CN102177141B - 作为丙型肝炎病毒抑制剂的联-1h-苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物以及方法。还公开了包含此类化合物的药物组合物以及在治疗HCV感染中使用这些化合物的方法。

Description

作为丙型肝炎病毒抑制剂的联-1H-苯并咪唑
相关申请的交叉参考
本申请要求于2008年8月7日提交的第61/087,078系列号美国临时申请的优先权。
发明领域
本申请公开一般涉及抗病毒化合物，更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3A蛋白功能的化合物，包含这类化合物的组合物和抑制NS3A蛋白的功能的方法。
发明背景
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-1型人免疫缺陷病毒感染人数的大约5倍。这些HCV感染个体中的相当一部分发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前用于HCV的标准疗法采用了聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的组合，其在获得持久病毒应答上不具有最佳成功率并且引起许多副作用。因此，有明确而长期的需求去开发有效疗法以解决该未决的医学需求。
HCV是正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5’未翻译区中的广泛相似性，HCV已经被归为黄病毒科中的单独一类。黄病毒科的所有成员都包被着含有通过单一的未中断开放阅读框的翻译来编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组的病毒颗粒。
由于所编码的RNA依赖型RNA聚合酶(其缺乏校对能力)的高错误率，在整个HCV基因组中的核苷酸和编码的氨基酸序列内发现了显著的异质性。已经表征了至少六种主要基因型，并且已经描述了多于50种亚型及其全球分布。HCV基因异质性的临床重要性已说明了一种倾向，即在单一疗法治疗期间出现突变的倾向，因此需要另外的可以使用的治疗选择。基因型对发病机理和治疗的可能的调节子作用仍然是难以捉摸的。
单链HCV RNA基因组为大约9500个核苷酸长度并具有为大约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白质编码的单一开放阅读框(ORF)。在感染的细胞中，这种聚合蛋白在多个位置被细胞和病毒蛋白酶分裂而产生结构性和非结构性(NS)蛋白。在HCV的情况下，通过两种病毒蛋白酶实现成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成。第一种被认为是金属蛋白酶并且在NS2-NS3接点处分裂；第二种是包含在NS3的N-末端区域中的丝氨酸蛋白酶(也在本文称为NS3蛋白酶)并介导NS3下游的所有后继分裂，既包括顺式(在NS3-NS4A分裂位点)也包括反式(对于其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点而言)。NS4A蛋白似乎发挥多重功能，既充当NS3蛋白酶的辅因子，又帮助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3-NS4A复合物的形成对于合适的蛋白酶活性(该活性导致分裂事件的蛋白水解效率增加)是必需的。NS3蛋白也表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也在本文称为HCV聚合酶)是RNA依赖型RNA聚合酶，其与复制酶复合物中的其他HCV蛋白(包括NS5A)一起参与HCV的复制。
需要选择性地抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物。特别需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。例如，在下列参考文献中描述了HCV NS5A蛋白：S.L.Tan等人，Virology，284：1-12(2001)；K.-J.Park等人，J.Biol.Chem.，30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen等人，Nature，435，374(2005)；R.A.Love等人，J.Virol，83，4395(2009)；N.Appel等人，J.Biol.Chem.，281，9833(2006)；L.Huang，J.Biol.Chem.，280，36417(2005)；C.Rice等人，世界专利申请WO-2006093867，2006年9月8日。
在第一个方面，本公开内容提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
L是键或者选自
R1和R2独立选自
其中
n是0、1、2或3；
R3选自烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基、和(NRaRb)羰基烷基；
R4选自氢和烷基；
每个R5独立选自烷氧基、烷基、羟基、-NRaRb、和氧代，其中所述烷基可任选地与相邻碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环被一个或两个烷基基团任选取代；
R6和R7独立选自氢和R8-C(O)-；
每个R8独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、-NRcRd、(NRcRd)烯基和(NRcRd)烷基。
在第一方面的第一种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
在第一方面的第二种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
并且
R1和R2各自是
在第一方面的第三种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
R1和R2各自是
在第一方面的第四种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是
在第一方面的第五种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是
并且
R1和R2各自是
在第一方面的第六种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是
并且
R1和R2各自是
在第一方面的第七种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是
并且
R1和R2各自是
在第一方面的第八种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是
并且
R1和R2各自是
在第一方面的第九种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
在第一方面的第十种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
并且
R1和R2独立选自
在第一方面的第十一种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自键、
在第一方面的第十二种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自键、
并且
R1和R2独立选自
在第一方面的第十三种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或
其药学上可接受的盐，其中L选自
在第一方面的第十四种实施方式中，本公开内容提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自并且
R1和R2各自是
在第二方面中，本公开内容提供了一种组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在第二方面的第一种实施方式中，所述组合物进一步包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。在第二方面的第二种实施方式中，至少一种另外的化合物是干扰素或利巴韦林。在第二方面的第三种实施方式中，所述干扰素选自干扰素α-2B、聚乙二醇化干扰素α、共有序列干扰素、干扰素α-2A、和类淋巴母细胞干扰素τ(lymphoblastiod interferon tau)。
在第二方面的第四种实施方式中，本公开内容提供了一种组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物；其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。
在第二方面的第五种实施方式中，本公开内容提供了一种组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物；其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶标的功能，以用于HCV感染的治疗：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入(entry)、HCV组装、HCV放出(egress)、HCV NS5A蛋白、和IMPDH。
在第三方面，本公开内容提供了在患者中治疗HCV感染的方法，包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予患者。在第三方面的第一种实施方式中，所述方法还包括将至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物在式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后、或同时给药。在第三方面的第二种实施方式中，至少一种所述另外的化合物是干扰素或利巴韦林。在第三方面的第三种实施方式中，所述干扰素选自干扰素α-2B、聚乙二醇化干扰素α、共有序列干扰素、干扰素α-2A、和类淋巴母细胞干扰素τ。
在第三方面的第四种实施方式中，本申请公开内容提供了在患者中治疗HCV感染的方法，包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物在式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予患者，其中至少一种所述另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。
在第三方面的第五种实施方式中，本公开内容提供了在患者中治疗HCV感染的方法，包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物在式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予患者，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶标的功能，以用于HCV感染的治疗：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCV NS5A蛋白、和IMPDH。
本公开内容的其他方面可包括本文公开的实施方式的适当组合。
还有的其它方面和实施方式可见于本文所提供的说明书。
本公开内容的说明书应当被解释为与化学成键的定律和原则相一致。在某些实例中，可能需要脱去氢原子以在任意的规定位置为取代基提供位置。
应当理解本公开内容所包括的化合物是作为药物使用时适当稳定的那些。
旨在使分子中特定位置的任意取代基或变量的定义独立于它在那个分子中其它地方的定义。例如，当N是2时，两个R5基团中的每个可以是相同的或不同的。
本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献以全文引用的方式并入本文。在出现矛盾的情况下，本公开内容，包括定义，将是优先的。
用于本说明书中时，以下术语具有下述含义：
本文所用的单数形式“一(“a”、“an”)”、和“该(或其，the)”包括复数形式所指代的内容，除非上下文中另外指明。
除非另有指示，本公开内容的所有芳基、环烷基和杂环基基团可以如它们各自定义中的每一个描述那样被取代。例如，芳基烷基基团的芳基部分可以如术语“芳基”的定义中所描述那样被取代。
本文中使用的术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的二至六个碳原子的直链或支链基团。
本文中使用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烯基基团。
本文中使用的术语“烯基氧基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烯基氧基基团。
本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“烷氧基烷基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷氧基烷基基团。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷氧基基团。
本文中使用的术语“烷氧基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基羰基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基”是指得自含有一至六个碳原子的直链或支链的饱和烃的基团。在本公开内容的化合物中，当n是1、2或3并且至少一个R5是烷基时，每个烷基可任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，以得到下面所示的结构：
其中Z是1、2、3或4，w是0、1或2，并且R50是烷基。当w是2时，两个R50烷基基团可以是相同的或不同的。
本文中使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基羰基烷基”是指被一个、两个或三个烷基羰基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的烷基羰基基团。
本文中使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子连接至母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基硫基烷基”是指被一个、两个或三个烷基硫基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的烷基基团。
本文中使用的术语“芳基”是指苯基；或双环稠环体系，其中所述环的一个或二者都是苯基。双环稠环体系由苯基稠合至四至六元芳香性或非芳香性碳环构成。本发明公开内容的芳基基团可以通过基团中任何可被取代的碳原子连接至母体分子部分。芳基基团的典型实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明公开内容的芳基基团被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二个芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基、氧代和-P(O)(OR’)2，其中，每个R’独立地是氢或烷基；和其中芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的；和其中的第二个芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、杂环基、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步被一个、两个或三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文中使用的术语“芳基烯基”是指被一个、两个或三个芳基基团取代的烯基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接至母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳基烷氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基烷氧基烷基基团。
本文中使用的术语“芳基烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基烷氧基基团。
本文中使用的术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基基团取代的烷基基团。芳基烷基的芳基部分进一步被一个或两个另外的基团任选取代，所述基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基和-NRcRd，其中所述杂环基进一步被一个或两个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、-NRxRy和氧代。
本文中使用的术语“芳基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基烷基基团。
本文中使用的术语“芳基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“芳氧基烷基”是指被一个、两个或三个芳氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“芳氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的芳氧基基团。
本文中使用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基连接至母体分子部分的芳基基团。
本文中使用的术语“Cap”和“cap””是指式(I)化合物中吡咯烷环(或其非环类似物)的N原子所连的基团。应该理解，“Cap”或“cap”还可指如下试剂：该试剂是式(I)化合物中最终“cap”的前体，并在反应中用作起始原料之一以向吡咯烷(或其非环类似物)氮上连接基团形成最终产物，该最终产物化合物中包含将存在于式(I)化合物中的功能化的吡咯烷。
本文中使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本文中使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本文中使用的术语“羧基烷基”是指被一个、两个或三个羧基取代的烷基基团。
本文中使用的术语“氰基”是指-CN。
本文中使用的术语“环烯基”是指具有三至十四个碳原子和零个杂原子的非芳香性部分不饱和的单环、双环或三环体系。环烯基基团的典型实例包括但不限于环己烯基、八氢萘烯基(octahydronaphthalenyl)和降冰片烯基。
本文中使用的术语“环烷基”是指具有三至七个碳原子和零个杂原子的饱和单环烃环体系。环烷基基团的典型实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。本公开内容的环烷基基团被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、芳基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、羟基、羟基烷基、硝基、和-NRxRy，其中所述芳基和杂环基进一步被一个、两个或三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和硝基。
本文中使用的术语“(环烷基)烯基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烯基基团。
本文中使用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个、两个或三个环烷基取代的烷基基团。
本文中使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的环烷基基团。
本文中使用的术语“环烷基氧基烷基”是指被一个、两个或三个环烷基氧基取代的烷基基团。
本文中使用的术语“环烷基磺酰基”是指通过磺酰基基团连接至母体分子部分的环烷基基团。
本文中使用的术语“甲酰基”是指-CHO。
本文中使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的卤代烷基基团。
本文中使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的卤代烷氧基基团。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基基团。
本文中使用的术语“杂环基”是指含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的四元、五元、六元或七元环。所述四元环具有零个双键，五元环具有零至二个双键，六元和七元环具有零至三个双键。术语“杂环”还包括双环基团，其中的杂环稠合至苯基、单环环烯基基团、单环环烷基基团、或另一个单环杂环基团。本发明公开内容的杂环基可以通过该基团中的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。杂环基基团的实例包括但不限于：7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑烷、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基和三唑基。本发明公开内容的杂环基基团可以被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、第二个杂环基团、杂环基烷基、杂环基羰基、羟基、羟基烷基、硝基、-NRxRy、(NRxRy)烷基和氧代，其中，芳基烷基和杂环基烷基的烷基部分是未取代的；和其中芳基、芳基烷基的芳基部分、芳基羰基的芳基部分、第二个杂环基团、和杂环基烷基和杂环基羰基的杂环基部分进一步被一个、两个或三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文中使用的术语“杂环基烯基”是指被一个、两个或三个杂环取代的烯基基团。
本文中使用的术语“杂环基烷氧基”是指通过烷氧基基团连接至母体分子部分的杂环基基团。
本文中使用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基烷氧基。
本文中使用的术语“杂环基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基取代的烷基基团。杂环基烷基的烷基部分进一步被一个或两个另外的基团任选取代，所述基团独立地选自烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRcRd；其中，所述芳基进一步被一个或两个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基、未取代的芳基烷氧基羰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基和-NRxRy。
本文中使用的术语“杂环基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基烷基基团。
本文中使用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基基团。
本文中使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的杂环基基团。
本文中使用的术语“杂环基氧基烷基”是指被一个、两个或三个杂环基氧基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的杂环基氧基基团。
本文中使用的术语“羟基”是指-OH。
本文中使用的术语“羟基烷基”是指被一个、两个或三个羟基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“羟基烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的羟基烷基基团
本文中使用的术语“硝基”是指-NO2。
本文中使用的术语“-NRaRb”是指Ra和Rb这两个基团通过氮原子连接至母体分子部分。Ra和Rb独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基和甲酰基；或者Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成五元或六元环，所述环任选含有一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子。
本文中使用的术语“(NRaRb)羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的-NRaRb基团。
本文中使用的术语“(NRaRb)羰基烷基”是指被一个、两个或三个(NRaRb)羰基基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“-NRcRd”是指Rc和Rd这两个基团通过氮原子连接至母体分子部分。Rc和Rd独立地选自氢、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺酰基、环烷基、环烷基磺酰基、甲酰基、卤代烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、羟基烷基羰基、(NReRf)烷基、(NReRf)烷基羰基、(NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、-C(NCN)OR’和-C(NCN)NRxRy，其中R’选自烷基和未取代的苯基，且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、杂环基烷基、和杂环基烷基羰基的烷基部分进一步被一个-NReRf基团任选取代；且其中芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基和芳基磺酰基的芳基部分，杂环基，杂环基烷氧基羰基、杂环基烷基、杂环基烷基羰基、杂环基羰基和杂环基氧基羰基的杂环基部分进一步被一个、两个或三个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文中使用的术语“(NRcRd)烯基”是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烯基基团。
本文中使用的术语“(NRcRd)烷基”是指被一个、两个或三个-NRcRd基团取代的烷基基团。(NRcRd)烷基的烷基部分进一步被一个或两个另外的基团任选取代，所述基团选自烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、环烷基、杂环基、杂环基羰基、羟基、(NReRf)羰基和三烷基甲硅烷基氧基；其中杂环基进一步被一个、两个、三个、四个或五个取代基任选取代，所述取代基独立地选自烷氧基、烷基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和硝基。
本文中使用的术语“(NRcRd)羰基”是指的通过羰基连接至母体分子部分的-NRcRd基团。
本文中使用的术语“-NReRf”是指Re和Rf这两个基团通过氮原子连接至母体分子部分。Re和Rf独立地选自氢、烷基、未取代的芳基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的(环烷基)烷基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、(NRxRy)烷基和(NRxRy)羰基。
本文中使用的术语“(NReRf)烷基”是指被一个、两个或三个-NReRf基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“(NReRf)烷基羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的(NReRf)烷基基团。
本文中使用的术语“(NReRf)羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的-NReRf基团。
本文中使用的术语“（NReRf)磺酰基”是指通过磺酰基连接至母体分子部分的-NReRf基团。
本文中使用的术语“-NRxRy”是指Rx和Ry两个基团通过氮原子连接至母体分子部分。Rx和Ry独立地选自氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未取代的芳基、未取代的芳基烷氧基羰基、未取代的芳基烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环基和(NRx’Ry’)羰基，其中Rx’和Ry’独立地选自氢和烷基。
本文中使用的术语“(NRxRy)烷基”是指被一个、两个或三个-NRxRy基团取代的烷基基团。
本文中使用的术语“(NRxRy)羰基”是指通过羰基连接至母体分子部分的-NRxRy基团。
本文中使用的术语“氧代”是指＝O。
本文中使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文中使用的术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiR3，其中各R是烷基。三个烷基可以是相同的或不同的。
本文中使用的术语“三烷基甲硅烷基氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的三烷基甲硅烷基。
不对称中心存在于本发明公开内容的化合物中。这些中心通过符号“R”或“S”来标明，其取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。应当理解的是，本发明公开的内容包括所有表现出抑制NS5A能力的立体化学异构形式，或其混合物。化合物的单独的立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始物以合成方法制备，或者通过制备对映异构体产物混合物随后分离来制备，所述分离诸如是转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体。特定立体化学的起始化合物要么是可商购的要么可以通过现有技术中已知的方法制备和分离。
本申请公开内容的某些化合物也可以以可分离的不同的稳定构象形式存在。由围绕不对称单键的限制旋转引起的扭转不对称性，例如由于位阻或环应变，可以实现不同构象异构体的分离。本申请公开内容包括这些化合物的各构象异构体及其混合物。
术语“本申请公开内容的化合物”以及等同的表示，意欲包括式(I)化合物，及其药学上可接受的对映体、非对映体及盐。类似地，提及中间体时意欲包括它们的盐，只要在本文中这样的盐是允许的。
本申请公开内容还包括这样的式(I)化合物，其中一个或多个原子，例如C或H，被该原子相应的放射性同位素置换(例如C被14C置换或H被3H置换)或者被该原子的稳定同位素置换(例如C被13C置换或H被2H置换)。这样的化合物可具有多种潜在的用途，例如作为在测定结合至神经传递素蛋白的潜在药物能力中的标样和反应物。此外，在稳定的同位素的情况下，这样的化合物可以具有式(I)化合物的生物学性质(例如药理学和/或药代动力学性质)的有利改性的潜力。将放射性同位素结合到化合物中的合适部位的选择和用于将放射性同位素结合到化合物中的方法所涉及的细节对本领域技术人员而言是已知的。
本申请公开内容的化合物可作为药学上可接受的盐存在。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”，表示本申请公开内容的化合物的盐或两性离子的形式，其为可溶于水或油中的或者可分散于其中的，其在合理的医学判断的范畴内适用于与患者组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，此与合理的利益/风险比相称，且对它们的预定用途有效。可在所述化合物的最终分离和纯化期间制备盐，或者通过使合适的氮原子与合适的酸反应来分离。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用来形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间，通过使羧基与合适的碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒性的季铵阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺和N，N′二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
在用于疗法时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐有可能作为原料化学品给药，活性成分作为药物组合物出现也是可能的。因此，本申请公开内容还提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用的术语“治疗有效量”，意指足以表现出有意义的患者益处的各活性成分的总量，如，持续减少病毒负荷。当应用于单独给药的单个活性成分时，该术语意指该单独的成分。当应用于组合时，该术语意指产生治疗效果的活性成分的组合的量，而不管是否是依序或是同时的组合给药。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂在其与制剂的其它成分适配且对其接受者无害的意义上说，必须是可接受的。根据本申请公开内容的其它方面，也提供了制备药物制剂的方法，所述方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。术语“药学上可接受的”在本文中用于表示化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范畴内适用于与患者组织接触使用，而无过度毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称，且对它们的预定用途有效。
药物制剂可以以单位剂型存在，其每单位剂量含有预定量的活性成分。在用于预防和治疗HCV介导的疾病的单一疗法中，约0.01-约250毫克每千克(“mg/kg”)体重每天，优选约0.05-约100mg/kg体重每天的本申请公开内容化合物的剂量水平是典型的。典型地，本申请公开内容的药物组合物将以每日约1-约5次给予，或者作为连续输注的方式给予。这样的给药可用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的疾病、病情的严重性、给药次数、给药途径、所用化合物的排泄速率、疗程以及患者的年龄、性别、体重和身体状况而变化。优选的单位剂量制剂为含有日剂量或如本文上述的亚剂量，或其合适的分剂量的活性成分。通常，治疗可以以明显小于所述化合物的最适剂量的小剂量开始。此后，剂量按照小的增量增加，直至达到该情况下的最佳效果。一般来说，所述化合物的最理想的给予是在通常将提供抗病毒有效的结果，而不引起任何有害的或有毒的副作用的浓度水平。
当本申请公开内容的组合物包含本申请公开内容的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的治疗剂或预防剂两者通常以约10至150％之间的剂量水平存在，且通常更优选在单一疗法方案中以约10至80％之间的剂量给予。
可适于以任何适当的途径给予药物制剂，例如通过口服(包括颊或舌下含服)、直肠、经鼻、局部(包括颊、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径。可通过制药领域已知的任何方法，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合来制备这样的制剂。口服给药或通过注射给药是优选的。
适用于口服给予的药物制剂可作为分离的单位存在，如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在含水或非水液体中的溶液或混悬剂；可食用泡沫剂或甜食剂(whips)；或水包油液体乳剂或油包水乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物成分可与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。散剂通过将化合物粉碎成合适的细粉大小并与类似地粉碎的药用载体(如食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇)混合来制备。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
通过如上描述制备粉剂混合物并将其填充至成形的明胶壳囊中，制备胶囊剂。也可在填充操作前，将助流剂和润滑剂诸如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加至粉末混合物中。也可加入崩解剂或增溶剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂摄入后的药物利用度。
而且，当想要或需要时，也可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如，通过制备粉末混合物，造粒或造小块(slugging)，添加润滑剂和崩解剂并且压制成片剂，配制片剂。通过将适当粉碎的化合物与稀释剂或如上描述的基质混合，并且任选与粘合剂诸如羧基甲基纤维素、藻酸盐、胶凝剂或聚乙烯吡咯烷酮，溶液阻滞剂(retardant)诸如石蜡、再吸收加速剂诸如季铵盐和/或吸收剂诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可通过用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘液(acadia mucilage)或纤维素或聚合物原料的溶液湿润粉末混合物，并且挤压通过筛网造粒。作为造粒的另一种选择，可将粉末混合物通过压片机，并将不完整形成的块破碎成粒。可采用添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或植物油的方法使颗粒润滑以防片剂粘附在片剂成形冲模上。然后将润滑的混合物压制成片剂。也可将本申请公开内容化合物与自由流动的惰性载体混合直接压制成片剂，而无需进行造粒或造小块的步骤。可提供由虫胶的密封层组成的透明或不透明的保护层、糖或聚合原料的包衣和蜡抛光包衣。可将染料加至这些包衣中以区别不同的单位剂量。
可制备为剂量单位形式的口服液体剂诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂，这样，所给的量含预定量的化合物。通过将化合物溶解于适宜的经过矫味处理的水溶液中，可制备糖浆剂，而通过使用无毒性的溶媒，可制备酏剂。也可加入增溶剂和乳化剂诸如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐剂、矫味添加剂诸如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它的人造甜味剂等。
合适时，口服给予的剂量单位制剂可以被微囊化。制剂也可通过例如用聚合物、蜡等中的特殊原料包衣或包埋于其中而制备成长效制剂或缓释制剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以以脂质体传递系统的形式给予，如小单层囊(vesicles)、大单层囊和多层囊。从多种磷脂诸如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱可形成脂质体。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为与该化合物分子偶联的单个的载体传递。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰(palitoyl)残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，化合物可偶联至一类生物可降解的聚合物，用于实现药物的控制释放，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯(polepsiloncaprolactone)、聚羟基丁(butyric)酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。
适于透皮给药的药用制剂可呈现为分散的贴片剂，其意欲以延长的时间保持与接受者的表皮的密切接触。例如，可将活性成分从贴片通过在Pharmaceutical Research 1986，3(6)，318中通常描述的离子电渗疗法传递。
可将适于局部给药的药用制剂配制成软膏、乳膏、悬浮剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤来说，制剂优选以局部软膏或乳剂的形式施加。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡族软膏基质或者水可混溶的软膏基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油乳剂基质或者油包水基质一起配制在乳剂中。
适于眼部局部给药的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或者悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。
适于在口腔中局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和含漱剂。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或者灌肠剂的形式呈现。
适于经鼻给药的药物制剂，其中载体是固体，包括粒径例如为20至500微米的粗粉末，其以其中采取鼻吸的方式进行给药，即通过从靠近鼻子的粉末容器中快速通过鼻部通道吸入。用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式给药的其中载体是液体的合适的制剂包括活性成分的水溶液或者油溶液。
适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉尘或烟雾，其可以借助于各种型式的计量的、剂量增压的气溶胶、喷雾器或吹入器形成。
适于阴道给药的药物制剂可以以阴道环、棉球、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂的形式呈现。
适于肠胃外给药的药物制剂包括含水和无水的无菌的注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和soutes(其可以使制剂与所意图的受体的血液等渗压)；和含水和无水的无菌的悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以存在于单位计量或多计量容器中，例如密封的安瓿或小瓶中，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，仅仅需要添加无菌的液体载体，例如注射用水，然后再即刻使用。即刻注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应当理解的是，除了上述特别提及的成分之外，所述制剂还可以包括与所讨论的制剂类型相关的领域常规的其它物质，例如适于口服的那些可以包括矫味剂。
术语“患者”包括人和其它哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)预防可能容易患上疾病、紊乱和/或病症但尚未被诊断为患病的患者体内出现该疾病、紊乱或病症；(ii)抑制疾病、紊乱或病症，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病、紊乱或病症，即引起疾病、紊乱和/或病症的消退。
本申请公开内容的化合物还可以与环孢菌素，例如，环孢菌素A给药。环孢菌素A已在临床试验中显示出对HCV是活性的(Hepatology 2003，38，1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42；J.Gastroenterol.2003，38，567)。
下表1列出可以与本申请公开内容的化合物一起施用的化合物的一些示例性实例。本申请公开内容的化合物可以与其它抗-HCV活性化合物在组合疗法中共同或单独施用，或通过将这些化合物组合成组合物来施用。
表1
本申请公开内容化合物也可用作实验室试剂。化合物可为提供研究设计病毒复制分析、验证动物检验系统和结构生物学研究的工具，以进一步加深了解HCV疾病的机制。再有，本申请公开内容化合物用于例如，通过竞争性抑制确立或测定其它的抗病毒化合物的结合位点。
本申请公开内容化合物也可用于治疗或预防材料的病毒污染，并且因此降低实验室或与这些材料接触的医务人员或患者的病毒感染的风险，所述材料有例如血液、组织、手术器械和外表面、实验室器械和外表面以及血液收集或输血仪器和材料。
本申请公开内容意欲包括通过合成方法制备或通过包括那些发生在人或动物体(体内)或在体外加工的代谢方法制备的具有式(I)的化合物。
在本申请中所用的缩写，特别包括在以下的说明性实施例中的缩写，为本领域技术人员所熟知。使用的一些缩写如下：TFA表示三氟乙酸；EDCI表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；h或hr表示小时；EtOAc表示乙酸乙酯；DMSO表示二甲基亚砜；PPh3表示三苯基膦；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；MeOH表示甲醇；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐；iPr2EtN、DIEA或DIPEA表示二异丙基乙胺；Cbz表示苄氧羰基；TEA或NEt3表示三乙胺；ACN表示乙腈；AcOH表示乙酸；Boc或BOC表示叔丁氧羰基；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；THF表示四氢呋喃；TBAF表示四丁基氟化铵；Me表示甲基；Et表示乙基；t-Bu表示叔丁基；min表示分钟；dba表示二苄叉丙酮；rt或RT表示室温或保留时间(上下文将指定)；HMDS表示六甲基二硅叠氮化物(hexamethyldisilazide)；DIBAL表示二异丁基氢化铝；TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；TBDPS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；和iPr表示异丙基。
本申请公开内容现在将连同某些并非意欲限制其范围的实施方式来描述。相反地，本申请公开内容覆盖可包括在权利要求范围之内的所有可选方案、变型和等同。因此，以下包括特定实施方式的实施例将阐释一种本申请公开内容的应用，应理解所述实施例是用于说明某些实施方式的目的，并提供据信是其程序和概念方面最有用的和容易理解的描述。
起始原料可得自商购或通过本领域那些普通技术人员已知的行之有效的文献方法制备。
实施例
在连有Waters Micromass ZQ MS系统的Shimadzu LC系统上进行纯度检测和低分解质谱分析。应该注意到，保留时间在机器间会有轻微差异。除非另外指明，检测保留时间(RT)所用的LC条件是：
M-Cond.1
柱＝XTERRA C18 S7(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
M-Cond.1a
柱＝Phenomenex-Luna S5(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
M-Cond.1b
柱＝Phenomenex-Luna S10(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
M-Cond.2
柱＝XTERRA C18 S7(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
M-Cond.3
柱＝PHENOMENEX-LUNA S10(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
F-Cond.1
柱＝XTERRA C18 S7(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
G-Cond.1
柱＝PHENOMENEX 4.6x30mm 10u
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
G-Cond.2
柱＝XTERRA 4.6x30mm S5柱
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
OL-Cond.1
柱＝XTERRA C18 S5(4.6x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝4min
停止时间＝5min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.2％H3PO4的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.2％H3PO4的90％甲醇/10％H2O溶液
OL-Cond.1a
柱＝XTERRA C18 S5(4.6x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.2％H3PO4的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.2％H3PO4的90％甲醇/10％H2O溶液
D-Cond.1
柱＝Phenomenex-Luna S10(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
D-Cond.2
柱＝Phenomenex-Luna S10(4.6x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
D-Cond.1a
柱＝XTERRA S7(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
D-Cond.1b
柱＝XTERRA S5(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
D-Cond.1c
柱＝Waters Polarity；2.1x150mm
开始％B＝4
最终％B＝100
时间梯度＝15min
停止时间＝18min
流速＝0.35mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝5mM NH4OAc(pH＝5)，2％ACN，98％H2O
溶剂B＝5mM NH4OAc(pH＝5)，90％ACN，10％H2O
JG-Cond.1
柱＝XTERRA MS C18 S7(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
JG-Cond.2
柱＝Phenomenex Luna C18(4.6x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝4min
停止时间＝5min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
J-Cond.2
柱＝Phenomenex-Luna S10(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
J-Cond.3
柱＝XTERRA C18 S7(3.0x50mm)
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
实施例M1
5，5′-(1，2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)
实施例M1，步骤a
将EDCI·HCl(2.348g，12.25mmol)加入4-溴苯-1，2-二胺(2.078g，11.11mmol)、N-Boc-L-脯氨酸(2.311g，10.74mmol)和1-羟基苯并三唑(1.742g，12.89mmol)的CH2Cl2(40mL)混合物中，并在环境温度下搅拌19h。然后用CH2Cl2稀释混合物，用水(2x)洗涤、干燥(盐水；MgSO4)、过滤，并在真空下浓缩，得到棕色泡沫。将乙酸(40mL)加入泡沫中，并将混合物在65℃加热90min。在真空下除去挥发组分，并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液(2x)仔细洗涤，干燥有机相(盐水；MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将所得粗物质快速层析(硅胶；EtOAc)，得到棕褐色泡沫状苯并咪唑M1a(2.5g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.49-12.33(4个br s，1H)，7.71(d，J＝2，0.54H)，7.60(app br s，0.46H)，7.50(d，J＝8.6，0.45H)，7.40(d，J＝8.4，0.55H)，7.26(m，1H)，4.96-4.87(m，1H)，3.64-3.51(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，2.38-2.21(m，1H)，1.99-1.85(m，3H)，1.39(s，3.7H)，1.06(s，5.3H).LC/MS：[M+H]+C16H21 81BrN3O2分析计算值：368.03；发现值：368.18。
实施例M1，步骤b
将Pd(Ph3P)4(0.482g，0.417mmol)加入溴化物M1a(3.061g，8.358mmol)和双(三甲基锡)乙炔(1.768g，5.028mmol)的DMF(40mL)混合物中，混合物用氮气冲洗并在80℃加热14h。在真空下除去挥发组分，将所得残余物直接制成硅胶层(silica gel mesh)并通过快速层析(硅胶；50-100％EtOAc/己烷)，得到油状炔M1b，静置后固化成棕褐色固体(2.1g；样品含有DMF和EtOAc)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.48-12.36(four brs，2H)，7.74-7.46(m，4H)，7.35-7.30(m，2H)，4.99-4.89(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.45-3.39(m，2H)，2.41-2.23(m，2H)，2.05-1.87(m，6H)，1.40(s，7.6H)，1.07(S，10.4H).LC/MS：[M+H]+C34H41N6O4分析计算值：597.32；发现值：597.49。
实施例M1，步骤c
在室温下搅拌炔M1b(1.60g，2.68mmol)的20％TFA/CH2Cl2(15mL)溶液，直到完全脱保护(～8.5h)。在真空下除去挥发组分，用SCX(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH洗脱)游离碱化所得残余物，得到棕褐色泡沫状吡咯烷，含有少量未识别的杂质(1.0g)。样品无需进一步纯化在下一步骤中直接使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.64(br s，2H)，7.48(d，J＝8.0，2H)，7.30(dd，J＝8.2，1.6，2H)，4.37(dd，J＝7.9，6.2，2H)，2.95(app t，J＝6.8，4H)，2.20-2.11(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.79-1.72(m，4H).LC/MS：[M+H]+C24H25N6分析计算值：397.21；发现值：397.29。
实施例M1
将HATU(41.4mg，0.109mmol)加入吡咯烷M1c(19.0mg，0.0479mmol)、(R)-2-苯基丙酸(17.7mg，0.118mmol)和DIEA(40μL，0.229mmol)的DMF(1.5mL)混合物中，并将混合物搅拌3h。在真空下除去挥发组分，用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化残余物，得到灰白色固体状实施例M1的TFA盐(16.4mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.91(s，1.6H)，7.74-7.24(m，13.1H)，6.77-6.71(m，1.3H)，5.63(m，0.3H)，5.23(dd，J＝8.4，2.7，1.7H)，4.05-3.94(m，3.5H)，3.86-3.51(m，0.9H)，3.27-3.21(m，1.6H)，2.29-1.83(m，8H)，1.32-1.28(m，6H).LC(M-Cond.1)：RT＝1.30min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+C42H41N6O2分析计算值：661.33；发现值：661.21。
实施例M2至M26.6
除了实施列M26.4，下表中所有实施例均采用HATU或EDCI偶联条件由中间体M1c和合适的酸制备而成。实施例M26.4由吡咯烷M1c在Et3N存在下与CbzCl反应制备而成。在所有情况下，均使用反相HPLC(溶剂系统：H2O/MeOH/TFA，H2O/ACN/TFA或H2O/ACN/NH4OAc)进行纯化，并且作为TFA或AcOH盐分离最终产物。在一些实例中，相应的游离碱形式是通过采用吡咯烷M1c的制备中所述的SCX游离碱化程序获得的。偶联剂(coupling partner)(即，RCO2H)是内部(in house)制备的或商购的。参考内部制备的酸性偶联剂列表的cap合成部分。
实施例M27-M31
除了在第一步骤中使用(L)-Boc-丙氨酸代替(L)-Boc-脯氨酸并且在最终步骤中使用合适的酸之外，根据实施例1的合成所述程序制备实施例M27-M31。
实施例M32-M36
除了在第一步骤中使用(L)-Boc-N-甲基丙氨酸代替(L)-Boc-脯氨酸并且在最终步骤中使用合适的酸之外，根据实施例1所述程序制备实施例M32-M36。
实施例M37
5，5′-(1，2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)
实施例M37，步骤a
根据Gudasheva，等人，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1996，31，151中所述程序由(L)-脯氨酸制备酸M37a。
实施例M37，步骤b
根据中间体M1a的合成中所述程序由酸M37a和4-溴苯-1，2-二胺制备溴化物M37b。1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，500MHz)：10.71/10.68(重叠br s，1H)，7.85(s，0.48H)，7.56(d，J＝8.6，0.52H)，7.50(s，0.52H)，7.35-7.22(m，6.48H)，5.38(app br d，J＝8.1，1H)，3.73(d，J＝15.7，1H)，3.67(d，J＝15.6，1H)，3.64-3.51(m，2H)，3.12-3.04(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.20-2.08(m，2H).LC/MS：[M+H]+ C19H19 81BrN3O分析计算值：386.07；发现值：386.10。
实施例M37
根据炔M1b的合成中所述程序由溴化物M37b制备实施例M37。用快速层析(70-100％EtOAc/己烷，接着5.0-7.5％MeOH/EtOAc)和反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)的组合纯化粗物质，得到灰白色固体状实施例M37的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.92(s，1.65H)，7.82-7.81(m，0.35H)，7.75-7.72(m，1.67H)，7.64-7.58(m，1.96H)，7.50-7.48(m，0.33H)，7.31-7.20(m，8.52H)，7.17-7.09(m，0.87H)，7.03-7.01(m，0.61H)，5.52-5.48(m，0.36H)，5.27(dd，J＝8.4，3.2，1.64H)，3.93-3.88(m，1.63H)，3.83-3.49(m，6.37H)，2.44-2.32(m，2H)，2.19-2.01/1.95-1.82(m，6H).LC(M-Cond.1)：RT＝1.28min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C40H37N6O2分析计算值：633.30；发现值：633.31。HRMS：[M+H]+ C40H37N6O2分析计算值：633.2978；发现值：633.2974。
实施例M37.1
(3R，5S，3′R，5′S)-5，5′-(1，2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5，2-二基))双(1-(苯基乙酰基)-3-吡咯烷醇)
实施例M37.1，步骤a
根据酸M37a中所述程序由N-Boc-4-(R)-羟基-L-脯氨酸制备酸M37.1a。
实施例M37.1，步骤b
根据中间体M1a的合成中所述程序由酸M37.1a和4-溴苯-1，2-二胺制备溴化物M37.1b。LC(D-Cond.1a)：1.42min；LC/MS：[M+H]+ C19H19BrN3O2分析计算值：400.07；发现值：400.07。HRMS：[M+H]+ C19H19BrN3O2分析计算值：400.0661；发现值400.0667。
实施例M37.1
根据炔M1b的合成中所述程序由溴化物M37.1b制备实施例M37.1。LC(D-Cond.1b)：1.93min；LC/MS：[M+H]+ C40H37N6O4：665.29；发现值：665.42。HRMS：[M+H]+ C40H37N6O4分析计算值：665.2876；发现值665.2882。
实施例M37.2
(3′S，5′S，3″″S，5″″S)-5′，5″-(1，2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5，2-二基))双(1′-(苯基乙酰基)-1，3′-双吡咯烷)
实施例M37.2步骤a
在氮气中将甲磺酰氯(0.097mL，1.25mmol)加入冷的(0℃)M37.1b(0.50g，1.25mmol)和三乙胺(0.174mL)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。在0℃搅拌混合物1h，并加入另外的甲磺酰氯(0.194mL，2.50mmol)和三乙胺(0.350mL，2.50mmol)以消耗未反应的初始原料。用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过40M Biotage硅胶柱，梯度洗脱30％-80％B(1800mL)；B＝EtOAc和A＝己烷，得到黄色泡沫状甲磺酸盐产物(0.52g)，其溶于纯(neat)吡咯烷(0.50mL)。将反应混合物加热至80℃保持3h，冷却，用甲醇稀释，过滤，并通过制备性HPLC(梯度：在XTERRA(S5，30x100mm)上14min内梯度30％-85％B)，得到棕褐色泡沫状M37.2a的TFA盐140mg。LC(D-Cond.1a)：1.64min；LC/MS：[M+H]+ C23H26BrN4O分析计算值：453.13；发现值：453.12。
实施例M37.2
根据炔M1b的合成中所述程序由溴化物M37.2a制备实施例M37.2。LC(D-Cond.1a)：1.75min；LC/MS：[M+H]+ C48H51N8O2分析计算值：771.41；发现值：771.41。HRMS：[M+H]+ C48H51N8O2分析计算值：771.4135；发现值771.4158。
实施例M37.3
5，5′-(1，2-乙炔二基)双(2-((2S，4S)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)
实施例M37.3，步骤a
根据中间体M37.2a的合成中所述程序由酸M37.1b和吗啉制备溴化物M37.3a。LC(D-Cond.1a)：1.61min；LC/MS：[M+H]+ C23H26BrN4O2分析计算值：469.12；发现值：469.08。HRMS：[M+H]+ C23H26BrN4O2分析计算值：469.1239；发现值469.1230。
实施例M37.3
根据炔M1b的合成中所述程序由溴化物M37.3a制备实施例M37.3。LC(D-Cond.1a)：1.69min；LC/MS：[M+H]+ C48H51N8O4分析计算值：803.40；发现值：803.49。HRMS：[M+H]+ C48H51N8O4分析计算值：803.4033；发现值803.4031。
实施例M38
5，5′-(1，2-亚乙基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)
在氢气球下搅拌实施例M37的TFA盐(26.1mg，0.03mmol)和10％Pd/C(12.1mg)的MeOH(3mL)混合物135min。将反应混合物通过一层硅藻土(Celite)过滤，并在真空下浓缩滤液，得到白色固体状实施例M38的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.64-6.99(m，16H)，5.50(m，0.22H)，5.25(m，1.78H)，3.93-3.47(m，8H)，3.15-3.07(m，4H)，2.44-2.34(m，2H)，2.18-1.88(m，6H).LC(M-Cond.1)：RT＝1.19min；＞95％均一性指数.LC/MS：[M+H]+ C40H41N6O2分析计算值：637.33；发现值：637.33。HRMS：[M+H]+ C40H41N6O2分析计算值：637.3291；发现值：637.3272。
实施例M39
2，2′-双((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H，1′H-5，5′-联苯并咪唑
根据苯并咪唑M1a的制备中所述程序由3，3′-二氨基联苯胺和酸M37a制备实施例M39的TFA盐，除了下列不同之处：在DMF中进行酰基化；在第二个步骤中使用CH2Cl2代替EtOAc；并且，最终产物的纯化使用快速层析(0-4％MeOH/CH2Cl2)和反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)的组合。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.97(s，1.75H)，7.88-7.64(m，4.25H)，7.31-7.05(m，10H)，5.52(br m，0.27H)，5.31(dd，J＝8.6，3.5，1.73H)，3.96-3.50(m，8H)，2.47-2.37(m，2H)，2.19-1.84(m，6H).LC(M-Cond.1)：RT＝1.17min；＞95％均一性指数.LC/MS：[M+H]+ C38H37N6O2分析计算值：609.30；发现值：609.38.HRMS：[M+H]+ C38H37N6O2分析计算值：609.2978；发现值：609.2984。
实施例M40
(2S，2′S)-2，2′-(1H，1′H-5，5′-双苯并咪唑-2，2′-二基)二(1-吡咯烷甲酸)二苄酯
根据实施例M39的合成中所述程序由3，3′-二氨基联苯胺和(L)-Cbz-脯氨酸制备实施例M40的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.95/7.89(two s，2H)，7.83-7.76(m，4H)，7.40-7.32(m，5H)，7.10(m，1H)，7.01(app t，J＝7.5，2H)，6.90(d，J＝7.3，2H)，3.76-3.69(m，2H)，3.60-3.51(m，2H)，～2.50-2.40(m，2H；与溶剂信号部分重叠)，2.19-1.96(m，6H).LC(M-Cond.1)：RT＝1.17min；＞95％均一性指数.LC/MS：[M+H]+ C38H37N6O4分析计算值：641.29；发现值：641.37.HRMS：[M+H]+ C38H37N6O4分析计算值：641.2876；发现值：641.2882。
实施例M41
2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-5-(2-(2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑
实施例M41，步骤a
将乙酸(11吸量管滴)加入炔M1b(1.10g，1.84mmol)和10％Pd/C(260mg)的MeOH(25ml)混合物中，并在室温下和50psi氢气氛中搅拌直到通过LC/MS分析反应完全。通过一层硅藻土(Celite)过滤反应混合物，并在真空下浓缩，得到棕褐色泡沫状氨基甲酸酯M41(905.8mg)，其无需进一步纯化在后续步骤中直接使用。LC/MS：[M+H]+ C34H45N6O4分析计算值：601.35；发现值：601.45。
实施例M41，步骤b
在室温下搅拌氨基甲酸酯M41a(904.2mg，1.50mmol)的20％TFA/CH2Cl2(10ml)溶液15h。在真空下除去挥发组分，并用SCX柱(10g；MeOH洗涤；2N NH3/MeOH洗脱)游离碱化残余物，得到棕褐色泡沫状吡咯烷M41b(511.8mg)，其直接在后续步骤中使用。LC/MS：[M+H]+ C24H29N6分析计算值：401.25；发现值：401.32。
实施例M41
将EDCI(40.1mg，0.209mmol)加入环丙烷甲酸(17.6mg，0.204mmol)和吡咯烷M41b(29.1mg，0.0726mml)的CH2Cl2(2mL)溶液中，搅拌反应混合物～20hr。在真空下除去挥发组分，用2.0N NH3/MeOH(2mL)处理残余物并搅拌1hr。在真空下除去挥发组分，残余物用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到灰白色固体状实施例M41的TFA盐(17.9mg)。LC(M-Cond.2)：1.39min；＞95％；LC/MS：[M+H]+ C32H37N6O2分析计算值：537.30；发现值：537.39。HRMS：[M+H]+ C32H37N6O2分析计算值：537.2978；发现值：537.2982。
实施例M42至M45.2
根据实施例M41的制备中所述程序由吡咯烷M41b和可商购的酸制备实施例M42至M45.2的TFA盐。
实施例M46
((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(6-(4-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-6-基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M46，步骤a
向(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(10g，87mmol)CH2Cl2(50mL)溶液中添加叔丁基二苯基氯硅烷(25.6g，93mmol)、Et3N(12.1mL，87mmol)和DMAP(1.06g，8.7mmol)。在室温下搅拌混合物直到起始吡咯烷酮完全消耗，然后用CH2Cl2(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并在真空下蒸发，将粗物质通过快速层析(硅胶；30至100％的EtOAc/己烷)，得到无色油状醚M46a(22.7g，74％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)7.69(br s，1H)，7.64-7.61(m，4H)，7.50-7.42(m，6H)，3.67-3.62(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，2.24-2.04(m，3H)，1.87-1.81(m，1H)，1.00(s，9H).LC/MS(M+H)+＝354.58。
实施例M46，步骤b
在10min内将固体状二碳酸二叔丁酯(38.5g，177mmol)分批添加至甲硅烷基醚M46a(31.2g，88.3mmol)、Et3N(8.93g，88mmol)和DMAP(1.08g，8.83mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中，并在24℃搅拌18h。在真空下除去大部分挥发组分，将粗物质溶于20％EtOAc/己烷并通过含有1.3L硅胶的2L漏斗，然后用3L的20％EtOAc/己烷和2L 50％EtOAc洗脱。在旋转蒸发仪上浓缩所需部分，形成白色浆状固体，其过滤、用己烷洗涤并在真空下干燥后，得到白色固体状氨基甲酸酯M46b(32.65g，产率82％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)7.61-7.59(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，7.50-7.38(m，6H)，4.18(m，1H)，3.90(dd，J＝10.4，3.6，1H)，3.68(dd，J＝10.4，2.1，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)，1.35(s，9H)，0.97(s，9H).LC/MS(M-Boc+H)+＝354.58。
实施例M46，步骤c
在配有温度计和氮气入口的三颈烧瓶中，加入氨基甲酸酯M46b(10.05g，22.16mmol)和甲苯(36mL)，并置于-55℃冷却浴中。当混合物内部温度达到-50℃时，在30min内滴加三乙基硼氢化锂(23mL的1.0M/THF，23.00mmol)，在维持内部温度在-50℃和-45℃之间的同时搅拌混合物35min。在10min内滴加Hunig碱(16.5mL，94mmol)。然后，在维持内部温度在-50℃和-45℃之间的同时，一次性加入DMAP(34mg，0.278mmol)，接着在15min内加入三氟乙酸酐(3.6mL，25.5mmol)。10min后除去冷却浴，搅拌反应混合物14h并将其恢复至室温。用甲苯(15mL)稀释，用冰水浴冷却，在5min内用水(55mL)缓慢处理。分离各相，有机层用水(50mL，2x)洗涤并在真空下浓缩。粗物质通过快速层析(硅胶；5％EtOAc/己烷)纯化，得到无色粘稠油状物二氢吡咯M46c(7.947g，产率82％)。在下列HPLC条件下Rt＝2.41min∶2min内溶剂梯度100％A∶0％B至0％A∶100％B(A＝0.1％TFA的1∶9MeOH/H2O溶液；B＝0.1％TFA的9∶1 MeOH/H2O溶液)，并保持1min；检测波长220nm；Phenomenex-Luna 3.0X50mm S10柱。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)7.62-7.58(m，4H)，7.49-7.40(m，6H)，6.47(br s，1H)，5.07/5.01(重叠br d，1H)，4.18(br s，1H)，3.89(br s，0.49H)，3.69(br s，1.51H)，2.90-2.58(br m，2H)，1.40/1.26(重叠br s，9H)，0.98(s，9H)。LC/MS：[M+Na]+＝460.19。
实施例M46，步骤d
在15min内将二乙基锌(19mL的～1.1M甲苯溶液，20.9mmol)滴加至冷的(-30℃)二氢吡咯M46c(3.94g，9.0mmol)的甲苯(27mL)溶液中。在10min内滴加氯碘甲烷(用铜稳定；3.0mL，41.2mmol)，并在维持浴温在-25℃搅拌1h，在-25℃和-21℃之间搅拌18.5h。将反应混合物与大气相通，并通过缓慢添加50％饱和NaHCO3溶液(40mL)淬灭，然后移出冷却浴并在环境温度下搅拌20min。通过滤纸过滤并用50mL甲苯洗涤白色滤饼。分离滤液的有机相并用水(40mL，2x)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。粗物质使用Biotage系统(350g硅胶；用7％EtOAc/己烷装载样品；用7-20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到无色粘稠油状亚甲基吡咯烷M46d-1和M46d-2(3.69g，90.7％)。[注意：在该阶段没有测定准确的顺/反异构体比率]。在下列HPLC条件下Rt＝2.39min∶在2min内溶剂梯度为100％A∶0％B至0％A∶100％B(A＝0.1％TFA的1∶9 MeOH/H2O溶液；B＝0.1％TFA的9∶1 MeOH/H2O溶液)，并且保持1min；检测波长为220nm；Phenomenex-Luna3.0X50mm S10柱。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)7.62-7.60(m，4H)，7.49-7.40(m，6H)，3.77/3.67(重叠br s，3H)，3.11-3.07(m，1H)，2.23(appbr s，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.56-1.50(m，1H)，1.33(非常宽的s，9H)，1.00(s，9H)，0.80(m，1H)，0.30(m，1H).LC/MS：[M+Na]+＝474.14。
实施例M46，步骤e
在5min内将TBAF(7.27mL的1.0M THF溶液，7.27mmol)滴加至甲硅烷基醚M46d-1/-2(3.13g，6.93mmol)的THF(30mL)溶液中，并在环境温度下搅拌混合物4.75h。添加完饱和NH4Cl溶液(5mL)后，在真空中除去大部分挥发组分，残余物在CH2Cl2(70mL)和50％饱和NH4Cl溶液(30mL)中分配。水相用CH2Cl2(30mL)萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，然后在高真空中过夜。粗物质使用Biotage(硅胶；40-50％EtOAc/己烷)纯化，得到无色油状的被痕量较低Rf点污染的醇M46e-1和M46e-2的混合物(1.39g，产率～94％)。[注意：在该阶段没有测定准确的顺/反异构体比率]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)4.70(t，J＝5.7，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.07(br m，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.51-1.44(m，1H)，1.40(s，9H)，0.76-0.71(m，1H)，0.26(m，1H).LC/MS(M+Na)+＝236.20。
实施例M46，步骤f
将NaIO4(6.46g，30.2mmol)的H2O(31mL)半溶液添加至醇M46e-1/-2(2.15g，10.08mmol)在CH3CN(20mL)和CCl4(20mL)的溶液中。立即添加RuCl3(0.044g，0.212mmol)并剧烈搅拌非均相混合物75min。反应混合物用H2O(60mL)稀释并用CH2Cl2(50mL，3x)萃取。合并的有机相用1mL MeOH处理，静置5min，然后通过一层硅藻土(Celite)过滤。用CH2Cl2(50mL)洗涤Celite，并在真空下浓缩滤液得到浅木炭色固体。该粗物质的1H-NMR分析显示：1.00∶0.04∶0.18摩尔比的反式酸M46f-1∶顺式酸M46f-2∶假定的副产物3-氧代-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。将粗物质加热溶于EtOAc(～10mL)，并在环境温度下静置产生晶种。约15min后移至冷却相中，观察到快速结晶。约1h后，加入己烷(～6mL)，并将混合物冷藏过夜(未见另外的物质析出)。将混合物过滤，用冰/水冷却的己烷/EtOAc(比率2∶1；20mL)洗涤，在高真空下干燥，得到第一批酸M46f-1(灰白色晶体，1.222g)。在真空下浓缩母液，并将残余物加热溶于～3mL的EtOAc，环境温度下静置1h，然后加入3mL己烷，在冰箱中贮存～15h。类似地又得到第二批酸M46f-1(灰色晶体，0.133g)，综合产率59％。酸M46f-1：在下列HPLC条件下Rt＝1.48min∶在3min内溶剂梯度从100％A∶0％B至0％A∶100％B(A＝0.1％TFA的1∶9 MeOH/H2溶液；B＝0.1％TFA的9∶1 MeOH/H2O溶液)；检测波长220nm；Phenomenex-Luna 3.0X50mm S10柱。第一批的MP(dec.)＝147.5-149.5℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ＝2.5ppm)12.46(s，1H)，3.88(app br s，1H)，3.27(app br s，1H；与水信号重叠)，2.28(br m，1H)，2.07(app br s，1H)，1.56(app s，1H)，1.40/1.34(2个重叠s，9H)，0.71(m，1H)，0.45(m，1H)。13C-NMR(100.6MHz，DMSO-d6，δ＝39.21ppm)172.96，172.60，154.45，153.68，78.74，59.88，59.58，36.91，31.97，31.17，27.77，27.52，14.86，14.53，13.69.LC/MS[M+Na]+＝250.22.C11H17NO4分析计算值：C，58.13；H，7.54；N，6.16.发现值(第一批)：C，58.24；H，7.84；N，6.07.旋光度(10mg/mL的CHCl3)：第一批和第二批分别是[α]D＝-216和-212。
实施例M46，步骤g
根据苯并咪唑M1a的合成所述程序由4-溴苯-1，2-二胺和反式酸M46f-1制备苯并咪唑M46g。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.45/12.39(2个重叠br s，1H)，7.72(d，J＝1.5，0.5H)，7.60(d，J＝1.6，0.5H)，7.49(d，J＝8.5，0.5H)，7.40(d，J＝8.6，0.5H)，7.29(dd，J＝1.9，8.6，0.5H)，7.26(dd，J＝1.8，8.5，0.5H)，4.91-4.59(br s，1H)，3.60-3.34(br s，1H)，2.47-2.43(m，1H)，2.33-2.14(m，1H)，1.73-1.59(m，1H)，1.59-1.18(br s，4H)，1.18-0.85(br s，5H)，0.84-0.74(m，1H)，0.69-0.57(br s，1H).LC/MS：[M+H]+C17H21BrN3O2分析计算值：378.08；发现值：378.10。
实施例M46，步骤h
在压力管中将Pd(Ph3P)4(0.083g，0.072mmol)添加至溴化物M46g(0.5461g，1.444mmol)、1，4-双(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯(0.238g，0.722mmol)和碳酸氢钠(0.364g，4.33mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5.41mL)和水(1.805mL)的混合物中。反应器通入氮气，加盖并在80℃加热16.5h，在100℃加热5.5h。在真空下除去所有挥发组分，将残余物溶于20％MeOH/CHCl3(50ml)，用水(20ml)洗涤。水相再用20％MeOH/CHCl3(50ml)萃取，合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(25ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。残余物通过反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到灰白色泡沫(95mg)。
将灰白色泡沫95mg溶于25％TFA/CH2Cl2(5ml)并在～25℃搅拌3h。在真空中除去挥发组分，残余物用MCX柱(1g；MeOH洗涤；2N NH3/MeOH洗脱)游离碱化，得到浅棕色固体吡咯烷M46h(45mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.18(s，2H)，7.94-7.43(m，10H)，4.18(app dd，J＝7.9，9.3，2H)，2.89(td，J＝5.9，2.8，2H)，2.30(app.dd，J＝12.1，7.3，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.51-1.46(m，2H)，0.74-0.68(m，2H)，0.41-0.38(m，2H).LC/MS：[M+H]+ C30H29N6分析计算值：473.25；发现值：473.15。
实施例M46
根据实施例M1的合成中所述程序由吡咯烷M46h和合适的酸制备实施例M46(TFA盐)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.99-7.75(m，10H)，7.25(d，J＝5.8，1.86H)，6.96(br s，0.14H)，5.25-5.16(m，2H)，4.25-4.41(m，2H)，3.82-3.71(br s，2H)，3.57(s，6H)，2.56-2.39(m，4H，与DMSO重叠)，2.18-2.07(m，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.11-0.75(m，16H).LC(M-Cond.3)：RT＝2.4min.LC/MS：[M+H]+ C44H51N8O6分析计算值：787.39；发现值：787.44。
实施例M46.1和M46.2
当在实施例M1的制备中所述条件下用(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸处理吡咯烷M46h，分离到TFA盐形式的非对映异构体实施例M46.1和M46.2。
实施例M46.3
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-哌啶基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-哌啶基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
根据实施例M46的制备中所述程序由(S)-1-(叔丁基羰基)哌啶-2-甲酸制备实施例M46.3(TFA盐)。LC(M-Cond.3)：RT＝2.06min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C44H55N8O6分析计算值：791.42；发现值：791.42。
实施例M47
5-((2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑
实施例M47，步骤a
在25min内通过敞口漏斗分批将4-碘-2-硝基苯胺(35.2g，0.133mol)添加至加热的(65℃)SnCl2.2H2O(106.86g，0.465mol)和12N HCl(200ml)混合物中。加入另外的12N HCl(30ml)，并将反应混合物在65℃再加热1h，在室温下搅拌1h。在冰箱中放置15h，过滤沉淀物。将所得固体转移至冷的(冰/水)含有水(210ml)的烧瓶中，在10min内搅拌加入NaOH(aq)(35g的70ml水溶液)。移除冷却浴，并继续剧烈搅拌45min。过滤混合物，固体用水洗涤并在真空中干燥，得到棕褐色固体状碘化物M47a(25.4g)。该产物无需进一步纯化直接在下一步骤中使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：6.79(d，J＝2，1H)，6.63(dd，J＝1.9，8.1，1H)，6.31(d，J＝8.1，1H)，4.65(br s，2H)，4.59(br s，2H).LC/MS：[M+H]+ C6H8IN2分析计算值：234.97；发现值：234.9。
实施例M47，步骤b
根据M1a的合成中所述程序由碘化物M47a和(L)-Boc-脯氨酸制备苯并咪唑M47b。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.51-12.22(m，1H)，7.90-7.76(m，1H)，7.43-7.20(m，2H)，4.96-4.87(m，1H)，3.64-3.51(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，2.38-2.20(m，1H)，2.05-1.83(m，3H)，1.39(br s，4H)，1.06(br s，5H).LC/MS：[M+H]+ C16H21IN3O2分析计算值：414.07；发现值：414.13。
实施例M47，步骤c
将CuI(299.6mg，48.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(1.29g，4.41mmol)的混合物添加至碘化物M47b(16.0g，38.7mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(6.8ml，48.1mmol)和三乙胺(16ml)的DMF(200ml)溶液中，在～25℃搅拌反应混合物19.5h。在真空中除去挥发组分，将残余物制成硅胶层并通过快速层析(硅胶；用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到棕褐色泡沫状炔M47c(13.96g)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.52-12.38(m，1H)，7.62-7.41(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，5.01-4.85(m，1H)，3.64-3.51(m，1H)，3.46-3.35(m，1H)，2.38-2.21(m，1H)，2.07-1.81(m，3H)，1.39(s，4H)，1.04(s，5H)，0.23(s，9H).LC/MS：[M+H]+ C21H30N3O2Si分析计算值：384.21；发现值：384.27。
实施例M47，步骤d
将K2CO3(0.5526g，4mmol)加入炔M47c(13.9g，36.2mmol)的MeOH(200ml)溶液中，在室温下搅拌混合物17h。在真空下除去挥发组分，残余物在乙酸乙酯和饱和NH4Cl(aq)溶液中分配，分离有机层并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到棕褐色泡沫状炔M47d(9.3g)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.58-12.30(br s，1H)，7.72-7.36(2个重叠app br s，2H)，7.23(d，J＝8.1，1H)，4.97-4.88(m，1H)，4.02(s，1H)，3.64-3.52(m，1H)，3.44-3.36(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，2.06-1.81(m，3H)，1.39(s，4H)，1.05(s，5H).LC/MS：[M+Na]+ C18H21N3NaO2分析计算值：334.15；发现值：334.24。
实施例M47，步骤e
根据M1c的制备中所述程序将氨基甲酸酯M47b脱保护，得到吡咯烷M47e。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.58-11.62(br s，1H)，7.80(s，1H)，7.39(dd，J＝1.7，8.4，1H)，8.30(d，J＝8.2，1H)，4.35(dd，J＝6.1，8.0，1H)，2.93(t，J＝6.6，2H)，2.17-2.10(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.76-1.71(m，2H).LC/MS：[M+H]+ C11H13IN3分析计算值：314.02；发现值：314.09。
实施例M47，步骤f
将EDCI(0.9637g，5.02mmol)加入吡咯烷M47e(1.50g，4.79mmol)和(R)-四氢-2-糠酸(0.6121g，5.27mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中，在环境温度下搅拌反应混合物16h。浓缩反应混合物除去80％的溶剂，残余物直接通过快速层析(硅胶；0-15％MeOH/乙酸乙酯)，得到棕褐色固体状碘化物M47f(1.8g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.56(s，0.18H)，12.48(s，0.16H)，12.26(s，0.35H)，12.16(s，0.31H)，7.94(d，J＝1.2，0.19H)，7.89(d，J＝0.90，0.35H)，7.79(d，J＝0.9，0.46H)，7.47-7.29(m，2H)，5.49-5.74(app d，J＝7.9，0.35H)，5.12(dt，J＝8.2，2.5，0.65H)，4.61(dd，J＝5.2，7.6，0.65H)，4.23(dd，J＝5.2，7.4，0.35H)，3.86-3.71(m，2.33H)，3.69-3.46(m，1.67H)，2.42-2.31(m，0.48H)，2.27-2.16(m，0.88H)，2.16-1.72(m，5.93H)，1.68-1.57(m，0.36H)，1.44-1.33(m，0.35H).LC/MS：[M+H]+ C16H19IN3O2分析计算值：412.05；发现值：412.10。HRMS：[M+H]+ C16H19IN3O2分析计算值：412.022；发现值：412.0531。
实施例M47，步骤g
将CuI(55.9mg，0.294mmol)和Pd(PPh3)4(329.8mg，0.285mmol)加入碘化物M47f(1.1744g，2.86mmol)、炔M47d(1.1730g，3.77mmol)和Et3N(1.0mL)的DMF(15ml)溶液中，用氮气冲洗反应混合物并在室温下搅拌48h。在真空下除去挥发组分，残余物通过快速层析(硅胶；0-15％MeOH/乙酸乙酯)，得到浅黄色固体状炔M47g(1.8g；在1H NMR中观察到有残余溶剂存在)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.64-12.27(br s，2H)，7.28(br s，2H)，7.52(d，J＝8.2，2H)，7.36-7.32(m，2H)，5.51(dd，J＝2.1，8.2，0.4H)，5.15(dd，J＝2.8，8.2，0.6H)，5.02-4.96(m，0.4H)，4.94-4.88(m，0.6H)，4.63(dd，J＝5.5，7.9，0.6H)，4.27(dd，J＝4.9，7.8，0.4H)，3.87-3.72(m，2H)，3.70-3.39(m，4H)，2.45-1.76(m，12H)，1.40(br s，4H)，1.07(br s，5H).LC/MS：[M+H]+ C34H39N6O4分析计算值：595.30；发现值：595.46。
实施例M47，步骤h
在室温下搅拌氨基甲酸酯M47g(1.7g，2.86mmol)的20％TFA/CH2Cl2(20mL)溶液14.5h。在真空下除去挥发组分，残余物用SCX柱(10g；MeOH洗涤；2N NH3/MeOH洗脱)游离碱化，得到浅黄色泡沫状吡咯烷M47h(1.2g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.50-12.12(app br s，2H)，7.73-7.59(m，2H)，7.58-7.46(m，2H)，7.36-7.27(m，2H)，5.51(dd，J＝1.9，8.0，0.4H)，5.15(dd，J＝2.7，8.2，0.6H)，4.62(dd，J＝6.7，7.8，0.6H)，4.37(dd，J＝7.8，6.7，1H)，4.28(dd，J＝4.6，7.6，0.4H)，3.90-3.44(m，4H)，2.43-1.38(m，12H).LC/MS：[M+H]+ C29H31N6O2分析计算值：495.25；发现值：495.31。
实施例M47
根据实施例M41的制备中所述程序由吡咯烷M47h和苯基乙酸制备实施例M47(TFA盐)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.91-7.47(‘m’的收集，6H)，7.31-7.01(m，5H)，5.57(dd，J＝8.3，1.7，0.22H)，5.49(dd，J＝7.9，2.2，0.16H)，5.24(dd，J＝8.5，3.1，0.84H)，5.22(dd，J＝8.5，3.3，0.78H)，4.65(dd，J＝8.2，5.3，0.79H)，4.28(dd，J＝7.4，5.5，0.21H)，3.94-3.48(m，8H)，2.46-2.30(m，2H)，2.20-1.77(m，9.54H)，1.71-1.61(m，0.25H)，1.55-1.47(m，0.21H).LC(M-Cond.2)：RT＝1.64min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+C37H37N6O3分析计算值：613.29；发现值：613.40。
实施例M47.1
(3R，5S，3′R，5′S)-5，5′-(1，2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5，2-二基))双(1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-3-吡咯烷醇)
实施例M47.1，步骤a
根据M1a的合成中所述程序由碘化物M47a和N-Boc-4-(R)-羟基-(L)-脯氨酸制备苯并咪唑M47.1a。LC(D-Cond.1a)：RT＝1.59min，LC/MS：[M+H]+ C16H21IN3O3分析计算值：430.06；发现值：430.13。HRMS：[M+H]+ C16H21IN3O3分析计算值：430.0628；发现值430.0628。
实施例M47.1，步骤b
根据M47d通过M47c的合成中所述程序由碘化物M47.1a制备苯并咪唑M47.1b。LC(D-Cond.1a)：RT＝1.41min；LC/MS：[M+H]+ C18H22N3O3分析计算值：328.17；发现值：328.23。HRMS：[M+H]+ C18H22N3O3分析计算值：328.1661；发现值328.1659。
实施例M47.1，步骤c
根据M47g的合成中所述程序由碘化物M47.1a和炔M47.1b制备苯并咪唑M47.1c。LC(D-Cond.1a)：RT＝1.80min；LC/MS：[M+H]+C34H41N6O6分析计算值：629.31；发现值：629.34。
实施例M47.1，步骤d
根据J6.c(见下页)的合成中所述程序由碘化物M47.1c制备苯并咪唑M47.1d。LC(D-Cond.1a)：RT＝1.13min；LC/MS：[M+H]+ C24H25N6O2分析计算值：429.20；发现值：429.24。HRMS：[M+H]+ C24H25N6O2分析计算值：429.2039；发现值429.2040。
实施例M47.1
根据实施例M1的合成中所述程序由M47.1d制备实施例M47.1。1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ：7.78(s，2H)，7.74-7.68(m，4H)，5.41-5.37(m，2H)，4.68-4.63(m，4H)，4.01-3.90(m，4H)，3.87-3.77(m，4H)，2.57-2.52(m，2H)，2.32-2.24(m，4H)，2.03-1.89(2m，6H)；LC(D-Cond.1c)：RT＝7.18min；LC/MS：[M+H]+ C34H37N6O6分析计算值：625.28；发现值：625.28。HRMS：[M+H]+ C34H37N6O6分析计算值：625.2775；发现值：625.2786。
实施例M47.2
(3S，5S，3′S，5′S)-5，5′-(1，2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5，2-二基))双(N-异丁基-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-3-氨基吡咯烷)
实施例M47.2，步骤a
通过采用M1a的合成中所述程序，由苯胺M47a和可商购的(2S，4R)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-(6-碘-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备实施例M47.2a。LC(D-Cond.1a)：RT＝2.45min；LC/MS：[M+H]+ C31H32IN4O4分析计算值：651.15；发现值：651.07.HRMS：[M+H]+ C31H32IN4O4分析计算值：651.1468；发现值651.1469。
实施例M47.2，步骤b
根据J6.c(见下文)和实施例M1中所述程序由M47.2a制备实施例M47.2b。LC(D-Cond.1a)：RT＝2.38min；LC/MS：[M+H]+ C31H30IN4O4分析计算值：649.13；发现值：649.06。
实施例M47.2，步骤c
在氮气中将吗啉(0.5mL)加入M47.2b(0.94g，1.44mmol)的无水DMF(5mL)溶液中，搅拌反应混合物16h。通过过滤除去白色沉淀物，并在真空中浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc/MeOH，并在SiO2上通过快速层析，用25％MeOH/EtOAc洗脱，得到631mg棕褐色固体。向搅拌的胺(200mg，0.47mmol)、异丁醛(0.043mL，0.47mmol)和乙酸(3滴)的无水MeOH(2mL)溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(29.5mg，0.47mmol)。先将混合物搅拌2h，然后用DMF(0.5mL)稀释，通过制备性HPLC(在14min内30％-100％B，XTERRA柱(S5，30x100mm))。使用UCT(CHQAX 12m6)柱用MeOH洗脱游离碱化无色油状物，得到M47.2c(138.6mg)。LC(D-Cond.1a)：1.75min；LC/MS：[M+H]+ C20H28IN4O2分析计算值：483.13；发现值：483.16。HRMS：[M+H]+ C20H28IN4O2分析计算值：483.1257；发现值483.1278。
实施例M47.2
根据实施例M1b的制备中所述程序由M47.2c制备实施例M47.2。LC(D-Cond.1a)：RT＝1.70min；LC/MS：[M+H]+ C42H55N8O4分析计算值：735.43；发现值：735.49。HRMS：[M+H]+ C42H55N8O4分析计算值：735.4346；发现值735.4354。
实施例M48-M54.15
根据实施例M41的制备中所述程序，由吡咯烷M47h和商购或内部制备的合适的酸制备实施例M48-M53和实施例M54.1-54.15。实施例M54是由吡咯烷M47h和CbzCl/Et3N制备而成，并类似地纯化。
实施例M54.16-M56
下表中大概描述了TFA盐形式的实施例M54.16-M56的合成。在下表所示的标准条件下用合适的偶联剂衍生中间体M54.16c，该中间体是由碘化物M47a通过采用吡咯烷M47h的制备中所述的一些程序制备而成。
实施例M57
5，5′-(1，3-丁二炔-1，4-二基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)
实施例M57，步骤a
在室温下搅拌氨基甲酸酯M47d(4.0g，12.85mmol)的30％TFA/CH2Cl2(30mL)溶液4.3h。在真空下除去挥发组分，油状残余物用SCX柱(MeOH洗涤；2.0M NH3/MeOH)洗脱)游离碱化，得到暗黄色致密固体状吡咯烷M57a(2.55g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.57(app s，1H)，7.44(d，J＝8.0，1H)，7.21(d，J＝8.2，1.6，1H)，4.36(dd，J＝8.1，5.9，1H)，3.99(s，1H)，2.93(app t，J＝6.8，2H)，2.18-2.09(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.78-1.69(m，2H).LC/MS：[M+H]+ C13H14N3分析计算值：212.12；发现值：212.26。
实施例M57，步骤b
将EDCI·HCl(1.29g，6.72mmol)加入炔M57a(1.41g，6.67mmol)和苯基乙酸(1.01g，7.42mmol)的CH2Cl2(35ml)混合物中，在室温下搅拌混合物15.5h。在真空下除去挥发组分，残余物通过快速层析(硅胶；50-100％EtOAc/己烷)，得到浅黄色泡沫状酰胺M57b(2.1g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.67/12.64(2个重叠s，0.3H)，12.35/12.31(2个重叠s，0.7H)，7.73(s，0.13H)，7.65(s，0.37H)，7.60-7.43(m，1.5H)，7.30-7.11(m，5.47H)，7.00(m，0.53H)，5.38(d，J＝7.9，0.3H)，5.16(br m，0.7H)，～4.00(信号与溶剂重叠，1H)，3.88-3.46(m，4H)，2.44-1.82(m，4H).LC/MS：[M+H]+ C21H20N3O分析计算值：330.16；发现值：330.23。
实施例M57
当炔M57b和芳基卤化物(诸如2-碘代吡啶)处于与M47g的制备中所用的条件类似的Sonogashira偶联条件下，产生作为次要组分的同源偶联(homocoupled)产物(实施例M57)。反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)后，分离到纯的实施例M57(TFA盐)样品。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.89(br s，1.5H)，7.83(br s，0.5H)，7.67-7.44(m，4H)，7.31-7.01(m，10H)，5.44(d，J＝8.5，0.5H)，5.23(d，J＝6.7，1.5H)，3.91-3.83(m，2H)，3.82-3.50(m，6H)，2.38-2.29(m，2H)，2.17-1.86(m，6H)；LC(M-Cond.2)：RT＝2.03min.LC/MS：[M+H]+ C24H37N6O2分析计算值：657.30；发现值：657.43。
实施例M57.1
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-丁二炔-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M57.1，步骤a
在氨基甲酸酯M47g的制备中所用的Sonogashira偶联步骤中，分离了副产物氨基甲酸酯M57.1a的不纯样品。
实施例M57.1
通过采用由氨基甲酸酯M1b合成实施例1中所述程序，先将氨基甲酸酯M57.1a脱保护，然后与(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸偶联，得到实施例57.1的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.93(s，2H)，7.70(d，J＝8.6，2H)，7.57(d，J＝8.6，2H)，5.59-5.53(m，0.2H)，5.24-5.14(m，1.8H)，4.11(d，J＝7.6，2H)，3.93-3.77(m，4H)，3.54(s，6H)，2.41-2.29(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，2.13-1.75(m，6H)，0.89-0.77(m，12H).LC(M-Cond.3)：RT＝1.98min；＞95％均一性指数.LC/MS：[M+H]+C40H47N8O6分析计算值：735.36；发现值：735.43。
实施例M57.2
((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(5-(4-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-丁二炔-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例M57.2，步骤a
将溴化物M46g用中间体M47c的制备中所用条件类似的Sonogashira偶联条件处理。如步骤M47d所述脱硅烷化，得到实施例57.2a。1H NMR(CDCl3，δppm，500MHz)：10.5(br s，1H)，7.89(s，.5H)，7.65(dd，J＝8.2，0.5H)，7.56(s，0.5H)，7.37-7.32(m，1.5H)，4.98(s，1H)，3.29(br s，1H)，3.02(d，J＝13Hz，1H)，2.41(app t.J＝10Hz，1H)，1.80(br s，1H)，1.59(s，1H)，1.48(s，9H)，0.92-0.88(m，1H)，0.50(s，1H)。
实施例M57.2，步骤b
将四(三苯基膦)钯(45.6mg，0.040mmol)加入氮气冲洗的芳基溴化物(0.395mmol)、M57.2a(168mg，0.519mmol)、碘化亚铜(I)(7.52mg，0.040mmol)和三乙胺(120mg，1.185mmol)的DMF(2.5mL)溶液中，并在24℃搅拌48h。在高真空下通过旋转蒸发除去DMF。残余物通过25g ThomsonTM硅胶柱，并用750mL 15-100％B(A/B：CH2Cl2/EtOAc)洗脱。在这些条件下，得到副产物M57.2b(44mg)。1H NMR(CDCl3，δppm，500MHz)：10.5(br s，2H)，7.93(s，1H)，7.66(d，J＝8.5，1H)，7.59(d，J＝8.5，1H)，7.39(d，J＝6.4，2H)，7.33(d，J＝6.4，1H)，4.99(br s，2H)，3.25(br s，2H)，2.41(app t，J＝10，2H)，1.80(br s，2H)，1.56/1.48(s，18H)，1.24(s，4H)，0.93-0.868(m，3H)，0.50(s，2H).LC(J-Cond.2)：RT＝1.5min.LC/MS[M+H]+ C38H41N6O4分析计算值：645.32；发现值：645.49。
实施例M57.2
M57.2b采用与J6.c(见下文)中所述的那些条件类似的脱保护条件。在后续与实施例M1中所述程序类似的偶联步骤中，脱保护后得到的HCl盐与Cap-51偶联，得到实施例M57.2。1H NMR(MeOH-d4，δppm，500MHz)：7.71(br s，2H)，7.54(br s，2H)，7.40(d，J＝8.2，2H)，5.24(t，J＝7.0，2H)，4.61(d，J＝6.7，2H)，3.74-3.71(m，2H)，3.68(s，6H)，2.52-2.50(m，4H)，2.20-2.13(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)，1.18-1.14(m，2H)，1.00(d，J＝6.7，6H)，0.92(d，J＝6.7，6H)，0.88-0.86(m，2H).LC(J-Cond.2)：RT＝1.38min.LC/MS：[M+H]+ C42H47N8O6分析计算值：759.36；发现值：759.59。
实施例V1
((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(5-(3-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例V1，步骤a
向3-溴苯酚(5g，28.9mmol)的DMF(147mL)溶液中加入4-氟-1，2-二硝基苯(5.49g，29.5mmol)，接着滴加三乙胺(6.17mL，44.2mmol)。在氮气中将反应在50℃加热16h。在真空下除去所有挥发组分，将残余物溶于乙酸乙酯(250ml)并用水(3x50ml)洗涤，接着用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于CHCl3(6ml)并载入Thomson硅胶柱，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到静置后固化的浅黄色粘稠油状物。1H NMR显示存在一些3-溴苯酚。产物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到浅黄色固体状溴化物V1a(5.76g，57.6％)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：8.29(d，J＝9.1，1H)，7.90(d，J＝2.8，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.49(t，J＝8.1，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.50，1H)，7.31(dd，J＝8.3，2.2，1H).LC(M-Cond.3)：RT＝4.45min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+C12H7 81BrN2O5分析计算值：340.96；发现值：341.04。
实施例V1，步骤b
向氯化亚锡(II)(tin(II)chloride)(16.78g，89mmol)中加入12N HCl(40mL)并搅拌。将溶液置于(lowered into)65℃油浴中，并缓慢加入溴化物V1a(4.618g，13.62mmol)的乙醇(40ml)溶液。烧瓶顶部安装冷凝器并在65℃继续加热3h。将反应冷却至～25℃并置于冰箱中16h。过滤混合物，收集沉淀物，加入水(50ml)并用冰/水浴冷却。在45min内滴加NaOH(aq)(3.8gNaOH在15ml水中)，同时不断搅拌混合物，然后过滤混合物，在真空中干燥所得固体，得到灰白色固体状二胺V1b(3.1g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.27(t，J＝8.2，1H)，7.20(d，J＝8，1H)，6.99(t，J＝1.9，1H)，6.91(dd，J＝8.3，2.4，1H)，6.59(d，J＝8.6，1H)，6.30(d，J＝2.7，1H)，6.16(dd，J＝8.3，2.4，1H)，5.20-4.83(bs，4H).LC(M-Cond.3)：RT＝2.66min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C12H7 79BrN2O5分析计算值：279.01；发现值：279.03。
实施例V1，步骤c
根据苯并咪唑M1a的合成中所述程序由二胺V1b和反式酸M46f-1制备苯并咪唑V1c。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49-12.13(2个重叠br s，1H)，7.58(d，J＝8.8，0.5H)，7.48(d，J＝8.5，0.5H)，7.37-7.23(m，2.5H)，7.13(d，J＝2.1，0.5H)，7.11-7.00(2个重叠app.bs，1H)，6.99-6.92(m，1.5H)，6.90(dd，J＝8.7，2.5，0.5H)，4.88-4.64(app.bs，1H)，3.57-3.37(app.bs，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.34-2.22(app.bs，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.59-0.87(2个重叠app.bs，9H)，0.85-075(m，1H)，0.67-0.58(app.bs，1H).LC(M-Cond.3)：RT＝2.87min；＞95％均一性指数.LC/MS：[M+H]+ C12H7 81BrN2O5分析计算值：472.11；发现值：472.01。
实施例V1，步骤d
在含有二噁烷(15mL)的20ml微波反应器中，向苯并咪唑V1c(1g，2.64mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼戊烷)(1.343g，5.29mmol)和乙酸钾(0.649g，6.61mmol)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.153g，0.132mmol)。用氮气彻底冲洗混合物，密封并在80℃加热16h。在冷却至环境温度后，在真空下除去挥发组分。残余物溶于CH2Cl2(150ml)，用水(25ml)洗涤，接着用NaHCO3(aq)(25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于CHCl3(4ml)并载入Thomson硅胶柱，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到灰白色泡沫状硼酸酯V1d(928.1mg)。LC/MS显示了硼酸酯和相应硼酸的混合物，虽然并不清楚是否硼酸是在LC柱上水解的结果。该产物无进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.40-12.20(2个重叠br s，1H)，7.79(d，J＝43，1H)，7.52-7.41(m，2H)，4.86-4.66(app.bs，1H)，3.60-3.39(app.bs，1H)，2.49-2.41(m，1H)，2.33-2.13(app.bs，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.55-0.87(br m和1个单峰，21H)，0.84-0.74(m，1H)，0.69-0.60(app.bs，1H).LC/MS：[M+H]+ C23H33BN3O4分析计算值：426.26；发现值：426.21。
实施例V1，步骤e
向含有硼酸酯V1d(0.300g，0.705mmol)、溴化物V1c(0.332g，0.705mmol)、碳酸氢钠(0.178g，2.116mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(1.7mL)的微波反应器中加入Pd(Ph3P)4(0.082g，0.071mmol)。用氮气彻底冲洗混合物，加盖，在85℃加热16.5h。在冷却至环境温度之后，在真空中除去挥发组分。将残余物溶于CH2Cl2(150ml)，按顺序用水(25ml)、饱和NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物溶于CHCl3(4ml)并载入Thomson硅胶柱，用1296ml 75-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到浅黄色泡沫状苯并咪唑V1e(281.4mg，57.9％)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.42-12.10(m，2H)，7.79-7.56(m，2H)，7.48-7.32(m，4H)，7.28-7.10(m，2H)，6.98-6.78(m，2H)，4.91-4.60(br s，2H)，3.60-3.35(bs，2H)，2.47-2.34(m，2H)，2.35-2.14(br s，2H)，1.77-1.62(m，2H)，1.59-0.87(2个重叠bs，18H)，0.86-0.73(m，2H)，0.69-0.54(br s，2H).LC/MS：[M+H]+ C40H45N6O5分析计算值：689.35；发现值：689.40。
实施例V1，步骤f
根据吡咯烷M1c的合成中所述程序由苯并咪唑V1e制备吡咯烷V1f。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.30-11.98(m，2H)，7.79-7.44(m，3H)，7.43-7.31(m，3H)，7.29-7.07(m，2H)，6.96-6.91(m，1H)，6.91-6.85(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.28-3.04(br s和m，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，0.72-0.66(m，2H)，0.41-0.35(m，2H).LC/MS：[M+H]+ C30H29N6O分析计算值：489.24；发现值：489.21。
实施例V1
根据实施例M1的合成中所述程序由吡咯烷V1f制备实施例V1(TFA盐)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.91-7.84(app.bs，1H)，7.75-7.65(m，3H)，7.52-7.46(m，2H)，7.39-7.32(app.bs，2H)，7.27-7.12(m，3H)，7.05-6.91(m，1H)，5.20-5.12(m，2H)，4.47-4.30(m，2H)，3.76-3.64(m，2H)，3.56(s，6H)，2.48-2.34(m，4H)，2.14-2.03(m，2H)，2.01-1.88(m，2H)，1.06-0.96(m，2H)，0.95-0.88(m，6H)，0.87-0.74(m，8H).LC(M-Cond.3)：RT＝1.96min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C44H51N8O7分析计算值：803.39；发现值：803.36。
实施例V2-V5
根据实施例V1中所述程序由吡咯烷V1f和合适的酸制备实施例V2-V3。当使用(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸作为偶联剂时，分离到2个非对映异构体(实施例V4和V5)，大概是在HATU协助的偶联步骤中部分差向异构化的结果。实施例V2-V5以TFA盐形式分离。
实施例V6
((1S)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
实施例V6，步骤a
向4-溴苯酚(5g，28.9mmol)和3-氯-2-硝基苯胺(4.99g，28.9mmol)的DMF(145mL)溶液中添加碳酸钾(7.99g，57.8mmol)，在氮气中在160℃加热混合物48h。在混合物冷却恢复至环境温度后，在真空中除去挥发组分。残余物溶于乙酸乙酯(400ml)并用水(3x50ml)洗涤，接着用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于CHCl3(6ml)并载入Thomson硅胶柱，用5-15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到红/棕色油状溴化物V6a(3.4956g，39.1％)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.56(d，J＝8.9，2H)，7.23(t，J＝8.3，1H)，6.98(d，J＝9.2，2H)，6.74(dd，J＝8.5，0.9，1H)，6.47(s，2H)，6.19(dd，J＝8.0，1.0，1H).LC/MS：[M+H]+ C12H10 81BrN2O3分析计算值：310.99；发现值：311.00。
实施例V6，步骤b
向氯化亚锡(II)(8.46g，44.6mmol)中添加12N HCl(40mL)并搅拌。将溶液置于65℃油浴。在65℃向氯化亚锡(II)溶液中滴加硝基苯胺V6a(3.939g，12.74mmol)的EtOH(10ml)溶液。在反应烧瓶上安装冷凝器并继续加热4.5h。反应混合物冷却至环境温度并置于冰箱中过夜。将反应过滤并收集沉淀物。将固体悬浮于水(50ml)中，用冰/水浴冷却，滴加NaOH(aq)(3.8g NaOH在15ml水中)。搅拌混合物45min，将混合物过滤并在真空中干燥固体，得到棕褐色固体。将固体溶于CH2Cl2(150ml)并用NaOH(2.8g在25ml水中)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到红色油状物二胺V6b(2.98g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，300MHz)：7.50-7.43(m，2H)，6.90-6.82(m，2H)，6.52-6.39(m，2H)，6.24-6.13(m，1H)，5.01-4.91(bs，0.2H)，4.72-4.51(bs，1.8H)，4.36-4.25(bs，0.2H)，4.24-4.03(bs，1.82H).LC/MS：[M+H]+ C12H7 81BrN2O5分析计算值：472.11；发现值：472.01。
实施例V6，步骤c
除了在Boc脱保护后用MCX树脂进行游离碱化步骤之外，根据由二胺V1b制备吡咯烷V1f中所述程序由二胺V6b制备吡咯烷V6c。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.51-11.99(2个重叠br s，2H)，7.84-7.44(m，4H)，7.43-7.19(m，2H)，7.13(t，J＝8，1H)，7.07-6.93(m，2H)，6.83-6.69(m，1H)，4.21-4.03(m，2H)，3.47-3.15(br s，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.32-2.17(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，0.73-0.63(m，2H)，0.42-0.32(m，2H).LC/MS：[M+H]+ C30H29N6O分析计算值：489.24；发现值：489.28。
实施例V6
根据实施例M1的合成中所述程序由吡咯烷V6c制备实施例V6(TFA盐)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.93(s，1H)，7.82(d，J＝8.5，1H)，7.78-7.75(m，3H)，7.46(d，J＝8.3，1H)，7.33(t，J＝7.9，1H)，7.26(d，J＝8.5，1H)，7.22-7.19(m，3H)，6.89(d，J＝7.9，1H)，5.18(dd，J＝6.6，6.4，1H)，5.13(dd，J＝6.1，6.1，1H)，4.44(q，J＝8.5，2H)，3.80-3.73(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.56(s，3H)，3.55(s，3H)，2.56-2.37(m，4H)，2.14-2.05(m，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.0-0.97(m，2H)，0.93-0.79(m，16H).LC(M-Cond.3)：RT＝1.91min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C44H51N8O7分析计算值：803.39；发现值：803.43。
实施例V7-V10
根据实施例V1所述程序由吡咯烷V6c和合适的酸制备实施例V7-V8(TFA盐)。当用(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸作为偶联剂时，分离到TFA盐形式的2个非对映异构体(实施例V9和V10)，大概是在HATU协助的偶联步骤中部分差向异构化的结果。
实施例V11
((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
根据实施例V6中所述程序由Boc-L-脯氨酸制备实施例V11(TFA盐)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.96(s，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.80-7.78(m，3H)，7.48(d，J＝8.3，1H)，7.38(t，J＝7.9，1H)，7.24(d，J＝8.9，2H)，6.91(d，J＝8，1H)，6.25(dd，J＝5.9，5.8，1H)，5.20(dd，J＝5.8，5.5，1H)，4.14(d，J＝7.3，1H)，4.11(d，J＝7.3，1H)，3.90-3.84(m，5H)，3.55(s，3H)，3.54(s，3H)，2.49-2.36(m，2H)，2.24-1.94(m，9H)，0.90-0.74(m，14H).LC(M-Cond.3)：RT＝1.85min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C42H51N8O7分析计算值：779.39；发现值：779.49。
实施例V12
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯
通过采用其区域异构体实施例V1的合成中所述程序由合适的前体制备实施例V12(TFA盐)，做了如下修改：如下面方案中突出显示的酰胺化(V12b至V12c)和Suzuki步骤使用了另外的程序。注意，在当前情况下没有尝试实施例V1中所述的相应偶联程序。1H NMR(400M Hz，d4-MeOH，d＝7.33)：δ7.92(s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.77-7，73(m，3H)，7.37-7.27(m，2H)，7.19(d，J＝8.7，2H)，5.38-5.30(m，2H)，4.28(m，2H)，4.16-4.12(m，2H)，3.99-3.90(m，2H)，3.68(s，6H)，2.63-2.57(m，2H)，2.37-2.20(m，6H)，2.11-2.05(m，2H)，1.0-0.9(m，12H).在下列LC条件下RT＝1.54min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C42H51N8O7分析计算值：779.4；发现值：779.2。
柱＝Chromolith SpeedROD C18，4.6X30mm，5μM；起始％B＝0；最终％B＝100；时间梯度＝2min；停止时间＝3min；流速＝5mL/min；波长＝220nm；溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液；溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液。
实施例F1
(1R，1′R)-2，2′-(1H，1′H-5，5′-联苯并咪唑-2，2′-二基二(2S)-2，1-吡咯烷二基)双(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)
实施例F1，步骤a
在氢气球下搅拌实施例M40的TFA盐(90mg，0.104mmol)和10％Pd/C(20mg)的MeOH(15mL)混合物3hr。通过0.45μM过滤器过滤反应混合物，在真空下除去挥发组分。用HCl/二噁烷(dixane)(4N，3mL)处理残余物，并搅拌5min，在真空下除去挥发组分。所得粗物质无需纯化用于制备实施例F1。
实施例F1
将HATU(45.4mg，0.119mmol)加入吡咯烷F1a的HCl盐(30mg，0.058mmol)、Cap-1(19.9mg，0.092mmol)和DIEA(0.081mL，0.46mmol)的DMF(1mL)溶液中，在环境温度下搅拌混合物3hr，然后直接通过反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到白色粉末状实施例F1的TFA盐。LC(M-Cond.1b)：RT＝0.99min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C42H47N8O2分析计算值：695.38；发现值：895.44。
实施例F2
(1H，1′H-5，5′-联苯并咪唑-2，2′-二基双((2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-亚乙基)))双氨基甲酸二甲酯
根据实施例F1的合成中所述程序由吡咯烷F1a和(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸制备实施例F2的TFA盐。LC(M-Cond.1b)：RT＝1.27min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C42H43N8O6分析计算值：755.33；发现值：755.37。
实施例F3
5，5′-(1，2-亚乙基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-哌啶基)-1H-苯并咪唑)
实施例F3，步骤a
以Gudasheva等人.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1996，31，151.中所述程序类似的方式由L-哌啶甲酸制备酸F3a。
实施例F3
根据实施例OL1(见下文)的合成中所述程序由酸F3a和中间体OL1c制备实施例F3的TFA盐。LC(F-Cond.1)：RT＝1.31min；94％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C42H45N6O2分析计算值：665.36；发现值：665.24。
实施例F4-F6
实施例F4-F6，步骤a
将NaH(60％；158mg，3.95mmol)加入(2S，4R)-1-(苄氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(500mg，1.88mmol)的THF(10mL)溶液中，并在室温下搅拌45min。加入碘甲烷(0.240mL，3.86mmol)，将反应混合物回流3hr。然后在真空中除去挥发组分，残余物在水和CH2Cl2中分配。水相用稀HCl酸化，并用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空后中浓缩，得到黄色油状酸F4a(237mg)，其直接用于后续步骤。通过分别采用碘乙烷和碘丙烷以类似的方式制备酸F5a和F6a，粗物质直接用于后续步骤。
实施例F4-F6
根据实施例OL1(见下文)的合成中的所述程序由酸F4a-F6a和中间体OL1c制备实施例F4-F6的TFA盐。
实施例F7
N，N′-(1H，1′H-5，5′-联苯并咪唑-2，2′-二基双((2S)-2，1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2，1-亚乙基)))二乙酰胺
实施例F7，步骤a
将HATU(304mg，0.80mmol)加入吡咯烷F1a的HCl盐(190mg，0.37mmol)、Boc-D-苯基甘氨酸(205mg，0.8mmol)和DIEA(0.7mL，4mmol)的DMF(4mL)溶液中，并在环境温度下搅拌混合物3h，直接通过反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到白色固体状氨基甲酸酯F7a的TFA盐。LC(G-Cond.1)：RT＝3.75min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C48H55N8O6分析计算值：839.42；发现值：839.66。
实施例F7，步骤b
用50％TFA/CH2Cl2(3mL)处理氨基甲酸酯F7a的TFA盐，并搅拌1hr，然后在真空下除去挥发组分。所得粗物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例F7
向吡咯烷F7b的TFA盐(60mg，0.055mmol)中加入1N NaOH溶液(5mL)，接着加入乙酸酐(300mg，3.3mmol)。在环境条件下搅拌反应2h，直接通过反相HPLC纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到白色粉末状实施例F7的TFA盐。LC(G-Cond.2)：RT＝2.74min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+C42H43N8O4分析计算值：723.34；发现值：723.45。
实施例F8-F10
通过采用实施例OL1(见下文)的制备中所述程序分别由酸F4a、F5a、和F4a的叔丁基醚类似物(商购)制备TFA盐形式的实施例F8、F9和F10。
实施例F11
(2S，4R)-2-(5-((2-((2S，4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-羟基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-吡咯烷甲酸苄酯
根据吡咯烷M1c的制备中所述程序由实施例F10制备实施例F11。LC(D-Cond.1a)：1.80min；LC/MS：[M+H]+ C40H37N6O6分析计算值：697.28；发现值：697.37。HRMS：[M+H]+ C40H37N6O6分析计算值：697.2775；发现值697.2779。
实施例OL1
((1S)-1-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基甲酸苄酯
实施例OL1，步骤a
将4，4′-亚乙基二苯胺(2.5g，11.78mmol)悬浮于三氟乙酸(20mL)中并冷却至0℃(冰-水浴)。先滴加三氟乙酸酐(10mL，31.23mmol)，然后加入KNO3(2.38g，23.56mmol)。在0℃搅拌混合物2h，然后倒入冰冷的水中。滤除固体并溶于EtOAc。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。得到与双硝基三氟乙酰胺OL1a相符的浅褐色固体(4.96g)，并无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.62(s，2H)，8.02(d，J＝1.53Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.09，1.68Hz，2H)，7.54(d，J＝8.24Hz，2H)，3.05(s，4H).LC(OL-Cond.1a)：RT＝2.06min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+Na]+ C18H12F6N4NaO6分析计算值：517.05；发现值：517.04。
实施例OL1，步骤b
将K2CO3(1.73g，12.6mmol)的水(25mL)溶液加入双硝基三氟乙酰胺OL1a(2.5g，5.03mmol)的MeOH(75mL)溶液中，并在室温中搅拌所得混合物4h。减压除去挥发物，将所得有机残余物溶于EtOAc(50ml)。然后用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。得到与双硝基苯胺OL1b相符的亮橙色固体(1.48g)，其无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.73(d，J＝2.14Hz，2H)，7.27(d，J＝2.14Hz，1H)，7.26(s，5H)，6.91(d，J＝8.85Hz，2H)，2.70(s，4H)LC/MS：[M+H]+C14H15N4O4分析计算值：303.11；发现值：303.12。
实施例OL1，步骤c
将硝基苯胺OL1b(0.26g，0.87mmol)悬浮于EtOAc(20mL)和MeOH(15mL)中，并在混合物中加入Pd(OH)2(150mg)。用N2冲洗烧瓶3次，将反应置于1atm.的H2(气球)下，并在室温中搅拌4h。通过硅藻土层(Celite)过滤黑色悬浮液，滤液用4N HCl的乙醚(2N，2mL)溶液处理。在真空中除去挥发物，残余物用Et2O粉碎。将所得棕褐色固体(0.26g)过滤，用Et2O洗涤并在真空中干燥。无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.57(br.s.，12H)，7.00(d，J＝7.93Hz，2H)，6.80(s，2H)，6.66(d，J＝7.93Hz，2H)，2.70(s，4H).LC/MS：[M+H]+ C14H19N4分析计算值：243.16；发现值：243.17。
实施例OL1
将EDCI·HCl(77.2mg，0.4mmol)加入3，3′，4，4′-四氨基联苄OL1c(71mg，0.183mmol)、N-Cbz-L-丙氨酸(86mg，0.38mmol)、1-羟基苯并三唑(59mg，0.44mmol)和Et3N(0.13mL，0.91mmol)的DMF(3mL)混合物中，在室温中搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用水(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体。把乙酸(10mL)加入残余物中，将混合物在65℃加热30min。在真空中除去挥发组分，将残余物溶于EtOAc并用饱和NaHCO3溶液(2x)洗涤，将有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。残余物用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到灰白色固体状实施例OL1的TFA盐(21mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 14.57(br.s.，2H)，8.19(br.s.，2H)，7.60(d，J＝7.93Hz，2H)，7.52(br.s.，2H)，7.29-7.41(m，12H)，4.97-5.14(m，6H)，3.12(s，4H)，1.58(d，J＝7.02Hz，6H).LC(OL-Cond.1)：RT＝2.38min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+C36H37N6O4分析计算值：617.29；发现值：617.24。
实施例OL2-OL10
通过采用所述EDCI偶联条件和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化系统由中间体OL1c和合适的酸制备实施例OL2-OL12。分离到TFA形式的最终产物。除非另外指明，Cbz保护的氨基酸偶联剂得自商购。
实施例OL11
4-乙酰基-2-(5-(2-(2-(4-乙酰基-1-((苄氧基)羰基)-2-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-哌嗪甲酸苄酯
实施例OL11，步骤a
在室温中搅拌双哌嗪OL8(0.23g，0.268mmol)的20％TFA/CH2Cl2(5mL)溶液，直到完全脱保护(～1h)。在真空中除去挥发组分，用己烷粉碎所得残余物。样品无需进一步纯化直接在下一步骤后中使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(br.s.，2H)，7.51(d，J＝7.93Hz，2H)，7.24-7.47(m，12H)，7.15(d，J＝7.93Hz，2H)，5.78(br.s.，2H)，5.20(br.s.，4H)，4.16(d，J＝13.12Hz，2H)，3.98(d，J＝12.51Hz，2H)，3.52(d，J＝12.21Hz，2H)，3.19(br.s.，6H)，2.98-3.09(m，4H)，2.88(br.s.，2H).LC(OL-Cond.1a)：RT＝1.48min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C40H43N8O4分析计算值：699.34；发现值：699.24。
实施例OL11
将乙酰氯(24μL，0.34mmol)加入双胺OL-11a(40mg，0.035mmol)和Et3N(50μL，0.35mmol)的THF(3mL)溶液中。在室温中搅拌所得混合物3h，接着加入2N NH3的MeOH(1mL)溶液。继续搅拌0.5h并在真空中除去挥发物。将残余物溶于EtOAc，有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体状实施例OL11的TFA盐(20.1mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.11-12.45(m，2H)，6.97-7.58(m，17H)，5.30-5.57(m，2H)，5.01-5.27(m，4H)，4.81(br.s.，1H)，4.50(br.s.，1H)，4.23(d，J＝11.90Hz，1H)，3.75-4.07(m，3H)，3.61(dd，J＝13.58，3.20Hz，2H)，3.26(t，J＝11.90Hz，2H)，3.00(d，J＝6.41Hz，4H)，2.68-2.81(m，1H)，1.84-2.03(m，6H).LC(OL-Cond.1a)：RT＝1.51min；＞90％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C44H47N8O6分析计算值：783.36；发现值：783.27。
实施例OL12-OL13
由中间体OL11a和合适的酰氯制备实施例OL12-OL13，产物通过反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化。分离到TFA盐形式的最终产物。除非另外指明，所述酰氯得自商购。
实施例OL14
((1S)-1-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯
实施例OL14，步骤a
在室温中搅拌OL9(0.34g，0.42mmol)的20％TFA/CH2Cl2(10mL)溶液直到完全脱保护(～1h)。在真空中除去挥发组分，所得残余物用己烷粉碎。样品无需进一步纯化直接在下一步骤中使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)ppm 13.48(br.s.，2H)，8.17(br.s.，2H)，7.53(d，J＝7.63Hz，2H)，7.45(br.s.，2H)，7.36(br.s.，6H)，7.29-7.34(m，3H)，7.06-7.27(m，3H)，5.25(q，J＝7.02Hz，2H)，5.09(d，J＝12.51Hz，2H)，5.01(d，J＝12.51Hz，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.07(s，4H)，2.92(dd，J＝16.48，7.63Hz，2H).LC(OL-Cond.1a)：RT＝1.48min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+C38H37N6O8分析计算值：705.27；发现值：705.19。
实施例OL14
将EDCI.HCl(25mg，0.129mmol)加入OL14a(58mg，0.062mmol)、N，N-二甲基胺盐酸盐(13mg，0.155mmol)、1-羟基-苯并三唑(18mg，0.137mmol)和Et3N(24.5μL，0.248mmol)的CH2Cl2(5mL)混合物中，在室温中搅拌24h。在真空中除去挥发组分，将残余物通过反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到灰白色固体状实施例OL14的TFA盐(17mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(br.s.，2H)，7.59(d，J＝6.71Hz，2H)，7.51(br.s.，2H)，7.36(d，J＝3.66Hz，8H)，7.27-7.34(m，6H)，5.27-5.39(m，2H)，5.07(d，J＝12.21Hz，2H)，5.00(d，J＝12.21Hz，2H)，3.16(br.s.，4H)，3.03-3.12(m，6H)，2.94(s，6H)，2.78(s，6H).LC(OL-Cond.1a)：RT＝1.51min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C42H47N8O6分析计算值：759.36；发现值：759.65。
实施例OL15
(2R，2′R)-N，N′-(1，2-亚乙基双(1H-苯并咪唑-5，2-二基(1S)-1，1-亚乙基))二四氢-2-呋喃甲酰胺
实施例OL15，步骤a
除了使用Boc-丙氨酸代替(L)-Cbz-丙氨酸之外，根据实施例OL1中所述程序制备中间体OL15a。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.96(d，2H)，7.42(d，J＝7.93Hz，1H)，7.36(br.s.，1H)，7.30(t，J＝8.24Hz，3H)，7.21(d，J＝5.49Hz，1H)，7.00(d，J＝7.32Hz，2H)，4.73-4.88(m，2H)，2.99(br.s.，4H)，1.45(d，J＝7.02Hz，6H)，1.40(br.s.，18H).LC(OL-Cond.1a)：RT＝1.38min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C30H41N6O4分析计算值：549.32；发现值：549.74。
实施例OL15，步骤b
将OL15a(0.40g，0.73mmol)和4M HCl的二噁烷(10mL)溶液添加至CH2Cl2(50mL)中，并在室温中搅拌直到完全脱保护(～2h)。在真空中除去挥发组分，并用Et2O所得残余物。所得棕褐色固体无需进一步纯化直接在下一步骤中使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(b r.s.，2H)，7.51(d，J＝7.93Hz，2H)，7.24-7.47(m，12H)，7.15(d，J＝7.93Hz，2H)，5.78(br.s.，2H)，5.20(br.s.，4H)，4.16(d，J＝13.12Hz，2H)，3.98(d，J＝12.51Hz，2H)，3.52(d，J＝12.21Hz，2H)，3.19(br.s.，6H)，2.98-3.09(m，4H)，2.88(br.s.，2H).LC(OL-Cond.1a)：RT＝0.88min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C20H25N6分析计算值：349.21；发现值：349.70。
实施例OL15
将EDCI·HCl(44mg，0.23mmol)加入OL15b(50mg，0.104mmol)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(21μL，0.218mmol)和Et3N(72.5μL，0.52mmol)的DMF(3mL)混合物中，并在室温中搅拌15h。在真空中除去挥发组分，残余物用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到白色固体状实施例OL15的TFA盐(22mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(d，2H)，7.60(d，J＝8.24Hz，2H)，7.51(s，2H)，7.32(d，J＝7.93Hz，2H)，5.25(quin，J＝6.94Hz，2H)，4.29(dd，J＝8.09，5.65Hz，2H)，3.87-3.95(m，2H)，3.79(q，J＝7.02Hz，2H)，3.11(s，4H)，2.08-2.18(m，2H)，1.77-1.96(m，6H)，1.60(d，J＝7.02Hz，6H)(注意：咪唑质子信号太宽泛以致无法分配化学位移)。LC(OL-Cond.1a)：RT＝1.27min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C30H37N6O4分析计算值：545.29；发现值：545.26。
实施例JG1
(2R，2′R)-1，1′-(2，5-呋喃二基双(1H-苯并咪唑-5，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基))双(1-氧代-2-苯基-2-丙醇)
实施例JG1，步骤a
在0℃将仲丁基锂(107mL，150mmol)滴加至呋喃(4.4mL，60mmol)和四甲基乙二胺(22.60mL，150mmol)的己烷(150mL)溶液中。1小时后，将反应混合物恢复至室温并搅拌4小时。将混合物冷却至0℃，滴加三甲基氯化锡(32.3g，162mmol)的己烷(50mL)溶液。将混合物恢复至室温并搅拌过夜(17h)。加入饱和氯化铵(150mL)，分离各层。有机相用饱和硫酸铜水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到橙色油状JG1a。该物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm6.65(s，2H)，0.30(s，18H)。
实施例JG1，步骤b
将呋喃基锡烷JG1a(0.35g，0.91mmol)的THF(4mL)溶液添加至Pd2(dba)3(0.033g，0.180mmol)、三苯基胂(0.044g，0.13mmol)和碘化物M47b(0.75g，1.81mmol)的THF(14mL)悬浮液中，并在50℃加热20h。在真空中除去挥发组分，将残余物直接制成硅胶层通过快速层析(硅胶；0-100％EtOAc/CH2Cl2)，得到1.05g棕褐色固体状呋喃JG1b。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：7.92(br.s.，2H)，7.64(d，J＝8.24Hz，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.00(s，2H)，5.04-4.94(m，2H)，3.63(br.s.，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.37(m，2H)，2.06-1.93(m 6H)，1.43(s，8H)，1.10(s，10H).LC：(JG-Cond.1)：RT＝2.52min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C36H43N6O5分析计算值：639.32；发现值639.69。
实施例JG1，步骤c
将4.0M HCl的二噁烷(1.64mL，6.56mmol)溶液添加至呋喃JG1b(1.05g，1.64mmol)的二噁烷(3.2mL)悬浮液中，并在室温中搅拌4h。在真空中除去挥发组分，分离到棕色固体状的呋喃JG1c的HCl盐。物质无需进一步纯化直接用于下一步骤。LC：(JG-Cond.1)：RT＝0.09min；＞95％均一性指数。LC/MS：[M+H]+ C26H27N6O分析计算值：439.22；发现值439.19。
实施例JG1
将HATU(42.0mg，0.108mmol)加入呋喃JG1c(30.0mg，0.051mmol)、(R)-2-羟基-2-苯基丙酸(18.0mg，0.108mmol)和DIEA(54μL，0.308mmol)的DMF(1.5mL)混合物中，在室温中搅拌混合物3h。在真空中除去挥发组分，残余物通过反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到灰白色固体状实施例JG1的TFA盐(12.9mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.12(br.s.，1H)，8.11-7.98(m，2H)，7.82-7.95(m，2H)，7.45(d，J＝4.27Hz，4.5H)，7.40-7.21(m，7.5H)，6.08(br.s.，1H)，5.25(d，J＝7.32Hz，2H)，3.87(br.s.，2H)，3.55(br.s.，1H)，3.06(br.s.，0.7H)，2.66(br.s.，0.3H)，2.39-2.21，(m，1H)，2.07(br.s.，3H)，1.88(br.s.，3H)，1.71(br.s.，1H)，1.53(d，J＝18.31Hz，6H).LC：(JG-Cond.2)：RT＝2.59min；＞95％均一性指数。LRMS：[M+H]+ C44H43N6O5分析计算值：735.32；发现值：735.71。HRMS：[M+H]+ C44H43N6O5分析计算值：735.3295；发现值735.3275。
实施例JG2-JG4
通过采用HATU偶联条件由中间体JG1c制备实施例JG2-JG4，并且产物通过反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化。
实施例J6-J33
在氮气中一次性将氯化亚锡(II)二水合物(17.25g，76.5mmol)加入2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，25.5mmol)的甲醇(100mL)溶液中。在65℃剧烈搅拌黄色混合物16h，通过旋转蒸发除去溶剂至近干。将残余物溶于EtOAc，并把溶液倒入含有1∶1 EtOAc/NaHCO3溶液(300mL)的大烧杯中，搅拌15min。过滤除去沉淀物，分离有机层。水层用EtOAc萃取两次，合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液得到深红色粘稠油状2，3-二氨基苯甲酸甲酯(4.1g，97％)。
一次性将HATU(10.66g，28.0mmol)加入搅拌的2，3-二氨基苯甲酸甲酯(4.1g，24.7mmol)、N-Boc-L-脯氨酸(5.49g，25.5mmol)和Hunig碱(4.9mL，28.0mmol)的DMF(50mL)溶液中。搅拌反应混合物3h并在真空中除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，用0.1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩得到红棕色油，将油溶于冰醋酸(60mL)并在60℃加热16h。在真空中除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩得到残余物，将该残余物分成两部分，每部分在SiO2(CH2Cl2)上预吸附，载入40M Biotage SiO2柱，通过10％-100％B(1440mL)的梯度洗脱(A＝己烷；B＝EtOAc)，得到红色油状J1，(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(7.05g，83％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：7.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝5Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，5.20-5.11(m，1H)，3.95(s，3H)，3.60-3.52(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，2.33-2.22(m，1H)，2.15-2.0(m，2H)，1.91-1.86(m，1H)，1.40/1.05(s，9H).LC(D-Cond.2)：RT＝1.86min；LC/MS：[M+H]+C18H24N3O4分析计算值：346.18；发现值346.26。HRMS：[M+H]+ C18H24N3O4分析计算值：346.1767；发现值：346.1776。
将5N NaOH(8mL)溶液添加至甲酯J1(7.0g，20.3mmol)的甲醇(80mL)溶液中并搅拌8h。再加入4mL 5N NaOH并继续搅拌18h，同时在最后8h内反应温度升至45℃以完全水解。通过旋转蒸发除去大部分甲醇，用EtOAc稀释碱性水溶液。形成沉淀物并通过真空过滤分离。分离有机层并用盐水洗涤。在部分浓缩至1/4体积过程中形成了另外部分的沉淀物，合并各部分共得J2(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(5.49g，82％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.04-8.0(m，2H)，7.58(br s，1H)，5.32(s，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.47-3.43(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.17-2.11(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.40/1.06(s，9H).LC(D-Cond.2)：RT＝1.68min；LC/MS：[M+H]+ C17H22N3O4分析计算值：332.16；发现值：332.25。HRMS：[M+H]+ C17H22N3O4分析计算值：322.1610；发现值：322.1625。
合成方案2
在1L压力容器中将N-(4-(2-氯乙酰基)-2-硝基苯基)乙酰胺(25.7g，0.1mol)悬浮于250mL的3N HCl中并在80℃加热20h。冷却至室温后，通过真空过滤得到亮黄色固体状1-(4-氨基-3-硝基苯基)-2-氯乙酮·HCl(23.2g，92％)。将盐(23.2g，0.092mol)悬浮于甲醇(600mL)中，一次性加入SnCl2·2H2O(65g，0.29mol)。剧烈搅拌并在70℃加热混合物14h。加入另外20g SnCl2·2H2O并搅拌反应8h。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc/NaHCO3溶液(注意：大量CO2产生)。通过过滤除去沉淀的盐，并分离有机层。水层萃取两次(EtOAc)，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至1/4体积。通过真空过滤分离到砖红色固体状2-氯-1-(3，4-二氨基苯基)乙酮J3(10.03g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.57(br s，2H)，4.85(s，2H)，4.78(br.s，2H).LC(D-Cond.1a)：RT＝0.55min；LC/MS：[M+H]+ C8H10ClN2O分析计算值：185.05；发现值：185.02.HRMS：[M+H]+ C8H10ClN2O分析计算值：185.0482；发现值：185.0480。重复反应以得到更多物质。
将HATU(38.5g，101.3mmol)分批加入剧烈搅拌的J3(17.0g，92mmol)、N-Boc-L-脯氨酸(19.82g，92mmol)和Hunig碱(17.6mL，101.3mmol)的DMF(200mL)溶液中。6h后，在真空中浓缩反应混合物除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩得到棕色粘稠油，将油溶于冰醋酸(100mL)并在60℃加热20h。在真空中除去溶剂并把残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3溶液(用1N NaOH溶液调至pH＝9)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。浓缩后的残余物在SiO2(CH2Cl2)上预吸附，并通过快速层析，用50％、75％、100％EtOAc/己烷连续洗脱。得到黄色泡沫状(S)-2-(6-(2-氯乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.37g，67％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.20(s，1H)，7.81(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.99/4.93(s，1H)，3.60(br s，1H)，3.46-3.41(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，2.01-1.89(m，3H)，1.39/1.06(s，9H).LC(D-Cond.2)：RT＝1.85min；LC/MS：[M+H]+ C18H23ClN3O3分析计算值：364.14；发现值：364.20。HRMS：[M+H]+ C18H23ClN3O3分析计算值：364.1415；发现值：364.1428。
一次性将叠氮化钠(1.79g，27.48mmol)加入(S)-2-(6-(2-氯乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，27.48mmol)的乙腈(200mL)溶液中，并在60℃搅拌16h。将反应混合物浓缩至1/5体积，用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩得到金橙色泡沫状J4(S)-2-(6-(2-叠氮乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.8g，48％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.22/8.03(s，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.65/7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.99-4.93(m，3H)，3.60(br s，1H)，3.46-3.41(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，2.01-1.89(m，3H)，1.40/1.06(s，9H).LC(D-Cond.2)：RT＝1.97min；LC/MS：[M+H]+ C18H23N6O3分析计算值：371.19；发现值：371.32。HRMS：[M+H]+ C18H23N6O3分析计算值：371.1832；发现值：371.1825。
向J4(1.8g，4.86mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入HCl/二噁烷(10mLof 4N)，并搅拌反应4hr。在真空中除去溶剂，将HCl盐置于高真空中18h，得到黄色固体状(S)-2-叠氮-1-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮·2HCl。将HATU(1.94g，5.10mmol)加入(S)-2-叠氮-1-(2-(吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酮的HCl盐(1.8g，4.86mmol)、(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸HCl盐(1.05g，4.86mmol)和Hunig碱(3.4mL，19.4mmol)的DMF(50mL)混合物中，同时迅速搅拌6h。在真空中除去溶剂，将残余物分成两部分，每部分分别在SiO2(CH2Cl2)上预吸附，并在预装2％B的40MBiotage硅胶柱上快速层析(用2％B(150mL)洗脱；段2：2-40％B(1200mL)；段3：40-80％(600mL)，A＝CH2Cl2；B＝25％MeOH/CH2Cl2)，得到J4.a(R)-1-((S)-2-(6-(2-叠氮乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酮(合并各部分：(1.05g，50％))。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.16(s，1H)，7.82(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.56(m，5H)，5.51(s，1H)，5.22(dd，J＝8.2，2.8，1H)，4.95(m，2H)，4.09-4.05(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，2.90/2.84(br.s，6H)，2.23-2.19(m，1H)，2.21-1.89(m，3H).LC(D-Cond.2)：RT＝1.53min；LC/MS：[M+H]+C23H26N7O2分析计算值：432.22；发现值：431.93。HRMS：[M+H]+ C23H26N7O2分析计算值：432.2148；发现值：432.2127。
将二氯化锡(II)二水合物(12.24g，54.26mmol)添加至J4(6.8g，18.08mmol)的MeOH(200mL)溶液中。将反应混合物在60℃加热6h并浓缩，在高真空中干燥，得到J5(S)-2-(6-(2-氨基乙酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯16.6g(含有锡盐)。LC(D-Cond.粒径2，5μ)：RT＝1.21min；LC/MS：[M+H]+ C18H25N4O3分析计算值：345.19；发现值：345.37。该物质无需进一步纯化直接使用。
合成方案3
实施例J6，步骤a
将HATU(2.46g，6.5mmol)添加至J5(1.86g，5.4mmol)、J2(1.97g，5.94mmol)和Hunig碱(3.76mL)的DMF(25mL)溶液中。将反应混合物搅拌4h，然后用EtOAc稀释。水相用EtOAc萃取两次，合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩得到残余物，将残余物在40M BiotageSiO2柱(CH2Cl2)，上吸附，并通过梯度1％-100％B洗脱(A＝EtOAc；B＝10％MeOH/EtOAc)，得到J6.a(S)-2-(7-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-氧代乙基氨甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.43g，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.15/7.94(brs，3H)，7.78-7.57(m，3H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，5.30-5.23(m，2H)，5.0/4.95(s，2H)，3.60(br  s，2H)，3.46-3.41(m，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.07-1.89(m，6H)，1.41/1.08(s，18H).LC(D-Cond.2)：RT＝2.14min；LC/M S：[M+H]+C35H44N7O6分析计算值：658.34；发现值：658.38。HRMS：[M+H]+ C35H44N7O6分析计算值：658.3353；发现值：658.3370。
实施例J6，步骤b
在氮气氛中搅拌J6.a(1.43g，2.17mmol)、三苯基膦(0.57g，2.17mmol)和三乙胺(0.61mL，4.35mmol)的二氯甲烷(21mL)溶液约5min，然后一次性加入六氯乙烷(0.51g，2.17mmol)。搅拌反应混合物2h并加入第2当量试剂。2h后，将溶液浓缩至SiO2上(预吸附)，并在40M Biotage硅胶柱上快速层析，用梯度1％-100％B洗脱(A＝EtOAc；B＝10％MeOH/EtOAc)，得到黄色泡沫状J6.b(S)-2-(5-(2-(2-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.08g，78％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32/8.15(br s，1H)，7.95/7.89(brs，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68/7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，5.03/4.95(s，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，2.43-2.31(m，2H)，2.11-1.90(m，6H)，1.41/1.08(s，18H).LC(D-Cond.2)：RT＝2.37min；LC/MS：[M+H]+ C35H42N7O5分析计算值：640.35；发现值：640.61。HRMS：[M+H]+ C35H42N7O5分析计算值：640.3247；发现值：640.3246。
合成方案4
实施例J6，步骤c
向J6.b(1.04g，1.63mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加HCl/二噁烷(16mL of 4N)，并搅拌反应4h。在真空中除去溶剂，并将四盐酸盐置于高真空中18h，得到J6.c(0.99g，103％)。LC(D-Cond.2)：RT＝1.76min；LC/MS：[M+H]+ C25H26N7O分析计算值：440.22；发现值：440.28。HRMS：[M+H]+C25H26N7O分析计算值：440.2199；发现值：440.2191。
实施例J6
((1R)-2-((2S)-2-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
将四盐酸盐、J6.c(25.0mg，0.043mmol)、N-甲氧基羰基-L-苯基甘氨酸(19.6mg，0.094mmol)和Hunig碱(0.06mL，0.34mmol)溶于DMF(1.5mL)，加入HATU(37.4mg，0.098mmol)，并迅速搅拌2h。用氮气流除去溶剂(18h)，残余物用MeOH(2mL，2x)稀释，并直接通过制备性HPLC(XTERRA 10％-100％B over 13min；流速＝40mL/min；波长＝220nm；溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液；溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液)，得到J6(23.9mg，53％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.22-7.56(连续m，8H)，7.45-7.31(m，8H)，6.92-6.70(m，2H)，5.55-5.27(s，4H)，4.0-3.93(m，2H)，3.83-3.95(m，2H)，3.52/3.46(s，6H)，3.26-3.22(m，2H)，2.28-1.91(m，6H).LC(D-Cond.2)：RT＝2.17min；LC/MS：[M+H]+ C45H44N9O7分析计算值：822.34；发现值：822.59。HRMS：[M+H]+ C45H44N9O7分析计算值：822.3364；发现值：822.3348。
合成方案5
在冷却至0℃的氮气中将氯甲酸异丁酯(2.3mL，17.8mmol)加入N-Boc-L-脯氨酸(3.8g，17.8mmol)和N-甲基吗啉(1.95mL，17.8mmol)的THF(100mL)溶液中。搅拌30min后，将活化的酸导入0℃的3，3’-4，4’-四氨基二苯甲酮(2.5g，8.89mmol)和Hunig碱(3mL，17.8mmol)的1∶1THF/DMF(100mL)悬浮液中。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸并在60℃加热24h。在真空中除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc，用饱和Na2CO3溶液、盐水洗涤。在40M SiO2柱上Biotage层析，用0-100％B(1L)洗脱(A＝EtOAc；B＝MeOH)，得到J31，3.7g(70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.99/7.91(s，2H)，7.79-7.73(m，4H)，5.13-5.04(m，2H)，3.60(br.s，2H)，3.48-3.41(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.10-1.93(m，6H)，1.40/1.09(s，18H).LC(J-Cond.2)：RT＝1.6min；LC/MS：[M+H]+ C33H41N6O5分析计算值：601.32；发现值：601.75。LRMS：[M+H]+ C33H41N6O5分析计算值：601.32；发现值：601.28。
合成方案6
实施例J32
双(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)甲酮
将化合物J31(700mg，1.17mmol)溶于4N HCl/二噁烷(20mL)并搅拌2.5hr。在真空中除去溶剂，并将HCl盐置于高真空18h，得到双(2-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮。将HATU(93mg，0.25mmol)加入迅速搅拌的HCl盐(58mg，0.12mmol)、(R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(53mg，0.24mmol)和Hunig碱(0.4mL，2.3mmol)的DMF(3mL)溶液中。用MeOH(1体积)稀释反应，并直接通过制备性HPLC(Phenonemenex-Luna)(8min内15％-100％B；流速＝40mL/min；波长＝220nm；溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液；溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液)，得到J32 16.75mg(20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.94(s，2H)，7.67-7.55(m，14H)，6.98-6.75(m，2H)，5.26-5.20(m，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.90/2.43(br.s，12H)，2.33-1.89(m，8H).LC(J-Cond.2)：RT＝1.2min；LC/MS：[M+H]+ C43H47N8O3分析计算值：723.38；发现值：723.79。LRMS：[M+H]+ C33H47N8O3分析计算值：723.38；发现值：723.34。
常见cap的合成
化合物分析条件
在连有Waters Micromass ZQ MS系统的Shimadzu LC系统上进行纯度检测和低分解质谱分析。应该注意到，保留时间在机器间会有轻微差异。除非另外指明，另外的LC条件适用于本部分。
Cond.-MS-W1
柱＝XTERRA 3.0X50mm S7
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
Cond.-MS-W2
柱＝XTERRA 3.0X50mm S7
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
Cond.-MS-W5
柱＝XTERRA 3.0X50mm S7
开始％B＝0
最终％B＝30
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
Cond.-D1
柱＝XTERRA C18 3.0X50mm S7
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
Cond.-D2
柱＝Phenomenex-Luna 4.6X50mm S10
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
Cond.-M3
柱＝XTERRA C18 3.0X50mm S7
开始％B＝0
最终％B＝40
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
条件I
柱＝Phenomenex-Luna 3.0X50mm S10
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
条件II
柱＝Phenomenex-Luna 4.6X50mm S10
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
停止时间＝3min
流速＝5mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
条件III
柱＝XTERRA C18 3.0x50mm S7
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝3min
停止时间＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220nm
溶剂A＝0.1％TFA的10％甲醇/90％H2O溶液
溶剂B＝0.1％TFA的90％甲醇/10％H2O溶液
将10％Pd/C(2.0g)的甲醇(10mL)悬浮液加入(R)-2-苯基甘氨酸(10g，66.2mmol)、甲醛(33mL的37％wt.水溶液)、1N HCl(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，并通入H2(60psi)3小时。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，滤液在真空中浓缩。所得粗物质自异丙醇中重结晶，得到白色针状Cap-1的HCl盐(4.0g)。旋光度：-117.1°[c＝9.95mg/mL的H2O溶液；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ7.43-7.34(m，5H)，4.14(s，1H)，2.43(s，6H)；LC(Cond.I)：RT＝0.25；LC/MS：[M+H]+ C10H14NO2分析计算值：180.10；发现值180.17；HRMS：[M+H]+ C10H14NO2分析计算值180.1025；发现值180.1017。
在几分钟内分批将NaBH3CN(6.22g，94mmol)加入冷的(冰/水)(R)-2-苯基甘氨酸(6.02g，39.8mmol)和甲醇(100mL)的混合物中，搅拌5分钟。在10分钟内滴加乙醛(10mL)，并在同样冷的温度下继续搅拌45分钟，在环境温度下搅拌～6.5小时。用冰水浴再将反应混合物冷却，用水(3mL)处理，然后在约45分钟内滴加浓HCl淬灭，直到反应混合物的pH为～1.5-2.0。移除冷却浴，继续搅拌并添加浓HCl，以保持混合物pH约1.5-2.0。将反应混合物搅拌过夜，过滤以除去白色悬浮物，在真空中浓缩滤液。粗物质自乙醇中重结晶，分两批得到亮白色固体状的Cap-2的HCl盐(第一批：4.16g；第二批：2.19g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：10.44(1.00，brs，1H)，7.66(m，2H)，7.51(m，3H)，5.30(s，1H)，3.15(br m，2H)，2.98(br m，2H)，1.20(app br s，6H).第一批：[α]25-102.21°(c＝0.357，H2O)；第二批：[α]25-99.7°(c＝0.357，H2O).LC(Cond.I)：RT＝0.43min；LC/MS：[M+H]+C12H18NO2分析计算值：208.13；发现值208.26。
将乙醛(5.0mL，89.1mmol)和10％Pd/C(720mg)的甲醇/H2O(4mL/1mL)悬浮液依次加入冷却的(～15℃)(R)-2-苯基甘氨酸(3.096g，20.48mmol)、1NHCl(30mL)和甲醇(40mL)的混合物中。除去冷却浴，并在H2气球下搅拌反应混合物17小时。加入另外的乙醛(10mL，178.2mmol)并在H2气氛中继续搅拌24小时[注意：反应中如需要可补充提供H2]。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并在真空中浓缩滤液。所得粗物质自异丙醇中重结晶，得到亮白色固体状的(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸的HCl盐(2.846g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ14.15(br s，1H)，9.55(br s，2H)，7.55-7.48(m，5H)，2.88(br m，1H)，2.73(br m，1H)，1.20(app t，J＝7.2，3H).LC(Cond.I)：RT＝0.39min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C10H14NO2分析计算值：180.10；发现值180.18。
将10％Pd/C(536mg)的甲醇/H2O(3mL/1mL)悬浮液加入(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸/HCl(1.492g，6.918mmol)、甲醛(20mL的37％wt.水溶液)、1N HCl(20mL)和甲醇(23mL)的混合物中。在H2气球下搅拌反应混合物约72小时，如需要可补充提供H2。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并在真空中浓缩滤液。所得粗物质自异丙醇(50mL)中重结晶，得到白色固体状Cap-3的HCl盐(985mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ10.48(br s，1H)，7.59-7.51(m，5H)，5.26(s，1H)，3.08(app br s，2H)，2.65(br s，3H)，1.24(br m，3H).LC(Cond.I)：RT＝0.39min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C11H16NO2分析计算值：194.12；发现值194.18；HRMS：[M+H]+C11H16NO2分析计算值：194.1180；发现值194.1181。
在6min内将ClCO2Me(3.2mL，41.4mmol)滴加至冷的(冰/水)(R)-2-氨基-2-苯基乙酸叔丁酯/HCl(9.877g，40.52mmol)和二异丙基乙胺(14.2mL，81.52mmol)的THF(410mL)半溶液中，并在类似温度搅拌5.5小时。在真空中除去挥发组分，残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)中分配。有机层用1N HCl(25mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。所得无色油用己烷粉碎，过滤并用己烷(100mL)洗涤，得到白色固体状(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸叔丁酯(7.7g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.98(d，J＝8.0，1H)，7.37-7.29(m，5H)，5.09(d，J＝8，1H)，3.56(s，3H)，1.33(s，9H).LC(Cond.I)：RT＝1.53min；～90％均一性指数；LC/MS：[M+Na]+ C14H19NNaO4分析计算值：288.12；发现值288.15。
在7分钟内将TFA(16mL)滴加至上述产物的冷的(冰/水)CH2Cl2(160mL)溶液中，除去冷却浴，并搅拌反应混合物20小时。因为还没有完全脱保护，所以加入另外的TFA(1.0mL)，并继续搅拌2小时。在真空中除去挥发组分，所得油状残余物用乙醚(15mL)和己烷(12mL)处理，形成沉淀物。过滤沉淀物，并用乙醚/己烷(比率约1∶3；30mL)洗涤，在真空中干燥，得到白色蓬松固体状Cap-4(5.57g)。旋光度：-176.9°[c＝3.7mg/mL的H2O溶液；λ＝589nm]。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.84(br s，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H).LC(Cond.I)：RT＝1.01min；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C10H12NO4分析计算值210.08；发现值210.17；HRMS：[M+H]+ C10H12NO4分析计算值210.0766；发现值210.0756。
将(R)-2-苯基甘氨酸(1.0g，6.62mmol)、1，4-二溴丁烷(1.57g，7.27mmol)和Na2CO3(2.10g，19.8mmol)的乙醇(40mL)混合物在100℃加热21小时。将反应混合物冷却至环境温度并过滤，滤液在真空中浓缩。将残余物溶于乙醇，并用1N HCl酸化至pH 3-4，在真空中除去挥发组分。所得粗物质通过反相HPLC(水/甲醇/TFA)纯化，得到白色半粘稠泡沫状的Cap-5的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ10.68(br s，1H)，7.51(m，5H)，5.23(s，1H)，3.34(app br s，2H)，3.05(app br s，2H)，1.95(app br s，4H)；RT＝0.30分钟(Cond.I)；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C12H16NO2分析计算值：206.12；发现值206.25。
通过使用Cap-5的制备方法由(R)-2-苯基甘氨酸和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷制备Cap-6的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.20(br s，1H)，7.50(m，5H)，4.92(s，1H)，3.78(app br s，4H)，3.08(app br s，2H)，2.81(app br s，2H)；RT＝0.32分钟(Cond.I)；＞98％；LC/MS：[M+H]+ C12H16NO3分析计算值：222.11；发现值222.20；HRMS：[M+H]+ C12H16NO3分析计算值：222.1130；发现值222.1121。
将对甲苯磺酰氯(8.65g，45.4mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液滴加至(S)-2-羟基-2-苯基乙酸苄酯(10.0g，41.3mmol)、三乙胺(5.75mL，41.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.504g，4.13mmol)的冷的(-5℃)CH2Cl2(200mL)溶液中，同时保持温度在-5℃和0℃之间。在0℃搅拌反应9小时，然后在冰箱(-25℃)内贮存14小时。恢复至环境温度，并用水(200mL)、1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到静置后固化的粘稠油状2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯(16.5g)。没有检查产物的手性完整性，并且产物无需进一步纯化直接在下一步骤中使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.78(d，J＝8.6，2H)，7.43-7.29(m，10H)，7.20(m，2H)，6.12(s，1H)，5.16(d，J＝12.5，1H)，5.10(d，J＝12.5，1H)，2.39(s，3H).RT＝3.00(Cond.III)；＞90％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C22H20NaO5S分析计算值：419.09；发现值419.04。
在65℃将2-苯基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸苄酯(6.0g，15.1mmol)、1-甲基哌嗪(3.36mL，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13.2mL，75.8mmol)的THF(75mL)溶液加热7小时。将反应冷却至环境温度，并在真空中除去挥发组分。残余物在乙酸乙酯和水间分配，有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质通过快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到橙-褐色粘稠油状2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯(4.56g)。手性HPLC分析(Chiralcel OD-H)显示样品是38.2至58.7比率的对映异构体的混合物。如下进行对映异构体的分离：将产物溶于120mL乙醇/庚烷(1∶1)并注入(5mL/注入)手性HPLC柱(Chiracel OJ，5cm IDx50cm L，20μm)，用85∶15庚烷/乙醇以75mL/min洗脱，在220nm处监测。得到粘稠油状对映异构体-1(1.474g)和对映异构体-2(2.2149g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26，500MHz)7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，6H)，7.21-7.16(m，2H)，5.13(d，J＝12.5，1H)，5.08(d， J＝12.5，1H)，4.02(s，1H)，2.65-2.38(app br s，8H)，2.25(s，3H).RT＝2.10(Cond.III)；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C20H25N2O2分析计算值：325.19；发现值325.20。
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酸苄酯(1.0g，3.1mmol)的任何一个对映异构体的甲醇(10mL)溶液添加至10％Pd/C(120mg)的甲醇(5.0mL)悬浮液中。在氢气气球下仔细监测反应混合物＜50分钟。反应完成后马上通过硅藻土(Celite)滤除催化剂，滤液在真空下浓缩，得到棕褐色泡沫状的被苯基乙酸污染的Cap-7(867.6mg；上述质量是理论产量)。产物无需进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.24(m，3H)，3.92(s，1H)，2.63-2.48(app.br s，2H)，2.48-2.32(m，6H)，2.19(s，3H)；RT＝0.31(Cond.II)；＞90％均一性指数；LC/MS：[M+H]+C13H19N2O2分析计算值：235.14；发现值235.15；HRMS：[M+H]+ C13H19N2O2分析计算值：235.1447；发现值235.1440。
如下文所述，通过在SN2取代步骤中使用合适的胺(即，对于Cap-8使用4-羟基哌啶，对于Cap-9使用(S)-3-氟吡咯烷)，并且使用修正的条件用于各自立体异构中间体的分离，根据Cap-7的合成进行Cap-8和Cap-9的合成。
通过采用如下条件进行中间体2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映异构体分离：将化合物(500mg)溶于乙醇/庚烷(5mL/45mL)中。所得溶液注入(5mL/针)手性HPLC柱(Chiracel OJ，2cm IDx25cm L，10μm)，用80∶20庚烷/乙醇以10mL/min洗脱，在220nm处检测，得到浅黄色粘稠油状186.3mg对应异构体-1和209.1mg对映异构体-2。根据Cap-7的制备氢解这些苄酯得到Cap-8：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.40(d，J＝7，2H)，7.28-7.20(m，3H)，3.78(s 1H)，3.46(m，1H)，2.93(m，1H)，2.62(m，1H)，2.20(m，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H).RT＝0.28(Cond.II)；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C13H18NO3分析计算值：236.13；发现值236.07；HRMS：[M+H]+ C13H18NO3计算值：236.1287；发现值236.1283。
通过采用如下条件进行中间体2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸苄酯的非对映异构体分离：在手性HPLC柱(Chiracel OJ-H，0.46cm IDx25cmL，5μm)上分离酯(220mg)，用含有0.1％TFA的95％CO2/5％甲醇在10bar的压力35℃的温度下以70mL/min的流速洗脱。浓缩各立体异构体HPLC洗脱液，将残留物溶于CH2Cl2(20mL)并用水性介质(10mL水+1mL饱和NaHCO3溶液)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到92.5mg部分-1和59.6mg部分-2。根据Cap-7的制备氢解这些苄酯制备Caps 9a和9b。Cap-9a(非对映异构体-1；在反相HPLC上使用H2O/甲醇/TFA溶剂纯化得到TFA盐形式的样品)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.55-7.48(m，5H)，5.38(d of m，J＝53.7，1H)，5.09(br s，1H)，3.84-2.82(br m，4H)，2.31-2.09(m，2H).RT＝0.42(Cond.I)；＞95％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C12H15FNO2分析计算值：224.11；发现值224.14；Cap-9b(非对映异构体-2)：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，400MHz)7.43-7.21(m，5H)，5.19(d of m，J＝55.9，1H)，3.97(s，1H)，2.95-2.43(m，4H)，2.19-1.78(m，2H).RT＝0.44(Cond.I)；LC/MS：[M+H]+ C12H15FNO2非对映异构体：224.11；发现值224.14。
向D-脯氨酸(2.0g，17mmol)和甲醛(2.0mL的37％wt.H2O溶液)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(500mg)的甲醇(5mL)悬浮液。在氢气球下搅拌混合物23小时。通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物并在真空中浓缩，得到灰白色固体状Cap-10(2.15g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)3.42(m，1H)，3.37(dd，J＝9.4，6.1，1H)，2.85-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.21-2.13(m，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.66(m，1H).RT＝0.28(Cond.II)；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C6H12NO2分析计算值：130.09；发现值129.96。
在氢气气球下搅拌(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(0.50g，3.8mmol)、甲醛(0.5mL的37％wt.H2O水溶液)、12N HCl(0.25mL)和10％Pd/C(50mg)的甲醇(20mL)混合物19小时。通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。残余物自异丙醇中重结晶，得到白色固体状Cap-11HCl盐(337.7mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)5.39(d m，J＝53.7，1H)，4.30(m，1H)，3.90(ddd，J＝31.5，13.5，4.5，1H)，3.33(dd，J＝25.6，13.4，1H)，2.85(s，3H)，2.60-2.51(m，1H)，2.39-2.26(m，1H).RT＝0.28(Cond.II)；＞98％均一性指数；LC/MS：[M+H]+ C6H11FNO2分析计算值：148.08；发现值148.06。
Cap-12(与cap 52相同)
将L-丙氨酸(2.0g，22.5mmol)溶于10％碳酸钠水溶液(50mL)中，然后加入氯甲酸甲酯(4.0mL)的THF(50mL)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物4.5小时，并在真空中浓缩。将所得白色固体溶于水，并用1N HCl酸化至pH～2-3。所得溶液用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩，得到无色油(2.58g)。500mg该物质通过反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到150mg无色油状Cap-12。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)7.44(d，J＝7.3，0.8H)，7.10(br s，0.2H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
在氢气气氛(50psi)中搅拌L-丙氨酸(2.5g，28mmol)、甲醛(8.4g，37wt.％)、1N HCl(30mL)和10％Pd/C(500mg)的甲醇(30mL)混合物5小时。通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液，得到在真空中静置后固化的油状Cap-13的HCl盐(4.4g；上述质量是理论产量)。该产物无需进一步纯化直接使用。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5，500MHz)δ12.1(br s，1H)，4.06(q，J＝7.4，1H)，2.76(s，6H)，1.46(d，J＝7.3，3H)。
步骤1：在0℃在甲醇中搅拌(R)-(-)-D-苯基甘氨酸叔丁酯(3.00g，12.3mmol)、NaBH3CN(0.773g，12.3mmol)、KOH(0.690g，12.3mmol)和乙酸(0.352mL，6.15mmol)的混合物。在5分钟内向混合物中滴加戊二醛(2.23mL，12.3mmol)。搅拌反应混合物使其恢复至环境温度，并在相同温度下继续搅拌16小时。随后除去溶剂，残余物用10％NaOH水溶液和乙酸乙酯分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干，得到透明油。该物质通过反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30x100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到透明油状中间体酯(2.70g，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.44(m，3H)，7.40-7.37(m，2H)，3.87(d，J＝10.9Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，2.99(t，J＝11.2Hz，1H)，2.59(t，J＝11.4Hz，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.82(d，J＝1.82Hz，3H)，1.40(s，9H).LC/MS：C17H25NO2分析计算值：275；发现值：276(M+H)+。
步骤2：向搅拌的中间体酯(1.12g，2.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(3mL)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时，然后浓缩至于，得到浅黄色油。该油通过反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30x100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化。合并合适的部分并在真空中浓缩至干。然后将残余物溶于极少量的甲醇中，并通过MCX LP萃取柱(2x6g)。该柱用甲醇(40mL)冲洗，然后使用2M氨的甲醇(50mL)溶液洗脱。合并含有产物的部分，并将残余物溶于水。冻干该溶液得到浅黄色标题化合物(0.492g，78％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，5.13(s，1H)，3.09(br s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，1.74(m，4H)，1.48(br s，2H).LC/MS：C13H17NO2分析计算值：219发现值：220(M+H)+。
步骤1：2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向α-溴苯基乙酸(10.75g，0.050mol)、(S)-(-)-1-苯基乙醇(7.94g，0.065mol)和DMAP(0.61g，5.0mmol)的无水二氯甲烷(100mL)混合物中一次性加入固体EDCI(12.46g，0.065mol)。所得溶液在室温下Ar中搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，洗涤(H2Ox2，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅黄色油。快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯，4∶1)该油得到白色固体状标题化合物(11.64g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.17(m，10H)，5.95(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.94(q，J＝6.6Hz，0.5H)，5.41(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，1.58(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.51(d，J＝6.6Hz，1.5H)。
步骤2：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.464g，1.45mmol)的THF(8mL)溶液中加入三乙胺(0.61mL，4.35mmol)，接着加入四丁基碘化铵(0.215g，0.58mmol)。在室温中搅拌反应混合物5分钟，然后加入4-甲基-4-羟基哌啶(0.251g，2.18mmol)的THF(2mL)溶液。在室温中搅拌混合物1小时，然后在55-60℃(油浴温度)加热4小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，洗涤(H2Ox2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶层析(0-60％乙酸乙酯-己烷)纯化，首先得到白色固体状的标题化合物的(S，R)-异构体(0.306g，60％)，然后得到相应的仍然是白色固体状的(S，S)-异构体(0.120g，23％)。(S，R)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.51-7.45(m，2H)，7.41-7.25(m，8H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.05(s，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.41-2.29(m，2H)，1.71-1.49(m，4H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.18(s，3H).LCMS：C22H27NO3分析计算值：353；发现值：354(M+H)+。(S，S)-异构体：1H NMR(CD3OD)δ7.41-7.30(m，5H)，7.20-7.14(m，3H)，7.06-7.00(m，2H)，5.85(q，J＝6.6Hz，1H)，4.06(s，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.51(dt，J＝6.6，3.3Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.65-1.54(m，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(s，3H).LCMS：C22H27NO3分析计算值：353；发现值：354(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.185g，0.52mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加三氟乙酸(1mL)，并在室温中搅拌混合物2小时。随后在真空中除去挥发物，残余物通过反相制备性HPLC(Primesphere C-18，20x100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到浅蓝色固体状标题化合物(TFA盐形式)(0,128g，98％)。LCMS：C14H19NO3分析计算值：249；发现值：250(M+H)+。
步骤1：2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯：在室温中搅拌2-氟苯基乙酸(5.45g，35.4mmol)、(S)-1-苯基乙醇(5.62g，46.0mmol)、EDCI(8.82g，46.0mmol)和DMAP(0.561g，4.60mmol)的CH2Cl2(100mL)混合物12小时。然后浓缩溶剂，残余物用H2O-乙酸乙酯分配。分离各相，水层用乙酸乙酯(2x)反萃取。将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶层析(Biotage/0-20％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到无色油状标题化合物(8.38g，92％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.32-7.23(m，7H)，7.10-7.04(m，2)，5.85(q，J＝6.5Hz，1H)，3.71(s，2H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤2：2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸(R)-((S)-1-苯基乙基)酯：在0℃向2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯基乙基酯(5.00g，19.4mmol)的THF(1200mL)溶液中加入DBU(6.19g，40.7mmol)，搅拌30分钟同时将溶液恢复至室温。然后将溶液冷却至-78℃，加入CBr4(13.5g，40.7mmol)的THF(100mL)溶液，将混合物恢复至-10℃并在该温度搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并分离各层。水层用乙酸乙酯(2x)反萃取，将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。向残余物中加入哌啶(5.73mL，58.1mmol)，并在室温搅拌溶液24小时。然后在真空中浓缩挥发物，残余物通过硅胶层析(Biotage/0-30％乙醚-己烷)纯化，得到黄色油状的纯非对映异构体混合物(1H NMR确定的比率为2∶1)(2.07g，31％)和未反应的起始原料(2.53g，51％)。非对映异构体混合物的进一步层析(Biotage/0-10％乙醚-甲苯)得到无色油状标题化合物(0.737g，11％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(ddd，J＝9.4，7.6，1.8Hz，1H)，7.33-7.40(m，1)，7.23-7.23(m，4H)，7.02-7.23(m，4H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.45(s，1H)，2.39-2.45(m，4H)，1.52-1.58(m，4H)，1.40-1.42(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H).LCMS：C21H24FNO2分析计算值：341；发现值：342(M+H)+。
步骤3：(R)-2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸：在室温和大气压力(H2气球)中氢化(R)-((S)-1-苯基乙基)2-(2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙酸酯(0.737g，2.16mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.070g)的乙醇(30mL)混合物2小时。然后用Ar清洗溶液，通过硅藻土(Celite)过滤并在真空中浓缩。得到无色固体状标题化合物(0.503g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(ddd，J＝9.1，7.6，1.5Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，1.84(br s，4H)，1.62(br s，2H).LCMS：C13H16FNO2分析计算值：237；发现值：238(M+H)+。
Cap-17
步骤1：(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯：向2-溴-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(1.50g，4.70mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺(1.31mL，9.42mmol)，接着加入四丁基碘化铵(0.347g，0.94mmol)。在室温中搅拌反应混合物5分钟，然后加入4-苯基-4-羟基哌啶(1.00g，5.64mmol)的THF(5mL)溶液。搅拌混合物16小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(H2Ox2，盐水)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱(0-60％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到大约2∶1(1H NMR确定的)的非对映异构体混合物。使用超临界流体色谱(Chiralcel OJ-H，30x250mm；35℃20％乙醇在CO2中)分离这些异构体，首先得到黄色油状标题化合物的(R)-异构体(0.534g，27％)，然后得到同为黄色油状的相应(S)-异构体(0.271g，14％)。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.47(m，4H)，7.44-7.25(m，10H)，7.25-7.17(m，1H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.64(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.40(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.20(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.10(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.72-1.57(m，2H)，1.53(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS：C27H29NO3分析计算值：415；发现值：416(M+H)+；(S，S)-异构体：H1NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.25-7.13(m，4H)，7.08-7.00(m，2H)，5.88(q，J＝6.6Hz，1H)，4.12(s，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.68(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.42(dt，J＝11.1，2.5Hz，1H)，2.25(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，2.12(dt，J＝12.1，4.6Hz，1H)，1.73(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.64(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H).LCMS：C27H29NO3分析计算值：415；发现值：416(M+H)+。
以类似的方式制备下列酯：
检测保留时间的手性SFC条件
条件I
柱：Chiralpak AD-H柱，4.62x50mm，5μm
溶剂：含有0.1％DEA的90％CO2-10％甲醇
温度：35℃
压力：150bar
流速：2.0mL/min.
UV检测的波长：220nm
注射剂：1.0mg/3mL甲醇
条件II
柱：Chiralcel OD-H柱，4.62x50mm，5μm
溶剂：含有0.1％DEA的90％CO2-10％甲醇
温度：35℃
压力：150bar
流速：2.0mL/min.
UV检测的波长：220nm
注射剂：1.0mg/mL甲醇
Cap 17，步骤2；(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸：向(R)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酸(S)-1-苯基乙基酯(0.350g，0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并在室温中搅拌混合物2小时。随后在真空中除去挥发物，残余物通过反相制备性HPLC(PrimesphereC-18，20x100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到白色固体状标题化合物(TFA盐形式)(0.230g，88％)。LCMS：C19H21NO3分析计算值：311.15；发现值：312(M+H)+。
以类似方式制备光学纯形式的下列羧酸：
测定保留时间的LCMS条件
条件I
柱：Phenomenex-Luna 4.6X50mm S10
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝4min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件II
柱：Waters-Sunfire 4.6X50mm S5
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
条件III
柱：Phenomenex 10μ 3.0X50mm
开始％B＝0
最终％B＝100
时间梯度＝2min
流速＝4mL/min
波长＝220
溶剂A＝10％甲醇-90％H2O-0.1％TFA
溶剂B＝90％甲醇-10％H2O-0.1％TFA
步骤1；(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯：在0℃氩气中向4-吡啶基乙酸乙酯(1.00g，6.05mmol)的无水THF(150mL)溶液中加入DBU(0.99mL，6.66mmol)。在30分钟内将反应混合物恢复至室温，然后冷却至-78℃。向混合物中加入CBr4(2.21g，6.66mmol)并在-78℃继续搅拌2小时。然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并分离各相。将有机相洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。所得黄色油立即通过快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到有些不稳定的黄色油状标题化合物(1.40g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝4.6，1.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.21-4.29(m，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).LCMS：C9H10BrNO2分析计算值：242，244；发现值：243，245(M+H)+。
步骤2；(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯：在室温中向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-溴乙酸乙酯(1.40g，8.48mmol)的DMF(10mL)溶液中加入二甲胺(2M的THF溶液，8.5mL，17.0mmol)。反应完毕后(通过薄层层析判定)，在真空中除去挥发物，残余物通过快速层析(Biotage，40+MSiO2柱；50％-100％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到浅黄色油状标题化合物(0.539g，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.92(s，1H)，2.27(s，6H)，1.22(t，J＝7.0Hz).LCMS：C11H16N2O2分析计算值：208；发现值：209(M+H)+。
步骤3；(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：室温中向(R，S)-2-(4-吡啶基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.200g，0.960mmol)在THF-甲醇-H2O(1∶1∶1，6mL)混合物中的溶液中加入粉碎的LiOH(0.120g，4.99mmol)。搅拌溶液3小时，然后使用1N HCl酸化至pH 6。水相用乙酸乙酯洗涤，然后冻干，得到黄色固体状标题化合物(含有LiCl)。该产物在后续步骤中直接使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.7Hz，2H)，7.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.56(s，1H)，2.21(s，6H)。
使用上文所述方法以类似方式制备下列实施例；
步骤1；(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸乙酯：用Ar气流将N，N-二甲基氨基乙酸乙酯(0.462g，3.54mmol)、K3PO4(1.90g，8.95mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.090g，0.176mmol)和甲苯(10mL)的混合物脱气15分钟。在100℃加热反应混合物12小时，然后冷却至室温并倒入H2O中。混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物先通过反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30x100mm；CH3CN-H2O-5mM NH4OAc)纯化，然后通过快速层析(SiO2/己烷-乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到橙色油状标题化合物(0.128g，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.3，6.8，1.5Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.13(m，2H)，2.22(s，6H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H).LCMS：C15H18N2O2分析计算值：258；发现值：259(M+H)+。
步骤2；(R，S)2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸：在100℃将(R，S)-2-(喹啉-3-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酸乙酯(0.122g，0.472mmol)和6M HCl(3mL)加热12小时。在真空中除去溶剂，得到浅黄色泡沫状标题化合物的二盐酸化物(0.169g，＞100％)。该未纯化的物质无需进一步纯化直接用于后续步骤。LCMS：C13H14N2O2分析计算值：230；发现值：231(M+H)+。
步骤1；(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯和(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯：向(RS)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(2.60g，13.19mmol)，DMAP(0.209g，1.71mmol)和(S)-1-苯基乙醇(2.09g，17.15mmol)的CH2Cl2(40mL)混合物中加入EDCI(3.29g，17.15mmol)，在室温中搅拌混合物12小时。然后在真空中除去溶剂，残余物用乙酸乙酯-H2O分配。分离各层，水层用乙酸乙酯(2x)反萃取，将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶层析(Biotage/0-50％乙醚-己烷)纯化。然后通过反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30x100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)分离所得的纯非对映异构体混合物，先得到(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.501g，13％)，然后得到(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)-乙酸(S)-1-苯乙基酯(0.727g.18％)(均为TFA盐形式)。(S，R)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.70(m，1H)，7.55-7.60(ddd，J＝9.4，8.1，1.5Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.84(s，6H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS：C18H20FNO2分析计算值：301；发现值：302(M+H)+；(S，S)-异构体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58-7.63(m，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.00(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，6.02(q，J＝6.5Hz，1H)，5.60(s，1H)，2.88(s，6H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS：C18H20FNO2分析计算值：301；发现值：302(M+H)+。
步骤2；(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸：在室温和大气压力(H2气球)下将(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐(1.25g，3.01mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.125g)的乙醇(30mL)混合物氢化4小时。然后将溶液用Ar清洗，通过硅藻土(Celite)过滤，在真空中浓缩。得到无色固体状标题化合物(0.503g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53-7.63(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，5.36(s，1H)，2.86(s，6H).LCMS：C10H12FNO2分析计算值：197；发现值：198(M+H)+。
以类似方式可由(S)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸((S)-1-苯基乙基)酯TFA盐制备S-异构体。
在室温和大气压力(H2气球)下将(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(0.300g，1.62mmol)、甲醛(35％水溶液，0.80mL，3.23mmol)和20％Pd(OH)2/C(0.050g)的混合物氢化4小时。然后将溶液用Ar清洗，通过硅藻土(Celite)过滤，在真空中浓缩。残余物通过反相制备性HPLC(Primesphere C-18，30x100mm；CH3CN-H2O-0.1％TFA)纯化，得到无色油状标题化合物(R)-2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸的TFA盐(0.290g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.65(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.40(s，1H)，2.87(s，6H).LCMS：C10H12ClNO2分析计算值：213；发现值：214(M+H)+。
向冰冷的(R)-(2-氯苯基)甘氨酸(1.00g，5.38mmol)和NaOH(0.862g，21.6mmol)的H2O(5.5mL)溶液中滴加氯甲酸甲酯(1.00mL，13.5mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，然后通过加入浓HCl(2.5mL)酸化。混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，将合并的有机相洗涤(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到橙黄色泡沫状标题化合物(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸(1.31g，96％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.43(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，5.69(s，1H)，3.65(s，3H).LCMS：C10H10ClNO4分析计算值：243；发现值：244(M+H)+。
向2-(2-(氯甲基)苯基)乙酸(2.00g，10.8mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入吗啉(1.89g，21.7mmol)，在室温中搅拌溶液3小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用H2O(2x)萃取。水相冻干，并将残余物通过硅胶层析(Biotage/0-10％甲醇-CH2Cl2)纯化，得到无色油状标题化合物2-(2-(吗啉甲基)苯基)乙酸(2.22g，87％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37-7.44(m，3H)，7.29-7.33(m，1H)，4.24(s，2H)，3.83(br s，4H)，3.68(s，2H)，3.14(br s，4H).LCMS：C13H17NO3分析计算值：235；发现值：236(M+H)+。
使用Cap-41中所述方法类似地制备下列实施例：
将HMDS(1.85mL，8.77mmol)加入(R)-2-氨基-2-苯基乙酸对甲苯磺酸酯(2.83g，8.77mmol)的CH2Cl2(10mL)悬浮液中，在室温中搅拌混合物30分钟。一次性加入异氰酸甲酯(0.5g，8.77mmol)并继续搅拌30分钟。通过加入H2O(5mL)将反应淬灭，所得沉淀物过滤，用H2O和正己烷洗涤，在真空中干燥。得到白色固体状(R)-2-(3-甲基脲基)-2-苯基乙酸(1.5g；82％)，其无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(d，J＝4.88Hz，3H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)5.95(q，J＝4.48Hz，1H)6.66(d，J＝7.93Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.67(s，1H).LCMS：C10H12N2O3分析计算值208.08发现值209.121(M+H)+；HPLC Phenomenex C-18 3.0×46mm，2分钟内0至100％B，保持时间1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝1.38min，90％均一性指数。
根据Cap-45a中所述方法制备目标产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，J＝7.17Hz，3H)2.94-3.05(m，2H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.05(t，J＝5.19Hz，1H)6.60(d，J＝7.63Hz，1H)7.26-7.38(m，5H)12.68(s，1H).LCMS：C11H14N2O3分析计算值222.10发现值223.15(M+H)+。HPLCXTERRA C-18 3.0×506mm，2分钟内0至100％B，保持时间1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.87min，90％均一性指数。
步骤1；2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯：在10分钟内向搅拌的(R)-叔丁基-2-氨基-2-苯基乙酸酯(1.0g，4.10mmol)和Hunig碱(1.79mL，10.25mmol)的DMF(40mL)溶液中滴加二甲基氨基甲酰氯(0.38mL，4.18mmol)。在室温中搅拌3小时后，减压浓缩反应，将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O、1NHCl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。得到白色固体状2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯(0.86g；75％)，并且无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，9H)2.82(s，6H)5.17(d，J＝7.63Hz，1H)6.55(d，J＝7.32Hz，1H)7.24-7.41(m，5H).LCMS：C15H22N2O3分析计算值278.16发现值279.23(M+H)+；HPLC Phenomenex LUNA C-18 4.6×50mm，4分钟内0至100％B，保持时间1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.26min，97％均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸：向搅拌的2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯(0.86g，3.10mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中滴加TFA(15mL)，在室温中搅拌所得溶液3小时。然后用EtOAC∶己烷(5∶20)的混合物使目标化合物自溶液中析出，过滤并减压干燥。分离得白色固体状(R)-2-(3，3-二甲基脲基)-2-苯基乙酸(0.59g，86％)，并无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，6H)5.22(d，J＝7.32Hz，1H)6.58(d，J＝7.32Hz，1H)7.28(t，J＝7.17Hz，1H)7.33(t，J＝7.32Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)12.65(s，1H).LCMS：C11H14N2O3分析计算值：222.24；发现值：223.21(M+H)+。HPLC XTERRA C-18 3.0×50mm，2分钟内0 100％B，保持时间1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝0.75min，93％均一性指数。
步骤1；2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯：在10分钟内向搅拌的(R)-2-氨基-2-苯基乙酸盐酸盐(1.0g，4.10mmol)和Hunig碱(1.0mL，6.15mmol)的DMF(15mL)溶液中滴加异氰酸环戊酯(0.46mL，4.10mmol)。在室温中搅拌3小时后，在减压下浓缩反应，并将所得残余物溶于乙酸乙酯。有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并并减压浓缩。得到不透明油状2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯(1.32g；100％)，并无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，CD3Cl-D)δppm 1.50-1.57(m，2H)1.58-1.66(m，2H)1.87-1.97(m，2H)3.89-3.98(m，1H)5.37(s，1H)7.26-7.38(m，5H).LCMS：C18H26N2O3分析计算值318.19发现值319.21(M+H)+；HPLC XTERRA C-18 3.0×50mm，4分钟内0至100％B，保持时间1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA，RT＝2.82min，96％均一性指数。
步骤2；(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸：向搅拌的2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(R)-叔丁基酯(1.31g，4.10mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中滴加TFA(4mL)和三乙基硅烷(1.64mL；10.3mmol)，在室温中搅拌所得溶液6小时。减压除去挥发组分，将粗物质在乙酸乙酯/戊烷中重结晶，得到白色固体状(R)-2-(3-环戊基脲基)-2-苯基乙酸(0.69g，64％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m，2H)1.42-1.52(m，2H)1.53-1.64(m，2H)1.67-1.80(m，2H)3.75-3.89(m，1H)5.17(d，J＝7.93Hz，1H)6.12(d，J＝7.32Hz，1H)6.48(d，J＝7.93Hz，1H)7.24-7.40(m，5H)12.73(s，1H).LCMS：C14H18N2O3分析计算值：262.31；发现值：263.15(M+H)+。HPLC XTERRAC-18 3.0×50mm，2分钟内0至100％B，保持时间1分钟，A＝90％水，10％甲醇，0.2％H3PO4，B＝10％水，90％甲醇，0.2％H3PO4，RT＝1.24min，100％均一性指数。
向搅拌的2-(苄基氨基)乙酸(2.0g，12.1mmol)的甲酸(91mL)溶液中加入甲醛(6.94mL，93.2mmol)。在70℃5小时后，减压浓缩反应混合物至20mL，析出白色固体。过滤后，收集母液并进一步减压浓缩，得到粗物质。通过反相制备性HPLC(Xterra 30X100mm，在220nm检测，流速35mL/min，8分钟内0至35％B；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)纯化，得到无色蜡状TFA盐形式的标题化合物2-(苄基(甲基)-氨基)乙酸(723mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.75(s，3H)4.04(s，2H)4.34(s，2H)7.29-7.68(m，5H).LCMS：分析计算值：C10H13NO2 179.09；发现值：180.20(M+H)+。
向搅拌的3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(0.50g，3.81mmol)的水(30mL)溶液中加入K2CO3(2.63g，19.1mmol)和氯化苄(1.32g，11.4mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物18小时。用乙酸乙酯(30mLx2)萃取反应混合物，减压浓缩水层，得到粗物质，通过反相制备性HPLC(Xterra 30x100mm，在220nm检测，流速40mL/min，6分钟内20至80％B；A＝90％水，10％甲醇，0.1％TFA，B＝10％水，90％甲醇，0.1％TFA)纯化，得到无色蜡状2-(苄基(甲基)氨基)-3-甲基丁酸TFA盐(126mg，19％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，3H)1.07(d，3H)2.33-2.48(m，1H)2.54-2.78(m，3H)3.69(s，1H)4.24(s，2H)7.29-7.65(m，5H).LCMS：分析计算值：C13H19NO2221.14；发现值：222.28(M+H)+。
将Na2CO3(1.83g，17.2mmol)加入L-缬氨酸(3.9g，33.29mmol)的NaOH(33mL的1M/H2O，33mmol)溶液中，并用冰水浴冷却所得溶液。在15min内滴加氯甲酸甲酯(2.8mL，36.1mmol)，移除冷却浴，并在环境温度下搅拌反应混合物3.25hr。反应混合物用乙醚(50mL，3x)洗涤，水相用冰水浴冷却并用浓HCl酸化至1-2的pH区域，用CH2Cl2(50mL，3x)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并在真空中蒸发，得到白色固体状Cap-51(6g)。主要旋转异构体的1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.54(s，1H)，7.33(d，J＝8.6，1H)，3.84(dd，J＝8.4，6.0，1H)，3.54(s，3H)，2.03(m，1H)，0.87(m，6H).HRMS：[M+H]+ C7H14NO4分析计算值：176.0923；发现值176.0922。
Cap-52(与Cap-12相同)
根据Cap-51的合成中所述程序由L-丙氨酸合成Cap-52。为了表征目的，一部分粗物质通过反相HPLC(H2O/甲醇/TFA)纯化，得到无色粘稠油状Cap-52。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.49(br s，1H)，7.43(d，J＝7.3，0.88H)，7.09(app br s，0.12H)，3.97(m，1H)，3.53(s，3H)，1.25(d，J＝7.3，3H)。
根据Cap-51的合成中所述程序由合适的起始原料制备Cap-53至-64，如有修改已指出。
在5分钟内将氯甲酸甲酯(0.65mL，8.39mmol)滴加至冷的(冰/水)Na2CO3(0.449g，4.23mmol)、NaOH(8.2mL的1M/H2O，8.2mmol)和(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸(1.04g，7.81mmol)的混合物中。搅拌反应混合物45min，然后除去冷却浴并继续搅拌另外3.75hr。用CH2Cl2洗涤反应混合物，水相用冰水浴冷却并用浓HCl酸化至1-2的pH区域。在真空中除去挥发组分，将残余物溶于2∶1的MeOH/CH2Cl2(15mL)混合物中并过滤，将滤液旋转蒸发，得到白色半粘稠泡沫状Cap-65(1.236g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ6.94(d，J＝8.5，0.9H)，6.53(br s，0.1H)，3.89(d，J＝8.8，1H)，2.94(s，3H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)。
通过采用Cap-65的合成中所述程序由合适的商购起始原料制备Cap-66和-67。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ12.58(br s，1H)，7.07(d，J＝8.3，0.13H)，6.81(d，J＝8.8，0.67H)，4.10-4.02(m，1.15H)，3.91(dd，J＝9.1，3.5，0.85H)，3.56(s，3H)，1.09(d，J＝6.2，3H)。[注意：只观察到NH的主要信号]。
1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：12.51(br s，1H)，7.25(d，J＝8.4，0.75H)，7.12(br d，J＝0.4，0.05H)，6.86(br s，0.08H)，3.95-3.85(m，2H)，3.54(s，3H)，1.08(d，J＝6.3，3H)。[注意：只观察到NH的主要信号]。
将氯甲酸甲酯(0.38ml，4.9mmol)滴加至1N NaOH(aq)(9.0ml，9.0mmol)、1M NaHCO3(aq)(9.0ml，9.0mol)、L-天冬氨酸β-苄酯(1.0g，4.5mmol)和二噁烷(9ml)的混合物中。在环境条件下搅拌反应混合物3hr，然后用乙酸乙酯(50ml，3x)洗涤。水层用12N HCl酸化至pH～1-2，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到浅黄色油状Cap-68(1.37g；质量是上述理论产量，并且产物无需进一步纯化直接使用)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ12.88(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.13(d，J＝12.8，1H)，5.10(d，J＝12.9，1H)，4.42-4.38(m，1H)，3.55(s，3H)，2.87(dd，J＝16.2，5.5，1H)，2.71(dd，J＝16.2，8.3，1H).LC(Cond.2)：RT＝1.90min；LC/MS：[M+H]+C13H16NO6分析计算值：282.10；发现值282.12。
Cap-69a和-69b
将NaCNBH3(2.416g，36.5mmol)分批加入冷的(～15℃)丙氨酸(1.338g，15.0mmol)的水(17mL)/MeOH(10mL)溶液中。几分钟后，在4min内滴加乙醛(4.0mL，71.3mmol)，除去冷却浴，并在环境条件下搅拌反应混合物6hr。加入另外的乙醛(4.0mL)并搅拌反应2hr。将浓HCl缓慢滴加至混合物中直到pH达到～1.5，在40℃加热所得混合物1hr。在真空中除去大部分挥发组分，残余物用Dowex 50WX8-100离子交换树脂(用水洗涤柱，并用通过混合18ml NH4OH和282ml水制备成的稀NH4OH洗脱该化合物)纯化，得到灰白色吸湿性软固体状Cap-69(2.0g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ3.44(q，J＝7.1，1H)，2.99-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，1.23(d，J＝7.1，3H)，1.13(t，J＝7.3，6H)。
根据Cap-69的合成中所述程序通过采用合适的起始原料制备Cap-70至-74x。
Cap-75
Cap-75，步骤a
将NaBH3CN(1.6g，25.5mmol)加入冷的(冰/水浴)H-D-Ser-OBzl HCl(2.0g，8.6mmol)的水(25ml)/甲醇(15ml)溶液中。在5分钟内滴加乙醛(1.5ml，12.5mmol)，除去冷却浴，在环境条件下搅拌反应混合物2hr。反应用12N HCl仔细淬灭并在真空中浓缩。将残余物溶于水，并用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到无色粘稠油状2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸(R)-苄基酯的TFA盐(1.9g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：δ9.73(br s，1H)，7.52-7.36(m，5H)，5.32(d，J＝12.2，1H)，5.27(d，J＝12.5，1H)，4.54-4.32(m，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.43-3.21(m，4H)，1.23(t，J＝7.2，6H).LC/MS(Cond.2)：RT＝1.38min；LC/MS：[M+H]+ C14H22NO3分析计算值：252.16；发现值252.19。
Cap-75
将NaH(0.0727g，1.82mmol，60％)加入冷的(冰-水)上文制备的2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸(R)-苄基酯的TFA盐(0.3019g，0.8264mmol)的THF(3.0mL)溶液中，搅拌混合物15min。加入碘甲烷(56μL，0.90mmol)，并继续搅拌18hr同时移除冷却浴恢复至环境条件。反应用水淬灭，并载入MeOH预处理的MCX(6g)柱上，用甲醇洗涤，接着用2N NH3/甲醇洗脱。在真空中除去挥发组分，得到黄色半固体状的被(R)-2-(二乙基氨基)-3-羟基丙酸污染的Cap-75(100mg)。该产物无需进一步纯化直接使用。
Cap-76
将NaCNBH3(1.60g，24.2mmol)分批加入冷的(～15℃)(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(2.17g，9.94mmol)的水/MeOH(每个12mL)溶液中。几分钟后，在2min内滴加乙醛，除去冷却浴，并在环境条件下搅拌反应混合物3.5hr。加入另外的乙醛(2.7mL，48.1mmol)，并搅拌反应20.5hr。在真空中除去大部分MeOH组分，剩余混合物用浓HCl处理直到其pH达到～1.0，然后在40℃加热2hr。在真空中除去挥发组分，残余物用4M HCl/二噁烷(20mL)处理，并在环境条件下搅拌7.5hr。在真空中除去挥发组分，残余物用Dowex 50WX8-100离子交换树脂(用水洗涤柱，并用通过混合18ml NH4OH和282ml水制备成的稀NH4OH洗脱该化合物)纯化，得到灰白色固体状中间体(S)-2-氨基-4-(二乙基氨基)丁酸(1.73g)。
在11min内将氯甲酸甲酯(0.36mL，4.65mmol)滴加至冷的(冰-水)Na2CO3(0.243g，2.29mmol)、NaOH(4.6mL的1M/H2O，4.6mmol)和上述产物(802.4mg)的混合物中。搅拌反应混合物55min，然后出去冷却浴并继续搅拌另外5.25hr。反应混合物用等量水稀释，并用CH2Cl2(30mL，2x)洗涤，水相用冰-水浴冷却并用浓HCl酸化至2的pH区域。然后在真空中除去挥发组分，粗物质用MCX树脂(6.0g；柱用水洗涤，并用2.0MNH3/MeOH洗脱样品)游离碱化，得到灰白色固体状不纯的Cap-76(704mg)。1H NMR(MeOH-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)：δ3.99(dd，J＝7.5，4.7，1H)，3.62(s，3H)，3.25-3.06(m，6H)，2.18-2.09(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.28(t，J＝7.3，6H).LC/MS：[M+H]+ C10H21N2O4分析计算值：233.15；发现值233.24。
Cap-77a和-77b
根据Cap-7中所述程序进行Cap-77的合成，在SN2取代步骤中使用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，并且使用下列条件实现中间体2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-苯基乙酸苄酯的对映异构体分离：将中间体(303.7mg)溶于乙醇，并将所得溶液注入手性HPLC柱(Chiracel AD-H柱，30x250mm，5um)，用90％CO2-10％EtOH以70mL/min在35℃的温度下洗脱，得到124.5mg对映异构体-1和133.8mg对映异构体-2。根据Cap-7的制备氢解这些苄酯得到Cap-77：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.55(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.16(s，1H)，3.54(app br s，2H)，2.08-1.88(m，4H)，1.57-1.46(m，4H).LC(Cond.1)：RT＝0.67min；LC/MS：[M+H]+C14H18NO2分析计算值：232.13；发现值232.18.HRMS：[M+H]+ C14H18NO2分析计算值：232.1338；发现值232.1340。
将NaCNBH3(0.5828g，9.27mmol)加入(R)-2-(乙基氨基)-2-苯基乙酸HCl盐(Cap-3合成的中间体；0.9923mg，4.60mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(1.640g，9.40mmol)的MeOH(10mL)混合物中，并在50℃用油浴加热半-非均匀混合物20hr。加入更多(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(150mg，0.86mmol)和NaCNBH3(52mg，0.827mmol)，将反应混合物再加热3.5hr。然后冷却至环境温度并用浓HCl酸化至约2的pH区域，过滤混合物并旋转蒸发滤液。所得粗物质溶于i-PrOH(6mL)并加热溶解，滤除不溶部分并在真空中浓缩滤液。约1/3的所得粗物质通过反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到无色粘稠油状Cap-78的TFA盐(353mg)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz；D2O交换之后)：δ7.56-7.49(m，5H)，5.35(S，1H)，3.35(m，1H)，3.06(app br s，1H)，2.66(m，1H)，1.26(t，J＝7.3，3H)，0.92(m，1H)，0.83-0.44(m，3H).LC(Cond.1)：RT＝0.64min；LC/MS：[M+H]+ C13H18NO2分析计算值：220.13；发现值220.21。HRMS：[M+H]+C13H18NO2分析计算值：220.1338；发现值220.1343。
将臭氧导入(bubbled into)冷的(-78℃)Cap-55(369mg，2.13mmol)CH2Cl2(5.0mL)溶液中约50min直到反应混合物呈蓝色。加入Me2S(10吸量管滴)，并搅拌反应混合物35min。用-10℃浴代替-78℃浴，并继续搅拌30min，然后在真空中除去挥发组分，得到无色粘稠油。
将NaBH3CN(149mg，2.25mmol)加入上述粗物质和吗啉(500μL，5.72mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中，并在环境条件下搅拌混合物4hr。冷却至冰-水温度，并用浓HCl处理至pH～2.0，然后搅拌2.5hr。在真空中除去挥发组分，残余物组合MCX树脂(MeOH洗涤；2.0N NH3/MeOH洗脱)和反相HPLC(H2O/MeOH/TFA)纯化，得到含有未知量吗啉的Cap-79。
为了消耗吗啉污染物，将上述物质溶于CH2Cl2(1.5mL)并用Et3N(0.27mL，1.94mmol)处理，接着用乙酸酐(0.10mL，1.06mmol)处理，并在环境条件下搅拌18hr。加入THF(1.0mL)and H2O(0.5mL)并继续搅拌1.5hr。在真空中除去挥发组分，所得残余物通过MCX树脂(MeOH洗涤；2.0NNH3/MeOH洗脱)，得到褐色粘稠油状不纯Cap-79，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。
Cap-80a和-80b
在15min内将SOCl2(6.60mL，90.5mmol)滴加至冷的(冰-水)(S)-3-氨基-4-(苄氧基)-4-氧代丁酸(10.04g，44.98mmol)和MeOH(300mL)的混合物中，除去冷却浴并在环境条件下搅拌反应混合物29hr。在真空中除去大部分挥发组分，将残余物在EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3溶液中小心分配。水相用EtOAc(150mL，2x)萃取，合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到无色油状4-甲基2-氨基琥珀酸(S)-1-苄基酯(9.706g)。1HNMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.40-7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.72(app t，J＝6.6，1H)，3.55(s，3H)，2.68(dd，J＝15.9，6.3，1H)，2.58(dd，J＝15.9，6.8，1H)，1.96(s，2H).LC(Con d.1)：RT＝0.90min；LC/MS：[M+H]+C12H16NO4分析计算值：238.11；发现值238.22。
在1min内将Pb(NO3)2(6.06g，18.3mmol)加入4-甲基2-氨基琥珀酸(S)-1-苄基酯(4.50g，19.0mmol)、9-溴-9-苯基-9H-芴(6.44g，20.0mmol)和Et3N(3.0mL，21.5mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中，在环境条件下搅拌非均匀混合物48hr。将混合物过滤，滤液用MgSO4处理并再过滤，浓缩最终的滤液。所得粗物质通过Biotage纯化(350g硅胶，CH2Cl2洗脱)，得到高度粘稠的无色油状4-甲基2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(S)-1-苄基酯(7.93g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：δ7.82(m，2H)，7.39-7.13(m，16H)，4.71(d，J＝12.4，1H)，4.51(d，J＝12.6，1H)，3.78(d，J＝9.1，NH)，3.50(s，3H)，2.99(m，1H)，2.50-2.41(m，2H，部分与溶剂重叠).LC(Cond.1)：RT＝2.16min；LC/MS：[M+H]+ C31H28NO4分析计算值：478.20；发现值478.19。
在10min内将LiHMDS(9.2mL of 1.0M/THF，9.2mmol)滴加至4-甲基2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(S)-1-苄基酯(3.907g，8.18mmol)的冷的(-78℃)THF(50mL)溶液中，并搅拌～1hr。在8min内将MeI(0.57mL，9.2mmol)滴加至混合物中，并继续搅拌16.5hr同时将冷却浴解冻恢复至室温。用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭后，在真空中除去大部分有机组分，残余物在CH2Cl2(100mL)和水(40mL)中分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，所得粗物质用Biotage(350g硅胶；25％EtOAc/己烷)纯化，得到～1.0∶0.65比率(1H NMR)的3.65g 4-甲基3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸1-苄基酯的2S/3S和2S/3R非对映异构体混合物。在此，没有确定主要异构体的立体化学，并且该混合物无需分离直接用于下一步骤。部分1H NMR数据(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：主要非对映异构体，δ4.39(d，J＝12.3，1H of CH2)，3.33(s，3H，与H2O信号重叠)，3.50(d，J＝10.9，NH)，1.13(d，J＝7.1，3H)；次要非对映异构体，δ4.27(d，J＝12.3，1H ofCH2)，3.76(d，J＝10.9，NH)，3.64(s，3H)，0.77(d，J＝7.0，3H).LC(Cond.1)：RT＝2.19min；LC/MS：[M+H]+ C32H30NO4分析计算值：492.22；发现值492.15。
在10min内将二异丁基氢化铝(20.57ml的1.0M己烷溶液，20.57mmol)滴加至冷的(-78℃)上文制备的4-甲基3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)琥珀酸(2S)-1-苄基酯的THF(120mL)溶液中，并在-78℃搅拌20hr。除去冷却浴，边搅拌边将反应混合物迅速倒入～1M H3PO4/H2O(250mL)，用乙醚(100mL，2x)萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。制备粗物质的硅胶层，并通过层析(25％EtOAc/己烷；梯度洗脱)，得到1.1g无色粘稠状被苄醇污染的(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯，和含有(2S，3R)立体异构体杂质的(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯。后一样品重新通过相同的柱层析纯化，得到白色泡沫状750mg纯物质。[注意：在上述条件下，(2S，3S)异构体先于(2S，3R)异构体洗脱]。(2S，3S)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(m，2H)，7.39-7.08(m，16H)，4.67(d，J＝12.3，1H)，4.43(d，J＝12.4，1H)，4.21(app t，J＝5.2，OH)，3.22(d，J＝10.1，NH)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，～2.5(m，1H，与溶剂信号重叠)，1.58(m，1H)，0.88(d，J＝6.8，3H).LC(Cond.1)：RT＝2.00min；LC/MS：[M+H]+C31H30NO3分析计算值：464.45；发现值464.22.(2S，3R)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)：7.81(d，J＝7.5，2H)，7.39-7.10(m，16H)，4.63(d，J＝12.1，1H)，4.50(app t，J＝4.9，1H)，4.32(d，J＝12.1，1H)，3.59-3.53(m，2H)，3.23(m，1H)，2.44(dd，J＝9.0，8.3，1H)，1.70(m，1H)，0.57(d，J＝6.8，3H).LC(Cond.1)：RT＝1.92min；LC/MS：[M+H]+ C31H30NO3分析计算值：464.45；发现值464.52。
在内酯衍生物上进行NOE研究的基础上进行了DIBAL-还原产物的相对立体化学分配，所述内酯衍生物是通过采用如下条件由每个异构体制备而成：将LiHMDS(50μL的1.0M/THF，0.05mmol)加入(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(62.7mg，0.135mmol)的冷的(冰-水)THF(2.0mL)溶液中，并在类似温度搅拌反应混合物～2hr。在真空中除去挥发组分，残余物在CH2Cl2(30mL)、水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(1mL)中分配。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，所得粗物质通过Biotage纯化(40g硅胶；10-15％EtOAc/己烷)，得到无色固体膜(3S，4S)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮(28.1mg)。与(3S，4R)-4-甲基-3-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)二氢呋喃-2(3H)-酮类似制备(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯。(3S，4S)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.83(d，J＝7.5，2H)，7.46-7.17(m，11H)，4.14(app t，J＝8.3，1H)，3.60(d，J＝5.8，NH)，3.45(app t，J＝9.2，1H)，～2.47(m，1H，部分与溶剂信号重叠)，2.16(m，1H)，0.27(d，J＝6.6，3H).LC(Cond.1)：RT＝1.98min；LC/MS：[M+Na]+ C24H21NNaO2分析计算值：378.15；发现值378.42.(3S，4R)-内酯异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.89(d，J＝7.6，1H)，7.85(d，J＝7.3，1H)，7.46-7.20(m，11H)，3.95(dd，J＝9.1，4.8，1H)，3.76(d，J＝8.8，1H)，2.96(d，J＝3.0，NH)，2.92(dd，J＝6.8，3，NCH)，1.55(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H).LC(Cond.1)：RT＝2.03min；LC/MS：[M+Na]+ C24H21NNaO2分析计算值：378.15；发现值378.49。
将TBDMS-Cl(48mg，0.312mmol)加入(2S，3S)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(119.5mg，0.258mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，接着加入咪唑(28.8mg，0.423mmol)，在环境条件下搅拌混合物14.25hr。然后用CH2Cl2(30mL)稀释反应混合物，并用水(15mL)洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。所得粗物质用Biotage纯化(40g硅胶；5％EtOAc/己烷)，得到被TBDMS碱化杂质污染的无色粘稠油状(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(124.4mg)。与(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯类似制备(2S，3R)-4-羟基-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯。(2S，3S)-甲硅烷基醚(silyl ether)异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝4.1，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)，7.38-7.07(m，16H)，4.70(d，J＝12.4，1H)，4.42(d，J＝12.3，1H)，3.28-3.19(m，3H)，2.56(dd，J＝10.1，5.5，1H)，1.61(m，1H)，0.90(d，J＝6.8，3H)，0.70(s，9H)，-0.13(s，3H)，-0.16(s，3H).LC(Cond.1，运行时间超过4min)：RT＝3.26min；LC/MS：[M+H]+ C37H44NO3Si分析计算值：578.31；发现值578.40.(2S，3R)-甲硅烷基醚异构体：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，7.82(d，J＝3.0，1H)，7.80(d，J＝3.1，1H)，7.39-7.10(m，16H)，4.66(d，J＝12.4，1H)，4.39(d，J＝12.4，1H)，3.61(dd，J＝9.9，5.6，1H)，3.45(d，J＝9.5，1H)，3.41(dd，J＝10，6.2，1H)，2.55(dd，J＝9.5，7.3，1H)，1.74(m，1H)，0.77(s，9H)，0.61(d，J＝7.1，3H)，-0.06(s，3H)，-0.08(s，3H)。
将氢气球与(2S，3S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯(836mg，1.447mmol)和10％Pd/C(213mg)的EtOAc(16mL)混合物相连，在室温中搅拌混合物～21hr，如果需要可向气球补充H2。反应混合物用CH2Cl2稀释，并通过一层硅藻土(Celite-545)过滤，用EtOAc(200mL)、EtOAc/MeOH(1∶1的混合物，200mL)和MeOH(750mL)洗涤。浓缩合并的有机相，由所得粗物质制备硅胶层并通过快速层析(8∶2∶1的EtOAc/i-PrOH/H2O混合物)，得到白色蓬松状固体(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(325mg)。与(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸类似地制备(2S，3R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基-2-(9-苯基-9H-芴-9-基氨基)丁酸苄基酯。(2S，3S)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76(dd，J＝10.5，5.2，1H)，3.73(d，J＝3.0，1H)，3.67(dd，J＝10.5，7.0，1H)，2.37(m，1H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H).LC/MS：[M+H]+ C11H26NO3Si分析计算值：248.17；发现值248.44.(2S，3R)-氨基酸异构体：1H NMR(甲醇-d4，δ＝3.29ppm，400MHz)，3.76-3.75(m，2H)，3.60(d，J＝4.1，1H)，2.16(m，1H)，1.06(d，J＝7.3，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H).[M+H]+ C11H26NO3Si分析计算值：248.17；发现值248.44。
将水(1mL)和NaOH(0.18mL of 1.0M/H2O，0.18mmol)加入(2S，3S)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸(41.9mg，0.169mmol)和Na2CO3(11.9mg，0.112mmol)的混合物中，超声约1min以溶解反应物。然后用冰-水浴冷却混合物，在30s内加入氯甲酸甲酯(0.02mL，0.259mmol)，并继续在类似温度剧烈搅拌40min，然后在环境温度下搅拌2.7hr。反应混合物用水(5mL)稀释，用冰-水冷却并用1.0N HCl水溶液(～0.23mL)逐滴处理。混合物进一步用水(10mL)稀释，并用CH2Cl2(15mL，2x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到灰白色固体状Cap-80a。与Cap-80a类似制备(2S，3R)-2-氨基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲基丁酸。Cap-80a：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，400MHz)，12.57(br s，1H)，7.64(d，J＝8.3，0.3H)，7.19(d，J＝8.8，0.7H)，4.44(dd，J＝8.1，4.6，0.3H)，4.23(dd，J＝8.7，4.4，0.7H)，3.56/3.53(2个单峰，3H)，3.48-3.40(m，2H)，2.22-2.10(m，1H)，0.85(s，9H)，～0.84(d，0.9H，与叔丁基信号重叠)，0.79(d，J＝7，2.1H)，0.02/0.01/0.00(3个重叠单峰，6H).LC/M S：[M+Na]+C13H27NNaO5Si分析计算值：328.16；发现值328.46。Cap-80b：1H NMR(CDCl3，δ＝7.24ppm，400MHz)，6.00(br d，J＝6.8，1H)，4.36(dd，J＝7.1，3.1，1H)，3.87(dd，J＝10.5，3.0，1H)，3.67(s，3H)，3.58(dd，J＝10.6，4.8，1H)，2.35(m，1H)，1.03(d，J＝7.1，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H).LC/MS：[M+Na]+C13H27NNaO5Si分析计算值：328.16；发现值328.53。粗物质无需进一步纯化直接使用。
根据Falb等人。Synthetic Communications 1993，23，2839.中所述程序制备。
Cap-82至Cap-85
根据Cap-51或Cap-13所述程序由合适的起始原料合成Cap-82至Cap-85。样品显示了如其对映异构体所示类似的波谱图形(即，分别是Cap-4、Cap-13、Cap-51和Cap-52)。
在0℃向O-甲基-L-苏氨酸(3.0g，22.55mmol)、NaOH(0.902g，22.55mmol)的H2O(15mL)混合物中滴加ClCO2Me(1.74mL，22.55mmol)。搅拌混合物12h并使用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2x250mL)和10％MeOH的CH2Cl2(250mL)溶液萃取，合并的有机相在真空中浓缩，得到无色油(4.18g，97％)，该油纯度足以在后续步骤中使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(s，1H)，3.92-3.97(m，1H)，3.66(s，3H)，1.17(d，J＝7.7Hz，3H).LCMS：C7H13NO5分析计算值：191；发现值：190(M-H)-。
在0℃向L-高丝氨酸(2.0g，9.79mmol)、Na2CO3(2.08g，19.59mmol)的H2O(15mL)混合物中滴加ClCO2Me(0.76mL，9.79mmol)。搅拌混合物48h并使用1N HCl酸化至pH 1。水相用EtOAc(2X250mL)萃取，合并的有机相在真空中浓缩，得到无色油(0.719g，28％)，该油纯度足以在后续步骤中使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.23(dd，J＝4.5，9.1Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.43-3.49(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，1.82-1.89(m，1H).LCMS：C7H13NO5分析计算值：191；发现值：192(M+H)+。
在100℃将L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、3-溴吡啶(1.8mL，18.7mmol)、K2CO3(2.45g，17.7mmol)和CuI(169mg，0.887mmol)的DMSO(10mL)混合物加热12h。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150mL)中，并用EtOAc(x2)洗涤。有机层用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。浓缩至约1/3体积，并加入20g阳离子交换树脂(Strata)。静置浆液20min并载入一层离子交换树脂上(Strata)(约25g)。用H2O(200mL)、MeOH(200mL)洗涤，然后用NH3(3M的MeOH溶液，2X200mL)洗涤。在真空中浓缩合适的部分，并将残余物溶于(约1.1g)H2O，冷冻并冻干。得到泡沫状标题化合物(1.02g，62％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，br，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.01(s，br，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，5.75(s，br，1H)，3.54(s，1H)，2.04-2.06(m，1H)，0.95(d，J＝6.0Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).LCMS：C10H14N2O2分析计算值：194；发现值：195(M+H)+。
在100℃加热L-缬氨酸(1.0g，8.54mmol)、5-溴嘧啶(4.03g，17.0mmol)、K2CO3(2.40g，17.4mmol)和CuI(179mg，0.94mmol)的DMSO(10mL)混合物12h。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O(约150mL)中并用EtOAc(x2)洗涤。有机相用少量H2O萃取，合并的水相用6N HCl酸化至约pH 2。浓缩至1/3体积，并加入20g阳离子交换树脂(Strata)。静置浆液20min并载入一层离子交换树脂上(Strata)(约25g)。用H2O(200mL)、MeOH(200mL)洗涤，然后用NH3(3M的MeOH溶液，2X200mL)洗涤。在真空中浓缩合适的部分，并将残余物溶于(约1.1g)H2O，冷冻并冻干。得到泡沫状标题化合物(1.02g，62％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)显示混合物含有缬氨酸并且纯度无法估计。该物质直接用于后续反应。LCMS：C9H13N3O2分析计算值：195；发现值：196(M+H)+。
根据Cap-1的制备中所述方法制备Cap-90。所述粗物质直接用于后续步骤。LCMS：C11H15NO2分析计算值：193；发现值：192(M-H)-。
除非另外指明，根据Cap51的制备中所述方法制备下列Cap：
Cap-117至Cap-123
对于Cap-117至Cap-123的制备，所述Boc氨基酸得自商购，并且通过用25％TFA的CH2Cl2溶液处理脱保护。通过LCMS判断完全反应后，在真空中除去溶剂，并且根据Cap-51中所述程序用氯甲酸甲酯将相应的氨基酸的TFA盐氨基甲酰化。
Cap-124
根据Cap-51中所述程序将L-苏氨酸叔丁酯的盐酸盐氨基甲酰化。用1NHCl将粗反应混合物酸化至pH～1，用EtOAc(2X50mL)萃取混合物。合并的有机相在真空中浓缩，得到静置后固化的无色油。在真空中浓缩水层，所得的产物和无机盐的混合物用EtOAc-CH2Cl2-MeOH(1∶1∶0.1)粉碎，然后在真空中浓缩有机相，得到无色油，其通过LCMS显示为目标产物。合并两批，得到0.52g固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.60(m，1H)，4.04(d，J＝5.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H).LCMS：C5H7NO4分析计算值：145；发现值：146(M+H)+。
向Pd(OH)2(20％，100mg)、甲醛水溶液(37％wt，4ml)、乙酸(0.5mL)的甲醇(15mL)悬浮液中加入(S)-4-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(1g，4.48mmol)。用氢气多次清洗反应，并在室温中氢气球下搅拌过夜。通过一层硅藻土(Celite)过滤反应混合物，并在真空中除去挥发组分。所得粗物质直接用于下一步骤。LC/MS：C11H22N2O4分析计算值：246；发现值：247(M+H)+。
该过程是Cap-51制备的改进。在0℃向3-甲基-L-组氨酸(0.80g，4.70mmol)THF(10mL)和H2O(10mL)悬浮液中加入NaHCO3(0.88g，10.5mmol)。所得混合物用ClCO2Me(0.40mL，5.20mmol)处理，并将混合物在0℃搅拌。搅拌约2h后，LCMS显示没有起始原料存在。将反应用6N HCl酸化至pH 2。
在真空中除去溶剂，残余物悬浮于20mL的20％MeOH的CH2Cl2溶液中。过滤混合物并浓缩，得到浅黄色泡沫(1.21g，)。LCMS和1H NMR显示该物质是9∶1的甲酯和目标产物的混合物。将该物质溶于THF(10mL)和H2O(10mL)中，冷却至＝0℃并加入LiOH(249.1mg，10.4mmol)。搅拌约1h后，LCMS显示没有酯存在。进而用6N HCl酸化混合物，并在真空中除去溶剂。LCMS和1H NMR确定不存在酯。得到被无机盐污染的标题化合物的HCl盐(1.91g，＞100％)。该化合物无需进一步纯化直接用于后续步骤。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84，(s，1H)，7.35(s，1H)，4.52(dd，J＝5.0，9.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(dd，J＝4.5，15.6Hz，1H，部分被溶剂掩盖)，3.12(dd，J＝9.0，15.6Hz，1H).LCMS：C9H13N3O4：227.09分析计算值：发现值：228.09(M+H)+。
从(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸(1.11g，6.56mmol)、NaHCO3(1.21g，14.4mmol)和ClCO2Me(0.56mL，7.28mmol)开始，根据上文Cap-126的方法制备Cap-127。得到被无机盐污染的标题化合物的HCl盐(1.79g，＞100％)。LCMS和1H NMR显示存在约5％的甲酯。粗物质无需进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(dd，J＝5.0，8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.62(s，3H)，3.35(m，1H)，3.08(m，1H)；LCMS：C9H13N3O4分析计算值：227.09；发现值：228(M+H)+。
Cap-128的制备
步骤1.2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸(S)-苄基酯(cj-27b)的制备
在0℃向cj-27a(1.01g，4.74mmol)、DMAP(58mg，0.475mmol)和iPr2NEt(1.7mL，9.8mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入Cbz-Cl(0.68mL，4.83mmol)。将溶液在0℃搅拌4h，洗涤(1N KHSO4，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。残余物通过快速柱层析(TLC 6∶1 己烷∶EtOAc)纯化，得到无色油状标题化合物(1.30g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，5.35(d，br，J＝8.1Hz，1H)，5.23(d，J＝12.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，2.68-2.81(m，2H)，2.00(t，J＝2.5Hz，1H)，1.44(s，9H).LCMS：C17H21NO4分析计算值：303；发现值：304(M+H)+。
步骤2.3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(cj-28)的制备.
在室温中向2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸(S)-苄基酯(0.50g，1.65mmol)、抗坏血酸钠(0.036g，0.18mmol)、CuSO4-5H2O(0.022g，0.09mmol)和NaN3(0.13g，2.1mmol)的DMF-H2O(5mL，4∶1)混合物中加入BnBr(0.24mL，2.02mmol)，将混合物加热至65℃。5h后，LCMS显示低转化。再加入一部分NaN3(100mg)并继续加热12h。将反应倒入EtOAc和H2O中并摇动。分离各层，水层用3倍的EtOAc萃取，洗涤合并的有机相(H2O x3，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速(Biotage，40+M 0-5％MeOH的CH2Cl2；TLC 3％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到静置后固化的浅黄色油(748.3mg，104％)。NMR与目标产物相符，但显示有DMF存在。该物质无需进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.07(s，2H)，4.25(m，1H)，3.16(dd，J＝1.0，5.3Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.3，14.7Hz)，2.96(dd，J＝9.1，14.7Hz，1H)，1.31(s，9H).LCMS：C24H28N4O4分析计算值：436；发现值：437(M+H)+。
步骤3.3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(cj-29)的制备
向3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(0.52g，1.15mmol)的CH2Cl2溶液中加入TFA(4mL)。在室温中将混合物搅拌2h。在真空中浓缩混合物，得到静置后固化的无色油。将该物质溶于THF-H2O并冷却至0℃。先加入固体NaHCO3(0.25g，3.00mmol)，接着加入ClCO2Me(0.25mL，3.25mmol)。搅拌1.5h后，用6N HCl将混合物酸化至pH～2，然后倒入H2O-EtOAc中。分离各层，水层用2倍的EtOAc萃取。将合并的有机层洗涤(H2O，盐水)，干燥并在真空中过滤，得到在泵上静置后固化的无色油(505.8mg，111％，NMR显示存在有未识别的杂质)。该物质无需进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.32(m，10H)，5.54(s，2H)，5.10(d，J＝12.7Hz，1H)，5.06(d，J＝12.7Hz，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.49(s，3H)，3.09(dd，J＝5.6，14.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝9.6，14.7Hz，1H).LCMS：C21H22N4O4分析计算值：394；发现值：395(M+H)+。
步骤4.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(Cap-128)的制备.
在Pd-C(82mg)存在下在大气压力下在MeOH(5mL)中将3-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄基酯(502mg，1.11mmol)氢化12h。混合物通过硅藻土(Celite)过滤并在真空中浓缩。得到被约10％的甲酯污染的无色胶状(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)丙酸(266mg，111％)。该物质无需进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.78(s，br，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.49(s，3H)，3.12(d d，J＝4.8Hz，14.9Hz，1H)，2.96(dd，J＝9.9，15.0Hz，1H).LCMS：C7H10N4O4分析计算值：214；发现值：215(M+H)+。
Cap-129的制备
步骤1.(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(cj-31)的制备.
在50℃将2-氧代氧杂环丁烷-3-基氨基甲酸(S)-苄基酯(0.67g，3.03mmol)和吡唑(0.22g，3.29mmol)的CH3CN(12mL)悬浮液加热24h。将混合物冷却至室温过夜并过滤固体，得到(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(330.1mg)。在真空中浓缩滤液，然后用少量CH3CN(约4mL)粉碎，得到第二批(43.5mg)。总产量370.4mg(44％).m.p.165.5-168℃.lit m.p.168.5-169.5[Vederas等人.J.Am.Chem.Soc.1985，107，7105].1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(d，J＝2.0，1H)，7.48(s，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.23m，1H)，5.05(d，12.7H，1H)，5.03(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59-4.66(m，2H)，4.42-4.49(m，1H).LCMS：C14H15N3O4分析计算值：289；发现值：290(M+H)+。
步骤2.(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(Cap-129)的制备.
在Pd-C(45mg)存在下在大气压力下在MeOH(5mL)中将(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸(0.20g，0.70mmol)氢化2h。因为产物似乎不溶于MeOH，因此用5mL H2O和几滴6N HCl稀释。通过硅藻土(Celite)过滤该均相溶液，并在真空中除去MeOH。将剩余溶液冷冻并冻干，得到黄色泡沫(188.9mg)。将该物质悬浮于THF-H2O(1∶1，10mL)人，然后冷却至0℃。向冷却的混合物中小心加入NaHCO3(146.0mg，1.74mmol)(产生CO2)。停止产生气体后(约15min)，滴加ClCO2Me(0.06mL，0.78mmol)。将混合物搅拌2h，并用6N HCl酸化至pH～2，倒入EtOAc中。分离各层，并用EtOAC(x5)萃取水层。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到无色固体状标题化合物(117.8mg，79％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，7.63(d，J＝2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，6.19(app t，J＝2.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.0，12.9Hz，1H)，4.29-4.41(m，2H)，3.48(s，3H).LCMS：C8H11N3O4分析计算值：213；发现值：214(M+H)+。
通过Calmes，M.；Daunis，J.；Jacquier，R.；Verducci，J.Tetrahedron，1987，43(10)，2285.中类似程序通过酰基化商购的(R)-苯基甘氨酸制备Cap-130。
Cap-131
步骤a：将二甲基氨基甲酰氯(0.92mL，10mmol)缓慢添加至2-氨基-3-甲基丁酸(S)-苄基酯盐酸盐(2.44g；10mmol)和Hunig碱(3.67mL，21mmol)的THF(50mL)溶液中。在室温下搅拌所得白色悬浮液过夜(16小时)并在减压下浓缩。残余物在乙酸乙酯和水中分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。所得黄色油通过快速层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在真空下浓缩收集的部分，得到2.35g(85％)透明油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.95Hz，3H)，0.89(d，J＝6.59Hz，3H)，1.98-2.15(m，1H)，2.80(s，6H)，5.01-5.09(m，J＝12.44Hz，1H)，5.13(d，J＝12.44Hz，1H)，6.22(d，J＝8.05Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H).LC(Cond.1)：RT＝1.76min；MS：[M+H]+ C16H22N2O3分析计算值：279.17；发现值279.03。
步骤b：向上文制备的中间体(2.35g；8.45mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加Pd/C(10％；200mg)，用N2(3x)冲洗所得黑色悬浮液并置于1atm H2下。在室温中搅拌混合物过夜，并通过超细纤维过滤器除去催化剂。然后减压浓缩所得澄清溶液，得到白色泡沫状1.43g(89％)的Cap-131，其无需进一步纯化直接使用。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝4.27Hz，3H)，0.88(d，J＝3.97Hz，3H)，1.93-2.11(m，1H)，2.80(s，6H)，3.90(dd，J＝8.39，6.87Hz，1H)，5.93(d，J＝8.54Hz，1H)，12.36(s，1H).LC(Cond.1)：RT＝0.33min；MS：[M+H]+ C8H17N2O3分析计算值：189.12；发现值189.04。
根据Cap-131所述方法由2-氨基丙酸(S)-苄基酯盐酸盐制备Cap-132。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝7.32Hz，3H)，2.80(s，6H)，4.06(qt，1H)，6.36(d，J＝7.32Hz，1H)，12.27(s.1H).LC(Cond.1)：RT＝0.15min；MS：[M+H]+ C6H13N2O3分析计算值：161.09；发现值161.00。
根据Cap-47所述方法由2-氨基-3-甲基丁酸(S)-叔丁酯盐酸盐和2-氟氯甲酸乙酯制备Cap-133。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.71Hz，6H)，1.97-2.10(m，1H)，3.83(dd，J＝8.39，5.95Hz，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.50-4.54(m，1H)，4.59-4.65(m，1H)，7.51(d，J＝8.54Hz，1H)，12.54(s，1H)。
根据Cap-51所述方法由(S)-二乙基丙氨酸和氯甲酸甲酯制备Cap-134。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.89(m，6H)，1.15-1.38(m，4H)，1.54-1.66(m，1H)，3.46-3.63(m，3H)，4.09(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)，7.24(d，J＝8.85Hz，1H)，12.55(s，1H).LC(Cond.2)：RT＝0.66min；LC/MS：[M+H]+ C9H18NO4分析计算值：204.12；发现值204.02。
将D-2-氨基-(4-氟苯基)乙酸(338mg，2.00mmol)、1N HCl的乙醚溶液(2.0mL，2.0mmol)和福尔马林(37％，1mL)的甲醇(5mL)溶液置于氢气球下，于25℃在10％的钯-碳(60mg)存在下氢化16h。然后通过Celite过滤混合物，得到白色泡沫状Cap-135的HCl盐(316mg，80％)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.59(dd，J＝8.80，5.10Hz，2H)，7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，5.17(s，1H)，3.05(v br s，3H)，2.63(v br s，3H)；Rt＝0.19min(Cond.-MS-W5)；95％均一性指数；LRMS：[M+H]+ C10H13FNO2分析计算值：198.09；发现值：198.10。
在氮气中，向冷的(-50℃)1-苄基-1H-咪唑(1.58g，10.0mmol)的无水乙醚(50mL)悬浮液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷，4.0mL，10.0mmol)。在-50℃搅拌20min后，将无水二氧化碳(通过Drierite)通入反应混合物10min，然后升温至25℃。过滤向反应混合物加入二氧化碳后形成的重沉淀物，得到白色吸湿性固体，将其溶于水(7mL)，酸化至pH＝3，冷却并通过摩擦引起结晶。过滤该沉淀物得到白色固体，将其悬浮于甲醇中，用1N HCl/乙醚(4mL)处理并在真空中浓缩。自水(5mL)中冻干残余物，得到白色固体状Cap-136的HCl盐(817mg，40％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50-7.31(m，5H)，5.77(s，2H)；Rt＝0.51min(Cond.-MS-W5)；95％均一性指数；LRMS：[M+H]+ C11H12N2O2分析计算值：203.08；发现值：203.11。
Cap-137，步骤a
在氮气中80℃，将1-氯-3-氰基异喹啉(188mg，1.00mmol；根据WO2003/099274中的程序制备)(188mg，1.00mmol)、氟化铯(303.8mg，2.00mmol)、双(三叔丁基膦)二氯化钯(10mg，0.02mmol)和2-(三丁基锡烷基)呋喃(378μL，1.20mmol)的无水二噁烷(10mL)悬浮液加热16h，然后冷却至25℃，并用饱和氟化钾水溶液处理，同时剧烈搅拌1h。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物(用0％至30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到直接使用的白色固体状Cap-137，步骤a(230mg，105％)。Rt＝1.95min(Cond.-MS-W2)；90％均一性指数；LRMS：[M+H]+ C14H8N2O分析计算值：221.07；发现值：221.12。
向Cap 137，步骤a(110mg，0.50mmol)和高碘酸钠(438mg，2.05mmol)的四氯化碳(1mL)、乙腈(1mL)和水(1.5mL)的悬浮液中加入三氯化钌水合物(2mg，0.011mmol)。在25℃搅拌混合物2h，然后在二氯甲烷和水中分配。分离水层，用二氯甲烷萃取2次，将合并的二氯甲烷萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用己烷粉碎残余物，得到灰色固体状Cap-137(55mg，55％)。Rt＝1.10min(Cond.-MS-W2)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C11H8N2O2分析计算值：200.08；发现值：200.08。
Caps 138至158
合成策略.方法A.
Cap-138，步骤a
向搅拌的5-羟基异喹啉(根据WO 2003/099274中程序制备)(2.0g，13.8mmol)和三苯基膦(4.3g，16.5mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中分批加入无水甲醇(0.8mL)和偶氮二甲酸二乙酯(3.0mL，16.5mmol)。在室温中搅拌混合物20h，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上预吸附并纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到浅黄色固体状Cap-138，步骤a(1.00g，45％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.19(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.00-6.99(m，1H)，4.01(s，3H)；Rt＝0.66min(Cond.D2)；95％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C10H10NO分析计算值：160.08；发现值160.10。
Cap-138，步骤b
在室温中，向搅拌的Cap 138，步骤a(2.34g，14.7mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中一次性加入间氯过氧苯甲酸(77％，3.42g，19.8mmol)。搅拌20h后，加入粉状的碳酸钾(2.0g)，并在室温中搅拌混合物1h，然后过滤并浓缩，得到浅黄色固体状Cap-138，步骤b(2.15g，83.3％)，其纯度足以进行后续反应。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，J＝1.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00(s，3H)；Rt＝0.92min，(Cond.-D1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C10H10NO2分析计算值：176.07；发现值：176.0。
Cap-138，步骤c
在室温中氮气下向搅拌的Cap 138，步骤b(0.70g，4.00mmol)和三乙胺(1.1mL，8.00mmol)的无水乙腈(20mL)溶液中加入三甲基氰硅烷(1.60mL，12.00mmol)。在75℃加热混合物20h，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，接着用Na2SO4并浓缩溶剂。残余物在硅胶上快速层析(用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到白色晶体固体Cap-138，步骤c(498.7mg)和223mg另外的得自滤液的Cap-138，步骤c。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.63(d，J＝5.5Hz，1H)，8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.04(s，3H)；Rt＝1.75min，(Cond.-D1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C11H9N2O分析计算值：185.07；发现值：185.10。
用5N氢氧化钠溶液(10mL)处理Cap-138，步骤c(0.45g，2.44mmol)，所得悬浮液在85℃加热4h，冷却至25℃，用二氯甲烷稀释并用1N盐酸酸化。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至1/4体积并过滤，得到黄色固体Cap-138(0.44g，88.9％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(br s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.02(s，3H)；Rt＝0.70min(Cond.-D1)；95％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C11H10NO3分析计算值：204.07；发现值：204.05。
合成策略.方法B(衍生自Tetrahedron Letters，2001，42，6707)
Cap-139
Cap-139，步骤a
向含有氩气脱气的1-氯-6-甲氧基异喹啉(1.2g，6.2mmol；根据WO2003/099274中程序制备)、氰化钾(0.40g，6.2mmol)、1，5-双(二苯基膦基)戊烷(0.27g，0.62mmol)和乙酸钯(II)(70mg，0.31mmol)的无水甲苯(6mL)悬浮液的厚壁螺口小瓶中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.29mL，2.48mmol)。密封小瓶，在150℃加热22h，然后冷却至25℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体状Cap-139，步骤a(669.7mg)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(s，3H)；Rt＝1.66min(Cond.-D1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C11H9N2O分析计算值：185.07；发现值：185.20。
根据Cap 138所述程序由Cap-139，步骤a与5N NaOH的碱性水解制备Cap-139。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(v br s，1H)，8.60(d，J＝9.3Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.9Hz，1H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，3.95(s，3H)；Rt＝0.64min(Cond.-D1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C11H10NO3分析计算值：204.07；发现值：204.05。
Cap-140
Cap-140，步骤a
在25℃在氮气中向剧烈搅拌的1，3-二氯-5-乙氧基异喹啉(482mg，2.00mmol；根据WO 2005/051410中程序制备)、乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)、碳酸钠(223mg，2.10mmol)和1，5-双(二苯基膦基)戊烷(35mg，0.08mmol)的无水二甲基乙酰胺(2mL)混合物中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(60mL，0.40mmol)。10min后，将混合物加热至150℃，然后在18h内使用注射泵每次1mL加入丙酮氰醇储备溶液(由457μL丙酮氰醇在4.34mL DMA中制备而成)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上纯化，用10％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色固体状Cap-140，步骤a(160mg，34％)。Rt＝2.46min(Cond.-MS-W2)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+C12H9ClN2O分析计算值：233.05；发现值：233.08。
如下文Cap 141的制备中所述程序通过Cap-140，步骤a与12N HCl的酸性水解制备Cap-140。Rt＝2.24min(Cond.-MS-W2)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C12H11ClNO3分析计算值：252.04；发现值：252.02。
Cap-141，步骤a
如Cap-140，步骤a的制备(见上文)中所述由1-溴-3-氟异喹啉(使用J.Med.Chem.1970，13，613中概述的程序由3-氨基-1-溴异喹啉制备而成)制备Cap-141，步骤a。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.63Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.55(s，1H)；Rt＝1.60min(Cond.-D1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C10H6FN2分析计算值：173.05；发现值：172.99。
用12N HCl(3mL)处理Cap-141，步骤a(83mg，0.48mmol)，所得浆液在80℃加热16h，然后冷却至室温并用水(3mL)稀释。搅拌混合物10min，然后过滤，得到灰白色固体状Cap-141(44.1mg，47.8％)。滤液用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到另外的Cap-141(29.30mg，31.8％)，其纯度足以直接用于后续步骤。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.0(br s，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.74-7.71(m，1H)；Rt＝1.33min(Cond.-D1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C10H7FNO2分析计算值：192.05；发现值：191.97。
Cap-142，步骤a
如Cap-138，步骤b和c的制备中2步程序所述，由4-溴异喹啉N-氧化物制备Cap-142，步骤a。Rt＝1.45min(Cond.-MS-W1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C10H6BrN2分析计算值；232.97；发现值：233.00。
Cap-142，步骤b
向Cap-142，步骤a(116mg，0.50mmol)、磷酸三钾(170mg，0.80mmol)、乙酸钯(II)(3.4mg，0.015mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11mg，0.03mmol)的氩气-脱气的无水甲苯(1mL)悬浮液中添加吗啉(61μL，0.70mmol)。将混合物在100℃加热16h，冷却至25℃并通过硅藻土(Celite)过滤。在硅胶上纯化残余物，用10％至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色固体状Cap-142，步骤b(38mg，32％)，其可直接使用。Rt＝1.26min(Cond.-MS-W1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C14H14N3O分析计算值：240.11；发现值：240.13。
如Cap 138的程序中所述由Cap-142，步骤b与5N氢氧化钠制备Cap-142。Rt＝0.72min(Cond.-MS-W1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+C14H15N2O3分析计算值：259.11；发现值：259.08。
Cap-143，步骤a
向搅拌的3-氨基-1-溴异喹啉(444mg，2.00mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)中一次性加入氢化钠(60％，未清洗的，96mg，2.4mmol)。在25℃搅拌混合物5min，然后加入2-溴乙醚(90％，250μL，2.00mmol)。在25℃再搅拌混合物5h，在75℃搅拌72h，然后冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化残余物，用0％至70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色固体状Cap-143，步骤a(180mg，31％)。Rt＝1.75min(Cond.-MS-W1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C13H14BrN2O分析计算值：293.03；发现值：293.04。
向冷的(-60℃)Cap-143，步骤a(154mg，0.527mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.25mL，0.633mmol)。10min后，通入无水二氧化碳10min，然后用1N HCl淬灭，并恢复至25℃。混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并在真空中浓缩合并的有机萃取物。通过反相HPLC(MeOH/水/TFA)纯化残余物，得到Cap-143(16mg，12％)。Rt＝1.10min(Cond.-MS-W1)；90％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C14H15N2O3分析计算值：259.11；发现值：259.08。
Cap-144，步骤a
将1，3-二氯异喹啉(2.75g，13.89mmol)以小部分添加至冷的(0℃)发烟硝酸(10mL)和浓硫酸(10mL)溶液中。在0℃搅拌混合物0.5h，然后逐渐恢复至25℃，同时搅拌16h。然后将混合物倒入含有碎冰和水的烧杯中，在0℃搅拌所得悬浮液1h，然后过滤得到可直接使用的黄色固体状Cap-144，步骤a(2.73g，81％)。Rt＝2.01min.(Cond.-D1)；95％均一性指数；LCMS：[M+H]+ C9H5Cl2N2O2分析计算值：242.97；发现值：242.92。
Cap-144，步骤b
将Cap-144，步骤a(0.30g，1.23mmol)溶于甲醇(60mL)并用氧化铂(30mg)处理，将悬浮液在7psi H2下Parr氢化1.5h。然后加入福尔马林(5mL)和另外的氧化铂(30mg)，将悬浮液在45psi H2下Parr氢化13h。然后通过硅藻土(Celit)抽滤并浓缩至1/4体积。抽滤产生的沉淀物提供黄色固体状标题化合物，其在硅胶上快速层析，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体状Cap-144，步骤b(231mg，78％)。Rt＝2.36min(Cond.-D1)；95％均一性指数；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，2.88(s，6H)；LCMS：[M+H]+ C11H11Cl2N2分析计算值：241.03；发现值：241.02.HRMS：[M+H]+ C11H11Cl2N2分析计算值：241.0299；发现值：241.0296。
Cap-144，步骤c
根据Cap-139，步骤a的制备中所述程序由Cap-144，步骤b制备Cap-144，步骤c。Rt＝2.19min(Cond.-D1)；95％均一性指数；LCMS：[M+H]+C12H11ClN3分析计算值：232.06；发现值：232.03.HRMS：[M+H]+C12H11ClN3分析计算值：232.0642；发现值：232.0631。
根据Cap-141中所述程序制备Cap-144。Rt＝2.36min(Cond.-D1)；90％；LCMS：[M+H]+ C12H12ClN2O2分析计算值：238.01；发现值：238.09。
Caps-145至162
根据Cap-138(方法A)或Cap-139(方法B)的制备中所述程序制备Caps-145至162，除非如下列概述中所指明。
向2-丁酮酸(1.0g，9.8mmol)的乙醚(25ml)溶液中滴加苯基溴化镁(22ml，1M的THF)。在氮气中～25℃搅拌反应17.5h。用1N HCl酸化反应，产物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤，接着用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空浓缩后，得到白色固体。该固体自己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到白色针状Cap-163(883.5mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：12.71(br s，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，5.52-5.39(br s，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，1H)，0.79(app t，J＝7.4Hz，3H)。
在50psi下将Parr瓶中的2-氨基-2-苯基丁酸(1.5g，8.4mmol)、甲醛(14mL，37％的水溶液)、1N HCl(10mL)和10％Pd/C(0.5mg)的MeOH(40mL)混合物置于H2中42h。将反应通过Celite过滤并在真空中浓缩，残余物溶于MeOH(36mL)，产物用反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到白色固体状Cap-164的TFA盐(1.7g)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)7.54-7.47(m，5H)，2.63(m，1H)，2.55(s，6H)，2.31(m，1H)，0.95(app t，J＝7.3Hz，3H)。
向2-氨基-2-茚甲酸(2-amino-2-indanecarboxylic acid)(258.6mg，1.46mmol)和甲酸(0.6ml，15.9mmol)的1，2-二氯乙烷(7ml)混合物中加入甲醛(0.6ml，37％的水溶液)。在～25℃搅拌混合物15min，然后在70℃加热8h。在真空中除去挥发组分，将残余物溶于DMF(14mL)，并通过反相HPLC(MeOH/H2O/TFA)纯化，得到粘稠油状Cap-165的TFA盐(120.2mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.29-7.21(m，4H)，3.61(d，J＝17.4Hz，2H)，3.50(d，J＝17.4Hz，2H)，2.75(s，6H).LC/MS：[M+H]+C12H16NO2分析计算值：206.12；发现值：206.07。
根据Cap-7a和Cap-7b的合成中所述方法由(1S，4S)-(+)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(2HBr)制备Caps-166a和-166b，除了使用半制备性Chrialcel OJ柱(20x250mm，10μm，用85∶15庚烷/乙醇混合物以10mL/min的洗脱速率，25min)分离苄酯中间体之外。Cap-166b：1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)：7.45(d，J＝7.3Hz，2H)，7.27-7.19(m，3H)，4.09(s，1H)，3.34(app br s，1H)，3.16(app br s，1H)，2.83(d，J＝10.1Hz，1H)，2.71(m，2H)，2.46(m，1H)，2.27(s，3H)，1.77(d，J＝9.8Hz，1H)，1.63(d，J＝9.8Hz，1H).LC/MS：[M+H]+ C14H19N2O2分析计算值：247.14；发现值：247.11。
在～25℃搅拌外消旋Boc-1，3-二氢-2H-异吲哚甲酸(1.0g，3.8mmol)的20％TFA/CH2Cl2溶液4h。在真空中除去所有挥发组分。在Parr瓶中将所得粗物质、甲醛(15mL，37％in water)、1N HCl(10mL)和10％Pd/C(10mg)的MeOH混合物置于H2(40PSI)中23h。将反应混合物通过Celite，并在真空中浓缩，得到黄色泡沫状Cap-167(873.5mg)。1H NMR(DMSO-d6，δ＝2.5ppm，500MHz)7.59-7.38(m，4H)，5.59(s，1H)，4.84(d，J＝14Hz，1H)，4.50(d，J＝14.1Hz，1H)，3.07(s，3H).LC/MS：[M+H]+ C10H12NO2分析计算值：178.09；发现值：178.65。
根据Cap-167的制备中所述程序由外消旋Boc-氨基茚-1-甲酸制备外消旋Cap-168。所述粗物质直接使用。
将2-氨基-2-苯基丙酸盐酸盐(5.0g，2.5mmol)、甲醛(15ml，37％的水溶液)、1N HCl(15ml)和10％Pd/C(1.32g)的MeOH(60mL)混合物置于Parr瓶中，并在氢气(55PSI)下震摇4天。反应混合物通过Celite过滤并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH并通过反相制备性HPLC(MeOH/水/TFA)纯化，得到粘稠半固体状Cap-169的TFA盐(2.1g)。1H NMR(CDCl3，δ＝7.26ppm，500MHz)：7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.33(m，3H)，2.86(br s，3H)，2.47(brs，3H)，1.93(s，3H).LC/MS：[M+H]+ C11H16NO2分析计算值：194.12；发现值：194.12。
向(S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(505mg；3.18mmol；得自Astatech)的水(15ml)溶液中加入碳酸钠(673mg；6.35mmol)，将所得混合物冷却至0℃，然后在5分钟内滴加氯甲酸甲酯(0.26ml；3.33mmol)。搅拌反应18小时，同时允许所述(冰)浴解冻至环境温度。反应混合物在1N HCl和乙酸乙酯间分配。除去有机层，水层再用另外2部分乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到无色残余物Cap-170。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.65(1H，br s)，7.44(1H，d，J＝8.24Hz)，3.77-3.95(3H，m)，3.54(3H，s)，3.11-3.26(2H，m)，1.82-1.95(1H，m)，1.41-1.55(2H，m)，1.21-1.39(2H，m)；LC/MS：[M+H]+ C9H16NO5分析计算值：218.1；发现值218.1。
将2-(苄氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基亚基)乙酸甲酯(200mg，0.721mmol；Il Farmaco(2001)，56，609-613)的乙酸乙酯(7ml)和CH2Cl2(4.00ml)溶液通过通入氮气脱气10min。然后加入重碳酸二甲酯(0.116ml，1.082mmol)和Pd/C(20mg，0.019mmol)，将反应混合物接入氢气球，在环境温度下搅拌过夜，此时TLC(95∶5 CH2Cl2/MeOH：由1g Ce(NH4)2SO4、6g钼酸铵、6ml硫酸和100ml水所形成的染料显色)显示完全转化。反应通过celite过滤并浓缩。残余物通过Biotage纯化(用二氯甲烷载入25样品(samplet)，在25S柱上对于3CV用二氯甲烷洗脱，然后超过250ml的0至5％MeOH/二氯甲烷洗脱，然后250ml保持在5％MeOH/二氯甲烷；9ml每部分)。收集含有目标物质的部分并浓缩，得到120mg(81％)无色油状2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯。1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-D)δppm 3.29-3.40(m，J＝6.71Hz，1H)3.70(s，3H)3.74(s，3H)4.55(t，J＝6.41Hz，1H)4.58-4.68(m，2H)4.67-4.78(m，2H)5.31(br s，1H).LC/MS：[M+H]+ C8H14NO5分析计算值：204.2；发现值204.0。
向2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯(50mg，0.246mmol)的THF(2mL)和水(0.5mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(10.33mg，0.246mmol)。在环境温度中过夜搅拌所得溶液。TLC(1∶1 EA/己烷；Hanessian染色[1g Ce(NH4)2SO4，6g钼酸铵，6ml硫酸和100ml水])显示残存～10％起始原料。加入另外3mg LiOH并搅拌过夜，此时TLC显示无残存起始原料。在真空中浓缩并置于高真空中过夜，得到55mg无色固体状2-(甲氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸锂。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 3.39-3.47(m，1H)3.67(s，3H)4.28(d，J＝7.93Hz，1H)4.64(t，J＝6.26Hz，1H)4.68(t，J＝7.02Hz，1H)4.73(d，J＝7.63Hz，2H)。
生物活性
在本公开内容中使用HCV复制子检测法，并且该方法如在共同拥有的PCT/US2006/022197和O’Boyle等人.Antimicrob Agents Chemother.2005Apr；49(4)：1346-53.中所述那样制备、进行并验证。如(Apath.com)所述还使用了结合荧光素酶报道子的检测方法。
使用HCV-neo复制子细胞和在NS5A区域含有突变的复制子细胞检测本文所述化合物家族。所述化合物被确定相对于野生型细胞在含有突变的细胞上的抑制活性少超过10倍。因此，本公开内容的化合物可有效抑制HCVNS5A蛋白的功能，并理解为在与先前所述的申请PCT/US2006/022197和共同拥有的WO/O4014852的组合中是有效的。此外，本公开内容的化合物还可有效抑制HCV 1b基因型。还应理解，本公开内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。表2列出了本公开内容代表性化合物抑制HCV 1b基因型的EC50(有效的50％抑制浓度)值。在一种实施方式中，本公开内容的化合物抑制1a、1b、2a、2b、3a、4a和5a基因型。对于HCV 1b的EC50值如下：A(1-10μM)；B(100-999nM)；C(4.57-99nM)；D(＜4.57nM)。
表2
CPCH1160140P
本公开内容的化合物除通过NS5A抑制之外还可通过其他机制抑制HCV，或本公开内容的化合物可通过除NS5A抑制之外的机制抑制HCV。在一种实施方式中，本公开内容的化合物抑制HCV复制子，在另一种实施方式中，本公开内容的化合物抑制NS5A。
对于本领域的技术人员来说，很显然本公开内容不限于上述阐释性实施例，并且在不脱离本公开内容本质特征的情况下可以其他具体形式实施。因此，所述实施例在各个方面应被认为是说明性的而非限制性的，并且参考后附的权利要求而不是参考前述实施例，因此在权利要求等同含义和范围内的变化均包含在本公开内容内。

Claims (24)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
L是键或选自
R1和R2独立地选自
其中
n是0或1；
R3选自C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷基硫基C1-6烷基和(NRaRb)羰基C1-6烷基；
R4选自氢和C1-6烷基；
各R5独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基、-NRaRb和氧代，其中所述C1-6烷基可以任选地与相邻的碳原子形成稠合的三至六元环，其中所述三至六元环任选被一个或两个C1-6烷基取代；
R6和R7独立地为R8-C(O)-；
各R8独立地选自C1-6烷氧基、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷氧基、苯基C1-6烷基、苯基羰基、苯氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、和(NRcRd)C1-6烷基，其中杂环基是含有一个、两个、三个或四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的四元、五元、六元或七元环，所述四元环具有零个双键，五元环具有零至二个双键，六元和七元环具有零至三个双键，或者所述杂环基是苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基或喹啉基；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基和甲酰基；或者Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成五元或六元环，所述环任选含有一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子；以及
Rc和Rd独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基和苯基C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是
7.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是
8.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是
9.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自是
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L选自键、
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自
12.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-丙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-异丁酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-5-((2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
2-((2S)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷基)-5-((2-((2S)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(2-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-((2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑；
2-((2S)-1-(环丁基羰基)-2-吡咯烷基)-5-((2-((2S)-1-(环丁基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑;
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(2-噻吩基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(3-呋喃甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(四氢-3-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
(1R,1'R)-2,2'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙醇)；
(2S,2'S)-1,1'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基))双(1-氧代-2-苯基-2-丙醇)；
2,2'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基羰基))双(7-甲氧基喹啉)；
3-氯-1-(((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((3-氯-5-甲氧基-1-异喹啉基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-5-甲氧基异喹啉；
(1R)-2-((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
N,N'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-亚乙基)))二甲酰胺；
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-2-氧代-1-苯基乙基)乙酰胺;
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-吗啉基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-亚乙基)))双氨基甲酸二甲酯；
((1S)-1-(((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯;
((1S)-2-((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
((1R)-2-((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-D-丙氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(3-吡啶基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
3-氯-1-(((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((3-氯-1-异喹啉基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)异喹啉；
2,2'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙酮);
(2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-((2S)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(2-呋喃甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
(2R,2'R)-N,N'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基))双(2-羟基-2-苯基乙酰胺)；
(2S,2'S)-N,N'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基))双(2-羟基-2-苯基丙酰胺)；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-((2-((1S)-1-(((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
(2R)-2-乙酰氨基-N-((1S)-1-(5-((2-((1S)-1-(((2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酰基)氨基)乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-2-苯基乙酰胺；
(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基亚氨基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-亚乙基)))双氨基甲酸二甲酯；
N,N'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基))双(N-甲基-2-苯基乙酰胺)；
(2R,2'R)-N,N'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基))双(2-羟基-N-甲基-2-苯基乙酰胺)；
(2S,2'S)-N,N'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基))双(2-羟基-N-甲基-2-苯基丙酰胺)；
(2R)-2-(二甲基氨基)-N-((1S)-1-(5-((2-((1S)-1-(((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺；
(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基(甲基亚氨基)((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-亚乙基)))双氨基甲酸二甲酯；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
(3R,5S,3'R,5'S)-5,5'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基))双(1-(苯基乙酰基)-3-吡咯烷醇)；
(3'S,5'S,3''''S,5''''S)-5',5''-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基))双(1'-(苯基乙酰基)-1,3'-双吡咯烷)；
5,5'-(1,2-乙炔二基)双(2-((2S,4S)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-亚乙基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
2,2'-双((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H,1'H-5,5'-双苯并咪唑；
(2S,2'S)-2,2'-(1H,1'H-5,5'-双苯并咪唑-2,2'-二基)二(1-吡咯烷甲酸)二苄酯；
2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-5-(2-(2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑；
5,5'-(1,2-亚乙基)双(2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-亚乙基)双(2-((2S)-1-(2-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-5-(2-(2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑；
2-((2S)-1-(环丁基羰基)-2-吡咯烷基)-5-(2-(2-((2S)-1-(环丁基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑；
5,5'-(1,2-亚乙基)双(2-((2S)-1-(2-噻吩基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5,5'-(1,2-亚乙基)双(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
5-((2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
(3R,5S,3'R,5'S)-5,5'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基))双(1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-3-吡咯烷醇)；
(3S,5S,3'S,5'S)-5,5'-(1,2-乙炔二基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基))双(N-异丁基-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-3-氨基吡咯烷)；
5-((2-((2S)-1-(2-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(2-噻吩基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(2-呋喃甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
(1R)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基-2-((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)乙胺；
(2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
5-((2-((2S)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(2-乙基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(3-吡啶基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(2-噻吩基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(3-呋喃甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-丙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-异丁酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(环丁基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
N-甲基-2-(((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯胺；
5-((2-((2S)-1-(2-丙氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
N-苄基-2-(((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)苯胺；
5-((2-((2S)-1-(2-甲氧基-5-甲基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-(3-苯氧基丙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((3-甲氧基苯基)乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(2-乙基苯甲酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(2-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(3-吡啶基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(3-吡啶基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(2-噻吩基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(2-噻吩基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((2R)-四氢-2-呋喃基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
(2S)-2-(5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(1-甲基-L-脯氨酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-丙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(环丙基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(环丁基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(环丙基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-(4-吗啉基羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-2-((2S)-1-((4-甲基-1-哌嗪基)羰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑；
(1R)-2-((2S)-2-(5-((2-((2S)-1-乙酰基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)-N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺；
(2S,4R)-2-(5-((2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-甲氧基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(2S,4R)-2-(5-((2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙氧基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙氧基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(2S,4R)-2-(5-((2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-叔丁氧基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-叔丁氧基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(2S,4R)-2-(5-((2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-羟基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙炔基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-羟基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
5,5'-(1,3-丁二炔-1,4-二基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑)；
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1,3-丁二炔-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
((1S)-1-(((1R,3S,5R)-3-(5-(4-(2-((1R,3S,5R)-2-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1,3-丁二炔-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；
(1R,1'R)-2,2'-(1H,1'H-5,5'-双苯并咪唑-2,2'-二基双(2S)-2,1-吡咯烷二基)双(N,N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；
(1H,1'H-5,5'-双苯并咪唑-2,2'-二基双((2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-亚乙基)))双氨基甲酸二甲酯；
5,5'-(1,2-亚乙基)双(2-((2S)-1-(苯基乙酰基)-2-哌啶基)-1H-苯并咪唑)；
(2S,4R)-2-(5-(2-(2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-甲氧基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(2S,4R)-2-(5-(2-(2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙氧基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-乙氧基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(2S,4R)-2-(5-(2-(2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-丙氧基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-丙氧基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
N,N'-(1H,1'H-5,5'-双苯并咪唑-2,2'-二基双((2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-亚乙基)))二乙酰胺；
((1S)-1-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基甲酸苄酯；
((1R)-1-(5-(2-(2-((1R)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-叔丁氧基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-2-叔丁氧基乙基)氨基甲酸苄酯；
(2S)-2-(5-(2-(2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-5-氧代-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-5-氧代-1-吡咯烷甲酸苄酯；
((1S)-1-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(甲基硫基)丙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(甲基硫基)丙基)氨基甲酸苄酯；
(2S,4R)-2-(5-(2-(2-((2S,4R)-1-((苄氧基)羰基)-4-叔丁氧基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-叔丁氧基-1-吡咯烷甲酸苄酯；
((1R)-1-(5-(2-(2-((1R)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)乙基)氨基甲酸苄酯；
((1S)-1-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)丙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙基)氨基甲酸苄酯；
2-(5-(2-(2-(1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)-2-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1,4-哌嗪二甲酸1-苄基4-叔丁酯；
(3S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丙酸叔丁酯；
(4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-叔丁氧基-4-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸叔丁酯；
4-乙酰基-2-(5-(2-(2-(4-乙酰基-1-((苄氧基)羰基)-2-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1-哌嗪甲酸苄酯；
2-(5-(2-(2-(1-((苄氧基)羰基)-4-(环丙基羰基)-2-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(环丙基羰基)-1-哌嗪甲酸苄酯；
2-(5-(2-(2-(1-((苄氧基)羰基)-4-异烟酰基-2-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-4-异烟酰基-1-哌嗪甲酸苄酯；
((1S)-1-(5-(2-(2-((1S)-1-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-6-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯；
(2R,2'R)-N,N'-(1,2-亚乙基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(1S)-1,1-亚乙基))二四氢-2-呋喃甲酰胺；
双(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基)-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-5-基)甲酮；和
(羰基双(1H-苯并咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-吡咯烷二基((1R)-2-氧代-1-苯基-2,1-亚乙基)))双氨基甲酸二甲酯。
13.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
14.权利要求13的组合物，进一步包含至少一种另外的具有抗HCV活性的化合物。
15.权利要求14的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种是干扰素或利巴韦林。
16.权利要求15的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、共有序列干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
17.权利要求14的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。
18.权利要求14的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能，以用于HCV感染的治疗：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCVNS5A蛋白、和IMPDH。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患者中治疗HCV感染的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，进一步包括在权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时将至少一种另外的具有抗HCV活性的化合物给予患者。
21.权利要求20的用途，其中所述另外的化合物中的至少一种是干扰素或利巴韦林。
22.权利要求21的用途，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、共有序列干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
23.权利要求20的用途，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、白介素12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。
24.权利要求20的用途，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下的靶标的功能，以用于HCV感染的治疗：HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV放出、HCVNS5A蛋白、和IMPDH。
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