CN101384602A - 用于治疗心血管疾病的新的环取代的呋喃并嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的环取代的呋喃并嘧啶衍生物，它们的制备方法，以及它们在治疗和/或预防疾病中的用途，与在生产治疗和/或预防疾病，特别地治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。

Description

用于治疗心血管疾病的新的环取代的呋喃并嘧啶衍生物及其用途
本发明涉及新的环取代的呋喃并嘧啶衍生物，它的制备方法，以及其在治疗和/或预防疾病中的用途，与在生产治疗和/或预防疾病，特别地在治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
前列环素(PGI2)属于生物活性的前列腺素类，它是花生四烯酸衍生物。PGI2是花生四烯酸在内皮细胞内代谢的主要产物，并且是有效的血管扩张药与血小板聚集的抑制剂。PGI2是血栓素A2的生理学拮抗剂(TxA2)，强血管收缩药和血小板聚集刺激剂，以及因此有助于保持血管动态平衡。PGI2水平降低意味着部分地是造成各种心血管疾病发展的原因[Dusting，G.J.等人，《Pharmac.Ther.》，1990，48：323-344；Vane，J.等人，《Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.》，2003，26：571-578]。
由磷脂通过磷脂酶A2释放花生四烯酸后，通过环氧合酶，然后通过PGI2-合成酶合成出PGI2。PGI2不储存，而在合成后立刻释放，局部施加其影响。PGI2是一种不稳定的分子，它快速转变(半衰期约3分钟)并且非酶法转变成失活代谢物，6-酮-前列腺素-Flα[Dusting，G.J.等人，《Pharmac.Ther.》，1990，48：323-344]。
通过与膜-结合受体(称之前列环素受体或IP受体)的结合出现PGI2的生物学效应[Narumiya，S.等人，《Physiol.Rev.》，1999，79：1193-1226]。这种IP受体是其中一种G-蛋白-偶联受体，它们的特征在于七个跨膜区。除了人IP受体外，前列环素受体也已由大鼠和小鼠进行克隆[Vane，J.等人，《Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.》，2003，26：571-578]。在平滑肌细胞中，激活IP受体导致刺激腺苷酸环化酶，它催化由ATP生成cAMP。提高细胞内的cAMP浓度是造成前列环素-诱发血管舒张和抑制血小板聚集的原因。除了血管活性性质外，还描述了PGI2的抗-增生作用[Schroer，K.等人，《Agents Actions Suppl.》，1997，48：63-91；Kothapalli，D.等人，《Mol.Pharmacol.》，2003，64：249-258；Planchon，P.等人，《生命科学》(Life Sci.)，1995，57：1233-1240]以及抗-动脉硬化性作用[Rudic，R.D.等人，《Circ.Res.》，2005，96：1240-1247；EganK.M.等人，《科学》(Science)，2004，114：784-794]。此外，PGI2也抑制生成转移瘤[Schneider，M.R.等人，《Cancer Metastasis Rev.》，1994，13：349-64]。不清楚的是，这些作用是否是由于刺激cAMP生成或由于IP受体-调节激活各自靶细胞中的其它信号转导路径[Wise，H.等人，《TIPS》，1996，17：17-21](例如磷脂酰肌醇级联)以及钾通道所致。
尽管PGI2的作用是基于在治疗上所有益处，但PGI2的临床应用相反地受到其化学和代谢不稳定性的制约。更稳定的PGI2类似物，例如伊洛前列素[Badesch，D.B.等人，《J.Am.Coll.Cardiol.》，2004，43：56S-61S]和曲前列尼尔[Chattaraj，S.C.，《Curr.Opion.Invest.Drugs》，2002，3：582-586]已制备得到，但这些化合物的作用时间依然非常短。而且，这些物质只能通过复杂的给药途径给病人给药，例如连续灌注，皮下或通过重复吸入给药。这些给药途径也可能有附加的副作用，例如在注射点感染或疼痛。使用直到今天病人可口服给药的唯一PGI2衍生物贝前列素[Barst，R.J.等人，《J.Am.Coll.Cardiol.》，2003，41：2119-2125]，因其作用时间短而再一次受到制约。
与PGI2相比，本申请描述的这些化合物在化学上和代谢上是稳定的，是IP受体的非前列腺素激活剂，它模拟PGI2的生物学作用，因此可以用于治疗疾病，特别是心血管疾病。
DE 1 817 146、EP 1 018 514、EP 1 132 093、WO 02/092603、WO03/022852、WO 2005/092896、WO 2005/121149和WO 2006/004658描述了各种4-氧-、4-硫代-和/或4-氨基呋喃并[2，3-d]嘧啶衍生物及其疾病治疗用途。WO 03/018589公开了4-氨基呋喃并嘧啶作为治疗心血管疾病的腺苷激酶抑制剂。《Chemica Scripta》，1986，26(2)：337-342，《Yakugaku Zasshi》，1969，89(10)：1434-1439与《Yakugaku Zasshi》，1977，97(9)：1022-1033宣布已生产某些4-氨基呋喃并嘧啶衍生物。WO00/75145要求将具有双环杂芳基核结构的化合物作为细胞粘附抑制剂进行保护。
与现有技术状况的化合物相反，在本申请框架中要求保护化合物的特征在于5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶核结构，它通过4位以一定的空间距离与羧酸或像羧酸一样的官能度偶联。
本发明涉及下式(I)化合物：
Figure A200680053205D00161
式中：
A代表O、S或N-R4，其中：
R4代表氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基或(C4-C7)环烯基，
L1代表键或(C1-C4)烷二基，
Q环代表(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、5-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，其中每个可以被下述基团相同或不同最多双取代：氟、氯、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基和/或二-(C1-C4)烷基氨基，
其中(C1-C4)烷基本身可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
L2代表(C1-C4)烷二基，它被氟单-或双取代，并且其中一个亚甲基基团可以被O或N-R5交换，其中：
R5代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或代表(C2-C4)烯二基，
Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00162
或
Figure A200680053205D00163
式中：
#代表与L2基团的连接点，
以及
R6代表氢或(C1-C4)烷基，
R1和R2，彼此独自地，代表选自如下的取代基：卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)酰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基，
其中(C1-C6)烷基与(C1-C6)烷氧基本身每个可以被氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或
与各自苯基环的相邻碳原子结合的两个R1和/或R2残基一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CF2-CF2-O-基团，
n和o彼此独自地代表数0、1、2或3，
以及对于R1或R2出现多次的情况，它们可以具有相同或不同的意义，
和
R3代表氢、(C1-C4)烷基或环丙基，
以及它们的盐，溶剂化物和其盐溶剂化物。
本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐，溶剂化物以及其盐溶剂化物，在下面指出配方中式(I)包括的化合物与它们的盐，溶剂化物以及其盐溶剂化物，如下面应用实施例指出式(I)包括的化合物与它们的盐，溶剂化物以及其盐溶剂化物，只要下面指出式(I)包括的化合物不是已有的盐，溶剂化物以及其盐溶剂化物。
根据本发明的化合物的结构，它们可以立体异构形式(对映体，非对映体)存在。因此，本发明包括对映体或非对映体及其各自混合物。可以采用已知方式从这样的对映体和/或非对映体混合物分离得到这种在立体异构上单一的组分。
如果本发明的化合物能以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
本发明化合物在生理学上可接受的盐在本发明范围内作为盐是优选。也包括本身不适合于药物应用，但可以例如用于分离或纯化本发明化合物的这些盐。
本发明化合物在生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸，萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物在生理学上可接受的盐还包括通常碱的盐，例如优选地碱金属(例如钠和钾盐)盐、碱土金属盐(例如钙和镁盐)以及由氨或有1-16个碳原子有机胺衍生的铵盐，所述胺例如优选地是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的框架内，通过与溶剂分子配位生成固体或液体状配合物的本发明化合物这些形式称之溶剂化物。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中水实现配位。水合物在本发明范围内作为溶剂化物是优选的。
另外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”理解是本身可以是生物活性或非活性的，但它们在体内时能转化(例如通过代谢或水解)成本发明化合物的化合物。
特别地，式(I)化合物，其中
Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00181
或
本发明还包括这些化合物的可水解酯衍生物。这能将可以水解生成游离羧酸的酯理解为在生理学介质中，在下面描述的生物学试验条件下，并且特别地在活体外通过酶或化学途径，主要是生物活性的这些化合物。其中烷基基团可以直链或支链的(C1-C4)烷基酯作为这样一种酯是优选的。甲酯或乙酯是特别优选的(也可参看残基R6的相应定义)。
在本发明的范围内，除非另外指出，这些取代基具有下述的意义：
在本发明的范围内，(C 1 -C 6 )烷基、(C 1 -C 5 )烷基、(C 1 -C 4 )烷基和(C 1 -C 3 ) 烷基代表有1-6、1-5、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烷基残基。有1-4个碳原子的直链或支链烷基残基是优选的，而有1-3个碳原子的直链或支链烷基残基是特别优选的。可以列举下述优选实例：甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、1-乙基丙基、n-戊基和n-己基。
在本发明的范围内，(C 2 -C 6 )烯基和(C 2 -C 5 )烯基代表有2-6或2-5个碳原子和一个或两个双键的直链或支链烯基残基。有2-5个碳原子和一个双键的直链或支链烯基残基是优选的。可以列举下述优选实例：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和n-丁-2-烯-1-基。
在本发明的范围内，(C 2 -C 4 )炔基代表有2-4个碳原子和三键的直链或支链炔基残基。有2-4个碳原子的直链炔基残基是优选的。可以列举下述优选实例：乙炔基、n-丙-1-炔-1-基、n-丙-2-炔-1-基、n-丁-2-炔-1-基和n-丁-3-炔-1-基。
在本发明的范围内，(C 1 -C 4 )烷二基和(C1-C 3 )烷二基代表有1-4或1-3个碳原子的直链或支链二价烷基。有1-4或1-3个碳原子的直链烷二基在每种情况下都是优选的。可以列举下述优选实例：亚甲基、1，2-亚乙基、乙烷-1，1-二基、1，3-亚丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、1，4-亚丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-2，3-二基。
在本发明的范围内，(C 2 -C 4 )烯二基和(C 2 -C 3 )烯二基代表有2-4或2-3个碳原子和直到2个双键的直链或支链二价烯基。有2-4或2-3个碳原子和一个双键的直链烯二基在每种情况下都是优选的。可以列举下述优选实例：乙烯-1，1-二基，乙烯-1，2-二基，丙烯-1，1-二基，丙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，丁-1-烯-1，4-二基，丁-1-烯-1，3-二基，丁-2-烯-1，4-二基和丁-1，3-二烯-1，4-二基。
在本发明的范围内，(C 1 -C 6 )烷氧基和(C 1 -)C 4 )烷氧基代表有1-6或1-4个碳原子的直链或支链烷氧基残基。有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基残基是优选的。可以列举下述优选实例：甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、叔-丁氧基、n-戊氧基和n-己氧基。
在本发明的范围内，(C 1 -C 6 )烷硫基和(C 1 -C 4 )烷硫基代表有1-6或1-4个碳原子的直链或支链烷硫基残基。有1-4个碳原子的直链或支链烷硫基残基是优选的。可以列举下述优选实例：甲硫基、乙硫基、n-丙硫基、异丙硫基、n-丁硫基、叔-丁硫基、n-戊硫基和n-己硫基。
在本发明的范围内，(C 1 -C 6 )酰基[(C1-C6)烷酰基]、(C 1 -C 5 )酰基[(C1-C5)-烷酰基]和(C 1 -C 4 )酰基[(C1-C4)烷酰基]代表有1-6、1-5或1-4个碳原子的直链或支链烷基残基，它有在1位的双-键合氧原子，并且通过1位键合。有1-4个碳原子的直链或支链酰基残基是优选的。可以列举下述优选实例：甲酰基、乙酰基、丙酰基、n-丁酰基、异-丁酰基和新戊酰基。
在本发明的范围内，单-(C 1 -C 6 )烷基氨基和单-(C 1 -C 4 )烷基氨基代表有1-6或1-4个碳原子直链或支链烷基取代基的氨基基团。有1-4个碳原子的直链或支链单烷基氨基残基是优选的。可以列举下述优选实例：甲基氨基、乙基氨基、n-丙基氨基、异丙基氨基和叔-丁基氨基。
在本发明的范围内，二-(C 1 -C 6 )烷基氨基和二-(C 1 -C 4 )烷基氨基代表有两个相同或不同直链或支链烷基取代基的氨基基团，每个有1-6或1-4个碳原子。每个有1-4个碳原子的直链或支链二烷基氨基残基是优选的。可以列举下述优选实例：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、N-异丙基-N-n-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-n-戊基氨基和N-n-己基-N-甲基氨基。
在本发明的范围内，(C 1 -C 6 )酰基氨基和(C 1 -C 4 )酰基氨基代表有直链或支链酰基取代基的氨基基团，它有1-6或1-4个碳原子并且通过羰基基团连接。有1-4个碳原子的酰基氨基残基是优选的。可以列举下述优选实例：甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、n-丁酰胺基和新戊酰胺基。
在本发明的范围内，(C 3 -C 7 )环烷基和(C 3 -C 6 )环烷基代表有3-7或3-6个碳原子的单环饱和环烷基基团。有3-6个碳原子的环烷基残基是优选的。可以列举下述优选实例：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的范围内，(C 4 -C 7 )环烯基、(C 4 -C 6 )环烯基和(C 5 -C 6 )环烯基代表有4-7、4-6或5或6个碳原子和双键的单环环烷基基团。有4-6个碳原子的环烯基残基是优选的或有5或6个碳原子的环烯基残基是特别优选的。可以列举下述优选实例：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
在本发明的范围内，5--7-元杂环基代表有5-7环原子的饱和或部分未饱和杂环基，它含有一个或两个选自N和/或O的环杂原子并且通过环碳原子和/或(如果适当)环氮原子键合。有一个或两个选自N和/或O的环杂原子的5-或6-元饱和杂环基是优选的。实例包括：吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、六氢吖庚因基和六氢-1，4-二吖庚因基。吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基是优选的。
在本发明的范围内，5-或6-元杂芳基代表有5或6个环原子的芳族杂环基(杂芳族)，它含有一个或两个选自N、O和/或S的环杂原子并且通过环碳原子和/或如果适当环氮原子键合。实例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。优选6-元杂芳基例如是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
在本发明的范围内，卤素包括氟、氯、溴和碘。氯或氟是优选的。
如果本发明化合物中的残基被取代，除非另外指出，这些残基可以是单或多取代。在本发明的范围内，对于所有出现一次以上的残基，它们的意义是彼此不相关的。有一个、两个或三个相同或不同取代基的取代是优选的。有一个取代基的取代是特别优选的。
在本发明的范围内，式(I)化合物是优选的，其中：
A代表O、S或N-R4，其中：
R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C4-C7)环烯基，
L1代表键或(C1-C4)烷二基，
Q环代表(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、5-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，它们每个可以相同或不同地被氟、氯、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基和/或二-(C1-C4)烷基氨基最多二取代，
其中(C1-C4)烷基本身可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
L2代表(C1-C4)烷二基，它被氟单-或双取代，并且其中一个亚甲基基团可以被O或N-R5交换，其中：
R5代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或代表(C2-C4)烯二基，
Z代表下式基团：
或
Figure A200680053205D00212
式中：
#代表与基团L2的连接点
以及
R6代表氢或(C1-C4)烷基，
R1和R2，彼此独自地代表选自卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)酰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基的取代基，
以及(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基本身每个可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或
与各自苯环的相邻碳原子键合的两个残基R1和/或R2一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CF2-CF2-O-基团，
n和o，彼此独自地代表数0、1、2或3，
和R1或R2出现多次的情况时，它们的意义每个可以是相同或不同的，
以及
R3代表氢、(C1-C4)烷基或环丙基，
和它们的盐、溶剂化物以及其盐溶剂化物。
在本发明的范围内，式(I)化合物是特别优选的，其中：
A代表O或N-R4，式中：
R4代表氢，(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，
L1代表键或(C1-C3)烷二基，
Q环代表(C3-C6)环烷基、(C4-C6)环烯基、5-或6-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，它们每个可以相同或不同地被氟、氯、(C1-C3)烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和/或二乙基氨基最多二取代，
其中(C1-C3)烷基本身可以被羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基取代，
L2代表(C1-C3)烷二基，它可以被氟单-或双取代，代表(C2-C3)烯二基或代表式*-M-CR7R8、*-M-CH2-CR7R8-或*-CH2-M-CR7R8-基团，
其中：
*代表与Q环的连接点，
M是O或N-R5，其中：
R5是氢、(C1-C3)烷基或环丙基，
以及
R7和R8彼此独自地是氢或氟，
Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00231
或
Figure A200680053205D00232
其中
#代表与L2基团的连接点，
以及
R6代表氢、甲基或乙基，
R1和R2彼此独自地代表选自氟、氯、氰基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C3-C6)环烷基、(C4-C6)环烯基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C5)酰基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或
与各自苯环的相邻碳原子键合的两个残基R1和/或R2一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-或-O-CF2-O-基团，
n和o彼此独自地代表数0、1、2或3，
和R1或R2出现多次的情况时，它们的意义在每种情况下可以是相同或不同的，
以及
和R1或R2出现多次的情况时，它们的意义在每种情况下可以是相同或不同的，
以及
R3代表氢或(C1-C3)烷基，
以及它们的盐、溶剂化物以及其盐溶剂化物。
在本发明的范围内，式(I)化合物是特别优选的，其中：
A代表O或N-R4，其中：
R4是氢或(C1-C4)烷基，
L1代表键或(C1-C3)烷二基，
Q环代表(C4-C6)环烷基、(C5-C6)环烯基、5-或6-元杂环基或苯基，其中每个相同或不同地被氟、氯、(C1-C3)烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和/或二乙基氨基最多二取代，
L2代表(C1-C3)烷二基，它可以被氟单-或二取代，代表(C2-C3)烯二基或代表式*-M-CR7R8-、*-M-CH2-CR7R8-或*-CH2-M-CR7R8-基团，其中：
*代表与Q环的连接点，
M是O或N-R5，其中：
R5是氢或(C1-C3)烷基，
以及
R7和R8彼此独自地代表氢或氟，
Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00241
或
其中：
#代表与的连接点L2基团，
以及
R6代表氢、甲基或乙基，
R1和R2彼此独自地代表选自氟、氯、氰基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C3-C6)环烷基、(C4-C6)环烯基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C5)酰基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或
与各自苯环的相邻碳原子键合的两个残基R1和/或R2一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-或-O-CF2-O-基团，
n和o彼此独自地代表数0、1或2，
以及在R1或R2出现两次的情况下，它们的意义在每种情况下可能是相同或不同的，
以及
R3代表氢或(C1-C3)烷基，
以及它们的盐、溶剂化物以及其盐溶剂化物。
在本发明的范围内，特别重要的是式(I)化合物，其中：
A代表O或NH，
L1代表键、亚甲基、乙烷-1，1-二基或乙烷-1，2-二基，
Q环代表环丁基、环戊基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或苯基，其中每个可以相同或不同地被氟、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和/或二甲基氨基最多二取代，
L2代表(C1-C3)烷二基、(C2-C3)烯二基或式*-M-CH2-或*-M-CH2-CH2-基团，其中：
*代表与Q环的连接点，
以及
M代表O或N-R5，其中：
R5是氢或(C1-C3)烷基，
Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00251
或
Figure A200680053205D00252
其中：
#代表与基团L2的连接点，
以及
R6代表氢、甲基或乙基，
R1和R2彼此独自地代表选自氟、氯、氰基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C3-C6)环烷基、(C4-C6)环烯基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C5)酰基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或
与各自苯环的相邻碳原子键合的两个残基R1和/或R2一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-或-O-CF2-O-基团，
n和o彼此独自地代表数0、1或2，
在R1或R2出现两次的情况下，它们的意义在每种情况下可是相同或不同的，
以及
R3代表氢，
以及它们的盐、溶剂化物以及其盐溶剂化物。
在本发明的范围内，式(I)化合物是非常特别重要的，其中：
A代表O或NH，
L1代表键、亚甲基或乙烷-1，1-二基，
Q环代表环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、吡咯烷基、哌啶基或苯基，其中每个可以相同或不同地被氟、甲基、羟基和/或甲氧基最多二取代，
L2是(C1-C3)烷二基、(C2-C3)烯二基或式*-M-CH2-或*-M-CH2-CH2-基团，其中：
*代表与Q环的连接点，
以及
M代表O或NH，
Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00261
或
Figure A200680053205D00262
其中：
#代表与L2基团的连接点
以及
R6代表氢、甲基或乙基，
R1代表选自氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、三氟甲基和甲氧基的取代基，
R2代表选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、n-丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲基氨基和乙基氨基取代基，
n和o彼此独自地代表数0、1或2，
在R1或R2出现两次的情况下，它们的意义在每种情况下可是相同或不同的，
以及
R3代表氢，
以及它们的盐、溶剂化物以及其盐溶剂化物。
在一些残基这些各自组合和/或优选组合中给出的详细定义也可用其它组合的任何其它定义代替，不管所指出残基的各自组合。
两种或两种以上上述优选范围的组合是非常特别优选的。
本发明还涉及本发明式(I)化合物的制备方法，其中Z是-COOH或-C(＝O)-COOH，其特征在于或者
[A]式(II)化合物
Figure A200680053205D00271
其中R1、R2、R3、n和o具有前面给出的各自意义，
以及
X1代表离去基团，例如卤素，特别地氯，
在碱存在下，任选地在惰性溶剂中，与下式(III)化合物：
Figure A200680053205D00272
其中A、L1、L2和Q具有前面给出的各自意义，
以及
Z1代表氰基或式-[C(O)]y-COOR6A基团，其中：
y代表数0或1
以及
R6A代表(C1-C4)烷基，
进行反应得到下式(IV)化合物：
Figure A200680053205D00281
其中A、L1、L2、Q、Z1、R1、R2、R3、n和o具有前面给出的各自意义，
或
[B]下式(V-1)化合物：
Figure A200680053205D00282
其中R1、R3、X1和n具有前面给出的各自意义，
在碱存在下，任选地在惰性溶剂与式(III)化合物进行反应，得到式(VI-1)化合物：
Figure A200680053205D00283
其中A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3和n具有前面给出的各自意义，
然后在惰性溶剂中，例如使用N-溴代酰亚胺进行溴化，得到式(VII-1)化合物：
Figure A200680053205D00291
其中A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3和n具有前面给出的各自意义，
然后在惰性溶剂中，在碱与适当钯催化剂存在下，这些化合物与式(VIII-1)苯基硼酸进行偶联：
Figure A200680053205D00292
其中R2和o具有前面给出的意义，
得到式(IV)化合物，
或
[C]式(V-2)化合物：
其中R2、R3、X1和o具有前面给出的各自意义，
在碱存在下，任选地在惰性溶剂中，与式(III)化合物进行反应得到下式化合物(VI-2)，
其中A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3和o具有前面给出的各自意义，
然后，在惰性溶剂中，例如使用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化，得到式(VII-2)化合物：
Figure A200680053205D00302
其中A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3和o具有前面给出的各自意义，
以及在惰性溶剂中，在碱与适当钯催化剂存在下，这些化合物与下式(VIII-2)苯基硼酸进行偶联：
Figure A200680053205D00303
其中R1和n具有前面给出的意义。
得到式化合物(IV)：
而在每种情况下得到的式(IV)化合物通过水解酯-或氰基基团Z1得到下式(I-A)羧酸：
式中L1、L2、Q、R1、R2、R3、n、o和y具有前面给出的各自意义，
任选地，使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将这些化合物转化成它们的溶剂化物、盐和/或其盐溶剂化物。
步骤(II)+(III)→(IV)、(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)的惰性溶剂例如是醚，像乙醚、甲基-叔-丁基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚、烃，像苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃，像二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烯、氯代苯或氯代甲苯，或其它溶剂，像二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈。还可能使用上述溶剂的混合物。优选地使用四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其混合物。
但是，如果必要，也可以不使用溶剂进行这些步骤(II)+(III)→(IV)、(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)。
通常的无机或有机碱是适合用作步骤(II)+(III)→(IV)、(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)的碱。优选地，这些碱包括碱金属氢氧化物，例如锂，钠或钾氢氧化物，碱金属或碱土金属碳酸盐，像锂、钠、钾、钙或铯碳酸盐，碱金属醇化物，像钠或钾叔-丁醇化物，碱金属氢化物，像钠或钾氢化物，酰胺，像锂或钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺或锂二异丙基酰胺，有机金属化合物，像丁基锂或苯基锂，或有机胺，像三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺或吡啶。
在与醇衍生物反应的情况下[在(III)＝O中A]，膦腈碱(所谓“Schwesinger碱”)，例如P2-t-Bu或P4-t-Bu也都适合[例如参见R.Schwesinger，H.Schlemper，《Angew.Chem.Int.Ed.Engl.》，26，1167(1987)；T.Pietzonka，D.Seebach，《Chem.Ber.》，124，1837(1991)]。
对于与胺衍生物的反应[在(III)＝N中A]，叔胺，像特别地N，N-二异丙基乙胺，优选地用作碱。如果必要，但是，这些反应也可以进行-使用过量的胺组分(IIIL不添加附加碱。对于与醇衍生物的反应[在(III)＝O中A]，钾或铯碳酸盐或膦腈碱P2-t-Bu和P4-t-Bu是优选的。
如果必要，有利地添加冠醚可以进行步骤(II)+(III)→(IV)、(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)。
在该方法的一种变体中，反应(II)+(III)→(IV)、(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)也可以在两相混合物中进行，该混合物含有碱金属氢氧化物水溶液作为碱与其中一种上述的烃或卤代烃作为附加溶剂，同时使用相转移催化剂，像四丁基硫酸氢铵或四丁基溴化铵。
在与胺衍生物[在(III)＝N中的A]反应的情况下，一般地在温度+50℃至+150℃进行步骤(II)+(III)→(IV)、(V-1)+(III)→(VI-1)和(V-2)+(III)→(VI-2)。对于与醇衍生物[(III)＝O中的A]的反应，该反应一般地在温度-20℃至+120℃，优选地在0℃至+60℃进行。
优选地，在作为溶剂的卤代烃，尤其四氯化碳中，在温度+50℃至+100℃进行步骤(VI-1)→(VII-1)或(VI-2)→(VII-2)的溴化作用。合适的溴化剂是元素溴，尤其N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，如果必要添加α，α′-偶氮双(异丁腈)(AIBN)作为引发剂。
步骤(VII-1)+(VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)的惰性溶剂例如是醇，像甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇或叔-丁醇，醚，像乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃，像苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂，像二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈或甚至水。还可能使用上述溶剂混合物。二甲基亚砜和水的混合物是优选的。
通常无机碱适合作为步骤(VII-1)+(VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)的碱。这些无机碱特别包括碱金属氢氧化物，像锂、钠或钾氢氧化物，碱金属碳酸氢盐，像碳酸氢钠或钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，像锂、钠、钾、钙或铯碳酸盐，或碱金属磷酸氢盐，像磷酸氢二钠或二钾，优选地使用碳酸钠或钾。
步骤(VII-1)+(VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)的合适钯催化剂[″Suzuki偶联″]例如是活性炭载钯、钯(II)乙酸盐、四-(三苯基膦)-钯(O)、双-(三苯基膦)-氯化钯(II)、双-(乙腈)-氯化钯(II)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷配合物[例如参见J.Hassan等人，《Chem.Rev.》，102，1359-1469(2002)]。
一般地，在温度+20℃至+150℃，优选地在+50℃至+100℃进行反应(VII-1)+(VIII-1)→(IV)和(VII-2)+(VIII-2)→(IV)。
采用通常的方法，在惰性溶剂中用酸或碱处理酯或腈进行在步骤(IV)→(I-A)中的酯或Z1腈基团水解，在后一种情况下，用酸处理将开始生成的盐转化成游离羧酸。在叔-丁基酯的情况下，优选地使用酸进行酯分裂。
酯分裂用的水或常见有机溶剂适合用作这些反应的惰性溶剂。这些溶剂优选地包括醇，像甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇或叔-丁醇，或醚，像乙醚、四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂，像丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。还可能使用上述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物是优选的，而对于腈水解，优选的是使用水和/或n-丙醇。在与三氟乙酸反应的情况下使用二氯甲烷是优选的，而在与氯化氢反应的情况下，优选的是使用四氢呋喃、乙醚、二噁烷或水。
通常的无机碱适合用作碱。这些碱优选地包括碱金属或碱土金属氢氧化物，像钠、锂、钾或钡氢氧化物，或碱金属或碱土金属碳酸盐，像钠、钾或钙碳酸盐。氢氧化钠或锂尤其是优选的。
硫酸，氢氯化物/盐酸，溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸或其混合物一般地适合用作酯分裂的酸，如果必要添加水。在叔-丁基酯的情况下，氢氯化物或三氟乙酸是优选的，在甲酯的情况下盐酸是优选的。
酯分裂一般地在温度0℃至+100℃，优选地在+0℃至+50℃下进行。腈解一般地在温度+50℃至+150℃，优选地在+80℃至+120℃下进行。
上述反应可以在常压、增压或降压(例如0.5-5巴)下进行。一般地在每种情况下采用常压。
本发明的式(I)化合物，其中Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00341
式(IV)化合物，其中Z1代表氰基，在惰性溶剂中在氯化铵存在下与碱金属叠氮化物进行反应，或如果必要在催化剂存在下与三甲基甲硅烷基叠氮化物进行反应，可以制备得到。
用于这个反应的惰性溶剂例如是醚，像乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃，像苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或其它溶剂，像二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用上述溶剂的混合物。使用甲苯是优选的。
特别地在氯化铵或三甲基甲硅烷基叠氮化物存在下，叠氮化钠适合用作叠氮化物试剂。这后一个反应在催化剂存在下进行可更有利。化合物，像二-n-丁基氧化锡、三甲基溴化铝或锌是尤其适合这种情况的。优选的是结合使用二-n-丁基氧化锡和三甲基甲硅烷基叠氮化物。
这个反应一般地在温度+50℃至+150℃，优选地在+60℃至+110℃下进行。这个反应可以在常压、增压或降压(例如0.5-5巴)下进行。一般地在常压下进行。
本发明的式(I)化合物制备如下，其中Z代表下式基团：
Figure A200680053205D00342
首先在惰性溶剂中使用肼将式(IV)化合物转化成下式化合物(IX)，其中Z1代表甲氧基-或乙氧基羰基：
Figure A200680053205D00351
式中A、L1、L2、Q、R1、R2、R3、n和o具有前面给出的各自意义，
然后它们在惰性溶剂中与光气或光气等效物，例如N，N′-羰基二咪唑进行反应。
这个反应顺序第一个步骤的合适惰性溶剂特别地是醇，像甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、n-丁醇或叔-丁醇，或醚，像乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚。还可能使用这些溶剂的混合物。优选地使用甲醇和四氢呋喃的混合物。第二个反应步骤优选地在醚中，特别地在四氢呋喃中进行。这些反应一般地在温度0℃至+70℃与常压下进行。
本发明的式(I)化合物，其中L2代表式*-M-CR7R8-或*-M-CH2-CR7R8-基团，其中M、R7和R8具有前面给出的意义，也可以选择性地制备如下：下式(X)化合物：
Figure A200680053205D00352
式中A、L1、M、Q、R1、R2、R3、n和o具有前面给出的各自意义，
在碱存在下，任选地在惰性溶剂中用下式(XI)化合物：
X2—(CH2)m—CR7R8—Z1    (XI)，
其中R7、R8和Z1具有前面给出的各自意义，
m代表数0或1，
以及
X2代表离去基团，例如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，
或在L2代表*-M-CH2CH2-时的情况下，用下式(XII)化合物：
Figure A200680053205D00361
式中Z1具有前面给出的意义，
转化得到下式化合物(IV-A)
Figure A200680053205D00362
式中A、L1、M、Q、Z1、R1、R2、R3、R7、R8、m、n和o具有前面给出的各自意义，
并且这些化合物再按照前面描述的方法进行进一步处理。
由式(II)、(V-1)或(V-2)化合物，通过与下式(XIII)化合物的碱-催化反应可以得到式(X)化合物：
Figure A200680053205D00363
式中A、L1、M和Q具有前面给出的各自意义，
以及
T代表氢或临时O-或N-保护基团，
并且相应地进一步进行与前面描述方法变体[B]或[C]类似的反应，而在反应顺序(V-1)或(V-2)→(IV-A)的情况下，这些单个方法的步骤顺序也可以改变，如果这种变化是可取的(参见下面给出的反应流程图2-9)。
对于步骤(X)+(XI)或(XII)→(IV-A)和(II)+(XIII)→(X)，类似地可以采用描述反应(II)+(III)→(IV)、(V-1)+(III)→(VI-1)或(V-2)+(III)→(VI-2)时提到的这些反应参数，像溶剂、碱和反应温度。
式(II)、(III)、(V-1)、(VIII-1)、(V-2)、(VIII-2)、(XI)、(XII)和(XIII)化合物是从市场上可获得的，由文献知道的或可以采用与文献中已知方法的类似方法制备(例如参见WO 03/018589；也参见反应流程图1)。
可以通过下述合成流程图说明本发明化合物的制备方法：
流程图1
Figure A200680053205D00371
流程图2
Figure A200680053205D00381
流程图3
Figure A200680053205D00391
流程图4
Figure A200680053205D00401
流程图5
Figure A200680053205D00411
流程图6
Figure A200680053205D00421
流程图7
Figure A200680053205D00422
[Y＝O，NH或CH2]。
流程图8
Figure A200680053205D00431
流程图9
Figure A200680053205D00441
[A＝O或NH；x＝1-3]。
本发明的化合物具有颇有价值的药理学性质，并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病。
它们特别适合于预防和/或治疗心血管疾病，像稳定和不稳定的心绞痛、外周和心血管疾病、高血压和心力衰竭、肺动脉高压、外周循环障碍；预防和/或治疗血栓栓塞病和缺血，像心肌梗塞、中风、暂时和缺血性发作以及蛛网膜下出血；以及预防再狭窄，像溶解血栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、冠状动脉血管成形术(PTCA)和旁路外科后。
此外，本发明的化合物可以用于治疗动脉硬化、肝炎、哮喘病、慢性梗阻性肺病(COPD)、纤维化肺病，像先天性肺纤维化(IPF)和ARDS、炎性血管病，像硬皮病和红斑狼疮、肾衰竭、关节炎和骨质疏松症。
另外，本发明的化合物可以用于预防和/或治疗癌，尤其转移性肿瘤。
而且，本发明的化合物也可以作为添加剂用于保存器官，例如肾、肺、心脏或岛细胞移植的介质。
本发明还涉及本发明化合物在治疗和/或预防疾病，尤其上述疾病中的用途。
本发明还进一步涉及本发明化合物在生产药物中的用途，这些药物用于治疗和/或预防疾病，尤其上述疾病中的用途。
本发明还进一步涉及使用有效量的至少一种本发明化合物治疗和/或预防疾病，尤其上述疾病中的方法。
本发明的化合物可以单独使用，或如果必要与其它活性物质结合使用。本发明还进一步涉及药物，它们含有至少一种本发明的化合物和一种或多种特别用于治疗和/或预防上述疾病的附加活性物质。可以列举下述合适的结合活性物质优选实例：
●有机硝酸酯和NO-给体，例如钠硝普盐、硝基甘油、异山梨醇单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、吗多明或SIN-1，以及吸入的NO；
●抑制环鸟苷单磷酸酯(cGMP)和/或环腺苷单磷酸酯(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5抑制剂，尤其PDE5抑制剂，像磺酰嘧啶苯、伐地那非和他达拉非；
●与NO-无关，但与血红素-相关的腺苷酸环化酶刺激剂，例如特别地WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451描述的化合物；
●与NO-无关，但与血红素-相关的腺苷酸环化酶活化剂，例如特别地WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO02/070462和WO 02/070510描述的化合物；
●抑制人的嗜中性弹性蛋白酶的化合物，例如西维来司他或DX-890(Reltran)；
●抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，特别地伊马替尼、吉非替尼、埃洛替尼、索拉非尼和舒尼替尼；
●影响心脏能量代谢的化合物，例如优选地乙莫克舍、二氯乙酸盐，雷诺嗪或曲美他嗪；
●抗血栓形成剂，例如优选地选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物质；
●降低血压的活性物质，例如优选地选自钙拮抗剂、血管紧缩素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、Rho-激酶抑制剂和利尿剂；和/或
●改变脂类代谢的活性物质，例如优选地选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如优选地HMG-CoA-还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
“具有抗血栓形成作用的剂”优选地表示选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶酶物质的化合物。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如优选地阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或潘生丁结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂，例如优选地希美加曲、美加拉群、比伐卢定或克赛结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如优选地替罗非班或阿昔单抗结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物因子Xa抑制剂，例如优选地BA Y 59-7939、DU-176b、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素，艾屈肝素，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，mlN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或SSR-128428与结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与heparin或低分子量(LMW)heparin衍生物结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如优选地香豆素结合给药。
“降低血压剂”优选地应该理解是化合物选自钙拮抗剂、血管紧缩素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂，ρ-激酶抑制剂和利尿剂。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂，例如优选地硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与α-1受体阻滞剂，例如优选地哌唑嗪结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与β受体阻滞剂，例如优选地心得安、阿替洛尔、噻吗咯尔、心得静、烯丙洛尔、烯丙洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、carazalol、甲磺胺心定、美托洛尔、倍他索洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与血管紧缩素AII拮抗剂，例如优选地氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂，例如优选地依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、quinopril、培哚普利拉或泉多普利结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与内皮缩血管肽拮抗剂，例如优选地波生坦、达卢生坦、安立生坦或sitaxsentan结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂，例如优选地阿利吉仑，SPP-600或SPP-800结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂，例如优选地spironolactone或依普利酮结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与Rho-激酶抑制剂，例如优选地法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或BA-1049结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与利尿剂，例如优选地速尿灵结合给药。
“改变脂类代谢剂”优选地应该理解是选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，像HMG-CoA-还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸收剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂，例如优选地torcetrapib(CP-529 414)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如优选地D-甲状腺素、3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与抑制素类的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如优选地洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀、西立伐他汀或匹伐他汀结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如优选地BMS-188494或TAK-475结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如优选地阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂，例如优选地英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如优选地吡格列酮或罗格列酮结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如优选地GW 501516或BAY 68-5042结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如优选地依折麦布，替奎安或帕马苷结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂，例如优选地奥利司他结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸收剂，例如优选地考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、CholestaGel或Colestimid结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如优选地ASBT(＝IBAT)抑制剂，像AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635结合给药。
在本发明的优选具体实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如优选地Gemcabene钙(CI-1027)或烟酸结合给药。
本发明还涉及药物，它含有至少一种本发明的化合物，通常与一种或多种惰性、非毒性、在药物上可接受的赋形剂，还涉及在前面提到的目的用途。
本发明的化合物可以具有系统和/或局部作用。为此目的，它们可以采用适当途径，例如口、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、皮肤、经皮、结膜、耳施用或以移植物或支架施用。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以适当剂量剂型给药。
适合于口服的剂量剂型是按照该技术状况起作用的那些剂量剂型，它们提供快速和/或改进释放本发明的化合物，并且它们含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如有肠溶衣或无不溶性包衣或有延缓溶解作用的包衣，它们控制释放本发明化合物)，在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/糯米纸、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬-明胶或软-胶凝胶囊)、包衣片剂、颗粒剂、小丸、粉剂、乳剂、悬剂、气雾剂或溶液。
可以采用避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰锥内(intralumbal))或采用包埋吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)进行肠胃外给药。肠胃外给药的合适剂量剂型包括溶液、悬剂、乳剂、冻干物或灭菌粉剂剂型的注射和包埋制剂。
下面是适合于其它给药途径的剂型实例：吸入药物剂型(包括粉剂吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂，舌、舌下或口腔施用片剂、薄膜/糯米纸或胶囊、栓剂、耳或眼制剂，阴道胶囊，含水悬剂(洗剂、摇动混合物)、亲脂性悬剂、药膏、乳膏、经皮治疗系统(例如皮肤贴)、乳、膏、泡沫、粉化粉剂、移植物或支架。
口或胃肠道应用，尤其口应用是优选的。
本发明的化合物可以转化成上述剂量剂型。可以以已知方式通过与惰性、无毒、在药物上可接受的赋形剂混合进行这种转化。这些赋形剂其中包括：载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇油酸酯)、粘结剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，像抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，像氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
一般地，已证明在肠胃道应用的情况下，为达到有效的结果给药量约0.001-1mg/kg，优选地约0.01-0.5mg/kg体重是有利的。对于口服应用，这种剂量是约0.01-100mg/kg，优选地0.01-20mg/kg，更尤其优选地0.1-10mg/kg体重。
在某些情况下，然而必需根据体重、给药途径、个体对这种活性物质的反映、制剂类型和给药时间点或时间间隔修改其指出的量。因此，在某些情况下，比上面指出最小量更低的量可能证明是足够的，而在另外的情况下，应该超过指出的上限。如果给药较大的量，建议将一天剂量分成几个分剂量。
以下的应用实施例解释本发明。本发明并不限于这些实施例。
除非另外指出，下述试验和实施例中的百分数是重量百分数；份是以重量计的份。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比率和浓度数据始终是以这个体积计的。
A.实施例
缩写：
abs.         绝对
Ac           乙酰基
Ac2O         乙酸酐
Boc          叔-丁氧基羰基
Bu           丁基
c            浓度
DCI          直接化学电离(在MS中)
DIEA         二异丙基乙胺(″Hzünig base″)
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲基亚砜
oftheor.     理论值的(产率百分数)
EI           电子轰击离子化(在MS中)
eq           当量(s)
ESI          电喷射离子化(在MS中)
Et           乙基
m.p.         熔点
GC-MS        气相色谱质谱联用
satd.        饱和
h            小时(s)
HPLC         高效液相色谱法
conc.        浓缩的
LC-MS        液相色谱质谱联用
Me           甲基
min          分钟(s)
Ms           甲烷磺酰基(甲磺酰基)
MS           质谱法
NBS          N-溴代琥珀酰亚胺
NMP          核磁共振波谱法
Pd/C         钯碳
rac.         外消旋
RP           反相(在HPLC中)
RT           室温
Rt           保留时间(在HPLC中)
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
LC-MS、GC-MS和HPLC方法：
方法1(HPLC)：
仪器：采用DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：5ml HClO4(70％)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9min 90％B→9.2min 2％B→10min 2％B；流量：0.75ml/min；柱温度：30℃；UV检测：210nm。
方法2(HPLC)：
仪器：采用DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：5ml HClO4(70％)/l水，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流量：0.75ml/min；柱温度：30℃；UV检测：210nm。
方法3(LC-MS)：
设备类型MS：Micromass ZQ；设备类型HPLC：Waters Alliance2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；  洗脱剂A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流量：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)：
仪器：带有HPLC Agilent系列1100的Micromass平台LCZ；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脱剂A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→5.5min 10％A；炉：50℃；流量：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法5(LC-MS)：
设备类型MS：Micromass ZQ；设备类型HPLC：HP 1100系列；UVDAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流量：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；  炉：50℃；UV检测：210nm。
方法6(LC-MS)：
仪器：带有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；洗脱剂A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流量：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：208-400nm。
方法7(LC-MS)：
设备类型MS：Micromass ZQ；设备类型HPLC：Waters Alliance2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100×4.6mm；洗脱剂A：水+500μl 50％甲酸/l，洗脱剂B：乙腈+500μl 50％甲酸/l；梯度：0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；炉：35℃；流量：0.0min1.0ml/min→7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；UV检测：210nm。
方法8(LC-MS)：
设备类型MS：Micromass ZQ；设备类型HPLC：HP 1100系列；UVDAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脱剂A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流量：0.0min1ml/min→2.5min/3.0 min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法9(GC-MS)：
仪器：Micromass GCT，GC 6890；柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；与氦的恒流量：0.88ml/min；炉：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持3min)。
方法10(GC-MS)：
仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；与氦的恒流量：0.88ml/min；炉：60℃；入口：250℃；梯度：60℃(保持0.30min)，50℃/min→120℃，16℃/min→250℃，30℃/min→300℃(hold for 1.7min)。
方法11(GC-MS)：
仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；与氦的恒流量：0.88ml/min；炉：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(hold for 12min)。
方法12(LC-MS)：
仪器：Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent系列1100；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30mm×3.00mm；洗脱剂A：1升水+0.5ml50％甲酸，洗脱剂B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流量：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：208-400nm。
方法13(LC-MS)：
仪器：带有HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；  洗脱剂A：1升水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：1升乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流量：2ml/min；炉：40℃；UV检测：208-400nm。
起始化合物和中间产物：
实施例1A
3-硝基苯氧基乙酸甲酯：
开始装入在1.0升丙酮中的50g(359.4mmol)3-硝基苯酚和175.67g(539mmol)铯碳酸盐，再添加71.5g(467.3mmol)溴乙酸甲酯。该混合物在50℃下搅拌1h，冷却后，倒入7.5升水中。该悬浮液搅拌30min，然后采用抽吸过滤，其滤渣再用水洗涤。这种固体在干燥箱中在50℃与100毫巴下进行干燥。得到64.3g(理论值的84.7％)目标化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.07min
MS(DCI)：m/z＝229(M+NH4)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.90(dd，1H)，7.43(t，1H)，7.48(t，1H)，7.28(dd，1H)，4.75(s，2H)，3.86(s，3H)。
实施例2A
3-氨基苯氧基乙酸甲酯：
在氩气下，往在150ml甲醇中的13g(61.6mmol)3-硝基苯氧基乙酸甲酯里添加1.3g活性碳载钯(10％)。该混合物在RT与氢气氛(标准压力)下搅拌18h。用硅藻土过滤该催化剂，滤液进行减压浓缩。高真空干燥后得到10.7g(理论值的95.9％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝2.81min
MS(DCI)：m/z＝199(M+NH4)+，182(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.10-7.02(m，1H)，6.35-6.23(m，2H)，4.58(s，2H)，3.79(s，3H)，3.65(宽s，2H)。
实施例3A
2-氨基-4，5-二苯基-3-呋喃腈：
Figure A200680053205D00552
100g(470mmol)二苯乙醇酮、62.25g(940mmol)丙二腈和47.68g(470mmol)三乙胺在1345ml DMF中在RT下搅拌一夜。再添加41g(620mmol)丙二腈，该混合物在RT下再搅拌24h。然后添加乙酸乙酯和水，该水相用乙酸乙酯提取2次。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。采用硅胶色谱法进行纯化后(洗脱剂：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇(98:2))，得到120g(理论值的97.9％)标题化合物，呈微黄色固体状。
HPLC(方法2)：Rt＝4.68min
MS(DCI)：m/z＝278(M+NH4)+，261(M+H)+。
实施例4A
5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D00561
在0℃下，往57ml乙酸酐中滴加28.5ml甲酸。该混合物在0℃下搅拌30min，然后添加10.0g(40mmol)2-氨基-4，5-二苯基-3-呋喃腈。移去冷却装置，该混合物加热回流一夜。冷却后，添加少量乙醚，采用抽滤过滤沉淀固体。滤渣用乙醚进行洗涤，进行减压干燥。得到6g(理论值的52.2％)目标产物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.40min
MS(DCI)：m/z＝306(M+NH4)+，289(M+H)+。
实施例5A
4-氯-5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶：
往57g(200mmol)5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮里添加570ml三氯氧磷。该混合物在回流下搅拌3h，然后冷却，再减压浓缩。残留物与冰-水一起搅拌30min，然后与二氯甲烷混合。得到的有机相用水洗涤三次，用硫酸钠进行干燥，再减压浓缩。得到58g(理论值的93.2％)目标产物。
HPLC(方法1)：Rt＝5.26min
MS(DCI)：m/z＝324(M+NH4)+，307(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.78(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.55-7.42(m，5H)，7.38-7.30(m，3H)。
实施例6A
(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧]乙腈
Figure A200680053205D00571
如公开的方法[J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1992，2409-2417]所述，往290.0g(2130mmol)4-甲氧基苯甲醛与1.156g(3.622mmol)碘化锌在37.5升苯中的混合物里，在RT下按照间隔约5min进行冷却，添加221.88g(2236mmol)三甲基氰化甲硅烷在25升苯中的溶液。该混合物在RT下搅拌90min，然后通过真空蒸发进行浓缩。该残留物采用硅胶柱过滤进行纯化(溶剂：环己烷/乙酸乙酯(4:1))。得到442.4g(理论值的88.3％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝3.76min
MS(DCI)：m/z＝253(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.49(d，2H)，6.92(d，2H)，5.42(s，1H)，3.81(s，3H)。
实施例7A
2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮：
Figure A200680053205D00581
根据文献[J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1992，2409-2417]中记载的方法，将292ml(2.08mol)二异丙基胺溶于3.6升1，2-二甲氧基乙烷中，然后冷却到-78℃。在温度-60℃下添加826ml n-丁基锂溶液(n-己烷中，2.5M，2.066mol)。该混合物在温度<-60℃下再搅拌15min，然后在<-60℃下滴加442g(1.877mol)(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧]乙腈在1.41升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。再在-60℃下搅拌30min后，在-60℃下以20min间隔添加199.3g(1.878mol)苯甲醛在1.4升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。接着，该反应混合物在4h内缓慢加热到RT。添加7升饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯提取。该有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥，再进行真空浓缩。该残留物溶于7升二噁烷和5升甲醇中，然后添加6升1N盐酸。该混合物在RT下搅拌3h，然后添加3升饱和氯化钠溶液，该混合物用6.5升乙酸乙酯提取。该有机相用1.0升1N氢氧化钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，再进行真空浓缩。其残留物溶于2升异丙醚中，倾析不溶物，接种晶种。得到的悬浮液在RT下搅拌2h，然后采用抽滤过滤晶体。用300ml异丙醚和石油醚洗涤，然后真空干燥。得到236.8g(理论值的47.8％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.23min
MS(DCI)：m/z＝260(M+NH4)+，243(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.92(d，2H)，7.38-7.28(m，5H)，6.88(d，2H)，5.90(d，1H)，4.64(d，1H)，3.82(s，3H)。
实施例8A
2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3-呋喃腈：
Figure A200680053205D00591
将236g(974mmol)2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙酮和83.66g(1266mmol)丙二腈溶于470ml DMF中，并且用冰浴进行冷却，添加86.6ml(836.7mmol)二乙胺。1h后，该混合物加热到RT，继续在RT下搅拌4h，然后添加2.5升水和少量晶种。30min后，倾析上清液，用1.25升淡水代替。彻底搅拌该悬浮液，然后再倾析上清液。将粘性结晶残留物溶于乙酸乙酯中，然后几乎完全地进行真空浓缩。残留物与730ml异丙醚一起进行搅拌，让该悬浮液在RT下停留一夜。固体物质然后采用抽滤进行过滤，再真空干燥。得到211.5g(理论值的57.6％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.60min
MS(DCI)：m/z＝308(M+NH4)+，291(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.39-7.33(m，5H)，7.28-7.18(m，3H)，6.93(d，2H)，5.02(s，2H)，3.85(s，3H)。
实施例9A
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
在0℃下，往1600ml(16.96mol)乙酸酐里滴加800ml(21.21mol)甲酸。该混合物在0℃下搅拌30min，然后添加211g(727mmol)2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-3-呋喃腈。移去冷却装置，该混合物进行加热；在约80℃下开始排出气体，约3h后停止。回流搅拌总计24h(浴温度约130℃)。冷却到RT后，在10℃下搅拌2h，然后过滤生成的固体物。残留物用乙醚洗涤，然后进行高真空干燥。得到135.6g(理论值的58.6％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.38min
MS(DCI)：m/z＝336(M+NH4)+，319(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝10.3(br.s，1H)，7.95(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.47(d，2H)，7.33-7.27(m，3H)，6.95(d，2H)，3.86(s，3H)。
实施例10A
4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D00601
在RT下，将135g(424mmol)5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮悬浮于675ml(7241mmol)磷酰氯中，然后，该混合物加热沸腾(赶出HCl)。1h后，将该黑色溶液冷却到RT，然后，在强烈搅拌下滴加到2.25升水与4.05升浓氨溶液(25wt.％)(加热到55-75℃，pH>9)的混合物中。添加结束时，冷却到RT，然后该混合物用二氯甲烷提取3次，每次1.0升。合并有机相，干燥，再采用真空蒸发进行浓缩。其残留物与乙醚一起进行搅拌，进行抽滤，然后进行高真空干燥。得到134.4g(理论值的94.1％)标题化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.96min
MS(DCI)：m/z＝354(M+NH4)+，337(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.76(s，1H)，7.62(d，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.03(d，2H)，3.90(s，3H)。
实施例11A
2-氨基-5-苯基-3-呋喃腈：
Figure A200680053205D00611
在RT下(为了保持这个温度需要冷却)，往60.0g(301mmol)溴苯乙酮和25.89g(391.86mmol)丙二腈在130ml DMP中的混合物里，滴加68.6ml(663mmol)二乙胺。在添加结束时，移去冷却装置，该混合物在RT下搅拌1h，然后加水至385ml。再用125ml水稀释，然后在RT下搅拌20min。采用抽滤过滤沉淀固体，用水洗涤两次，每次125ml，抽吸干，再用石油醚洗涤。这种残留物在高真空下进行干燥。得到33.3g(理论值的50.1％)目标化合物，呈黄棕色晶体状。
HPLC(方法2)：Rt＝4.27min
MS(DCI)：m/z＝202(M+NH4)+，185(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.51-7.45(m，2H)，7.39-7.32(m，3H)，6.54(s，1H)，4.89(宽s，1H)。
实施例12A
6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D00612
在0℃下，往884.9ml(9.378mol)乙酸酐中滴加424.5ml(11.25mol)甲酸。该混合物在0℃下搅拌30min，然后添加69.1g(0.375mol)2-氨基-5-苯基-3-呋喃腈。移去冷却装置，加热混合物；在约80℃时开始排出气体，约3h后停止。回流搅拌总计24h(浴温度约130℃)。将该悬浮液冷却到RT后，添加750ml异丙醚，冷却到0℃，然后过滤。残留物用异丙醚洗涤，然后进行高真空干燥。得到50.83g(理论值的58.7％)目标化合物，呈棕色固体状。
HPLC(方法2)：Rt＝3.92min
MS：m/z＝213(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.68(宽s，1H)，8.17(s，1H)，7.88(d，2H)，7.52-7.48(m，3H)，7.42-7.38(m，1H)。
实施例13A
4-氯-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D00621
在RT下，将50g(235.6mmol)6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮悬浮于375ml(4023mmol)磷酰氯中，然后该混合物加热沸腾(赶出HCl)。1h后，将该黑色溶液冷却到RT，然后在强烈搅拌下滴加1.25升水与2.25升浓氨溶液(25wt.％)(加热到55-75℃，pH>9)的混合物中。添加结束时，冷却到RT，该混合物用二氯甲烷提取3次，每次1.6升。合并有机相，干燥，再采用真空蒸发进行浓缩。残留物与乙醚一起进行搅拌，抽滤，然后进行高真空干燥。得到47.3g(理论值的87％)目标化合物。
HPLC(方法2)：Rt＝4.67min
MS：m/z＝231(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.84(s，1H)，8.05(m，2H)，7.77(s，1H)，7.61-7.50(m，3H)。
实施例14A
2-氨基-4-苯基-3-呋喃腈：
Figure A200680053205D00631
往10g(73.4mmol)羟基苯乙酮与4.852g(73.4mmol)丙二腈在24mlDMF中的混合物里，在RT下滴加3.78ml(36.7mmol)二乙胺，同时进行冷却。该黑色混合物在RT下搅拌2h，然后缓慢地加到水(200ml)中，同时进行搅拌和冷却。在约10℃下继续搅拌沉淀30min，抽滤，再在水中悬浮两次，然后再抽滤。残留物在高真空下干燥到恒重。得到10.99g(理论值的81.2％)目标化合物，呈黄棕色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.81min；m/z＝185(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.54(d，2H)，7.50(s，2H)，7.45-7.32(m，4H)。
实施例15A
5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D00632
将108.5ml(1154mmol)乙酸酐冷却到0℃，然后在氩气下添加52.2ml(1384mmol)甲酸。该混合物在0℃下搅拌约45min，然后分份添加8.5g(46.2mmol)2-氨基-4-苯基-3-呋喃腈。生成黑色混合物，它在0℃下15分钟后变成紫罗兰色。移去冷却装置，将已是蓝色的悬浮液加热到RT。15min后，将该混合物加热回流(浴温125-130℃)，于是开始放出气体。该混合物回流搅拌一夜。冷却后，混合物进行真空浓缩，残留物在高真空下干燥。采用硅胶柱过滤由粗产物得到约3g深暗红色至黑色固体(溶剂梯度：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇(50:1))。该固体溶于约8ml二氯甲烷中，用异丙醚进行沉淀，抽滤，然后进行高真空干燥。得到1.81g(纯度约84％，产率约15％，理论值的)目标化合物，呈黑红色固体状。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.2min；m/z＝211(M-H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.7(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(s，1H)，7.98(d，2H)，7.50-7.30(m，3H)。
实施例16A
4-氯-5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D00641
在RT下，往1.8g(约6.8mmol)5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮中添加9.5ml(101.8mmol)磷酰氯，然后该混合物加热回流1h。得到的黑色混合物冷却到RT，然后在<10℃下谨慎滴加到冷却到的0℃的70ml浓氨溶液与50ml水的均匀溶液(pH>9)中。添加结束时，黑色悬浮液加热到RT，然后再搅拌15min。采用抽滤过滤黑色固体，用水悬浮三次，再抽滤，然后高真空干燥。其固体溶于二氯甲烷中，然后采用硅胶柱过滤(溶剂：二氯甲烷)。得到1371mg(理论值的80.6％)目标化合物，呈黄色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.47min；m/z＝231(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.90(s，1H)，8.49(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.52-7.45(m，3H)。
实施例17A
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}酚：
Figure A200680053205D00651
500mg(1.49mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶，654mg(5.94mmol)间苯二酚和726mg(2.23mmol)碳酸铯在10ml DMF中加热到120℃2h，过滤，滤液直接采用制备HPLC进行纯化。所得产物与二氯甲烷一起进行搅拌，抽滤，用二氯甲烷洗涤，然后减压干燥。得到171.4mg(理论值的27％)目标产物，呈浅褐色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.78min；m/z＝411(M+H)+。
实施例18A
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]羟基}苯胺：
Figure A200680053205D00652
1000mg(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶、1296mg(11.9mmol)3-氨基酚和615.6mg(4.45mmol)碳酸钾在10mlDMF中在80℃下搅拌8h。冷却后，减压浓缩，然后将残留物溶于水中。过滤沉淀固体，滤渣用水重复洗涤，然后固体在50℃下进行高真空干燥。得到1195mg(理论值的98.3％)目标产物，呈微褐色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.53min；m/z＝410(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.53(s，1H)，7.60-7.40(m，7H)，7.06-6.99(m，3H)，6.45(dd，1H)，6.34-6.27(m，2H)，6.25(宽s，2H)，3.80(s，3H)。
实施例19A
2-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)乙酰胺：
Figure A200680053205D00661
在RT下，往800mg(1.66mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯(实施例9)中添加氨水甲醇溶液(14.2ml，约7M溶液)，然后搅拌一夜。该混合物进行减压浓缩，与少量甲醇一起进行搅拌，然后抽滤，滤渣用异丙醚洗涤，然后在50℃下高真空干燥一夜。得到663mg(理论值的86.5％)目标产物，呈实质上白色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.40min；m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.54(s，1H)，7.63-7.50(m，5H)，7.45-7.20(m，9H)，6.90(s，1H)，6.81(dd，1H)，6.64(dd，1H)，4.41(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例20A
(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)乙腈：
将800mg(1.72mmol)2-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)乙酰胺溶于5ml DMF中，冷却到0℃，然后添加316mg(1.72mmol)氯化氰。该混合物在0℃下搅拌2h。然后添加水和乙酸乙酯。相分离后，该水相用乙酸乙酯提取2次。合并的有机相用缓冲溶液(pH 7)洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(20:1))。得到179mg(理论值的22.3％)目标产物，呈白色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.84min；m/z＝449(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.63-7.51(m，4H)，7.45-7.20(m，7H)，6.99(s，1H)，6.89(dd，1H)，6.28(dd，1H)，5.65(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例21A
3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯盐酸盐：
Figure A200680053205D00671
开始，装入在30ml甲醇中的2000mg(12.1mmol)3-(3-氨基苯基)丙酸，冷却到0℃，然后滴加0.93ml(12.7mmol)亚硫酰氯。该混合物缓慢地加热到RT，然后搅拌一夜。减压浓缩后，残留物溶于少量甲醇中。添加异丙醚后，采用抽滤过滤沉淀固体。得到2450mg(理论值的93.8％)目标产物，呈白色固体状。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.30min；m/z＝180(M-Cl+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(宽s，ca.3H)，7.42-7.38(m，1H)，7.28-7.17(m，3H)，3.60(s，3H)，2.38(t，2H)，2.68(t，2H)。
用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该盐酸盐在二氯甲烷中的溶液(或悬浮液)，得到游离的苯胺，再进行减压浓缩。
实施例22A
4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯盐酸盐：
开始，装入在7ml甲醇中的700mg(3.91mmol)4-(4-氨基苯基)丁酸，冷却到0℃，再滴加0.3ml(4.1mmol)亚硫酰氯。该混合物缓慢地加热到RT，然后搅拌一夜。减压浓缩后，残留物在少量甲醇中进行搅拌，然后采用抽滤过滤所得的固体。得到800.6mg(理论值的89.2％)目标产物，呈白色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.10min；m/z＝194(M-Cl+H)+。
用饱和碳酸氢钠溶液洗涤该盐酸盐在二氯甲烷中的溶液(或悬浮液)，得到游离的苯胺，再进行减压浓缩。
实施例23A
4-(2-硝基苯基)丁酸甲酯：
Figure A200680053205D00682
开始，装入在7ml甲醇中的705mg(3.37mmol)4-(2-硝基苯基)丁酸，冷却到0℃，再滴加0.26ml(3.54mmol)亚硫酰氯。该混合物缓慢地加热到RT，然后搅拌一夜。添加约20％过量亚硫酰氯，该混合物再在RT下搅拌5h，完成该反应。减压浓缩后，该残留物在少量甲醇中进行搅拌，然后过滤所得固体。得到700mg(理论值的95.5％)目标产物，呈白色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.34min；m/z＝224(M+H)+。
实施例24A
4-(2-氨基苯基)丁酸甲酯：
Figure A200680053205D00691
开始，装入在1.5ml乙醇中的715mg(3.2mmol)4-(2-硝基苯基)丁酸甲酯，在氩气下添加34mg活性碳载钯(10％)，然后在氢气氛(标准压力)与RT下搅拌一夜。为了完成该反应，添加更多的活性碳载钯，在RT与氢气氛下再搅拌24h。过滤该催化剂，其溶液进行减压浓缩。得到229mg(理论值的37.1％)目标产物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.67min；m/z＝194(M+H)+。
实施例25A
2-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)乙酸酰肼：
Figure A200680053205D00692
在RT下，往溶于1.5ml THF和2ml甲醇中的100mg(0.215mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基乙酸甲酯(实施例28)里，添加215mg(4.3mmol)水合肼。该混合物在65℃下搅拌1h，然后在RT下搅拌一夜，然后减压浓缩。用异丙醚搅拌后，采用抽滤过滤固体，再减压干燥。得到89.3mg(理论值的89.3％)目标产物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.16min；m/z＝466(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.20(s，1H)，8.51(s，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.43-7.36(m，3H)，7.30-7.20(m，5H)，6.95(d，1H)，6.89(s，1H)，4.24(宽s，2H)，3.89(s，3H)。
通用方法A：胺与4-氯呋喃并[2，3-d]嘧啶衍生物的反应
1.0当量4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶、1.0-1.4当量胺组分和1.5-3.0当量DIEA在DMF(浓度0.5-1.5mol/l)中的混合物在80-140℃下搅拌1-24h。冷却后，在减压下除去DMF，残留物用水进行处理。用二氯甲烷提取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。可以将目标化合物与粗产物分离，再用醇溶剂(例如甲醇)进行结晶，采用硅胶柱色谱法(优选的洗脱剂系统是二氯甲烷/甲醇和环己烷/乙酸乙酯)，采用制备RP-HPLC(洗脱剂：水/乙腈)或这些方法联用进行纯化。
通用方法B：醇与4-氯呋喃并[2，3-d]嘧啶衍生物的反应
在0℃-RT下，往1.0当量4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶与1.0-1.5当量醇组分在THF或DMF(或其混合物；浓度0.2-1.0mol/l)中的混合物里，滴加1.0-1.5当量膦腈碱P2-t-Bu在THF中的溶液(约2mol/l)[来自Fluka，Art.No.79416]或膦腈碱P4-t-Bu在环己烷中的溶液(约1mol/l)[来自Fluka，Art.No.79421]。该混合物在RT下搅拌30min至6h。然后用二氯甲烷或乙酸乙酯稀释，在含水条件下逐步进行。有机相用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和/或氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。可以将目标化合物与粗产物分离，再用醇溶剂(例如甲醇)进行结晶，采用硅胶柱色谱法(优选的洗脱剂系统是二氯甲烷/甲醇和环己烷/乙酸乙酯)，采用制备RP-HPLC(洗脱剂：水/乙腈)或这些方法联用进行纯化。
采用通用方法A或B，使用4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和适当的胺或醇可以制备下述化合物：
Figure A200680053205D00711
实施例32A
(+/-)-顺/反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}环己醇：
Figure A200680053205D00731
将1.552g(13.36mmol)1，3-环己二醇(顺/反混合物)溶于12ml无水THF中，冷却到0℃，然后添加在THF中的13.36ml膦腈碱P2-t-Bu(约2M溶液)。添加结束后，继续在RT下搅拌约10min，然后再冷却到0℃，再分份添加3.0g(8.91mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶。该反应混合物在RT下搅拌1h，加到水中，再用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1→1:1))。得到3.02g(理论值的81％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：
异构体1  Rt＝2.52min；m/z＝417(M+H)+，
异构体2  Rt＝2.55min；m/z＝417(M+H)+。
采用HPLC[洗脱剂：水/乙腈(1:1)；Kromasil柱100 C 18，250mm×20mm；流速：25ml/min；UV检测：210nm；温度：30℃]分离如此得到的顺/反异构体混合物。使用2.0g异构体混合物，溶于分几次注入(注入体积约1ml)的35ml THF和约15ml水中。得到750mg(+/-)-顺-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}环己醇(实施例33A)，还得到640mg(+/-)-反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}环己醇(实施例34A)。
实施例33A
(+/-)-顺-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}环己醇：
LC-MS(方法5)：Rt＝2.86min；m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.53(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.0(d，2H)，5.11(m，1H)，4.69(d，1H)，3.83(s，3H)，2.27(d，1H)，2.01(d，1H)，1.79(d，1H)，1.62-1.68(m，1H)，1.30-1.05(m，4H)。
实施例34A
(+/-)-反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}环己醇：
Figure A200680053205D00742
LC-MS(方法5)：Rt＝2.88min；m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42-7.39(m，5H)，7.04(d，2H)，5.59(m，1H)，4.42(d，1H)，3.82(s，3H)，3.48(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.62-1.45(m，5H)，1.25-1.15(m，2H)。
实施例35A
(+/-)-全-顺-5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧基}环己烷-1，3-二醇：
Figure A200680053205D00751
全-顺(all-cis)-1，3，5-环己三醇二水合物的脱水作用：在70℃将全-顺-1，3，5-环己三醇二水合物溶于DMF中。在减压下除去挥发组分，然后残留物进行高真空干燥。
把0.81g(6.12mmol)全-顺-1，3，5-环己三醇溶于15ml DMF中，冷却到0℃，再分份添加245mg氢化钠(约60％分散在油中，约6.12mmol)。该悬浮液在RT下搅拌1h，在40-50℃下搅拌约2.5h。冷却到RT后，添加1.376g(4.09mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶，该混合物在RT下搅拌一夜。谨慎地把该反应混合物添加到水中。用氯化钠使其饱和后，用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，再进行减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(30:1→4:1))。得到1.38g(理论值的77.8％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.04min；m/z＝433(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.55(m，2H)，7.46-7.40(m，5H)，7.02(d，2H)，5.61(m，1H)，4.74(d，2H)，3.84(s，3H)，3.58-3.49(m，2H)，2.27-2.20(m，2H)，2.05(d，1H)，1.06(q，3H)。
通用方法步骤C：分离Boc保护基团
在RT下，往Boc-保护胺在二氯甲烷(浓度0.1-1.5mol/l，可能有几滴水)中的溶液里滴加0.5-1.0份(体积)TFA(这样得到二氯甲烷/TFA的比约2:1-1:1)。该混合物在RT下搅拌30min至18h。用二氯甲烷稀释后，用饱和碳酸钠或碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁或硫酸钠干燥，再减压浓缩。如果适当的话，这种胺可以采用制备HPLC或硅胶柱色谱法进一步纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)。
根据通用方法C，由化合物26A-31A制备下述化合物：
Figure A200680053205D00761
Figure A200680053205D00771
实施例42A
(+/-)-顺-{[3-羟基环己基]氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D00781
将5.0g(43mmo1)顺/反-1，3-环己二醇(约1.2:顺/反混合物)溶于20ml无水中，然后在RT下，滴加在THF(约2M溶液)中的24.8ml(约49.5mmol)膦腈碱P2-t-Bu。该溶液在RT下再搅拌30min，然后滴加到9.5ml(64.6mmol)溴乙酸叔丁酯的混合物里，再滴加10ml THF。该混合物在RT下搅拌一夜，然后用二氯甲烷稀释，有机相再相继用1N盐酸、缓冲溶液(pH 7)和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。粗产物采用硅胶柱色谱法进行分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1→1:1))。分离出2.73g(理论值的27.6％)顺式目标化合物，呈纯馏分状。
MS(DCI)：m/z＝248(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.59(d，1H)，3.95(s，2H)，3.38-3.21(m，2H)，2.20-2.12(m，1H)，1.89(d，1H)，1.74(d，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.41(s，9H)，1.14-0.95(m，4H)。
实施例43A
(+/-)-反-{[3-氨基环己基]氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D00782
步骤a)：
把500mg(2.17mmol)(+/-)-顺-{[3-羟基环己基]氧基}乙酸叔丁酯和0.907ml(6.51mmol)三乙胺溶于2ml二氯甲烷中，然后冷却到0℃。滴加0.20ml(2.61mmol)甲基磺酰氯。该混合物在0℃下再搅拌1h，然后加到水中。除去有机相，水相用二氯甲烷提取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到690mg甲磺酸酯，它再直接进行反应。
步骤b)：
在RT下，将前面得到的690mg甲磺酸酯溶于2ml DMF中，再添加873mg(13.4mmol)叠氮化钠。该悬浮液在60℃下激烈搅拌一夜，然后加到水中并进行冷却。用乙酸乙酯提取3次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到416mg叠氮化物，呈微黄色油状，它再直接进行反应。
步骤c)：
将前面得到的418mg叠氮化物溶于1.8ml乙醇和0.2ml水中，添加活性碳载钯，然后在RT与氢气氛下(标准压力)搅拌2h。用硅藻土过滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，然后残留物进行高真空干燥。得到456mg标题化合物，它无须进一步纯化便可使用。
实施例44A
(+/-)-顺/反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己醇：
Figure A200680053205D00791
开始，在2.7ml DMF中加入1.0g(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和513mg(约4.5mmol)(+/-)-顺/反-3-氨基环己醇(约3:1顺/反混合物；根据《J.Chem.Soc.Perkin Trans.I》，1994，537制备)。加入1.03ml(5.94mmol)DIEA后，该混合物加热到120℃ 2h。冷却后，加到冰-水中。采用抽滤过滤沉淀固体，用水洗涤，再减压干燥。这种粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(2:1→1:2))。得到1.05g(理论值的85.1％)目标产物，呈顺/反混合物状。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.53min；m/z＝416(M+H)+。
实施例45A
(+/-)-顺-3-[(6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己醇：
Figure A200680053205D00801
4.0g(17.34mmol)4-氯-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶、4.5ml(26mmol)DIEA和2.8g(+/-)-顺/反-3-氨基环己醇(约85％浓度，约20.8mmol；约3:1顺/反混合物；根据《J.Chem.Soc.Perkin Trans.I》，1994，537制备)在15ml DMF中的混合物在120℃加热一夜。冷却后，该反应混合物添加到水中，再用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物与甲基叔丁醚和二氯甲烷的混合物一起反复搅拌使这种产物富集在母液中。母液进行浓缩后，用二氯甲烷/甲醇(10:1)进行结晶后，采用抽滤过滤产物，再减压干燥。得到1.11g(理论值的20.7％)目标产物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.95min；m/z＝310(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.25(s，1H)，7.88-7.72(m，3H)，7.55-7.47(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，4.71(d，1H)，4.11-4.01(m，1H)，3.59-3.47(m，1H)，2.19(d，1H)，1.96-1.19(m，3H)，1.36-1.05(m，4H)。
实施例46A
(+/-)-顺-({3-[(6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧基)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D00811
在40℃下，往517mg 50％氢氧化钠溶液(6.5mmol)和0.5ml甲苯的混合物里，添加约0.06mmol四丁基硫酸氢铵和200mg(0.646mmol)(+/-)-顺-3-[(6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己醇在0.5ml甲苯和0.1mlTHF中的溶液。在激烈搅拌下，得到的混合物与0.19ml(1.29mmol)溴乙酸叔丁酯混合，然后加热到70℃。2h后，该混合物进行冷却，将其加入水中。用二氯甲烷提取3次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再减压浓缩。在制备RP-HPLC后(洗脱剂:乙腈/水)，由该粗产物分离出152mg(理论值的55.5％)目标产物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.87min；m/z＝424(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.26(s，1H)，7.89-7.78(m，3H)，7.51(t，2H)，7.45-7.39(m，2H)，4.17-4.05(m，1H)，4.01(s，2H)，3.49-3.40(m，1H)，2.33(宽d，1H)，2.01(宽d，1H)，1.91(宽d，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.42(s，9H)，1.34-1.10(m，4H)。
实施例47A
(+/-)-顺-({3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D00812
将132mg(0.312mmol)(+/-)-顺-({3-[(6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧)乙酸叔丁酯悬浮于0.3ml四氯甲烷中，添加61mg(0.343mmol)NBS，再加热回流。转化(约1h)完成时，该反应混合物进行冷却，采用制备RP-HPLC直接分离该产物。得到104mg(66.4％理论值的)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.36min；m/z＝502，504(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，8.01(d，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.08(宽d，1H)，4.42-4.25(m，1H)，4.09(s，2H)，3.65-3.58(m，1H)，2.11(宽d，1H)，1.81-1.68(m，4H)，1.65-1.47(m，2H)，1.43(s，9H)，1.41-1.30(m，1H)。
实施例48A
(+/-)-顺-({3-[(5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧基)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D00821
将500mg(2.17mmol)(+/-)-顺-{[3-羟基环己基]氧基}乙酸叔丁酯溶于2.0ml无水THF中，冷却到0℃，再添加1.24ml(约2.5mmol)膦腈碱P2-t-Bu在THF中的2N溶液。移去冷却装置后，该混合物在RT下再搅拌30min，然后在RT下添加500.7mg(2.17mmol)4-氯-5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶。该混合物在RT下搅拌一夜，然后减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(10:1→8:1))。采用RP-HPLC进一步纯化后得到目标产物(洗脱剂：乙腈/水)。分离380mg(理论值的41.2％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.89min；m/z＝425(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，8.35(s，1H)，7.27(d，2H)，7.49-7.39(m，3H)，5.25(m，1H)，3.99(s，2H)，3.47(m，1H)，2.12(宽s，1H)，1.99(宽d，1H)，1.32-1.26(m，1H)，1.41(s，9H)，1.40-1.12(m，5H)。
实施例49A
(+/-)-顺-({3-[(6-溴-5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧)乙酸叔丁酯：
100mg(0.236mmol)(+/-)-顺-({3-[(5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧)乙酸叔丁酯悬浮于0.2ml四氯甲烷中，再添加46.1mg(0.259mmol)NBS。该反应混合物在60℃下搅拌总计2h，1h后再添加23mg NBS。冷却后，在减压下除去四氯甲烷，残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水)。得到43.6mg(理论值的36.8％)目标产物。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.31min；m/z＝503，505(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.62(d，2H)，7.53-7.43(m，3H)，5.15(m，1H)，3.98(s，2H)，3.41(m，1H)，2.45(宽d，1H)，2.04(宽d，1H)，1.95(宽d，1H)，1.41(s，9H)，1.30-1.06(m，5H)。
实施例50A
(4-乙基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧]乙腈：
Figure A200680053205D00832
在5.3升甲苯中的600g(4.47mol)4-乙基苯甲醛与2.4g(7.5mmol)碘化锌进行混合。在RT下，伴随着平缓冷却，在约5min时间内添加溶于3.6升甲苯中的587.4ml(4.7mol)三甲基氰化甲硅烷。该混合物在RT下搅拌90min，然后在真空下除去挥发组分，残留物采用硅胶柱快速色谱法进行纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(9:1))。得到990g(94.9％理论值的)标题化合物，呈无色油状。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.38(d，2H)，7.23(d，2H)，4.97(s，1H)，2.68(q，2H)，1.25(t，3H)，0.23(s，9H)。
实施例51A
1(4-乙基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酮：
Figure A200680053205D00841
将290ml(2.069mol)二异丙胺溶于3.6升DME中，预冷却到-78℃。以约20min间隔滴加820ml(2.05mol)n-丁基锂(2.5M己烷溶液)(温度<-60℃)。在-60℃下15min后，滴加435g(1.864mol)(4-乙基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧]乙腈在1.4升DME中的溶液(温度<-60℃)。该混合物再在-60℃下搅拌30min，然后添加189.5ml(1.864mol)苯甲醛在1.4升DME中的溶液(时间约20min，温度-60℃)。该混合物在4h时间内加热到RT，然后添加7升饱和氯化铵溶液。该反应混合物用乙酸乙酯提取。相分离后，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥，再采用真空蒸发进行浓缩。残留物溶于7升二噁烷和5升甲醇中，再添加6升1N盐酸。该混合物在RT下搅拌一夜，添加11升饱和氯化钠溶液后，再用6.5升乙酸乙酯提取。该有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，再采用真空蒸发进行浓缩。残留物溶于2升异丙醚中，添加晶种，再搅拌2h。抽滤沉淀固体，用300ml异丙醚和石油醚洗涤，再真空干燥。母液进行浓缩，在4℃下存放2天后，再采用抽滤过滤沉淀固体，用约100ml异丙醚和石油醚洗涤，再真空干燥。两种固体进行合并，得到154.9g(理论值的34％)目标产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.55min
MS(DCI)：m/z＝258(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.85(d，2H)，7.48-7.35(m，5H)，7.21(d，2H)，5.92(d，1H)，4.59(d，1H)，2.65(q，2H)，1.20(t，3H)。
实施例52A
2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-苯基-3-呋喃腈：
Figure A200680053205D00851
145g(603mmol)1-(4-乙基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酮和51.8g(784.4mmol)丙二腈在2.23升DMF中的混合物冷却到0℃，伴随着搅拌添加53.7ml(518mmol)二乙胺。1h后，将该反应混合物加热到RT，再搅拌4h，然后添加1.5升水。30min后，倒出大部分的水，用750ml淡水代替。该混合物激烈搅拌，然后倾析粘性有机残留物。其残留物溶于乙酸乙酯中，干燥，再真空浓缩，直到产物开始结晶。添加450ml异丙醚，搅拌，然后仍其放置一夜。采用抽滤过滤晶体沉淀，用50ml异丙醚洗涤两次，再真空干燥。得到98.5g(理论值的56.6％)目标产物。
HPLC(方法1)：Rt＝5.10min
MS(DCI)：m/z＝306(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.90-7.82(m，4H)，7.28-7.18(m，5H)，4.98(s，2H)，2.69(q，2H)，1.28(t，3H)。
实施例53A
5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D00861
将770ml(8.16mol)乙酸酐冷却到0℃，同时进行冷却，添加372ml(10.4mol)甲酸。该混合物在0℃下搅拌30min，然后添加98g(340mmol)2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-苯基-3-呋喃腈。该混合物加热回流(气体以强度递增排出)，再在回流下搅拌2h。冷却后，在10℃下搅拌约2h，然后抽吸过滤沉淀固体，用异丙醚洗涤，然后进行高真空干燥。得到69.3g(理论值的64.5％)目标产物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.77min
MS(DCI)：m/z＝334(M+NH4)+，317(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.63(宽s，1H)，8.19(s，1H)，7.43(d，2H)，7.40-7.30(m，5H)，7.25(m，2H)，3.35(s，2H)，2.68(d，2H)，1.25(t，3H)。
实施例54A
4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D00862
把72g(227.6mmol)5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮加到360ml(4.6mol)磷酰氯中，再加热回流。该混合物在120℃下搅拌约1h，冷却到RT后，然后，以控制剂量并同时进行激烈搅拌下，往2.2升25％氨溶液与1.2升水(pH>9，温度55-75℃)的混合物里滴加该反应混合物。该含水混合物用二氯甲烷提取三次，合并有机相，用硫酸钠干燥，再进行真空蒸发浓缩。残留物用少量异丙醚洗涤，过滤和高真空干燥后，得到66.1g(85.2％理论值的)目标产物。
HPLC(方法1)：Rt＝5.68min
MS(DCI)：m/z＝335(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.76(s，1H)，7.61(d，2H)，7.48-7.30(m，7H)，2.78(q，2H)，1.36(t，3H)。
实施例55A
6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺：
将110g(597mmol)2-氨基-5-苯基-3-呋喃腈悬浮于355ml(9mol)甲酰胺中，再加热1.5h(浴温度约210℃)。然后，将该混合物冷却到RT，再在水中搅拌。采用抽滤过滤沉淀固体，用水洗涤。在二氯甲烷中搅拌依然潮湿的产物，抽滤，再真空干燥。得到106g(理论值的80％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.1min；m/z＝212(M+H)+
HPLC(方法1)：Rt＝3.63min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.20(s，1H)，7.8(d，2H)，7.55-7.32(m，6H)。
实施例56A
5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺：
将在770ml四氯化碳中的80g(378.7mmol)6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺加热到60℃。添加84.3g(473.4mmol)N-溴代琥珀酰亚胺，该混合物在回流下搅拌一夜。冷却后，过滤，让滤饼相继与二氯甲烷和乙腈混合，再过滤。然后滤饼在真空下干燥。得到86g目标产物(理论值的78.2％)。
MS(DCI)：m/z＝290/292(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.28(s，1H)，8.03(d，2H)，7.60-7.50(m，5H)。
实施例57A
5-溴-4-氯-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D00882
把54g(186mmol)5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺加到135ml氯仿中，添加70ml 4N在二噁烷(280mmol)中的氯化氢，再加热回流。滴加50ml(372mmol)亚硝酸异戊酯(气体排出)。添加结束时，在回流下搅拌3h，然后把冷却反应混合物加到水中，再用二氯甲烷提取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再采用真空蒸发进行浓缩。粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷)。为了进一步纯化，该产物在甲醇中进行混合，抽滤，然后进行高真空干燥。得到32g目标产物(理论值的55.5％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.54min；m/z＝309/310(M+H)+
HPLC(方法1)：Rt＝5.08min
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.79(s，1H)，8.23-8.20(m，2H)，7.58-7.51(m，3H)。
实施例58A和实施例59A
(+/-)-反-和(+/-)-顺-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己醇：
Figure A200680053205D00891
采用制备HPLC将300mg(0.72mmol)(+/-)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己醇(顺/反混合物)分离成纯的顺-和反式异构体[柱：Phenomenex Gemini，C-18，5μm，250mm×21.2mm；流速：20ml/min；温度：25℃；洗脱剂：水/THF(60:40)]。得到43mg(14.3％理论值的)(+/-)-反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己醇(实施例58A)和150mg(50.0％理论值的)(+/-)-顺-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己醇(实施例59A)。
实施例58A：
LC-MS(方法6)：Rt＝2.49min；m/z＝416(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.50(d，4H)，7.40-7.30(m，3H)，7.19(d，2H)，4.75(d，1H)，4.49(s，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.86(s，3H)，3.48(s，1H)，1.67-1.01(m，8H)。
实施例59A：
LC-MS(方法6)：Rt＝2.51min；m/z＝416(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.40-7.30(m，3H)，7.13(d，2H)，5.15(s，1H)，4.52(s，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.88(s，3H)，3.53-3.48(m，1H)，1.80-0.89(m，8H)。
实施例60A
(+/-)-4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丁腈：
Figure A200680053205D00901
在RT下，200mg(0.498mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-(哌啶-3-基氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶、0.25ml(1.5mmol)二异丙基乙胺和8.3mg碘化钾在2ml THF中的混合物里，添加147.5mg(0.996mmol)4-溴丁腈。该混合物在回流下搅拌10h。再添加0.25ml(1.5mmol)二异丙基乙胺和147.5mg(0.996mmol)4-溴丁腈后，在回流下继续搅拌一夜。冷却到RT后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，除去有机相，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物采用制备RP-HPLC进行纯化后(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到189mg目标产物(理论值的81.1％)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.80min；m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45-7.35(m，5H)，7.00(d，2H)，5.31-5.23(m，1H)，3.81(s，3H)，2.82-2.76(m，1H)，2.40(t，3H)，2.31(t，2H)，2.29-2.12(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.67(t，3H)，1.50-1.30(m，2H)。
实施例61A
(+/-)-顺-3-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基]氧}-丙烷腈：
Figure A200680053205D00911
往150mg(0.36mmol)(+/-)-顺-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己醇在1ml丙烯腈中的溶液里，滴加10mg叔丁醇钾在0.5ml THF中的溶液。在RT下，该反应混合物在没有光的情况下搅拌约2h。用二氯甲烷稀释后，相继用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相进行减压浓缩。残留物采用制备RP-HPLC进行纯化后(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到136.9mg目标产物(理论值的81％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.88min；m/z＝470(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.55(d，2H)，7.43-7.34(m，5H)，7.00(d，2H)，5.20-5.10(m，1H)，3.81(s，3H)，3.63-3.55(m，2H)，3.50-3.40(m，1H)，2.70(t，2H)，2.48-1.40(m，1H)，2.19-1.90(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.38-1.02(m，4H)。
实施例62A
(+/-)-反-3-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基]氧}丙烷腈：
Figure A200680053205D00912
往34.4mg(0.059mmol)(+/-)-反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己醇在0.23ml丙烯腈中的溶液里，滴加约2mg叔丁醇钾在0.2ml THF中的溶液。在RT下，该反应混合物在没有光的情况下搅拌约2h。用二氯甲烷稀释后，相继用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相进行减压浓缩。残留物采用制备RP-HPLC进行纯化后(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到33.6mg目标产物(86.6％理论值的)。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.86min；m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.52-7.49(m，3H)，7.19(d，2H)，4.73(d，1H)，4.85-4.25(m，1H)，3.88(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，2.78-2.70(m，2H)，1.80-1.62(m，2H)，1.60-1.49(m，4H)，1.27-1.12(m，3H)。
实施例63A
(+/-)-4-[2-({[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]丁腈：
Figure A200680053205D00921
在RT下，往300mg(0.747mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶、0.37ml(2.24mmol)二异丙基乙胺和12.4mg碘化钾在3ml THF中的溶液里，添加221.2mg(0.996mmol)4-溴丁腈。该混合物在回流下搅拌6h。冷却到RT后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，除去有机相，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。残留物采用制备RP-HPLC进行干燥后(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到178.1mg目标产物(理论值的50.9％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min；m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.49(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.43-7.36(m，5H)，7.01(d，2H)，4.36(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.81(s，3H)，2.99-2.90(m，1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.41-2.01(m，4H)，1.79-1.70(m，1H)，1.61-1.40(m，5H)。
实施例64A
(+/-)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丙腈：
Figure A200680053205D00931
900mg(2.24mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-(哌啶-3-基氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶与1.5ml(22.4mmol)丙烯腈的混合物在回流下搅拌3h。冷却到RT后，减压浓缩，残留物进行高真空干燥。得到1000mg(理论值的98.1％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.97min；m/z＝455(M+H)+。
采用手性相色谱法(参见实施例65A和66A)[柱：Daicel ChiralpakAS-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；温度：30℃；洗脱剂：异己烷/THF(50:50)]，将如此得到的1.0g(2.2mmol)(+/-)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丙腈分离成对映体。
实施例65A
(-)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丙腈(对映体1)
产率：459mg(理论值的45.1％)
[α]D 20＝-60.5°，c＝0.545，CHCl3
LC-MS(方法6)：Rt＝2.05min.；m/z＝455(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.48-7.37(m，5H)，7.01(d，2H)，5.31-5.23(m，1H)，3.81(s，3H)，2.91-2.82(m，1H)，2.68-2.58(m，3H)，2.55(s，2H)，2.38-2.22(m，2H)，1.93-1.82(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.50-1.29(m，2H)。
实施例66A
(+)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丙腈(对映体2)
产率：479mg(理论值的47.0％)
[α]D 20＝+59.1°，c＝0.545，CHCl3
LC-MS(方法6)：Rt＝2.05min；m/z＝455(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.48-7.37(m，5H)，7.01(d，2H)，5.31-5.23(m，1H)，3.81(s，3H)，2.91-2.82(m，1H)，2.68-2.58(m，3H)，2.55(s，2H)，2.38-2.22(m，2H)，1.93-1.82(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.50-1.29(m，2H)。
实施例67A
(2E)-3-{(2S，4R)-4-羟基-1-[(1R)-1-苯基乙基]哌啶-2-基}丙烯酸甲酯：
Figure A200680053205D00941
将2.0g(8.647mmol)(1S，5R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛-7-酮[根据《Bioorg.Med.Chem.Lett.》，6(8)，964(1996)，用N-[(1R)-1-苯基乙基]丁-3-烯-1-胺制备]溶于8ml纯THF中，冷却到-78℃，然后添加9.5ml(9.5mmol)L-Selectride在THF中的1M溶液。添加结束后，继续在-78℃下搅拌1h，然后加热到-20℃，添加2.1ml(13mmol)膦酰乙酸三甲酯。然后，该反应混合物加热到0℃，再搅拌1h。然后添加水，用1N盐酸将pH调节到约7-8。该混合物用二氯甲烷提取三次，合并有机相，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到4.32g粗产物，它无须进一步纯化便可用于后续步骤中。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.48min；m/z＝290(M+H)+。
实施例68A
(2R，4R)-4-羟基-2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯：
Figure A200680053205D00951
将3.8g(2E)-3-{(2S，4R)-4-羟基-1-[(1R)-1-苯基乙基]哌啶-2-基}丙烯酸甲酯(作为粗产物)溶于50ml异丙醇中，再添加4.3g二碳酸二叔丁酯和催化量的10％Pd/C。该混合物在RT和标准压力与氢气氛下搅拌一夜。用硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化后(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1→1:1))，得到0.98g目标产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.87min；m/z＝288(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.64(d，1H)，4.08-3.99(m，1H)，3.91(d，1H)，3.69(d，1H)，3.58(s，3H)，3.05(dt，1H)，2.36-2.12(m，3H)，1.82-1.71(m，1H)，1.60(s，2H)，1.55-1.41(m，2H)，1.38(s，9H)。
实施例69A
(+/-)-({3-[(6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D00952
开始，装入在6.0ml DMF中的1.61g(6.98mmol)4-氯-6-苯基呋喃并[2，3-d]吡啶和1.60g(6.98mmol)(+/-)-反-{[3-氨基环己基]氧}乙酸叔丁酯，再添加1.8ml(10.5mmol)N，N-二异丙基乙胺。该反应混合物在120℃加热3h，然后冷却到RT，再加到水中。用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化后(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(20:1→2:1))，分离出1.67g目标产物(理论值的56.5％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.62min；m/z＝424(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.27(s，1H)，7.88-7.68(m，3H)，7.50(t，2H)，7.47-7.39(m，1H)，4.40(s，1H)，4.03(s，2H)，3.80(s，1H)，2.15-1.50(m，8H)，1.50-1.30(m，9H)。
实施例70A
(+/-)-({3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D00961
将1.65g(3.9mmol)(+/-)-({3-[(6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧)乙酸叔丁酯悬浮于4ml四氯化碳中，然后添加762mg(4.3mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。该反应混合物加热回流1h。冷却到RT后，再添加350mg N-溴代琥珀酰亚胺。该反应混合物再在回流下搅拌1h，然后冷却，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化后(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1))，分离0.99g目标产物(理论值的50.6％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.09min；m/z＝502(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.38(s，1H)，8.00(d，2H)，7.61-7.49(m，3H)，6.39(d，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.03(s，2H)，3.78(s，1H)，2.09-1.42(m，8H)，1.40(s，9H)。
实施例71A和实施例72A
(+)-顺-{[3-羟基环己基]氧}乙酸叔丁酯(对映体1)和(-)-顺-{[3-羟基环己基]氧}乙酸叔丁酯(对映体2)：
Figure A200680053205D00971
采用手性相色谱法[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；温度：30℃；洗脱剂：异己烷/乙醇(75:25)]，将500mg(2.17mmol)(+/-)-顺-{[3-羟基环己基]氧}乙酸叔丁酯分离成这些对映体。
对映体1：
产率：124mg(理论值的24.8％)
[α]D 20＝+2.4°，c＝0.50，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.60(d，1H)，3.97(s，2H)，3.39-3.29(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.90(d，1H)，1.74(d，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.41(s，9H)，1.17-0.90(m，4H)。
对映体2：
产率：121mg(理论值的24.2％)
[α]D 20＝-3.4°，c＝0.50，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.60(d，1H)，3.97(s，2H)，3.39-3.29(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.90(d，1H)，1.74(d，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.41(s，9H)，1.17-0.90(m，4H)。
实施例73A
(+/-)-3-(苄氧基)哌啶氨基甲酸叔-丁酯：
Figure A200680053205D00981
在加热时将15g(74.5mmol)(+/-)-3-羟基哌啶氨基甲酸叔-丁酯溶于86.5ml甲苯中，然后相继加入11.9ml 50％氢氧化钠溶液(447mmol)、2.53g(7.5mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和11.5ml(96.9mmol)苄基溴。双相反应混合物在70℃下激烈搅拌4h。冷却后，添加水，再用浓盐酸进行中和。除去有机相，用硫酸钠进行干燥，再减压浓缩。粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(30:1→10:1))。得到16.21g目标产物(理论值的74.6％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.64min.；m/z＝293(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38-7.24(m，5H)，4.53(dd，2H)，3.43-3.35(m，2H)，3.30-3.18(m，2H)，1.84(宽s，1H)，1.71-1.48(m，4H)，1.36(s，9H)。
实施例74A和实施例75A
(-)-(3R)-3-(苄氧基)哌啶氨基甲酸叔-丁酯(对映体1)
和
(+)-(3S)-3-(苄氧基)哌啶氨基甲酸叔-丁酯(对映体2)：
采用手性相色谱法[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；温度：28℃；洗脱剂：异己烷/2-丙醇(95:5)]，将16.0g(54.9mmol)(+/-)-3-(苄氧基)哌啶氨基甲酸叔-丁酯分离成这些对映体。
对映体1：
产率：7.40g(理论值的49.3％)
[α]D 20＝-5.8°，c＝0.635，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝2.65min；m/z＝292(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.49-7.23(m，5H)，4.60-4.45(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，1.82(宽s，1H)，1.70-1.48(m，2H)，1.34(s，9H)，1.40-1.26(m，4H)。
对映体2：
产率：6.50g(理论值的43.3％)
[α]D 20＝+6.0°，c＝1.045，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝2.65min；m/z＝292(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.49-7.23(m，5H)，4.60-4.45(m，2H)，3.42-3.38(m，2H)，1.82(宽s，1H)，1.70-1.48(m，2H)，1.34(s，9H)，1.40-1.26(m，4H)。
实施例76A
(+)-4-[(3R)-3-(苄氧基)哌啶-1-基]丁酸甲酯：
Figure A200680053205D00991
在RT下，往3.025g(10.38mmol)(+)-(3S)-3-(苄氧基)哌啶氨基甲酸叔-丁酯在14.4ml二氯甲烷中的溶液里，添加一滴水和7.7ml三氟乙酸。该混合物搅拌1h，然后用水和二氯甲烷稀释。相分离后，有机相用饱和氯化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。得到2.12g粗产物。该产物未经进一步纯化便溶于37ml THF中，然后相继添加5.7ml(32.9mmol)N，N-二异丙基乙胺、182mg(1.1mmol)碘化钾和3.98g(22mmol)4-溴丁酸甲酯。然后该混合物在回流下搅拌3h。冷却后，用二氯甲烷稀释，相继用水、饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，再减压浓缩。采用制备RP-HPLC纯化后(洗脱剂：乙腈/水)，由该残留物分离出2.0g目标产物(两段理论值的62.6％)。
[α]D 20＝+1.3°，c＝0.51，CHCl3
LC-MS(方法8)：Rt＝0.89min；m/z＝292(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38-7.23(m，5H)，4.51(s，2H)，3.59(s，2H)，3.45-3.31(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.69-2.56(m，1H)，2.37-2.19(m，5H)，1.99-1.80(m，3H)，1.70-1.60(m，3H)，1.44-1.30(m，1H)，1.22-1.10(m，1H)。
实施例77A
(-)-4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]丁酸甲酯：
Figure A200680053205D01001
在RT下，往2.0g(6.86mmol)(+)-4-[(3R)-3-(苄氧基)哌啶-1-基]丁酸甲酯在15ml乙酸中的溶液里，添加约200mg 10％Pd/C。该悬浮液在RT与氢气氛下(标准压力)激烈搅拌一夜。该反应混合物然后用硅藻土进行过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，滤液进行减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。得到833.9mg(理论值的60.4％)目标化合物。
[α]D 20＝+6.9°，c＝0.57，CHCl3
GC-MS(方法9)：Rt＝5.20min；m/z＝202(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.54(宽s，1H)，3.60(s，3H)，3.48-3.38(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.32-2.15(m，4H)，1.81-1.70(m，2H)，1.70-1.52(m，4H)，1.42-1.30(m，1H)，1.10-0.98(m，1H)。
实施例78A
rac-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]-1-哌啶氨基甲酸叔-丁酯：
Figure A200680053205D01011
在70℃下，将1.1g(3.55mmol)5-溴-4-氯-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶溶于20ml甲苯和10ml 1，2-二甲氧基乙烷中。添加2.84g 50％氢氧化钠溶液(35.5mmol)、120.6mg(0.26mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和1.79g(8.88mmol)1-叔-丁氧基羰基-3-羟基哌啶，然后该反应混合物在70℃下激烈搅拌1h。冷却后，往该混合物中添加水，用浓盐酸将pH调整到约7。水相用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法进行纯化后(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1))，由该残留物分离出1.06g目标化合物(62.9％理论值的)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.03min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.66(s，1H)，8.07(d，2H)，7.63-7.51(m，3H)，5.33(宽s，1H)，4.30(宽d，1H)，4.02-3.92(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)，1.60-1.50(m，1H)，1.34(s，2H)，0.92(s，9H)。
实施例79A
rac-5-溴-6-苯基-4-(哌啶-3-基氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D01012
在RT下，往1.05g(2.21mmol)rac-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]-1-哌啶氨基甲酸叔-丁酯在2ml二氯甲烷中的溶液里，分几份添加总计3.4ml TFA，在RT下搅拌2h。然后用二氯甲烷稀释，谨慎地往该溶液中添加饱和碳酸氢钠溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。该有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。油质残留物与甲醇一起进行搅拌，采用抽滤过滤沉淀固体，再用甲醇洗涤。合并母液，其溶液进行洗涤，减压浓缩，再与少量甲醇一起进行搅拌。采用抽滤过滤得到的晶体，用甲醇洗涤，再与先前的晶体部分合并。得到总计550mg(理论值的66.4％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.61min；m/z＝374(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，8.09(d，2H)，7.64-7.51(m，3H)，5.29-5.20(m，1H)，3.15(dd，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.65-2.57(m，1H)，2.21-2.08(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.56-1.43(m，1H)。
实施例80A
(+/-)-4-{3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]哌啶-1-基}丁酸甲酯：
Figure A200680053205D01021
550mg(1.47mmol)rac-5-溴-6-苯基-4-(哌啶-3-基氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶、532mg(2.94mmol)4-溴丁酸甲酯、24.4mg(0.147mmol)碘化钾和0.77ml(4.41mmol)N，N-二异丙基乙胺在1.5ml THF中的混合物加热回流2h。冷却后，用二氯甲烷稀释，再加到水中。相分离后，水相用二氯甲烷提取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用制备RP-HPLC纯化后(洗脱剂：乙腈/水)，由该残留物分离出780mg目标产物，它无须进一步纯化便可使用。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，8.09(d，2H)，7.62-7.51(m，3H)，5.39-5.30(m，1H)，3.52(s，3H)，2.90(d，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.38-2.28(m，4H)，2.26-2.19(m，1H)，2.19-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.51(m，4H)。
实施例81A和实施例82A
(-)-4-{(3R)-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]哌啶-1-基}丁酸甲酯(对映体1)
和
(+)-4-{(3S)-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]哌啶-1-基}丁酸甲酯(对映体2)：
Figure A200680053205D01031
采用手性相色谱法[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；温度：28℃；洗脱剂：异己烷/2-丙醇(+0.2％二乙胺)80:20]，将780mg(1.64mmol)(+/-)-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]哌啶-1-基}丁酸甲酯分离成这些对映体。
对映体1：
产率：350mg(理论值的44.8％)
[α]D 20＝-43.1°，c＝0.505，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min.；m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，8.08(d，2H)，7.64-7.51(m，3H)；5.38-5.30(m，1H)，3.53(s，3H)，2.94-2.88(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.38-2.29(m，4H)，2.25-2.19(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.52(m，4H)，0.90-0.79(m，1H)。
对映体2：
产率：320mg(理论值的41.0％)
[α]D 20＝+42.2°，c＝0.53，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝1.59min.；m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，8.08(d，2H)，7.64-7.51(m，3H)，5.38-5.30(m，1H)，3.53(s，3H)，2.94-2.88(m，1H)，2.47-2.40(m，1H)，2.38-2.29(m，4H)，2.25-2.19(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.52(m，4H)，0.90-0.79(m，1H)。
实施例83A
顺/反-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己醇：
Figure A200680053205D01041
在70℃下，将1.1g(8.88mmol)顺/反-环己二醇溶于10ml甲苯和5ml1，2-二甲氧基乙烷中，然后添加2.84g 50％氢氧化钠溶液(35.5mmol)。加水直到生成双相反应混合物。添加120.6mg(3.55mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和1.10g(3.55mmol)5-溴-4-氯-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶，然后该混合物在70℃下激烈搅拌1h。冷却后，把该反应混合物加到水中，再用浓盐酸进行中和。水相用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，用饱和硫酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1→3:1))。得到0.63g标题化合物(理论值的45.6％)。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.47min；m/z＝389(M+H)+
1H-NMMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，8.03(d，2H)，7.63-7.51(m，3H)，5.30-5.20(m，1H)，4.79(d，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.66(m，3H)，1.47-1.29(m，2H)，1.20-1.09(m，1H)。
实施例84A
顺/反-({3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧基)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01051
往2ml甲苯和1.28g 50％氢氧化钠溶液(16.05mmol)的混合物里，添加625mg(1.606mmol)顺/反-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己醇在3ml甲苯中的溶液。然后往该双相混合物中添加54.5mg(0.16mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和626mg(3.21mmol)溴乙酸叔丁酯，该反应混合物在60℃下激烈搅拌3h。然后加到水中，再用浓盐酸进行中和。水相用乙酸乙酯提取三次，合并有机相，再用硫酸镁干燥。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(10:1→8:1))。得到592mg目标化合物(理论值的73.2％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.36min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.63-7.51(m，3H)，5.30-5.20(m，1H)，4.00(s，2H)，3.52-3.42(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.50-1.12(m，14H)。
实施例85A和实施例86A
(+)-({3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧基)乙酸叔丁酯(对映体1)
和
(-)-({3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧基)乙酸叔丁酯(对映体2)：
Figure A200680053205D01061
采用手性相色谱法[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；温度：28℃；洗脱剂：异己烷/2-丙醇(+0.2％二乙胺)80:20]，将780mg(1.64mmol)(+/-)-({3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧基)乙酸叔丁酯分离成这些对映体。
对映体1：
产率：159mg(理论值的20.4％)
[α]D 20＝+64.5°，c＝0.495，CHCl3
LC-MS(方法8)：Rt＝3.37min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，8.10(d，2H)，7.65-7.50(m，3H)，5.30-5.20(m，1H)，4.01(s，2H)，3.53-3.42(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.41(s，9H)，1.50-1.23(m，5H)。
对映体2：
产率：320mg(理论值的41.0％)
[α]D 20＝-68.9°，c＝0.54，CHCl3
LC-MS(方法8)：Rt＝3.37min；m/z＝503(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，8.10(d，2H)，7.65-7.50(m，3H)，5.30-5.20(m，1H)，4.01(s，2H)，3.53-3.42(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.41(s，9H)，1.50-1.23(m，5H)。
实施例87A
(+/-)-顺/反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊醇：
Figure A200680053205D01071
在70℃下，往在150ml甲苯中的10g(29.7mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶里添加1，2-二甲氧基乙烷，直到生成均匀溶液。添加23.75g(296.9mmol)50％氢氧化钠溶液和2.5ml水，然后在激烈搅拌下，添加1.0g(2.97mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和4.55g(44.54mmol)(+/-)-顺/反-1，3-环戊二醇，该反应混合物在70℃下搅拌4h。冷却后，把该混合物加到水中，再用浓盐酸进行中和。用二氯甲烷提取3次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(4:1→2:1))由该残留物得到污染产物。该粗产物与甲醇一起搅拌进行结晶。得到的晶体进行过滤并干燥(产率：690mg)。母液进行减压浓缩，再采用制备RP-HPLC纯化。采用这种方法，再得到1230mg目标产物。总共得到1920mg目标化合物(16.1％理论值的)。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.64min；m/z＝403(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.57(d，2H)，7.42-7.33(m，5H)，7.00(d，2H)，5.64-5.59(m，1H)，4.60(d，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.82(s，3H)，2.15-2.03(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.61-1.51(m，1H)，1.50-0.91(m，1H)。
实施例88A
(+/-)-顺/反-[(3-羟基环戊基)氧]乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01081
将2.5g(24.5mmol)顺/反-环戊二醇溶于5ml THF中，然后在0℃下，添加16.3ml(16.3mmol)膦腈碱P4-t-Bu(约1M，在己烷中的溶液)。10min后，把得到的溶液滴加到4.77g(24.5mmol)溴乙酸叔丁酯冰冷溶液里。添加结束后，加热到RT，该混合物搅拌一夜。在减压下除去THF部分，用乙酸乙酯稀释，再相继用1N盐酸、pH7缓冲溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(10:1→2:1))由该残留物分离出产物，得到631.4mg(理论值的10.7％)目标化合物，呈顺/反混合物状。
GC-MS(方法10)：Rt＝7.35min(顺)，7.21min(反)；m/z＝217(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.52(d，0.25H，trans)，4.48(d，0.75H，cis)，4.20-4.13(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.90(d，2H)，2.14-1.49(m，5H)，1.41(s，9H)。
实施例89A
(+/-)-顺/反-[(3-氨基环戊基)氧]乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01091
步骤a)：
将620mg(2.87mmol)(+/-)-顺/反-[(3-羟基环戊基)氧]乙酸叔丁酯和1.2ml(8.6mmol)三乙胺溶于6.5ml二氯甲烷中，然后冷却到0℃。滴加0.28ml(3.58mmol)甲基磺酰氯。该混合物在2h内加热到RT，然后用二氯甲烷稀释。有机相相继地用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到849mg甲磺酸酯，它可以再直接地进行反应。
步骤b)：
在RT下，将前面得到的849mg甲磺酸酯溶于10ml DMF中，再添加1125mg(17.3mmol)叠氮化钠。该悬浮液在70℃下激烈搅拌一夜，然后冷却，加到水中。用乙酸乙酯提取3次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到695mg叠氮化物，它可以再直接地进行反应。
步骤c)：
将前面得到的695mg叠氮化物溶于3ml乙醇和0.3ml水中，添加70mg活性碳载钯，然后在氢气氛(标准压力)与RT下搅拌4h。用硅藻土过滤除去催化剂，滤液进行减压浓缩，残留物进行高真空干燥。得到560mg标题化合物，它们未经进一步纯化便可使用。
实施例90A
顺-(+/-)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01092
将2.0g(20mmol)顺-4-环戊-1，3-二醇溶于1.5ml DMF和15ml THF中，在0℃下，分份添加799mg(60％浓度，约20mmol)氢化钠。添加结束后，该混合物加热到RT，在RT下再搅拌1h，然后添加2.7ml(18.2mmol)溴乙酸叔丁酯。然后该混合物在RT下搅拌一夜。然后添加水，用二氯甲烷提取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残留物进行高真空干燥。该产物采用硅胶柱色谱法进行分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1→2:1))。得到1.10g(理论值的25.6％)目标化合物。
GC-MS(方法11)：Rt＝7.19min；m/z＝233(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.90(dt，2H)，5.00(d，1H)，4.44(q，1H)，4.35(t，1H)，3.99(s，2H)，2.60(dd，1H)，1.62(s，9H)，1.37(dd，1H)。
实施例91A
顺-(-)-{[(1R，4S)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基]氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01101
开始，装入在5ml二氯甲烷中的1.0g(7.04mmol)(1R，4S)-顺-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇，在氩气下，添加155mg(0.25mmol)乙酸铑(II)(作为二聚体)。然后在RT下往激烈搅拌的悬浮液里滴加1.56g(90％浓度，约9.84mmol)重氮乙酸叔-丁酯。30min后，再滴加0.3当量重氮乙酸叔-丁酯，该反应混合物在RT下再搅拌30min。然后用二氯甲烷稀释，用水和饱和氯化钠溶液洗涤三次。用硫酸镁干燥，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法分离产物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(8:1))。得到1.33g目标化合物(理论值的73.7％)。
[α]D 20＝-23°，c＝0.55，CHCl3
GC-MS(方法9)：Rt＝5.49min；m/z＝257(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.18(dd，1H)，5.97(dd，1H)，5.41-5.36(m，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.01(s，2H)，2.72(dt，1H)，2.10-1.98(m，3H)，1.55(td，1H)，1.43(s，9H)。
实施例92A
顺-(+)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01111
将1.30g(5.07mmol)顺-(-)-{[(1R，4S)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于3ml THF和2ml甲醇中，在RT下，滴加5.6ml 1N氢氧化钠溶液。10min后，该混合物用水稀释，再用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到780mg目标化合物(理论值的71.8％)。
[α]D 20＝+6.5°，c＝0.515，CHCl3
GC-MS(方法9)：Rt＝4.93min；m/z＝232(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.93-5.89(m，2H)，5.00(d，1H)，4.45(q，1H)，4.36(t，1H)，3.99(s，2H)，2.65-2.56(m，1H)，1.42(s，9H)，1.40-1.31(m，1H)。
实施例93A
顺-(+)-{[(1S，3R)-3-羟基环戊基]氧基}乙酸叔丁酯：
将350mg(1.63mmol)顺-(+)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于7ml乙醇中，然后添加35mg(0.163mmol)氧化铂(IV)。该悬浮液在氢气氛(标准压力)与RT下激烈搅拌4h。然后该反应混合物用硅藻土进行过滤。用乙醇洗涤，合并所有的滤液，再减压浓缩。得到278.8mg目标化合物(理论值的81.5％)。
[α]D 20＝+6.8°，c＝0.51，CHCl3
GC-MS(方法9)：Rt＝4.93min；m/z＝234(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.50(d，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.90(s，2H)，3.88-3.81(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.71-0.96(m，4H)，1.40(s，9H)。
实施例94A
顺-(+)-{[(1S，4R)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01121
往1.6g(11.26mmol)(1R，3S)-(+)-顺-4-环戊烯-1，3-二醇1-乙酸酯在9.6ml二氯甲烷中的溶液里，添加248.7mg(0.56mmol)乙酸铑(II)(以二聚体)。得到的悬浮液进行激烈搅拌，然后滴加2.49g(90％浓度，约15.8mmol)重氮乙酸叔-丁酯。添加结束后，在RT下搅拌2h。然后再添加0.5当量重氮乙酸叔-丁酯，该混合物在RT下再搅拌一小时。减压浓缩后，其残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(10:1))。得到1.96g目标化合物(理论值的68％)。
[α]D 20＝+27.2°，c＝0.59，CHCl3
LC-MS(方法12)：Rt＝2.06min；m/z＝257(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.20-6.15(m，1H)，6.00-5.94(m，1H)，5.41-5.37(m，1H)，4.47-4.41(m，1H)，4.00(s，2H)，2.79-2.70(m，1H)，2.00(s，3H)，1.58-1.50(td，1H)，1.42(s，9H)。
实施例95A
顺-(-)-{[(1S，4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
将1000mg(3.9mmol)顺-(+)-{[(1S，4R)-4-乙酰氧基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于3ml THF和2ml甲醇中，在RT下滴加4.7ml 1N氢氧化钠溶液。10min后，该混合物用水稀释，再用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到570mg目标化合物(理论值的68.2％)。
[α]D 20＝-9.3°，c＝0.515，CHCl3
GC-MS(方法9)：Rt＝4.93min；m/z＝232(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.39-5.92(m，2H)，5.00(d，1H)，4.45(q，1H)，4.35(t，1H)，3.99(s，2H)，2.64-2.56(m，1H)，1.42(s，9H)，1.40-1.31(m，1H)。
实施例96A
顺-(-)-{[(1R，3S)-3-羟基环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01132
1170mg(5.46mmol)顺-(-)-{[(1S，4R)-4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于10ml乙醇中，添加25mg氧化铂(IV)。该悬浮液在氢气氛(标准压力)与RT下激烈搅拌4h。然后该反应混合物用硅藻土进行过滤。用乙醇和水的混合物洗涤两次；合并所有的滤液，再减压浓缩。得到940mg目标化合物(理论值的79.9％)。
[α]D 20＝-7.4°，c＝0.475，CHCl3
GC-MS(方法9)：Rt＝3.88min；m/z＝234(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.50(d，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.90(s，2H)，3.89-3.80(m，2H)，1.71-1.45(m，6H)，1.40(s，9H)。
实施例97A
4-硝基苯甲酸反-(-)-4-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)环戊-2-烯-1-基酯：
Figure A200680053205D01141
往400mg(1.87mmol)顺-(-)-{[(1R，3S)-3-羟基环戊基]氧}乙酸叔丁酯在1.8ml THF中的溶液里，相继添加881.4mg(3.36mmol)三苯基膦、561.6mg(3.36mmol)4-硝基苯甲酸，滴加1.46g(约3.36mmol)40％偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液。3h后，再添加在甲苯中0.5当量三苯基膦和0.5当量偶氮二甲酸二乙酯，该反应混合物在RT下再搅拌2h。然后把该反应混合物加到水中，用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法由残留物分离出产物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(8:1→3:1))。得到555mg(理论值的81.8％)目标化合物。
[α]D 20＝-169.8°，c＝0.48，CHCl3
LC-MS(方法12)：Rt＝2.71min；m/z＝381(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(d，2H)，8.19(d，2H)，6.39-6.34(m，1H)，6.20-6.17(m，1H)，6.00-5.95(m，1H)，4.88-4.81(m，1H)，4.04(s，2H)，2.32-2.19(m，2H)，1.43(s，9H)。
实施例98A
反-(-)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01142
将300mg(0.83mmol)反-(-)-4-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)环戊-2-烯-1-基4-硝基苯甲酸酯溶于2.4ml THF和0.6ml甲醇中，在RT下，添加0.9ml 1N氢氧化钠溶液。30min后，把该反应混合物加到水中，再用二氯甲烷提取3次。合并有机相，相继用饱和碳酸钠，碳酸氢钠和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到137.3mg(理论值的77.6％)目标化合物。
[α]D 20＝-83.1°，c＝0.525，CHCl3
GC-MS(方法9)：Rt＝5.03min；m/z＝157(M-C4H9)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.97(s，2H)，4.81(d，1H)，4.79-4.71(m，1H)，4.68-4.62(m，1H)，3.93(s，2H)，2.00-1.93(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.40(s，9H)。
实施例99A
反-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
将250mg(1.17mmol)顺-(-)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于1.25ml THF中，在氩气下，相继添加309mg(2.1mmol)邻苯二甲酰亚胺、550.9mg(2.1mmol)三苯基膦，滴加914mg(约2.1mmol)40％偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液。3h后，再添加在甲苯中0.5当量三苯基膦和0.5当量偶氮二甲酸二乙酯，该反应混合物在RT下再搅拌2h。然后往水中加入该混合物，再用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法由该残留物分离出产物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(8:1→3:1))。得到255mg目标化合物(理论值的63.7％)。
[α]D 20-256.6°，c＝0.545，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝2.29min；m/z＝361(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.83(s，4H)，6.20-6.15(m，1H)，5.97-5.90(m，1H)，5.38-5.30(m，1H)，4.92-4.88(m，1H)，4.03(s，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.19-2.19(m，1H)，1.46(s，9H)。
实施例100A
反-{[(4-氨基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
往在0.3ml乙醇中的120mg(0.349mmol)反-{[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯里添加22μl(0.545mmol)水合肼。该混合物加热回流15min。这样生成体积庞大的沉淀。冷却后，过滤除去沉淀，再用少量乙醇洗涤。滤液进行减压浓缩，得到的产物(74mg)无须进一步纯化便可使用。
GC-MS(方法9)：Rt＝4.93min；m/z＝214(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝5.96-5.90(m，1H)，5.89-5.83(m，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.04-3.85(m，4H)，2.07-1.98(m，1H)，1.97-1.79(m，1H)，1.68-1.57(m，1H)，1.41(s，9H)。
实施例101A
2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮：
Figure A200680053205D01162
在-78℃下，以温度不超过-60℃的方式，往156ml(1.11mol)N，N-二异丙胺在1937ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液里，滴加441ml(1.10mol)2.5M n-丁基锂在n-己烷中的溶液。在该温度下搅拌15min后，按照30min间隔滴加236g(1.00mol)(4-甲氧基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧]乙腈[N.Kurono，《J.Org.Chem.)》，2005，16，6530-6532]在753ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。接着，在该温度下搅拌30min后，按照20min间隔滴加128g(1.00mol)2-氟苯甲醛在753ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。在4h内将该反应混合物加热到室温。添加3800ml饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液采用真空蒸发进行浓缩。往其残留物里添加3800ml二噁烷、2700ml甲醇和3120ml 1M盐酸，在室温下搅拌16h。添加8000ml饱和氯化钠水溶液后，用4000ml乙酸乙酯提取。水相再用2000ml乙酸乙酯提取。合并有机相，用2000ml水和2000ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液采用真空蒸发进行浓缩。残留物与600ml异丙醚混合，然后过滤。母液采用真空蒸发进行浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，再采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(溶剂：环己烷/乙酸乙酯(4:1))。这样得到的产物部分与异丙醚/石油醚(1:1)混合，过滤，再进行真空干燥。得到94g(纯度80％，理论值的29％)标题化合物。
LC-MS(方法7)：Rt＝4.59min；m/z＝261(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.93-7.91(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.19(d，1H)，4.69(s，1H)，3.82(s，3H)。
实施例102A
2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-呋喃腈：
Figure A200680053205D01171
把84g(0.32mol)2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮和32g(0.48mol)丙二腈加到153ml THF中。搅拌5分钟后，添加49ml(36g，0.36mol)三乙胺，同时用冰冷却。该反应混合物搅拌1h，同时用冰冷却。然后，使该反应混合物加热到室温，在该温度下搅拌4h。添加1000ml乙酸乙酯后，有机相用水洗涤5次，每次300ml，用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液采用真空蒸发进行浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，再采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(溶剂：二氯甲烷/甲醇(70:1)，然后环己烷/乙酸乙酯(2:1))。根据前面的方法，让如此回收的37g(0.11mol)2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮再与在67ml THF中的14g(0.03mol)丙二腈和21ml(15g，0.15mol)三乙胺进行反应。得到总计70g(纯度52％，理论值的36％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.23-7.11(m，4H)，7.03-6.95(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，4.86(s，NH2)，3.74(s，3H)。
实施例103A
6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D01181
在0℃下，往436ml乙酸酐中滴加268ml甲酸，然后在该温度下搅拌30min。再添加70g(0.12mol)2-氨基-5-(2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-呋喃腈在100ml乙酸酐中的溶液，该混合物在130℃下搅拌24h。冷却到室温后，该混合物在油泵真空与50℃下蒸发进行浓缩。该残留物与250ml异丙醚混合30min，同时用冰进行冷却，过滤，用70ml异丙醚洗涤，再真空干燥。得到23.7g(理论值的60％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.27min
MS(DCI)：m/z＝354(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.68(宽s，NH)，8.19(d，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.34-7.25(m，4H)，6.91-6.88(m，2H)，3.76(s，3H)。
实施例104A
4-氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D01191
20g(0.06mol)6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在78ml环丁砜和11ml(18g，0.12mol)磷酰氯中的混合物在120℃下搅拌1h。冷却到室温后，把该反应溶液滴加到1000ml水和100ml25％氨水溶液的混合物中，激烈搅拌，用冰冷却。沉淀固体在10℃下进行过滤，用水洗涤几次。再将这种固体溶于700ml乙酸乙酯中，该溶液用水洗涤两次，每次500ml。有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液采用真空蒸发进行浓缩。将残留物与60ml异丙醚进行混合，过滤，再真空干燥。得到18g(理论值的81％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝5.03min
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.90(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.36-7.27(m，4H)，7.01-6.97(m，2H)，3.79(s，3H)。
实施例105A
1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮：
Figure A200680053205D01192
在-78℃下，往77ml(56g，0.55mol)N，N-二异丙胺在960ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液里，以温度不超过-60℃的方式，滴加217ml(0.54mol)2.5M n-丁基锂在己烷中的溶液。在该温度下搅拌15min后，按照30min间隔滴加116g(0.50mol)(4-乙基苯基)[(三甲基甲硅烷基)氧]乙腈[D.S.Dhanoa，《J.Med.Chem.》，1993，36(23)，3738-3742]在373ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。接着，在该温度下搅拌30min后，按照20min间隔滴加64g(0.50mol)2-氟甲醛在373ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。该反应混合物在4h内加热到室温。添加1900ml饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液采用真空蒸发进行浓缩。往残留物中添加1900ml二噁烷、1350ml甲醇和1560ml 1M盐酸，然后该混合物在室温下搅拌16h。添加4000ml饱和氯化钠水溶液后，用2000ml乙酸乙酯提取。有机相用1000ml水和1000ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液采用真空蒸发进行浓缩。残留物采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(溶剂：环己烷/乙酸乙酯(5:1))。如此得到的产物部分在80ml异丙醚和240ml石油醚中进行混合，过滤，用石油醚洗涤，再真空干燥。得到50g(纯度85％，理论值的33％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.50min
MS(DCI)：m/z＝276(M+NH4)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.87-7.85(m，2H)，7.28-7.19(m，4H)，7.11-7.04(m，2H)，6.22(d，1H)，4.64(d，1H)，2.65(q，2H)，1.21(t，3H)。
实施例106A
2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-(2-氟苯基)-3-呋喃腈：
Figure A200680053205D01201
在93ml DMF中加入50g(0.19mol)1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮和17g(0.25mol)丙二腈。搅拌5分钟后，添加17ml(12g，0.12mol)二乙胺，用冰进行冷却。该反应混合物搅拌1h，同时用冰进行冷却。然后将其加热到室温，在该温度下搅拌4h。添加500ml水后，再搅拌30min，倾析水相。再添加500ml水，再倾析，得到油状残留物，将它溶于乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，过滤。滤液进行浓缩，采用真空蒸发。根据DC分析(溶剂：环己烷/乙酸乙酯(4:1))，该残留物还含有1-(4-乙基苯基)-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮。因此，根据上述方法，在90ml DMF中让该残留物再与5.5g(0.08mol)丙二腈和10ml(7g，0.10mol)二乙胺进行反应。把该反应混合物加到500ml乙酸乙酯中，用水洗涤三次，每次300ml水，再用300ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤。滤液进行浓缩，采用真空蒸发。残留物采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化(溶剂：环己烷/乙酸乙酯(3:1))。得到36g(理论值的61％)标题化合物，它无须进一步表征便可进行反应。
实施例107A
5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D01211
在0℃下，往280ml(2.97mol)乙酸酐中滴加140ml(3.71mol)甲酸，然后在该温度下搅拌30min。再添加36.0g(0.12mol)2-氨基-4-(4-乙基苯基)-5-(2-氟苯基)-3-呋喃腈，该混合物在130℃下搅拌24h。冷却到室温后，该混合物在油泵真空与50℃下进行蒸发浓缩。残留物在-10℃下在150ml异丙醚中混合30min，过滤，用50ml冰冷异丙醚洗涤，再真空干燥。得到20.6g(纯度86％，理论值的45％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.65min
MS(ESIpos)：m/z＝335(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.68(宽s，NH)，8.20(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.36-7.25(m，4H)，7.21-7.16(m，2H)，2.61(q，2H)，1.19(t，3H)。
实施例108A
4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶：
20.0g(0.06mol)5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在100ml(165g，1.07mol)磷酰氯中的悬浮液在120℃下搅拌1h。冷却到室温后，把该反应溶液滴加到330ml水和610ml 25％氨水溶液的混合物中，激烈地搅拌；观察到温度升高到55-65℃。将该反应混合物冷却到室温。用二氯甲烷提取两次，每次500ml，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液采用真空蒸发进行浓缩。让该残留物与150ml石油醚进行混合，过滤，用冰冷的石油醚洗涤，再真空干燥。得到18.7g(90％纯度，80％理论值的)标题化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.14min；m/z＝353(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.91(s，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.36-7.24(m，6H)，2.66(q，2H)，1.21(t，3H)。
实施例109A
1-[(Z)-2-氯-2-硝基乙烯基]-4-乙基苯：
Figure A200680053205D01231
与文献方法[D.Dauzonne，《合成》(Synthesis)，1990，66-70]相似，10.0g(74.5mmol)4-乙基苯甲醛、6.8ml(13.7g，97.6mmol)溴代硝基甲烷、54.7g(670.7mmol)二甲基氯化铵和0.6g(11.2mmol)氟化钾在150ml二甲苯中的混合物使用水分离器在160℃下搅拌15小时，然后在175℃下搅拌7小时。添加25ml水和100ml二氯甲烷后，除去有机相，水相用二氯甲烷提取三次，每次100ml。合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷(1:1))。得到11.9g(纯度85％，理论值的64％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.84min.
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.94(d，2H)，7.42(d，2H)，2.68(q，2H)，1.21(t，3H)。
实施例110A
5-(4-乙基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D01232
与文献方法[D.Dauzonne，《四面体》(Tetrahedron)，1992，3069-3080]相似，11.9g(85％纯度，47.6mmol)1-[(Z)-2-氯-2-硝基乙烯基]-4-乙基苯和5.9g(52.3mmol)4，6-二羟基嘧啶在200ml乙醇中的悬浮液，在60-70℃下搅拌30分钟。然后缓慢添加14.4ml(14.6g，96.1mmol)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。得到的反应溶液在回流下搅拌6小时，然后在60℃下搅拌15小时。减压浓缩后，将残留物溶于二氯甲烷中，采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(1:1→1:5))。得到的固体在乙醚中进行搅拌，然后过滤。得到5.0g(44％理论值的)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.14min；m/z＝241(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.68(宽s，NH)，8.18(d，2H)，7.87(d，2H)，7.26(d，2H)，2.63(q，2H)，1.20(t，3H)。
实施例111A
5-(4-乙基苯基)-6-碘代呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮：
Figure A200680053205D01241
往5.0g(20.9mmol)5-(4-乙基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在250ml乙腈/四氯甲烷(1:1)中的溶液里，添加7.0g(31.3mmol)N-碘代丁二酰亚胺。得到的悬浮液在回流下搅拌2小时。冷却到室温后，该反应混合物进行减压浓缩。残留物在乙酸乙酯中搅拌，然后过滤。往滤液中添加水。除去有机相后，再用乙酸乙酯提取水相。合并的有机相进行减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯中，采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(1:1→1:2))。得到的固体在乙醚/n-戊烷中进行搅拌，然后过滤。得到1.4g(纯度85％，理论值的16％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.34min；m/z＝367(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.68(宽s，NH)，8.10(s，1H)，7.48(d，2H)，7.29(d，2H)，2.66(q，2H)，1.23(t，3H)。
实施例112A
4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-碘代呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D01251
1.4g(85％纯度，3.3mmol)5-(4-乙基苯基)-6-碘代呋喃并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在20ml(32.9g，214.6mmol)磷酰氯中的悬浮液，在回流下搅拌1小时。减压浓缩后，往残留物中添加冰水和二氯甲烷。有机相用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩，然后干燥。得到1.0g(纯度70％，理论值的57％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.97min；m/z＝385(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.80(s，1H)，7.43-7.36(m，4H)，2.70(q，2H)，1.26(t，3H)。
实施例113A
4-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]氧}-5-(4-乙基苯基)-6-碘代呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D01252
往483mg(2.53mmol)(3R)-1-苄基哌啶-3-醇[H.Tomori，《Bull.Chem.Soc.Jpn.》，69，1，207-216(1996)]在5ml THF中的溶液里，添加106mg(2.65mmol)氢化钠(60％分散在矿物油中)。搅拌10分钟后，添加1020mg(70％纯度，1.86mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-碘代呋喃并[2，3-d]嘧啶在5ml THF中的溶液和47mg(0.13mmol)四-n-丁基碘化铵。该反应混合物在室温下搅拌5小时。添加水和乙酸乙酯后，分离有机相用1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，然后进行减压浓缩。将残留物溶于乙腈中，再采用制备RP-HPLC进行纯化(梯度：水/乙腈)。得到266mg(理论值的20％)期望产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.93min；m/z＝540(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.46(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.24-7.17(m，5H)，5.34-5.29(m，1H)，3.45(d，2H)，2.71-2.63(m，3H)，2.39-2.33(m，2H)，2.30-2.24(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，1.21(t，3H)。
实施例114A
4-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]氧}-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D01261
往365mg(0.68mmol)4-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]氧}-5-(4-乙基苯基)-6-碘代呋喃并[2，3-d]嘧啶和24mg(0.03mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)在15ml DMSO中的混合物里，添加0.68ml 2M碳酸钠水溶液。然后添加118mg(0.85mmol)(2-氟苯基)硼酸，该混合物在80℃下搅拌15小时。然后该反应混合物进行过滤，采用制备RP-HPLC直接进行纯化(梯度：水/乙腈)。得到291mg(84％理论值的)目标化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝2.18min；m/z＝508(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.39-7.29(m，4H)，7.24-7.18(m，7H)，5.40-5.34(m，1H)，3.49-3.46(m，2H)，2.74-2.69(m，1H)，2.62(q，2H)，2.43-2.35(m，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.50-1.44(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例115A
(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶甲酸盐：
Figure A200680053205D01271
往充氩气的275mg(0.54mmol)4-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]氧}-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶在5ml甲醇/乙醇(1:2)中的溶液里，添加30mg 10％活性碳载钯，然后在室温与氢气氛下(标准压力)搅拌3小时。再添加70mg 10％活性碳载钯后，该反应混合物在氢气氛(标准压力)与室温下再搅拌19小时。再添加175mg 10％活性碳载钯和0.2ml甲酸，该反应混合物在室温与氢气氛(标准压力)下再搅拌15小时。过滤催化剂后，催化剂残留物用甲醇/水洗涤。滤液进行减压浓缩，将残留物溶于乙腈/DMSO中，再采用制备RP-HPLC进行纯化(梯度：水/乙腈/甲酸)。得到137mg(理论值的54％)期望产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.74min；m/z＝418(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.39-7.29(m，4H)，7.24-7.18(m，7H)，5.40-5.34(m，1H)，3.49-3.46(m，2H)，2.74-2.69(m，1H)，2.62(q，2H)，2.43-2.35(m，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.50-1.44(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例116A
3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己醇：
Figure A200680053205D01281
在70℃下，往在45ml甲苯中的1.65g(14.17mmol)环己烷-1，3-二醇、15ml 1，2-二甲氧基乙烷和15ml水的混合物里，添加4.5ml12.5N氢氧化钠溶液。添加0.19g(0.57mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和2.0g(5.67mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶后，该反应混合物在70℃下搅拌17小时。冷却到室温后，用浓盐酸将pH调整到7。用二氯甲烷提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(2:1))。得到0.60g(24％理论值的)期望产物，呈外消旋非对映体混合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.96min；m/z＝433(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：[括弧内为次要立体异构体]δ＝8.62(s，1H)，[8.61，s，1H]，7.57-7.52(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.20-7.18(m，2H)，[5.68-5.64，m，1H]，5.21-5.14(m，1H)，4.75(d，OH)，[4.45，d，OH]，3.57-3.48(m，1H)，2.63(q，2H)，2.37-2.31(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.82-1.77(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.34-1.02(m，4H)，1.20(t，3H)。
实施例117A
4-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]氧}-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D01291
将1037mg(5.37mmol)(3R)-1-苄基哌啶-3-醇[H.Tomori，《Bull.Chem.Soc.Jpn.》，69，1，207-216(1996)]溶于10ml THF中，再添加268mg(6.71mmol)氢化钠(60％，在矿物油中)。10分钟后，添加2000mg(5.64mmol)4-氯-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶在10ml THF中的溶液和99mg(0.27mmol)四-n-丁基碘化铵。该反应混合物加热回流16小时。然后添加100ml水和100ml乙酸乙酯。除去有机相，再用50ml 1N盐酸和100ml饱和氯化钠溶液洗涤。水相用50ml乙酸乙酯再提取，合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，再减压浓缩。得到2645mg(89％理论值的，92％纯度)期望产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.92min；m/z＝510(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.63(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.51-7.43(m，5H)，7.34-7.25(m，4H)，6.93-6.88(m，2H)，5.62-5.58(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68-3.66(m，1H)，2.89-2.83(m，1H)，2.36-2.27(m，2H)，1.91-1.81(m，3H)，1.51-1.45(m，1H)。
实施例118A
6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基氧]呋喃并[2，3-d]嘧啶甲酸盐：
往充氩气的510mg(1.00mmol)4-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]氧}-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶在5ml 4.4％甲酸的甲醇溶液中的溶液里，添加400mg钯黑，然后在室温下搅拌2小时。过滤催化剂后，催化剂残留物用甲醇/水洗涤。滤液进行减压浓缩，残留物采用制备RP-lLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度，含有0.1％甲酸)。得到70mg(理论值的12％，纯度80％)期望产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.66min；m/z＝420(M-HCO2H+H)+。
实施例119A
6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基氧]呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A200680053205D01302
往充氩气的2600mg(4.69mmol)4-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]氧}-6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶在25ml 4.4％甲酸的甲醇溶液中的溶液里，添加300mg钯黑，然后在室温下搅拌5小时。然后再添加300mg钯黑和0.9ml甲酸，在室温下再搅拌16小时。过滤催化剂后，催化剂残留物用甲醇/水洗涤。滤液进行减压浓缩，残留物在乙腈中进行搅拌，过滤，然后减压干燥。得到1376mg(68％理论值的)期望产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.62min；m/z＝420(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.66(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.42(d，2H)，7.35-7.30(m，2H)，6.93(d，2H)，5.45-5.40(m，1H)，3.77(s，3H)，3.47-3.30(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.07-2.02(m，1H)，1.78-1.71(m，3H)。
实施例120A
3-[(2R，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-2-基]丙酸甲酯：
Figure A200680053205D01311
将631.7mg(1.87mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和490mg(1.71mmol)(2R，4R)-4-羟基-2-(3-甲氧基-3-丙酰基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯溶于1ml DMF中，冷却到-10℃，添加1.02ml(2.05mmol)膦腈碱P2-t-Bu(THF中的约2M溶液)。该反应混合物在0℃下搅拌1h，然后加到水中。用二氯甲烷提取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸镁干燥。减压浓缩后，这种产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(20:1→3:1))。得到420mg(38.1％理论值的)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.26min；m/z＝588(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.55(d，2H)，7.43-7.32(m，5H)，7.02(d，2H)，5.58(s，1H)，4.02-3.93(m，1H)，3.82(s，3H)，3.70-3.60(m，1H)，3.51(s，3H)，1.91-1.60(m，6H)，1.47-1.39(m，1H)，1.36(s，9H)，1.16-1.05(m，2H)。
实施例121A
3-[(2R，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-2-基]丙酸：
Figure A200680053205D01321
将35mg(0.06mmol)3-[(2R，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-2-基]丙酸甲酯溶于0.1ml甲醇中，冷却到0℃，添加约240mg 10％氢氧化钠溶液。该混合物在约40℃下搅拌几小时，再在RT下搅拌一夜。然后该反应混合物用1N盐酸轻微酸化(pH约3)，再用二氯甲烷提取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。定量地得到目标化合物(34mg)，没有进一步纯化。
实施例122A
[1-({[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)环丁基]甲醇：
Figure A200680053205D01322
在70℃下，往1.72g(14.85mmol)环丁烷-1，1-二基二甲醇[F.X.Tavares，《J.Med.Chem.》，2004，47(21)，5057-5068]在20ml甲苯、8ml 1，2-二甲氧基乙烷和8ml水中的溶液里，添加2.6ml 11.25N氢氧化钠溶液。添加0.10g(0.30mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和1.00g(2.97mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶后，该反应混合物在70℃下搅拌17h。冷却到室温后，采用浓盐酸将pH调整到7。用二氯甲烷提取3次，每次50ml。合并的有机提取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩。残留物在乙腈中搅拌，过滤，滤液采用制备RP-HPLC进行纯化(梯度：水/乙腈)。得到0.30g(理论值的24％)期望产物。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.67min；m/z＝417(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.04-6.99(m，2H)，4.56(t，1H)，4.30(s，2H)，3.81(s，3H)，3.21(d，2H)，1.77-1.58(m，6H)。
应用实例：
实施例1
3-{[6-(4-溴苯基)-5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01331
使用油浴将400mg(1.04mmol)6-(4-溴苯基)-4-氯-5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶(根据WO 03/018589制备)和225.5mg(1.25mmol)3-氨基苯氧基乙酸甲酯150℃加热1.5h。冷却后，将残留物溶于DMSO中，再用硅胶过滤(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(2:1))。得到140mg(理论值的25.5％)目标化合物，呈微黄色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.30min；m/z＝530，532(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(s，1H)，7.19(s，5H)，7.61(d，2H)，7.44(d，2H)，7.22-7.18(m，2H)，6.82(s，1H)，6.86(dd，1H)，6.61(dd，1H)，4.77(s，2H)，3.71(s，3H)。
实施例2
3-[(5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01341
将200mg(0.377mmol)3-{[6-(4-溴苯基)-5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯溶于5ml二氯甲烷和2ml THF中，在氩气下，添加40mg 10％活性碳载钯。该混合物在3巴标准氢气氛与RT下搅拌3h，然后过滤催化剂。催化剂残留物用二氯甲烷和甲醇洗涤，合并的滤液进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1))。得到79.1mg(45.5％理论值的)目标化合物，呈无色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.87min；m/z＝452(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.70(s，5H)，7.56-7.51(m，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.25-7.18(m，2H)，6.80(s，1H)，6.78(dd，1H)，6.61(dd，1H)，4.78(s，2H)，3.72(s，3H)。
实施例3
3-[(5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基乙酸：
Figure A200680053205D01342
将50mg(0.111mmol)3-[(5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基乙酸甲酯溶于2ml THF中，在RT下添加0.33ml 1N氢氧化钠溶液，然后在50℃下搅拌1h。冷却到RT，在减压下除去THF。往残留物中添加水，然后在冰冷却下添加1N盐酸。过滤沉淀固体，再用水洗涤，然后减压干燥。得到39.4mg(81.3％理论值的)目标化合物，呈白色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.52min；m/z＝438(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.04(宽s，1H)，8.58(s，1H)，7.19(s，5H)，7.55-7.50(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.24-7.14(m，2H)，6.82-6.77(m，2H)，6.60(dd，1H)，4.62(s，2H)。
实施例4
3-{[6-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01351
在油浴中让400mg(0.991mmol)6-(4-溴苯基)-4-氯-5-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶(制备参见WO 03/018589)和215.5mg(1.19mmol)3-氨基苯氧基乙酸甲酯在150℃加热1.5h。冷却后，残留物溶于DMSO中，再采用硅胶过滤(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1))。分离242mg混合物，它采用制备HPLC进行纯化。得到120mg(15％理论值的)目标化合物，呈无色固体状。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.2min；m/z＝548，550(M+H)+。
实施例5
3-{[5-(4-氟苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01361
将115mg(0.21mmol)3-{[6-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯溶于5ml二氯甲烷和5ml乙酸乙酯中，然后在氩气下添加22mg 10％活性碳载钯。该混合物在3巴标准氢气氛与RT下搅拌，直到原料完全转化。过滤催化剂，得到的滤液进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1))。得到27.9mg(28.3％理论值的)目标化合物，呈无色固体状。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.02min；m/z＝470(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(s，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.55-7.39(m，6H)，7.26-7.20(m，2H)，7.02(s，1H)，6.86(d，1H)，6.63(dd，1H)，4.78(s，2H)，3.71(s，3H)。
实施例6
3-{[5-(4-氟苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸：
Figure A200680053205D01362
将21.1mg(0.045mmol)3-{[5-(4-氟苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯溶于1ml THF中，在RT下添加0.135ml 1N氢氧化钠溶液，再在50℃下搅拌1h。冷却到RT，在减压下除去THF。往残留物中添加水，然后在冰冷却下添加1N盐酸。过滤沉淀固体，再用水洗涤，在40℃下减压干燥。得到11.5mg(理论值的56.2％)目标化合物，呈白色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.51min；m/z＝456(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.03(宽s，1H)，8.55(s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.55-7.38(m，7H)，7.8-7.19(m，2H)，6.98(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.61(dd，1H)，4.65(s，3H)。
实施例7
3-{[5，6-二(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01371
在油浴中让400mg(1.091mmol)4-氯-5，6-二(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶(制备参见WO 03/018589)和237.1mg(1.309mmol)3-氨基苯氧基乙酸甲酯在150℃加热1.5h。冷却后，往残留物中添加二氯甲烷，然后采用硅胶进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1))。得到139.3mg(理论值的25％)目标化合物，呈淡黄色固体状。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.02min；m/z＝512(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.51(s，1H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.28-7.18(m，4H)，6.99(d，2H)，6.87(s，1H)，6.80(d，1H)，6.61(dd，1H)，4.78(s，2H)，3.89(s，3H)，3.28(s，3H)，3.21(s，3H)。
实施例8
3-{[5，6-二(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸：
Figure A200680053205D01381
将107mg(0.209mmol)3-{[5，6-二(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯溶于2ml THF中，在RT下添加0.628ml 1N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌1h。冷却到RT，在减压下除去THF。往残留物中添加水，然后在冰冷却下添加1N盐酸。过滤沉淀固体，再用水洗涤，然后在40℃下减压干燥。得到92.5mg(理论值的88.9％)目标化合物，呈白色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.74min；m/z＝498(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.04(宽s，1H)，8.51(s，1H)，7.61(d，2H)，7.46(d，2H)，7.28-7.18(m，4H)，6.98(d，2H)，6.85(s，1H)，6.77(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.65(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例9
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01382
在油浴中让4.7g(14mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和3.03g(16.7mmol)3-氨基苯氧基乙酸甲酯在150℃加热1.5h。冷却后，往残留物中添加二氯甲烷，然后采用硅胶进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(2:1))。得到2.29g(理论值的34.1％)目标化合物，呈淡黄色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.08min；m/z＝482(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.56(s，1H)，7.60(d，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.28-7.20(m，4H)，6.91(s，1H)，6.81(dd，1H)，6.64(dd，1H)，4.78(s，2H)，3.90(s，3H)，3.71(s，3H)。
实施例10
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸：
Figure A200680053205D01391
将1000mg(2.08mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸甲酯溶于10ml THF中，在RT下添加4.2ml 1N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌1h。冷却到RT，在减压下除去THF。往残留物中添加水，然后在冰冷却下添加1N盐酸。过滤沉淀固体，再用水洗涤，在40℃下减压干燥。得到913.7mg(理论值的92.5％)目标化合物，呈白色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.75min；m/z＝468(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.90(宽s，1H)，8.54(s，1H)，7.59(d，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.26-7.18(m，4H)，6.89(s，1H)，6.78(d，1H)，6.59(dd，1H)，4.60(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例11
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸三乙醇胺盐：
Figure A200680053205D01401
开始，装入在2ml甲醇和二氯甲烷的1:1混合物中的50mg(0.107mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸，添加13mg(0.107mmol)2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙烷二醇(三乙醇胺)，再在RT下搅拌一夜。然后该混合物进行减压浓缩。得到60.3mg目标化合物，呈无色玻璃状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.53min；m/z＝468(C27H21N3O5)+
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝8.45(s，1H)，7.60-7.51(m，4H)，7.36-7.11(m，7H)，6.81(dd，1H)，6.63(dd，1H)，4.38(s，2H)，3.94(s，3H)，3.65(s，6H)。
实施例12
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸钠：
Figure A200680053205D01402
在RT下，将2.52g(5.39mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸悬浮在10ml THF、10ml甲醇和1ml水的混合物中，滴加5.39ml 1N氢氧化钠溶液，得到的溶液在RT下搅拌10min，然后用烧结玻璃过滤器进行抽滤(除去悬浮的颗粒)。溶液进行减压浓缩，残留物用乙醇处理。采用抽滤过滤不溶固体，用少量乙醇洗涤，再减压干燥，然后在高真空下干燥。滤液进行浓缩，残留物再与少量乙醇一起进行搅拌，抽滤后由此得到第二种产物(product batch)。两种馏分合并后，得到总计2.32g(理论值的87.9％)目标化合物，呈无色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.83min；m/z＝467(M-Na+2H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.54(s，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.43-7.36(m，3H)，7.27(d，2H)，7.11(t，1H)，7.01(s，1H)，6.82-6.79(m，2H)，6.50(d，1H)，4.03(s，2H)，3.91(s，3H)。
实施例13
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯氧基)乙酸乙酯：
Figure A200680053205D01411
300mg(0.731mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}酚、159mg(0.95mmol)溴乙酸乙酯和357mg(1.1mmol)碳酸铯在回流下搅拌1.5h。冷却后，浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中，该混合物再用水洗涤。该有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到331.4mg(理论值的91.3％)目标化合物，呈微黄色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.92min；m/z＝497(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：3＝8.51(s，1H)，7.60-7.51(m，4H)，7.46-7.41(m，3H)，7.33(t，1H)，7.02(d，2H)，6.88-6.81(m，3H)，4.78(s，2H)，4.17(q，2H)，3.80(s，3H)，1.19(t，3H)。
实施例14
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯氧基)乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01421
500mg(01.22mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}酚、242mg(1.58mmol)溴乙酸甲酯和595mg(1.83mmol)碳酸铯在回流下搅拌45min。冷却后，浓缩，粗产物无须进一步纯化在下一个反应中转化。
实施例15
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯氧基)乙酸：
Figure A200680053205D01422
587mg(约1.217mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯氧基)乙酸甲酯(实施例14的粗产物)、2.43ml 1N氢氧化钠溶液和4ml二噁烷在50℃下搅拌一夜。冷却后，用1N盐酸酸化，再采用抽滤过滤沉淀固体，用水洗涤，在40℃下减压干燥。固体溶于二氯甲烷和THF中，这种溶液再浓缩至干。得到477.1mg(理论值的81.2％)目标化合物，呈微黄色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.49min；m/z＝469(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.00(宽s，1H)，8.54(s，1H)，7.61-7.51(m，4H)，7.47-7.40(m，3H)，7.32(t，1H)，7.03(d，2H)，6.88-6.78(m，3H)，4.68(s，2H)，3.80(s，3H)。
实施例16
N-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯基)甘氨酸甲酯：
Figure A200680053205D01431
450mg(1.1mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯胺、202mg(1.32mmol)溴乙酸甲酯和465.5mg(1.43mmol)碳酸铯在10ml丙酮中在回流下搅拌一夜。在减压下除去丙酮，将残留物溶于水中，再用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，再进行浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化两次(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1))。得到75.4mg(理论值的13.8％)目标化合物，呈白色泡沫状。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.92min；m/z＝482(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.53(s，1H)，7.59-7.40(m，7H)，7.09(t，1H)，7.02(d，2H)，6.45-6.39(m，3H)，6.20(t，1H)，3.91(d，2H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)。
实施例17
N-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯基)甘氨酸：
Figure A200680053205D01441
65mg(0.135mmol)N-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯基)甘氨酸甲酯、0.27ml 1N氢氧化钠溶液和2ml二噁烷在RT下搅拌一夜。该混合物用1N盐酸进行酸化，再用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，再进行浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(100:1→50:1))。得到16.8mg(13.8％理论值的)目标化合物，呈微黄色的硬质油状。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.63min；m/z＝468(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.30(宽s，1H)，8.52(s，1H)，7.59-7.40(m，8H)，7.09(t，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.93(d，1H)，6.40-6.35(m，2H)，3.80(s，3H)，3.78(s，2H)。
实施例18
5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-[3-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺：
100mg(0.223mmol)(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)乙腈、383mg(3.345mmol)三甲基甲硅烷基叠氮化物和83.32mg(0.334mmol)二-n-丁基氧化锡在5ml甲苯中的混合物在80℃下搅拌一夜。冷却后，采用抽滤过滤沉淀固体，用甲苯洗涤，在50℃与高真空下干燥一夜。得到80.1mg(理论值的73.1％)目标化合物，呈带白色的固体状。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.70min；m/z＝492(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(s，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.45-7.35(m，4H)，7.29-7.21(m，3H)，6.93(s，1H)，6.81-6.73(m，2H)。
实施例19
(3-{[5-(4-羟基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)乙酸：
Figure A200680053205D01451
在RT下，往170mg(0.364mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基乙酸和4.5ml二氯甲烷的混合物里，添加109mg(0.435mmol)三溴化硼。该混合物在RT下搅拌一夜，然后用1N盐酸进行水解。添加二氯甲烷后，过滤不溶固体，再在高真空下干燥。得到128.6mg目标化合物，可以使用异丙醇再结晶进行再纯化。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.41min；m/z＝454(M+H)+。
实施例20
(2E)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯：
500mg(1.85mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和369mg(1.93mmol)3-氨基-反-肉桂酸乙酯在150℃加热1.5h。冷却后，添加二氯甲烷，粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(20:1))。得到539.5mg(理论值的73.9％)目标产物，呈微黄色固体状。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.34min；m/z＝492(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.53(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62-7.51(m，5H)，7.46-7.35(m，6H)，7.23(d，2H)，7.05(s，1H)，6.54(d，1H)，4.21(q，2H)，3.90(s，3H)，1.27(t，3H)。
实施例21
(2E)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙烯酸：
Figure A200680053205D01462
往120mg(0.244mmol)(2E)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯在2ml THF中的混合物里，滴加0.73ml 1N氢氧化钠溶液。该混合物在50℃下搅拌一夜，然后冷却，再用1N盐酸进行酸化。采用抽滤过滤沉淀固体，再用水洗涤，然后在50℃与高真空下干燥一夜。得到106mg(理论值的93.7％)目标化合物，呈无色固体状。
LC-MS(方法7)：Rt＝5.09min；m/z＝464(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.47(宽s，1H)，8.55(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.45-7.31(m，6H)，7.23(d，2H)，7.04(s，1H)，6.44(d，1H)，3.39(s，3H)。
实施例22
(2E)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙烯酸钠：
Figure A200680053205D01471
开始装入在1.5ml甲醇和THF的1:1混合物中的76mg(0.164mmol)(2E)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙烯酸，然后在RT下再添加0.164ml 1N氢氧化钠溶液。该混合物在RT下搅拌2h，然后减压浓缩，残留物进行高真空干燥一夜。得到79.6mg(理论值的99.9％)目标化合物，呈微黄色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.01min；m/z＝464(M-Na+2H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.54(s，1H)，7.65-7.48(m，5H)，7.43-7.34(m，3H)，7.31-7.21(m，4H)，7.15(宽s，1H)，6.97(d，1H)，6.92(s，1H)，6.71(d，1H)，3.91(s，3H)。
实施例23
3-(4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯基)丙酸甲酯：
Figure A200680053205D01481
300mg(0.891mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶、642mg(3.65mmol)3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯和435.4mg(1.34mmol)碳酸铯在120℃加热2h。冷却后，添加水，再过滤沉淀粗产物。将这种固体溶于乙酸乙酯中，该溶液用缓冲溶液(pH 7)洗涤两次，用硫酸镁干燥，再浓缩。残留物用甲醇处理后，沉淀出固体。将其过滤，用少量甲醇洗涤，再减压干燥。得到160mg(理论值的36.3％)目标化合物，呈无色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.93min；m/z＝481(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.52(s，1H)，7.60-7.50(m，4H)，7.45-7.38(m，3H)，7.28(d，2H)，7.12(d，2H)，7.02(d，2H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)，2.87(t，2H)，2.67(t，2H)。
实施例24
3-(4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯基)丙酸：
Figure A200680053205D01482
开始，装入在4.5ml THF中的137mg(0.285mmol)3-(4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}苯基)丙酸甲酯，然后在RT下添加0.855ml 1N氢氧化钠溶液。该混合物在50℃下搅拌1h。冷却后，用1N盐酸进行酸化，再采用抽滤过滤沉淀固体，用水洗涤，然后在高真空下干燥。得到125.9mg(理论值的94.7％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.76min；m/z＝467(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.16(s，1H)，8.52(s，1H)，7.61-7.51(m，4H)，7.48-7.40(m，3H)，7.29(d，2H)，7.12(d，2H)，7.02(d，2H)，3.79(s，3H)，2.85(t，2H)，2.56(t，2H)。
实施例25
3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙酸甲酯：
Figure A200680053205D01491
2100mg(6.34mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和1453mg(8.11mmol)3-(3-氨基苯基)丙酸甲酯在150℃加热1.5h。冷却后，添加二氯甲烷，粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(20:1))。如此得到的产物与异丙醚一起进行搅拌，采用抽滤过滤所得固体，再用少量异丙醚洗涤。得到1367mg(理论值的45.7％)目标产物，呈无色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.19min；m/z＝480(M+H)+.
实施例26
3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙酸：
开始，装入在30ml THF中的1000mg(2.085mmol)3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙酸甲酯，在RT下添加6.3ml 1N氢氧化钠溶液。该混合物在50℃下搅拌1h，冷却后，再用1N盐酸进行轻微酸化。采用抽滤过滤沉淀固体，再用水洗涤，在40℃与高真空下干燥一夜。得到934.5mg(96.3％理论值的)目标产物，呈无色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.62min；m/z＝465(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.15(宽s，1H)，8.52(s，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.45-7.36(m，3H)，7.27-7.20(m，5H)，6.95-6.90(m，1H)，6.88(s，1H)，3.89(s，3H)，2.78(t，2H)，2.51(t，2H)。
实施例27
3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙酸钠：
将150mg(0.322mmol)3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丙酸溶于5ml THF中，再添加0.322ml 1N氢氧化钠溶液。该混合物在RT下搅拌1h，然后减压浓缩，残留物进行高真空干燥一夜。得到155.7mg(理论值的99.1％)目标产物，呈无色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.95min；m/z＝466(M-Na+2H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.52(s，2H)，7.63-7.51(m，4H)，7.45-7.33(m，3H)，7.39-7.12(m，5H)，6.89(d，1H)，6.80(s，1H)，3.90(s，3H)，2.68(宽s，2H)，2.08(宽s，2H)。
实施例28
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基乙酸甲酯：
Figure A200680053205D01511
300mg(0.89mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和191.3mg(1.16mmol)3-氨基苯基乙酸甲酯在150℃加热1.5h。冷却后，添加二氯甲烷，采用抽滤过滤所得固体，再用二氯甲烷洗涤，在50℃与高真空下干燥一夜。粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(10:1))。得到273.2mg(理论值的65.9％)目标产物，呈微黄色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.88min；m/z＝466(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.52(s，1H)，7.59(d，2H)，7.53(d，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.32-7.21(m，5H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，3.90(s，3H)，3.65(s，2H)，3.61(s，3H)。
实施例29
3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基乙酸：
Figure A200680053205D01521
将50mg(0.107mmol)3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基乙酸甲酯溶于2ml THF中，在RT下添加0.322ml 1N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌4h。冷却到RT，在减压下除去THF。往残留物中添加水，然后添加1N盐酸。过滤沉淀固体，用水洗涤，在50℃下减压干燥。得到41.7mg(理论值的86％)目标化合物，呈白色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.85min；m/z＝452(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.51(s，1H)，7.60(d，2H)，7.53(d，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.32-7.20(m，5H)，6.96(d，1H)，6.91(s，1H)，3.91(s，3H)，3.53(s，2H)。
实施例30
4-(4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丁酸甲酯：
200.8mg(0.596mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和149.8mg(0.775mmol)4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯在150℃加热1.5h。冷却后，减压浓缩，往残留物中添加二氯甲烷，然后粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(20:1))。如此得到的产物与异丙醚一起进行搅拌，得到的固体进行抽滤过滤，再用少量异丙醚洗涤。得到236.7mg(理论值的80.4％)目标产物，呈浅粉色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.08min；m/z＝494(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.49(s，1H)，7.60(d，2H)，7.53(d，2H)，7.43-7.37(m，3H)，7.32(d，2H)，7.23(d，2H)，7.13(d，2H)，6.84(s，1H)，3.88(s，3H)，3.59(s，3H)，2.58-2.50(m，2H)，2.29(t，2H)，1.84-1.77(m，2H)。
实施例31
4-(4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丁酸：
将175.6mg(0.356mmol)4-(4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丁酸甲酯溶于3.5ml THF中，在RT下添加1.07ml1N氢氧化钠溶液，在50℃下搅拌1h。冷却到RT，在减压下除去THF。往残留物中添加水，然后添加1N盐酸。过滤沉淀固体，再用水洗涤，然后在40℃下减压干燥。得到130mg(理论值的76.2％)目标化合物，呈白色固体状。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.03min；m/z＝480(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝8.54(s，1H)，7.59(d，2H)，7.49(d，2H)，7.38-7.25(m，5H)，7.18-7.10(m，4H)，6.60(s，1H)，2.68-2.61(m，2H)，2.40-2.33(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)。
实施例32
4-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丁酸甲酯：
Figure A200680053205D01541
259.8mg(0.771mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和228mg 4-(2-氨基苯基)丁酸甲酯(浓度85％，约1.0mmol)在150℃加热一夜。冷却后，减压浓缩，往残留物中添加二氯甲烷，然后粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(50:1→10:1))。如此得到的产物采用制备RP-HPLC进一步纯化。得到33.1mg(8.7％理论值的)目标产物。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.08min；m/z＝494(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.48(s，1H)，7.61(d，2H)，7.53(d，2H)，7.42-7.12(m，9H)，6.83(s，1H)，6.39(s，3H)，3.58(s，3H)，2.59-2.50(m，2H)，2.33-2.28(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)。
实施例33
4-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丁酸：
Figure A200680053205D01542
将28.9mg(0.059mmol)4-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)丁酸甲酯溶于1ml THF中，在RT下添加0.176ml1N氢氧化钠溶液，再在50℃下搅拌1h。冷却到RT，在减压下除去THF。往残留物中添加水，然后添加1N盐酸。过滤沉淀固体，再用水洗涤，然后在40℃下减压干燥。得到16.9mg(60.2％理论值的)目标化合物，呈白色固体状。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.89min；m/z＝480(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.02(宽s，1H)，8.50(s，1H)，7.60(d，2H)，7.52(d，2H)，7.43-7.12(m，9H)，6.84(s，1H)，3.89(s，3H)，2.58-2.49(m，2H)，2.20(t，2H)，1.27(t，2H)。
实施例34
5-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苄基)-1，3，4-氧杂二唑-2(3H)-酮：
Figure A200680053205D01551
0.85mg(0.183mmol)2-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}苯基)乙酰肼和35.5mg(0.219mmol)N，N′-羰基二咪唑在3mlTHF中加热回流2h。冷却到RT后，添加到水中，再用二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。得到79.9mg(理论值的89％)目标产物，呈浅褐色固体状。
LC-MS(方法3)：Rt＝2.55min；m/z＝492(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.51(s，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，2H)，7.54(d，2H)，7.44-7.38(m，3H)，7.30-7.27(m，2H)，7.21(d，2H)，7.06-6.97(m，3H)，3.90(s，2H)，3.88(s，3H)。
实施例35和实施例36
(+/-)-顺-N-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)甘氨酸甲酯和(+/-)-反-N-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)甘氨酸甲酯：
将132mg(0.318mmol)(+/-)-顺/反-N-[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]-环己烷-1，3-二胺(实施例36A)溶于1.5ml二氯甲烷中，然后在RT下添加18.7μl乙酸。添加28mg(0.318mmol)乙醛酸甲酯，5min后，添加101mg(0.478mmol)三乙酸基硼氢化钠。该混合物在RT下搅拌2h，然后用水和二氯甲烷进行稀释。有机相用碳酸钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)，再分离顺/反异构体：
(+/-)-顺-N-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)甘氨酸甲酯(实施例35)
产率：26.5mg(理论值的17.1％)
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；m/z＝487(M+H)+；
(+/-)-反-N-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)甘氨酸甲酯(实施例36)
产率：22.1mg(理论值的14.3％)
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61 min；m/z＝487(M+H)+。
实施例37
(+/-)-顺-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01571
将350mg(0.84mmol)(+/-)-顺-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己醇溶于1ml无水THF中，冷却到0℃，再添加0.48ml(约0.97mmol)膦腈碱P2-t-Bu(THF中的2M溶液)。移去冷却装置，该溶液在RT下搅拌10min，然后在RT下滴加到295mg(1.51mmol)溴乙酸叔丁酯在2ml THF中的溶液里。在RT下2h后，该反应混合物进行减压浓缩，再采用硅胶柱色谱法直接纯化(Biotage，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(10:1→1:1))。使用180mg原料时，得到207mg(理论值的46.4％)目标产物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.38min；m/z＝531(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(dd，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.0(d，2H)，5.13(m，1H)，3.98(s，2H)，3.82(s，3H)，3.42(m，1H)，2.41(宽d，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.78-1.70(m，1H)，1.40(s，9H)，1.30-1.05(m，4H)。
这些对映体的分离：
将0.2g(+/-)-顺-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯溶于4ml乙醇和16ml异己烷中。采用制备HPLC在手性相上将这些外消旋化合物分离成几种对映体(参见实施例38和39)[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；注入体积0.5ml；温度：45℃；洗脱剂：t＝0min 90％异己烷/10％乙醇→t＝7min 90％异己烷/10％乙醇]。
实施例38
顺-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(对映体1)
LC-MS(方法3)：Rt＝3.22min；m/z＝531(M+H)+
[α]D 20＝-59°，c＝0.525，CHCl3
实施例39
顺-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(对映体2)
LC-MS(方法3)：Rt＝3.22min；m/z＝531(M+H)+
[α]D 20＝+55.5°，c＝0.51，CHCl3。
实施例40
(+/-)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01581
将920mg(11.53mmol)50％氢氧化钠溶液和约5ml甲苯加热到40℃，再添加65.2mg(0.192mmol)四丁基硫酸氢铵和800mg(1.91mmol)(+/-)-反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己醇。这种悬浮液用少量THF稀释，它开始使固体溶解。添加749mg(3.84mmol)溴乙酸叔丁酯后，该悬浮液加热到60℃，同时进行非常激烈搅拌。在60℃下总共3h后，在该过程中，再添加920mg 50％氢氧化钠溶液和约1500mg溴乙酸叔丁酯，冷却该反应混合物，然后加到水中。用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法分离粗产物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(10:1→1:1))。使用473mg原料时，分离出286mg(理论值的28.1％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.36min；m/z＝531(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.05(d，2H)，5.58(m，1H)，3.88(d，2H)，3.82(s，3H)，3.21(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.61-1.53(m，3H)，1.49-1.40(m，1H)，1.38(s，9H)，1.27-1.17(m，2H)。
这些对映体的分离：
将0.3g(+/-)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯溶于2ml乙醇和8ml异己烷中。采用制备HPLC在手性相上将这些外消旋化合物分离成几种对映体(参见实施例41和42)[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；注入体积0.5ml；温度：40℃；洗脱剂：t＝0min 90％异己烷/10％乙醇→t＝10min 90％异己烷/10％乙醇]。
实施例41
(+)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(对映体1)
[α]D 20＝+60.6°，c＝0.50，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.05(d，2H)，5.58(宽s，1H)，3.88(d，2H)，3.82(s，3H)，3.21(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.61-1.53(m，3H)，1.49-1.40(m，1H)，1.38(s，9H)，1.27-1.17(m，2H)。
实施例42
(-)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸-叔-丁酯(对映体2)
[α]D 20＝-70.4°，c＝0.525，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.05(d，2H)，5.58(宽s，1H)，3.88(d，2H)，3.82(s，3H)，3.21(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.61-1.53(m，3H)，1.49-1.40(m，1H)，1.38(s，9H)，1.27-1.17(m，2H)。
实施例43
(+/-)-全-顺-[(3-羟基-5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01601
往冷却到0℃的600mg(1.39mmol)(+/-)-全-顺-5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己烷-1，3-二醇在1.2ml DMF中的溶液里，添加0.69ml(约1.39mmol)膦腈碱P2-t-Bu(THF中约2M溶液)。得到的溶液在0℃下搅拌5min，然后添加0.25ml(1.67mmol)溴乙酸叔-丁酯。移去冷却装置，该混合物在RT下搅拌15min。然后加到水中，再用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用制备RP-HPLC纯化后(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到207mg(27.3％理论值的)目标产物。
LC-MS(方法6)：Rt＝2.90min；m/z＝547(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.56(dd，2H)，7.43-7.38(m，5H)，7.02(d，2H)，5.13(m，1H)，4.85(d，1H)，3.98(s，2H)，3.83(s，3H)，3.59-3.49(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.30-2.18(m，2H)，1.42(s，9H)，1.13-1.02(m，3H)。
实施例44
(+/-)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丙酸甲酯：
Figure A200680053205D01611
将200mg(0.5mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-(哌啶-3-基氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶(实施例37A)溶于1ml THF中，再添加69μl(0.5mmol)三乙胺。添加54μl(0.5mmol)3-溴丙酸甲酯后，该混合物在20-40℃下搅拌约8h。同时，两次以上添加三乙胺(总共约1.2mmol)和3-溴丙酸甲酯(总共约1.2mmol)。用二氯甲烷稀释后，该混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到118mg(理论值的45.7％)目标产物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.91min；m/z＝488(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.01(d，2H)，5.26(m，1H)，3.82(s，3H)，3.50(s，3H)，2.80-2.75(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.46-2.22(m，5H)，1.89-1.81(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)，1.45-1.32(m，2H)。
实施例45
(+/-)-4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丁酸甲酯：
Figure A200680053205D01612
往在1ml THF中的500mg(1.25mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-(哌啶-3-基氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶(实施例37A)里，相继添加0.65ml(3.74mmol)DIEA、20.6mg(0.125mmol)碘化钾和450mg(2.5mmol)4-溴丁酸甲酯。该混合物加热回流4h，然后冷却，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再减压浓缩。该粗产物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(4:1→1:1))。得到662mg(理论值的100％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.89min；m/z＝502(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.00(d，2H)，5.24(m，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.28-2.21(m，5H)，2.14(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.68-1.58(m，3H)，1.47-1.30(m，2H)。
这些对映体的分离：
将外消旋(+/-)-4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丁酸甲酯溶于乙醇和异己烷的1:4混合物中，然后采用制备HPLC在手性相上分离成对映体(参见实施例46和47)[柱：DaicelChiralpak AS-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；注入体积0.5ml；温度：28℃；洗脱剂：t＝0min 90％异己烷/10％乙醇→t＝8min 90％异己烷/10％乙醇]。
实施例46
4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丁酸甲酯(对映体1)
LC-MS(方法6)：Rt＝1.84min；m/z＝502(M+H)+
Rt＝7.26min[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×4.6mm；流速：1.0ml/min；检测：230nm；温度：25℃；洗脱剂：90％异己烷/10％乙醇与0.2％二乙胺]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.00(d，2H)，5.24(m，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.28-2.21(m，5H)，2.18-2.12(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.68-1.58(m，3H)，1.47-1.30(m，2H)。
实施例47
4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丁酸甲酯(对映体2)
LC-MS(方法3)：Rt＝1.67min；m/z＝502(M+H)+
Rt＝7.63min[柱：Daicel Chiralpak AS-H，5μm，250mm×4.6mm；流速：1.0ml/min；检测：230nm；温度：25℃；洗脱剂：90％异己烷/10％乙醇与0.2％二乙胺]；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.43-7.39(m，5H)，7.00(d，2H)，5.24(m，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.28-2.21(m，5H)，2.19-2.12(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.68-1.58(m，3H)，1.47-1.30(m，2H)。
实施例48
(+/-)-3-[2-({[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]丙酸甲酯：
将160mg(0.4mmol)+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)呋喃并[2，3-d]嘧啶(实施例38A)溶于0.8ml THF中，再添加110μl(0.8mmol)三乙胺和87μl(0.8mmol)3-溴丙酸甲酯。该混合物在20-40℃下搅拌一夜，然后用二氯甲烷稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。溶液进行减压浓缩，得到的油采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到90mg(44％理论值的)目标产物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.79min；m/z＝488(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.53(d，2H)，7.42-7.36(m，5H)，7.01(d，2H)，4.39(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.51(s，3H)，2.96-2.89(m，2H)，2.64(m，1H)，2.41-2.30(m，3H)，2.12(q，1H)，1.75-1.35(m，4H)。
以由对映体上纯吡咯烷衍生物实施例40A或41A进行的类似方式制备下述在对映体上纯化合物(在约40℃下反应时间4h，DIEA和3-溴丙酸甲酯总量明显过量)：
Figure A200680053205D01641
实施例51
(+/-)-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)丙酸甲酯：
Figure A200680053205D01651
往150mg(0.375mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-哌啶-3-基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺(实施例39A)在0.75ml THT中的溶液里，添加82μl(0.749mmol)3-溴丙酸甲酯和104μl(0.749mmol)三乙胺，然后在20-40℃下搅拌一夜。该混合物用二氯甲烷稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。减压浓缩后，残留物与甲醇一起进行搅拌，采用抽滤过滤沉淀产物，再在高真空下干燥。采用制备RP-HPLC浓缩后，由滤液分离第二批产物(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到总共124mg(67.1％理论值的)目标产物。
LC-MS(方法5)：Rt＝1.83min；m/z＝487(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.31(s，1H)，7.49-7.44(m，4H)，7.39-7.30(m，3H)，7.14(d，2H)，5.59(d，1H)，4.24(m，1H)，3.83(s，3H)，3.59(s，3H)，2.42-2.35(m，2H)，2.28-2.18(m，2H)，2.05-1.97(m，1H)，1.62-1.55(m，1H)，1.40(宽s，2H)。
实施例52
(+/-)-4-[2-({[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]丁酸甲酯：
Figure A200680053205D01652
将100mg(0.25mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)呋喃并[2，3-d]-嘧啶(实施例38A)溶于2ml THF中，再相继添加65μl(0.374mmol)DIEA、4.1mg(0.025mmol)碘化钾和45mg(0.25mmol)4-溴丁酸甲酯。该混合物加热回流1h，然后在搅拌下加到水中。用乙酸乙酯提取3次，合并的有机相用缓冲溶液(pH 7)和饱和氯化钠溶液洗涤两次。该溶液用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到47mg(37.6％理论值的)目标产物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.73min；m/z＝502(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.01(d，2H)，4.32(dd，1H)，4.19(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.49(s，3H)，2.93(t，1H)，2.62-2.50(m，2H)，2.20-2.02(m，4H)，1.74-1.67(m，1H)，1.60-1.37(m，5H)。
以由在对映体上纯吡咯烷衍生物实施例40A或41A进行的类似方式制备下述在对映体上纯化合物：
Figure A200680053205D01661
Figure A200680053205D01671
实施例55
(+/-)-4-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-基)-丁酸甲酯：
Figure A200680053205D01672
100mg(0.25mmol)(+/-)-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-N-哌啶-3-基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-胺(实施例39A)、65μl(0.375mmol)DIEA、4.1mg(0.025mmol)碘化钾和45mg(0.25mmol)4-溴丁酸甲酯在2ml THF中的混合物加热回流1h。冷却后，该反应混合物加到水中，再用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用缓冲溶液(pH 7)和饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)，接着采用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇(50:1))。得到的产物与甲醇一起进行搅拌后，采用抽滤过滤沉淀，用少量甲醇洗涤，再在高真空下干燥。分离58mg(46.4％理论值的)目标产物。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.85min；m/z＝501(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.31(s，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.39-7.30(m，3H)，7.13(d，2H)，5.58(宽d，1H)，4.28(宽s，1H)，3.83(s，3H)，3.59(s，3H)，2.50-2.42(m，  1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.22-2.15(m，3H)，2.12(t，1H)，2.02(宽s，1H)，1.58-1.40(m，6H)。
实施例56
(+/-)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)-氧]乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01681
549mg(1.63mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶、0.43ml(2.45mmol)DIEA和456mg(+/-)-反-{[3-氨基环己基]氧}乙酸叔丁酯(实施例43A/粗产物，约1.63mmol)在1.5ml DMF中的混合物，在120℃下搅拌2h。冷却后，把该混合物加到水中，再用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到434mg(50.3％理论值的)目标产物。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.29min；m/z＝530(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.40-7.31(m，3H)，7.18(d，2H)，4.71(d，1H)，4.31(m，1H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.55-1.42(m，4H)，1.38(s，9H)，1.18-1.10(m，2H)。
这些对映体的分离：
将0.39g(+/-)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氧]乙酸叔丁酯溶于4ml 2-丙醇和13ml异己烷中。采用制备HPLC在手性相上将这些外消旋化合物分离成几种对映体(参见实施例57和58)[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：215nm；注入体积1.0ml；温度：30℃；洗脱剂：t＝0min 80％异己烷/20％2-丙醇→t＝9.5min 80％异己烷/20％ 2-丙醇]。
实施例57
(+)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氧]乙酸叔丁酯(对映体1)
[α]D 20＝+43.3°，c＝0.51，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.40-7.31(m，3H)，7.18(d，2H)，4.72(d，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.93(s，2H)，3.87(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.55-1.42(m，4H)，1.40(s，9H)，1.18-1.10(m，2H)。
实施例58
(-)-反-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氧]乙酸叔丁酯(对映体2)
[α]D 20＝-49.1°，c＝0.49，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.40-7.31(m，3H)，7.18(d，2H)，4.72(d，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.93(s，2H)，3.87(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.55-1.42(m，4H)，1.40(s，9H)，1.19-1.10(m，2H)。
实施例59
(+/-)-顺-[(-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氧]乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01701
往2.02g 50％氢氧化钠溶液(25.3mmol)、2.5ml甲苯和85.8mg(0.25mmol)四丁基硫酸氢铵的混合物里，  添加1.05g(2.53mmol)(+/-)-顺/反-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基)环己醇(实施例44A)在2.5ml甲苯和0.75ml(5.05mmol)溴乙酸叔丁酯中的40℃溶液。该多相混合物在70℃下非常激烈搅拌2h。冷却后，把该混合物加到水中，再用二氯甲烷提取3次。合并的有机相用氯化铵饱和溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法(Biotage，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(500:1→100:1))由粗产物得到671mg(理论值的50.2％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.33min；m/z＝530(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.39-7.30(m，3H)，7.14(d，2H)，5.13(宽d，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，2H)，3.43-3.35(m，1H)，2.09(宽d，1H)，1.81-1.60(m，3H)，1.41(s，9H)，1.30-1.04(m，4H)。
这些对映体的分离：
将(+/-)-顺-[(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氧]乙酸叔丁酯溶于等量的乙醇和异己烷中。采用制备HPLC在手性相上将这些外消旋化合物分离成几种对映体(参见实施例60和61)[柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；注入体积0.5ml；温度：29℃；洗脱剂：t＝0min 80％异己烷/20％乙醇→t＝12min 80％异己烷/20％乙醇]。
实施例60
(+)-顺-[(-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氧]乙酸叔丁酯(对映体1)
[α]D 20＝+77.4°，c＝0.53，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝3.10min；m/z＝530(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.39-7.30(m，3H)，7.14(d，2H)，5.13(宽d，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，2H)，3.43-3.35(m，1H)，2.09(宽d，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30-1.04(m，4H)。
实施例61
(-)-反-[(-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环己基)氧]乙酸叔丁酯(对映体2)
[α]D 20＝-71.4°，c＝0.54，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝3.09min；m/z＝530(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.39-7.30(m，3H)，7.14(d，2H)，5.13(宽d，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.85(s，3H)，3.82(d，2H)，3.43-3.35(m，1H)，2.09(宽d，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30-1.04(m，4H)。
实施例62
(+/-)-顺-({-[(5，6-二苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧基)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01711
将50mg(0.10mmol)(+/-)-顺-({[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}氧基)乙酸叔丁酯(实施例47A)溶于0.33ml DMSO中，再添加3.5mg双(三苯基膦)氯化钯(II)。在氩气下，在RT下相继添加0.1ml 2N碳酸钠溶液和15.2mg(0.124mmol)苯基硼酸。该多相混合物在80℃下激烈搅拌4h。冷却后，采用制备RP-HPLC直接分离产物(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到43.9mg(理论值的88.3％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝3.38min；m/z＝500(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.64-7.53(m，5H)，7.46-7.40(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，5.03(d，1H)，4.07(宽d，1H)，3.71(s，2H)，3.41-3.35(m，1H)，2.08(d，1H)，1.70-1.60(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30-1.12(m，2H)，1.08-0.95(m，2H)。
实施例63
(+/-)-顺-({3-[(5，6-Di苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧基)乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D01721
36mg(0.072mmol)(+/-)-顺-({[(6-溴-5-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]环己基}氧基)乙酸叔丁酯(实施例49A)溶于0.15ml DMSO中，添加2.5mg双(三苯基膦)氯化钯(II)。在氩气下，在RT下相继添加0.07ml 2N碳酸钠溶液和10.9mg(0.089mmol)苯基硼酸。该多相混合物在80℃下激烈搅拌4h。冷却后，直接采用制备RP-HPLC分离这种产物(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到19.8mg(理论值的55.3％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.41min；m/z＝501(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.56-7.39(m，10H)，5.11(m，1H)，3.98(s，2H)，3.40(m，1H)，2.39(宽d，1H)，2.03-1.92(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)，1.40(s，9H)，1.28-1.02(m，4H)。
通用方法D：甲基或乙基酯水解成对应的羧酸衍生物
在RT下，往甲酯或乙酯在THF或THF/甲醇(1:1)中的溶液(浓度约0.05-0.5mol/l)里以1N水溶液添加1.5-10当量氢氧化钠。该混合物在RT下搅拌0.5-18h，然后用1N盐酸中和或轻微酸化。如果沉淀出固体，该产物可以采用过滤分离，用水洗涤，再高真空下干燥。或者，如果适当的话，用二氯甲烷提取后，直接采用制备RP-HPLC(洗脱剂：水/乙腈梯度)由粗产物分离出目标化合物。
通用方法E：叔-丁基酯分裂成对应的羧酸衍生物
在0℃至RT下，往叔丁酯在二氯甲烷中的溶液(浓度0.05-1.0mol/l；补加一滴水)里滴加TFA，直到达到二氯甲烷/TFA的比约2:1至1:1。该混合物在RT下搅拌1-18h，然后进行减压浓缩。残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。
根据通用方法D或E，由前面描述的化合物制备下述化合物：
Figure A200680053205D01751
Figure A200680053205D01761
Figure A200680053205D01771
Figure A200680053205D01781
Figure A200680053205D01791
Figure A200680053205D01811
Figure A200680053205D01821
Figure A200680053205D01841
Figure A200680053205D01851
实施例93
(+/-)-(5-顺，3-反)-[(3-氟-5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸：
Figure A200680053205D01862
开始，装入在2.5ml二氯甲烷中的150mg(0.27mmol)(+/-)-全-顺-[(3-羟基-5-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯，再冷却到0℃。添加53mg(0.33mmol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)，然后将该混合物返回到RT。再用水和二氯甲烷稀释，分离这些相。水相用二氯甲烷提取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，再进行浓缩。将残留物溶于5ml二氯甲烷中，添加1ml三氟乙酸，再在RT下搅拌30min。然后添加饱和碳酸氢钠溶液，除去水相，该水相用乙醚洗涤一次。然后用1N盐酸进行酸化，该水相用乙酸乙酯提取2次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，再进行浓缩。残留物采用硅胶厚层板色谱法进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(9:1))。产物段用二氯甲烷/n乙醇(9:1)提取。然后再采用制备RP-HPLC纯化一次(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到46mg(34.0％理论值的)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.76min；m/z＝493(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.55(s，1H)，8.61(s，1H)，7.55(d，2H)，7.44-7.35(m，5H)，7.01(d，2H)，5.45-5.35(m，1H)，5.15-4.96(d，1H)，4.05(s，2H)，3.81(s，3H)，3.78-3.69(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.42-2.21(m，2H)，1.65-1.33(m，3H)。
通用方法F：腈与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，生成相应的四唑 衍生物
在RT下，往腈甲苯溶液(浓度约100mg/ml)里添加约15当量三甲基甲硅烷基叠氮化物和约1.5当量二-n-丁基氧化锡。该混合物在70℃至回流温度的温度范围内搅拌几小时，优选地搅拌一夜。在反应结束时，添加相对高过量的乙二醇，该混合物在回流下搅拌约1h。冷却后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，再减压浓缩。采用制备RP-HPLC(洗脱剂：水/乙腈梯度)或者采用硅胶柱色谱法进行纯化后，得到其产物。
根据通用方法F得到下述实施例：
Figure A200680053205D01881
Figure A200680053205D01891
Figure A200680053205D01901
Figure A200680053205D01911
实施例101
(+)-3-[(3S)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丙酸
Figure A200680053205D01912
将50mg(0.10mmol)(+)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丙腈悬浮在0.5ml浓盐酸中，然后加热回流30min。冷却后，高真空下浓缩，用1N氢氧化钠溶液将残留物调整pH到7。该混合物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到29.8mg(理论值的57.2％)目标化合物。
[α]D 20＝+76.1°，c＝0.49，CHCl3
LC-MS(方法8)：Rt＝1.94min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45-7.34(m，5H)，7.00(d，2H)，5.28-5.19(m，1H)，3.80(s，3H)，3.60-3.00(br，4H)，2.84(d，1H)，2.28-2.09(m，4H)，1.92-1.81(m，1H)，1.64-1.51(m，1H)，1.49-1.37(m，1H)，1.36-1.21(m，1H)。
实施例102
(-)-3-[(3R)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丙酸：
Figure A200680053205D01921
将55mg(0.121mmol)(-)-3-(3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)丙腈悬浮在0.55ml浓盐酸中，然后加热回流30min。冷却后，在高真空下浓缩，用1N氢氧化钠溶液将残留物pH调整到7。该混合物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到38.4mg(理论值的67.0％)目标化合物。
[α]D 20＝-87.9°，c＝0.565，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝1.68min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.60(br，1H)，8.60(s，1H)，7.55(d，2H)，7.46-7.35(m，5H)，7.00(d，2H)，5.29-5.20(m，1H)，3.80(s，3H)，2.82(d，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.40-2.21(m，4H)，2.19(s，2H)，1.91-1.81(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.49-1.29(m，2H)。
实施例103
3-[(2R，4R)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-2-基]丙酸：
Figure A200680053205D01931
在RT下，34mg 3-[(2R，4R)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-2-基]丙酸在约0.1ml三氟乙酸和二氯甲烷的3:2混合物中搅拌30min。然后，在减压下除去挥发组分，残留物进行高真空干燥。将残留物溶于乙腈/水中，再用1N氢氧化钠溶液中和(pH约7)。采用抽滤过滤无色沉淀固体，用水洗涤两次，再用乙腈洗涤两次，然后在高真空下干燥。得到20mg(理论值的71.3％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝3.12min；m/z＝474(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.55(d，2H)，7.45-7.38(m，5H)，7.00(d，2H)，5.30-5.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.05-2.99(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.10(s，7H)，2.02-1.95(m，1H)。
实施例104
3-[(2R，4R)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}-1-甲基哌啶-2-基]丙酸：
Figure A200680053205D01932
将8mg(17μmol)3-[(2R，4R)-4-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-2-基]丙酸溶于50μl乙酸中，相继添加13μl浓(约37％)甲醛溶液和53.7μg(253μmol)三乙酰氧基硼氢化钠。该混合物在RT下搅拌4h。然后另外添加13μl浓甲醛溶液和53.7μg(253μmol)三乙酰氧基硼氢化钠，该混合物继续搅拌一夜。然后混合物采用制备RP-HPLC直接纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到5mg目标产物(理论值的60.7％)。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.69min；m/z＝488(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.55(d，2H)，7.43-7.36(m，5H)，7.01(d，2H)，5.19-5.10(m，1H)，3.81(s，3H)，2.84-2.79(m，1H)，2.66-2.57(m，6H)，2.13-1.93(m，2H)，1.72-1.58(m，2H)，1.48-1.38(m，1H)，1.21(s，3H)。
通用方法G：5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶衍生物的钯催化芳基化
在RT下，往1.0当量5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶衍生物在DMSO中的溶液(约0.1-0.5mol/l)里，相继添加1.2-1.5当量适当芳基硼酸，以及作为碱的或者约2.0当量碳酸钠(作为2M水溶液)，或者约1.5-2.5当量固体碳酸钾和甲醇(约10％(体积))。然后在氩气下添加约5mol％双(三苯基膦)氯化钯(II)。该混合物在70-100℃下搅拌3-18h。冷却后，直接由反应溶液采用RP-HPLC分离目标产物(洗脱剂：乙腈/水梯度)。如果必要，可以采用硅胶柱色谱法进一步纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯混合物)。
根据通用方法G得到下述实施例：
Figure A200680053205D01951
Figure A200680053205D01961
Figure A200680053205D01971
Figure A200680053205D01981
Figure A200680053205D01991
Figure A200680053205D02001
Figure A200680053205D02011
Figure A200680053205D02021
实施例120
(-)-{[(3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02022
往40mg(0.174mmol)(-)-顺-{[3-羟基环己基]氧}乙酸叔丁酯和58.15mg(0.174mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶在0.3ml DMF中的混合物里，在冷却下添加0.104ml(0.208mmol)膦腈碱P2-t-Bu(THF中的2M溶液)。该混合物在RT下搅拌一小时。然后添加水，再用二氯甲烷提取。有机相用pH 7缓冲溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。采用制备RP-HPLC(洗脱剂：乙腈/水)由残留物分离出45.6mg(理论值的49.7％)目标化合物。
[α]D 20＝-56.7°，c＝0.485，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝3.41min；m/z＝529(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.43-7.35(m，5H)，7.29(d，2H)，5.18-5.07(m，1H)，3.90(s，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.70(q，2H)，2.44-2.36(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.41(s，9H)，1.25(t，3H)，1.20-1.01(m，4H)。
实施例121
(+)-{[(3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02031
与实施例120类似地，让(+)-顺-{[3-羟基环己基]氧}乙酸叔丁酯与4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶反应得到该标题化合物。
[α]D 20＝+54.7°，c＝0.505，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝3.41min；m/z＝529(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.43-7.35(m，5H)，7.29(d，2H)，5.18-5.07(m，1H)，3.90(s，2H)，3.46-3.36(m，1H)，2.70(q，2H)，2.44-2.36(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.41(s，9H)，1.25(t，3H)，1.20-1.01(m，4H)。
实施例122
(-)-4-[(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酯：
Figure A200680053205D02041
往798mg(2.39mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶与600mg(2.981mmol)(-)-4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]丁酸甲酯在2ml DMF中的混合物里，用冰进行冷却时，添加1.55ml(3.10mmol)膦腈碱P4-t-Bu(1M己烷溶液)。在RT下2h后，再添加220mg(-)-4-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]丁酸甲酯和0.57ml膦腈碱P4-t-Bu(1M己烷溶液)，然后该混合物在RT下再搅拌2h。处理时，该混合物用二氯甲烷稀释，用洗涤水，再用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物采用制备RP-HPLC进行纯化后(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到548.4mg目标产物(理论值的46.0％)。
[α]D 20＝-40.6°，c＝0.505，CHCl3
LC-MS(方法8)：Rt＝1.95min；m/z＝500(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.46-7.38(m，5H)，7.30-7.21(m，2H)，5.25-5.19(m，1H)，3.52(s，3H)，2.73-2.65(m，3H)，2.44-2.38(m，1H)，2.30-2.20(m，5H)，2.19-2.05(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.64-1.50(m，3H)，1.44-1.39(m，2H)，1.23(t，3H)。
实施例123
4-[(3S)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酯：
Figure A200680053205D02051
在氩气下，往70mg(0.148mmol)(+)-4-{(3S)-3-[(5-溴-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧]哌啶-1-基}丁酸甲酯在0.4ml DMSO中的溶液里，相继地添加5.2mg(0.007mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)、30.6mg(0.221mmol)碳酸钾、0.04ml甲醇和31mg(0.207mmol)4-乙基苯硼酸。该混合物在80℃下搅拌总共3.5h。冷却后，该反应混合物直接采用制备RP-HPLC纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。分离37.3mg(理论值的50.6％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.86min；m/z＝500(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.46-7.38(m，5H)，7.30-7.21(m，2H)，5.25-5.19(m，1H)，3.52(s，3H)，2.73-2.65(m，3H)，2.44-2.38(m，1H)，2.30-2.20(m，5H)，2.19-2.05(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.64-1.50(m，3H)，1.44-1.39(m，2H)，1.23(t，3H)。
实施例124
rac-(顺/反)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊基]-氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02052
在40℃下，往4.97g(62.1mmol)50％氢氧化钠溶液和10ml甲苯中，相继添加2.5g(6.2mmol)rac-(顺/反)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊醇在10ml甲苯和10ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液、210.9mg(0.62mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和1.8ml(12.4mmol)溴乙酸叔丁酯。该双相反应混合物在60℃下激烈搅拌总共3h。冷却后，把该反应混合物加到水中，再用浓盐酸进行中和。用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用硅胶柱色谱法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯10:1→1:1)由残留物分离出300mg(理论值的9.4％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.17min；m/z＝517(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.45-7.36(m，5H)，7.08-6.99(m，2H)，5.62-5.40(m，1H)，3.89(d，1H)，3.81(s，3H)，2.10-1.60(m，6H)，1.40(d，9H)，1.10-1.00(m，1H)，0.90-0.79(m，1H)。
顺/反异体体和对映体的分离：
采用手性相色谱法(参见实施例125-128)[柱：Daicel ChiralpakAD-H 5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；温度：25℃；洗脱剂：90:10异己烷/2-丙醇]，将300mg(0.581mmol)rac-(顺/反)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊基]氧}乙酸叔丁酯分离成几种异构体/对映体。
实施例125
(-)-顺-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02061
产率：75mg(理论值的25.0％)
[α]D 20＝-24.7°，c＝0.455，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝3.17min；m/z＝517(M+H)+
1H-NMR(400MMHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.56(d，2H)，7.47-7.35(m，5H)，7.00(d，2H)，5.47-5.40(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.88(d，2H)，3.80(s，3H)，2.37-2.26(m，1H)，1.96-1.61(m，5H)，1.40(s，9H)。
实施例126
(+)-顺-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02071
产率：57mg(理论值的19.0％)
[α]D 20＝+24.2°，c＝0.48，CHCl3。
实施例127
(+)-反-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02072
产率：23mg(理论值的7.7％)
[α]D 20＝+32.6°，c＝0.48，CHCl3
LC-MS(方法6)：Rt＝3.31min；m/z＝517(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.56(d，2H)，7.45-7.36(m，5H)，7.01(d，2H)，5.63-5.58(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.89(s，2H)，3.82(s，3H)，2.10-1.84(m，3H)，1.76-1.57(m，3H)，1.42(s，9H)。
实施例128
(-)-反-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02081
产率：39mg(理论值的13.0％)
[α]D 20＝-30.1°，c＝0.54，CHCl3。
实施例129
(+)-顺-{[(1R，3S)-3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊基]-氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02082
将233.6mg(0.694mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和150mg(0.694mmol)顺-(-)-{[(1R，3S)-3-羟基环戊基]氧}乙酸叔丁酯溶于0.35ml DMF中，冷却到0℃，再添加0.69ml(0.69mmol)膦腈碱P4-t-Bu(1M己烷溶液)。在RT下搅拌1h后，把该反应混合物加到水中，用1N盐酸调整pH到7，再用二氯甲烷提取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。采用制备RP-PLC纯化后(洗脱剂：乙腈/水梯度)，得到27.2mg(理论值的7.6％)目标化合物。
[α]D 20＝+28.4°，c＝0.48，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝3.18min；m/z＝517(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(s，1H)，7.56(d，2H)，7.47-7.35(m，5H)，7.00(d，2H)，5.47-5.40(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.88(d，2H)，3.80(s，3H)，2.37-2.26(m，1H)，1.96-1.61(m，5H)，1.40(s，9H)。
实施例130和实施例131
rac-反-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯
和
rac-顺-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02091
往560.4mg(+/-)-顺/反-[(3-氨基环戊基)氧]乙酸叔丁酯(粗产物，约2.60mmol)与964.3mg(2.86mmol)4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶在2.0ml DMF中的混合物里，添加0.86ml(5.2mmol)二异丙基乙胺。该反应混合物在100℃加热6h。冷却后，添加水，用二氯甲烷提取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。高真空干燥后，该产物混合物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)，分离成顺/反异构体。
rac-反-异构体(实施例130)：
产率：153.7mg(11.5％理论值的)
LC-MS(方法3)：Rt＝3.02min；m/z＝516(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(s，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.38-7.29(m，3H)，7.10(d，2H)，5.31(d，1H)，4.61-4.52(m，1H)，3.92(宽s，1H)，3.84(s，3H)，3.65(s，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.40(s，9H)。
rac-顺-异构体(实施例131)：
产率：404.1mg(30.1％理论值的)
LC-MS(方法3)：Rt＝3.05min；m/z＝516(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.51-7.45(m，4H)，7.40-7.30(m，3H)，7.15(d，2H)，4.81(d，1H)，4.51-4.40(m，1H)，3.90(宽s，3H)，3.86(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.81-1.53(m，2H)，1.49-1.35(m，2H)，1.42(s，9H)。
外消旋混合物分离成对映体：
在每种情况中，采用手性相色谱法(参见实施例132-135)[柱：Sepapak-2 5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；温度：40℃；洗脱剂：异己烷/2-丙醇 50:50]，将350mg(0.679mmol)rac-顺-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯或119mg(0.231mmol)rac-反-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯分离成对映体。
实施例132
顺-(-)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02111
产率：165mg(47.1％理论值的)
[α]D 20＝-12.2°，c＝0.455，CHCl3
LC-MS(方法6)：Rt＝3.20min；m/z＝516(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.48-7.40(m，4H)，7.39-7.29(m，3H)，7.11(d，2H)，5.32(d，1H)，4.62-4.52(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.82(s，3H)，3.68(s，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.40(s，9H)。
实施例133
顺-(+)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02112
产率：163mg(46.6％理论值的)
[α]D 20＝+8.4°，c＝0.51，CHCl3
LC-MS(方法6)：Rt＝3.20min；m/z＝516(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(s，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.38-7.29(m，3H)，7.10(d，2H)，5.32(d，1H)，4.61-4.51(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.66(s，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.53-1.47(m，1H)，1.40(s，9H)，0.90-0.79(m，1H)。
实施例134
反-(+)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
产率：54mg(45.4％理论值的)
[α]D 20＝+29.5°，c＝0.46，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(s，1H)，7.50-7.45(m，4H)，7.40-7.30(m，3H)，7.16(d，2H)，4.80(d，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.95-3.39(m，3H)，3.86(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.63-1.54(m，1H)，1.42(s，9H)，1.40-1.32(m，1H)，1.21-1.10(m，1H)。
实施例135
反-(-)-{[3-{[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊基]氧}乙酸叔丁酯：
产率：50mg(42.0％理论值的)
[α]D 20＝-30.3°，c＝0.52，CHCl3
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.36(s，1H)，7.51-7.44(m，4H)，7.40-7.30(m，3H)，7.17(d，2H)，4.81(d，1H)，4.51-4.40(m，1H)，3.95-3.89(m，3H)，3.85(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.81-1.71(m，1H)，1.65-1.54(m，1H)，1.42(s，9H)，1.40-1.35(m，1H)，1.21-1.11(m，1H)。
实施例136
顺-(+/-)-{[4-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02132
将390.7mg(1.17mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和250mg(1.17mmol)顺-(+/-)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于0.95ml DMF中，冷却到0℃，然后添加0.58ml(1.17mmol)膦腈碱P2-t-Bu(2M THF溶液)，添加结束后，该混合物加热到RT，再搅拌1h。然后，把该反应混合物加到水中，用1N盐酸将pH调整到7，用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用采用硅胶柱色谱法分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(20:1→5:1))。得到510mg(理论值的85.3％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.47min；m/z＝513(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，7.49-7.51(m，2H)，7.44-7.35(m，5H)，7.28(d，2H)，6.13(dd，2H)，5.84-5.79(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，3.93(s，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.68(q，2H)，1.52(td，1H)，1.40(s，9H)，1.23(t，3H。
实施例137
顺-(-)-{[4-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02141
125mg(0.373mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和80mg(0.373mmol)顺-(+)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于0.19ml DMF中，冷却到0℃，再添加0.19ml(0.373mmol)膦腈碱P2-t-中的(2M BuTHF溶液)。添加结束后，该混合物加热到RT，再搅拌1h。然后，把该反应混合物加到水中，用1N盐酸将pH调整到7，用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到140.5mg(73.4％理论值的)目标化合物。
[α]D 20＝-92.2°，c＝0.515，CHCl3
LC-MS(方法12)：Rt＝3.37min；m/z＝513(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.28(d，2H)，6.12(dd，2H)，5.85-5.79(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，3.92(s，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.69(q，2H)，1.53(td，1H)，1.40(s，9H)，1.23(t，3H)。
实施例138
顺-(-)-{[4-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02151
将218mg(0.652mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和141mg(0.652mmol)顺-(+)-{[(1S，3R)-3-羟基环戊基]氧}乙酸叔丁酯溶于0.19ml DMF中，冷却到0℃，再添加0.65ml(0.65mmol)膦腈碱P4-t-Bu(1M己烷溶液)。添加结束后，该混合物加热到RT，再搅拌1h。然后，把该反应混合物加到水中，用1N盐酸将pH调整到7，用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到92.1mg(理论值的27.5％)目标化合物。
[α]D 20＝-36.2°，c＝0.490，CHCl3
LC-MS(方法12)：Rt＝3.40min；m/z＝515(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.45-7.37(m，5H)，7.29(d，2H)，5.45-5.39(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.81(d，2H)，2.69(q，2H)，2.34-2.22(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.70-1.56(m，3H)，1.40(s，9H)，1.22(t，3H)。
实施例139
反-(-)-{[4-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02161
393.9mg(1.18mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和274mg(80％纯度，约1.02mmol)反-(-)-{[(4-羟基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯溶于0.59ml THF中，冷却到0℃，缓慢添加1.02ml(1.02mmol)膦腈碱P4-t-Bu(1M己烷溶液)。在0℃下搅拌1h后，把该反应混合物加到水中，用1N盐酸将pH调整到7，用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到258.3mg(理论值的42.8％)目标化合物。
[α]D 20＝-102.7°，c＝0.58，CHCl3
LC-MS(方法8)：Rt＝3.49min；m/z＝513(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.47-7.31(m，5H)，7.30-7.21(m，2H)，6.28-6.22(m，1H)，6.19-6.09(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，4.00(s，2H)，2.69(q，2H)，2.65-2.57(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29-1.20(m，2H)。
实施例140
反-(-)-{[4-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氨基}环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02171
往128.6mg(0.384mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶与74.5g反-{[(4-氨基环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯(粗产物)在0.5mlDMF中的溶液里，添加87μl(0.524mmol)二异丙基乙胺。该反应混合物在100℃加热4.5h。冷却后，添加水，再用二氯甲烷提取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到70.5mg(理论值的39.5％)目标化合物。
[α]D 20＝-195.3°，c＝0.50，CHCl3
LC-MS(方法3)：Rt＝3.20min；m/z＝512(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.39(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.47-7.30(m，7H)，6.07-6.01(m，1H)，5.90(d，1H)，5.24-5.16(m，1H)，4.65(d，1H)，4.59-4.51(m，1H)，3.98(s，2H)，2.72(q，2H)，2.20-2.10(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.42(s，9H)，1.27(t，3H)。
实施例141
顺-(+)-{[4-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环戊-2-烯-1-基]氧}乙酸叔丁酯：
将233.6mg(0.698mmol)4-氯-5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶和150.9mg(0.698mmol)顺-(-)-{[(1R，3S)-3-羟基环戊基]氧}乙酸叔丁酯溶于0.35ml DMF中，冷却到0℃，再添加0.7ml(0.7mmol)膦腈碱P4-t-Bu(1M己烷溶液)。在0℃下搅拌2h后，把该反应混合物加到水中，用1N盐酸将pH调整到7，再用二氯甲烷提取3次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：乙腈/水梯度)。得到60.9mg(理论值的17.0％)目标化合物。
[α]D 20＝+26.7°，c＝0.475，CHCl3
LC-MS(方法12)：Rt＝3.39min；m/z＝515(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(s，1H)，7.56(d，2H)，7.44-7.38(m，5H)，7.29(d，2H)，5.45-5.40(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.82(d，2H)，2.69(q，2H)，2.32-2.25(m，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.70-1.58(m，3H)，1.40(s，9H)，1.22(t，3H)。
根据通用方法D或E(参见上文)，由前面描述的化合物制备下述实施例：
Figure A200680053205D02191
Figure A200680053205D02201
Figure A200680053205D02211
Figure A200680053205D02221
Figure A200680053205D02231
Figure A200680053205D02241
Figure A200680053205D02251
Figure A200680053205D02281
Figure A200680053205D02301
Figure A200680053205D02311
Figure A200680053205D02321
Figure A200680053205D02331
Figure A200680053205D02341
实施例177
[(3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(外消旋化合物非对映体混合物)：
Figure A200680053205D02342
在70℃下，往700mg(1.62mmol)3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己醇在15ml甲苯中的溶液里，添加1.4ml11.25N氢氧化钠溶液。添加55mg(0.16mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和631mg(3.24mmol)溴乙酸叔丁酯后，该反应混合物在70℃下搅拌30小时。然后，往该反应混合物里添加330mg(1.69mmol)溴乙酸叔丁酯，在70℃下再搅拌14小时。冷却到室温后，用浓盐酸将pH调整到7。用二氯甲烷提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再减压浓缩。其残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度)。得到632mg(69％理论值的)期望产物，呈外消旋非对映体混合物状。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.47min；m/z＝547(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：[minor stereoisomer in brackets]δ＝8.62(s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，[5.69-5.64，m，1H]，5.23-5.16(m，1H)，3.99(d，2H)，[3.89，d，2H]，3.47-3.40(m，1H)，2.64(q，2H)，2.46-2.42(m，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30-1.12(m，4H)，1.20(t，3H)。
实施例178
[(3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(顺-对映体1)：
Figure A200680053205D02351
由600mg(1.10mmol)[(3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(外消旋化合物非对映体混合物)，在在手性相上对映体色谱法分离后，得到236mg(理论值的39％)纯的顺-对映体1[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；温度：30℃；洗脱剂：93％异己烷/7％乙醇]。
HPLC[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；流速：1ml/min；检测：215nm；温度：35℃；洗脱剂：93％异己烷/7％乙醇]：Rt＝6.64min。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，5.23-5.16(m，1H)，3.98(d，2H)，3.47-3.40(m，1H)，2.64(q，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30-1.10(m，4H)，1.20(t，3H)。
实施例179
[(3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(顺-对映体2)：
由600mg(1.10mmol)[(3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基)氧]乙酸叔丁酯(外消旋化合物非对映体混合物)，在手性相上对映体色谱法分离后，得到263mg(43％理论值的)纯的顺-对映体2[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×20mm；流速：15ml/min；检测：220nm；温度：30℃；洗脱剂：93％异己烷/7％乙醇]。
HPLC[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm×4.6mm；流速：1ml/min；检测：215nm；温度：35℃；洗脱剂：93％异己烷/7％乙醇]：Rt＝8.06min。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.21-7.19(m，2H)，5.23-5.16(m，1H)，3.98(d，2H)，3.47-3.40(m，1H)，2.64(q，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.41(s，9H)，1.30-1.10(m，4H)，1.20(t，3H)。
实施例180
4-[(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6*(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酯：
Figure A200680053205D02371
往2250mg(4.9mmol)5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基氧]呋喃并[2，3-d]嘧啶在100ml THF和10ml乙腈中的溶液里，添加1677mg(12.1mmol)碳酸钾。然后添加0.74ml(1054mg，5.8mmol)4-溴丁酸甲酯和72mg(0.19mmol)四-n-丁基碘化铵。该反应混合物在80℃下搅拌13小时。冷却到室温后，过滤残留物，用THF洗涤，滤液进行减压浓缩，该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(1:2))。得到2005mg(理论值的75％)目标化合物。
LC-MS(方法12)：Rt＝1.82min；m/z＝518(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.63(s，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.35-7.28(m，4H)，7.18(d，2H)，5.33-5.31(m，1H)，3.52(s，3H)，2.78-2.75(m，1H)，2.64(q，2H)，2.44-2.40(m，1H)，2.36-2.23(m，6H)，1.93-1.89(m，1H)，1.67-1.59(m，3H)，1.44-1.42(m，2H)，1.19(t，3H)。
实施例181
4-[(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸：
Figure A200680053205D02381
将500mg(0.97mmol)4-[(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酯溶于10ml二噁烷中，然后添加2.9ml1N氢氧化钠溶液。在室温下搅拌16小时。然后添加2.9ml 1N盐酸，该混合物用20ml乙酸乙酯提取。除去有机相，用硫酸钠干燥，过滤，再进行浓缩。其残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度，含有0.1％甲酸)。得到的产物溶于10ml乙酸乙酯中，用1M碳酸氢钠水溶液洗涤两次，每次10ml。除去有机相，用硫酸钠干燥，过滤，再进行浓缩。得到309mg(理论值的62％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.74min；m/z＝504(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.12(s，1H)，8.62(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.36-7.27(m，4H)，7.18(d，2H)，5.32(t，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.63(q，2H)，2.49-2.47(m，1H)，2.33-2.25(m，4H)，2.19(t，2H)，1.94-1.91(m，1H)，1.65-1.57(m，3H)，1.43-1.39(m，2H)，1.19(t，3H)。
实施例182
4-[(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酸盐：
Figure A200680053205D02391
将500mg(0.97mmol)4-[(3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酯溶于10ml二噁烷中，再添加2.9ml 1N氢氧化钠溶液。在室温下搅拌16小时。然后添加2.9ml 1N盐酸，该混合物用20ml乙酸乙酯提取。除去有机相，用硫酸钠干燥，过滤，再进行浓缩。残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度，含有0.1％甲酸)。得到411mg(理论值的77％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.88min；m/z＝504(M-HCO2H+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.36-7.29(m，4H)，7.19(d，2H)，5.33(t，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.63(q，2H)，2.49-2.47(m，1H)，2.33-2.25(m，4H)，2.19(t，2H)，1.94-1.91(m，1H)，1.66-1.58(m，3H)，1.48-1.34(m，2H)，1.19(t，3H)。
实施例183
4-[(3R)-3-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酯：
Figure A200680053205D02392
往500mg(1.2mmol)6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基氧]呋喃并[2，3-d]嘧啶在10ml THF中的悬浮液里，添加411mg(3.0mmol)碳酸钾。然后添加0.18ml(259mg，1.4mmol)4-溴丁酸甲酯和17mg(0.05mmol)四-n-丁基碘化铵。该反应混合物在80℃下搅拌13小时。然后添加10ml DMF，该混合物再在70℃下搅拌13小时。添加10ml水、1N盐酸和乙酸乙酯后，除去有机相，减压浓缩，残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度)。得到146mg(理论值的22％)目标化合物。
LC-MS(方法13)：Rt＝2.77min；m/z＝520(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.35(d，2H)，7.32-7.28(m，2H)，6.90(d，2H)，5.34-5.31(m，1H)，3.76(s，1H)，3.53(s，3H)，2.81-2.79(m，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.32-2.18(m，6H)，2.00-1.92(m，1H)，1.67-1.60(m，3H)，1.45-1.41(m，2H)。
实施例184
4-[(3R)-3-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酸甲酯：
Figure A200680053205D02401
往70mg(0.15mmol)6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基氧基]呋喃并[2，3-d]嘧啶甲酸盐在1ml THF中的溶液里，添加52mg(0.38mmol)碳酸钾。然后添加0.02ml(33mg，0.18mmol)4-溴丁酸甲酯和2mg(0.01mmol)四-n-丁基碘化铵。该反应混合物在80℃下搅拌13小时。冷却到室温后，减压浓缩，残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度，含有0.1％甲酸)。得到40mg(理论值的42％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.75min；m/z＝520(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(s，1H)，8.15(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.35(d，2H)，7.32-7.28(m，2H)，6.90(d，2H)，5.5-5.30(m，1H)，3.76(s，3H)，3.52(s，3H)，2.82-2.79(m，1H)，2.36-2.24(m，5H)，1.94-1.88(m，1H)，1.67-1.60(m，2H)，1.45-1.41(m，2H)。
实施例185
4-[(3R)-3-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸：
Figure A200680053205D02411
将113mg(0.20mmol)4-[(3R)-3-{[6-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基]丁酸甲酯溶于3ml二噁烷中，然后添加0.8ml 1N氢氧化钠溶液。在室温下搅拌16小时，然后添加0.8ml 1N盐酸和10ml乙酸乙酯。除去有机相，用硫酸钠干燥，过滤，再进行浓缩。得到95mg(理论值的90％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝1.70min；m/z＝504(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.20(宽s，1H)，8.63(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.37-7.29(m，4H)，6.91(d，2H)，5.35(t，1H)，3.76(s，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.64-2.62(m，1H)，2.40-2.32(m，4H)，2.20(t，2H)，2.02-1.98(m，1H)，1.67-1.63(m，3H)，1.43-1.39(m，2H)。
实施例186
{[(1S，3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基]氧}乙酸：
Figure A200680053205D02421
往237mg(0.43mmol){[(1S，3R)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基]氧}乙酸叔丁酯中添加10ml在二噁烷中的4N盐酸，然后在室温下搅拌16小时。减压下除去溶剂后，残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度)。得到132mg(理论值的62％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.10min；m/z＝491(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.54(s，1H)，8.63(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.20(d，2H)，5.22-5.16(m，1H)，4.03(s，2H)，3.48-3.43(m，1H)，2.63(q，2H)，2.12-2.06(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.77-1.73(m，1H)，1.29-1.08(m，4H)，1.19(t，3H)。
[α]D 20＝+62°，c＝0.525，CHCl3。
实施例187
{[(1R，3S)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基]氧}乙酸：
Figure A200680053205D02431
往215mg(0.39mmol){[(1R，3S)-3-{[5-(4-乙基苯基)-6-(2-氟苯基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}环己基]氧}乙酸叔丁酯中添加10ml在二噁烷中的4N盐酸，然后在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂后，残留物采用制备RP-mPLC进行纯化(洗脱剂：水/乙腈梯度)。得到128mg(理论值的66％)目标化合物。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.11min；m/z＝491(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝12.54(s，1H)，8.63(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.20(d，2H)，5.22-5.16(m，1H)，4.03(s，2H)，3.48-3.43(m，1H)，2.63(q，2H)，2.12-2.06(m，1H)，2.00-1.96(m，1H)，1.77-1.74(m，1H)，1.29-1.08(m，4H)，1.18(t，3H).
[α]D 20＝-57°，c＝0.660，CHCl3。
实施例188
{[1-({[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)环丁基]甲氧基}乙酸叔丁酯：
Figure A200680053205D02432
往285mg(0.68mmol)[1-({[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)环丁基]甲醇在5ml甲苯中的溶液里，添加0.6ml 11.25N氢氧化钠溶液。添加23mg(0.07mmol)四-n-丁基硫酸氢铵和267mg(1.37mmol)溴乙酸叔丁酯后，该反应混合物在70℃下搅拌20h。冷却到室温后，用浓盐酸将pH调整到7。用二氯甲烷提取3次，每次20ml。合并的有机提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩。粗产物采用制备RP-HPLC进行纯化(梯度：水/乙腈)。得到260mg(72％理论值的)期望产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝3.38min；m/z＝531(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.04-7.00(m，2H)，4.34(s，2H)，3.85(s，2H)，3.81(s，3H)，3.22(s，2H)，1.78-1.65(m，6H)，1.38(s，9H)。
实施例189
{[1-({(5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)环丁基]甲氧基}乙酸：
将237mg(0.45mmol){[1-({[5-(4-甲氧基苯基)-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧啶-4-基]氧}甲基)环丁基]甲氧基}乙酸叔丁酯溶于1ml二噁烷中，添加2ml在二噁烷中的4N盐酸，然后在RT下搅拌16h。该反应溶液减压浓缩后，残留物采用制备RP-HPLC进行纯化(梯度：水/乙腈)。得到180mg(理论值的85％)期望产物。
LC-MS(方法8)：Rt＝2.84min；m/z＝475(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.49(宽s，1H)，8.57(s，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.42-7.36(m，5H)，7.04-7.00(m，2H)，4.34(s，2H)，3.87(s，2H)，3.81(s，3H)，3.23(s，2H)，1.80-1.67(m，6H)。
B.药效评估
可以通过下述实验证明本发明化合物的药理学作用：
B-1.前列环素受体(IP受体)与人血小板膜结合的研究
将50ml人血(带有CDP稳定剂的血沉棕黄层，Maco Pharma，Langen)以160×g离心20min得到血小板膜。移去上清液(富含血小板的血浆，PRP)，然后在室温下再以2000×g离心10min。将沉淀物再悬浮于50mM三-(羟基甲基)-氨基甲烷中，它已用1N盐酸将pH调整到7.4，然后在-20℃下储存一夜。第二天，该悬浮液以80000×g在4℃下离心30min。弃去上清夜。沉淀物再悬浮于50mM三-(羟基甲基)-氨基甲烷/盐酸、0.25mM乙二胺四乙酸(EDTA)(pH 7.4)中，然后再以80000×g在4℃下离心30min。膜沉淀物溶于结合缓冲液(50M三-(羟基甲基)-氨基甲烷/盐酸，5mM氯化镁，pH 7.4)中，在-70℃下储存直到结合试验。
对于这个结合试验，在室温下在试验物质存在下，每个样品(最大0.2ml)为3nM 3H-Iloprost(592GBq/mmol，来自AmershamBioscience)与300-1000μg/ml人血小板膜培养60min。停止后，往该膜中添加冷结合缓冲液，用0.1％牛血清白蛋白洗涤。添加Ultima Gold Scintillator后，使用闪烁计数器对结合到膜上的放射性进行定量。将非特异性结合确定为在1μM Iloprost(来自Cayman Chemical，Ann Arbor)存在下的放射性，通常是<25％结合总放射性。采用GraphPad Prism程序3.02版确定结合数据(IC50值)。
本发明的化合物的代表性结果列于表1中：
表1
 
实施例编号     IC50[nM]    
6              237         
9              43          
10            18         
21            11          
24             15         
67             388         
68             34          
69             8           
84             152        
87             17         
99             34          
146           20          
154           28          
156           293         
159           83          
162            37          
168            71          
170           6           
175           13         
176           24          
181          27          
183           218       
B-2.IP-受体对全部细胞的刺激
使用表达内生IP-受体的人红白血病系(HEL)确定试验物质的IP-激动作用[Murray，R.，《FEBS Letters》，1989，1：172-174]。为此，用特定的试验物质在30℃下在缓冲液[10mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)/PBS(磷酸盐缓冲液，来自Oxoid，UK)]、1mM氯化钙，1mM氯化镁、1mM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，pH 7.4中培养悬浮细胞(4×107细胞/ml)5分钟。接着，通过添加4℃冷乙醇停止该反应，然后物料在4℃下再储存30分钟。然后，样品在4℃下以10000×g进行离心。得到的上清液弃去，沉淀用于确定在市场上购买的cAMP-放射性免疫测定(IBL，Hamburg)中的环磷酸腺苷(cAMP)的浓度。在该试验中，IP激动剂导致cAMP浓度增加，但IP拮抗剂没有任何影响。采用GraphPadPrism程序3.02版确定有效浓度(EC50值)。
B-3.活体外抑制血小板聚集
使用来自健康试验对象的血液确定抑制血小板聚集。9份血液与1份作为凝血剂的3.8％柠檬酸钠溶液混合。这种血液以900r/min离心20min。用(柠檬酸钠/柠檬酸/葡萄糖)将得到的富血小板血浆的pH值调整到pH 6.5。然后离心除去血小板，再溶于缓冲液中，再离心。将血小板沉淀溶于缓冲液中，再用2mmol/l氯化钙使其悬浮。
为了测定聚集，血小板悬浮液等分试样与试验物质在37℃下培养10min。接着，添加ADP使其聚集，并使用聚集仪中在37℃下采用Born比浊法进行测定[Bom G.V.R.，J.Physiol.(London)168，178-179(1963)]。
B-4.测定麻醉大鼠的血压
用戊硫代巴比妥(100mg/kg i.p.)麻醉体重300-350g的Wistar雄性大鼠。气管切开后，将导管插入股动脉测量血压。试验物质通过适当的载体以溶液形式由食管口服或由股静脉以静脉内给药。
C.药物组合物的应用实施例
本发明的化合物能够转化成如下药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP25)(来自BASF，路德维希港，德国)和2mg硬脂酸镁。
片重212mg。直径8mm，凸起部分半径()12mm。
生产：
使用5％PVP水溶液(w/w)使本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后，这些颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物使用通常压片机进行制(片规格：参见上文)。其压制压力的指导值是15kN。
口服悬剂：
组成：
1000mg本发明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg 
Figure A200680053205D02481
(黄原胶，来自FMC公司，宾夕法尼亚，USA)和99g水。
10ml口服悬剂相当于单剂量的100mg本发明化合物。
生产：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，往该悬浮液中添加本发明的化合物。在搅拌的同时添加水。搅拌约6h，直到Rhodigel膨胀终止。
口服液：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于单剂量的100mg本发明化合物。
生产：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。持续搅拌，直到本发明的化合物完全溶解。
静脉注射液：
将本发明的化合物溶于在生理学可接受的溶剂(例如等分试样的氯化钠溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中，其浓度低于饱和溶解度的浓度。该溶液经过消毒过滤，用消毒、无热原的注射容器包装。

Claims (13)

1、式(I)化合物
Figure A200680053205C00021
式中:
A代表O、S或N-R4，其中:
R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或(C4-C7)环烯基，
L1代表键或(C1-C4)烷二基，
Q环代表(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、5-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，其中每个基可以被下述基团相同或不同地最多双取代:氟、氯、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基和/或二-(C1-C4)烷基氨基，
其中(C1-C4)烷基本身可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
L2代表(C1-C4)烷二基，它被氟单-或双取代，并且其中一个亚甲基基团可以被O或N-R5交换，其中:
R5代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或代表(C2-C4)烯二基，
Z代表下式基团:
Figure A200680053205C00022
或
式中:
#代表与L2基团的连接点，
以及
R6代表氢或(C1-C4)烷基，
R1和R2，彼此独自地，代表选自如下的取代基:卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)酰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基，
其中(C1-C6)烷基与(C1-C6)烷氧基本身每个可以被氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或
与各自苯基环的相邻碳原子结合的两个R1和/或R2残基一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CF2-CF2-O-基团，
n和。彼此独自地代表数0、1、2或3，
以及对于R1或R2出现多次的情况，它们可以具有相同或不同的意义，
和
R3代表氢、(C1-C4)烷基或环丙基，
以及它们的盐，溶剂化物和其盐溶剂化物。
2、根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中:
A代表O，S或N-R4，其中
R4代表氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基或(C4-C7)环烯基，
L1代表键或(C1-C4)烷二基，
Q环代表(C3-C7)环烷基，(C4-C7)环烯基，5-至7-元杂环基，苯基或5-或6-元杂芳基，其中每个可以被下述基团相同或不同地最多双取代:氟，氯，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羟基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，氨基，单-(C1-C4)烷基氨基和/或二-(C1-C4)烷基氨基，
其中(C1-C4)烷基本身可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
L2代表(C1-C4)烷二基，它被氟单-或双取代，并且其中一个亚甲基基团可以被O或N-R5交换，其中:
R5代表氢、(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基，
或代表(C2-C4)烯二基，
Z代表下式基团:
Figure A200680053205C00041
或
Figure A200680053205C00042
式中:
#代表与L2基团的连接点，
以及
R6代表氢或(C1-C4)烷基，
R1和R2，彼此独自地代表选自下述的取代基:卤素、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)酰基、氨基、单-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)酰基氨基，
其中(C1-C6)烷基与(C1-C6)烷氧基本身每个可以被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基取代，
或
与各自苯环相邻碳原子结合的两个R1和/或R2残基一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CF2-CF2-O-基团，
n和。彼此独自地代表数0、1、2或3，
以及对于R1或R2出现多次的情况，它们可以具有相同或不同的意义，
和
R3代表氢、(C1-C4)烷基或环丙基，
以及它们的盐，溶剂化物和其盐溶剂化物。
3、根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中
A代表O或N-R4，其中
R4代表氢，(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，
L1代表键或(C1-C3)烷二基，
Q环代表(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，5-至7-元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，其中每个可以被下述基团相同或不同最多双取代:氟，氯，(C1-C3)烷基，三氟甲基，羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和/或二乙基氨基，
其中(C1-C3)烷基本身可以被羟基，甲氧基，乙氧基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基或二乙基氨基取代，
L2代表(C1-C3)烷二基，它可被氟单-或双取代，代表(C2-C3)烯二基或代表式基团*-M-CR7R8-，*-M-CH2-CR7R8-或*-CH2-M-CR7R8-的基团，
其中
*代表与Q环的连接点，
M是O或N-R5，其中
R5是氢，(C1-C3)烷基或环丙基，
和
R7和R8，彼此独自地，是氢或氟，
Z代表下式基团:
Figure A200680053205C00051
或
Figure A200680053205C00052
其中:
#代表与L2基团的连接点，
和
R6代表氢，甲基或乙基，
R1和R2，彼此独自地，代表选自如下的取代基:氟，氯，氰基，(C1-C5)烷基，(C2-C5)烯基，(C3-C6)环烷基，(C4-C6)环烯基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C5)酰基，氨基，单-(C1-C4)烷基氨基，二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基
或
与各自苯基环的相邻碳原子结合的两个R1和/或R2残基一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-或-O-CF2-O-基团，
n和。彼此独自地代表数0、1、2或3，
以及对于R1或R2出现多次的情况，它们可以具有相同或不同的意义，
和
R3代表氢或(C1-C3)烷基，
以及它们的盐，溶剂化物和其盐溶剂化物。
4、根据权利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中
A代表O或N-R4，其中
R4是氢或(C1-C4)烷基，
L1代表键或(C1-C3)烷二基，
Q环代表(C4-C6)环烷基，(C5-C6)环烯基，5-或6-元杂环基或苯基，其中每个可以被下述基团相同或不同地最多双取代:氟、氯、(C1-C3)烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和/或二乙基氨基，
L2代表(C1-C3)烷二基，它可被氟单-或双取代，代表(C2-C3)烯二基或代表式*-M-CR7R8-、*-M-CH2-CR7R8-或*-CH2-M-CR7R8-基团，其中
*代表与Q环的连接点，
M是O或N-R5，其中
R5是氢或(C1-C3)烷基，
和
R7和R8，彼此独自地代表氢或氟，
Z代表下式基团:
Figure A200680053205C00061
或
Figure A200680053205C00062
其中:
#代表与L2基团的连接点，
和
R6代表氢、甲基或乙基，
R1和R2，彼此独自地代表选自下述的取代基:氟、氯、氰基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C3-C6)环烷基、(C4-C6)环烯基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C5)酰基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基
或
与各自苯基环的相邻碳原子结合的两个R1和/或R2残基一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-或-O-CF2-O-基团，
n和o，彼此独自地代表数0、1或2，
以及对于R1或R2出现两次的情况，它们可以具有相同或不同的意义，
和
R3代表氢或(C1-C3)烷基，
以及它们的盐，溶剂化物以及其盐溶剂化物。
5、根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其中:
A代表O或NH，
L1代表键、亚甲基，乙烷-1，1-二基或乙烷-1，2-二基，
Q环代表环丁基、环戊基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基或苯基，其中每个可以相同或不同地被氟、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和/或二甲基氨基最多二取代，
L2代表(C1-C3)烷二基、(C2-C3)烯二基或式*-M-CH2-或*-M-CH2-CH2-基团，其中:
*代表与Q环的连接点，
和
M代表O或N-R5，其中
R5是氢或(C1-C3)烷基，
Z代表下式基团:
Figure A200680053205C00081
或
Figure A200680053205C00082
其中:
#代表与基团L2的连接点，
以及
R6代表氢、甲基或乙基，
R1和R2，彼此独自地代表选自氟、氯、氰基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C3-C6)环烷基、(C4-C6)环烯基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C5)酰基、氨基、单-(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)酰基氨基的取代基，
或
与各自苯环的相邻碳原子键合的两个残基R1和/或R2一起构成式-O-CH2-O-、-O-CHF-O-或-O-CF2-O-基团，
n和o，彼此独自地代表数0、1或2，
在R1或R2出现两次的情况下，它们的意义在每种情况下可是相同或不同的，
以及
R3代表氢，
以及它们的盐，溶剂化物以及其盐溶剂化物。
6、根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其中
A代表O或NH，
L1代表键、亚甲基或乙烷-1，1-二基，
Q环代表环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，吡咯烷基，哌啶基或苯基，其中每个可以相同或不同地被氟、甲基、羟基和/或甲氧基最多二取代，
L2是(C1-C3)烷二基，(C2-C3)烯二基或式*-M-CH2-或*-M-CH2-CH2-基团，其中:
*代表与Q环的连接点，
以及
M代表O或NH，
Z代表下式基团:
Figure A200680053205C00091
或
其中:
#代表与基团L2的连接点
以及
R6代表氢、甲基或乙基，
R1代表选自氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、三氟甲基和甲氧基的取代基，
R2代表选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、n-丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲基氨基和乙基氨基的取代基，
n和o，彼此独自地代表数0、1或2，
在R1或R2出现两次的情况下，它们的意义在每种情况下可是相同或不同的，
以及
R3代表氢，
以及它们的盐，溶剂化物以及其盐溶剂化物。
7、根据权利要求1-6所述的式(I)化合物的生产方法，其中Z代表-COOH或-C(＝O)-COOH，其特征在于或者:
[A]下式(II)化合物:
式中R1、R2、R3、n和o具有权利要求1-6给出的各自意义，
以及
X1代表离去基团，例如卤素，特别地氯，
在碱存在下，任选地在惰性溶剂中，与下式(III)化合物进行反应:
Figure A200680053205C00101
其中A、L1、L2和Q具有权利要求1-6给出的各自意义，
以及
Z1代表氰基或式-[C(O)]y-COOR6A基团，其中
y代表数0或1
以及
R6A代表(C1-C4)烷基，
得到下式(IV)化合物:
Figure A200680053205C00102
其中A、L1、L2、Q、Z1、R1、R2、R3、n和。具有前面给出的各自意义，
或
[B]下式(V-1)化合物:
Figure A200680053205C00103
其中R1、R3、X1和n具有权利要求1-6给出的各自意义，
在碱存在下，任选地在惰性溶剂中，与式(III)化合物进行反应，得到下式(VI-1)化合物:
Figure A200680053205C00111
其中A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3和n具有前面给出的各自意义，然后在惰性溶剂中，溴化得到下式化合物(VII-1):
其中A、L1、L2、Q、Z1、R1、R3和n具有前面给出的各自意义，
然后在惰性溶剂中，在碱与适当钯催化剂存在下，这些化合物与下式(VIII-1)苯基硼酸进行偶联:
其中R2和。具有权利要求1-6给出的意义，
得到式化合物(IV)，
或
[C]下式(V-2)化合物:
Figure A200680053205C00121
其中R2、R3、X1和。具有权利要求1-6给出的各自意义，
在碱存在下，任选地在惰性溶剂中，与式(III)化合物进行反应得到下式化合物(VI-2):
Figure A200680053205C00122
其中A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3和。具有前面给出的各自意义，然后在惰性溶剂中，溴化得到式化合物(VII-2):
Figure A200680053205C00123
其中A、L1、L2、Q、Z1、R2、R3和。具有前面给出的各自意义，
以及在惰性溶剂中，在碱与适当钯催化剂存在下，这些化合物与下式(VIII-2)苯基硼酸进行偶联:
Figure A200680053205C00124
其中R1和n具有权利要求1-6给出的意义，
得到式(IV)化合物，
而在每种情况下得到的式(IV)化合物通过水解酯-或氰基基团Z1转化成下式(I-A)羧酸:
Figure A200680053205C00131
其中A、L1、L2、Q、R1、R2、R3、n、o和y具有前面给出的各自意义，
任选地，使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将这些化合物转化成它们的溶剂化物、盐和/或其盐溶剂化物。
8、根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)化合物，用于治疗和/或预防疾病。
9、根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)化合物在生产用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。
10、药物，它含有根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)化合物，与惰性、无毒的在药物上可接受的赋形剂联用。
11、药物，含有根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)化合物，与另外的活性物质联用。
12、根据权利要求10或11所述的药物，它用于治疗和/或预防心血管疾病。
13、使用有效量的至少一种根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或根据权利要求10-12中任一项权利要求所述的药物治疗和/或预防人和动物心血管疾病的方法。
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