JP2009523711A

JP2009523711A - 新規環状置換フロピリミジン誘導体および心臓血管疾患を処置するためのその使用

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Publication number: JP2009523711A
Application number: JP2008546192A
Authority: JP
Inventors: トーマス・ランペ; エヴァ−マリア・ベッカー; ライムント・カスト; ハルトムート・ベック; マリオ・イェスケ; ヨアヒム・シューマッハー; フリーデリケ・シュトール; マルティナ・クライン; メティン・アクババ; アンドレアス・クノール; ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; ラルス・ベルファッカー; アレクサンダー・ヒリッシュ; グンター・カリヒ; マルク・マイニングハウス; カール−ハインツ・シュレンマー; ルドルフ・ショーエ−ロープ
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-08
Publication date: 2009-06-25
Also published as: CN101384602A; IL192081A0; DE102005061171A1; RU2008129364A; DE502006007450D1; EP1966218A1; ATE473982T1; US8324222B2; US20110124665A1; EP1966218B1; BRPI0620647A2; ES2347593T3; WO2007079861A1; CA2633698A1; AU2006334855A1; KR20080081325A

Abstract

この発明は、新規環状置換フロピリミジン誘導体、その製造方法、特に心臓血管疾患を処置および／または予防する、疾患の処置および／または予防のためのその使用、疾患を処置および／または予防する医薬の製造のためのその使用に関連する。

Description

この出願は、新規環状置換フロピリミジン誘導体、その製造方法、並びに、特に心臓血管疾患を処置およびまたは予防する、疾患の処置および／または予防のためのその使用、疾患を処置および／または予防する医薬の製造のためのその使用に関連する。

プロスタサイクリン（ＰＧＩ_２）は、アラキドン酸の誘導体である生理活性プロスタグランジン類の一つに属する。ＰＧＩ_２は、内皮細胞におけるアラキドン酸の主要代謝産物であり、強力な血管拡張剤であり、そして血小板凝集阻害剤である。ＰＧＩ_２は、強力な血管収縮剤であり、血小板凝集刺激剤であるトロンボキサンＡ_２（ＴｘＡ_２）の生理学的拮抗薬であり、従って、血管ホメオスタシスの維持に貢献している。ＰＧＩ_２レベルの低下は、様々な心臓血管疾患の発症の一つの原因であると推定されている[Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578] 。

ホスホリパーゼＡ_２によるリン脂質からアラキドン酸の放出後、ＰＧＩ_２は、シクロオキシゲナーゼ、次いでＰＧＩ_２合成酵素によって合成される。ＰＧＩ_２は、貯蔵されずに、合成されると直ちに放出されて局所的に作用を及ぼす。ＰＧＩ_２は、不安定な分子であり、急速に（半減期約３分）かつ非酵素的に不活性な代謝産物、６−ケト−プロスタグランジン−Ｆ１αに転換する [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344] 。

ＰＧＩ_２の生物学的作用は、プロスタサイクリン受容体、またはＩＰ受容体と呼ばれている膜結合受容体に結合することによって起こる[Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226] 。ＩＰ受容体は、７つの膜貫通ドメインによって特徴付けられるＧタンパク結合受容体の一つである。ヒトＩＰ受容体に加えて、プロスタサイクリン受容体は、またラットおよびマウスからクローニングされてきた[Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578] 。平滑筋では、ＩＰ受容体の活性化によって、ｃＡＭＰのＡＴＰからの変換を触媒するアデニレートシクラーゼの刺激がもたらされる。細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇は、プロスタサイクリン誘発血管拡張および血小板凝集阻害をもたらす。血管活性特性に加えて、抗増殖性作用[Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240]および抗動脈硬化性作用 [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794] もまた、ＰＧＩ_２の場合に述べられてきた。更に、ＰＧＩ_２は、また転移の形成を抑制する[Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64] 。こうした作用が、ｃＡＭＰ形成の刺激によるものか、あるいは、ホスホイノシチドカスケードのようなそれぞれの標的細胞中の他のシグナル伝達経路[Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21]およびカリウムチャネルのＩＰ受容体介在活性化によるものかは、はっきりしない。

ＰＧＩ_２の作用は、概して治療的に有益であるけれども、ＰＧＩ_２の臨床的応用は、その化学的かつ代謝的不安定性によって極度に制限されている。より安定なＰＧＩ_２アナログ、たとえば、イロプロスト[Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S]およびトレプロスティニル [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586]が、利用可能となっているが、しかしながらこれらの化合物は、依然として作用時間が非常に短い。更に、こうした物質は、厄介な投与ルート（たとえば、連続点滴、皮下あるいは繰り返し吸入することによる）によってしか患者に投与することができない。こうした投与ルートは、また、たとえば、注入部位の感染あるいは痛みといった更なる副作用を伴いうる。患者に経口投与するために、これまで利用可能な唯一のＰＧＩ_２誘導体である、ベラプロストの使用[Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125]も、作用時間が短いことからやはり制限されている。

この出願に述べられている化合物は、ＰＧＩ_２と比較して、化学的にかつ代謝的に安定であり、ＩＰ受容体の非プロスタノイドアクティベーターであり、これはＰＧＩ_２の生物学的活性を模倣したものであり、従って、疾患、特に心臓血管疾患の処置に使用することができる。

ＤＥ１８１７１４６、ＥＰ１０１８５１４、ＥＰ１１３２０９３、ＷＯ０２／０９２６０３、ＷＯ０３／０２２８５２、ＷＯ２００５／０９２８９６、ＷＯ２００５／１２１１４９およびＷＯ２００６／００４６５８には、様々な４−オキシ−、４−チオ−および／または４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体および疾患の処置のためのその使用が述べられている。ＷＯ０３／０１８５８９には、４−アミノフロピリミジンが、心臓血管疾患の処置のためのアデノシンキナーゼ阻害剤として開示されている。いくつかの４−アミノフロピリミジン誘導体の製造については、Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342, Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10): 1434-1439 および Yakugaku Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033に公表された。二環式のヘテロアリール核構造を有する化合物は、ＷＯ００／７５１４５中で細胞接着の阻害剤として請求されている。

この出願のフレームワーク内で請求されている化合物は、技術水準から化合物を対比すると、一定の空間的距離をおいて、４の位置を介して、カルボン酸またはカルボン酸様官能性と結合している５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン核構造によって特徴付けられている。

本発明は、一般式（Ｉ）：

《式中、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルを示す］を表し、
Ｌ^１は、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、
環Ｑは、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、５員〜７員の複素環、フェニル、または５員または６員のヘテロアリール｛いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび／またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって置換されていてもよい］｝を表し、
Ｌ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルを示すか、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケンジイルを表す］で置き換えられていてもよく、
Ｚは、

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを示す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アシルアミノから成る群より選択される置換基
［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、それぞれ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノで置換されていてもよい］を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２は、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し
そして、Ｒ^１またはＲ^２が１個より多く存在する場合は、それらは、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはシクロプロピルを表す》
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。

式（Ｉ）によって含まれ、下記に述べられている化合物が、まだ、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではない場合であっても、本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；式（Ｉ）によって含まれ、下記に述べられている式の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物；そして式（Ｉ）によって含まれ、出願の実施例として下記に述べられている化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。

本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在しうる。それ故、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーならびにそれらのそれぞれの混合物を含んでなる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこうした混合物から、公知の方法で立体異性的に均一な成分を単離することができる。

本発明による化合物が互変異性体形態として存在しうる場合は、本発明は互変異性体形態のすべてを含んでなる。

本発明による化合物の生理学的に許容される塩が、本発明の範囲内の塩として好ましい。それとしては医薬適用には適切ではない塩であっても、たとえば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩もまた含まれる。

本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個までの炭素原子を有する有機アミン（例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩が含まれる。

本発明のフレームワークでは、溶媒分子と配位結合して複合体を固体または液体状態で形成する本発明による化合物の形態が、溶媒和物と呼ばれる。水和物は、配位結合が水との間でおこなわれる溶媒和物の特定の形態である。本発明の範囲内では、溶媒和物としては水和物が好ましい。

更に、本発明は、また本発明による化合物のプロドラッグも含んでなる。“プロドラッグ”という用語は、それとしては生物学的に活性であってもよいし、あるいは不活性であってもよいが、それらが体内に存在する間に本発明による化合物に変換される（たとえば、代謝的に、あるいは加水分解で）化合物を含む。

特に、式（Ｉ）において、
Ｚが、式：

の基を表す、式（Ｉ）の化合物の場合には、本発明は、またこうした化合物の加水分解されうるエステル誘導体をも含む。これには、酵素的あるいは化学的なルートによって、生理学的媒体中で、下記に述べられている生物学的試験の条件で、および特にイン・ビボで、加水分解され、概して生物学的に活性である化合物として、遊離のカルボン酸になりうるエステルが含まれる。アルキル基が直線状であっても、分枝状であってもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルエステルが、こうしたエステルとして好ましい。メチルまたはエチルエステルが特に好ましい（Ｒ^６残基の対応する定義も参照）。

本発明の範囲では、別途明記しない限り、置換基は次の意味を有する：
本発明の範囲では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _５）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _３）−アルキルは、１〜６個、１〜５個、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基が好ましく、そして１〜３個の炭素原子を有するものが特に好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

本発明の範囲では、（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルケニルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _５）−アルケニルは、２〜６個または２〜５個の炭素原子を有し、且つ一つまたは二つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル残基を表す。２〜５個の炭素原子を有し、且つ一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。

本発明の範囲では、（Ｃ _２ −Ｃ _４）−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有し、且つ一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル残基を表す。２〜４個の炭素原子を有する直鎖のアルキニル残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。

本発明の範囲では、（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルカンジイルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _３）−アルカンジイルは、１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルを表す。１〜４個または１〜３個の炭素原子を有する直鎖状のアルカンジイルラジカルが、それぞれの場合に好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：メチレン、１，２−エチレン、エタン−１，１−ジイル、１，３−プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１，４−ブチレン、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイルおよびブタン−２，３−ジイル。

本発明の範囲では、（Ｃ _２ −Ｃ _４）−アルケンジイルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _３）−アルケンジイルは、２〜４個または２〜３個の炭素原子を有し、かつ最高２個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルケニルラジカルを表す。２〜４個または２〜３個の炭素原子を有し、かつ一個の二重結合を有する直鎖状のアルケンジイルラジカルが、それぞれの場合に好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，１−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル，ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイルおよびブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル。

本発明の範囲では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ残基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。

本発明の範囲では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルチオおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルチオは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ残基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオ残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。

本発明の範囲では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル］、（Ｃ _１ −Ｃ _５）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルカノイル］および（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル］は、１の位置で二重結合している酸素原子を持ち、そして１の位置を介して結合している、１〜６個、１〜５個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル残基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアシル残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリルおよびピバロイル。

本発明の範囲では、モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノ残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。

本発明では、ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルアミノは、それぞれ１〜６個または１〜４個の炭素原子を持つ、二つの同一または異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。それぞれ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノ残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。

本発明の範囲では、（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アシルアミノおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アシルアミノは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有しているアミノ基を表す。１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。

本発明の範囲では、（Ｃ _３ −Ｃ _７）−シクロアルキルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _６）−シクロアルキルは、３〜７個または３〜６個の炭素原子を有する単環の飽和シクロアルキル基を表す。３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル残基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。

本発明の範囲では、（Ｃ _４ −Ｃ _７）−シクロアルケニル、（Ｃ _４ −Ｃ _６）−シクロアルケニルおよび（Ｃ_５−Ｃ_６）−シクロアルケニルは、４〜７個、４〜６個または５若しくは６個の炭素原子を有し、且つ二重結合を有する単環のシクロアルキル基を表す。４〜６個の炭素原子を有するシクロアルケニル残基が好ましく、または５若しくは６個の炭素原子を有するシクロアルケニル残基が特に好ましい。好ましい例としては、次の基が言及されうる：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。

本発明の範囲では、５員〜７員の複素環(heterocycle)は、５〜７個の環原子を有する飽和または一部不飽和の複素環を表し、これはＮおよび／またはＯの群からの１個または２個の環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子および／または、必要に応じて、環窒素原子を介して結合している。Ｎおよび／またはＯの群からの１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の飽和複素環が優先される。例には次のものが含まれる：ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルが優先される。

本発明の範囲では、５員または６員のヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有する芳香族複素環（複素環式芳香族化合物）を表し、これは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群からの１個または２個の環ヘテロ原子を含み、かつ環炭素原子および／または、必要に応じて、環窒素原子を介して結合している。例には次のものが含まれる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニル。６員のヘテロアリールラジカル、たとえば、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが優先される。

本発明の範囲では、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好ましい。

残基が本発明による化合物中で置換されている場合、特段、明記しない限り、残基は、一置換または多置換されていてよい。この発明の範囲では、１個より多く存在する残基のすべての場合、その意味は互いに独立している。１個、２個または３個の同一または相異なる置換基を有する置換が好ましい。１個の置換基を有する置換が特に好ましい。

本発明の範囲では、式（Ｉ）において、
Ａが、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルを示す］を表し、
Ｌ^１は、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、
環Ｑが、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、５員〜７員の複素環、フェニル、または５員または６員のヘテロアリール｛いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび／またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって置換されていてもよい］｝を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルを示すか、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケンジイルを表す］で置き換えられていてもよく、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを示す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アシルアミノから成る群より選択される置換基
［そして、更に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、それぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノで置換されていてもよい］を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が１個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはシクロプロピルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が好ましい。

本発明の範囲では、式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを示す］を表し、
Ｌ^１が、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルを表し、
環Ｑが、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、５員または６員の複素環、フェニル、または５員または６員のヘテロアリール｛いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび／またはジエチルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノによって置換されていてもよい］｝を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル［この（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい］、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイル、または式^＊−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−、^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＲ^７Ｒ^８−若しくは^＊−ＣＨ_２−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−
｛ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
Ｍは、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはシクロプロピルである］であり、
そして、
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素またはフッ素である｝の基を表し、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを表す］の基を示し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アシルアミノから成る群より選択される置換基を示すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が１個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に好ましい。

本発明の範囲のおいては、式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである］を表し、
Ｌ^１が、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルを表し、
環Ｑが、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、５員または６員の複素環またはフェニル［いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび／またはジエチルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい］を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル［この（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい］、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイルまたは式^＊−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−、^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＲ^７Ｒ^８−若しくは^＊−ＣＨ_２−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−
｛ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
Ｍは、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである］であり、
そして、
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素またはフッ素である｝の基を表し、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを表す」の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が２個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物がとりわけ特に好ましい。

本発明の範囲においては、式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｌ^１が、結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを表し、
環Ｑが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニル［いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよび／またはジメチルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい］を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイル、または式^＊−Ｍ−ＣＨ_２−若しくは^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
｛ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
そして、
Ｍは、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである］を示す｝の基を表し、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを示す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数（ここで、Ｒ^１またはＲ^２が２個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよい）を表し、
そして、
Ｒ^３が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に重要である。

本発明の範囲においては、式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｌ^１が、結合、メチレンまたはエタン−１，１−ジイルを表し、
環Ｑが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはフェニル［いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、ヒドロキシルおよび／またはメトキシによって最高２個まで置換されていてもよい］を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイル、または式^＊−Ｍ−ＣＨ_２−若しくは^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
（ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
そして、
Ｍは、ＯまたはＮＨを示す）の基であり、
Ｚが、

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを示す］の基を表し、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成る群より選択される置換基を表し、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノから成る群より選択される置換基を表し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が２個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物がとりわけ特に重要である。

残基のそれぞれの組み合わせおよび／または好ましい組み合わせ中に与えられている残基の詳細な定義は、また、述べられている残基のそれぞれの組み合わせとは無関係に、別の組み合わせの任意の別の残基の定義に置き換えられる。

上記に述べられている好ましい範囲の二つまたはそれ以上の組み合わせが、とりわけ特に好ましい。

本発明は、更に、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎおよびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｘ^１は、ハロゲンのような脱離基、特に塩素を表す）
の化合物に、塩基の存在下で（必要ならば不活性溶媒中）、式（ＩＩＩ）：

｛式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２およびＱは、上記に付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｚ^１は、シアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］_ｙ−ＣＯＯＲ^６Ａ［式中、
ｙは、０または１の数を示し、
そして、
Ｒ^６Ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを示す］の基を表す｝
の化合物を加えて反応させて、
式（ＩＶ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎおよびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）
の化合物にするか、

または、
［Ｂ］
式（Ｖ−１）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘ^１およびｎは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下で（必要ならば不活性溶媒中）、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−１）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中で、たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、ブロム化して、式（ＶＩＩ−１）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式（ＶＩＩＩ−１）：

（式中、Ｒ^２およびｏは、上記に付与されている意味を有する）のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式（ＩＶ）の化合物にするか、

または、
［Ｃ］
式（Ｖ−２）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１およびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物を、塩基の存在下で（必要ならば不活性溶媒中）、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−２）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中、たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで、ブロム化して、式（ＶＩＩ−２）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式（ＶＩＩＩ−２）：

（式中、Ｒ^１およびｎは、上記に付与されている意味を有する）のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式（ＩＶ）の化合物とし、
そして、次いでそれぞれの場合、この結果生じた式（ＩＶ）の化合物を、エステルまたはシアノ基Ｚ^１を加水分解することによって、式（Ｉ−Ａ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｏおよびｙは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）のカルボン酸に変換し、
そして、これを、必要ならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を加えて、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、本発明による式（Ｉ）においてＺが−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨである、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画のような炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンのようなハロゲン化炭化水素類、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルのような他の溶媒である。また、上記に述べられている溶媒の混合物を使用することも可能である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合物の使用が好ましい。

しかしながら、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）では、また必要ならば、溶媒を使用することなく行うこともできる。

通例の無機または有機塩基が、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）の場合の塩基として適切である。好ましくは、こうしたものには、たとえば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム水酸化物のような水酸化アルカリ、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム炭酸塩のようなアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチレートのようなアルカリアルコレート、ナトリウムまたはカリウム水素化物のようなアルカリ水素化物、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムのような有機金属化合物、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような有機アミンが含まれる。

アルコール誘導体［（ＩＩＩ）においてＡ＝Ｏ］との反応の場合は、たとえば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕであるホスファゼン塩基（いわゆる“Schwesinger bases”)もまた適切である[たとえば、 R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)参照] 。

アミン誘導体［（ＩＩＩ）においてＡ＝Ｎ］との反応の場合は、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンを塩基として用いるのが好ましい。しかしながら、必要ならば、こうした反応は、更に補助塩基を添加することなく過剰のアミン成分（ＩＩＩ）を用いて行うこともできる。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）においてＡ＝Ｏ］との反応の場合は、カリウム若しくはセシウム炭酸塩またはホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−ＢｕおよびＰ４−ｔ−Ｂｕが好ましい。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）は、必要ならば、クラウンエーテルを添加して行うことが有利である。

変法においては、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）は、塩基としてアルカリ水酸化物水溶液と、更に溶媒として、上記で述べられている炭化水素類またはハロゲン化炭化水素類の一つを含む二相混合物中で、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩またはテトラブチルアンモニウムブロミドのような相間移動触媒を用いて行うこともできる。

アミン誘導体［（ＩＩＩ）においてＡ＝Ｎ］との反応の場合、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）および（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）は、一般に、＋５０℃〜＋１５０℃の温度範囲で行われる。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）において、Ａ＝Ｏ］との反応の場合、一般に、この反応は−２０℃〜＋１２０℃、好ましくは、０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われる。

工程（ＶＩ−１）→（ＶＩＩ−１）または（ＶＩ−２）→（ＶＩＩ−２）のブロム化は、溶媒としてハロゲン化炭化水素（特にテトラクロロメタン）中で、＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で行われる。適切なブロム化剤としては、臭素元素(elemental bromine)および特にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、必要ならば、開始剤としてα，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を加える。

工程（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ−２）→（ＩＶ）の場合の不活性溶媒は、たとえば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリル、あるいは更に水のような他の溶媒である。上記に述べられている溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルスルホキシドと水の混合物が好ましい。

通例の無機塩基が、工程（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ−２）→（ＩＶ）の場合の塩基として適切である。こうしたものには、特に、リチウム、ナトリウムまたはカリウム水酸化物のような水酸化アルカリ、ナトリウムまたはカリウム炭酸水素塩のようなアルカリ炭酸水素塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウム炭酸塩のようなアルカリ、またはアルカリ土類炭酸塩、または二ナトリウムまたは二カリウムリン酸水素塩のようなアルカリリン酸水素塩が含まれる。ナトリウムまたはカリウム炭酸塩の使用が好ましい。

工程（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ２）→（ＩＶ）［“Ｓｕｚｕｋｉカップリング”］の場合の適切なパラジウム触媒には、たとえば、パラジウム・活性炭、パラジウム（ＩＩ）アセタート、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス−（アセトニトリル）−パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体がある［たとえば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)参照］。

反応（ＶＩＩ−１）＋（ＶＩＩＩ−１）→（ＩＶ）および（ＶＩＩ−２）＋（ＶＩＩＩ２）→（ＩＶ）は、一般に、＋２０℃〜＋１５０℃、好ましくは、＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で行われる。

工程（ＩＶ）→（Ｉ−Ａ）におけるエステルまたはニトリル基（Ｚ^１）の加水分解は、不活性溶媒中のエステルまたはニトリルを酸または塩基で処理することによる、通例の方法によって行われ、後者の場合、最初に形成される塩を、酸と処理することによって遊離カルボン酸に変換させる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、エステル開裂は、酸で行うのが好ましい。

エステル開裂の場合、水または通例の有機溶媒が、こうした反応の場合の不活性溶媒として好適である。こうしたものには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような他の溶媒が含まれる。上記に述べられている溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基エステル加水分解の場合は、水に、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールを加えた混合物の使用が好ましく、そしてニトリル加水分解の場合は、水および／またはｎ−プロパノールの使用が好ましい。トリフルオロ酢酸との反応の場合は、ジクロロメタンの使用が好ましく、そして塩化水素との反応の場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することが好ましい。

通例の無機塩基が塩基として好適である。こうしたものには、好ましくは、ナトリウム、リチウム、カリウムまたはバリウム水酸化物のようなアルカリまたはアルカリ土類水酸化物またはナトリウム、カリウムまたはカルシウム炭酸塩のようなアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩が含まれる。ナトリウムまたはリチウム水酸化物が特に好ましい。

硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはその混合物が、一般的にエステル開裂のための酸として適切であり、必要ならば、水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に好ましく、そしてメチルエステルの場合は、塩酸が好ましい。

エステル開裂は、通例、０℃〜＋１００℃、好ましくは、＋０℃〜＋５０℃の温度範囲で行われる。ニトリル加水分解は、通例、＋５０℃〜＋１５０℃、好ましくは、＋８０℃〜＋１２０℃の温度範囲で行われる。

上記に述べられている反応は、常圧、加圧または減圧下（たとえば、０．５〜５バール）で行うことができる。それぞれの場合、通例、常圧が使用される。

式（Ｉ）において、Ｚが式：

の基を表す式（Ｉ）の本発明による化合物は、Ｚ^１がシアノを表す式（ＩＶ）の化合物を、不活性溶媒中で、塩化アンモニウムの存在下でアルカリアジドと反応させるか、必要ならば、触媒の存在下でトリメチルシリルアジドと反応させることによって製造することができる。

この反応の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画のような炭化水素類、またはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような他の溶媒である。また、上記に述べられている溶媒の混合物を使用することも可能である。トルエンの使用が好ましい。

特に、塩化アンモニウムの存在下でのナトリウムアジドが、またはトリメチルシリルアジドがアジド試薬として好適である。後者の反応は、触媒の存在下でより有利に行うことができる。ジ−ｎ−ブチル錫酸化物、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛のような化合物が特にこのために好適である。トリメチルシリルアジドを、ジ−ｎ−ブチル錫酸化物と組み合わせて使用することが好ましい。

通例、この反応は、＋５０℃〜＋１５０℃、好ましくは、＋６０℃〜＋１１０℃の温度範囲で行われる。この反応は、常圧、加圧または減圧下（たとえば、０．５〜５バール）で行うことができる。通例、常圧で行われる。

式（Ｉ）において、Ｚが、式：

の基を表す式（Ｉ）の本発明による化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｚ^１は、メトキシまたはエトキシカルボニルを表す）の化合物を、最初に、不活性溶媒中でヒドラジンを加えて、式（ＩＸ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎおよびｏは、上記で付与されているそれぞれの意味を有する）
の化合物に変換し、
次いで、これを不活性溶媒中で、ホスゲンまたはホスゲン等価物（たとえば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）と反応させることによって製造することができる。

この反応シークエンスの最初の工程のための好適な不活性溶媒としては、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類がある。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。メタノールとテトラヒドロフランの混合物の使用が好ましい。二番目の反応工程は、エーテル中、特にテトラヒドロフラン中で行うのが好ましい。この反応は、通例、常圧、０℃〜＋７０℃の温度範囲で行われる。

式（Ｉ）において、Ｌ^２が、式^＊−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−または^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＲ^７Ｒ^８−（式中、Ｍ、Ｒ^７およびＲ^８は、上記に付与されている意味を有する）の基を表す式（Ｉ）の本発明による化合物は、代替的には、式（Ｘ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｍ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎおよびｏは、それぞれ上記に付与されている意味を有する）の化合物を、塩基の存在下で、必要ならば、不活性溶媒中で、式（ＸＩ）：

［式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＺ^１は、それぞれ上記に付与されている意味を有し、
ｍは、０または１の数を表し、
そして、
Ｘ^２は、脱離基（たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート）を表す］
の化合物を加えるか、
または、Ｌ^２が、^＊−Ｍ−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す場合、式（ＸＩＩ）：

（式中、Ｚ^１は、上記に付与されている意味を有する）
の化合物を加えて、
式（ＩＶ−Ａ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｍ、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、ｍ、ｎおよびｏは、それぞれ上記に付与されている意味を有する）
の化合物に変換することによって製造することもでき、そして、次いでこれを前記に述べられている方法によって更に処理する。

式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩ）、（Ｖ−１）または（Ｖ−２）の化合物から出発して、式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、ＭおよびＱは、上記に付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｔは、水素または一時的なＯ−またはＮ−保護基を表す）
の化合物を加えて、
塩基触媒反応によって、
そして、
更に、同様に、前記に述べられている方法バリエント［Ｂ］または［Ｃ］と同様な反応によって、得ることができ、そして、反応シークエンス（Ｖ−１）または（Ｖ−２）→（ＩＶ−Ａ）の場合は、それぞれの方法工程の順番は、所望であれば、変更することもできる（下記に付与されている反応スキーム２−９参照）。

工程（Ｘ）＋（ＸＩ）または（ＸＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（Ｘ）の場合、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（Ｖ−１）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−１）または（Ｖ−２）＋（ＩＩＩ）→（ＶＩ−２）の場合に述べられている溶媒、塩基および反応温度のようなこの反応パラメーターが、同様に使用される。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ−１）、（ＶＩＩＩ−１）、（Ｖ−２）、（ＶＩＩＩ−２）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、商業上利用可能であるか、文献から知られているか、または文献に知られている方法に準じて製造することができる。（たとえば、ＷＯ０３／０１８５８９参照；また反応スキーム１参照）。

本発明による化合物の製造は、次の合成スキームによって図解することができる：
スキーム１

スキーム２

スキーム３

スキーム４

スキーム５

スキーム６

スキーム７

［Ｙ＝Ｏ、ＮＨまたはＣＨ_２］

スキーム８

スキーム９

［Ａ＝ＯまたはＮＨ；×＝１−３］

本発明による化合物は、価値ある薬理学的特性を有しており、ヒトおよび動物の疾患の予防および処置に使用することができる。

これらは、特に、安定および不安定狭心症のような心臓血管疾患、末梢および心臓血管疾患、高血圧および心不全、肺高血圧症、末梢循環障害の予防および／または処置のため、血栓塞栓症および心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作およびくも膜下出血のような虚血性疾患の予防および／または処置のため、並びに、たとえば、血栓溶解処置、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後の再狭窄の防御のために適切である。

更に、本発明による化合物は、動脈硬化、肝炎、喘息疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、およびＡＲＤＳのような線維化性肺疾患、硬皮症および紅斑性狼瘡のような炎症性血管疾患、腎不全、関節炎および骨粗鬆症の処置のために使用することができる。

加えて、本発明による化合物は、がん、特に転移性腫瘍の予防および／または処置のために使用することができる。

更に、本発明による化合物は、また、たとえば、腎臓、肺、心臓または膵島細胞である臓器移植の保存媒体に添加物として使用することができる。

本発明は、更に、疾患、そして特に上記に言及されている疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。

本発明は、更に、疾患、そして特に上記に言及されている疾患を処置および／または予防する医薬の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。

本発明は、更に、有効量の少なくとも一つの本発明による化合物を用いる、疾患、特に上記に言及されている疾患の処置および／または予防方法に関する。

本発明による化合物は、単独でまたは必要ならば、他の活性物質と組み合わせて使用することができる。本発明は、更に、特に、上記に言及されている疾患の処置および／または予防のための、少なくとも一つの本発明による化合物と、一つまたはそれ以上の別の活性物質を含んでいる医薬に関する。次のものを、好適な組み合わせの活性物質の好ましい例として挙げることができる：

・有機硝酸塩およびＮＯドナー（たとえば、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ）；

・サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）および／またはサイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物（たとえば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特に、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルのようなＰＤＥ５阻害剤）；

・グアニレートシクラーゼのＮＯ非依存性・ヘム依存性刺激薬（たとえば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に述べられている化合物）；

・グアニレートシクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性アクチベーター（たとえば、特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に述べられている化合物）；

・ヒト好中球性エラスターゼを阻害する化合物（たとえば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン））；

・シグナル変換カスケードを阻害する化合物（たとえば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、特に、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブ）；

・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物（たとえば、好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジン）；

・抗血栓剤（たとえば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン溶解物質から成る群から）；

・血圧降下活性物質（たとえば、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼインヒビターおよび利尿薬から成る群から）；および／または

・脂質代謝を改善する活性物質［たとえば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤（たとえば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターまたはスクワレン合成阻害剤）、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤(polymeric bile acid adsorbers)、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白質アンタゴニストから成る群から］。

“抗血栓作用を有する薬剤”とは、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン溶解物質から成る群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、血小板凝集阻害剤（たとえば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモル）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、トロンビン阻害剤（たとえば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（たとえば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブ）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、Ｘａ因子阻害剤（たとえば、好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ｍｌＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト（たとえば、好ましくは、クマリン）と組み合わせて投与される。

“血圧降下剤”とは、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼインヒビターおよび利尿薬から成る群からの化合物であると理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、カルシウム拮抗剤（たとえば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、アルファ−１受容体ブロッカー（たとえば、好ましくは、プラゾシン）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ベータ受容体ブロッカー（たとえば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロール）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト（たとえば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＡＣＥインヒビター（たとえば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリル）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、エンドセリンアンタゴニスト（たとえば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アムブリセンタンまたはシタクスセンタン）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レニンインヒビター（たとえば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（たとえば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノン）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、Ｒｈｏ−キナーゼインヒビター（たとえば、好ましくは、ファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、利尿薬（たとえば、好ましくは、フルセミド）と組み合わせて投与される。

“脂質代謝改善剤”とは、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤（たとえば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ−リダクターゼインヒビターまたはスクワレン合成阻害剤）、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤(polymeric bile acid adsorbers)、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポ蛋白質アンタゴニストから成る群からの化合物であると、理解される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤（たとえば、好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン(Avant)）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、甲状腺受容体アゴニスト（たとえば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４））と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡ−リダクターゼインヒビター（たとえば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチン）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、スクワレン合成阻害剤（たとえば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤（たとえば、好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＭＴＰ阻害剤（たとえば、好ましくは、イムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（たとえば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−δアゴニスト（たとえば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害剤（たとえば、好ましくは、エゼチミベ、チクエシドまたはパマクエシド）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、リパーゼ阻害剤（たとえば、好ましくは、オルリスタット）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、高分子胆汁酸吸着剤(polymeric bile acid adsorber)（たとえば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミド）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤（たとえば、好ましくは、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５のようなＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、リポ蛋白質アンタゴニスト（たとえば、好ましくは、ゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸）と組み合わせて投与される。

本発明は、更に、少なくとも１種の本発明による化合物を、通例、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んでなる医薬、および前記に言及されている目的のためのその使用に関連する。

本発明による化合物は、全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳、またはインプラント若しくはステントの適切なルートによって適用することができる。

こうした投与ルートのために、本発明による化合物は、適切な投与形態で投与することができる。

経口投与に適切な投与形態は、技術水準に従って機能する形態であり、これによって、本発明による化合物の急速および／または改変された放出が提供され、そして本発明による化合物が結晶および／または非晶および／または溶解された形で含まれている形態であり、たとえば、錠剤（コーティングを施していない錠剤またはコーティングを施した錠剤、本発明による化合物の放出を制御する、たとえばエンテリックコーティングまたは不溶性コーティング、あるいは遅延溶解コーティング）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物(lyophilizates)、カプセル剤（たとえば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾールまたは溶液である。

非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含む（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）ことによって行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤が含まれる。

次のものが、他の投与ルートの場合の適切な形態の例である：吸入装置（たとえば、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用滴剤、液剤またはスプレー、舌、舌下、または口内適用のための錠剤、フィルム／ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振盪剤（shaking mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療システム（たとえば、パッチ）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントのための医薬形態。

経口または非経口的適用、そして特に経口適用が好ましい。

本発明による化合物は、上記に言及されている投与形態に変換することができる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に許容される賦形剤と混和して、公知の方法で行うことができる。こうした賦形剤には、とりわけ：ビヒクル（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）および矯味および／または矯臭剤が含まれる。

通例、非経口適用の場合、有効な結果を得るためには、体重あたり約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、体重あたり約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇを投与することが、有利であることが立証されている。経口投与の場合は、投与量は、体重あたり、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、そして更に特に好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。

しかしながら、ある状況においては、体重、投与ルート、活性物質に対するそれぞれ個々の応答、製剤の種類および投与時点または時間間隔いかんによって、言及した量を逸脱することも必要であり得る。したがって、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もあり得ることであり、一方、他の場合では、言及した上限を超えなければならない。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与量に分割することが望ましいといえる。

下記に適用の例によって本発明が説明されている。この発明はこの例によって限定されない。

以下の試験および実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり、部は重量によるものである。溶媒比、希釈比、および液体／液体溶液の場合の濃度データは、常に体積に関連している。

Ａ．実施例
略語：

ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
器機：HP 1100（ＤＡＤ検出付）；カラム：Kromasil 100 RP-18、６０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４（７０％）／ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９．２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＨＰＬＣ）：
器機：HP 1100（ＤＡＤ検出付）；カラム：Kromasil 100 RP-18、６０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ_４（７０％）／ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→６．５分９０％Ｂ→６．７分２％Ｂ→７．５分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
器材タイプＭＳ：Micromass ZQ；器材タイプＨＰＬＣ： Waters Alliance 2795；カラム： Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０．５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；炉：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
器機： Micromass Platform LCZ （HPLC Agilent Series 1100付き）；カラム： Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０．５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分１００％Ａ→０．２分１００％Ａ→２．９分３０％Ａ→３．１分１０％Ａ→５．５分１０％Ａ；炉：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
器材タイプＭＳ： Micromass ZQ；器材タイプＨＰＬＣ： HP 1100 Series；ＵＶＤＡＤ；カラム： Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０．５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；炉：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
器機： Micromass Quattro LCZ（HPLC Agilent Series 1100付き）；カラム： Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０．５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；炉：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
器材タイプＭＳ： Micromass ZQ；器材タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム： Merck Chromolith SpeedROD RP-18e １００×４．６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５００μｌ５０％ギ酸／ｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌ５０％ギ酸／ｌ；グラジエント：０．０分１０％Ｂ→７．０分９５％Ｂ→９．０分９５％Ｂ；炉：３５℃；流速：０．０分１．０ｍｌ／分→７．０分２．０ｍｌ／分→９．０分２．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
器材タイプＭＳ： Micromass ZQ；器材タイプＨＰＬＣ： HP 1100 series；ＵＶＤＡＤ；カラム： Phenomenex Gemini ３μ ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０．５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；炉：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法９（ＧＣ−ＭＳ）：
器機： Micromass GCT, GC 6890；カラム： Restek RTX-35、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウムの定流量：０．８８ｍｌ／分；炉：７０℃；インレット(inlet)：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（ホールド３分）。

方法１０（ＧＣ−ＭＳ）：
器機：Micromass GCT、GC6890；カラム： Restek RTX-35MS、３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ；ヘリウムの定流量：０．８８ｍｌ／分；炉：６０℃；インレット：２５０℃；グラジエント：６０℃（ホールド０．３０分）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（ホールド１．７分）。

方法１１（ＧＣ−ＭＳ）：
器機： Micromass GCT、 GC6890；カラム： Restek RTX-35、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウムの定流量：０．８８ｍｌ／分；炉：７０℃；インレット：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（ホールド１２分）。

方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
器機： Micromass Quattro LCZ（HPLC Agilent Series 1100付き）；カラム： Phenomenex Gemini ３μ、３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０．５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；炉：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
器機： Micromass Quattro LCZ （HPLC Agilent Series 1100付き）；カラム： Phenomenex Onyx Monolithic C18、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０．５ｍｌ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０．５ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４．５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；炉：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
３−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル

最初に、３−ニトロフェノール５０ｇ（３５９．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１７５．６７ｇ（５３９ｍｍｏｌ）を１．０リットルのアセトン中に入れ、ブロモ酢酸メチルエステル７１．５ｇ（４６７．３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、７．５リットルの水に注ぐ。この懸濁液を３０分間撹拌し、次いで吸引してろ別し、ろ過残渣を水で洗浄する。この固形物を乾燥戸棚中、５０℃、１００ミリバールで乾燥する。６４．３ｇ（理論量の８４．７％）の標的化合物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 4.07 分
MS (DCI): m/z = 229 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (300 MHz, CDCl_３): δ = 7.90 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)

実施例２Ａ
３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステル

アルゴン下で、パラジウム・活性炭（１０％）１．３ｇを、１５０ｍｌのメタノール中の３−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル１３ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を、水素雰囲気下（標準圧）で、室温で１８時間撹拌する。触媒をキーゼルグールに通してろ別し、次にこのろ液を減圧下で濃縮する。高真空下で乾燥後、１０．７ｇ（理論量の９５．９％）の標的化合物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 2.81 分
MS (DCI): m/z = 199 (M+NH_４)^＋, 182 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.10-7.02 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H)

実施例３Ａ
２−アミノ−４，５−ジフェニル−３−フロニトリル

ベンゾイン１００ｇ（４７０ｍｍｏｌ）、マロノニトリル６２．２５ｇ（９４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４７．６８ｇ（４７０ｍｍｏｌ）を、１３４５ｍｌのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌する。更に４１ｇ（６２０ｍｍｏｌ）のマロノニトリルを加え、この混合物を、室温で更に２４時間撹拌する。次いで酢酸エチルおよび水を加え、そして水相を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次にそれを減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー処理する（溶出剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール９８：２）と、１２０ｇ（理論量の９７．９％）の表題化合物が、黄色固形物として得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.68 分
MS (DCI): m/z = 278 (M+NH_４)^＋, 261 (M+H)^＋

実施例４Ａ
５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

０℃で、２８．５ｍｌのギ酸を、５７ｍｌの無水酢酸に滴下する。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで２−アミノ−４，５−ジフェニル−３−フロニトリル１０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を加える。冷却をやめ、次にこの混合物を一晩還流下で加熱する。冷却後、ジエチルエーテルを少量加え、次に析出した固形物を吸引してろ別する。この残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そしてこれを減圧下で乾燥する。６ｇ（理論量の５２．２％）の標的生成物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.40 分
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH_４)^＋, 289 (M+H)^＋

実施例５Ａ
４−クロロ−５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

５７０ｍｌのオキシ塩化燐を、５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン５７ｇ（２００ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を還流下で３時間撹拌し、次いでこれを冷却し、減圧下で濃縮する。この残渣を、氷水を用いて３０分間撹拌し、次いでこれをジクロロメタンと混和する。この結果生じる有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこれを減圧下で濃縮する。５８ｇ（理論量の９３．２％）の標的生成物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 5.26 分
MS (DCI): m/z = 324 (M+NH_４)^＋, 307 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 8.78 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 3H)

実施例６Ａ
（４−メトキシフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル

公表されている方法[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417]と同様に、２５リットルのベンゼン中のトリメチルシリルシアニド２２１．８８ｇ（２２３６ｍｍｏｌ）の溶液を、３７．５リットルのベンゼン中の４−メトキシベンズアルデヒド２９０．０ｇ（２１３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛１．１５６ｇ（３．６２２ｍｍｏｌ）の混合物に、約５分間にわたって、室温に冷却しながら加える。この混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで真空蒸発によって濃縮する。この残渣をシリカゲルカラムろ過（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製する。４４２．４ｇ（理論量の８８．３％）の標的化合物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 3.76 分
MS (DCI): m/z = 253 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.49 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.42 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)

実施例７Ａ
２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン

文献[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417]の方法に従って、ジイソプロピルアミン２９２ｍｌ（２．０８ｍｏｌ）を３．６リットルの１，２−ジメトキシエタン中に溶解し、そして、−７８℃に冷却する。−６０℃以下の温度で、８２６ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２．０６６ｍｏｌ）を加える。この混合物を、−６０℃より低い温度で更に１５分間撹拌し、次いで１．４１リットルの１，２−ジメトキシエタン中の（４−メトキシフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル４４２ｇ（１．８７７ｍｏｌ）の溶液を、−６０℃より低い温度で滴下する。更に、−６０℃で３０分間撹拌後、１．４リットルの１，２−ジメトキシエタン中のベンズアルデヒド１９９．３ｇ（１．８７８ｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって−６０℃で加える。引き続いて、この反応混合物をゆっくりと室温で４時間加熱する。飽和塩化アンモニウム溶液７リットルを加え、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。この残渣を、７リットルのジオキサンおよび５リットルのメタノールに入れ、そして６リットルの１Ｎ塩酸を加える。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３リットルの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、次にこの混合物を６．５リットルの酢酸エチルで抽出する。この有機相を１．０リットルの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。この残渣を２リットルのジイソプロピルエーテルに入れ、不溶物質からデカントし、結晶を用いてシーディングする。この結果生じる懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで結晶を吸引しながらろ別する。３００ｍｌのジイソプロピルエーテルそして石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥する。２３６．８ｇ（理論量の４７．８％）の標的化合物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.23 分
MS (DCI): m/z = 260 (M+NH_４)^＋, 243 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.92 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.82 (s, 3H)

実施例８Ａ
２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリル

２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノン２３６ｇ（９７４ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル８３．６６ｇ（１２６６ｍｍｏｌ）を４７０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして、氷浴で冷却しながら、８６．６ｍｌ（８３６．７ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを加える。１時間後、この混合物を室温に加熱し、撹拌を室温で４時間継続し、その後、２．５リットルの水と少量のシード結晶を加える。３０分後、上清の水をデカントし、そして１．２５リットルの新鮮な水と置き換える。この懸濁液を十分に撹拌し、そして再び、上清の水をデカントする。この粘着性の結晶残渣を、酢酸エチル中に入れ、次いで真空下でほとんど完全に濃縮する。この残渣を７３０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、この懸濁液を室温で一晩放置する。次いでこの固形物を吸引しながらろ別し、そして真空下で乾燥する。２１１．５ｇ（理論量の５７．６％）の表題化合物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.60 分
MS (DCI): m/z = 308 (M+NH_４)^＋, 291 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.39-7.33 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)

実施例９Ａ
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

０℃で、ギ酸８００ｍｌ（２１．２１ｍｏｌ）を、１６００ｍｌ（１６．９６ｍｏｌ）の無水酢酸に滴下する。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリル２１１ｇ（７２７ｍｍｏｌ）を加える。冷却をやめ、次にこの混合物を加熱する；約８０℃でガスの発生が始まり、そして約３時間後に終了する。全体で２４時間、還流下（浴温度約１３０℃）で撹拌する。室温に冷却後、１０℃で２時間撹拌し、形成する固形物をろ別する。この残渣をジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。１３５．６ｇ（理論量の５８．６％）の表題化合物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.38 分
MS (DCI): m/z = 336 (M+NH_４)^＋, 319 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 10.3 (br. s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 3.86 (s, 3H)

実施例１０Ａ
４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１３５ｇ（４２４ｍｍｏｌ）を、室温で６７５ｍｌ（７２４１ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル中に懸濁し、この混合物を沸騰するまで加熱する（ＨＣｌが発生）。１時間後、暗色の溶液を室温に冷却し、２．２５リットルの水と４．０５リットルの濃アンモニア溶液（２５重量％）の激しく撹拌した混合物に滴下する（ｐＨ＞９、５５−７５℃に加熱）。添加終了時に、室温に冷却し、そしてこの混合物を１回１．０リットルのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、乾燥し、真空蒸発によって濃縮する。この残渣を、ジエチルエーテルを加えて撹拌し、吸引ろ過し、そして高真空下で乾燥する。１３４．４ｇ（理論量の９４．１％）の表題化合物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.96 分
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH_４)^＋, 337 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３）: δ= 8.76 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 3.90 (s, 3H)

実施例１１Ａ
２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリル

ジエチルアミン６８．６ｍｌ（６６３ｍｍｏｌ）を、１３０ｍｌのＤＭＦ中のブロモアセトフェノン６０．０ｇ（３０１ｍｍｏｌ）とマロノニトリル２５．８９ｇ（３９１．８６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で（温度を保つには冷却が必要である）滴下する。添加の終わりころ、冷却をやめ、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水を３８５ｍｌまで加える。更に１２５ｍｌの水で希釈し、そして室温で２０分間撹拌する。析出した固形物を吸引ろ別し、１回１２５ｍｌの水で２回洗浄し、吸引下で乾燥し、石油エーテルで洗浄する。この残渣を高真空下で乾燥する。３３．３ｇ（理論量の５０．１％）の標的化合物が黄褐色の結晶として得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.27 分
MS (DCI): m/z = 202 (M+NH_４)^＋, 185 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.89 (br. s, 1H)

実施例１２Ａ
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

０℃で、４２４．５ｍｌ（１１．２５ｍｏｌ）のギ酸を、８８４．９ｍｌ（９．３７８ｍｏｌ）の無水酢酸に滴下する。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリル６９．１ｇ（０．３７５ｍｏｌ）を加える。冷却をやめ、次にこの混合物を加熱する；約８０℃でガスの発生が始まり、約３時間後に終わる。全体で２４時間、還流下（浴温度約１３０℃）で撹拌する。この懸濁液を室温に冷却後、７５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、０℃に冷却し、そしてろ過する。この残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。５０．８３ｇ（理論量の５８．７％）の標的化合物が、褐色固形物として得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 3.92 分
MS: m/z = 213 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.68 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H)

実施例１３Ａ
４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

室温で、６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン５０ｇ（２３５．６ｍｍｏｌ）を３７５ｍｌ（４０２３ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル中に懸濁し、この混合物を沸騰するまで加熱する（ＨＣｌが発生）。１時間後、この暗色の溶液を室温に冷却し、次に１．２５リットル水と２．２５リットル濃アンモニア溶液（２５重量％）の激しく撹拌した混合物に滴下する（ｐＨ＞９、５５−７５℃に加熱）。この添加の終了時に室温に冷却し、そしてこの混合物を１回１．６リットルのジクロロメタンで、３回抽出する。有機相を集め、乾燥し、そして真空蒸発によって濃縮する。この残渣をジエチルエーテルを加えて撹拌し、吸引ろ過し、そして高真空下で乾燥する。４７．３ｇ（理論量の８７％）の標的化合物が得られる。
HPLC (方法 2): R_ｔ = 4.67 分
MS: m/z = 231 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６):δ = 8.84 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H)

実施例１４Ａ
２−アミノ−４−フェニル−３−フロニトリル

ジエチルアミン３．７８ｍｌ（３６．７ｍｍｏｌ）を、２４ｍｌのＤＭＦ中のヒドロキシアセトフェノン１０ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル４．８５２ｇ（７３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温に冷却しながら滴下する。この暗色の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで撹拌・冷却しながら、水（２００ｍｌ）にゆっくりと加える。析出物の撹拌を約１０℃で３０分間継続し、吸引ろ過し、水中に２回以上懸濁し、再度吸引ろ過する。この残渣を高真空下で一定重量になるまで乾燥する。１０．９９ｇ（理論量の８１．２％）の標的化合物が、黄褐色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.81 分; m/z = 185 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.54 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H)

実施例１５Ａ
５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１０８．５ｍｌ（１１５４ｍｍｏｌ）の無水酢酸を０℃に冷却し、アルゴン下で、５２．２ｍｌ（１３８４ｍｍｏｌ）のギ酸を加える。この混合物を０℃で約４５分間撹拌し、次いで２−アミノ−４−フェニル−３−フロニトリル８．５ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。暗色の混合物が形成され、０℃で１５分後、すみれ色になる。冷却をやめ、次にこの懸濁液（青色）を室温に加熱する。１５分後、この混合物を加熱・還流（浴温度１２５−１３０℃）する（この結果ガスが発生し始める）。この混合物を還流下で一晩撹拌する。冷却後、この混合物を真空下で濃縮し、次にこの残渣を高真空下で乾燥する。約３ｇの濃い暗赤色から黒の固形物がシリカゲルカラムろ過（溶媒グラジエント：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール５０：１）により未精製生成物から得られる。これを約８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、ジイソプロピルエーテルを用いて析出させ、吸引ろ過し、そして高真空下で乾燥する。１．８１ｇ（純度約８４％、収量理論量の約１５％）の標的化合物が、暗赤色固形物として得られる。
LC-MS (方法 4): R_ｔ = 3.2 分; m/z = 211 (M-H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.7 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H)

実施例１６Ａ
４−クロロ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

室温で、９．５ｍｌ（１０１．８ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを、５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１．８ｇ（約６．８ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を１時間加熱・還流する。この結果生じる黒色の混合物を室温に冷却し、そして、０℃に冷却した、７０ｍｌの濃アンモニア溶液および５０ｍｌの水の十分撹拌した溶液（ｐＨ＞９）に、１０℃未満で注意深く滴下する。この添加の終わりに、この黒色の懸濁液を室温に加熱し、そして更に１５分間撹拌する。この黒色固形物を吸引ろ別し、水で３回再懸濁し、再び吸引ろ過し、そして高真空下で乾燥する。この固形物をジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲルカラム−ろ過（溶媒：ジクロロメタン）する。１３７１ｍｇ（理論量の８０．６％）の標的化合物が黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.47 分; m/z = 231 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H)

実施例１７Ａ
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェノール

１０ｍｌのＤＭＦ中の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン５００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）、レソルシノール６５４ｍｇ（５．９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７２６ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を１２０℃で２時間加熱する。冷却後、ろ過し、このろ液を分取ＨＰＬＣによって直接精製する。この結果生じる生成物を、ジクロロメタンを加えて撹拌し、吸引ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。１７１．４ｍｇ（理論量の２７％）の標的生成物がベージュの固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.78 分; m/z = 411 (M+H)^＋

実施例１８Ａ
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン

８０℃で、４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０００ｍｇ（２．９７ｍｍｏｌ）、３−アミノフェノール１２９６ｍｇ（１１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６１５．６ｍｇ（４．４５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＤＭＦ中で８時間撹拌する。冷却後、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を水に入れる。析出した固形物をろ別し、このろ過残渣を繰り返し水で洗浄し、そしてこの固形物を５０℃で高真空下で乾燥する。１１９５ｍｇ（理論量の９８．３％）の標的化合物が褐色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.53 分; m/z = 410 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.53 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 7H), 7.06-6.99 (m, 3H), 6.45 (dd, 1H), 6.34-6.27 (m, 2H), 6.25 (br. s, 2H), 3.80 (s, 3H)

実施例１９Ａ
２−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）アセトアミド

メタノール中のアンモニア（約７Ｍ溶液、１４．２ｍｌ）を、３−｛［５（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル（実施例９）８００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）に室温で加え、一晩撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、これを少量のメタノールを加えて撹拌し、そして吸引ろ過する。このろ過残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃、高真空下で一晩乾燥する。６６３ｍｇ（理論量の８６．５％）の標的生成物がほぼ白色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.40 分; m/z = 467 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.54 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 5H), 7.45-7.20 (m, 9H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)

実施例２０Ａ
（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）アセトニトリル

２−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）アセトアミド８００ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そしてシアヌル酸クロリド３１６ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、０℃で２時間撹拌する。次いで水および酢酸エチルを加える。相分離後、この水相を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を緩衝溶液（ｐＨ７）で３回洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、次にこれを減圧下で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）によって精製する。１７９ｍｇ（理論量の２２．３％）の標的生成物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.84 分; m/z = 449 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.57 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.20 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)

実施例２１Ａ
３−（３−アミノフェニル）プロパン酸メチルエステル・塩酸塩

最初に３−（３−アミノフェニル）プロパン酸２０００ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのメタノールに加え、０℃に冷却し、次に０．９３ｍｌ（１２．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下する。この混合物を室温にゆっくりと暖め、そして一晩撹拌する。減圧下で濃縮後、この残渣を少量のメタノールに入れる。ジイソプロピルエーテルを添加後、析出した固形物を吸引ろ別する。２４５０ｍｇ（理論量の９３．８％）の標的生成物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 4): R_ｔ = 2.30 分; m/z = 180 (M-Cl+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 10.15 (br. s, ca. 3H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.68 (t, 2H)

この遊離のアニリンは、ジクロロメタン中の塩酸塩の溶液（または懸濁液）を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮することによって得られる。

実施例２２Ａ
４−（４−アミノフェニル）ブタン酸メチルエステル・塩酸塩

最初に４−（４−アミノフェニル）ブタン酸７００ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を、７ｍｌのメタノールに加え、０℃に冷却し、次に０．３ｍｌ（４．１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下する。この混合物を室温にゆっくりと暖め、そして一晩撹拌する。減圧下で濃縮後、この残渣を少量のメタノール中で撹拌し、そしてこの結果生じる固形物を吸引ろ別する。８００．６ｍｇ（理論量の８９．２％）の標的生成物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 1.10 分; m/z = 194 (M-Cl+H)^＋

実施例２３Ａ
４−（２−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステル

最初に４−（２−ニトロフェニル）ブタン酸７０５ｍｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を、７ｍｌのメタノールに加え、０℃に冷却し、次に０．２６ｍｌ（３．５４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを滴下する。この混合物を室温にゆっくりと暖め、そして一晩撹拌する。反応を完結するため、約２０％過剰の塩化チオニルを加え、そしてこの混合物を更に、室温で５時間撹拌する。減圧下で濃縮後、この残渣を少量のメタノール中で撹拌し、そしてこの結果生じる固形物をろ別する。７００ｍｇ（理論量の９５．５％）の標的生成物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.34 分; m/z = 224 (M+H)^＋

実施例２４Ａ
４−（２−アミノフェニル）ブタン酸メチルエステル

最初に、４−（２−ニトロフェニル）ブタン酸メチルエステル７１５ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのエタノールに加え、アルゴン下でパラジウム・活性炭（１０％）３４ｍｇを加え、次に水素雰囲気下（標準圧）、室温で一晩撹拌する。この反応を完結するために、更にパラジウム・活性炭を加え、そして更に２４時間水素雰囲気下、室温で撹拌する。触媒をろ別し、そしてこの溶液を減圧下で濃縮する。２２９ｍｇ（理論量の３７．１％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 1.67 分; m/z = 194 (M+H)^＋

実施例２５Ａ
２−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）酢酸ヒドラジド

室温で、ヒドラジン水和物２１５ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を、３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル酢酸メチルエステル（実施例２８）１００ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）に加え、１．５ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのメタノールに溶解する。この混合物を、６５℃で１時間そして室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌後、固形物を吸引ろ別し、そして減圧下で乾燥する。８９．３ｍｇ（理論量の８９．３％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.16 分; m/z = 466 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.24 (br. s, 2H), 3.89 (s, 3H)

一般的方法Ａ：アミンの４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体との反応
ＤＭＦ（濃度０．５〜１．５ｍｏｌ／ｌ）中の１．０当量の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１．０〜１．４当量のアミン成分および１．５〜３．０当量のＤＩＥＡの混合物を、８０〜１４０℃で１〜２４時間撹拌する。冷却後、ＤＭＦを減圧下で除去し、そしてこの残渣を水で処理する。ジクロロメタンで抽出し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。標的化合物は、アルコール溶媒（たとえば、メタノール）からの結晶化によって、シリカゲルクロマトグラフィー（好ましい溶出剤システムは、ジクロロメタン／メタノールおよびシクロヘキサン／酢酸エチルである）によって、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリル）によって、またはこうした方法の組み合わせによって、粗生成物から単離し、精製することができる。

一般的方法Ｂ：アルコールの４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体との反応
ＴＨＦ（約２ｍｏｌ／ｌ）中のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ［Flukaから、Art.No.79416］またはシクロヘキサン（約１ｍｏｌ／ｌ）中のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ［Flukaから、Art.No.79421］の１．０〜１．５当量の溶液を、ＴＨＦまたはＤＭＦ（またはその混合物；濃度０．２〜１．０ｍｏｌ／ｌ）中の１．０当量の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび１．０〜１．５当量のアルコール成分の混合物に、０℃から室温で滴下する。この混合物を、室温で３０分間〜６時間撹拌する。次いでジクロロメタンまたは酢酸エチルで希釈し、水性条件でワークアップする。この有機相を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および／または塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。標的化合物は、アルコール溶媒（たとえば、メタノール）からの結晶化によって、シリカゲルクロマトグラフィー（好ましい溶出剤システムは、ジクロロメタン／メタノールおよびシクロヘキサン／酢酸エチルである）によって、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリル）によって、またはこうした方法の組み合わせによって、粗生成物から単離し、精製することができる。

次の化合物は、４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびしかるべきアミンまたはアルコールから進める一般的方法ＡまたはＢによって調製される。

実施例３２Ａ
（＋／−）−シス／トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール

１，３−シクロヘキサンジオール（シス／トランス混合物）１．５５２ｇ（１３．３６ｍｍｏｌ）を１２ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＴＨＦ中のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ１３．３６ｍｌ（約２Ｍ溶液）を加える。添加が終了した後、室温で約１０分間撹拌を継続し、次いで再び０℃に冷却し、そして４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．０ｇ（８．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）によって精製する。３．０２ｇ（理論量の８１％）の標的化合物が得られる．
LC-MS (方法 3):
異性体１ R_ｔ = 2.52 分; m/z = 417 (M+H)^＋
異性体２ R_ｔ = 2.55 分; m/z = 417 (M+H)^＋

このようにして得られたシス／トランス異性体混合物を、ＨＰＬＣ[溶出剤：水／アセトニトリル１：１;Kromasilカラム 100 C 18 , 250mm×20mm ; 流速:２５ｍｌ／分;ＵＶ検出:２１０ｎｍ；温度：３０℃]によって分離する。２．０ｇの異性体混合物が使用され、これを３５ｍｌのＴＨＦおよび約１５ｍｌの水中に、いくつかの注入液（注入量は約１ｍｌ）の形で溶解する。７５０ｍｇの（＋／−）−シス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール（実施例３３Ａ）が得られ、そして６４０ｍｇの（＋／−）−トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール（実施例３４Ａ）が得られる。

実施例３３Ａ
（＋／−）−シス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール

LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.86 分; m/z = 417 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.57 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (d, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.30-1.05 (m, 4H)

実施例３４Ａ
（＋／−）−トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール

LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.88 分; m/z = 417 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.42-7.39 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 5.59 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 5H), 1.25-1.15 (m, 2H)

実施例３５Ａ
（＋／−）−オール−シス−５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサン−１，３−ジオール

オール−シス(all-cis)−１，３，５−シクロヘキサントリオール・二水和物の脱水：オール−シス−１，３，５−シクロヘキサントリオール・二水和物を、７０℃でＤＭＦ中に溶解する。揮発性成分を減圧下で取り除き、この残渣を高真空下で乾燥する。

オール−シス(all-cis)−１，３，５−シクロヘキサントリオール０．８１ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そして２４５ｍｇの水素化ナトリウム（油中約６０％分散、約６．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。２４５ｍｇの水素化ナトリウムこの懸濁液を室温で１時間、そして４０−５０℃で２．５時間撹拌する。室温に冷却後、４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．３７６ｇ（４．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で一晩撹拌する。塩化ナトリウムで飽和させた後、酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。．この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール３０：１→４：１）。１．３８ｇ（理論量の７７．８％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.04 分; m/z = 433 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.61 (m, 1H), 4.74 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.05 (d, 1H), 1.06 (q, 3H)

一般的方法工程Ｃ：Ｂｏｃ保護基の脱離
０．５−１．０部（容積）のＴＦＡを、ジクロロメタン（濃度０．１〜１．５ｍｏｌ／ｌ、おそらく数滴の水を加える）（これにより、ジクロロメタン／ＴＦＡ比は、約２：１〜１：１となる）中のＢｏｃによって保護されているアミンの溶液に滴下する。この混合物を室温で３０分間〜１８時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、飽和炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。必要に応じて、このアミンは、更に分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）によって精製することができる。

次の化合物は、化合物２６Ａ−３１Ａから進めて一般液方法Ｃに従って製造される。

実施例４２Ａ
（＋／−）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス／トランス−１，３−シクロヘキサンジオール５．０ｇ（４３ｍｍｏｌ）（約１．２：１シス／トランス混合物）を２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、そして室温で、ＴＨＦ中のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ２４．８ｍｌ（約４９．５ｍｍｏｌ）（約２Ｍ溶液）を室温で滴下する。この溶液を室温で更に３０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．５ｍｌ（６４．６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下し、そして１０ｍｌのＴＨＦを滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、この有機相を、１Ｎ塩酸、緩衝溶液（ｐＨ７）および塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）によって分離する。２．７３ｇ（理論量の２７．６％）のシス−配列の標的化合物が不純物のないフラクションとして単離される。
MS (DCI): m/z = 248 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 4.59 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.14-0.95 (m, 4H)

実施例４３Ａ
（＋／−）−トランス−｛［３−アミノシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ステージａ）：
（＋／−）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９０７ｍｌ（６．５１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却する。０．２０ｍｌ（２．６１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下する。この混合物を、０℃で更に１時間撹拌し、次いで水に加える。有機相を取り除き、そしてジクロロメタンで水相を抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。６９０ｍｇのメシラートが得られる（これは、更に直接反応させる）。

ステージｂ）：
上記で得られたメシラート６９０ｍｇを２ｍｌのＤＭＦ中に室温で溶解し、アジ化ナトリウム８７３ｍｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を６０℃で一晩激しく撹拌し、次いで冷却しながら水に加える。酢酸エチルで３回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。４１６ｍｇのアジドが黄色油状物として得られる（これは、更に直接反応させる）。

ステージｃ）：
上記で得られたアジド４１８ｍｇを１．８ｍｌのエタノールおよび０．２ｍｌの水中に溶解し、パラジウム・活性炭を加え、そして水素雰囲気下（標準圧）室温で２時間撹拌する。この触媒をキーゼルグールろ過によって取り除き、このろ液を減圧下で濃縮し、この残渣を高真空下で乾燥する。４５６ｍｇの表題化合物が得られる（これは更に精製することなく使用される）。

実施例４４Ａ
（＋／−）−シス／トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール

最初に、４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．０ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）および（＋／−）−シス／トランス−３−アミノシクロヘキサノール（約３：１シス／トランス混合物；J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537に従って調製される）５１３ｍｇ（約４．５ｍｍｏｌ）を、２．７ｍｌのＤＭＦに加える。１．０３ｍｌ（５．９４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを添加後、この混合物を１２０℃で２時間加熱する。冷却後、氷水に加える。析出した固形物を吸引ろ別し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）。１．０５ｇ（理論量の８５．１％）の標的生成物がシス／トランス混合物として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.53 分; m/z = 416 (M+H)^＋

実施例４５Ａ
（＋／−）−シス−３−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサノール

１５ｍｌのＤＭＦ中の、４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン４．０ｇ（１７．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ４．５ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）および２．８ｇの（＋／−）−シス／トランス−３−アミノシクロヘキサノール（約８５％強度、約２０．８ｍｍｏｌ；約３：１シス／トランス混合物；J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 537に従って調製された）の混合物を１２０℃で一晩加熱する。冷却後、この反応混合物を水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとジクロロメタンの混合物を加えて繰り返し撹拌することによって、母液中の生成物がエンリッチされる。母液を濃縮後、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）からの結晶化の後、この生成物を吸引ろ別し、そしてこれを減圧下で乾燥する。１．１１ｇ（理論量の２０．７％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 1.95 分; m/z = 310 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.25 (s, 1H), 7.88-7.72 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.19 (d, 1H), 1.96-1.19 (m, 3H), 1.36-1.05 (m, 4H)

実施例４６Ａ
（＋／−）−シス−（｛３−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４０℃で、約０．０６ｍｍｏｌのテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩および０．５ｍｌのトルエンおよび０．１ｍｌのＴＨＦ中の（＋／−）−シス−３−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキサノール２００ｍｇ（０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０％水酸化ナトリウム溶液（６．５ｍｍｏｌ）５１７ｍｇと０．５ｍｌのトルエンの混合物に加える。この結果生じる混合物を、０．１９ｍｌ（１．２９ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと激しく撹拌しながら混和し、そしてこれを７０℃に加熱する。２時間後、この混合物を冷却し、そしてこれを水に加える。ジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水）後、１５２ｍｇ（理論量の５５．５％）の標的生成物が粗生成物から単離される。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.87 分; m/z = 424 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.26 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.33 (br. d, 1H), 2.01 (br. d, 1H), 1.91 (br. d, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.34-1.10 (m, 4H)

実施例４７Ａ
（＋／−）−シス−（｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（＋／−）−シス−（｛３−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３２ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）を０．３ｍｌのテトラクロロメタン中に懸濁し、６１ｍｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）のＮＢＳを加え、そして加熱・還流する。変換の完了（１時間）しだい、この反応混合物を冷却し、そして分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、生成物を直ちに単離する。１０４ｍｇ（理論量の６６．４％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.36 分; m/z = 502, 504 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.08 (br. d, 1H), 4.42-4.25 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.11 (br. d, 1H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.30 (m, 1H)

実施例４８Ａ
（＋／−）−シス−（｛３−［（５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（＋／−）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を２．０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ中のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ２Ｎ溶液の１．２４ｍｌ（約２．５ｍｍｏｌ）を加える。冷却をやめた後、この混合物を、室温で更に３０分間撹拌し、その後、４−クロロ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン５００．７ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を室温で加える。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→８：１）によって精製する。標的生成物が、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水）による更なる精製の後、得られる。３８０ｍｇ（理論量の４１．２％）が単離される。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.89 分; m/z = 425 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.49-7.39 (m, 3H), 5.25 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.12 (br. s, 1H), 1.99 (br. d, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.12 (m, 5H)

実施例４９Ａ
（＋／−）−シス−（｛３−［（６−ブロモ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（＋／−）−シス−（｛３−［（５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１００ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）を０．２ｍｌのテトラクロロメタン中に懸濁し、４６．１ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）のＮＢＳを加える。この反応混合物を６０℃で、総計２時間撹拌し、そして１時間後、更に２３ｍｇのＮＢＳを加える。冷却後、減圧下でテトラクロロメタンを除去し、そしてこの残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水）によって精製する。４３．６ｍｇ（理論量の３６．８％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.31 分; m/z = 503, 505 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.53-7.43 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.45 (br. d, 1H), 2.04 (br. d, 1H), 1.95 (br. d, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.06 (m, 5H)

実施例５０Ａ
（４−エチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル

５．３リットルのトルエン中の４−エチルベンズアルデヒド６００ｇ（４．４７ｍｏｌ）を、ヨウ化亜鉛２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）と混和する。室温で、穏やかに冷却しながら、３．６リットルのトルエンに溶解したトリメチルシリルシアニド５８７．４ｍｌ（４．７ｍｏｌ）を約５分間にわたって加える。この混合物を室温で９０分間撹拌し、その後、真空下で揮発性成分を取り除き、すぐにこの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル９：１）処理する。９９０ｇ（理論量の９４．９％）の表題化合物が無色油状物として得られる。
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.97 (s, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.23 (s, 9H)

実施例５１Ａ
１−（４−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン

ジイソプロピルアミン２９０ｍｌ（２．０６９ｍｏｌ）を３．６リットルのＤＭＥ中に溶解し、そして−７８℃に前もって冷却する。８２０ｍｌ（２．０５ｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を約２０分間にわたって滴下する（温度＜−６０℃）。−６０℃で１５分後、１．４リットルのＤＭＥ中の（４−エチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル４３５ｇ（１．８６４ｍｏｌ）の溶液を滴下する（温度＜−６０℃）。この混合物を−６０℃で更に３０分間撹拌し、その後、１．４リットルのＤＭＥ中のベンズアルデヒド１８９．５ｍｌ（１．８６４ｍｏｌ）の溶液を添加する（時間約２０分、温度−６０℃）。この混合物を室温で４時間にわたって加熱し、その後、７リットルの飽和塩化アンモニウム溶液を加える。この反応混合物を酢酸エチルで抽出する。相分離後、この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、真空蒸発によって濃縮する。この残渣を７リットルのジオキサンおよび５リットルのメタノール中に溶解し、そして６リットルの１Ｎ塩酸を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１１リットルの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、６．５リットルの酢酸エチルで抽出する。この有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、真空蒸発によって濃縮する。この残渣を２リットルのジイソプロピルエーテル中に溶解し、種結晶を加え、そして２時間撹拌する。析出した固形物を吸引ろ別し、３００ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥する。この母液を濃縮し、そして４℃で２日間保管した後、再び析出した固形物を吸引ろ過し、約１００ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥する。この二つの固形物を合体させると、１５４．９ｇ（理論量の３４％）の標的生成物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 4.55 分
MS (DCI): m/z = 258 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.85 (d, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)

実施例５２Ａ
２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリル

２．２３リットルのＤＭＦ中の１−（４−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン１４５ｇ（６０３ｍｍｏｌ）とマロノニトリル５１．８ｇ（７８４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、そして冷却しながら５３．７ｍｌ（５１８ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを加える。１時間後、反応混合物を室温に加熱し、そして更に４時間撹拌し、その後、１．５リットルの水を加える。３０分後、大部分の水を流しだし、７５０ｍｌの新鮮な水と置き換える。この混合物を激しく撹拌し、その後、粘着性のある有機残渣からデカントする。この残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして真空下で生成物が結晶化し始めるまで濃縮する。４５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、撹拌し、次いで一晩放置する。この結晶化した析出物を吸引ろ別し、５０ｍｌのジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして真空下で乾燥する。９８．５ｇ（理論量の５６．６％）の標的生成物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 5.10 分
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 5H), 4.98 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)

実施例５３Ａ
５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

７７０ｍｌ（８．１６ｍｏｌ）の無水酢酸を０℃に冷却し、そして、冷却しながら３７２ｍｌ（１０．４ｍｏｌ）のギ酸を加える。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリル９８ｇ（３４０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を加熱・還流し（ガスの発生の激しさが増す）、そして還流下で２４時間撹拌する。冷却後、１０℃で約２時間撹拌し、析出した固形物を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。６９．３ｇ（理論量の６４．５％）の標的生成物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 4.77 分
MS (DCI): m/z = 334 (M+NH_４)^＋, 317 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.63 (br. s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.25 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.68 (d, 2H), 1.25 (t, 3H)

実施例５４Ａ
４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン７２ｇ（２２７．６ｍｍｏｌ）を３６０ｍｌ（４．６ｍｏｌ）の塩化ホスホリルに入れ、加熱・還流する。この混合物を１２０℃で約１時間撹拌し、その後、室温に冷却した後、この反応混合物を２．２リットルの２５％アンモニア溶液と１．２リットルの水（ｐＨ＞９，温度５５−７５℃）の混合物に、激しく撹拌しながら、量を制御しつつ滴下する。水性混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発によって濃縮する。この残渣を少量のジイソプロピルエーテルで洗浄し、そしてろ過し、高真空下で乾燥すると、６６．１ｇ（理論量の８５．２％）の標的生成物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 5.68 分
MS (DCI): m/z = 335 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 8.76 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.48-7.30 (m, 7H), 2.78 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)

実施例５５Ａ
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリル１１０ｇ（５９７ｍｍｏｌ）を３５５ｍｌ（９ｍｏｌ）のホルムアミド中に懸濁し、１．５時間加熱する（浴温度約２１０℃）。次いでこの混合物を室温に冷却し、撹拌し、水中に入れる。析出した固形物を吸引ろ別し、そして水で洗浄する。依然として湿潤した生成物をジクロロメタン中で撹拌し、再び吸引ろ過し、そして真空下で乾燥する。１０６ｇ（理論量の８０％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 4): R_ｔ = 3.1 分; m/z = 212 (M+H)^＋
HPLC (方法 1): R_ｔ = 3.63 分
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.20 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H)

実施例５６Ａ
５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

７７０ｍｌの四塩化炭素中の６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン８０ｇ（３７８．７ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱する。Ｎ−ブロモスクシンイミド８４．３ｇ（４７３．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を還流下で一晩撹拌する。冷却後、ろ過し、ろ過ケーキを順にジクロロメタンおよびアセトニトリルと混和し、そして再度ろ過する。次いでこのろ過ケーキを真空下で乾燥する。８６ｇの標的生成物（理論量の７８．２％）が得られる。
MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H)

実施例５７Ａ
５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン５４ｇ（１８６ｍｍｏｌ）を１３５ｍｌのクロロホルムに入れ、ジオキサン（２８０ｍｍｏｌ）中の７０ｍｌの４Ｎ塩化水素を加え、そして加熱・還流する。５０ｍｌ（３７２ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソアミルを滴下する（ガスの発生）。添加の最後に、還流下で３時間撹拌し、その後、冷却した反応混合物を水に加え、そしてこれをジクロロメタンで抽出する。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発によって濃縮する。この未精製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）によって精製する。更に精製するために、この生成物をメタノール中に混和し、吸引ろ過し、そして高真空下で乾燥する。３２ｇの標的生成物（理論量の５５．５％）が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.54 分; m/z = 309/310 (M+H)^＋
HPLC (方法 1): R_ｔ = 5.08 分
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 8.79 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H)

実施例５８Ａおよび実施例５９Ａ
（＋／−）−トランス−および（＋／−）−シス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール

（＋／−）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（シス／トランス混合物）３００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ［カラム： Phenomenex Gemini， C-18，５μｍ，２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；溶出剤：水／ＴＨＦ６０：４０］によって純粋なシス−およびトランス−異性体に分離する。４３ｍｇ（理論量の１４．３％）の（＋／−）−トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（実施例５８Ａ）および１５０ｍｇ（理論量の５０．０％）の（＋／−）−シス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（実施例５９Ａ）が得られる。

実施例５８Ａ：
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.49 分; m/z = 416 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.32 (s, 1H), 7.50 (d, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 1.67-1.01 (m, 8H)

実施例５９Ａ：
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.51 分; m/z = 416 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.32 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 1.80-0.89 (m, 8H)

実施例６０Ａ
（＋／−）−４−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタンニトリル

室温で、４−ブロモブチロニトリル１４７．５ｍｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン２００ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム８．３ｍｇの混合物に加える。この混合物を還流下で１０時間撹拌する。更に０．２５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび１４７．５ｍｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）の４−ブロモブチロニトリルを加え、撹拌を還流下で一晩継続する。室温に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製すると、１８９ｍｇの標的生成物が得られる（理論量の８１．１％）。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 1.80 分; m/z = 469 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.40 (t, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.67 (t, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H)

実施例６１Ａ
（＋／−）−シス−３−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル］オキシ｝−プロパンニトリル

０．５ｍｌのＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０ｍｇの溶液を、１ｍｌのアクリロニトリル中の（＋／−）−シス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。この反応混合物を、光を排除して室温で約２時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、そして有機相を減圧下で濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製すると、１３６．９ｍｇの標的生成物が得られる（理論量の８１％）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.88 分; m/z = 470 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.48-1.40 (m, 1H), 2.19-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.38-1.02 (m, 4H)

実施例６２Ａ
（＋／−）−トランス−３−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］オキシ｝プロパンニトリル

０．２ｍｌのＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド約２ｍｇの溶液を、０．２３ｍｌのアクリロニトリル中の（＋／−）−トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール３４．４ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。この反応混合物を、光を排除して室温で約２時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、そして有機相を減圧下で濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）で精製すると、３３．６ｍｇの標的生成物が得られる（理論量の８６．６％）。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.86 分; m/z = 469 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.32 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.73 (d, 1H), 4.85-4.25 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 3H)

実施例６３Ａ
（＋／−）−４−［２−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］ブタンニトリル

室温で、４−ブロモブチロニトリル２２１．２ｍｇ（０．９９６ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＴＨＦ中の（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン３００ｍｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン０．３７ｍｌ（２．２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム１２．４ｍｇの溶液に加える。この混合物を還流下で６時間撹拌する。室温に冷却後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって乾燥すると、１７８．１ｍｇの標的生成物が得られる（理論量の５０．９％）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.59 分; m/z = 469 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.49 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.41-2.01 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.61-1.40 (m, 5H)

実施例６４Ａ
（＋／−）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル

（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン９００ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル１．５ｍｌ（２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で３時間撹拌する。室温に冷却後、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を高真空下で乾燥する。１０００ｍｇ（理論量の９８．１％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.97 分; m/z = 455 (M+H)^＋

こうして得られた（＋／−）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を、キラル相クロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離する（実施例６５Ａおよび６６Ａ参照）［カラム: Daicel Chiralpak AS-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；溶出剤：イソヘキサン／ＴＨＦ５０：５０］。

実施例６５Ａ
（−）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（エナンチオマー１）
収量: 459 mg(理論量の45.1%)
［α］_Ｄ ^２０＝−６０．５°，ｃ＝０．５４５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.05 分.; m/z = 455 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.50-1.29 (m, 2H)

実施例６６Ａ
（＋）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（エナンチオマー２）
収量: 479 mg (理論量の47.0%)
［α］_Ｄ ^２０＝＋５９．１°，ｃ＝０．５４５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.05 分; m/z = 455 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.31-5.23 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.50-1.29 (m, 2H)

実施例６７Ａ
（２Ｅ）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−２−イル｝アクリル酸メチルエステル

（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン２．０ｇ（８．６４７ｍｍｏｌ）［Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (8), 964 (1996)に従ってＮ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ブタ−３−エン−１−アミンから製造される］を、８ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム(L-Selectride)１Ｍ溶液９．５ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）を加える。添加が終了した後、−７８℃で１時間撹拌を継続し、次いで−２０℃に暖め、そして、２．１ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリメチルエステルを加える。次いでこの反応混合物を０℃に暖め、そして１時間撹拌する。次いで水を加え、１Ｎ塩酸を用いて、ｐＨを約７−８にする。この混合物をジクロロメタンで３回抽出し、そして有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。４．３２ｇの粗生成物が得られる（これは更に精製することなく次のステージで使用される）。
LC-MS (方法 4): R_ｔ = 2.48 分; m/z = 290 (M+H)^＋

実施例６８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート

（２Ｅ）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペリジン−２−イル｝アクリル酸メチルエステル（粗生成物として）３．８ｇを５０ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．３ｇおよび触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加える。この混合物を、室温で、水素雰囲気下、標準圧で一晩撹拌する。キーゼルグールろ過し、次にこのろ液を減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）によって精製後、０．９８ｇの標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.87 分; m/z = 288 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６):δ = 4.64 (d, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (dt, 1H), 2.36-2.12 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)

実施例６９Ａ
（＋／−）−（｛３−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

最初に、４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリジン１．６１ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−｛［３−アミノシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６０ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を６．０ｍｌのＤＭＦに加え、１．８ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、水に加える。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→２：１）によって精製し、１．６７ｇの標的生成物が単離される（理論量の５６．５％）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.62 分; m/z = 424 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.27 (s, 1H), 7.88-7.68 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 7.47-7.39 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, 1H), 2.15-1.50 (m, 8H), 1.50-1.30 (m, 9H)

実施例７０Ａ
（＋／−）−（｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（＋／−）−（｛３−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を４ｍｌの四塩化炭素中に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド７６２ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１時間加熱・還流する。室温に冷却後、更に３５０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加える。この反応混合物を還流下で再び１時間撹拌し、次いで冷却し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製すると、０．９９ｇの標的生成物が単離される（理論量の５０．６％）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.09 分; m/z = 502 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 6.39 (d, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.09-1.42 (m, 8H), 1.40 (s, 9H)

実施例７１Ａおよび実施例７２Ａ
（＋）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）
および
（−）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）

（＋／−）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を、キラル相クロマトグラフィー［カラム： Daicel Chiralpak AS-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；溶出剤：イソヘキサン／エタノール７５：２５］によってエナンチオマーに分離する。

エナンチオマー１：
収量: 124 mg (理論量の24.8%)
［α］_Ｄ ^２０ = +2.4°, c = 0.50, CHCl_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 4.60 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H)

エナンチオマー２：
収量: 121 mg (理論量の24.2%)
［α］_Ｄ ^２０= -3.4°, c = 0.50, CHCl_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 4.60 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 4H)

実施例７３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−（ベンジルオキシ）ピペリジンカルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−ヒドロキシピペリジンカルバマート１５ｇ（７４．５ｍｍｏｌ）を、加熱しながら、８６．５ｍｌのトルエン中に溶解し、次に１１．９ｍｌの５０％水酸化ナトリウム溶液（４４７ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩２．５３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド１１．５ｍｌ（９６．９ｍｍｏｌ）を順に加える。この二相性反応混合物(biphasic reaction mixture)を７０℃で４時間激しく撹拌する。冷却後、水を加え、次に濃塩酸を用いて中和する。有機相を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてこれを減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１→１０：１）によって精製する。１６．２１ｇの標的生成物が得られる（理論量の７４．６％）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.64 分.; m/z = 293 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.38-7.24 (m, 5H), 4.53 (dd, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 1.84 (br. s, 1H), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)

実施例７４Ａおよび実施例７５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピペリジンカルバマート（エナンチオマー１）
および
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピペリジンカルバマート（エナンチオマー２）

ｔｅｒｔ−ブチル（＋／−）−３−（ベンジルオキシ）ピペリジンカルバマート１６．０ｇ（５４．９ｍｍｏｌ）を、キラル相クロマトグラフィー［カラム： Daicel Chiralpak AS-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；温度：２８℃；溶出剤：イソヘキサン／２−プロパノール９５：５］によってエナンチオマーに分離する。

エナンチオマー１：
収量: 7.40 g (理論量の49.3%)
［α］_Ｄ ^２０ = -5.8°, c = 0.635, CHCl_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.65 分; m/z = 292 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br. s, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H)

エナンチオマー２：
収量: 6.50 g (理論量の43.3%)
［α］_Ｄ ^２０ = +6.0°, c = 1.045, CHCl_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.65 分; m/z = 292 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.49-7.23 (m, 5H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 1.82 (br. s, 1H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 4H)

実施例７６Ａ
（＋）−４−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル

室温で、一滴の水および７．７ｍｌのトリフルオロ酢酸を、１４．４ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）ピペリジンカルバマート３．０２５ｇ（１０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を１時間撹拌し、次いで水およびジクロロメタンで希釈する。相分離後、この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。２．１２ｇの粗生成物が得られる。これを更に精製することなく３７ｍｌのＴＨＦに溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．７ｍｌ（３２．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１８２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸メチルエステル３．９８ｇ（２２ｍｍｏｌ）を順に加える。次いでこの混合物を還流下で３時間撹拌する。冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水）によって精製すると、２．０ｇの標的生成物がこの残渣から単離される（理論量の６２．６％（二つのステージにわたって））。
［α］_Ｄ ^２０＝＋１．３°，ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 0.89 分; m/z = 292 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.45-3.31 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.44-1.30 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 1H)

実施例７７Ａ
（−）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル

室温で、約２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを、１５ｍｌの酢酸中の（＋）−４−［（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル２．０ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この懸濁液を、水素雰囲気下（標準圧力）で激しく室温で一晩撹拌する。次いでこの反応混合物をセライトろ過し、ろ過残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。この残渣を、ジクロロメタン中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。８３３．９ｍｇ（理論量の６０．４％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝＋６．９°，ｃ＝０．５７，ＣＨＣｌ_３
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 5.20 分; m/z = 202 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 4.54 (br. s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 1H)

実施例７８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルバマート

７０℃で、５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．１ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶解する。５０％水酸化ナトリウム溶液２．８４ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩１２０．６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジン１．７９ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの反応混合物を７０℃で１時間激しく撹拌する。冷却後、この混合物を水に加え、そして濃塩酸でｐＨ約７に調整する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製すると、１．０６ｇの標的化合物がこの残渣から単離される（理論量の６２．９％）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.03 分; m/z = 474 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.33 (br. s, 1H), 4.30 (br. d, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 0.92 (s, 9H)

実施例７９Ａ
ラセミ体−５−ブロモ−６−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

室温で、全量３．４ｍｌのＴＦＡを、数回にわけて、２ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルバマート１．０５ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして室温で２時間撹拌する。次いでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液をこの溶液に注意深く加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。油状の残渣をメタノールで撹拌し、析出した固形物を吸引ろ別し、そしてメタノールで洗浄する。母液を集め、そして溶液を洗浄し、減圧下で濃縮し、そして再び少量のメタノールで撹拌する。この結果生じる結晶を吸引ろ別し、メタノールで洗浄し、そして最初の結晶フラクションと合体する。全体で５５０ｍｇ（理論量の６６．４％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 1.61 分; m/z = 374 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.29-5.20 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 1H)

実施例８０Ａ
（＋／−）−４−｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン酸メチルエステル

１．５ｍｌのＴＨＦ中のｒａｃ−５−ブロモ−６−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン５５０ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸メチルエステル５３２ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム２４．４ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７７ｍｌ（４．４１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱する。冷却後、ジクロロメタンで希釈し、水に加える。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水）によって精製すると、この残渣から７８０ｍｇの標的生成物が単離される（これは更に精製することなく使用される）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.62 分; m/z = 474 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 5.39-5.30 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 4H)

実施例８１Ａおよび実施例８２Ａ
（−）−４−｛（３Ｒ）−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン酸メチルエステル（エナンチオマー１）
および
（＋）−４−｛（３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン酸メチルエステル（エナンチオマー２）

（＋／−）−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン酸メチルエステル７８０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を、キラル相クロマトグラフィー［カラム： Daicel Chiralpak AS-H, ５μｍ,２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；温度：２８℃；溶出剤：イソヘキサン／２−プロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０］によってエナンチオマーに分離する。

エナンチオマー１：
収量: 350 mg (理論量の44.8%)
［α］_Ｄ ^２０= -43.1°, c = 0.505, CHCl_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.59 分.; m/z = 475 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, 1H)

エナンチオマー２：
収量: 320 mg (理論量の41.0%)
［α］_Ｄ ^２０ = +42.2°, c = 0.53, CHCl_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.59 分.; m/z = 475 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 5.38-5.30 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, 1H)

実施例８３Ａ
シス／トランス−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサノール

７０℃で、シス／トランス−シクロヘキサンジオール１．１ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンおよび５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶解し、そして２．８４ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液（３５．５ｍｍｏｌ）を加える。水を二相性反応混合物が形成されるまで加える。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩１２０．６ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１．１０ｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を７０℃で１時間激しく撹拌する。冷却後、この反応混合物を水に加え、濃塩酸で中性とする。この水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を集め、飽和硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→３：１）によって精製する。０．６３ｇの表題化合物が得られる（理論量の４５．６％）。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.47 分; m/z = 389 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 1H)

実施例８４Ａ
シス／トランス−（｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３ｍｌのトルエン中のシス／トランス−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキサノール６２５ｍｇ（１．６０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２ｍｌのトルエンおよび１．２８ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液（１６．０５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩５４．５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２６ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を、この二相性混合物に加え、そしてこの反応混合物を６０℃で３時間激しく撹拌する。次いで水に加え、そして濃塩酸で中性とする。この水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を集め、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→８：１）精製する。５９２ｍｇの標的化合物が得られる（理論量の７３．２％）。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.36 分; m/z = 503 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.50-1.12 (m, 14H)

実施例８５Ａおよび実施例８６Ａ
（＋）−（｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）
および
（−）−（｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）

（＋／−）−（｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７８０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を、キラル相クロマトグラフィー［カラム： Daicel Chiralpak AS-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；温度：２８℃；溶出剤：イソヘキサン／２−プロパノール（＋０．２％ジエチルアミン）８０：２０］によってエナンチオマーに分離する。

エナンチオマー１：
収量: 159 mg (理論量の20.4%)
［α］_Ｄ ^２０＝＋６４．５°，ｃ＝０．４９５，CHCl_３
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.37 分; m/z = 503 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.23 (m, 5H)

エナンチオマー２：
収量: 320 mg (理論量の41.0%)
［α］_Ｄ ^２０＝−６８．９°，ｃ＝０．５４，CHCl_３
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.37 分; m/z = 503 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.53-3.42 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.23 (m, 5H)

実施例８７Ａ
（＋／−）−シス／トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール

７０℃で、１，２−ジメトキシエタンを、１５０ｍｌのトルエン中の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）に、均質な溶液が形成されるまで加える。次いで２３．７５ｇ（２９６．９ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム溶液および２．５ｍｌの水を加え、そして激しく撹拌しながら１．０ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩および４．５５ｇ（４４．５４ｍｍｏｌ）の（＋／−）−シス／トランス−１，３−シクロペンタンジオールを加え、そしてこの反応混合物を７０℃で４時間撹拌する。冷却後、この混合物を水に加え、濃塩酸で中性とする。ジクロロメタンで３回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣から、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）によって不純物を含んだ生成物が与えられる。この粗生成物を、メタノールを加えて撹拌することによって結晶化する。そしてこの結果生じる結晶をろ別し、乾燥する（収量：６９０ｍｇ）。この母液を減圧下で濃縮し、そして分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。このようにして、更に１２３０ｍｇの標的生成物が得られる。総計１９２０ｍｇの標的化合物が得られる（理論量の１６．１％）。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 2.64 分; m/z = 403 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.64-5.59 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.50-0.91 (m, 1H)

実施例８８Ａ
（＋／−）−シス／トランス−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス／トランス−シクロペンタンジオール２．５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そして０℃で、１６．３ｍｌ（１６．３ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中約１Ｍ溶液）を加える。１０分後、この結果生じる溶液を、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．７７ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下する。添加終了後、室温に暖め、そしてこの混合物を一晩撹拌する。減圧下でＴＨＦのフラクションを取り除き、酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ塩酸、ｐＨ７のバッファー溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣から、シリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）生成物を単離する。６３１．４ｍｇ（理論量の１０．７％）の標的化合物がシス／トランス混合物として得られる。
GC-MS (方法 10): R_ｔ = 7.35 分 (シス)、7.21 分 (トランス); m/z = 217 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 4.52 (d, 0.25H, トランス), 4.48 (d, 0.75H, シス), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 2.14-1.49 (m, 5H), 1.41 (s, 9H)

実施例８９Ａ
（＋／−）−シス／トランス−［（３−アミノシクロペンチル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ステージａ）：
（＋／−）−シス／トランス−［（３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２０ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．２ｍｌ（８．６ｍｍｏｌ）を６．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして０℃に冷却する。０．２８ｍｌ（３．５８ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを滴下する。この混合物を室温で２時間にわたって暖め、次いでジクロロメタンで希釈する。この有機相を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。８４９ｍｇのメシラートが得られる（これはその後直接反応させる）。

ステージｂ）：
上記で得られたメシラート８４９ｍｇを、室温で、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１１２５ｍｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを加える。この懸濁液を、７０℃で一晩激しく撹拌し、次いで冷却後、水に加える。酢酸エチルで３回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。６９５ｍｇのアジド(azide)が得られる（これはその後直接反応させる）。

ステージｃ）：
上記で得られたアジド６９５ｍｇを、３ｍｌのエタノールおよび０．３ｍｌの水中に溶解し、７０ｍｇのパラジウム・活性炭を加え、そして、室温、水素雰囲気下（標準圧）で４時間撹拌する。触媒をキーゼルグールろ過によって除去し、このろ液を減圧下で濃縮し、この残渣を高真空下で乾燥する。５６０ｍｇの表題化合物が得られる（これは更に精製することなく使用される）。

実施例９０Ａ
シス−（＋／−）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス−４−シクロペンテン−１，３−ジオール２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＤＭＦおよび１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そして、０℃で、７９９ｍｇ（６０％強度、約２０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを少しずつ加える。この添加終了後、この混合物を室温に暖め、そして室温で更に１時間撹拌し、その後、２．７ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加える。次いでこの混合物を、室温で一晩撹拌する。次いで水を加え、ジクロロメタンで抽出し、この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣高真空下で乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）、生成物を単離する。１．１０ｇ（理論量の２５．６％）の標的化合物が得られる。
GC-MS (方法 11): R_ｔ = 7.19 分; m/z = 233 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 5.90 (dt, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.60 (dd, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.37 (dd, 1H)

実施例９１Ａ
シス−（−）−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

最初に、（１Ｒ，４Ｓ）−シス−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール１．０ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに入れ、次にアルゴン下で、１５５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のロジウム（ＩＩ）アセタート（ダイマーとして）を加える。次いで室温で、１．５６ｇ（９０％強度、約９．８４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテートを激しく撹拌した懸濁液に滴下する。３０分後、更に０．３当量のｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテートを滴下し、そしてこの反応混合物を室温で更に３０分間撹拌する。次いでジクロロメタンで希釈し、そして水および飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）によってこの残渣から生成物を単離する。１．３３ｇの標的化合物が得られる（理論量の７３．７％）。
［α］_Ｄ ^２０＝−２３°，ｃ＝０．５５，ＣＨＣｌ_３
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 5.49 分; m/z = 257 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 6.18 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.72 (dt, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.55 (td, 1H), 1.43 (s, 9H)

実施例９２Ａ
シス−（＋）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス−（−）−｛［（１Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３０ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのメタノール中に溶解し、そして室温で、５．６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下する。１０分後、この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。７８０ｍｇの標的化合物が得られる（理論量の７１．８％）。
［α］_Ｄ ^２０＝＋６．５°，ｃ＝０．５１５，ＣＨＣｌ_３
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 4.93 分; m/z = 232 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 5.93−5.89 （m, 2H）, 5.00 (d, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, 1H)

実施例９３Ａ
シス−（＋）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス−（＋）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を７ｍｌのエタノール中に溶解し、３５ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）を加える。この懸濁液を水素雰囲気下（標準圧）で、室温で４時間激しく撹拌する。次いでこの反応混合物をキーゼルグールろ過する。エタノールで洗浄し、ろ液のすべてを集め、そして減圧下で濃縮する。２７８．８ｍｇの標的化合物が得られる（理論量の８１．５％）。
［α］_Ｄ ^２０＝＋６．８°，ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ_３
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 4.93 分; m/z = 234 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 4.50 (d, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.71-0.96 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)

実施例９４Ａ
シス−（＋）−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ロジウム（ＩＩ）アセタート（ダイマーとして）２４８．７ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、９．６ｍｌのジクロロメタン中の（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−シス−４−シクロペンテン−１，３−ジオール１−アセタート１．６ｇ（１１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この結果生じる懸濁液を激しく撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート２．４９ｇ（９０％強度，約１５．８ｍｍｏｌ）を滴下する。添加の終了後、室温で２時間撹拌する。次いで更に０．５当量のｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテートを加え、そしてこの混合物を更に室温で１時間撹拌する。減圧下で濃縮後、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）精製する。１．９６ｇの標的化合物が得られる（理論量の６８％）。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２７．２°，ｃ＝０．５９，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 12): R_ｔ = 2.06 分; m/z = 257 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 6.20-6.15 (m, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.58-1.50 (td, 1H), 1.42 (s, 9H)

実施例９５Ａ
シス−（−）−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス−（＋）−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０００ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのメタノール中に溶解し、そして室温で、４．７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下する。１０分後、この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。５７０ｍｇの標的化合物が得られる（理論量の６８．２％）。
［α］_Ｄ ^２０＝−９．３°，ｃ＝０．５１５，ＣＨＣｌ_３
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 4.93 分; m/z = 232 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 6.39-5.92 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.45 (q, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, 1H)

実施例９６Ａ
シス−（−）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス−（−）−｛［（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１７０ｍｇ（５．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノール中に溶解し、そして２５ｍｇの酸化白金（ＩＶ）を加える。この懸濁液を水素雰囲気下（標準圧）で、室温で４時間激しく撹拌する。次いでこの反応混合物をキーゼルグールろ過する。エタノールおよび水の混合物で２回洗浄し、ろ液のすべてを集め、そして減圧下で濃縮する。９４０ｍｇの標的化合物が得られる（理論量の７９．９％）。
［α］_Ｄ ^２０＝−７．４°，ｃ＝０．４７５，ＣＨＣｌ_３
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 3.88 分; m/z = 234 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 4.50 (d, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 6H), 1.40 (s, 9H)

実施例９７Ａ
トランス−（−）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル４−ニトロベンゾアート

１．８ｍｌのＴＨＦ中のシス−（−）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４００ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン８８１．４ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸５６１．６ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の添加、そしてトルエン中のジエチルアゾジカルボキシラート４０％溶液１．４６ｇ（約３．３６ｍｍｏｌ）の滴下を、アルゴン下、室温で順に行う。３時間後、更にトルエン中の０．５当量のトリフェニルホスフィンおよび０．５当量のジエチルアゾジカルボキシラートを加え、そしてこの反応混合物を室温で更に２時間撹拌する。次にこの反応混合物を水に加え、そしてジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣から、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１→３：１）単離する。５５５ｍｇ（理論量の８１．８％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝−１６９．８°，ｃ＝０．４８，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 12): R_ｔ = 2.71 分; m/z = 381 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.35 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)

実施例９８Ａ
トランス−（−）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

トランス−（−）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）シクロペンタ−２−エン−１−イル４−ニトロベンゾアート３００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を２．４ｍｌのＴＨＦおよび０．６ｍｌのメタノール中に溶解し、そして室温で０．９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。３０分後、この反応混合物を水に加え、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、そして飽和炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で順に洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。１３７．３ｍｇ（理論量の７７．６％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝−８３．１°，ｃ＝０．５２５，ＣＨＣｌ_３
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 5.03 分; m/z = 157 (M-C_４H_９)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 5.97 (s, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)

実施例９９Ａ
トランス−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シス−（−）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を１．２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そしてアルゴン下で、フタルイミド３０９ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５５０．９ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の添加、９１４ｍｇ（約２．１ｍｍｏｌ）の４０％溶液ジエチルアゾジカルボキシラート（トルエン中）の滴下を順に行う。３時間後、更に０．５当量のトリフェニルホスフィンおよびトルエン中の０．５当量ジエチルアゾジカルボキシラートを加え、そしてこの反応混合物を室温で更に２時間撹拌する。次いでこの混合物を水に加え、そしてジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１→３：１）によって、この残渣から生成物を単離する。２５５ｍｇの標的化合物が得られる（理論量の６３．７％）。
［α］_Ｄ ^２０＝−２５６．６°，ｃ＝０．５４５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.29 分; m/z = 361 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 7.83 (s, 4H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.19-2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)

実施例１００Ａ
トランス−｛［（４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２２μｌ（０．５４５ｍｍｏｌ）のヒドラジン・一水和物を、０．３ｍｌのエタノール中のトランス−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２０ｍｇ（０．３４９ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を１５分間加熱・還流する。これによって、多量の析出物が形成される。冷却後、これをろ過によって除去し、そして少量のエタノールで洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、この結果生じる生成物（７４ｍｇ）は、更に精製することなく用いる。
GC-MS (方法 9): R_ｔ = 4.93 分; m/z = 214 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 5.96-5.90 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.97-1.79 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)

実施例１０１Ａ
２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン

−７８℃で、ｎ−ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液４４１ｍｌ（１．１０ｍｏｌ）を、１９３７ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１５６ｍｌ（１．１１ｍｏｌ）の溶液に滴下する（温度が−６０℃を超えないようにする）。この温度で１５分間撹拌後、７５３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の（４−メトキシフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル［N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532］２３６ｇ（１．００ｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって滴下する。次に、３０分間この温度で撹拌後、７５３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２−フルオロベンズアルデヒド１２８ｇ（１．００ｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって滴下する。この反応混合物を４時間室温に暖めたままにしておく。３８００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加後、酢酸エチルで抽出する。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空蒸発によって濃縮する。３８００ｍｌのジオキサン、２７００ｍｌのメタノールおよび３１２０ｍｌの１Ｍ塩酸を、この残渣に加え、そして室温で１６時間撹拌する。８０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、４０００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。水相を２０００ｍｌの酢酸エチルで再抽出する。有機相を集め、そして２０００ｍｌの水および２０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空蒸発によって濃縮する。この残渣を６００ｍｌのジイソプロピルエーテルと混和し、そしてろ過する。母液を真空蒸発によって濃縮する。この残渣をジクロロメタンに入れ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製する。このようにして得られるこの生成物フラクションを、ジイソプロピルエーテル／石油エーテル（１：１）と混和し、ろ過し、そして真空下で乾燥する。９４ｇ（純度８０％、理論量の２９％）の表題化合物が得られる。
LC-MS (方法 7): R_ｔ = 4.59 分; m/z = 261 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)

実施例１０２Ａ
２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−フロニトリル

２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン８４ｇ（０．３２ｍｏｌ）およびマロノニトリル３２ｇ（０．４８ｍｏｌ）を１５３ｍｌのＴＨＦに入れる。５分間撹拌後、４９ｍｌ（３６ｇ，０．３６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、氷冷しながら加える。この反応混合物を氷冷しながら１時間撹拌する。次いでこの反応混合物を室温に暖めたままにし、この温度で４時間撹拌する。１０００ｍｌの酢酸エチルの添加後、この有機相を３００ｍｌの水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過する。このろ液を真空蒸発によって濃縮する。この残渣をジクロロメタンに入れ、そしてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン／メタノール７０：１、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製する。こうして回収された３７ｇ（０．１１ｍｏｌ）の２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンを、６７ｍｌＴＨＦ中で再び、１４ｇ（０．０３ｍｏｌ）のマロノニトリルおよび２１ｍｌ（１５ｇ，０．１５ｍｏｌ）のトリエチルアミンと、上記の方法に従って反応させる。総計７０ｇ（純度５２％、理論量の３６％）の標的化合物が得られる。
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.86 (s, NH_２), 3.74 (s, 3H)

実施例１０３Ａ
６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

０℃で、２６８ｍｌのギ酸を、４３６ｍｌの無水酢酸に加え、そしてこの温度で３０分間撹拌する。次いで１００ｍｌの無水酢酸中の２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−フロニトリル７０ｇ（０．１２ｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を１３０℃で２４時間撹拌する。室温に冷却後、この混合物を５０℃で、オイルポンプによる真空中で蒸発・濃縮する。この残渣を、氷冷しながら、３０分間、２５０ｍｌのジイソプロピルエーテルと混和し、ろ過し、７０ｍｌのジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥する。２３．７ｇ（理論量の６０％）の表題化合物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 4.27 分
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.19 (d, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H)

実施例１０４Ａ
４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

７８ｍｌのスルホラン(sulpholane)中の６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２０ｇ（０．０６ｍｏｌ）および１１ｍｌ（１８ｇ，０．１２ｍｏｌ）の塩化ホスホリルの混合物を、１２０℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、この反応溶液を、１０００ｍｌの水と１００ｍｌの２５％アンモニア水溶液の混合物に、激しく撹拌し、氷で冷却しながら滴下する。析出する固形物を、１０℃でろ別し、そして水で数回洗浄する。この固形物を７００ｍｌの酢酸エチルに再び溶解し、そしてこの溶液を１回５００ｍｌの水で、２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてこのろ液を真空蒸発によって濃縮する。この残渣を、６０ｍｌのジイソプロピルエーテルと混和し、ろ過し、そして真空下で乾燥する。１８ｇ（理論量の８１％）の表題化合物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 5.03 分
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.90 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)

実施例１０５Ａ
１−（４−エチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン

ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２１７ｍｌ（０．５４ｍｏｌ）を、−７８℃で、９６０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン７７ｍｌ（５６ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に滴下する（温度は、−６０℃を超えないようにする）。この温度で１５分間撹拌後、３７３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の（４−エチルフェニル）［（トリメチルシリル）オキシ］アセトニトリル［D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742］１１６ｇ（０．５０ｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって滴下する。次にこの温度で３０分間撹拌後、３７３ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２−フルオロベンズアルデヒド６４ｇ（０．５０ｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって滴下する。この反応混合物を４時間室温に暖めたままにしておく。１９００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加後、酢酸エチルで抽出する。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。そしてろ液を真空蒸発によって濃縮する。１９００ｍｌのジオキサン、１３５０ｍｌのメタノールおよび１５６０ｍｌの１Ｍ塩酸を、この残渣に加え、そして室温で１６時間撹拌する。４０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、２０００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を１０００ｍｌの水および１０００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。ろ液を真空蒸発によって濃縮する。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）によって精製する。このようにして得られるこの生成物フラクションを、８０ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび２４０ｍｌの石油エーテル中に混和し、ろ過し、石油エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥する。５０ｇ（純度８５％，理論量の３３％）の表題化合物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 4.50 分
MS (DCI): m/z = 276 (M+NH_４)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 7.87-7.85 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.21 (t, 3H)

実施例１０６Ａ
２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−フロニトリル

１−（４−エチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン５０ｇ（０．１９ｍｏｌ）およびマロノニトリル１７ｇ（０．２５ｍｏｌ）を、９３ｍｌのＤＭＦ中に入れる。５分間撹拌後、１７ｍｌ（１２ｇ、０．１２ｍｏｌ）のジエチルアミンを、氷で冷却しながら加える。この反応混合物を氷冷しながら１時間撹拌する。次いで室温に暖めたまま、４時間この温度で撹拌する。５００ｍｌの水を添加後、３０分間撹拌し、水相をデカントする。５００ｍｌの水を再び加え、そして再びデカントし、油状の残渣を得、これを酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過する。このろ液を真空蒸発によって濃縮する。ＤＣ分析（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）によると、この残渣には、依然として１−（４−エチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンが含まれている。それ故、この残渣を、再び、９０ｍｌのＤＭＦ中で、５．５ｇ（０．０８ｍｏｌ）のマロノニトリルおよび１０ｍｌ（７ｇ、０．１０ｍｏｌ）のジエチルアミンと、上記の方法に従って反応させる。この反応混合物を５００ｍｌの酢酸エチルに加え、そして１回３００ｍｌの水で３回、３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過する。このろ液を真空蒸発によって濃縮する。この残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製する。３６ｇ（理論量の６１％）の表題化合物が得られる（これは更にキャラクタリゼーションすることなく反応させる）。

実施例１０７Ａ
５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

０℃で、ギ酸１４０ｍｌ（３．７１ｍｏｌ）を、２８０ｍｌ（２．９７ｍｏｌ）の無水酢酸に滴下し、そしてこの温度で３０分間撹拌する。次いで２−アミノ−４−（４−エチルフェニル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−フロニトリル３６．０ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を１３０℃で２４時間撹拌する。室温に冷却後、この混合物をオイルポンプによる真空のもとでの蒸発によって、５０℃で濃縮する。この残渣を、−１０℃で３０分間、１５０ｍｌのジイソプロピルエーテル中に混合し、ろ過し、５０ｍｌの氷冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥する。２０．６ｇ（８６％純度，理論量の４５％）の表題化合物が得られる。
HPLC (方法 1): R_ｔ = 4.65 分
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.20 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 2.61 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)

実施例１０８Ａ
４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

１００ｍｌ（１６５ｇ、１．０７ｍｏｌ）の塩化ホスホリル中の５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２０．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で１時間撹拌する。室温に冷却後、この反応溶液を３３０ｍｌの水と６１０ｍｌの２５％アンモニア水溶液の混合物に、激しく撹拌しながら、滴下する；５５−６５℃の温度上昇が観察される。この反応混合物を室温に冷却したままにする。１回５００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出後、この有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過する。このろ液を真空蒸発によって濃縮する。この残渣を１５０ｍｌの石油エーテルと混和し、ろ過し、氷冷石油エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥する。１８．７ｇ（純度９０％、理論量の８０％）の表題化合物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.14 分; m/z = 353 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.91 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 2.66 (q, 2H), 1.21 (t, 3H)

実施例１０９Ａ
１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロビニル］−４−エチルベンゼン

文献方法［D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70］に準じて、１５０ｍｌのキシレン中の、４−エチルベンズアルデヒド１０．０ｇ（７４．５ｍｍｏｌ）、ブロモニトロメタン６．８ｍｌ（１３．７ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）、ジメチル塩化アンモニウム５４．７ｇ（６７０．７ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム０．６ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、水分離器（water separator）を用いて、１６０℃で１５時間、１７５℃で７時間撹拌する。２５ｍｌの水および１００ｍｌのジクロロメタンを添加後、有機相を取り除き、そして水相を１回１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（溶出剤：シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１）。１１．９ｇ（純度８５％、理論量の６４％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_t = 2.84 分.
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.21 (t, 3H)

実施例１１０Ａ
５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

文献方法［D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080］に準じて、２００ｍｌのエタノール中の１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロビニル］−４−エチルベンゼン１１．９ｇ（純度８５％、４７．６ｍｍｏｌ）および４，６−ジヒドロキシピリミジン５．９ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０−７０℃で３０分間撹拌する。次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１４．４ｍｌ（１４．６ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この結果生じる反応溶液を、還流下で６時間、次いで６０℃で１５時間撹拌する。減圧下で濃縮後、この残渣をジクロロメタンに入れ、そしてこれをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：５）処理する。この結果生じる固形物をジエチルエーテル中で撹拌し、そしてろ過する。５．０ｇ（理論量の４４％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 2.14 分; m/z = 241 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.18 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)

実施例１１１Ａ
５−（４−エチルフェニル）−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

Ｎ−ヨードスクシンイミド７．０ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌのアセトニトリル／テトラクロロメタン（１：１）中の５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン５．０ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この結果生じる懸濁液を、還流下で２時間撹拌する。室温に冷却後、この反応混合物を減圧下で濃縮する。この残渣を酢酸エチル中で撹拌し、ろ過する。水をろ液に加える。有機相を取り除いた後、水相を酢酸エチルで繰り返し抽出する。集められた有機相を減圧下で濃縮する。この残渣を酢酸エチルに入れ、そしてこれをシリカゲルクロマトグラフィー処理（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→１：２）する。この結果生じる固形物をジエチルエーテル／ｎ−ペンタン中で撹拌し、そしてろ過する。１．４ｇ（純度８５％、理論量の１６％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 2.34 分; m/z = 367 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.68 (br. s, NH), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)

実施例１１２Ａ
４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

２０ｍｌ（３２．９ｇ、２１４．６ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル中の５−（４−エチルフェニル）−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１．４ｇ（純度８５％、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下で１時間撹拌する。減圧下で濃縮後、氷冷した水およびジクロロメタンをこの残渣に加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過する。このろ液を減圧下で濃縮し、そして乾燥する。１．０ｇ（純度７０％、理論量の５７％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.97 分; m/z = 385 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.80 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 2.70 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)

実施例１１３Ａ
４−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝−５−（４−エチルフェニル）−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散）１０６ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦ中の（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール［H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996) ］４８３ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１０分間撹拌後、５ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１０２０ｍｇ（７０％純度、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド４７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で５時間撹拌する。水および酢酸エチルを加えた後、除去した有機相を１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。この残渣をアセトニトリルに入れ、そして分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（グラジエント：水／アセトニトリル）によって精製する。２６６ｍｇ（理論量の２０％）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_t = 1.93 分; m/z = 540 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.46 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 5H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.45 (d, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.21 (t, 3H)

実施例１１４Ａ
４−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

０．６８ｍｌの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を、１５ｍｌのＤＭＳＯ中の４−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝−５−（４−エチルフェニル）−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン３６５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に加える。次いで（２−フルオロフェニル）ボロン酸１１８ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１５時間撹拌する。次いでこの反応混合物をろ過し、そして分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（グラジエント：水／アセトニトリル）によって直ちに精製する。２９１ｍｇ（理論量の８４％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 12): R_ｔ = 2.18 分; m/z = 508 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.57 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H), 5.40-5.34 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H)

実施例１１５Ａ
（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジニウムホルマート

３０ｍｇの１０％パラジウム・活性炭を、５ｍｌのメタノール／エタノール（１：２）中の４−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン２７５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のアルゴンブランケット溶液に加え、室温、水素雰囲気下（標準圧）で３時間撹拌する。更に７０ｍｇの１０％パラジウム・活性炭を加えた後、この反応混合物を水素雰囲気下（標準圧）で更に室温で１９時間撹拌する。更に１７５ｍｇの１０％パラジウム・活性炭および０．２ｍｌのギ酸を加え、そしてこの反応混合物をもう一度室温、水素雰囲気下（標準圧）で１５時間撹拌する。触媒をろ別し、触媒残渣をメタノール／水で洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、この残渣をアセトニトリル／ＤＭＳＯに入れ、そして分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（グラジエント：水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製する。１３７ｍｇ（理論量の５４％）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.74 分; m/z = 418 (M-HCO_２H+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.57 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 7H), 5.40-5.34 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.17 (t, 3H)

実施例１１６Ａ
３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール

７０℃で、４．５ｍｌの１２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、４５ｍｌのトルエン中のシクロヘキサン−１，３−ジオール１．６５ｇ（１４．１７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン１５ｍｌおよび水１５ｍｌの混合物に加える。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩０．１９ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．０ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を７０℃で１７時間撹拌する。室温に冷却後、濃塩酸でｐＨ７に調整する。ジクロロメタンで抽出する。この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）。０．６０ｇ（理論量の２４％）の所望の生成物がラセミジアステレオマー混合物として得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 2.96 分; m/z = 433 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): [マイナーステレオアイソマー（ブラケット内）] δ = 8.62 (s, 1H), [8.61, s, 1H], 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), [5.68-5.64, m, 1H], 5.21-5.14 (m, 1H), 4.75 (d, OH), [4.45, d, OH], 3.57-3.48 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.34-1.02 (m, 4H), 1.20 (t, 3H)

実施例１１７Ａ
４−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール１０３７ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）［H. Tomori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 69, 1, 207-216 (1996)］を、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そして２６８ｍｇ（６．７１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）を加える。１０分後、１０ｍｌのＴＨＦ中の４−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン２０００ｍｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の溶液およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド９９ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流下で１６時間加熱する。次いで１００ｍｌの水および１００ｍｌの酢酸エチルを加える。有機相を取り除き、そして５０ｍｌの１Ｎ塩酸および１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。水相を５０ｍｌの酢酸エチルで再抽出し、集められた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。２６４５ｍｇ（理論量の８９％、９２％純度）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.92 分; m/z = 510 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.63 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 4H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.62-5.58 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, 1H)

実施例１１８Ａ
６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フロ［２，３−ｄ］ピリミジンホルマート

４００ｍｇのパラジウム黒を、メタノール中のギ酸４．４％溶液５ｍｌ中の４−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン５１０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のアルゴンブランケット溶液に加え、そして室温で２日間撹拌する。触媒をろ別後、この触媒残渣をメタノール／水で洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント（０．１％ギ酸を含む））によって精製する。７０ｍｇ（理論量の１２％、８０％純度）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.66 分; m/z = 420 (M-HCO_２H+H)^＋

実施例１１９Ａ
６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

３００ｍｇのパラジウム黒を、メタノール中のギ酸４．４％溶液２５ｍｌ中の４｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝−６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン２６００ｍｇ（４．６９ｍｍｏｌ）のアルゴンブランケット溶液に加え、そして室温で５時間撹拌する。次いで更に３００ｍｇのパラジウム黒および０．９ｍｌのギ酸を加え、室温で更に１６時間撹拌する。触媒をろ別し、触媒残渣をメタノール／水で洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、この残渣をアセトニトリル中で撹拌し、ろ別し、そして減圧下で乾燥する。１３７６ｍｇ（理論量の６８％）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.62 分; m/z = 420 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.66 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.45-5.40 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 3H)

実施例１２０Ａ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−２−イル］プロパン酸メチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン６３１．７ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート４９０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、−１０℃に冷却し、そして１．０２ｍｌ（２．０５ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中約２Ｍ溶液）を加える。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水に加える。ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→３：１）によって精製する。４２０ｍｇ（理論量の３８．１％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.26 分; m/z = 588 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 2H)

実施例１２１Ａ
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−２−イル］プロパン酸

３−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−２−イル］プロパン酸メチルエステル３５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を、０．１ｍｌのメタノールに溶解し、０℃に冷却し、約２４０ｍｇの１０％水酸化ナトリウム溶液を加える。この混合物を、約４０℃で数時間、次いで室温で一晩撹拌する。次いでこの反応混合物を１Ｎ塩酸（ｐＨ約３）でやや酸性にし、そしてジクロロメタンで繰り返し抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。標的化合物は定量的な収量（３４ｍｇ）で得られ、これはさらには精製しない。

実施例１２２Ａ
［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メタノール

７０℃で、２．６ｍｌの１１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、２０ｍｌのトルエン、８ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび８ｍｌの水中のシクロブタン−１，１−ジイルジメタノール１．７２ｇ（１４．８５ｍｍｏｌ）［F.X. Tavares, J. Med. Chem. 2004, 47 (21), 5057-5068］の溶液に加える。０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩および１．００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを加えた後、この反応混合物を７０℃で１７時間撹拌する。室温に冷却後、濃塩酸でｐＨ７に調整する。１回５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過する。このろ液を減圧下で濃縮する。この残渣をアセトニトリル中で撹拌し、ろ過し、そしてこのろ液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（グラジエント：水／アセトニトリル）によって精製する。０．３０ｇ（理論量の２４％）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.67 分; m/z = 417 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 1.77-1.58 (m, 6H)

実施例：
実施例１
３−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル

６−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン４００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）（ＷＯ０３／０１８５８９に従って調製）および３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステル２２５．５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を、油浴中、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、この残渣をＤＭＳＯに入れ、そしてシリカゲルろ過（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）する。１４０ｍｇ（理論量の２５．５％）の標的化合物が黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.30 分; m/z = 530, 532 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.57 (s, 1H), 7.19 (s, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)

実施例２
３−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ酢酸メチルエステル

３−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル２００ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタンおよび２ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そしてアルゴン下で、４０ｍｇの１０％パラジウム・活性炭を加える。この混合物を水素雰囲気のもと（３バール・ゲージ）、室温で３時間撹拌し、その後、触媒をろ別する。この触媒残渣をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、集められたろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。７９．１ｍｇ（理論量の４５．５％）の標的化合物が無色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.87 分; m/z = 452 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 5H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)

実施例３
３−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ酢酸

３−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ酢酸メチルエステル５０ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．３３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加え、そして５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、そして減圧下でこのＴＨＦを除去する。水をこの残渣に加え、次いで氷冷しながら、１Ｎ塩酸を加える。析出した固形物をろ別し、繰り返し水で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。３９．４ｍｇ（理論量の８１．３％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.52 分; m/z = 438 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 13.04 (br. s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.19 (s, 5H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H)

実施例４
３−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル

６−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製はＷＯ０３／０１８５８９参照）４００ｍｇ（０．９９１ｍｍｏｌ）および３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステル２１５．５ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を、油浴中、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、この残渣をＤＭＳＯに入れ、そしてシリカゲルろ過する（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。２４２ｍｇの混合物を単離し、これを分取ＨＰＬＣによって精製する。１２０ｍｇ（理論量の１５％）の標的化合物が無色固形物として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.2 分; m/z = 548, 550 (M+H)^＋

実施例５
３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル

３−｛［６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル１１５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、そして２２ｍｇの１０％パラジウム・活性炭をアルゴン下で加える。この混合物を水素雰囲気のもとで（３バール・ゲージ）、この出発物質が完全に変換されるまで室温で撹拌する。触媒をろ別し、この結果生じるろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）。２７．９ｍｇ（理論量の２８．３％）の標的化合物が無色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.02 分; m/z = 470 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.55 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)

実施例６
３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸

３−｛［５−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル２１．１ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．１３５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加え、そして５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、そして減圧下でこのＴＨＦを除去する。水をこの残渣に加え、そして、次いで氷冷しながら、１Ｎ塩酸を加える。析出した固形物をろ別し、繰り返し水で洗浄し、そして４０℃、減圧下で乾燥する。１１．５ｍｇ（理論量の５６．２％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.51 分; m/z = 456 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 13.03 (br. s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 7H), 7.8-7.19 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.65 (s, 3 H)

実施例７
３−｛［５，６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル

４−クロロ−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製は、ＷＯ０３／０１８５８９参照）４００ｍｇ（１．０９１ｍｍｏｌ）および３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステル２３７．１ｍｇ（１．３０９ｍｍｏｌ）を、油浴中、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタンをこの残渣に加え、シリカゲルによって（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）精製する。１３９．３ｍｇ（理論量の２５％）の標的化合物が淡黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.02 分; m/z = 512 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.51 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.99 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)

実施例８
３−｛［５，６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸

３−｛［５，６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル１０７ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．６２８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加え、そして５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下でこのＴＨＦを除去する。水をこの残渣に加え、次いで氷冷しながら、１Ｎ塩酸を加える。析出した固形物をろ別し、繰り返し水で洗浄し、４０℃、減圧下で乾燥する。９２．５ｍｇ（理論量の８８．９％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.74 分; m/z = 498 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 13.04 (br. s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)

実施例９
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン４．７ｇ（１４ｍｍｏｌ）および３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステル３．０３ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を、油浴中、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタンをこの残渣に加え、そしてシリカゲルによって（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）精製する。２．２９ｇ（理論量の３４．１％）の標的化合物が淡黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.08 分; m/z = 482 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.56 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)

実施例１０
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸

３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸メチルエステル１０００ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、４．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、室温で加え、そして５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、そして減圧下でこのＴＨＦを除去する。水をこの残渣に加え、次いで氷冷しながら、１Ｎ塩酸を加える。析出した固形物をろ別し、繰り返し水で洗浄し、そして４０℃、減圧下で乾燥する。９１３．７ｍｇ（理論量の９２．５％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.75 分; m/z = 468 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.90 (br. s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 4H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)

実施例１１
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸・トリスエタノールアミン塩

最初に、３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸５０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）を、メタノールとジクロロメタン１：１混合物２ｍｌに入れ、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール（トリスエタノールアミン）１３ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で一晩撹拌する。次いでこの混合物を減圧下で濃縮する。６０．３ｍｇの標的化合物が無色ガラス状として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.53 分; m/z = 468 (C_２７H_２１N_３O_５)^＋
^１H-NMR (300 MHz, CD_３OD): δ = 8.45 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.36-7.11 (m, 7H), 6.81 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 6H)

実施例１２
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸ナトリウム塩

３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル］アミノ｝フェノキシ酢酸２．５２ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの水の混合物中に室温で懸濁し、５．３９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下し、そしてこの結果生じる溶液を室温で１０分間撹拌し、その後、微細なフリットに通して吸引ろ別する（懸濁粒子を除去）。この溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をエタノールで処理する。不溶性固形物を吸引ろ別し、少量のエタノールで洗浄し、そして減圧下で、次いで高真空下で乾燥する。このろ液を濃縮し、この残渣を再び少量のエタノールで撹拌し、このようにして吸引ろ過後、二番目の生成物バッチを得る。この二つのフラクションを集め、総計２．３２ｇ（理論量の８７．９％）の標的化合物が無色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.83 分; m/z = 467 (M-Na+2H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.54 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)

実施例１３
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェノキシ）酢酸エチルエステル

３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェノール３００ｍｇ（０．７３１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチルエステル１５９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３５７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を、還流下で１．５時間撹拌する。冷却後、濃縮し、この残渣を酢酸エチルに入れ、そしてこの混合物を繰り返し水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。３３１．４ｍｇ（理論量の９１．３％）の標的化合物が黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.92 分; m/z = 497 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.51 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 4H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.88-6.81 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)

実施例１４
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェノキシ）酢酸メチルエステル

３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェノール５００ｍｇ（０１．２２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル２４２ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５９５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を、還流下で４５分間撹拌する。冷却後、濃縮し、この粗生成物は、更に精製することなく次の反応で変換させる。

実施例１５
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェノキシ）酢酸

３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェノキシ）酢酸メチルエステル５８７ｍｇ（約１．２１７ｍｍｏｌ）（実施例１４からの粗生成物）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２．４３ｍｌおよびジオキサン４ｍｌを、５０℃で一晩撹拌する。冷却後、１Ｎ塩酸で酸性にし、そして析出した固形物を吸引ろ別し、水で洗浄し、そして４０℃、減圧下で乾燥する。この固形物をジクロロメタンおよびＴＨＦに入れ、そしてこの溶液を再び濃縮・乾燥する。４７７．１ｍｇ（理論量の８１．２％）の標的化合物が黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.49 分; m/z = 469 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 13.00 (br. s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.88-6.78 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)

実施例１６
Ｎ−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）グリシンメチルエステル

３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝アニリン４５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル２０２ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４６５．５ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのアセトン中、一晩還流下で撹拌する。アセトンを減圧下で除去し、そしてこの残渣を水に入れ、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で繰り返し抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで２回処理する（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル１：１）。７５．４ｍｇ（理論量の１３．８％）の標的化合物が白色泡状物質として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.92 分; m/z = 482 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.53 (s, 1H), 7.59-7.40 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.45-6.39 (m, 3H), 6.20 (t, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)

実施例１７
Ｎ−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）グリシン

Ｎ−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）グリシンメチルエステル６５ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．２７ｍｌおよびジオキサン２ｍｌを、室温で一晩撹拌する。この混合物を、１Ｎ塩酸で酸性とし、そして酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で繰り返し抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１→５０：１）。１６．８ｍｇ（理論量の１３．８％）の標的化合物が黄色ハードオイルとして得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.63 分; m/z = 468 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.30 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59-7.40 (m, 8H), 7.09 (t, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H)

実施例１８
５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

５ｍｌのトルエン中の（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）アセトニトリル１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド３８３ｍｇ（３．３４５ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチル錫オキシド８３．３２ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌する。冷却後、析出した固形物を吸引ろ別し、トルエンで洗浄し、そして５０℃、高真空下で一晩乾燥する。８０．１ｍｇ（理論量の７３．１％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.70 分; m/z = 492 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.55 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H)

実施例１９
（３−｛［５−（４−ヒドロキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）酢酸

１０９ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素を、室温で、３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ酢酸１７０ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン４．５ｍｌの混合物に加える。この混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で加水分解する。ジクロロメタンを加えた後、不溶性固形物をろ別し、そして高真空下で一晩乾燥する。１２８．６ｍｇの標的化合物が得られる（これは、イソプロパノールから再結晶によって更に精製することができる）。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.41 分; m/z = 454 (M+H)^＋

実施例２０
（２Ｅ）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン５００ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）そしてエチル３−アミノ−トランス−シンナメート３６９ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタンを加え、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）。５３９．５ｍｇ（理論量の７３．９％）の標的生成物が黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.34 分; m/z = 492 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)

実施例２１
（２Ｅ）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）アクリル酸

０．７３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、２ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｅ）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチルエステル１２０ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下する。この混合物を、５０℃で一晩撹拌し、次いで冷却し、そして１Ｎ塩酸で酸性にする。析出した固形物を吸引ろ別し、繰り返し水で洗浄し、そして５０℃、真空下で一晩乾燥する。１０６ｍｇ（理論量の９３．７％）の標的化合物が無色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 7): R_ｔ = 5.09 分; m/z = 464 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.47 (br. s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.39 (s, 3H)

実施例２２
（２Ｅ）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）アクリル酸ナトリウム塩

最初に、（２Ｅ）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）アクリル酸７６ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）を、メタノールとＴＨＦ１：１混合物１．５ｍｌ中に入れ、そして０．１６４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加える。この混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を高真空下で一晩乾燥する。７９．６ｍｇ（理論量の９９．９％）の標的化合物が黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.01 分; m/z = 464 (M-Na+2H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.54 (s, 1H), 7.65-7.48 (m, 5H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 4H), 7.15 (br. s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.91 (s, 3H)

実施例２３
３−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン３００ｍｇ（０．８９１ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル６４２ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４３５．４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を、１２０℃で２時間加熱する。冷却後、水を加え、そして析出した粗生成物をろ別する。この固形物を酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液をバッファー溶液（ｐＨ７）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして再び濃縮する。この残渣をメタノールで処理すると、固形物が析出する。これをろ過し、少量のメタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥する。１６０ｍｇ（理論量の３６．３％）の標的化合物が無色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.93 分; m/z = 481 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.52 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.67 (t, 2H)

実施例２４
３−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパン酸

最初に、３−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルエステル１３７ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）を、４．５ｍｌのＴＨＦに入れ、次に０．８５５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加える。この混合物を、５０℃で１時間撹拌する。冷却後、１Ｎ塩酸で酸性にし、そして析出した固形物を吸引ろ別し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥する。１２５．９ｍｇ（理論量の９４．７％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.76 分; m/z = 467 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.16 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.56 (t, 2H)

実施例２５
３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン２１００ｍｇ（６．３４ｍｍｏｌ）および３−（３−アミノフェニル）プロパン酸メチルエステル１４５３ｍｇ（８．１１ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタンを加え、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）精製する。このようにして得られた生成物を、ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、この結果生じる固形物を吸引ろ別し、そして少量のジイソプロピルエーテルで洗浄する。１３６７ｍｇ（理論量の４５．７％）の標的生成物が無色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.19 分; m/z = 480 (M+H)^＋

実施例２６
３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸

最初に、３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルエステル１０００ｍｇ（２．０８５ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのＴＨＦに入れ、次に６．３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加える。この混合物を、５０℃で１時間撹拌し、次いで、冷却後、１Ｎ塩酸でやや酸性にする。析出した固形物を吸引ろ別し、繰り返し水で洗浄し、そして４０℃、高真空下で一晩乾燥する。９３４．５ｍｇ（理論量の９６．３％）の標的生成物が無色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.62 分; m/z = 465 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.15 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 5H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.51 (t, 2H)

実施例２７
３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸ナトリウム塩

３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸１５０ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして０．３２２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。この混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を高真空下で一晩乾燥する。１５５．７ｍｇ（理論量の９９．１％）の標的生成物が無色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.95 分; m/z = 466 (M-Na+2H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.52 (s, 2H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.39-7.12 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.68 (br. s, 2H), 2.08 (br. s, 2H)

実施例２８
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル酢酸メチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン３００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）および３−アミノフェニル酢酸メチルエステル１９１．３ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、ジクロロメタンを加え、そしてこの結果生じる固形物を吸引ろ別し、ジクロロメタンで洗浄し、そして５０℃、高真空下で一晩乾燥する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１）精製する。２７３．２ｍｇ（理論量の６５．９％）の標的生成物が黄色固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.88 分; m/z = 466 (M+H)+
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.52 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.61 (s, 3H)

実施例２９
３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル酢酸

３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル酢酸メチルエステル５０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．３２２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加え、そして５０℃で４時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下でこのＴＨＦを除去する。水をこの残渣に加え、そして１Ｎ塩酸を加える。析出した固形物をろ別し、水で洗浄し、そして５０℃、減圧下で乾燥する。４１．７ｍｇ（理論量の８６％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 2.85 分; m/z = 452 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.51 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.32-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 2H)

実施例３０
４−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ブタン酸メチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン２００．８ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）ブタン酸メチルエステル１４９．８ｍｇ（０．７７５ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１．５時間加熱する。冷却後、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンをこの残渣に加え、そして粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル２０：１）精製する。このようにして得られた生成物を、ジイソプロピルエーテルを加えて撹拌し、そして得られた固形物を吸引ろ別し、そして少量のジイソプロピルエーテルで洗浄する。２３６．７ｍｇ（理論量の８０．４％）の標的生成物が淡いピンク色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.08 分; m/z = 494 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.49 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)

実施例３１
４−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ブタン酸

４−（４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ブタン酸メチルエステル１７５．６ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）を、３．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、１．０７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加え、そして５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下でこのＴＨＦを除去する。水をこの残渣に加え、そして１Ｎ塩酸を加える。析出した固形物をろ別し、繰り返し水で洗浄し、そして４０℃、減圧下で一晩乾燥する。１３０ｍｇ（理論量の７６．２％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.03 分; m/z = 480 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, CDCl_３): δ = 8.54 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H)

実施例３２
４−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ブタン酸メチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン２５９．８ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノフェニル）ブタン酸メチルエステル（８５％強度，約１．０ｍｍｏｌ）２２８ｍｇを、１５０℃で一晩加熱する。冷却後、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンをこの残渣に加え、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル５０：１→１０：１）精製する。このようにして得られた生成物を更に分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。標的生成物３３．１ｍｇ（理論量の８．７％）が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.08 分; m/z = 494 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.48 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.12 (m, 9H), 6.83 (s, 1H), 6.39 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H)

実施例３３
４−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ブタン酸

４−（２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ブタン酸メチルエステル２８．９ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０．１７６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で加え、そして５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下でこのＴＨＦを除去する。水をこの残渣に加え、次いで１Ｎ塩酸を加える。析出した固形物をろ別し、繰り返し水で洗浄し、そして４０℃、減圧下で一晩乾燥する。１６．９ｍｇ（理論量の６０．２％）の標的化合物が白色固形物として得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.89 分; m/z = 480 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.02 (br. s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.43-7.12 (m, 9H), 6.84 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.27 (t, 2H)

実施例３４
５−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

２−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）酢酸ヒドラジド０．８５ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３５．５ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＴＨＦ中、還流下で２時間加熱する。室温に冷却後、水に加え、そしてジクロロメタンで繰り返し抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。７９．９ｍｇ（理論量の８９％）の標的生成物がベージュ色の固形物として得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 2.55 分; m/z = 492 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.51 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.06-6.97 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)

実施例３５および実施例３６
（＋／−）−シス−Ｎ−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）グリシンメチルエステル
および
（＋／−）−トランス−Ｎ−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）グリシンメチルエステル

（＋／−）−シス／トランス−Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例３６Ａ）１３２ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして１８．７μｌの酢酸を室温で加える。オキソ酢酸メチルエステル２８ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、そして５分後、１０１ｍｇ（０．４７８ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加える。この混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで水およびジクロロメタンで希釈する。この有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製し、そしてこのシス／トランス異性体を分離する：

（＋／−）−シス−Ｎ−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）グリシンメチルエステル（実施例３５）
収量: 26.5 mg (理論量の17.1%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.70 分; m/z = 487 (M+H)^＋;

（＋／−）−トランス−Ｎ−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）グリシンメチルエステル（実施例３６）
収量: 22.1 mg (理論量の14.3%)
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.61 分; m/z = 487 (M+H)^＋

実施例３７
（＋／−）−シス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（＋／−）−シス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール３５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、０．４８ｍｌ（約０．９７ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加える。冷却をやめ、次にこの溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで室温で２ｍｌのＴＨＦ中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９５ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。室温で２時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ，溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１）によって直接精製する。出発物質１８０ｍｇと、２０７ｍｇ（理論量の４６．４％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.38 分; m/z = 531 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 5.13 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 2.41 (br. d, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30-1.05 (m, 4H)

エナンチオマーの分離：
（＋／−）−シス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２ｇを、４ｍｌのエタノールおよび１６ｍｌのイソヘキサン中に溶解する。ラセミ体を、キラル相分取ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入量０．５ｍｌ；温度：４５℃；溶出剤：ｔ＝０分９０％イソヘキサン／１０％エタノール→ｔ＝７分９０％イソヘキサン／１０％エタノール］によってエナンチオマーに分離する（実施例３８および３９参照）。

実施例３８
シス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.22 分; m/z = 531 (M+H)^＋
［α］_Ｄ ^２０＝−５９°，ｃ＝０．５２５，ＣＨＣｌ_３

実施例３９
シス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.22 分; m/z = 531 (M+H)^＋
［α］_Ｄ ^２０＝＋５５．５°，ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ_３

実施例４０
（＋／−）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

５０％水酸化ナトリウム溶液９２０ｍｇ（１１．５３ｍｍｏｌ）およびトルエン約５ｍｌを４０℃に加熱し、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩６５．２ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール８００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を少量のＴＨＦで希釈すると、固形物の溶解が始まる。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７４９ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）を添加後、この懸濁液を６０℃に激しく撹拌しながら、加熱する。６０℃で、全体で３時間後（この間に更に９２０ｍｇの５０％水酸化ナトリウム溶液および約１５００ｍｇのブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが加えられる）、この反応混合物を冷却し、水に加える。ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１）によって分離する。４７３ｍｇの出発物質および、２８６ｍｇ（理論量の２８．１％）の標的化合物が単離される。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.36 分; m/z = 531 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H)

エナンチオマーの分離：
（＋／−）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３ｇを２ｍｌのエタノールおよび８ｍｌのイソヘキサン中に溶解する。このラセミ体を、キラル相分取ＨＰＬＣ［カラム： Daicel Chiralcel OJ-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入量０．５ｍｌ；温度：４０℃；溶出剤：ｔ＝０分９０％イソヘキサン／１０％エタノール→ｔ＝１０分９０％イソヘキサン／１０％エタノール］によってエナンチオマーに分離する（実施例４１および４２参照）。

実施例４１
（＋）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）
［α］_Ｄ ^２０＝＋６０．６°，ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H)

実施例４２
（−）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）
［α］_Ｄ ^２０＝−７０．４°，ｃ＝０．５２５，ＣＨＣｌ_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 5.58 (br. s, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 3H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H)

実施例４３
（＋／−）−オール−シス−［（３−ヒドロキシ−５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

０．６９ｍｌ（約１．３９ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中約２Ｍ溶液）を、０℃に冷却して、１．２ｍｌのＤＭＦ中の（＋／−）−オール−シス−５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサン−１，３−ジオール６００ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の溶液中に加える。この結果生じる溶液を、０℃で５分間撹拌し、次いで０．２５ｍｌ（１．６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートを加える。冷却をやめ、次にこの混合物を、室温で１５分間撹拌する。次いで水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製すると、２０７ｍｇ（理論量の２７．３％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 2.90 分; m/z = 547 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.13-1.02 (m, 3H)

実施例４４
（＋／−）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパン酸メチルエステル

（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３７Ａ）２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして６９μｌ（０．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。５４μｌ（０．５ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピオン酸メチルエステルを添加後、この混合物を、２０−４０℃で約８時間撹拌する。この間に、トリエチルアミン（全量約１．２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオン酸メチルエステル（全量約１．２ｍｍｏｌ）を２回あるいはそれ以上で加える。ジクロロメタンで希釈後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。１１８ｍｇ（理論量の４５．７％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 1.91 分; m/z = 488 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.26 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.46-2.22 (m, 5H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H)

実施例４５
（＋／−）−４−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン酸メチルエステル

ＤＩＥＡ０．６５ｍｌ（３．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム２０．６ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸メチルエステル４５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ中の（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３７Ａ）５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）に順に加える。この混合物を還流下で４時間加熱し、次いで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）精製する。６６２ｍｇ（理論量の１００％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 1.89 分; m/z = 502 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H)

エナンチオマーの分離：
ラセミ体（＋／−）−４−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン酸メチルエステルを、エタノールとイソヘキサン１：４混合物中に溶解し、そしてこれをキラル相分取ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AS-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入量０．５ｍｌ；温度：２８℃；溶出剤：ｔ＝０分９０％イソヘキサン／１０％エタノール→ｔ＝８分９０％イソヘキサン／１０％エタノール］によってエナンチオマーに分離する（実施例４６および４７参照）。

実施例４６
４−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン酸メチルエステル（エナンチオマー１）
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 1.84 分; m/z = 502 (M+H)^＋
R_ｔ = 7.26 分 [カラム: Daicel Chiralpak AS-H, ５μｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃；溶出剤：９０％イソヘキサン／１０％エタノール（０．２％ジエチルアミンを含む）］；
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H)

実施例４７
４−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）ブタン酸メチルエステル（エナンチオマー２）
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.67 分; m/z = 502 (M+H)^＋
R_ｔ = 7.63 分［カラム： Daicel Chiralpak AS-H，５μｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃；溶出剤：９０％イソヘキサン／１０％エタノール（０．２％ジエチルアミンを含む）］；
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 2H)

実施例４８
（＋／−）−３−［２−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］プロパン酸メチルエステル

０．８ｍｌのＴＨＦ中に、（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３８Ａ）１６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を溶解し、１１０μｌ（０．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび８７μｌ（０．８ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロピオン酸メチルエステルを加える。この混合物を、２０−４０℃で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。この溶液を減圧下で濃縮し、次にこの結果生じる油状物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。９０ｍｇ（理論量の４４％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 1.79 分; m/z = 488 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 3H), 2.12 (q, 1H), 1.75-1.35 (m, 4H)

次のエナンチオマー的に純粋な化合物が、エナンチオマー的に純粋なピロリジン誘導体実施例４０Ａまたは４１Ａから出発して類似の方法（約４０℃で４時間の反応時間、全体的に大過剰のＤＩＥＡおよび３−ブロモプロピオン酸メチルエステル）で製造される：

実施例５１
（＋／−）−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）プロパン酸メチルエステル

３−ブロモプロパン酸メチルエステル８２μｌ（０．７４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０４μｌ（０．７４９ｍｍｏｌ）を、０．７５ｍｌのＴＨＦ中の（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３９Ａ）１５０ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次に２０−４０℃で一晩撹拌する。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。減圧下で濃縮後、この残渣をメタノールを加えて撹拌し、析出した生成物を吸引ろ別し、そして高真空下で乾燥する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって濃縮した後、二番目の生成物バッチを、ろ液から単離する。全量１２４ｍｇ（理論量の６７．１％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 1.83 分; m/z = 487 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.31 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.40 (br. s, 2H)

実施例５２
（＋／−）−４−［２−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル

（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）フロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（実施例３８Ａ）１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そしてＤＩＥＡ６５μｌ（０．３７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４．１ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸メチルエステル４５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を順に加える。この混合物を還流下で１時間加熱し、次いで冷却しながら水に加える。酢酸エチルで３回抽出し、そして集められた有機相をバッファー溶液（ｐＨ７）および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）で精製する。４７ｍｇ（理論量の３７．６％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.73 分; m/z = 502 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (t, 1H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 4H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.60-1.37 (m, 5H)

次のエナンチオマー的に純粋な化合物が、エナンチオマー的に純粋なピロリジン誘導体実施例４０Ａまたは４１Ａから出発して類似の方法で製造される：

実施例５５
（＋／−）−４−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−ブタン酸メチルエステル

２ｍｌのＴＨＦ中の（＋／−）−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例３９Ａ）１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ６５μｌ（０．３７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４．１ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ酪酸メチルエステル４５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１時間加熱する。冷却後、この反応混合物を水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相をバッファー溶液（ｐＨ７）および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製し、引き続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール５０：１）によって精製する。この結果生じる生成物を、メタノールを加えて撹拌した後、析出物を、吸引ろ別し、少量のメタノールで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。５８ｍｇ（理論量の４６．４％）の標的生成物が単離される。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 1.85 分; m/z = 501 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.31 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 5.58 (br. d, 1H), 4.28 (br. s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 3H), 2.12 (t, 1H), 2.02 (br. s, 1H), 1.58-1.40 (m, 6H)

実施例５６
（＋／−）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１．５ｍｌのＤＭＦ中の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン５４９ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ０．４３ｍｌ（２．４５ｍｍｏｌ）および（＋／−）−トランス−｛［３−アミノシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４５６ｍｇ（実施例４３Ａ／粗生成物，約１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌する。冷却後、この混合物を水に加え、そして酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。４３４ｍｇ（理論量の５０．３％）の標的生成物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.29 分; m/z = 530 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.35 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H)

エナンチオマーの分離：
（＋／−）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３９ｇを、４ｍｌの２−プロパノールおよび１３ｍｌのイソヘキサンに溶解する。このラセミ体を、キラル相分取ＨＰＬＣ［カラム： Daicel Chiralpak AD-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２１５ｎｍ；注入量１．０ｍｌ；温度：３０℃；溶出剤：ｔ＝０分８０％イソヘキサン／２０％２−プロパノール→ｔ＝９．５分８０％イソヘキサン／２０％２−プロパノール］（実施例５７および５８参照）によってエナンチオマーに分離する。

実施例５７
（＋）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）
［α］_Ｄ ^２０＝＋４３．３°，ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.34 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 2H)

実施例５８
（−）−トランス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）
［α］_Ｄ ^２０＝−４９．１°，ｃ＝０．４９，ＣＨＣｌ_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.35 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 2H)

実施例５９
（＋／−）−シス−［（−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２．５ｍｌのトルエン中の溶液としての（＋／−）−シス／トランス−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（実施例４４Ａ）１．０５ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７５ｍｌ（５．０５ｍｍｏｌ）を、４０℃で、２．０２ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液（２５．３ｍｍｏｌ）、２．５ｍｌのトルエンおよび８５．８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩の混合物に加える。この不均質な混合物を、７０℃で２時間非常に激しく撹拌する。冷却後、この混合物を水に加え、そしてジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物から、シリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ，溶出剤：ジクロロメタン／メタノール５００：１→１００：１）処理すると、６７１ｍｇ（理論量の５０．２％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.33 分; m/z = 530 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.34 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.09 (br. d, 1H), 1.81-1.60 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H)

エナンチオマーの分離：
（＋／−）−シス−［（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを相当量のエタノールおよびイソヘキサンに溶解する。このラセミ体を、キラル相分取ＨＰＬＣ［カラム： Daicel Chiralcel OJ-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入量０．５ｍｌ；温度：２９℃；溶出剤：ｔ＝０分８０％イソヘキサン／２０％エタノール→ｔ＝１２分８０％イソヘキサン／２０％エタノール］によってエナンチオマーに分離する（実施例６０および６１参照）。

実施例６０
（＋）−シス−［（−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）
［α］_Ｄ ^２０＝＋７７．４°，ｃ＝０．５３，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.10 分; m/z = 530 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.34 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.09 (br. d, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H)

実施例６１
（−）−トランス−［（−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）
［α］_Ｄ ^２０＝−７１．４°，ｃ＝０．５４，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.09 分; m/z = 530 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.34 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 5.13 (br. d, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.09 (br. d, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.04 (m, 4H)

実施例６２
（＋／−）−シス−（｛−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（＋／−）−シス−（｛［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４７Ａ）５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を０．３３ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、そして３．５ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを加える。室温、アルゴン下で、０．１ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液および１５．２ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸を順に加える。この不均質な混合物を８０℃で４時間激しく撹拌する。冷却後、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって直接単離する。４３．９ｍｇ（理論量の８８．３％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 5): R_ｔ = 3.38 分; m/z = 500 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.35 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 5H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.07 (br. d, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.08 (d, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H)

実施例６３
（＋／−）−シス−（｛３−［（５，６−ジフェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（＋／−）−シス−（｛［（６−ブロモ−５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロヘキシル｝オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４９Ａ）３６ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）を０．１５ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、そして２．５ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを加える。室温、アルゴン下で、０．０７ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液および１０．９ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸を順に加える。この不均質な混合物を、８０℃で４時間激しく撹拌する。冷却後、この生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって直接単離する。１９．８ｍｇ（理論量の５５．３％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.41 分; m/z = 501 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 10H), 5.11 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.39 (br. d, 1H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.28-1.02 (m, 4H)

一般的方法Ｄ：メチルまたはエチルエステルの対応するカルボン酸誘導体への加水分解
１Ｎ水溶液としての１．５〜１０当量の水酸化ナトリウムを、室温で、ＴＨＦまたはＴＨＦ／メタノール（１：１）中のメチルまたはエチルエステルの溶液（濃度約０．０５〜０．５ｍｏｌ／ｌ）に加える。この混合物を、室温で０．５〜１８時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で中性またはやや酸性にする。固形物が析出した場合は、この生成物は、ろ過、水を用いる洗浄そして高真空下での乾燥によって単離することができる。あるいは、この標的化合物は、粗生成物から、必要に応じて、ジクロロメタンを用いて抽出する後処理の後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント）によって直接単離する。

一般的方法Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの対応するカルボン酸誘導体への開裂
０℃〜室温で、ＴＦＡを、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度０．０５〜１．０ｍｏｌ／ｌ；加えて一滴の水）に、ジクロロメタン／ＴＦＡの比率が約２：１〜１：１に達するまで、滴下する。この混合物を、室温で１〜１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製ずる。

次の実施例は、上記に述べられている化合物から一般的方法ＤまたはＥに従って製造される：

実施例９３
（＋／−）−（５−シス，３−トランス）−［（３−フルオロ−５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸

最初に、（＋／−）−オール−シス−［（３−ヒドロキシ−５−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのジクロロメタンに入れ、０℃に冷却する。ジエチルアミノスルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）５３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を室温に到達させる。次いで水およびジクロロメタンで希釈すると、相分離する。水相をジクロロメタンで２回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この残渣を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、そして室温で３０分間撹拌する。次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水相を取り除き、そして水相をジエチルエーテルで１回洗浄する。次いで１Ｎ塩酸で酸性にし、そして水相を酢酸エチルで２回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。この残渣を、シリカゲル厚層プレートを用いるクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製する。生成物帯部をジクロロメタン／メタノール９：１で抽出する。次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によってもう１回精製し、４６ｍｇ（理論量の３４．０％）の標的化合物を得る。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 2.76 分; m/z = 493 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, 1H), 5.15-4.96 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 3H)

一般的方法Ｆ：ニトリルをトリメチルシリルアジドと反応させ、対応するテトラゾール誘導体を得る反応
約１５当量のトリメチルシリルアジドおよび約１．５当量のジ−ｎ−ブチル錫オキシドを、室温で、トルエン中のニトリルの溶液（濃度約１００ｍｇ／ｍｌ）に加える。この混合物を７０℃〜還流温度の範囲内で数時間、好ましくは一晩、撹拌する。この反応の終了後、かなり高過剰のエチレングリコールを加え、そしてこの混合物を還流下で約１時間撹拌する。冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント）またはシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、生成物が得られる。

一般的方法Ｆに従って、次の実施例が得られる：

実施例１０１
（＋）−３−［（３Ｓ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］プロパン酸

（＋）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの濃塩酸中に懸濁し、３０分間加熱・還流する。冷却後、高真空下で濃縮し、そしてこの残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。２９．８ｍｇ（理論量の５７．２％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝＋７６．１°，ｃ＝０．４９，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.94 分; m/z = 474 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.28-5.19 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.00 (br, 4H), 2.84 (d, 1H), 2.28-2.09 (m, 4H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.36-1.21 (m, 1H)

実施例１０２
（−）−３−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］プロパン酸

（−）−３−（３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル５５ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）を０．５５ｍｌの濃塩酸中に懸濁し、３０分間加熱・還流する。冷却後、高真空下で濃縮し、そしてこの残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整する。この混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）で精製する。３８．４ｍｇ（理論量の６７．０％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝−８７．９°，ｃ＝０．５６５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.68 分; m/z = 474 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.60 (br, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.29-5.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (d, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 2H)

実施例１０３
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−２−イル］プロパン酸

３−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−２−イル］プロパン酸３４ｍｇを、約０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸とジクロロメタン３：２混合物中で、室温で３０分間撹拌する。次いで揮発性成分を減圧下で除去し、この残渣を高真空下で乾燥する。この残渣をアセトニトリル／水に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中性にする（ｐＨ約７）。析出した無色固形物を吸引ろ別し、水で２回、アセトニトリルで２回洗浄し、そして高真空下で乾燥する。２０ｍｇ（理論量の７１．３％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 4): R_ｔ = 3.12 分; m/z = 474 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.10 (s, 7H), 2.02-1.95 (m, 1H)

実施例１０４
３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルピペリジン−２−イル］プロパン酸

３−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−２−イル］プロパン酸８ｍｇ（１７μｍｏｌ）を５０μｌの酢酸中に溶解し、そして１３μｌの濃（約３７％）ホルマリン溶液および５３．７μｇ（２５３μｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを順に加える。この混合物を、室温で４時間撹拌する。次いで更に１３μｌの濃ホルマリン溶液および５３．７μｇ（２５３μｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、この混合物の撹拌を一晩継続する。次いでこの混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって直接精製する。５ｍｇの標的生成物が得られる（理論量の６０．７％）。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.69 分; m/z = 488 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.19-5.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 6H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.21 (s, 3H)

一般的方法Ｇ：５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体のパラジウム触媒アリール化(arylation)
しかるべきアリールボロン酸１．２〜１．５当量、および塩基として、約２．０当量の炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液として）または約１．５〜２．５当量の固体炭酸カリウムおよびメタノール（約１０％（容量））を、室温で、ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体１．０当量の溶液（約０．１〜０．５ｍｏｌ／ｌ）に、順に加える。次いで約５ｍｏｌ％のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドをアルゴン下で加える。この混合物を、７０−１００℃の温度で３〜１８時間撹拌する。冷却後、標的生成物をこの反応溶液から、ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって、直接単離する。必要ならば、更なる精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノールまたはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって行うことができる。

一般的方法Ｇに従って、次の実施例が得られる：

実施例１２０
（−）−｛［（３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

０．１０４ｍｌ（０．２０８ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を冷却しながら、０．３ｍｌのＤＭＦ中の（−）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４０ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン５８．１５ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物に加える。この混合物を、室温で１時間撹拌する。次いで水を加え、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機相をｐＨ７のバッファー溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣から、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水）によって、４５．６ｍｇ（理論量の４９．７％）の標的化合物が単離される。
［α］_Ｄ ^２０＝−５６．７°，ｃ＝０．４８５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.41 分; m/z = 529 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18-5.07 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H)

実施例１２１
（＋）−｛［（３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例１２０に準じて、（＋）−シス−｛［３−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンと反応させることによって、表題化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝＋５４．７°，ｃ＝０．５０５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.41 分; m/z = 529 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.18-5.07 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.20-1.01 (m, 4H)

実施例１２２
（−）−４−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル

１．５５ｍｌ（３．１０ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中１Ｍ溶液）を、氷冷しながら、２ｍｌのＤＭＦ中の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン７９８ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）および（−）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル６００ｍｇ（２．９８１ｍｍｏｌ）の混合物に加える。室温で２時間後、更に（−）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル２２０ｍｇおよびホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中１Ｍ溶液）０．５７ｍｌを加え、そしてこの混合物を、室温で更に２時間撹拌する。後処理のために、この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製すると、５４８．４ｍｇの標的生成物が得られる（理論量の４６．０％）。
［α］_Ｄ ^２０＝−４０．６°，ｃ＝０．５０５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.95 分; m/z = 500 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)

実施例１２３
４−［（３Ｓ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］ブタン酸メチルエステル

ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド５．２ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３０．６ｍｇ（０．２２１ｍｍｏｌ）、メタノール０．０４ｍｌおよび４−エチルベンゼンボロン酸３１ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）を、０．４ｍｌのＤＭＳＯ中の（＋）−４−｛（３Ｓ）−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝ブタン酸メチルエステル７０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で順に加える。この混合物を、８０℃で総計３．５時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって直接精製する。３７．３ｍｇ（理論量の５０．６％）の標的化合物が単離される。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.86 分; m/z = 500 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 5.25-5.19 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)

実施例１２４
ｒａｃ（ラセミ体）−（シス／トランス）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル］−オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中のｒａｃ−（シス／トランス）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンタノール２．５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩２１０．９ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８ｍｌ（１２．４ｍｍｏｌ）を、４０℃で、４．９７ｇ（６２．１ｍｍｏｌ）の５０％水酸化ナトリウム溶液および１０ｍｌのトルエンに順に加える。この二相性反応混合物を、６０℃で、総計３時間激しく撹拌する。冷却後、この反応混合物を水に加え、濃塩酸で中性とする。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この残渣から、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１）により、３００ｍｇ（理論量の９．４％）の標的化合物が単離される。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.17 分; m/z = 517 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 5.62-5.40 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.10-1.60 (m, 6H), 1.40 (d, 9H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 1H)

シス／トランス異性体およびエナンチオマーの分離：
ｒａｃ−（シス／トランス）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇ（０．５８１ｍｍｏｌ）を、キラル相クロマトグラフィー相［カラム： Daicel Chiralpak AD-H ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃；溶出剤：９０：１０イソヘキサン／２−プロパノール］によって異性体／エナンチオマーに分離する（実施例１２５−１２８参照）。

実施例１２５
（−）−シス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：７５ｍｇ（理論量の２５．０％）
［α］_Ｄ ^２０＝−２４．７°，ｃ＝０．４５５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.17 分; m/z = 517 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)

実施例１２６
（＋）−シス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：５７ｍｇ（理論量の１９．０％）
［α］_Ｄ ^２０＝＋２４．２°，ｃ＝０．４８，ＣＨＣｌ_３

実施例１２７
（＋）−トランス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：２３ｍｇ（理論量の７．７％）
［α］_Ｄ ^２０＝＋３２．６°，ｃ＝０．４８，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.31 分; m/z = 517 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 5.63-5.58 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)

実施例１２８
（−）−トランス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：３９ｍｇ（理論量の１３．０％）
［α］_Ｄ ^２０＝−３０．１°，ｃ＝０．５４，ＣＨＣｌ_３

実施例１２９
（＋）−シス−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンチル］−オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン２３３．６ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）およびシス−（−）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇ（０．６９４ｍｍｏｌ）を０．３５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、０．６９ｍｌ（０．６９ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中１Ｍ溶液）を加える。室温で１時間撹拌後、この反応混合物を水に加え、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製すると、２７．２ｍｇ（理論量の７．６％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２８．４°，ｃ＝０．４８，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.18 分; m/z = 517 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.59 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.96-1.61 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)

実施例１３０および実施例１３１
ｒａｃ−トランス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
および
ｒａｃ−シス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジイソプロピルエチルアミン０．８６ｍｌ（５．２ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのＤＭＦ中の（＋／−）−シス／トランス−［（３−アミノシクロペンチル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６０．４ｍｇ（粗生成物，約２．６０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン９６４．３ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の混合物に加える。反応混合物を１００℃で６時間加熱する。冷却後、水を加え、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。高真空下で乾燥後、この生成物混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製し、そしてこれをシス／トランス異性体に分離する。

ｒａｃ−トランス−異性体（実施例１３０）：
収量：１５３．７ｍｇ（理論量の１１．５％）
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.02 分; m/z = 516 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.32 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.31 (d, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.92 (br. s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)

ｒａｃ−シス−異性体（実施例１３１）：
収量：４０４．１ｍｇ（理論量の３０．１％）
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.05 分; m/z = 516 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.35 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.90 (br. s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.53 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)

ラセミ体混合物のエナンチオマーへの分離：
ｒａｃ−シス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５０ｍｇ（０．６７９ｍｍｏｌ）またはｒａｃ−トランス−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１９ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）を、それぞれの場合に、キラル相クロマトグラフィー［カラム： Sepapak-2 ５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃；溶出剤：イソヘキサン／２−プロパノール５０：５０］によってエナンチオマーに分離する（実施例１３２−１３５参照）。

実施例１３２
シス−（−）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：１６５ｍｇ（理論量の４７．１％）
［α］_Ｄ ^２０＝−１２．２°，ｃ＝０．４５５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.20 分; m/z = 516 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.35 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 4.62-4.52 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)

実施例１３３
シス−（＋）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：１６３ｍｇ（理論量の４６．６％）
［α］_Ｄ ^２０＝＋８．４°，ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 6): R_ｔ = 3.20 分; m/z = 516 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.34 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.90-0.79 (m, 1H)

実施例１３４
トランス−（＋）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：５４ｍｇ（理論量の４５．４％）
［α］_Ｄ ^２０＝＋２９．５°，ｃ＝０．４６，ＣＨＣｌ_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.35 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (d, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.95-3.39 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H)

実施例１３５
トランス−（−）−｛［３−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

収量：５０ｍｇ（理論量の４２．０％）
［α］_Ｄ ^２０＝−３０．３°，ｃ＝０．５２，ＣＨＣｌ_３
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.36 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 1H)

実施例１３６
シス−（＋／−）−｛［４−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン３９０．７ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）およびシス−（＋／−）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を０．９５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そして０．５８ｍｌ（１．１７ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加える。添加終了後、この混合物を室温に暖め、更に１時間撹拌する。次いでこの反応混合物を水に加え、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）によって単離する。５１０ｍｇ（理論量の８５．３％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.47 分; m/z = 513 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.13 (dd, 2H), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.52 (td, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H)

実施例１３７
シス−（−）−｛［４−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１２５ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）およびシス−（＋）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）を０．１９ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そして０．１９ｍｌ（０．３７３ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加える。添加終了後、この混合物を室温に暖め、更に１時間撹拌する。次いでこの反応混合物を水に加え、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。１４０．５ｍｇ（理論量の７３．４％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝−９２．２°，ｃ＝０．５１５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 12): R_ｔ = 3.37 分; m/z = 513 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.12 (dd, 2H), 5.85-5.79 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.69 (q, 2H), 1.53 (td, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.23 (t, 3H)

実施例１３８
シス−（−）−｛［４−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン２１８ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ）およびシス−（＋）−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４１ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ）を０．１９ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そして０．６５ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中１Ｍ溶液）を加える。添加終了後、この混合物を室温に暖め、そして更に１時間撹拌する。次いでこの反応混合物を水に加え、１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。９２．１ｍｇ（理論量の２７．５％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝−３６．２°，ｃ＝０．４９０，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 12): R_ｔ = 3.40 分; m/z = 515 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.39 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.81 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)

実施例１３９
トランス−（−）−｛［４−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン３９３．９ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）およびトランス−（−）−｛［（４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７４ｍｇ（８０％純度，約１．０２ｍｍｏｌ）を０．５９ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そして１．０２ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中１Ｍ溶液）をゆっくり加える。０℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を水に加える。１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。２５８．３ｍｇ（理論量の４２．８％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝−１０２．７°，ｃ＝０．５８，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.49 分; m/z = 513 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.28-6.22 (m, 1H), 6.19-6.09 (m, 2H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 2H)

実施例１４０
トランス−（−）−｛［４−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

８７μｌ（０．５２４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、０．５ｍｌのＤＭＦ中の４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン１２８．６ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）およびトランス−｛［（４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７４．５ｍｇ（粗生成物）の混合物に加える。この反応物を１００℃で４．５時間加熱する。冷却後、水を加え、そしてジクロロメタンで抽出する。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。７０．５ｍｇ（理論量の３９．５％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝−１９５．３°，ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 3.20 分; m/z = 512 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.39 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 7H), 6.07-6.01 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.59-4.51 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.72 (q, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (t, 3H)

実施例１４１
シス−（＋）−｛［４−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロペンタ−２−エン−１−イル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン２３３．６ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）およびシス−（−）−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０．９ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）を０．３５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃に冷却し、そして０．７ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）のホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中１Ｍ溶液）を加える。０℃で２時間撹拌後、この反応混合物を水に加える。１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタンで３回抽出する。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮する。この粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル／水グラジエント）によって精製する。６０．９ｍｇ（理論量の１７．０％）の標的化合物が得られる。
［α］_Ｄ ^２０＝＋２６．７°，ｃ＝０．４７５，ＣＨＣｌ_３
LC-MS (方法 12): R_ｔ = 3.39 分; m/z = 515 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.60 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.44-7.38 (m, 5H), 7.29 (d, 2H), 5.45-5.40 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.82 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, 3H)

次の実施例は、一般的方法ＤまたはＥ（上記参照）に従って、上記に述べられている化合物から製造される：

実施例１７７
［（３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体、ジアステレオマー混合物）

１．４ｍｌの１１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、７０℃で、１５ｍｌのトルエン中の３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール７００ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩５５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６３１ｍｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を７０℃で３０時間撹拌する。次いで更にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加え、そして７０℃で更に１４時間撹拌する。室温に冷却後、濃塩酸でｐＨ７に調整する。ジクロロメタンで抽出する。この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント）によって精製する。６３２ｍｇ（理論量の６９％）の所望の生成物がラセミ体ジアステレオマー混合物として得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.47 分; m/z = 547 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): [マイナー立体異性体（ブラケット）] δ = 8.62 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), [5.69-5.64, m, 1H], 5.23-5.16 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), [3.89, d, 2H], 3.47-3.40 (m, 1H), 2.64 (q, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.12 (m, 4H), 1.20 (t, 3H).

実施例１７８
［（３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（シス−エナンチオマー１）

［（３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体、ジアステレオマー混合物）６００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）から出発し、キラル相を用いるクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離の後、２３６ｍｇ（理論量の３９％）の純粋なシス−エナンチオマー１が得られる［カラム：Daicel Chiralpak AD-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；溶出剤：９３％イソヘキサン／７％エタノール］。
ＨＰＬＣ［カラム： Daicel Chiralpak AD-H，５μｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；検出：２１５ｎｍ；温度：３５℃；溶出剤：９３％イソヘキサン／７％エタノール］：Ｒ_ｔ＝６．６４分。
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.62 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H)

実施例１７９
［（３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（シス−エナンチオマー２）

［（３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ラセミ体、ジアステレオマー混合物）６００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）から出発し、キラル相を用いるクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離の後、２６３ｍｇ（理論量の４３％）の純粋なシス−エナンチオマー２が得られる［カラム： Daicel Chiralpak AD-H，５μｍ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃；溶出剤：９３％イソヘキサン／７％エタノール］。
ＨＰＬＣ［カラム： Daicel Chiralpak AD-H，５μｍ，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；検出：２１５ｎｍ；温度：３５℃；溶出剤：９３％イソヘキサン／７％エタノール］：Ｒ_ｔ＝８．０６分。
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.62 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.23-5.16 (m, 1H), 3.98 (d, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.64 (q, 2H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 4H), 1.20 (t, 3H)

実施例１８０
４−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸メチルエステル

炭酸カリウム１６７７ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのアセトニトリル中の５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン２２５０ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで４−ブロモ酪酸メチルエステル０．７４ｍｌ（１０５４ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド７２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を８０℃で１３時間撹拌する。室温に冷却後、残渣をろ別し、ＴＨＦで洗浄し、このろ液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）によって精製する。２００５ｍｇ（理論量の７５％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 12): R_ｔ = 1.82 分; m/z = 518 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.63 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.33-5.31 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.64 (q, 2H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 6H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)

実施例１８１
４−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸

４−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸メチルエステル５００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサン中に溶解し、そして２．９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で１６時間撹拌する。次いで２．９ｍｌの１Ｎ塩酸を加え、そして次にこの混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント（０．１％ギ酸を含む））によって精製する。この結果生じる生成物を、１０ｍｌの酢酸エチル中に入れ、そして１回１０ｍｌの１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄する。有機相を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。３０９ｍｇ（理論量の６２％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.74 分; m/z = 504 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.32 (t, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)

実施例１８２
４−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸ホルマート

４−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸メチルエステル５００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのジオキサン中に溶解し、２．９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で１６時間撹拌する。次いで２．９ｍｌの１Ｎ塩酸を加え、次にこの混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント（０．１％ギ酸を含む））精製する。４１１ｍｇ（理論量の７７％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.88 分; m/z = 504 (M-HCO_２H+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 5.33 (t, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.19 (t, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)

実施例１８３
４−［（３Ｒ）−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸メチルエステル

炭酸カリウム４１１ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのＴＨＦ中の６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。次いで０．１８ｍｌ（２５９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸メチルエステルおよび１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドを加える。この反応混合物を８０℃で１３時間撹拌する。次いで１０ｍｌのＤＭＦを加え、そして再びこの混合物を、７０℃で１３時間撹拌する。それぞれ１０ｍｌの水、１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加えた後、有機相を取り除き、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント）によって精製する。１４６ｍｇ（理論量の２２％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 13): R_ｔ = 2.77 分; m/z = 520 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.61 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.34-5.31 (m, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 6H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.45-1.41 (m, 2H)

実施例１８４
４−［（３Ｒ）−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸メチルエステルホルマート

炭酸カリウム５２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのＴＨＦ中の６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−４−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ］フロ［２，３−ｄ］ピリミジンホルマート７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。次いで４−ブロモ酪酸メチルエステル０．０２ｍｌ（３３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を８０℃で１３時間撹拌する。室温に冷却後、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント（０．１％ギ酸を含む）)によって精製する。４０ｍｇ（理論量の４２％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 3): R_ｔ = 1.75 分; m/z = 520 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.5-5.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 5H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H)

実施例１８５
４−［（３Ｒ）−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸

４−［（３Ｒ）−３−｛［６−（２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル］酪酸メチルエステル１１３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのジオキサン中に溶解し、０．８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で１６時間撹拌し、次いで０．８ｍｌの１Ｎ塩酸および１０ｍｌの酢酸エチルを加える。有機相を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。９５ｍｇ（理論量の９０％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 1.70 分; m/z = 504 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.20 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 5.35 (t, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 2H)

実施例１８６
｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル］オキシ｝酢酸

ジオキサン中の１０ｍｌの４Ｎ塩化水素を、｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で１６時間撹拌する。この溶媒を減圧下で除去した後、この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント）によって精製する。１３２ｍｇ（理論量の６２％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.10 分; m/z = 491 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋６２°，ｃ＝０．５２５，ＣＨＣｌ_３

実施例１８７
｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル］オキシ｝酢酸

ジオキサン中の１０ｍｌの４Ｎ塩化水素を、｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキシル］オキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去した後、この残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（溶出剤：水／アセトニトリルグラジエント）によって精製する。１２８ｍｇ（理論量の６６％）の標的化合物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.11 分; m/z = 491 (M+H)^＋
^１H-NMR (300 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.63 (q, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.29-1.08 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)
［α］_Ｄ ^２０＝−５７°，ｃ＝０．６６０，ＣＨＣｌ_３

実施例１８８
｛［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メトキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

０．６ｍｌの１１．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、５ｍｌのトルエン中の［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メタノール２８５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩２３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６７ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を添加後、この反応混合物を７０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却後、濃塩酸でｐＨ７に調整する。１回２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。このろ液を減圧下で濃縮する。この粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（グラジエント：水／アセトニトリル）によって精製する。２６０ｍｇ（理論量の７２％）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 3.38 分; m/z = 531 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 8.58 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.78-1.65 (m, 6H), 1.38 (s, 9H)

実施例１８９
｛［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メトキシ｝酢酸

｛［１−（｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］メトキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジオキサン中に溶解し、ジオキサン中の２ｍｌの４Ｎ塩化水素を加え、室温で１６時間撹拌する。この反応溶液を減圧下で濃縮後、この残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（グラジエント：水／アセトニトリル）によって精製する。１８０ｍｇ（理論量の８５％）の所望の生成物が得られる。
LC-MS (方法 8): R_ｔ = 2.84 分; m/z = 475 (M+H)^＋
^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d_６): δ = 12.49 (br. s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 1.80-1.67 (m, 6H)

Ｂ．薬理学的有効性の評価
本発明による化合物の薬理作用は、次のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１．ヒト血小板膜のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）との結合の検討
血小板膜を、５０ｍｌのヒト血液（ＣＤＰ Stabilizer を用いるバフィーコート、Maco Pharma，Langenから）を１６０×ｇで、２０分間遠心分離することによって得る。上清（多血小板血漿、ＰＲＰ）を除去し、次いで室温で２０００×ｇで１０分間再び遠心分離する。沈殿物を５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン中に再懸濁し、これを１Ｎ塩酸でｐＨ７．４に調整し、−２０℃で終夜保存する。次の日、この懸濁液を８００００×ｇ、４℃で、３０分間遠心分離し、この上清を捨てる。この沈殿物を５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、０．２５ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．４中に再懸濁し、そして次に、再び８０００×ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。この膜沈殿物を、結合バッファー（５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）中に入れ、そして結合試験まで−７０℃で保存する。

結合試験のために、３ｎＭ^３Ｈ−イロプロスト（５９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ，AmershamBioscienceから）を、室温で試験物質の存在下で、チャージあたり３００−１０００μｇ／ｍｌヒト血小板膜（最大０．２ｍｌ）と一緒に６０分間インキュベートする。終了後、冷却した結合バッファーを、この膜に加え、そして０．１％ウシ血清アルブミンで洗浄する。Ultima Goldシンチレーターを加え、シンチレーションカウンターを用いて膜と結合する放射能の量を定める。非特異的結合は、１μＭイロプロスト（Cayman Chemicalから，Ann Arbor）の存在下で放射能として定義され、通例、結合全放射能の＜２５％である。結合データ（ＩＣ_５０値）を、program GraphPad Prism Version 3.02を用いて決定する。

代表的な本発明による化合物の結果を表１に示す：
表１

Ｂ−２．ＩＰ受容体刺激（全細胞）
試験物質のＩＰ作動作用（IP-agonistic action）を、ＩＰ受容体を内因的に発現するヒト赤白血病細胞株(human erythroleukaemia line)（ＨＥＬ）によって決定する［Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174］。このため、懸濁細胞（４×１０^７細胞／ｍｌ）を、特定の試験物質を加えて、３０℃で５分間バッファー［１０ｍＭＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）Oxoid, UKから）］、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）、ｐＨ７．４中でインキュベートする。次に、この反応を４℃の冷却エタノールの添加によって停止させ、そしてこの仕込物を４℃で更に３０分間保存する。次いでこのサンプルを１００００×ｇ、４℃で遠心分離する。この結果生じる上清を捨て、そして沈殿物をサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の濃度を商業上利用可能なｃＡＭＰラジオイムノアッセイ（IBL, Hamburgから）で決定するために用いる。この試験では、ＩＰアゴニストは、ｃＡＭＰ濃度の増加をもたらすが、ＩＰアンタゴニストは、なんら作用を有しない。この有効な濃度（ＥＣ_５０値）を、program GraphPad Prism Version 3.02を用いて決定する。

Ｂ−３．血小板凝集阻害（イン・ビトロ）
血小板凝集阻害を、健康な試験対象からの血液を用いて決定する。９部の血液を１部の凝固剤としての３．８％クエン酸ナトリウム溶液と混和する。この血液を、９００回転／分で、２０分間遠心分離する。得られた多血小板血漿のｐＨ値を、ＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）を用いてｐＨ６．５に調整する。次いで遠心分離によって血小板を除去し、バッファー中に加え、そして再び遠心分離する。血小板沈殿物をバッファー中に加え、そして更に２ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウムで再懸濁する。

凝集の測定のために、血小板懸濁液の分注液を３７℃で１０分間、試験物質を加えてインキュベートする。次に凝集を、ＡＤＰの添加によって惹起し、３７℃、血小板凝集計でボーンによる比濁法によって決定する［Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)］。

Ｂ−４．麻酔ラットの血圧測定
体重３００−３５０ｇの雄ウイスターラットを、チオペンタール(１００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．)で麻酔する。気管切開後、血圧測定のため大腿動脈にカテーテルを挿入する。試験物質を溶液として、食道チューブによって経口的に、または適切な媒体で大腿静脈を介して静脈内に投与する。

Ｃ．医薬組成物の適用例
本発明による化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中の５％ＰＶＰ溶液（ｗ／ｗ）で顆粒化する。乾燥後、この顆粒を５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて成型する（錠剤のフォーマット：上記参照）。圧縮強度の規準値は、通例１５ｋＮである。

経口適用懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル^{（登録商標）}（キサンタンガム（FMC社、Pennsylvania, USAから))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口用懸濁剤は、本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中に懸濁し、そして、本発明による化合物をこの懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。これをロジゲルの膨潤が終了するまで約６時間撹拌する。

経口適用のための溶液：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２．５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。２０ｇの経口用溶液は、本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明による化合物を、撹拌しながら、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に懸濁する。撹拌を、本発明による化合物が完全に溶解するまで継続する。

静脈内投与用溶液(i.v. solution)：
本発明による化合物を、生理学的に許容される溶媒（たとえば、塩化ナトリウム等張溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）中に、飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液を、無菌ろ過し、そして無菌、パイロジェンフリー注入容器にパッキングする。

Claims

式（Ｉ）：

《式中、
Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルを示す］を表し、
Ｌ^１は、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、
環Ｑは、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、５員〜７員の複素環、フェニル、または５員または６員のヘテロアリール｛いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび／またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって置換されていてもよい］｝を表し、
Ｌ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルを示すか、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケンジイルを表す］で置き換えられていてもよく、
Ｚは、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを示す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アシルアミノから成る群より選択される置換基
［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、それぞれ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノで置換されていてもよい］を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２は、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏは、互いに独立して、０、１、２または３の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が１個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはシクロプロピルを表す》
の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
式（Ｉ）において、
Ａが、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニルを示す］を表し、
Ｌ^１が、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、
環Ｑが、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、５員〜７員の複素環、フェニル、または５員または６員のヘテロアリール｛いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび／またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノによって置換されていてもよい］｝を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルを表し、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されており、そして、この（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカンジイルにおいて、一つのメチレン基は、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルを示すか、または（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケンジイルを表す］で置き換えられていてもよく、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを示す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アシルアミノから成る群より選択される置換基
［そして、更に（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、それぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノで置換されていてもよい］を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が１個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはシクロプロピルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルを示す］を表し、
Ｌ^１が、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルを表し、
環Ｑが、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、５員または６員の複素環、フェニル、または５員または６員のヘテロアリール｛いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび／またはジエチルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい［上記において、更に（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノによって置換されていてもよい］｝を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル［この（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい］、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイル、または式^＊−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−、^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＲ^７Ｒ^８−若しくは^＊−ＣＨ_２−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−
｛ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
Ｍは、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはシクロプロピルである］であり、
そして、
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素またはフッ素である｝の基を表し、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを表す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１、２または３の数を表し、
ここで、Ｒ^１またはＲ^２が１個より多く存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮ−Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである］を表し、
Ｌ^１が、結合を表すか、または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルを表し、
環Ｑが、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、５員または６員の複素環またはフェニル［いずれも、同一または相異なる、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよび／またはジエチルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい］を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル［この（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイルは、フッ素によって一置換または二置換されていてもよい］、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイル、または式^＊−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−、^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＲ^７Ｒ^８−若しくは^＊−ＣＨ_２−Ｍ−ＣＲ^７Ｒ^８−
｛ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
Ｍは、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである］であり、
そして、
Ｒ^７およびＲ^８は、互いに独立して、水素またはフッ素である｝の基を表し、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを表す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アシルアミノから成る群より選択された置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が２個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルを表す、
請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｌ^１が、結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを表し、
環Ｑが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニル［いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよび／またはジメチルアミノによって最高２個まで置換されていてもよい］を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイルまたは式^＊−Ｍ−ＣＨ_２−または^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
｛ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
そして、
Ｍは、ＯまたはＮ−Ｒ^５［式中、Ｒ^５は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである］を示す｝の基を表し、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを示す］の基を表し、
Ｒ^１およびＲ^２が、互いに独立して、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アシルアミノから成る群より選択される置換基を表すか、
または、
それぞれのフェニル環の隣り合った炭素原子に結合した二つの残基Ｒ^１および／またはＲ^２が、一体となって、式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が２個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素を表す、
請求項１〜４のひとつに記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
式（Ｉ）において、
Ａが、ＯまたはＮＨを表し、
Ｌ^１が、結合、メチレンまたはエタン−１，１−ジイルを表し、
環Ｑが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはフェニル［いずれも、同一または相異なる、フッ素、メチル、ヒドロキシルおよび／またはメトキシによって最高２個まで置換されていてもよい］を表し、
Ｌ^２が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケンジイル、または式^＊−Ｍ−ＣＨ_２−若しくは^＊−Ｍ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
（ここで、
^＊は、環Ｑとの結合部位を示し、
そして、
Ｍは、ＯまたはＮＨを示す）の基であり、
Ｚが、式

［ここで、
＃は、基Ｌ^２との結合部位を示し、
そして、
Ｒ^６は、水素、メチルまたはエチルを示す］の基を表し、
Ｒ^１が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチルおよびメトキシから成る群より選択される置換基を表し、
Ｒ^２が、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、エチルチオ、アミノ、メチルアミノおよびエチルアミノから成る群より選択される置換基を表し、
ｎおよびｏが、互いに独立して、０、１または２の数を表し、
そして、Ｒ^１またはＲ^２が２個存在する場合は、それらの意味は、それぞれの場合、同一であっても、相異なってもよく、
そして、
Ｒ^３が、水素を表す、
請求項１〜５のひとつに記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物。
［Ａ］
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎおよびｏは、請求項１〜６で付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｘ^１は、ハロゲンのような脱離基、特に塩素を表す）
の化合物に、塩基の存在下で（必要ならば、不活性溶媒中）、式（ＩＩＩ）：

｛式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２およびＱは、請求項１〜６で付与されているそれぞれの意味を有し、
そして、
Ｚ^１は、シアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］_ｙ−ＣＯＯＲ^６Ａ［式中、
ｙは、０または１の数を示し、
そして、
Ｒ^６Ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを示す］の基を表す｝
の化合物を加え、
式（ＩＶ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎおよびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ］
式（Ｖ−１）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｘ^１およびｎは、請求項１〜６で付与されているそれぞれの意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下で（必要ならば、不活性溶媒中）、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−１）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中で、ブロム化して、式（ＶＩＩ−１）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式（ＶＩＩＩ−１）：

（式中、Ｒ^２およびｏは、請求項１〜６に付与されている意味を有する）のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式（ＩＶ）の化合物にするか、
または、
［Ｃ］
式（Ｖ−２）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１およびｏは、請求項１〜６に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物を、塩基の存在下で（必要ならば、不活性溶媒中）、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＶＩ−２）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
次いで、不活性溶媒中、ブロム化して、式（ＶＩＩ−２）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｚ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｏは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）の化合物とし、
そして、これを、次いで不活性溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下で、
式（ＶＩＩＩ−２）：

（式中、Ｒ^１およびｎは、請求項１〜６に付与されている意味を有する）のフェニルボロン酸とカップリングさせ、式（ＩＶ）の化合物とし、
そして、次いでそれぞれの場合、この結果生じた式（ＩＶ）の化合物を、エステルまたはシアノ基Ｚ^１を加水分解することによって、式（Ｉ−Ａ）：

（式中、Ａ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｏおよびｙは、上記に付与されているそれぞれの意味を有する）のカルボン酸に変換し、
そして、これを、必要ならば、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を加えて、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、式（Ｉ）においてＺが−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨを表す、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１〜６のひとつに記載の式（Ｉ）の化合物。
心臓血管疾患を処置および／または予防する医薬品の製造のための請求項１〜６のひとつに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項１〜６のひとつに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容しうる賦形剤と組み合わせて含む医薬品。
請求項１〜６のひとつに記載の式（Ｉ）の化合物を、別の活性物質と組み合わせて含む医薬品。
心臓血管疾患の処置および／または予防のための請求項１０または１１に記載の医薬品。
有効量の少なくとも１種の請求項１〜６のひとつに記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項１０〜１２のひとつに記載の医薬品を用いる、ヒトおよび動物の心臓血管疾患の処置および／または予防方法。