CN102227407B - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。还公开了含有这类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年10月1日申请的美国临时专利申请序列号61/101,760的权益。
本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
HCV是一种主要的人类病原体，估计感染全球1.7亿人--大约为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
目前，标准的HCV疗法采用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的组合，在获得持续的病毒应答方面没有取得最佳成功率，但引起相当多的副作用。因此，存在开发有效疗法以满足这一尚未满足的医疗要求的明显和长期觉察的需求。
HCV是一种正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当多的异质性，这是由于所编码的缺乏校正能力的依赖于RNA的RNA聚合酶的高错误率所引起的。已经表征了至少6个主要的基因型，并且描述了具有全球分布的50个以上的亚型。HCV遗传异质性的临床意义已经证明在单一疗法中有发生突变的倾向，因此需要可使用的其它治疗选择。基因型对发病机制和疗法的可能调节物效应仍不清楚。
单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为，第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称NS3蛋白酶)N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割，两者在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3-NS4A复合物的形成对导致切割事件中蛋白水解效率提高的适当蛋白酶活性是必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV(含有其它HCV蛋白(包括复制酶复合物中的NS5A))复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
需要用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如在下列参考文献中有描述：S.L.Tan等，Virology，284：1-12(2001)；K.-J.Park等，J.Biol.Chem.，30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen等，Nature，435，374(2005)；R.A.Love等，J.Virol，83，4395(2009)；N.Appel等，J.Biol.Chem.，281，9833(2006)；L.Huang，J.Biol.Chem.，280，36417(2005)；C.Rice等，World Patent ApplicationWO-2006093867，2006年9月8日。
本公开的第一个方面提供式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中
u和v独立地为0、1、2或3；
每个X独立选自CH和N；前提条件是不超过两个X基团为氮；
R1和R3独立选自氢和甲基；
R2选自烷基、-C(O)R7；
R4选自-C(O)R7；
n为0、1、2、3或4；
每个R8独立选自氢、芳基烷基、杂环基烷基、-C(O)R10和-C(S)R10；
每个R9独立选自烷氧基、烷基、烷基羰基氧基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、-NRaRb和氧代，其中所述烷基可与相邻碳原子任选形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环被一个或两个烷基任选取代；
每个R5和R6独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；
每个R7独立选自环烷基、(环烷基)烷基和杂环基；且
每个R10独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
在第一个方面的第一个实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中u和v各自为0。在第一个方面的第二个实施方案中，每个X为CH。
在第一个方面的第三个实施方案中，u和v各自为零，两个X基团为氮且其余的为CH。
在第一个方面的第四个实施方案中，本公开提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
u和v为0；
每个X独立选自CH和N；前提条件是不超过两个X基团为氮；
R1和R3独立选自氢和甲基；
R2选自烷基、-C(O)R7；
R4选自-C(O)R7；
n为0、1或2；
每个R8独立选自氢、芳基烷基、杂环基烷基和-C(O)R10；
每个R9独立选自烷氧基、烷基羰基氧基、羟基和氧代；
每个R7独立选自环烷基、(环烷基)烷基和杂环基；且
每个R10独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
在第二个方面，本公开提供一种组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。在第二个方面的第一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第二个方面的第二个实施方案中，所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第二个方面的第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素(consensus interferon)、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ(tau)。
在第二个方面的第四个实施方案中，本公开提供一种组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体及至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在第二个方面的第五个实施方案中，本公开提供一种组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体及至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出(egress)、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
在另一个实施方案中，本公开提供一种组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体及一种或两种具有抗HCV活性的另外的化合物。在另一个实施方案中，本公开提供一种组合物，所述组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体及三种或四种具有抗HCV活性的另外的化合物。
在第三个方面，本公开提供一种治疗患者的HCV感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在第一个方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第二个实施方案中，所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
在第三个方面的第四个实施方案中，本公开提供一种治疗患者的HCV感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，并且在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在第三个方面的第五个实施方案中，本公开提供一种治疗患者的HCV感染的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，并且在给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
本公开的其它方面可包括本文公开的各实施方案的适当组合。
又一些其它方面和实施方案可以在本文提供的描述中找到。
本公开在本文中的描述应当解释为与化学成键的定律和原则一致。在某些情况下，为了在任何给定位置容纳取代基，可能必需去掉氢原子。举例来说，当X为CH时，例如R6基团可在碳上发生取代以代替氢原子是可能的。
应该理解，本公开所包括的化合物为用作药物的适当稳定的化合物。
意欲使在分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置上的定义。例如，当n为2时，两个R9基团的每一个可以相同或者不同。
本说明书中所引用的所有专利、专利申请和文献参考资料都通过引用其全部结合到本文中。在不一致的情况下，以本公开(包括定义)为准。
本说明书中所用的下述术语具有规定的含义：
本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式，除非文中另有明确说明。
除非另有说明，否则本公开的所有芳基、环烷基和杂环基基团都可以如其各自相应定义中所述一样被取代。举例来说，芳基烷基中的芳基部分可以如术语“芳基”定义中所述一样被取代。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团。
本文所用的术语“烯氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的C3-C6烯基。烯基必须通过sp3杂化碳原子与氧原子相连接。
本文所用的术语“烯氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烯氧基。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指被1、2或3个烷氧基取代的烷基。
本文所用的术语“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基烷基。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被1、2或3个烷氧基羰基取代的烷基。
本文所用的术语“烷基”是指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。在本公开的化合物中，当n为1、2或3且至少一个R5为烷基时，每个烷基可任选与相邻的碳原子形成稠合的3-6元环，得到以下所示结构之一：
其中z为1、2、3或4，w为0、1或2，且R50为烷基。当w为2时，两个R50烷基可以相同或不同。
本文所用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
本文所用的术语“烷基羰基烷基”是指被1、2或3个烷基羰基取代的烷基。
本文所用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基羰基。
本文所用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基。
本文所用的术语“烷基硫基烷基”是指被1、2或3个烷基硫基取代的烷基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环稠合环系，其中环的一个或两个为苯基。双环稠合环系由与4-6元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成。本公开的芳基可以通过基团中任何可被取代的碳原子与母体分子部分连接。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本公开的芳基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、氧代和-P(O)(OR’)2，其中每个R’独立地为氢或烷基；且其中芳基烷基和杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，且其中所述第二个芳基、芳基烷基中的芳基部分、芳基羰基中的芳基部分、杂环基及杂环基烷基和杂环基羰基中的杂环基部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用的术语“芳基烯基”是指被1、2或3个芳基取代的烯基。
本文所用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的芳基。
本文所用的术语“芳基烷氧基烷基”是指被1、2或3个芳基烷氧基取代的烷基。
本文所用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷氧基烷基。
本文所用的术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷氧基。
本文所用的术语“芳基烷基”是指被1、2或3个芳基取代的烷基。芳基烷基中的烷基部分任选被一个或两个另外的独立选自以下的基团进一步取代：烷氧基、烷基羰基氧基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中杂环基任选被一个或两个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的(unsubstitued)芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、-NRxRy和氧代。
本文所用的术语“芳基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷基。
本文所用的术语“芳基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基。
本文所用的术语“芳氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的芳基。
本文所用的术语“芳氧基烷基”是指被1、2或3个芳氧基取代的烷基。
本文所用的术语“芳氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳氧基。
本文所用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的芳基。
本文所用的术语“Cap”和“cap”是指位于式(I)化合物中吡咯烷环的氮原子上的基团。应该理解，“Cap”或“cap”也可以指试剂(reagent)，即式(I)化合物中最终“cap”的前体，并用作在将基团附加在吡咯烷氮上而得到最终产物的反应中的起始原料之一，最终产物即含有官能化吡咯烷的化合物，该官能化吡咯烷将存在于式(I)化合物中。
本文所用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本文所用的术语“羧基”是指-CO2H。
本文所用的术语“羧基烷基”是指被1、2或3个羧基取代的烷基。
本文所用的术语“氰基”是指-CN。
本文所用的术语“环烯基”是指具有3-14个碳原子和0个杂原子的非芳族、部分不饱和的单环、双环或三环环系。环烯基的代表性实例包括但不限于环己烯基、八氢萘基和降冰片烯基(norbornylenyl)。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子和0个杂原子的饱和单环烃环系。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本公开的环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基和-NRxRy，其中芳基和杂环基任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。
本文所用的术语“(环烷基)烯基”是指被1、2或3个环烷基取代的烯基。
本文所用的术语“(环烷基)烷基”是指被1、2或3个环烷基取代的烷基。
本文所用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。
本文所用的术语“环烷基氧基烷基”是指被1、2或3个环烷基氧基取代的烷基。
本文所用的术语“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的环烷基。
本文所用的术语“甲酰基”是指-CHO。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本文所用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷氧基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被1、2、3或4个卤原子取代的烷基。
本文所用的术语“杂环基”是指含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的4、5、6或7元环。4元环无双键，5元环有0-2个双键，6元环和7元环有0-3个双键。术语“杂环基”还包括双环基团，其中杂环基环与苯基、单环环烯基、单环环烷基或另一单环杂环基稠合；本公开的杂环基可通过基团中的碳原子或氮原子与母体分子部分连接。杂环基的实例包括但不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、吗啉基、唑烷、唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基和三唑基。本公开的杂环基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRaRb、(NRaRb)烷基和氧代，其中芳基烷基和杂环基烷基中的烷基部分是未取代的，且其中芳基、芳基烷基中的芳基部分、芳基羰基中的芳基部分、第二个杂环基及杂环基烷基和杂环基羰基中的杂环基部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用的术语“杂环基烯基”是指被1、2或3个杂环基取代的烯基。
本文所用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的杂环基。
本文所用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基烷氧基。
本文所用的术语“杂环基烷基”是指被1、2或3个杂环基取代的烷基。杂环基烷基中的烷基部分任选被一个或两个另外的独立选自以下的基团进一步取代：烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd，其中芳基任选被一个或两个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的(unsubstitued)芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本文所用的术语“杂环基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基烷基。
本文所用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基。
本文所用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基。
本文所用的术语“杂环基氧基烷基”是指被1、2或3个杂环基氧基取代的烷基。
本文所用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基氧基。
本文所用的术语“羟基”是指-OH。
本文所用的术语“羟基烷基”是指被1、2或3个羟基取代的烷基。
本文所用的术语“羟基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的羟基烷基。
本文所用的术语“硝基”是指-NO2。
本文所用的术语“-NRaRb”是指Ra和Rb两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Ra和Rb独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、甲酰基、(NRxRy)羰基和(NRxRy)羰基；或者，Ra和Rb，与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1个另外的选自氮、氧和硫的杂原子的5元环或6元环。
本文所用的术语“(NRaRb)烷基”是指被1、2或3个-NRaRb基团取代的烷基。
本文所用的术语“(NRaRb)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRaRb基团。
本文所用的术语“(NRaRb)羰基烷基”是指被1、2或3个(NRaRb)羰基基团取代的烷基。
本文所用的术语“-NRcRd”是指Rc和Rd两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Rc和Rd独立选自氢、烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)羰基烷基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基中的烷基部分任选被1个-NReRf基团进一步取代，且其中芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基和芳基磺酰基中的芳基部分，杂环基，和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基中的杂环基部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用的术语“(NRcRd)烯基”是指被1、2或3个-NRcRd基团取代的烯基。
本文所用的术语“(NRcRd)烷基”是指被1、2或3个-NRcRd基团取代的烷基。(NRcRd)烷基中的烷基部分任选被一个或两个另外的选自以下的基团进一步取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、环烷基、杂环基、杂环基羰基、羟基、(NReRf)羰基和三烷基甲硅烷氧基；其中杂环基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文所用的术语“(NRcRd)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRcRd基团。
本文所用的术语“-NReRf”是指Re和Rf两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
本文所用的术语“(NReRf)烷基”是指被1、2或3个-NReRf基团取代的烷基。
本文所用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的(NReRf)烷基。
本文所用的术语“(NReRf)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NReRf基团。
本文所用的术语“(NReRf)磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的-NReRf基团。
本文所用的术语“-NRxRy”是指Rx和Ry两个基团通过氮原子与母体分子部分连接。Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基。
本文所用的术语“(NRxRy)烷基”是指被1、2或3个-NRxRy基团取代的烷基。
本文所用的术语“(NRxRy)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRxRy基团。
本文所用的术语“(NRxRy)羰基烷基”是指被1、2或3个(NRxRy)羰基取代的烷基。
本文所用的术语“氧代”是指＝O。
本文所用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文所用的术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiR3，其中每个R都为烷基。这三个烷基可以相同或不同。
本文所用的术语“三烷基甲硅烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的三烷基甲硅烷基。
在本公开的化合物中存在不对称中心。这些中心用符号“R”或“S”标注，这取决于手性碳原子周围取代基的构型。应该理解，本公开包括具有抑制NS5A的能力的所有立体化学异构形式或其混合物。化合物的各个立体异构体可通过以下方法合成地制备：由含有手性中心的市售起始原料合成；或者通过制备对映体产物的混合物后，再通过例如转化成非对映体的混合物的分离后，再通过分离或重结晶、色谱技术；或者从手性色谱柱上直接分离出对映体。特定立体化学结构的起始化合物是或者可市售获得的，或者可以通过本领域已知技术制备和拆分。
本公开的某些化合物也可以不同的稳定构象形式存在，这些形式是可以分离的。由于环绕不对称单键的阻碍旋转(例如，因为位阻或环张力)引起的扭转不对称，可以允许不同构象异构体被分离。本公开包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
术语“本公开的化合物”和等同表述意指包括式(I)化合物及其药学上可接受的对映体、非对映体和盐。同样，提及中间体时意指包括本文允许的中间体的盐。
本公开的化合物可作为药学上可接受的盐存在。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本公开的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性或油溶性的，或是可分散的，它们在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症，此与合理的利益/风险比相称，并有效用于其既定用途。可在化合物最终的分离和纯化期间制备所述盐，或者可单独使合适的氮原子与合适的酸反应来制备所述盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸及有机酸，无机酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，而有机酸有例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以在化合物最终的分离和纯化期间通过使羧基与合适的碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季铵阳离子例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N’-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷持续减少)的各活性组分的总量。当用于单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论依次还是同时联合给药，都引起治疗效果的各活性成分的合并量。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在其与制剂其它成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，必需是可接受的。根据本公开的另一个方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本文所用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题和并发症，此与合理的利益/风险比相称，并有效用于其既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开的化合物的剂量水平介于约0.01-约150毫克/千克(“mg/kg”)体重/天之间，优选介于约0.05-约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。本公开的药物组合物通常将按每天约1次至约5次或者作为连续输注给予。这类给药法可用作长期或短期疗法。可与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、病情的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、疗程和患者的年龄、性别、体重和身体状况而改变。优选的单位剂型制剂是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型制剂。一般来说，治疗可用明显低于化合物最佳剂量的小剂量开始。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这类情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不致于引起任何有害或有毒的副作用。
当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在其与制剂其它成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，必需是可接受的。根据本公开的另一个方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开的化合物的剂量水平介于约0.01-约150毫克/千克(“mg/kg”)体重/天之间，优选介于约0.05-约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。本公开的药物组合物通常将按每天约1次至约5次或者作为连续输注给予。这类给药法可用作长期或短期疗法。可与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、病情的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、疗程和患者年龄、性别、体重和身体状况而改变。优选的单位剂型制剂是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型制剂。一般来说，治疗可用明显低于化合物最佳剂量的小剂量开始。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这类情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不致于引起任何有害或有毒的副作用。
当本公开的组合物包含本公开的化合物和一种或多种其它治疗药和/或预防药的组合时，所述化合物和其它药物都可以少于或等于单一治疗方案中通常给予的剂量呈现。本公开的组合物可与一种或多种其它治疗药或预防药共同配制，例如，单片和/或双/多层片剂形式，或者可将各治疗药或预防药分开给予。
药物制剂可适合于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口颊或舌下含服)、直肠、鼻、局部(包括口颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内(intralesional)、静脉内或者真皮内注射或输注)途径。这类制剂可按药剂学领域的任何已知方法制备，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。
适合于口服给药的药物制剂可按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whips)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的碳水化合物)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以改善胶囊剂摄入后的药物利用度。
此外，需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片(slugging)，添加润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料，并任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液阻滞剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或者纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将成形不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到片剂成形冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片剂。本公开的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可直接压制成片剂。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区别不同的单位剂量。
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而使给定量中含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的含水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物为例如聚乳酸、聚ε-己内酯(polepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
适于经皮给药的药物制剂可作为离散的贴剂(discrete patches)存在，以在长时间段内保持与接受者表皮密切接触。例如，活性成分可由贴剂通过离子电渗疗法传递，一般如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述。
适合于局部给药的药物制剂可配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼或其它外部组织(例如口和皮肤)，所述制剂优选作为局部软膏剂或乳膏剂来使用。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡族或水可混溶的软膏剂基料一起使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏剂基料或油包水基料一起配制成乳膏剂。
适合于眼局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体、尤其是水性溶剂中。
适合于口腔内局部给药的药物制剂包括糖锭剂、软锭剂和漱口剂。
适合于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂提供。
适合于经鼻给药的药物制剂(其中载体为固体)包括粗粉剂，其通过以鼻吸入方式给药，即通过从接近鼻子的粉剂容器中通过鼻通道快速吸入。用于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水性溶液剂或油性溶液剂。
适合于通过吸入给药的药物制剂包括微细粒子粉剂(dusts)或细雾剂(mists)，其可用不同类型计量的剂量压缩气溶胶、雾化吸入器或吹入器制备。
适合于阴道给药的药物制剂可以阴道栓、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂提供。
适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂及水性和非水性无菌混悬剂，水性和非水性无菌注射溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使制剂与待接受者血液等渗的溶质；水性和非水性无菌混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶，并可保存在冷冻-干燥(冻干)条件下，只需在临用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。临用时配制的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备。
应该理解，除了以上特别提到的成分以外，制剂还可包括与所述制剂类型有关的本领域常用的其它成分，例如适合于口服给药的这类制剂可包括矫味剂。
下表1中列出了一些可与本公开的化合物一起给药的示例性化合物的实例。在联合疗法中，本公开的化合物可与其它抗HCV活性化合物共同或分开给药，或者将化合物掺到组合物中。
表1
本公开的化合物还可用作实验室试剂。化合物可在为设计病毒复制实验、验证动物实验系统和结构生物学研究提供研究工具方面发挥作用，以进一步加深对HCV疾病机制的认识。此外，本公开的化合物可用于通过例如竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点。
本公开的化合物还可用来处理或防止病毒污染材料，从而降低接触这类材料的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险，所述材料为例如血液、组织、手术器械和衣物、实验室仪器和衣物及采血或输血设备和材料。
当通过合成方法制备，或者通过代谢过程(包括发生在人或动物身体内(体内)的那些过程)或者体外发生过程产生时，本公开意欲包括具有式(I)的化合物。
用于本申请的缩写，包括特别在下列说明性实施例中的缩写为本领域技术人员所熟知。所使用的一些缩写如下：TFA表示三氟乙酸；DIC表示N，N′-二异丙基碳二亚胺；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；Cbz或CBz表示苄氧羰基(carbobenzyloxy)；h或hr表示小时；MeOH表示甲醇；DMSO表示二甲亚砜；iPr2EtN、DIEA或DIPEA表示二异丙基乙胺；DCM表示二氯甲烷；ACN表示乙腈；EEDQ表示2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；HATU表示六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲Boc或BOC表示叔丁氧基羰基；TEA或NEt3表示三乙胺；PdCl2(PPh3)2表示二氯化双(三苯基膦)合钯(II)；FMOC或Fmoc表示9-芴基甲氧基；rt或RT或Rt表示室温或保留时间(文中将作出规定)；HOBT表示N-羟基苯并三唑；i-Pr表示异丙基；DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DEA表示二乙胺；LiHMDS表示六甲基二甲硅烷基氨基锂；EtOAc表示乙酸乙酯；TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；Bn表示苄基；Me表示甲基；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；mCPBA表示间氯过氧苯甲酸；TMS表示三甲基甲硅烷基；PVDF注射器过滤器(syringe filter)表示Whatman聚偏二氟乙烯膜0.45微米注射器盘滤机(syringe disc filter)；MCX柱体表示Waters OasisMCX LP萃取柱柱体；SCX柱体表示VarianMega Bond Elute-强阳离子交换柱体；和iPr表示异丙基。
下面结合某些实施方案，对本公开进行描述，所述实施方案并不限制本公开的范围。相反，本公开涵盖所有可包括在权利要求书范围内的替代、修改和等同内容。因此，下列实施例，包括具体实施方案，将举例说明本公开的一种实践，要了解的是，实施例的目的是用于举例说明某些实施方案，并相信是以最有用、最容易理解的方式对其方法和构思方面进行描述。
原料可得自商业来源，或者通过本领域普通技术人员已知的充分记载的文献方法来制备。
实施例
将Shimadzu LC系统与Waters Micromass ZQ MS系统联用，进行纯度评价和低分辨质谱分析。应当注意的是，保留时间在不同机器之间略有不同。除非另有说明，否则测定保留时间(Rt)所采用的LC条件是：
条件-MS-W1
柱              ＝XTERRA 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MS-W2
柱              ＝XTERRA 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MS-W3
柱              ＝J’SPHERE ODS-H80 4.6X 150mm S4
开始％B         ＝40
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝15min
停止时间        ＝16min
流速            ＝1.5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MS-W4
柱              ＝J’SPHERE ODS-H80 4.6X 150mm S4
开始％B         ＝50
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝15min
停止时间        ＝16min
流速            ＝1.5mL/min
波长            ＝254nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MS-W5
柱              ＝XTERRA 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝30
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-D1
柱              ＝XTERRA C18 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-D2
柱              ＝Phenomenex-Luna 4.6X 50mm S10
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MD1
柱              ＝XTERRA 4.6X 50mm S5
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-M3
柱              ＝XTERRA C18 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝40
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
M-条件3
柱              ＝PHENOMENEX-LUNA S10(3.0x 50mm)
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-V1
柱              ＝PHENOMENEX-LUNA 3.0X 50mm S5
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
合成策略1.
对称实施例
实施例D1
在25℃下，向4，4′-(乙炔-1，2-二基)二苯胺(40mg，0.19mmol)和CBz-L-脯氨酸(120mg，0.48mmol)在无水DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中一次性加入DIC(75μL，0.48mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后将其吹干。将残余物溶于甲醇，通过Whatman 13mm PVDF注射器过滤器(45μM)过滤并用HPLC纯化(溶剂B＝90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA和溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA)，得到实施例D1(2.60mg，2％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(br s，2H)7.56-7.70(m，4H)7.42-7.54(m，4H)7.26-7.41(m，5H)7.16-7.25(m，3H)7.12(t，J＝7.32Hz，2H)5.00-5.14(m，4H)4.95(d，J＝13.12Hz，1H)4.30-4.42(m，2H)2.13-2.34(m，3H)1.73-2.03(m，8H)；Rt＝1.80min(条件-MS-W1)；均一性(homogeneity)95％；LCMS：对于[M+H]+C40H38N4O6分析计算值：671.28；实测值：671.33。
实施例D2
实施例D2，步骤a
按照由Gudasheva等人在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1996，31，151中所述的方法，由(L)-脯氨酸制备实施例D2步骤a。
实施例D2
按照用于制备实施例D1所述的方法，由4，4′-(乙炔-1，2-二基)二苯胺和2.5mol.eq.实施例D2步骤a制备实施例D2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，2H)7.56-7.70(m，4H)7.39-7.53(m，4H)7.10-7.36(m，10H)4.44(dd，J＝8.54，3.66Hz，2H)3.35-3.76(m，8H)1.78-2.22(m，8H)；Rt＝1.81min(条件-MS-W1)；均一性90％；LCMS：对于[M+H]+C40H38N4O4分析计算值：639.30；实测值：639.49。HRMS：对于[M-H]-C40H37N4O4分析计算值：637.2815；实测值：637.2820。
实施例D3
实施例D3是可市售获得的，得自Key Organics Limited/BionetResearch(9M-711)。
实施例D4和实施例D5
将N-乙酰基-L-脯氨酸(38mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浮液一次性加到4，4′-(乙炔-1，2-二基)二苯胺(50mg，0.24mmol)中，再加入1-(苄氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(60mg，0.24mmol)。向该悬浮液中加入2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(120mg，0.48mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。将混合物振荡6小时，然后将其吹干。将残余物溶于甲醇，通过Whatman 13mm PVDF注射器过滤器(45μM)过滤并用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)(45％B～100％B，历经15min梯度40ml/min，其中B＝90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA和A＝10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA)，得到实施例D4(24.2mg)，为灰白色固体；以及实施例D5(9.2mg)，为无色薄膜状物。
实施例D4：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.32，10.24，10.23和10.14(4s，2H)，7.67-7.63(m，4H)，7.49-7.45(m，4H)，7.38-7.37(m，4H)，7.33-7.30(m，1H)，5.08(s，2H)，4.52-4.50和4.41-4.38(2m，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.54-3.43(m，3H)，3.42-3.31(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.19-1.80(系列m，6H)，2.00(s，3H)；Rt＝1.69min(条件-MS-W1)；均一性95％；LCMS：对于[M+H]+ C34H35N4O5分析计算值：579.26；实测值：579.20。HRMS：对于[M+H]+C34H35N4O5分析计算值：579.2608；实测值：579.2619。
实施例D5：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24和10.22(2s，2H)，7.65(d，J＝7.02Hz，4H)，7.46(d，J＝8.55Hz，4H)，7.37(d，J＝3.97Hz，8H)，7.34-7.29(m，2H)，5.08(s，4H)，3.67-3.55(m，2H)，3.54-3.42(m，4H)，3.41-3.27(m，2H)，3.23-3.14(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)；Rt＝1.93min(条件-MS-W1)；均一性95％；LCMS：对于[M+H]+C40H39N4O6分析计算值：671.29；实测值：671.17。HRMS：对于[M+Na]+C40H38NaN4O6分析计算值：693.2689；实测值：693.2669。
实施例D6
实施例D6，步骤a
在25℃下，向(S)-吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐(5.63g，23.3mmol)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(2.24mL，23.3mmol)、DIPEA(10.2mL，58.3mmol)和HOBt(3.15g，23.3mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的搅拌悬浮液中一次性加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.45g，23.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时后，加入1NHCl(50mL)。分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到中间体(S)-1-((R)-四氢呋喃-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸苄酯，为黄色油状物，其直接往前进行。
将该中间体溶于甲醇(100mL)并使用20％氢氧化钯/碳(Degussa型，1.5g)在1atm氢气下于25℃氢化4小时。反应物通过硅藻土(Celite)过滤，用二氯甲烷洗涤后真空浓缩。残余物用二氯甲烷(50mL)和己烷(100mL)研磨，在0℃下保持16小时后过滤，得到实施例D6步骤a(3.67g，74％，2个步骤)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，旋转异构体的)δ4.67-4.65和4.21-4.18(2m，1H)，4.54-4.52和4.30-4.28(2m，1H)，3.80-3.69(m，2H)，3.65-3.35(3m，2H)，2.24-1.67(系列m，8H)；OR(589nm，5.78mg/mL，DCM)-228.05°；LRMS：对于[M+H]+C10H16NO4分析计算值：214.11；实测值：214.1。HRMS：对于[M+H]+C10H16NO4分析计算值：214.1079；实测值：214.1080。
实施例D6
按照用于制备实施例D3和D4所述的方法，由1.0mol.eq.的实施例D6步骤a和1.0mol.eq.的环丙烷羧酸制备实施例D6。Rt＝8.11min(条件-MS-W4)；均一性指数(homogeneity index)85.9％；LRMS：对于[M+H]+C28H30N3O4分析计算值：472.22；实测值：472.2。HRMS：对于[M+H]+C28H30N3O4分析计算值：472.2236；实测值：472.2232。
实施例D7至实施例D26
按照用于制备实施例D3和D4所述的方法，由4，4’-(乙炔-1，2-二基)二苯胺和1.0eq.各种合适的、可市售获得的或合成的羧酸制备实施例D7至实施例D26。注意：实施例D8、D10、D12、D14和D26还可分别从产生实施例D7、D9、D11、D13和D25的反应物中分离出来。使用Shimadzu反相制备型HPLC仪器(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA或H2O/ACN/TFA)完成了最终靶标的纯化。偶联配偶体(即R1OH或R2OH)得自商业来源，除非另有说明。
ND：保留时间未测定。
实施例D27
实施例D27，步骤a
按照由Gudasheva等人在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1996，31，151所述的方法，由4-(R)-羟基-L-脯氨酸制备实施例D27步骤a。
实施例D27，步骤b
按照用于制备实施例D3和D4所述的方法，由1.0eq.实施例D27步骤a和1.0eq.(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸制备实施例D27步骤b。Rt＝1.43min(条件-MS-W1)；90％；LCMS：对于[M+H]+C34H35N4O5分析计算值：579.26；实测值：579.24。
实施例(Eample)D27
在25℃下，向实施例D27步骤b(50mg，0.09mmol)、吡啶(0.10mL)和DMAP(cat.)的无水二氯甲烷(1mL)搅拌溶液中加入乙酸酐(12μL，0.13mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后用更多二氯甲烷稀释，再用1NHCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物在硅胶柱上纯化后用0％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到实施例D27(26mg，49％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δppm 7.53-7.69(m，4H)7.39-7.49(m，4H)7.17-7.36(m，5H)5.29-5.36(m，1H)4.59-4.67(m，1H)4.51(dd，J＝8.23，3.84Hz，1H)3.51-3.94(m，7H)2.38-2.49(m，1H)2.21-2.33(m，1H)1.93-2.14(m，8H)；Rt＝1.50min(条件-MS-W1)；95％；LCMS：对于[M+H]+C36H37N4O6分析计算值：621.27；实测值：621.22。HRMS：对于[M+H]+C36H37N4O6分析计算值：621.2714；实测值：621.2711。
合成策略2.
实施例VN1
实施例VN1，步骤a
向4，4′-(乙炔-1，2-二基)二苯胺(2.31g，11.07mmol)和Boc-L-脯氨酸(5.24g，24.35mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中加入EEDQ(5.75g，23.25mmol)。将反应物在25℃下搅拌22小时。真空除去大部分溶剂，将残余物加到硅胶柱上，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例VN1步骤a(6.45g)，为黄褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：10.16(br s，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，4H)，7.47(d，J＝8.3Hz，4H)，4.26(dd，J＝2.7，8.1Hz，0.75H)，4.20(dd，J＝4.1，8.0Hz，1.25H)，3.45-3.39(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，1.97-1.74(m，6H)，1.40(s，6.5H)，1.27(s，11.5H)。LC/MS：对于[M+Na]+C34H42N4NaO6分析计算值：625.30；实测值：625.20。
实施例VN1，步骤b
向实施例VN1步骤a(6.45g，10.7mmol)在二烷(100ml)中的冷却(0℃)悬浮液中滴加4N HCl(35ml)。使反应混合物升温至25℃并连续搅拌27小时。反应物用乙醚(100ml)稀释后过滤。沉淀物用乙醚(2x 100ml)洗涤后真空干燥，得到实施例VN1步骤b(4.00g)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：11.60(s，2H)，10.06-9.88(br s，2H)，8.77-8.57(br s，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，4H)，7.53(d，J＝8.5Hz，4H)，4.48-4.37(m，2H)，3.73-3.53(m，2H)，3.34-3.20(m，2H)，2.47-2.35(m，2H)，2.02-1.89(m，6H)。LC/MS：对于[M+H]+C24H27N4O2分析计算值：403.21；实测值：403.05。
实施例VN1
向实施例VN1步骤b(40mg，0.08mmol)、(S)-(+)-2-羟基-2-苯基丙酸(31mg，0.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100μl，0.57mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU(68mg，0.18mmol)。将反应物在25℃下搅拌27小时。反应物用DMF(2.5ml)稀释，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)(MeOH/H2O/TFA)，得到实施例VN1(26.6mg)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：10.15(s，1.78H)，9.52(s，0.22H)，7.68(d，J＝8.50Hz，3.57H)，7.49(d，J＝8.60Hz，3.67H)，7.43-7.39(m，3.77H)，7.39-7.30(m，4.75H)，7.29-7.23(m，1.82H)，7.08-7.01(m，0.25H)，6.89-6.83(m，0.17H)，5.36-5.29(m，0.27H)，4.40(dd，J＝6.40，8.10Hz，2H)，3.65-3.55(m，1.88H)，3.54-3.48(m，0.40H)，3.13-3.03(m，1.81H)，2.04-1.93(m，2H)，1.85-1.69(m，4H)，1.54(s，6H)，1.48-1.37(m，2H)。LC/MS：对于[M+H]+C42H43N4O6分析计算值：699.32；实测值：699.29。
实施例VN2至实施例V21和实施例D28-D36.4
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例VN1步骤b和合适的市售的或合成的羧酸制备实施例VN2至实施例V21和实施例D28-D36.4。使用Shimadzu反相制备型HPLC仪器(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA或H2O/ACN/TFA)完成了最终靶标的纯化。分离出含有碱性部分的产物，为TFA盐。
ND：保留时间未测定。
实施例D37至实施例D47
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例VN1步骤b和1.0eq.各种合适的羧酸制备实施例D37至实施例D47。注意：实施例D37、D39、D41和D43还可分别从产生实施例D38、D40、D42和D44的反应物中分离出来。使用Shimadzu反相制备型HPLC仪器(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA或H2O/ACN/TFA)完成了最终靶标的纯化，分离出含有碱性部分的产物，为TFA盐。偶联配偶体(即R1OH或R2OH)得自商业来源，除非另有说明。
实施例D48
实施例D48，步骤a
将EEDQ(2.47g，10.00mmol)一次性加到2-氨基-5-碘吡啶(2.00g，9.09mmol)和N-Boc-L-脯氨酸(2.05g，9.54mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后将其真空浓缩。残余物用乙醚研磨后，再过滤，得到实施例D48步骤a(1.89g)，为白色固体。Rt＝1.50min(条件-MS-W1)；90％；LC/MS：对于[M+H]+C15H21IN3O3分析计算值：418.06；实测值：418.12。
实施例D48，步骤b
在25℃下，实施例D48步骤a(417mg，1.00mmol)和四(三苯基膦)合钯(23mg，0.02mmol)在无水甲苯(5mL)中的经氩气脱气的悬浮液用双(三甲基锡烷基)乙炔(193mg，0.55mmol)处理。然后混合物在密封管中于100℃加热4小时，再使其冷却至25℃并在乙腈和己烷之间分配。将乙腈层分离、真空浓缩、用乙醚研磨和过滤，得到标题化合物(180mg)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.83(s，1H)10.78(s，1H)8.54(s，2H)8.15(t，J＝8.60Hz，2H)7.93-8.03(m，2H)4.34-4.47(m，2H)3.35-3.47(m，3H)2.12-2.28(m，2H)1.73-1.95(m，7H)1.40(s，9H)1.26(s，9H)；Rt＝2.49min(条件-MS-W2)；90％；LCMS：对于[M+H]+C32H41N6O6分析计算值：605.31；实测值：605.39。
实施例D48，步骤c
按照对实施例VN1步骤b所述的方法制备实施例D48步骤c。Rt＝1.30min(条件-MS-W2)；90％；LCMS：对于[M+H]+C22H25N6O2分析计算值：405.20；实测值：405.15。
实施例D48
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例D48步骤c和2.0eq.苯基乙酸制备实施例D48。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体的)δ11.08和10.80(2s，2H)，8.55和8.53(2d，J＝2.5Hz，2H)，8.12-8.09(m，2H)，8.00-7.94(m，2H)，7.32-7.16(系列m，10H)，4.84和4.60(2dd，J＝8.4，3.6Hz，2H)，3.70(s，4H)，3.66-3.53(系列m，4H)，2.33-2.08(2m，2H)，2.03-1.80(m，6H)；Rt＝2.36min(条件-D1)；95％；LCMS：对于[M+H]+C38H37N6O4分析计算值：641.29；实测值：641.15。HRMS：对于[M+H]+C38H37N6O4分析计算值：641.2876；实测值：641.2857。
实施例D48(替代方法)
实施例D48，步骤a.1
向2-氨基-5-碘吡啶(2.0g，9.09mmol)和(S)-1-(2-苯基乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(2.22g，9.54mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的接近均质的搅拌溶液中一次性加入EEDQ(2.70g，10.90mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时，然后将其真空浓缩。残余物用乙醚研磨后过滤，得到实施例D48步骤a.1(3.50g)，为白色固体。Rt＝1.41min(条件-MS-W1)；90％；LCMS：对于[M+H]+C18H19IN3O2分析计算值：436.05；实测值：436.12。
实施例D48
在氩气、25℃下，实施例D48步骤a.1(200mg，0.459mmol)和四(三苯基膦)合钯(11mg，0.009mmol)在无水甲苯(2mL)中的经氩气脱气的悬浮液用双(三丁基锡烷基)乙炔(139μL，0.253mmol)处理。将混合物在密封小瓶中加热至100℃达16小时，然后使其冷却至25℃，用乙酸乙酯稀释后过滤。将残余物溶于THF和甲醇(1∶1)，再用1.0NHCl/乙醚(0.5mL)处理，然后将其吹干。将该残余物溶于甲醇，通过Whatman 13mm PVDF注射器过滤器(45μM)过滤后，通过制备型HPLC纯化(溶剂B＝90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA和溶剂A＝10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA)，在洗出物通过快速真空蒸发浓缩之后，得到实施例D48，为双TFA盐(44.1mg)。Rt＝1.73min(条件-MS-W1)；LCMS：对于[M+H]+C38H37N6O4分析计算值：641.29；实测值：641.27。
实施例D49至实施例D51
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例D48步骤c和2.0eq.合适的羧酸制备实施例D49至实施例D51。使用Shimadzu反相制备型HPLC仪器(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA或H2O/ACN/TFA)完成了最终靶标的纯化，回收到最终产物，为TFA盐。偶联配偶体(即R1OH)得自商业来源。
实施例D52
实施例D52，步骤a
向5-氨基-2-溴吡啶(1.73g，10.0mmol)和N-Boc-L-脯氨酸(2.15g，10.0mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中一次性加入EEDQ(2.47g，10.0mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，用1N HCl溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到实施例D52步骤a(3.30g)，为白色固体。Rt＝1.81min(条件-MS-W1)；90％；LC/MS：对于[M+H]+C15H21BrN3O3分析计算值：370.08；实测值：370.13。
实施例D52，步骤b
在25℃下，实施例D52步骤a(2.0g，5.40mmol)和四(三苯基膦)合钯(23mg，0.11mmol)在无水甲苯(25mL)中的经氩气脱气的悬浮液用双(三甲基锡烷基)乙炔(1.05g，2.97mmol)处理。将混合物在密封小瓶中加热至85℃达16小时，然后使其冷却至25℃并在乙腈和己烷之间分配。乙腈层分离后真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化(用1％甲醇/乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱)，得到实施例D52步骤b(1.40g)，为浅褐色固体。Rt＝2.70min(条件-MS-W2)；90％；LCMS：对于[M+H]+C32H41N6O6分析计算值：605.31；实测值：605.38。
实施例D52，步骤c
按照对实施例VN1步骤b所述的方法制备实施例D52步骤c。Rt＝1.02min(条件-MS-W2)；85％；LCMS：对于[M+H]+C22H25N6O2分析计算值：405.20；实测值：405.24和441.24(未鉴定该分子中的HCl加合物杂质)。
实施例D52
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例D52步骤c和2.2eq.苯基乙酸制备实施例D52。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60和10.46(2s，1H)，8.78(d，J＝2.5Hz，2H)，8.11(dd，J＝8.6，2.5Hz，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.33-7.17(系列m，10H)，4.69和4.45(2dd，J＝8.4，3.6Hz，2H)，3.71(s，4H)，3.70-3.60(m，4H)，2.25-2.12(m，2H)，2.05-1.82(2m，6H)；Rt＝2.13min(条件-D1)；94％；LCMS：对于[M+H]+C38H37N6O4分析计算值：641.29；实测值：641.15。HRMS：对于[M+H]+C38H37N6O4分析计算值：641.2876；实测值：641.2874。
实施例D53至实施例D54
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例D52步骤c和2.2eq.合适的羧酸制备实施例D53和D54。这些实施例中的每一个都被实施例D52步骤c中注明的HCl加合物污染了(多达15％)，因为HCl加合物无法与所需要的最终靶标分离开。使用Shimadzu反相制备型HPLC仪器(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA或H2O/ACN/TFA)完成了最终靶标的纯化，分离出最终产物，为TFA盐。偶联配偶体(即R1OH)得自商业来源。
合成策略3.
实施例D55
实施例D55，步骤a
向4-乙炔基苯胺(2.0g，17.0mmol)和(S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸(2.68g，17.0mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌混合物中一次性加入EEDQ(4.23g，17.0mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后将其倒入1N HCl中。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩至1/4体积，过滤后得到实施例D55步骤a(3.4g)，为橙色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.32和10.12(2s，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，4.53-4.49和4.41-4.37(2m，1H)，4.08和4.06(2s，1H)，3.65-3.35(2m，2H)，2.38-1.78(系列m，4H)，1.99(s，3H)；Rt＝1.00min(条件-MS-W1)；90％；LCMS：对于[M+H]+C15H17N2O2分析计算值：257.13；
实测值：257.16。
实施例D55，步骤b
在氩气和氮气的气氛下，将实施例D48步骤a(256mg，1.00mmol)、实施例D55步骤a(417mg，1.00mmol)、碘化亚铜(I)(2mg，0.01mmol)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(14mg，0.02mmol)和三乙胺(0.56mL，4.00mmol)在无水乙腈(10mL)中的经氩气脱气的悬浮液加热至回流达16小时。在冷却至25℃之后，悬浮液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(先用60％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到实施例D55步骤b(372mg)，其可直接转入下一步骤。
实施例D55，步骤c
将实施例D55步骤b(372mg，0.682mmol)溶于4NHCl的二烷溶液(9mL)，将混合物在25℃下搅拌2小时，然后将其进行真空浓缩并置于高真空下过夜，得到实施例D55步骤c，为二盐酸盐，其也可以直接往前进行。
实施例D55
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例D55步骤c和1.0eq.苯基乙酸制备实施例D55。1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δppm8.39-8.41(m，1H)，7.94-7.97(m，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.44-7.51(m，2H)，7.28-7.33(m，4H)，7.21-7.26(m，2H)，4.63(dd，J＝8.24，3.66Hz，1H)，4.51(dd，J＝8.24，4.27Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.79(s，2H)，3.68-3.74(m，4H)，2.24-2.31(m，2H)，2.13(s，3H)，2.05-2.10(m，4H)，1.99(s，1H)；Rt＝1.57min(条件-MS-W1)；90％；LCMS：对于[M+H]+C33H34N5O4分析计算值：564.26；实测值：564.41。HRMS：对于[M+H]+C33H34N5O4分析计算值：564.2611；实测值：564.2603。
实施例D56至实施例D59
按照用于制备实施例VN1所述的方法，由实施例D55步骤c和1.0eq.合适的羧酸制备实施例D56至实施例D59。使用Shimadzu反相制备型HPLC仪器(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA或H2O/ACN/TFA)完成了最终靶标的纯化，分离出最终产物，呈TFA盐。偶联配偶体(即R1OH)得自商业来源，除非另有说明。
合成策略4.
实施例D60
实施例D60，步骤a
向4-乙炔基苯胺(2.00g，17.00mmol)的无水四氢呋喃(50mL)的搅拌溶液中一次性加入二碳酸叔丁酯(4.30mL，18.8mmol)。将混合物加热至50℃达16小时，然后使其冷却至25℃并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物用己烷研磨，吸滤后得到实施例D60步骤a(2.20g)，为白色固体，其可以直接往前进行。
实施例D60，步骤b
在氮气下，向实施例D60步骤a(1.50g，6.91mmol)、4-碘苯胺(1.5g，6.91mmol)和氯化双(三叔丁基膦)合钯(II)(88mg，0.17mmol)在无水乙腈(7mL)中的悬浮液中加入哌啶(1.37mL，13.80mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到实施例D60步骤b，其可以直接往前进行。Rt＝2.02min(条件-MS-W2)；90％；LCMS：对于[M+H]+C19H21N2O2分析计算值：309.16；实测值：309.19。
实施例D60，步骤c
按照用于制备实施例VN1步骤a所述的方法，由实施例D60步骤b和1.0eq.N-Fmoc-L-脯氨酸制备实施例D60步骤c。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.34(s，1H)，10.23(s，1H)，9.58(s，1H)，7.26-7.96(m，14H)，6.97-7.14(m，1H)，4.03-4.55(m，4H)，3.38-3.63(m，2H)，2.15-2.41(m，1H)，1.82-2.10(m，3H)，1.49(s，9H)；Rt＝2.89min(条件-MS-W2)；90％；LCMS：对于[M+H]+C39H38N3O5分析计算值：628.28；实测值：628.33。
实施例D60，步骤d
在氮气下，向实施例D60步骤c(375mg，0.60mmol)的无水DMF(8mL)溶液中加入哌啶(0.30mL)，将混合物在25℃下搅拌16小时。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，得到实施例D60步骤d，其可以直接往前进行。Rt＝2.07min(条件-MS-W2)；90％；LCMS：对于[M+H]+C24H28N3O3分析计算值：406.21；实测值：406.27。
实施例D60，步骤e
将实施例D60步骤d溶于无水DMF(5mL)并用Cap-1(155mg，0.72mmol)、DIPEA(0.31mL，1.79mmol)和HATU(272mg，0.72mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后将其用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物在硅胶上纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到实施例D60步骤e(265.3mg)，为橙色泡沫状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.58(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51-7.41(系列m，8H)，7.36-7.30(m，3H)，4.35-4.32(m，1H)，4.17(s，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，2.13(s，6H)，2.10-1.94(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.48(s，9H)；Rt＝2.19min(条件-D1)；95％；LCMS：对于[M+H]+C34H39N4O4分析计算值：567.30；实测值：567.34。HRMS：对于[M+H]+C34H39N4O4分析计算值：567.2971；实测值：567.2976。
实施例D60，步骤f
按照用于制备实施例VN1步骤b所述的方法，由实施例D60步骤e制备实施例D60步骤f。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，0.5H)，10.27(br s，1H)，7.63-7.54(系列m，6H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，5.69-5.67和5.55-5.50(2m，1H)，4.46-4.43(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.24-3.17(m，1H)，2.94和2.44(2s，6H)，2.89(m，1H)，2.17-1.82(系列m，3H)；Rt＝1.37min(条件-D1)；94％；LCMS：对于[M+H]+C29H31N4O2分析计算值：467.24；实测值：467.09。HRMS：对于[M+H]+C29H31N4O2分析计算值：467.2447；实测值：467.2461。
实施例D60
按照由Huahua Jian和James Tour在J.Org.Chem.2003，68，5091-5103中所述的方法，由实施例D60步骤f制备实施例D60。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(br s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(br s，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.40-4.36(m，1H)，3.92-3.84(m，1H)，3.44-3.32(m，1H)，3.32(s，6H)，2.95(s，6H)，2.36-1.78(系列m，5H)；Rt＝1.71min(条件-D1)；90％；LCMS：对于[M+H]+C31H35N4O2分析计算值：495.28；实测值：495.22。HRMS：对于[M+H]+C31H35N4O2分析计算值：495.2760；实测值：495.2764。
实施例D60.1
按照用于制备实施例D60步骤e所述的方法，由实施例D60步骤c和1.0eq.(R)-扁桃酸制备实施例D60.1。1H NMR(300MHz，<DMSO>)δppm 10.24(1H，s)，9.58(1H，br.s.)，7.59-7.74(2H，m)，7.13-7.58(11H，m)，5.28(1H，s)，5.04-5.33(1H，m)，4.30-4.50(1H，m)，3.59-3.79(1H，m)，3.43-3.57(1H，m)，1.68-2.17(4H，m)，1.49(9H，s)。RT＝2.62min(条件-MS-W2)；95％；LCMS：对于[M+H]+C32H34N3O5分析计算值：540.25；实测值：540.13。
实施例VN22
实施例VN22，步骤a
向实施例VN1步骤b(80mg，0.17mmol)、Boc-L-苯基甘氨酸(93mg，0.37mmol)和N，N-二异丙基乙胺(200μl，1.15mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入HATU(135mg，0.36mmol)。将反应物在25℃下搅拌18小时。真空除去一半溶剂，把残余物加到硅胶柱上(用75％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到实施例VN22步骤a(145.3mg)，为浅黄色泡沫状物。LC/MS：对于[M+H]+C50H57N6O8分析计算值：869.42；实测值：869.27。
实施例VN22，步骤b
将实施例VN22步骤a(100mg，0.12mmol)的10％TFA/二氯甲烷(6ml)溶液在25℃下搅拌4小时。真空除去所有溶剂。将残余物溶于甲醇(6ml)，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)。将产物溶于甲醇(2ml)后加到预处理的SCX柱体上(用甲醇洗涤后，再用2N氨/甲醇溶液洗脱)，得到实施例VN22步骤b(36.3mg)，为浅黄色泡沫状物。LC/MS：对于[M+H]+C40H41N6O4分析计算值：669.32；实测值：669.49。
实施例VN22
向实施例VN22步骤b(36.3mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甲酸(100μl)和甲醛(100μl)。将混合物在25℃下搅拌10分钟，然后在70℃加热1.5小时。真空除去所有挥发性成分。将残余物溶于甲醇(6ml)，一半产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN22(25.4mg)，为黄褐色固体。Rt＝1.82min(条件-D1)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C44H49N6O4分析计算值：725.38；实测值：725.33。
实施例VN23
实施例VN23，步骤a
按照对实施例VN22步骤a所述的方法，使用Boc-D-苯基甘氨酸来制备。LC/MS：对于[M+Na]+C50H56N6NaO8分析计算值：891.41；实测值：891.39。
实施例VN23，步骤b
按照对实施例VN22步骤b所述的方法，由实施例VN23步骤a制备。LC/MS：对于[M+H]+C40H41N6O4分析计算值：669.32；实测值：669.54。
实施例VN23
按照对实施例VN22所述的方法，由实施例VN23步骤b制备。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：10.42(s，2H)，10.31-10.20(bs，2H)，7.66(d，J＝8.5，4H)，7.61-7.59(m，4H)，7.56-7.53(m，6H)，7.50(d，J＝8.9，4H)，5.53(d，J＝8.5，2H)，4.47-4.45(m，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.23-3.19(m，2H)，2.95(d，J＝3.6，6H)；2.45(d，J＝4，6H)，2.18-2.13(m，2H)，2.04-1.82(m，6H)。Rt＝1.76min(条件-D1)；均一性指数93％；LC/MS：对于[M+H]+C44H49N6O4分析计算值：725.38；实测值：725.32。
或者，实施例VN23可由实施例VN1步骤b和Cap-1并采用标准的HATU/DIEA/DMF偶联方案来制备。
实施例VN24
向实施例VN23步骤b(40mg，0.06mmol)、丙酸(10μl，0.13mmol)、N，N-二异丙基乙胺(10μl，0.06mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU(50mg，0.13mmol)。将反应物在25℃下搅拌3小时。反应物用DMF(2.5ml)稀释，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN24(26.9mg)，为灰白色固体。Rt＝2.69min(条件-V1)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+Na]+C46H48N6NaO6分析计算值：803.35；实测值：803.33。
实施例VN25
向实施例VN23步骤b(50.3mg，0.06mmol)、异丁酸(15.9mg，0.02mmol)、三乙胺(20μl，0.14mmol)和HOBT(22.6mg，0.15mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入EDCI(23.6mg，0.12mmol)。将混合物在25℃下搅拌27小时。真空除去挥发性成分，将残余物溶于甲醇(4ml)，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN25(31.8mg)，为黄褐色固体。Rt＝2.52min(条件-D1)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C48H53N6O6分析计算值：809.40；实测值：809.41。
实施例VN26
向实施例VN23步骤b(50mg，0.06mmol)在四氢呋喃(2ml)和三乙胺(35μl，0.25mmol)中的混合物中加入乙酸酐(12μl，0.12mmol)。将反应物在25℃下搅拌2小时。真空除去所有溶剂。将残余物溶于甲醇(4ml)，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN26(31.3mg)，为黄褐色固体。Rt＝2.21min(条件-D1)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C44H45N6O6分析计算值：753.34；实测值：753.29。
实施例VN27
向实施例VN23步骤b(50mg，0.06mmol)在四氢呋喃(1ml)和三乙胺(50μl，0.36mmol)中的混合物中加入甲烷磺酰氯(10μl，0.13mmol)。将反应物在25℃下搅拌17.5小时。真空除去所有挥发性成分。将残余物溶于DMF(4ml)，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN27(11.5mg)，为灰白色固体。Rt＝2.38min(条件-V1)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C42H45N6O8S2分析计算值：825.27；实测值：825.30。
实施例VN28
实施例VN28，步骤a
向实施例VN1步骤b(60mg，0.13mmol)、(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(36.8mg，0.14mmol)和N，N-二异丙基乙胺(200μL，1.15mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(101mg，0.27mmol)。将反应物在25℃下搅拌15小时。反应物用DMF(2.5mL)稀释，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)。产物直接转入下一步骤。LC/MS：对于[M-Boc+H]+C47H53N6O6分析计算值：797.40；实测值：797.72。
实施例VN28，步骤b
将实施例VN28步骤a的10％TFA/二氯甲烷(5mL)溶液在25℃下搅拌2小时。真空除去所有溶剂。将残余物溶于甲醇(3ml)后加到预处理的SCX(1g)柱体上(用甲醇洗涤后，再用1N氨/甲醇溶液洗脱)。产物直接转入下一步骤。LC/MS：对于[M+H]+C42H45N6O4分析计算值：697.35；实测值：697.35。
实施例VN28
按照对实施例VN22所述的方法，由实施例VN28步骤b制备。Rt＝1.85min(条件-D1)；均一性指数＞90％；LC/MS：对于[M+H]+C46H53N6O4分析计算值：753.41；实测值：753.36。
实施例VN29
实施例VN29，步骤a
按照对实施例VN28步骤a所述的方法，使用合适的起始原料来制备。LC/MS：对于[M+H]+C52H61N6O8分析计算值：897.46；实测值：897.36。
实施例VN29，步骤b
按照对实施例VN28步骤b所述的方法，由实施例VN29步骤a制备。LC/MS：对于[M+H]+C42H45N6O4分析计算值：697.35；实测值：697.44。
实施例VN29
按照对实施例VN22所述的方法，由实施例VN29步骤b制备。Rt＝1.98min(条件-D1)；均一性指数＞90％；LC/MS：对于[M+H]+C46H53N6O4分析计算值：753.41；实测值：753.31。
实施例VN30
实施例VN30，步骤a
按照对实施例VN22步骤a所述的方法，使用合适的起始原料来制备。LC/MS：对于[M+H]+C52H61N6O8分析计算值：897.45；实测值：897.62。
实施例VN30
将实施例VN30步骤a(140mg，0.16mmol)的20％TFA/二氯甲烷(10ml)溶液在25℃下搅拌4小时。真空除去所有溶剂。将产物溶于甲醇(4ml)，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN30(84.5mg)，为黄褐色固体。Rt＝1.80min(条件-D1)；均一性指数＞90％；LC/MS：对于[M+H]+C42H45N6O4分析计算值：697.35；实测值：697.27。
实施例VN31
实施例VN31，步骤a
按照对实施例VN22步骤a所述的方法，使用合适的原料来制备。LC/MS：对于[M+H]+C52H61N6O8分析计算值：897.45；实测值：897.61。
实施例VN31
按照对实施例VN30所述的方法，由实施例VN31步骤a制备。Rt＝1.80min(条件-D1)；均一性指数＞90％；LC/MS：对于[M+H]+C42H45N6O4分析计算值：697.35；实测值：697.32。
实施例VN32
实施例VN32，步骤a
向实施例VN1步骤b(101mg，0.21mmol)、(R)-2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-甲酸(185mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150μl，0.86mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU(168mg，0.44mmol)。将反应物在25℃下搅拌8小时。反应物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(3x 50ml)和盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(2ml)后加到硅胶柱上(用50％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到实施例VN32步骤a(265mg，收率超过理论值)，为白色固体。LC/MS：对于[M+H]+C74H64N6O8分析计算值：1165.34；实测值：1165.82。
实施例VN32，步骤b
向实施例VN32步骤a(259mg，0.22mmol)的DMF(1ml)溶液中加入吗啉(500μl，5.7mmol)。将反应物在25℃下搅拌2小时。反应物用DMF(13ml)稀释，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN32步骤b(125mg)，为白色固体。LC/MS：对于[M+H]+C44H45N6O4分析计算值：721.35；实测值：721.46。
实施例VN32
按照对实施例VN22所述的方法，由实施例VN32步骤b制备。Rt＝1.58min(条件-D1)；均一性指数＞90％；LC/MS：对于[M+H]+C46H49N6O4分析计算值：749.38；实测值：749.24。
合成策略5.
实施例VN33
(非对映体1)
实施例VN33，步骤a
将Boc-L-脯氨酸(4.10g，19mmol)、4-溴苯胺(3.00g，17.40mmol)和EEDQ(4.70g，19mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液在25℃下搅拌24小时。真空除去所有溶剂。将残余物溶于己烷并在25℃下搅拌10分钟。沉淀物过滤后用己烷洗涤，得到实施例VN33步骤a(5.80g)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：10.10(s，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.52(m，2H)，4.24(dd，J＝3.2，8.05Hz，0.35H)，4.17(dd，J＝4.0，8.05Hz，0.65H)，3.46-3.38(m，1H)，3.37-3.28(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，1.94-1.74(m，3H)，1.39(s，3H)，1.26(s，6H)。LC/MS：对于[M+Na]+C16H21BrN2NaO3分析计算值：391.06；实测值：391.68。
实施例VN33，步骤b
将实施例VN33步骤a(5.60g，15.20mmol)在4N HCl(100mL)的二烷中的悬浮液在25℃下搅拌20小时。真空除去大部分二烷。悬浮液用乙醚(200ml)稀释后过滤。沉淀物用乙醚洗涤后真空干燥，得到实施例VN33步骤b(4.26g)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：11.12-11.00(br s，1H)，10.02-9.83(br s，1H)，8.75-8.57(br s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，4.44-4.36(m，1H)，3.33-3.19(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，2.00-1.90(m，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C11H13BrN2O分析计算值：268.02；实测值：268.61。
实施例VN33，步骤c
向α-溴苯基乙酸乙酯(2.42g，9.95mmol)、哌嗪-2-酮(1.10g，10.94mmol)和三乙胺(3ml，21.5mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物中加入四丁基碘化铵(3.68g，9.96mmol)。将混合物在25℃下搅拌2.25小时。真空除去所有溶剂，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯(2x 250ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后真空浓缩。将残余物溶于氯仿(3ml)后加到硅胶柱上(用25％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱)，得到实施例VN33步骤c(1.82g)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：7.76(s，1H)，7.42-7.33(m，5H)，4.29(s，1H)，4.17-4.05(m，2H)，3.13-3.10(m，2H)，2.64-2.58(m，1H)，2.58-2.53(m，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C14H19N2O3分析计算值：263.14；实测值：263.10。
实施例VN33，步骤d
向实施例VN33步骤c(0.5g，1.91mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液中加入氢氧化锂(0.06g，2.5mmol)的水(3ml)溶液。将混合物在25℃下搅拌17小时。真空除去四氢呋喃，残余物用水(8ml)稀释，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN33步骤d(397.8mg)，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：8.12(s，1H)，7.46(s，5H)，4.78-4.61(br s，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.31-3.20(m，2H)，3.16-2.87(m，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C12H15N2O3分析计算值：235.11；实测值：235.16。
实施例VN33，步骤e
向实施例VN33步骤b(162.9mg，0.53mmol)、实施例VN33步骤d(204.2mg，0.59mmol)和N，N-二异丙基乙胺(ehtylamine)(200μl，1.15mmol)的DMF(3ml)溶液中加入HATU(223mg，0.59mmol)。将反应物在25℃下搅拌1.75小时。反应物用DMF(7ml)稀释并用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，分离出两种非对映体。将产物分别溶于甲醇(1ml)后加到预处理的MCX(6g)柱体上(用甲醇洗涤后，再用2N氨/甲醇溶液洗脱)，得到非对映体实施例VN33步骤e-1和实施例VN33步骤e-2(分别为80.2mg和89.9mg，)，均为游离碱。LC/MS：对于[M+H]+C23H25BrN4O3分析计算值：484.11；实测值分别为484.99和484.98。
实施例VN33
(非对映体1)
向实施例VN33步骤e-1(74.7mg，0.15mmol)的DMF(2ml)溶液中加入双(三甲基锡烷基)乙炔(27.1mg，0.77mmol)，再加入四(三苯基膦)合钯(10mg，0.01mmol)。混合物用氮气吹扫后在80℃下加热18小时。反应物用DMF(2ml)稀释，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN33(17.3mg)，为黄褐色固体。Rt＝1.85min(条件-V1)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C48H51N8O6分析计算值：835.39；实测值：835.54。
实施例VN33.5
(非对映体2)
按照对实施例VN33所述的方法，使用实施例VN33步骤e-2来制备。Rt1.99min(条件-V1)；＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C48H51N8O6分析计算值：835.39；实测值：835.47。
实施例VN34
(非对映体1)
实施例VN34，步骤a
按照对实施例VN33步骤c所述的方法，使用合适的原料来制备。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：7.42-7.31(m，5H)，7.18-7.11(br s，1H)，7.10-7.02(br s，1H)，4.55(s，1H)，4.18-4.08(m，2H)，2.99(d，J＝16.20Hz，1H)，2.89(d，J＝16.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C13H19N2O3分析计算值：251.14；实测值：251.12。
实施例VN34，步骤b
按照对实施例VN33步骤d所述的方法，由实施例VN34步骤a制备。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：8.04-7.96(br s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，7.16-7.08(br s，1H)，4.15(s，1H)，2.88(d，J＝15.8Hz，1H)，2.89(d，J＝15.8Hz，1H)，2.16(s，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C11H15N2O3分析计算值：223.11；实测值：223.09。
实施例VN34，步骤c
向实施例VN33步骤b(165.2mg，0.54mmol)、实施例VN34步骤b(200.0mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(ehtylamine)(300μl，1.72mmol)的溶液中加入HATU(226mg，0.59mmol)。将反应物在25℃下搅拌4小时。反应物用DMF(9ml)稀释，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)。将产物溶于甲醇(2ml)后加到MCX(6g)柱体上(用甲醇洗涤后，再用2N氨/甲醇溶液洗脱)，得到白色泡沫状物(190.0mg)。通过手性制备型柱对外消旋混合物进行分离(Chiracel OD柱，50x 500mm，20μm，用85％庚烷/乙醇溶液按75ml/min洗脱50分钟并监测252nm处的吸光度)，得到实施例VN34步骤c-1和实施例VN34步骤c-2(分别为73.0mg和72.9mg)，均为白色泡沫状物。实施例VN34步骤c-1的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：10.17-10.02(m，1H)，7.74-6.96(m，10H)，4.85-3.89(m，2H)，3.68-2.82(m，5H)，2.36-2.15(m，2H)，2.15-1.99(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.88-1.69(m，2H)。实施例VN34步骤c-2的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：10.09(s，1H)，7.80-6.87(m，10H)，4.62-3.93(m，2H)，3.65-3.01(m，5H)，2.37-1.98(m，3.5H)，1.98-1.70(m，2.5H)。LC/MS：对于[M+H]+C22H25BrN4O3分析计算值：472.11；两个非对映体的实测值均为473.06。
实施例VN34
(非对映体1)
按照对实施例VN33所述的方法，由实施例VN34步骤c-1制备。Rt＝1.86min(条件-V1)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C46H51N8O6分析计算值：811.39；实测值：811.57。
实施例VN35
(非对映体1)
实施例VN35，步骤a
在0℃下，在几分钟内向N-Me-DL-Phg-OH(1.00g，6.10mmol)和氢氧化钠(1.00g，25mmol)的水(50ml)溶液中加入乙酸酐(2.50ml，26.40mmol)。将反应物继续在0℃搅拌3.5小时。反应物用12N HCl酸化至pH～2，同时仍保持冷却状态。产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN35步骤a(937.7mg)，为白色泡沫状物。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：7.48-7.30(m，3H)，7.29-7.21(m，2H)，6.11(s，0.80H)，5.78(s，0.20H)，2.74(s，2.5H)，2.56(s，0.5H)，2.15(s，0.5H)，2.07(s，2.5H)。LC/MS：对于[M+Na]+C11H13NNaO3分析计算值：230.08；实测值：230.10。
实施例VN35，步骤b-1和b-2
按照对实施例VN34步骤c所述的方法，把实施例VN35步骤a精制成各非对映体实施例VN35步骤b-1和b-2。LC/MS：对于[M+Na]+C22H24BrN3NaO3分析计算值：480.09；实测值：480.26。
实施例VN35
(非对映体1)
按照对实施例VN33所述的方法，由实施例VN35步骤b-1制备实施例VN35。Rt＝2.88min(M-条件3)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+Na]+C46H48N6NaO6分析计算值：803.35；实测值：803.42。
实施例VN36
(非对映体1)
实施例VN36，步骤a
向N-Me-DL-Phg-OH(0.50g，3.00mmol)的甲醇(15ml)悬浮液中加入乙醛(400μl，7.10mmol)。将反应物在25℃下搅拌15分钟。加入氰基硼氢化钠的溶液(1M的THF溶液，5ml，5mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN36步骤a(621.1mg)，为无色油状物。LC/MS：对于[M+H]+C11H16NO2分析计算值：194.12；实测值：194.18。
实施例VN36，步骤b-1和b-2
按照对实施例VN34步骤c所述的方法，把实施例VN36步骤a精制成各非对映体实施例VN36步骤b-1和b-2。LC/MS：对于[M+H]+C22H27BrN3O2分析计算值：444.13；实测值：443.97。
实施例VN36
(非对映体1)
按照对实施例VN33所述的方法，由实施例VN36步骤b-1制备实施例VN36。Rt＝2.08min(M-条件3)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C46H53N6O4分析计算值：753.41；实测值：753.37。
实施例VN37至实施例VN53
按照用于合成实施例VN33所述的方法，使用合适的可市售获得的起始原料或实施例VN34-36中制备的中间体，来制备实施例VN37至实施例VN53。或者，采用标准的偶联方案例如HATU/DIEA/DMF，可由实施例VN1步骤b和Cap 7a或Cap 7b制备产物例如实施例VN43或VN44。最终的纯化用反相HPLC进行(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA或H2O/ACN/TFA)，并分离出最终产物，为TFA盐，其中含有碱性部分。
实施例VN54
实施例VN54，步骤a
向实施例VN33步骤b(1.39g，4.50mmol)、Boc-D-Phg-OH(1.26g，5.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(N，N-diisoproppylethylamine)(1.60ml，9.20mmol)的DMF(25ml)溶液中加入HATU(1.90g，5.00mmol)。将反应物在25℃下搅拌2小时。将反应物倒入水(100ml)中，产物用乙酸乙酯(3x 250ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用水(2x100ml)洗涤后，再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到实施例VN54步骤a(1.40g)，为白色针状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：10.16-10.00(m，1H)，7.59-7.08(m，10H)，5.48-5.40(m，0.75H)，5.33-5.25(m，0.25H)，4.90-4.84(m，0.15H)，4.40-4.33(m，0.85H)，3.84-3.76(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，2.07-1.92(m，2H)，1.91-1.81(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.35(s，9H)。LC/MS：对于[M+H]+C24H28BrN3NaO4分析计算值：524.12；实测值：523.98。
实施例VN54，步骤b
将实施例VN54步骤a(1.40g，2.80mol)在4N HCl的1，4-二烷溶液(50ml)中的悬浮液在25℃下搅拌7小时。真空除去所有溶剂，得到实施例VN54步骤b(1.20g)，为浅黄色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：10.42(s，1H)，8.75-8.53(br s，3H)，7.72-7.07(m，9H)，5.45(br s，1H)，4.53-4.44(m，1H)，3.93-3.81(m，1H)，2.90-2.76(m，1H)，2.11-1.96(m，1H)，1.96-1.82(m，2H)，1.82-1.66(m，1H)。LC/MS：对于[M+H]+C19H21BrN3O2分析计算值：402.08；实测值：402.02。
实施例VN54，步骤c
向实施例VN54步骤b(250mg，0.57mmol)和三乙胺(250μL，1.80mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(60μL，0.63mmol)。将混合物在25℃下搅拌2.5小时。真空除去所有溶剂。将残余物溶于甲醇(12ml)，产物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到实施例VN54步骤c(167.2mg)，为白色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.50ppm，500MHz)：10.13(s，0.20H)，9.97(s，0.80H)，7.77-7.06(m，10H)，5.49(d，J＝7.9Hz，0.70H)，5.55-5.31(m，0.10H)，4.89-4.88(m，0.30H)，4.40-4.32(m，0.9H)，4.04-3.92(m，2H)，3.84-3.76(m，1H)，3.23-3.10(m，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.92-1.82(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C22H25BrN3O4分析计算值：474.10；实测值：474.04。
实施例VN54
按照对实施例VN33所述的方法，由实施例VN54步骤c制备实施例VN54。Rt＝2.89min(M-条件3)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C46H49N6O8分析计算值：813.36；实测值：813.37。
实施例VN55至实施例VN57
采用用于制备实施例VN54所述的方法，由实施例VN54步骤b和合适的氯甲酸烷基酯制备实施例VN55至实施例VN57。用反相HPLC进行纯化(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA)。或者，采用标准的HATU/DIEA/DMF偶联方案，可由实施例VN1步骤b和Cap-4制备实施例VN55，这样的方案将同等地适用于实施例VN56至实施例VN57的合成。还在第二种替代方案中，按照用于制备实施例VN54步骤c所述的方法，可由实施例VN23步骤b和合适的氯甲酸烷基酯制备实施例VN54至实施例VN57。
合成策略6.
实施例YQ1
将Cbz-L-脯氨酸(3.6226g，14.5mmol)、6-溴吡啶-2-胺(2.0954g，12.1mmol)、EEDQ(3.594g，14.5mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物在20℃下搅拌48小时。用EtOAc/饱和Na2CO3进行正常后处理，然后进行快速色谱(使用EtOAc/己烷(20∶80))，得到实施例YQ1.a化合物(3.88g)。将实施例YQ1.a(1.1514g，2.85mmol)、1，2-双(三丁基锡烷基)乙炔(748mg，1.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(86.9mg，0.12mmol)在THF(12mL)中的混合物在85℃、N2下搅拌16小时。用EtOAc/饱和Na2CO3进行正常后处理，然后进行快速色谱(使用EtOAc/己烷(50∶50))，得到实施例YQ1化合物(542.6mg，收率65％)。1H NMR(400MHz，d-DMSO)，10.5(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91～7.87(m，1H)，7.38～7.11(m，6H)，5.10～4.92(m，2H)，4.6～4.4(m，1H)，3.50～3.47(m，2H)，2.3～2.1(m，1H)，1.95～1.84(m，3H)。
合成策略7.
实施例YQ2
将6-溴吡啶甲酸化合物(1.5157g，24.9mmol)、DPPA(8.04mL，37.3mmol)、Et3N(5.2mL，37.3mmol)在t-BuOH(250mL)中的混合物回流16小时。浓缩后用EtOAc/饱和Na2CO3进行正常后处理，然后进行快速色谱(使用EtOAc/己烷(10∶90))，得到实施例YQ2.a(4.6918g)。
将实施例YQ2.a化合物(1.1514g，5.55mmol)、1，2-双(三丁基锡烷基)乙炔化合物(1.341g，2.22mmol)、PdCl2(PPh3)2(156mg，0.22mmol)在二烷(20mL)中的混合物在80℃、N2下搅拌6小时。用EtOAc/饱和KF进行正常后处理，然后进行快速色谱(使用EtOAc/CH2Cl2(50∶50))，得到实施例YQ2.b化合物(910.6mg)。
将实施例YQ2.b化合物(66.8mg，0.163mmol)在TFA(1.0mL)和CH2Cl2(4.0mL)中的溶液在20℃下搅拌16小时。浓缩后用EtOAc/饱和Na2CO3进行正常后处理，接着蒸发EtOAc层，得到实施例YQ2.c化合物，为固体。将该固体、EEDQ(121mg，0.489mmol)和实施例D2步骤a(114.0mg，0.489mmol)在DMF-CH2Cl2(1.0mL/3.0mL)中的混合物在20℃下搅拌20小时。用EtOAc/饱和Na2CO3进行正常后处理，然后进行快速色谱(使用EtOAc/己烷(1∶2))，得到实施例YQ2化合物(30.8mg)。1H NMR(400MHz，d-DMSO)，δ10.48(s，1H)，8.713～8.707(m，1H)，8.482～8.477(m，1H)，8.297～8.292(m，1H)，7.33～7.19(m，5H)，4.47～4.45(m，1H)，3.71(s，2H)，3.7～3.5(m，2H)，2.3～2.1(m，1H)，2.1～1.8(m，3H)。
通用端基(common caps)的合成
化合物分析条件：将Shimadzu LC系统与Waters Micromass ZQMS系统联用，进行纯度评价和低分辨质谱分析。应当注意的是，保留时间可能在不同机器之间略有不同。另外的LC条件可适用于当前的小节，除非另有说明。
条件-MS-W1
柱              ＝XTERRA 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MS-W2
柱              ＝XTERRA 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MS-W5
柱              ＝XTERRA 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝30
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-D1
柱              ＝XTERRA C18 3.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-D2
柱              ＝Phenomenex-Luna 4.6X 50mm S10
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-MD1
柱              ＝XTERRA 4.6X 50mm S5
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件-M3
柱              ＝XTERRA C183.0X 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝40
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件I
柱              ＝Phenomenex-Luna 3.0X 50mm S10
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件II
柱              ＝Phenomenex-Luna 4.6X 50mm S10
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝2min
停止时间        ＝3min
流速            ＝5mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
条件III
柱              ＝XTERRA C183.0x 50mm S7
开始％B         ＝0
最终％B         ＝100
梯度时间        ＝3min
停止时间        ＝4min
流速            ＝4mL/min
波长            ＝220nm
溶剂A           ＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O
溶剂B           ＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O
将10％Pd/C(2.0g)的甲醇(10mL)悬浮液加到(R)-2-苯基甘氨酸(10g，66.2mmol)、甲醛(33mL 37％重量的水溶液)、1N HCl(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，并暴露在H2(60psi)中达3小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩滤液。所得粗物质用异丙醇重结晶，得到Cap-1的HCl盐(4.0g)，为白色针状物。旋光度：-117.1°[c＝9.95mg/mL，H2O中；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)；LC(条件I)：RT＝0.25；LC/MS：对于[M+H]+C10H14NO2分析计算值：180.10；实测值：180.17；HRMS：对于[M+H]+C10H14NO2分析计算值：180.1025；实测值：180.1017。
在几分钟内，将NaBH3CN(6.22g，94mmol)分批加到(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g，39.8mmol)和甲醇(100mL)的冷却(冰/水)混合物中，并搅拌5分钟。在10分钟内滴加乙醛(10mL)，在相同的冷却温度下继续搅拌45分钟后，在环境温度下搅拌～6.5小时。反应混合物再用冰水浴回冷，用水(3mL)处理后，在～45分钟内滴加浓HCl猝灭，直到混合物的pH为～1.5-2.0。移开冷却浴后，在加入浓HCl以保持混合物的pH约1.5-2.0的同时继续搅拌。将反应混合物搅拌过夜，过滤除去白色悬浮物后，真空浓缩滤液。粗物质用乙醇重结晶，得到Cap-2的HCl盐，两种产物均为光亮的白色固体(产物-1：4.16g；产物-2：2.19g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：10.44(1.00，br s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(br m，2H)，2.98(br m，2H)，1.20(表观br s，6H)。产物-1：[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；产物-2：[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O)。LC(条件I)：RT＝0.43min；LC/MS：对于[M+H]+C12H18NO2分析计算值：208.13；实测值：208.26。
将乙醛(5.0mL，89.1mmol)和10％Pd/C(720mg)在甲醇/H2O(4mL/1mL)中的悬浮液依次加到(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g，20.48mmol)、1N HCl(30mL)和甲醇(40mL)的冷却(～15℃)混合物中。移开冷却浴后，将反应混合物在H2气囊(balloon)下搅拌17小时。再加入乙醛(10mL，178.2mmol)后，在H2气氛下继续搅拌24小时[注意：在整个反应中按需要补充H2供应]。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩滤液。所得粗物质用异丙醇重结晶，得到(R)-2-(乙氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(2.846g)，为光亮的白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ14.15(br s，1H)，9.55(br s，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(br m，1H)，2.73(br m，1H)，1.20(表观t，J＝7.2，3H)。LC(条件I)：RT＝0.39min；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C10H14NO2分析计算值：180.10；实测值：180.18。
将10％Pd/C(536mg)的甲醇/H2O(3mL/1mL)悬浮液加到(R)-2-(乙氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20mL37％重量的水溶液)、1N HCl(20mL)和甲醇(23mL)的混合物中。将反应混合物在H2气囊下搅拌～72小时，需要时补充H2供应。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩滤液。所得粗物质用异丙醇(50mL)重结晶，得到Cap-3的HCl盐(985mg)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.48(br s，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(表观br s，2H)，2.65(br s，3H)，1.24(br m，3H)。LC(条件I)：RT＝0.39min；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C11H16NO2分析计算值：194.12；实测值：194.18；HRMS：对于[M+H]+C11H16NO2分析计算值：194.1180；实测值：194.1181。
在6分钟内，将ClCO2Me(3.2mL，41.4mmol)滴加到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯/HCl(9.877g，40.52mmol)和二异丙基乙胺(14.2mL，81.52mmol)的冷却(冰/水)THF(410mL)半溶液(semi-solution)中，并在同样的温度下搅拌5.5小时。真空除去挥发性成分后，使残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。有机层用1N HCl(25mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得无色油状物用己烷研磨，过滤后用己烷(100mL)洗涤，得到(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁酯(7.7g)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H)。LC(条件I)：RT＝1.53min；均一性指数～90％；LC/MS：对于[M+Na]+C14H19NNaO4分析计算值：288.12；实测值：288.15。
在7分钟内，将TFA(16mL)滴加到上述产物的冷却(冰/水)的CH2Cl2(160mL)溶液中，移开冷却浴后将反应混合物搅拌20小时。由于脱保护反应仍然不完全，因此再加入TFA(1.0mL)，再继续搅拌2小时。真空除去挥发性成分后，所得油性残余物用乙醚(15mL)和己烷(12mL)处理，得到沉淀物。沉淀物经过滤后，用乙醚/己烷(比率～1∶3；30mL)洗涤后，真空干燥，得到Cap-4(5.57g)，为绒毛状白色固体。旋光度：-176.9°[c＝3.7mg/mL，H2O中；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.84(br s，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H)。LC(条件I)：RT＝1.01min；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C10H12NO4分析计算值：210.08；实测值：210.17；HRMS：对于[M+H]+C10H12NO4分析计算值：210.0766；实测值：210.0756。
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g，6.62mmol)、1，4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)和Na2CO3(2.10g，19.8mmol)在乙醇(40mL)中的混合物在100℃下加热21小时。使反应混合物冷却至环境温度，过滤后真空浓缩滤液。将残余物溶于乙醇，用1N HCl酸化至pH 3-4后，真空除去挥发性成分。所得粗物质用反相HPLC纯化(水/甲醇/TFA)，得到Cap-5的TFA盐(1.0g)，为半粘性白色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(br s，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(表观br s，2H)，3.05(表观br s，2H)，1.95(表观br s，4H)；RT＝0.30分钟(条件I)；均一性指数＞98％；LC/MS：对于[M+H]+C12H16NO2分析计算值：206.12；实测值：206.25。
Cap-6
采用Cap-5的制备方法，由(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷合成Cap-6的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(br s，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(表观br s，4H)，3.08(表观br s，2H)，2.81(表观br s，2H)；RT＝0.32分钟(条件I)；＞98％；LC/MS：对于[M+H]+C12H16NO3分析计算值：222.11；实测值：222.20；HRMS：对于[M+H]+C12H16NO3分析计算值：222.1130；实测值：222.1121。
将对甲苯磺酰氯(8.65g，45.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加到(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苄酯(10.0g，41.3mmol)、三乙胺(5.75mL，41.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.504g，4.13mmol)的冷却(-5℃)CH2Cl2(200mL)溶液中，同时保持温度在-5℃和0℃之间。将反应物在0℃下搅拌9小时后，在冰箱(-25℃)内保存14小时。让其融化到环境温度后，用水(200mL)、1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯(16.5g)，为粘性油状物，静置时固化。未检查该产物的手性完整性(chiral integrity)，该产物无需进一步纯化便可用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H)。RT＝3.00(条件III)；均一性指数＞90％；LC/MS：对于[M+H]+C22H20NaO5S分析计算值：419.09；实测值：419.04。
将2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯(6.0g，15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36mL，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.2mL，75.8mmol)的THF(75mL)溶液在65℃下加热7小时。使反应物冷却至环境温度后，真空除去挥发性成分。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗物质用快速色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯(4.56g)，为粘性橙褐色油状物。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)表明该样品为对映体混合物，比率38.2∶58.7。对映体的分离如下进行：将产物溶于120mL乙醇/庚烷(1∶1)后注入(5mL/注射)手性HPLC柱(Chiracel OJ，5cm ID x 50cm L，20μm)上，用85∶15庚烷/乙醇按75mL/min洗脱，并于220nm监测。回收到对映体-1(1.474g)和对映体-2(2.2149g)，均为粘性油状物。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d，J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(表观br s，8H)，2.25(s，3H)。RT＝2.10(条件III)；均一性指数＞98％；LC/MS：对于[M+H]+C20H25N2O2分析计算值：325.19；实测值：325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯(1.0g，3.1mmol)对映体任一种的甲醇(10mL)溶液加到10％Pd/C(120mg)的甲醇(5.0mL)悬浮液中。在严密监视下，将反应混合物在＜50分钟内暴露于氢气囊。反应一经完成，便通过硅藻土(Celite)过滤催化剂后，真空浓缩滤液，得到被苯基乙酸污染的Cap-7(867.6mg；质量超过理论产率)，为黄褐色泡沫状物。产物无需进一步纯化便可用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(表观br s，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)；RT＝0.31(条件II)；均一性指数＞90％；LC/MS：对于[M+H]+C13H19N2O2分析计算值：235.14；实测值：235.15；HRMS：对于[M+H]+C13H19N2O2分析计算值：235.1447；实测值：235.1440。
按照Cap-7的合成法，采用合适的胺置换SN2的步骤(即对于Cap-8为4-羟基哌啶，对于Cap-9为(S)-3-氟吡咯烷)和如下所述的用于分离相应立体异构体中间体(intermedite)的改进条件，进行Cap-8和Cap-9的合成。
中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映体分离采用以下条件进行：将化合物(500mg)溶于乙醇/庚烷(5mL/45mL)。将所得溶液注入(5mL/注射)手性HPLC柱(Chiracel OJ，2cm ID x 25cm L，10μm)上，用80∶20庚烷/乙醇按10mL/min洗脱，并于220nm监测，得到186.3mg对映体-1和209.1mg对映体-2，均为粘性浅黄色油状物。这些苄酯按照Cap-7的制备法氢解，得到Cap-8：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s 1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)。RT＝0.28(条件II)；均一性指数＞98％；LC/MS：对于[M+H]+C13H18NO3分析计算值：236.13；实测值：236.07；HRMS：对于[M+H]+C13H18NO3计算值：236.1287；实测值：236.1283。
中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的非对映体分离采用以下条件进行：酯(220mg)在手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46cmID x 25cm L，5μm)上进行分离，在压力10巴、流速70mL/min和35℃温度下，用95％CO2/5％甲醇(含有0.1％TFA)洗脱。相应立体异构体的HPLC流出物经浓缩后，将残余物溶于CH2Cl2(20mL)，用含水介质(10mL水+1mL饱和NaHCO3溶液)洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到92.5mg流分-1和59.6mg流分-2。按照Cap-7的制备法，使这些苄酯氢解，得到Cap-9a和Cap-9b。Cap-9a(非对映体-1；样品是用反相HPLC纯化后得到的TFA盐，使用H2O/甲醇/TFA溶剂)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(m的d，J＝53.7，1H)，5.09(br s，1H)，3.84-2.82(br m，4H)，2.31-2.09(m，2H)。RT＝0.42(条件I)；均一性指数＞95％；LC/MS：对于[M+H]+C12H15FNO2分析计算值：224.11；实测值：224.14；Cap-9b(非对映体-2)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(m的d，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H)。RT＝0.44(条件I)；LC/MS：对于[M+H]+C12H15FNO2分析计算值：224.11；实测值：224.14。
向D-脯氨酸(2.0g，17mmol)和甲醛(2.0mL 37％重量的H2O溶液)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(500mg)的甲醇(5mL)悬浮液。将混合物在氢气囊下搅拌23小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤后真空浓缩，得到Cap-10(2.15g)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H)。RT＝0.28(条件II)；均一性指数＞98％；LC/MS：对于[M+H]+C6H12NO2分析计算值：130.09；实测值：129.96。
将(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)、甲醛(0.5mL 37％重量的H2O溶液)、12N HCl(0.25mL)和10％Pd/C(50mg)在甲醇(20mL)中的混合物在氢气囊下搅拌19小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩滤液。残余物用异丙醇重结晶，得到Cap-11的HCl盐(337.7mg)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H)。RT＝0.28(条件II)；均一性指数＞98％；LC/MS：对于[M+H]+C6H11FNO2分析计算值：148.08；实测值：148.06。
将L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)溶于10％碳酸钠水溶液(50mL)，再向其中加入氯甲酸甲酯(4.0mL)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在环境条件下搅拌4.5小时后，真空浓缩。将所得白色固体溶于水后，用1N HCl酸化至pH～2-3。所得溶液用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩，得到无色油状物(2.58g)。把该物质中的500mg用反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到150mg Cap-12，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(br s，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
Cap-13
将L-丙氨酸(2.5g，28mmol)、甲醛(8.4g，37％重量)、1N HCl(30mL)和10％Pd/C(500mg)在甲醇(30mL)中的混合物在氢气氛(50psi)下搅拌5小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩滤液，得到Cap-13的HCl盐(4.4g；质量超过理论收率)，为油状物，真空下静置时固化。产物无需进一步纯化便可使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(br s，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H)。
步骤1：在0℃下，将(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁酯(3.00g，12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g，12.3mmol)、KOH(0.690g，12.3mmol)和乙酸(0.352mL，6.15mmol)的混合物在甲醇中搅拌。在5分钟内，向该混合物中滴加戊二醛(2.23mL，12.3mmol)。在使反应混合物升温至环境温度的同时进行搅拌，在相同温度下继续搅拌16小时。随后除去溶剂，残余物用10％NaOH水溶液和乙酸乙酯进行分配。有机相经分离，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩至干，得到透明油状物。该物质用反相制备型HPLC(Primesphere C-18，30x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到中间体酯(2.70g，56％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS：对于C17H25NO2分析计算值：275；实测值：276(M+H)+。
步骤2：向中间体酯(1.12g，2.88mmol)的二氯甲烷(10mL)搅拌溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时后，将其浓缩至干，得到浅黄色油状物。该油状物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)。合并合适的流分后，真空浓缩至干。然后将残余物溶于最少量的甲醇中，再加到MCX LP萃取柱柱体(2x 6g)上。柱体用甲醇(40mL)冲洗后，所需化合物用2M氨的甲醇溶液(50mL)洗脱。合并含有产物的流分后，浓缩并将残余物溶于水。该溶液冻干后，得到标题化合物(0.492g，78％)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(brs，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(br s，2H)。LC/MS：对于C13H17NO2分析计算值：219；实测值：220(M+H)+。
步骤1：2-溴-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向α-溴苯基乙酸(10.75g，0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)和DMAP(0.61g，5.0mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物中一次性加入固体EDCI(12.46g，0.065mol)。将所得溶液在氩气氛、室温下搅拌18小时后，用乙酸乙酯稀释，洗涤(H2O x 2，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩，得到淡黄色油状物。该油状物进行快速色谱(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)，得到标题化合物(11.64g，73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H)。
步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向2-溴-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.464g，1.45mmol)的THF(8mL)溶液中依次加入三乙胺(0.61mL，4.35mmol)和四丁基碘化铵(0.215g，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟后，加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g，2.18mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时后，在55-60℃(油浴温度)下加热4小时。然后经冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，洗涤(H2O x2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，先得到标题化合物的(S，R)-异构体(0.306g，60％)，为白色固体，然后得到相应的(S，S)-异构体(0.120g，23％)，也为白色固体。(S，R)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H)。LCMS：对于C22H27NO3分析计算值：353；实测值：354(M+H)+。(S，S)-异构体：1HNMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H)。LCMS：对于C22H27NO3分析计算值：353；实测值：354(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.185g，0.52mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残余物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，20x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)(0,128g，98％)，为浅蓝色固体。LCMS：对于C14H19NO3分析计算值：249；实测值：250(M+H)+。
Cap-16
步骤1：2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：将2-氟苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)、EDCI(8.82g，46.0mmol)和DMAP(0.561g，4.60mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂浓缩后，残余物用H2O-乙酸乙酯进行分配。分离各相，水层用乙酸乙酯反萃取(2次)。合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-20％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(8.38g，92％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：在0℃下，向2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(5.00g，19.4mmol)的THF(1200mL)溶液中加入DBU(6.19g，40.7mmol)，在使溶液升温至室温的同时搅拌30分钟。然后使溶液冷却至-78℃后，加入CBr4(13.5g，40.7mmol)的THF(100mL)溶液，使混合物升温至-10℃，并在该温度下搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭后，分离各层。水层用乙酸乙酯反萃取(2次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。向残余物中加入哌啶(5.73mL，58.1mmol)，将溶液在室温下搅拌24小时。然后真空浓缩挥发物，残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-30％乙醚-己烷)，得到纯的非对映体混合物(根据1H NMR判断，其比率为2∶1)(2.07g，31％，黄色油状物)以及未反应的起始原料(2.53g，51％)。非对映体混合物进一步经色谱法纯化(Biotage/0-10％乙醚-甲苯)，得到标题化合物(0.737g，11％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：对于C21H24ENO2分析计算值：341；实测值：342(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：将(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.737g，2.16mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.070g)在乙醇(30mL)中的混合物在室温和大气压(H2气囊)下氢化2小时。溶液然后用氩气吹扫，通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩。这便得到标题化合物(0.503g，98％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(br s，4H)，1.62(br s，2H)。LCMS：对于C13H16FNO2分析计算值：237；实测值：238(M+H)+。
步骤1：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向2-溴-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(1.50g，4.70mmol)的THF (25mL)溶液中依次加入三乙胺(1.31mL，9.42mmol)和四丁基碘化铵(0.347g，0.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟后，加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g，5.64mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物搅拌16小时后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(H2O x2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(0-60％乙酸乙酯-己烷)，得到非对映体的约2∶1混合物(用1H NMR判断)。这些异构体用超临界流体色谱法进行分离(Chiralcel OJ-H，30x 250mm；20％乙醇，在CO2/35℃下)，先得到标题化合物的(R)-异构体(0.534g，27％)，为黄色油状物，然后得到相应的(S)-异构体(0.271g，14％)，同样为黄色油状物。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：对于C27H29NO3分析计算值：415；实测值：416(M+H)+；(S，S)-异构体：H1NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：对于C27H29NO3分析计算值：415；实测值：416(M+H)+
下列酯按同样的方式制备：
用于测定保留时间的手性SFC条件
条件I
柱：Chiralpak AD-H柱，4.62x50mm，5μm
溶剂：90％CO2-10％甲醇(含有0.1％DEA)
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min
220nm下UV监测
注射：1.0mg/3mL甲醇
条件II
柱：Chiralcel OD-H柱，4.62x50mm，5μm
溶剂：90％CO2-10％甲醇(含有0.1％DEA)
温度：35℃
压力：150巴
流速：2.0mL/min
220nm下UV监测
注射：1.0mg/mL甲醇
Cap 17步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸((S)-1-苯基乙基)酯(0.350g，0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。随后真空除去挥发物，残余物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，20x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(为TFA盐)(0.230g，88％)，为白色固体。LCMS：对于C19H21NO3分析计算值：311.15；实测值：312(M+H)+。
下列羧酸按同样的方式制备成光学纯形式：
用于测定保留时间的LCMS条件
条件I
柱：Phenomenex-Luna 4.6X 50mm S10
开始％B＝0
最终(Fianl)％B＝100
梯度时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件II
柱：Waters-Sunfire 4.6X 50mm S5
开始％B＝0
最终(Fianl)％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件III
柱：Phenomenex 10μ 3.0X 50mm
开始％B＝0
最终(Fianl)％B＝100
梯度时间＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
步骤1：(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯：在氩气氛、0℃下，向4-吡啶基乙酸乙酯(1.00g，6.05mmol)的无水THF(150mL)溶液中加入DBU(0.99mL，6.66mmol)。使反应混合物在30分钟内升温至室温后，冷却至-78℃。向该混合物中加入CBr4(2.21g，6.66mmol)，在-78℃下继续搅拌2小时。然后反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，分离各相。有机相经洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。所得黄色油状物立即用快速色谱法纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(1.40g，95％)，为略微不稳定的黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS：对于C9H10BrNO2分析计算值：242，244；实测值：243，245(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯：在室温下，向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯(1.40g，8.48mmo l)的DMF(10mL)溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液，8.5mL，17.0mmol)。反应完成后(用薄层色谱法判断)，真空除去挥发物，残余物用快速色谱法纯化(Biotage，40+M SiO2柱；50％-100％乙酸乙酯-己烷)，得到标题化合物(0.539g，31％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz)。LCMS：对于C11H16N2O2分析计算值：208；实测值：209(M+H)+。
步骤3：(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：在室温下，向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.200g，0.960mmol)在THF-甲醇-H2O(1∶1∶1，6mL)混合物中的溶液中加入LiOH粉(0.120g，4.99mmol)。将溶液搅拌3小时后，用1N HCl酸化至pH 6。水相用乙酸乙酯洗涤后，冻干得到标题化合物的二盐酸盐，为黄色固体(含有LiCl)。产物照原样用于后续步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
采用上述方法，以类似方式制备下列实施例：
步骤1：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸乙酯：用氩气流鼓泡使N，N-二甲基氨基乙酸乙酯(0.462g，3.54mmol)、K3PO4(1.90g，8.95mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090g，0.176mmol)和甲苯(10mL)的混合物脱气15分钟。然后将反应混合物在100℃下加热12小时，之后冷却至室温后倒入H2O中。混合物用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物先用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30x 100mm；CH3CN-H2O-5mM NH4OAc)，然后用快速色谱法纯化(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)，得到标题化合物(0.128g，17％)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0
Hz，3H)。LCMS：对于C15H18N2O2分析计算值：258；实测值：259(M+H)+。
步骤2：(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：将(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.122g，0.472mmol)和6M HCl(3mL)的混合物在100℃下加热12小时。真空除去溶剂后，得到标题化合物的二盐酸盐(0.169g，＞100％)，为浅黄色泡沫状物。这种未纯化的物质无需进一步纯化便可用于后续步骤。LCMS：对于C13H14N2O2分析计算值：230；实测值：231(M+H)+。
步骤1：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯和(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向(RS)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)、DMAP(0.209g，1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物中加入EDCI(3.29g，17.15mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯-H2O进行分配。分离各层后，水层用乙酸乙酯反萃取(2次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-50％乙醚-己烷)。然后所得纯的非对映体混合物用反相制备型HPLC分离(Primesphere C-18，30x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，先得到(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯乙基)酯(0.501g，13％)，然后得到(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)-乙酸((S)-1-苯乙基)酯(0.727g，18％)，均为其TFA盐。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：对于C18H20FNO2分析计算值：301；实测值：302(M+H)+；(S，S)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：对于C18H20FNO2分析计算值：301；实测值：302(M+H)+。
步骤2：(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸：在大气压(H2气囊)、室温下，使(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐(1.25g，3.01mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.125g)在乙醇(30mL)中的混合物氢化4小时。溶液然后用氩气吹扫，通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩。这便得到标题化合物(0.503g，98％)，为无色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H)。LCMS：对于C10H12FNO2分析计算值：197；实测值：198(M+H)+。
S-异构体可按同样的方式，由(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐获得。
Cap-39
在大气压(H2气囊)、室温下，使(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300g，1.62mmol)、甲醛(35％水溶液，0.80mL，3.23mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物氢化4小时。溶液然后用氩气吹扫，通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩。残余物用反相制备型HPLC纯化(Primesphere C-18，30x 100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)，得到标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐(0.290g，55％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H)。LCMS：对于C10H12ClNO2分析计算值：213；实测值：214(M+H)+。
向(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00g，5.38mmol)和NaOH(0.862g，21.6mmol)在H2O(5.5mL)中的冰冷溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00mL，13.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时后，加入浓HCl(2.5mL)将其酸化。混合物用乙酸乙酯萃取(2次)，合并的有机相经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸(1.31g，96％)，为橙黄色泡沫状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H)。LCMS：对于C10H10ClNO4分析计算值：243；实测值：244(M+H)+。
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入吗啉(1.89g，21.7mmol)，将溶液在室温下搅拌3小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O萃取(2次)。将水相冻干后，残余物用硅胶色谱法纯化(Biotage/0-10％甲醇-CH2Cl2)，得到标题化合物2-(2-(吗啉代甲基)苯基)乙酸(2.22g，87％)，为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(br s，4H)，3.68(s，2H)，3.14(br s，4H)。LCMS：对于C13H17NO3分析计算值：235；实测值：236(M+H)+。
同样采用Cap-41中所述方法制备下列实施例：
将HMDS(1.85mL，8.77mmol)加到(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸盐(2.83g，8.77mmol)的CH2Cl2(10mL)悬浮液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。一次性加入异氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)，继续搅拌30分钟。反应物通过加入H2O(5mL)猝灭，将所得沉淀物过滤，用H2O和正己烷洗涤后，真空干燥。回收得到(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82％)，为白色固体，无需进一步纯化便可使用。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H)。LCMS：对于C10H12N2O3分析计算值：208.08；实测值：209.121(M+H)+；HPLC Phenomenex C-183.0×46mm，0-100％B，历经2分钟，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.38min，均一性指数90％。
Cap-46
所需的产物按照对Cap-45a中所述方法制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H)。LCMS：对于C11H14N2O3分析计算值：222.10；实测值：223.15(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×506mm，0-100％B，历经2分钟，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.87min，均一性指数90％。
步骤1：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：在10分钟内，向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯(1.0g，4.10mmol)和Hunig氏碱(Hunig’s base)(1.79mL，10.25mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中滴加二甲氨基甲酰氯(0.38mL，4.18mmol)。在室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应物，将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O、1N HCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩。得到(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g；75％)，为白色固体，无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H)。LCMS：对于C15H22N2O3分析计算值：278.16；实测值：279.23(M+H)+；HPLC Phenomenex LUNA C-184.6×50mm，0-100％B，历经4分钟，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.26min，均一性指数97％。
步骤2：(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：向((R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(0.86g，3.10mmol)在CH2Cl2(250mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(15mL)，将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后，用EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物使所需要的化合物从溶液中析出，滤出后减压干燥。分离出(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(0.59g，86％)，为白色固体，无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H)。LCMS：对于C11H14N2O3分析计算值：222.24；实测值：223.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，历经2分钟，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.75min，均一性指数93％。
步骤1：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯：在10分钟内，向(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g，4.10mmol)和Hunig氏碱(1.0mL，6.15mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中滴加异氰酸环戊酯(0.46mL，4.10mmol)。在室温下搅拌3小时后，减压浓缩反应物，将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.32g；100％)，为不透明的油状物，无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H)。LCMS：对于C18H26N2O3分析计算值：318.19；实测值：319.21(M+H)+；HPLCXTERRA C-183.0×50mm，0-100％B，历经4分钟，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.82min，均一性指数96％。
步骤2：(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸叔丁酯(1.31g，4.10mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(4mL)和三乙基硅烷(trietheylsilane)(1.64mL；10.3mmol)，将所得溶液在室温下搅拌6小时。减压除去挥发性成分后，粗产物在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(0.69g，64％)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H)。LCMS：对于C14H18N2O3分析计算值：262.31；实测值：263.15(M+H)+。HPLCXTERRA C-18 3.0×50mm，0-100％B，历经2分钟，1分钟停留时间，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.24min，均一性指数100％。
向2-(苄基氨基)乙酸(2.0g，12.1mmol)的甲酸(91mL)搅拌溶液中加入甲醛(6.94mL，93.2mmol)。在70℃下经过5小时后，将反应混合物减压浓缩至20mL后，白色固体析出。过滤后，收集母液，再次减压浓缩，得到粗产物。用反相制备型HPLC纯化(Xterra 30X 100mm，在220nm下检测，流速35mL/min，0-35％B，历经8min；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，得到标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸，为其TFA盐(723mg，33％)，为无色蜡状物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H)。LCMS：对于C10H13NO2分析计算值：179.09；实测值：180.20(M+H)+。
向3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g，3.81mmol)的水(30mL)搅拌溶液中加入K2CO3(2.63g，19.1mmol)和苄基氯(1.32g，11.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mLx 2)萃取，水层经减压浓缩后，得到粗产物，将其用反相制备型HPLC纯化(Xterra 30x 100mm，在220nm下检测，流速40mL/min，20-80％B，历经6分钟；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，得到2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸的TFA盐(126mg，19％)，为无色蜡状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H)。LCMS：对于C13H19NO2分析计算值：221.14；实测值：222.28(M+H)+。
将Na2CO3(1.83g，17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g，33.29mmol)的NaOH(33mL 1M/H2O，33mmol)溶液中，所得溶液用冰-水浴冷却。在15分钟内滴加氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，移开冷却浴后，将反应混合物在环境温度下搅拌3.25小时。反应混合物用乙醚(50mL，3x)洗涤，水相用冰-水浴冷却，用浓HCl酸化至pH 1-2的范围后，用CH2Cl2(50mL，3x)萃取。有机相经干燥(MgSO4)后真空蒸发，得到Cap-51(6g)，为白色固体。主要旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H)。HRMS：对于[M+H]+C7H14NO4分析计算值：176.0923；实测值：176.0922。
将DIEA(137.5mL，0.766mol)加到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(75.0g，0.357mol)的THF(900mL)悬浮液，使混合物冷却至0℃(冰/水浴)。在45分钟内滴加氯甲酸甲酯(29.0mL，0.375mol)，移开冷却浴后，将不均匀混合物在环境温度下搅拌3小时。在降低了的压力下除去溶剂，使残余物在EtOAc和水(各1L)之间分配。有机层用H2O(1L)和盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后在降低了的压力下浓缩。使粗物质通过硅胶(1kg)塞，用己烷(4L)和15∶85 EtOAc/己烷(4L)洗脱，得到(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(82.0g，收率99％)，为透明油状物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)7.34(d，J＝8.6，1H)，3.77(dd，J＝8.6，6.1，1H)，3.53(s，3H)，1.94-2.05(m，1H)，1.39(s，9H)，0.83-0.92(m，6H)。13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δ＝39.2ppm)170.92，156.84，80.38，60.00，51.34，29.76，27.62，18.92，17.95。LC/MS：[M+Na]+254.17。
将三氟乙酸(343mL，4.62mol)和Et3SiH(142mL，0.887mol)依次加到(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯(82.0g，0.355mol)的CH2Cl2(675mL)溶液中，并将混合物在环境温度下搅拌4小时。在降低了的压力下除去挥发性成分，所得油状物用石油醚(600mL)研磨，得到白色固体，再过滤并用己烷(500mL)和石油醚(500mL)洗涤，用EtOAc/石油醚重结晶，得到Cap-51(54.8g，收率88％)，为白色薄片状晶体。MP＝108.5-109.5℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)12.52(s，1H)，7.31(d，J＝8.6，1H)，3.83(dd，J＝8.6，6.1，1H)，3.53(s，3H)，1.94-2.07(m，1H)，0.86(dd，J＝8.9，7.0，6H)。13C NMR(126MHz，DMSO-d6，δ＝39.2ppm)173.30，156.94，59.48，51.37，29.52，19.15，17.98。LC/MS：[M+H]+＝176.11。对于C7H13NO4分析计算值：C，47.99；H，7.48；N，7.99。实测值：C，48.17；H，7.55；N，7.99。旋光度：[α]D＝-4.16(12.02mg/mL；MeOH)。光学纯度：＞99.5％ee。注意：对Cap-51的甲基酯衍生物进行了光学纯度评价，Cap-51的甲基酯衍生物是根据标准的TMSCHN2(苯/MeOH)酯化方案制备的。HPLC分析条件：柱：ChiralPak AD-H(4.6x 250mm，5μm)；溶剂：95％庚烷/5％IPA(等度(isocratic))；流速：1mL/min；温度：35℃；UV监测在205nm下进行。
[注意：Cap 51也可以购自Flamm公司。]
按照用于合成Cap-51所述的方法，由L-丙氨酸合成Cap-52。出于表征目的，一部分粗物质用反相HPLC纯化(H2O/甲醇/TFA)，得到Cap-52，为无色粘性油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49(br s，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(表观br s，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
按照用于合成Cap-51所述的方法，由合适的起始原料制备Cap-53至Cap-64，若有任何改变就会注明。
在5分钟内，将氯甲酸甲酯(0.65mL，8.39mmol)滴加到Na2CO3(0.449g，4.23mmol)、NaOH(8.2mL 1M/H2O，8.2mmol)和(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(1.04g，7.81mmol)的冷却(冰-水)混合物中。将反应混合物搅拌45分钟后，移开冷却浴，再继续搅拌3.75小时。反应混合物用CH2Cl2洗涤，水相用冰-水浴冷却后，用浓HCl酸化至pH 1-2的范围。真空除去挥发性成分，将残余物溶于MeOH/CH2Cl2的2∶1混合物(15mL)，过滤并使滤液旋转蒸发，得到Cap-65(1.236g)，为白色半粘性泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(br s，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
采用合成Cap-65所述的方法，由合适的可市售获得的起始原料制备Cap-66和Cap-67。
1H MR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.58(br s，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H)。[注意：仅记录NH的主要信号]。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(br s，1H)，7.25(d，J＝8.4，0.75H)，7.12(br d，J＝0.4，0.05H)，6.86(br s，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。[注意：仅记录NH的主要信号]。
Cap-68
将氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)滴加到1N NaOH(水溶液)(9.0ml，9.0mmol)、1M NaHCO3(水溶液)(9.0ml，9.0mol)、L-天冬氨酸β-苄酯(1.0g，4.5mmol)和二烷(9ml)的混合物中。将反应混合物在环境条件下搅拌3小时后，用乙酸乙酯(50ml，3x)洗涤。水层用12N HCl酸化至pH～1-2后，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到Cap-68(1.37g；浅黄色油状物，质量超过理论收率，产物无需进一步纯化便可使用)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ12.88(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H)。LC(条件2)：RT＝1.90min；LC/MS：对于[M+H]+C13H16NO6分析计算值：282.10；实测值：282.12。
将NaCNBH3(2.416g，36.5mmol)分批加到丙氨酸(1.338g，15.0mmol)的冰冷(～15℃)水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中。几分钟后，在4分钟内滴加乙醛(4.0mL，71.3mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件下搅拌6小时。再次加入乙醛(4.0mL)后，搅拌反应物2小时。将浓HCl慢慢加到反应混合物中，直到pH达到～1.5后，将所得混合物在40℃下加热1小时。真空除去大部分挥发性成分，残余物用Dowex50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，化合物用由18mL NH4OH和282mL水混合而制得的稀NH4OH洗脱)，得到Cap-69(2.0g)，为灰白色吸湿性软固体。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H)。
按照用于合成Cap-69所述的方法，采用合适的起始原料制备Cap-70至Cap-74x。
将NaBH3CN(1.6g，25.5mmol)加到H-D-Ser-OBzl HCl(2.0g，8.6mmol)的冷却(冰/水浴)水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中。在5分钟内滴加乙醛(1.5ml，12.5mmol)后，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件下搅拌2小时。小心地用12N HCl猝灭反应物后，真空浓缩。将残余物溶于水，用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐(1.9g)，为无色粘性油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ9.73(br s，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H)。LC/MS(条件2)：RT＝1.38min；LC/MS：对于[M+H]+C14H22NO3分析计算值：252.16；实测值：252.19。
Cap-75
将NaH(0.0727g，1.82mmol，60％)加到上文制备的(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸苄酯的TFA盐(0.3019g，0.8264mmol)的冷却(冰-水)THF(3.0mL)溶液中，将混合物搅拌15分钟。加入甲基碘(56μL，0.90mmol)，在冰-水浴中融化至环境条件的同时，继续搅拌18小时。反应物用水猝灭后，加到MeOH预处理的MCX(6g)柱体上，并用甲醇洗涤后，化合物用2N NH3/甲醇洗脱。真空除去挥发性成分，得到Cap-75(100mg)，为黄色半固体，被(R)-2-(二乙氨基)-3-羟基丙酸污染。产物照原样使用无需进一步纯化。
将NaCNBH3(1.60g，24.2mmol)分批加到(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g，9.94mmol)的冰冷(～15℃)水/MeOH(各12mL)溶液中。几分钟后，在2分钟内滴加乙醛(2.7mL，48.1mmol)，移开冷却浴，将反应混合物在环境条件下搅拌3.5小时。再次加入乙醛(2.7mL，48.1mmol)后，搅拌反应物20.5小时。真空除去大部分MeOH成分，残余混合物用浓HCl处理，直到其pH达到～1.0后，在40℃下加热2小时。真空除去挥发性成分，残余物用4M HCl/二烷(20mL)处理，并在环境条件下搅拌7.5小时。真空除去挥发性成分，残余物用Dowex50WX8-100离子交换树脂纯化(柱用水洗涤，化合物用由18mL NH4OH和282mL水制备的稀NH4OH洗脱)，得到中间体(S)-2-氨基-4-(二乙氨基)丁酸(1.73g)，为灰白色固体。
在11分钟内，将氯甲酸甲酯(0.36mL，4.65mmol)滴加到Na2CO3(0.243g，2.29mmol)、NaOH(4.6mL 1M/H2O，4.6mmol)和上述产物(802.4mg)的冷却(冰-水)混合物中。搅拌反应混合物55分钟后，移开冷却浴，再继续搅拌5.25小时。反应混合物用等体积水稀释，用CH2Cl2(30mL，2x)洗涤，水相用冰-水浴冷却，用浓HCl酸化至pH 2的范围。然后真空除去挥发性成分，粗物质用MCX树脂进行游离碱化(free-based)(6.0g；柱用水洗涤，样品用2.0M NH3/MeOH洗脱)，得到含杂质的Cap-76(704mg)，为灰白色固体。1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H)。LC/MS：对于[M+H]+C10H21N2O4分析计算值：233.15；实测值：233.24。
如下进行Cap-77的合成：按照对Cap-7所述的方法，使用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷用于替换SN2步骤，并且通过采用下列条件，对中间体2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基乙酸苄酯进行对映体分离：将中间体(303.7mg)溶于乙醇，将所得溶液注入手性HPLC柱(ChiracelAD-H柱，30x 250mm，5um)上，在35℃温度下，用90％CO2-10％EtOH按70mL/min洗脱，得到124.5mg对映体-1和133.8mg对映体-2。这些苄酯按照Cap-7的制备法进行氢解，得到Cap-77：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(表观br s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H)。LC(条件1)：RT＝0.67min；LC/MS：对于[M+H]+C14H18NO2分析计算值：232.13；实测值：232.18。HRMS：对于[M+H]+C14H18NO2分析计算值：232.1338；实测值：232.1340。
Cap-78
将NaCNBH3(0.5828g，9.27mmol)加到(R)-2-(乙氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(Cap-3合成中的中间体；0.9923mg，4.60mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.640g，9.40mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中，半不均匀混合物用油浴在50℃下加热20小时。再次加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(150mg，0.86mmol)和NaCNBH3(52mg，0.827mmol)，再加热反应混合物3.5小时。然后将其冷却至环境温度，用浓HCl酸化至约pH 2的范围后，将混合物过滤后，滤液进行旋转蒸发。将所得粗物质溶于i-PrOH(6mL)并加热进行溶解，滤出不溶解部分后，真空浓缩滤液。约1/3的所得粗物质用反相HPLC纯化(H2O/MeOH/TFA)，得到Cap-78的TFA盐(353mg)，为无色粘性油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；在D2O交换之后)：δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(S，1H)，3.35(m，1H)，3.06(表观br s，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H)。LC(条件1)：RT＝0.64min；LC/MS：对于[M+H]+C13H18NO2分析计算值：220.13；实测值：220.21。HRMS：对于[M+H]+C13H18NO2分析计算值：220.1338；实测值：220.1343。
将臭氧鼓泡通入Cap-55(369mg，2.13mmol)的冷却(-78℃)CH2Cl2(5.0mL)溶液中约50分钟，直到反应混合物出现浅蓝色。加入Me2S(移液管10滴)，搅拌反应混合物35分钟。-78℃浴用-10℃浴代之，再继续搅拌30分钟后，真空除去挥发性成分，得到无色粘性油状物。
将NaBH3CN(149mg，2.25mmol)加到上述粗物质和吗啉(500μL，5.72mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中，将混合物在环境条件下搅拌4小时。冷却至冰-水温度，用浓HCl处理至其pH至～2.0后，搅拌2.5小时。真空除去挥发性成分，残余物用MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)结合反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)进行纯化，得到Cap-79，其中含有含量不明的吗啉。
为了消耗掉吗啉污染物，将上述物质溶于CH2Cl2(1.5mL)，依次用Et3N(0.27mL，1.94mmol)和乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)处理，并在环境条件下搅拌18小时。加入THF(1.0mL)和H2O(0.5mL)，继续搅拌1.5小时。真空除去挥发性成分后，使所得残余物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱)，得到不纯的Cap-79，为褐色粘性油状物，无需进一步纯化便可用于下一步骤。
在15分钟内，将SOCl2(6.60mL，90.5mmol)滴加到(S)-3-氨基-4-(苄氧基)-4-氧代丁酸(10.04g，44.98mmol)和MeOH(300mL)的冷却(冰-水)混合物中，移开冷却浴后，将反应混合物在环境条件下搅拌29小时。真空除去大部分挥发性成分，小心地使残余物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3溶液之间分配。水相用EtOAc(150mL，2x)萃取，合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯(9.706g)，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(表观t，J＝6.6，1H)，3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H)。LC(条件1)：RT＝0.90min；LC/MS：对于[M+H]+C12H16NO4分析计算值：238.11；实测值：238.22。
在1分钟内，将Pb(NO3)2(6.06g，18.3mmol)加到(S)-2-氨基琥珀酸1-苄酯4-甲酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g，20.0mmol)和Et3N(3.0mL，21.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中，将不均匀混合物在环境条件下搅拌48小时。将混合物过滤，滤液用MgSO4处理后再次过滤，浓缩最终的滤液。将所得粗物质进行Biotage纯化(350g硅胶，CH2Cl2洗脱)，得到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(7.93g)，为十分粘稠的无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，与溶剂有部分重叠)。LC(条件1)：RT＝2.16min；LC/MS：对于[M+H]+C31H28NO4分析计算值：478.20；实测值：478.19。
在10分钟内，将LiHMDS(9.2mL 1.0M/THF，9.2mmol)滴加到(S)-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.907g，8.18mmol)的冷却(-78℃)THF(50mL)溶液中，并搅拌～1小时。在8分钟内将MeI(0.57mL，9.2mmol)滴加到混合物中，然后在使冷却浴融化至室温的同时继续搅拌16.5小时。用饱和NH4Cl溶液(5mL)猝灭后，真空除去大部分有机成分，使残余物在CH2Cl2(100mL)和水(40mL)之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，所得粗产物用Biotage纯化(350g硅胶；25％EtOAc/己烷)，得到3.65g 3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯的2S/3S和2S/3R非对映体混合物，比率～1.0∶0.65(1H NMR)。此时未确定主要异构体的立体化学结构，混合物无需分离便可进行下一步骤。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：主要非对映体，δ4.39(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次要非对映体，δ4.27(d，J＝12.3，CH2的1H)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：RT＝2.19min；LC/MS：对于[M+H]+C32H30NO4分析计算值：492.22；实测值：492.15。
在10分钟内，将二异丁基氢化铝(20.57ml 1.0M的己烷溶液，20.57mmol)滴加到上文制备的(2S)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄酯4-甲酯(3.37g，6.86mmol)的冷却(-78℃)THF(120mL)溶液中，在-78℃下搅拌20小时。反应混合物从冷却浴取出后，快速倒入搅拌下的～1M H3PO4/H2O(250mL)中，混合物用乙醚(100mL，2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。制备粗物质的硅胶筛目(mesh)，并进行色谱法处理(25％EtOAc/己烷；重力洗脱)，得到1.1g(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(被苯甲醇污染，无色粘性油状物)和(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(含有(2S，3R)立体异构体杂质)。后一样品用相同柱色谱法纯化条件再进行纯化，得到750mg纯产物，为白色泡沫状物。[注意：在上述条件下，(2S，3S)异构体先于(2S，3R)异构体洗脱出来]。(2S，3S)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(表观t，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，～2.5(m，1H，与溶剂信号重叠)，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：RT＝2.00min；LC/MS：对于[M+H]+C31H30NO3分析计算值：464.45；实测值：464.22。(2S，3R)异构体：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(表观t，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H)。LC(条件1)：RT＝1.92min；LC/MS：对于[M+H]+C31H30NO3分析计算值：464.45；实测值：464.52。
DIBAL还原产物的相对立体化学排布是根据采用以下方案，对由每个异构体制备的内酯衍生物所进行的NOE研究做出的：将LiHMDS(50μL 1.0M/THF，0.05mmol)加到(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(62.7mg，0.135mmol)的冷却(冰-水)THF(2.0mL)溶液中，将反应混合物在同样的温度下大约搅拌2小时。真空除去挥发性成分，使残余物在CH2Cl2(30mL)、水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，所得粗物质进行Biotage纯化(40g硅胶；10-15％EtOAc/己烷)，得到(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮(28.1mg)，为无色固体薄膜状物。(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮。(3S，4S)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(表观t，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(表观t，J＝9.2，1H)，～2.47(m，1H，与溶剂信号有部分重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H)。LC(条件1)：RT＝1.98min；LC/MS：对于[M+Na]+C24H21NNaO2分析计算值：378.15；实测值：378.42。(3S，4R)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)。LC(条件1)：RT＝2.03min；LC/MS：对于[M+Na]+C24H21NNaO2分析计算值：378.15；实测值：378.49。
依次将TBDMS-Cl(48mg，0.312mmol)和咪唑(28.8mg，0.423mmol)加到(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(119.5mg，0.258mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，将混合物在环境条件下搅拌14.25小时。然后反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释后，用水(15mL)洗涤，有机层经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩。所得粗物质用Biotage纯化(40g硅胶；5％EtOAc/己烷)，得到(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(124.4mg)，为无色粘性油状物，被基于TBDMS的杂质污染。(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯。(2S，3S)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H)。LC(条件1，其中过柱时间(run time)延长至4分钟)：RT＝3.26min；LC/MS：对于[M+H]+C37H44NO3Si分析计算值：578.31；实测值：578.40。(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体：1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
将氢气囊与(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯(836mg，1.447mmol)和10％Pd/C(213mg)在EtOAc(16mL)中的混合物连通，将混合物在室温下搅拌～21小时，需要时气囊再充入H2。反应混合物用CH2Cl2稀释，通过硅藻土(Celite-545)垫过滤，硅藻土垫用EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1∶1混合物，200mL)和MeOH(750mL)洗涤。将合并的有机相浓缩后，由所得粗物质制备硅胶筛目，经快速色谱法(8∶2∶1 EtOAc/i-PrOH/H2O的混合物)处理，得到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸(325mg)，为白色绒毛状固体。(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄酯按同样方法精制成(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸。(2S，3S)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。LC/MS：对于[M+H]+C11H26NO3Si分析计算值：248.17；实测值：248.44。(2S，3R)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。对于[M+H]+C11H26NO3Si分析计算值：248.17；实测值：248.44。
将水(1mL)和NaOH(0.18mL 1.0M/H2O，0.18mmol)加到(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg，0.112mmol)的混合物中，超声处理约1分钟以使反应物溶解。然后混合物用冰-水浴冷却，在30秒内加入氯甲酸甲酯(0.02mL，0.259mmol)，在同样温度下继续剧烈搅拌40分钟后，再在环境温度下搅拌2.7小时。反应混合物用水(5mL)稀释，用冰-水浴冷却后，逐滴加入1.0N HCl水溶液(～0.23mL)进行处理。混合物再用水(10mL)稀释，用CH2Cl2(15mL，2x)萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩，得到Cap-80a，为灰白色固体。(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基丁酸按同样方法精制成Cap-80b。Cap-80a：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(bs，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(两个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，～0.84(d，0.9H，与t-Bu信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(三个重叠单峰，6H)。LC/MS：对于[M+Na]+C13H27NNaO5Si分析计算值：328.16；实测值：328.46。Cap-80b：1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(br d，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)。LC/MS：对于[M+Na]+C13H27NNaO5Si分析计算值：328.16；实测值：328.53。粗产物无需进一步纯化便可使用。
Cap-81
按照Falb等人所述的方案制备(Falb等，SyntheticCommunications 1993，23，2839)。
Cap-82至Cap-85
按照Cap-51或Cap-13所述的方法，由合适的起始原料合成Cap-82至Cap-85。样品的光谱特征(spectral profiles)与其对映体(即分别为Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52，)的光谱特征相似。
在0℃下，向O-甲基-L-苏氨酸(3.0g，22.55mmol)、NaOH(0.902g，22.55mmol)在H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(1.74mL，22.55mmol)。将混合物搅拌12小时后，用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2x250mL)和10％MeOH的CH2Cl2溶液(250mL)萃取，合并的有机相经真空浓缩后，得到无色油状物(4.18g，97％)，其纯度足以用于后续步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H)。LCMS：对于C7H13NO5分析计算值：191；实测值：190(M-H)-
Cap-87
在0℃下，向L-高丝氨酸(2.0g，9.79mmol)、Na2CO3(2.08g，19.59mmol)在H2O(15mL)中的混合物中滴加ClCO2Me(0.76mL，9.79mmol)。将混合物搅拌48小时后，用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2X250mL)萃取，合并的有机相经真空浓缩后，得到无色固体(0.719g，28％)，其纯度足以用于后续步骤。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)。LCMS：对于C7H13NO5分析计算值：191；实测值：192(M+H)+。
将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8mL，18.7mmol)、K2CO3(2.45g，17.7mmol)和CuI(169mg，0.887mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温后，倒入H2O(约150mL)中，用EtOAc洗涤(2次)。有机层用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。体积减至大约1/3时，加入20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆状物静置20分钟后，加到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)上。该垫依次用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(3M的MeOH溶液，2X200mL)洗涤。合适的流分经真空浓缩，将残余物(约1.1g)溶于H2O，冷冻并冻干。得到标题化合物(1.02g，62％)，为泡沫状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，br，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(s，br，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，br，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。LCMS：对于C10H14N2O2分析计算值：194；实测值：195(M+H)+。
L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g，17.0mmol)、K2CO3(2.40g，17.4mmol)和CuI(179mg，0.94mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在100℃下加热12小时。使反应混合物冷却至室温后，倒入H2O(约150mL)中，并用EtOAc洗涤(2次)。有机层用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。体积减至大约1/3时，加入20g阳离子交换树脂(Strata)。将浆状物静置20分钟后，加到阳离子交换树脂垫(Strata)(约25g)上。该垫依次用H2O(200mL)、MeOH(200mL)和NH3(3M的MeOH溶液，2x200mL)洗涤。合适的流分经真空浓缩后，将残余物(约1.1g)溶于H2O，冷冻并冻干。得到标题化合物(1.02g，62％)，为泡沫状物。1HNMR(400MHz，CD3OD)显示混合物含有缬氨酸，因而无法估计其纯度。该产物照原样用于后续反应。LCMS：对于C9H13N3O2分析计算值：195；实测值：196(M+H)+。
按照Cap-1制备中所述的方法制备Cap-90。粗物质照原样用于后续步骤。LCMS：对于C11H15NO2分析计算值：193；实测值：192(M-H)-。
除非另有说明，否则按照用于制备Cap-51的方法制备下列端基(Cap)：
Cap-117至Cap-123
对于端基Cap-117至Cap-123的制备，Boc氨基酸得自商业来源，用25％TFA的CH2Cl2溶液处理便可脱去保护。通过LCMS判断反应完成后，真空除去溶剂，按照对Cap-51所述的方法，氨基酸的相应TFA盐用氯甲酸甲酯进行氨基甲酰基化。
按照用于Cap-51的方法，使L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐进行氨基甲酰基化。粗制反应混合物用1N HCl酸化至pH～1，混合物用EtOAc(2X50mL)萃取。合并的有机相经真空浓缩后，得到静置时固化的无色油状物。真空浓缩水层，所得产物和无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)研磨，然后真空浓缩有机相，得到无色油状物，用LCMS显示为所需要的产物。合并两次产物，得到0.52g固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。LCMS：对于C5H7NO4分析计算值：145；实测值：146(M+H)+。
向Pd(OH)2，(20％，100mg)、甲醛水溶液(37％重量，4ml)、乙酸(0.5mL)的甲醇(15mL)悬浮液中加入(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(1g，4.48mmol)。反应物用氢气吹扫几次，并与氢气囊一起在室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土(Celite)垫过滤后，真空除去挥发性成分。所得粗物质照原样用于下一步骤。LC/MS：对于C11H22N2O4分析计算值：246；实测值：247(M+H)+。
本方法是用于制备Cap-51的改进方法。在0℃下，向3-甲基-L-组氨酸(0.80g，4.70mmol)在THF(10mL)和H2O(10mL)中的悬浮液中加入NaHCO3(0.88g，10.5mmol)。所得混合物用ClCO2Me(0.40mL，5.20mmol)处理，将混合物在0℃下搅拌。搅拌约2小时后，LCMS显示无原料残留。用6N HCl使反应物酸化至pH 2。
真空除去溶剂后，将残余物悬浮于20mL 20％MeOH的CH2Cl2溶液中。将混合物过滤和浓缩，得到浅黄色泡沫状物(1.21g)。LCMS和1H NMR显示该产物为9∶1甲酯和所需产物的混合物。将该产物溶于THF(10mL)和H2O(10mL)中，冷却至0℃后，加入LiOH(249.1mg，10.4mmol)。搅拌约1小时后，LCMS显示无酯残留。因此混合物用6N HCl酸化后，真空除去溶剂。LCMS和1H NMR证实不存在酯。得到标题化合物，为其HCl盐(1.91g，＞100％，被无机盐污染)。该化合物无需进一步纯化便可照原样用于后续步骤。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，部分被溶剂掩蔽)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H)。LCMS：对于C9H13N3O4分析计算值：227.09；实测值：228.09(M+H)+。
Cap-127
按照上述用于Cap-126的方法，由(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g，6.56mmol)、NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和ClCO2Me(0.56mL，7.28mmol)开始制备Cap-127。得到标题化合物，为其HCl盐(1.79g，＞100％，被无机盐污染)。LCMS和1H NMR显示存在大约5％的甲酯。该粗制混合物无需进一步纯化便可照原样使用。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H)；LCMS：对于C9H13N3O4分析计算值：227.09；实测值：228(M+H)+。
Cap-128的制备
步骤1.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(cj-27b)的制备。
在0℃下，向cj-27a(1.01g，4.74mmol)、DMAP(58mg，0.475mmol)和iPr2NEt(1.7mL，9.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入Cbz-Cl(0.68mL，4.83mmol)。将溶液在0℃下搅拌4小时，洗涤(1NKHSO4，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩。残余物用快速柱色谱法纯化(TLC 6∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物(1.30g，91％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，br，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H)。LCMS：对于C17H21NO4分析计算值：303；实测值：304(M+H)+。
步骤2.(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(cj-28)的制备。
在室温下，向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸苄酯(0.50g，1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g，0.18mmol)、CuSO4-5H2O(0.022g，0.09mmol)和NaN3(0.13g，2.1mmol)在DMF-H2O(5mL，4∶1)中的混合物中加入BnBr(0.24mL，2.02mmol)，使混合物升温至65℃。5小时后，LCMS显示低转化率。再加入一份NaN3(100mg)，继续加热12小时。将反应物倒入EtOAc和H2O中，然后振荡。分离各层，水层用EtOAc萃取3次，合并的有机相经洗涤(H2O x3，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后浓缩。残余物经快速纯化(Biotage，40+M 0-5％MeOH/CH2Cl2；TLC3％MeOH/CH2Cl2)，得到静置时固化的浅黄色油状物(748.3mg，104％)。NMR与所需产物一致，但表明存在DMF。产物无需进一步纯化便可照原样使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H)。
LCMS：对于C24H28N4O4分析计算值：436；实测值：437(M+H)+。
步骤3.(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄酯(cj-29)的制备。
向(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯(0.52g，1.15mmol)的CH2Cl2溶液加入TFA(4mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物经真空浓缩后，得到静置时固化的无色油状物。将该产物溶于THF-H2O后冷却至0℃。依次加入固体NaHCO3(0.25g，3.00mmol)和ClCO2Me(0.25mL，3.25mmol)。搅拌1.5小时后，混合物用6N HCl酸化至pH～2后倒入H2O-EtOAc中。分离各层，水相用EtOAc萃取2次。合并的有机层经洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩，得到无色油状物(505.8mg，111％，NMR表明存在不确定的杂质)，在泵上静置时固化。产物无需进一步纯化便可照原样使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H)。LCMS：对于C21H22N4O4分析计算值：394；实测值：395(M+H)+。
步骤4.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备。
使(S)-3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸苄酯(502mg，1.11mmol)在MeOH(5mL)中的Pd-C(82mg)存在下、在大气压下氢化12小时。混合物通过硅藻土(Celite)过滤后，真空浓缩。得到(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(266mg，111％)，为无色胶状物，被约10％的甲酯污染。产物无需进一步纯化便可照原样使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，br，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(dd，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H)。LCMS：对于C7H10N4O4分析计算值：214；实测值：215(M+H)+。
Cap-129的制备
步骤1.(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备。
将(S)-2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.67g，3.03mmol)和吡唑(0.22g，3.29mmol)在CH3CN(12mL)中的悬浮液在50℃下加热24小时。将混合物冷却至室温过夜后，将固体过滤，得到(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。真空浓缩滤液后，用少量CH3CN(约4mL)研磨，得到第二产物(43.5mg)。总产量370.4mg(44％)。熔点165.5-168℃。Lit熔点168.5-169.5[Vederas等，J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105]。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)。LCMS：对于C14H15N3O4分析计算值：289；实测值：290(M+H)+
步骤2.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备。
使(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)在MeOH(5mL)中的Pd-C(45mg)存在下、在大气压下氢化2小时。产物似乎不溶于MeOH，因此将反应混合物用5mL H2O和几滴6N HCl稀释。均匀溶液通过硅藻土(Celite)过滤，真空除去MeOH。剩下的溶液经冷冻并冻干，得到黄色泡沫状物(188.9mg)。将该产物悬浮于THF-H2O(1∶1，10mL)中，然后冷却至0℃。向冷的混合物中小心地加入NaHCO3(146.0mg，1.74mmol)(放出CO2)。停止放出气体后(约15分钟)，滴加ClCO2Me(0.06mL，0.78mmol)。搅拌混合物2小时后，用6N HCl酸化至pH～2后倒入EtOAc中。分离各层，水相用EtOAC萃取(5次)。将合并的有机层洗涤(盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，得到标题化合物(117.8mg，79％)，为无色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(表观t，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H)。LCMS：对于C8H11N3O4分析计算值：213；实测值：214(M+H)+。
按照类似于以下文献中给出的方法：Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285，使可市售获得的(R)-苯基甘氨酸酰化来制备Cap-130。
步骤a：将二甲氨基甲酰氯(0.92mL，10mmol)慢慢加到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(2.44g；10mmol)和Hunig氏碱(3.67mL，21mmol)的THF(50mL)溶液中。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌过夜(16小时)后，减压浓缩。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压浓缩。所得黄色油状物用快速色谱法纯化(用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱)。真空浓缩所收集的流分，得到2.35g(85％)透明油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.84(d，J＝6.95Hz，3H)，0.89(d，J＝6.59Hz，3H)，1.98-2.15(m，1H)，2.80(s，6H)，5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)，5.13(d，J＝12.44Hz，1H)，6.22(d，J＝8.05Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)。LC(条件1)：RT＝1.76min；MS：对于[M+H]+C16H22N2O3分析计算值：279.17；实测值：279.03。
步骤b：向上文制备的中间体(2.35g；8.45mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(10％；200mg)，所得黑色悬浮液用N2吹扫(3次)，再置于1atm H2下。将混合物在室温下搅拌过夜后，通过微纤维滤器过滤除去催化剂。然后减压浓缩所得透明溶液，得到1.43g(89％)Cap-131，为白色泡沫状物，其无需进一步纯化便可使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)，0.88(d，J＝3.97Hz，3H)，1.93-2.11(m，1H)，2.80(s，6H)，3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)，5.93(d，J＝8.54Hz，1H)，12.36(s，1H)。LC(条件1)：RT＝0.33min；MS：对于[M+H]+C8H17N2O3分析计算值：189.12；实测值：189.04。
按照对Cap-131所述的方法，由(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐制备Cap-132。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)，2.80(s，6H)，4.06(qt，1H)，6.36(d，J＝7.32Hz，1H)，12.27(s，1H)。LC(条件1)：RT＝0.15min；MS：对于[M+H]+C6H13N2O3分析计算值：161.09；实测值：161.00。
按照对Cap-47所述的方法，由(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐和氯甲酸2-氟乙酯制备Cap-133。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)，1.97-2.10(m，1H)，3.83(dd，J＝8.39，5.95Hz，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.50-4.54(m，1H)，4.59-4.65(m，1H)，7.51(d，J＝8.54Hz，1H)，12.54(s，1H)。
按照对Cap-51所述的方法，由(S)-二乙基丙氨酸和氯甲酸甲酯制备Cap-134。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)，1.15-1.38(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，3.46-3.63(m，3H)，4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)，7.24(d，J＝8.85Hz，1H)，12.55(s，1H)。LC(条件2)：RT＝0.66min；LC/MS：对于[M+H]+C9H18NO4分析计算值：204.12；实测值：204.02。
在25℃下，D-2-氨基-(4-氟苯基)乙酸(338mg，2.00mmol)、1N HCl的乙醚溶液(2.0mL，2.0mmol)和福尔马林(37％，1mL)的甲醇(5mL)溶液在10％钯/碳(60mg)上面经历气囊氢化16小时。然后混合物通过硅藻土(Celite)过滤，得到Cap-135的HCl盐(316mg，80％)，为白色泡沫状物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.59(dd，J＝8.80，5.10Hz，2H)，7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，5.17(s，1H)，3.05(v br s，3H)，2.63(v br s，3H)；Rt＝0.19min(条件-MS-W5)；均一性指数95％；LRMS：对于[M+H]+C10H13FNO2分析计算值：198.09；实测值：198.10。
在氮气下，向1-苄基-1H-咪唑(1.58g，10.0mmol)在无水乙醚(50mL)中的冷却(-50℃)悬浮液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，4.0mL，10.0mmol)。于-50℃搅拌20分钟后，将无水二氧化碳(通过燥石膏)鼓泡通入反应混合物中达10分钟，然后使其升温至25℃。在将二氧化碳加到反应混合物时所形成的重沉淀物过滤，得到吸湿性白色固体，再将其溶于水(7mL)，酸化至pH＝3，冷却，用刮痕诱导结晶。该沉淀物过滤后得到白色固体，再将白色固体悬浮于甲醇，用1NHCl/乙醚(4mL)处理后真空浓缩。冻干来自水(5mL)中的残余物，得到Cap-136的HCl盐(817mg，40％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50-7.31(m，5H)，5.77(s，2H)；Rt＝0.51min(条件-MS-W5)；均一性指数95％；LRMS：对于[M+H]+C11H12N2O2分析计算值：203.08；实测值：203.11。
在氮气下，将1-氯-3-氰基异喹啉(188mg，1.00mmol；按照WO2003/099274中的方法制得)(188mg，1.00mmol)、氟化铯(303.8mg，2.00mmol)、二氯化双(三叔丁基膦)合钯(10mg，0.02mmol)和2-(三丁基锡烷基)呋喃(378μL，1.20mmol)在无水二烷(10mL)中的悬浮液在80℃下加热16小时，然后使其冷却至25℃，用饱和氟化钾水溶液处理，同时剧烈搅拌1小时。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配后，分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物在硅胶上纯化(用0％～30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到Cap-137步骤a(230mg，105％)，为白色固体，其直接往前进行。Rt＝1.95min(条件-MS-W2)；均一性指数90％；LRMS：对于[M+H]+C14H8N2O分析计算值：221.07；实测值：221.12。
Cap-137
向Cap 137步骤a(110mg，0.50mmol)和过碘酸钠(438mg，2.05mmol)在四氯化碳(1mL)、乙腈(1mL)和水(1.5mL)中的悬浮液中加入三氯化钌水合物(2mg，0.011mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时后，在二氯甲烷和水之间分配。分离水层，用二氯甲烷萃取多2次，将合并的二氯甲烷萃取液经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物用己烷研磨，得到Cap-137(55mg，55％)，为灰色固体。Rt＝1.10min(条件-MS-W2)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C11H8N2O2分析计算值：200.08；实测值：200.08。
Cap 138至Cap 158
合成策略：方法A。
向5-羟基异喹啉(按照WO 2003/099274中的方法制得)(2.0g，13.8mmol)和三苯基膦(4.3g，16.5mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的搅拌悬浮液中分批加入无水甲醇(0.8mL)和偶氮二羧酸二乙酯(3.0mL，16.5mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时后，将其用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物预先吸附到硅胶上并进行色谱法处理(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到Cap-138步骤a(1.00g，45％)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.19(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.00-6.99(m，1H)，4.01(s，3H)；Rt＝0.66min(条件-D2)；均一性指数95％；LCMS：对于[M+H]+C10H10NO分析计算值：160.08；实测值：160.1。
在室温下，向Cap 138步骤a(2.34g，14.7mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中一次性加入间氯过苯甲酸(77％，3.42g，19.8mmol)。搅拌20小时后，加入碳酸钾粉(2.0g)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其过滤后真空浓缩，得到Cap-138步骤b(2.15g，83％)，为淡黄色固体，其纯度足以直接往前进行。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00(s，3H)；Rt＝0.92min，(条件-D1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C10H10NO2分析计算值：176.07；实测值：176.0。
在室温、氮气下，向Cap 138步骤b(0.70g，4.00mmol)和三乙胺(1.1mL，8.00mmol)的无水乙腈(20mL)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基氰(1.60mL，12.00mmol)。将混合物在75℃下加热20小时后，使其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩溶剂。残余物在硅胶上进行快速色谱(用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到Cap-138步骤c(498.7mg，68％)，为白色结晶固体；以及另外得到223mg(30％)Cap-138步骤c(自滤液回收)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.63(d，J＝5.5Hz，1H)，8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.04(s，3H)；Rt＝1.75min，(条件-D1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C11H9N2O分析计算值：185.07；实测值：185.10。
Cap-138
Cap-138步骤c(0.45g，2.44mmol)用5N氢氧化钠溶液(10mL)处理，将所得悬浮液在85℃下加热4小时，冷却至25℃，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸酸化。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至1/4体积后过滤，得到Cap-138(0.44g，88.9％)，为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(br s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02(s，3H)；Rt＝0.70min(条件-D1)；均一性指数95％；LCMS：对于[M+H]+C11H10NO3分析计算值：204.07；实测值：204.05。
合成策略：方法B(得自Tetrahedron Letters，2001，42，6707)。
向装有1-氯-6-甲氧基异喹啉(1.2g，6.2mmol；按照WO2003/099274中的方法制得)、氰化钾(0.40g，6.2mmol)、1，5-双(二苯膦基)戊烷(0.27g，0.62mmol)和乙酸钯(II)(70mg，0.31mmol)在无水甲苯(6mL)中的经氩气脱气的悬浮液的厚壁螺旋盖小瓶中，加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.29mL，2.48mmol)。把该小瓶密封，于150℃加热22小时，然后将其冷却至25℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到Cap-139步骤a(669.7mg，59％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(s，3H)；Rt＝1.66min(条件-D1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C11H9N2O分析计算值：185.07；实测值：185.2。
Cap-139
按照对Cap 138所述的方法，由用5N NaOH碱水解Cap-139步骤a制备Cap-139。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(v br s，1H)，8.60(d，J＝9.3Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.9Hz，1H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，3.95(s，3H)；Rt＝0.64min(条件-D1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C11H10NO3分析计算值：204.07；实测值：204.05。
在25℃、氮气下，向1，3-二氯-5-乙氧基异喹啉(482mg，2.00mmol；按照WO 2005/051410中的方法制得)、乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)、碳酸钠(223mg，2.10mmol)和1，5-双(二苯膦基)戊烷(35mg，0.08mmol)在无水二甲基乙酰胺(2mL)中的剧烈搅拌混合物中，加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(60mL，0.40mmol)。10分钟后，将混合物加热至150℃后，在18小时内用注射泵按每份1mL加入丙酮氰醇贮液(由457μL丙酮氰醇溶于4.34mL DMA制得)。然后使混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用10％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到Cap-140步骤a(160mg，34％)，为黄色固体。Rt＝2.46min(条件-MS-W2)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C12H9ClN2O分析计算值：233.05；实测值：233.08。
Cap-140
按照下文描述的用于制备Cap 141的方法，通过用12NHCl酸水解Cap-140步骤a来制备Cap-140。Rt＝2.24min(条件-MS-W2)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C12H11ClNO3分析计算值：252.04；实测值：252.02。
按照用于制备Cap-140步骤a所述的方法(参见上文)，由1-溴-3-氟异喹啉(采用在J.Med.Chem.1970，13，613中概述的方法，由3-氨基-1-溴异喹啉制备)制备Cap-141步骤a。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.63Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.55(s，1H)；Rt＝1.60min(条件-D1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C10H6FN2分析计算值：173.05；实测值：172.99。
Cap-141
Cap-141步骤a(83mg，0.48mmol)用12N HCl(3mL)处理后，将所得浆状物在80℃下加热16小时，再使其冷却至室温，用水(3mL)稀释。将混合物搅拌10分钟后过滤，得到Cap-141(44.1mg，48％)，为灰白色固体。滤液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，另外得到Cap-141(29.30mg，32％)，其纯度足以直接往前进行。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.0(br s，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)；Rt＝1.33min(条件-D1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C10H7FNO2分析计算值：192.05；实测值：191.97。
按照用于制备Cap-138步骤b和c所述的2个步骤方法，由4-溴异喹啉N-氧化物制备Cap-142步骤a。Rt＝1.45min(条件-MS-W1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C10H6BrN2分析计算值：232.97；实测值：233.00。
向Cap-142步骤a(116mg，0.50mmol)、三代磷酸钾(170mg，0.80mmol)、乙酸钯(II)(3.4mg，0.015mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11mg，0.03mmol)在无水甲苯(1mL)中的经氩气脱气的悬浮液中，加入吗啉(61μL，0.70mmol)。将混合物在100℃下加热16小时，冷却至25℃，通过硅藻土(Celite)过滤后浓缩。残余物在硅胶上纯化(用10％～70％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到Cap-142步骤b(38mg，32％)，为黄色固体，其直接往前进行。Rt＝1.26min(条件-MS-W1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C14H14N3O分析计算值：240.11；实测值：240.13。
Cap-142
按照用于制备Cap 138所述的方法，通过用5N氢氧化钠处理Cap-142步骤b制备Cap-142。Rt＝0.72min(条件-MS-W1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C14H15N2O3分析计算值：259.11；实测值：259.08。
Cap-143
向3-氨基-1-溴异喹啉(444mg，2.00mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)搅拌溶液中一次性加入氢化钠(60％，未洗涤的，96mg，2.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌5分钟后，加入2-溴乙基醚(90％，250μL，2.00mmol)。将该混合物再在25℃下搅拌5小时，然后在75℃下搅拌72小时，再使其冷却至25℃，并用饱和的氯化铵溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。残余物在硅胶上纯化(用0％～70％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到Cap-143步骤a(180mg，31％)，为黄色固体。Rt＝1.75min(条件-MS-W1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C13H14BrN2O分析计算值：293.03；实测值：293.04。
Cap-143
向Cap-143步骤a(154mg，0.527mmol)的无水四氢呋喃(5mL)冷(-60℃)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.25mL，0.633mmol)。10分钟后，将无水二氧化碳鼓泡通入反应混合物中达10分钟，然后将其用1N HCl猝灭后，使其升温至升温至25℃。然后混合物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，真空浓缩合并的有机萃取液。残余物用反相HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到Cap-143(16mg，12％)。Rt＝1.10min(条件-MS-W1)；均一性指数90％；LCMS：对于[M+H]+C14H15N2O3分析计算值：259.11；实测值：259.08。
将1，3-二氯异喹啉(2.75g，13.89mmol)分小批量加到发烟硝酸(10mL)和浓硫酸(10mL)的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃下搅拌0.5小时后，使其逐渐升温至25℃，届时将其搅拌16小时。然后将混合物倒入装有碎冰和水的烧杯中，将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时后过滤，得到Cap-144步骤a(2.73g，81％)，为黄色固体，其可直接使用。Rt＝2.01min(条件-D1)；均一性指数95％；LCMS：对于[M+H]+C9H5Cl2N2O2分析计算值：242.97；实测值：242.92。
将Cap-144步骤a(0.30g，1.23mmol)溶于甲醇(60mL)，用氧化铂(30mg)处理，悬浮液在7psi H2下进行Parr氢化1.5小时，然后加入福尔马林(5mL)和另外的氧化铂(30mg)。悬浮液在45psi H2下重新进行Parr氢化13小时，然后使其通过硅藻土(Celite)吸滤后浓缩至1/4体积。下一沉淀物吸滤后，得到标题化合物，为黄色固体，再在硅胶上进行快速色谱(用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到Cap-144步骤b(231mg，78％)，为淡黄色固体。Rt＝2.36min(条件-D1)；均一性指数95％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，2.88(s，6H)；LCMS：对于[M+H]+C11H11Cl2N2分析计算值：241.03；实测值：241.02。HRMS：对于[M+H]+C11H11Cl2N2分析计算值：241.0299；实测值：241.0296。
按照用于制备Cap-139步骤a所述的方法，由Cap-144步骤b制备Cap-144步骤c。Rt＝2.19min(条件-D1)；均一性指数95％；LCMS：对于[M+H]+C12H11ClN3分析计算值：232.06；实测值：232.03。HRMS：对于[M+H]+C12H11ClN3分析计算值：232.0642；实测值：232.0631。
Cap-144
按照对Cap-141所述的方法制备Cap-144。Rt＝2.36min(条件-D1)；90％；LCMS：对于[M+H]+C12H12ClN2O2分析计算值：238.01；实测值：238.09。
Cap-145至Cap-162
按照用于制备Cap-138(方法A)或Cap-139(方法B)所述的方法，由合适的1-氯异喹啉制备如下文所概述的Cap-145至Cap-162，除非另有说明。
向2-酮丁酸(1.0g，9.8mmol)的乙醚(25ml)溶液中滴加苯基溴化镁(22ml，1M的THF溶液)。将反应物在～25℃、氮气下搅拌17.5小时。反应物用1N HCl酸化，产物用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤后，再用盐水洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩后，得到白色固体。该固体用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到Cap-163(883.5mg)，为白色针状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.71(brs，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，5.52-5.39(br s，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，1H)，0.79(表观t，J＝7.4Hz，3H)。
使2-氨基-2-苯基丁酸(1.5g，8.4mmol)、甲醛(14mL，37％的水溶液)、1N HCl(10mL)和10％Pd/C(0.5mg)在MeOH(40mL)中的混合物在Parr瓶中暴露在50psi H2下达42小时。反应物经硅藻土(Celite)过滤后真空浓缩，将残余物溶于MeOH(36mL)，产物用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到Cap-164的TFA盐(1.7g)，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)7.54-7.47(m，5H)，2.63(m，1H)，2.55(s，6H)，2.31(m，1H)，0.95(表观t，J＝7.3Hz，3H)。
向2-氨基-2-茚满羧酸(258.6mg，1.46mmol)和甲酸(0.6ml，15.9mmol)在1，2-二氯乙烷(7ml)中的混合物中加入甲醛(0.6ml，37％的水溶液)。将混合物在～25℃下搅拌15分钟后，在70℃下加热8小时。真空除去挥发性成分，将残余物溶于DMF(14mL)，用反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到Cap-165的TFA盐(120.2mg)，为粘性油状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.29-7.21(m，4H)，3.61(d，J＝17.4Hz，2H)，3.50(d，J＝17.4Hz，2H)，2.75(s，6H)。LC/MS：对于[M+H]+C12H16NO2分析计算值：206.12；实测值：206.07。
按照用于合成Cap-7a和Cap-7b所述的方法，由(1S，4S)-(+)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(2HBr)制备Caps-166a和Cap-166b，只是采用以下条件分离苄酯中间体：采用半制备型Chrialcel OJ柱，20x250mm，10μm，用85∶15庚烷/乙醇混合物按洗脱速率为10mL/min洗脱25分钟。Cap-166b：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.45(d，J＝7.3Hz，2H)，7.27-7.19(m，3H)，4.09(s，1H)，3.34(表观brs，1H)，3.16(表观br s，1H)，2.83(d，J＝10.1Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.46(m，1H)，2.27(s，3H)，1.77(d，J＝9.8Hz，1H)，1.63(d，J＝9.8Hz，1H)。LC/MS：对于[M+H]+C14H19N2O2分析计算值：247.14；实测值：247.11。
将外消旋Boc-1，3-二氢-2H-异吲哚甲酸(1.0g，3.8mmol)的20％TFA/CH2Cl2溶液在～25℃下搅拌4小时。真空除去所有挥发性成分。将所得粗物质、甲醛(15mL，37％的水溶液)、1N HCl(10mL)和10％Pd/C(10mg)在MeOH中的混合物在Parr瓶中暴露在H2(40PSI)下达23小时。反应混合物经过硅藻土(Celite)过滤后真空浓缩，得到Cap-167(873.5mg)，为黄色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)7.59-7.38(m，4H)，5.59(s，1H)，4.84(d，J＝14Hz，1H)，4.50(d，J＝14.1Hz，1H)，3.07(s，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C10H12NO2分析计算值：178.09；实测值：178.65。
按照用于制备Cap-167所述的方法，由外消旋Boc-氨基茚满-1-甲酸制备外消旋Cap-168。粗物质照原样使用。
Cap-169
将2-氨基-2-苯基丙酸盐酸盐(5.0g，2.5mmol)、甲醛(15ml，37％的水溶液)、1N HCl(15mL)和10％Pd/C(1.32g)在MeOH(60mL)中的混合物置于Parr瓶中并在氢气(55PSI)下振荡4天。反应混合物经硅藻土(Celite)过滤后真空浓缩。将残余物溶于MeOH，用反相制备型HPLC纯化(MeOH/水/TFA)，得到Cap-169的TFA盐(2.1g)，为粘性半固体。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，500MHz)：7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.33(m，3H)，2.86(br s，3H)，2.47(br s，3H)，1.93(s，3H)。LC/MS：对于[M+H]+C11H16NO2分析计算值：194.12；实测值：194.12。
向(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(505mg；3.18mmol；得自Astatech)的水(15ml)溶液中加入碳酸钠(673mg；6.35mmol)，使所得混合物冷却至0℃后，在5分钟内滴加氯甲酸甲酯(0.26ml；3.33mmol)。将反应物搅拌18小时，同时使浴解冻至环境温度。然后使反应混合物在1N HCl和乙酸乙酯之间分配。取出有机层，水层再另外用2份乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，得到Cap-170，为无色残余物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.65(1H，br s)，7.44(1H，d，J＝8.24Hz)，3.77-3.95(3H，m)，3.54(3H，s)，3.11-3.26(2H，m)，1.82-1.95(1H，m)，1.41-1.55(2H，m)，1.21-1.39(2H，m)；LC/MS：对于[M+H]+C9H16NO5分析计算值：218.1；实测值：218.1。
Cap-171
2-(苄氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸甲酯(200mg，0.721mmol；Il Farmaco(2001)，56，609-613)在乙酸乙酯(7ml)和CH2Cl2(4.00ml)中的溶液通过氮气鼓泡脱气10分钟。然后加入二碳酸二甲酯(0.116ml，1.082mmol)和Pd/C(20mg，0.019mmol)，给反应混合物安装氢气囊，并让其在环境温度下搅拌过夜，届时TLC(95∶5CH2Cl2/MeOH：用由1g Ce(NH4)2SO4、6g钼酸铵、6ml硫酸和100ml水制成的染色液显现)表明完成了转化。反应物通过硅藻土(celite)过滤后浓缩。残余物通过Biotage纯化(在25samplet上与二氯甲烷一起上样；流出物在25S柱上，使用二氯甲烷，3CV，然后0-5％MeOH/二氯甲烷，250ml内，然后保持在5％MeOH/二氯甲烷，250ml内；各流分9ml)。将所收集的含有所需物质的流分浓缩后得到120mg(81％)2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯，为无色油状物。1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.29-3.40(m，J＝6.71Hz，1H)3.70(s，3H)3.74(s，3H)4.55(t，J＝6.41Hz，1H)4.58-4.68(m，2H)4.67-4.78(m，2H)5.31(br s，1H)。LC/MS：对于[M+H]+C8H14NO5分析计算值：204.2；实测值：204.0。
向2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.246mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(10.33mg，0.246mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜(overnite)。TLC(1∶1 EA/己烷；Hanessian染色液[1g Ce(NH4)2SO4，6g钼酸铵，6ml硫酸和100ml水])表明有～10％原料残留。另外再加入3mg LiOH并搅拌过夜，届时TLC显示无原料残留。真空浓缩并置于高真空过夜(overnite)，得到55mg 2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸锂，为无色固体。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 3.39-3.47(m，1H)3.67(s，3H)4.28(d，J＝7.93Hz，1H)4.64(t，J＝6.26Hz，1H)4.68(t，J＝7.02Hz，1H)4.73(d，J＝7.63Hz，2H)。
根据Barton，A.；Breukelman，S.P.；Kaye，P.T.；Meakins，G.D.；Morgan，D.J.J.C.S.Perkin Trans I 1982，159-164，采用了以下重氮化(diazotization)步骤：将NaNO2(166mg，2.4mmol)的水(0.6mL)溶液慢慢加到2-氨基-5-乙基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(186mg，1.0mmol)、CuSO4·5H2O(330mg，1.32mmol)、NaCl(260mg，4.45mmol)和H2SO4(5.5mL)在水(7.5mL)中的搅拌、冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃下搅拌45分钟后，使其升温至室温，在加入CuCl(118mg)之前，将其再搅拌1小时。该混合物再在室温下搅拌16小时后，用盐水稀释，用乙醚萃取2次。将有机层合并，经MgSO4干燥后浓缩，得到2-氯-5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(即Cap-172，步骤a)(175mg，85％)，为橙色油状物(纯度80％)，其可直接用于下一反应。Rt＝1.99min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C7H9ClNO2S分析计算值：206.01；实测值：206.05。
Cap-172
向2-氯-5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(175mg)的THF/H2O/MeOH(20mL/3mL/12mL)溶液中加入LiOH(305mg，12.76mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜后，进行浓缩并用1N HCl的乙醚溶液(25mL)中和。残余物用乙酸乙酯萃取2次，将有机层合并、经MgSO4干燥后蒸发，得到Cap-172(60mg，74％)，为红色固体，其无需进一步纯化便可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.03-13.42(1H，m)，3.16(2H，q，J＝7.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)。Rt＝1.78min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C6H7ClNO2S分析计算值：191.99；实测值：191.99。
根据Barton，A.；Breukelman，S.P.；Kaye，P.T.；Meakins，G.D.；Morgan，D.J.J.C.S.Perkin TransI1982，159-164，采用了以下重氮化步骤：将NaNO2(150mg，2.17mmol)的水(1.0mL)溶液滴加到2-氨基-5-乙基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(186mg，1.0mmol)在50％H3PO2(3.2mL)中的搅拌、冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时后使其升温至室温，将其再搅拌2小时。再次冷却至0℃后，混合物用NaOH(85mg)的水(10mL)溶液慢慢地处理。然后混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，用乙醚萃取2次。将有机层合并、经MgSO4干燥和浓缩，得到5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(即Cap-173，步骤a)(134mg，78％)，为橙色油状物(纯度85％)，其可直接用于下一反应。Rt＝1.58min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C7H10NO2S分析计算值：172.05；实测值：172.05。
Cap-173
向5-乙基噻唑-4-甲酸甲酯(134mg)的THF/H2O/MeOH(18mL/2.7mL/11mL)溶液中加入LiOH(281mg，11.74mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜后，进行浓缩并用1NHCl的乙醚溶液(25mL)中和。残余物用乙酸乙酯萃取2次，将有机层合并、经MgSO4干燥后蒸发，得到Cap-173(90mg，73％)，为橙色固体，其无需进一步纯化便可使用。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.74-13.04(1H，m)，3.20(2H，q，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)。Rt＝1.27min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C6H8NO2S分析计算值：158.03；实测值：158.04。
将三氟甲磺酸酐(5.0g，18.0mmol)滴加到3-羟基吡啶甲酸甲酯(2.5g，16.3mmol)和TEA(2.5mL，18.0mmol)在CH2Cl2(80mL)中的冷(0℃)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后使其升温至室温，再将其搅拌1小时。然后混合物用饱和NaHCO3溶液(40mL)猝灭，分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥后浓缩，得到3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(即Cap-174步骤a)(3.38g，73％)，为暗褐色油状物(纯度＞95％)，其无需进一步纯化便可直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.72-8.79(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.58-7.65(1H，m)，4.04(3H，s)。Rt＝1.93min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C8H7F3NO5S分析计算值：286.00；实测值：286.08.
Cap-174
向3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(570mg，2.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入LiCl(254mg，6.0mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(761mg，2.4mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(42mg，0.06mmol)。在将KF的饱和溶液(20mL)在室温下加到反应混合物之前，将混合物在100℃下加热过夜。搅拌该混合物4小时后，使其通过硅藻土(Celite)过滤，硅藻土(Celite)垫用乙酸乙酯洗涤。然后分离滤液的水相后进行真空浓缩。残余物用4NHCl的二烷溶液(5mL)处理，所得混合物用甲醇萃取，过滤后蒸发，得到Cap-174(260mg)，为绿色固体，被无机盐轻微污染，但无需进一步纯化便可使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(1H，d，J＝3.7Hz)，7.81-7.90(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝17.9，11.3Hz)，5.74(1H，dd，J＝17.9，1.5Hz)，5.20(1H，d，J＝11.0Hz)。Rt＝0.39min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C8H8NO2分析计算值：150.06；实测值：150.07。
向3-(三氟甲基磺酰氧基)吡啶甲酸甲酯(即Cap 173步骤a)(570mg，2.0mmol)、Cap-174制备中的中间体在DMF(20mL)中的溶液中加入LiCl(254mg，6.0mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(761mg，2.4mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(42mg，0.06mmol)。在真空除去溶剂之前，将混合物在100℃下加热4小时。将残余物溶于乙腈(50mL)和己烷(50mL)，所得混合物用己烷洗涤2次。然后分离乙腈层，通过硅藻土(Celite)过滤后蒸发。残余物在Horizon仪器上用快速色谱法纯化(用25％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱)，得到3-乙烯基吡啶甲酸甲酯(即Cap-175步骤a)(130mg，40％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.60(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.51(2H，m)，5.72(1H，d，J＝17.2Hz)，5.47(1H，d，J＝11.0Hz)，3.99(3H，s)。Rt＝1.29min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C9H10NO2分析计算值：164.07；实测值：164.06。
将钯/碳(10％，25mg)加到3-乙烯基吡啶甲酸甲酯(120mg，0.74mmol)的乙醇(10mL)溶液中。将悬浮液在室温、氢气氛下搅拌1小时后，使其通过硅藻土(Celite)过滤，硅藻土(Celite)垫用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干，得到3-乙基吡啶甲酸甲酯(即Cap-175，步骤b)，其可直接转入下一反应。Rt＝1.15min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C9H12NO2分析计算值：166.09；实测值：166.09。
Cap-175
向3-乙基吡啶甲酸甲酯的THF/H2O/MeOH(5mL/0.75mL/3mL)溶液中加入LiOH(35mg，1.47mmol)。将混合物在室温下搅拌2天后，再加入LiOH(80mg)。再在室温下过24小时后，将混合物过滤后真空除去溶剂。然后残余物用4NHCl的二烷溶液(5mL)处理，将所得悬浮液浓缩至干，得到Cap-175，为黄色固体，其无需进一步纯化便可使用。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.47(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，7.82-7.89(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，2.82(2H，q，J＝7.3Hz)，1.17(3H，t，J＝7.5Hz)。Rt＝0.36min(条件-MD1)；LC/MS：对于[M+H]+C8H10NO2分析计算值：152.07；实测值：152.10。
生物学活性
本公开中采用了HCV复制子实验，并按共同所有的PCT/US2006/022197和在O’Boyle等，Antimicrob Agents Chemother.2005年4月；49(4)：1346-53中所述的方法进行了准备、实施和验证。掺入了萤光素酶报道分子(reporter)的实验方法也按已描述的(Apath.com)来使用。
用HCV-neo复制子细胞和NS5A区域内含有突变的复制子细胞来测试本文所述的化合物系列。经测定，被测化合物对含有突变的细胞的抑制活性比野生型细胞的低10倍以上。因此，本公开的化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白的功能，而且我们认为本公开的化合物与在先申请PCT/US2006/022197和共同所有的WO/O4014852中的所述化合物在联合用药方面同样有效。此外，本公开的化合物可有效地针对HCV 1b基因型。还应该理解，本公开的化合物可以抑制HCV的多种基因型。表2显示本公开的代表性化合物针对HCV 1b基因型的EC50(50％有效的抑制浓度)值。在一个实施方案中，本公开的化合物针对基因型1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a具有抑制活性。针对HCV 1b的EC50值如下：A(1-10μM)；B(100-999nM)；C(4.57-99nM)；D(＜4.57nM)。
本公开的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本公开的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本公开的化合物抑制NS5A。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前述实施例，因此，落入所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都意欲包括在本文中。

Claims (1)

1.一种下式(I)的化合物
(I),
或其药学上可接受的盐，其中
u和v独立地为0、1、2或3；
每个X独立选自CH和N；前提条件是不超过两个X基团为氮；
R1和R3独立选自氢和甲基；
R2选自烷基、-C(O)R7；
R4选自-C(O)R7；
n为0、1、2、3或4；
每个R8独立选自氢、芳基烷基、杂环基烷基、-C(O)R10和-C(S)R10；
每个R9独立选自烷氧基、烷基、烷基羰基氧基、芳基、卤代、卤代烷基、羟基、-NRaRb和氧代，其中所述烷基可与相邻碳原子任选形成稠合的3-6元环，其中所述3-6元环被一个或两个烷基任选取代；
每个R5和R6独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；
每个R7独立选自环烷基、(环烷基)烷基和杂环基；且
每个R10独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、环烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基；
“-NRaRb”是指Ra和Rb两个基团通过氮原子与母体分子部分连接，Ra和Rb独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、甲酰基和(NRxRy)羰基；或者，Ra和Rb，与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1个另外的选自氮、氧和硫的杂原子的5元环或6元环；
“-NRcRd”是指Rc和Rd两个基团通过氮原子与母体分子部分连接，Rc和Rd独立选自氢、烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)羰基烷基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基和杂环基烷基羰基中的烷基部分任选被1个-NReRf基团进一步取代，且其中芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基和芳基磺酰基中的芳基部分，杂环基，和杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基中的杂环基部分任选被1、2或3个独立选自以下的取代基进一步取代：烷氧基、烷基、氰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基；
"-NReRf”是指Re和Rf两个基团通过氮原子与母体分子部分连接，Re和Rf独立选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基；和
“-NRxRy”是指Rx和Ry两个基团通过氮原子与母体分子部分连接，Rx和Ry独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立选自氢和烷基；
“(NRaRb)烷基”是指被1、2或3个-NRaRb基团取代的烷基；
“(NRaRb)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRaRb基团；
“(NRaRb)羰基烷基”是指被1、2或3个(NRaRb)羰基基团取代的烷基；
“(NRcRd)烯基”是指被1、2或3个-NRcRd基团取代的烯基；
“(NRcRd)烷基”是指被1、2或3个-NRcRd基团取代的烷基；
“(NRcRd)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NRcRd基团；
“(NReRf)烷基”是指被1、2或3个-NReRf基团取代的烷基；
“(NReRf)烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的(NReRf)烷基；
“(NReRf)羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的-NReRf基团；
“(NReRf)磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的-NReRf基团；
其中，在以上定义中，
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的2-6个碳原子的直链或支链基团；
“烯氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的C3-C6烯基；
“烯氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烯氧基；
“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基；
“烷氧基烷基”是指被1、2或3个烷氧基取代的烷基；
“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基烷基；
“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基；
“烷基”是指衍生自含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃的基团；
“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基；
“烷基羰基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基羰基；
“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基；
“芳基”是指苯基或双环稠合环系，其中双环稠合环系由与4-6元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成；
“芳基烯基”是指被1、2或3个芳基取代的烯基；
“芳基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的芳基；
“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷氧基；
“芳基烷基”是指被1、2或3个芳基取代的烷基；
“芳基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基烷基；
“芳基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基；
“芳氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的芳基；
“芳氧基烷基”是指被1、2或3个芳氧基取代的烷基；
“芳氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳氧基；
“芳基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的芳基；
“环烷基”是指具有3-7个碳原子和0个杂原子的饱和单环烃环系；
“(环烷基)烷基”是指被1、2或3个环烷基取代的烷基；
“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基；
“环烷基氧基烷基”是指被1、2或3个环烷基氧基取代的烷基；
“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的环烷基；
“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基；
“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷氧基；
“卤代烷基”是指被1、2、3或4个卤原子取代的烷基；
“杂环基”是指含有1、2、3或4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的4、5、6或7元环；
“杂环基烯基”是指被1、2或3个杂环基取代的烯基；
“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的杂环基；
“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基烷氧基；
“杂环基烷基”是指被1、2或3个杂环基取代的烷基；
“杂环基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基烷基；
“杂环基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基；
“杂环基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的杂环基；
“杂环基氧基烷基”是指被1、2或3个杂环基氧基取代的烷基；
“杂环基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的杂环基氧基；
“羟基烷基”是指被1、2或3个羟基取代的烷基；
“羟基烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的羟基烷基。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中u和v各自为0。
3. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个X为CH。
4. 权利要求2的化合物，其中两个X基团为氮且其余的为CH。
5. 权利要求的化合物1或其药学上可接受的盐，其中
u和v为0；
每个X独立选自CH和N；前提条件是不超过两个X基团为氮；
R1和R3独立选自氢和甲基；
R2选自烷基、-C(O)R7；
R4选自-C(O)R7；
n为0、1或2；
每个R8独立选自氢、芳基烷基、杂环基烷基和-C(O)R10；
每个R9独立选自烷氧基、烷基羰基氧基、羟基和氧代；
每个R7独立选自环烷基、(环烷基)烷基和杂环基；且
每个R10独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
6. 一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7. 权利要求6的组合物，所述组合物还包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
8. 权利要求7的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
9. 权利要求8的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α 2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
10. 权利要求7的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
11. 权利要求7的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
12. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的HCV感染的药物中的用途。
13. 权利要求12的用途，其中所述药物还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
14. 权利要求13的用途，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
15. 权利要求14的用途，其中所述干扰素选自干扰素α 2B、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α 2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
16. 权利要求13的用途，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
17. 权利要求13的用途，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
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