TWI405764B - 新穎之經非環取代之呋喃并嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Description

新穎之經非環取代之呋喃并嘧啶衍生物及其用途
本申請案係有關新穎之經非環取代之呋喃并嘧啶衍生物、其之製造方法及其供治療及/或預防疾病之用途，及其供製造用於治療及/或預防疾病(特別是治療及/或預防心血管疾病)之醫藥產品之用途。
前列環素(PGI2 )屬於生物活性之前列腺素類，其為花生四烯酸之衍生物。PGI2 為內皮細胞中花生四烯酸代謝之主要產物且為有效的血管舒張劑及血小板凝集之抑制劑。PGI2 為凝血脂素A2 (TxA2 )(一種血小板凝集之強力血管收縮劑及刺激劑)之生理拮抗劑，因此有助於維持血管止血。PGI2 濃度下降被推測部份與許多心血管疾病之發生有關[Dusting,G.J.等人之Pharmac.Ther. 1990,48：323－344；Vane,J.等人之Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg. 2003,26：571－578]。
於來自磷脂之花生四烯酸經由磷脂酶A2 釋放之後，PGI2 藉由環氧合酶，然後藉PGI2 －合成酶予以合成。PGI2 未被貯存，而是在合成後立即被釋放，局部發揮其作用。PGI2 為一不穩定分子，其迅速且非酵素性地被轉變(半生期約3分鐘)成為一不活性代謝物，6－酮－前列腺素－F1α[Dusting,G.J.等人之Pharmac.Ther.1990,48：323－344]。
PGI2 之生物效果係經由結合至一經膜結合受體(稱為前列環素受體或IP受體)上而發生[Narumiya,s等人之Physiol.Rev. 1999,79：1193－1226]。IP受體為G－蛋白質－偶合受體之一，其特徵為7個轉膜區。除了人類IP受體外，前列環素受體亦已由大鼠及老鼠予以複製(clone)[Vane,J.等人之Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg. 2003,26：571－578]。於平滑肌細胞中，IP受體之活化導致腺核苷環狀酶之刺激，其催化由ATP形成cAMP。細胞內cAMP濃度增加與前列環素－誘導之血管舒張劑有關且與血小板凝集之抑制有關。除了血管活性特性外，亦已揭示PGI2 之抗－增殖效果[Schroer,K.等人之Agents Actions Suppl. 1997,48：63－91；Kothapalli,D.等人之Mol.Pharmacol. 2003,64：249－258；Planchon等人之生命科學 1995,57：1223－1240]及抗－動脈硬化效果[Rudic,R.D.等人之Circ.Res. 2005,96：1240－1247；Egan K.M.等人之科學 2004,114：784－794]。此外，PGI2 亦抑制轉移瘤之形成[Schneider,M.R.等人之癌症轉移回顧 1994,13：349－64]。尚不清楚是否此等效果係由於cAMP形成之刺激或由於在個別目標細胞中其他信號轉導路徑之IP受體－促進之活化所致[Wise H.等人之TIPS 1996,17：17－21]，諸如磷酸肌醇甘油酯串級及鉀通道。
雖然PGI2 之作用在治療上為全面利益，但PGI2 之臨床應用嚴格地受到其之化學及代謝不穩定性所限制。PGI2 類似物較為穩定，例如依洛前列素(iloprost)[Badesch,D.B.等人之J.Am.Coll.Cardiol. 2004,43：56S－61S]及崔普庭尼(trepro－stinil)[Chattaraj,S.C.,Curr.Opion.InveSt.Drugs 2002,3：582－586]已可取得，但此等化合物仍有極短的作用時間。而且，此物質僅可經由複雜的投藥路徑，例如藉連續灌注、皮下或經由重覆之吸入予以投藥至病患。此等投藥路徑亦有其他的副作用，例如在注射部位之感染或疼痛。使用貝列前素(beraprost)(其至目前為止為可供口服投藥至病患之唯一的PGI2 衍生物)[Barst,R.J.等人之J.Am.Coll.Cardiol. 2003,41：2119－2125]同樣受到其短作用時間的限制。
描述於本申請案中之化合物，相較於PGI2 ，為化學上及代謝上穩定之IP受體之非－前列腺素類活化劑，其模擬PGI2 之生物作用，因此可被用於疾病(特別是心血管疾病)的治療。
DE 1 817 146、EP 1 018 514、EP 1 132 093、WO 02/092603、WO 03/022852、WO 2005/092896、WO 2005/121149及WO 2006/004658描述許多4－氧－、4－硫－及/或4－胺基呋喃并[2,3－d]嘧啶衍生物及其於治療疾病之用途。WO 03/018589揭示4－胺基呋喃并嘧啶作為治療心血管疾病用之腺核苷激酶抑制劑。某些4－胺基呋喃并嘧啶衍生物之製法被公開於Chemica Scripta 1986,26(2)：337－342,Yakugaku Zasshi 1969,89(10)：1434－1439及Yakugaku Zasshi 1977,97(9)：1022－1033中。於WO 00/75145中，具雙環雜芳核結構之化合物被主張作為細胞黏合之抑制劑。
本申請案之架構中所申請之化合物，對照於習知技藝之化合物’其特徵在於5,6－二苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶核結構，其經由位置4(在某種空間距離下)被偶合至羧酸或類似羧酸之官能性上。
本發明係有關通式(I)之化合物 其中A代表O、S或N－R5 ，其中R5 代表氫、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C7 )環烷基或(C4 －C7 )環烯基，L代表(C1 －C7 )烷二基或(C2 －C7 )烯二基，其可經氟予以單或雙取代，或代表式＊ －L1 －Q－L2 之基團，其中＊ 代表與CHR3 基之連接點，L1 代表(C1 －C5 )烷二基，其可經(C1 －C4 )烷基或(C1 －C4 )烷氧基所取代，L2 代表一鍵或(C1 －C3 )烷二基，其可經氟予以單或雙取代，及Q代表O或N－R6 ，其中R6 代表氫、(C1 －C6 )烷基或(C3 －C7 )環烷基，Z代表下式之一基團 其中#代表與基團L之連結點及R7 代表氫或(C1 －C4 )烷基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含鹵素、氰基、硝基、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C4 )炔基、(C3 －C7 )環烷基、(C4 －C7 )環烯基、(C1 －C6 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 －C6 )烷硫基、(C1 －C6 )醯基、胺基、單－(C1 －C6 )烷基胺基、二－(C1 －C6 )烷基胺基及(C1 －C6 )醯基胺基之基團，且(C1 －C6 )烷基及(C1 －C6 )烷氧基可各自依次經氰基、羥基、(C1 －C4 )烷氧基、(C1 －C4 )烷硫基、胺基、單－或二－(C1 －C4 )烷基胺基所取代，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式－O－CH2 －O－、－O－CHF－O－、－OCF2 －O－、－OCH2 －CH2 －O－或－O－CF2 －CF2 －O－之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1、2或3，且就其中R1 或R2 發生多於1次之情況，彼等可有相同或不同之意義，R3 代表氫或(C1 －C4 )烷基，其可經羥基或胺基取代，及R4 代表氫或(C1 －C4 )烷基或環丙基，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
根據本發明之化合物為式(I)化合物及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物、為下述諸式之式(I)所涵蓋之化合物及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物、及為下述作為本申請案之實施例之式(I)所涵蓋之化合物及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物，前提是下述之式(I)所涵蓋之化合物尚未為鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
根據本發明之化合物，視彼等之結構而定，可以立體異構物形式(鏡像異構物、非鏡像異構物)存在。因此，本發明包含鏡像異構物或非鏡像異構物及彼等各別之混合物。立體異構上均質的構成物可以習知方式由此等鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物予以分離。
若根據本發明之化合物可以互變異構物形式發生，則本發明包含所有之互變異構物形式。
根據本發明之化合物之生理上可接受之鹽類優先作為在本發明範圍內之鹽類。亦包括本身不適合藥物之應用，但可被用於例如根據本發明之化合物之分離或純化之鹽類。
根據本發明之化合物之生理上可接受之鹽類包含無機酸、羧酸及硫酸之酸加成鹽之鹽類，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲硫磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、順丁烯二酸及苯甲酸之鹽類。
根據本發明之化合物之生理上可接受之鹽類亦包含一般鹼之鹽類，例如且較佳為鹼金屬之鹽類(例如鈉及鉀鹽)，鹼土金屬之鹽類(例如鈣及鎂鹽)，及銨鹽(衍生自氨或具1至16個碳原子之有機胺)，例如且較佳為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普卡因(procaine)、二苄基胺、N －甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N －甲基哌啶。
在本發明架構內，此等藉與溶劑分子配位形成固態或液態複合物之根據本發明之化合物之形式被稱為溶劑化物。水合物為一種特殊之溶劑化物之形式，其中配位係藉水予以達成。水合物為本發明範疇內之較佳的溶劑化物。
此外，本發明亦包含根據本發明化合物的前藥。術語"前藥"包含化合物，其本身為生物活性或無活性，但當彼等在體內時會轉變(例如代謝或藉水解)成根據本發明之化合物。
尤其，就式(I)之化合物而言，其中Z－ 代表下式之基團
本發明亦包含此等化合物之可水解的酯衍生物。此包含可被水解成游離羧酸之酯，成為在生理介質中、在後述之生物試驗之條件中及特別是於藉酵素或化學路徑之活體內主要為生物活性之化合物。(C1 －C4 )烷酯(其中烷基可為直鏈或分支)較佳為此種酯類。甲基或乙基酯尤佳(亦參見殘基R7 之對應定義)。
在本發明之範疇內，除非另有指明，否則取代基具有下列意義：在本發明之範疇內，(C 1 －C 6 )烷基、(C 1 －C 5 )烷基、(C 1 －C 4 )烷基及(C 1 －C 3 )烷基 代表具1至6、1至5、1至4或1至3個碳原子之直鏈或分支烷基殘基。具1至4個碳原子之直鏈或分支烷基殘基較佳，具1至3個碳原子者尤佳。以下可被提及作為較佳之實例：甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異－丁基、第二－丁基、第三－丁基、1－乙基丙基、正－戊基及正－己基。
在本發明之範疇內，(C 2 －C 6 )烯基及(C 2 －C 5 )烯基 代表具2至6或2至5個碳原子及一或兩個雙鍵之直鏈或分支烯基殘基。具2至5個碳原子和一個雙鍵之直鏈或分支烯基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：乙烯基、丙烯基、異丙烯基及正－丁－2－烯－1－基。
在本發明之範疇內，(C 2 －C 4 )炔基 代表2至4個碳原子及一個三鍵之直鏈或分支炔基殘基。具2至4個碳原子之直鏈炔基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：乙炔基、丙－1－炔－1基、正－丙－2－炔－1－基、正－丁－2－炔－1－基及正－丁－3－炔－1－基。
在本發明之範疇內，(C 1 －C 7 )烷二基、(C 1 －C 5 )烷二基、(C 1 －C 3 )烷二基及(C 3 －C 7 )烷二基 代表具1至7、1至5、1至3或3至7個碳原子之直鏈或分支二價烷基殘基。具1至5、1至3或3至7個碳原子之直鏈或分支烷二基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：亞甲基、1,2－伸乙基、乙烷－1,1－二基、1,3－伸丙基、丙烷－1,1－二基、丙烷－1,2－二基、丙烷－2,2－二基、1,4－伸丁基、丁烷－1,2－二基、丁烷－1,3－二基丁烷－2,3－二基、戊烷－1,5－二基、戊烷－2,4－二基、3－甲基戊烷－2,4－二基及己烷－1,6－二基。
在本發明之範疇內，(C 2 －C 7 )烯二基及(C 3 －C 7 )烯二基 代表具2至7或3至7個碳原子及至多達3個雙鍵之直鏈或分支二價烯基殘基。具3至7個碳原子及1個雙鍵之直鏈或分支烯二基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：乙烯－1,1－二基、乙烯－1,2－二基、丙烯－1,1－二基、丙烯－1,2－二基、丙烯－1,3－二基、丁－1－烯－1,4－二基、丁2－烯－1,4－二基、丁－1,3－二烯－1,4－二基、戊－2－烯－1,5－二基、己－3－烯－1,6－二基及己－2,4－二烯－1,6－二基。
在本發明之範疇內，(C 1 －C 6 )烷氧基及(C 1 －C 4 )烷氧基 代表具1至6或1至4個碳原子之直鏈或分支烷氧基殘基。具1至4個碳原子之直鏈或分支烷氧基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：甲氧基、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、第三－丁氧基、正－戊氧基及正－己氧基。
在本發明之範疇內，(C 1 －C 6 )烷硫基及(C 1 －C 4 )烷硫基 代表具1至6或1至4個碳原子之直鏈或分支烷硫基殘基。具1至4個碳原子之直鏈或分支烷硫基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：甲硫基、乙硫基、正－丙硫基、異丙硫基、正－丁硫基、第三－丁硫基、正－戊硫基及正－己硫基。
在本發明之範疇內，(C 1 －C 6 )醯基 [(C1 －C6 )烷醯基]、(C 1 －C 5 )醯基 [(C1 －C5 )烷醯基]及(C 1 －C 4 )醯基 [(C1 －C4 )烷醯基]代表具1至6、1至5或1至4個碳原子之直鏈或分支烷基殘基，其在位置1上攜帶一個雙鍵氧原子且藉由位置1予以連結。具1至4個碳原子之直鏈或分支醯基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：甲醯基、乙醯基、丙醯基、正－丁醯基、異－丁醯基及戊醯基。
在本發明之範疇內，單－(C 1 －C 6 )烷胺基及單－(C 1 －C 4 )烷胺基 代表具直鏈或分支烷基取代基之胺基，其具1至6或1至4個碳原子。具1至4個碳原子之直鏈或分支烷胺基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：甲胺基、乙胺基、正－丙胺基、異丙胺基及第三－丁胺基。
在本發明之範疇內，二－(C 1 －C 6 )烷胺基及二－(C 1 －C 4 )烷胺基 代表具兩個相同或不同之直鏈或分支烷基取代基之胺基，各自具1至6或1至4個碳原子。具1至4個碳原子之直鏈或分支二烷胺基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：N,N －二甲基胺基、N,N －二乙基胺基、N －乙基－N －甲基胺基、N －甲基－N －正－丙基胺基、N －異丙基N －正丙基胺基、N －第三－丁基－N －甲基胺基、N －乙基－N －正－戊基胺基及N －正－己基－N－甲基胺基。
在本發明之範疇內，(C 1 －C 6 )醯基胺基及(C 1 －C 4 )醯基胺基 代表具直鏈或分支醯基取代基之胺基，其具有1至6或1至4個碳原子且藉由羰基予以連結。具1至4個碳原子之醯基胺基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基及戊醯胺基。
在本發明之範疇內，(C 3 －C 7 )環烷基及(C 3 －C 6 )環烷基 代表具3至7或3至6個碳原子之單環、飽和環烷基。具3至6個碳原子之環烷基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在本發明之範疇內，(C 4 －C 7 )環烯基及(C 4 －C 6 )環烯基 代表具4至7或4至6個碳原子及1個雙鍵之單環環烷基。具4至6個碳原子之環烯基殘基較佳。以下可被提及作為較佳之實例：環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
在本發明之範疇內，鹵素 包括氟、氯、溴及碘。較佳為氯或氟。
若殘基在根據本發明之化合物中被取代，除非另有指定，否則殘基可被單或多取代。在本發明之範疇內，就發生多於1次之殘基而言，彼等之意義互相獨立。具一、二或三個相同或不同取代基之取代較佳。尤佳為具一個取代基之取代。
在本發明之範疇內，較佳之式(I)化合物為其中A代表O、S或N－R5 ，其中R5 代表氫、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C7 )環烷基或(C4 －C7 )環烯基，L代表(C1 －C7 )烷二基或(C2 －C7 )烯二基，其可經氟予以單或雙取代，或代表式＊ －L1 －Q－L2 之基團，其中＊ 代表與CHR3 基之連接點，L1 代表(C1 －C5 )烷二基，L2 代表一鍵或(C1 －C3 )烷二基，其可經氟予以單或雙取代，及Q代表O或N－R6 ，其中R6 代表氫、(C1 －C6 )烷基或(C3 －C7 )環烷基，Z代表下式之一基團 其中#代表與基團L之連結點及R7 代表氫或(C1 －C4 )烷基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含鹵素、氰基、硝基、(C1 －C6 )烷基、(C2 －C6 )烯基、(C2 －C4 )炔基、(C3 －C7 )環烷基、(C4 －C7 )環烯基、(C1 －C6 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 －C6 )烷硫基、(C1 －C6 )醯基、胺基、單－(C1 －C6 )烷基胺基、二－(C1 －C6 )烷基胺基及(C1 －C6 )醯基胺基之基團，且(C1 －C6 )烷基及(C1 －C6 )烷氧基可各自依次經氰基、羥基、(C1 －C4 )烷氧基、(C1 －C4 )烷硫基、胺基、單－或二－(C1 －C4 )烷基胺基所取代，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式－O－CH2 －O－、－O－CHF－O－、－OCF2 －O－、－OCH2 －CH2 －O－或－O－CF2 －CF2 －O－之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1、2或3，且就其中R1 或R2 發生多於1次之情況，彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫或(C1 －C4 )烷基，其可經羥基或胺基取代，及R4 代表氫或(C1 －C4 )烷基或環丙基，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明之範疇內，尤佳之式(I)化合物為其中A代表O或N－R5 ，其中R5 代表氫、(C1 －C4 )烷基或(C3 －C6 )環烷基，L代表(C3 －C7 )烷二基或(C3 －C7 )烯二基，其可經氟予以單或雙取代，或代表式＊ －L1 －Q－L2 之基團，其中＊ 代表與CHR3 基之連接點，L1 代表(C1 －C3 )烷二基，L2 代表(C1 －C3 )烷二基，其可經氟予以單或雙取代，及Q代表O或N－R6 ，其中R6 代表氫、(C1 －C3 )烷基或環丙基，Z代表下式之一基團 其中#代表與基團L之連接點及R7 代表氫、甲基或乙基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、硝基、(C1 －C5 )烷基、(C2 －C5 )烯基、(C3 －C6 )環烷基、(C4 －C6 )環烯基、(C1 －C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 －C4 )烷硫基、(C1 －C5 )醯基、胺基、單－(C1 －C4 )烷基胺基、二－(C1 －C4 )烷基胺基及(C1 －C4 )醯基胺基之基團，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式－O－CH2 －O－、－O－CHF－O－或－OCF2 －O－之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1、2或3，且就其中R1 或R2 發生多於1次之情況，彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫或(C1 －C3 )烷基，其可經羥基或胺基取代，及R4 代表氫或(C1 －C3 )烷基，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明之範疇內，特佳之式(I)化合物為其中A代表O或NH，L代表(C3 －C7 )烷二基、(C3 －C7 )烯二基，或代表式＊ －L1 －O－L2 之基團，其中＊ 代表與CHR3 基之連結點，及L1 及L2 互相獨立地代表(C1 －C3 )烷二基，Z代表下式之一基團 其中#代表與基團L之連接點及R7 代表氫、甲基或乙基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、硝基、(C1 －C5 )烷基、(C2 －C5 )烯基、(C3 －C6 )環烷基、(C4 －C6 )環烯基、(C1 －C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 －C4 )烷硫基、(C1 －C5 )醯基、胺基、單－(C1 －C4 )烷基胺基、二－(C1 －C4 )烷基胺基及(C1 －C4 )醯基胺基之基團，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式－O－CH2 －O－、－O－CHF－O－或－OCF2 －O－之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1或2，且就其中R1 或R2 發生2次之情況，於各情況中彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫、甲基或乙基，及R4 代表氫，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明之範疇內，亦特佳之式(I)化合物為其中A代表O或NH，L代表式＊ －L1 －N(CH3 )－L2 之基團，其中＊ 代表與CHR3 基之連結點，及L1 及L2 互相獨立地代表(C1 －C3 )烷二基，Z代表下式之一基團 其中#代表與基團L之連結點及R7 代表氫、甲基或乙基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、硝基、(C1 －C5 )烷基、(C2 －C5 )烯基、(C3 －C6 )環烷基、(C4 －C6 )環烯基、(C1 －C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 －C4 ))烷硫基、(C1 －C5 )醯基、胺基、單－(C1 －C4 )烷基胺基、二－(C1 －C4 )烷基胺基及(C1 －C4 )醯基胺基之基團，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式－O－CH2 －O－、－O－CHF－O－或－OCF2 －O－之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1或2，且就當R1 或R2 發生2次之情況，於各情況中彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫、甲基或乙基，及R4 代表氫，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明之範疇內，較佳之式(I)化合物尤其是其中A代表O或NH，L代表(C3 －C7 )烷二基、(C3 －C7 )烯二基，或代表式＊ －L1 －Q－L2 之基團，其中＊ 代表與CHR3 基之連接點，L1 及L2 互相獨立地代表(C1 －C3 )烷二基，及Q代表O或N(CH3 )，Z代表下式之一基團 其中#代表與基團L之連結點及R7 代表氫、甲基或乙基，R1 代表一取代基，選自包含氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、三氟甲基及甲氧基之基團，R2 代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、甲基、乙基、正－丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、胺基、甲基胺基及乙基胺基之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1或2，且就當R1 或R2 發生2次之情況，於各情況中，彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫、甲基或乙基，及R4 代表氫，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明之範疇內，尤其重要的式(I)化合物為其中A代表O，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明之範疇內，亦特別重要的式(I)化合物為其中L代表式＊ －L1 －Q－L2 之基團，其中＊ 代表與CHR3 基之連接點，L1 代表(C1 －C3 )烷二基，L2 代表一鍵或(C1 －C3 )烷二基，其可經氟予以單或雙取代，及Q代表O或N－R6 ，其中R6 代表氫、(C1 －C3 )烷基或(C3 －C7 )環烷基，及彼等之鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在殘基之各別組合及/較佳組合中所給定之殘基的詳細定義亦經其他組合之其他殘基定義所替換，不管所述之個別殘基的組合。
兩或多個前述較佳範圍之組合尤佳。
本發明進一步係有關一種製造根據本發明之式(I)化合物之方法，其特徵在於：[A]在一鹼之存在下，視需要在一惰性溶劑中，將式(II)化合物 其中R1 、R2 、R4 、n及o具有上述之個別意義及X1 代表一離去基，例如鹵素，特別是氯，與式(III)化合物 其中A、L及R3 具有上述之個別意義及Z1 代表氰基或式－[C(O)]y －COOR7A ，其中y代表數字0或1及R7A 代表(C1 －C4 )烷基，反應為式(IV)化合物 其中A、L、Z1 、R1 、R2 、R3 、R4 、n及o具有上述之個別意義，或者[B]在一鹼之存在下，視需要在一惰性溶劑中，使式(V－1)化合物 其中R1 、R4 、X1 及n具有上述之個別意義，與式(III)化合物反應成式(VI－I)化合物 其中A、L、Z1 、R1 、R3 、R4 及n具有上述之個別意義，然後在一惰性溶劑中，例如藉N－溴琥珀醯亞胺予以溴化成為式(VII－1)化合物 其中A、L、Z1 、R1 、R3 、R4 及n具有上述之個別意義，及在一鹼及適當鈀催化劑之存在下，於一惰性溶劑中以式(VIII－1)之苯基硼酸進行偶合 其中R2 及o具有上述意義，成為式(IV)化合物；或者[C]在一鹼之存在下，視需要在一惰性溶劑中，使式(V－2)化合物 其中R2 、R4 、X1 及o具有上述之個別意義，與式(III)化合物反應成式(VI－2)化合物 其中A、L、Z1 、R2 、R3 、R4 及o具有上述之個別意義，然後在一惰性溶劑中，例如藉N－溴琥珀醯亞胺予以溴化成為式(VII－2)化合物 其中A、L、Z1 、R2 、R3 、R4 及o具有上述之個別意義，及在一鹼及適當鈀催化劑之存在下，於一惰性溶劑中以式(VIII－2)之苯基硼酸進行偶合 其中R1 及n具有上述意義，成為式(IV)化合物；及在各自情況中，形成之式(IV)化合物隨後藉酯基或氰基Z1 之水解予以轉換成式(I－A)之羧酸 其中A、L、R1 、R2 、R3 、R4 、n、o及y具有上述之個別意義，及若需要此等藉對應之(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸予以轉變成彼等之溶劑化物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。
供步驟(II)＋(III)→(IV)、(V－1)＋(III)→(VI－1)及(V－2)＋(III)→(VI－2)用之惰性溶劑為例如醚類，諸如二乙醚、甲基－第三－丁醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油餾分；鹵烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2－二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烯、氯苯或氯甲苯，或其他溶劑，諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N' －二甲基丙烯脲(DMPU)、N －甲基吡咯啶酮(NMP)或乙腈。亦可使用前述溶劑之混合物。因此，較佳為使用四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或彼等之混合物。
然而，步驟(II)＋(III)→(IV)、(V－1)＋(III)→(VI－1)及(V－2)＋(III)→(VI－2)若需要亦可在無溶劑下進行。
一般之無機或有機鹼為供步驟(II)＋(III)→(IV)、(V－1)＋(III)→(VI－1)及(V－2)＋(III)→(VI－2)用之適當鹼。較佳此等包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、鈉或鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，諸如鋰、鈉、鉀、鈣或銫之碳酸鹽，鹼金屬醇酸鹽，諸如鈉或鉀之第三－丁酸鹽、鹼金屬氫化物，諸如鈉或鉀之氫化物，醯胺類，諸如鋰或鉀之雙(三甲基甲矽基)醯胺或二異丙基醯胺鋰，有機金屬化合物，諸如丁基鋰或苯基鋰，或有機胺，諸如三乙胺、N －甲基嗎啉、N －甲基哌啶、N,N －二異丙基乙胺或吡啶。
在與醇衍生物[在(III)中之A＝O]反應之情況中，磷腈(phosphazene)鹼(所謂之"施偉西格(Schwesinger)鹼")，例如P2－t－Bu或P4－t－Bu，亦為適當的[參見例如R.Schwesinger,H.Schlemper,Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 26,1167(1987)；T.Pietzonka,D.Seebach,Chem.Ber. 124,1837(1991)]。
就與胺衍生物[在(III)中之A＝N]之反應而言，第三胺，諸如特別是N,N －二異丙基乙胺，較佳被用作鹼。然而，若需要，此等反應亦可利用過量之胺成分(III)來進行，無須添加輔助鹼。就與醇衍生物[在(III)中之A＝O]之反應而言，較佳為鉀或銫碳酸鹽或磷氮烯鹼P2－t－Bu及P4－t－Bu。
步驟(II)＋(III)→(IV)、(V－1)＋(III)→(VI－1)及(V－2)＋(III)→(VI－2)若需要可有利地在添加冠醚下進行。
於一製程之變化例中，反應(II)＋(III)→(IV)、(V－1)＋(III)→(VI－1)及(V－2)＋(III)→(VI－2)亦可在包含作為鹼之鹼性氫氧化物水溶液及前述烴或鹵烴之一作為額外溶劑之兩相混合物中，利用相－轉移催化劑(諸如硫酸氫四丁銨或溴化四丁銨)來進行。
在與胺衍生物[在(III)中之A＝N]反應之情況中，步驟(II)＋(III)→(IV)、(V－1)＋(III)→(VI－1)及(V－2)＋(III)→(VI－2)通常係在由＋50℃至＋150℃之溫度範圍中進行。就與醇衍生物[在(III)中之A＝O]之反應而言，反應通常係在由－20℃至＋120℃之溫度範圍，較佳在0℃至＋60℃下進行。
在步驟(VI－1)→(VII－1)或(VI－2)→(VII－2)中之溴化較佳在作為溶劑之鹵烴中，尤其是在四氯甲烷中，在由＋50℃至＋100℃之溫度範圍中進行。適當之溴化劑為元素溴，尤其是N －溴琥珀醯亞胺(NBS)，若需要添加α,α'－偶氮雙(異丁腈)(AIBN)作為引發劑。
供步驟(VII－1)＋(VIII－1)→(IV)及(VII－2)＋(VIII－2)→(IV)用之惰性溶劑為例如醇類，諸如甲醇、乙醇、正－丙醇、異丙醇、正－丁醇或第三－丁醇，醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，諸如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或石油餾分，或其他溶劑，諸如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N' －二甲基丙烯脲(DMPU)、N －甲基吡咯啶酮(NMP)、吡啶、乙腈或甚至水。亦可使用前述溶劑之混合物。較佳為二甲基亞碸和水之混合物。
一般之無機鹼為供步驟(VII－1)＋(VIII－1)→(IV)及(VII－2)＋(VIII－2)→(IV)用之適當鹼。此等特別包括鹼金屬氫氧化物，例如鋰、鈉或鉀之氫氧化物，鹼金屬碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之碳酸氫鹽，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，諸如鋰、鈉、鉀、鈣或銫之碳酸鹽，或鹼金屬磷酸氫鹽，諸如磷酸氫二鈉或二鉀。較佳為使用碳酸鈉或鉀。
步驟(VII－1)＋(VIII－1)→(IV)及(VII－2)＋(VIII－2)→(IV)["鈴木偶合"]用之適當的鈀催化劑為例如在活性碳上之鈀、乙酸鈀(II)、四－(三苯膦)－鈀(0)、氯化雙－(三苯膦)－鈀(II)、氯化雙－(乙腈)鈀(II)及[1,1'－雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀－(II)－二氯甲烷複合物[參見例如J.Hassan等人之Chem.Rev. 102 ,1359－1469(2002)]
反應(VII－1)＋(VIII－1)→(IV)及(VII－2)＋(VIII－2)→(IV)通常在由＋20℃至＋150℃之溫度範圍，較佳在＋50℃至＋100℃下進行。
在步驟(IV)→(I－A)中，酯或腈基Z1 之水解係藉一般方式來進行，即藉在惰性溶劑中以酸或鹼處理酯或精，且在後者之情況中，最初形成之鹽類藉以酸處理予以轉變成游離羧酸。在第三－丁酯的情況中，斷裂較佳以酸進行。
供酯斷裂用之水或一般有機溶劑適合作為此等反應之惰性溶劑。此等較佳包括醇類，諸如甲醇、乙醇、正－丙醇、異丙醇、正－丁醇或第三－丁醇，或醚類，諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧陸圜或乙二醇二甲醚，或其他溶劑，諸如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。亦可使用前述溶劑之混合物。在鹼性酯水解之情況中，較佳為使用水與二氧陸圜、四氫呋喃、甲醇及/或乙醇之混合物。在與三氟乙酸反應的情況中，較佳為使用二氯甲烷，且在與氯化氫反應之情況中，較佳為使用四氫呋喃、二乙醚、二氧陸圜或水。
一般的無機鹼為適合之鹼。此等較佳包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如鈉、鋰、鉀或鋇之氫氧化物，或鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽，諸如鈉、鉀或鈣碳酸鹽。鈉或鋰之氫氧化物尤佳。
硫酸、氯化氫/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸或彼等之混合物通常適合作為供酯斷裂之酸，若需要添加水。在第三－丁酯之情況中，以氯化氫或三氟乙酸較佳，在甲酯的情況中以氫氯酸較佳。
酯斷裂通常在由0℃至＋100℃之溫度範圍，較佳在＋0℃至＋50℃下進行。腈水解通常在由＋50℃至＋150℃之溫度範圍，較佳在＋80℃至＋120℃下進行。
前述之反應可在常壓、增壓或減壓下(例如由0.5至5巴)進行。於各情況下一般為使用常壓。
根據本發明之式(I)化合物，其中Z代表下式之基團 可在氯化銨之存在下，藉使於惰性溶劑中之式(IV)化合物(其中Z1 代表氰基)與鹼性疊氮化物反應，或與三甲基甲矽基疊氮化物反應(若需要在催化劑之存在下)予以製造。
供此反應之惰性溶劑為例如醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油餾分，或其他溶劑，諸如二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、N,N' －二甲基丙烯脲(DMPU)或N －甲基吡咯啶酮(NMP)。亦可使用前述溶劑之混合物。較佳為使用甲苯。
尤其，在氯化銨或三甲基甲矽基疊氮化物之存在下，疊氮化鈉為適合之疊氮化劑。後者之反應更有利地可在催化劑之存在下進行。尤其適合之化合物諸如氧化二－正丁錫、三甲基鋁或溴化鋅。較佳為使用三甲基甲矽基疊氮化物組合氧化二－正丁錫。
反應通常在由＋50℃至＋150℃之溫度範圍，較佳在＋60℃至＋110℃下進行。反應可在常壓、增壓或減壓下(例如由0.5至5巴)進行。一般為在常壓下進行。
根據本發明之式(I)化合物，其中Z代表下式之基團 可藉轉變式(IV)之化合物(其中Z1 代表甲氧基－或乙氧羰基)(先在具肼之惰性溶劑中)成為式(IX)化合物予以製造 其中A、L、R1 、R2 、R3 、R4 、n及o具有上述之個別意義，然後在惰性溶劑中與光氣或光氣相似物(諸如N,N' －羰基二咪唑)反應。
供此反應順序之第一步驟用之適合的惰性溶劑尤其為醇類，諸如甲醇、乙醇、正－丙醇、異丙醇、正－丁醇或第三－丁醇或醚類，諸如二乙醚、二氧陸圜、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。亦可使用此等溶劑之混合物。較佳為使用甲醇及四氫呋喃之混合物。第二反應步驟較佳為在醚(特別是四氫呋喃)中進行。反應通常在由0℃至＋70℃之溫度範圍及常壓下進行。
根據本發明之式(I)化合物，其中L代表式＊ －L1 －Q－L2 (其中L1 、L2 及Q具有上述之意義)之基團，另外亦可在鹼之存在下，若需要在惰性溶劑中，藉將式(X)之化合物 其中A、L1 、Q、R1 、R2 、R3 、R4 、n及o具有上述之個別意義，與式(XI)化合物X2 －L2 －Z1 (XI)其中L2 和Z1 具有上述之意義，及X2 代表一離去基，諸如鹵素、甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，或當L2 代表－CH2 CH2 －時之情況中，與式(XII)化合物 其中Z1 具有上述之意義，轉變成式(IV－A)化合物予以製造 其中A、L1 、L2 、Q、Z1 、R1 、R2 、R3 、R4 、n及o具有上述之個別意義，及此等隨後進一步根據前述方法予以處理。
式(X)化合物可由式(II)、(V－1)或(V－2)之化合物為起始，藉與式(XIII)化合物之鹼－催化反應 其中A、L1 、Q及R3 具有上述之個別意義，及T代表氫或暫時的O－或N－保護基，及對應地藉類似於前述方法變化例[B]或[C]之進一步反應予以獲得，及在反應順序(V－1)或(V－2)→(IV－A)之情況中，個別方法步驟之順序亦可予以變動，只要其為合宜的(參見下述之反應流程2－8)。
就步驟(X)＋(XI)或(XII)→(IV－A)及(II)＋(XIII)→(X)而言，同樣使用針對反應(II)＋(III)→(IV)，(V－1)＋(III)→(VI－1)或(V－2)＋(III)→(VI－2)所述之反應參數，諸如溶劑、鹼及反應溫度。
式(II)、(III)、(V－1)、(VIII－1)、(V－2)、(VIII－2)、(XI)、(XII)及(XIII)之化合物可由市場獲得，由文獻中知悉，或可藉類似於文獻中已知的方法予以製造(參見例如WO 03/018589；亦參見反應流程1)。
根據本發明之化合物之製造可藉下列合成流程予以說明：
根據本發明之化合物具有重要的醫藥特性，且可被用於預防及治療人類及動物之疾病。
彼等特別適合預防及/或治療心血管疾病(諸如穩定及不穩定心絞痛)，胃腸外及心臟血管疾病，高血壓及心臟衰竭、肺高血壓、胃腸外循環失調；適合預防及/或治療血栓性栓塞疾病及局部缺血，諸如心肌梗塞、中風、暫時性及局部缺血性發作及蛛網膜下出血；及適合預防再阻塞，諸在血栓溶解治療、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)及繞道手術之後。
此外，根據本發明之化合物可被用於治療動脈硬化症、肝炎、氣喘病、慢性堵塞性肺病(COPD)、纖維變性肺病(諸如自發性肺纖維變性(IPF)及ARDS)、發炎性血管疾病(諸如硬皮症及紅斑性狼瘡)、腎衰竭、關節炎及骨質疏鬆。
此外，根據本發明之化合物可被用於預防及/或治療癌症，特別是轉移性腫瘤。
再者，根據本發明之化合物亦可被用作一種器官移植物，例如腎、肺、心或小島細胞之保存介質之添加物。
本發明進一步係有關根據本發明之化合物供製造用以治療及/或預防疾病(特別是前述疾病)之醫藥產品之用途。
本發明進一步係有關一種利用有效量之至少一種根據本發明之化合物治療及/或預防疾病(特別是前述疾病)之方法。
根據本發明之化合物可單獨被使用或若需要與其他活性物質組合使用。本發明進一步係有關醫藥產品，其包含至少一種根據本發明之化合物及一或多種其他活性物質，特別供治療及/或預防前述疾病。以下可被提及作為適當組合之活性物質之較佳實例：．有機硝酸鹽及NO－供應者，諸如硝普鹽(nitroprusside)、硝化甘油、異山梨醇二硝酸酯、嗎多明(molsidomine)或SIN－1及吸入的NO；．抑制環狀鳥核苷單磷酸酯(cGMP)及/或環狀腺核苷單磷酸酯(cAMP)之化合物，諸如磷酸二酯酶(PDE)1,2,3,4及/或5之抑制劑，特別是PDE 5抑制劑，諸如西地那非(sildenafil)、伐登那非(vardenafil)及泰達拉非(tadalafil)；．鳥苷酸環化酶之NO－無關，但血紅素有關的刺激劑，諸如特別是描述於WO 00/6568、WO 00/06569、WO 02/42301及WO 03/095451中之化合物；．鳥苷酸環化酶之NO－及血紅素有關的刺激劑，諸如特別是描述於WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510中之化合物；．抑制人類嗜中性彈性蛋白酶之化合物，諸如西勒泰(sivelestat)或DX－890(Reltran)；．抑制信號轉導串級之化合物，諸如酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，特別是依瑪替尼(imatinib)、幾非替尼(gefitinib)、爾羅替尼(erlotinib)、梭拉芬尼(sorafenib)及山尼替尼(sunitinib)；．影響心臟能量代謝之化合物，例如且較佳為艾特莫西爾(etomoxir)、二氯乙酸酯、雷諾拉清(ranolazine)或曲美他(trimetazidine)；．抗血栓劑，例如且較佳為來自包含血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶原物質之組群；．用以降低血壓之活性物質，例如且較佳為來自包含鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦質腎上腺皮質激素受體拮抗劑、Rho－激酶抑制劑及利尿劑之組群；及/或．修飾脂質代謝之活性物質，例如且較佳為來自包含甲狀腺受體促動劑、膽固醇合成之抑制劑(例如且較佳為HMG－CoA－還原酶抑制劑或角鯊烯合成之抑制劑)、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR－α、PPAR－γ及/或PPAR－δ促動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合性膽汁酸吸收劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白拮抗劑之組群。
"具抗血栓作用之藥劑"較佳意表來自包含血小板凝聚之抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶原物質組群之化合物。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與血小板凝集抑制劑(例如且較佳為阿斯匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、氯苄噻啶(ticlopidine)或雙嘧哌胺醇(dipyrid－amole))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與凝血酶抑制劑(例如且較佳為西米格傳(ximelegatran)、米咯格傳(melagatran)、雙凡里路丁(bivalirudin)或克萊森(Clexane))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑(例如且較佳為替洛菲朋(tirofiban)或阿西塞邁(abciximab))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與因子Xa抑制劑(例如且較佳為BAY 59－7939、DU－176b、菲丹塞朋(Fidexaban)、雷薩塞朋(Razaxaban)、芬達哌奴(Fondap－arinux)、依達哌奴(Idraparinux)、PMD－3112、YM－150、KFA－1982、EMD－503982、MCM－17、MLN－1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR－126512或SSR－128428)組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與維生素K拮抗劑(例如且較佳為香豆素)組合投藥。
"降低血壓劑"較佳應瞭解為來自包含鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、礦質腎上腺皮質激素受體拮抗劑、Rho－激酶抑制劑及利尿劑組群之化合物。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與鈣拮抗劑(例如且較佳為尼芬地平(nifedipine)、艾姆羅地平(amlodipine)、凡洛潘米(verapamil)或地替阿井(ditiazem))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與α－1受體阻斷劑(例如且較佳為普雷洛辛(prazosin))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與β－受體阻斷劑(例如且較佳為普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、替莫洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(pen－butolol)、布拉洛爾(bupranolol)、米替普洛爾(metipranolol)、那度洛爾(nadolol)、美平洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(cara－zalol)、索它洛爾(sotalol)、麥妥普洛爾(metoprolol)、貝他索洛爾(betaxolol)、賽里普洛爾(celiprolol)、百蘇普洛爾(biso－prolol)、卡特洛爾(cartelol)艾斯莫洛爾(esmolol)、來貝他洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達普洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、尼必氟洛爾(nebivolol)、艾潘洛爾(epa－nolol)或布辛洛爾(bucindolol))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與血管緊張素AII拮抗劑(例如且較佳為氯沙坦(losartan)、坎德薩坦(candesartan)、維薩坦(valsartan)、泰咪薩坦(telmisartan)或安布薩坦(embusartan))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與ACE抑制劑(例如且較佳為依那普利(enalapril)、蓋普特普利(captopril)、里西諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛諾普利(fosinopril)、喹諾普利(quinopril)或川哚普利(trandopril))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與內皮素拮抗劑(例如且較佳為波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安否生坦(ambrisentan)或西塔斯生坦(sitax－sentan))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與腎素抑制劑(例如且較佳為阿利斯克林(aliskiren)、SPP－600或SPP－800)組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與礦質腎上腺皮質激素受體拮抗劑(例如且較佳為螺內酯或依普勒酮(eplerenone))組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與Rho－激酶抑制(例如且較佳為法舒地爾(fasudil)、Y－27632,SLx－219、BF－66851、BF－66852、BF－66853、KI－23095或BA－1049)組合投藥。
於本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與利尿劑(例如且較佳為利尿磺胺(furosemide))組合投藥。
"修飾脂質代謝之藥劑"較佳應瞭解為來自包含CETP抑制劑、甲狀腺受體促動劑、膽固醇合成之抑制劑(諸如HMG－CoA－還原酶或角鯊烯合成抑制劑)、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR－α、PPAR－γ及/或PPAR－δ促動劑、膽固醇吸收抑劑、聚合性膽汁酸吸收劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑及脂蛋白拮抗劑之組群之化合物。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與CETP抑制劑(例如且較佳為托斯特皮(torcetrapib)(CP－529 414)、JIT－705或CETP－疫苗(Avant))組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與甲狀腺受體促動劑(例如且較佳為D－甲狀腺素、3,5,3’－三碘甲狀腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿西替洛米(axitirome)(CGS 26214))組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與來自抑制素(statin)類之HMG－CoA－還原酶抑制劑(例如且較佳為洛伐他汀(lovastatin)、西伐他汀(simvastatin)、普魯伐他汀(pravastatin)、福伐他汀(fluvastatin)、阿特伐他汀(ator－vastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)、賽里伐他汀(ceri－vastatin)、否特伐他汀(pitavastatin))組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與角鯊烯合成抑制劑(例如且較佳為BMS－188494或TAK－475)合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與ACAT抑制劑(例如且較佳為阿伐西必(avasimibe)、亞油甲苄胺(melinamide)、帕克特米(pactimibe)、依佛西米(eflucimibe)或SMP－797)組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與MTP抑制劑(例如且較佳為印皮泰匹(implitapide)、BMS－201038、R－103757或JTT－130)組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與PPAR－γ促動劑(例如且較佳為吡格列酮(pioglitazone)或羅西格列酮(rosiglitazone))組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與PPAR－δ促動劑(例如且較佳為GW 501516或BAY 68－5042)組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與膽固醇吸收抑劑(例如且較佳為列替米(ezetimibe)、替醌賽德(tiqueside)或帕瑪醌賽德(pamaqueside))組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與脂肪酶抑制劑(例如且較佳為歐里斯坦(orlistat))組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與聚合性膽汁酸吸收劑(例如且較佳為膽苯烯胺(cholestyr－amine)、考來替泊(colestipol)、考來蘇伐(Colesolvam)、膽特膠(CholestaGel)或考來替米(Colestimid))組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與膽汁酸再吸收抑制劑(例如且較佳為ASBT(＝IBAT)抑制劑，諸如AZD－7806、S－8921、AK－105、BARI－1741、SC－435或SC－635)組合投藥。
本發明之一較佳具體例中，根據本發明之化合物與脂蛋白拮抗劑(例如且較佳為吉鈣丙(Gemcabene)鈣(CI－1027)或尼古丁酸)組合投藥。
本發明進一步係有關醫藥產品，其包含至少一種根據本發明之化合物，通常與一或多種惰性、無毒性、醫藥上可接受之賦形劑一起，及其用於前述目的之用途。
根據本發明之化合物具有全身性及/或局部作用。為此目的，彼等可藉一適當路徑，例如口部、胃腸外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、皮膚、經皮、結膜、耳或成為移植物或支架予以應用。
就此等投藥路徑而言，根據本發明之化合物可於一適當劑型中予以投藥。
適合供口服之劑型為那些根據習知技藝作用者，其提供根據本發明化合物之迅速及/或改良釋放，且其包含根據本發明之化合物於結晶及/或無定形化及/或溶解形式中，例如錠劑(未塗覆或經塗覆錠劑，例如具腸衣或具不可溶塗覆物或具延遲溶解之塗覆物，其控制根據本發明之化合物之釋放)、在口腔中迅速崩解之錠劑或薄膜/圓片、薄膜/凍乾物、膠囊(例如硬明膠或軟明膠膠囊)、覆糖之錠劑、顆粒、片粒、粉末、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
胃腸外投藥可以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊髓內或腰椎內)，或以包含吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、穿皮或腹膜內)來進行。胃腸外投藥之適當劑型包括以溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或滅菌粉末形式之注射及灌注製備物。
以下為適合供其他投藥路徑之實施例：供吸入之醫藥形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴液、溶液或噴劑、供舌部、舌下或口頰應用之錠劑、薄膜/圓片或膠囊、栓劑、耳部或眼部製備、陰道膠囊、水懸浮液(水液、震盪混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼布)、乳液、糊膏、泡沫、撲粉、植入物或支架。
口部或胃腸外應用(尤其是口部應用)較佳。
根據本發明之化合物可被轉變成前述劑型。此可依習知方式藉混合惰性、無毒性、藥學上可接受之賦形劑予以達成。此等賦形劑尤其包括：媒液(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、黏著劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，諸如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，諸如氧化鐵)及矯正味道及/或氣味之藥劑。
通常，業經證明有利的是，在胃腸外應用的情況中，投予用量約0.001至1毫克/公斤，較佳約0.01至0.5毫克/公斤體重，可達成有效的結果。就口服應用而言。劑量為約0.01至100毫克/公斤，較佳約0.01至20毫克/公斤，尤佳0.1至10毫克/公斤體重。
然而，於某些環境中，必須視體重、投藥路徑、對活性物質之個別反應、製備類型及投藥的時間點或時間間隔而改變所述用量。因此，於一些情況中，較之上述最小用量為小之用量證實為足夠的，然而在其他情況中，必須超過所述之上限。若投予較大量，建議將其分數次劑量於一天中使用。
以下之應用實施例解釋本發明。本發明被非限於此等實施例。
除非另有指明，下列試驗及實施例中之百分比為重量百分比，份為重量份。對液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例及濃度數據經常與體積有關。
 A.實施例
縮寫： abs. 絕對值Ac 乙醯基Ac2 O 乙酸酐Boc 第三－丁氧羰基Bu 丁基c 濃度TLC 薄層層析DCI 直接化學離子化(於MS中)DIBAH 氫化二異丁基鋁DIEA 二異丙基乙胺("Hnig鹼")DMAP 4－N,N －二甲基胺基吡啶DME 1,2－二甲氧基乙烷DMFN,N －二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸of theor. 理論值之(就百分比產率而言)ee 鏡像異構過量EI 電子衝擊離子化(於MS中)ESI 電子噴霧離子化(於MS中)Et 乙基m.p. 熔點GC 氣相層析satd. 飽和的h 小時HPLC 高效液相層析conc. 濃縮的LC－MS 液相層析－結合之質譜法Me 甲基min 分鐘Ms 甲烷磺醯基(甲磺醯基)MS 質譜法NBSN －溴琥珀醯亞胺NMR 核磁共振光譜法Pd/C 在活性碳上之鈀rac. 消旋的RP 逆相(於HPLC中)RT 室溫Rt 滯留時間(於HPLC中)TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃
LC－MS，HPLC及GC法
方法1(HPLC)： 儀器：HP 1100配備DAD偵測；管柱：Kromasil 100 RP－18，60毫米x 2.1毫米，3.5微米；溶離液A：5毫升HClO4 (70%)/公升水，溶離液B：乙腈；梯度：0分鐘2% B→0.5分鐘2% B→4.5分鐘90% B→6.5分鐘90% B→6.7分鐘2% B→7.5分鐘2% B；流速：0.75毫升/分鐘；管柱溫度：30℃；UV偵測：210奈米。
方法2(LC－MS)： 設備型式MS：Micromass ZQ；設備型式HPLC：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro－RP汞20毫米x 4毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210奈米。
方法3(LC－MS)： 儀器：Micromass Platform LCZ，配備HPLC Agilent Series 1100；管柱：Thermo Hypersil GOLD3微米20毫米x 4毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→0.2分鐘100% A→2.9分鐘30% A→3.1分鐘10% A→5.5分鐘10% A；爐溫：50℃；流速：0.8毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。
方法4(LC－MS)： 設備型式MS：Micromass ZQ；設備型式HPLC：HP 1100系列；UV DAD；管柱：Phenomenex Synergi 2微米Hydro－RP汞20毫米x 4毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210奈米。
方法5(LC－MS)： 儀器： Micromass Quattro LCZ配備HPLC Agilent Series 1100；管柱：Phenomenex Synergi 2微米Hydro－RP汞20毫米x 4毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：208－400奈米。
方法6(HPLC)： 儀器：HP 1100配備DAD偵測；管柱：Kromasi 1100 RP－18，60毫米x 2.1毫米，3.5微米；溶離液A：5毫升HClO4 (70%)/公升水，溶離液B：乙腈；梯度：0分鐘2% B→0.5分鐘2% B→4.5分鐘90% B→9分鐘90% B→9.2分鐘2% B→10分鐘2% B；流速：0.75毫升/分鐘；管柱溫度：30℃；UV偵測：210奈米。
方法7(LC－MS)： 儀器：Micromass Quattro LCZ配備HPLC Agilent Series 1100；管柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100毫米x 3毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2分鐘65% A→4.5分鐘5% A→6分鐘5% A；流速：2毫升/分鐘；爐溫：40℃；UV偵測：208－400奈米。
方法8(LC－MS)： 設備型式MS：Micromass ZQ；設備型式HPLC：HP 1100系列；UV DAD；管柱：Phenomenex Gemini 3微米30毫米x 3.00毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5%A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210奈米。
方法9(LC－MS)： 設備型式MS：Micromass ZQ；設備型式HPLC：Waters Alliance 2795；管柱：Merck Chromolith RP18e 100毫米x 3毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2分鐘65% A→4.5分鐘5% A→6分鐘5% A；流速：2毫升/分鐘；爐溫：40℃；UV偵測：210奈米。
方法10(LC－MS)： 儀器：Micromass Quattro LCZ配備HPLC Agilent Series 1100；管柱：Phenomenex Gemini 3微米，30毫米x 3.00毫米；溶離液A：1公升水＋0.5毫升50%甲酸，溶離液B：1公升乙腈＋0.5毫升50%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：208－400奈米。
方法11(LC－MS)： 設備型式MS：Micromass ZQ；設備型式HPLC：Waters Alliance 2795；管柱：Merck Chromolith SpeedROD RP－18e 100毫米x 4.6毫米；溶離液A：水＋500微升50%甲酸/公升，溶離液B：乙腈＋500微升50%甲酸/公升；梯度：0.0分鐘10% B→7.0分鐘95% B→9.0分鐘95% B；流速：0.0分鐘1.0毫升/分鐘→7.0分鐘2.0毫升/分鐘→9.0分鐘2.0毫升/分鐘；爐溫：35℃；UV偵測：210奈米。
方法12(GC)： 儀器：Micromass GCT，GC6890；管柱：Restek RTX－35，15公尺x 200微米x 0.33微米：穩定氦氣流：0.88毫升/分鐘；爐溫：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分鐘→310℃(維持3分鐘)。
起始化合物及中間體
實施例1A (4－甲氧基苯基)[(三甲基甲矽基)氧基]乙腈
如公開程序[J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 1992,2409－2417]，在室溫下，將221.88克(2236毫莫耳)之三甲基甲矽氰化物於25公升苯中之溶液添加至290.0克(2130毫莫耳)4－甲氧基苯甲醛和1.156克(3.622毫莫耳)碘化鋅於37.5公升苯中之混合中，在約5分鐘內冷卻。在室溫下攪拌混合物90分鐘，然後藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上之管柱過濾(溶劑：環己烷/乙酸乙酯4：1)純化殘餘物。獲得442.4克(理論值的88.3%)目標化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝3.76分鐘MS(DCI)：m/z＝253(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.49(d,2H),6.92(d,2H),5.42(s,1H),3.81(s,3H)。
實施例2A 2－羥基－1－(4－甲氧基苯基)－2－苯基乙酮
根據文獻中之程序[J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 1992,2409－2417]，溶解292毫升(2.08莫耳)二異丙胺於3.6公升1,2－二甲氧基乙烷中並冷卻至－78℃。在低於－60℃之溫度下添加826毫升正－丁基鋰溶液(2.5 M於正－己烷中，2.066毫莫耳)。在<－60℃下攪拌混合物又15分鐘，然後在<－60℃下，逐滴添加442克(1.877毫莫耳)(4－甲氧基苯基)[(三甲基甲矽基)氧基]乙腈於1.41公升1,2－二甲氧乙烷中之溶液。於－60℃下再攪拌30分鐘之後，在－60℃下添加199.3克(1.878毫莫耳)苯甲醛於1.4公升1,2－二甲氧乙烷中之溶液，歷時20分鐘。接著，於4小時內緩慢加熱反應混合物至室溫。添加7公升飽和氯化銨溶液並以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化銨溶液清洗有機相，乾燥及在真空中濃縮。收集殘餘物於7公升二氧陸圜及5公升甲醇中，並添加6公升1 N之氫氯酸。在室溫下攪拌混合物3小時，然後添加3公升飽和氯化鈉溶液，並以6.5公升之乙酸乙酯萃取混合物。以1.0公升1 N之氫氧化鈉溶液及以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，乾燥及在真空中濃縮。收集殘餘物於2公升二異丙醚中，由不可溶物質傾析，並以晶體接種。在室溫攪拌形成之懸浮液，然後以抽吸過濾掉晶體。以300毫升之二異丙醚及石油醚清洗並在真空中乾燥。獲得236.8克(理論值的47.8%)目標化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.23分鐘MS(DCI)：m/z＝260(M＋NH4)＋ ，243(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.92(d,2H),7.38－7.28(m,5H),6.88(d,2H),5.90(d,1H),4.64(d,1H),3.82(s,3H)。
實施例3A 2－胺基－4－(4－甲氧基苯基)－5－苯基－3－呋喃腈
溶解236克(974毫莫耳)2－羥基－1－(4－甲氧基苯基)－2－苯基乙酮和83.66克(1266毫莫耳)丙二腈於470毫升DMF中，並在冰浴中冷卻，添加86.6毫升之(836.7毫莫耳)之二乙胺。於1小時後，在添加2.5公升水及一些種晶之前，加熱混合物至室溫並在室溫下持續攪拌4小時。於30分鐘之後，傾析上清液之水，並以1.25公升新鮮的水替換。澈底攪拌懸浮液並再次傾析上清液之水。收集膠黏之結晶殘餘物於乙酸乙酯中，然後在真空中濃縮幾乎完全為止。以730毫升二異丙醚攪拌殘餘物，並留下懸浮液在室溫下靜置過夜。然後以抽吸過濾固體物質，並在真空中乾燥。獲得211.5克(理論值之57.6%)之標題化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.60分鐘MS(DCI)：m/z＝308(M＋NH4)＋ ，291(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.39－7.33(m,5H),7.28－7.18(m,3H),6.93(d,2H),5.02(s,2H),3.85(s,3H)。
實施例4A 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮
在0℃下，逐滴添加800毫升(21.21莫耳)甲酸至1600毫升(16.96莫耳)乙酸酐中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然後添加211克(727毫莫耳)2－胺基－4－(4－甲氧基苯基)－5－苯基－3－呋喃腈。移除冷卻並加熱混合物；在約80℃下開始放出氣體，並在約3小時後停止。在迴流下(浴溫約130℃)攪拌總共24小時。在冷卻至室溫之後，在10℃下攪拌2小時並過濾形成之固體物質。以二乙醚清洗殘餘物並在高真空下乾燥。獲得135.6克(理論值之58.6%)之標題化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.38分鐘MS(DCI)：m/z＝336(M＋NH4 )＋ ，319(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝10.3(br.s,1H),7.95(s,1H),7.58－7.53(m,2H),7.47(d,2H),7.33－7.27(m,3H),6.95(d,2H),3.86(s,3H)。
實施例5A 4－氯5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶
在室溫下，懸浮135克(424毫莫耳)5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮於675毫升(7241毫莫耳)磷醯氯中並加熱混合物至沸騰(放出HCl)。於1小時後，冷卻深色溶液至室溫，並逐滴添加至一2.25公升水和4.05公升濃氨水(25重量%)之經劇烈攪拌之混合物中(加熱至55－75℃，pH>9)。在添加結束時，冷卻至室溫，並以每次1.0公升之二氯甲烷萃取混合物3次。合併有機相，乾燥並藉真空蒸發濃縮。以二乙醚攪拌殘餘物，以抽吸過濾並在高真空下乾燥。獲得134.4克(理論值之94.1%)之標題化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.96分鐘MS(DCI)：m/z＝354(M＋NH4 )＋ ，337(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.76(s,1H),7.62(d,2H),7.40－7.30(m,5H),7.03(d,2H),3.90(s,3H)。
實施例6A 2－胺基－5－苯基－3－呋喃腈
在室溫下(需要冷卻以維持溫度)，逐滴添加68.6毫升(663毫莫耳)二乙胺至60.0克(301毫莫耳)溴苯乙酮及25.89克(391.86毫莫耳)丙二腈於130毫升DMF中之混合物中。接近添加結束時，移除冷卻，在室溫下攪拌混合物1小時，然後添加水至385毫升。以另外之125毫升水稀釋並在室溫下攪拌20分鐘。以抽吸過濾沉澱之固體，以每次125毫升之水清洗兩次，在抽吸下乾燥並以石油醚清洗。在高真空下乾燥殘餘物。獲得33.3克(理論值之50.1%)之目標化合物，為黃褐色晶體。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.27分鐘MS(DCI)：m/z＝202(M＋NH4 )＋ ，185(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.51－7.45(m,2H),7.39－7.32(m,3H),6.54(s,1H),4.89(br.s,1H)。
實施例7A 6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮
在0℃下，逐滴添加424.5毫升(11.25莫耳)甲酸至884.9毫升(9.378莫耳)乙酸酐中。在0℃下，攪拌混合物30分鐘，然後添加69.1克(0.375毫莫耳)2－胺基－5－苯基－3－呋喃腈。移除冷卻並加熱混合物；在約80℃下開始放出氣體，並在約3小時後停止。在迴流下(浴溫約130℃)攪拌總共24小時。在冷卻懸浮液至室溫之後，添加750毫升二異丙醚，冷卻至0℃並過濾。以二異丙醚清洗殘餘物並在高真空下乾燥。獲得50.83克(理論值之58.7%)之目標化合物，為褐色固體。
HPLC(方法1)：Rt ＝3.92分鐘MS：m/z＝213(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.68(br.s,1H),8.17(s,1H),7.88(d,2H),7.52－7.48(m,3H),7.42－7.38(m,1H)。
實施例8A 4－氯－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶
在室溫下，懸浮50克(235.6毫莫耳)6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮於375毫升(4023毫莫耳)磷醯氯中並加熱混合物至沸騰(發出HCl)。於1小時後，冷卻深色溶液至室溫，並逐滴添加至一1.25公升水和2.25公升濃氨水(25重量%)之經劇烈攪拌之混合物中(加熱至55－75℃，pH>9)。在添加結束時，冷卻至室溫，並以每次1.6公升之二氯甲烷萃取混合物3次。合併有機相，乾燥並藉真空蒸發濃縮。以二乙醚攪拌殘餘物，以抽吸過濾並在高真空下乾燥。獲得47.3克(理論值之87%)之目標化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.67分鐘MS：m/z＝231(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.84(s,1H),8.05(m,2H),7.77(s,1H),7.61－7.50(m,3H)。
實施例9A 2－胺基－4－苯基－3－呋喃腈
在室溫下，伴隨冷卻地逐滴添加3.78毫升(36.7毫莫耳)二乙胺至10克(73.4毫莫耳)羥基苯乙酮及4.852克(73.4毫莫耳)丙二腈於24毫升DMF中之混合物中。在室溫下攪拌深色混合物2小時，然後於攪拌及冷卻中，緩慢添加至水中(200毫升)。在約10℃下持續攪拌沉澱物30分鐘，以抽吸過濾，懸浮於水中兩次以上，再次以抽吸過濾。在高真空下乾燥殘餘物至恆重。獲得10.99克(理論值之81.2%)之目標化合物，為黃褐色固體。
LC－MS(方法2)：Rt ＝1.81分鐘；m/z＝185(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.54(d,2H),7.50(s,2H),7.45－7.32(m,4H)。
實施例10A 5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮
於氬氣下冷卻108.5毫升(1154毫莫耳)乙酸酐至0℃，添加52.2毫升(1384毫莫耳)甲酸。在0℃下攪拌混合物約45分鐘，然後分批添加8.5克(46.2毫莫耳)2－胺基－4－苯基－3－呋喃腈。形成深色混合物，其在0℃下，於15分鐘後變成紫色。移除冷卻並加熱懸浮液(其現為藍色)至室溫。於15分鐘後，加熱混合物至迴流(浴溫125－130℃)，其間氣體開始散出。在迴流下攪拌混合物過夜。於冷卻之後，在真空下濃縮混合物並在高真空下乾燥殘餘物。藉於矽膠上之管柱過濾(溶劑梯度：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇50：1)由粗產物獲得3克之深暗紅色至黑色之固體。將其溶解於約8毫升之二氯甲烷中，以二異丙醚沉澱，以抽吸過濾，並在高真空下乾燥。獲得1.81克(純度約84%，產率約為理論值之15%)之目標化合物，為暗紅色固體。
LC－MS(方法3)：Rt ＝3.2分鐘；m/z＝211(M－H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.7(s,1H),8.26(s,1H),8.19(s,1H),7.98(d,2H),7.50－7.30(m,3H)。
實施例11A 4－氯－5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶
在室溫下，添加9.5毫升(101.8毫莫耳)磷醯氯至1.8克(約6.8毫莫耳)之5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮中並在迴流下加熱混合物1小時。冷卻形成之黑色混合物至室溫，並在<10℃下逐滴小心地添加至一70毫升濃氨水和冷卻至0℃之50毫升之水之充分攪拌溶液(pH>9)中。在添加結束時，加熱黑色懸浮液至室溫並再攪拌15分鐘。以抽吸過濾黑色固體，再以水懸浮3次，再次以抽吸過濾，並在高真空下乾燥。溶解固體於二氯甲烷中並在矽膠上管柱過濾(溶劑：二氯甲烷)。獲得1371毫克(理論值之80.6%)之目標化合物，為黃色固體。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.47分鐘；m/z＝231(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMsO－d6 )：δ ＝8.90(s,1H),8.49(s,1H),7.64－7.58(m,2H),7.52－7.45(m,3H)。
實施例12A N －(4,4－二乙氧基丁基)－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
在80℃下攪拌600毫克(1.78毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶、344.7毫克(2.14毫莫耳)4－胺基丁醛－二乙基縮醛和0.465毫升(2.67毫莫耳)DIEA於5毫升DMF中過夜。於冷卻後，直接藉製備性RP－HPLC(梯度乙腈/水)純化混合物。獲得746毫克(理論值之90.7%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.87分鐘；m/z＝462(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.34(s,1H),7.48－7.41(m,4H),7.38－7.30(m,3H),7.13(d,2H),5.12(t,1H),4.40(t,1H),3.35(s,3H),3.55－3.47(m,2H),3.42－3.35(m,4H),1.49－1.38(m,4H),1.09(t,6H)。
實施例13A 4－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丁醛
在室溫下，溶解640毫克(1.39毫莫耳)N －(4,4－二乙氧基丁基)－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺於5毫升丙酮中，添加1毫升1 N氫氯酸。於1小時，添加反應混合物至水中並以二氯甲烷萃取3次。合併有機相並以緩衝溶液(pH 7)及飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。藉於矽膠上之層析(溶劑：二氯甲烷/乙酸乙酯2：1)純化粗產物。獲得191毫克(理論值之35.6%)之目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.57分鐘；m/z＝388(M＋H)＋
實施例14A 6－[(6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯
加熱於5毫升DMF中之2.0克(8.67毫莫耳)4氯－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶及6.04毫升(34.7毫莫耳)DIEA至160℃。添加3.15克(17.34毫莫耳)6－胺基己酸甲酯氯化氫並在160℃下攪拌4小時。於冷卻後，添加混合物至冰水中並以乙酸乙酯萃取3次。合併有機相並以飽和氯化氨溶液清洗，通過硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。添加甲醇至油殘餘物中。以抽吸過濾沉澱之固體，再次以甲醇清洗並在高真空下乾燥固體。獲得1.85克(理論值之57.2%)之目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.38分鐘；m/z＝340(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.24(s,1H),7.98(br.s,1H),7.79(d,2H),7.51(t,2H),7.43－7.37(m,2H),3.59(s,3H),349(q,2H),2.32(t,2H),1.65－1.56(m,4H),1.41－1.35(m,2H)。
實施例15A 6－[(5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯
將1.75克(5.15毫莫耳)6－[(6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯放入5.2毫升四氯甲烷中。在室溫下，添加1.054克(5.92毫莫耳)N －溴琥珀醯亞胺，然後在迴流下加熱混合物約1小時。於冷卻後，藉真空蒸發濃縮並於矽膠上層析殘餘物(溶劑：環己烷/乙酸乙酯4：1)。獲得0.89克(理論值之41.2%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.64分鐘；m/z＝420(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.33(s,1H),8.02(d,2H),7.61－7.49(m,3H),7.04(t,1H),3.59(s,3H),3.59－3.52(m,2H),2.31(t,2H),1.68－1.54(m,4H),1.40－1.31(m,2H)。
實施例16A 6－[(5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯
加熱500毫克(2.19毫莫耳)4－氯－5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶、1.51毫升(8.67毫莫耳)DIEA和1毫升DMF至160℃並添加787.6毫克(4.34毫莫耳)6－胺基己酸甲酯氯化氫。在160℃下4小時後，冷卻反應混合物，添加至冰水並以乙酸乙酯萃取3次。合併有機相並以飽和氯化氨溶液清洗，通過硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯10：1→3：1)純化殘餘物。獲得470毫克(理論值之63.9%)之目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.43分鐘；m/z＝340(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.35(s,1H),7.48(s,1H),7.55－7.45(m,5H),5.82(t,1H),3.49(s,3H),3.44(q,2H),2.31(t,2H),1.60－1.50(m,4H),1.33－1.25(m,2H)。
實施例17A 6－[(6－溴－5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯
在室溫下，添加57.7毫克(0.324毫莫耳)N －溴琥珀醯亞胺至100毫克(0.295毫莫耳)4－氯－5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶和0.3毫升之四氯甲烷之混合物中。在室溫下1小時後，藉真空蒸發濃縮反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)純化殘餘物。獲得72毫克(理論值之58.4%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.52分鐘；m/z＝418/420(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.32(s,1H),7.61－7.50(m,5H),5.07(t,1H),3.57(s,3H),3.49(q,2H),2.29(t,2H),1.52－1.42(m,4H),1.28－1.20(m,2H)。
實施例18A 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己腈
添加1.15克(8.9毫莫耳)DIEA和0.67克(5.9毫莫耳)6－胺基己腈至於10毫升DMF中之1.0克(3.0毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶中，並加熱2小時至120℃。於冷卻後，添加水至混合物並以乙酸乙酯萃取3次。以水，以稀釋氫氯酸及以飽和氯化鈉溶液清洗有機相並藉蒸發乾燥。獲得1.2克(理論值之98%)之黃色油，將其用作於其他反應中之粗產物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.87分鐘；m/z＝412(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.4(s,1H),7.55(m,2H),7.4(m,2H),7.25(m,3H),7.15(m,2H),4.4(br.s,1H),3.9(s,3H),3.5(m,2H),2.35(t,2H),1.65(m,2H),1.5(m,2H),1.4(m,2H)。
實施例19A 7－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己腈
標題化合物可由4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶以三階段獲得： 階段1： 添加1.15克(8.9毫莫耳)DIEA至於10毫升DMF中之1.0克(3.0毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶和0.70克(5.9毫莫耳)6－胺基己醇中，並加熱4小時至120℃。然後以乙酸乙酯稀釋混合物，以水和稀釋氫氯酸清洗，乾燥並藉蒸發濃縮。藉製備性RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 40毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－34分鐘5%→98%乙腈，34－38分鐘98%乙腈)純化殘餘物。獲得364毫克(理論值之29%)之6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己－1－醇，為黃色油，其在靜置2天後固化。
階段2： 溶解333毫克(0.80毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己－1－醇和122微升(0.88毫莫耳)於二氯甲烷中之三乙胺中，及在0℃下，添加62微升(0.80毫莫耳)之溶解於二氯甲烷中之甲烷磺醯氯中(二氯甲烷之總量為20毫升)。於在室溫下攪拌過夜後，以水及以飽和氯化鈉溶液清洗混合物並通過硫酸鎂乾燥。藉蒸發濃縮，提供400毫克(定量)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己基－甲烷磺酸酯，將其被用作於其他反應中之粗產物。
階段3： 在80℃下攪拌400毫克(約0.80毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己基－甲烷磺酸酯和526毫克(8.1毫莫耳)氰化鉀於20毫升DMF中之混合物過夜。於冷卻後，以乙酸乙酯稀釋及以水和飽和氯化鈉清洗，通過硫酸鎂乾燥有機相，並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 40毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化粗產物。獲得249毫克(理論值之72%)之標題化合物，為黃色油。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.90分鐘；m/z＝426(M＋H)＋ l H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.35(s,1H),7.55(m,4H),7.35(m,3H),7.15(m,2H),5.0(t,1H),3.85(s,3H),3.45(m,2H),2.45(t,2H),1.55(m,2H),1.4(m,2H),1.3(m,2H),1.15(m,2H)。
實施例20A 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}己腈
溶解850毫克(3.8毫莫耳)6－羥基己腈[根據Eur.J.Med.Chem. 36(4),303－311(2001)]於15毫升DMF中，在0℃下添加180毫克60%氫化鈉(分散於礦物油中；約4.5毫莫耳)並在室溫下攪拌混合物1小時。接著，添加1.26克(3.8毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶，並在120℃下攪拌混合物過夜。於冷卻後，添加水至混合物中並以乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上之瞬間層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯2：1→環己烷/乙酸乙酯1：2)純化殘餘物。獲得1.05克(理論值之68%)之橘色油，其於其他反應中被用作粗產物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.97分鐘；m/z＝413(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.60(s,1H),7.55(m,2H),7.25－7.45(m,5H),7.0－7.1(m,2H),4.4(t,2H),3.85(s,3H),2.4(t,2H),1.6(m,2H),1.5(m,2H),1.25(m,2H)。
實施例21A 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －{3－[2－氰基乙氧基]丙基}呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
階段1： 溶解1.00克(3.0毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於10毫升DMF中並添加1.15克(8.9毫莫耳)DIEA。添加0.45克(5.9毫莫耳)3－胺基丙醇，然後加熱混合物經2小時至120℃。於冷卻後，以乙酸乙酯稀釋混合物，連續以稀釋氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗。通過硫酸鎂乾燥有機相並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化殘餘物。獲得671毫克(理論值之60%)之3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丙－1－醇，為米色結晶形式。
階段2： 添加47毫克(0.89毫莫耳)丙烯氰和57毫克(0.83毫莫耳)乙醇鈉至300毫克(0.80毫莫耳)來自階段1之化合物中。在80℃下攪拌混合物過夜。於冷卻後，收集混合物於DMSO中並直接藉RP－HPLC純化(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)。獲得160毫克(理論值之47%)標題化合物，為黃色油。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.43分鐘；m/z＝429(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.3(s,1H),7.1－7.45(m,9H),5.2(m,1H),3.85(s,3H),3.5(m,4H),約3.3(m,2H,部分被H2 O掩蓋),2.7(t,2H),1.7(quin,2H)。
實施例22A 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －(胺基戊基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
階段1： 溶解1.00克(3.0毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於5毫升DMF中並添加1.15克(8.9毫莫耳)DIEA。添加1.20克(5.9毫莫耳)5－[(第三－丁基氧基羰基)胺基]－1－戊胺[由1,5－二胺基戊烷，根據J.Med.Chem. 47(20),4933－4940(2004)所獲得]，然後加熱混合物3小時至80℃。於冷卻後，以二氯甲烷稀釋混合物，連續以水及飽和氯化鈉溶液清洗。通過硫酸鎂乾燥有機相並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化殘餘物。獲得1.07克(理論值之67%)之第三－丁基－(5－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}戊基)胺基甲酸酯，分成兩部分，為米色結晶形式。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.85分鐘；m/z＝503(M＋H)＋
階段2： 溶解380毫克(0.76毫莫耳)來自階段1之化合物於5毫升之氯化甲烷中並添加0.4毫升之茴香醚，然後是5.5毫升之三氟乙酸。在室溫下攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋混合物，並以碳酸氫鈉溶液清洗直到反應中和為止。於以飽和氯化鈉溶液清洗有機相之後，通過硫酸鎂乾燥。將在藉蒸發濃縮之後所留下之殘餘物溶解於乙醇中並藉蒸發濃縮；重覆此操作三次。獲得349毫克(理論值之82%)標題化合物，為黃色泡沫。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.43分鐘；m/z＝429(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.3(s,1H),7.1－7.45(m,9H),5.4(br.M,1H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),約3.3(m,2H,部分被H2 O掩蓋),2.6(t,2H),1.1－1.57(m,6H)。
實施例23A 4－[3－(2－氰基乙氧基)乙氧基]－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
階段1： 在0℃下添加59毫克(1.5毫莫耳)60%氫化鈉至461毫克(7.4毫莫耳)乙二醇於10毫升DMF中之溶液中。於加溫至室溫之後，連續攪拌1小時。然後添加0.50克(1.5毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶並在室溫下攪拌混合物3小時。接著，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化由此所獲得之粗產物。依此方式，獲得412毫克(理論值之77%)之2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}乙醇。
階段2： 如同實施例21A之階段2，由350毫克(0.97毫莫耳)來自階段1之化合物獲得245毫克(理論值之61%)標題化合物，為黃色結晶形式。
熔點：103－104℃。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.84分鐘；m/z＝416(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.6(s,1H),7.35－7.55(m,7H),7.05(m,2H),4.55(m,2H),3.85(s,3H),3.7(m,2H),3.45(t,2H),2.7(t,2H)。
實施例24A 4－[3－(2－氰基乙氧基)丙氧基]－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶
此標題化合物係如同實施例23A於兩階段中，由1,3－丙二醇及4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶獲得。
產率：304毫克(理論值之89%)熔點：88－89℃LC－MS(方法4)：Rt ＝2.94分鐘；m/z＝430(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.6(s,1H),7.35－7.55(m,7H),7.05(m,2H),4.45(m,2H),3.85(s,3H),3.7(m,2H),3.5(t,2H),2.7(t,2H),1.7(quin,2H)。
實施例25A (4－乙基苯基)[(三甲基甲矽基)氧基]乙腈
混合600克(4.47莫耳)於5.3公升甲苯中之4－乙基苯甲醛和2.4克(7.5毫莫耳)碘化鋅。在室溫下，在溫和冷卻中，添加587.4毫升(4.7莫耳)之溶解於3.6公升甲苯中之三甲基甲矽基氰化物，歷時約5分鐘。在真空下去除揮發性成分之前，在室溫下攪拌混合物90分鐘，並在矽膠上迅速層析殘餘物(溶離液：石油醚/乙酸乙酯9：1)。獲得990克(理論值之94.9%)呈無色油狀之標題化合物。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.38(d,2H),7.23(d,2H),4.97(s,1H),2.68(q,2H),1.25(t,3H),0.23(s,9H)。
實施例26A 1－(4－乙基苯基)－2－羥基－2－苯基乙酮
溶解290毫升(2.069毫莫耳)二異丙胺於3.6公升DME中並預冷至－78℃。逐滴添加820毫升(2.05莫耳)正－丁基鋰(2.5M之於己烷中之溶液)，歷時約20分鐘(溫度<－60℃)。在－60℃下15分鐘後，逐滴添加435克(1.864莫耳)(4－乙基苯基)[(三甲基甲矽基)氧基]乙腈於1.4公升DME中(溫度<－60℃)。在添加189.5毫升(1.864莫耳)苯甲醛於1.4公升DME中之溶液之前(時間約20分鐘，溫度－60℃)，在－60℃下攪拌混合物又30分鐘。在添加7公升飽和氯化銨溶液前，加熱混合物歷經4小時至室溫。以乙酸乙酯萃取反應混合物。於相分離後，以飽和氯化銨溶液清洗有機相，乾燥，並藉真空蒸發濃縮。溶解殘餘物於7公升二氧陸圜及5公升甲醇中並添加6公升1 N氫氯酸。在室溫下攪拌混合物過夜，隨後，在添加11公升飽和氯化鈉溶液之後，以6.5公升之乙酸乙酯萃取。以水及飽和氯化鈉溶液清洗有機相，乾燥，並藉真空蒸發濃縮。溶解殘餘物於2公升二異丙醚中，添加種晶並攪拌2小時。以抽吸過濾沉澱之固體，以300毫升二異丙醚及石油醚清洗，並在真空下乾燥。濃縮母液，及在4℃下貯存2天之後，再次以抽吸過濾沉澱物，以約100毫升二異丙醚及石油醚清洗及在真空下乾燥。當合併兩固體後，獲得154.9克(理論值之34%)目標產物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.55分鐘MS(DCI)：m/z＝258(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.85(d,2H),7.48－7.35(m,5H),7.21(d,2H),5.92(d,1H),4.59(d,1H),2.65(q,2H),1.20(t,3H)。
實施例27A 2－胺基－4－(4－乙基苯基)－5－苯基－3－呋喃腈
冷卻145克(603毫莫耳)1－(4－乙基苯基)－2－羥基－2－苯基乙酮和51.8克(784.4毫莫耳)丙二腈於2.23公升DMF中之混合物至0℃並於冷卻中添加53.7毫升(518毫莫耳)二乙胺。於1小時後，加熱反應混合物至RT並於添加1.5公升水之前再攪拌4小時。於30分鐘後，倒掉一部分水並以750毫升新鮮的水替換。在由膠黏之有機殘餘物傾析之前，劇烈攪拌混合物。溶解殘餘物於乙酸乙酯中，乾燥，並藉真空下濃縮，直到產物開始結晶為止。添加450毫升二異丙醚中，攪拌，然後靜置過夜。以抽吸過濾掉晶體沉澱物，以50毫升二異丙醚清洗二次，並在真空下乾燥。獲得98.5克(理論值之56.6%)之目標產物。
HPLC(方法1)：Rt ＝5.10分鐘MS(DCI)：m/z＝306(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.90－7.82(m,4H),7.28－7.18(m,5H),4.98(s,2H),2.69(q,2H),1.28(t,3H)。
實施例28A 5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮
冷卻770毫升(8.16莫耳)乙酸酐至0℃並伴隨冷卻地添加372毫升(10.4莫耳)甲酸。於添加98克(340毫莫耳)2－胺基－4－(4－乙基苯基)－5－苯基－3－呋喃腈之前，在0℃下攪拌混合物30分鐘。加熱混合物至迴流(伴隨著氣體放出之強度增加)並於迴流下攪拌24小時。於冷卻之後，在10℃下攪拌約2小時，然後抽吸－過濾沉澱之固體，以二異丙醚清洗，並在高真空下乾燥。獲得69.3克(理論值之64.5%)之目標產物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.77分鐘MS(DCI)：m/z＝334(M＋NH4 )＋ ,317(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.63(br.s,1H),8.19(s,1H),7.43(d,2H),7.40－7.30(m,5H),7.25(m,2H),3.35(s,2H),2.68(d,2H),1.25(t,3H)。
實施例29A 4－氯5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶
將72克(227.6毫莫耳)5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮放入360毫升(4.6莫耳)磷醯氯中並加熱至迴流。於冷卻至室溫後，在以控制劑量及伴隨劇烈攪拌地逐滴添加反應混合物至一含2.2公升25%氨水溶液和1.2公升水之混合物(pH>9，溫度55－75℃)之前，在120℃下攪拌混合物約1小時。以二氯甲烷萃取含水混合物3次，合併有機相，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。以少量二異丙醚清洗殘餘物，及於過濾後，在高真空下乾燥。獲得66.1克(理論值之85.2%)之目標產物。
HPLC(方法6)：Rt ＝5.68分鐘MS(DCI)：m/z＝335(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.76(s,1H),7.61(d,2H),7.48－7.30(m,7H),2.78(q,2H),1.36(t,3H)。
實施例30A 6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
懸浮110克(597毫莫耳)2－胺基－5－苯基－3－呋喃腈於355毫升(9莫耳)甲醯胺中並加熱1.5小時(浴溫約210℃)。然後冷卻混合物至室溫，並攪拌入水中。以抽吸過濾掉沉澱固體，並以水清洗。在二氯甲烷中攪拌仍為潮濕的產物，再次以抽吸過濾並在真空下乾燥。獲得106克(理論值之80%)之目標化合物。
LC－MS(方法3)：Rt ＝3.1分鐘；m/z＝212(M＋H)＋ HPLC(方法1)：Rt ＝3.63分鐘1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.20(s,1H),7.8(d,2H),7.55－7.32(m,6H)。
實施例31A 5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
加熱80克(378.7毫莫耳)6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺於770毫升之四氯化碳至60℃。添加84.3克(473.4毫莫耳)N －溴琥珀醯亞胺並在迴流下攪拌混合物過夜。於冷卻後，過濾、連續地以二氯甲烷和乙腈混合濾餅，並再次過濾。然後在真空下乾燥濾餅。獲得86克目標產物(理論值之78.2%)。
MS(DCI)：m/z＝290/292(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.28(s,1H),8.03(d,2H),7.60－7.50(m,5H)。
實施例32A 5－溴－4－氯－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶
將54克(186毫莫耳)5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺放入135毫升氯仿中，添加70毫升4 N之於二氧陸圜(280毫莫耳)中之氯化氫中並加熱至迴流。逐滴添加50毫升(372毫莫耳)異戊基亞硝酸酯(發出氣體)。在添加結束時，在添加經冷卻之反應混合物至水中並以二氯甲烷萃取之前，在迴流下攪拌3小時。以飽和碳酸氫鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上之層析(溶離液：二氯甲烷)純化粗產物。為進一步純化，將產物混合於甲醇中，以抽吸過濾並在高真空下乾燥。獲得32克(理論值之55.5%)之目標產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.54分鐘；m/z＝309/310(M＋H)＋ HPLC(方法1)：Rt ＝5.08分鐘1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.79(s,1H),8.23－8.20(m,2H),7.58－7.51(m,3H)。
實施例33A [(5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)(甲基)胺基]己酸甲酯
在0℃下分批添加52.5毫克(1.32毫莫耳)60%氫化鈉至一500毫克(1.2毫莫耳)6－[(5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯和112微升(1.79毫莫耳)碘化甲烷於1毫升DMF中之混合物中。去除冰冷卻並加熱混合物至室溫。於1小時後，以水及二氯甲烷稀釋並以二氯甲烷萃取分離之水相。合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。獲得472.6毫克(理論值之91.2)之油。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.24分鐘；m/z＝432/434(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.38(s,1H),8.0(d,2H),7.60－7.50(m,3H),3.70(t,2H),3.29(s,3H),2.29(t,2H),1.72－1.65(m,2H),1.60－1.52(m,2H),1.31－1.26(m,2H)。
實施例34A (－)－(2R )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙酸甲酯
將1.5克(12.7毫莫耳)(－)－甲基－D－β－羥基異丁酸酯放入13毫升二氯甲烷和2.5毫升(17.8毫莫耳)三乙胺中，冷卻至0℃並添加溶解於二氯甲烷中之4.43克(15.9毫莫耳)三苯基甲基氯化物。移除冷卻並攪拌混合物2小時，然後在以二氯甲烷稀釋之後，以水及以飽和氯化鈉溶液清洗數次。通過硫酸鎂乾燥有機相並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上之層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯20：1)純化產物。獲得2.81克(理論值之61.4%)之目標產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.98分鐘；m/z＝2431 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.38－7.20(m,約15H),3.63(s,3H),3.17－3.09(m,2H),2.72(q,1H),1.05(d,3H)。[α]D 20 ＝－15.5°，c＝0.545，氯仿
實施例35A (－)－(2S )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙－1－醇
溶解1.4克(3.88毫莫耳)(－)－(2R )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙酸甲酯於5毫升絕對THF中，冷卻至－20℃並逐滴添加1.94毫升(1.94毫莫耳)之氫化鋰－鋁於THF中之1M溶液中。在－10℃下攪拌混合物1小時，然後以丙酮和二氯甲烷之混合物稀釋並添加水。以二氯甲烷萃取水相2次。合併有機相，以飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯8：1→4：1)之後，獲得0.98克(理論值之75.5%)之目標產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.85分鐘；m/z＝243,355(M＋Na)＋ MS(DCI)：m/z＝243,350(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.40－7.24(m,約15H),4.38(t,1H),3.43－3.37(m,1H),3.32－3.28(m,1H),3.01(dd,1H),2.83(dd,1H),1.84(m,1H),0.88(d,3H)。
[α]D 20 ＝－30°，c＝0.49，氯仿
實施例36A (－)－{[(2S )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸第三－丁酯
添加53.2毫克(0.12毫莫耳)二乙酸銠[為二聚體Rh2 (OAc)4 ]至800毫克(2.41毫莫耳)(－)－(2S )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙－1－醇於2毫升二氯甲烷中之溶液中。逐滴緩慢地添加過量之重氮乙酸第三－丁酯(約2當量)至劇烈攪拌之懸浮液中，放出N2 (時間約1小時)。然後以二氯甲烷稀釋反應混合物，以水清洗三次及以飽和氯化鈉溶液清洗一次，通過硫酸鎂乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯10：1)純化產物。獲得約1000毫克稍受到汙染之目標產物。
MS(DCI)：m/z＝464(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.40－7.25(m,15H),3.91(s,2H),3.48(dd,1H),3.35(dd,1H),2.98(dd,1H),2.88(dd,1H),1.98(m,1H),1.41(s,9H),0.89(d,3H)。
[α]D 20 ＝－6.6°，c＝0.505，氯仿
實施例37A (＋)－{[(2R )－3－羥基－2－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯
溶解900毫克(約2.02毫莫耳)(－)－{[(2S )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸第三－丁酯於2毫升二氯甲烷及0.5毫升甲醇中，然後分批添加過量(約3當量)無水溴化鋅，先是在0℃，然後在室溫。在室溫下攪拌混合物2－3小時，然後在以二氯甲烷稀釋之後，以水及以飽和氯化鈉溶液清洗2次。通過硫酸鎂乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯10：1→2：1)分離257毫克目標產物。
MS(DCI)：m/z＝222(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝4.40(t,1H),3.95(s,2H),3.42－3.36(m,2H),3.28－3.22(m,2H),1.77(m,1H),1.44(s,9H),0.85(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋10.5°，c＝0.525，氯仿
實施例38A (＋)－(2S )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙酸甲酯
將10.33克(87.5毫莫耳)(＋)－甲基－L－β－羥基異丁酸酯放入10毫升二氯甲烷和14.2毫升(174.9毫莫耳)吡啶中，冷卻至0℃並添加1.07克(8.7毫莫耳)DMAP，然後伴隨冰冷卻地添加溶解30.5克(109毫莫耳)於二氯甲烷中之三苯基甲基氯化物。移除冷卻並攪拌混合物5小時，然後在以大量二氯甲烷稀釋之後，連續以水、1 N氫氯酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液清洗。通過硫酸鈉乾燥有機相並藉真空蒸發濃縮。混合經沉澱之晶體和甲醇，過濾及在真空下乾燥。獲得25.36克之目標產物(理論值之41.4%)。
MS(DCI)：m/z＝378(M＋NH4 )＋ [α]D 20 ＝＋6.4°，c＝0.555，氯仿
實施例39A (＋)－(2R )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙－1醇
溶解23克(63.8毫莫耳)(＋)－(2S )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙酸甲酯於100毫升絕對THF中，冷卻至－20℃並逐滴添加31.9毫升(31.9毫莫耳)之氫化鋰－鋁於THF中之1M溶液中。在添加結束時，在－10℃下攪拌混合物又10分鐘，然後以二氯甲烷稀釋並在約0℃下小心添加飽和氯化銨溶液。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯5：1)純化產物。獲得11.16克(理論值之52.6%)之目標化合物。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.40－7.25(m,約15H),4.39(t,1H),3.43－3.38(m,1H),3.32－3.28(m,1H),3.02(dd,1H),2.82(dd,1H),1.84(m,1H),0.88(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋25.1°，c＝0.575，氯仿
實施例40A (－)－{[(2R )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸乙酯
添加3.4毫升(33.1毫莫耳)重氮乙酸乙酯至5.0克(15.0毫莫耳)(＋)－(2R )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙－1－醇和0.332克(0.75毫莫耳)乙酸銠(II)二聚體於25毫升乾燥二氯甲烷中之懸浮液中，在0℃下劇烈攪拌。於添加結束時，在0℃下再攪拌5分鐘，然後加熱至室溫並在室溫下繼續攪拌2.5小時。於以二氯甲烷稀釋之後，以水及飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯20：1)純化粗產物。獲得5.18克(理論值之79.7%)目標化合物。
MS(DCI)：m/z＝436(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.40－7.25(m,15H),4.10(q,2H),4.03(s,2H),3.48(dd,1H),3.38(dd,1H),2.98(dd,1H),2.40(dd,1H),1.98(m,1H),1.18(t,3H),0.90(d,3H)。
[α]D 20 ＝－0.9°，c＝0.47，氯仿
實施例41A (－)－{[(2S )－3－羥基－2－甲基丙基]氧基}乙酸乙酯
溶解2.75克(6.58毫莫耳)(－)－{[(2R )－2－甲基－3－(三苯甲基氧基)丙基]氧基}乙酸乙酯於25毫升乙醇中，添加300毫克10% Pd/C，並在室溫下於氫氛圍(常壓)下攪拌3小時。在矽藻土(Celite)上過濾並在真空下濃縮濾物。藉於矽膠上過濾(溶離液：乙基/乙基乙酸酯7：1→4：1)純化粗產物。獲得1.05克(理論值之90.6%)目標化合物。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝4.40(t,1H),4.12(q,2H),4.05(s,2H),3.41(dd,1H),3.38－3.32(m,1H),3.30－3.23(m,2H),1.78(m,1H),1.20(t,3H),0.85(d,3H)。
[α]D 20 ＝－12.4°，c＝0.50，氯仿
實施例42A 3－[(1S )－2－苄氧基－1－甲基乙氧基]丙酸第三－丁酯
冷卻20克(120.3毫莫耳)(＋)－(S )－1－苄氧基－2－丙醇和123克(962毫莫耳)丙烯酸第三－丁酯之混合物至0℃並分數部分添加962毫克(24毫莫耳，60%)氫化鈉。在0℃下攪拌混合物10分鐘，然後小心添加飽和氯化銨溶液。於相分離後，以二氯甲烷萃取水相2次，合併有機相，通過硫酸鎂乾燥，並在真空下濃縮。藉於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯30：1)純化粗產物。獲得18.4克(理論值之51.9%)目標化合物。
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.38－7.25(m,5H),4.49(s,2H),3.64(t,2H),3.61－3.58(m,1H),3.40(dd,1H),3.32(dd,1H),2.39(t,2H),1.39(s,9H),1.05(d,3H)。
實施例43A (＋)－3－[(2S )－2－羥基－1－甲基乙氧基]丙酸第三－丁酯
溶解18.1克(61.5毫莫耳)3－[(1S )－2－苄氧基－1－甲基乙氧基]丙酸第三－丁酯於100毫升乙醇中，添加1.96克10% Pd/C並在室溫下於氫氛圍(常壓)下攪拌2小時。在矽藻土(Celite)上過濾並在真空下濃縮濾物。獲得13.8克作為粗產物之目標化合物，其未經進一步純化(理論值之約92%)。
MS(DCI)：m/z＝222(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝4.50(t,1H),3.67－3.60(m,2H),3.40－3.34(m,約2H),3.27－3.21(m,1H),2.39(t,2H),1.39(s,9H),1.02(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋15.0°，c＝0.49，氯仿
實施例44A 甲基6－氧－庚酸酯
溶解10克6－氧庚酸(69.4毫莫耳)於100毫升甲醇中。添加數滴濃縮硫酸並於迴流下攪拌1.5小時。然後藉蒸發濃縮。收集於二氯甲烷中並以飽和碳酸氫鈉溶液清洗一次。分離諸相，乾燥有機相並藉蒸發濃縮。獲得10.1克(理論值之91.1%)之目標化合物。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝3.67(s,3H),2.44(t,2H),2.32(t,2H),2.13(s,3H),1.67－1.55(m,4H)。
實施例45A (＋/－)－6－羥基－庚酸甲酯
將10克(63.2毫莫耳)6－氧－庚酸甲酯放入50毫升甲醇中。分批添加1.196克(31.6毫莫耳)之硼氫化鈉。於放熱反應平息之後，於迴流下攪拌又30分鐘。然後藉蒸發濃縮。收集殘餘物於水中，以1M氫氯酸酸化並以二氯甲烷萃取。乾燥有機相並藉蒸發濃縮。獲得7.9克(理論值之78.0%)之目標化合物。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝3.83－3.75(m,1H),3.67(s,3H),2.32(t,2H),1.69－1.58(m,2H),1.53－1.30(m,4H),1.19(d,3H)。
實施例46A [(3R )－3－羥基丁基]氧基－乙酸第三－丁酯
在0℃下，將1.0克(11.1毫莫耳)(3R )－丁烷－1,3－二醇放入20毫升THF中。逐滴添加5.55毫升(11.1毫莫耳)之2M磷腈鹼P2－第三－丁基於THF中之溶液並在0℃下攪拌30分鐘。然後添加2.27克(11.65毫莫耳)溴乙酸第三－丁酯。在0℃下攪拌30分鐘，然後使其回到室溫並攪拌又1小時。然後以乙酸乙酯稀釋，添加水並以10%檸檬酸溶液酸化。再次以乙酸乙酯萃取，合併有機相，以飽和氯化鈉溶液清洗一次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析純化(溶劑：環己烷/乙酸乙酯8：2)。獲得730毫克(理論值之32.2%)目標化合物，其根據1 H－NMR(在1.18 ppm雙重線)包含約10%之位向異構物[(1R )－3－羥基－1－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝4.11－4.02(m,1H),3.96(d,2H),3.76－3.62(m,2H),1.79－1.62(m,2H),1.48(s,9H),1.21(d,3H)。
實施例47A (2R )－1－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－2－醇 及(2R )－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－1－醇
將5.648克(74.23毫莫耳)(2R )－丙烷－1,2－二醇放入30毫升THF中。添加4.165克(37.11毫莫耳)第三－丁酸鉀並在室溫下攪拌又15分鐘。然後冷卻至0℃，並逐滴添加5.00克(14.85毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於15毫升THF中之溶液，歷時30分鐘。然後使其回到室溫並攪拌又3小時。然後以二氯甲烷稀釋，添加水並以10%檸檬酸溶液酸化。分離諸相，以二氯甲烷萃取水相一次，合併有機相，以飽和氯化鈉溶液清洗一次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析純化(溶劑：環己烷/乙酸乙酯7：3)。根據1 H－NMR，分離物為兩種標題化合物之混合物。總共獲得3.56克(理論值之63.7%)。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.71分鐘(單峰)；m/z ＝377(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.50(2x s,2x 1H),7.62(m,2x 2H),7.42(m,2x 2H),7.31(m,2x 3H),6.97(m,2x 2H),5.31(m,1x 1H),4.48(dd,1x 1H),4.14(dd,1x 1H),4.01(m,1x 1H),3.39(2x s,2x 3H),3.72(m,1x 1H),3.55(m,1x 1H),1.31(d,1x 3H),1.15(d,1x 3H)。
列於下表中之化合物之製造類似於上述之合成法。其對應地由4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶或由4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶開始且分別使用(2S )－丙烷－1,2－二醇或(2R )－丙烷－1,2－二醇：
實施例51A 1－[苄基(甲基)胺基]丙酮
將12.118克(100毫莫耳)N －甲基苄胺和16.584克(120毫莫耳)碳酸鉀一起放入100毫升甲苯中。逐滴添加11.103克(120毫莫耳)之氯丙酮並於迴流下攪拌過夜。然後冷卻至室溫，過濾以去除鹽並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯8：2)純化殘餘物，獲得9.0克(理論值之50.8%)之目標化合物。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.36－7.22(m,5H),3.57(s,2H),3.13(s,2H),2.29(s,3H),2.13(s,3H)。
實施例52A (＋/－)－1－[苄基(甲基)胺基]丙－2－醇
將8.00克(45.13毫莫耳)1－[苄基(甲基)胺基]丙酮放入40毫升甲醇中。在室溫下，於攪拌中分批添加854毫克(22.57毫莫耳)之硼氫化鈉。在室溫下攪拌30分鐘，然後於迴流下攪拌又30分鐘。藉蒸發濃縮並收集殘餘物於水中。以乙酸乙酯萃取2次，以飽和碳酸氫鈉溶液清洗合併之有機相一次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。獲得7.80克(理論值之81.9%)之目標化合物，無進一步純化。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.36－7.22(m,5H),3.90－3.80(m,1H),3.66(d,1H),3.43(d,1H),2.33(dd,1H),2.31(dd,1H),2.21(s,3H),1.11(d,3H)。
實施例53A (＋/－)－N －苄基－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基－丙烷－1－胺
於氬氣下，將1.878克(8.91毫莫耳)(＋/－)－1－[苄基(甲基)胺基]丙－2－醇放入20毫升THF中並冷卻至0℃。添加4.5毫升(8.91毫莫耳)之磷腈鹼P2－第三－丁基於THF中之2M溶液並在室溫攪拌又10分鐘。然後再次冷卻至0℃。添加2.00克(5.94毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶並在室溫下攪拌1小時。然後以乙酸乙酯稀釋並以水清洗。再次以乙酸乙酯萃取水相，合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯85：15)純化，獲得1.71克(理論值之60.0%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝1.88分鐘；m/z ＝480(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.50(s,1H),7.62(m,2H),7.36(d,2H),7.32－7.15(m,8H),6.86(d,2H),5.65－5.57(m,1H),3.81(s,3H),3.41(dd,2H),2.62(dd,1H),2.43(dd,1H),2.10(s,3H),1.29(d,3H)。
實施例54A (＋/－)－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基－丙烷－1－胺
於氬氣下，將500毫克碳上鈀(10%)放入100毫升甲醇中。添加1.7克(3.55毫莫耳)(＋/－)－N －苄基－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基－丙烷－1－胺和2.5毫升乙酸並在室溫及常壓下氫化。於2小時後，以矽藻土過濾並藉蒸發濃縮。溶解殘餘物於水中，並以乙酸乙酯清洗兩次。棄置乙酸乙酯相。以固體碳酸氫鈉使水相呈鹼性並以乙酸乙酯萃取2次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之乙酸乙酯相1次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。獲得900毫克(理論值之65.2%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝1.57分鐘；m/z ＝390(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.50(s,1H),7.63(m,2H),7.38(d,2H),7.34－7.25(m,3H),6.96(d,2H),5.45－5.35(m,1H),3.88(s,3H),2.64(m,2H),2.30(s,3H),1.35(d,3H)。
實施例55A (＋)－第三－丁基{[1,5－二甲基己－4－烯－1－基]氧基}二苯基矽烷
將50克(390.0毫莫耳)(6R )－6－甲基－5－庚烯－2－醇放入500毫升二氯甲烷中。添加53.10克(779.9毫莫耳)咪唑和2.382克(19.50毫莫耳)4－二甲基胺基吡啶。冷卻至0℃並逐滴添加117.91克(429.0毫莫耳)第三－丁基二苯基氯矽烷。移除冷卻，使其回到室溫並在室溫下攪拌又1小時。添加250毫升二氯甲烷並以每次500毫升水清洗2次。通過硫酸鎂乾燥有機相並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：石油醚/乙酸乙酯95：5)純化殘餘物。獲得135.0克(理論值之94.4%)之目標化合物。
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.69(m,4H),7.42－7.32(m,6H),5.00－4.95(t,1H),3.88－3.80(m,1H),2.02－1.88(m,2H),1.62(s,3H),1.52(s,3H),1.52－1.48(m,2H),1.06(s,3H),1.05(s,9H)。
[α]D 20 ＝＋20.2°，c＝0.689，甲醇
實施例56A (＋)－(2E )－6－{[第三－丁基(二苯基)甲矽基]氧基}庚－2－烯酸第三－丁酯
將22.20克(60.55毫莫耳)(＋)－第三－丁基{[1,5－二甲基己－4－烯－1－基]氧基}二苯基矽烷和165毫克(1.96毫莫耳)碳酸氫鈉放入240毫升二氯甲烷中並冷卻至－78℃。在－78℃下饋入臭氧氣體，直到溶液有淡藍著色為止。然後添加47.376克(762毫莫耳)二甲基亞碸，使其回到室溫並在室溫下攪拌又1小時。然後添加27.352克(72.66毫莫耳)亞三苯膦基－乙酸第三－丁酯並在室溫下攪拌混合物過夜。然後，藉蒸發濃縮混合物。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯95：5)純化殘餘物，獲得25.1克(理論值之95.4%)之目標化合物。根據1 H－NMR，E/Z比為>10：1。
MS(DCI)：m/z＝456(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.67(d,4H),7.43－7.33(m,6H),6.82－6.73(dt,1H),5.65(d,1H),3.91－3.82(m,1H),2.28－2.10(m,2H),1.65－1.42(m,2H),1.48(s,9H),1.06(d,3H),1.05(s,9H)。
[α]D 20 ＝＋22.5°，c＝0.520，甲醇
實施例57A (2E ,6R )－6－羥基庚－2－烯酸第三－丁酯
溶液A：懸浮10.71克(267.7毫莫耳)之60%氫化鈉於150毫升絕對THF中並於冷卻中逐滴添加43.3毫升(276.7毫莫耳)之P,P －二甲基膦酸乙酸第三－丁酯。在室溫下攪拌混合物，在約30分鐘之後獲得一溶液。
逐滴添加187.4毫升(187.4毫莫耳)之DIBAH於THF中之1M溶液至17.87克(178.5毫莫耳)(R )－γ－戊內酯[(5R )－5－甲基二氫呋喃－2(3H )－酮於200毫升被冷卻至－78℃之絕對THF中之溶液中。在－78℃下攪拌溶液又1小時，然後添加以上製備之溶液A。在添加結束時，緩慢加熱混合物至室溫並在室溫下攪拌過夜。添加反應混合物至300毫升乙酸乙酯中並以50毫升濃縮之酒石酸鉀鈉溶液沉澱。於相分離後，再次以乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，以飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯5：1)純化殘餘物。獲得32.2克(理論值之90.1%)之目標產物，其包含小量之順式－異構物。
MS(DCI)：m/z＝218(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝6.70(dt,1H),5.73(d,1H),4.44(d,1H),3.58(m,1H),2.28－2.13(m,2H),1.47－1.40(m,2H),1.45(s,9H),1.04(d,3H)。
實施例58A (＋)－6－{第三－丁基(二苯基)甲矽基}氧基}庚酸第三－丁酯
在室溫下於氬氣中，將149.0克(339.64毫莫耳)(＋)－(2E )－6－{[第三－丁基(二苯基)甲矽基]氧基}庚－2－烯酸第三－丁酯放入1000毫升乙醇中。添加15.0克鈀/碳(20%，以水潤濕)及在室溫之常壓下氫化。在氫化結束時，在矽藻土上過濾混合物並藉蒸發濃縮。獲得142.0克(理論值之95.0%)之目標化合物。
MS(DCI)：m/z＝458(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.68(d,4H),7.43－7.33(m,6H),3.87－3.80(m,1H),2.12(t,2H),1.53－1.20(m,6H),1.45(s,9H),1.05(d,3H),1.05(s,9H)。
[α]D 20 ＝＋14.7°，c＝0.7925，甲醇
實施例59A (－)－6－羥基庚酸第三－丁酯
方法1： 將141.0克(319.94毫莫耳)(＋)－6－{[第三－丁基(二苯基)甲矽基]氧基}庚酸第三－丁酯放入280毫升THF中。逐滴添加479.90毫升(479.90毫莫耳)之氟化四丁銨於THF中之1M溶液中並在室溫下攪拌過夜。然後添加4000毫升10%氯化鈉水溶液並以檸檬酸調整pH至約3－4。以每次2000毫升乙酸乙酯萃取2次，以2000毫升飽和氯化鈉溶液清洗合併之乙酸乙酯相1次。通過硫酸鎂乾燥，藉蒸餾濃縮並藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯7：3)純化。獲得50.2克(理論值之77.5%)之目標產物。
MS(DCI)：m/z＝220(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝3.85－3.75(m,1H),2.22(t,2H),1.68－1.54(m,2H),1.53－1.30(m,4H),1.45(s,9H),1.18(d,3H)。
[α]D 20 ＝－6.8°，c＝1.073，甲醇
方法2： 溶解32.2克(160.8毫莫耳)(2E ,6R )－6－羥基庚－2－烯酸第三－丁酯於200毫升乙醇中並添加1.7克10%碳上鈀。在室溫下於氫氛圍(常壓)中攪拌混合物2小時，然後在矽藻土上過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯10：1→6：1)之後，由殘餘物獲得15.66克(理論值之48.1%)之目標產物。
[α]D 20 ＝－21°，c＝0.118，氯仿
實施例60A (＋)－1－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丙－2－醇
添加2毫升DMF、223毫克(2.97毫莫耳)(S )－(＋)－1－胺基－2－丙醇和768毫克(5.94毫莫耳)N,N －二異丙基乙胺至500毫克(1.49毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶中。加熱至100℃2小時，然後使其冷卻至室溫。在未進一步處理下分離混合物，直接藉製備性RP－HPLC(溶劑：乙腈/水梯度)。獲得230毫克(理論值之41.3%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.25分鐘；m/z ＝376(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.36(s,1H),7.53(m,2H),7.40(d,2H),7.27(m,3H),7.07(d,2H),5.13(m,1H),3.92(m,4H),3.56(m,1H),3.32(m,1H),1.15(d,2H)。
[α]D 20 ＝＋3.0°，c＝0.298，甲醇
實施例61A (－)－1－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丙－2－醇
添加5毫升DMSO、446毫克(5.94毫莫耳)(R )－(－)－1－胺基－2－丙醇和2.07毫升(11.88毫莫耳)N,N －二異丙基乙胺至1.00克(2.97毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶中。加熱至100℃ 2小時，然後使其冷卻至室溫。然後倒至冰水混合物上並靜候冰溶化。傾析水相，以二氯甲烷稀釋有機相並以水清洗一次。再次以二氯甲烷萃取水相。合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗一次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。獲得1.10毫克(理論值之98.7%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.25分鐘；m/z ＝376(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.36(s,1H),7.53(m,2H),7.40(d,2H),7.27(m,3H),7.07(d,2H),5.13(t,1H),3.92(m,4H),3.56(m,1H),3.32(m,1H),1.15(d,2H)。
[α]D 20 ＝－3.1°，c＝0.455，甲醇
實施例62A 3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2,2－二甲基丙－1－醇
將1.546克(14.85毫莫耳)2,2－二甲基丙烷－1,3－二醇放入30毫升THF中。添加833毫克(7.42毫莫耳)第三－丁酸鉀並在室溫下攪拌又15分鐘。然後冷卻至0℃，並逐滴添加1.00克(2.97毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於15毫升THF中之溶液，歷時30分鐘。然後使其回到室溫並在室溫下攪拌又3小時。然後添加二氯甲烷和水，以10%檸檬酸溶液酸化並分離諸相，以二氯甲烷萃取水相一次。合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗一次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。獲得1.20克(理論值之99.9%)之目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝3.99分鐘；m/z ＝405(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.53(d,2H),7.42－7.33(m,5H),7.02(d,2H),4.52(t,1H),4.11(s,2H),3.81(s,3H),3.01(d,2H),0.69(s,6H)。
實施例63A (＋)－4－(三苯甲基氧基)丁－2－醇
將18.560克(205.94毫莫耳)(R )－(－)－1,3－丁二醇於260毫升二氯甲烷中並添加27.092克(267.72毫莫耳)三乙胺。冷卻至0℃並緩慢添加57.987克(208.00毫莫耳)之氯三苯基甲烷。使其回到室溫並在室溫下攪拌過夜。然後添加12.9毫升甲醇並攪拌30分鐘。以水清洗2次，以飽和氯化銨溶液清洗2次及以飽和氯化鈉溶液清洗1次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯10：1→2：1)純化殘餘物。獲得60.990克(理論值之89.1%)之目標化合物。
MS(DCI)：m/z＝350(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMsO－d6 )：δ ＝7.40－7.30(m,12H),7.38－7.23(m,3H),4.32(d,1H),3.80－3.70(m,1H),3.10－2.97(m,2H),1.70－1.55(m,2H),1.00(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋24.2°，c＝0.520，氯仿
實施例64A (－)－[{[3－(苄氧基)丁基]氧基}(二苯基)甲基]苯
在室溫下將10.997克(274.95毫莫耳)氫化鈉放入150毫升DMF中。添加60.937克(183.29毫莫耳)(＋)－4－(三苯甲基氧基)丁－2－醇並在室溫下攪拌又15分鐘。冷卻至0℃並添加62.704克(366.59毫莫耳)苄基溴。然後添加另外50毫升DMF，使其回到室溫並攪拌過夜。小心添加水並以乙酸乙酯萃取2次。合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗2次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/二氯甲烷5：1→1：1)純化殘餘物。獲得71.750克(理論值之92.6%)之目標化合物。
MS(DCI)：m/z＝440(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.40－7.23(m,18H),7.16(d,2H),4.48(d,1H),4.31(d,1H),3.73－3.66(m,1H),3.13－3.02(m,2H),1.81－1.68(m,2H),1.10(d,3H)。
[α]D 20 ＝－10.8°，c＝0.500，氯仿
實施例65A (－)－3－(苄氧基)丁－1－醇
添加水/乙酸/甲醇(3：4：3)之混合物至71.750克(169.79毫莫耳)(－)－[{[3－(苄氧基)丁基]氧基}(二苯基)甲基]苯中並在50℃下攪拌。然後添加水並以二氯甲烷萃取。通過硫酸鎂乾燥有機相並藉蒸發濃縮。混合殘餘物和環己烷。在一玻璃棉上過濾固體，以環己烷清洗3次，棄置固體並藉蒸發濃縮濾物。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯10：1→4：1)純化殘餘物。獲得21.97克(理論值之71.8%)之目標化合物。
MS(DCI)：m/z＝190(M＋NH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.35－7.24(m,5H),4.52(d,1H),4.39(d,1H),4.33(t,1H),3.65－3.58(m,1H),3.52－3.45(m,2H),1.74－1.65(m,1H),1.57－1.48(m,1H),1.13(d,3H)。
[α]D 20 ＝－65.7°，c＝0.530，氯仿
實施例66A (－)－4－{[3－(苄氧基)丁基]氧基}－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶
於氬氣下，將802毫克(4.45毫莫耳)(3R )－3－(苄氧基)丁－1－醇放入10毫升THF中並冷卻至0℃。添加2.30毫升(4.45毫莫耳)之磷腈鹼P2－第三－丁基於THF中之2M溶液並在室溫攪拌10分鐘。然後再次冷卻至0℃。添加1.0克(2.97毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶並在室溫下攪拌過夜。然後以乙酸乙酯稀釋，添加水並以10%檸檬酸酸化。以乙酸乙酯萃取水相一次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之乙酸乙酯相1次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯9：1)純化，獲得1.16克(理論值之81.3%)目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.70分鐘；m/z ＝481(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ＝8.52(s,1H),7.62(m,2H),7.31(m,5H),7.25－7.12(m,5H),6.91(d,2H),4.55－4.44(m,3H),4.22(d,1H),3.82(s,3H),3.40－3.31(m,1H),1.88－1.82(m,1H),1.79－1.71(m,1H),1.12(d,3H)。[α]D 20 ＝－79.0°，c＝0.455，甲醇
實施例67A (－)－4－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁－2－醇
將1.0克(2.08毫莫耳)(－)－4－{[3－(苄氧基)丁基]氧基}－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶溶解於20毫升二氧陸圜中並添加100毫克鈀/碳(10%)。在常壓及室壓下氫化約5小時，直到氫吸收停止。然後在矽藻土上過濾催化劑並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯7：3→1：1)純化殘餘物。獲得675毫克(理論值之83.1%)目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝3.78分鐘；m/z ＝391(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.51(s,1H),7.62(m,2H),7.38(d,2H),7.31(m,3H),6.95(d,2H),4.73－4.67(m,1H),4.46－4.40(m,1H),3.88(s,3H),3.75－3.65(m,1H),2.20(br.s,1H),1.83－1.76(m,1H),1.75－1.68(m,1H),1.16(d,3H)。
[α]D 20 ＝－60.0°，c＝0.5305，甲醇
實施例68A 3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－1－醇
將1.13克(14.85毫莫耳)1,3－丙烷二醇放入30毫升THF中。添加833毫克(7.42毫莫耳)第三－丁酸鉀並在室溫下攪拌15分鐘。然後冷卻至0℃並逐滴添加1.0克(2.97毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於15毫升THF中，歷經30分鐘。然後使其回到室溫並再攪拌2小時。以二氯甲烷和水稀釋，以10%檸檬酸溶液酸化及分離諸相。以二氯甲烷萃取水相一次。合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥、藉蒸發濃縮並藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯7：3→1：1)純化殘餘物，獲得772毫克(理論值之69.0%)目標化合物。
LC－MS(方法9)：Rt ＝3.47分鐘；m/z ＝377(M＋H)＋
1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.52(s,1H),7.62(m,2H),7.39(d,2H),7.31(m,3H),6.96(d,2H),4.58(t,2H),3.89(s,3H),3.58(t,2H),1.90(quin,2H)。
實施例69A 1－[(Z )－2－氯－2－硝基乙烯基]－4－甲氧基苯
如同文獻中所述之程序[D.Dauzonne,合成 ，1990,66－70]，在160℃下，於水分離器中攪拌10.0克(73.5毫莫耳)4－甲氧基苯甲醛、9.0毫升(13.5克，96.2毫莫耳)溴硝基甲烷、53.9克(661.0毫莫耳)氯化二甲銨和0.6克(11.0毫莫耳)氟化鉀於150毫升二甲苯中之混合物15小時。於添加25毫升水及100毫升二氯甲烷之後，分離有機相並以每次100毫升二氯甲烷萃取水相3次。通過硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾及藉真空蒸發濃縮。於矽膠上層析殘餘物(溶劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)。獲得9.6克(理論值之59%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.52分鐘1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.60(s,1H),8.03(d,2H),7.15(d,2H),3.86(s,3H)。
實施例70A 5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮
如同文獻中所述之程序[D.Dauzonne,Tetrahedron ,1990,66－70]，在85℃下，攪拌10.1克(47.4毫莫耳)1－[(Z )－2－氯－2－硝基乙烯基]－4－甲氧基苯和5.8克(52.2毫莫耳)4,6－二羥基嘧啶於200毫升乙醇中之懸浮液10分鐘。接著，緩慢添加15.6毫升(15.9克，104.3毫莫耳)1,8－重氮雙環[5.4.0]十一－7－烯。在此溫度下攪拌15小時，然後藉真空蒸發濃縮。收集殘於物於二氯甲烷中並於矽膠上層析(溶劑：二氯甲烷/甲醇95：5)。混合所獲得之固體與乙腈，然後過濾。獲得2.3克(理論值之20%)目標產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝1.57分鐘；m/z ＝290(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝12.66(s,NH),8.15(s,1H),8.14(s,1H),7.92(d,2H),6.98(d,2H),3.79(s,3H)。
實施例71A 4－氯－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶
添加14.5毫升(13.6克，90.8毫莫耳)N,N －二乙基苯胺至10.0克(41.3毫莫耳)5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮於250毫升甲苯中之懸浮液並加熱至100℃。在此溫度下，逐滴添加4.2毫升(7.0克，45.4毫莫耳)磷醯氯，並在100℃下攪拌反應混合物15小時。然後添加另外之1.2毫升(2.0克，13毫莫耳)磷醯氯並在100℃下再度攪拌反應混合物22小時。於冷卻至室溫之後，連續以250冰水、兩次(每次250毫升)冰冷20%氫氧化鈉溶液清洗反應混合物，再次以250毫升冰水、250毫升飽和氯化鈉溶液、1 N氫氯酸及250毫升冰水迅速清洗反應溶液。通過硫酸鈉乾燥有機相，過濾及藉真空蒸發濃縮。獲得6.3克(理論值之59%)之標題化合物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.28分鐘；m/z ＝261(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.86(s,1H),8.40(s,1H),7.52(d,2H),7.08(d,2H),3.82(s,3H)。
實施例72A 6－{[5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
溶解7.1克(27.2莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶於250毫升乙腈中並添加5.9克(32.7毫莫耳)6－胺基己酸甲酯氯化氫和9.4克(68.1毫莫耳)碳酸鉀。在迴流下加熱混合物18小時，然後在冷卻至室溫之後過濾。以每次50毫升水混合殘餘物3次，過濾並在真空下乾燥。獲得4.1克(理論值之41%)之標題化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.47分鐘；m/z ＝370(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.42(d,2H),7.10(d,2H),5.79(t,NH),3.82(s,3H),3.57(s,3H),3.43(q,2H),2.30(t,2H),1.57－1.48(m,4H),1.31－1.24(m,2H)。
實施例73A 6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
在室溫下溶解4.1克(11.1毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於150毫升四氯化碳中並添加2.2克(12.2毫莫耳)N －溴琥珀醯亞胺。在迴流下攪拌混合物3小時，然後在冷卻至室溫之後過濾並藉真空蒸發濃縮濾物。獲得4.8克(理論值之96%)之標題化合物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.65分鐘；m/z ＝448(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.29(s,1H),7.41(d,2H),7.12(d,2H),5.61(t,NH),3.82(s,3H),3.57(s,3H),3.38(q,2H),2.28(t,2H),1.54－1.42(m,4H),1.26－1.18(m,2H)。
實施例74A 2－(2－氟苯基)－2－羥基－1－(4－甲氧基苯基)乙酮
在－78℃下，以使溫度不超過－60℃之方式逐滴添加441毫升(1.10莫耳)之2.5 M於正己烷中之正－丁基鋰溶液至156毫升(1.11莫耳)N,N －二異丙胺於1937毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液中。於此溫度下攪拌15分鐘之後，在30分鐘內添加236克(1.00莫耳)(4－甲氧基苯基)(三甲基甲矽基)氧基]乙腈[N.Kurono,J.Org.Chem. 2005,16,6530－6532]於753毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液。接著，於此溫度下攪拌30分鐘之後，在20分鐘內逐滴添加128克(1.00莫耳)2－氟苯甲醛於753毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液。使反應混合物於4小時內加溫至室溫。於添加3800毫升之飽和氯化銨水溶液之後，以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化銨溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉真空蒸發濃縮濾物。添加3800毫升二氧陸圜、2700毫升甲醇及3120毫升1 M之氫氯酸至殘餘物中並在室溫下攪拌16小時。於添加8000毫升飽和氯化鈉溶液之後，以4000毫升乙酸乙酯萃取。以2000毫升乙酸乙酯再萃取水相。合併有機相並以2000毫升水及2000毫升飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉真空蒸發濃縮濾物。混合殘餘物和600毫升二異丙醚並過濾。藉真空蒸發濃縮母液。收集殘餘物於二氯甲烷中並藉於矽膠上瞬間層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯4：1)純化。混合由此獲得之產物部分與二異丙醚/石油醚(1：1)，過濾及在真空下乾燥。獲得94克(純度80%，理論值之29%)標題化合物。
LC－MS(方法11)：Rt ＝4.59分鐘；m/z ＝261(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.93－7.91(m,2H),7.28－7.18(m,2H),7.10－7.04(m,2H),6.89－6.86(m,2H),6.19(m,2H),6.19(d,1H),4.69(s,1H),3.82(s,3H)。
實施例75A 2－胺基－5－(2－氟苯基)－4－(4－甲氧基苯基)－3－呋喃腈
將84克(0.32莫耳)2－(2－氟苯基)－2－羥基－1－(4－甲氧基苯基)乙酮和32克(0.48莫耳)丙二腈放入153毫升THF中。於攪拌5分鐘後，伴隨冰冷卻地添加49毫升(36克，0.36莫耳)三乙胺。伴隨冰冷卻地攪拌反應混合物1小時。然後使反應混回溫至室溫並在此溫度下攪拌4小時。於添加1000毫升乙酸乙酯之後，以300毫升水清洗有機相5次，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。收集殘餘物於二氯甲烷中並藉於矽膠上瞬間層析(溶劑：二氯甲烷/甲醇70：1，然後是環己烷/乙酸乙酯2：1)純化。根據上述程序，再次將37克(0.11莫耳)由此回收之2－(2－氟苯基)－2－羥基－1－(4－甲氧基苯基)乙酮與14克(0.03莫耳)之丙二腈及21毫升(15克，0.15莫耳)於67毫升THF中之三乙胺反應。獲得總共70克(純度52%，理論值之36%)標題化合物。1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.23－7.11(m,4H),7.03－6.95(m,2H),6.82－6.79(m,2H),4.86(s,NH2 ),3.74(s,3H)。
實施例76A 6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮
在0℃下逐滴添加268毫升甲酸至436毫升乙酸酐中並在此溫度下攪拌30分鐘。然後添加70克(0.12莫耳)2－胺基－5－(2－氟苯基)－4－(4－甲氧基苯基)－3－呋喃腈於100毫升乙酸酐中之溶液並在130℃下攪拌混合物24小時。於冷卻至室溫之後，在50℃下藉於油泵真空下蒸發濃縮混合物。伴隨冰冷卻地混合殘餘物和250毫升二異丙醚30分鐘，過濾，以70毫升二異丙醚清洗並在真空下乾燥。獲得23.7克(理論值之60%)之標題化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.27分鐘MS(DCI)：m/z ＝354(M＋HH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝12.68(br.s,NH),8.19(d,1H),7.53－7.45(m,2H),7.34－7.25(m,4H),6.9l－6.88(m,2H),3.76(s,3H)。
實施例77A 4－氯－6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶
在120℃下，攪拌20克(0.06莫耳)6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮於78毫升環丁碸及11毫升(18克，0.12莫耳)磷醯氯中之混合物1小時。於冷卻至室溫後，逐滴添加反應混合物至1000毫升水和100毫升25%氨水溶液之混合物中，劇烈攪拌並以冰冷卻。濾掉在10℃下沉澱之固體並以水清洗數次。再次溶解固體於700毫升乙酸乙酯中並以每次500毫升水清洗溶液2次。通過硫酸鈉乾燥有機相，過濾及藉真空蒸發濃縮濾物。混合殘餘物和60毫升二異丙醚，過濾，及在真空下乾燥。獲得18克(理論值之81%)之標題化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝5.03分鐘1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.90(s,1H),7.58－7.50(m,2H),7.36－7.27(m,4H),7.01－6.97(m,2H),3.79(s,3H)。
實施例78A 1－(4－乙基苯基)－2－(2－氟苯基)－5－羥基乙酮
在－78℃下，以使溫度不超過－60℃之方式逐滴添加217毫升(0.54莫耳)之2.5 M於己烷中之正－丁基鋰溶液至77毫升(56克，0.55莫耳)N,N －二異丙胺於960毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液中。於此溫度下攪拌15分鐘之後，在30分鐘內添加116克(0.50莫耳)(4－乙基苯基)(三甲基甲矽基)氧基]乙腈[D.S.Dhanoa,J.Med.Chem. 1993,36(23),3738－3742]於373毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液。接著，於此溫度下攪拌30分鐘之後，在20分鐘內逐滴添加64克(0.5莫耳)2－氟苯甲醛於373毫升1,2－二甲氧基乙烷中之溶液。使反應混合物於4小時內加溫至室溫。於添加1900毫升飽和氯化銨水溶液之後，以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化銨溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。添加1900毫升二氧陸圜、1350毫升甲醇及1560毫升1 M之氫氯酸至殘餘物中並在室溫下攪拌16小時。於添加4000毫升飽和氯化鈉溶液之後，以2000毫升乙酸乙酯萃取。以1000毫升水及1000毫升飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。藉真空蒸發濃縮母液。藉於矽膠上瞬間層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯5：1)純化殘餘物。混合由此獲得之產物部分與80毫升二異丙醚和240毫升石油醚，過濾，以石油醚清洗並在真空下乾燥。獲得50克(純度85%，理論值之33%)標題化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.50分鐘MS(DCI)：m/z ＝276(M＋HH4 )＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝7.87－7.85(m,2H),7.28－7.19(m,4H),7.11－7.04(m,2H),6.22(d,1H),4.64(d,1H),2.65(q,2H),1.21(t,3H)。
實施例79A 2－胺基－4－(4－乙基苯基)－5－(2－氟苯基)－3－呋喃腈
將50克(0.19莫耳)1－(4－乙基苯基)－2－(2－氟苯基)－2－羥基乙酮和17克(0.25莫耳)丙二腈放入93毫升DMF中。於攪拌5分鐘後，添加17毫升(12克，0.12莫耳)三乙胺，以冰冷卻。伴隨冰冷卻地攪拌反應混合物1小時。然後使回溫至室溫並在此溫度下攪拌4小時。於添加500毫升水及攪拌30分鐘之後，傾析水相，再次添加500毫升水，再次傾析，獲得油質殘餘物，將其溶解於乙酸乙酯中，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。根據DC分析法(溶劑：環己烷/乙酸乙酯4：1)，殘餘物仍包含1－(4－乙基苯基)－2－(2－氟苯基)－2－羥基乙酮。因此，根據上述程序將殘餘物再次於90毫升DMF中與5.5克(0.08莫耳)丙二腈及10毫升(7克，0.10莫耳)之二乙胺反應。添加反應混合物至500毫升乙酸乙酯中並以每次300毫升水清洗3次及以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鈉乾燥有機相及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。藉於矽膠上瞬間層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯3：1)純化殘餘物。獲得36克(理論值之61%)標題化合物，且在無進一步特性化下進行反應。
實施例80A 5－(4－乙基苯基))－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮
在0℃下逐滴添加140毫升(3.71莫耳)甲酸至280毫升(2.97莫耳)乙酸酐中並在此溫度下攪拌30分鐘。然後添加36.0克(0.12莫耳)2－胺基－4－(4－乙基苯基)－5－(2－氟苯基)－3－呋喃腈並在130℃下攪拌混合物24小時。於冷卻至室溫之後，在50℃下藉於油泵真空下蒸發濃縮混合物。在－10℃下混合殘餘物於150毫升二異丙醚中30分鐘，過濾，以50毫升冰冷之二異丙醚清洗並在真空下乾燥。獲得20.6克(純度86%，理論值之45%)之標題化合物。
HPLC(方法1)：Rt ＝4.65分鐘MS(ESIpos)：m/z ＝335(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.68(br.s,NH),8.20(s,1H),7.53－7.45(m,2H),7.36－7.25(m,4H),7.21－7.16(m,2H),2.61(q,2H),1.19(t,3H)。
實施例81A 4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶
在120℃下，攪拌20.0克(0.06莫耳)5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4(3H )－酮於100毫升(165克，1.07莫耳)磷醯氯中之懸浮液1小時。於冷卻至室溫後，逐滴添加反應溶液至330毫升水和610毫升25%氨水溶液之混合物中，劇烈攪拌；觀察到溫度上升至55－65℃。使反應混合物冷卻至室溫。以每次500毫升之二氯甲烷萃取2次之，以飽和氯化鈉水溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。混合殘餘物和150毫升石油醚，過濾，以冰冷石油醚清洗及在真空下乾燥。獲得18.7克(純度90%，理論值之80%)之標題化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝3.14分鐘；m/z ＝353(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.91(s,1H),7.58－7.49(m,2H),7.36－7.24(m,6H),2.66(q,2H),1.21(t,3H)。
實施例82A 3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙－1－醇
在70℃下添加4.8毫升12.5 N氫氧化鈉溶液至2.68克(29.7毫莫耳)2－甲基丙烷－1,3－二醇於45毫升甲苯、15毫升1,2－二甲氧基乙烷及15毫升水中之溶液中。於添加202毫克(0.59毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及2.0克(5.94毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶之後，在70℃下攪拌反應混合物17小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7。以每次50毫升二氯甲烷萃取3次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥，過濾並藉真空蒸發濃縮。混合粗產物和甲醇，過濾及藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化濾物。獲得1.26克(理論值之54%)之期望產物(消旋物)。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.73分鐘；m/z ＝391(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.58(s,1H),7.55(d,2H),7.48－7.35(m,5H),7.00(d,2H),4.48(t,OH),4.34(dd,1H),4.24(dd,1H),3.81(s,3H),3.23－3.14(m,2H),1.86－1.78(m,1H),0.72(d,3H)。
實施例83A (2R ,3R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁－2－醇
在70℃下添加2.4毫升12.5 N氫氧化鈉溶液至1.34克(14.8毫莫耳)(2R ,3R )－丁烷－2,3－二醇於20毫升甲苯、7毫升1,2－二甲氧基乙烷及7毫升中之溶液中。於添加101毫克(0.30毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及1.0克(2.97毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶之後，在70℃下攪拌反應混合物17小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7。以每次50毫升二氯甲烷萃取3次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥，過濾並藉真空蒸發濃縮。混合粗產物和甲醇，過濾及藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化濾物。獲得0.60克(理論值之50%)之期望產物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝3.95分鐘；m/z ＝391(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.56(s,1H),7.55(d,2H),7.48－7.35(m,5H),7.00(d,2H),5.29(dt,1H),4.71(d,OH),3.81(s,3H),3.73－3.62(m,1H),1.13(d,3H),0.85(d,3H)。
實施例84A (2R )－1－[苄基(甲基)胺基]丙－2－醇
於迴流下攪拌3.5克(21.2毫莫耳)(2R )－1－(苄基胺基)丙－2－醇[F.L.Delft,合成 1997,4,450－454]、1.85毫升(2.0克，23.3毫莫耳)35%甲醛水溶液及3.6毫升(4.4克，95.3毫莫耳)甲酸之混合物16小時。在冷卻至室溫之後，先以45%氫氧化鈉溶液中和，然後調整至pH值至9。以乙酸乙酯萃取。以每次10毫升水清洗有機相3次，通過硫酸鈉乾燥並過濾。藉真空蒸發濃縮濾物及乾燥。獲得3.08克(理論值之78%)之期望產物。
LC－MS(方法3)：Rt ＝1.85分鐘；m/z ＝180(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝7.31－7.21(m,5H),4.28(d,1H),3.81－3.72(m,1H),3.48(q,2H),2.24(dq,2H),2.13(s,3H),1.04(d,3H)。
實施例85A (2R )－N －苄基－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基丙烷－1－胺
於室溫下，添加167毫克(4.18毫莫耳)氫化鈉(成為於礦物油中之分散液)至600毫克(3.35毫莫耳)(2R)－1－[苄基(甲基)胺基]丙－2－醇於7毫升THF中之溶液中。於攪拌10分鐘之後，添加1177毫克(3.51毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於8毫升THF中之溶液和62毫克(0.17毫莫耳)碘化四－正丁基銨。在迴流下攪拌反應混合物16小時。於添加水和乙酸乙酯之後，以1 N氫氯酸及飽和氯化鈉溶液清洗分離之有機相。以乙酸乙酯再萃取水相。合併有機相並通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。收集殘餘物於環己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷中並於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯5：1，2：1，1：1，然後是乙酸乙酯)。獲得1366毫克(理論值之83%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.08分鐘；m/z ＝478(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.55－7.53(m,2H),7.42－7.34(m,5H),7.26－7.17(m,5H),7.13－7.11(m,2H),5.57－5.49(m,1H),3.36(d,2H),2.63(q,2H),2.48－2.39(m,2H),1.98(s,3H),1.23－1.17(m,6H)。
實施例86A (2R )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基丙烷－1－銨甲酸鹽
於氬氣下，添加0.50克(4.70毫莫耳)鈀黑至1.45克(3.04毫莫耳)(2R )－N －苄基－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基丙烷－1－胺於20毫升4.4%甲醇性甲酸中之溶液中，並在室溫下攪拌14小時。於經Millipore過濾器過濾之後，以甲醇/水清洗數次，藉真空蒸發濃縮濾物。收集殘餘物於乙腈/甲醇中並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化。獲得1.03克(理論值之77%)之期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝1.79分鐘；m/z ＝388(M－HCO2 H＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.60(s,1H),8.18(s,HCOO－ ),7.56－7.52(m,2H),7.46－7.35(m,5H),7.34－7.28(m,2H),5.48－5.40(m,1H),4.22－2.93(br.s,H2 N＋ ),2.86－2.82(m,1H),2.72－2.62(m,3H),2.24(s,3H),1.27－1.23(m,6H)。
實施例87A 4－{[(2S )－2－羥基丙基]胺基}丁酸第三－丁酯
添加2583毫克(18.69毫莫耳)碳酸鉀、2780毫克(12.46毫莫耳)4－溴丁酸第三－丁酯和184毫克(0.50毫莫耳)碘化四－正丁基銨至936毫克(12.46毫莫耳)(2S )－1－胺基丙－2－醇於10毫升THF中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物48小時。於過濾掉無機鹽之後，藉真空蒸發濃縮濾物。收集殘餘物於二氯甲烷中並藉於矽膠上層析(溶劑：二氯甲烷/甲醇/35%氨水溶液9：1：0.1)。獲得810毫克(理論值之30%)之期望產物。
GC－MS(方法12)：Rt ＝4.73分鐘；m/z＝172(M－CH3 CHOH)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝4.39(br.s,OH),3.67－3.59(m,1H),3.38－3.20(br.s,NH),2.51－2.47(m,2H),2.39－2.37(m,2H),2.21(t,2H),1.60(quin,2H),1.39(s,9H),1.02(d,3H)。
實施例88A 4－{[(2S )－2－羥基丙基](甲基)胺基}丁酸第三－丁酯
添加0.62毫升(670毫克，7.81毫莫耳)35%甲醛水溶液和101毫克(1.61毫莫耳)氰硼氫化鈉至一350毫克(1.61毫莫耳)4－{[(2S )－2－羥基丙基]胺基}丁酸第三－丁酯於10毫升甲醇中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。於添加30毫升水和40毫升二氯甲烷之後，通過硫酸鈉乾燥有機相及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物及乾燥。獲得323毫克(理論值之81%)之期望產物。
GC－MS(方法12)：Rt ＝4.57分鐘；m/z ＝186(M－CH3 CHOH)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝4.16(d,1H),3.71－3.62(m,1H),2.29(t,2H),2.23－2.18(m,2H),2.16－2.10(m,4H),1.63－1.55(s,2H),1.39(s,9H),1.02(d,3H)。
實施例89A 4－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}戊－2－醇
在70℃下添加7.9毫升11.25 N氫氧化鈉溶液至4.64克(44.54毫莫耳)戊烷－2,4－二醇於75毫升甲苯、27毫升1,2－二甲氧基乙烷及25毫升水中之溶液中。於添加302毫克(0.89毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及3.00克(8.91毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶之後，在70℃下攪拌反應混合物17小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7。以每次150毫升二氯甲烷萃取3次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥，過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。混合殘餘物和乙腈，過濾及藉在矽膠上層析濾物(溶劑：二氯甲烷/甲醇)。獲得2.37克(理論值之65%)之期望產物，為一種消旋之非鏡像異構混合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.81分鐘；m/z ＝405(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：[中括號中為較少的立體異構物]δ ＝[8.57,s,1H],8.56(s,1H),7.56－7.52(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.02－6.99(m,2H),5.54－5.46(m,1H),[5.38－5.30,m,1H],4.46(d,OH),[4.39,d,OH],3.82(s,3H),[3.81,s,3H],3.69－3.60(m,1H),[3.46－3.37,m,1H],1.77－1.70(m,1H),1.47－1.41(m,1H),[1.28,d,3H],1.26(d,3H),1.00(d,3H),[0.93,d,3H]。
實施例90A 2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}甲基)－3,3－二甲基丁－1－醇
在70℃下添加2.7毫升11.25 N氫氧化鈉溶液至1974毫克(14.93毫莫耳)2－第三－丁基丙烷－1,3－二醇於25毫升甲苯、8毫升1,2－二甲氧基乙烷及8毫升水中之溶液中。於添加101毫克(0.30毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及1000毫克(2.99毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶之後，在70℃下攪拌反應混合物17小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7。以二氯甲烷萃取。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。混合殘餘物和甲醇，過濾及以二乙醚清洗。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化濾物。獲得275毫克(理論值之21%)之期望產物(消旋物)。
LC－MS(方法9)：Rt ＝4.55分鐘；m/z ＝431(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.60(s,1H),7.53－7.51(m,2H),7.39－7.36(m,5H),7.30－7.28(m,2H),4.53(dd,1H),4.45(dd,1H),4.40(t,1H),3.45－3.41(m,1H),3.30－3.25(m,1H),2.68(q,2H),1.39－1.34(m,1H),1.29(t,3H),0.67(s,9H)。
實施例91A 3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－丁－2－醇
在70℃下添加4.8毫升12.5 N氫氧化鈉溶液至2.68克(29.7毫莫耳)(2R ,3S )丁烷－2,3－二醇於45毫升甲苯、15毫升1,2－二甲氧基乙烷及15毫升水中之混合物中。於添加0.20克(0.60毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及2.00克(5.94毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶之後，在70℃下攪拌反應混合物17小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7。以每次100毫升二氯甲烷萃取3次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥，過濾並藉真空蒸發濃縮。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化粗產物。獲得1.26克(理論值之54%)之期望產物，為(R,S/S,R )消旋物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.81分鐘；m/z ＝391(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.55－7.53(m,2H),7.43－7.36(m,5H),7.01－7.00(m,2H),5.12－5.16(m,1H),4.68(d,OH),3.81(s,3H),3.61－3.55(m,1H),1.19(d,3H),0.86(d,3H)。
實施例92A (＋/－)－2－甲氧基－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－1－醇
將1.014克(9.65毫莫耳)2－甲氧基丙烷－1,3－二醇放入20毫升THF中。添加542毫克(4.825毫莫耳)第三－丁酸鉀並在室溫下攪拌15分鐘。然後冷卻至0℃並逐滴添加650毫克(1.93毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於10毫升THF中之溶液，歷時30分鐘。然後使其回到室溫並在室溫下攪拌過夜。接著，以第三－丁基甲醚和水稀釋。以10%檸檬酸溶液酸化並分離諸相。以第三－丁基甲醚再萃取水相一次。合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗一次。然後通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉在矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物；獲得587毫克(理論值之74.8%)之目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.53分鐘；m/z ＝407(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.53(s,1H),7.62(m,2H),7.39(m,2H),7.32(m,3H),6.97(d,2H),4.53(d,2H),3.88(s,3H),3.62－3.52(m,1H),3.52－3.43(m,2H),3.32(s,3H)。
實施例93A 6－{[(1R )－1－苯基乙基]胺基}庚酸甲酯
在室溫下將8.80克(55.63毫莫耳)6－氧合庚酸和6.741克(55.63毫莫耳)(R )－(＋)－1－苯基乙基胺一起放入100毫升甲苯中。添加催化量(約50毫克)之對－甲苯磺酸並於攪拌中在一水分離器中加熱過夜。然後，藉蒸發部分濃縮，利用濾紙過濾掉任何固體，並藉蒸發完成濃縮濾物。溶解殘餘部於170毫升甲醇中。添約1.7克阮來鎳(以水濕潤)並在4巴下氫化48小時。接著，在矽藻土上過濾並藉蒸發濃縮濾物。藉在矽膠上管柱層析(溶劑：二氯甲烷/甲烷95：5)純化殘餘物，獲得4.15克(理論值之48.5%)之目標化合物，其在未進一步特性化下被反應。
應用實施例：
實施例1 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
在120℃下，攪拌於10毫升DMF中之1.0克(3.0毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶、0.78克(5.94毫莫耳)6－胺基己酸和1.5毫升DIEA過夜。添加反應混合物至水中並以乙酸乙酯萃取3次。合併有機相並以飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鎂乾燥及在真空蒸發下濃縮。藉在矽膠上層析殘餘物(溶劑：環己甲烷/乙酸乙酯2：1→1：2)。獲得560毫克(理論值之43.7%)之目標化合物。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.62分鐘；m/z＝432(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.0(br.s,1H),8.31(s,1H),7.47－7.42(m,4H),7.40－7.30(m,3H),7.15(d,2H),5.08(t,1H),3.87(s,3H),2.08(t,2H),1.50－1.35(m,4H),1.25－1.10(m,4H)。
實施例2 7－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}庚酸
標題化合物以類似於實施例1予以獲得，產率為理論值之55.1%。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.72分鐘；m/z＝446(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.33(s,1H),7.48－7.43(m,4H),7.40－7.30(m,3H),7.15(d,2H),5.04(t,1H),3.85(s,3H),2.08(t,2H),1.50－1.38(m,4H),1.20－1.11(m,2H)。
實施例3 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸鈉鹽
在室溫下溶解200毫克(0.464毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸於0.75毫升甲醇、0.5毫升THF和幾滴水中，並添加0.464毫升1 N氫氧化鈉溶液。攪拌混合物5分鐘，然後藉真空蒸發濃縮並在高真空下乾燥殘餘物。獲得221毫克目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.34分鐘；m/z＝432(M－Na＋2H)＋ 1 H－NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.32(s,1H),7.48－7.43(m,4H),7.39－7.30(m,3H),7.17(d,2H),5.04(t,1H),3.88(s,3H),1.72(t,2H),1.40－1.32(m,4H),1.15－1.08(m,2H)。
實施例4 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －[5－(1H －四唑－5－基)戊基]呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
在80℃下攪拌1.00克(2.4毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己腈、4.19克(26.3毫莫耳)三甲基甲矽基疊氮化物及0.91克(3.6毫莫耳)氧化二－正－丁基錫於50毫升甲苯中過夜。於藉蒸發濃縮之後，收集殘餘物於水中，以氫氯酸酸化並以氯化甲烷萃取。以氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 40毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘10%乙腈，3－50分鐘10%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化粗產物。由二乙醚結晶合併之產物部分並在50℃下於真空乾燥箱中乾燥過夜。獲得598毫克(理論值之54%)之標題化合物，幾乎為白色晶體。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.22分鐘；m/z＝455(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝16(br.s,1H),8.3(s,1H),7.5－7.25(m,7H),7.1(m,2H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),約3.5(m,被DMSO信號掩蓋),2.75(t,2H),1.65(m,2H),1.45(m,2H),1.2(m,2H)。
實施例5 (2E )－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}－己－2－烯酸甲酯
在室溫下逐滴添加0.095毫升(0.588毫莫耳)之三甲基膦基乙酸酯至21.6毫克氫化鈉(60%於油中之分散液，約0.539毫莫耳)於2毫升THF中之懸浮液中。攪拌混合物又1小時，然後添加190毫克(0.49毫莫耳)4－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丁醛。在室溫下攪拌過夜，然後以二氯甲烷和水稀釋混合物。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，乾燥，並在真空下濃縮。目標化合物係由粗產物藉製備性RP－HPLC(兩次)(梯度：水/乙腈)予以分離。獲得23.4毫克(理論值之10.8%)期望產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.65分鐘；m/z＝444(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.33(s,1H),7.47－7.43(m,4H),7.40－7.31(m,3H),7.14(d,2H),6.85(dd,1H),5.84－5.78(m,1H),5.68(t,1H),3.85(s,3H),3.63(s,3H),3.49(q,2H),2.17－2.10(m,2H),1.63－1.57(m,2H)。
實施例6 (2E )－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}－己－2－烯酸鈉鹽
將19毫克(0.043毫莫耳)之(2E )－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}－己－2－烯酸甲酯放入0.5毫升THF中，及在室溫下添加0.43毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌混合物24小時，然後以1 N氫氯酸中和並藉真空蒸發濃縮。添加少量1 N氫氧化鈉溶液至殘餘物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得9毫克(理論值之46.5%)目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.51分鐘；m/z＝429(M－Na＋2H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.3(s,1H),7.48－7.3(m,7H),7.12(d,2H),6.20(dd,1H),5.58(d,2H),5.60(t,1H),3.85(s,3H),1.95(q,2H),1.52(m,2H)。
實施例7 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －[6－(1H －四唑－5－基)己基]呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
在80℃下攪拌0.098克(0.23毫莫耳)7－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}庚腈、0.41克(3.5毫莫耳)三甲基甲矽基疊氮化物及86毫克(0.25毫莫耳)氧化二－正－丁基錫於5毫升甲苯中過夜。於藉蒸發濃縮之後，收集殘餘物於水中，以氫氯酸酸化並以氯化甲烷萃取。以氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－34分鐘5%→98%乙腈，34－38分鐘98%乙腈)純化粗產物。獲得61毫克(理論值之55%)之標題化合物，為白色晶體。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.30分鐘；m/z＝469(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝16(br.s,1H),8.3(s,1H),7.5－7.25(m,7H),7.15(m,2H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),約3.5(m,被DMSO信號掩蓋),2.85(t,2H),1.65(m,2H),1.35(m,2H),1.1－1.3(m,4H)。
實施例8 6－[(5,6－二苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯
在80℃下於氬氣下攪拌55毫克(0.131毫莫耳)6－[(6－溴－5－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯、0.131毫升之2 M碳酸鈉水溶液(0.26毫莫耳)、4.6毫克(0.006毫莫耳)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及20毫克(0.164毫莫耳)苯基硼酸於0.4毫升DMSO中1小時。於冷卻後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化混合物。獲得35毫克(理論值之64.1%)之目標化合物。
LC－MS(方法4)：Rt ＝3.01分鐘；m/z＝416(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.34(s,1H),7.62－7.53(m,5H),7.47－7.42(m,2H),7.39－7.30(m,3H),4.97(t,1H),3.60(s,3H),3.35(q,2H),2.17(t,2H),1.50－1.35(m,4H),1.18－1.10(m,2H)。
實施例9 6－[(5－(4－甲基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基}己酸甲酯
在80℃下於氬氣下攪拌50毫克(0.12毫莫耳)6－[(5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯、0.12毫升之2 M碳酸鈉水溶液(0.24毫莫耳)、4.2毫克(0.006毫莫耳)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)及20.3毫克(0.149毫莫耳)對－甲苯硼酸於0.4毫升DMSO中1小時。於冷卻後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化混合物。獲得38.1毫克(理論值之74.2%)之目標化合物。
LC－MS(方法4)：Rt ＝3.15分鐘；m/z＝430(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.32(s,1H),7.48－7.30(m,10H),5.01(t,1H),3.58(s,3H),3.38(q,2H),2.43(s,3H),2.27(t,2H),1.50－1.35(m,4H),1.17－1.10(m,2H)。
實施例10 6－[(5,6－二苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸
溶解27.5毫克(0.066毫莫耳)於0.1毫升甲醇中之6－[(5,6－二苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]己酸甲酯，0.05毫升THF及一滴水中並添加0.09毫升之2.5 M氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後以1 N氫氯酸稍微酸化。以二氯甲烷萃取水相3次。合併有機相並通過硫酸鎂乾燥，藉真空蒸發濃縮及在高真空下乾燥殘餘物。獲得25毫克(理論值之96.1%)之目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.51分鐘；m/z＝402(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.0(br.s,1H),8.35(s,1H),7.62－7.51(m,5H),7.46－7.41(m,2H),7.39－7.30(m,3H),4.97(t,1H),3.39(q,2H),2.18(t,2H),1.45－1.35(m,4H),1.18－1.10(m,2H)。
實施例11 6－{[5－(4－甲基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
溶解30毫克(0.07毫莫耳)於0.1毫升甲醇中之6－{[5－(4－甲基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯、0.05毫升THF及一滴水並添加0.1毫升之2.5 M氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後以1 N氫氯酸稍微酸化。以抽吸過濾沉澱物，以水清洗數次及在高真空下乾燥。獲得28毫克(理論值之96.5%)之目標化合物。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.70分鐘；m/z＝416(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMsO－d6 )：δ ＝12.0(br.s,1H),8.33(s,1H),7.48－7.30(m,10H),4.99(t,1H),3.38(q,2H),2.45(s,3H),2.18(t,2H),1.46－1.37(m,4H),1.18－1.10(m,2H)。
實施例12 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}己酸甲酯
在室溫下分批添加42.8毫克氫化鈉(60%於油中之分散液，約1.07毫莫耳)至300毫克(0.89毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶和214毫克(1.34毫莫耳)於1.0毫升THF中之6－羥基己酸乙酯和0.7毫升DMF之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時，然後添加二氯甲烷和水。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。於製備性RP－HPLC之後，由殘餘物分離出120.9毫克(理論值之29.5%)目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝3.25分鐘；m/z＝461(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.56(m,2H),7.44－7.39(m,5H),7.03(d,2H),4.37(t,2H),4.04(q,2H),3.81(s,3H),2.21(t,2H),1.61－1.55(m,2H),1.50－1.42(m,2H),1.18(m,5H)。
實施例13 6－[(5－(4－甲基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}己酸
溶解103毫克(0.224毫莫耳)之6－{[5－(4－甲基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－己酸乙酯於2毫升THF中，並在室溫下添加2.2毫升1 M氫氧化鈉溶液。攪拌混合物過夜，隨後以1 N氫氯酸中和並藉真空蒸發濃縮。藉製備性RP－HPLC純化殘餘物。獲得23.2毫克(理論值之24%)之目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.73分鐘；m/z＝433(M＋H)＋
實施例14 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－4－{[5－(1H －四唑－5－基)戊基]氧基}－呋喃并[2,3－d]嘧啶
在80℃下攪拌1.00克(2.1毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}己腈、0.79克(3.2毫莫耳)氧化二－正－丁基錫及3.68克(32毫莫耳)三甲基甲矽基疊氮化物於44毫升甲苯中過夜。然後添加1毫升乙二醇，在迴流下攪拌1小時，然後藉蒸發濃縮。收集殘餘物於乙酸乙酯中，以稀釋氫氯酸及以氯化鈉溶液清洗，乾燥，及藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 40毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化粗產物。由二乙醚結晶合併之產物部分。獲得372毫克(理論值之38%)之標題化合物，為米色晶體。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.39分鐘；m/z＝456(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝約16－14(寬,1H),8.6(s,1H),7.55(m,2H),7.4(m,5H),7.0(m,2H),4.35(t,2H),3.8(s,3H),2.3(t,2H),1.6(m,4H),1.2(m,2H)。
實施例15 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －{3－[2－(1H －四唑－5－基)乙氧基]丙基}呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺
在80℃下攪拌137毫克(0.32毫莫耳)5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －{3－[2－氰基乙氧基]丙基}呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺、552毫克(4.8毫莫耳)三甲基甲矽基疊氮化物及119毫克(0.48毫莫耳)氧化二－正－丁基錫於10毫升甲苯中過夜。然後冷卻混合物並藉蒸發濃縮。溶解餘留在氯化甲烷中之殘餘物並以水及氯化鈉溶液清洗。通過硫酸鎂乾燥有機相並在減壓下於旋轉蒸發器中濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－34分鐘5%→98%乙腈，34－38分鐘98%乙腈)純化殘餘物。獲得48.6毫克(理論值之32%)之標題化合物，為無色固體。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.44分鐘；m/z＝472(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝16.0(br.s,1H),8.35(s,1H),7.1－7.45(m,9H),5.2(m,1H),3.85(s,3H),3.65(t,2H),約3.3(m,2H,部分被H2 O所掩蓋),3.05(t,2H),1.65(quin,2H)。
實施例16 3－(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丙氧基)丙酸
加熱於6毫升濃縮氫氯酸中之160毫克(0.37毫莫耳)5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －{3－[2－氰基乙氧基]丙基}呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺至沸騰，並攪拌7小時。於冷卻至室溫後，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。通過硫酸鎂乾燥有機相並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－34分鐘5%→98%乙腈，34－38分鐘98%乙腈)及在矽膠上之瞬間層析(溶劑梯度：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇5：1)重覆純化殘餘物，獲得一種油，其隨後被溶解於乙酸乙酯中。趁熱添加二異丙醚直到發生混濁為止。於在冰箱中靜置過夜之後，獲得黃色固體，將其收集於二氯甲烷中。於再次藉蒸發濃縮之後，以二乙醚混合殘餘物。依此方式獲得7.1毫克(理論值之4.3%)之標題化合物，為灰色粉末，其在一些時間之後又變成油性。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.42分鐘；m/z＝448(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.35(s,1H),7.1－7.45(m,9H),5.2(m,1H),3.85(s,3H),3.65(t,2H),約3.3(m,4H,部分被H2 O所掩蓋),2.1(t,2H),1.6(m,2H)。
實施例17 (5－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}戊基)胺基(氧)甲基乙酸酯
溶解150毫克(0.37毫莫耳)5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－N －(5－胺基戊基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－胺於10毫升氯化甲烷中。在0℃下，逐滴緩慢地同時添加50毫克(0.41毫莫耳)氯化甲基草酸酯和72毫克(0.56毫莫耳)DIEA。在室溫下又攪拌1小時。以氯化甲烷稀釋混合物及以水及氯化鈉溶液清洗。合併有機相並通過硫酸鎂乾燥並藉於旋轉蒸發器中濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－34分鐘5%→98%乙腈，34－38分鐘98%乙腈)純化殘餘物。於藉蒸發濃縮產物部分之後，在矽膠上層析殘餘物(Analogix筒F12M，溶離液：環己烷/乙酸乙酯1：1)。獲得47.8毫克(理論值之26%)之標題化合物，為無色泡沫。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.60分鐘；m/z＝489(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.9(m,1H),8.30(s,1H),7.1－7.45(m,9H),5.1(m,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),約3.4(m,2H,部分被H2 O所掩蓋),3.1(q,2H),1.6－1.1(m,6H)。
實施例18 (5－{[5－(4－甲基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}戊基)胺基(氧)乙酸
溶解30毫克(0.06毫莫耳)(5－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}戊基)胺基(氧)甲基乙酸酯於35毫升二氧陸圜中並添加0.12毫升之1 N氫氧化鈉溶液。接著在50℃下攪拌1小時。藉蒸發濃縮混合物，收集殘餘物於水中及以氯化甲烷清洗。以1 N氫氯酸酸化水相並以乙酸乙酯萃取。分離有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。獲得26.5毫克(理論值之91%)之標題化合物，為白色泡沫。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.10分鐘；m/z＝475(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.75(m,1H),8.30(s,1H),7.1－7.45(m,9H),5.05(m,1H),3.85(s,3H),約3.4(m,2H,部分被H2 O所掩蓋),3.05(q,2H),1.6－1.1(m,6H)。
實施例19 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－4－{2－[2－(1H －四唑－5－基)乙氧基]乙氧基}呋喃并[2,3－d]嘧啶
在80℃下攪拌180毫克(0.43毫莫耳)4－[3－(2－氰基乙氧基)－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶、749毫克(6.5毫莫耳)三甲基甲矽基疊氮化物及161毫克(0.65毫莫耳)氧化二－正－丁基錫於10毫升甲苯中過夜。藉蒸發濃縮混合物，收集殘餘物於水中並以稀釋氫氯酸酸化。接著以氯化甲烷萃取。以氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化餘留之殘餘物。為去除有機錫化合物，溶解所獲得之米色泡沫於10毫升甲苯中並添加1毫升乙二醇。於在迴流下加熱1小時之後，於真空下去除溶劑。溶解殘餘物於氯化甲烷中，以稀釋氫氯酸及氯化鈉溶液清洗，乾燥並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－34分鐘5%→98%乙腈，34－38分鐘98%乙腈)純化殘餘物，獲得82.6毫克(理論值之42%)之標題化合物，為米色泡沫。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.38分鐘；m/z＝459(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.55(s,1H),7.3－7.55(m,7H),6.9(m,2H),4.5(m,2H),3.8(s,3H),3.6(m,4H),3.0(t,2H)。
實施例20 5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基－4－{3－[2－(1H －四唑－5－基)乙氧基]丙氧基}呋喃并[2,3－d]嘧啶
在80℃下攪拌200毫克(0.47毫莫耳)4－[3－(2－氰基乙氧基)丙氧基]－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶、804毫克(7.0毫莫耳)三甲基甲矽基疊氮化物及174毫克(0.70毫莫耳)氧化二－正－丁基錫於10毫升甲苯中過夜。藉蒸發濃縮混合物，收集殘餘物於水中並以稀釋氫氯酸酸化。接著以氯化甲烷萃取。以氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－50分鐘5%→98%乙腈，50－55分鐘98%乙腈)純化餘留之殘餘物。為去除有機錫化合物，溶解所獲得之米色泡沫於10毫升甲苯中並添加1毫升乙二醇。於在迴流下加熱1小時之後，於真空下去除溶劑。溶解殘餘物於氯甲烷中，以稀釋氫氯酸及氯化鈉溶液清洗，乾燥並藉蒸發濃縮。藉RP－HPLC(管柱：Gromsil 250毫米x 30毫米，10微米；乙腈/水梯度：0－3分鐘5%乙腈，3－34分鐘5%→98%乙腈，34－38分鐘98%乙腈)純化殘餘物，獲得46毫克(理論值之21%)之標題化合物，為米色泡沫。
LC－MS(方法4)：Rt ＝2.62分鐘；m/z＝473(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝16.0(br.s,1H),8.55(s,1H),7.3－7.55(m,7H),6,9(m,2H),4.35(m,2H),3.8(s,3H),3.65(t,2H),約3.4(m,2H,部分被H2 O所掩蓋),3.05(t,2H),1.65(quin,2H)。
一般程序A：5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶衍生物之鈀催化之芳基化 在室溫下，連續添加1.2至1.5當量之對應的芳基硼酸、約2.0當量之碳酸鈉(成為2 M水溶液)及約5莫耳－%之氯化雙(三苯基膦)鈀(II)至1.0當量之於DMSO(約3莫耳/升)中之6－[(5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺基]－己酸甲酯中之溶液中。於冷卻之後，藉RP－HPLC(溶離液：乙腈/水梯度)由反應溶液直接分離目標化合物。若需要，可藉在矽膠上層析(溶劑：環己烷/甲醇或環己烷/乙酸乙酯混合物)予以進一步純化。
以下實施例係根據一般程序A予以製備：
一般程序B：甲基酯至對應之羧酸衍生物之水解 在室溫下，添加1.5至10當量之氫氧化鈉(成為1 N水溶液)至甲酯於THF或THF/甲醇(1：1)(濃度約0.05至0.5莫耳/升)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物0.5－1.8小時之時間，然後以1 N氫氯酸稍微酸化。若發生固體沉澱，則產物可藉過濾、以水清洗及在高真空下乾燥予以分離。另外，藉製備性RP－HPLC(溶離液：水/乙腈梯度)由粗產物直接分離目標化合物(若需要，在以二氯甲烷萃取之後)。
以下實施例係根據一般程序B予以製備：
以下實施例係根據一般程序A(說明參見上述)，由對應之5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶及苯基硼酸衍生物予以製備：
實施例45 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基](甲基)胺基}己酸甲酯
溶解200毫克(0.463毫莫耳)[(5－溴－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基)(甲基)胺基]己酸甲酯於1.25毫升DMSO和0.125毫升甲醇中。在室溫下，於氬氣中，連續添加16.2毫克(0.023毫莫耳)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、127毫克(0.925毫莫耳)碳酸鉀及105.4毫克(0.694毫莫耳)4－甲氧基苯基硼酸。加熱混合物至80℃約3小時，劇烈攪拌。於冷卻後，藉製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)直接純化反應混合物。獲得133.9毫克(理論值之63%)之目標產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.85分鐘；m/z＝460(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.33(s,1H),7.40－7.30(m,7H),7.07(d,2H),3.83(s,3H),3.58(s,3H),3.30(m,約2H),2.58(s,3H),2.25(t,2H),1.50－1.33(m,4H),1.12－1.03(m,2H)。
實施例46 6－({5－[4－(乙基胺基)苯基]－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
將29.2毫克(0.068毫莫耳)6－({5－[4－胺基苯基]－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基}胺基)己酸甲酯放入含14微升(0.102毫莫耳)三乙胺之0.5毫升乙腈中並在45℃下於密閉裝置中分批添加過量之碘乙烷，歷時12小時。於冷卻後，以二氯甲烷稀釋反應混合物，連續以飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液清洗，通過硫酸鈉乾燥及藉真空蒸發濃縮。於製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)之後，由粗產物混合物分離6.2毫克(理論值之19.9%)之目標化合物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.96分鐘；m/z＝459(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.39(s,1H),7.61(d,2H),7.30－7.21(m,約5H),6.73(d,2H),4.83(t,1H),3.88(br.s,1H),3.68(s,3H),3.43(q,2H),3.25(q,2H),2.29(t,2H),1.66－1.60(m,2H),1.52－1.45(m,2H),1.35(t,3H),1.29－1.21(m,2H)。
實施例47 (＋)－{[(2S )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}－乙酸第三－丁酯
將85毫克(0.416毫莫耳)(＋)－{[(2R )－3－羥基－2－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯溶解於2毫升絕對THF中，冷卻至0℃，並添加0.21毫升(0.416毫莫耳)之磷腈鹼P2－t－Bu(於THF中之2M溶液)。在0℃下10分鐘後，添加126.7毫克(0.378毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶，在0℃下攪拌混合物10分鐘，及在室溫下又2小時。然後添加水，以1 N氫氯酸調整至約pH 7並以二氯甲烷萃取。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶離液：環己烷/乙酸乙酯1：1)由粗產物分離125.1毫克(理論值之65.8%)之目標產物。
LC－MS(方法9)：Rt ＝4.88分鐘；m/z ＝503(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.59(s,1H),7.54(d,2H),7.43－7.38(m,5H),7.32(d,2H),4.30(m,2H),3.84(s,2H),3.13(d,2H),2.69(q,2H),1.98(m,1H),1.40(s,9H),1.24(t,3H),0.72(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋11°,c＝0.255，氯仿
實施例48 (－)－{[(2R )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}乙酸甲酯
冷卻670.3毫克(2.0毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶和441毫克(2.5毫莫耳)(－)－{[(2S )－3－羥基－2－甲基丙基]氧基}乙酸甲酯於5.5毫升絕對THF中之溶液至0℃，並添加2.4毫升(2.4毫莫耳)之磷腈鹼P4－t－Bu(於己烷中之1M溶液)。在添加結束時，加熱至室溫並在室溫下攪拌2小時，然後添加水至反應混合物中及以1 N氫氯酸中和。以二氯甲烷萃取，通過硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮。於製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)之後，由粗產物獲得107.6毫克之目標產物(理論值之65.8%)。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.36分鐘；m/z ＝475(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.59(s,1H),7.54(d,2H),7.43－7.37(m,5H),7.31(d,2H),4.35－4.27(m,2H),4.09(q,2H),3.97(s,2H),3.19－3.11(m,2H),2.68(q,2H),1.98(m,1H),1.22(t,3H),0.71(d,3H)。
[α]D 20 ＝－17.1°,c＝0.52，氯仿
以下實施例係根據一般程序B(甲基或類似乙酯之水解)，由對應之羧酸酯予以製備：
實施例61 (＋)－{[(2S )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}－乙酸
在室溫下，首先處理於2.0毫升二氯甲烷中之120毫克(0.239毫莫耳){[(2S )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯和0.46毫升TFA。在室溫下攪拌混合物4小時，分批添加更多之TFA。然後藉真空蒸發濃縮反應混合物，於製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)之後分離目標產物。獲得106.8毫克(理論值之96.1%)。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.98分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.58(s,1H),7.55(d,2H),7.42－7.37(m,5H),7.30(d,2H),4.30(m,約2H),3.89(s,2H),3.20－3.10(m,2H),2.69(q,2H),1.96(m,1H),1.24(t,3H),0.71(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋12.8°,c＝0.41，氯仿
實施例62 (－)－{[(2R )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}乙酸
溶解85.3毫克(0.18毫莫耳)(－)－{[(2R )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}乙酸乙酯於0.1毫升THF中並添加0.9毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌混合物3.5小時，隨後以1 N氫氯酸中和並以二氯甲烷萃取。藉真空蒸發濃縮有機相。於製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)之後由殘餘物分離18.3毫克之目標產物(理論值之22.8%)。
LC－MS(方法9)：Rt ＝4.02分鐘；m/z＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.59(s,1H),7.54(d,2H),7.42－7.36(m,5H),7.32(d,2H),4.30(m,2H),3.85(s,2H),3.20－3.10(m,2H),2.69(q,2H),1.98(m,1H),1.21(t,3H),0.70(d,3H)。
[α]D 20 ＝－18.5°,c＝0.585，氯仿
實施例63 (＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸甲酯
於氬氣下將1.902克(11.9毫莫耳)(＋/－)－6－羥基庚酸甲酯放入20毫升THF中並冷卻至0℃。添加6毫升(11.9毫莫耳)之磷腈鹼P2－第三－丁基於THF中之2M溶液並在室溫攪拌又10分鐘。然後再次冷卻至0℃。添加2.00克(5.94毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶，然後在室溫下攪拌再1小時。以水稀釋，以10%檸檬酸水溶液酸化及以乙酸乙酯萃取2次。合併乙酸乙酯相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮及藉於矽膠上管柱層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物，獲得1.38克(理論值之78.0%)目標化合物。LC－MS(方法2)：Rt ＝3.12分鐘；m/z ＝461(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.50(s,1H),7.62(m,2H),7.36(d,2H),7.30(m,3H),6.94(d,2H),5.35－5.26(m,1H),3.88(s,3H),3.64(s,3H),2.22(m,2H),1.61－1.47(m,4H),1.28(d,3H),1.28－1.15(m,2H)。
實施例64 (＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯
於氬氣下將9.010克(44.54毫莫耳)(＋/－)－6－羥基庚酸第三－丁酯放入100毫升THF中並冷卻至0℃。添加15.117克(44.54毫莫耳)之磷腈鹼P2－乙基並在室溫攪拌又10分鐘。然後再次冷卻至0℃。添加10.00克(29.69毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶，然後在室溫下攪拌過夜。然後以水稀釋，以10%檸檬酸溶液酸化及以乙酸乙酯萃取2次。合併乙酸乙酯相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥，藉蒸發濃縮及藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物。獲得11.4克(理論值之76.4%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.53分鐘；m/z ＝503(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.49(s,1H),7.62(m,2H),7.36(d,2H),7.30(m,3H),6.94(d,2H),5.36－5.27(m,1H),3.89(s,3H),2.12(t,2H),1.64－1.45(m,4H),1.42(s,9H),1.28(d,3H),1.28－1.12(m,2H)。
鏡像異構物之分離 藉製備性手性－相HPLC分離以上所獲得之消旋物成為鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD－H，250毫米x 20毫米；流速：25毫升/分鐘；偵測：260奈米；注入體積：1500微升；溫度：24℃；溶離液：98%異己烷/2%2－丙醇]。依此方式，由11.4克消旋物獲得3.9克(7.76毫莫耳)(＋)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯(見實施例65)和4.8克(9.45毫莫耳)(－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯(見實施例66)。
實施例65 (＋)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯(鏡像異構物1)
HPLC：Rt ＝11.76分鐘；ee>99.5%[管柱：Daicel AD－H，250毫米x 4毫米；溶離液：異丙醇/異己烷3：97；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：250奈米]。
實施例66 (－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯(鏡像異構物2)
HPLC：Rt ＝14.00分鐘；ee>98.9%[管柱：Daicel AD－H，250毫米x 4毫米；溶離液：異丙醇/異己烷3：97；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：250奈米]。
另外，(－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯可藉4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶與(－)－6－羥基庚酸第三－丁酯反應予以製造：冷卻5.50克(27.19毫莫耳)(－)－6－羥基庚酸第三－丁酯於10毫升DMF中之溶液至0℃並伴隨冰冷卻地添加1.054克(26.36毫莫耳，60%)氫化鈉。在0℃和室溫之間攪拌混合物約20分鐘。然後在再次冷卻至0℃之後，添加5.549克(16.47毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶。在添加結束時，緩慢加熱混合物至室溫並在室溫下攪拌過夜，然後添加水及以1 N氫氯酸中和。以二氯甲烷萃取混合物。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯10：1)純化殘餘物。獲得4.68克(理論值之56.5%)目標化合物。
LC－MS(方法3)：Rt ＝3.33分鐘；m/z ＝503(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.56(s,1H),7.53(d,2H),7.43－7.35(m,5H),7.02(d,2H),5.29(m,1H),3.83(s,3H),2.10(t,2H),1.54－1.36(m,4H),1.36(s,9H),1.22(d,3H),1.21－1.09(m,2H)。
[α]D 20 ＝－61.4°,c＝0.55，氯仿
實施例67 (＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸
方法1： 由(＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－庚酸甲酯為起始來製備：將1.38克(3.0毫莫耳)(＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－庚酸甲酯放入40毫升THF中。在室溫下添加30毫升1 N氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌過夜。然後添加約40毫升1 M氫氯酸至約2之pH，以少量水稀釋及以乙酸乙酯萃取2次。合併乙酸乙酯相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥及藉蒸發濃縮。獲得1.34克(理論值之78.0%)目標化合物。
方法2： 由(＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯為起始來製備：溶解800毫克(1.59毫莫耳)(＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯於10毫升二氯甲烷中。添加2.5毫升三氟乙酸並在室溫下攪拌2小時。然後藉蒸發濃縮，添加石油醚至殘餘物中並使產物結晶。然後添加稍多之第三－丁基甲醚，攪拌數分鐘，然後在一玻璃棉上以抽吸過濾。獲得640毫克(理論值之89.9%)目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.71分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.45－7.35(m,5H),7.02(d,2H),5.31－5.25(m,1H),3.81(s,3H),2.21(m,2H),1.55－1.35(m,4H),1.22(d,3H),1.22－1.05(m,2H)。
鏡像異構物之分離： 溶解1.330克(＋/－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸於240毫升溫熱乙醇中。藉製備性手性－相HPLC分離消旋物成為鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AS－H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：15毫升/分鐘；偵測：220奈米；注入體積：1000微升；溫度：30℃；溶離液：50%異己烷/50%乙醇＋0.2%冰醋酸＋1%水](見實施例68及69)。
實施例68 (＋)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸(鏡像異構物1)
[α]D 20 ＝＋86.2°,c＝0.630，甲醇LC－MS(方法2)：Rt ＝2.68分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋
實施例69 (－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸(鏡像異構物2)
[α]D 20 ＝－79.5°,c＝0.520，甲醇LC－MS(方法8)：Rt ＝2.93分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋
另外，(－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸可藉(－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯之酯斷裂予以製備：
在室溫下溶解9.24克(18.38毫莫耳)(－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯於100毫升二氯甲烷中並添加25毫升TFA。在室溫下2小時後，以二氯甲烷稀釋混合物，以水清洗數次及以飽和氯化鈉溶液清洗1次，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯5：1→2：1，然後是環己烷/乙酸乙酯2：1＋0.5%乙酸)純化殘餘物。藉真空蒸發濃縮包含產物之部分，再次收集殘餘物於二氯甲烷中並以水及飽和氯化鈉溶液清洗數次。通過硫酸鈉乾燥有機相，藉蒸發濃縮及在高真空下乾燥。獲得6.89克(理論值之83.9%)目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.10分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝11.98(br.s.1H),8.57(s,1H),7.55(d,2H),7.45－7.36(m,5H),7.02(d,2H),5.29(m,1H),3.72(s,3H),2.12(t,2H),1.54－1.37(m,4H),1.22(d,3H),1.21－1.08(m,2H)。
[α]D 20 ＝－70.8°,c＝0.685，氯仿
實施例70 (－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸鈉鹽
添加5.0毫升去礦物質水(Millipore離子交換器)至893毫克(2.0毫莫耳)(－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸中。添加2.0毫升(2.0毫莫耳)之1 N氫氧化鈉溶液並於室溫下攪拌30分鐘。接著於一超音波浴中處理數分鐘。添加50毫升去礦物質水，經由濾紙過濾1次並再次以10毫升去礦物質水清洗濾物。添加另外200毫升去礦物質水至濾物並凍乾過夜。獲得935毫克(理論值之99.7%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.93分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.55(s,1H),7.54(d,2H),7.42－7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.31－5.24(m,1H),3.82(s,3H),1.79(t,2H),1.52－1.40(m,2H),1.39－1.31(m,2H),1.21(d,3H),1.21－1.06(m,2H)。
[α]D 20 ＝－32.0°,c＝0.145，二甲基亞碸
實施例71 (－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸雙乙醇胺鹽
添加250微升去礦物質水(Millipore離子交換器)至26.8毫克(0.060毫莫耳)(－)－6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸中。添加6.3毫克(0.060毫莫耳)之2,2’－亞胺基二乙醇並於室溫下攪拌30分鐘。接著於一超音波浴中處理數分鐘。添加數滴二氧陸圜，然後凍乾過夜。獲得33.0毫克(理論值之99.7%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.93分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.55(s,1H),7.53(d,2H),7.42－7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.31－5.24(m,1H),3.82(s,3H),3.44(t,4H),2.61(t,3H),2.10(t,2H),1.52－1.45(m,2H),1.45－1.35(m,2H),1.22(d,3H),1.22－1.06(m,2H)。
[α]D 20 ＝－36.0°,c＝0.325，二甲基亞碸
實施例72 (＋/－)－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸甲酯
於氬氣下將717毫克(4.48毫莫耳)(＋/－)－6－羥基庚酸甲酯放入10毫升THF中並冷卻至0℃。添加2.25毫升(4.48毫莫耳)之磷腈鹼P2－第三－丁基於THF中之2M溶液並在室溫攪拌又10分鐘。然後再次冷卻至0℃。添加1.0克(2.99毫莫耳)4－氯－5－(4－乙氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶，並在室溫下持續攪拌過夜。以水稀釋，以10%檸檬酸水溶液酸化及以乙酸乙酯萃取2次。合併乙酸乙酯相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥，藉蒸發濃縮並藉於矽膠上管柱層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物，獲得640毫克(理論值之46.7%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.44分鐘；m/z ＝459(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.50(s,1H),7.64(m,2H),7.38(d,2H),7.31(m,3H),7.24(d,2H),5.35－5.26(m,1H),3.63(s,3H),2.76－2.67(q,2H),2.21(dd,2H),1.60－1.41(m,4H),1.32－1.22(m,6H),1.22－1.10(m,2H)。
實施例73 (＋/－)－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸
將1.38克(3.0毫莫耳)(＋/－)－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸甲酯放入25毫升THF中。添加13.8毫升1 N氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌過夜。以水及乙酸乙酯稀釋，然後添加1 M氫氯酸至約2之pH。分離諸相，以更多之乙酸乙酯萃取水相2次。合併乙酸乙酯相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥及藉蒸發濃縮。獲得600毫克(理論值之98.2%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.32分鐘；m/z ＝445(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.51(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d,2H),7.30(m,3H),7.23(m,2H),5.34－5.25(m,1H),2.76－2.58(q,2H),2.24(dd,2H),1.59－1.49(m,4H),1.32－1.23(m,6H),1.23－1.12(m,2H)。
鏡像異構物之分離： 溶解600毫克(＋/－)－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸於20毫升2－丙醇/20毫升異己烷中。藉製備性手性－相HPLC分離消旋物成為鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AS－H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：15毫升/分鐘；偵測：220奈米；注入體積：400微升；溫度：40℃；溶離液：80%異己烷/20% 2－丙醇＋0.2%TFA＋1%水](見實施例74及75)。
實施例74 (＋)－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸(鏡像異構物1)
[α]D 20 ＝＋83.4°,c＝0.580，甲醇LC－MS(方法8)：Rt ＝3.28分鐘；m/z ＝445(M＋H)＋
實施例75 (－)－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸(鏡像異構物2)
[α]D 20 ＝－81.3°,c＝0.520，甲醇LC－MS(方法8)：Rt ＝3.17分鐘；m/z ＝445(M＋H)＋
實施例76 {[(3R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁基]氧基}乙酸第三－丁酯
於氬氣下將455毫克(2.23毫莫耳){[(3R )－3－羥基丁基]氧基}乙酸第三－丁酯(其包含至多約10%{[(1R )－3－羥基－1－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯)放入5毫升THF中並冷卻至0℃。添加1.15毫升(2.23毫莫耳)之磷腈鹼P2－第三－丁基於THF中之2M溶液並在室溫攪拌又10分鐘。然後再次冷卻至0℃。添加500毫克(1.49毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶並在室溫下攪拌過夜。然後以水稀釋，以10%檸檬酸水溶液酸化及以乙酸乙酯萃取2次。合併乙酸乙酯相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物，獲得450毫克(理論值之60.1%)目標化合物。75毫克(理論值之9.0%)之(－)－{[(1R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯被分離成為副產物(見實施例77)
LC－MS(方法2)：Rt ＝3.15分鐘；m/z ＝405(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.51(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d,2H),7.31(m,3H),6.94(d,2H),5.53－5.45(m,1H),3.72(s,2H),3.47－3.32(m,2H),1.86(m,2H),1.43(s,9H),1.32(d,3H)。
實施例77 (－)－{[(1R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯
標題化合物係於實施例76之製備中以副產物予以獲得。LC－MS(方法5)：Rt ＝3.26分鐘；m/z ＝405(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.52(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d,2H),7.31(m,3H),6.94(d,2H),4.54(m,2H),3.82(m,2H),3.36－3.27(m,1H),1.95－1.83(m,1H),1.79－1.69(m,1H),1.42(s,9H),1.099(d,3H)。
[α]D 20 ＝－96.8°,c＝0.380，甲醇
實施例78 (－)－{[3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁基]氧基}乙酸
將350毫克(0.69毫莫耳){[(3R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁基]氧基}乙酸第三－丁酯放入7毫升二氯甲烷中。添加1.75毫升TFA並在室溫下攪拌過夜。然後藉蒸發濃縮並藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物。獲得110毫克(理論值之35.4%)目標化合物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.67分鐘；m/z ＝449(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.50(s,1H),7.61(m,2H),7.36(m,2H),7.31(m,3H),6.93(d,2H),5.52(m,1H),3.96(d,2H),3.47－3.36(m,2H),1.92－1.80(m,2H),1.34(d,3H)。
[α]D 20 ＝－79.6°,c＝0.42，乙腈
實施例79 (－)－{[3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙基]氧基}乙酸
將45毫克(0.089毫莫耳)(－)－{[3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙基]氧基}乙酸第三－丁酯放入1毫升二氯甲烷中。添加250微毫升TFA並在室溫下攪拌過夜。然後藉蒸發濃縮並藉於矽膠厚層板上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物。以環己烷/甲醇95：5萃取產物區。獲得8毫克(理論值之21.5%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.65分鐘；m/z ＝449(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.49(s,1H),7.58(m,2H),7.34(m,2H),7.27(m,3H),6.94(d,2H),5.58－4.45(m,2H),3.75(s,2H),3.36－3.24(m,1H),1.92－1.81(m,1H),1.81－1.71(m,1H),1.11(d,3H)。
[α]D 20 ＝－77.1°,c＝0.370，甲醇
類似獲得以下兩化合物：實施例80 (－)－{[3－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁基]氧基}乙酸
類似上述合成程序反應500毫克(0.99毫莫耳){[(3R )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁基]氧基}乙酸第三－丁酯和TFA。獲得447毫克(理論值之92.3%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.00分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.49(s,1H),7.60(m,2H),7.33(d,2H),7.27(m,3H),7.22(d,2H),5.52－5.43(m,1H),3.97－3.87(dd,2H),3.45－3.32(m,2H),2.75－2.68(q,2H),1.90－1.75(m,2H),1.32(t,3H),1.28(d,3H)。
[α]D 20 ＝－94°,c＝0.530，甲醇
實施例81 (－)－{[3－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁基]氧基}乙酸第三－丁酯
類似上述合成程序，反應800毫克(2.39毫莫耳){[(3R )－3－羥基丁基]氧基}乙酸第三－丁酯(其包含至多約10%{[(1R )－3－羥基1－甲基丙基]氧基}乙酸第三丁酯)和4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶。獲得690毫克(理論值之57.4%)目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝3.35分鐘；m/z ＝503(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.50(s,1H),7.62(m,2H),7.37(d,2H),7.31(m,3H),7.22(d,2H),5.50－5.41(m,1H),3.71(s,2H),3.42－3.28(m,2H),2.75－2.68(q,2H),1.82(m,2H),1.43(s,9H),1.33(t,3H),1.30(d,3H)。
[α]D 20 ＝－90.7°,c＝0.370，乙腈
實施例82 (＋)－3－[2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]－丙酸第三－丁酯
冷卻2.548克(7.57毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶和1.70克(8.32毫莫耳)(＋)－3－[(1S )－2－羥基－1－甲基乙氧基]丙酸第三－丁酯於8毫升DMF中之懸浮液至0℃並分批添加272毫克(6.81毫莫耳，60%)氫化鈉，歷時30分鐘。然後添加0.5毫升絕對THF並在添加少許乙酸之前，在0℃下攪拌混合物10分鐘，然後將混合物添加至水中。以二氯甲烷萃取水相3次。合併有機相，通過硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。粗產物可藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯10：1→8：1)或製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)予以純化。獲得2.27克(理論值之59.5%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.27分鐘；m/z ＝505(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.60(s,1H),7.54(d,2H),7.45－7.39(m,5H),7.03(d,2H),4.38－4.32(m,2H),3.81(s,3H),3.65－3.59(m,1H),3.50－3.40(m,2H),2.28(t,2H),1.35(s,9H),1.00(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋22.4°,c＝0.515，氯仿
實施例83 (＋)－3－{[(2S )－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]氧基}丙酸
溶解3.17克(6.28毫莫耳)(＋)－3－[－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]丙酸第三－丁酯於21毫升二氯甲烷中，及在室溫下添加12.1毫升TFA。在室溫下攪拌反應混合物2.5小時，然後小心地藉真空蒸發濃縮。收集殘餘物於二氯甲烷中，以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並藉真空蒸發濃縮。藉於矽膠上層析純化殘餘物(溶劑：二氯甲烷/丙酮10：1→3：1)。合併包含產物之部分及在真空下濃縮。混合形成之殘餘物與石油醚。於過濾及在高真空下乾燥，獲得1.77克(理論值之62.8%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.63分鐘；m/z ＝449(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.1(s,1H),8.60(d,2H),7.54(d,2H),7.43－7.37(m,5H),7.03(d,2H),4.38－4.30(m,2H),3.82(s,3H),3.67－3.60(m,1H),3.53－3.44(m,2H),2.31(t,2H),1.00(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋30.6°,c＝0.495，氯仿
實施例84 (＋)－3－[2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]丙酸
將1.14克(3.05毫莫耳)(2S )－1－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－2－醇和(2S )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－1－醇之混合物與1.951克(15.22毫莫耳)丙烯酸第三－丁酯和207毫克(0.609毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨一起溶解於10毫升二氯甲烷中並冷卻至0℃。添加2.5毫升50%氫氧化鈉溶液並在0℃下劇烈攪拌1小時。然後以二氯甲烷稀釋並以10%檸檬酸溶液稍微酸化。分離諸相，以二氯甲烷萃取水相1次，合併有機相，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。溶解所獲得之殘餘物於30毫升二氯甲烷中。添加7.5毫升TFA並在室溫下攪拌1小時。然後藉蒸發濃縮混合物並在高真空下乾燥殘餘物。首先，藉於矽膠上層析純化(溶劑：環己烷/乙酸乙酯1：1)，獲得1.15克位向異構物之混合物。
溶解所獲得之位向異構物之混合物(1.15克)於5毫升異己烷和5毫升乙酸乙酯之混合物中，並藉手性－相層析分離成為異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L －白胺酸－第三－丁基醯胺為底之手性矽膠相)，500毫米x 30毫米；流速：50毫升/分鐘；偵測：260奈米；注入體積：300微升；溫度：24℃；溶離液：異己烷/乙酸乙酯1：1]。依此方式獲得287毫克(理論值之25.6%)之標題化合物及255毫克(理論值之22.8%)之位向異構物(＋)－3－{[2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]氧基}丙酸(見實施例85)
[α]D 20 ＝＋50.1°,c＝0.500，甲醇LC－MS(方法8)：Rt ＝2.82分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.12(br.s,1H),8.49(s,1H),7.52(d,2H),7.39(m,5H),7.30(d,2H),4.31(m,2H),3.63－3.55(m,1H),3.53－3.38(m,2H),2.72－2.65(q,2H),2.30(t,2H),1.22(t,3H),0.93(d,3H)。
實施例85 (＋)－3－[2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]氧基}丙酸
製備法見上述實施例84。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.85分鐘；m/z ＝447(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.12(br.s,1H),8.49(s,1H),7.53(d,2H),7.39(m,5H),7.29(d,2H),5.45－5.36(m,1H),3.52－3.32(m,4H),2.72－2.65(q,2H),2.30(t,2H),1.22(t,3H),1.20(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋46.0°,c＝0.590，甲醇
出現在下表中之化合物以類似於上述合成法予以製備。位向異構物分離之詳細說明如下：實施例86及實施例87： 溶解1.00克(1.99毫莫耳)之(－)－3－{[2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}1－甲基乙氧基]丙酸(實施例86)和(－)－3－{[2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]氧基}丙酸(實施例87)之混合物於5毫升異己烷和5毫升乙酸乙酯之混合物中，並藉手性－相層析分離成為異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L －白胺酸－二環丙基甲基醯胺為底之手性矽膠相)，680毫米x 40毫米；流速：50毫升/分鐘；偵測：260奈米；注入體積：1700微升；溫度：24℃；溶離液：50%異己烷/50%乙酸乙酯。
實施例83及實施例88： 溶解7.80克(15.45毫莫耳)之(＋)－3－[2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]丙酸(實施例83)和(＋)－3－{[2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]氧基}丙酸(實施例88)之混合物於50毫升異己烷和50毫升乙酸乙酯之混合物中，並藉手性－相層析分離成為異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L －白胺酸－1－薄荷腦基醯胺為底之手性矽膠相)，250毫米x 30毫米；流速：50毫升/分鐘；偵測：260奈米；注入體積：400微升；溫度：24℃；溶離液：50%異己烷/50%乙酸乙酯。
實施例83亦可以另一方式予以製備(關於說明見上述)。
實施例89及實施例90： 溶解250毫克(0.56毫莫耳)之(－)－3－{[2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]丙酸(實施例89)和(－)－3－{[2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]氧基}丙酸(實施例90)之混合物於2毫升異己烷和2毫升乙酸乙酯之混合物中，並藉手性－相層析分離成為異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L －白胺酸－二環丙基甲基醯胺為底之手性矽膠相)，680毫米x 40毫米；流速：50毫升/分鐘；偵測：260奈米；注入體積：4000微升；溫度：24℃；溶離液：t＝0分鐘60%異己烷/40%乙酸乙酯→t＝13分鐘45%異己烷/55%乙酸乙酯。
實施例91： (＋/－)－4－[(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基)(甲基)－胺基]丁酸甲酯
將25毫克(0.064毫莫耳)(＋/－)－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基丙烷－1－胺和13毫克(0.128毫莫耳)三乙胺放入250微升二氯甲烷中。添加23.2毫克(0.128毫莫耳)4－溴丁酸甲酯並在室溫下攪拌過夜。再添加相同量之三乙胺及4－溴丁酸甲酯並在室溫下攪拌又24小時。然後藉蒸發濃縮並藉於矽膠上之厚層層析(溶劑：二氯甲烷/甲醇95：5)純化殘餘物。以二氯甲烷/甲醇9：1萃取含產物區。獲得22.4毫克目標化合物作為粗產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝1.84分鐘；m/z ＝490(M＋H)＋
實施例92： (＋/－)－4－[(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基)(甲基)－胺基]丁酸
將20毫克(0.027毫莫耳)(＋/－)－4－[(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基)(甲基)－胺基]丁酸甲酯放入0.8毫升THF中。添加0.27毫升(0.27毫莫耳)1 N氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌過夜。然後藉蒸發濃縮並藉於矽膠上之厚層層析(溶劑：二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物。以二氯甲烷/甲醇7：3萃取產物區。獲得8.5毫克(理論值之66.3%)目標化合物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝1.70分鐘；m/z ＝476(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.52(m,2H),7.43－7.35(m,5H),7.02(d,2H),5.57－5.48(m,1H),3.81(s,3H),3.6－3.4(br.s,2H),2.36－2.25(br.s,2H),2.14－2.06(m,5H),1.57－1.45(m,2H),1.22(d,3H)。
實施例93 3－[2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}－1－甲基乙氧基]丙酸
將100毫克(0.27毫莫耳)(＋)－1－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丙－2－醇與170毫克(1.33毫莫耳)丙烯酸第三－丁酯和18.1毫克(0.053毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨放入2毫升二氯甲烷中並冷卻至0℃。然後添加250微升50%氫氧化鈉溶液並在0℃下劇烈攪拌混合物1小時。使回到室溫並在室溫下持續攪拌過夜。然後以二氯甲烷及水稀釋。以10%檸檬酸溶液酸化並分離諸相。以二氯甲烷再萃取水相1次。合併有機相，以飽和氯化鈉溶液清洗1次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。溶解所獲得之殘餘物於2.5毫升二氯甲烷中，添加600微升三氟乙酸並在室溫下攪拌又2小時。然後藉蒸發濃縮並藉於矽膠厚層板上層析2次(溶劑：二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物。以二氯甲烷/甲醇9：1萃取產物區。於蒸發濃縮及乾燥後，獲得38毫克(理論值之42.8%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.41分鐘；m/z ＝448(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.32(s,1H),7.44(m,4H),7.38－7.30(m,3H),7.13(d,2H),5.18(t,1H),3.84(s,3H),3.66－3.45(m,3H),3.39－3.15(m,2H),2.26(m,2H),1.01(d,3H)。
實施例94 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2,2－二甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯
將300毫克(0.742毫莫耳)3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2,2－二甲基丙－1－醇與723毫克(3.71毫莫耳)溴乙酸第三－丁酯和50毫克(0.148毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨放入6毫升二氯甲烷中。冷卻至0℃。然後添加750微升50%氫氧化鈉溶液並在0℃下劇烈攪拌數分鐘。劇烈攪拌，使回到室溫並持續攪拌過夜。然後以二氯甲烷及以10%檸檬酸溶液稍微酸化。分離諸相並以二氯甲烷萃取水相1次。合併有機相及以飽和氯化鈉溶液清洗1次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物。獲得295毫克(理論值之76.7%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.33分鐘；m/z ＝419(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.51(s,1H),7.61(m,2H),7.49(d,2H),7.30(m,3H),6.98(d,2H),4.21(s,2H),3.87(s,3H),3.77(s,2H),3.02(s,2H),1.44(s,9H),0.82(s,6H)。
實施例95 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2,2－二甲基丙氧基)乙酸
將280毫克(0.54毫莫耳)(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2,2－二甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯放入8毫升二氯甲烷中。添加2毫升三氟乙酸並在室溫下攪拌1小時。然後藉蒸發濃縮並混合殘餘物與石油醚。以抽吸在玻璃棉上過濾固體並在真空下乾燥。獲得220毫克(理論值之88.1%)目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.03分鐘；m/z ＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.56(s,1H),7.54(d,2H),7.42－7.35(m,5H),7.02(d,2H),4.12(s,2H),3.86(s,2H),3.81(s,3H),3.01(s,2H),0.72(s,6H)。
實施例96 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙氧基)乙酸
將200毫克(0.53毫莫耳)3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－1－醇與518毫克(2.66毫莫耳)溴乙酸第三－丁酯和36毫克(0.106毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨放入5毫升二氯甲烷中並冷卻至0℃。添加1.0毫升50%氫氧化鈉溶液並在0℃下劇烈攪拌。使回到室溫並持續劇烈攪拌過夜。然後以二氯甲烷和水稀釋，以10%檸檬酸溶液酸化並分離諸相。以二氯甲烷再萃取水相1次。合併有機相，以飽和氯化鈉溶液清洗1次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。溶解殘餘物於5毫升二氯甲烷中。添加1.25毫升TFA並在室溫下攪拌2小時。然後藉蒸發濃縮並在高真空下乾燥。於矽膠厚層板上層析(溶劑：二氯甲烷/甲醇95：5)純化殘餘物。以二氯甲烷/甲醇9：1萃取產物區。獲得50毫克(理論值之23.0%)目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝3.68分鐘；m/z ＝435(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝12.58(br.s,1H),8.59(s,1H),7.54(d,2H),7.42－7.35(m,5H),7.02(d,2H),4.43(t,2H),3.82(s,3H),3.39－3.31(m,4H),1.84－1.78(m,2H)。
實施例97 (－)－4－[2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}－1－甲基乙氧基]丁酸
將110毫克(0.29毫莫耳)(＋)－1－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}丙－2－醇與327毫克(1.47毫莫耳)4－溴丁酸第三－丁酯和20毫克(0.059毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨放入2毫升二氯甲烷中並冷卻至0℃。然後添加500微升50%氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌2天。再一次，添加相同量之4－溴丁酸第三－丁酯、四－正丁基硫酸氫銨和50%氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌又24小時。然後在迴流下加熱24小時。使其冷卻並以二氯甲烷及水稀釋。以10%檸檬酸溶液酸化並分離諸相。以二氯甲烷再萃取水相1次。合併有機相，以飽和氯化鈉溶液清洗1次，通過硫酸鎂乾燥並藉蒸發濃縮。藉製備性HPLC純化殘餘物。溶解所獲得之產物(30毫克)於1毫升二氯甲烷中。添加250微升三氟乙酸並在室溫下攪拌過夜。然後藉蒸發濃縮並於矽膠厚層板上層析(溶劑：二氯甲烷/甲醇95：5)純化殘餘物。以二氯甲烷/甲醇9：1萃取產物區。獲得25毫克(理論值之21.2%)目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝3.64分鐘；m/z ＝462(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.39(s,1H),7.51(m,2H),7.41(d,2H),7.26(m,3H),7.06(d,2H),5.12(t,1H),3.89(s,3H),3.77－3.70(m,1H),3.55－3.47(m,1H),3.42－3.38(m,1H),3.28－3.20(m,2H),2.31(t,2H),1.76－1.67(m,2H),1.09(d,3H)。
[α]D 20 ＝－20.0°,c＝0.077，乙腈
實施例98 3－{[(1R ,2R )－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}1－甲基丙基]－氧基}丙酸第三－丁酯
添加157毫克(1.37毫莫耳)第三－丁酸鉀至535毫克(1.37毫莫耳)(2R ,3R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁－2－醇於5毫升THF中。於室溫下攪拌15分鐘後，添加1.0毫升(878毫克，6.65毫莫耳)第三－丁基丙烯酸酯。於3小時後，添加10毫升水並藉真空蒸發濃縮反應混合物。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得346毫克(理論值之47%)之期望產物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.83分鐘；m/z ＝519(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.56(s,1H),7.55(d,2H),7.40－7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.29(dt,1H),3.81(s,3H),3.63－3.40(m,3H),2.26(t,2H),1.33(s,9H),1.15(d,3H),0.88(d,3H)。
實施例99 4－{[(2R )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基](甲基)胺基}－丁酸甲酯
添加797毫克(5.77毫莫耳)碳酸鉀至1000毫克(2.31毫莫耳)(2R )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－N －甲基丙烷－1－甲酸銨於20毫升THF中之溶液中。於添加0.35毫升(501毫克，2.77毫莫耳)4－溴丁酸甲酯和34毫克(0.09毫莫耳)碘化四－正丁基銨之後，在80℃下攪拌反應混合物16小時。於冷卻至室溫之後，過濾掉無機鹽及以THF清洗。藉真空蒸發濃縮濾物。收集殘餘物於乙腈中並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈/氨水)純化。獲得308毫克(純度73%，理論值之20%)之期望產物。GC－MS(方法8)：Rt ＝1.91分鐘；m/z＝488(M＋H)＋
實施例100 (6R )－6－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯
伴隨冰冷卻地添加87毫克(2.16毫莫耳)氫化鈉(於礦物油中之60%分散液)至350毫克(1.73毫莫耳)(6R )－6－羥基庚酸第三－丁酯於5毫升THF中之溶液中。於伴隨冰冷卻地攪拌10分鐘之後，添加644毫克(1.82毫莫耳)4－氯－6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶於5毫升THF中之溶液和32毫克(0.09毫莫耳)碘化四－正丁基銨。在室溫下攪拌反應混合物48小時。於添加水和乙酸乙酯之後，以1 N氫氯酸清洗分離之有機相並藉真空蒸發濃縮。收集殘餘物於乙腈/DMSO中並藉製備性RP－HPLC純化(梯度：水/乙腈)。獲得425毫克(理論值之47%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.37分鐘；m/z ＝521(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.60(s,1H),7.55－7.50(m,2H),7.34－7.28(m,4H),6.93－6.91(m,2H),5.41－5.34(m,1H),3.77(s,3H),2.10(t,2H),1.60－1.55(m,2H),1.46－1.39(m,2H),1.34(s,9H),1.28(d,3H),1.25－1.15(m,2H)。
實施例101 4－{[(2S )－2－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]－(甲基)胺基}丁酸第三－丁酯
伴隨冰冷卻地添加22毫克(0.54毫莫耳)氫化鈉(於礦物油中之60%分散液)至100毫克(0.43毫莫耳)4－{[(2S )－2－羥基丙基](甲基)胺基丁酸第三－丁酯於1毫升THF中之溶液中。於伴隨冰冷卻地攪拌10分鐘之後，添加161毫克(0.45毫莫耳)4－氯－6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶於2毫升THF中之溶液和8毫克(0.02毫莫耳)碘化四－正丁基銨。在室溫下攪拌反應混合物16小時。於添加水和乙酸乙酯之後，以1 N氫氯酸清洗分離之有機相並藉真空蒸發濃縮。收集殘餘物於乙腈/DMSO中並藉製備性RP－HPLC純化(梯度：水/乙腈)。獲得114毫克(純度93%，理論值之45%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝1.90分鐘；m/z ＝550(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.60(s,1H),7.55－7.51(m,2H),7.33－7.28(m,4H),6.93－6.91(m,2H),5.59－5.51(m,1H),3.77(s,3H),2.40－2.29(m,2H),2.25－2.22(m,2H),2.08(s,3H),2.05－2.00(m,2H),1.53－1.42(m,2H),1.32(s,9H),1.27(d,3H)。
實施例102 6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯
添加49毫克(1.24毫莫耳)氫化鈉(於礦物油中之60%分散液)至200毫克(0.99毫莫耳)6－羥基庚酸第三－丁酯於5毫升THF中之溶液中。於攪拌10分鐘之後，添加407毫克(90%純度，1.04毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶於5毫升THF中之溶液和18毫克(0.05毫莫耳)碘化四－正丁基銨。在75℃下攪拌反應混合物40小時。於添加水和乙酸乙酯之後，以1 N氫氯酸清洗分離之有機相並藉真空蒸發濃縮。收集殘餘物於乙腈/DMSO中並藉製備性RP－HPLC純化(梯度：水/乙腈)。獲得104毫克(理論值之19%)期望產物(消旋物)。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.59分鐘；m/z ＝519(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.61(s,1H),7.55－7.51(m,2H),7.33－7.27(m,4H),7.20－7.18(m,2H),5.39－5.31(m,1H),2.63(q,2H),2.08(t,2H),1.60－1.50(m,2H),1.45－1.37(m,2H),1.34(s,9H),1.28(d,3H),1.24－1.16(m,5H)。
實施例103 (6R )－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯
伴隨冰冷卻地添加87毫克(2.16毫莫耳)氫化鈉(於礦物油中之60%分散液)至350毫克(1.73毫莫耳)(6R )－6－羥基庚酸第三－丁酯於5毫升THF中之溶液中。於伴隨冷卻地攪拌10分鐘之後，添加712毫克(純度90%，1.82毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶於5毫升THF中之溶液和32毫克(0.09毫莫耳)碘化四－正丁基銨。在室溫下攪拌反應混合物48小時。於添加水和乙酸乙酯之後，以1 N氫氯酸清洗分離之有機相並藉真空蒸發濃。收集殘餘物於乙腈/DMSO中並藉製備性RP－HPLC純化(梯度：水/乙腈)。獲得459毫克(理論值之51%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.51分鐘；m/z ＝519(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.61(s,1H),7.55－7.51(m,2H),7.33－7.27(m,4H),7.20－7.18(m,2H),5.39－5.31(m,1H),2.63(q,2H),2.08(t,2H),1.60－1.50(m,2H),1.45－1.37(m,2H),1.34(s,9H),1.28(d,3H),1.24－1.16(m,5H)。
實施例104 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丁氧基)乙酸第三－丁酯
添加4.8毫升11.25 N氫氧化鈉溶液至2.19克(5.41毫莫耳)4－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－戊－2－醇於20毫升甲苯中之溶液中。於添加184毫克(0.54毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及2.11克(10.83毫莫耳)溴乙酸第三－丁酯之後，在70℃下攪拌反應混合物15小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7。以每次50毫升二氯甲烷萃取3次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。收集殘餘物於乙酸乙酯中並藉在矽膠上之瞬間層析純化(溶劑：乙酸乙酯/甲醇1：0，5：1)。獲得0.08克(純度92%，理論值之3%)之期望產物，為一種非鏡像異構物之消旋混合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.33分鐘；m/z ＝519(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：[於中括弧中為較少的立體異構物]δ ＝8.57(s,1H),[8.56,s,1H],7.55－7.51(m,2H),7.43－7.37(m,5H),7.04－7.01(m,2H),5.54－5.46(m,1H),[5.39－5.30,m,1H],3.83－3.81(m,5H),3.42－3.36(m,1H),1.87－1.80(m,1H),1.56－1.49(m,1H),1.39(s,9H),[1.34,d,3H],1.27(d,3H),1.00(d,3H),[0.89,d,3H]。
實施例105 [2－({[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}甲基)－3,3－二甲基丁氧基]－乙酸第三－丁酯
添加0.5毫升11.25 N氫氧化鈉溶液至265毫克(0.62毫莫耳)2－({[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}甲基)－3,3－二甲基丁－1－醇於10毫升甲苯中之溶液中。於添加21毫克(0.06毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及240毫克(1.23毫莫耳)2－溴乙酸第三－丁酯之後，在70℃下攪拌反應混合物16小時。於冷卻至室溫之後，以1 N氫氯酸中和及以乙酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉溶液清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得170毫克(理論值之51%)期望產物(消旋物)。
LC－MS(方法9)：Rt ＝5.34分鐘；m/z ＝545(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.60(s,1H),7.53－7.51(m,2H),7.39－7.36(m,5H),7.31－7.29(m,2H),4.54－4.45(m,2H),3.83(dd,2H),3.30(s,2H),2.69(q,2H),1.55－1.49(m,1H),1.39(s,9H),1.24(t,3H),0.73(s,9H)。
實施例106 3－(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙氧基)丙酸第三－丁酯
添加2.2毫升45%氫氧化鈉溶液至900毫克(2.31毫莫耳)3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丁－2－醇、1477毫克(11.53毫莫耳)丙烯酸第三－丁酯及157毫克(0.46毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨於10毫升二氯甲烷中之混合物中，並在此溫度下攪拌1小時。於在室溫下又16小時之後，過濾反應混合物，並藉真空蒸發濃縮濾物。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化粗產物。獲得690毫克(理論值之57%)期望產物，為(R,S/S,R )消旋物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.82分鐘；m/z ＝519(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.53－7.50(m,2H),7.42－7.36(m,5H),7.03－6.99(m,2H),5.43－5.37(m,1H),3.81(s,3H),3.49－3.45(m,1H),3.41(t,2H),2.24(t,2H),1.31(s,9H),1.19(d,3H),0.88(d,3H)。
實施例107 6－({5－(4－甲氧基苯基)－6－[2－(三氟甲基)苯基]呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基}胺基)己酸甲酯
添加0.5毫升2 M碳酸鉀水溶液至224毫克(0.50毫莫耳)6－{[6－溴－5(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和29毫克(0.03毫莫耳)四(三苯基膦)鈀(0)於2.5毫升1,2－二甲氧基乙烷中之混合物中。接著，添加119毫克(0.63毫莫耳)(2－三氟甲基)苯基硼酸並於迴流下攪拌混合物15小時。過濾反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得118毫克(理論值之46%)之期望產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.74分鐘；m/z＝514(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.36(s,1H),7.89(dd,1H),7.69－7.63(m,2H),7.44(dd,1H),7.23(d,2H),6.98(d,2H),5.50(t,NH),3.76(s,3H),3.57(s,3H),3.41(q,2H),2.29(t,2H),1.55－1.44(m,4H),1.28－1.19(m,2H)。
實施例108 6－{[6－(2－氯苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加229毫克(1.08毫莫耳)磷酸鉀至220毫克(0.49毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和17毫克(0.03毫莫耳)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)於2.2毫升甲苯中之混合物中。接著，添加176毫克(0.74毫莫耳)(2－氯苯基)硼酸納可林(pinacol)酯並於80℃下攪拌混合物15小時。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化反應混合物。獲得101毫克(理論值之42%)之期望產物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.81分鐘；m/z＝481(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.36(s,1H),7.58(dd,1H),7.50－7.44(m,2H),7.36(dd,1H),7.24(d,2H),6.98(d,2H),5.54(t,NH),3.77(s,3H),3.58(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),1.55－1.45(m,4H),1.27－1.19(m,2H)。
實施例109 6－{[6－(2,6－二氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
溶解150毫克(0.34毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和106毫克(0.70毫莫耳)(2,6－二氟苯基)硼酸於3.5毫升甲苯及1.0毫升甲醇中並添加0.34毫升2 M碳酸鈉水溶液和25毫克(0.03毫莫耳)氯化1,1’－雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)。接著，在70℃下攪拌15小時。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化反應混合物。獲得13毫克(理論值之8%)之期望產物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.72分鐘；m/z＝482(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.37(s,1H),7.63－7.57(m,1H),7.26－7.10(m,4H),6.98(d,2H),5.65(t,NH),3.78(s,3H),3.57(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),1.55－1.47(m,4H),1.28－1.24(m,2H)。
實施例110 6－{[6－(2－甲氧基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加0.45毫升2 M碳酸鈉水溶液至200毫克(0.45毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和16毫克(0.02毫莫耳)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)於10毫升二甲氧亞碸中之混合物中。接著，添加85毫克(0.56毫莫耳)(2－甲氧基苯基)硼酸並於80℃下攪拌混合物15小時。過濾反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得63毫克(理論值之42%)之期望產物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.72分鐘；m/z＝476(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.32(s,1H),7.42(dd,1H),7.30(dd,1H),7.23(d,2H),7.05(d,1H),7.00－6.94(m,3H),5.37(t,NH),3.78(s,3H),3.58(s,3H),3.54(s,3H),3.41(q,2H),2.28(t,2H),1.54－1.43(m,4H),1.26－1.18(m,2H)。
實施例111 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－乙烯基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加0.5毫升2 M碳酸鉀水溶液至224毫克(0.50毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和29毫克(0.03毫莫耳)四(三苯基膦)鈀(0)於2.5毫升1,2－二甲氧基乙烷中之混合物中。接著，添加92毫克(0.63毫莫耳)(2－乙烯基苯基)硼酸並於迴流下攪拌混合物15小時。過濾反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得82毫克(理論值之35%)之期望產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.77分鐘；m/z＝472(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.35(s,1H),7.70(d,1H),7.46－7.42(m,1H),7.30(d,2H),7.23(d,2H),6.97(d,2H),6.61(dd,1H),5.72(d,1H),5.48(t,NH),5.17(d,1H),3.76(s,3H),3.58(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),1.55－1.46(m,4H),1.27－1.22(m,2H)。
實施例112 6－{[6－(2－乙基苯基)－5－(4甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加0.50毫升2 M碳酸鈉水溶液至224毫克(0.50毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和18毫克(0.03毫莫耳)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)於11.2毫升DMSO中之混合物中。接著，添加187毫克(1.25毫莫耳)(2－乙基苯基)硼酸並於80℃下攪拌混合物15小時。過濾反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得69毫克(理論值之29%)之期望產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.83分鐘；m/z＝474(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.33(s,1H),7.39－7.31(m,2H),7.26－7.17(m,4H),6.98(d,2H),5.42(t,NH),3.76(s,3H),3.58(s,3H),3.41(q,2H),2.49(q,2H),2.29(t,2H),1.55－1.44(m,4H),1.27－1.19(m,2H),1.00(t,3H)。
實施例113 6－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加0.22毫升2 M碳酸鈉水溶液至100毫克(0.22毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和8毫克(0.01毫莫耳)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)於5.0毫升DMSO中之混合物中。接著，添加39毫克(0.28毫莫耳)(2－氟苯基)硼酸並於80℃下攪拌混合物15小時。過濾反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得69毫克(理論值之29%)之期望產物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.82分鐘；m/z＝464(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.35(s,1H),7.48－7.41(m,2H),7.31(d,2H),7.26－7.21(m,2H),7.03(d,2H),5.43(t,NH),3.80(s,3H),3.58(s,3H),3.41(q,2H),2.29(t,2H),1.54－1.42(m,4H),1.22－1.18(m,2H)。
實施例114 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－甲基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加0.50毫升2 M碳酸鈉水溶液至224毫克(0.50毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和29毫克(0.03毫莫耳)四(三苯基膦)鈀(0)於2.5毫升1,2－二甲氧基乙烷中之混合物中。接著，添加85毫克(0.63毫莫耳)(2－甲基苯基)硼酸並於迴流下攪拌混合物15小時。過濾反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得68毫克(理論值之30%)之期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.97分鐘；m/z＝460(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.32(s,1H),7.34－7.14(m,6H),6.98(d,2H),5.44(t,NH),3.77(s,3H),3.57(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),2.10(s,3H),1.55－1.44(m,4H),1.27－1.19(m,2H)。
實施例115 6－{[6－(2－氟－6－甲氧基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
溶解150毫克(0.34毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯和142毫克(0.84毫莫耳)(2－氟－6－甲氧基苯基)硼酸於2.0毫升1,2－二甲氧基乙烷中並添加0.34毫升2 M碳酸鈉水溶液和24毫克(0.03毫莫耳)1,1'－雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)。接著在80℃下攪拌15小時。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化反應混合物。獲得56毫克(理論值之34%)之期望產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.57分鐘；m/z＝494(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.33(s,1H),7.48(dd,1H),7.20(d,2H),6.98－6.94(m,3H),6.86(dd,1H),5.55(t,NH),3.76(s,3H),3.67(s,3H),3.57(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),1.55－1.45(m,4H),1.28－1.21(m,2H)。
實施例116 6－({5－(4－甲氧基苯基)－6－[2－(三氟甲基)苯基]呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基}胺基)己酸
溶解85毫克(0.17毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－[2－(三氟甲基)苯基]呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於2.5毫升二氧陸圜中並添加0.5毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌16小時，然後添加0.5毫升1 N氫氯酸及6毫升乙酸乙酯。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉蒸發濃縮。獲得68毫克(理論值之82%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.38分鐘；m/z＝514(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝11.98(s,1H),8.35(s,1H),7.89(dd,1H),7.69－7.63(m,2H),7.44(dd,1H),7.23(d,2H),6.98(d,2H),5.50(t,NH),3.76(s,3H),3.42(q,2H),2.19(t,2H),1.52－1.44(m,4H),1.27－1.20(m,2H)。
實施例117 6－{[6－(2－氯苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
溶解65毫克(0.14毫莫耳)6－{[6－(2－氯苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於2.5毫升二氧陸圜中並添加0.5毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌16小時，然後添加0.5毫升1 N氫氯酸及6毫升乙酸乙酯。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉蒸發濃縮。獲得44毫克(理論值之70%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.34分鐘；m/z＝467(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.00(s,1H),8.36(s,1H),7.56(d,1H),7.49－7.44(m,2H),7.39－7.35(m,1H),7.24(d,2H),6.99(d,2H),5.55(t,NH),3.77(s,3H),3.42(q,2H),2.20(t,2H),1.53－1.45(m,4H),1.27－1.20(m,2H)。
實施例118 6－{[6－(2－甲氧基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
溶解55毫克(0.12毫莫耳)6－{[6－(2－甲氧基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於2.5毫升二氧陸圜中並添加0.5毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌16小時，然後添加0.5毫升1 N氫氯酸及6毫升乙酸乙酯。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉蒸發濃縮。獲得42毫克(理論值之77%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.25分鐘；m/z＝462(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.00(s,1H),8.32(s,1H),7.42－7.37(m,1H),7.29(dd,1H),7.23(d,2H),7.05(d,1H),6.99(d,2H),6.97－6.93(m,1H),5.37(t,NH),3.77(s,3H),3.41(q,2H),2.20(t,2H),1.53－1.43(m,4H),1.27－1.20(m,2H)。
實施例119 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－乙烯基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
標題化合物係於6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－乙烯基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯(實施例111)之合成中以副產物被形成且係藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)予以分離。獲得36毫克(理論值之16%)之標題化合物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.58分鐘；m/z＝458(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.33(s,1H),7.69(d,1H),7.45－7.40(m,1H),7.31－7.26(m,2H),7.22(d,2H),6.98(d,2H),6.61(dd,1H),5.70(d,1H),5.41(t,NH),5.15(d,1H),3.76(s,3H),3.41(q,2H),1.90(t,2H),1.48－1.36(m,4H),1.22－1.15(m,2H)。
實施例120 6－{[6－(2－乙基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
溶解45毫克(0.10毫莫耳)6－{[6－(2－乙基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於2.0毫升二氧陸圜中並添加0.5毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌16小時，然後添加0.5毫升1 N氫氯酸及5毫升乙酸乙酯。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉蒸發濃縮。獲得38毫克(理論值之87%)之目標化合物。
LC－MS(方法10)：Rt ＝2.58分鐘；m/z＝460(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.00(br.s,1H),8.33(s,1H),7.39－7.31(m,2H),7.26－7.16(m,4H),6.98(d,2H),5.43(t,NH),3.76(s,3H),3.41(q,2H),2.49(q,2H),2.19(t,2H),1.52－1.45(m,4H),1.28－1.16(m,2H),1.00(t,3H)。
實施例121 6－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
溶解25毫克(0.05毫莫耳)6－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於1.0毫升二氧陸圜中並添加0.16毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌16小時，然後添加0.17毫升1 N氫氯酸，然後是2毫升水遺5毫升乙酸乙酯。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉蒸發濃縮。獲得23毫克(理論值之92%)之目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.52分鐘；m/z＝450(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.01(br.s,1H),8.35(s,1H),7.49－7.42(m,2H),7.31(d,2H),7.26－7.21(m,2H),7.03(d,2H),5.41(t,NH),3.80(s,3H),3.41(q,2H),2.29(t,2H),1.51－1.42(m,4H),1.27－1.18(m,2H)。
實施例122 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－甲基苯基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
溶解65毫克(0.14毫莫耳)6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－甲基苯基)－呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於2.5毫升二氧陸圜中並添加0.50毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌16小時，然後添加0.50毫升1 N氫氯酸，然後是6毫升乙酸乙酯。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉蒸發濃縮。獲得53毫克(理論值之82%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.35分鐘；m/z＝446(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.00(br.s,1H),8.34(s,1H),7.34－7.16(m,6H),6.98(d,2H),5.45(t,NH),3.77(s,3H),3.42(q,2H),2.29(t,2H),2.10(s,3H),1.50－1.45(m,4H),1.28－1.20(m,2H)。
實施例123 6－{[6－(2－氟－6－甲氧基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}－己酸
溶解42毫克(0.09毫莫耳)6－{[6－(2－氟－6－甲氧基苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於1.0毫升二氧陸圜中並添加0.26毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌16小時，然後添加0.26毫升1 N氫氯酸，然後是2毫升水及5毫升二氯甲烷。分離有機相，通過硫酸鈉乾燥，過濾及藉蒸發濃縮。獲得39毫克(理論值之96%)之目標化合物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.22分鐘；m/z＝480(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝11.99(s,1H),8.33(s,1H),7.48(dd,1H),7.20(d,2H),6.98－6.94(m,3H),6.85(dd,1H),5.55(t,NH),3.76(s,3H),3.68(s,3H),3.42(q,2H),2.19(t,2H),1.53－1.45(m,4H),1.29－1.21(m,2H)。
實施例124 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯
在70℃下，添加1.14毫升12.5 N氫氧化鈉溶液至500毫克(1.28毫莫耳)3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙－1－醇於10毫升甲苯中之溶液中。於添加44毫克(0.13毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及500毫克(2.56毫莫耳)溴乙酸第三－丁酯之後，在70℃下攪拌反應混合物20小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7並以每次50毫升二氯甲烷萃取3次。以飽和氯化鈉溶液清洗合併之有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥，過濾，及藉真空蒸發濃縮。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化粗產物。獲得298毫克(理論值之46%)之期望產物，為消旋物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.41分鐘；m/z ＝505(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.58(s,1H),7.54(dd,2H),7.51－7.37(m,5H),7.03(d,2H),4.35－4.26(m,2H),3.85(s,2H),3.82(s,3H),3.19(d,2H),2.02－1.97(m,1H),1.39(s,9H),0.76(d,3H)。
實施例125 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯(鏡像異構物1)
藉製備性手性－相HPLC分離298毫克(0.59毫莫耳)rac.－(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯成為鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IA，250毫米x 20毫米；流速：15毫升/分鐘；偵測：220奈米；溫度：30℃；溶離液：50%異己烷/50%第三－丁基甲醚]。依此方式，獲得51毫克(理論值之17%)鏡像異構物1。
HPLC：Rt ＝7.46分鐘[管柱物質如上，250毫米x 4.6毫米；流速：1毫升/分鐘；溶離液：50%異己烷/50%第三－丁基甲醚；溫度：25℃]LC－MS(方法2)：Rt ＝3.41分鐘；m/z ＝505(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.58(s,1H),7.55－7.54(m,2H),7.42－7.38(m,5H),7.04－7.03(m,2H),4.35－4.27(m,2H),3.83(s,3H),1.39(s,9H),0.77(d,3H)。
實施例126 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯(鏡像異構物2)
藉製備性手性－相HPLC分離298毫克(0.59毫莫耳)rac.－(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯成為鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak IA，250毫米x 20毫米；流速：15毫升/分鐘；偵測：220奈米；溫度：30℃；溶離液：50%異己烷/50%第三－丁基甲醚]。依此方式，獲得56毫克(理論值之19%)鏡像異構物2。
HPLC：Rt ＝7.94分鐘[管柱物質如上，250毫米x 4.6毫米；流速：1毫升/分鐘；溶離液：50%異己烷/50%第三－丁基甲醚；溫度：25℃]LC－MS(方法8)：Rt ＝3.36分鐘；m/z ＝505(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.58(s,1H),7.55－7.54(m,2H),7.42－7.38(m,5H),7.04－7.03(m,2H),4.35－4.27(m,2H),3.83(s,3H),1.39(s,9H),0.77(d,3H)。
實施例127 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸
溶解70毫克(0.14毫莫耳)rac.－(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯於2.0毫升4 N於二氧陸圜中之氯化氫中，並在室溫下攪拌16小時。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得48毫克(理論值之76%)期望產物，為消旋物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝3.86分鐘；m/z ＝449(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.64(br.s,1H),8.58(s,1H),7.55(d,2H),7.41－7.36(m,5H),7.03(d,2H),4.35－4.27(m,2H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.19(d,2H),2.01－1.97(m,1H),0.76(d,3H)。
實施例128 (＋)－(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸(鏡像異構物1)
溶解41毫克(0.08毫莫耳)(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯(鏡像異構物1)於0.5毫升二氧陸圜中，添加0.2毫升4 N於二氧陸圜中之氯化氫並在室溫下攪拌48小時。然後再添加另外之0.4毫升4 N於二氧陸圜中之氯化氫於反應混合物中並在室溫下再攪拌16小時。藉於真空下蒸發濃縮反應溶液，然後藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得27毫克(理論值之74%)期望產物，為鏡像異構物1。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.67分鐘；m/z＝449(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.56－7.53(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.05－7.01(m,2H),4.41－4.37(m,1H),4.24－4.20(m,1H),3.82(s,3H),3.42(s,2H),3.21－3.14(m,2H),2.00－1.93(m,1H),0.71(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋21°，c＝0.400，氯仿
實施例129 (－)－(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸(鏡像異構物2)
溶解45毫克(0.09毫莫耳)(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙氧基)乙酸第三－丁酯(鏡像異構物2)於0.5毫升二氧陸圜中，添加0.2毫升4 N於二氧陸圜中之氯化氫並在室溫下攪拌48小時。然後再添加另外之0.4毫升4 N於二氧陸圜中之氯化氫於反應混合物中並在室溫下再攪拌16小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得21毫克(理論值之53%)期望產物，為鏡像異構物2。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.45分鐘；m/z＝449(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.56－7.53(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.05－7.01(m,2H),4.41－4.37(m,1H),4.24－4.20(m,1H),3.82(s,3H),3.42(s,2H),3.21－3.14(m,2H),2.00－1.93(m,1H),0.71(d,3H)。
實施例130 3－{[(1R ,2R )－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙基]－氧基}丙酸
添加1.2毫升4 N之於二氧陸園中之氯化氫至60毫克(0.12毫莫耳)3－{[(1R ,2R )－2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙基]氧基}丙酸第三甲酯中並於室溫下攪拌16小時。以1 N氫氧化鈉溶液調整至pH 7，以每次100毫升二氯甲烷萃取水相3次及通過硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物，過濾，及藉真空蒸發濃縮。獲得52毫克(理論值之93%)之期望產物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.83分鐘；m/z ＝519(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.57(s,1H),7.55(d,2H),7.40－7.35(m,5H),7.01(d,2H),5.35(dt,1H),3.81(s,3H),3.52－3.40(m,3H),2.26(t,2H),1.16(d,3H),0.88(d,3H)。
實施例131 6－{[6－(3－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加3毫克(0.01毫莫耳)反式－雙(二環己基胺)乙酸鈀(II)[T.Bin,J.Org.Chem. 2004,69 ,4330－4335]至100毫克(0.22毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯、47毫克(0.34毫莫耳)3－氟苯基硼酸和145毫克(0.45毫莫耳)碳酸銫於5毫升二氧陸圜中並在80℃下攪拌16小時。於添加95毫克(0.45毫莫耳)磷酸鉀、另外之47毫克(0.34毫莫耳)3－氟苯基硼酸及一匙尖量之反式－雙(二環己基胺)乙酸鈀(II)之後，在80℃下攪拌反應混合物再4小時。然後過濾反應混合物並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)直接純化。獲得57毫克(理論值之53%)期望產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.81分鐘；m/z＝464(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.34(s,1H),7.47－7.45(m,2H),7..42－7.39(m,1H),7.28－7.26(m,1H),7.19－7.15(m,4H),5.14(t,NH),3.86(s,3H),3.58(s,3H),3.38－3.30(m,2H),2.26(t,2H),1.51－1.37(m,4H),1.18－1.11(m,2H)。
實施例132 6－{[6－(3－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
添加0.5毫升1 N氫氧化鈉溶液至45毫克(0.01毫莫耳)6－{[6－(3－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於2.5毫升二氧陸圜中之溶液中，並於室溫下攪拌16小時。於添加1 N氫氯酸之後，藉真空蒸發濃縮反應溶液。混合殘餘物和二乙醚，過濾及在真空下乾燥。獲得42毫克(理論值之93%)之期望產物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝2.59分鐘；m/z＝450(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.00(br.s,1H),8.35(s,1H),7.47－7.45(m,2H),7..42－7.39(m,1H),7.28－7.26(m,1H),7.19－7.15(m,4H),5.15(t,NH),3.86(s,3H),3.39－3.34(m,2H),2.17(t,2H),1.48－1.37(m,4H),1.19－1.11(m,2H)。
實施例133 4－{[(2R )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基](甲基)胺基}－丁酸
添加0.6毫升1 N氫氧化鈉溶液至100毫克(純度73%，0.15毫莫耳)4－{[(2R )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基](甲基)胺基}丁酸甲酯於3毫升二氧陸圜中之溶液中，並於室溫下攪拌16小時。於添加0.7毫升1 N氫氯酸之後，以乙酸乙酯萃取。以乙酸乙酯再萃取水相2次多。合併有機相，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。收集油性殘餘物於乙腈中並藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化。獲得57毫克(理論值之80%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝1.88分鐘；m/z＝474(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.17(br.s,1H),8.57(s,1H),7.55－7.53(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.30－7.28(m,2H),5.50－5.42(m,1H),2.69(q,2H),2.44－2.30(m,2H),2.20(t,2H),2.06(t,2H),2.01(s,3H),1.52－1.41(m,2H),1.26－1.19(m,6H)。
實施例134 6－{[6－(4－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯
添加3毫克(0.01毫莫耳)反式－雙(二環己基胺)乙酸鈀(II)[T.Bin,J.Org.Chem. 2004,69 ,4330－4335]至100毫克(0.22毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯、47毫克(0.34毫莫耳)4－氟苯基硼酸和95毫克(0.45毫莫耳)磷酸鉀於5毫升二氧陸圜中並在80℃下攪拌21小時。於過濾固體後，藉真空蒸發濃縮濾物。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得59毫克(理論值之57%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.06分鐘；m/z＝464(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.32(s,1H),7.50－7.42(m,4H),7.26－7.20(m,2H),7.16－7.12(m,2H),5.09(t,NH),3.85(s,3H),3.58(s,3H),3.38－3.30(m,2H),2.26(t,2H),1.51－1.37(m,4H),1.18－1.11(m,2H)。
實施例135 6－{[6－(4－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸乙酯
添加3毫克(0.01毫莫耳)反式－雙(二環己基胺)乙酸鈀(II)[T.Bin,J.Org.Chem. 2004,69 ,4330－4335]至100毫克(0.22毫莫耳)6－{[6－溴－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯、37毫克(0.27毫莫耳)4－氟苯基硼酸和95毫克(0.45毫莫耳)磷酸鉀於5毫升乙醇中並在室溫下攪拌16小時，然後在80℃下攪拌3小時。於過濾固體後，藉真空蒸發濃縮濾物。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得28毫克(理論值之26%)期望產物。
LC－MS(方法5)：Rt ＝3.07分鐘；m/z＝478(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.32(s,1H),7.49－7.43(m,4H),7.25－7.20(m,2H),7.15－7.13(m,2H),5.09(t,NH),4.04(q,2H),3.85(s,3H),3.38－3.30(m,2H),2.24(t,2H),1.51－1.37(m,4H),1.18－1.11(m,5H)。
實施例136 6－{[6－(4－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸
添加1毫升1 N氫氧化鈉溶液至169毫克(0.37毫莫耳)6－{[6－(4－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}己酸甲酯於5毫升二氧陸圜中之溶液中，並於室溫下攪拌16小時。於添加3毫升1 N氫氯酸之後，藉真空蒸發濃縮反應溶液。混合殘餘物和二乙醚，過濾及在真空下乾燥。獲得165毫克(理論值之99%)之期望產物。
LC－MS(方法2)：Rt ＝2.39分鐘；m/z＝450(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝14.25－10.15(br.s,CO2 H),8.33(s,1H),7.49－7.43(m,4H),7.25－7.21(m,2H),7.15－7.13(m,2H),5.13(br.t,NH),3.85(s,3H),3.39－3.34(m,2H),2.17(t,2H),1.48－1.37(m,4H),1.19－1.11(m,2H)。
實施例137 (6R )－6－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸
溶解373毫克(0.72毫莫耳)(6R )－6－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯於4毫升4 N之於二氧陸圜中之氯化氫並在室溫下攪拌16小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得171毫克(理論值之51%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.78分鐘；m/z＝465(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝11.98(br.s,1H),8.60(s,1H),7.55－7.50(m,2H),7.33－7.28(m,4H),6.94－6.91(m,2H),5.40－5.33(m,1H),3.77(s,3H),2.14(t,2H),1.60－1.55(m,2H),1.48－1.40(m,2H),1.31－1.17(m,3H),1.28(d,3H)。
實施例138 (＋)－4－{[(2S )－2－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]－(甲基)胺基}丁酸
溶解102毫克(93%純度，0.19毫莫耳)4－{[(2S )－2－{[6－(2－氟苯基)－5－(4－甲氧基苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基](甲基)胺基}丁酸第三－丁酯於2毫升4 N之於二氧陸圜中之氯化氫並在室溫下攪拌16小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得48毫克(理論值之52%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝1.68分鐘；m/z＝494(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.11(br.s,1H),8.60(s,1H),7.55－7.50(m,2H),7.33－7.28(m,4H),6.93－6.91(m,2H),5.60－5.53(m,1H),3.77(s,3H),2.47－2.37(m,2H),2.31－2.33(m,2H),2.13－2.05(m,5H),1.54－1.46(m,2H),1.28(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋123°，c＝0.260，氯仿
實施例139 4－第三－丁氧基－N －[(2S )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]－N －甲基－4－氧丁烷－1－氯化銨
伴隨冰冷卻地添加43毫克(1.08毫莫耳)氫化鈉(於礦物油中之60%分散液)至200毫克(0.87毫莫耳)4－{[(2S )－2－羥基丙基](甲基)胺基}丁酸第三－丁酯於2毫升THF中之溶液中。於伴隨冰冷卻地攪拌10分鐘之後，添加338毫克(0.91毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶於3毫升THF中之溶液和16毫克(0.04毫莫耳)碘化四－正丁基錠。在室溫下攪拌反應混合物16小時。於添加水和乙酸乙酯之後，以1 N氫氯酸清洗分離之有機相並藉真空蒸發濃縮。收集殘餘物於乙腈/DMSO中並藉製備性RP－HPLC純化(梯度：水/乙腈)。獲得94毫克(理論值之19%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.06分鐘；m/z ＝530(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝9.77－9.55(m,NH),8.65(s,1H),7.56－7.51(m,2H),7.44－7.40(m,4H),7.35－7.32(m,2H),5.80－5.64(m,1H),3.16－2.76(m,4H),2.71(q,2H),2.66－2.59(m,2H),2.33－2.29(m,2H),2.24－2.16(m,2H),1.77－1.53(m,2H),1.38－1.33(m,12H),1.09(t,3H)。
實施例140 (＋)－4－{[(2S )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基](甲基)－胺基}丁酸
溶解93毫克(0.16毫莫耳)4－第三－丁氧基－N －[(2S )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙基]－N －甲基－4－氧丁烷－1－氯化銨於3毫升4 N之於二氧陸圜中之氯化氫中並在室溫下攪拌16小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得50毫克(理論值之64%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝1.87分鐘；m/z＝474(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.13(br.s,1H),8.57(s,1H),7.55－7.52(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.31－7.29(m,2H),5.53－5.46(m,1H),2.68(q,2H),2.50－2.42(m,2H),2.32－2.21(m,2H),2.10－2.02(m,5H),1.51－1.42(m,2H),1.26－1.24(m,6H)。
[α]D 20 ＝＋171°，c＝0.200，氯仿
實施例141 6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸
溶解80毫克(0.15毫莫耳)6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯於2毫升4 N之於二氧陸圜中之氯化氫並在室溫下攪拌16小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得12毫克(理論值之16%)期望產物，為消旋物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.06分鐘；m/z＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝11.98(br.s,1H),8.61(s,1H),7.55－7.51(m,2H),7.33－7.28(m,4H),7.21－7.19(m,2H),5.38－5.32(m,1H),2.63(q,2H),2.02(t,2H),1.57－1.52(m,2H),1.43－1.37(m,2H),1.27－1.18(m,8H)。
實施例142 (－)－(6R )－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸
溶解420毫克(0.81毫莫耳)(6R )－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸第三－丁酯於5.3毫升4 N之於二氧陸圜中之氯化氫中並在室溫下攪拌16小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得200毫克(理論值之53%)期望產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.03分鐘；m/z＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝11.97(br.s,1H),8.61(s,1H),7.56－7.50(m,2H),7.33－7.27(m,4H),7.21－7.19(m,2H),5.39－5.31(m,1H),2.63(q,2H),2.12(t,2H),1.58－1.53(m,2H),1.47－1.38(m,2H),1.28－1.18(m,8H)。
[α]D 20 ＝－62°，c＝0.390，氯仿
實施例143 (＋)－(6S )－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸
層析分離50毫克(0.11毫莫耳)rac.－6－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}庚酸成為立體異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD－H，5微米，250毫米x 20毫米；流速：20毫升/分鐘；偵測：245奈米；溫度：25℃；溶離液：93%異己烷/7%乙醇]。獲得8毫克(理論值之16%)期望之鏡像異構上純的產物。
HPLC：Rt ＝5.65分鐘[管柱：Daicel Chiralpak AD－H，5微米，250毫米x 4毫米；流速：1毫升/分鐘；偵測：245奈米；溫度：25℃；溶離液：85%異己烷/15%乙醇]
1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝11.97(br.s,1H),8.61(s,1H),7.56－7.50(m,2H),7.33－7.28(m,4H),7.21－7.19(m,2H),5.39－5.31(m,1H),2.63(q,2H),2.12(t,2H),1.58－1.53(m,2H),1.47－1.39(m,2H),1.28－1.18(m,8H)。
[α]D 20 ＝＋50°，c＝0.235，氯仿
實施例144 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丁氧基)乙酸
添加4.8毫升11.25 N氫氧化鈉溶液至2.19克(5.41毫莫耳)4－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}甲基)戊－2－醇於20毫升甲苯中之溶液中。於添加184毫克(0.54毫莫耳)四－正丁基硫酸氫銨及2.11克(10.83毫莫耳)溴乙酸第三－丁酯之後，在70℃下攪拌反應混合物15小時。於冷卻至室溫之後，以濃縮氫氯酸調整至pH 7並以每次50毫升二氯甲烷萃取3次。以飽和氯化鈉水溶液清洗合併之有機萃取物，通過硫酸鈉乾燥及過濾。藉真空蒸發濃縮濾物。收集殘餘物於乙酸乙酯中並藉於矽膠上之瞬間層析純化(溶劑：先是乙酸乙酯，然後是乙酸乙酯/甲醇5：1)。再次藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化所獲得之產物。獲得0.29克(理論值之11%)期望產物，為非鏡像異構物之消旋混合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.76分鐘；m/z ＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：[於中括號中為較少的立體異構物]δ ＝12.49(br.s,1H),8.57(s,1H),[8.55,s,1H],7.55－7.52(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.04－6.99(m,2H),5.53－5.46(m,1H),[5.41－5.34,m,1H],3.88(d,2H),3.82(s,3H),3.47－3.39(m,1H),1.89－1.82(m,1H),1.55－1.48(m,1H),1.28(d,3H),1.00(d,3H)。
實施例145 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丁氧基)乙酸(鏡像異構物1)
層析分離280毫克(0.61毫莫耳)(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基－丁氧基)乙酸成為立體異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L－白胺酸－二環丙基甲基醯胺為底之手性矽膠相)，670毫米x 40毫米；流速：80毫升/分鐘；偵測：260奈米；溫度：24℃；溶離液：60%異己烷/40%乙酸乙酯]。獲得108毫克(理論值之39%)之非鏡像異構上純的鏡像異構物1。
HPLC：Rt ＝3.40分鐘[管柱物質如上，250毫米x 4.6毫米；流速：2毫升/分鐘；溶離液：50%異己烷/50%乙酸乙酯；溫度：25℃]LC－MS(方法9)：Rt ＝3.79分鐘；m/z ＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.50(br.s,1H),8.57(s,1H),7.55－7.52(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.03－7.00(m,2H),5.53－5.45(m,1H),3.88(d,2H),3.81(s,3H),3.47－3.39(m,1H),1.88－1.81(m,1H),1.55－1.48(m,1H),1.28(d,3H),1.00(d,3H)。
實施例146 (3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丁氧基)乙酸(鏡像異構物2)
層析分離280毫克(0.61毫莫耳)(3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基－丁氧基)乙酸成為立體異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L－白胺酸－二環丙基甲基醯胺為底之手性矽膠相)，670毫米x 40毫米；流速：80毫升/分鐘；偵測：260奈米；溫度：24℃；溶離液：60%異己烷/40%乙酸乙酯]。獲得116毫克(理論值之41%)之非鏡像異構上純的鏡像異構物2。
HPLC：Rt ＝3.80分鐘[管柱物質如上，250毫米x 4.6毫米；流速：2毫升/分鐘；溶離液：50%異己烷/50%乙酸乙酯；溫度：25℃]LC－MS(方法9)：Rt ＝3.78分鐘；m/z ＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.50(br.s,1H),8.57(s,1H),7.55－7.52(m,2H),7.42－7.37(m,5H),7.03－7.00(m,2H),5.53－5.45(m,1H),3.88(d,2H),3.81(s,3H),3.47－3.39(m,1H),1.88－1.81(m,1H),1.55－1.48(m,1H),1.28(d,3H),1.00(d,3H)。
實施例147 [2－({[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}甲基)－3,3－二甲基丁氧基]乙酸
添加1.0毫升4 N之於二氧陸園中之氯化氫至155毫克(0.29毫莫耳)[2－({[5－(4－乙基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}甲基)－3,3－二甲基丁氧基]乙酸第三甲酯中並於室溫下攪拌48小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得122毫克(理論值之88%)期望產物(消旋物)。
LC－MS(方法9)：Rt ＝4.47分鐘；m/z ＝489(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.57(br.s,1H),8.59(s,1H),7.53－7.51(m,2H),7.39－7.36(m,5H),7.31－7.29(m,2H),4.53(dd,1H),4.47(dd,1H),3.88(dd,2H),3.38－3.29(m,2H),2.68(q,2H),1.54－1.49(m,1H),1.24(t,3H),0.71(s,9H)。
實施例148 3－(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙氧基)丙酸
添加4.0毫升4 N之於二氧陸園中之氯化氫至500毫克(0.96毫莫耳)3－(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙氧基)丙酸第三－丁酯中並於室溫下攪拌16小時。於藉真空下之蒸發濃縮反應溶液之後，藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化殘餘物。獲得249毫克(理論值之56%)期望產物為(R,S/S,R )消旋物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.72分鐘；m/z ＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.09(br.s,1H),8.57(s,1H),7.54－7.51(m,2H),7.42－7.36(m,5H),7.03－6.99(m,2H),5.41－5.34(m,1H),3.81(s,3H),3.50－3.41(m,3H),2.27(t,2H),1.18(d,3H),0.88(d,3H)。
實施例149 3－(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙氧基)丙酸(鏡像異構物1)
藉手性－相層析將240毫克(0.46毫莫耳)3－(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙氧基)丙酸((R,S/S,R )－消旋物)分離成為鏡像異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L －白胺酸－二環丙基甲基醯胺為底之手性矽膠相)，670毫米x 40毫米；流速：80毫升/分鐘；偵測：260奈米；溫度：24℃；溶離液：60%異己烷/40%乙酸乙酯]。獲得119毫克(理論值之50%)之鏡像異構物1。
HPLC：Rt ＝3.60分鐘[管柱物質如上，250毫米x 4.6毫米；流速：2毫升/分鐘；溶離液：50%異己烷/50%乙酸乙酯；溫度：25℃]LC－MS(方法8)：Rt ＝2.81分鐘；m/z ＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.06(br.s,1H),8.57(s,1H),7.54－7.51(m,2H),7.41－7.36(m,5H),7.03－6.99(m,2H),5.41－5.36(m,1H),3.81(s,3H),3.50－3.41(m,3H),2.27(t,2H),1.18(d,3H),0.88(d,3H)。
實施例150 3－(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙氧基)丙酸(鏡像異構物2)
藉手性－相層析將240毫克(0.46毫莫耳)3－(2－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基丙氧基)丙酸((R,S/S,R )－消旋物)分離成為鏡像異構物[管柱：以選擇劑聚(N －甲基丙烯醯基－L －白胺酸－二環丙基甲基醯胺為底之手性矽膠相)，670毫米x 40毫米；流速：80毫升/分鐘；偵測：260奈米；溫度：24℃；溶離液：60%異己烷/40%乙酸乙酯]。獲得110毫克(理論值之46%)之鏡像異構物1。
HPLC：Rt ＝4.31分鐘[管柱物質如上，250毫米x 4.6毫米；流速：2毫升/分鐘；溶離液：50%異己烷/50%乙酸乙酯；溫度：25℃]LC－MS(方法8)：Rt ＝2.80分鐘；m/z ＝463(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.06(br.s,1H),8.57(s,1H),7.54－7.51(m,2H),7.41－7.36(m,5H),7.03－6.99(m,2H),5.41－5.36(m,1H),3.81(s,3H),3.50－3.41(m,3H),2.27(t,2H),1.18(d,3H),0.88(d,3H)。
實施例151 (－)－{[(2R )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基－丙基]氧基}乙酸乙酯
冷卻397毫克(純度90%，1.01毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶和250毫克(2.5毫莫耳)(－)－{[(2S )－3－羥基－2－甲基丙基]氧基}乙酸乙酯於2.8毫升絕對THF中之溶液至0℃，並添加1.27毫升(1.27毫莫耳)之磷腈鹼P4－t－Bu(於己烷中之1 M溶液)。在添加結束時，加熱至室溫並在室溫下攪拌2.5小時，然後添加水至反應混合物中並以1 N氫氯酸中和。以二氯甲烷萃取，通過硫酸鈉乾燥有機相並於真空下濃縮。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化粗產物。合併所獲得之產物部分，藉真空蒸發濃縮並藉於矽膠上之重覆層析(梯度：環己烷/乙酸乙酯30：1→5：1)進一步純化殘餘物。獲得121.1毫克(理論值之24.3%)之目標產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝3.32分鐘；m/z ＝493(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.63(s,1H),7.58－7.51(m,2H),7.35－7.28(m,4H),7.20(d,2H),4.40(dd,1H),4.35(dd,1H),4.09(q,2H),3.99(s,2H),3.28(d,2H),2.63(q,2H),2.08(m,1H),1.20－1.14(m,6H),0.71(d,3H)。
[α]D 20 ＝－9.1°,c＝0.455，氯仿
實施例152 (－)－{[(2R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基－丙基]氧基}乙酸乙酯
冷卻359.5毫克(1.01毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶和250毫克(2.5毫莫耳)(－)－{[(2S)－3－羥基－2－甲基丙基]氧基}乙酸乙酯於2.8毫升絕對THF中之溶液至0℃，並添加1.27毫升(1.27毫莫耳)之磷腈鹼P4－t－Bu(於己烷中之1M溶液)。在添加結束時，加熱至室溫並在室溫下攪拌2.5小時，然後添加水至反應混合物中並以1 N氫氯酸中和。以二氯甲烷萃取，通過硫酸鈉乾燥有機相並於真空下濃縮。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化粗產物。獲得77.6毫克(理論值之15.5%)之目標產物。
LC－MS(方法9)：Rt ＝4.11分鐘；m/z ＝495(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.62(s,1H),7.55－7.50(m,2H),7.34－7.28(m,4H),6.94(d,2H),4.44(dd,1H),4.37(dd,1H),4.06(q,2H),4.02(s,2H),3.78(s,3H),3.32－3.28(m,2H),2.09(m,1H),1.18(t,3H),0.85(d,3H)。
[α]D 20 ＝－4.4°,c＝0.58，氯仿
實施例153 (＋)－3－{[(1S )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基－乙氧基]丙酸第三－丁酯
冷卻487.1毫克(純度90%，1.24毫莫耳)4－氯－5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶和300毫克(約1.47毫莫耳)(＋)－3－{[(1S )－2－羥基－1－甲基乙氧基]丙酸第三－丁酯於3.5毫升絕對THF中之溶液至－20℃，並添加1.13毫升(1.13毫莫耳)之磷腈鹼P4－t－Bu(於己烷中之1M溶液)。在添加結束時，緩慢加熱至室溫並在室溫下攪拌2小時，然後添加水至反應混合物中並以1 N氫氯酸中和。以二氯甲烷萃取，通過硫酸鈉乾燥有機相並於真空下濃縮。藉製備性RP－HPLC(梯度：水/乙腈)純化粗產物。獲得101.2毫克(理論值之15.6%)之目標產物。
LC－MS(方法9)：Rt ＝4.67分鐘；m/z ＝521(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.64(s,1H),7.56－7.51(m,2H),7.35－7.29(m,4H),7.20(d,2H),4.43(dd,1H),4.38(dd,1H),3.75－3.67(m,1H),3.33－3.45(m,2H),2.62(q,2H),2.29(t,2H),1.32(s,9H),1.20(t,3H),1.03(d,2H)。
[α]D 20 ＝＋19.5°,c＝0.47，氯仿
實施例154 (－)－{[(2R )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基－丙基]氧基}乙酸
溶解95.0毫克(0.19毫莫耳)(－)－{[(2R )－3－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}乙酸乙酯於1毫升THF和0.3毫升甲醇中並添加0.96毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後以1 N氫氯酸中和並以二氯甲烷萃取，藉真空蒸發濃縮有機相。於製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)之後由殘餘物分離57.1毫克(理論值之63.7%)之目標產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.98分鐘；m/z ＝465(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.62(s,1H),7.58－7.51(m,2H),7.35－7.28(m,4H),7.21(d,2H),4.45(dd,1H),4.28(dd,1H),3.45(s,2H),3.23(d,2H),2.63(q,2H),2.04(m,1H),1.20(t,3H),0.78(d,3H)。
[α]D 20 ＝－32.5°,c＝0.505，氯仿
實施例155 (－)－{[(2R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基－丙基]氧基}乙酸
溶解80.5毫克(0.16毫莫耳)(－)－{[(2R )－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－2－甲基丙基]氧基}乙酸乙酯於0.9毫升THF和0.25毫升甲醇中並添加0.81毫升1 N氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然後以1 N氫氯酸中和並以二氯甲烷萃取。藉真空蒸發濃縮有機相。於製備性RP－HPLC(梯度：乙腈/水)之後，由殘餘物分離17.2毫克(理論值之22.7%)之目標產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.73分鐘；m/z ＝467(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝8.62(s,1H),7.57－7.50(m,2H),7.35－7.28(m,4H),6.95(d,2H),4.47(dd,1H),4.30(dd,1H),3.79(s,3H),3.47(s,2H),3.28(d,2H),2.05(m,1H),0.79(d,3H)。
[α]D 20 ＝－16.8°,c＝0.45，氯仿
實施例156 3－[(1S )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]丙酸
溶解78.5毫克(0.151毫莫耳)(＋)－3－[(1S )－2－{[5－(4－乙基苯基)－6－(2－氟苯基)呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}－1－甲基乙氧基]丙酸第三－丁酯於0.5毫升二氯甲烷中，並於室溫下添加0.17毫升TFA。於室溫下1.5小時之後，添加另外0.17毫升之TFA，在室溫下攪拌反應混合物又30分鐘，然後藉真空蒸發濃縮。收集殘餘物於二氯甲烷中，以水清洗，通過硫酸鈉乾燥及藉真空蒸發濃縮。藉RP－HPLC(梯度：乙腈/水)純化粗產物。獲得61.8毫克(理論值之88.2%)之目標產物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.87分鐘；m/z ＝465(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ ＝12.12(br.s,1H),8.63(s,1H),7.57－7.50(m,2H),7.35－7.28(m,4H),7.21(d,2H),4.45－4.35(m,2H),3.73－3.68(m,1H),3.60－3.47(m,2H),2.64(q,2H),2.34(t,2H),1.19(t,3H),1.04(d,3H)。
[α]D 20 ＝＋30.5°,c＝0.48，氯仿
實施例157 (＋/－)－2－甲氧基－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙氧基)乙酸第三－丁酯
將550毫克(1.35毫莫耳)(＋/－)－2－甲氧基－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙－1－醇與1.0毫升(6.77毫莫耳)溴乙酸第三－丁酯和92毫克(0.27毫莫耳)四丁基硫酸氫銨放入15毫升二氯甲烷中，並冷卻至0℃。添加2.75毫升50%氫氧化鈉溶液並在0℃下攪拌數分鐘。然後使回到室溫並在室溫下攪拌過夜。接著，以二氯甲烷和水稀釋，以10%檸檬酸溶液酸化並分離諸相。以二氯甲烷再萃取水相1次。合併二氯甲烷相並以飽和氯化鈉溶液清洗1次。通過硫酸鎂乾燥，藉蒸發濃縮及藉於矽膠上層析(溶劑：環己烷/乙酸乙酯85：15)純化殘餘物。獲得550毫克(理論值之78.1%)目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.50分鐘；m/z ＝521(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.52(s,1H),7.61(m,2H),7.41(d,2H),7.30(m,3H),6.98(d,2H),4.67－4.62(m,1H),4.50－4.44(m,1H),3.90(s,2H),3.87(s,3H),3.60(m,1H),3.52－3.45(m,2H),3.31(s,3H),1.47(s,9H)。
實施例158 (＋/－)－(2－甲氧基－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙氧基)乙酸
溶解500毫克(0.96毫莫耳)(＋/－)－2－甲氧基－3－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]氧基}丙氧基)乙酸第三－丁酯於10毫升二氯甲烷中。添加2.5毫升(32.4毫莫耳)三氟乙酸並在室溫下攪拌又1小時。然後藉蒸發濃縮及在高真空下乾燥。獲得390毫克(理論值之87.4%)目標化合物。
LC－MS(方法9)：Rt ＝3.46分鐘；m/z ＝465(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.52(s,1H),7.61(m,2H),7.45(d,2H),7.40(m,3H),6.97(d,2H),4.70－4.65(m,1H),4.46－4.42(m,1H),4.10－3.96(dd,2H),3.88(s,3H),3.64－3.53(m,2H),3.36(s,3H),3.36－3.30(m,1H)。
實施例159 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}庚酸甲酯
在100毫克碳上鈀(10%)之存在下，於常壓下於10毫升甲醇和1毫升乙酸中氫化1.00克(3.80毫莫耳)6－{[(1R)－1－苯基乙基]胺基}庚酸甲酯過夜。然後以抽吸於矽藻土上過濾，以甲醇清洗並藉蒸發濃縮。因為根據HPLC，轉變尚不完全，再次於4巴下，在100毫克碳上鈀(10%)之存在下，於10毫升甲醇和1毫升乙酸中氫化6小時。再次以抽吸於矽藻土上過濾，以甲醇清洗並藉蒸發濃縮(HPLC：析出物不再出現)。由此所獲得之6－胺基庚酸甲酯直接作為粗產物用於其他反應中。
添加260毫克(約1.19毫莫耳)上述獲得之6－胺基庚酸甲酯和307毫克(2.38毫莫耳)N,N －二異丙胺至於1毫升DMSO中之200毫克(0.59毫莫耳)4－氯－5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶中並在100℃下攪拌過夜。然後使其冷卻並藉蒸發濃縮。藉製備性HPLC純化。獲得80毫克(理論值之29.3%)之目標化合物。
LC－MS(方法7)：Rt ＝4.32分鐘；m/z ＝460(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.39(s,1H),7.55(m,2H),7.39(d,2H),7.27(m,3H),7.08(d,2H),4.52(d,1H),4.28－4.17(m,1H),3.91(s,3H),3.65(s,3H),2.27(t,2H),1.62－1.52(m,2H),1.44－1.13(m,4H),1.06(d,3H)。
HPLC[管柱：Daicel Chiralpak AD 250毫米x 2毫米；溶離液：99%正庚烷，1%乙醇和0.2%三氟乙酸；流速：0.2毫升/分鐘；偵測：322奈米；溫度：25℃]：鏡像異構物1：Rt ＝29.8分鐘，18.6%鏡像異構物2：Rt ＝32.7分鐘，81.4% ee＝62.8%
實施例160 6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}庚酸
將65毫克(0.141毫莫耳)之6－{[5－(4－甲氧基苯基)－6－苯基呋喃并[2,3－d]嘧啶－4－基]胺基}庚酸甲酯放入2.5毫升THF中。添加1.42毫升(1.42毫莫耳)1 N氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌過夜。然後以第三－丁基甲醚稀釋並以10%檸檬酸溶液調整至約pH 5－6。以第三－丁基甲醚萃取水相1次，通過硫酸鎂乾燥合併之有機相並藉蒸發濃縮。獲得59.5毫克(理論值之94.4%)目標化合物。
LC－MS(方法8)：Rt ＝2.75分鐘；m/z＝446(M＋H)＋ 1 H－NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ ＝8.39(s,1H),7.53(m,2H),7.39(d,2H),7.26(m,3H),7.05(d,2H),4.51(d,1H),4.26－4.17(m,1H),3.91(s,3H),2.30(t,2H),1.64－1.54(m,2H),1.40－1.15(m,4H),1.06(d,3H)。
B.醫藥效能之評估
根據本發明之化合物之藥理效果以下列檢驗予以證實：B－1.結合至人類血小板膜之前列環素受體(IP受體)之研究 血小板膜係藉在160 x g下離心50毫升人血(帶有CDP穩定劑之淡黃色塗覆物，來自Maco製藥公司，Langen)20分鐘所獲得。去除上清液(富含血小板之血漿，PRP)，然後於室溫下，在2000 x g下離心10分鐘。再懸浮沉降物於50 mM三－(羥基甲基)－胺基甲烷中(其業經1 N氫氯酸調整至pH 7.4)，並在－20℃下貯存過夜。第二天，在80000 x g及4℃下離心懸浮液30分鐘。棄置上清液。再懸浮沉降物於50 mM三－(羥基甲基)－胺基甲烷/氫氯酸、0.25 mM乙二胺四乙酸(EDTA)(pH 7.4)中，然後再次於80000 x g及4℃下離心30分鐘。收集膜沉降物於結合緩衝液(50 mM三－(羥基甲基)－胺基甲烷/氫氯酸，5 mM氯化鎂，pH 7.4)中，並貯存在－70℃下直到結合試驗。
為進行結合試驗，於室溫下，在試驗物質之存在中，以每荷量(最大量0.2毫升)300－1000微克/毫升之人類血小板膜培養3 nM3 H－依洛前列素(592 GBq/毫莫耳，來自Amersham－Bioscience公司)30分鐘。停止後，添加冷的結合緩衝液至膜上，並以0.1%小牛血清白蛋白清洗。於添加Ultima金閃爍液(Gold Scintillator)之後，利用閃爍計數器定量結合至膜上之輻射活性。非專一性結合被定義為在1 uM依洛前列素(來自Cayman Chemical，AnnArbor)之存在下之輻射活性，且結果是<25%之結合總輻射活性。結合數據(IC50 值)利用程式GraphPad Prism 3.02版予以測定。
根據本發明化合物之代表性結果示於表1：
B－2.在完整細胞上IP－受體刺激性 試驗物質之IP－促動作用係藉人類紅白血病系(HEL)(其內因性地表現IP－受體)予以測定[Murray,R.,FEBS Letters 1989,1：172－174]。為此，在30℃下，於緩衝液[10 mM HEPES(4－(2－羥基乙基)－1－哌乙烷磺酸/PBS(磷酸鹽－緩衝之食鹽水，來自Oxoid，英國))、1 mM氯化鈣、1 mM氯化鎂、1 mM IBMX(3－異丁基－1－甲基黃嘌呤)(pH 7.4)中，以特殊之試驗物質培養懸浮液細胞(4x 107 細胞/毫升)5分鐘。接著，藉添加4℃冷乙醇停止反應，且將荷料在4℃下貯存又30分鐘。然後，將樣本在10000 x g及4℃下離心。棄置形成之上清液及於一市售cAMP－放射免疫分析儀(來自IBL，Hamburg)，將沉降物用於環狀腺核苷單磷酸鹽(cAMP)濃度之測定。於此試驗中，IP促動劑導致cAMP濃度增加，但IP拮抗劑無作用。有效濃度(EC50 值)係利用程式GraphPad Prism 3.02版予以測定。
B－3.活體外血小板凝集之抑制 血小板凝集之抑制係利用來自健康試驗對象之血液予以測定。混合9份血液和1份3.8%檸檬酸鈉作為凝結劑。在900轉/分鐘下離心血液20分鐘。以ACD溶液(檸檬酸鈉/檸檬酸/葡萄糖)調整所獲得之富含血小板血漿之pH值至pH 6.5。然後藉離心去除血小板，收集於緩衝液中並再次離心。收集血小板儲存物於緩衝液中並另外以2毫莫耳/升氯化鈣再懸浮。
為測量凝集，在37℃下以試驗物質培養整份血小板懸浮液10分鐘。接著，凝集係藉添加ADP予以誘發且藉根據Born之濁度計法於凝集器中予以測定[Born G.V.R.,J.Physiol. (London)168 ,178－179(1963)]。
B－4.麻醉大鼠之血壓測量 以硫戊巴比妥(thiopental)麻醉300－350克體重之偉斯特(Wister)大鼠(100毫克/公斤i.p.)。於氣管切開手術後，插入導管於股動脈供血壓測量。以溶液形式，藉食道管口服，或於一適當媒液中經由股靜脈由靜脈內投予試驗物質。
C.醫藥組成物之應用實施例
根據本發明之化合物可被轉變成醫藥製備物，如下： 錠劑： 組成： 100毫克根據本發明之化合物，50毫克玉米澱粉(土生)，10毫克聚乙烯吡咯啶酮(PVP 25)(來自BASF，Ludwigs－hafen，德國)及2毫克硬脂酸鎂。
錠劑重量212毫克。直徑8毫米，凸面部分半徑12毫米。
製造： 將根據本發明之化合物、乳糖和澱粉之混合物與5%溶液(w/w)PVP於水中造粒。於乾燥後，將顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。利用一般錠劑壓機將此混合物壓縮(錠劑格式：見上述)。壓密作用之壓制力之導軌值為15 kN。
口服應用之懸浮液 組成： 1000毫克根據本發明之化合物，1000毫克乙醇(96%)，400毫克Rhodigel(黃原膠，來自FMC公司，賓州，USA)和99克水。
10毫升口服懸浮液相當於單劑量100毫克根據本發明之化合物。
製造： 將Rhodigel懸浮於乙醇中，並將根據本發明之化合物添加至懸浮液中。於攪拌中添加水。將其攪拌約6小時，直到Rhodigel膨脹停止。
口服應用之溶液： 組成： 500毫克根據本發明之化合物，2.5克聚山梨醇酯和97克聚乙二醇400。20克口服溶液相當於單劑量100毫克根據本發明之化合物。
製造： 於攪拌中將根據本發明之化合物懸浮於聚乙二醇和聚山梨醇酯之混合物中。持續攪拌直到根據本發明之化合物已完全溶解為止。
靜脈注射(i.v.)溶液： 將根據本發明之化合物溶解於生理上可接受之溶劑(例如等張氯化鈉溶液、葡萄糖溶液5%及/或PEG 400溶液30%)中，濃度為低於飽和溶解度。將溶液滅菌－過濾及包裝於滅菌、無熱原注射容器中。

Claims (11)

  1. 式(I)之化合物 其中A 代表O，L 代表(C1 -C7 )烷二基或(C2 -C7 )烯二基，其可經氟予以單或雙取代，或代表式*-L1 -Q-L2 之基團，其中* 代表與CHR3 基之連接點，L1 代表(C1 -C5 )烷二基，其可經(C1 -C4 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基所取代，L2 代表一鍵或(C1 -C3 )烷二基，其可經氟予以單或雙取代，及Q 代表O或N-R6 ，其中R6 代表氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基，Z 代表下式之一基團 其中# 代表與基團L之連結點及R7 代表氫或(C1 -C4 )烷基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含鹵素、氰基、硝基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C4 )炔基、(C3 -C7 )環烷基、(C4 -C7 )環烯基、(C1 -C6 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )醯基、胺基、單-(C1 -C6 )烷基胺基、二-(C1 -C6 )烷基胺基及(C1 -C6 )醯基胺基之基團，其中(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基可各自依次經氰基、羥基、(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C4 )烷硫基、胺基、單-或二-(C1 -C4 )烷基胺基所取代，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式-O-CH2 -O-之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1、2或3，且就其中R1 或R2 發生多於1次之情況，彼等可有相同或不同之意義，R3 代表氫或(C1 -C4 )烷基，其可經羥基或胺基取代，及R4 代表氫或(C1 -C4 )烷基或環丙基， 或其鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 代表O，L 代表(C1 -C7 )烷二基或(C2 -C7 )烯二基，其可經氟予以單或雙取代，或代表式*-L1 -Q-L2 之基團，其中*代表與CHR3 基之連接點，L1 代表(C1 -C5 )烷二基，L2 代表一鍵或(C1 -C3 )烷二基，其可經氟予以單或雙取代，及Q 代表O或N-R6 ，其中R6 代表氫、(C1 -C6 )烷基或(C3 -C7 )環烷基，Z 代表下式之一基團 其中# 代表與基團L之連結點及R7 代表氫或(C1 -C4 )烷基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含鹵素、氰基、硝基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C4 )炔基、(C3 -C7 )環烷基、(C4 -C7 )環烯基、(C1 -C6 )烷氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、(C1 -C6 )烷硫基、(C1 -C6 )醯基、胺基、單-(C1 -C6 )烷基胺基、二-(C1 -C6 )烷基胺基及(C1 -C6 )醯基胺基之基團，且(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基可各自依次經氰基、羥基、(C1 -C4 )烷氧基、(C1 -C4 )烷硫基、胺基、單-或二-(C1 -C4 )烷基胺基所取代，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式-O-CH2 -O-之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1、2或3，且就其中R1 或R2 發生多於1次之情況，彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫或(C1 -C4 )烷基，其可經羥基或胺基取代，及R4 代表氫或(C1 -C4 )烷基或環丙基，或其鹽類。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 代表O，L 代表(C3 -C7 )烷二基或(C3 -C7 )烯二基，其可經氟予以單或雙取代，或代表式*-L1 -Q-L2 之基團，其中* 代表與CHR3 基之連接點，L1 代表(C1 -C3 )烷二基，L2 代表(C1 -C3 )烷二基，其可經氟予以單或雙取代， 及Q 代表O或N-R6 ，其中R6 代表氫、(C1 -C3 )烷基或環丙基，Z 代表下式之一基團 其中# 代表與基團L之連接點及R7 代表氫、甲基或乙基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、硝基、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C3 -C6 )環烷基、(C4 -C6 )環烯基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 -C4 )烷硫基、(C1 -C5 )醯基、胺基、單-(C1 -C4 )烷基胺基、二-(C1 -C4 )烷基胺基及(C1 -C4 )醯基胺基之基團，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式-O-CH2 -O-之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1、2或3，且就其中R1 或R2 發生多於1次之情況，彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫或(C1 -C3 )烷基，其可經羥基或胺基取代， 及R4 代表氫，或其鹽類。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 代表O，L 代表(C3 -C7 )烷二基、(C3 -C7 )烯二基，或代表式*-L1 -O-L2 之基團，其中* 代表與CHR3 基之連結點，及L1 及L2 互相獨立地代表(C1 -C3 )烷二基，Z 代表下式之一基團 其中# 代表與基團L之連接點及R7 代表氫、甲基或乙基，R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、硝基、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C3 -C6 )環烷基、(C4 -C6 )環烯基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 -C4 )烷硫基、(C1 -C5 )醯基、胺基、單-(C1 -C4 )烷基胺基、二-(C1 -C4 )烷基胺基及(C1 -C4 )醯基胺基之基團， 或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式-O-CH2 -O-之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1或2，且就其中R1 或R2 發生2次之情況，於各情況中彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫、甲基或乙基，及R4 代表氫，或其鹽類。
  5. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 代表O，L 代表式*-L1 -N(CH3 )-L2 之基團，其中* 代表與CHR3 基之連結點，及L1 及L2 互相獨立地代表(C1 -C3 )烷二基，Z 代表下式之一基團 其中# 代表與基團L之連結點及R7 代表氫、甲基或乙基， R1 及R2 互相獨立地代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、硝基、(C1 -C5 )烷基、(C2 -C5 )烯基、(C3 -C6 )環烷基、(C4 -C6 )環烯基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1 -C4 ))烷硫基、(C1 -C5 )醯基、胺基、單-(C1 -C4 )烷基胺基、二-(C1 -C4 )烷基胺基及(C1 -C4 )醯基胺基之基團，或被結合至各別苯環之鄰近碳原子上之兩殘基R1 及/或R2 一起形成式-O-CH2 -O之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1或2，且就當R1 或R2 發生2次之情況，於各情況中彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫、甲基或乙基，及R4 代表氫，或其鹽類。
  6. 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中A 代表O，L 代表(C3 -C7 )烷二基、(C3 -C7 )烯二基，或代表式*-L1 -Q-L2 之基團，其中* 代表與CHR3 基之連接點，L1 及L2 互相獨立地代表(C1 -C3 )烷二基，及Q 代表O或N(CH3 )， Z 代表下式之一基團 其中# 代表與基團L之連結點及R7 代表氫、甲基或乙基，R1 代表一取代基，選自包含氟、氯、甲基、乙基、乙烯基、三氟甲基及甲氧基之基團，R2 代表一取代基，選自包含氟、氯、氰基、甲基、乙基、正-丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、胺基、甲基胺基及乙基胺基之基團，n及o互相獨立地代表數字0、1或2，且就當R1 或R2 發生2次之情況，於各情況中，彼等之意義可相同或不同，R3 代表氫、甲基或乙基，及R4 代表氫，或其鹽類。
  7. 一種製造根據申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物之方法，其特徵在於[A]在一鹼之存在下，視需要在一惰性溶劑中，將式(II) 化合物 其中R1 、R2 、R4 、n及o具有根據申請專利範圍第1項中所給定之個別意義及X1 代表一離去基，與式(III)化合物 其中A、L及R3 具有根據申請專利範圍第1項中所給定之個別意義及Z1 代表氰基或式-[C(O)]y -COOR7A ，其中y 代表數字0或1及R7A 代表(C1 -C4 )烷基，轉變成式(IV)化合物 其中A、L、Z1 、R1 、R2 、R3 、R4 、n及o具有上述給定之個別意義，或者[B]在一鹼之存在下，視需要在一惰性溶劑中，使式(V-1)化合物 其中R1 、R4 、X1 及n具有根據申請專利範圍第1項中所給定之個別意義，與式(III)化合物反應成式(VI-I)化合物 其中A、L、Z1 、R1 、R3 、R4 及n具有上述給定之個別意義，然後在一惰性溶劑中予以溴化成為式(VII-1)化合物 其中A、L、Z1 、R1 、R3 、R4 及n具有上述給定之個別意義，及隨後在一鹼及適當鈀催化劑之存在下，於一惰性溶劑中，以式(VIII-1)之苯基硼酸進行偶合 其中R2 及o具有根據申請專利範圍第1項中所給定之個別意義，成為式(IV)化合物；或者[C]在一鹼之存在下，視需要在一惰性溶劑中，使式(V-2)化合物 其中R2 、R4 、X1 及o具有根據申請專利範圍第1項中所給定之個別意義， 與式(III)化合物反應成式(VI-2)化合物 其中A、L、Z1 、R2 、R3 、R4 及o具有上述給定之個別意義，然後在一惰性溶劑中予以溴化成為式(VII-2)化合物 其中A、L、Z1 、R2 、R3 、R4 及o具有上述所給之個別意義，及隨後在一鹼及適當鈀催化劑之存在下，於一惰性溶劑中與式(VIII-2)之苯基硼酸進行偶合 其中R1 及n具有根據申請專利範圍第1項中所給定之意義， 成為式(IV)化合物；及在各自情況中，形成之式(IV)化合物隨後藉酯基或氰基Z1 之水解予以轉換成式(I-A)之羧酸 其中A、L、R1 、R2 、R3 、R4 、n、o及y具有上述給定之個別意義，及若需要此等藉對應之(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸予以轉變成其鹽類。
  8. 一種根據申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物之用途，係用以製造供治療心血管疾病之藥物。
  9. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物以及一惰性、無毒之藥學上可接受之賦形劑。
  10. 根據申請專利範圍第9項的醫藥組合物，更包含另一種活性物質，該活性物質係選自如下所組成之群組：有機硝酸鹽、NO-供應者、可抑制環狀鳥核苷單磷酸酯(cGMP)及/或環狀腺核苷單磷酸酯(cAMP)之化合物、鳥苷酸環化酶之NO-無關，但血紅素有關的刺激劑、，鳥苷酸環化酶之NO-及血紅素有關的刺激劑、抑制人類嗜中性彈性蛋白酶之化合物、抑制信號轉導串級之化合物、影響心 臟能量代謝之化合物、抗血栓劑、用以降低血壓之活性物質以及修飾脂質代謝之活性物質。
  11. 一種根據申請專利範圍第9項所定義之醫藥組合物之用途，係用以製造供治療心血管疾病之藥物。
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