin，J.Org.Chem.2004，69，4330-4335]，和首先在RT下搅拌16h和之后在80℃下3h。滤掉固体后，通过真空蒸发浓缩滤液。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得28mg(理论的26％)希望产物。
LC-MS(方法5)∶Rt＝3.07min；m/z＝478(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.49-7.43(m，4H)，7.25-7.20(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，5.09(t，NH)，4.04(q，2H)，3.85(s，3H)，3.38-3.30(m，2H)，2.24(t，2H)，1.51-1.37(m，4H)，1.18-1.11(m，5H).
实施例136
6-{[6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸
Figure A200680053224D01961
向169mg(0.37mmol)6-{[6-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}己酸甲基酯在5ml二噁烷中的溶液中添加1ml 1N氢氧化钠溶液并在RT下搅拌16h。添加3ml 1N盐酸后，通过真空蒸发浓缩反应溶液。残余物与乙醚混合，过滤，并在真空下干燥。获得165mg(理论的99％)希望产物。
LC-MS(方法2)∶Rt＝2.39min；m/z＝450(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝14.25-10.15(br.s，CO2H)，8.33(s，1H)，7.49-7.43(m，4H)，7.25-7.21(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，5.13(br.t，NH)，3.85(s，3H)，3.39-3.34(m，2H)，2.17(t，2H)，1.48-1.37(m，4H)，1.19-1.11(m，2H).
实施例]37
(6R)-6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸
Figure A200680053224D01962
在4ml4N在二噁烷中的氯化氢中溶解373mg(0.72mmol)(6R)-6-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯并在RT下搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得171mg(理论的51％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.78min；m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.98(br.s，1H)，8.60(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.33-7.28(m，4H)，6.94-6.91(m，2H)，5.40-5.33(m，1H)，3.77(s，3H)，2.14(t，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.31-1.17(m，3H)，1.28(d，3H).
实施例138
(+)-4-{[(2S)-2-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸
Figure A200680053224D01971
在1ml4N在二噁烷中的氯化氢中溶解102mg(93％纯度，0.19mmol)4-{[(2S)-2-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸叔-丁基酯并在RT下搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得48mg(理论的52％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.68min；m/z＝494(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.11(br.s，1H)，8.60(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.33-7.28(m，4H)，6.93-6.91(m，2H)，5.60-5.53(m，1H)，3.77(s，3H)，2.47-2.37(m，2H)，2.31-2.33(m，2H)，2.13-2.05(m，5H)，1.54-1.46(m，2H)，1.28(d，3H).
[α]D 20＝+123°，c＝0.260，氯仿。
实施例139
4-叔-丁氧基-N-[(2S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基]-N-甲基-4-氧代丁烷-1-氯化铵
Figure A200680053224D01981
向200mg(0.87mmol)4-{[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}丁酸叔-丁基酯在2ml THF中的溶液中添加43mg(1.08mmol)氢化钠(在矿物油中60％分散体)，伴随用冰冷却。伴随用冰冷却搅拌十分钟后，添加338mg(0.91mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶在3ml THF中的溶液和16mg(0.04mmol)碘化四-正-丁基铵。反应混合物在RT下搅拌16h。加水和乙酸乙酯后，用1N盐酸洗涤分离的有机相，和通过真空蒸发浓缩。在乙腈/DMSO中吸收残余物并通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯。获得94mg(理论的19％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.06min；m/z＝530(M-HCl+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.77-9.55(m，NH)，8.65(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.44-7.40(m，4H)，7.35-7.32(m，2H)，5.80-5.64(m，1H)，3.16-2.76(m，4H)，2.71(q，2H)，2.66-2.59(m，2H)，2.33-2.29(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，1.77-1.53(m，2H)，1.38-1.33(m，12H)，1.09(t，3H).
实施例140
(+)-4-{[(2S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基](甲基)氨基}丁酸
Figure A200680053224D01982
在3ml4N在二噁烷中的氯化氢中溶解93mg(0.16mmol)4-叔-丁氧基-N-[(2S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙基]-N-甲基-4-氧代丁烷-1-氯化铵并在RT下搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得50mg(理论的64％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝1.87min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.13(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.31-7.29(m，2H)，5.53-5.46(m，1H)，2.68(q，2H)，2.50-2.42(m，2H)，2.32-2.21(m，2H)，2.10-2.02(m，5H)，1.51-1.42(m，2H)，1.26-1.21(m，6H).
[α]D 20＝+171°，c＝0.200，氯仿。
实施例141
6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸
Figure A200680053224D01991
在2ml4N在二噁烷中的氯化氢中溶解80mg(0.15mmol)6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯并在RT下搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得12mg(理论的16％)作为外消旋物的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.06min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.98(br.s，1H)，8.61(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.33-7.28(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，5.38-5.32(m，1H)，2.63(q，2H)，2.02(t，2H)，1.57-1.52(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.27-1.18(m，8H).
实施例142
(-)-(6R)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸
Figure A200680053224D02001
在5.3ml4N在二噁烷中的氯化氢中溶解420mg(0.81mmol)(6R)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸叔-丁基酯并在RT下搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得200mg(理论的53％)希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.03min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.97(br.s，1H)，8.61(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.33-7.27(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，5.39-5.31(m，1H)，2.63(q，2H)，2.12(t，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.47-1.38(m，2H)，1.28-1.18(m，8H).
[α]D 20＝-62°，c＝0.390，氯仿。
实施例143
(+)-(6S)-6-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸
Figure A200680053224D02002
50mg(0.11mmol)消旋-6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}庚酸色谱分离成对映异构体[柱∶DaicelChiralpak AD-H，5μm，250mm x 20mm；流速∶20ml/min；检测∶245nm；温度∶25℃；洗脱液∶93％异-己烷/7％乙醇]。获得8mg(理论的16％)希望的对映异构体纯的希望产物。
HPLC∶Rt＝5.65min[柱∶Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 4mm；流速∶1ml/min；检测∶245nm；温度∶25℃；洗脱液∶85％异-己烷/15％乙醇]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.97(br.s，1H)，8.61(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.33-7.28(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，5.39-5.31(m，1H)，2.63(q，2H)，2.12(t，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，1.28-1.18(m，8H).
[α]D 20＝+50°，c＝0.235，氯仿。
实施例144
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸
Figure A200680053224D02011
向2.19g(5.41mmol)4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}戊-2-醇在20ml甲苯中的溶液中添加4.8ml 11.25N氢氧化钠溶液。添加184mg(0.54mmol)硫酸氢四-正-丁基铵和2.11g(10.83mmol)溴乙酸叔-丁基酯后，反应混合物在70℃下搅拌15h。冷却到室温后，用浓盐酸调节pH到7并每次用50ml二氯甲烷提取三次。用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的有机提取物，通过硫酸钠干燥，并过滤。通过真空蒸发浓缩滤液。在乙酸乙酯中吸收残余物并通过在硅胶上快速层析法(流动剂∶首先乙酸乙酯然后乙酸乙酯/甲醇5：1)提纯。再一次通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯获得的产物。获得0.29g(理论的11％)作为非对应异构体外消旋混合物的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.76min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：[在方括号中较少的立体异构体]δ＝12.49(br.s，1H)，8.57(s，1H)，[8.55，s，1H]，7.55-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.04-6.99(m，2H)，5.53-5.46(m，1H)，[5.41-5.34，m，1H]，3.88(d，2H)，3.82(s，3H)，3.47-3.39(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.55-1.48(m，1H)，1.28(d，3H)，1.00(d，3H).
实施例145
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸(对映异构体1)
280mg(0.61mmol)(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸色谱分离成立体异构体[柱∶基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺)的手性硅胶相，670mm x 40mm；流速∶80ml/min；检测∶260nm；温度∶24℃；洗脱液∶60％异-己烷/40％乙酸乙酯]。获得108mg(理论的39％)非对映异构体纯的希望对映异构体1。
HPLC∶Rt＝3.40min[如上柱填充材料，250mm x 4.6mm；流速∶2ml/min；洗脱液∶50％异-己烷/50％乙酸乙酯；温度∶25℃]
LC-MS(方法9)∶Rt＝3.79min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.50(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.03-7.00(m，2H)，5.53-5.45(m，1H)，3.88(d，2H)，3.81(s，3H)，3.47-3.39(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.55-1.48(m，1H)，1.28(d，3H)，1.00(d，3H).
实施例146
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸(对映异构体2)
Figure A200680053224D02031
280mg(0.61mmol)(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丁氧基)乙酸色谱分离成立体异构体[柱∶基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺的手性硅胶相，670mm x 40mm；流速∶80ml/min；检测∶260nm；温度∶24℃；洗脱液∶60％异-己烷/40％乙酸乙酯]。获得116(理论的41％)非对映异构体纯的对映异构体2。
HPLC∶Rt＝3.80min[如上柱填充材料，250mm x 4.6mm；流速∶2ml/min；洗脱液∶50％异-己烷/50％乙酸乙酯；温度∶25℃]
LC-MS(方法9)∶Rt＝3.78min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.50(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.03-7.00(m，2H)，5.53-5.45(m，1H)，3.88(d，2H)，3.81(s，3H)，3.47-3.39(m，1H)，1.88-1.81(m，1H)，1.55-1.48(m，1H)，1.28(d，3H)，1.00(d，3H).
实施例147
[2-({[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-3，3-二甲基丁氧基]乙酸
Figure A200680053224D02032
向155mg(0.29mmol)[2-({[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-3，3-二甲基丁氧基]乙酸叔-丁基酯中添加1.0ml4N在二噁烷中的氯化氢并在RT下搅拌48h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得122g(理论的88％)希望产物(外消旋物)。
LC-MS(方法9)∶Rt＝4.47min；m/z＝489(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.57(br.s，1H)，8.59(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.39-7.36(m，5H)，7.31-7.29(m，2H)，4.53(dd，1H)，4.47(dd，1H)，3.88(dd，2H)，3.38-3.29(m，2H)，2.68(q，2H)，1.54-1.49(m，1H)，1.24(t，3H)，0.71(s，9H).
实施例148
3-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸
Figure A200680053224D02041
向500mg(0.96mmol)3-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸叔-丁基酯中添加4.0ml4N在二噁烷中的氯化氢并在RT下搅拌16h。通过在真空下蒸发浓缩反应溶液后，通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯残余物。获得249mg(理论的56％)作为(R，S/S，R)外消旋物的希望产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.72min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.09(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.42-7.36(m，5H)，7.03-6.99(m，2H)，5.41-5.34(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50-3.41(m，3H)，2.27(t，2H)，1.18(d，3H)，0.88(d，3H).
实施例149
3-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸(对映异构体1)
Figure A200680053224D02051
240mg(0.46mmol)3-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸((R，S/S，R)-外消旋物)通过手性相色谱分离[柱∶基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺的手性硅胶相，670mm x 40mm；流速∶80ml/min；检测∶260nm；温度∶24℃；洗脱液∶60％异-己烷/40％乙酸乙酯]分离成立体异构体。获得119(理论的50％)对映异构体1。
HPLC∶Rt＝3.60min[如上柱填充材料，250mm x 4.6mm；流速∶2ml/min；洗脱液∶50％异-己烷/50％乙酸乙酯；温度∶25℃]
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.81min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.06(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.41-7.36(m，5H)，7.03-6.99(m，2H)，5.41-5.36(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50-3.41(m，3H)，2.27(t，2H)，1.18(d，3H)，0.88(d，3H).
实施例150
3-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸(对映异构体2)
Figure A200680053224D02052
240mg(0.46mmol)3-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基丙氧基)丙酸((R，S/S，R)-外消旋物)通过手性相色谱分离[柱∶基于选择剂聚(N-甲丙烯酰基-L-亮氨酸-二环丙基甲基酰胺的手性硅胶相，670mm x 40mm；流速∶80ml/min；检测∶260nm；温度∶24℃；洗脱液∶60％异-己烷/40％乙酸乙酯]分离成对映异构体。获得110(理论的46％)对映异构体2。
HPLC∶Rt＝4.31min[如上柱填充材料，250mm x 4.6mm；流速∶2ml/min；洗脱液∶50％异-己烷/50％乙酸乙酯；温度∶25℃]
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.80min；m/z＝463(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.06(br.s，1H)，8.57(s，1H)，7.54-7.51(m，2H)，7.41-7.36(m，5H)，7.03-6.99(m，2H)，5.41-5.36(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50-3.41(m，3H)，2.27(t，2H)，1.18(d，3H)，0.88(d，3H).
实施例151
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯
Figure A200680053224D02061
冷却397mg(90％纯度，1.01mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶和250mg(2.5mmol)(-)-{[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯在2.8ml无水THF中的溶液到0℃并添加1.27ml(1.27mmol)磷腈碱P4-t-Bu(1M在己烷中的溶液)。添加结束后，加热到RT并在RT下搅拌2.5h，之后向反应混合物中加水并用1N盐酸中和。用二氯甲烷提取，通过硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯粗产物。合并获得的产物组分，通过真空蒸发浓缩并再通过重复的在硅胶上色谱分离(梯度∶环己烷/乙酸乙酯 30:1→5:1)提纯残余物。获得121.1mg(理论的24.3％)标题产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝3.32min；m/z＝493(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.63(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.20(d，2H)，4.40(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.09(q，2H)，3.99(s，2H)，3.28(d，2H)，2.63(q，2H)，2.08(m，1H)，1.20-1.14(m，6H)，0.71(d，3H).
[α]D 20＝-9.1°，c＝0.455，氯仿。
实施例152
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯
冷却359.5mg(1.01mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶和250mg(2.5mmol)(-)-{[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯在2.8ml无水THF中的溶液到0℃并添加1.27ml(1.27mmol)磷腈碱P4-t-Bu(1M在己烷中的溶液)。添加结束后，加热到RT并在RT下搅拌2.5h，之后向反应混合物中加水并用1N盐酸中和。用二氯甲烷提取，通过硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯粗产物。获得77.6mg(理论的15.5％)标题产物。
LC-MS(方法9)∶Rt＝4.11min；m/z＝495(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，6.94(d，2H)，4.44(dd，1H)，4.37(dd，1H)，4.06(q，2H)，4.02(s，2H)，3.78(s，3H)，3.32-3.28(m，2H)，2.09(m，1H)，1.18(t，3H)，0.85(d，3H).
[α]D 20＝-4.4°，c＝0.58，氯仿。
实施例153
(+)-3-{[(1S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯
Figure A200680053224D02081
冷却487.1mg(90％纯度，1.24mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶和300mg(大约1.47mmol)(+)-3-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯在3.5ml无水THF中的溶液到0℃并添加1.13ml(1.13mmol)磷腈碱P4-t-Bu(1M在己烷中的溶液)。添加结束，缓慢地加热到RT并在RT下搅拌2h，之后向反应混合物中加水并用1N盐酸中和。用二氯甲烷提取，通过硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩。通过制备RP-HPLC(梯度∶水/乙腈)提纯粗产物。获得101.2mg(理论的15.6％)标题产物。
LC-MS(方法9)∶Rt＝4.67min；m/z＝521(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.64(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.35-7.29(m，4H)，7.20(d，2H)，4.43(dd，1H)，4.38(dd，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.33-3.45(m，2H)，2.62(q，2H)，2.29(t，2H)，1.32(s，9H)，1.20(t，3H)，1.03(d，2H).
[α]D 20＝+19.5°，c＝0.47，氯仿。
实施例154
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸
Figure A200680053224D02082
在1ml THF和0.3ml甲醇中溶解95.0mg(0.19mmol)(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯，并添加0.96ml 1N氢氧化钠溶液。在RT下混合物搅拌30min，之后用1N盐酸中和并用二氯甲烷提取。通过真空蒸发浓缩有机相。制备RP-HPLC(梯度∶乙腈/水)后由残余物分离57.1mg标题产物(理论的63.7％)。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.98min；m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.21(d，2H)，4.45(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.45(s，2H)，3.23(d，2H)，2.63(q，2H)，2.04(m，1H)，1.20(t，3H)，0.78(d，3H).
[α]D 20＝-32.5°，c＝0.505，氯仿。
实施例155
(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸
Figure A200680053224D02091
在0.9ml THF和0.25ml甲醇中溶解80.5mg(0.16mmol)(-)-{[(2R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]氧基}乙酸乙基酯，并添加0.81ml 1N氢氧化钠溶液。在RT下混合物搅拌30min，之后用1N盐酸中和并用二氯甲烷提取。通过真空蒸发浓缩有机相。制备RP-HPLC(梯度∶乙腈/水)后由残余物分离17.2mg标题产物(理论的22.7％)。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.73min；m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，6.95(d，2H)，4.47(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.47(s，2H)，3.28(d，2H)，2.05(m，1H)，0.79(d，3H).
[α]D 20＝-16.8°，c＝0.45，氯仿。
实施例156
3-[(1S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸
Figure A200680053224D02101
在0.5ml二氯甲烷中溶解78.5mg(0.151mmol)(+)-3-[(1S)-2-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}-1-甲基乙氧基]丙酸叔-丁基酯并在RT下添加0.17ml TFA。在RT下1.5h后，再添加0.17ml TFA，并且反应混合物在RT下再搅拌30min，之后通过真空蒸发浓缩。在二氯甲烷中吸收该残余物，用水洗涤，通过硫酸钠干燥和通过真空蒸发浓缩。通过RP-HPLC(梯度∶乙腈/水)提纯粗产物。获得61.8mg(理论的88.2％)标题产物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.87min；m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.12(br.s，1H)，8.63(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.21(d，2H)，4.45-4.35(m，2H)，3.73-3.68(m，1H)，3.60-3.47(m，2H)，2.64(q，2H)，2.34(t，2H)，1.19(t，3H)，1.04(d，3H).
[α]D 20＝+30.5°，c＝0.48，氯仿。
实施例157
(+/-)-2-甲氧基-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙氧基)乙酸叔-丁基酯
在15ml二氯甲烷中放入550mg(1.35mmol)(+/-)-2-甲氧基-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙-1-醇连同1.0毫升(6.77mmol)溴乙酸叔-丁基酯和92mg(0.27mmol)硫酸氢四丁基铵，并且冷却到0℃。添加2.75ml 50％氢氧化钠溶液并在0℃下搅拌几分钟。之后任其回到RT并在RT下搅拌过夜。接下来，用二氯甲烷和水稀释，用10％柠檬酸溶液酸化并分离相。用二氯甲烷再提取含水相一次。合并二氯甲烷相并用饱和的氯化钠溶液洗涤一次。通过硫酸镁干燥，通过蒸发浓缩并且通过在硅胶上色谱分离(流动剂∶环己烷/乙酸乙酯 85:15)提纯残余物。获得550mg(理论的78.1％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.50min；m/z＝521(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.52(s，1H)，7.61(m，2H)，7.41(d，2H)，7.30(m，3H)，6.98(d，2H)，4.67-4.62(m，1H)，4.50-4.44(m，1H)，3.90(s，2H)，3.87(s，3H)，3.60(m，1H)，3.52-3.45(m，2H)，3.31(s，3H)，1.47(s，9H).
实施例158
(+/-)-(2-甲氧基-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙氧基)乙酸
Figure A200680053224D02111
在10ml二氯甲烷中溶解500mg(0.96mmol)(+/-)-2-甲氧基-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}丙氧基)乙酸叔-丁基酯。添加2.5ml(32.4mmol)三氟乙酸并在RT下再搅拌1h。之后通过蒸发浓缩和在高度真空下干燥。获得390mg(理论的87.4％)标题化合物。
LC-MS(方法9)∶Rt＝3.46min；m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.52(s，1H)，7.61(m，2H)，7.45(d，2H)，7.40(m，3H)，6.97(d，2H)，4.70-4.65(m，1H)，4.46-4.42(m，1H)，4.10-3.96(dd，2H)，3.88(s，3H)，3.64-3.53(m，2H)，3.36(s，3H)，3.36-3.30(m，1H).
实施例159
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}庚酸甲基酯
Figure A200680053224D02121
在常压下在100mg炭载钯(10％)存在的条件下，1.00g(3.80mmol)6-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}庚酸甲基酯在10ml甲醇和1ml乙酸中氢化过夜。之后，抽吸在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤和通过蒸发浓缩。因为根据HPLC，转化仍然不完全，所以再次在100mg炭载钯(10％)存在的条件下在4bar下在10ml甲醇和1ml乙酸中氢化6h。再一次在硅藻土上用抽吸过滤，用甲醇洗涤和通过蒸发浓缩(HPLC∶原料不再存在)。因此获得的6-氨基庚酸甲基酯在进一步的反应中直接用作原料。
向在1ml DMSO中的200mg(0.59mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶中添加260mg(大约1.19mmol)以上获得的6-氨基庚酸甲基酯和307mg(2.38mmol)N，N-二异丙基胺并在100℃下搅拌过夜。之后任其冷却，和通过蒸发浓缩。通过制备的HPLC提纯残余物。获得80mg(理论的29.3％)标题化合物。
LC-MS(方法7)∶Rt＝4.32min；m/z＝460(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.39(s，1H)，7.55(m，2H)，7.39(d，2H)，7.27(m，3H)，7.08(d，2H)，4.52(d，1H)，4.28-4.17(m，1H)，3.91(s，3H)，3.65(s，3H)，2.27(t，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.44-1.13(m，4H)，1.06(d，3H).
HPLC[柱∶Daicel Chiralpak AD 250mm x 2mm；洗脱液∶99％正-庚烷，1％乙醇和0.2％三氟乙酸；流速∶0.2ml/min；检测∶322nm；温度∶25℃]
对映异构体1∶Rt＝29.8min，18.6％
对映异构体2∶Rt＝32.7min，81.4％
ee＝62.8％.
实施例160
6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}庚酸
Figure A200680053224D02131
在2.5ml THF中放入65mg(0.141mmol)6-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}庚酸甲基酯。添加1.42ml(1.42mmol)1N氢氧化钠溶液并在RT下搅拌过夜。之后用叔-丁基甲基醚稀释并用10％柠檬酸溶液调节到大约pH5-6。用叔-丁基甲基醚提取含水相一次，通过硫酸镁干燥合并的有机相并通过蒸发浓缩。获得59.5mg(理论的94.4％)标题化合物。
LC-MS(方法8)∶Rt＝2.75min；m/z＝446(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.39(s，1H)，7.53(m，2H)，7.39(d，2H)，7.26(m，3H)，7.05(d，2H)，4.51(d，1H)，4.26-4.17(m，1H)，3.91(s，3H)，2.30(t，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.40-1.15(m，4H)，1.06(d，3H).
B.药理学效果评价
根据本发明的化合物的药理作用可以在下面的试验中显示∶
B-1.与人凝血细胞膜的前列环素受体(IP-受体)结合的研究
通过在160xg下离心50ml人血(具有CDP Stabilizer的血沉棕黄层，来自Maco Pharma，Langen)20min获得凝血细胞膜。除去上清液(富血小板的血浆，PRP)和之后再次在室温下在2000xg下离心10min。在50mM三-(羟基甲基)-氨基甲烷(其已经用1N盐酸调节到pH7.4)中再悬浮沉淀物，并在-20℃下存储过夜。在第二天，在80000xg和4℃下离心悬浮液30min。摈弃上清液。在50mM三-(羟基甲基)-氨基甲烷/盐酸，0.25mM乙二胺四乙酸(EDTA)，pH7.4中再悬浮沉淀物，和之后再一次在80000xg和4℃下离心30min。在结合缓冲液(50mM三-(羟基甲基)-氨基甲烷/盐酸，5mM氯化镁，pH7.4)中吸收膜沉淀物并在70℃下存储直到结合试验。
为了结合试验，在室温下在试验物质存在的条件下用300-1000μg/ml人凝血细胞膜/加料(最大0.2ml)培养3nM 3H-Iloprost(592GBq/mmol，来自AmershamBioscience)60min。停止后，向膜中添加冷的结合缓冲液并用0.1％牛血清清蛋白洗涤。添加Ultima GoldScintillator后，使用闪烁计数器定量与膜结合的放射性。非特异性的结合定义为在1μM Iloprost(来自Cayman Chemical，Ann Arbor)存在的条件下的放射性并且通常是<结合的总放射性的25％。使用程序GraphPad Prism Version 3.02测定结合的数据(IC50值)。
对于根据本发明的化合物代表性的结果在表1中显示∶
表1
 
实施例号 IC50[nM]
1 206
4 34
14 49
15 82
33 64
36 217
45 895
49 159
63 37
69 9
80 22
83 20
85 470
92 219
95 10
113 51
117 84
122 48
128 33
138 53
140 52
142 2.5
146 7
152 3.7
154 3.8
156 13
B-2.在全部细胞上的IP-受体刺激
试验物质的IP-激动作用通过人红白血病系(HEL)测定，其内生地表示IP-受体[Murray，R.，FEBS Letters 1989，1∶172-174]。为此，悬浮细胞(4 x 107细胞/ml)在30℃下在缓冲液[10mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)/PBS(磷酸盐缓冲盐溶液，来自Oxoid，英国)]，1mM氯化钙，1mM氯化镁，1mM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，pH7.4]中用各自的试验物质培养5分钟。接下来，反应通过添加4℃冷的乙醇停止并且物料在4℃下再存储30分钟。之后样品在10000xg和4℃下离心。摈弃产生的上清液并且沉淀在可商购cAMP-放射免疫测定(IBL，汉堡)中用于测定腺苷酸(cAMP)浓度。在该试验中，IP激动剂导致cAMP浓度的增加，但是IP拮抗剂没有效果。使用程序GraphPad Prism Version 3.02测定有效浓度(EC50值)。
B-3.体外凝血细胞凝聚的抑制
使用来自健康的试验对象的血测定凝血细胞凝聚的抑制。9部分血与一部分作为凝血剂的3.8％柠檬酸钠溶液混合。在900转/min下离心血20min。用ACD-溶液(柠檬酸钠/柠檬酸/葡萄糖)调节获得的富血小板的血浆的pH值到pH6.5。之后通过离心除去凝血细胞，在缓冲液中吸收并再次离心。在缓冲液中吸收凝血细胞沉淀并另外用2mmol/l氯化钙再悬浮。
为了测定凝聚，在37℃下用试验物质培养等份试样的凝血细胞悬浮液10min。接下来，在37℃下凝聚通过添加ADP诱导并根据Born在Aggregometer中通过浊度测定法测定[BornG.V.R.，J.Physiol.(伦敦)168，178-179(1963)]。
B-4.麻醉鼠血压的测定
用硫喷妥(thiopental)(100mg/kg腹腔注射)麻醉体重300-350g的雄Wistar鼠。气管切开术后，股动脉插入导管测量血压。在合适的载体中作为溶液，通过食管口服或者通过股静脉静脉内服用试验物质。
C.药物成分应用实施例
根据本发明的化合物可以转化成如下药物制剂∶
片∶
组合物∶
100mg根据本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(来自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片重量212mg。直径8mm，曲率半径(
Figure A200680053224D0217100358QIETU
)12mm。
生产∶
根据本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物与PVP在水中5％溶液(w/w)造粒。干燥后，颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物使用常规压片机(片尺寸∶参见以上)压缩。压缩的压紧力指导值是15kN。
用于口服的悬浮液∶
组合物∶
1000mg根据发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg 
Figure A200680053224D02171
(来自公司FMC，宾夕法尼亚，美国的黄原胶)和99g水。
10ml口服悬浮液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单剂量。
产生∶
Rhodigel悬浮于乙醇中，和向悬浮液中添加根据本发明的化合物。搅拌同时添加水。搅拌大约6h直到Rhodige1溶胀停止。
用于口服的溶液∶
组合物∶
500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于具有100mg根据本发明的化合物的单剂量。
生产∶
伴随搅拌根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌直到根据本发明的化合物完全溶解。
体内溶液∶
以低于饱和溶解性的浓度根据本发明的化合物溶于生理学可接受的溶剂中(例如等渗氯化钠溶液，葡萄糖溶液5％和/或PEG 400溶液30％)。溶液无菌过滤并装入无菌的、无热原的注射容器中。

Claims (13)

1.具有下式(I)的化合物
Figure A200680053224C00021
其中
A代表O，S或者N-R5，其中
R5表示氢，(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基或者(C4-C7)环烯基，L代表(C1-C7)烷二基或者(C2-C7)链烯二基，其可以被氟单个或者
双重取代，或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中，
*表示与CHR3基团的连接点，
L1表示(C1-C5)烷二基，其可以被(C1-C4)烷基或者(C1-C4)烷氧基取代，
L2表示键或者(C1-C3)烷二基，其可以被氟单个或者双重取代，
和
Q表示O或者N-R6，其中
R6代表氢，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224C00022
或
Figure A200680053224C00023
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7表示氢或者(C1-C4)烷基，
R1和R2彼此独立地代表选自卤素，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C7)环烯基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)酰基，氨基，一-(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基的取代基，
其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基本身可以各自被氰基，羟基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，氨基，一-或者二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-，-O-CH2-CH2-O-或者-O-CF2-CF2-O-的基团，
n和o彼此独立代表数字0，1，2或者3，
其中对于当R1或者R2多次存在时的情况，它们可以具有相同的或者不同的意义，
R3代表氢或者(C1-C4)烷基，其可以被羟基或者氨基取代，
和
R4代表氢，(C1-C4)烷基或者环丙基，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
2.根据权利要求1具有式(I)的化合物，其中
A 代表O，S或者N-R5，其中
R5 表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基或者(C4-C7)环烯基，
L 代表(C1-C7)烷二基或者(C2-C7)链烯二基，其可以被氟一次或二次取代，或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中
* 表示与CHR3基团的连接点，
L1 表示(C1-C5)烷二基，
L2表示键或者(C1-C3)烷二基，其可以被氟一次或二次取代，
和
Q 表示O或者N-R6，其中
R6 代表氢，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)环烷基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224C00041
或
Figure A200680053224C00042
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7表示氢或者(C1-C4)烷基，
R1和R2彼此独立代表选自卤素，氰基，硝基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C7)环烷基，(C4-C7)环烯基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)酰基，氨基，一-(C1-C6)烷基氨基，二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基的取代基，
其中(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基本身可以各自被羟基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或者二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-，-O-CH2-CH2-O-或者-O-CF2-CF2-O-的基团，
n和o彼此独立代表数字0，1，2或者3，
其中对于当R1或者R2多次存在时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3代表氢或者(C1-C4)烷基，其可以被羟基或者氨基取代，
和
R4代表氢，(C1-C4)烷基或者环丙基，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或2具有式(I)的化合物，其中
A 代表O或者N-R5，其中
R5 表示氢，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)环烷基，
L 代表(C3-C7)烷二基或者(C3-C7)链烯二基，其可以被氟一次或二次取代，或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
L1表示(C1-C3)烷二基，
L2表示(C1-C3)烷二基，其可以被氟一次或二次取代，
和
Q表示O或者N-R6，其中
R6代表氢，(C1-C3)烷基或者环丙基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224C00051
或
Figure A200680053224C00052
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7表示氢，甲基或者乙基，
R1和R2彼此独立代表选自氟，氯，氰基，(C1-C5)烷基，(C2-C5)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C5)酰基，氨基，一-(C1-C4)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-的基团，
n和o彼此独立代表数字0，1，2或者3，
其中对于当R1或者R2多次存在时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3代表氢或者(C1-C3)烷基，其可以被羟基或者氨基取代，
和
R4代表氢或者(C1-C3)烷基，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
4.根据权利要求1，2或3具有式(I)的化合物，其中A代表O或者NH，
L代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)链烯二基或者代表具有式*-L1-O-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
和
L1和L2独立彼此表示(C1-C3)烷二基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224C00061
或
Figure A200680053224C00062
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢，甲基或者乙基，
R1和R2彼此独立代表选自氟，氯，氰基，(C1-C5)烷基，(C2-C5)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C5)酰基，氨基，一-(C1-C4)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-的基团，
n和o彼此独立代表数字0，1或者2，
其中对于当R1或者R2存在两次时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3 代表氢，甲基或者乙基
和
R4 代表氢，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
5.根据权利要求1，2或3具有式(I)的化合物，其中
A 代表O或者NH，
L 代表具有式*-L1-N(CH3)-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
和
L1和L2独立彼此表示(C1-C3)烷二基，
Z代表具有下式的基团
Figure A200680053224C00071
或
Figure A200680053224C00072
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢，甲基或者乙基，
R1和R2彼此独立代表选自氟，氯，氰基，(C1-C5)烷基，(C2-C5)链烯基，(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C5)酰基，氨基，一-(C1-C4)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或者
与各自苯环的相邻碳原子结合的两个基团R1和/或R2一起形成具有式-O-CH2-O-，-O-CHF-O-，-O-CF2-O-的基团，
n和o彼此独立代表数字0，1或者2，
其中对于当R1或者R2存在两次时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3 代表氢，甲基或者乙基
和
R4 代表氢，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
6.根据权利要求1-5之一项具有式(I)的化合物，其中
A 代表O或者NH，
L 代表(C3-C7)烷二基，(C3-C7)链烯二基或者代表具有式*-L1-Q-L2的基团，其中
*表示与CHR3基团的连接点，
L1和L2独立彼此表示(C1-C3)烷二基，
和
Q表示O或者N(CH3)，其中
Z代表具有下式的基团
或
其中
#表示与基团L的连接点
和
R7 表示氢，甲基或者乙基，
R1 代表选自氟，氯，甲基，乙基，乙烯基，三氟甲基和甲氧基的取代基，
R2 代表选自氟，氯，氰基，甲基，乙基，正-丙基，乙烯基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，甲硫基，乙硫基，氨基，甲基氨基和乙基胺基的取代基，
n和o彼此独立代表数字0，1或者2，
其中对于当R1或者R2存在两次时的情况，它们的意义各自可以是相同的或者不同的，
R3代表氢，甲基或者乙基
和
R4代表氢，
和它们的盐，溶剂化物和该盐的溶剂化物。
7.如权利要求1-6所定义的具有式(I)的化合物的生产方法，特征在于
[A]具有下式(II)的化合物
Figure A200680053224C00091
其中R1，R2，R4，n和。各自具有以上给出的意义
和
X1代表离去基团，例如卤素，和特别是氯，
在碱存在的情况下和任选地在惰性溶剂中和具有下式(III)的化合物
Figure A200680053224C00092
其中A，L和R3各自具有以上给出的意义
和
Z1代表氰基或者具有式-[C(O)]y-COOR7A的基团，其中
y表示数字0或者1
和
R7A表示(C1-C4)烷基，
反应成为具有下式(IV)的化合物
Figure A200680053224C00093
其中A，L，Z1，R1，R2，R4，n和。各自具有以上给出的意义，
或者
[B]具有下式(V-1)的化合物
Figure A200680053224C00101
其中R1，R4，X1和n各自具有以上给出的意义，
在碱存在的情况下和任选地在惰性溶剂中，与具有式(III)的化合物反应成具有下式(VI-1)的化合物
Figure A200680053224C00102
其中A，L，Z1，R1，R3，R4和n各自具有以上给出的意义，
和之后在惰性溶剂中，被溴化成具有下式(VII-1)的化合物
其中A，L，Z1，R1，R3，R4和n各自具有以上给出的意义，
和这些之后在惰性溶剂中在碱和合适的钯催化剂存在的情况下与具有下式(VIII-1)的苯基硼酸偶联
Figure A200680053224C00104
其中R2和o具有以上给出的意义，
成为具有式(IV)的化合物
或者
[C]具有下式(V-2)的化合物
Figure A200680053224C00111
其中R2，R4，X1和o各自具有以上给出的意义，
在碱存在的情况下和任选地在惰性溶剂中，与具有式(III)的化合物反应成具有下式(VI-2)的化合物
Figure A200680053224C00112
其中A，L，Z1，R2，R3，R4和o各自具有以上给出的意义，
之后在惰性溶剂中被溴化成具有下式(VII-2)的化合物
Figure A200680053224C00113
其中A，L，Z1，R2，R3，R4和o各自具有以上给出的意义，
和这些之后在惰性溶剂中在碱和合适的钯催化剂存在的情况下被具有下式(VIII-2)的苯基硼酸偶联
其中R1和n具有在权利要求1-6中给出的意义，
成为具有式(IV)的化合物
和各自产生的具有式(IV)的化合物之后通过酯-或者氰基基团Z1的水解转化成具有下式(I-A)的羧酸
Figure A200680053224C00121
其中A，L，R1，R2，R3，R4，n，o和y各自具有以上给出的意义，
并且如有必要这些用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或该盐的溶剂化物。
8.如权利要求1-6之一项所定义的具有式(I)的化合物，用于疾病的治疗和/或预防。
9.如权利要求1-6之一项所定义的具有式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的应用。
10.包含如权利要求1-6之一项所定义的具有式(I)的化合物与惰性的、无毒的、药理学可接受的赋形剂的药用产品。
11.包含如权利要求1-6之一项所定义的具有式(I)的化合物与另外的活性物质的药用产品。
12.根据权利要求10或11的药用产品，其用于治疗和/或预防心血管疾病。
13.使用有效量的至少一种如权利要求1-6之一项所定义的具有式(I)的化合物，或如权利要求10-12之一项所定义的药用产品治疗和/或预防人和动物的心血管疾病的方法。
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