PT1966217E - Novos derivados de furopirimidina acíclicos substituídos e sua utilização para o tratamento de doenças cardiovasculares - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE FUROPIRIMIDINA ACÍCLICOS SUBSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES" 0 presente pedido de patente de invenção diz respeito a novos derivados de furopirimidina aciclicos substituídos, a métodos para a sua produção, à sua utilização para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças e à sua utilização para a produção de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças, em particular para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças cardiovasculares. A prostaciclina (PGI2) pertence à classe de prostaglandinas bioactivas, as quais são derivados do ácido araquidónico. A PGI2 constitui o produto principal do metabolismo de ácido araquidónico em células endoteliais e é um potente vasodilatador e inibidor da agregação de plaquetas. A PGI2 é o antagonista fisiológico de tromboxano A2 (TxA2) , que é um forte vasoconstritor e estimulador da agregação de trombócitos, contribuindo assim para a manutenção da homeostase vascular. Presume-se que uma redução nos níveis de PGI2 seja parcialmente responsável pelo desenvolvimento de diversas doenças cardiovasculares [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578].

Após a libertação do ácido araquidónico a partir de fosfolípidos através de fosfolipases A2, a PGI2 é sintetizada por ciclooxigenases e depois por PGI2-sintase. 2 A PGI2 não é armazenada, mas é libertada imediatamente após a sintese, exercendo o seu efeito localmente. A PGI2 é uma molécula instável, a qual é transformada rapidamente (período de semi-vida aproximadamente de 3 minutos) e não enzimaticamente, num metabolito inactivo, 6-ceto-prostaglandina-Flalfa [Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344].

Os efeitos biológicos de PGI2 ocorrem através da ligação a um receptor ligado à membrana, designado como receptor de prostaciclina ou receptor IP [Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226]. O receptor IP é um dos receptores acoplados à proteína G, os quais são caracterizados por setes domínios transmembranas. Para além do receptor IP humano, também foram clonados receptores de prostaglandina a partir de rato e murganho [Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578]. Nas células dos músculos lisos, a activação do receptor IP provoca a estimulação de adenilato ciclase, que catalisa a formação de cAMP a partir de ATP. O aumento na concentração de cAMP intracelular é responsável pela vasodilatação induzida por prostaciclina e pela inibição da agregação de plaquetas. Para além de propriedades vaso-activas, também foram descritos para PGI2 efeitos anti-proliferativos [Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et ai., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sei. 1995, 57: 1233-1240] e efeitos anti-arterioscleróticos [Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794]. Além do mais, a PGI2 também inibe a formação de metástases [Schneider, M.R. et al., Câncer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64) . Não é ainda evidente se estes 3 efeitos são devido à estimulação da formação de cAMP ou à activação mediada pelo receptor IP de outros circuitos de transdução do sinal na respectiva célula alvo [Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21], tal como a cascata de fosfoionisitideo, ou dos canais de potássio.

Embora os efeitos de PGI2 sejam, na totalidade, terapeuticamente benéficos, a aplicação clinica de PGI2 é bastante restrita devido à sua instabilidade quimica e metabólica. Os análogos de PGI2 que são mais estáveis, por exemplo, iloprost [Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: págs. 56-61] e treprostinilo [Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586] foram disponibilizados, mas estes compostos apresentam ainda um período de acção muito curto. Além do mais, as substâncias apenas podem ser administradas aos pacientes por meio de vias complicadas de administração, v.g., por infusão contínua, por via subcutânea ou por via de inalações repetidas. Estas vias de administração também podem apresentar efeitos secundários adicionais, por exemplo, infecções ou dores no local da injecção. A utilização de Beraprost, que até à data constitui o único derivado de PGI2 disponível para administração por via oral ao paciente [Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125], está novamente limitada pelo seu curto período de acção.

Os compostos descritos no presente pedido de patente de invenção são, em comparação com PGI2, estáveis sob o ponto de vista químico e metabólico, activadores não prostanóides do receptor IP, que imitam a acção biológica de PGI2, podendo ser utilizados, por tal motivo, para o 4 tratamento de doenças, em particular de doenças cardiovasculares.

Nos documentos DE 1 817 146, EP 1 018 514, EP 1 132 093, WO 02/092603, WO 03/022852, WO 2005/092896, WO 2005/121149 e WO 2006/004658 encontram-se descritos diversos derivados de 4-oxi-, 4-tio- e/ou 4-amino-furo[2,3-d]-pirimidina, bem como a sua utilização para o tratamento de doenças. No documento WO 03/018589 encontram-se descritas 4-aminofuropirimidinas como inibidores de adenosina cinase para o tratamento de doenças cardiovasculares. A produção de determinados derivados de 4-aminofuropirimidina foi publicada em Chemica Scripta 1986, 26 (2): 337-342,

Yakugaku Zasshi 1969, 89 (10) : 1434-1439 e em Yakugaku

Zasshi 1977, 97 (9): 1022-1033. No documento WO 00/75145 são reivindicados compostos com uma estrutura nuclear heteroarilo biciclico enquanto inibidores da adesão celular.

Os compostos reivindicados com a estrutura do presente pedido de patente de invenção são caracterizados, ao contrário dos compostos da técnica anterior, por uma estrutura nuclear 5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidina, a qual é acoplada por via da posição 4, a uma determinada distância espacial, a um ácido carboxilico ou a uma funcionalidade do tipo ácido carboxilico. A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural (I) 5

em que o símbolo A representa 0, S ou N-R5, em que o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalcenilo (C4-C7) , o símbolo L representa alcanodiilo(C1-C7) ou alcenodiilo(C2-C7), que podem ser substituídos individual ou duplamente com flúor, ou representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que o o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR , o símbolo L1 representa alcanodiilo (C1-C5) , que pode ser substituído com alquilo (C1-C4) ou alcoxi (C1-C4) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo (C1-C3), que pode ser substituído individualmente ou duplamente com flúor e o símbolo Q representa 0 ou N-R6, em que o símbolo R6 representa hidrogénio, alquilo(Οχ-Οε) ou cicloalquilo (C3-C7) , o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo # designa o ponto de ligação ao grupo L e 6 o símbolo R7 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalcenilo (C4-C7) , alcoxi (Οχ-Οε) , trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (Οχ-Οβ)-tio, acilo (Ci-C6) , amino, mono-alquil (Οχ-Οε) -amino, di-alquil (Ci-Ce) -amino e acil (Οχ-Ce) -amino, em que os grupos alquilo (Οχ-Οβ) e alcoxi (Οχ-Οε) podem, por sua vez, ser substituídos por ciano, hidroxi, alcoxi(Οχ-C4) , alquil (C1-C4)-tio, amino, mono- ou di-alquil (C1-C4)- amino, ou os dois resíduos R1 e/ou R2, ligados aos átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-CF2-0-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1, 2 ou 3, e, no caso de os símbolos R1 ou R2 ocorrerem mais do que uma vez, podem possuir significados iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , que pode ser substituído por hidroxi ou amino e o símbolo R4 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou ciclopropilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Os compostos de acordo com a invenção são os compostos de fórmula estrutural (I) e seus sais, solvatos e solvatos 7 dos sais, os compostos abrangidos pela fórmula estrutural (I) das fórmulas estruturais a seguir referidas e seus sais, solvatos e solvatos dos sais e os compostos abrangidos pela fórmula estrutural (I), a seguir apresentados como exemplos do pedido de patente de invenção, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que os compostos abrangidos pela fórmula estrutural (I), a seguir referidos, não sejam eles próprios já sais, solvatos e solvatos dos sais.

Dependendo da sua estrutura, os compostos de acordo com a invenção podem existir sob formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Assim sendo, a invenção compreende os enantiómeros ou diastereómeros e suas respectivas misturas. Os constituintes uniformes sob o ponto de vista estereoisomérico podem ser isolados de um modo conhecido a partir de tais misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros.

No caso de os compostos de acordo com a invenção poderem existir sob formas tautoméricas, então a presente invenção compreende todas as formas tautoméricas.

No âmbito da presente invenção, como sais preferidos refere-se os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Também estão incluidos sais que, não sendo eles próprios adequados para aplicações farmacêuticas, possam ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou para a purificação dos compostos de acordo com a invenção.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção compreendem sais de adição de ácido de ácidos inorgânicos, ácidos carboxilicos e ácidos sulfónicos, v.g., sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido naftaleno-dissulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzóico.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção também compreendem sais das bases habituais, por exemplo e preferencialmente, sais de metais alcalinos (v.g., sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (v.g., sais de cálcio e magnésio) e sais de amónio, obtidos a partir de amónia ou de aminas orgânicos com 1 a 16 átomos de carbono, por exemplo e preferencialmente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.

No âmbito da invenção, as formas dos compostos de acordo a invenção que formam um complexo, no estado sólido ou líquido, por coordenação com moléculas de solvente são designados solvatos. Os hidratos constituem uma forma especial de solvatos, nos quais a coordenação é efectuada com água. No âmbito da presente invenção, os hidratos são preferidos enquanto solvatos.

Além disso, a presente invenção também compreende pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção. 0 termo "pró-fármaco" compreende compostos que podem ser eles próprios biologicamente activos ou inactivos, mas que são convertidos (v.g., metabolicamente ou por hidrólise) em 9 compostos de acordo com a invenção durante a sua estadia no corpo.

Em particular, para os compostos de fórmula estrutural (I), em que o simbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

a presente invenção também compreende derivados éster hidrolisáveis destes compostos. Tal compreende ésteres que possam ser hidrolisados nos ácidos carboxilicos livres, tal como os compostos que são, na prática, biologicamente activos, em meio fisiológico, nas condições dos testes biológicos a seguir descritas e, em particular, in vivo por via enzimática ou química. Como tais ésteres são preferidos os ésteres de alquilo (C1-C4) , em que o grupo alquilo pode ser linear ou ramificado. São particularmente preferidos os ésteres metílicos ou etílicos (ver também as definições correspondentes para o resíduo R7) .

No âmbito da presente invenção, salvo quando especificado de outro modo, os substituintes possuem os significados seguintes.

No âmbito da invenção, os termos alquilo(C1-C6) , alquilo (C1-C5) , alquilo (C1-C4) e alquilo (C1-C3) designam um resíduo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6, 1 a 5, la 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. É preferido um resíduo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono e particularmente preferido um com 1 a 3 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isso- 10 butilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo e n-hexilo.

No âmbito da invenção, os termos alcenilo (C2-C6) e alcenilo (C2-C5) designam um resíduo alcenilo linear ou ramificado com 2 a 6 ou 2 a 5 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas. É preferido um resíduo alcenilo linear ou ramificado com 2 a 5 átomos de carbono e uma ligação dupla. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: vinilo, alilo, isopropenilo e n-but-2-eno-l-ilo.

No âmbito da invenção, o termo alquinilo (C2-C4) designa um resíduo alquinilo linear o ramificado com 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação tripla. É preferido um resíduo alquinilo linear com 2 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: etinilo, n-prop-l-ino-l-ilo, n-prop-2-ino-l-ilo, n-but-2-ino-l-ilo e n-but-3-ino-l-ilo.

No âmbito da invenção, os termos alcanodiilo(C1-C7) , alcanodiilo (C1-C5) , alcanodiilo(C1-C3) e alcanodiilo (Ci~ C7) designam um resíduo alquilo divalente linear ou ramificado com 1 a 7, 1 a 5, la3ou3a7 átomos de carbono. É preferido um resíduo alcanodiilo linear ou ramificado com la 5, la3ou3a7 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: metileno, 1,2-etileno, etano-1,1-diilo, 1,3-propileno, propano-1,1-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, 1,4-butileno, butano-1,2-diilo, butano-1,3-diilo, butano-2,3-diilo, pentano-1,5-diilo, pentano-2,4-diilo, 3-metil-pentano-2,4-diilo e hexano-1,6-diilo.

No âmbito da invenção, os termos alcenodiilo(C2-C7) e alcenodiilo (C3-C7) designam um resíduo alcenilo divalente 11 linear ou ramificado com 2 a 7 ou 3 a 7 átomos de carbono e até 3 ligações duplas. É preferido um residuo alcenodiilo linear ou ramificado com 3 a 7 átomos de carbono e uma ligação dupla. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: eteno-1,1-diilo, eteno-1,2-diilo, propeno-1,1-diilo, propeno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, but-l-eno-1,4-diilo, but-l-eno-1,3-diilo, but-2-eno-l,4-diilo, buta-1,3-dieno-l,4-diilo, pent-2-eno-l,5-diilo, hex-3-eno-l,6-diilo e hexa-2,4-dieno-l,6-diilo.

No âmbito da invenção, os termos alcoxi(Ci~C6) e alcoxi(C1-C4) designam um resíduo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, é preferido um resíduo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi e n-hexoxi.

No âmbito da invenção, os termos alguil (Cj-Ce) -tio e alquil (C1-C4) -tio designam um resíduo alquiltio linear ou ramificado com 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, é preferido um resíduo alquiltio linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio e n-hexiltio.

No âmbito da invenção, os termos acil (Ci~ C6) [alcanoílo (C1-C6) ] , acilo (Ci~C5) [alcanoílo (C1-C5) ] e acilo (C1-C4) [alcanoílo (C1-C4) ] designam um resíduo alquilo linear ou ramificado com la 6, la5oula4 átomos de carbono, que possui um átomo de oxigénio ligado por uma ligação dupla na posição 1 e está ligado por meio a posição 1. É preferido um resíduo acilo linear ou ramificado com 1 12 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isso-butirilo e pivaloílo.

No âmbito da invenção, os termos mono-alguil(Ci~C6) ~ amino e Mono-alguil (C1-C4)-amino designam um grupo amino com um substituinte alguilo linear ou ramificado gue possui 1 a 6 ou a 1 4 átomos de carbono, é preferido um resíduo monoalguilamino linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino e terc-butilamino.

No âmbito da invenção, os termos di-alguil (Cj-Ce) ~ amino e di-alguil (C1-C4) -amino designam um grupo amino com dois substituintes alguilo lineares ou ramificados e iguais ou diferentes, cada um dos guais com 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, é preferido um resíduo dialguilamino linear ou ramificada cada um dos guais com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino.

No âmbito da invenção, os termos acil (Cj-Ce) -amino e acil (C1-C4) -amino designam um grupo amino com um substituinte acilo linear ou ramificado gue possui 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono e está ligado por meio do grupo carbonilo. É preferido um resíduo acilamino com 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: formamido, acetamido, propionamido, n-butiramido e pivaloilamido. 13

No âmbito da invenção, os termos cicloalquilo(C3-C7) e cicloalguilo(C3-C6) designam um grupo cicloalquilo saturado monociclico com 3 a 7 ou 3 a 6 átomos de carbono. É preferido um residuo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

No âmbito da invenção, os termos cicloalcenilo(C4-C7) e cicloalcenilo(C4-C6) designam um grupo cicloalquilo monociclico com 4 a 7 ou 4 a 6 átomos de carbono e uma ligação dupla. É preferido um resíduo cicloalcenilo com 4 a 6 átomos de carbono. Como exemplos preferidos é possível referir os seguintes: ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e cilo-heptenilo.

No âmbito da invenção, o termo halogéneo designa flúor, cloro, bromo e iodo. É preferido cloro ou flúor.

No caso de os resíduos serem substituídos nos compostos de acordo com a invenção, então, salvo quando especificado de outro modo, os resíduos podem ser substituídos individual ou multiplamente. No âmbito da presente invenção, para todos os resíduos que ocorram mais do que uma vez, os seus significados são independentes entre si. É preferida a substituição com um, dois ou três substituintes iguais ou diferentes. É mais preferida a substituição com um substituinte.

No âmbito da presente invenção, são preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa 0, S ou N-R5, em que o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalcenilo (C4-C7) , 14 o símbolo L representa alcanodiilo(C1-C7) ou alcenodiilo(C2-C7), que podem ser substituídos individual ou duplamente com flúor, ou representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3, o símbolo L1 representa alcanodiilo(C1-C5) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(Ci— C3) , que pode ser substituído individual ou duplamente com flúor, o símbolo Q representa N-R6, em que o símbolo R6 representa hidrogénio, alquilo (Οχ-Οε) ou cicloalquilo (C3-C7) , o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo # representa o ponto de ligação com o grupo L e o símbolo R7 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(Οχ-Οε), alcenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalcenilo(C4-C7) , alcoxi (Οχ-Οε) , trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (C1-C8)-tio, acilo (Οχ-ύε) , amino, mono-alquil (Οχ-Οε)-amino, di-alquil (Ci-Οε) -amino e acil (Cx-Ce) -amino, 15 em que os grupos alquilo (Ci-Ce) e alcoxi (Ci-C6) , por sua vez, podem ser substituídos com hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, ou dois resíduos R1 e/ou R2, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-CF2-0-, -0-CH2-CH2-0- ou -o-cf2-cf2-o-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1, 2 ou 3, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer mais do que uma vez, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) que pode ser substituído com hidroxi ou amino e o símbolo R4 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou ciclopropilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa O ou N-R5, em que o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) , o símbolo L representa alcanodiilo(C3-C7) ou alcenodiilo(C3-C7) , os quais podem ser substituídos individual ou duplamente com flúor, ou representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3, o símbolo L1 representa alcanodiilo(C1-C3) , 16 o símbolo L2 representa alcanodiilo (C1-C3) que pode ser substituído individual ou suplemente com flúor e o símbolo Q representa 0 ou N-R6, em que o símbolo R6 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou ciclopropilo, o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo # representa o ponto de ligação com L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C5), alcenilo (C2~C5) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalcenilo (C4-C6) , alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(Ci-C4)-tio, acilo (C1-C5) , amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4) -amino e acil (C1-C4) -amino ou dois resíduos R1 e/ou R2, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -0-CH2-0-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1, 2 ou 3, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer mais do que uma vez, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C3) que pode ser substituído com hidroxi ou amino e 17 o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C3) , e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são mais particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa 0 ou NH, o símbolo L representa alcanodiilo(C3-C7) , alcenodiilo(C3-C7) ou representa um grupo de fórmula geral *-L1-0-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3 e os símbolos L1 e L2, de um modo independente entre si, representam alcanodiilo(C1-C3) , o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo # representa o ponto de ligação a L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C5), alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalcenilo (C4-C6) , alcoxi (C1-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (C3 — C4)-tio, acilo (C1-C5) , amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) -amino e acil (C1-C4) -amino ou 18 dois resíduos R1 e/ou R2, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -O-CH2-O-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1 ou 2, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer duas vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio, metilo ou etilo e o símbolo R4 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, também são mais particularmente preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa O ou NH, o símbolo L representa um grupo de fórmula geral *-ΐ/-N (CH3) -L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3 e os símbolos L1 e L2, de um modo independente entre si, representam alcanodiilo(C1-C3), o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo # representa o ponto de ligação a L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto 19 constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C5) , alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalcenilo (C4-C6) , alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(Ci-C4) — tio, acilo (C1-C5) / amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) -amino e acil (C1-C4) -amino ou dois resíduos R1 e/ou R2, liqados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -0-CH2-0-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1 ou 2, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer duas vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o srmbolo R representa hidrogénio, metilo ou etilo e o símbolo R4 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são muito mais preferidos os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa O ou NH, o símbolo L representa alcanodiilo(C3-C7) , alcenodiilo (C3-C7) ou representa um grupo de fórmula geral *-L4-Q-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3 e os símbolos L1 e L2, de um modo independente entre si, representam alcanodiilo(C1-C3), o símbolo Q representa O ou N(CH3) , o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural 20 20

I nmtia Ν· Ν’ Η em que o símbolo # representa o ponto de ligação a L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, o símbolo R1 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, metilo, etilo, vinilo, trifluorometilo e metoxi, o símbolo R2 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino e etilamino, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1 ou 2, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer duas vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio, metilo ou etilo e o símbolo R4 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, são particularmente importantes os compostos de fórmula estrutural (I), em que o símbolo A representa O, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

No âmbito da presente invenção, também são particularmente importantes os compostos de fórmula estrutural (I), em que 21 o símbolo L representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3, o símbolo L1 representa alcanodiilo (C1-C5) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo(Ci— C3) , que pode ser substituído individual ou duplamente com flúor e o símbolo Q representa 0 ou N-R6, em que o símbolo R6 representa hidrogénio, alquilo (Ci-Cô) ou cicloalquilo (C3-C7) , e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Os significados detalhados dos resíduos apresentados nas respectivas combinações e/ou combinações preferidas de resíduos também são substituídos por qualquer outros significados de resíduos de outras combinações, independentemente das combinações respectivas dos resíduos referidos.

As combinações de dois ou mais dos significados preferidos supramencionados são particularmente preferidas. A invenção diz ainda respeito a um método para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a invenção, o qual é caracterizado pelo facto de [A] se fazer reagir compostos de fórmula estrutural (II) 22

em que os símbolos R1, R2, R4, n e o possuem as significações respectivas definidas antes e o símbolo X1 representa um grupo removível, por exemplo, halogéneo e, em particular, cloro, na presença de uma base e, se necessário, num solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (III) ,CH—L—Z* em que os símbolos A, L e R3 possuem as significações respectivas definidas antes e o símbolo Z1 representa ciano ou um grupo de fórmula geral - [C (0) ] y-COOR7A, em que o símbolo y representa o número 0 ou 1 e o símbolo R7a representa alquilo (Ci-C4) , para se obter os compostos de fórmula estrutural (IV) 23 23

n e o possuem as significações respectivas definidas antes ou [B] se fazer reagir compostos de fórmula estrutural (V-l)

em que os simbolos R1, R4, X1 e n possuem as significações respectivas definidas antes, na presença de uma base e, se necessário, num solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (III) para se obter compostos de fórmula estrutural (VI-1)

-i), em que os símbolos A, L, Z1, R1, R3, R4 e n possuem as significações respectivas definidas antes, 24 e depois submetê-los a bromação, num solvente inerte, por exemplo, com N-bromo-succinimida, para se obter compostos de fórmula estrutural (VII-1)

significações respectivas definidas antes, sendo estes depois submetidos a acoplamento, num solvente inerte, na presença de uma base e de um catalisador de paládio adequado, com um ácido fenilborónico de fórmula estrutural (VIII-1)

em que os simbolos R2 e o possuem as significações definidas antes, para se obter compostos de fórmula estrutural (IV) ou [C] se fazer reagir compostos de fórmula estrutural (V-2) 25 25

-Ti em que os símbolos R2, R4, X e ° Possuem as significações respectivas definidas antes/ na presença de uma base e, se necessário, num solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (III) para se obter compostos de fórmula estrutural (VI 2)

significações respectivas definidas antes, e depois submetê-los a bromação num solvente inerte, por exemplo, com N-bromo-succinimida, para se obter compostos de fórmula estrutural (VII-2)

CH—L—Z s/m em que os símbolos A, L, Z1, R2, R3, R4 e o possuem as significações respectivas definidas antes, 26 sendo estes depois submetidos a acoplamento, num solvente inerte, na presença de uma base e de um catalisador de paládio adequado, com um ácido fenilborónico de fórmula estrutural (VIII-2) 26

em que os símbolos R1 e n possuem as significações definidas antes, para se obter compostos de fórmula estrutural (IV), sendo os compostos resultantes de fórmula estrutural (IV) , em cada caso, transformados por hidrólise do grupo éster ou ciano Z1 nos ácidos carboxílicos de fórmula estrutural (I-A)

em que os símbolos A, L, R1, R2, R , R4, η, o e y possuem as significações respectivas definidas antes, sendo estes convertidos, se necessário, com os correspondentes (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais. tolueno,

Como solventes inertes para os passos (II) + (III) -* (IV), (V-l) + (III) -> (VI-1) e (V-2) + (III) -> (VI-2) refere-se, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter gi icol-dimetílico ou éter dietilenoglicol-dimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, 27 hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, tricloroetileno, clorobenzeno ou clorotolueno, ou outros solventes, tais como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N'-dimetilpropil-ureia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) ou acetonitrilo. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos antes. De preferência, utiliza-se tetra-hidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo ou suas misturas.

No entanto, os passos (II) + (III) -► (IV), (V-l) + (III) - (VI-1) e (V-2) + (III) - (VI-2) podem, se necessário, ser efectuados na ausência de solventes.

Como bases adequadas para os passos (II) + (III) -► (IV) , (V-l) + (III) - (VI-1) e (V-2) + (III) - (VI-2) refere-se as bases inorgânicas ou orgânicas habituais. De preferência, estas compreendem hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, hidróxido de lítio, sódio ou potássio, carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de lítio, sódio, potássio, cálcio ou césio, alcoolatos de metais alcalinos, tais como terc-butilato de sódio ou potássio, hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio ou potássio, amidas, tais como bis (trimetilsilil)-amida de lítio ou potássio ou diisopropilamida de lítio, compostos organo-metálicos, tais como butil-lítio ou fenil-lítio, ou aminas orgânicas, tais como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina ou piridina.

No caso da reacção com derivados de álcool [A em (III) = 0] , também são adequadas bases de fosdazeno (as 28 designadas "bases de Schwesinger"), por exemplo, P2-t-Bu ou P4-t-Bu [ver, v.g., R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D.

Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)].

Para a reacção com derivados de amina [A em (III) = N], são preferencialmente utilizadas como bases aminas terciárias, tais como, em particular, diisopropiletilamina. No entanto, se necessário, estas reacções também podem ser efectuadas, utilizando um excesso do componente amina (III), na ausência de adição de uma base auxiliar. Para a reacção com derivados de álcool [A em (III) = 0], utiliza-se preferencialmente carbonato de potássio ou césio ou as bases de fosfazeno P2-t-Bu e P4-t-Bu.

Se necessário, os passos (II) + (III) -► (IV), (V-l) + (III) - (VI-1) e (V-2) + (III) - (VI-2) podem ser efectuados, de um modo vantajoso, com a adição de um éter coroa.

De acordo com uma variante do processo, as reacções (II) + (III) - (IV), (V-l) + (III) - (VI-1) e (V-2) + (III) -► (VI-2) também podem ser efectuadas numa mistura de duas fases, a qual compreende uma solução aquosa de hidróxido de um metal alcalino como base e um dos hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados supramencionados como solvente adicional, utilizando um catalisador de transferência de fase, tal como hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio ou brometo de tetrabutil-amónio.

Os passos (II) + (III) - (IV), (V-l) + (III) - (VI-1) e (V-2) + (III) -► (VI-2) são efectuados, no caso da reacção com derivados de amina [A em (III) = N], de um modo geral a uma temperatura compreendida entre +50°C e +150°C. para a reacção com derivados de álcool [A em (III) =0], as 29 reacções são normalmente efectuadas a uma temperatura compreendida entre -20°C e +120°C e, de preferência, entre 0°C e +60°C. A reacção de bromação nos passos (VI-1) -► (VII-1) ou (VI-2) -► (VII-2) é preferencialmente efectuada num hidrocarboneto halogenado como solvente, em particular tetraclorometano, a uma temperatura compreendida entre +50°C e +100°C. como agentes de bromação adequados refere-se bromo elementar e, em particular, N-bromo-succinimida (NBS), se necessário com a adição de a, cx'-azobis-(isobutironitrilo) (AIBN) enquanto iniciador.

Como solventes inertes para os passos (VII-1) + (VIII-1) -► (IV) e (VII-2) + (VIII-2) -► (IV) refere-se, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, éteres, tais como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietilenoglicol-dimetilico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, ou outros solventes, tais como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo ou mesmo água. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos antes. É preferida uma mistura de dimetilsulfóxido e água.

Como bases para os passos (VII-1) + (VIII-1) -► (IV) e (VII-2) + (VIII-2) ->· (IV) refere-se as bases inorgânicas habituais. Estas compreendem, em particular, hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, sódio ou potássio, hidrogeno-carbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogeno-carbonato de sódio ou potássio, carbonatos 30 de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de litio, sódio, potássio, cálcio ou césio, ou hidrogeno-fosfato de metais alcalinos, tais como hidrogeno-fosfato de di-sódio ou di-potássio. De preferência, utiliza-se carbonato de sódio ou de potássio.

Como catalisadores de paládio adequados para os passos (VII-1) + (VIII-1) ^ (IV) e (VII-2) + (VIII-2) - (IV) ["acoplamento de Suzuki"] refere-se, por exemplo, paládio sobre carvão activado, acetato de paládio(II), tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) , cloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio(II) , cloreto de bis-(acetonitrilo)-paládio(II) e complexo de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paládio(II)-diclorometano [ver, v.g., J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].

De um modo geral, as reacções (VII-1) + (VIII-1) -► (IV) e (VII-2) + (VIII-2) -► (IV) são efectuadas a uma temperatura compreendida entre +20°C e +150°C e, de preferência, entre +50°C e +100°C. A hidrólise do grupo éster ou nitrilo Z1 no passo (IV) -► (I-A) é efectuado de acordo com métodos habituais, por tratamento dos ésteres ou nitrilos em solventes inertes com ácidos ou bases, e, neste último caso, os sais formados são inicialmente convertidos nos ácidos carboxilicos livres por tratamento com ácido. No caso de ésteres terc-butilicos, a clivagem do éster é preferencialmente efectuada com ácidos.

Como solventes inertes adequados para estas reacções refere-se água ou os solventes orgânicos habituais para a clivagem de éster. Estes compreendem preferencialmente álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, ou éteres, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano ou éter 31 glicol-dimetílico, ou outros solventes, tais como acetona, diclorometano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos antes. No caso de hidrólise básica de éster, é preferível a utilização de misturas de água com dioxano, tetra-hidrofurano, metanol e/ou etanol e, para a hidrólise de nitrilo, é preferível a utilização de água e/ou n-propanol. A utilização de diclorometano é preferível no caso da reacção com ácido trifluoroacético e, no caso da reacção com cloreto de hidrogénio, é preferível a utilização de tetra-hidrofurano, éter dietílico, dioxano ou água.

Como bases adequadas refere-se as bases inorgânicas habituais. Estas compreendem preferencialmente hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de sódio, lítio, potássio ou bário, ou carbonatos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio, potássio ou cálcio. É particularmente preferida a utilização de hidróxido de sódio ou de lítio.

De um modo geral, como ácidos adequados para a clivagem de éster refere-se ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio/ácido clorídrico, brometo de hidrogénio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico ou ácido trifluorometano-sulfónico ou suas misturas, se necessário com a adição de água. No caso de ésteres terc-butílicos, é preferível o cloreto de hidrogénio ou o ácido trifluoroacético e, no caso de ésteres metílicos, é preferível a utilização de ácido clorídrico.

De um modo geral, a clivagem de éster é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e +100°C e, de 32 preferência, entre +0°C e +50°C. De um modo geral, a hidrólise de nitrilo é efectuada a uma temperatura compreendida entre +50°C e +150°C e, de preferência, entre +80°C e +120°C.

As reacções supramencionadas podem ser efectuadas a pressão normal, a pressão elevada ou a pressão reduzida (v.g., entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, é utilizada, para cada caso, a pressão normal.

Os compostos de acordo com a invenção de fórmula estrutural (I) , em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

podem ser produzidos por reacção dos compostos de fórmula estrutural (IV), em que o simbolo Z1 representa ciano, num solvente inerte com uma azida de um metal alcalino, na presença de cloreto de amónio ou com trimetilsililazida, se necessário na presença de um catalisador.

Como solventes inertes para esta reacção refere-se, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietilenoglicol-dimetílico, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, ou outros solventes, tais como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N,N'-dimetilpropileno-ureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível utilizar misturas dos solventes referidos antes. É preferida a utilização de tolueno.

Como reagente de azida adequado refere-se, em particular, azida de sódio, na presença de cloreto de 33 amónio ou trimetilsililazida. De um modo vantajoso, esta última reacção pode ser efectuada na presença de um catalisador. Para tal são particularmente adequados compostos, tais como óxido de di-n-butil-estanho, trimetil-alumínio ou brometo de zinco. É preferível a utilização de trimetilsililazida em combinação com óxido de di-n-butil-estanho .

De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre +50°C e +150°C e, de preferência, entre +60°C e +110°C. A reacção pode ter lugar a pressão normal, a pressão elevada ou a pressão reduzida (v.g., entre 0,5 e 5 bar). De um modo geral, é efectuada a pressão normal.

Os compostos de acordo com a invenção de fórmula estrutural (I), em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

podem ser produzidos por conversão dos compostos de fórmula metoxi- ou inerte com estrutural estrutural (IV), em que o símbolo Z1 representa etoxi-carbonilo, em primeiro lugar num solvente hidrazina para se obter compostos de fórmula (IX)

34 em que os símbolos A, L, R1, R2, R3, R4, n e o possuem as significações respectivas definidas antes, e depois submetê-los a reacção num solvente inerte com fosgénio ou um equivalente de fosgénio, tal como N,N'-carbonildiimidazole.

Como solventes inertes adequados para o primeiro passo desta sequência de reacção refere-se, em particular, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, ou éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetílico ou éter dietilenoglicol-dimetílico. Também é possível utilizar misturas destes solventes. De preferência, utiliza-se uma mistura de metanol e tetra-hidrofurano. De preferência, o segundo passo de reacção é efectuado num éter e, em particular, em tetra-hidrofurano. De um modo geral, as reacções são efectuadas a uma temperatura compreendida entre 0°C e +70°C, à pressão normal.

Os compostos de acordo com a invenção de fórmula estrutural (I), em que o símbolo L representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que os símbolos L1, L2 e Q possuem as significações definidas antes, podem também ser produzidos, em alternativa, por conversão dos compostos de fórmula estrutural (X)

35 em que os símbolos A, L1, Q, R1, R2, R3, R4, n e o possuem as significações respectivas definidas antes, na presença de uma base e, se necessário, num solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (XI) X2-L2-Z4 (XI), em que os símbolos L2 e Z1 possuem as significações definidas antes e o símbolo X representa um grupo removível, tal como halogéneo, mesilato ou tosilato, ou, no caso do símbolo L2 representar -CH2CH2-, com um composto de fórmula estrutural (XII)

H.C em que o símbolo Z1 possui as significações definidas antes, para se obter compostos de fórmula estrutural (IV-A)

4 £ _$ ‘1—2 em que os símbolos A, L1, L2, Q, Z1, R1, R2, R3, R4, n e o possuem as significações respectivas definidas antes, sendo então estes submetidos a novo processamento de acordo com o método anteriormente descrito.

Os compostos de fórmula estrutural (X) podem ser obtidos a partir de um composto de fórmula estrutural (II), 36 (V— 1) ou (V-2) por meio de uma reacção, catalisada com base, com um composto de fórmula estrutural (XIII) 36

em que os símbolos A, L1, Q e R3 possuem as significações respectivas definidas antes e o símbolo T representa hidrogénio ou um grupo protector de 0 ou N temporário, e, de um modo correspondente, por nova reacção semelhantes às variantes de processo [B] ou [C], descritas antes, e, no caso da sequência de reacção (V-l) ou (V-2) -► (IV-A), a ordem os passos individuais do processo também pode ser variada caso tal seja desejado (tal como descrito nos esquemas 2 a 8 de reacção, a seguir apresentados).

Para os passos (X) + (XI) ou (XII) -► (IV-A) e (II) + (XIII) ->· (X), são utilizados parâmetros de reacção, tais como solventes, bases e temperaturas de reacção, semelhantes aos descritos para as reacções (II) + (III) ->· (IV), (V-l) + (III) - (VI-1) ou (V-2) + (III) - (VI-2).

Os compostos de fórmulas estruturais (II), (III), (V-1), (VIII-1), (V-2), (VIII-2), (XI), (XII) e (XIII) encontram-se comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser produzidos de um modo análogo a métodos conhecidos na literatura (ver, v.g., documento WO 03/018589; ver também o esquema 1 de reacção). A produção dos compostos de acordo com a invenção pode ser ilustrada pelos esquemas de síntese seguintes. 37 Esquema 1

38

Esquema 2

39

Esquema 3

40

Esquema 4

41

Esquema 5 41

1. Hs£>* 2, HpD-P' COOCH, Óch3

3, NaOH

Esquema 6

lí

IZ 42 Esquema 7

tsat.

43 E.Qmipms R

Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas valiosas e podem ser utilizados para a prevenção e para o tratamento de doenças em seres humanos e em animais.

Em particular, são adequados para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças cardiovasculares, tais como angina de peito estável e instável, de doenças vasculares periféricas e cardíacas, de hipertensão e paragem cardiaca, 44 de hipertensão pulmonar, de perturbações circulatórias periféricas, para a profilaxia e/ou para o tratamento de doenças tromboembólicas e isquemias, tais como enfartes do miocárdio, apoplexia, ataques isquémicos e transitórios e hemorragia subaracnoide e para a prevenção de restenose, tal como após tratamentos trombolíticos, angioplastia transluminal percutânea (PTA), angioplastias coronária e cirurgia de bypass.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para o tratamento de arteriosclerose, hepatite, doenças asmáticas, doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD), doenças do pulmão fibrosas, tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) e ARDS, doenças vasculares inflamatórias, tais como escleroderma e lúpus eritematoso, falência renal, artrite e osteoporose.

Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados para a profilaxia e/ou para o tratamento de cancros e, em particular, de tumores que produzem metástases.

Além do mais, os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como aditivos ao meio de conservação para um transplante de órgão, v.g., de rins, de pulmões, de coração ou de células de ilhotas. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças e, em particular, das doenças supramencionadas. A presente invenção diz ainda respeito à utilização dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um fármaco para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças e, em particular, das doenças supramencionadas. 45 A prevenção diz ainda respeito a um método para o tratamento e/ou para a prevenção de doenças e, em particular, das doenças supramencionadas, utilizando uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados por si sós ou, se necessário, em combinação com outras substâncias activas. A presente invenção diz ainda respeito a fármacos que contêm pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou mais substâncias activas adicionais, em particular para o tratamento e/ou para a prevenção das doenças supramencionadas. Como exemplos preferidos de substâncias activas de combinação adequadas é possível referir as seguintes: • nitratos orgânicos ou dadores de NO, tais como nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isossorbido, dinitrato de isossorbido, molsidomina ou SIN-1 e NO para inalação; • compostos que inibem a degradação de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) e/ou de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), tais como inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 e/ou 5 e, em particular, inibidores de PDE 5, tais como sildenafilo, vardenafilo e tadalafilo; • estimuladores dependentes de heme, independente de NO de guanilato ciclase, tais como, em particular, os compostos descritos no documento WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451; • activadores independentes de NO e heme de guanilato ciclase, tais como, em particular, os compostos descritos nos documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510; 46 • compostos que inibem a elastase neutrofilica humana, tais como sivelestat ou DX-890 (Reltran); • compostos que inibem a cascata de transdução de sinal, tais como inibidores de tirosina cinase e/ou serina/treonina cinase, em particular imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib eu sunitinib; • compostos que influenciam o metabolismo de energia do coração, por exemplo e de preferência, etomoxir, dicloroacetato, ranolazina ou trimetazidina; • agentes antitrombóticos, por exemplo e de preferência, do conjunto que compreende inibidores da agregação de plaquetas, anticoagulantes ou substâncias profibrinoliticas; • substâncias activas para diminuir a pressão sanguínea, por exemplo e de preferência, do conjunto que compreende antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, bloqueadores do receptor beta, antagonistas do receptor mineral-corticóide, inibidores de Rho-cinase e diuréticos e/ou • substâncias activas que modificam o metabolismo dos lipidos, por exemplo e de preferência, do conjunto que compreende agonistas do receptor tiróide, inibidores da síntese de colesterol, por exemplo e de preferência, inibidores de HMG-CoA-reductase ou inibidores da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, inibidores de lipase, adsorvedores de ácido biliar 47 poliméricos, inibidores da reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteina(a). A expressão "agentes com acção antitrombótica" designa, de preferência, compostos do conjunto que compreende inibidores da agregação de plaquetas, anticoagulantes e substâncias profibrinoliticas.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da agregação de plaquetas, por exemplo e de preferência, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamole.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de trombina, por exemplo e de preferência, ximelagatrano, melagatrano, bivalirudina ou clexano.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa, por exemplo e de preferência, tirofibano ou abciximab.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor do Factor Xa, por exemplo e de preferência, BAY 59-7939, DU-176b, fidexabano, razaxabano, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW). 48

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, por exemplo e de preferência, coumarina. A expressão "agentes para reduzir a pressão sanguínea" designa, de preferência, compostos do conjunto que compreende antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores do receptor alfa, inibidores do receptor beta, antagonistas do receptor mineralcorticóide, inibidores de Rho-cinase e diuréticos.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, por exemplo e de preferência, nifedipina, amlodipina, verapamilo ou diltiazem.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do receptor alfa 1, por exemplo e de preferência, prazosina.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um bloqueador do receptor beta, por exemplo e de preferência, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 49 combinação com um antagonista de angiotensina AII, por exemplo e de preferência, losartano, candesartano, valsartano, telmisartano ou embursatano.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACE, por exemplo e de preferência, enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo ou trandoprilo.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, por exemplo e de preferência, bosentano, darusentano, ambrisentano ou sitaxsentano.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de renina, por exemplo e de preferência, alisquireno, SPP-600 ou SPP-800.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista do receptor mineralcorticóide, por exemplo e de preferência, espironolactona ou eplerenona.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de Rho-cinase, por exemplo e de preferência, fasudilo, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 ou BA-1049.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 50 combinação com um diurético, por exemplo e de preferência, furosemida. A expressão "agentes modificadores do metabolismo de lípidos" designa, de preferência, compostos do conjunto que compreende inibidores de CETP, agonistas do receptor tiróide, inibidores da síntese de colesterol, tais como inibidores de HMG-CoA-reductase ou inibidores da síntese de esqualeno, inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa , PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores das absorção de colesterol, adsorvedores de ácido biliar poliméricos, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibidores de lipase e antagonistas de lipoproteína(a).

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo e de preferência, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 ou vacina de CETP (Avant).

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista do receptor tiróide, por exemplo e de preferência, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de HMG-CoA-reductase da classe das estatinas, por exemplo e de preferência, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em 51 combinação com um inibidor da sintese de esqualeno, por exemplo e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, por exemplo e de preferência, avasimibe, melinamida, pactimibe, eflucimibe ou SMP-797.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de MTP, por exemplo e de preferência, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, por exemplo e de preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, por exemplo e de preferência, GW 501516 ou BAY 68-5042.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da absorção de colesterol, por exemplo e de preferência, ezetimibe, tigueside ou pamaqueside.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor de lipase, por exemplo e de preferência, orlistat.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um adsorvedor de ácido biliar polimérico, 52 por exemplo e de preferência, colestiramina, colestipol, colesolvam, colestaGel ou colestimida.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de ácido biliar, por exemplo e de preferência, inibidor de ASBT (= IBAT) , tal como AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

De acordo com uma variante preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteina(a), por exemplo e de preferência, gemcabeno de cálcio (CI-1027) ou ácido nicotinico. A presente invenção diz ainda respeito a fármacos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmente em conjunto com um ou vários excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, bem como a sua utilização para os propósitos referidos antes.

Os compostos de acordo com a invenção podem apresentar uma acção sistémica e/ou local. Para este propósito, podem ser aplicados por meio de uma via adequada, v.g., oral, parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, óptica ou sob a forma de implante ou endoprótese.

Para tais vias de administração, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de dosagem adequadas.

Como formas de dosagem adequadas para a administração por via oral refere-se aquelas que funcionam de acordo com o estado da técnica, as quais proporcionam uma libertação rápida e/ou modificada dos compostos de acordo com a 53 invenção e que contêm os compostos de acordo com a invenção numa forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, v.g., com revestimentos entéricos ou com revestimentos insolúveis ou revestimentos com dissolução retardada, os quais controlam a libertação do composto de acordo com a invenção), comprimidos que se desintegram rapidamente na cavidade oral ou peliculas/pastilhas, peliculas/liofilizados, cápsulas (v.g., cápsulas de gelatina mole ou gelatina dura), drageias, grânulos, aglomerados, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. A administração por via parentérica pode ser efectuada evitando um passo de absorção (v.g., intravenosa, intra-arterial, intracardiaca, intra-espinal ou intra-lombar) ou incluindo um passo de absorção (v.g., intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). Como formas de dosagem adequadas para a administração por via parentérica refere-se as preparações para injecção e infusão sob a forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis. unguentos cremes A seguir são apresentados exemplos de forma que são adequadas para outras vias de administração: formas farmacêuticas para inalação (incluindo pós inaláveis, nebulizadores), gotas, soluções ou pulverizações nasais, comprimidos, peliculas/pastilhas ou cápsulas para aplicação por via lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para os ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitadas), suspensões lipofilicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos 54 transdérmicos (v.g., adesivos), leites, pastas, espumas, poerias, implantes ou endopróteses. É preferível a aplicação por via oral ou parentérica e, em particular, a aplicação por via oral.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de dosagem referidas antes. Tal pode ser efectuado de um modo conhecido por meio de mistura com excipientes inertes, não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Tais excipientes compreendem, entre outros: veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (v.g., polietileno-glicóis líquidos), emulsionantes e dispersantes ou agentes humectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano) , aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros naturais e sintéticos (por exemplo, albumina), estabilizadores (v.g., antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico) , corantes (v.g., pigmentos inorgânicos, tais como óxidos de ferro) e agentes para corrigir o sabor e/ou o odor.

De um modo geral, provou-se ser vantajoso, no caso da aplicação por via parentérica, administrar uma quantidade compreendida entre 0, 001 e 1 mg/kg e, de preferência, entre 0,01 e 0,5 mg/kg de peso corporal, para se alcançar resultados eficazes. Para a aplicação por via oral, utiliza-se uma dosagem compreendida entre cerca de 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre 0,01 e 20 mg/kg e mais preferencialmente entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.

No entanto, em alguns casos, poderá ser necessário desviar-se das quantidades referidas, dependendo do peso corporal, da via de administração, da resposta individual à substância activa, ao tipo de preparação e ao momento ou 55 intervalo de tempo para a administração. Assim, em alguns casos poderá ser suficiente uma quantidade inferior à quantidade minima referida antes, ao passo que, em outros casos, o limite superior referido poderá ser ultrapassado. Caso sejam administradas quantidades grandes, poderá ser aconselhável dividi-las em várias doses divididas ao longo do dia.

Os exemplos seguintes do pedido de patente de invenção descrevem a invenção. A invenção não está limitada aos exemplos.

Salvo quando indicado de outro modo, as percentagens nos testes e exemplos seguintes são percentagens em peso; as partes são partes em peso. As proporções de solventes, taxas de diluição e dados de concentrações para soluções liquido/liquido dizem sempre respeito ao volume. A. Exemplos Abreviaturas abs. absoluto

Ac acetilo AC2O Anidrido acético

Boc terc-butoxicarbonilo

Bu butilo c concentração DC cromatografia em camada fina DCI ionização quimica directa (em MS) DIBAH hidreto de diisobutil-alumínio DIEA diisopropiletilamina ("base de Hunig") DMAP 4-N,N-dimetilaminopirifina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida 56

56 DMSO d. Th. ee EI ESI Et p.f. GC sat. h HPLC conc. LC-MS

Me min Ms MS NBS NMR Pd/C rac. RP TA tr TFA THF dimetilsulfóxido

Teórico (para percentagem de rendimento) excesso enantiomérico ionização por impacto de electrões (em MS) ionização por electropulverização (em MS) etilo ponto de fusão cromatografia gasosa saturado hora (s) cromatografia liquida de elevado rendimento concentrado espectroscopia de massa acoplada a cromatografia liquida metilo minuto(s) metano-sulfonilo (mesilo) espectroscopia de massa N-bromo-succinimida espectrometria de ressonância magnética nuclear paládio sobre carvão activado racémico fase inversa (em HPLC) temperatura ambiente tempo de retenção (para HPLC) ácido trifluoroacético tetra-hidrofurano 57

Métodos de LC-MS, HPLC e GC Método 1 (HPLC)

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna:

Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 ym; eluente A: 5 mL de HC104 (a 70%)/litro de água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minuto 2% de B -► 0,5 minuto 2% de B -► 4,5 minutos 90% de B -► 6,5 minutos 90% de B -> 6,7 minutos 2% de B -► 7,5 minutos 2% de B; caudal: 0,75 mL/minuto; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm. Método 2 (LC-MS)

Tipo de equipamento para MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento para HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo +0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A -> 2,5 minutos 30% de A -> 3,0 minutos 5% de A ->· 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minutos 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 3 (LC-MS)

Instrumento: Micromass Plattform LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ 2 0 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo +0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 100% de A -► 0,2 minuto 100% de A -►2,9 minutos 30% de A -► 3,1 minutos 10% de A -► 5,5 minutos 10% de A; forno: 50°C; caudal: 0,8 mL/minuto; detecção UV: 210 nm. 58 Método 4 (LC-MS)

Tipo de equipamento para MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento para HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna:

Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ->· 2,5 minutos 30% de A -►3,0 minutos 5% de A ->· 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minuto 1 mL/minuto -^2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 5 (LC-MS)

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ^ 2,5 minutos 30% de A ^ 3,0 minutos 5% de A ^ 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minuto 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 6 (HPLC)

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna:

Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 mL de HCIO4 (70%)/Litro de água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 minuto 2% de B -► 0,5 minuto 2% de B -> 4,5 minutos 90% de B ^ 9 minutos 90% de B ^ 9,2 minutos 2% de B -► 10 minutos 2% de B; caudal: 0,75 mL/minuto; temperatura da coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm. 59 Método 7 (LC-MS)

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ->· 2 minutos 65% de A -+ 4,5 minutos 5% de A -► 6 minutos 5% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 40°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 8 (LC-MS)

Tipo de equipamento para MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento para HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3,00 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ^ 2,5 minutos 30% de A -► 3,0 minutos 5% de A -> 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minuto 1 mL/minuto -► 2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm. Método 9 (LC-MS)

Tipo de equipamento para MS: Waters ZQ; tipo de equipamento para HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A 2 minutos 65% de A -► 4,5 minutos 5% de A -► 6 minutos 5% de A; caudal: 2 mL/minuto; forno: 40°C; detecção UV: 210 nm. 60 Método 10 (LC-MS)

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Serie 1100; coluna: Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3,00 mm; eluente A: 1 L de água + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 L de acetonitrilo + 0,5 mL de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 minuto 90% de A ->· 2,5 minutos 30% de A ->•3,0 minutos 5% de A -► 4,5 minutos 5% de A; caudal: 0,0 minuto 1 mL/minuto -^2,5 minutos/3,0 minutos/4,5 minutos 2 mL/minuto; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm. Método 11 (LC-MS)

Tipo de equipamento para MS: Micromass ZQ; tipo de equipamento para HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4,6 mm; eluente A: água + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L, eluente B: acetonitrilo + 500 pL de ácido fórmico a 50%/L; gradiente: 0,0 minuto 10% de B -> 7,0 minutos 95% de B -► 9,0 minutos 95% de B; caudal: 0,0 minuto 1,0 mL/minuto -> 7,0 minutos 2,0 mL/minuto -► 9,0 minutos 2,0 mL/minuto; forno: 35°C; detecção UV: 210 nm. Método 12 (GC)

Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; coluna: Restek RTX-35, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; fluxo constante com hélio: 0,88 mL/minuto; forno: 70°C; entrada: 250°C; gradiente: 70°C, 30°C/minuto -► 310°C (manter durante 3 minutos) .

Compostos de partida e intermediários

Exemplo IA (4-Metoxifenil)-[(trimetilsilil)-oxi]-acetonitrilo 61

De um modo análogo ao procedimento publicado [em J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], adiciona-se uma solução de 221,88 g (2236 mmol) de cianeto de trimetilsililo em 25 litros de benzeno a uma mistura de 290,0 g (2130 mmol) de 4-metoxibenzaldeido e 1,156 g (3,622 mmol) de iodeto de zinco em 37,5 litros de benzeno, à temperatura ambiente e sob arrefecimento durante aproximadamente 5 minutos. Agita-se a mistura durante 90 minutos à temperatura ambiente e depois concentração por evaporação sob uma pressão. Purifica-se o resíduo por filtração em coluna através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1). Obtém-se 442,4 g (88,3% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC (método 1) : tr = 3,76 minutos. MS (DCI) : m/z = 253 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,49 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H), 5,42 (s, 1H) 3,81 (s, 3H).

Exemplo 2A 2-Hidroxi-l-(4-metoxifenil)-2-feniletanona

De acordo com o procedimento descrito na literatura [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2409-2417], dissolve- 62 se 292 mL (2,08 mol) de diisopropilamina em 3,6 litros de 1,2-dimetoxietano e arrefece-se até -78°C. Adiciona-se 826 mL de uma solução de n-butil-litio (2,5 M em n-hexano, 2,066 mol) a uma temperatura inferior a -60°C. Agita-se a mistura durante mais 15 minutos a < -60°C e depois adiciona-se, gota a gota, uma solução de 442 g (1,877 mol) de (4-metoxifenil)-[(trimetilsilil)-oxi]-acetonitrilo em 1,41 litros de 1,2-dimetoxietano a < -60°C. Depois de se agitar durante 30 minutos a -60°C, adiciona-se uma solução de 199,3 g (1,878 mol) de benzaldeido em 1,4 litros de 1,2-dimetoxietano no intervalo de 20 minutos a -60°C. Depois, aquece-se lentamente a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 4 horas. Adiciona-se 7 litros de uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio, seca-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em 7 litros de dioxano e 5 litros de metanol e adiciona-se 6 litros de ácido clorídrico 1 N. Agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se 3 litros de uma solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se a mistura com 6,5 litros de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com 1,0 litro de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, decanta-se a partir do material insolúvel e preparam-se cristais. Agita-se a suspensão resultante durante 2 horas à temperatura ambiente e depois remove-se por filtração os cristais com sucção. Lava-se com 300 mL de éter diisopropilico e éter de petróleo e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 236,8 g (47,8% de rendimento teórico) do composto desejado. 63 HPLC (método 1) : tr = 4,23 minutos. MS (DCI) : m/z = 260 (M+NH4)+, 243 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,92 (d, 2H) , 7,38-7,28 (m, 5H) , 6,88 (d, 2H) , 5,90 (d, 1H) , 4,64 (d, 1H) , 3,82 (s, 3H) .

Exemplo 3A 2-Amino-4-(4-metoxifenil)-5-fenil-3-furonitrilo

Dissolve-se 236 g (974 mmol) de 2-hidroxi-l-(4- metoxifenil)-2-feniletanona e 83,66 g (1266 mmol) de malononitrilo em 470 mL de DMF e adiciona-se, sob arrefecimento em banho de gelo, 86,6 mL (836,7 mmol) de dietilamina. Decorrida 1 hora, aquece-se a mistura à temperatura ambiente, mantém-se sob agitação durante 4 horas à temperatura ambiente e depois adiciona-se 2,5 litros de água e alguns cristais primários. Decorridos 30 minutos, decanta-se a água sobrenadante e substitui-se com 1,25 litros de água fresca. Agita-se a suspensão cuidadosamente e decanta-se novamente a água sobrenadante. Retoma-se o residuo cristalino pegajoso em acetato de etilo e depois concentra-se, praticamente de um modo completo, sob uma pressão hipobárica. Agita-se o residuo com 730 mL de éter diisopropilico e mantém-se a suspensão em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, 64 remove-se por filtração a matéria sólida com sucção e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 211,5 g (57,6% de rendimento teórico) do composto em epigrafe. HPLC (método 1): tr = 4,60 minutos. MS (DCI) : m/z = 308 (M+NH4)+, 291 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,39-7,33 (m, 5H) , 7,28- 7,18 (m, 3H) , 6,93 (d, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) .

Exemplo 4A 5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona

Adiciona-se, gota a gota, 800 mL (21,21 mol) de ácido fórmico a 1600 mL (16,96 mol) de anidrido acético a 0°C. Agita-se a mistura durante 30 minutos a 0°C e depois adiciona-se 211 g (727 mmol) de 2-amino-4-(4-metoxifenil)-5-fenil-3-furonitrilo. Remove-se o arrefecimento e aquece-se a mistura; a libertação de gás tem inicio aproximadamente a 80°C e cessa decorridas aproximadamente 3 horas. Agita-se durante um total de 24 horas sob refluxo (temperatura do banho aproximadamente de 130°C). Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, agita-se durante 2 horas a 10°C e remove-se por filtração o material sólido formado. Lava-se o resíduo com éter dietílico e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 135,6 g (58,6% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. 65 HPLC (método 1): tr = 4,38 minutos. MS (DCI) : m/z = 336 (M+NH4)+, 319 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 10,3 (s lr., 1H) , 7,95 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,33-7,27 (m, 3H) , 6,95 (d, 2H) , 3,86 (s, 3H) .

Exemplo 5A 4-Cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

Coloca-se em suspensão 135 g (424 mmol) de 5- (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona, à temperatura ambiente, em 675 mL (7241 mmol) de cloreto de fosforilo e aquece-se a mistura até à ebulição (libertação de HC1). Decorrida 1 hora, arrefece-se a solução escura até à temperatura ambiente e adiciona-se, gota a gota, a uma mistura agitada vigorosamente de 2,25 litros de água e 4,05 litros de uma solução concentrada de amónia (25% em peso) (aquecendo até 55-75°C, pH >9). No final da adição, arrefece-se até à temperatura ambiente e extrai-se a mistura três vezes com 1,0 litro de diclorometano, de cada vez. Combina-se as fases orgânicas, seca-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Agita-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se com sucção e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 134,4 g (94,1% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. 66 HPLC (método 1): tr = 4,96 minutos. MS (DCI) : m/z = 354 (M+NH4)+, 337 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,76 (s, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,40-7,30 (m, 5H), 7,03 (d, 2H) , 3,90 (s, 3H) .

Exemplo 6A 2-Amino-5-fenil-3-furonitrilo

Adiciona-se, gota a gota, OO hO 6 mL (663 mmol) de dietilamina a uma mistura de 60, 0 g (301 mmol) de bromoacetofenona e 25,89 g (391,86 mmol) de malononitrilo em 130 mL de DMF, à temperatura ambiente (é necessário arrefecimento para manter a temperatura) . Próximo do final da adição, remove-se o arrefecimento, agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois adiciona-se água até 385 mL. Dilui-se com mais 125 mL de água e agita-se durante 20 minutos à temperatura ambiente. Remove-se por filtração os sólidos precipitados com sucção, lava-se duas vezes com 125 mL de água de cada vez, seca-se sob sucção e lava-se com éter de petróleo. Seca-se o residuo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 33,3 g (50,1% de rendimento teórico) do composto desejado com o aspecto de cristais castanhos amarelados. HPLC (método 1): tr = 4,27 minutos. MS (DCI): m/z = 202 (M+NH4)\ 185 (M+H) + . ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,51-7,45 (m, 2H) , 7,39- 7,32 (m, 3H) , 6,54 (s, 1H) , 4,89 (s lr., 1H) . 67

Exemplo 7A 6-Fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona

O

Adiciona-se, gota a gota, 424,5 mL (11,25 mol) de ácido fórmico a 884,9 mL (9,378 mol) de anidrido acético a 0°C. Agita-se a mistura durante 30 minutos a 0°C e depois adiciona-se 69,1 g (0,375 mol) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrilo. Remove-se o arrefecimento e aquece-se a mistura; a libertação de gás tem inicio aproximadamente a 80°C e é interrompida decorridas aproximadamente 3 horas. Agita-se durante um total de 24 horas sob refluxo (temperatura depois banho de aproximadamente 130°C). Depois de se arrefecer a suspensão até à temperatura ambiente, adiciona-se 750 mL de éter diisopropilico, arrefece-se até 0°C e filtra-se. Lava-se o resíduo com éter diisopropilico e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 50,83 g (58,7% de rendimento teórico) do composto desejado com o aspecto de um sólido castanho. HPLC (método 1): tr = 3,92 minutos. MS: m/z = 213 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,68 (s lr., 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H) , 7,52-7,48 (m, 3H) , 7,42-7,38 (m, 1H) .

Exemplo 8A 4-Cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina 68

Coloca-se em suspensão 50 g (235,6 mmol) de 6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona, à temperatura ambiente, em 375 mL (4023 mmol) de cloreto de fosforilo e aquece-se a mistura até à ebulição (libertação de HC1) . Decorrida 1 hora, arrefece-se a solução escura até à temperatura ambiente e adiciona-se, gota a gota, a uma mistura vigorosamente agitada de 1,25 litros de água e 2,25 litros de uma solução concentrada de amónia (25% em peso) (aquecimento até 55-75°C, pH >9) . No final da adição, arrefece-se até à temperatura ambiente e extrai-se a mistura três vezes com 1,6 litros de diclorometano de cada vez. Combina-se as fases orgânicas, seca-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Agita-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se com sucção e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 47,3 g (87% de rendimento teórico) do composto desejado. HPLC (método 1): tr = 4,67 minutos. MS: m/z = 231 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ = 8,84 (s, 1H) , 8,05 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,61-7,50 (m, 3H).

Exemplo 9A 2-Amino-4-fenil-3-furonitrilo 69

Adiciona-se, gota a gota, 3,78 mL (36,7 mmol) de dietilamina a uma mistura de 10 g (73,4 mmol) de hidroxi-acetofenoma e 4,852 g (73,4 mmol) de malononitrilo em 24 mL de DMF, sob arrefecimento à temperatura ambiente. Agita-se a mistura escura durante 2 horas à temperatura ambiente e depois adiciona-se lentamente a água (200 mL) , sob agitação e arrefecimento. Mantém-se o precipitado sob agitação durante 30 minutos a cerca de 10°C, filtra-se com sucção, coloca-se em suspensão em água mais duas vezes e filtra-se novamente com sucção. Seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada até peso constante. Obtém-se 10,99 g (81,2% de rendimento teórico) do composto desejado com o aspecto de um sólido castanho amarelado. LC-MS (método 2): tr =1,81 min.; m/z = 185 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,54 (d, 2H) , 7,50 (s, 2H), 7,45-7,32 (m, 4H).

Exemplo 10A 5-Fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona

70

Arrefece-se 108,5 mL (1154 iranol) de anidrido acético até 0°C e, sob uma atmosfera de árgon, adiciona-se 52,2 mL (1384 mmol) de ácido fórmico. Agita-se a mistura durante aproximadamente 45 minutos a 0°C e depois adiciona-se, em porções, 8,5 g (46,2 mmol) de 2-amino-4-fenil-3-furonitrilo. Forma-se uma mistura escura, a qual fica violeta decorridos 15 minutos a 0°C. Remove-se o arrefecimento e aquece-se a suspensão, a qual é agora azul, à temperatura ambiente. Decorridos 15 minutos, aquece-se a mistura ao refluxo (temperatura do banho: 125°C-130°C), observando-se o inicio de libertação de gás. Agita-se a mistura de um dia para o outro ao refluxo. Depois de se arrefecer, concentra-se a mistura sob uma pressão hipobárica e seca-se o residuo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se aproximadamente 3 g de um sólido vermelho muito escuro a preto a partir do material impuro por filtração em coluna através de gel de silica (gradiente de solvente: diclorometano -► diclorometano/metanol a 50:1). Dissolve-se este material em cerca de 8 mL de diclorometano, deixa-se precipitar com éter diisopropilico, filtra-se com sucção e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 1,81 g (pureza de cerca de 84%, rendimento teórico de cerca de 15%) do composto desejado com o aspecto de um sólido vermelho escuro. LC-MS (método 3): tr = 3,2 min.; m/z = 211 (M-H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,7 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,19, (s, 1H), 7,98 (d, 2H) , 7,50-7,30 (m, 3H) .

Exemplo 11A 4-Cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

Adiciona-se 9,5 mL (101,8 iranol) de cloreto de fosforilo a 1,8 g (cerca de 6,8 mmol) de 5-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4(3H)-ona, à temperatura ambiente, e aquece-se a mistura durante 1 hora ao refluxo. Arrefece-se a mistura preta resultante e adiciona-se, cuidadosamente e gota a gota, a <10°C a uma solução bem agitada, arrefecida a 0°C, de 7 0 mL de uma solução concentrada de amónia e 50 mL de água arrefecida (pH >9). No final da adição, aquece-se a suspensão preta até à temperatura ambiente e agita-se durante mais 15 minutos. Remove-se por filtração o sólido preto com sucção, coloca-se novamente em suspensão com água três vezes, filtra-se novamente com sucção e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Dissolve-se o sólido em diclorometano e purifica-se por filtração em coluna através de gel de silica (solvente: diclorometano). Obtém-se 1371 mg (80,6% de rendimento teórico) do composto desejado com o aspecto de um sólido amarelo. LC-MS (método 4): tr = 2,47 min.; m/z = 231 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,90 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H).

Exemplo 12A N-(4,4-Dietoxibutil)-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d] -pi rimidina-4-amina 72

Prepara-se 600 mg (1,78 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 344,7 mg (2,14 mmol) de dietilacetal de 4-aminobutiraldeído e 0,465 mL (2,67 mmol) de DIEA em 5 mL de DMF e agita-se de um dia para o outro a 80°C. Depois de se arrefecer, purifica-se a mistura directamente por RP-HPLC (gradiente de acetonitrilo/água). obtém-se 746 mg (90,7% de rendimento teórico) do composto desej ado. LC-MS (método 2): tr = 2,87 min.; m/z = 462 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,34 (s, 1H) , 7,48-7,41 (m, 4H) , 7,38 -7,30 (m, 3H) , 7, 13 (d, 2H) , 5,12 (t, 1H) , 4,40 (t, 1H) , 3,35 (s, 3H) , 3, 55-3,47 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 4H) , 1,49- 1,38 (m, 4H) , 1,09 (t, 6H) φ

Exemplo 13A 4-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-butanal 73 73

Η

Dissolve-se 640 mg (1,39 mmol) de N-(4,4-dietoxi-butil)-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-amina em 5 mL de acetona e adiciona-se, à temperatura ambiente, 1 mL de ácido clorídrico 1 N. decorrida 1 hora, adiciona-se a mistura de reacção a água e extrai-se três vezes com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução tampão (pH 7) e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (solvente: diclorometano/acetato de etilo a 2:1). Obtém-se 191 mg (35,6% de rendimento teórico) do composto desejado.

LC-MS (método 5): tr = 2,57 min.; m/z = 388 (M+H)+. Exemplo 14A Éster metilico do ácido 6-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico

O

W 74

Aquece-se 2,0 g (8,67 mmol) de 4-cloro-6-fenilfuro-[2,3-d]pirimidina e 6,04 mL (34,7 mmol) de DIEA em 5 mL de a 160°C. Adiciona-se 3,15 g (17,34 mmol) de cloridrato de éster metilico do ácido 6-amino-hexanóico e agita-se durante 4 horas a 160°C. Depois de se arrefecer, adiciona-se a mistura a gelo fundente e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de cloreto de amónio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Adiciona-se metanol ao residuo oleoso. Remove-se por filtração com sucção o sólido precipitado, lava-se novamente com metanol e seca-se o sólido sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 1,85 g (57,2% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 5): tr = 2,38 min.; m/z = 340 (M+H)+. 1H-NMR (40 0 MHz, DMSO-de) : δ = 8, 24 (s, X \—1 7,98 (: lr., 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,51 (t, 2H) , 7,43- -7,37 (m, 2H) 3,59 (S, 3H) , 3,49 (q, 2H) , 2,32 (t, 2H) , 1, 65- -1,56 (m 4H) , 1,41· -1,35 (m, 2H).

Exemplo 15A Éster metilico do ácido 6-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d] -pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico

Prepara-se 1,75 g (5,15 mmol) de éster metilico do ácido 6-[(6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico em 5,2 mL de tetraclorometano. À temperatura ambiente, 75 adiciona-se 1,054 g (5,92 mmol) de N-bromo-succinimida e depois aquece-se a mistura ao refluxo durante aproximadamente 1 hora. Depois de se arrefecer, concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica e submete-se o resíduo a cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1). Obtém-se 0,89 g (41,2% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,64 min.; m/z = 420 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,33 (s, 1H) , 8,02 (d, 2H) , 7,61-7,49 (m, 3H) , 7,04 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,59- 3,52 (m, 2H) , 2,31 (t, 2H) , 1,68-1,54 (m, 4H) ( , 1,40-1,31 (m, 2H).

Exemplo 16A Éster metilico do ácido 6-[(5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico

O,

Prepara-se 500 mg (2,19 mmol) de 4-cloro-5-fenil-furo [2,3-d] pirimidina, 1,51 mL (8,67 mmol) de DIEA e 1 mL de DMF, aquece-se a 160°C e adiciona-se 787,6 mg (4,34 mmol) de cloridrato de éster metilico do ácido 6-amino-hexanóico. Decorridas 4 horas a 160°C, arrefece-se a mistura de reacção, adiciona-se a gelo fundente e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de cloreto de amónio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se 76 sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo, a 10:1 ->· 3:1). Obtém-se 470 mg (63,9% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 5): tr = 2,43 min.; m/z = 340 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,35 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,55-7,45 (m, 5H) , 5,82 (t, 1H) , 3,49 (s, 3H) , 3, 44 (q, 2H) , 2,31 (t, 2H) , 1,60-1,50 (m, 4H) , 1,33-1,25 (m, 2H) .

Exemplo 17A Éster metilico do ácido 6-[(6-bromo-5-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico

Adiciona-se 57,7 mg (0,324 mmol) de N-bromo- succinimida a uma mistura de 100 mg (0,295 mmol) de 4-cloro-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 0,3 mL de tetraclorometano, à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora à temperatura ambiente, concentra-se a mistura de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e purifica-se o residuo por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/ /água). Obtém-se 72 mg (58,4% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,52 min.; m/z = 418/420 (M+H)+. 77 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,32 (s, 1H) , 7,61-7,50 (m, 5H) , 5,07 (t, 1H) , 3,57 (s, 3H) , 3,49 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1,52-1,42 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 2H) .

Exemplo 18A 6-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanonitrilo

Adiciona-se 1,15 g (8,9 mmol) de DIEA e 0,67 g (5,9 mmol) de 6-aminocapronitrilo a 1,0 g (3,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 10 mL de DMF e aquece-se durante 2 horas a 120°C. Depois de se arrefecer, adiciona-se água à mistura e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, com ácido clorídrico diluido e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 1,2 g (98% de rendimento teórico) de um óleo amarelo e utiliza-se como produto impuro nas reacções subsequentes. LC-MS (método 5): tr = 2,87 min.; m/z = 412 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,4 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H) , 7,25 (m, 3H) , 7,15 (m, 2H) , 4,4 (s lr., 1H) , 3,9 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,5 (m, 2H) , 1,4 (m, 2H) . 78

Exemplo 19A 7-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-heptanonitrilo

0 composto em epígrafe pode ser obtido a partir de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em três passos.

Passo 1

Adiciona-se 1,15 g (8,9 mmol) de DIEA a 1,0 g (3,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina e 0,70 g (5,9 mmol) de 6-amino-hexanol em 10 mL de DMF e aquece-se durante 4 horas a 120°C. Depois, dilui-se a mistura com acetato de etilo, lava-se com água e com ácido clorídrico diluído, seca-se e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC preparativa (coluna: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-34 minutos, 5% ->· 98% de acetonitrilo, 34-38 minutos, 98% de acetonitrilo). Obtém-se 364 mg (29% de rendimento teórico) de 6-{[5 - (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexan-l-ol com o aspecto de um óleo amarelo, o qual solidifica após repouso durante 2 horas. 79

Passo 2

Dissolve-se 333 mg (0,80 mmol) de 6-{ [5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3—d]pirimidina-4-il]-amino}-hexano-Ιοί e 122 yL (0,88 mmol) de trietilamina em diclorometano e adiciona-se, a 0°C, 62 yL (0,80 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo, dissolvido em diclorometano (a quantidade total de diclorometano é de 20 mL). Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, lava-se a mistura com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Concentra-se por evaporação para se obter 400 mg (quant.) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3 — d]pirimidina-4-il]-amino}-hexil-metano-sulfonato, que é utilizado como produto impuro nas reacções subsequentes.

Passo 3

Agita-se uma mistura de 400 mg (cerca de 0,80 mmol) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexil-metano-sulfonato e 526 mg (8,1 mmol) de cianeto de cálcio em 20 mL de DMF, de um dia para o outro a 80°C. Depois de se arrefecer, dilui-se com acetato de etilo e lava-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 5% -► 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo) . Obtém-se 249 mg (72% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo. LC-MS (método 4): tr = 2,90 min.; m/z =426 (M+H)+. 80 ^-NMR (400 MHz, DMSO- -d6): δ = 8,35 (s, 1H), 7,55 (m, 4H) , 7,35 (m, 3H), 7,15 (m, 2H) , 5,0 (t, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3, 45 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), r 1/55 (m, 2H) , 1,4 (m, 2H) , 1,3 (m, 2H) , 1,15 (m, 2H) .

Exemplo 20A 6-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxll}-hexanonitrilo

Dissolve-se 850 mg (3,8 mmol) de 6-hidroxi-hexanonitrilo [obtido de acordo com Eur. J. Med. Chem. 36 (4), 303-311 (2001)] em 15 mL de DMF, adiciona-se, a 0°C, 180 mg de hidreto de sódio a 60% (dispersão em óleo mineral; cerca de 4,5 mmol) e agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 1,26 g (3,8 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina e agita-se a mistura de um dia para o outro a 120°C. Depois de se arrefecer, adiciona-se água à mistura e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1 ^ ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:2). Obtém-se 1,05 g (68% de rendimento teórico) de um óleo cor-de-laranja, o qual é utilizado como produto impuro nas reacções subsequentes. 81 LC-MS (método 5): tr = 2, 97 min .; m/ z = 413 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,60 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,25-7,45 (m, 5H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 4,4 (t, 2H) , 3,85 (s, 2H) . 3H) , 2,4 (t, 2H) , 1,6 (m, 2H) , 1,5 (m, 2H) , 1,25 (m,

Exemplo 2ΙΑ 5-(4-Metoxifenil)-6-fenil-N-{3-[2-cianoetoxi]-propil}-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina

Passo 1

Dissolve-se 1,00 g (3,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 10 mL de DMF e adiciona-se 1,15 g (8,9 mmol) de DIEA. Adiciona-se 0,45 g (5, 9 mmol) de 3-aminopropanol e depois aquece-se a mistura ao longo de 2 horas a 120°C. Depois de se arrefecer, dilui-se a mistura com acetato de etilo e lava-se sucessivamente com ácido clorídrico diluído e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 5% -> 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo). Obtém-se 671 mg (60% de rendimento teórico) de 3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro- 82 [2,3—d]pirimidina-4-il]-amino}-propano-l-ol sob a forma de cristais bege. LC-MS (método 2): tr = 2,13 min.; m/z = 376 (M+H)+. Passo 2

Adiciona-se 47 mg (0,89 mmol) de acrilonitrilo e 57 mg (0,83 mmol) de etilato de sódio a 300 mg (0,80 mmol) do composto do passo 1. Agita-se a mistura de um dia para o outro a 80°C. Depois de se arrefecer, retoma-se a mistura em DMSO e purifica-se directamente por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 5% ->· 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo). Obtém-se 160 mg (47% de rendimento teórico) do composto em epigrafe com o aspecto de um óleo amarelo. LC-MS (método 2): tr = 2,43 min.; m/z = 429 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,3 (s, 1H) , 7,1-7,45 (m, 9H), 5,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), aprox. 3,3 (m, 2H, parcialmente obscurecido por H2O) 2,7 (t, 2H) , 1,7 (quin., 2H).

Exemplo 22A 5-(4-Metoxifenil)-6-fenil-N-(5-aminopentil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-amina

83

Passo 1

Dissolve-se 1,00 g (3,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3—d]pirimidina em 5 mL de DMF e adiciona-se 1,15 g (8,9 mmol) de DIEA. Adiciona-se 1,20 g (5,9 mmol) de 5-[ (terc-butiloxicarbonil)-amino]-1-pentil-amina [obtida a partir de 1,5-diaminopentano de acordo com J. Med. Chem. 47 (20), 4933-4940 (2004)] e depois aquece-se a mistura a 80°C durante 3 horas. Depois de se arrefecer, dilui-se a mistura com diclorometano e lava-se sucessivamente com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 5% -► 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo). Obtém-se em duas fracções um total de 1,07 g (67% de rendimento teórico) de terc-butil-(5-{ [5 - (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3—d]pirimidina-4-il]-amino}-pentil)-carbamato sob a forma de cristais beges. LC-MS (método 2): tr = 2,85 min.; m/z = 503 (M+H)+.

Passo 2

Dissolve-se 380 mg (0,76 mmol) do composto do passo 1 em 5 mL de cloreto de metileno e adiciona-se 0,4 mL de anisol e depois 5,5 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura com diclorometano e lava-se com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio até a reacção estar neutra. Depois de se lavar a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio. Dissolve-se o residuo proveniente de concentração por evaporação em 84 etanol e concentra-se por evaporação; repete-se esta operação três vezes. Obtém-se 349 mg (82% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma amarelada. LC-MS (método 2): tr = 2,43 min.; m/z = 429 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,3 (s, 1H) , 7,1-7,45 (m, 9H) , 5,4 (m lr., 1H) , 5,1 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , aproximadamente 3,3 (m, 2H, parcialmente obscurecido por H20) , 2,6 (t, 2H) , 1,1-1,57 (m, 6H) .

Exemplo 23A 4-[3-(2-cianoetoxi)-etoxi]-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro-[2,3-d]pirimidina

Passo 1 A 0°C, adiciona-se 59 mg (1,5 mmol) de hidreto de sódio a 60% a uma solução de 461 mg (7,4 mmol) etileno-gi icol em 10 mL de DMF. Depois de se aquecer à temperatura ambiente, mantém-se sob agitação durante 1 hora. Depois, adiciona-se 0,50 g (1,5 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. A seguir, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. 85

Purifica-se o produto impuro assim obtido por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3 -50 minutos, 5% -> 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo) . Deste modo, obtém-se 412 mg (77% de rendimento teórico) de 2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo-[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-etanol.

Passo 2

De um modo análogo ao exemplo 21A, passo 2, a partir de 350 mg (0,97 mmol) do composto do passo 1, obtém-se 245 mg (61 % de rendimento teórico) do composto em epígrafe sob a forma de cristais amarelos. P.f.: 103°C-104°C. LC-MS (método 2): tr = 2,84 min.; m/z = 416 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,6 (s, 1H) , 7,35-7,55 (m, 7H) , 7,05 (m, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,7 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,7 (t, 2H).

Exemplo 24A 4-[3-(2-Cianoetoxi)-propoxi]-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro-[2,3-d]pirimidina

86 0 composto em epígrafe é obtido de um modo idêntico ao exemplo 23 em dois passos a partir de 1,3-propandiol e de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina. Rendimento: 304 mg (89% de rendimento teórico). P.f.: 88°C-89°C. LC-MS (método 4): tr = 2,94 min.; m/z = 430 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 8,6 (s, 1H) , 7,35-7,55 (m, 7H) , 7,05 (m, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,7 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,7 (quin., 2H).

Exemplo 25A (4-Etilfenil)-[(trimetilsilil)-oxi]-acetonitrilo

Mistura-se 600 g (4,47 mol) de 4-etilbenzaldeído em 5,3 litros de tolueno com 2,4 g (7,5 mmol) de iodeto de zinco. À temperatura ambiente e arrefecimento suave, adiciona-se 587,4 mL (4,7 mol) de cianeto de trimetilsililo, dissolvido em 3,6 litros de tolueno, ao longo de um período de cerca de 5 minutos. Agita-se a mistura durante 90 minutos à temperatura ambiente, depois remove-se os componentes voláteis sob uma pressão hipobárica e submete-se o resíduo a cromatografia rápida através de gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo a 9:1) . Obtém-se 990 g (94,9% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo incolor. 87 H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,38 (d, 2H) , 7,23 (d 4,97 (s, 1H), 2,68 (g, 2H) , 1,25 (t, 3H) , 0,23 (s 9Η) .

Exemplo 26A 1-(4-Etilfenil)-2-hidroxi-2-feniletanona

Dissolve-se 290 mL (2,069 mol) de diisopropilamina em 3,6 litros de DME e arrefece-se, previamente, a -78°C. Adiciona-se, gota a gota, 820 mL (2,05 mol) de n-butil-lítio (solução a 2,5 M em hexano) durante aproximadamente 20 minutos (temperatura < -60°C). Decorridos 15 minutos a -60°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 435 g (1,864 mol) de (4-etilfenil)-[(trimetilsilil)-oxi]-acetonitrilo em 1,4 litros de DME (temperatura < -60°C). Agita-se a mistura durante mais 30 minutos a -60°C e depois adiciona-se uma solução de 189,5 mL (1,864 mol) de benzaldeido em 1,4 litros de DME (tempo aproximado de 20 minutos, temperatura -60°C). Aguece-se a mistura ao longo de um período de 4 horas até à temperatura ambiente e depois adiciona-se 7 litros de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se a mistura de reacção com acetato de etilo. Após a separação de fases, lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio, seca-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Dissolve-se o resíduo em 7 litros de dioxano e 5 litros de metanol e adiciona-se 6 litros de ácido clorídrico 1 N. Agita-se a mistura de um dia para o outro à 88 temperatura ambiente e depois, após adição de 11 litros de uma solução saturada de cloreto de sódio, extrai-se com 6,5 litros de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Dissolve-se o residuo em 2 litros de éter diisopropilico, adiciona-se cristais primários e agita-se durante 2 horas. Filtra-se com sucção o sólido precipitado, lava-se com 300 mL de éter diisopropilico e éter de petróleo e seca-se sob uma pressão hipobárica. Concentra-se as águas-mãe, armazena-se durante 2 dias a 4°C, depois remove-se por filtração com sucção o sólido precipitado , lava-se com aproximadamente 100 mL de éter diisopropilico e éter de petróleo e seca-se sob uma pressão hipobárica. Por combinação dos dois sólidos, obtém 154,9 g (34% de rendimento teórico) do produto desejado. HPLC (método 1): tr = 4,55 minutos. MS (DCI) : m/z = 258 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,85 (d, 2H) , 7,48-7,35 (m, 5H) , 7,21 (d, 2H) , 5,92 (d, 1H) , 4,59 (d, 1H) , 2,65 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Exemplo 27A 2-Amino-4-(4-etilfenil)-5-fenil-3-furonitrilo

89

Arrefece-se até 0°C uma mistura de 145 g (603 mmol) de 1-(4-etilfenil)-2-hidroxi-2-feniletanona e 51,8 g (784,4 mmol) de malononitrilo em 2,23 litros de DMF e adiciona-se 53,7 mL (518 mmol) de dietilamina, sob arrefecimento. Decorrida 1 hora, aquece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, agita-se durante mais 4 horas e depois adiciona-se 1,5 litros de água. Decorridos 30 minutos, verte-se para fora uma grande porção de água e substitui-se com 750 mL de água fresca. Agita-se a mistura vigorosamente e depois decanta-se a partir do residuo orgânico pegajoso. Dissolve-se o residuo em acetato de etilo, seca-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica, até de dar inicio à cristalização do produto. Adiciona-se 450 mL de éter diisopropilico, agita-se e depois mantém-se em repouso de um dia para o outro. Remove-se por filtração com sucção o precipitado cristalino, lava-se duas vezes com 50 mL de éter diisopropilico e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 98,5 g (56,6% de rendimento teórico) do produto desejado. HPLC (método 1): tr = 5,10 minutos. MS (DCI) : m/z = 306 (M+NH4) + . ^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7, 90-7,82 (m, 4H) , 7,28- 7,18 (m, 5H) , 4,98 (s, 2H) , 2,69 (q, 2H) , 1,28 (t, 3H) .

Exemplo 28A 5-(4-Etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona 90

Arrefece-se até 0°C 770 mL (8,16 mol) de anidrido acético e, sob arrefecimento, adiciona-se 372 mL (10,4 mol) de ácido fórmico. Agita-se a mistura durante 30 minutos a 0°C e depois adiciona-se 98 g (340 mmol) de 2-amino-4-(4-etilfenil)-5-fenil-3-furonitrilo. Aquece-se a mistura ao refluxo (com intensidade crescente de libertação de gás) e agita-se durante 24 horas ao refluxo. Depois de se arrefecer, agita-se durante cerca de 2 horas a 10°C, depois filtra-se com sucção o sólido precipitado, lava-se com éter diisopropilico e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 69,3 g (64,5% de rendimento teórico) do produto desejado. HPLC (método 1): tr = 4,77 minutos. MS (DCI) : m/z = 334 (M+NH4)+, 317 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,63 (s lr., 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,40-7,30 (m, 5H) , 7,25 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 2,68 (d, 2H) , 1,25 (t, 3H) .

Exemplo 29A 4-Cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina 91

Prepara-se 72 g (227,6 mmol) de 5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona em 360 mL (4,6 mol) de cloreto de fosforilo e aquece-se ao refluxo. Agita-se a mistura durante aproximadamente 1 hora a 120°C e depois adiciona-se, gota a gota, a mistura de reacção, apos arrefecimento até à temperatura ambiente, em dose controlada e sob agitação vigorosa, a uma mistura de 2,2 litros de uma solução de amónia a 25% e 1,2 litros de água (pH > 9, temperatura 55°C-75°C). Extrai-se a mistura aquosa três vezes com diclorometano, combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Lava-se o resíduo com uma pequena quantidade de éter diisopropílico e, após filtração e secagem sob uma pressão hipobárica elevada, obtém-se 66,1 g (85,2% de rendimento teórico) do produto desejado. HPLC) (método 6): tr = 5,68 minutos. MS (DCI): m/z = 335 (M+H)+. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,76 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,48-7,30 (m, 7H), 2,78 (q, 2H) , 1,36 (t, 3H) .

Exemplo 30A 6-Fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-amina 92

Coloca-se em suspensão 110 g (597 mmol) de 2-amino-5-fenil-3-furonitrilo em 355 mL (9 mol) de formamida e aquece-se durante 1,5 horas (temperatura do banho aproximadamente de 210°C). Depois, arrefece-se a mistura até a temperatura ambiente e agita-se em água. Remove-se por filtração com sucção o sólido precipitado e lava-se com água. Agita-se o produto ainda húmido em diclorometano, filtra-se com sucção novamente e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 106 g (80% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 3): tr = 3,1 min.; m/z = 212 (M+H)+. HPLC (método 1) : tr = 3,63 minutos. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,20 (s, 1H) , 7,8 (d, 2H), 7,55-7,32 (m, 6H).

Exemplo 31A 5-Bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-amina

Aquece-se a 60°C, 80 g (378,7 mmol) de 6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina em 770 mL de tetracloreto de carbono. Adiciona-se 84,3 g (473,4 mmol) de N-bromo-succinimida e agita-se a mistura de um dia para o outro ao 93 refluxo. Depois de se arrefecer, filtra-se, mistura-se a massa resultante de filtração com diclorometano e acetonitrilo e filtra-se novamente. Depois seca-se a massa resultante de filtração sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 86 g do produto desejado (78,2% de rendimento teórico). MS (DCI): m/z = 290/292 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,28 (s, 1H) , 8,03 (d, 2H) , 7, 60-7,50 (m, 5H) .

Exemplo 32A 5-Bromo-4-cloro-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

Prepara-se 54 g (186 mmol) de 5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-amina em 135 mL de clorofórmio, adiciona-se 70 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (280 mmol) e aquece-se ao refluxo. Adiciona-se, gota a gota, 50 mL (372 mmol) de nitrito de isoamilo (libertação de gás). No final da adição, agita-se durante 3 horas ao refluxo, depois adiciona-se a mistura arrefecida a água e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de silica (eluente: diclorometano). Para nova purificação, mistura-se o produto em metanol, filtra-se com sucção e seca-se sob uma pressão 94 hipobárica elevada. Obtém-gg 32 g do produto desejado (55,5% de rendimento teórico) LC-MS (método 2): tr — 2,54 min.; m/z = 309/310 (M+H)+. HPLC (método 1): tr - 5,08 minutos. 1H-NMR (400 MHz, CDC13). δ = g,79 (s, 1H) , 8,23-8,20 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H) .

Exemplo 33A Éster metilico do ácido [(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il)-(metil)-amino]-hexanóico

A 0°C, adiciona-se progressivamente 52,5 mg (1,32 mmol) de hidreto de sódio a 60% a uma mistura de 500 mg (1,2 mmol) de éster metilico do ácido 6-[ (5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico e 112 yL (1,79 mmol) de iodeto de metilo em 1 mL de DMF. Remove-se o aquecimento com gelo e aquece-se a mistura até à temperatura ambiente. Decorrida 1 hora, dilui-se com água e diclorometano e extrai-se a fase aquosa separada com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 472,6 mg (91,2% de rendimento teórico) de um óleo. LC-MS (método 7): tr = 4,24 min.; m/z = 432/434 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,38 (s, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7, 60-7,50 (m, 3H) , 3,70 (t, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 2,29 95 (t, 2H) , 1,72-1, 65 (m, 2H) , 1, 60-1,52 (m, 2H) , 1,31-1,26 (m, 2H).

Exemplo 34A Éster metilico do ácido (-)-(2R)-2-metil-3-(tritiloxi)-propanóico

Prepara-se 1,5 g (12,7 mmol) de isobutirato de (-)-metil-D-p-hidroxi em 13 mL de diclorometano e 2,5 mL (17,8 mmol) de trietilamina, arrefece-se até 0°C e adiciona-se 4,43 g (15,9 mmol) de cloreto de trifenilmetilo, dissolvido em diclorometano. Remove-se o arrefecimento, agita-se a mistura durante 2 horas, depois dilui-se com diclorometano e lava-se diversas vezes com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 20:1). Obtém-se 2,81 g do produto desejado (61,4% de rendimento teórico). LC-MS (método 2): tr = 2,98 min.; m/z = 243. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,38-7,20 (m, aprox. 15H) , 3,63 (s, 3H) , 3,17-3,09 (m, 2H) , 2,72 (q, 1H) , 1,05 (d, 3H).

[a]D20 = -15,5°, c = 0,545, clorofórmio. 96

Exemplo 35A (-) -(2S)-2-Metil-3-(tritiloxi)-propano-l-ol

H

Dissolve-se 1,4 g (3,88 mmol) de éster metílico do ácido (-)- (2R) -2-metil-3-(tritiloxi)-propanóico em 5 mL de THF absoluto, arrefece-se até -20°C e adiciona-se, gota a gota, 1,94 mL (1,94 mmol) de uma solução 1 M de hidreto de aluminio-litio em THF. Agita-se a mistura durante 1 hora a -10°C, depois dilui-se a mistura com acetona e diclorometano e adiciona-se água. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Após cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 8:1 -► 4:1), obtém-se 0,98 g (75,5% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8) : tr = 2,85 min.; m/z = 243, 355 (M+Na)+. MS (DCI): m/z = 243, 350 (M+NH4)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 7,40-7,24 (m, aprox. 15H) , 4,38 (t, 1H) , 3,43-3,37 (m, 1H) , 3,32-3,28 (m, 1H) , 3,01 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,88 (d, 3H).

[a]D20 = -30 °, c = 0,49, clorofórmio. 97

Exemplo 36A Éster terc-butilico do ácido (-)-{[ (2S)-2-metil-3-(tritiloxi)-propil]-oxi}-acético

A uma solução de 800 mg (2,41 mmol) de ( —) — (2S)—2 — metil-3-(tritiloxi)-propano-l-ol em 2 mL de diclorometano adiciona-se 53,2 mg (0,12 mmol) de diacetato de ródio [como dímero Rh2(OAc)4]. Adiciona-se lentamente, gota a gota, um excesso de diazoacetato de terc-butilo (cerca de 2 equivalentes) à uma suspensão vigorosamente agitada, com libertação de N2 (tempo aproximado de 1 hora). Depois, dilui-se a mistura de reacção com diclorometano, lava-se três vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 10:1). Obtém-se cerca de 1000 mg do produto desejado ligeiramente contaminado. MS (DCI) : m/ z = 4 64 (M+NH4 ) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 7,40-7,25 (m, 15H), 3, 91 (s, 2H) , 3,48 (dd, 1H) , 3 , 35 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,88 (dd , 1H) , 1,98 (m, 1H), 1, 41 (s, 9H), 0,89 (d, 3H). [«] 20 D _ -6, 6o, c = 0,505, clorofórmio. 98

Exemplo 37A Éster terc-butilico do ácido (+)-{[(2R)-3-hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-acético

Dissolve-se 900 mg (cerca de 2,02 mmol) de éster terc-butilico do ácido (-)-{[(2S)-2-metil-3-(tritiloxi)-propil]-oxi}-acético em 2 mL de diclorometano e 0,5 mL de metanol e depois adiciona-se progressivamente um excesso (aproximadamente 3 eguivalentes) de brometo de zinco anidro, em primeiro lugar a 0°C e depois à temperatura ambiente. Agita-se a mistura durante 2 a 3 horas à temperatura ambiente, depois dilui-se com diclorometano, lava-se duas vezes com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 10:1 ->· 2:1), isola-se 257 mg do produto desejado (cerca de 62% de rendimento teórico). MS (DCI) : m/z = 222 (M+NH4) + - 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 4,40 (t, 1H) , 3,95 (s, 2H) , 3,42-3,36 (m, 2H) , 3,28-3,22 (m, 2H) , 1,77 (m, 1H) , 1,44 (s, 9H), 0,85 (d, 3H).

[a] D20=+l0,5o, c = 0,525, clorofórmio.

Exemplo 38A Éster metilico do ácido (+)-(2S)-2-metil-3-(tritiloxi)-propanóico 99

Prepara-se 10,33 g (87,5 iranol) de isobutirato de ( + )-metil-L-p-hidroxi em 10 mL de diclorometano e 14,2 mL (174,9 iranol) de piridina, arrefece-se até 0°C, adiciona-se 1,07 g (8,7 iranol) de DMAP e depois acrescenta-se, sob arrefecimento com gelo, 30,5 g (109 iranol) de cloreto de trifenilmetilo, dissolvido em diclorometano. Remove-se o arrefecimento, agita-se a mistura durante 5 horas, depois dilui-se com uma grande guantidade de diclorometano, lava-se sucessivamente com água, com ácido clorídrico 1 N, com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se os cristais precipitados com metanol, filtra-se e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 25,36 g do produto desejado (41,4% de rendimento teórico). MS (DCI): m/z = 378 (M+NH4)+.

[a] d20 = +6,4°, c = 0,555, clorofórmio.

Exemplo 39A (+)-(2R)-2-Metil-3-(tritiloxi)-propano-l-ol 100

Dissolve-se 23 g (63,8 mmol) de éster metílico do ácido ( + )-(2 S)-2-metil-3-(tritiloxi)-propanóico em 100 mL de THF absoluto, arrefece-se até -20°C e adiciona-se, gota a gota, 31,9 mL (31,9 mmol) de uma solução 1 M de hidreto de aluminio-lítio em THF. No final da adição, agita-se durante mais 10 minutos a -10°C, depois dilui-se com diclorometano e, a cerca de 0°C, adiciona-se cuidadosamente uma solução saturada de cloreto de amónio. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 5:1). Obtém-se 11,16 g do composto desejado (52,6% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,40-7,25 (m, aprox. 15H) , 4,39 (t, 1H) , 3,43-3,38 (m, 1H) , 3,32-3,28 (m, 1H) , 3,02 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,88 (d, 3H).

[a] d20 = +25, 1 °, c = 0,575, clorofórmio.

Exemplo 40A Éster etílico do ácido (-)- {[(2R)-2-metil-3-(tritiloxi)- propil]-oxi}-acético 101 101

Ο

A uma suspensão de 5,0 g (15,0 mmol) de (+)-(2R)-2-metil-3-(tritiloxi)-propano-l-ol e 0,332 g (0,75 mmol) de dímero de acetato de ródio(II) em 25 mL de diclorometano anidro adiciona-se, sob agitação vigorosa a 0°C, 3,4 mL (33,1 mmol) de acetato de diazoetilo. No final da adição, agita-se durante mais 5 minutos a 0°C, depois aquece-se até à temperatura ambiente e mantém-se sob agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Depois, dilui-se com diclorometano, lava-se com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 20:1). Obtém-se 5,18 g do produto desejado (79,7% de rendimento teórico). MS (DCI) : m/z = 436 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,40-7,25 (m, 15H) , 4, 10 (q# 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,48 (dd, 1H) , 3,38 (dd, 1H) , 2, 98 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 1/18 (t, 3H) , 0, 90 (d, 3H) . [Oí] D 20 = -0, 9o, c = 0,47, clorofórmio.

Exemplo 41A Éster etílico do ácido (-)-{[(2S)-3-hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-acético 102

%

Dissolve-se 2,75 g (6,58 mmol) de éster etílico do ácido (-)-([(2R)-2-metil-3-(tritiloxi)-propil]-oxi}-acético em 25 mL de etanol, adiciona-se 300 mg de Pd a 10%/C e agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas em ambiente de hidrogénio (pressão normal). Filtra-se através de Celite e concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por filtração através de gel de sílica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:1 ->· 4:1). Obtém-se 1,05 g do produto desejado (90,6% de rendimento teórico). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,40 (t, 1H) , 4,12 (q, 2H) , 4,05 (s, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H) , 0,85 (d, 3H) .

[a] d20 =-12,4°, c = 0,50, clorofórmio.

Exemplo 42A Éster terc-butilico do ácido 3-[(IS)-2-benziloxi-l-metil-etoxi]-propanóico

Arrefece-se até 0°C uma mistura de 20 g (120,3 mmol) de ( + )- (S)-l-benziloxi-2-propanol e 123 g (962 mmol) de acrilato de terc-butilo e adiciona-se, em diversas porções, 962 mg (24 mmol, a 60%) hidreto de sódio. Agita-se a mistura durante 10 minutos a 0°C, depois adiciona-se 103 cuidadosamente uma solução saturada de cloreto de amónio. Após a separação de fases, extrai-se a fase aquosa duas vezes com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob uma pressão hipobárica e depois sob uma pressão hipobárica elevada. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 30:1). Obtém-se 18,4 g do produto desejado (51,9% de rendimento teórico). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,38-7,25 (m, 5H) , 4,49 (s, 2H) , 3,64 (t, 2H) , 3,61-3,58 (m, 1H) , 3,40 (dd, 1H) , 3,32 (dd, 1H), 2,39 (t, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,05 (d, 3H).

Exemplo 43A Éster terc-butilico do ácido (+)-3-[(IS)-2-hidroxi-l-metil-etoxi]-propanóico

Dissolve-se 18,1 g (61,5 mmol) de éster terc-butilico do ácido 3-[(IS)-2-benziloxi-l-metiletoxi]-propanóico em 100 mL de etanol, adiciona-se 1,96 g de Pd a 10%/C e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, em ambiente de hidrogénio (pressão normal). Filtra-se através de Celite e concentra-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 13,8 g do produto desejado como produto impuro, o qual não é novamente purificado (cerca de 92% de rendimento teórico) . MS (DCI) : m/z = 222 (M+NH4) + . 104 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,50 (t, 1H) , 3,67-3,60 (m, 2H) , 3, 40-3, 34 (m, cerca de 2H) ; 3,27-3,21 (m, 1H) , 2,39 (t, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,02 (d, 3H) .

[ot] d20 = +15,0°, c = 0,49, clorofórmio.

Exemplo 44A 6-Oxo-heptanoato de metilo

Dissolve-se 10 g de ácido 6-oxo-heptanóico (69,4 mmol) em 100 mL de metanol. Adiciona-se algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado e agita-se durante 1,5 horas ao refluxo. Depois concentra-se por evaporação. Retoma-se em diclorometano e lava-se uma vez com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Separa-se as fases, seca-se a fase orgânica e concentra-se por evaporação. Obtém-se 10,1 g (91,1% de rendimento teórico) do composto desejado. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3,67 (s, 3H) , 2,44 (t, 2H) , 2,32 (t, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 1, 67-1,55 (m, 4H) .

Exemplo 45A Éster metíllco do ácido (+/-)-6-hidroxi-heptanóico

Prepara-se 10 g (63,2 mmol) de éster metilico do ácido 6-oxo-heptanóico em 50 mL de metanol. Adiciona-se, em porções, 1,196 g (31,6 mmol) de boro-hidreto de sódio. 105

Depois de terminar a reacção exotérmica, agita-se durante mais 30 minutos ao refluxo. Depois concentra-se por evaporação. Retoma-se o resíduo em água, acidifica-se com ácido clorídrico 1 M e extrai-se duas vezes com diclorometano. Seca-se as fases orgânicas e concentra-se por evaporação. Obtém-se 7,9 g (78,0% de rendimento teórico) do composto desejado. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3, 83-3,75 (m, 1H) , 3,67 (s, 3H) , 2,32 (t, 2H) , 1, 69-1,58 (m, 2H) , 1,53-1,30 (m, 4H) , 1,19 (d, 3H) .

Exemplo 4 6A Éster terc-butílico do ácido [(3R)-3-hidroxibutil]-oxi-acético

Prepara-se 1,0 g (11,1 mmol) de (3R)-butano-1,3-diol em 20 mL de THF a 0°C. Adiciona-se, gota a gota, 5,55 mL (11,1 mmol) de uma solução 2 M da base fosfazeno P2-terc-butilo em THF e agita-se durante 30 minutos a 0°C. Depois adiciona-se 2,27 g (11,65 mmol) de bromoacetato de terc-butilo. Agita-se durante 30 minutos a 0°C, depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e depois agita-se durante mais 1 hora. Depois dilui-se com acetato de etilo, adiciona-se água e acidifica-se com uma solução de ácido cítrico a 10%. Extrai-se uma vez mais com acetato de etilo, combina-se as fases orgânicas, lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato 106 de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 8:2). Obtém-se 730 mg (32,2% de rendimento teórico) do composto desejado, o qual de acordo com 1H-NMR (dupleto a 1,18 p.p.m.) contém aproximadamente 10% do regioisómero éster terc-butílico do ácido [(IR)-3-hidroxi-l-metilpropil]-oxi}-acético. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 4,11-4,02 (m, 1H) , 3,96 (d, 2H) , 3, 76-3, 62 (m, 2H) , 1,79-1, 62 (m, 2H) , 1,48 (s 9H), 1,21 (d, 3H).

Exemplo 47A (2R) -1-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propano-2-ol

O

e (2J?) -2- { [5- (4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propan-l-ol 107

Prepara-se 5,648 g (74,23 mmol) de (2R)-propano-1,2-diol em 30 mL de THF. Adiciona-se 4,165 g (37,11 mmol) de terc-butilato de potássio e agita-se durante mais 15 minutos à temperatura ambiente. Depois arrefece-se até 0°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 5,00 g (14,85 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina em 15 mL de THF ao longo de 30 minutos. Depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante mais 3 horas. A seguir, dilui-se com diclorometano, adiciona-se água e acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10%. Separa-se as fases, extrai-se a fase aquosa uma vez com diclorometano, combina-se as fases orgânicas, lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:3). De acordo com 1H-NMR, o material isolado é uma mistura dos dois compostos em epigrafe. Obtém-se um total de 3,56 g (63,7% de rendimento teórico). LC-MS (método 8): tr = 2,71 minutos (pico individual); m/z = 377 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 8,50 (2x s, 2x 1H) , 7,62 (m, 2x 2H), 7,42 (m, 2x 2H) , 7,31 (m, 2x 3H), 6, 97 (m, 2x 108 2Η) , 5,31 (m, lx 1H) , 4,48 (dd, lx 1H) , 4,14 (dd, lx 1H) , 4,01 (m, lx 1H), 3,39 (2x s, 2x 3H), 3,72 (m, lx 1H), 3,55 (m, lx 1H), 1,31 (d, lx 3H), 1,15 (d, lx 3H).

No quadro seguinte, são apresentados compostos preparados de um modo análogo à síntese descrita antes. De um modo correspondente, parte-se de 4-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3—d]pirimidina ou de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e utiliza-se (2 S) — propano-1,2-diol ou (2R)-propano-1,2-diol.

109

110

Exemplo 5ΙΑ 1-[Benzil-(metil)-amino]-acetona

Prepara-se 12,118 g (100 mmol) de N-metilbenzilamina com 16,584 g (120 mmol) de carbonato de cálcio em 100 mL de tolueno. Adiciona-se, gota a gota, 11,103 g (120 mmol) de cloroacetona e agita-se de um dia para o outro ao refluxo. Depois arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se para se remover o sal e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 8:2) e obtém-se 9,0 g (50,8% de rendimento teórico) do composto desej ado. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,36-7,22 (m, 5H) , 3,57 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Exemplo 52A (+/-)-1-[Benzil-(metil)-amino]-propano-2-ol

Prepara-se 8,00 g (45,13 mmol) de 1-[benzil-(metil)-amino]-acetona em 40 mL de metanol. Adiciona-se, à temperatura ambiente, em porções e sob agitação, 854 mg (22,57 mmol) de boro-hidreto de sódio. Agita-se durante 30 minutos a temperatura ambiente e depois durante mais 30 minutos ao refluxo. Concentra-se por evaporação e retoma-se o residuo em água. Extrai-se duas vezes com acetato de 111 etilo, lava-se as fases orgânicas combinadas uma vez com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 7,80 g (81,9% de rendimento teórico) do produto desejado, sem mais purificação. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,36-7,22 (m, 5H) , 3,90- 3,80 (m, 1H), 3,66 (d, 1H) , 3,43 (d, 1H) , 2,33 (dd, 1H) , 2,31 (dd, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).

Exemplo 53A (+/-)-N-Benzil-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-N-metil-propano-l-amina

Sob uma atmosfera de árgon, prepara-se 1,878 g (8,91 mmol) de (+/-)-1-[benzil-(metil)-amino]-propano-2-ol em 20 mL de THF e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 4,5 mL (8,91 mmol) de uma solução 2 M de base fosfazeno P2-terc-butilo em THF e agita-se durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. Depois arrefece-se novamente até 0°C. Adiciona-se 2,00 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. A seguir, dilui-se com acetato de etilo e lava-se com água. Extrai-se a fase aquosa uma vez mais com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, 112 lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 85:15) e obtém-se 1,71 g (60,0% de rendimento teórico) do composto desej ado. LC-MS (método 8): tr = 1,88 min.; m/z = 480 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,50 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,32 -7,15 (m, 8H) , 6,86 (d, 2H) , 5,65- 5,57 (m, 1H) , 3, 81 (s, 3H) , 3,41 (dd, 2H) , 2,62 (dd, 1H) , 2,43 (dd, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 1,29 (d, 3H) .

Exemplo 54A (+/-)-2-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-N-metilpropano-l-amina

Sob uma atmosfera de árgon, prepara-se 500 mg de paládio sobre carvão (a 10%) em 100 mL de metanol. Adiciona-se 1,7 g (3,55 mmol) de (+/-)-N-benzil-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-N-metilpropano-l-amina e 2,5 mL de ácido acético e submete-se a hidrogenação à temperatura ambiente e a pressão normal. Decorridas 2 horas, filtra-se através de terra de diatomáceas e concentra-se por evaporação. Dissolve-se o 113 resíduo em água e lava-se duas vezes com acetato de etilo. Deita-se fora as fases de acetato de etilo. Torna-se básica a fase aquosa com hidrogeno-carbonato de sódio sólido e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases combinadas de acetato de etilo uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 900 mg (65,2% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 2): tr = 1,57 min.; m/z = 390 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,50 (s, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,34-7,25 (m, 3H) , 6,96 (d, 2H) , 5,45- 5.35 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 2,64 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1.35 (d, 3H).

Exemplo 55A (+)-terc-butil-{[1,5-dimetil-hex-4-eno-l-il]-oxi}-difenil-silano

Prepara-se 50 g (390,0 mmol) de (6R)-6-metil-5-hepteno-2-ol em 500 mL de diclorometano. Adiciona-se 53,10 g (779,9 mmol) de imidazole e 2,382 g (19,50 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Arrefece-se até 0°C e adiciona-se, gota a gota, 117,91 g (429,0 mmol) de terc-butildifenil-cloro-silano. Remove-se o arrefecimento, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante mais 1 hora à 114 temperatura ambiente. Adiciona-se 250 mL de diclorometano e lava-se duas vezes com 500 mL de água de cada vez. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de silica (solvente: éter de petróleo/ /acetato de etilo a 95:5). Obtém-se 135,0 g (94,4% de rendimento teórico) do composto desejado. ΧΗ- NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,69 (m, 4H) , 7,42 -7,32 (m, 6H) , 5, 00-4,95 (t, , 1H) , 3, 88-3,80 (m, 1H) , 2,02 -1,88 (m, 2H) , 1, 62 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H), 1,52 -1,48 (m, 2H) , 1,06 (S, 3H) , 1,05 (s, 9H) . [a] 20 D = +20,2° , c = 0,689 , metanol.

Exemplo 56A Éster terc-butílico do ácido (+)-(2E)-6-{[terc-butil-(difenil)-silil]-oxi}-hept-2-enóico

Prepara-se 22,20 g (60,55 mmol) de (+)-terc-butil-{[1,5-dimetil-hex-4-eno-l-il]-oxi}-difenilsilano com 165 mg (1,96 mmol) de hidrogeno-carbonato de sódio em 240 mL de diclorometano e arrefece-se a -78°C. Alimenta-se ozono gasoso a -78°C, até se observar uma coloração azulada clara na solução. Depois adiciona-se 47,376 g (762 mmol) de sulfureto de dimetilo, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante mais 1 hora a temperatura 115 ambiente. Depois adiciona-se 27,352 g (72,66 mmol) de acetato de trifenilfosforanilideno-terc-butilo e agita-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se então a mistura por evaporação. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 95:5) e obtém-se 25,1 g (95,4% de rendimento teórico) do composto desejado. De acordo com 1H-NMR, a proporção E/Z é > 10:1. MS (DCI) : m/z = 456 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7,67 (d, 4H) , 7,43-7,33 (m, 6H) , 6, 82- 6, 73 (dt, 1H) , 5,65 (d, 1H) , 3,91-3,82 (m 1H) , 2,28 -2,10 (m, 2H) , 1,65-1,42 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) 1,06 (d, 3H) , 1,05 (s, 9H) .

[oí]d20 = +22,5°, c = 0,520, metanol.

Exemplo 57A Éster terc-butilico do ácido (2E,6R)-6-hidroxi-hept-2-enóico

Solução A: coloca-se em suspensão 10,71 g (267,7 mmol) de hidreto de sódio a 60% em 150 mL de THF absoluto e adiciona-se, gota a gota e sob arrefecimento, 43,3 mL (276,7 mmol) de éster terc-butílico do ácido P,P-dimetilfosfono-acético. Agita-se a mistura à temperatura ambiente, obtendo-se uma solução decorridos aproximadamente 30 minutos.

Adiciona-se, gota a gota, 187,4 mL (187,4 mmol) de uma solução 1 M de DIBAH em THF a uma solução de 17,87 g (178,5 116 inmol) de (R)-γ-valerolactona [(5R)-5-metildi-hidrofurano-2(3H)-ona] em 200 mL de THF absoluto, arrefecida a -78°C. Agita-se a solução durante mais 1 hora a -78°C e depois adiciona-se a solução A preparada antes. No final da adição, aquece-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se a mistura de reacção a 300 mL de acetato de etilo e deixa-se precipitar com 50 mL de uma solução concentrada de tartrato de potássio e sódio. Após a separação de fases, extrai-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 5:1). Obtém-se 32,2 g (90,1% de rendimento teórico) do produto desejado, contendo pequenas quantidades do isómero cis. MS (DCI) : m/z = 218 (M+NH4) + . ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 6,70 (dt, 1H) , 5,73 (d, 1H) , 4,44 (d, 1H), 3,58 (m, 1H) , 2,28-2,13 (m, 2H) , 1,47-1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,04 (d, 3H).

Exemplo 58A Éster terc-butílico do ácido (+)-6-{[terc-butil-(difenil)-silil]-oxi}-heptanóico 117

Prepara-se 149,0 g (339,64 mmol) de éster terc-butílico do ácido (+)-(2E)-6-{[terc-butil-(difenil)-silil]-oxi}-hept-2-enóico em 1000 mL de etanol, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Adiciona-se 15,0 g de paládio/carvão (a 20%, humedecido com água) e submete-se a hidrogenação a pressão normal e à temperatura ambiente. No final da absorção de hidrogénio, filtra-se a mistura através de terra de diatomáceas e concentra-se por evaporação. Obtém-se 142,0 g (95,0% de rendimento teórico) do composto desejado. MS (DCI): m/z = 458 (M+NH4)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,68 (d, 4H) , 7,43-7,33 (m, 6H), 3, 87-3, 80 (m, 1H) , 2,12 (t, 2H) , 1,53-1,20 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,05 (d, 3H), 1,05 (s, 9H).

[a]D20 = +14,7°, c = 0,7925, metanol.

Exemplo 59A Éster terc-butilico do ácido (-)-6-hidroxi-heptanóico

118 Método 1

Prepara-se 141,0 g (319,94 mmol) de éster terc-butílico do ácido ( + )-6-{ [terc-butil-(difenil)-silil]-oxi}-heptanóico em 280 mL de THF. Adiciona-se, gota a gota, 479, 90 mL (479, 90 mmol) de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutil-amónio em THF e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 4000 mL de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10% e ajusta-se o valor de pH até cerca de 3-4 com ácido cítrico. Extrai-se duas vezes com 2000 mL de acetato de etilo de cada vez e lava-se as fases combinadas de acetato de etilo uma vez com 2000 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:3). Obtém-se 50,2 g (77,5% de rendimento teórico) do produto desejado. MS (DCI) : m/z = 220 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 3, 85-3,75 (m, 1H) , 2,22 (t, 2H) , 1, 68-1,54 (m, 2H) , 1,53-1,30 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H), 1,18 (d, 3H).

[oí] d20= -6,8o, c = 1,073, metanol. Método 2

Dissolve-se 32,2 g (160,8 mmol) de éster terc-butílico do ácido (2E,6R)-6-hidroxi-hept-2-enóico em 200 mL de etanol e adiciona-se 1,7 g de paládio a 109% sobre carvão. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, em ambiente de hidrogénio (pressão normal) e depois filtra-se através de Celite. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Após cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de 119 etilo a 10:1 -► 6:1), obtém-se 15,66 g do produto desejado (48,1% de rendimento teórico), a partir do residuo.

[cx]D20 = -21°, c = 0,118, clorofórmio.

Exemplo 60A (+) l-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-propano-2-ol

A 500 mg (1,49 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina adiciona-se 2 mL de DMF, 223 mg (2,97 mmol) de (S) - ( + )-l-amino-2-propanol e 768 mg (5,94 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Aquece-se a 100°C durante 2 horas e depois deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente. Separa-se a mistura sem mais processamento directamente por RP-HPLC preparativa (solvente: gradiente de acetonitrilo/água) e obtém-se 230 mg (41,3% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,25 min.; m/z = 376 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,36 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7,07 (d, 2H) , 5, 13 (m, 1H) , 3, 92 (m, 4H) , 3,56 (m, 1H) , 3, 32 (m, 1H) , 1, 15 (d, 2H) . [a] d20 II + 00 0 0 c = 0, 298, metanol. 120

Exemplo 6ΙΑ (-) -1-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-propano-2-ol /' 3:

A 1,00 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina adiciona-se 5 mL de DMSO, 446 mg (5,94 mmol) de (R) - (-)-l-amino-2-propanol e 2,07 mL (11,88 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Aquece-se a 100°C durante 2 horas e depois deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente. Depois verte-se sobre uma mistura de gelo-água e espera-se que o gelo derreta. Decanta-se a fase aquosa, dilui-se a fase orgânica com diclorometano e lava-se uma vez com água. Extrai-se novamente a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 1,10 g (98,7% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2, 25 min.; m/ z = 376 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8, 36 (s, 1H) , 7,53 (m 2H), 7,40 (d, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7, 07 (d, 2H) , 5, 13 (t 1H) , 3,92 (m, 4H) , 3,56 (m, 1H) , 3, 32 (m, 1H) , 1, 15 (d 2H) .

[oí]d20 = -3,1°, c = 0,455, metanol. 121

Exemplo 62A 3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2,2-dimetilpropano-l-ol

CK

Prepara-se 1,546 g (14,85 mmol) de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol em 30 mL de THF. Adiciona-se 833 mg (7,42 mmol) de terc-butilato de potássio e agita-se durante mais 15 minutos à temperatura ambiente. Depois, arrefece-se até 0°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,00 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro-[2,3-d]-pirimidina em 15 mL de THF, ao longo de periodo de 30 minutos. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Depois adiciona-se diclorometano e água, acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10% e separa-se as fases. Extrai-se a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 1,20 g (99,9% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 7): tr = 3,99 min.; m/z = 405 (M+H)+. 122 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,57 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,42-7,33 (m, 5H) , 7,02 (d, 2H) , 4,52 (t, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,01 (d, 2H) , 0,69 (s, 6H) .

Exemplo 63A (+)-4-(Tritiloxi)-butano-2-ol

Prepara-se 18,560 g (205, 94 inmol) de (R) - -1,3- butanodiol em 260 mL de diclorometano e adiciona-se 27,092 g (267,72 mmol) de trietilamina. Arrefece-se até 0°C e adiciona-se lentamente 57,987 g (208,00 mmol) de cloro-trifenilmetano. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se 12, 9 mL de metanol e agita-se durante 30 minutos. Lava-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução saturada de cloreto de amónio e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 10:1 -► 2:1).

Obtém-se 60,990 g (89,1% de rendimento teórico) do composto desej ado. MS (DCI): m/z = 350 (M+NH4)+. 123 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,40-7,30 (m, 12H) , 7,38-7,23 (m, 3H) , 4,32 (d, 1H) , 3, 80-3,70 (m, 1H) , 3,10- 2,97 (m, 2H) , 1,70-1,55 (m, 2H) , 1,00 (d, 3H) .

[0£] d20 = +24,2 °, c = 0,520, clorofórmio.

Exemplo 64A (-)-[{[3-(Benziloxi)-butil]-oxi}-(difenil)-metil]-benzeno

Prepara-se 10, 997 g (274, 95 inmol) de hidreto de sódio em 150 mL de DMF à temperatura ambiente. Adiciona-se 60,937 g (183,29 mmol) de (+)-4-(tritiloxi)-butano-2-ol e agita-se durante mais 15 minutos à temperatura ambiente. Arrefece-se até 0°C e adiciona-se 62,704 g (366,59 mmol) de brometo de benzilo. Depois, adiciona-se mais 50 mL de DMF, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Adiciona-se cuidadosamente água e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, lava-se duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/diclorometano a 5:1 -► 1:1). Obtém-se 71,750 g (92,6% de rendimento teórico) do composto desejado. MS (DCI) : m/z = 440 (M+NH4) + . 124 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 7,40-7,23 (m, 18H) , 7,16 (d, 2H) , 4,48 (d, 1H) , 4,31 (d, 1H) , 3,73-3, 66 (m, 1H) , 3,13-3,02 (m, 2H) , 1,81-1,68 (m, 2H) , 1,10 (d, 3H) .

[a] d20 = -10,8°, c = 0,500, clorofórmio.

Exemplo 65A (-)-3-(Benziloxi)-butano-l-ol

A 71,750 g (169,79 mmol) de (-)-[{[ 3-(benziloxi)-butil]-oxi}-(difenil)-metil]-benzeno adiciona-se uma mistura de água/ácido acético/metanol (a 3:4:3) e agita-se de um dia para o outro a 50°C. Depois, adiciona-se água e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Mistura o residuo com ciclo-hexano- Remove-se por filtração o sólido numa frita de vidro, lava-se três vezes com ciclo-hexano, deita-se fora o sólido e concentra-se o filtrado por evaporação. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 10:1 -► 4:1). Obtém-se 21,97 g (71,8% de rendimento teórico) do composto desejado. MS (DCI) : m/z = 190 (M+NH4) + . 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,35-7,24 (m, 5H) , 4,52 (d, 1H) , 4,39 (d, 1H) , 4,33 (t, 1H) , 3,65-3,58 (m, 1H) , 3, 52-3, 45 (m, 2H) , 1,74-1,65 (m, 1H) , 1,57-1,48 (m, 1H) , 1,13 (d, 3H).

[cx]D20 = -65, 7°, c = 0,530, clorofórmio. 125

Exemplo 66A (-)-4-{[3-(Benziloxi)-butil]-oxi}-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina

Sob uma atmosfera de árgon, prepara-se 802 mg (4,45 mmol) de (3R)-3- (benziloxi) -butano-l-ol em 10 mL de THF e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 2,30 mL (4,45 mmol) de uma solução 2 M de base fosfazeno P2-terc-butil em THF e agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. Depois, arrefece-se novamente até 0°C. Adiciona-se 1,0 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina e agita-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. A seguir, dilui-se com acetato de etilo, adiciona-se água e acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10%. Extrai-se a fase aquosa uma vez com acetato de etilo. Lava-se as fases combinadas de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1) e obtém-se 1,16 g (81,3% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 7): tr = 4,70 min.; m/z = 481 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,52 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,31 (m, 5H) , 7,25-7,12 (m, 5H) , 6,91 (d, 2H) , 4,55- 126 4,44 (m, 3H) , 4,22 (d, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,40-3,31 (m, 1H) , 1,88-1,82 (m, 1H) , 1,79-1,71 (m, 1H) , 1,12 (d, 3H) . [oí]d20 = -79, 0°, c = 0,455, metanol.

Exemplo 67A (-)-4-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butano-2-ol / -3

Dissolve-se 1,0 g (2,08 mmol) de (-)-4-{[3-(benziloxi)-butil]-oxi}-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 20 mL de dioxano e adiciona-se 100 mg de paládio/carvão (a 10%) . Submete-se a hidrogenação a pressão normal e à temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, até cessar a absorção de hidrogénio. Depois, filtra-se o catalisador através de Celite e concentra-se o filtrado por evaporação. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:3 -> 1:1) e obtém-se 675 mg (83,1% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 7): tr = 3,78 min.; m/z = 391 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,51 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,31 (m, 3H) , 6, 95 (d, 2H) , 4,73-4,67 (m, 1H) , 4 , 46-4,40 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,75-3,65 (m, 127 1Η) , 2,20 (s lr., 1H) , 1,83-1,76 (m, 1H) , 1,75-1, 68 (m 1H), 1,16 (d, 3H).

[oí]d20 = -60,0°, c = 0,5305, metanol.

Exemplo 68A 3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propano-l-ol

Prepara-se 1,13 g (14,85 mmol) de 1,3-propanodiol em 30 mL de THF. Adiciona-se 833 mg (7,42 mmol) de terc-butilato de potássio e agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Depois arrefece-se até 0°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,0 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 15 mL de THF, ao longo de 30 minutos. A seguir, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante mais 2 horas. Dilui-se com diclorometano e água, acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10% e separa-se as fases. Extrai-se a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:3 1:1). 128

Obtém-se 772 mg (69,0% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 9): tr = 3,47 min.; m/z = 377 (M+H)+. 2H) , 2H) , (400 MHz, CDCla) : δ = 8,52 (s, 1H) , 7, 62 (m, (d, 2H) , 7,31 (m, 3H) , 6, 96 (d, 2H) , 4,58 (t; 3,89 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 1,90 (quin., 2H).

Exemplo 69A 1-[(Z)-2-Cloro-2-nitrovinil]-4-metoxibenzeno

De um modo análogo ao procedimento da literatura [D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70], agita-se uma mistura de 10,0 g (73,5 mmol) de 4-metoxibenzaldeido, 9,0 mL (13,5 g, 96,2 mmol) de bromonitrometano, 53,9 g (661,0 mmol) de cloreto de dimetil-amónio e 0,6 g (11,0 mmol) de fluoreto de potássio em 150 mL de xileno num separador de água, a 160°C durante 15 horas. Depois de se adicionar 25 mL de água e 100 mL de diclorometano, separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa três vezes com 100 mL de diclorometano de cada vez. Seca-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Submete-se o residuo a cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/diclorometano a 1:1). Obtém-se 9,6 g (59% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,52 minutos. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8,60 (s, 1H) , 8,03 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 3,86 (s, 3H) . 129

Exemplo 7 OA 5-(4-Metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona

De um modo análogo ao descrito na literatura [D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080], agita-se uma suspensão de 10,1 g (47,4 mmol) de 1-[ (Z)-2-cloro-2-nitrovinil]-4-metoxibenzeno e 5,8 g (52,2 mmol) de 4,6-Di-hidroxipirimidina em 200 mL de etanol durante 10 minutos a 85°C. Depois, adiciona-se lentamente 15,6 mL (15,9 g, 104,3 mmol) de 1, 8-diazabiciclo[5,4, 0]undec-7-eno. Agita-se durante 15 horas a esta temperatura e depois concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo em diclorometano e submete-se a cromatografia através de gel de silica (solvente: diclorometano/metanol a 95:5). Mistura-se o sólido obtido com acetonitrilo e depois filtra-se. Obtém-se 2,3 g (20% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 1,57 min.; m/z = 290 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 12, 66 (s, NH) , 8, 15 (s 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 6, 98 (d, 2H) , 3,79 (s 3H) . 130

Exemplo 7ΙΑ 4-Cloro-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina

α A uma suspensão de 10,0 g (41,3 mmol) de 5—(4— metoxifenil)-furo[2,3 — d]pirimidina-4(3H)-ona em 250 mL de tolueno adiciona-se 14,5 mL (13,6 g, 90,8 mmol) de N,N-dietilanilina e aquece-se a 100°C. A esta temperatura, adiciona-se, gota a gota, 4,2 mL (7,0 g, 45,4 mmol) de cloreto de fosforilo e agita-se a mistura de reacção durante 15 horas a 100°C. Depois, adiciona-se mais 1,2 mL (2,0 g, 13 mmol) de cloreto de fosforilo e agita-se novamente a mistura de reacção durante 22 horas a 100°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, lava-se rapidamente a solução de reacção sucessivamente com 250 mL de água gelada, duas vezes com 250 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 20% arrefecida de cada vez, novamente com 250 mL de água gelada, com 250 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, com ácido clorídrico 1 N e com 250 mL de água gelada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 6,3 g (59% de rendimento teórico) do composto em epigrafe. LC-MS (método 10): tr = 2,28 min.; m/z = 261 (M+H)+. 131 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,86 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 3,82 (s, 3H).

Exemplo 72A Éster metilico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d] pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico

Dissolve-se 7,1 g (27,2 mol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil) -furo[2,3-d]pirimidina em 250 mL de acetonitrilo e adiciona-se 5,9 g (32,7 mmol) de cloridrato de éster metilico do ácido 6-amino-hexanóico e 9,4 g (68,1 mmol) de carbonato de potássio. Aquece-se a mistura ao refluxo durante 18 horas e depois filtra-se, após arrefecimento até à temperatura ambiente. Mistura-se o residuo três vezes com 50 mL de água de cada vez, filtra-se e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 4,1 g (41% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC -MS (método 8): tr = 2, .47 min. ; m/ z = 370 (M+H) +. -NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 8 ,31 (s, 1H) , 7, 88 (s, 1H) , 7, 42 (d, 2H) , 7, 10 (d; 2H) , 5 ,79 (t, NH) , 3, 82 (s, 3H) , 3, 57 (s, 3H) , 3, 43 (q, 2H), 2, 30 (t, 2H) , 1,57-1 ,48 (m, 4H) , 1, 31-1,24 (m, 2H) φ 132

Exemplo 73A Éster metilico do ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico

Dissolve-se, à temperatura ambiente, 4,1 g (11,1 mmol) de éster metilico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 150 mL de tetracloreto de carbono e adiciona-se 2,2 g (12,2 mmol) de N-bromo-succinimida. Agita-se a mistura ao refluxo durante três horas, a seguir arrefece-se até à temperatura ambiente, filtra-se e concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 4,8 g (96% de rendimento teórico) do composto em epigrafe. LC-MS (método 10): tr = 2,65 min.; m/z = 448 (M+H) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,29 (s, 1H) , 7,41 (d 2H) , 7,12 (d, 2H) , 5,61 (t, NH) , 3,82 (s, 3H) , . 3, 57 (s 3H), 3,38 (q, 2H) , 2,28 (t, 2H), 1,54-1,42 (m, 4H), 1, 26 1,18 (m, 2H) .

Exemplo 7 4A 2-(2-Fluorofenil)-2-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-etanona 133

Adiciona-se, gota a gota e a -78°C, 441 mL (1,10 mol) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em n-hexano a uma solução de 156 mL (1,11 mol) de N, N-diisopropilamina em 1937 mL de 1,2-dimetoxietano, de um modo tal que não seja excedida uma temperatura de -60°C. Depois de se agitar durante 15 minutos a esta temperatura, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 236 g (1,00 mol) de (4-metoxifenil)-[(trimetilsilil)-oxi]-acetonitrilo [N. Kurono, J. Org. Chem. 2005, 16, 6530-6532] em 753 mL de 1,2-dimetoxietano, ao longo de 30 minutos. A seguir, depois de se agitar durante 30 minutos a esta temperatura, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 128 g (1,00 mol) de 2-fluorobenzaldeído em 753 mL de 1,2-dimetoxietano, ao longo de 20 minutos. Deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se adicionar 3800 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Adiciona-se 3800 mL de dioxano, 2700 mL de metanol e 3120 mL de ácido clorídrico 1 M ao resíduo e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar 8000 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extrai-se com 4000 mL de acetato de etilo. Extrai-se novamente a fase aquosa com 2000 mL de acetato de etilo. 134

Combina-se as fases orgânicas, lava-se com 2000 mL de água e com 2000 mL de uma solução saturada cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura o resíduo com 600 mL de éter diisopropílico e filtra-se. Concentra-se as águas-mãe por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em diclorometano e purifica-se por cromatografia rápida através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1). Mistura-se a fracção de produto assim obtida com éter diisopropílico/éter de petróleo (a 1:1), filtra-se e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 94 g (pureza de 80%, 29% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC-MS (método 11): tr = 4,59 min.; m/z = 261 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,93-7,91 (m, 2H) , 7,28-7,18 (m, 2H) , 7,10-7,04 (m, 2H) , 6, 89-6, 86 (m, 2H) , 6,19 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,82 (s, 3H).

Exemplo 75A 2-Amino-5-(2-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)-3-furonitrilo

Prepara-se 84 g (0,32 mol) de 2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-etanona e 32 g (0,48 mol) de malononitrilo em 153 mL de THF. Depois de se agitar durante 135 cinco minutos, adiciona-se 49 mL (36 g, 0,36 mol) de trietilamina, sob arrefecimento com gelo. Agita-se a mistura de reacção durante 1 hora com arrefecimento com gelo. Depois, deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas a esta temperatura. Depois de se adicionar 1000 mL de acetato de etilo, lava-se a fase orgânica cinco vezes com 300 mL de água, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se.

Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em diclorometano e purifica-se por cromatografia rápida através de gel de sílica (solvente: diclorometano/metanol a 70:1 e depois ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1). Faz-se reagir novamente 37 g (0,11 mol) de 2-(2-fluorofenil)-2-hidroxi-l-(4-metoxifenil)-etanona, assim recuperada, com 14 g (0,03 mol) de malononitrilo e 21 mL (15 g, 0,15 mol) de trietilamina em 67 mL de THF, de acordo com o procedimento anterior. Obtém-se um total de 70 g (pureza de 52%, 36% de rendimento teórico) do produto desejado. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,23-7,11 (m, 4H) , 7,03- 6,95 (m, 2H) , 6, 82-6, 79 (m, 2H) , 4,86 (s, NH2) , 3,74 (s, 3H) .

Exemplo 7 6A 6-(2-Fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona 136

A 0°C, a 436 mL de anidrido acético adiciona-se, gota a gota, 268 mL de ácido fórmico e agita-se durante 30 minutos a esta temperatura. Depois adiciona-se uma solução de 70 g (0,12 mol) de 2-amino-5-(2-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)-3-furonitrilo em 100 mL de anidrido acético e agita-se a mistura durante 24 horas a 130°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, concentra-se a mistura por evaporação numa bomba de óleo a vácuo a 50°C. Mistura-se o residuo com 250 mL de éter diisopropilico durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo, filtra-se, lava-se com 70 mL de éter diisopropilico e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 23,7 g (60% de rendimento teórico) do composto em epigrafe. HPLC (método 1): tr = 4,27 minutos. MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 12,68 (s lr., NH) , 8,19 (d, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H) , 7,34-7,25 (m, 4H) , 6,91-6,88 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) .

Exemplo 77A 4-Cloro-6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina 137

Agita-se uma mistura de 20 g (0,06 mol) de 6-(2- fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona em 78 mL de sulfolano e 11 mL (18 g, 0,12 mol) de cloreto de fosforilo durante 1 hora a 120°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se, gota a gota, a solução de reacção a uma mistura de 1000 mL de água e 100 mL de uma solução aquosa de amónia a 25%, sob agitação vigorosa e arrefecimento com gelo. Remove-se por filtração o sólido precipitado a 10°C e lava-se várias vezes com água. Dissolve-se o sólido em 700 mL de acetato de etilo e lava-se a solução duas vezes com 500 mL de água de cada vez. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o resíduo com 60 mL de éter diisopropílico, filtra-se e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 18 g (81% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 1): tr = 5,03 minutos. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,90 (s, 1H) , 7,58-7,50 (m, 2H) , 7,36-7,27 (m, 4H) , 7,01-6,97 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) . 138

Exemplo 7 8A 1-(4-Etilfenil)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxietanona

Adiciona-se, gota a gota, 217 mL (0,54 mol) de uma solução 2,5 M de n-butil-litio em hexano, a -78°C, a uma solução de 77 mL (56 g, 0,55 mol) de N,N-diisopropilamina em 960 mL de 1,2-dimetoxietano, de um modo tal que a temperatura não exceda -60°C. Depois de se agitar durante 15 minutos a esta temperatura, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 116 g (0,50 mol) de (4-etilfenil)-[(trimetilsilil)-oxi]-acetonitrilo [D.S. Dhanoa, J. Med. Chem. 1993, 36 (23), 3738-3742] em 373 mL de 1,2- dimetoxietano, ao longo de 30 minutos. Depois de se agitar durante 30 minutos a esta temperatura, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 64 g (0,50 mol) de 2-fluorobenzaldeido em 373 mL de 1,2-dimetoxietano, ao longo de 20 minutos. Deixa-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se adicionar 1900 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de amónio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Adiciona-se 1900 mL de dioxano, 1350 mL de metanol e 1560 mL de ácido clorídrico 1 M ao resíduo e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar 4000 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extrai-se com 139 2000 mL de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com 1000 mL de água e 1000 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o residuo por cromatografia rápida através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 5:1). Mistura-se a fracção de produto assim obtida com 80 mL de éter diisopropilico e 240 mL de éter de petróleo, filtra-se, lava-se com éter de petróleo e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 50 g (pureza de 85%, 33% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 1): tr = 4,50 minutos. MS (DCI) : m/z = 276 (M+NH4) + . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,87-7,85 (m, 2H) , 7,28- 7,19 (m, 4H) , 7,11-7,04 (m, 2H) , 6,22 (d, 1H) , 4,64 (d, 1H) , 2,65 (q, 2H) , 1,21 (t, 3H) .

Exemplo 79A 2-Amino-4-(4-etilfenil)-5-(2-fluorofenil)-3-furonitrilo

Prepara-se 50 g (0,19 mol) de 1-(4-etilfenil)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxietanona e 17 g (0,25 mol) de malononitrilo em 93 mL de DMF. Depois de se agitar durante cinco minutos, adiciona-se 17 mL (12 g, 0,12 mol) de 140 dietilamina, sob arrefecimento com gelo. Agita-se a mistura de reacção durante 1 hora com arrefecimento com gelo. Depois, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas a esta temperatura. Depois de se adicionar 500 mL de água e se agitar durante 30 minutos, decanta-se a fase aquosa. Adiciona-se novamente 500 mL de água e decanta-se novamente, obtendo-se um resíduo oleoso, o qual se dissolve em acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sódio e se filtra. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. De acordo com a análise por DC (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 4:1), o resíduo ainda contém 1-(4-etilfenil)-2-(2-fluoro-fenil)-2-hidroxietanona. Assim sendo, faz-se reagir novamente o resíduo em 90 mL de DMF com 5,5 g (0,08 mol) de malononitrilo e 10 mL (7 g, 0,10 mol) de dietilamina, de acordo com o procedimento anterior. Adiciona-se a mistura de reacção a 500 mL de acetato de etilo e lava-se três vezes com 300 mL de água de cada vez e uma vez com 300 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo cromatografia rápida através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 3:1) . Obtém-se 36 g (61% de rendimento teórico) do composto em epígrafe e faz-se reagir sem mais caracterização.

Exemplo 80A 5-(4-Etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4 (3ff) -ona 141

A 280 mL (2,97 mol) de anidrido acético a 0°C adiciona-se, gota a gota, 140 mL (3,71 mol) de ácido fórmico e agita-se durante 30 minutos a esta temperatura. Depois, adiciona-se 36,0 g (0,12 mol) de 2-amino-4-(4-etil-fenil)-5-(2-fluorofenil)-3-furonitrilo e agita-se a mistura durante 24 horas a 130°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, concentra-se a mistura por evaporação numa bomba de óleo sob vácuo a 50°C. Mistura-se o resíduo em 150 mL de éter diisopropílico a -10°C durante 30 minutos, filtra-se, lava-se com 50 mL de éter diisopropílico arrefecido com gelo e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 20,6 g (pureza de 86%, 45% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. HPLC (método 1): tr = 4,65 minutos. MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,68 (s lr., NH) , 8,20 (s, 1H) , 7,53-7,45 (m, 2H) , 7,36-7,25 (m, 4H) , 7,21-7,16 (m, 2H) , 2,61 (q, 2H) , 1,19 (t, 3H) .

Exemplo 81A 4-Cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]-pirimidina 142

Agita-se uma suspensão de 20,0 g (0,06 mol) de 5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4(3H)-ona em 100 mL (165 g, 1,07 mol) de cloreto de fosforilo durante 1 hora a 120°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adiciona-se, gota a gota, a solução de reacção a uma mistura de 330 mL de água e 610 mL de uma solução aquosa de amónia a 25%, agitando vigorosamente; observa-se um aumento de temperatura até 55°C-65°C. Deixa-se arrefecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Depois de se extrair duas vezes com 500 mL de diclorometano de cada vez, lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o resíduo com 150 mL de éter de petróleo, filtra-se, lava-se com éter de petróleo arrefecido com gelo e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 18,7 g (pureza de 90%, 80% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC-MS (método 5): tr = 3,14 min.; m/z = 353 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,91 (s, 1H) , 7,58-7,49 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 6H), 2,66 (q, 2H) , 1,21 (t, 3H) . 143

Exemplo 82A 3-{[5(-4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropano-1-ol

Adiciona-se 4,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio 12,5 N a uma solução de 2,68 g (29,7 mmol) de 2-metilpropano-1,3-diol em 45 mL de tolueno, 15 mL de 1,2-dimetoxietano e 15 mL de água, a 70°C. Depois de se adicionar 202 mg (0,59 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 2,0 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, agita-se a mistura de reacção durante 17 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se o pH a 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 50 mL de diclorometano de cada vez. Lava-se os extractos orgânicos combinados com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o produto impuro com metanol, filtra-se e purifica-se o filtrado por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/ /acetonitrilo). Obtém-se 1,26 g (54% de rendimento teórico) do produto desejado (racemato). LC-MS (método 8): tr = 2,73 min.; m/z = 391 (M+H)+. 144 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = OO LO OO (s, 1H), 7,55 (d, 2H) , 7,48-7, . 35 (m, 5H) , 7,00 (d, 2H) , 4,48 (t, OH), 4,34 (dd, 1H), 4, r 24 (dd, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,23-3,14 (m, 2H) , 1,86-1,78 (m, 1H), 0,72 (d, 3H).

Exemplo 83A (2R,3R)3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butano-2-ol

OHL jf i

Adiciona-se 2,4 mL de uma solução de hidróxido de sódio 12,5 N a uma solução de 1,34 g (14,8 mmol) de (2R, 3R)-butano-2,3-diol em 20 mL de tolueno, 7 mL de 1,2-dimetoxietano e 7 mL de água, a 70°C. Depois de se adicionar 101 mg (0,30 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 1,00 g (2,97 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, agita-se a mistura de reacção durante 17 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se até pH 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 50 mL de diclorometano de cada vez. Lava-se os extractos orgânicos combinados com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o produto impuro com metanol, filtra-se e purifica-se o 145 filtrado por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/ /acetonitrilo) . Obtém-se 0,60 g (50% de rendimento teórico) do produto desejado. LC· -MS (método 7) : tr = 3, 95 min.; m/z = 391 (M+H) + , ΧΗ- -NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,56 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7, 48-7,35 (m, 5H) , 7,00 (d, 2H) , 5,29 (dt, 1H) , 4, 71 (d, OH) , 3,81 (s, 3H) , 3,73- -3,62 (m, 1H) , 1,13 (d, 3H) , 0,85 (d , 3H) .

Exemplo 84A (2R)-1-[Benzil-(metil)-amino]-propano-2-ol

Agita-se uma mistura de 3,5 g (21,2 mmol) de (2R)-1-(benzilamino)-propano-2-ol [F.L. Delft, Synthesis 1997, 4, 450-454], 1,85 mL (2,0 g, 23,3 mmol) de uma solução aquosa de formaldeido a 35% e 3,6 mL (4,4 g, 95,3 mmol) de ácido fórmico durante 16 horas ao refluxo. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, neutraliza-se em primeiro lugar com uma solução de hidróxido de sódio a 45% e depois ajusta-se o valor de pH a 9. Extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica três vezes com 10 mL de água de cada vez, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica e seca-se. Obtém-se 3,08 g (78% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 3): tr = 1,85 min.; m/z = 180 (M+H)+. 146 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 7,31-7,21 (m, 5H) , 4,28 (d, 1H) , 3,81-3,72 (m, 1H) , 3,48 (q, 2H) , 2,24 (dq, 2H) , 2,13 (s, 3H), 1,04 (d, 3H).

Exemplo 85A (2R)-N-Benzil-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-N-metilpropano-l-amina

Adiciona-se 167 mg (4,18 mmol) de hidreto de sódio (como dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução de 600 mg (3,35 mmol) de (2R)-1-[benzil-(metil)-amino]-propano-2-ol em 7 mL de THF, à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante dez minutos, adiciona-se uma solução de 1177 mg (3,51 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-djpirimidina em 8 mL de THF e 62 mg (0,17 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio. Agita-se a mistura de reacção durante 16 horas ao refluxo. Depois de se adicionar água e acetato de etilo, lava-se a fase orgânica separada com ácido clorídrico 1 N e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Extrai-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em ciclo-hexano/acetato de etilo/diclorometano e submete-se 147 a cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 5:1, 2:1, 1:1 e depois acetato de etilo) . Obtém-se 1366 mg (83% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,08 min.; m/z = 478 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,57 (s, 1H) , 7,55-7,53 (m, 2H) , 7,42 -7,34 (m, 5H) , 7,26-7,17 (m, 5H) , 7,13-7,11 (m, 2H) , 5,57 -5,49 (m, 1H) , 3,36 (d, 2H) , 2, 63 (q, 2H) , 2,48-2,39 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,23-1,17 (m, 6H) .

Exemplo 86A

Formato de (2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-purimidina-4-il]-oxi}-N-metilpropano-1-amónio

Sob uma atmosfera de árgon, adiciona-se 0,50 g (4,70 mmol) de negro-de-paládio a uma solução de 1,45 g (3,04 mmol) de (2R)-N-benzil-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-N-metilpropano-l-amina em 20 mL de ácido fórmico metanólico a 4,4% e agita-se durante 14 horas à temperatura ambiente. Depois de se filtrar através de um filtro Millipore e se lavar diversas vezes com metanol/água, concentra o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em acetonitrilo/ /metanol e purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: 148 água/acetonitrilo). Obtém-se 1,03 g (77% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 1,79 min.; m/z = 388 (M- HC02H+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,60 (s, 1H) , 8,18 (s, HCOO") , 7,56-7,52 (m, 2H) , 7,46-7,35 (m, 5H) , 7,34-7,28 (m, 2H) , 5, 48-5, 40 (m, 1H) , 4,22-2,93 (s lr., H2N+) , 2,86-2,82 (m, 1H) , 2,72-2, 62 (m, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 1,27-1,23 (m, 6H) .

Exemplo 87A Éster terc-butilico do ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]-amino}-butirico

A uma solução de 936 mg (12,46 mmol) de (2 S) — 1 — aminopropano-2-ol em 10 mL de THF adiciona-se 2583 mg (18,69 mmol) de carbonato de potássio, 2780 mg (12,46 mmol) de éster terc-butilico do ácido 4-bromobutirico e 184 mg (0,50 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio. Agita-se a mistura de reacção durante 48 horas à temperatura ambiente. Após remoção por filtração dos sais inorgânicos, concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo em diclorometano e submete-se a cromatografia através de gel de silica (solvente: diclorometano/metanol/solução aquosa de amónia a 35%, a 9:1:0,1). Obtém-se 810 mg (30% de rendimento teórico) do produto desejado. 149 GC-MS (método 12): tr = 4,73 min.; m/z = 172 (M- CH3CHOH)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 4,39 (s lr., OH), 3,67- 3,59 (m, 1H) , , 3,38-3,20 (s lr. , NH) , 2,51-2,47 (m, 2H) 2,39-2,37 (m, 2H), 2,21 (t, 2H) , 1, 60 (quin., 2H), 1,39 (s 9H), 1,02 (d, 3H) .

Exemplo 88A Éster terc-butilico do ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]-(metil)-amino}-butirico

A uma solução de 350 mg (1,61 mmol) éster terc-butílico do ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]-amino}-butirico em 10 mL de metanol adiciona-se 0,62 mL (670 mg, 7,81 mmol) de uma solução aquosa de formaldeido a 35% e 101 mg (1,61 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar 30 mL de água e 40 mL de diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica e seca-se. Obtém-se 323 mg (81% de rendimento teórico) do produto desejado. GC-MS (método 12): tr = 4,57 min.; m/z = 186 (M- CH3CHOH)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 4,16 (d, 1H) , 3,71-3,62 (m, 1H) , 2,29 (t, 2H) , 2,23-2,18 (m, 3H) , 2,16-2,10 (m, 4H) , 1, 63-1,55 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,02 (d, 3H) . 150

Exemplo 89A 4-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-pentano-2-ol

Adiciona-se 7,9 mL de uma solução de hidróxido de sódio 11,25 N a uma solução de 4,64 g (44,54 mmol) pentano-2,4-diol em 75 mL de tolueno, 27 mL de 1,2-dimetoxietano e 25 mL de água, 70°C. Depois de se adicionar 302 mg (0,89 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 3,00 g (8,91 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina, agita-se a mistura de reacção durante 17 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se o pH a 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 150 mL de diclorometano de cada vez. Lava-se os extractos orgânicos combinados com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o resíduo com acetonitrilo, filtra-se e submete-se o filtrado a cromatografia através de gel de sílica (solvente: diclorometano/metanol). Obtém-se 2,37 g (65% de rendimento teórico) do produto desejado como mistura diastereomérica racémica. LC-MS (método 8): tr = 2,81 min.; m/z = 405 (M+H)+. 151 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : [estereoisómero menor em parêntesi s rectos] δ = [ 8,57 , s, 1H], 8 ,56 (s, 1H) , 7, 56- 7,52 (m, 2H) , 7,42- -7, 37 (m, 5H) , 7,02-6 , 99 (m, 2H) , 5, 54- 5,46 (m, 1H) , [5,38-5 ,30 , m, 1H] , , 4,46 (d, OH) , [4, 39, d, OH] , 3, 82 (s, 3H) , [3, . 81, s, 3H] , 3,69-3, . 60 (m, 1H) , [3, 46- 3,37, m, 1H] , 1,77- i 70 (m, 1H) , 1,47-1, 41 (m, 1H) , [1, 28, d, 3H], 1,26 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), [0,93, d, 3H] .

Exemplo 90A 2-({[5-(4-Etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-metil)-3,3-dimetilbutano-l-ol

Adiciona-se 2,7 mL de uma solução de hidróxido de sódio 11,25 N a uma solução de 1974 mg (14,93 mmol) de 2-terc-butilpropano-1,3-diol em 25 mL de tolueno, 8 mL de 1,2-dimetoxietano e 8 mL de água, a 7 0°C. Depois de se adicionar 101 mg (0,30 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 1000 mg (2,99 mmol) de 4-cloro-5-(4-etil-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, agita-se a mistura de reacção durante 17 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se o pH a 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. 152

Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o resíduo com metanol, filtra-se e lava-se com éter dietílico. Purifica-se o filtrado por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 275 mg (21% de rendimento teórico) do produto desejado (racemato). LC-MS (método 9): tr = 4,55 min.; m/z = 431 (M+H)+. 1H-NMR (4 0 0 MHz , DMSO-de) : δ = O ao (s, 1H) , 7, 53- 7,51 (m, 2H) , 7,39· -7,36 (m, 5H) , 7,30- 7,28 (m, 2H) , 4, 53 (dd, 1H) , 4,45 (dd, 1H) , 4,40 (t, 1H) , 3,45- 3,41 (m, 1H) , 3 , 30- 3,25 (m, 1H) , 2, 68 (q, 2H), 1,39 -1,34 (m, 1H) , 1 ,29 (t, 3H) , 0, 67 (s, 9H) .

Exemplo 91A 3-{[5-(4-Metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butano-2-ol

Adiciona-se 4,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio 12,5 N a uma mistura de 2,68 g (29, 70 mmol) de (2R, 3S)-butano-2,3-diol em 45 mL de tolueno, 15 mL de 1,2-dimetoxietano e 15 mL de água, a 70°C. Depois de se adicionar 0,20 g (0,60 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 2,00 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, agita-se a mistura de 153 reacção durante 17 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se o pH a 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 100 mL de diclorometano de cada vez. Lava-se os extractos orgânicos combinados com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 1,26 g (54% de rendimento teórico) do produto desejado como racemato (R,S/S,R). LC-MS (método 8): tr = 2,81 min.; m/z = 391 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,57 (s, 1H) , 7,55-7,53 (m, 2H) , 7, 43 -7,36 (m, 5H) , 7,01-7,00 (m, 2H) , 5,21-5,16 (m, 1H) , 4, 68 (d, OH) , 3,81 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 1,19 (d, 3H) r 0,86 (d, 3H) .

Exemplo 92A (+/-)-2-Metoxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-propano-l-ol /»*

Prepara-se 1,014 g (9,65 mmol) de 2-metoxipropano-l,3-diol em 20 mL de THF. Adiciona-se 542 mg (4,825 mmol) de terc-butilato de potássio e agita-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Depois arrefece-se até 0°C e 154 adiciona-se, gota a gota, uma solução de 650 mg (1,93 mmol) de 4-cloro-5 - (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 10 mL de THF, ao longo de 30 minutos. Depois, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A seguir, dilui-se com éter terc-butilmetílico e água. Acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10% e separa-se as fases. Extrai-se novamente a fase aquosa uma vez com éter terc-butil-metílico. Combina-se as fases orgânicas e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Depois, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 7:3) e obtém-se 587 mg (74,8% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,53 min.; m/z = 407 (M+H)+. ΧΗ- -NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,53 (s, 1H), 7, 62 (m 2H) , 7, 39 (m, 2H) , 7, ,32 (m, 3H) , 6, 97 (d, 2H) , 4,53 (d 2H) , 3, 88 (s, 3H) , 3, 62-3,52 (m, 1H) , 3,52-3,43 (m, 2H) 3,32 (s, 3H) .

Exemplo 93A Éster metilico do ácido 6-{[(IR)-1-feniletil]-amino}-heptanóico

Prepara-se 8,80 g (55,63 mmol) de ácido 6-oxo-heptanóico e 6,741 g (55,63 mmol) de (R)-(+)-1-fenil-etilamina em 100 mL de tolueno, à temperatura ambiente. 155

Adiciona-se uma quantidade catalítica (cerca de 50 mg) de ácido p-tolueno-sulf ónico e aquece-se de um dia para o outro sob agitação num separador de água. Depois,

concentra-se parcialmente por evaporação, remove-se por filtração quaisquer sólidos utilizando um papel de filtro e concentra-se completamente o filtrado por evaporação. Dissolve-se o resíduo em 170 mL de metanol. Adiciona-se cerca de 1,7 g de níquel de Raney (humedecido com água) e submete-se a hidrogenação durante 48 horas a 4 bar. A seguir, filtra-se através de terra de diatomáceas e concentra-se o filtrado por evaporação. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente: diclorometano/metanol a 95:5) para se obter 4,15 g (48,5% de rendimento teórico) do composto desejado, o qual se faz reagir sem mais caracterização.

Exemplos de aplicação

Exemplo 1 Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico

Agita-se 1,0 g (3,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil )-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 0,78 g (5,94 mmol) de ácido 6-amino-hexanóico e 1,5 mL de DIEA em 10 mL de DMF, 156 de um dia para o outro a 120°C. Adiciona-se a mistura de reacção a água e extrai-se três vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Submete-se o residuo a cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1 -* 1:2). Obtém-se 560 mg (43,7% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 4): tr = 2, 62 min.; m/z 432 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 12,0 (s lr., 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7 , 47-7,42 (m, 4H) , 7,40-7,30 (m, 3H) , 7,15 (d, 2H) , 5, 08 (t, 1H), 3,87 (s, 3H) , 2,08 (t, 2H) , 1,50-1,35 (m, 4H), 1, 25-1,10 (m, 4H).

Exemplo 2 Ácido 7-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-heptanóico

O composto em epigrafe é obtido de um modo análogo ao descrito no exemplo 1 com um rendimento teórico de 55,1%. LC-MS (método 4): tr = 2,72 min.; m/z = 446 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,33 (s, 1H) , 7,48-7,43 (m, 4H) , 7,40-7,30 (m, 3H) , 7,15 (d, 2H) , 5,04 (t, 1H) , 157 3,85 (s, 3H) , 2,08 (t, 2H) , 1,50-1,38 (m, 4H) , 1,20-1,11 (m, 2H).

Exemplo 3

Sal de sódio do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico

Dissolve-se 200 mg (0,464 mmol) de ácido 6—{ [5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico, à temperatura ambiente, em 0,75 mL de metanol, 0,5 mL de THF e algumas gotas de água e adiciona-se 0,4 64 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a mistura durante 5 minutos, depois concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 221 mg do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,34 min.; m/z = 432 (M-Na+2H)+. ^-NMR (300 MHz , DMSO-de) : δ = 8,32 (s, 1H) , 7,48-7,43 (m, 4H) , 7,39-7,30 (m, 3H) , 7,17 (d, 2H) , 5, 04 (t, 1H), 3,88 (s, 3H) , 1,72 (t, 2H) , 1,40- 1,32 (m, 4H) , 1,15-1,08 (m, 2H).

Exemplo 4 5-(4-Metoxifenil)-6-fenil-W-[5-(lH-tetrazol-5-il)-pentil]-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina 158

Agita-se 1,00 g (2,4 mmol) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexano-nitrilo, 4,19 g (26,3 mmol) de trimetilsililazida e 0,91 g (3,6 mmol) de óxido de di-n-butil-estanho em 50 mL de tolueno, de um dia para o outro a 80°C. Depois de se concentrar por evaporação, retoma-se o resíduo em água, acidifica-se com ácido clorídrico diluído e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 10% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 10% -► 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo). Cristaliza-se as fracções combinadas de produto a partir de éter dietílico e seca-se, de um dia para o outro, a 50°C sob uma pressão hipobárica numa estufa de secagem. Obtém-se 598 mg (54% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais quase brancos. LC-MS (método 2): tr = 2,22 min.; m/z = 455 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 16 (s lr., 1H) , 8,3 (s, 1H) , 7,5-7,25 (m, 7H) , 7,1 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H), aprox. 3,5 (m, obscurecido pelo sinal de DMSO), 2,75 (t, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) , 1,2 (m, 2H) . 159

Exemplo 5 Éster metilico do ácido (2E)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hex-2-enóico

A uma suspensão de 21,6 mg de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, cerca de 0,539 mmol) em 2 mL de THF, adiciona-se, gota a gota e à temperatura ambiente, 0,095 mL (0,588 mmol) de fosfonoacetato de trimetilo. Agita-se a mistura durante mais 1 hora e depois adiciona-se 190 mg (0,49 mmol) de 4-{[5-(4-metoxifenil}-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-butanal. Agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois dilui-se a mistura com diclorometano e água. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Isola-se o composto desejado a partir do produto impuro por RP-HPLC preparativa (duas vezes) (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 23,4 mg (10,8% de rendimento teórico) do produto desej ado. LC -MS (método 2) : tr = 2, 65 min.; m/z = 444 (M+H)+. ΧΗ- -NMR . (400 MH z, DMSO-de) : δ = 8, 33 (s, 1H) , , 7,47- 7,43 (m, 4H) , 7 ,40-7,31 (m, 3H) , 7,14 (d, 2H) , 6, 85 (dd, 1H) , 5, 84 -5, 78 (m, 1H) , 5,68 (t, 1H), 3, 85 (s, 3H) , 3, 63 (s, 3H) , 3, 49 i (q, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,63-1 ,57 (m, 2H) # 160

Exemplo 6

Sal de sódio do ácido (2E)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hex-2-enóico

Prepara-se 19 mg (0,043 mmol) de éster metílico do ácido (2E)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hex-2-enóico em 0,5 mL de THF e, à temperatura ambiente, adiciona-se 0,43 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente, depois neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Adiciona-se uma pequena quantidade de uma solução de hidróxido de sódio 1 N ao resíduo e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Isola-se 9 mg (46,5% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 5): tr = 2,51 min.; m/z = 429 (M-Na+2H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 8,3 (s, 1H) , 7,48-7,3 (m, 7H) , 7,12 (d, 2H) , 6,20 (dd, 1H) , 5,58 (d, 2H) , 5,60 (t, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 1, 95, (q, 2H) , 1,52 (m, 2H) .

Exemplo 7 5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-[6-(lH-tetrazol-5-il)-hexil]-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina 161

Agita-se 0,098 g (0,23 mmol) de 7-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-heptano-nitrilo, 0,41 g (3,5 mmol) de trimetilsililazida e 86 mg (0,25 mmol) de óxido de di-n-butil-estanho em 5 mL de tolueno, de um dia para o outro a 80°C. Depois de se concentrar por evaporação, retoma-se o residuo em água, acidifica-se com ácido cloridrico diluido e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-34 minutos, 5% ->· 98% de acetonitrilo, 34-38 minutos, 98% de acetonitrilo) . Obtém-se 61 mg (55% de rendimento teórico) do composto em epigrafe com o aspecto de cristais brancos. LC-MS (método 2): tr = 2,30 min.; m/z = 469 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5=16 (s lr., 1H) , 8,3 (s, 1H) , 7,5-7,25 (m, 7H) , 7,15 (m, 2H) , 5,1 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H), aprox. 3,5 (m, obscurecido pelo sinal de DMSO) , 2,85 (t, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) , 1,1-1,3 (m, 4H) . 162

Exemplo 8 Éster metilico do ácido 6-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico

,0 x

Agita-se 55 mg (0,131 mmol) de éster metilico do ácido 6-[(6-bromo-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico, 0,131 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (0,26 mmol), 4,6 mg (0,006 mmol) de cloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio(II) e 20 mg (0,164 mmol) de ácido fenilborónico, sob uma atmosfera de árgon, em 0,4 mL de DMSO, durante 1 hora a 8 0°C. Depois de se arrefecer, purifica-se a mistura directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 35 mg (64,1% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 4): tr = 3,01 min.; m/ z = 416 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 8,34 (S, 1H) , 7,62-7,53 (m, 5H) , 7 , 47-7,42 (m, 2H) , 7,39-7,30 (m, 3H) , 4,97 (t, 1H) , 3, 60 (s, 3H) , 3,35 (q, 2H) , 2,17 (t, 2H) , 1,50-1,35 (m, 4H), 1, 18-1,10 (m, 2H).

Exemplo 9 Éster metilico do ácido 6-{[5-(4-metilfenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico

Agita-se 50 mg (0,12 mmol) de éster metílico do ácido 6-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico, 0,12 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (0,24 mmol), 4,2 mg (0, 006 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) e 20,3 mg (0,149 mmol) de ácido p-toluenoborónico, sob uma atmosfera de árgon, em 0,4 mL de DMSO, durante 1 hora a 80°C. Depois de se arrefecer, purifica-se a mistura directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) e depois submete-se a cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo). Obtém-se 38,1 mg (74,2% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 4): tr = 3,15 min.; m/z = 430 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 8,32 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 10H) , 5,01 (t, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3, 38 (q, 2H), 2,43 (s, 3H) , 2,27 (t, 2H) , 1,50-1,35 (m, 4H) , 1,17-1,10 (m, 2H) .

Exemplo 10 Ácido 6-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico 164

Dissolve-se 27,5 mg (0,066 mmol) de éster metílico do ácido 6-[(5,6-difenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico em 0,1 mL de metanol, 0,05 mL de THF e uma gota de água e adiciona-se 0,0 9 mL de uma solução de hidróxido de sódio 2,5 M. Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois acidifica-se ligeiramente com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se a fase aquosa três vezes com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 25 mg (96,1 % de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 5): tr = 2,51 min.; m/z = 402 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,0 (s lr., 1H) , 8,35 (s; 1H) , 7, 62 -7,51 (m, 5H) , 7,46-7,41 (m, 2H) , 7,39-7,30 (m, 3H) , 4, 97 (t, 1H), 3,39 (g, 2H), 2,18 (t, 2H) , 1,45- 1,35 (m, 4H) , 1,18-1,10 (m, 2H) .

Exemplo 11 Ácido 6-{[5-(4-metilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 165

Dissolve-se 30 mg (0,07 mmol) de éster metílico do ácido 6-{[5-(4-metilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 0,1 mL de metanol, 0,05 mL de THF e uma gota de água e adiciona-se 0,1 mL de uma solução de hidróxido de sódio 2,5 M. Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois acidifica-se ligeiramente com ácido clorídrico 1 N. Remove-se por filtração com sucção o precipitado, lava-se várias vezes com água e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 28 mg (96,5% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 4): tr = 2,70 min.; m/z = 416 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 12,0 (s lr., 1H) , 8,33 1H) , 7,48-7,30 (m, 10H) , 4,99 (t, 1H), 3,38 (q, 2H) , (s, 3H) , 2,18 (t, 2H) , 1,46-1,37 (m, 4H) , 1,18-1,10 (m, 2H).

Exemplo 12 Éster etílico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-hexanóico 166

A uma mistura de 300 mg (0,89 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3 — d]pirimidina e 214 mg (1,34 mmol) de éster etílico do ácido 6-hidroxi-hexanóico em 1,0 mL de THF e 0,7 mL de DMF adiciona-se, em porções e à temperatura ambiente, 42,8 mg de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, cerca de 1,07 mmol). Agita-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois adiciona-se diclorometano e água. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Após RP-HPLC preparativa, a partir do resíduo isola-se 120,9 mg (29,5% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 5): tr = 3,25 min.; m/z = 461 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,57 (s, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,44-7,39 (m, 5H), 7,03 (d, 2H) , 4,37 (t, 2H) , 4, 04 (q/ 2H) , 3,81 (s, 3H) , 2,21 (t, 2H) , 1, 61- 1,55 (m, 2H) , 1,50-1,42 (m, 2H), 1,18 (m, 5H).

Exemplo 13 Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-hexanóico 167

Dissolve-se 103 mg (0,224 mmol) de éster etílico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-hexanóico em 2 mL de THF e, à temperatura ambiente, adiciona-se 2,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a mistura de um dia para o outro, depois neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC preparativa. Obtém-se 23,2 mg (24% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 5) : tr = 2,73 min.; m/z = 433 (M+H) + .

Exemplo 14 5-(4-Metoxifenil)-6-fenil-4-{[5-(lH-tetrazol-5-il)-pentil]-oxi}-furo[2,3-d]pirimidina

Agita-se 1,00 g (2,1 mmol) de 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-hexano-nitrilo, 0,79 g (3,2 mmol) de óxido de di-n-butil-estanho e 3,68 g (32 168 mmol) de trimetilsililazida em 44 mL de tolueno, de um dia para o outro a 80°C. Depois, adiciona-se 1 mL de etileno-glicol, agita-se durante 1 hora ao refluxo e depois concentra-se por evaporação. Retoma-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se com ácido clorídrico diluído e com uma solução de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se por evaporação. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 40 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 5% -► 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo) . Cristaliza-se as fracções combinadas de produto a partir de éter dietílico. Obtém-se 372 mg (38% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de cristais beges. LC-MS (método 5) : tr = 2,39 min.; m/z = 456 (M+H) +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO· -d6) : δ = aprox. 16-14 (largo 1H) , 8,6 (s, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7,4 (m, 5H) , 7,0 (m, 2H) 4,35 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 2,3 (t, 2H) , 1, 6 (m, 4H) , 1, (m, 2H).

Exemplo 15 5-(4-Metoxifenil)-6-feni1- N- {3-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etoxi]-propil}-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina

169

Agita-se 137 mg (0,32 mmol) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-{3-[2-cianoetoxi]-propil}-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina, 552 mg (4,8 mmol) de trimetilsililazida e 119 mg (0,48 mmol) de óxido de di-n-butil-estanho em 10 mL de tolueno, de um dia para o outro a 80°C. Depois arrefece-se a mistura e concentra-se por evaporação. Dissolve-se o residuo que permanece no cloreto de metileno e lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se numa evaporadora rotativa sob pressão reduzida. Purifica-se o residuo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-34 minutos, 5% ->· 98% de acetonitrilo, 34-38 minutos, 98% de acetonitrilo). Obtém-se 48,6 mg (32% de rendimento teórico) do composto em epigrafe com o aspecto de um sólido incolor. LC-MS (método 4): tr = 2,44 min.; m/z = 472 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 16,0 (s lr., 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H) , 5,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (t, 2H) , aprox. 3,3 (m, 2H, parcialmente obscurecido por H20) , 3, 05 (t, 2H) , 1,65 (quin., 2H) .

Exemplo 16 Ácido 3-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-propoxi)-propanóico 170

Aquece-se até à ebulição 160 mg (0,37 mmol) de 5 — (4 — metoxifenil)-6-fenil-W-{3-[2-cianoetoxi]-propil}-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina em 6 mL de ácido clorídrico concentrado e agita-se durante 7 horas. Depois de se arrefecer até a temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se repetidamente o resíduo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/ /água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-34 minutos, 5% -98% de acetonitrilo, 34-38 minutos, 98% de acetonitrilo) e por cromatografia rápida através de gel de sílica (gradiente de solvente: acetato de etilo -► acetato de etilo/metanol a 5:1) para se obter um óleo, que se dissolve então em acetato de etilo. Enquanto quente, adiciona-se éter diisopropílico até ocorrer a formação de turvidez. Depois de se manter em repouso de um dia para o outro num frigorífico, obtém-se um sólido amarelado, que se retoma em diclorometano. Depois de se concentrar novamente por evaporação, mistura-se o resíduo com éter dietílico. Deste modo, obtém-se 7,1 mg (4,3% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de um pó cinzento, o qual se torna novamente num óleo decorrido algum tempo. LC-MS (método 4): tr = 2,42 min.; m/z = 448 (M+H)+. 171 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,35 (s, 1H) , 7,1-7,45 (m, 9H) , 5,2 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,65 (t, 2H) , aprox. 3,3 (m, 4H, parcialmente obscurecido por H20) , 2,1 (t, 2H), 1,6 (m, 2H) .

Exemplo 17

Acetato de (5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-pentil)-amino(oxo)-metilo

'CH*

Dissolve-se 150 mg (0,37 mmol) de 5-(4-metoxifenil)-6-fenil-N-(5-aminopentil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-amina em 10 mL de cloreto de metileno. A 0°C, adiciona-se lentamente, gota a gota, 50 mg (0,41 mmol) de cloreto de oxalato de metilo e 72 mg (0,56 mmol) de DIEA, em simultâneo. Agita-se durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura com cloreto de metileno e lava-se com água e com uma solução de cloreto de sódio. Combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se numa evaporadora rotativa. Purifica-se o residuo por RP-

HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3- -34 minutos, 5% -► 98% de acetonitrilo, 34-38 minutos, 98% de acetonitrilo). Depois de se concentrar as fracções de produto por evaporação , submete-se o residuo a crornatografia através de gel de silica (cartucho F12M 172

Analogix, eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1). Obtém-se 47,8 mg (26% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma incolor. LC-MS (método 4): tr = 2,60 min.; m/z = 489 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,9 (m, 1H) , 8,30 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), aprox. 3,4 (m, 2H, parcialmente obscurecido por H20) , 3, 1 (q, 2H), 1,6-1,1 (m, 6H) .

Exemplo 18 Ácido (5-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-pentil)-amino-(oxo)-acético

Dissolve-se 30 mg (0,06 mmol) de acetato de (5—{ [5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-pentil)-amino(oxo)-metilo em 3 mL de dioxano e adiciona-se 0,12 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Depois, agita-se durante 1 hora a 50°C. Concentra-se a mistura por evaporação, retoma-se o resíduo em água e lava-se com cloreto de metileno. Acidifica-se a fase aquosa com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 26,5 mg (91% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca. 173 LC-MS (método 4): tr = 2,10 min.; m/z = 475 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 8,75 (m, 1H) , 8,30 (s, 1H), 7,1-7,45 (m, 9H), 5,05 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , aproximadamente 3,4 (m, 2H, parcialmente obscurecido por H20), 3, 05 (q, 2H) , 1,6-1,1 (m, 6H) .

Exemplo 19 5-(4-Metoxifenil)-6-fenil-4-{2-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etoxi]-etoxi}-furo[2,3-d]pirimidina

Agita-se 180 mg (0,43 mmol) de 4-[3-(2-cianoetoxi)-etoxi]-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 749 mg (6,5 mmol) de trimetilsililazida e 161 mg (0,65 mmol) de óxido de di-n-butil-estanho em 10 mL de tolueno, de um dia para o outro a 80°C. Concentra-se a mistura por evaporação, retoma-se o resíduo em água e acidifica-se com ácido clorídrico diluído. Depois, extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se os extractos orgânicos com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 5% -> 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo) . Para se remover os compostos organo-estanho, dissolve-se a espuma bege obtida em 10 mL de tolueno e 174 adiciona-se 1 mL de etileno-glicol. Depois de se aquecer durante 1 hora ao refluxo, remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolve-se o residuo em cloreto de metileno, lava-se com ácido clorídrico diluído e com uma solução de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-34 minutos, 5% -► 98% de acetonitrilo, 34-38 minutos, 98% de acetonitrilo) para se obter 82,6 mg (42% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma bege. LC-MS (método 5): tr = 2,38 min.; m/z = 459 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,55 (s, 1H) , 7,3-7,55 (m, 7H) , 6,9 (m, 2H) , 4,5 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,6 (m, 4H), 3,0 (t, 2H).

Exemplo 20 5-(4-Metoxifenil)-6-fenil-4-{3-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etoxi]-propoxi}-furo[2,3-d]pirimidina

Agita-se 200 mg (0,47 mmol) de 4-[3-(2-cianoetoxi)-propoxi]-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina, 804 mg (7,0 mmol) de trimetilsililazida e 174 mg (0,70 mmol) de óxido de di-n-butil-estanho em 10 mL de tolueno, de um dia 175 para o outro a 80°C. Concentra-se a mistura por evaporação, retoma-se o resíduo em água e acidifica-se com ácido clorídrico diluído. Depois, extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se os extractos orgânicos com uma solução de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-50 minutos, 5% -*· 98% de acetonitrilo, 50-55 minutos, 98% de acetonitrilo). Para se remover os compostos organo-estanho, dissolve-se a espuma bege obtida em 10 mL de tolueno e adiciona-se 1 mL de etileno-glicol. Depois de se aquecer durante 1 hora ao refluxo, remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno, lava-se com ácido clorídrico diluído e com uma solução de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se por evaporação. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC (coluna: Gromsil 250 mm x 30 mm, 10 ym; gradiente de acetonitrilo/ /água: 0-3 minutos, 5% de acetonitrilo, 3-34 minutos, 5% -► 98% de acetonitrilo, 34-38 minutos, 98% de acetonitrilo) para se obter 46 mg (21% de rendimento teórico) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma bege. LC-MS (método 4): tr = 2,62 min.; m/z = 473 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 16,0 (s lr., 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,3-7,55 (m, 7H) , 6,9 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,65 (t, 2H) , aprox. 3,4 (m, 2H, parcialmente obscurecido por H20), 3, 05 (t, 2H) , 1,65 (quin., 2H) . 176

Procedimento geral A: arilação catalisada com paládio de derivados de 5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina A uma solução de 1,0 eq. de éster metilico do ácido 6-[(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-amino]-hexanóico em DMSO (aproximadamente 3 mol/L) adiciona-se sucessivamente, à temperatura ambiente, 1,2 a 1,5 eq. do correspondente ácido arilborónico, aproximadamente 2,0 eq. de carbonato de sódio (como solução aquosa 2 M) e aproximadamente 5% molar de cloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio(II). Agita-se a mistura durante um periodo de 3 a 18 horas e a uma temperatura entre 70°C e 90°C. Depois de se arrefecer, isola-se o produto desejado directamente a partir da solução de reacção por RP-HPLC (eluente: gradiente de acetonitrilo/água). Se necessário, pode ser ainda purificado por cromatografia através de gel de silica (solvente: misturas de diclorometano/metanol ou de ciclo-hexano/acetato de etilo).

Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral A. 177

178

179

180

Procedimento geral B: hidrólise de ésteres metílicos nos correspondentes derivados de ácido carboxilico A uma solução de éster metilico em THF ou em THF/metanol (a 1:1) (concentração aproximadamente de 0,05 a 0,5 mol/L) adiciona-se, à temperatura ambiente, 1,5 a 10 eq. de hidróxido de sódio como solução aquosa 1 N. Agita-se a mistura durante um período de 0,5 a 18 horas à temperatura ambiente e depois neutraliza-se ou acidifica-se ligeiramente com ácido clorídrico 1 N. Caso ocorra a precipitação de um sólido, o produto pode ser isolado por filtração, lavagem com água e secagem sob uma pressão hipobárica elevada. Em alternativa, isola-se o composto desejado directamente a partir do produto impuro, se necessário, após extracção com diclorometano, por RP-HPLC preparativa (eluente: gradiente de água/acetonitrilo).

Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral B. 181

182

183

184

Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral A (para a sua descrição ver antes) a partir dos correspondentes derivados de 5-bromo-6-fenil-furo[2,3-d]-pirimidina e de ácido fenilborónico. 185

186

Exemplo Estrutura Dados analíticos 37 /-¾ jTX X J J LC-MS 3, 08 (M+H) (método min.; m/ + 8) : z = tr = 460 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ = 8,32 (s, 1H) , 7,48- 7,30 (m, 7H) , 7,12 (d, 2H) , 5,07 (t, 1H) , 4, 11 (q, 2H), 3, 60 (s, 3H) , 3,36 (q, 2H) , 2,27 (t, 2H) , 1,50 -1,38 (m, 4H) , 1,40 (t, 3H) , 1,18- 1, 11 (m, 2H). 38 y-A Ηψ',Ns*^ LC-MS 3,22 (método min.; m/ 8) : z = tr = 474 fX^iíS <“asw (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ = 8,32 (s, 1H) , 7,48- 7,30 (m, 7H) , 7, 12 (d, 2H) , 5,08 (t, 1H) , 4,03 (t, 3H), 3, 60 (s, 3H) , 3,37 (q, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 1,82 -1,77 (m, 2H) , 1,50-1,60 (m, 4H) , 1,18- 1,10 (m, 2H) , 1,02 (t, 3H). 187

188 Exemplo

Estrutura

Dados analíticos 41 o, ,,»· íí o ca

íí K V 42

.Hfi"OVA,0-0O Cíi. LC-MS (método 2): tr = 2,7 7 min.; m/z = 434 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,41 (s, 1H) , 7 , 53- 7,47 (m, 4H) , 7,31- 7,22 (m, aprox . 5H) , 4,54 (s lr. , 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,45 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1, 67- 1,55 (m, aprox. 2H) , 1,50 -1,42 (m, 2H) , 1,30- 1,22 (m, 2H). LC-MO (método 8): tr = 3,31 min ; m/z 458 (M+H) + 1H-NMR (400 MHz, DMS0- d6) : δ = 8,35 (s, 1H) , 7,48- 7,40 (m, 5H) , 7 , 38- 7,30 (m, 4H) , 4,89 (t, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 3,35 (q, 2H) , 2, 69 (t, 2H) , 2,25 (t, 2H) , 1, 69 (q, 2H) , 1,50 -1,42 (m, 2H) , 1 O \—1 1,35 (m, 2H) , 1 ,17- 1,11 (m, 2H) , 0, 95 (t, 3H) 189

190

Exemplo 45 Éster metilico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-(metil)-amino}-hexanóico

Dissolve-se 200 mg (0,463 mmol) de éster metilico do ácido [(5-bromo-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il)-(metil)-amino]-hexanóico em 1,25 mL de DMSO e 0,125 mL de metanol. Sob uma atmosfera de árgon, adiciona-se, à temperatura ambiente, 16,2 mg (0,023 mmol) de cloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio (11) , 127 mg (0, 925 inmol) de carbonato de potássio e 105,4 mg (0, 694 inmol) ácido 4-metoxifenil-borónico. Aquece-se a mistura a 80°C durante aproximadamente 3 horas, sob agitação vigorosa. Depois de se arrefecer, purifica-se a mistura de reacção directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água). Obtém-se 133,9 mg (63% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,85 min.; m/z = 460 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,33 (s, 1H) , 7,40-7,30 (m, 7H) , 7,07 (d, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 3,30 (m, aproximadamente 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 1,50-1,33 (m, 4H) , 1,12-1,03 (m, 2H) .

Exemplo 46 Éster metilico do ácido 6-({5-[4-(etilamino)-fenil]-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il}-amino)-hexanóico 191

Prepara-se 29,2 mg (0,068 mmol) de éster metílico do ácido 6-({5-[4-aminofenil]-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il}-amino)-hexanóico em 0,5 mL de acetonitrilo com 14 yL (0,102 mmol) de trietilamina e adiciona-se progressivamente um excesso de iodeto de etilo a 45°C, num recipiente fechado, ao longo de 12 horas. Depois de se arrefecer, dilui-se a mistura de reacção com diclorometano, lava-se sucessivamente com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Após RP-HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água), isola-se 6,2 mg do produto desejado (19,9% de rendimento teórico) a partir da mistura de produto impuro. LC-MS (método 5): tr = 2,96 min.; m/z = 459 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,39 (s, 1H) , 7, 61 (d, 2H) , 7,30-7,21 (m, aprox. 5H) , 6,73 (d, 2H) , 4,83 (t, 1H) , 3, 88 (s lr., 1H) 3,68 (s, 3H) , 3,43 (q, 2H) , 3,25 (q# 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1, 66-1, 60 (m, 2H) , 1,52- 1,45 (m, : 2H) , 1,35 (t, 3H), 1,29-1,21 (m, 2H). 192

Exemplo 47 Éster terc-butílico do ácido (+)-{[(2S)-3-{[5-(4-etil-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metil-propil]-oxi}-acético

Dissolve-se 85 mg (0,416 mmol) de éster terc-butilico de ( + )-{[ (2R)-3-hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-acético em 2 mL de THF absoluto, arrefece-se até 0°C e adiciona-se 0,21 mL (0,416 mmol) de base fosfazeno P2-t-Bu (solução 2 M em THF). Decorridos 10 minutos a 0°C, adiciona-se 126,7 mg (0,378 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d] -pirimidina e agita-se a mistura durante 10 minutos a 0°C e depois durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Depois adiciona-se água, ajusta-se o pH até aproximadamente 7 com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. A partir do produto impuro, por cromatografia através de gel de silica (eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1), isola-se 125,1 mg do produto desejado (65,8% de rendimento teórico). LC-MS (método 9): tr = 4,88 min.; m/z = 503 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,59 (s, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,43-7,38 (m, 5H) , 7,32 (d, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 3,84 193 (s, 2H) , 3,13 (d, 2H) , 2,69 (q, 2H) , 1,98 (m, 1H) , 1,40 (s, 9H), 1,24 (t, 3H), 0,72 (d, 3H).

[a] d20 = +11°, c = 0,255, clorofórmio.

Exemplo 48 Éster etílico do ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-acético

Arrefece-se uma solução de 670,3 mg (2,0 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e 441 mg (2,5 mmol) de éster etílico do ácido (-)-{[(2S)-3-hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-acético em 5,5 mL de THF absoluto a 0°C e adiciona-se 2,4 mL (2,4 mmol) de base fosfazeno P4-t-Bu (solução 1 M em hexano). No final da adição, aquece-se até à temperatura ambiente, agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se água à mistura de reacção e neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. A partir do produto impuro, após RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo), isola-se 107,6 mg do produto desejado (65,8% de rendimento teórico). LC-MS (método 8): tr = 3,36 min.; m/z = 475 (M+H)+. 194 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,59 (s, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,43-7,37 (m, 5H) , 7,31 (d, 2H) , 4,35-4,27 (m, 2H) , 4,09 (q, 2H), 3, 97 (s, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H) , 2, 68 (q, 2H) , 1,98 (m, 1H) , 1,22 (t, 3H), 1,17 (t, 3H) , 0,71 (d, 3H) .

[a]D20 = -17,1°, c = 0,52, clorofórmio.

Os exemplos seguintes são preparados de acordo com o procedimento geral B (hidrólise de ésteres metilicos ou etilicos semelhantes) a partir dos correspondentes ésteres de ácido carboxilico.

195

196

197

198

199

Exemplo 61 Ácido (+)-{[(2S)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-acético

Em primeiro lugar, trata-se 120 mg (0,239 mmol) de éster terc-butilico do ácido {[ (2S)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-acético em 2,0 mL de diclorometano com 0,4 6 mL de TFA, à temperatura ambiente. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas, adicionando mais porções de TFA. Depois, concentra-se a mistura de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica, isolando o produto desejado após RP-HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água). Obtém-se 106,8 mg (96,1 % de rendimento teórico). LC-MS (método 8): tr = 2,98 min.; m/z = 447 (M+H)+, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,58 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,42-7,37 (m, 5H) , 7,30 (d, 2H) , 4,30 (m, aproximadamente 2H) , 3,89 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,69 (q, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,24 (t, 3H), 0,71 (d, 3H).

[oí]d2° = +12,8°, c = 0,41, clorofórmio.

Exemplo 62 Ácido (-)-{[ (2R) -3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi)-2-metilpropil]-oxi]-acético 200

Dissolve-se 85,3 mg (0,18 mmol) de éster etílico do ácido (-)-{ [ (2R) —3—{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-acético em 1 mL de THF e adiciona-se 0,9 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a mistura durante 3,5 horas à temperatura ambiente, depois neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica por evaporação sob uma pressão hipobárica. A partir do resíduo, após RP-HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água) , isola-se 18,3 mg do produto desejado (22,8% de rendimento teórico). LC- -MS (método 9) : tr = 4, 02 min.; m/z = 447 (M+H)+. -NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ = 8, 59 (s, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7, 42-7,36 (m, 5H) , 7, 32 (d, 2H) , , 4,30 (m, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,20-3,10 (m, 2h; 1 , 2,69 (q, 2H) , 1,98 (m, 1H), 1,21 (t , 3H), 0,70 (d, 3H) . [Oí ]D20 = -18,5° , c = o, 585 1, cl< orofórmio.

Exemplo 63 Éster metilico do ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico 201

Sob uma atmosfera de árgon, prepara-se 1,902 g (11,9 mmol) de éster metílico do ácido (+/-)-6-hidroxi-heptanóico em 20 mL de THF e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 6 mL (11,9 mmol) de uma solução 2 M de base fosfazeno P2-terc-butilo em THF e agita-se durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. Depois, arrefece-se novamente até 0°C. Adiciona-se 2,00 g (5,94 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3—d]pirimidina e depois agita-se durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Dilui-se com água, acidifica-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases de acetato de etilo e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1).

Obtém-se 1,38 g (78,0% de rendimento teórico) do composto desej ado. LC-MS (método 2): tr = 3,12 min.; m/z = 461 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,50 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 6,94 (d, 2H) , 5,35-5,26 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,64 (s, 3H) , 2,22 (m, 2H) , 1,61- 1,47 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,28-1,15 (m, 2H). 202

Exemplo 64 Éster terc-butilico do ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

Sob uma atmosfera se árgon, prepara-se 9,010 g (44,54 mmol) de éster terc-butílico do ácido (+/-)-6-hidroxi-heptanóico em 100 mL de TFA e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 15,117 g (44,54 mmol) de base fosfazeno P2-etilo e agita-se durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. Depois arrefece-se novamente até 0°C. Adiciona-se 10,00 g (29,69 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, dilui-se com água, acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10% e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases de acetato de etilo e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1). Obtém-se 11,4 g (76,4% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 3,53 min.; m/z = 503 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,49 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 6,94 (d, 2H) , 5,36-5,27 203 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) , 2,12 (t, 2H) , 1, 64-1,45 (m, 4H) 1,42 (s, 9H), 1,28 (d, 3H), 1,28-1,12 (m, 2H).

Separação de enantiómeros

Separa-se os racematos obtidos antes por HPLC de fase quiral preparativa nos enantiómeros [coluna: Daicel

Chiralpak AD-H, 250 mm x 20 mm; caudal: 25 mL/minuto; detecção: 260 nm; volume de injecção: 1500 pL; temperatura: 24°C; eluente: 98% de isso-hexano/2% de 2-propanol]. Deste modo, a partir de 11,4 g de racemato, obtém-se 3, 9 g (7,76 mmol) de éster terc-butílico do ácido (+)-6-{[5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro-[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico (exemplo 65) e 4,8 g (9,45 mmol) de éster terc-butilico do ácido ( —)—6—{[5—(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico (Exemplo 66).

Exemplo 65

Éster terc-butilico do ácido (+)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi)-heptanóico (enantiómero D

HPLC: tr = 11,76 minutos; ee > 99,5% [coluna: Daicel AD-H, 250 mm x 4 mm; eluente: isopropanol/iso-hexano a 3:97; caudal: 1 mL/minuto; detecção UV: 250 nm]. 204

Exemplo 66 Éster terc-butilico do ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico (enantiómero 2)

HPLC: tr = 14,00 minutos; ee > 98,9% [coluna: Daicel AD-H, 250 mm x 4 mm; eluente: isopropanol/iso-hexano a 3:97; caudal: 1 mL/minuto; detecção UV: 250 nm].

Em alternativa, o éster terc-butilico do ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico pode ser produzido por reacção de 4-cloro-5- (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina com éster terc-butilico do ácido (-)-6-hidroxi-heptanóico.

Sob uma atmosfera de árgon, arrefece-se uma solução de 5,50 g (27,19 mmol) de éster terc-butilico do ácido (-)-6-hidroxi-heptanóico em 10 mL de DMF até 0°C e, sob arrefecimento com gelo, adiciona-se 1,054 g (26,36 mmol, a 60%) de hidreto de sódio. Agita-se a mistura durante aproximadamente 20 minutos a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Depois, após arrefecimento até 0°C, adiciona-se 5,549 g (16,47 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina. No final da adição, aquece-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente, agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois adiciona-se água e neutraliza- 205 se com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se a mistura com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo 10:1). Obtém-se 4,68 g do produto desejado (56,5% de rendimento teórico). LC-MS (método 2): tr = 3,33 min.; m/z = 503 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,56 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,43-7,35 (m, 5H) , 7, 02 (d, 2H) , 5,29 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 2,10 (t, 2H) , 1, 54-1,36 (m, 4H) , 1,36 (s, 9H) , 1,22 (d, 3H), 1 ,21- -1,09 (m, 2H) .

[oí]d20 = -61,4°, c = 0,55, clorofórmio.

Exemplo 67 Ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

Método 1

Preparação a partir de éster metílico do ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico.

Prepara-se 1,38 g (3,0 mmol) de éster metílico do ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- 206 pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 40 mL de THF. Adiciona-se 30 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se aproximadamente 40 mL de ácido clorídrico 1 M até um pH aproximado de 2, dilui-se com uma pequena quantidade de água e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases de acetato de etilo e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 1,34 g (78,0% de rendimento teórico) do composto desej ado. Método 2

Preparação a partir de éster terc-butilico do ácido ( + /-)-6-{ [5 - (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico.

Dissolve-se 800 mg (1,59 mmol) de éster terc-butilico do ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 10 mL de diclorometano. Adiciona-se 2,5 mL de ácido trifluoroacético e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois, concentra-se por evaporação, adiciona-se éter de petróleo ao residuo e deixa-se cristalizar o produto. A seguir, adiciona-se mais uma pequena quantidade de éter terc-butilmetilico, agita-se durante vários minutos e depois filtra-se numa frita com sucção. Obtém-se 640 mg (89,9% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,71 min.; m/z = 447 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,55 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,45-7,35 (m, 5H) , 7,02 (d, 2H) , 5,31-5,25 (m, 1H) , 207 3,81 (s, 3H) , 2,21 (m, 2H) , 1,55-1,35 (m, 4H) , 1,22 (d, 3H), 1,22-1,05 (m, 2H).

Separação dos enantiómeros

Dissolve-se 1,330 g de ácido (+/-)-6-{[5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 240 mL de etanol quente. Separa-se o racemato por HPLC de fase quiral preparativa nos enantiómeros [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 ym, 250 mm x 20 mm; caudal: 15 mL/minuto; detecção: 220 nm; volume de injecção: 1000 yL; temperatura: 30°C; eluente: 50% de iso-hexano/50% de etanol + 0,2% de ácido acético glacial + 1% de água] (ver, exemplos 68 e 69) .

Exemplo 68 Ácido (+)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico (enantiómero 1)

[a] d20 = +86, 2°, c = 0, 630, metanol. LC-MS (método 2): tr = 2,68 min.; m/z = 447 (M+H)+. Exemplo 69 Ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico (enantiómero 2) [oí] d20 = -79, 5°, c = 0,520, metanol. LC-MS (método 8): tr = 2,93 min.; m/z = 447 (M+H)+.

Em alternativa, o ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico pode ser preparado por clivagem de éster de éster terc-butílico do ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4 — i1]-oxi}-heptanóico .

Dissolve-se 9,24 g (18,38 mmol) de éster terc-butilico do ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico, à temperatura ambiente, em 100 mL de diclorometano e adiciona-se 25 mL de TFA. Decorridas 2 horas à temperatura ambiente, dilui-se a mistura com diclorometano, lava-se várias vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 5:1 -► 2:1 e depois ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1 + 0,5% de ácido acético) .

Concentra-se as fracções que contêm o produto por evaporação sob uma pressão hipobárica, retoma-se o resíduo em diclorometano e lava-se várias vezes com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase 209 orgânica sobre sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 6,89 g do produto desejado (83,9% de rendimento teórico) . LC-MS (método 7): tr = 4,10 min.; m/z = 447 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 11,98 (s lr., 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,45-7, 36 (m, 5H) , 7,02 (d, 2H) 5,29 (m, 1H) , 3, 72 (s, 3H), 2, ,12 (t, 2H) , 1,54-1,37 (m 4H) , 1,22 (d, 3H) , 1,21- 1,08 (m, 2H) .

[oí]d20= -70,8o, c = 0, 685, clorofórmio.

Exemplo 7 0

Sal de sódio do ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

A 893 mg (2,0 mmol) de ácido ( —) —6—{ [5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico adiciona-se 5,0 mL de água desmineralizada (permutador iónico Millipore). Adiciona-se 2,0 mL (2,0 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois, trata-se durante alguns minutos num banho ultra-sónico. Adiciona-se 50 mL de água desmineralizada, filtra-se uma vez através de um papel de filtro e lava-se novamente filtro com 10 mL de 210 água desmineralizada. Adiciona-se mais 200 mL de água desmineralizada ao filtrado e submete-se a liofilização de um dia para o outro. Obtém-se 935 mg (99,7% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,93 min.; m/z = 447 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,55 (s, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,42-7,35 (m, 5H) , 7, 01 (d, 2H) , 5,31 -5,24 (m, 1H), 3, 82 (s, 3H), 1,79 (t, 2H) , 1,52-1,40 (m, 2H) , 1,39-1,31 (m, 2H), 1,21 (d, 3H) , 1, ,2b -1,06 (m, 2H) . [a] d20 = - 32,0°, c — 0, 145, sulfóxido de dimetilo. Exemplo 71

Sal de bis-etanol-amina do ácido (-)-6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

A 26,8 mg (0,060 mmol) de ácido (—)—6—{[5—(4— metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico adiciona-se 250 pL de água desmineralizada (permutador iónico Millipore). Adiciona-se 6,3 mg (0,060 mmol) de 2,2'-iminodietanol e agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois, trata-se durante alguns minutos num banho ultra-sónico. Adiciona-se algumas gotas de dioxano e depois submete-se a liofilização de um dia 211 para o outro para se obter 33,0 mg (99,7% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,93 min.; m/z = 447 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,55 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,42 -7,35 ’ (m, 5H) , 7,01 (d, 2H) , 5, 31 -5, 24 (m, 1H) , 3, 82 (s, 3H) , 3,44 (t, 4H) , 2,61 (t, 3H) , 2, 10 (t, 2H) , 1, 52- -1,45 (m, 2H) , 1,45- -1,35 (m, 2H) , 1,22 (d, 3H) , 1,22- 1, 06 (m, 2H) . [a] d2 :o _ 36,0° , c = 0,325 , sulfóxi do de dimetilo.

Exemplo 72 Éster metilico do ácido (+/-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

Sob uma atmosfera de árgon, prepara-se 717 mg (4,48 mmol) de éster metilico do ácido (+/-)-6-hidroxi-heptanóico em 10 mL de THF e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 2,25 mL (4,48 mmol) de uma solução 2 M de base fosfazeno P2-terc-butilo em THF e agita-se durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. Depois arrefece-se novamente até 0°C. Adiciona-se 1,0 g (2,99 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e mantém-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Dilui-se com água, acidifica-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% 212 e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases de acetato de etilo e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se por evaporação e purifica-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1). Obtém-se 640 mg (46,7% de rendimento teórico) do composto desej ado. LC-MS (método 8) : tr = 3,44 min.; m/z = 459 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDCls) : δ = 8,50 (s, 1H) , 7,64 (m, Os] 7,38 (d, 2H) , 7, 31 (m, 3H) , 7,24 (d, 2H) , 5,35-5,26 (m, 1H) , 3 ,63 (s, 3H) , 2,76-2,67 (q, 2H) , 2,21 (dd, 2H), 1,60-1,41 (m, 4H) , 1,32-1,22 (m, 6H), 1,22-1,10 (m, 2H) .

Exemplo 73 Ácido (+/-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

Prepara-se 1,38 g (3,0 mmol) de éster metilico do ácido ( + / —)—6—{[5 -(4-Etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 25 mL de THF. Adiciona-se 13,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Dilui-se com água e acetato de etilo e adiciona-se ácido 213 clorídrico 1 M até um valor de pH de aproximadamente 2. Separa-se as fases e extrai-se a fase aquosa duas vezes mais com acetato de etilo. Combina-se as fases de acetato de etilo e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 600 mg (98,2% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 3,32 min.; m/z = 445 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,51 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 7,23 (m, 2H), 5,34-5,25 (m, 1H) , 2,76-2,58 (q, 2H), 2,24 (dd, 2H) , 1,59-1, 49 (m, 4H), 1,32-1,23 (m, 6H), 1,23-1,12 (m, 2H) .

Separação de enantiómeros

Dissolve-se 600 mg de ácido (+/-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 20 mL de 2-propanol/20 mL de iso-hexano e separa-se o racemato por HPLC de fase quiral preparativa nos enantiómeros [coluna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 ym, 250 mm x 20 mm; caudal: 15 mL/minuto; detecção: 220 nm; volume de injecção: 400 yL; temperatura: 40°C; eluente: 80% de iso-hexano/20% de 2-propanol + 0,2% de TFA + 1% de água] (ver os exemplos 74 e 75) .

Exemplo 74 Ácido (+)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico (enantiómero 1) [a] d20 = +83, 4°, c = 0,580, metanol. LC-MS (método 8): tr = 3,28 min.; m/z = 445 (M+H)+. 214

Exemplo 75 Ácido (-)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico (enantiómero 2) [a] d20 = -81,3°, c = 0,520, metanol. LC-MS (método 8): tr = 3,17 min.; m/z = 445 (M+H)+.

Exemplo 76 Éster terc-butilico do ácido {[(3R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butil]-oxi)-acético

Sob uma atmosfera de árgon, prepara-se 455 mg (2,23 mmol) de éster terc-butílico do ácido {[(3R)-3-hidroxi-butil]-oxi}-acético (que contém até aproximadamente 10% de éster terc-butilico do ácido {[(IR)-3-hidroxi-l-metil-propil]-oxi}-acético) em 5 mL de THF e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 1,15 mL (2,23 mmol) de uma solução 2 M de base fosfazeno P2-terc-butil em THF e agita-se durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. Depois arrefece-se novamente até 0°C. Adiciona-se 500 mg (1,49 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois dilui-se com água, acidifica-se com uma solução aquosa de ácido citrico a 10% e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Combina-se as fases de acetato de etilo e 215 lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1). Como produto secundário, obtém-se 450 mg (60,1% de rendimento teórico) do composto desejado. Isola-se 75 mg (9,0% de rendimento teórico) de éster terc-butílico do ácido ( —)—{ [ (1.R)—3—{ [5— (4-metoxifenil) - 6-fenilfuro [2,3-d] -pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropil]-oxi}-acético (ver exemplo 77). LC-MS (método 2): tr = 3,15 min.; m/z = 405 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,51 (s, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,31 (m, 3H) , 6,94 (d, 2H) , 5,53-5,45 (m, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 3, 47-3,32 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H), 1,32 (d, 3H).

Exemplo 77 Éster terc-butílico do ácido (-)-{[ (li?)-3-{ [5-(4-metoxifenil) -6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropil] -oxi}-acético

O composto em epígrafe é obtido como produto secundário na preparação do exemplo 76. LC-MS (método 5): tr = 3,26 min.; m/z = 405 (M+H)+. 216 1H-NMR (4 0 0 MHz , DMSO -d6) : δ = = 8,52 (s, 1H), 7, 62 (m, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 7,31 (m, 3H) , 6, 94 (d, 2H) , 4,54 (m, 2H) , 3, 82 (m, 2H) , 3,36-3 ,27 (m, 1H) , 1 ,95-1,83 (m, 1H) , 1,79- -1, 69 (m, 1H), 1 ,42 (s , 9H) , 1, 099 (d , 3H) . [a] d20 = - 96,8°, c = 0 , 380, metanol.

Exemplo 78 Ácido (-)-{ [3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-butil]-oxi}-acético

Prepara-se 350 mg (0,69 mmol) de éster terc-butílico do ácido {[(3R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-butil]-oxi}-acético em 7 mL de diclorometano. Adiciona-se 1,75 mL de TFA e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois concentra-se por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1). Obtém-se 110 mg (35,4% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 10): tr = 2,67 min.; m/z = 449 (M+H)+. -NMR (400 MHz, CDC13) : δ = O LO 00 (s, 1H) , 7, 61 (m, 2H) , 7, 36 (m, 2H), 1, ,31 (m, 3H) , 6, 93 (d, 2H) , 5,52 (m, 1H) , 3, 96 (d, 2H), 3, 47-3,36 (m, 2H) , 1, 92 -1,80 (m, 2H) , 1,34 (d, 3H). 217 [ of ] D20 = -79, 6°, c = 0,42, acetonitrilo.

Exemplo 79 Ácido (-)-{ [3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropil]-oxi}-acético * â

Prepara-se 45 mg (0,089 mmol) de éster terc-butílico do ácido (-)-{ [3-{ [5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropil]-oxi}-acético em 1 mL de diclorometano. Adiciona-se 250 yL de TFA e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia através de uma placa com uma camada espessa de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1). Extrai-se a zona de produto com diclorometano/metanol a 95:5. Obtém-se 8 mg (21,5% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,65 min.; m/z = 449 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,49 (s, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7, 34 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 6,94 (d, 2H) , 5,58- LO (m, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3,36-3,24 (m, 1H) , 1, 92-1,81 (m, 1H) , 1, 81-1,71 (m, 1H) , 1,11 (d, 3H). [Oí η 20 J D 77,1° , c = 0,370, metanol • Os : compo stos seguintes são obtidos de um modo análogo. 218

Exemplo 80 Ácido (-)-{[3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-butil]-oxi}-acético

Faz-se reagir 500 mg (0,99 mmol) de éster terc-butílico do ácido {[(3R)-3-{ [5- (4-etilfenil)-6-fenilfuro [2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butil]-oxi}-acético com TFA de um modo idêntico ao procedimento de síntese descrito antes. Obtém-se 447 mg (92,3% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 3,00 min.; m/z = 447 (M+H)+. 1H- -NMR (400 MHz, CDCls) : δ = 8, , 49 (s, 1H) , 7, 60 (m, 2H) , - 7, 33 (d, 2H) , 7,27 (m, 3H), 7, 22 (d, 2H) , 5, 52- 5, 43 (m, 1H) , 3 ,97-3,87 (dd, 2H) , 3,45-3, 32 (m, 2H) , 2,75- 2, 68 (q, 2H) , i, 90-1,75 (m, 2H) , 1, r 32 (t, 3H) , 1, 28 (d, 3H) . [Oí η 20 J D = -94°, c = 0,530, metanol *

Exemplo 81 Éster terc-butilico do ácido (-)-{[3-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butil]-oxi}-acético 219

Faz-se reagir 800 mg (2,39 mmol) de éster terc-butílico do ácido {[(3R)-3-hidroxibutil]-oxi}-acético (que contém até cerca de 10% de éster terc-butílico do ácido {[(IR)-3-hidroxi-l-metilpropil]-oxi}-acético) com 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina de um modo idêntico ao procedimento de síntese descrito antes. Obtém-se 690 mg (57,4% de rendimento teórico) do composto desej ado. LC- -MS (mé todo 2) : tr = 3, 35 mi .n. ; m/z = 503 (M+H) +. V -NMR (4 0 0 MH !z, DMSO-dg) : δ = = 8,50 (s, 1H) , 7 , 62 (m, 2H) , 7, 37 (d, 2H) , 7,31 (m, 3H) , 7,22 (d, 2H) , 5, 50-5 ,41 (m, 1H) , 3 ,71 (s, 2H) , 3,42- -3,28 (m, 2H) , 2,75 “2, , 68 (q, CM 1, 82 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) , 1,33 (t, 3H) , 1 , 30 (d, 3H) . [Oí η 20 J D = - 90,7° , c = 0,370, acetonitrilo

Exemplo 82 Éster terc-butilico do ácido (+)-3-[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico 220

Arrefece-se até 0°C uma suspensão de 2,548 g (7,57 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3—d]-pirimidina e 1,70 g (8,32 mmol) de éster terc-butílico do ácido ( + )-3-[ (IS)-2-hidroxi-l-metiletoxi]-propiónico em 8 mL de DMF e adiciona-se, em porções, ao longo de 30 minutos, 272 mg (6,81 mmol, a 60%) de hidreto de sódio. Depois, adiciona-se 0,5 mL de THF absoluto, agita-se a mistura durante 10 minutos a 0°C, depois adiciona-se uma pequena quantidade de ácido acético e adiciona-se a mistura a água. Extrai-se a fase aquosa três vezes com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 10:1 -► 8:1) ou então por RP-HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água). Obtém-se 2,27 g (59,5% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 3,27 min.; m/z = 505 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = = 8,60 (s, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,45-7,39 (m, 5H) , 7,03 (d, 2H) , 4,38 -4,32 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3, 65-3, 59 (m, 1H) , (t, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,00 (d, 3H) 3,50-3,40 (m, 2H) , 2,28 [a] d20 = +22,4°, c = 0,515, clorofórmio. 221

Exemplo 83 Ácido (+)-3-{[ (2S) -2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-oxi}-propiónico

Dissolve-se 3,17 g (6,28 mmol) de éster terc-butílico do ácido (+)-3-[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico em 21 mL de diclorometano e, à temperatura ambiente, adiciona-se 12,1 mL de TFA. Agita-se a mistura de reacção durante 2,5 horas à temperatura ambiente e depois concentra-se cuidadosamente por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo em diclorometano, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: diclorometano/acetona a 10:1 ->· 3:1). Combina-se as fracções que contêm produto e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o residuo resultante com éter de petróleo. Após filtração e secagem sob uma pressão hipobárica elevada, obtém-se 1,77 g (62,8% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,63 min.; m/z = 449 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,1 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 2H) , 7,43-7,37 (m, 5H) , 7,03 (d, 2H) , 4,38- 222 4,30 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 67-3, 60 (m, 1H) , 3,53-3,44 (m, 2H) , 2,31 (t, 2H) , 1,00 (d, 3H) .

[a] d20 = +30 , 6°, c = 0,495, clorofórmio.

Exemplo 84 Ácido (+) -3-[2-{[5-(4-Etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d] - pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico

Prepara-se 1,14 g (3,05 mmol) de uma mistura de (2S) — 1-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propano-2-ol e (2S)-2-{[5-(4-Etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-propano-l-ol em conjunto com 1,951 g (15,22 mmol) de éster terc-butilico do ácido acrílico e 207 mg (0,609 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio em 10 mL de diclorometano e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 2,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 50% e agita-se vigorosamente durante 1 hora a 0°C. Depois dilui-se com diclorometano e acidifica-se ligeiramente com uma solução de ácido cítrico a 10%. Separa-se as fases, extrai-se a fase aquosa uma vez com diclorometano, combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Dissolve-se o resíduo obtido em 30 mL de diclorometano. Adiciona-se 7,5 mL de TFA e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentra- 223 se a mistura por evaporação e seca-se o resíduo sob uma pressão hipobárica elevada. Em primeiro lugar, purifica-se por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1) para se obter 1,15 g de uma mistura de regioisómeros.

Dissolve-se a mistura de regioisómeros obtida (1,15 g) numa mistura de 5 mL de iso-hexano e 5 mL de acetato de etilo e separa-se nos isómeros por cromatograf ia em fase quiral [coluna: fase de gel de sílica quiral com base no seleccionador poli(N-metacriloí1-L-leucina-terc-butil- amida), 500 mm x 30 mm; caudal: 50 mL/minuto; detecção: 260 nm; volume de injecção: 300 yL; temperatura: 24°C; eluente: iso-hexano/acetato de etilo a 1:1]. Deste modo, obtém-se 287 mg (25,6% de rendimento teórico) do composto em epígrafe e 255 mg (22,8% de rendimento teórico) do regioisómero ácido (+)-3-{[2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-oxi}-propiónico (ver exemplo 85).

[a] d20 = +50,1 °, c = 0,500, metanol. LC-MS (método 8): tr = 2,82 min.; m/z = 447 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,12 (s lr., 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 7,39 (m, 5H) , 7,30 (d, 2H) , 4,31 (m, 2H) , 3, 63-3, 55 (m, 1H) , 3, 53-3,38 (m, 2H) , 2,72-2, 65 (q, 2H), 2,30 (t, 2H), 1,22 (t, 3H) , 0,93 (d, 3H) .

Exemplo 85 Ácido (+)-3-{[2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-oxi}-propiónico 224

Para a preparação ver antes, exemplo 84. LC-MS (método 8): tr = 2,85 min.; m/z = 447 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 12,12 (s lr., 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,39 (m, 5H) , 7,29 (d, 2H) , 5,45-5,36 (m, 1H) , 3,52-3,32 (m, 4H) , 2,72-2, 65 (q, 2H) , 2,30 (t, 2H), 1,22 (t, 3H), 1,20 (d, 3H).

[oí]d20 = +4 6, 0 °, c = 0,590, metanol.

Os compostos apresentados no quadro seguinte são preparados de um modo idêntico à síntese descrita antes. Os pormenores da separação dos regioisómeros são os seguintes.

Exemplo 86 e exemplo 87

Dissolve-se 1,00 g (1,99 mmol) de uma mistura de ácido (-)-3-[2-{[5 - (4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3 — d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico (exemplo 86) e ácido (-)-3-{ [2 —{ [5 - (4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3—d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-oxi}-propiónico (exemplo 87) numa mistura de 5 mL de iso-hexano e 5 mL de acetato de etilo e separa-se nos isómeros por cromatografia em fase quiral; coluna: fase de gel de sílica quiral com base no seleccionador poli-(N-metacriloí1-L-leucina-diciclopropilmetilamida), 680 mm x 40 mm; caudal: 50 mL/minuto; detecção: 260 nm; volume de 225 injecção: 1700 pL; temperatura: 24°C; eluente: 50% de iso-hexano/50% de acetato de etilo.

Exemplo 83 e exemplo 88

Dissolve-se 7,80 g (15,45 mmol) de uma mistura de ácido ( + )—3—[2—{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3—d] — pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico (exemplo 83) e ácido (+)-3-{[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-oxi}-propiónico (exemplo 88) numa mistura de 50 mL de iso-hexano e 50 mL de acetato de etilo e separa-se nos isómeros por cromatografia em fase quiral; coluna: fase de gel de silica quiral com base no seleccionador poli(N-metacriloil-L-leucina-l-mentilamida), 250 mm x 30 mm; caudal: 50 mL/minuto; detecção: 2 60 nm; volume de injecção: 400 pL; temperatura: 24°C; eluente: 50% de iso-hexano/50% de acetato de etilo. 0 exemplo 83 também pode ser preparado de um modo alternativo (para a descrição ver antes).

Exemplo 89 e exemplo 90

Dissolve-se 250 mg (0,56 mmol) de uma mistura de ácido ( —)—3—[2—{ [5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico (exemplo 89) e ácido (—)— 3 —{[2 —{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4 — i1]-oxi}-propil]-oxi}-propiónico (exemplo 90) numa mistura de 2 mL de iso-hexano e 2 mL de acetato de etilo e separa-se nos isómeros por cromatografia em fase quiral; coluna: fase de gel de silica quiral com base no seleccionador poli(N-metacriloí1-L-leucina-diciclopropil-metilamida) , 680 mm x 40 mm; caudal: 50 mL/minuto; detecção: 260 nm; volume de injecção: 4000 pL; temperatura: 226 24°C; eluente: t = 0 minuto 60% de iso-hexano/40% de acetato de etilo -► t = 13 minutos 45% de iso-hexano/55% de acetato de etilo.

227

228

229

Exemplo 91 Éster metilico do ácido (+/-)-4-[(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil)-(metil)-amino]-butanóico

Prepara-se 25 mg (0,064 mmol) de (+/—)—2—{[5—(4— metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-N-metilpropano-l-amina com 13 mg (0,128 mmol) de trietilamina em 250 pL de diclorometano. Adiciona-se 23,2 mg (0,128 230 mmol) de éster metílico do ácido 4-bromobutírico e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adiciona-se novamente as mesmas quantidades de trietilamina e de éster metílico do ácido 4-bromobutírico e agita-se durante mais 24 horas à temperatura ambiente. Depois, concentra-se por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia em camada espessa através de gel de sílica (solvente: diclorometano/metanol a 95:5). Extrai-se a zona que contém produto com diclorometano/metanol a 9:1. Obtém-se 22,4 mg do produto desejado como um produto impuro. LC-MS (método 8): tr = 1,84 min.; m/z = 490 (M+H)+.

Exemplo 92 Ácido (+/-)-4-[(2 - {[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-propil)-(metil)-amino]-butanóico

O

Prepara-se 20 mg (0,027 mmol) de éster metílico do ácido ( + / — )—4—[(2 —{[5—(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3—d] — pirimidina-4-il]-oxi}-propil)-(metil)-amino]-butanóico em 0,8 mL de THF. Adiciona-se 0,27 mL (0,27 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois concentra-se por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia em camada espessa através de gel de sílica (solvente: 231 diclorometano/metanol a 9:1). Extrai-se a zona que contém produto com diclorometano/metanol a 7:3. Obtém-se 8,5 mg (66,3% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 10): tr = 1,70 min.; m/z = 476 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,57 (s, 1H), 7,52 (m CM 7,43-7, 35 (m, 5H) , 7,02 (d, 2H) , 5,57-5,48 (m, 1H) 3, 81 (S, 3H) , 3,6-3,4 (s lr., 2H) , 2,36-2,25 (s lr., 2H) 2,14-2,06 (m, 5H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,22 (d, 3H).

Exemplo 93 Ácido 3-[2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-1-metiletoxi]-propiónico CH, / 3

Prepara-se 100 mg (0,27 mmol) de ( + )—1 — { [5 — (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3—d]pirimidina-4-il]-amino}-propano-2-ol com 170 mg (1,33 mmol) de éster terc-butílico do ácido acrilico e 18,1 mg (0,053 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio em 2 mL de diclorometano e arrefece-se até 0°C. Depois, adiciona-se 250 pL de uma solução de hidróxido de sódio a 50% e agita-se a mistura vigorosamente a 0°C durante 1 hora. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A seguir, dilui-se com diclorometano e água. Acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10% 232 e separa-se as fases. Extrai-se novamente a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Dissolve-se o resíduo assim obtido em 2,5 mL de diclorometano, adiciona-se 600 yL de ácido trifluoroacético e agita-se durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Depois, concentra-se por evaporação e purifica-se duas vezes o resíduo por cromatografia através de uma placa de camada espessa de gel de sílica (solvente: diclorometano/ /metanol a 9:1). Extrai-se a zona de produto com diclorometano/metanol a 9:1. Depois de se concentrar por evaporação e secagem, obtém-se 38 mg (42,8% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,41 min.; m/z = 448 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,32 (s, \—1 7, 44 (m, 4H) , 7,38-7,30 (m, 3H), 7,13 (d, 2H) , 5, 18 (t, 1H) r 3, 84 (s, 3H) , 3, 66-3,45 (m, 3H) , 3,39-3,15 (m, 2H) , 2, 26 (m, 2H) , 1,01 (d, 3H) .

Exemplo 94 Éster terc-butilico do ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6- fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2,2-dimetilpropoxi)-acético 233

Prepara-se 300 mg (0,742 mmol) de 3—{ [5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2,2-dimetilpropano-l-ol com 723 mg (3,71 mmol) de éster terc-butílico do ácido bromoacético e 50 mg (0,148 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio em 6 mL de diclorometano. Arrefece-se até 0°C. Depois, adiciona-se 750 pL de uma solução de hidróxido de sódio a 50% e agita-se vigorosamente durante alguns minutos a 0°C. Sob agitação vigorosa, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e mantém-se sob agitação vigorosa de um dia para o outro. A seguir, dilui-se com diclorometano e acidifica-se ligeiramente com uma solução de ácido citrico a 10%. Separa-se as fases e extrai-se a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por cromatografia através de gel de silica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 9:1). Obtém-se 295 mg (76,7% de rendimento teórico) do produto desej ado. LC-MS (método 8): tr = 3,33 min.; m/z = 419 (M+H)+. lH-NMR (400 MHz, CDCls) : δ = 8,51 (s, \—1 7, 61 (m 7,49 (d, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 6, 98 (d, CM 4,21 (s 234 2Η) , 3,87 (s, 3H) , 3,77 (s, 2H) , 3,02 (s, 2H) , 1,44 (s, 9H) , 0,82 (s, 6H) .

Exemplo 95 Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2,2-dimetilpropoxi)-acético

Prepara-se 280 mg (0,54 mmol) de éster terc-butílico do ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-2,2-di-metilpropoxi)-acético em 8 mL de diclorometano. Adiciona-se 2 mL de ácido trifluoroacético e agita-se durante 1 h à temperatura ambiente. Depois, concentra-se por evaporação e mistura-se o residuo com éter de petróleo. Filtra-se o sólido numa frita com sucção e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 220 mg (88,1% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 7): tr = 4,03 min.; m/z =463 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,56 (s, 1H), 7,54 (d, 2H) , 7,42-7,35 (m, 5H), 7,02 (d, 2H) , 4,12 (s, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,01 (s , 2H) , 0,72 (s, 6H) . 235

Exemplo 96 Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propoxi)-acético

Prepara-se 200 mg (0,53 mmol) de 3-{[5-(4-metoxi-fenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}propano-l-ol com 518 mg (2,66 mmol) de éster terc-butílico do ácido bromoacético e 36 mg (0,106 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio em 5 mL de diclorometano e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 1,0 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 50% e agita-se vigorosamente a 0°C. Deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e mantém-se sob agitação vigorosa de um dia para o outro. A seguir, dilui-se com diclorometano e água, acidifica-se com uma solução de ácido cítrico a 10% e separa-se as fases. Extrai-se novamente a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Dissolve-se o resíduo em 5 mL de diclorometano. Adiciona-se 1,25 mL de TFA e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Depois, concentra-se por evaporação e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Purifica-se o resíduo por cromatografia através de uma placa de camada espessa de gel de sílica (solvente: 236 diclorometano/metanol a 95:5). Extrai-se a zona de produto com diclorometano/metanol a 9:1. Obtém-se 50 mg (23,0% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 7): tr = 3,68 min.; m/z = 435 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 12,58 (s lr., 1H) , 8,59 (S, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,42- -7,35 (m, 5H) , 7,02 (d, 2H) , 4,43 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,39-3,31 (m, 4H), 1,84-1,78 (m, 2H) .

Exemplo 97 Ácido (-)-4- [2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-1-metiletoxi]-butirico

Prepara-se 110 mg (0,29 mmol) de (+)—1—{[5—(4— metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-propano-2-ol com 327 mg (1,47 mmol) de éster terc-butilico do ácido 4-bromobutirico e 20 mg (0,059 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio em 2 mL de diclorometano e arrefece-se até 0°C. Depois, adiciona-se 500 pL de uma solução de hidróxido de sódio a 50% e agita-se durante dois dias à temperatura ambiente. Uma vez mais, adiciona-se as mesmas quantidades de éster terc-butilico do ácido 4-bromobutirico, de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e de solução de hidróxido de sódio a 50% e agita-se durante 237 mais 24 horas à temperatura ambiente. Depois, aquece-se ao refluxo durante 24 horas. Deixa-se arrefecer e dilui-se com diclorometano e água. Acidifica-se com uma solução de ácido citrico a 10% e separa-se as fases. Extrai-se novamente a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases orgânicas, lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por HPLC preparativa. Dissolve-se o produto assim obtido (30 mg) em 1 mL de diclorometano. Adiciona-se 250 yL de ácido trif luoroacético e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A seguir, concentra-se por evaporação e purifica-se o residuo através de uma placa de camada espessa de gel de silica (solvente: diclorometano/metanol a 95:5). Extrai-se a zona de produto com diclorometano/ /metanol a 9:1. Obtém-se 25 mg (21,2% de rendimento teórico) do composto desejado. LC-MS (método 7): tr = 3, 64 min.; m/z = 462 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, CDCls) : δ = 8,39 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H), 7,41 (d, 2H) , 7,26 (m, 3H) , 7,06 (d, 2H) , 5,12 (t, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77-3,70 (m, 1H) , 3, 55-3, 47 (m, 1H) , 3, 42-3, 38 (m, 1H) , 3,28-3,20 (m, 2H), 2,31 (t, 2H) , 1,76- 1,67 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).

[a] d20 = -20,0°, c = 0,077, acetonitrilo.

Exemplo 98 Éster terc-butilico do ácido 3-{[(1R,2R)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-l-metilpropil]-oxi}-propiónico 238 ,CH»

A uma solução de 535 mg (1,37 mmol) de (2R,3R)-3-{[5-{4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butano-2-ol em 5 mL de THF adiciona-se 157 mg (1,37 mmol) de terc-butilato de potássio. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente, adiciona-se 1,0 mL (878 mg, 6,65 mmol) de éster terc-butilico do ácido acrílico. Decorridas três horas, adiciona-se 10 mL de água e concentra-se a mistura de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 346 mg (47% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 7): tr = 4,83 min.; m/z = 519 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8,56 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H), 7,40-7,35 (m, 5H) , 7,01 (d, 2H) , 5,29 (dt, 1H) , 3,81 (s, 3H), 3,63-3,40 (m. , 3H) , 2,26 (t, 2H) , 1,33 (s, 9H), 1,15 (d, 3H) , 0,88 (d, 3H) .

Exemplo 99 Éster metilico do ácido 4-{[(2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-(metil)-amino}-butirico 239

A uma solução de 1000 mg (2,31 mmol) de formato de (2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-N-metilpropano-l-amónio em 20 mL de THF adiciona-se 797 mg (5,77 mmol) de carbonato de potássio. Depois de se adicionar 0,35 mL (501 mg, 2,77 mmol) de éster metilico de ácido 4-bromobutírico e 34 mg (0,09 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio, adiciona-se a mistura de reacção durante 16 horas a 80°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, remove-se por filtração os sais inorgânicos e lava-se com THF. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo em acetonitrilo e purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo/amónia) . Obtém-se 308 mg (pureza de 73%, 20% de rendimento teórico) do produto desej ado. LC-MS (método 8): tr =1,91 min.; m/z = 488 (M+H)+. Exemplo 100 Éster terc-butilico do ácido (6J?)-6-{ [6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico 240

A uma solução de 350 mg (1,73 mmol) de éster terc-butílico do ácido (6R)-6-hidroxi-heptanóico em 5 mL de THF, sob arrefecimento com gelo, adiciona-se 87 mg (2,16 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) . Depois de se agitar durante 10 minutos com arrefecimento com gelo, adiciona-se uma solução de 644 mg (1,82 mmol) de 4-cloro-6-(2-fluorofenil)-5-(-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina em 5 mL de THF e 32 mg (0,09 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio. Agita-se a mistura de reacção durante 48 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar água e acetato de etilo, lava-se a fase orgânica separada com ácido clorídrico 1 N e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo em acetonitrilo/DMSO e purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 425 mg (47% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 3,37 min.; m/z = 521 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,60 (s, 1H) , 7,55-7,50 (m, 2H) , 7,34-7,28 (m, 4H) , 6, 93- -6, 91 (m, 2H) , 5,41 -5,34 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2,10 (t, 2H) , 1, 60 -1,55 (m, 2H) , 1,46 -1,39 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,28 (d, 3H) , 1,25 -1, 15 (m, 2H). 241

Exemplo 101 Éster terc-butilico do ácido 4-{[(2S)-2-{[6-(2-fluoro-fenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-(metil)-amino}-butirico

A uma solução de 100 mg (0,43 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]-(metil)-amino}-butírico em 1 mL de THF, sob arrefecimento com gelo, adiciona-se 22 mg (0,54 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) . Depois de se agitar durante dez minutos com arrefecimento com gelo, adiciona-se uma solução de 161 mg (0,45 mmol) de 4-cloro-6-(2-fluoro-fenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina em 2 mL de THF e 8 mg (0,02 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio. Agita-se a mistura de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar água e acetato de etilo, lava-se a fase orgânica separada com ácido clorídrico 1 N e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em acetonitrilo/ /DMSO e purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 114 mg (pureza de 93%, 45% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 1,90 min.; m/z = 550 (M+H)+. 242 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,60 (s, 1H) , 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,33-7,28 (m, 4H) r 6, 93- -6, 91 (m, 2H) , 5,59-5,51 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2, 40- -2,29 (m, 2H) , 2, 25-2,22 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 2,05 -2, 00 (m, 2H) , 1,53 "1/ 42 (m, 2H) , 1,32 (s, 9H), 1,27 (d, 3H).

Exemplo 102 Éster terc-butilico do ácido 6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

A uma solução de 200 mg (0,99 mmol) de éster terc-butílico do ácido β-hidroxi-heptanóico em 5 mL de THF adiciona-se 49 mg (1,24 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) . Depois de se agitar durante dez minutos, adiciona-se uma solução de 407 mg (pureza de 90%, 1,04 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-f luorofenil)-furo [2,3 — d] pirimidina em 5 mL de THF e 18 mg (0,05 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio. Agita-se a mistura de reacção durante 40 horas a 75°C. Depois de se adicionar água e acetato de etilo, lava-se a fase orgânica separada com ácido clorídrico 1 N e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em acetonitrilo/DMSO e purifica-se por RP-HPLC preparativa 243 (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 104 mg (19% de rendimento teórico) do produto desejado (racemato). LC-MS (método 8): tr = 3,59 min.; m/z = 519 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,61 (s, 1H) , 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,33- -7,27 (m, 4H) , 7,20- -7,18 (m, 2H) , 5, 39- -5,31 (m, 1H) , 2, 63 (q, 2H) , 2,08 (t, 2H) , 1, 60 -1,50 (m, 2H) , 1,45 -1,37 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,28 (d, 3H) , 1,24 -1, 16 (m, 5H) .

Exemplo 103 Éster terc-butilico do ácido (6R)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico

A uma solução de 350 mg (1,73 mmol) de éster terc-butilico do ácido (6R)-6-hidroxi-heptanóico em 5 mL de THF, sob arrefecimento com gelo, adiciona-se 87 mg (2,16 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) . Depois de se agitar durante dez minutos com arrefecimento com gelo, adiciona-se uma solução de 712 mg (pureza de 90%, 1,82 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina em 5 mL de THF e 32 mg (0,09 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio. Agita-se a mistura de reacção durante 48 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar água e acetato de etilo, lava-se a fase 244 orgânica separada com ácido clorídrico 1 N e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em acetonitrilo/DMSO e purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 459 mg (51% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 3,51 min.; m/z = 519 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,61 (s, 1H) , 7,55-7,51 (m, 2H) , 7,33- -7,27 (m, 4H) , 7,20- -7,18 (m, 2H) , 5,39 -5,31 (m, 1H) , 2, 63 (q, 2H) , 2,08 (t, 2H) , 1, 60 -1,50 (m, 2H) , 1,45 -1,37 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,28 (d, 3H) , 1,24 -1, 16 (m, 5H).

Exemplo 104 Éster terc-butílico do ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilbutoxi)-acético

A uma solução de 2,19 g (5,41 mmol) de 4—{[5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-pentano-2-ol em 20 mL de tolueno adiciona-se 4,8 mL uma solução de hidróxido de sódio 11,25 N. Depois de se adicionar 184 mg (0,54 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 2,11 g (10,83 mmol) de éster terc-butílico do ácido bromoacético, agita-se a mistura de reacção durante 15 245 horas a 7 0°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se o pH até 7 com ácido clorídrico concentrado. Extrai-se três vezes com 50 mL de diclorometano de cada vez. Lava-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em acetato de etilo e purifica-se por cromatografia rápida através de gel de sílica (solvente: acetato de etilo/metanol a 1:0, 5:1).

Obtém-se 0,08 g (pureza de 92%, 3% de rendimento teórico) do produto desejado como uma mistura racémica de diastereómeros. LC-MS (método 8): tr = 3,33 min.; m/z = 519 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : [estereoisómero menor em parêntesi .s rectos] δ = = 8 !, 57 (s, 1H) , [8, 56, s, 1H] , 7, 55- 7,51 (m, 2H) , 7,43- -7,: 37 (m, 5H) , - 7, 04-7, 01 (m, 2H) , 5, 54- 5,46 (m, 1H) , [5,39 -5, 30 , m, 1H] , 3, 83-3, . 81 (m, 5H) , 3, 42- 3,36 (m, 1H) , 1,87· -1, 80 (m, 1H) , 1, , 56-1 ,49 (m, . 1H) , 1 ,39 (s, 9H) , [1,34 r d/ 3H] r 1,27 (d, 3H) , 1,00 (d, 3H) , [0, 89, d, 3H].

Exemplo 105 Éster terc-butílico do ácido [2-({[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-metil)-3,3-dimetil-butoxi]-acético 246

A uma solução de 265 mg (0,62 mmol) de 2— ({ [5— (4 — etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-metil)-3,3-dimetilbutano-l-ol em 10 mL de tolueno adiciona-se 0,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 11,25 N. Depois de se adicionar 21 mg (0,06 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 240 mg (1,23 mmol) de éster terc-butílico do ácido 2-bromoacético, agita-se a mistura de reacção durante 16 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 170 mg (51% de rendimento teórico) do produto desejado (racemato). LC-MS (método 9): tr = 5,34 min.; m/z = 545 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,60 (s, 1H) , 7,53-7,51 (m, 2H) , 7,39 -7,36 (m, 5H) , 7,31-7,29 (m, 2H) , 4,54-4,45 (m, 2H) , 3, 83 (dd, 2H) , 3,30 (s, 2H) , 2,69 (q, 2H), 1,55- 1,49 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H), 1, ,24 (t, 3H), 0, 73 (s, 9H) . 247

Exemplo 106 Éster terc-butilico do ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropoxi)-propiónico

A uma mistura de 900 mg (2,31 mmol) de 3—{ (5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-butano-2-ol, 1477 mg (11,53 mmol) de éster terc-butilico do ácido acrílico e 157 mg (0,46 mmol) de hidrogeno-sulf ato de tetra-n-butil-amónio em 10 mL de dicloroetano, a 0°C, adiciona-se 2,2 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 45% e agita-se a esta temperatura durante uma hora. Decorridas mais 16 horas à temperatura ambiente, filtra-se a mistura de reacção e concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 690 mg (57% de rendimento teórico) do produto desejado como racemato (R,S/S,R). LC-MS (método 7): tr = 4,82 min.; m/z = 519 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,57 (s, 1H) , 7,53-7,50 (m, 2H) , 7,42-7,36 (m, 5H) , 7,03-6, 99 (m, 2H) , 5,43-5,37 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3, 49-3,45 (m, 1H) , 3,41 (t, 2H) , 2,24 (t, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 0,88 (d, 3H). 248

Exemplo 107 Éster metílico do ácido 6-({5-(4-metoxifenil)-6-[2-(trifluorometil)-fenil]-furo[2,3-d]pirimidina-4-il}-amino)-hexanóico

A uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) de éster metílico do ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 29 mg (0,03 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) em 2,5 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 0,5 mL de uma solução aquosa de carbonato de potássio. A seguir, adiciona-se 119 mg (0,63 mmol) de ácido (2-trifluorometil)-fenilborónico e agita-se a mistura durante 15 horas ao refluxo. Filtra-se a mistura de reacção e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 118 mg (46% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,74 min.; m/z = 514 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,36 (s, 1H) , 7,89 (dd, 1H) , 7, 69-7, 63 (m, 2H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,23 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H), 5,50 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,57 (s, 3H) , 3,41 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1, 55-1,44 (m, 4H) , 1,28-1,19 (m, 2H) . 249

Exemplo 108 Éster metilico do ácido 6-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico

A uma mistura de 220 mg (0,49 mmol) de éster metilico do ácido 6-{ [ 6-bromo-5-(4-metoxifenil)furo[2,3 — d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 17 mg (0,03 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) em 2,2 mL de tolueno adiciona-se 229 mg (1,08 mmol) de fosfato de potássio. A seguir, adiciona-se 176 mg (0,74 mmol) de éster pinacólico do ácido (2-clorofenil)-borónico e agita-se a mistura durante 15 horas a 80°C. Purifica-se a mistura de reacção directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 101 mg (42% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 10): tr = 2,81 min.; m/z = 481 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 8,36 (s, 1H) , 7,58 (dd, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,24 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H), 5,54 (t, NH), 3,77 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 3,42 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1, 55-1,45 (m, 4H) , 1,27-1,19 (m, 2H) .

Exemplo 109 Éster metilico do ácido 6-{[6-(2,6-difluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]lamino}-hexanóico 250

Dissolve-se 150 mg (0,34 mmol) de éster metílico do ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 106 mg (0,70 mmol) de ácido (2,6— difluorofenil)-borónico em 3,5 mL de tolueno e 1,0 mL de etanol e adiciona-se 0,34 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M e 25 mg (0,03 mmol) de 1,1'-cloreto de bis-(difenilfosfano)-ferroceno-paládio(II). A seguir, agita-se durante 15 horas a 70°C. Purifica-se a mistura de reacção directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 13 mg (8% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 10): tr = 2,72 min.; m/z = 482 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz , DMSO-de) : δ = 8,37 (s, 1H) , 7,63-7,57 1H) , 7,26-7,10 (m, 4H) , 6, 98 (d, 2H) , 5, 65 (t, NH) , (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3, 42 (q# 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1,55-1,47 (m, 4H) , 1,28-1,24 (m, 2H) .

Exemplo 110 Éster metilico do ácido 6-{[6-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil) -furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 251

A uma mistura de 200 mg (0,45 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 16 mg (0,02 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) em 10 mL de sulfóxido de dimetilo adiciona-se 0,45 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 Μ. A seguir, adiciona-se 85 mg (0,56 mmol) de ácido (2-metoxifenil)-borónico e agita-se a mistura durante 15 horas a 80°C. Filtra-se a mistura de reacção e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 63 mg (42% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 10): tr = 2,72 min.; m/z = 476 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,32 (s, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 7,23 (d, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,00-6,94 (m, 3H), 5,37 (t, NH), 3,78 (s, 3H), 3,58 (s, 3H) , 3,54 (s, 3H) , 3,41 (q, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 1,54-1,43 (m, 4H) , 1,26- 1, 18 (m, 2H) .

Exemplo 111 Éster metílico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-vinil-fenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 252

A uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d] -pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 29 mg (0,03 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) em 2,5 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 0,5 mL de uma solução aquosa de carbonato de potássio 2 Μ. A seguir, adiciona-se 92 mg (0,63 mmol) de ácido (2-vinilfenil)-borónico e agita-se a mistura durante 15 horas ao refluxo. Filtra-se a mistura de reacção e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 82 mg (35% de rendimento teórico) do produto desejado. LC -MS (mé_ todo 2) : tr = 2,7 '7 min. ; m/ z = 472 (M+H)+. ΧΗ- -NMR (400 MHz, DMSO- d6) : : δ = 8, 35 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) ( 7, 46-7 ,42 (m, 1H) , 7, 30 (d, 2H) , 7, 23 (d, 2H) , 6 , 97 (d, 2H) , 6, 61 (dd , 1H) , 5, 72 (d, 1H) , 5, 48 (t, NH) , 5 , 17 (d, 1H) , 3, 76 (s, 3H), 3, 58 (s, r 3H), 3 ,42 (q, . 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1, 55-1 ,46 (m, 4H), 1 ,2 7-1 j r 22 (m, 2H) .

Exemplo 112 Éster metílico do ácido 6-{[6-(2-etilfenil)-5-(4-metoxi-fenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-i1]-amino}-hexanóico 253

A uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [ 6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d] -pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 18 mg (0,03 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) em 11,2 mL de DMSO adiciona-se 0,50 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 Μ. A seguir, adiciona-se 187 mg (1,25 mmol) de ácido (2-etilfenil)-borónico e agita-se durante 15 horas a 80°C. Filtra-se a mistura de reacção e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/ /acetonitrilo) . Obtém-se 69 mg (29% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,83 min.; m/z = 474 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,33 (s, 1H) , 7,39-7,31 (m, 2H) , 7,26- -7, 17 (m, 4H) , 6, 98 (d, 2H) , 5,42 (t, NH) , 3,76 (s, 3H) , 3, 58 (s, 3H) , 3,41 (q, 2H) , 2,49 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 1/ 55- 1,44 (m, 4H) , 1,27- -1,19 (m, 2H) , 1, 00 (t, 3H).

Exemplo 113 Éster metílico do ácido 6-{ [6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxi-fenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico A uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [ 6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 8 mg (0,01 mmol) de cloreto de bis-(trifenilfosfina)-paládio(II) em 5,0 mL de DMSO adiciona-se 0,22 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 Μ. A seguir, adiciona-se 39 mg (0,28 mmol) de ácido (2 — fluorofenil)-borónico e agita-se durante 15 horas a 80°C. Filtra-se a mistura de reacção e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/ /acetonitrilo). Obtém-se 69 mg (29% de rendimento teórico) do produto desejado. LC- -MS (método 5) : t r 2,82 mi n. ; m/z : = 464 (M+H)+ • NMR (4 00 MHz, DMSO- d6) : ' 5 = 8, 35 (s , 1H), 7,48- -7,41 (m, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 7, 26-7, 21 (m , 2H) , 7,03 (d, 2H) , 5,43 (t , NH) , 3,80 (s, 3H), 3, 58 (s , 3H) , 3,41 (q, 2H) , 2,29 (t, , 2H), 1,54-1, 42 (m, 4H) , 1, 22- 1,18 (m, 2H) •

Exemplo 114 Éster metilico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-metil-fenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 255

A uma mistura de 224 mg (0,50 mmol) éster metílico do ácido 6-{ [6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3 — d]pirimidina-4 — i1]-amino}-hexanóico e 29 mg (0,03 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) em 2,5 mL de 1,2-dimetoxietano adiciona-se 0,5 mL de uma solução aquosa de carbonato de potássio 2 Μ. A seguir, adiciona-se 85 mg (0,63 mmol) de ácido (2-metilfenil)-borónico e agita-se durante 15 horas ao refluxo. Filtra-se a mistura de reacção e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/ /acetonitrilo). Obtém-se 68 mg (30% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,97 min.; m/z = 460 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,32 (s, 1H) , 7,34-7,14 (m, 6H) , 6,98 (d, 2H) , 5,44 (t, NH) , 3,77 (s, 3H) , 3,57 (s, 3H) , 3,42 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,55-1,44 (m, 4H) , 1,27-1,19 (m, 2H) .

Exemplo 115 Éster metílico do ácido 6-{[6-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 256

Dissolve-se 150 mg (0,34 mmol) de éster metílico do ácido 6-{[6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico e 142 mg (0,84 mmol) de ácido (2-flúor-6-metoxifenil)-borónico em 2,0 mL de 1,2- dimetoxietano e adiciona-se 0,34 mL de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M e 24 mg (0,03 mmol) de cloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfano)-ferroceno-paládio(II). A seguir, agita-se durante 15 horas a 80°C. Purifica-se a mistura de reacção directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 56 mg (34% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,57 min.; m/z = 494 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,33 (s, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 6, 98-6, 94 (m, 3H) , 6,86 (dd, 1H) , 5,55 (t, NH), 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 3H) , 3,42 (q, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,55-1,45 (m, 4H), 1,28-1,21 (m, 2H) .

Exemplo 116 Ácido 6-({5-(4-metoxifenil)-6-[2-(trifluorometilo)-fenil]-furo[2,3-d]pirimidina-4-il}-amino)-hexanóico 257

Dissolve-se 85 mg (0,17 mmol) de éster metílico do ácido 6-({5-(4-metoxifenil)-6-[2-(trifluorometilo)-fenil]-furo[2,3-d]pirimidina-4-il}-amino)-hexanóico em 2,5 mL de dioxano e adiciona-se 0,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se 0,5 mL de ácido clorídrico 1 N e 6 mL de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 68 mg (82% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,38 min.; m/z = 514 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 11,98 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7, 69-7, 63 (m, 2H) , 7,44 (dd, 1H) , 7,23 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 5,50 (t, NH) , 3,76 (s, 3H) , 3,42 (q, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,52-1,44 (m, 4H), 1,27-1,20 (m, 2H).

Exemplo 117 Ácido 6-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 258

Dissolve-se 65 mg (0,14 mmol) de éster metílico do ácido 6-{[6-(2-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 2,5 mL de dioxano e adiciona-se 0,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e depois adiciona-se 0,5 mL de ácido clorídrico 1 N e 6 mL de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 44 mg (70% de rendimento teórico) do produto desej ado. LC-MS (método 2): tr = 2,34 min.; m/z = 467 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,00 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,49 -7,44 (m, 2H) , 7,39 -7,35 (m, 1H) , 7,24 (d, 2H) , 6, 99 (d, 2H) , 5, 55 (t, NH) , 3, 77 (s, 3H) , 3, 42 (q# 2H) , 2,20 (t, 2H) , 1,53- •1,45 (m, 4H) , 1,27 -1,20 (m, 2H).

Exemplo 118 Ácido 6-{[6-(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 259

J

Dissolve-se 55 mg (0,12 mmol) de éster metílico do ácido 6 —{ [6 —(2-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3 — d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 2,5 mL de dioxano e adiciona-se 0,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e adiciona-se 0,5 mL de ácido clorídrico 1 N e 6 mL de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 42 mg (77% de rendimento teórico) do produto desej ado. LC-MS í (método 2): tr = 2, 25 mi: n. ; m/z = 462 (M+H) +. 1H-NMR (30 0 MHz, DMSO- d6) : δ = 12, 00 (s, 1H) , 8, 32 (s, 1H) , 7,42- -7,37 (m, 1H) , 7, 29 (dd, 1H) , 7,23 (d, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 6, 99 (d, 2H) , 6, 97- -6, 93 (m, 1H) , 5, 37 (t, NH) , 3, 77 (s, 3H) , 3,41 (q, 2H) , 2,20 (t, 2H) , 1,53 -1,43 (m, 4H) , 1,27- 1,20 (m, 2H).

Exemplo 119 Ácido 6-{[5- (4-metoxifenil)-6-(2-vinilfenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 260

Forma-se o composto em epígrafe como produto secundário na síntese de éster metílico do ácido 6-{ [5 — (4 — metoxifenil)-6-(2-vinilfenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico (exemplo 111) e isola-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 36 mg (16% de rendimento teórico) do composto em epígrafe. LC-MS (método 10): tr = 2,58 min.; m/z= 458 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 8, 33 (s, 1H) , 7, 69 (d 1H) , 7,45 -7,40 (m, 1H) , 7,31- -7, , 26 (m, 2H) , 7, 22 (d, 2H) 6, 98 (d, 2H) , 6 , 61 (dd, 1H) , 5 ,70 (d, 1H) , 5, 41 (t, NH) 5, 15 (d, 1H) , 3 ,76 (s, 3H) , 3, 41 (q, 2H) , 1, 90 (t, 2H) 1,48-1,36 (m, 4H) , 1,22-1,15 (m, 2H) .

Exemplo 120 Ácido 6-{[6-(2-etilfenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 261

Dissolve-se 45 mg (0,10 mmol) de éster metílico do ácido 6 —{ [6 — (2-etilfenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 2,0 mL de dioxano e adiciona-se 0,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e adiciona-se 0,5 mL de ácido clorídrico 1 N e 5 mL de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 38 mg (87% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 10): tr = 2,58 min.; m/z = 460 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 12,00 (s lr., 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7 ,39-7,31 (m, 2H) , 7,26- -7,16 (m, 4H) , 6, 98 (d, CM 5, 43 (t, NH), 3,76 (s, 3H) , 3, 41 (q# 2H) , 2,49 (q# 2H) , 2,19 (t, 2H) , 1,52-1,45 (m, 4H) , 1,28 -1,16 (m, 2H) , 1,00 (t, 3H).

Exemplo 121 Ácido 6-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 262

Dissolve-se 25 mg (0,05 mmol) de éster metílico do ácido 6-([6- (2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 1,0 mL de dioxano e adiciona-se 0,16 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e adiciona-se 0,17 mL de ácido cloridrico 1 N e depois 2 mL de água e 5 mL de diclorometano. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 23 mg (92% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,52 min.; m/z = 450 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ =.12,01 (s lr., 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,49-7,42 (m, 2H) , 7,31 (d, CM 7,26-7 ,21 (m, 2H) , 7,03 (d, 2H) , 5,41 (t, NH) , 3,80 (s, 3H) , 3 ,41 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H), 1,51-1 ,42 (m, 4H), 1, 27-1, .18 (m, 2H) .

Exemplo 122 Ácido 6-{[5-4-metoxifenil)-6-(2-metilfenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 263

Dissolve-se 65 mg (0,14 mmol) de éster metílico do ácido 6 —{ [5 —(4-metoxifenil)-6-(2-metilfenil)-furo[2,3 — d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 2,5 mL de dioxano e adiciona-se 0,50 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e depois adiciona-se 0,50 mL de ácido clorídrico 1 N e 6 mL de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 53 mg (82% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,35 min.; m/z = 446 (M+H)+. ^-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ = 12, 00 (s lr., 1H) , 8,34 (s, 1H), 7,34-7,16 (m, 6H) , 6, 98 (d, 2H) , 5,45 (t, NH) , 3,77 (s, 3H) , 3,42 (q, 2H) , 2,29 (t, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,50-1,45 (m, 4H), 1,28-1,20 (m, 2H) •

Exemplo 123 Ácido 6-{[6-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-furo-[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 264 264

Ρ

HSC

Dissolve-se 42 mg (0,09 mmol) de éster metílico do ácido 6-{[6-(2-flúor-6-metoxifenil)-5-(4-metoxifenil)-furo-[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 1,0 mL de dioxano e adiciona-se 0,2 6 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e adiciona-se 0,26 mL de ácido clorídrico 1 N e depois 2 mL de água e 5 mL de diclorometano. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação. Obtém-se 39 mg (96% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,22 min.; m/z = 480 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 11,99 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,48 (dd, 1H) , , 7,20 (d, 2H) , 6, 98· -6, 94 (m, 3H) , 6, 85 (dd, 1H) , 5,55 (t, NH) , 3,76 (s, 3H) , 3, 68 (s, 3H) , 3, 42 (q, 2H) , 2,19 (t, 2H) , 1,53-1,45 (m, 4H) , 1,29 -1,21 (m, 2H) .

Exemplo 124 Éster terc-butilico do ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético 265

A uma solução de 500 mg (1,28 mmol) de 3—{ [5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropano-l-ol em 10 mL de tolueno, a 70°C, adiciona-se 1,14 mL de uma solução de hidróxido de sódio 12,5 N. Depois de se adicionar 44 mg (0,13 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 500 mg (2,56 mmol) de éster terc-butilico do ácido bromoacético, agita-se a mistura de reacção durante 20 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se o valor de pH até 7 com ácido clorídrico concentrado e extrai-se três vezes com 50 mL de diclorometano de cada vez. Lava-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 298 mg (46% de rendimento teórico) do produto desejado como racemato. LC-MS (método 8 ) : t r = 3,41 min.; m/z = 505 (M+H) +, 1H-NMR (400 MHz , DMSO-dg) : 5 = 8,58 (s, 1H), 7,54 (dd, 2H) , 7,51-7,37 (m, 5H) , 7,03 (d, 2H) , 4,35 -4,26 (m, 2H) , 3, 85 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,19 (d, 2H) , 2,02-1,97 (m, \—1 1,39 (s, 9H), 0 ,76 (d, 3H). 266

Exemplo 125 Éster terc-butilico do ácido í3'{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]_oxl^2-metilpropoxi)-acético (enantiómero 1)

Separa-se 298 mg (0,59 mmol) de éster terc-butílico do ácido rac.-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético por cromatografia de fase quiral nos enantiómeros [coluna: Daicel Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm; caudal: 15 mL/minuto; detecçao: 220 nm; temperatura: 30°C; eluente: 50% de iso-hexano/50% de éter terc-butil-metílico]. Deste modo, obtém-se 51 mg (17% de rendimento teórico) do enantiómero 1. HPLC: tr = 7,46 min. [material da coluna tal como descrito antes, 250 mm x 4,6 mm; caudal: 1 mL/minuto; eluente: 50% de iso-hexano/50% de éter terc-butil-metílico; temperatura: 25°C]. LC-MS (método 2): tr = 3,14 min.; m/z = 505 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,58 (s, 1H) , 7,55-7,54 (m, 2H) , 7,42-7,38 (m, 5H) , 7,04-7,03 (m, 2H) , 4,35-4,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, 3H). 267

Exemplo 126 Éster terc-butilico do ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético (enantiómero 2)

Separa-se 298 mg (0,59 mmol) de éster terc-butílico do ácido rac.-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético por cromatografia em fase quiral nos enantiómeros [coluna: Daicel Chiralpak IA, 250 mm x 20 mm; caudal: 15 mL/minuto; detecção: 220 nm; temperatura: 30°C; eluente: 50% de iso-hexano/50% de éter terc-butil-metilico]. Deste modo, obtém-se 56 mg (19% de rendimento teórico) do enantiómero 2. HPLC: tr = 7,94 min. [material da coluna tal como descrito antes, 250 mm x 4,6 mm; caudal: 1 mL/minuto; eluente: 50% de iso-hexano/50% de éter terc-butil-metilico; temperatura: 25°C]. LC-MS (método 8): tr = 3,36 min.; m/z = 505 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,58 (s, 1H) , 7,55-7,54 (m, 2H) , 7,42-7,38 (m, 5H) , 7,04-7,03 (m, 2H) ; 4,35-4,27 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0:77 (d, 3H).

Exemplo 127 Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético 268

Dissolve-se 70 mg (0,14 mmol) de éster terc-butílico do ácido rac.-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético em 2,0 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 48 mg (76% de rendimento teórico) do produto desejado como racemato. LC-MS (método 7): tr = 3,86 min.; m/z = 449 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 12,64 (s lr., 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,41-7,36 (m, 5H) , 7,03 (d, 2H) , 4,35-4,27 (m, 2H) , 3,88 (s, 2H) , 3, 81 (s, 3H) , 3, 19 (d, 2H) , 2,01-1,97 (m, 1H) , 0,76 (d, 3H) .

Exemplo 128 Ácido (+)-(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético (enantiómero

D 269

Dissolve-se 41 mg (0,08 mmol) de éster terc-butílico do ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético (enantiómero 1) em 0,5 mL de dioxano, adiciona-se 0,2 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se mais 0,4 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano à mistura de reacção e agita-se novamente durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 27 mg (74% de rendimento teórico) do produto desejado como enantiómero 1. LC-MS (método 8: ) : tr = 2 ,67 min.; m/z : = 449 (M+H)+ • 1H-NMR (400 MH z, • DMSO-de ):5=8,57 (s , 1H), 7,56- -7,53 (m, 2H) , 7 ,42-7, 37 (m, 5H) , 7,05-7,01 (m, 2H) , 4,41- -4,37 (m, 1H) , 4 ,24-4, 20 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 3,21 -3,14 ( m, 2H) r 2, ,00 -1, 93 (m, 1H), 0,71 (d, 3H) • [a]D20 = +21° r c = 0,400, clorofórmio.

Exemplo 129 Ácido (-) -(3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d] - pirimidina-4-il)-oxi}-2-metilpropoxi)-acético (enantiómero 2) 270

Dissolve-se 45 mg (0,09 mmol) de éster terc-butílico do ácido (3-{ [5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropoxi)-acético (enantiómero 2) em 0,5 mL de dioxano, adiciona-se 0,2 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se então mais 0,4 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 21 mg (53% de rendimento teórico) do produto desejado como enantiómero 2. LC-MS (método 2): tr = 2,45 min.; m/z = 449 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 8,57 (s, 1H) , 7,56-7,53 (m, 2H) , 7,42-7,37 (m, 5H) , 7,05- 7,01 (m, 2H) , 4,41-4,37 (m; 1H) , 4,24-4,20 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H) , 2,00-1, 93 (m, 1H), 0,71 (d, 3H) .

Exemplo 130 Ácido 3-{[(IR,2R)-2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropil]-oxi}-propiónico 271 ο

A 60 mg (0,12 mmol) de éster terc-butílico do ácido 3-([ (IR,2R)-2-{[5- (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropil]-oxi}-propiónico adiciona-se 1,2 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois ajusta-se o pH até 7 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N, extrai-se a fase aquosa três vezes com 10 mL de diclorometano de cada vez, seca-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 52 mg (93% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 7): tr = 4, 83 min.; m/z = 519 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) : δ = 8,57 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,40-7,35 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 5,35 (dt, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3, 52-3, 40 (m, 3H) , 2,26 (t, 2H) , 1,16 (d, 3H) , 0,88 (d, 3H).

Exemplo 131 Éster metílico do ácido 6-{[6-(3-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 272

A uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [ 6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d] - pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico, 47 mg (0,34 mmol) de ácido 3-fluorofenilborónico e 145 mg (0,45 mmol) de carbonato de césio em 5 mL de dioxano adiciona-se 3 mg (0,01 mmol) de acetato de trans-bis-(diciclo-hexilamina)-paládio (II) [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] e agita-se durante 16 horas a 80°C. Depois de se adicionar 95 mg (0,45 mmol) de fosfato de potássio, mais 47 mg (0,34 mmol) de ácido 3-fluorofenilborónico e a ponta de uma espátula de acetato de trans-bis-(diciclo-hexilamina)-paládio(II), agita-se a mistura de reacção durante mais 4 horas a 80°C. A seguir, filtra-se a mistura de reacção e purifica-se directamente por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 57 mg (53% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,81 min.; m/z = 464 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,34 (s, 1H) , 7,47-7,45 (m, 2H) , 7,42- -7,39 (m, 1H) , 7,28-7, 26 (m, 1H) , 7, 19-7,15 (m, 4H) , 5, 14 (t, NH) , 3,86 (s, 3H) r 3,58 (s, 3H) , 3,38- 3,30 (m, 2H) , 2,26 (t, 2H) , 1,51-1, 37 (m, 4H) , - 1, 18-1,11 (m, 2H). 273

Exemplo 132 Ácido 6-{[6-(3-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico

A uma solução de 45 mg (0,01 mmol) de éster metilico do ácido 6-{[6-(3-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 2,5 mL de dioxano adiciona-se 0,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agita durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar 0,75 mL de ácido clorídrico 1 N, concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 42 mg (93% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 5): R, = 2,59 min.; m/z = 450 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,00 (s lr., 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,47- -7,45 (m, 2H) , 7, 42· -7,39 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H) , 7,19- -7,15 (m, 4H) , 5, 15 (t, NH) , 3,86 (s, 3H) , 3, 39 -3, 34 (m, 2H) , 2,17 (t, 2H) r 1,48- 1,37 (m, 4H) , 1,19- 1,11 (m, 2H) .

Exemplo 133 Ácido 4-{[(2R) -2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-(metil)-amino)-butirico 274

A uma solução de 100 mg (pureza de 73%, 0,15 mmol) de éster metilico do ácido 4-{[(2R)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-(metil)-amino} -butírico em 3 mL de dioxano adiciona-se 0,6 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar 0,7 mL de ácido cloridrico 1 N, extrai-se com acetato de etilo. Extrai-se novamente a fase aguosa duas vezes mais com acetato de etilo. Combina-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo oleoso em acetonitrilo e purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 57 mg (80% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): R, = 1,88 min.; m/z = 474 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,17 (s lr., 1H) , 8,57 (S, 1H) , 7,55-7,53 (m, 2H) , 7,42-7,37 (m, 5H) , 7, 30- 7,28 (m, 2H) , 5,50-5,42 (m, 1H) , 2,69 (q, 2H) , 2,44 -2 , 30 (m, 2H) , 2,20 (t, 2H) , 2,06 (t, 2H) , 2,01 (s, 3H) , 1, 52- •1,41 (m, 2H) , 1,26-1,19 (m, 6H) .

Exemplo 134 Éster metilico do ácido 6-{[6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 275

A uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [ 6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico, 47 mg (0,34 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico e 95 mg (0,45 mmol) de fosfato de potássio em 5 mL de dioxano adiciona-se 3 mg (0,01 mmol) de acetato de trans-bis-(diciclo-hexilamina)-paládio(II) [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] e agita-se durante 21 horas a 80°C. Depois de se remover por filtração o sólido, concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o residuo por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 59 mg (57% de rendimento teórico) do produto desejado. LC- -MS (método 8) : tr = 3, -H 6 o n. , ; m/z = 464 (M+H) + , ΧΗ- -NMR (4 00 MH z, DMSO-de) : δ = 8, ,32 (s, 1H) , 7,50- 7,42 (m, 4H) , v ,25-7,20 (m, 2H) , 7,16- 7, 12 (m, 2H) , , 5, 09 (t, NH) , - 3, 85 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 3, 38-3,30 (m, 2H) , 2,26 (t, 2H) , 1, 51-1,37 (m, 4H), 1 r18-1, 11 (m, 2H) •

Exemplo 135 Éster etílico do ácido 6-{[6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil) -furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 276

A uma mistura de 100 mg (0,22 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [ 6-bromo-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]- pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico, 37 mg (0,27 mmol) de ácido 4-fluorofenilboronico e 95 mg (0,45 mmol) de fosfato de potássio em 5 mL de etanol adiciona-se 3 mg (0,01 mmol) de acetato de trans-bis-(diciclo-hexilamina)-paládio(II) [T. Bin, J. Org. Chem. 2004, 69, 4330-4335] e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente e depois durante 3 horas a 80°C. Depois de se remover por filtração o sólido, concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o resíduo por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 28 mg (26% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 5): tr = 3,07 min.; m/z = 478 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 8,32 (s, 1H) , 7,49-7,43 (m, 4H) , 7 ,25-7,20 (m, 2H) , 7,15-7,13 (m, 2H) , 5,09 (t, NH) , 4,04 (q, 2H) , 3,85 (s, 3H), 3,38- 3, 30 (m, 2H), 2,24 (t, 2H) , 1,51-1,37 (m, 4H) , 1,18-1,11 (m, 5H) .

Exemplo 136 Ácido 6-{[6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico 277

A uma solução de 169 mg (0,37 mmol) de éster metílico do ácido 6-{ [6-(4-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-hexanóico em 5 mL de dioxano adiciona-se 1 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar 3 mL de ácido clorídrico 1 N, concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica. Mistura-se o resíduo com éter dietílico, filtra-se e seca-se sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 165 mg (99% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 2): tr = 2,39 min.; m/z = 450 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ = 14,25-10,15 (s ir., C02H), 8,33 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H) , 7,25-7,21 (m, 2H) , 7,15-7,13 (m, 2H) , 5,13 (t ir., NH), 3,85 (s, 3H), 3,39- 3,34 (m, 2H) , 2,17 (t, 2H) , 1,48-1,37 (m, 4H) , 1,19-1,11 (m, 2H).

Exemplo 137 Ácido (6R)-6-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo-[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico 278

Dissolve-se 373 mg (0,72 mmol) de éster terc-butílico do ácido (6R)-6-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 4 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 171 mg (51% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,78 min.; m/z = 465 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 11,98 (s lr., 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,55-7,50 (m, 2H) , 7,33-7,28 (m, 4H) , 6,94-6,91 (m, 2H) , 5,40-5,33 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2,14 (t, 2H) , 1, 60-1,55 (m, 2H) , 1,48-1,40 (m, 2H) , 1,31-1,17 (m, 3H) , 1,28 (d, 3H).

Exemplo 138 Ácido (+)-4-{[(2S)-2-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-(metil)-amino}-butírico 279

Dissolve-se 102 mg (pureza de 93%, 0,19 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-{ [ (2S)-2-{[6-(2-fluorofenil)-5-(4-metoxifenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-(metil)-amino}-butirico em 2 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 48 mg (52% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 1,68 min.; m/z =494 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz , DMSO-d6) : δ = 12, 11 (s lr. r 1H) r 8, 60 (S, 1H) , 7, 55-7 , 50 (m, 2H) , 7,33- 7,28 (m, 4H) r 6, 93- 6, 91 (m, 2H) , 5, 60-5 , 53 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 2, 47 -2, 37 (m, 2H) , 2,31 -2 ,33 (m, 2H) , 2,13 -2,05 (m, 5H) , 1/ 54 -1/ 46 (m, 2H) , 1,28 (d, 3H). [a] d20 = = +123°, c = 0,260, clorofórmio.

Exemplo 139

Cloreto de 4-terc-butoxi-N-[(2S)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-N-metil-4-oxobutano-1-amónio 280

A uma solução de 200 mg (0,87 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-{[(2S)-2-hidroxipropil]-(metil)-amino}-butírico em 2 mL de THF, sob arrefecimento com gelo, adiciona-se 43 mg (1,08 mmol) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) . Depois de se agitar durante dez minutos com arrefecimento com gelo, adiciona-se uma solução de 338 mg (0,91 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 3 mL de THF e 16 mg (0,04 mmol) de iodeto de tetra-n-butil-amónio. Agita-se a mistura de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de se adicionar água e acetato de etilo, lava-se a fase orgânica separada com ácido cloridrico 1 N e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo em acetonitrilo/DMSO e purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 94 mg (19% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,06 min.; m/z = 530 (M-HC1+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 9,77-9,55 (m, NH) , 8,65 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H) , 7,44-7,40 (m, 4H) , 7,35-7,32 (m, 2H) , 5, 80-5, 64 (m, 1H) , 3,16-2,76 (m, 4H) , 2,71 (q, 2H) , 2, 66-2,59 (m, 2H) , 2,33-2,29 (m, 2H) , 2,24-2,16 (m, 2H), 1,77-1,53 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 12H), 1,09 (t, 3H). 281

Exemplo 140 Ácido ( + )-4-{[(2S) -2-{[5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-(metil)-amino}-butirico

Dissolve-se 93 mg (0,16 mmol) de cloreto de 4-terc-butoxi-N-[(2S)-2-{[5- (4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-propil]-N-metil-4-oxobutan-l-amónio em 3 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 50 mg (64% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 1,87 min.; m/z = 474 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 12, 13 (s lr. r 1H) , 8,57 (S, 1H) , 7, 55-7,52 (m, 2H) , 7,42- 7,37 (m, 5H) r 7,31- 7,29 (m, 2H) , 5, 53-5,46 (m, 1H) , 2,68 (q# 2H) , 2, 50 -2,42 (m, a CM 2,32 -2 ,21 (m, 2H) , 2,10 -2,02 (m, 5H) , 1, 51 -1, 42 (m, CM 1,26- -1/ 21 (m, 6H) . [a] d20 = = +171°, c = 0,200, clorofórmio.

Exemplo 141 Ácido 6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico 282

Dissolve-se 80 mg (0,15 mmol) de éster terc-butílico do ácido 6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]-pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 2 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 12 mg (16% de rendimento teórico) do produto desejado como racemato. LC-MS (método 8): tr = 3,06 min.; m/z = 463 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 11,98 (s lr., 1H) , 8,61 (S, 1H) , 7,55- -7,51 (m, 2H) , 7,33-7,28 (m, 4H) , 7,21-7,19 (m, 2H) , 5, 38- -5, 32 (m, 1H) , 2,63 (q, 2H) , 2,02 (t, 2H) , 1,57-1,52 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 2H) , 1,27-1,18 (m, 8H) . Exemplo 142 Ácido (-)-(6R)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo-[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico 283

Dissolve-se 420 mg (0,81 mmol) de éster terc-butílico do ácido (6R)-6-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo-[2,3 — d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico em 5,3 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 200 mg (53% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 3,03 min.; m/z = 463 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, , DMSO-de) i : δ = 11, 97 (s lr., 1H), 8, 61 (s, 1H), 7, 56-7, 50 (m, 2H) , 7,33-7,27 (m, 4H), 7,21- 7,19 (m, 2H), 5, 39-5, 31 (m, 1H) , 2,63 (q, 2H) , 2,12 (t, 2H) , 1,58 -1,53 (m, 2H) , i ,47- 1,38 (m, 2H), 1 ,28-1 ,18 (m, 8H) • [a] d20 = = -62° ', c = 0 , 390, clorofórmio.

Exemplo 143 Ácido (+)-(6S)-6-{[5-(4-Etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo-[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico 284

Separa-se 50 mg (0,11 mmol) de ácido rac.-6-{ [5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-heptanóico por cromatografia nos enantiómeros [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ym, 250 mm x 20 mm; caudal: 20 mL/minuto; detecção: 245 nm; temperatura: 25°C; eluente: 93% de iso-hexano/7% de etanol] . Obtém-se 8 mg (16% de rendimento teórico) do produto enantiomericamente puro desej ado. HPLC: tr = 5,65 min. [coluna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ym, 250 mm x 4 mm; caudal: 1 mL/minuto; detecção: 2 45 nm; temperatura: 25°C; eluente: 85% de iso-hexano/15% de etanol]. 1H-NMR (400 MHz, , DMSO-de) i : δ = 11, 97 (s lr., 1H), 8, 61 (s, 1H), 7, 56-7, 50 (m, 2H) , 7,33-7,28 (m, 4H), 7,21- 7,19 (m, 2H), 5, 39-5, 31 (m, 1H) , 2,63 (q, 2H) , 2,12 (t, 2H) , 1,58 -1,53 (m, 2H) , i ,47- 1,39 (m, 2H), 1 ,28-1 ,18 (m, 8H) • [a] d20 = = +50° 1 , C = 0 , 235, clorofórmio.

Exemplo 144 Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilbutoxi)-acético 285

A uma solução de 2,19 g (5,41 mmol) de 4— { [5— (4 — metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-pentano-2-ol em 20 mL de tolueno adiciona-se 4,8 mL de uma solução de hidróxido de sódio 11,25 N. Depois de se adicionar 184 mg (0,54 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetra-n-butil-amónio e 2,11 g (10,83 mmol) de bromoacetato de terc-butilo, agita-se a mistura de reacção durante 15 horas a 70°C. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, ajusta-se o pH até 7 com ácido clorídrico concentrado e extrai-se três vezes com 50 mL de diclorometano de cada vez. Lava-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e filtra-se. Concentra-se o filtrado por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o residuo em acetato de etilo e purifica-se por cromatografia rápida através de gel de silica (solvente: em primeiro lugar acetato de etilo e depois acetato de etilo/metanol a 5:1). Purifica-se o produto obtido uma vez mais por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 0,29 g (11% de rendimento teórico) do produto desejado como mistura racémica de diastereómeros. LC-MS (método 8): tr = 2,76 min.; m/z = 463 (M+H)+. 286 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : [estereoisómero menor em parêntesis rectos] δ = 12,49 (s lr., 1H) , 8,57 (s, 1H) , [8,55, s, 1H], 7,55-7,52 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,04- 6,99 (m, 2H) , 5,53-5,46 (m, 1H) , [5,41-5,34, m, 1H] , 3,88 (d, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,47-3,39 (m, 1H) , 1,89-1, 82 (m, 1H) , 1,55-1,48 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 1,00 (d, 3H) .

Exemplo 145 Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilbutoxi)-acético (enantiómero 1)

metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metil-butoxi)-acético por cromatografia nos enantiómeros [coluna: fase de gel de silica quiral com base no seleccionador poli (N-metacriloil-L-leucina-di-ciclopropil-metilamida) , 670 mm x 40 mm; caudal: 80 mL/minuto; detecção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60% de iso-hexano/40% de acetato de etilo] . Obtém-se 108 mg (39% de rendimento teórico) do enantiómero 1 diastereomericamente puro. HPLC: tr = 3,40 min. [material da coluna tal como descrito antes, 250 mm x 4,6 mm; caudal: 2 mL/minuto; eluente: 50% de iso-hexano/50% de acetato de etilo; temperatura: 25°C]. 287 LC· -MS (mé todo 9) : tr = 3, 7 9 mi n.; m/z = 463 i IM+H)+ • -NMR (4 00 MH z, DMSO-de) : δ = 12,50 (s lr. , 1H) , 8,5 (s, 1H) , 7 , 55 -7 , 52 (m, 2H) , 7,42- 7,37 (m, 5H) , 7,03- -7,0 (m, 2H) , 5 , 53 -5 ,45 (m, 1H) , 3,88 (d, 2H) , 3, 81 (s, 3H) 3,47 -3, 39 (m, 1H) , 1,88-1,81 (m, 1H), 1,55 -1,48 (m, 1H) 1,28 (d , 3H) , 1, 00 (d, 3H).

Exemplo 146 Ácido (3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilbutoxi)-acético (enantiómero 2)

Separa-se por cromatografia 280 mg (0,61 mmol) de ácido (3 —{ [5- (4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4 — i1]-oxi}-1-metilbutoxi)-acético nos estereoisómeros [coluna: fase de gel de silica quiral com base no seleccionador poli (N-metacriloil-L-leucina-di-ciclopropil-metilamida) , 670 mm x 40 mm; caudal: 80 mL/minuto; detecção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60% de iso-hexano/40% de acetato de etilo] . Obtém-se 116 mg (41% de rendimento teórico) do enantiómero 2 diastereomericamente puro. HPLC: tr = 3,80 min. [material da coluna tal como descrito antes, 250 mm x 4,6 mm; caudal: 2 mL/minuto; eluente: 50 de iso-hexano/50% de acetato de etilo; temperatura: 25°C]. LC-MS (método 9): tr = 3,78 min.; m/z = 463 (M+H)+. 1H-NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) : δ = 12, 50 (s lr., 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,55-7,52 (m, 2H) , 7,42- 7,37 (m, 5H) , 7,03 -7,00 (m, 2H) , 5,53-5,45 (m, 1H) , 3,88 (d, 2H) , 3, 81 (s, 3H) , 3,47 -3,39 (m, 1H) , 1,88-1,81 (m, 1H) , 1,55 -1,48 (m, 1H) , 1,28 (d, 3H), 1,00 (d, 3H) .

Exemplo 147 * Ácido [2-({[5-(4-'etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-metil)-3,3-dimetilbutoxi]-acético

A 155 mg (0,29 mmol) de éster terc-butílico do ácido [ 2 - ({ [5-(4-etilfenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-metil)-3,3-dimetilbutoxi]-acético adiciona-se 1,0 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/ /acetonitrilo). Obtém-se 122 mg (88% de rendimento teórico) do produto desejado (racemato). LC-MS (método 9): tr = 4,47 min.; m/z = 489 (M+H)+. 289 ^-NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ = 12,57 (s lr., 1H) , 8,59 (S, 1H) , 7,53 -7,51 (m, 2H) , 7,39-7,36 (m, 5H) , 7,31-7 ,29 (m, 2H) , 4,53 (dd, 1H) , 4,47 (dd, 1H), 3 , 88 (dd, 2H), 3, 38- 3,2 9 (m, 2H) , 2, 68 (q, 2H) , 1,54-1,49 (m, 1H) , 1,24 (t, 3H) r 0,71 (s, 9H) .

Exemplo 148 Ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]- pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropoxi)-propiónico

A 500 mg (0,96 mmol) de éster terc-butílico do ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropoxi)-propiónico adiciona-se 4,0 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a solução de reacção por evaporação sob uma pressão hipobárica e depois purifica-se por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/ /acetonitrilo). Obtém-se 249 mg (56% de rendimento teórico) do produto desejado como racemato (R,S/S,R). LC-MS (método 8): tr = 2,72 min.; m/z = 463 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ = 12,09 (s lr., 1H) , 8,57 (s, 1H) , LO -7,51 (m, 2H) , 7,42-7,36 (m, 5H) , 7,03- 6,99 (m, 2H) , 5,41 -5,34 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,50 -3, 41 (m, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 0,88 (d, 3H) . 290

Exemplo 149 Ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropoxi)-propiónico (enantiómero 1)

Por cromatografia em fase quiral, separa-se 240 mg (0,46 mmol) do ácido 3-(2-{ [5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro [2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropoxi)-propiónico (racemato (R,S/S,R)) nos enantiómeros [coluna: fase de gel de silica quiral com base no seleccionador poli-(N-metacriloil-L-leucina-diciclopropilmetilamida), 670 mm x 40 mm; caudal: 80 mL/minuto; detecção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60% de iso-hexano/40% de acetato de etilo]. Obtém-se 119 mg (50% de rendimento teórico) do enantiómero 1. HPLC: tr = 3,60 min. [material da coluna tal como descrito antes, 250 mm x 4,6 mm; caudal: 2 mL/minuto; eluente: 50% de iso-hexano/50% de acetato de etilo; temperatura: 25°C]. LC-MS (método 8): tr = 2,81 min.; m/z = 463 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,06 (s lr., 1H) , 8,57 (S, 1H) , 7,54- -7,51 (m, 2H) , 7,41-7,36 (m, 5H), 7,03- 6, 99 (m, 2H) , 5,41 -5,36 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,50-3,41 (m, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 0,88 (d, 3H) . 291

Exemplo 150 Ácido 3-(2-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropoxi)-propiónico (enantiómero 2)

Por cromatografia em fase quiral, separa-se 240 mg (0,46 mmol) de ácido 3-(2-{ [5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3 — d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metilpropoxi)-propiónico (racemato (R,S/S,R)) nos enantiómeros [coluna: fase de gel de silica quiral com base no seleccionador poli-(N-metacriloí1-L-leucina-diciclopropilmetilamida), 670 mm x 40 mm; caudal: 80 mL/minuto; detecção: 260 nm; temperatura: 24°C; eluente: 60% de iso-hexano/40% de acetato de etilo] . Obtém-se 110 mg (46% de rendimento teórico) do enantiómero 2. HPLC: tr = 4,31 min. [material da coluna tal como descrito antes, 250 mm x 4,6 mm; caudal: 2 mL/minuto; eluente: 50% de iso-hexano/50% de acetato de etilo; temperatura: 25°C]. LC-MS (método 8): tr = 2,80 min.; m/z = 463 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,06 (s lr., 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,54- -7,51 (m, 2H) , 7,41-7,36 (m, 5H) , 7,03- 6,99 (m, 2H) , 5,41 -5,36 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,50 -3, 41 (m, 3H), 2,27 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 0,88 (d, 3H) . 292

Exemplo 151

Acetato de (-)-{[ (2.R)-3-{ [5-(4-etilfenil)-6-(2-fluoro-fenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-etilo

Prepara-se uma solução de 397 mg (pureza de 90%, 1,01 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo-[2,3-d] -pirimidina e 250 mg (2,5 mmol) de acetato de (-)-{[(2S)-3-hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-etilo em 2,8 mL de THF absoluto, arrefece-se a 0°C e adiciona-se 1,27 mL (1,27 mmol) de base fosfazeno P4-t-Bu (solução 1 M em hexano). Depois de se terminar a adição, aquece-se até à temperatura ambiente, agita-se durante 2,5 horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se água à mistura de reacção e neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) . Combina-se as fracções de produto obtidas, concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica e purifica-se novamente o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: ciclo-hexano/acetato de etilo a 30:1 -► 5:1). Obtém-se 121,1 mg (24,3% de rendimento teórico) do produto desejado. 293 LC-MS (método 8): tr = 3,32 min.; m/z = 493 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 8,63 (s, 1H) , 7,58- 7,5: (m, 2H) , 7,35-7, 28 (m, 4H) , 7,20 (d, 2H) , 4,40 (dd, 1H) 4,35 (dd, 1H) , 4 1,09 (q/ 2H) , 3,99 (s, 2H) , 3,28 (d, 2H) 2, 63 (q, 2H) , 2 , 08 (m, 1H) , 1,20-1,14 (m, 6H) , 0,71 (d 3H) .

[a]D20 = -9,1 °, c = 0,455, clorofórmio.

Exemplo 152 Éster etílico do ácido (-)-{[ (2R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metil-propil]-oxi}-acético

Prepara-se uma solução de 359,5 mg (1,01 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]-pirimidina e 250 mg (2,5 mmol) de acetato de ( —) — {[(2S)—3 — hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-etilo em 2,8 mL de THF absoluto, arrefece-se até 0°C e adiciona-se 1,27 mL (1,27 mmol) de base fosfazeno P4-t-Bu (solução 1 M em hexano) . Depois de se terminar a adição, aquece-se até à temperatura ambiente, agita-se durante 2,5 horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se água à mistura de reacção e neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de 294 sódio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo) . Obtém-se 77,6 mg (15,5% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 9): tr = 4,11 min.; m/z = 495 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz , DMSO-de) : δ = 8,62 (s, 1H) , 7,55- 7,50 (m, 2H) , 7 ,34-7,28 (m, 4H) , 6,94 (d, 2H) , 4,44 (dd, 1H) , 4,37 (dd, 1H) , 4,06 (q, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 3, 78 (s, 3H) , 3, 32 -3,28 (m, 2H) , 2,09 (m, 1H), 1,18 (t, 3H) , 0, 85 (d, 3H) . [a] d20 = -4,4°, c = 0,58, clorofórmio.

Exemplo 153 Éster terc-butilico do ácido (+)-3-[(15)-2-{[5-(4-etil-fenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico

Prepara-se uma solução de 487,1 mg (pureza de 90%, 1,24 mmol) de 4-cloro-5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina e 300 mg (aproximadamente 1,47 mmol) de éster terc-butilico do ácido (+)-3-[(IS)-2-hidroxi-l-metiletoxi]-propiónico em 3,5 mL de THF absoluto, arrefece-se até -20°C e adiciona-se 1,13 mL (1,13 mmol) de base fosfazeno P4-t-Bu (solução 1 M em hexano). Depois de se 295 terminar a adição, aquece-se lentamente até à temperatura ambiente, agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, depois adiciona-se água à mistura de reacção e neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N. Extrai-se com diclorometano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC preparativa (gradiente: água/acetonitrilo). Obtém-se 101,2 mg (15,6% de rendimento teórico) do produto desej ado. LC-MS (mé todo 9): C+ n II , 67 mi] n. ; m/z = 521 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de ) : δ = 8 ,64 (s, 1H) , 7,56- 7,51 (m, 2H) , 7 , 35- 7,29 (m, 4H) , 7,20 (d , 2H) , 4,43 (dd, 1H) , 4,38 (dd, 1H) , 3,75-3, 67 (m, 1H) , 3, 33-3,45 (m, 2H) , 2, 62 (q, 2H), 2, 29 (t, 2H), 1,32 1 !s, 9H) r 1,20 (t, r 3H) , 1,03 (d, 2H) .

[oí]D20 = +19,5°, c = 0,47, clorofórmio.

Exemplo 154 Ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)- furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-acético

Dissolve-se 95,0 mg (0,19 mmol) de acetato de (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]- 296 pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-etilo em 1 mL de THF e 0,3 mL de metanol e adiciona-se 0,96 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, depois neutraliza-se com ácido cloridrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica por evaporação sob uma pressão hipobárica. A partir do resíduo e após RP-HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água) , isola-se 57,1 mg do produto desejado (63,7 % de rendimento teórico). LC-MS (método 8): tr = 2,98 min.; m/z = 465 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,62 (s, 1H) , 7,58-7,51 (m, 2H) , 7,35-7,28 (m, 4H) , 7,21 (d, 2H) , 4,45 (dd, 1H) , 4,28 (dd, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 3,23 (d, 2H) , 2,63 (q, 2H) , 2,04 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,78 (d, 3H).

[a] d20 = -32,5°, c = 0,505, clorofórmio.

Exemplo 155 Ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}-acético

Dissolve-se 80,5 mg (0,16 mmol) de éster etílico do ácido (-)-{[(2R)-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-2-metilpropil]-oxi}- 297 acético em 0,9 mL de THF e 0,25 mL de metanol e adiciona-se 0,81 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N. Agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente, neutraliza-se com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com diclorometano. Concentra-se a fase orgânica por evaporação sob uma pressão hipobárica. A partir do resíduo e após RP-HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/água), isola-se 17,2 mg do produto desejado (22,7 % de rendimento teórico). LC-MS (método 8): tr = 2,73 min.; m/z = 467 (M+H)+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,62 (s, 1H) , 7,57-7,50 (m, 2H) , 7,35-7,28 (m, 4H) , 6,95 (d, 2H) , 4,47 (dd, 1H) , 4,30 (dd, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H) , 3,28 (d, 2H) , 2,05 (m, 1H) , 0,79 (d, 3H) .

[a]D20 = -16,8°, c = 0,45, clorofórmio.

Exemplo 156 Ácido 3-[(1S)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo-[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi]-propiónico

Dissolve-se 78,5 mg (0,151 mmol) de éster terc-butílico do ácido (+)-3-[(IS)-2-{[5-(4-etilfenil)-6-(2-fluorofenil)-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-1-metiletoxi ]-propiónico em 0,5 mL de diclorometano, e, à temperatura ambiente, adiciona-se 0,17 mL de TFA. Decorridas 1,5 horas à temperatura ambiente, adiciona-se 298 mais 0,17 mL de TFA, agita-se a mistura de reacção durante mais 30 minutos à temperatura ambiente e depois concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Retoma-se o resíduo em diclorometano, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se por evaporação sob uma pressão hipobárica. Purifica-se o produto impuro por RP-HPLC (gradiente: acetonitrilo/água). Obtém-se 61,8 mg (88,2% de rendimento teórico) do produto desejado. LC- -MS (método 8) : tr = 2, 87 min.; m/z = 465 (M+H)+. ΧΗ- -NMR (400 MH z, DMSO-de) : δ = 12,12 (s lr. , 1H) , 8 , 63 (s, 1H) , 7 , 57-7 , 50 (m, 2H) , 7,35- 7,28 (m, 4H) , 7,21 (d, 2H) , 4, 45-4 1,35 (m, 2H) , 3,73 -3, 68 (m, 1H) , 3, ' 60-3,47 (m, 2H) , 2, 64 (q, 2H) , 2,34 (t, 2H) , 1,19 (t, 3H) , 1, 04 (d, 3H) . [Oí 1 20 J D = +30 ,5o , c = 0,48, clorofórmio.

Exemplo 157 Éster terc-butilico do ácido (+/-)-2-metoxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propoxi)-acético

Prepara-se 550 mg (1,35 mmol) de (+/-)-2-metoxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propano-l-ol com 1,0 mL (6,77 mmol) de bromoacetato de 299 terc-butilo e 92 mg (0,27 mmol) de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio em 15 mL de diclorometano e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 2,75 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 50% e agita-se durante alguns minutos a 0°C. Depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A seguir, dilui-se com diclorometano e água, acidifica-se com uma solução de ácido cítrico a 10% e separa-se as fases. Extrai-se novamente a fase aquosa uma vez com diclorometano. Combina-se as fases de diclorometano e lava-se uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se sobre sulfato de magnésio, concentra-se por evaporação e purifica-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (solvente: ciclo-hexano/acetato de etilo 85:15). Obtém-se 550 mg (78,1% de rendimento teórico) do produto desejado. LC- -MS (mé' todo 7 ) : tr = 4, 50 mi n. ; m/z = 521 (M+H)+. ΧΗ- NMR (4 0 0 MHz 1 r CDC13) : δ = 8, 52 (s, 1H) , 7, 61 (m, 2H) , 7, 41 (d, 2H) , 7, 30 (m, 3H) , 6, 98 (d, 2H) , 4, 67- 4, 62 (m, 1H) , 4,50- -4,44 (m r 1H) , 3, 90 (s r 2H) , 3, 87 (s, 3H) , 3, 60 (m 1H) , 3,52- 3, 45 (m, 2H) , 3, 31 (s, 3H) , 1,47 (s; 9H) .

Exemplo 158 Ácido (+/-)-(2-metoxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro-[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propoxi)-acético 300 CH,

Dissolve-se 500 mg (0,96 mmol) de éster terc-butílico do ácido (+/-)-2-metoxi-3-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-oxi}-propoxi)-acético em 10 mL de diclorometano. Adiciona-se 2,5 mL (32,4 mmol) de ácido trifluoroacético e agita-se durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Depois, concentra-se por evaporação e seca-se sob uma pressão hipobárica elevada. Obtém-se 390 mg (87,4% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 9): tr = 3,46 min.; m/z = 465 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 8,52 (s, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 6,97 (d, 2H) , 4,70-4,65 (m, 1H) , 4,46-4,42 (m, 1H) , 4,10-3,96 (dd, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3, 64-3,53 (m, 2H) , 3,36 (s, 3H), 3, 36-3 ,30 (m, 1H).

Exemplo 159 Éster metilico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenil-furo[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-heptanóico 301

Submete-se a hidrogenação 1,00 g (3,80 mmol) de éster metílico do ácido 6-{[(IR)-1-feniletil]-amino}-heptanóico na presença de 100 mg de paládio sobre carvão (a 10%) em 10 mL de metanol e 1 mL de ácido acético, de um dia para o outro à pressão normal. A seguir, filtra-se com sucção através de terra de diatomáceas, lava-se com metanol e concentra-se por evaporação. Visto que, de acordo com HPLC, a conversão ainda não está completa, submete-se novamente a hidrogenação em 10 mL de metanol e 1 mL de ácido acético na presença de 100 mg de paládio sobre carvão (a 10%), a 4 bar durante um periodo de 6 horas. Novamente, filtra-se com sucção através de terra de diatomáceas, lava-se com metanol e concentra-se por evaporação (HPLC: educto não está mais presente). 0 éster metilico do ácido 6-amino-heptanóico assim obtido é utilizado directamente como produto impuro nas reacções subsequentes. A 200 mg (0,59 mmol) de 4-cloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina em 1 mL de DMSO adiciona-se 260 mg (aproximadamente 1,19 mmol) do éster metilico do ácido 6-amino-heptanóico obtido antes e 307 mg (2,38 mmol) de N,N-diisopropilamina e agita-se a 100°C de um dia para o outro. Depois deixa-se arrefecer e concentra-se por evaporação. Purifica-se o residuo por HPLC preparativa. 302

Obtém-se 80 mg (29,3% de rendimento teórico) do composto desej ado. LC· -MS (método 7) : tr = 4, 32 min.; m/ z = 460 (M+H)+. -NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 8, 39 (s, 1H) , 7,55 (m, 7, 39 (d, 2H) , 7, 27 (m, 3H) , 7, 08 (d, 2H) , 4,52 (d, 4, 28-4 :, 17 (m, 1H) r 3, 91 (s, 3H) , 2 !, 65 (s, 3H) , 2 ,27 2H) , i , 62-1,52 (m r 2H) , 1,44 -1, 13 (m, 4H) O \—1 (d, 3H) . HPLC [coluna: Daicel Chiralpak AD 250 mm x 2 mm; eluente: 99% de n-heptano, 1% de etanol com 0,2% de ácido trifluoroacético; caudal: 0,2 mL/minuto; detecção: 322 nm; temperatura: 25°C]: enantiómero 1: tr = 29,8 minutos, 18,6%; enantiómero 2: tr = 32,7 minutos, 81,4%; ee = 62,8%.

Exemplo 160 Ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-heptanóico ✓ "k ' *

OH

Prepara-se 65 mg (0,141 mmol) de éster metilico do ácido 6-{[5-(4-metoxifenil)-6-fenilfuro[2,3-d]pirimidina-4-il]-amino}-heptanóico em 2,5 mL de THF. Adiciona-se 1,42 mL (1,42 mmol) de uma solução de hidróxido de sódio 1 N e 303 agita-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. A seguir, dilui-se com éter terc-butilmetilico e ajusta-se o pH até aproximadamente 5-6 com uma solução de ácido cítrico a 10%. Extrai-se a fase aquosa uma vez com éter terc-butilmetilico, seca-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio e concentra-se por evaporação. Obtém-se 59,5 mg (94,4% de rendimento teórico) do produto desejado. LC-MS (método 8): tr = 2,75 min.; m/z = 446 (M+H) +. ^-NMR (400 MHz, CDCls) : δ = 8, 39 (s, 1H) , 7,53 (m 2H) , 7,39 (d, 2H) , 7,26 (m, 3H) , 7, 05 (d, 2H) , 4,51 (d 1H) , 4,26-4,17 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 2,30 (t, 2H) , 1,64- 1,54 (m, 2H) , 1,40-1,15 (m, 4H) , 1,06 (d, 3H) . B. Avaliação da eficácia farmacológica A acção farmacológica dos compostos de acordo com a invenção pode ser demonstrada nos ensaios seguintes. B-l. Estudos de ligação a receptores de prostaciclina (receptores IP) de membranas de trombócitos humanas

As membranas de trombócitos são obtidas por centrifugação de 50 mL de sangue humano (camadas leucocitárias com estabilizador CDP, da empresa Maco Pharma, Langen) durante 20 minutos a 160 x g. Remove-se o sobrenadante (plasma rico em plaquetas, PRP) e depois centrifuga-se novamente a 2000 x g durante 10 minutos à temperatura ambiente. Coloca-se novamente em suspensão o sedimento em tris-(hidroximetil)-amino-metano 50 mM, ajustado até pH 7,4 com ácido clorídrico 1 N, e armazena-se a -20°C de um dia para o outro. No dia seguinte, centrifuga-se a suspensão a 80000 x g e 4°C durante 30 minutos. Deita-se fora o sobrenadante. Coloca-se novamente 304 em suspensão o sedimento em tris-(hidroximetil)-aminometano 50 mM/ácido clorídrico, ácido etileno-diamina-tetraacético (EDTA) 0,25 mM, pH 7,4, e depois centrifuga-se uma vez mais a 80000 x g e 4°C durante 30 minutos. Retoma-se o sedimento de membrana em tampão de ligação (tris-(hidroximetil)-aminometano 50 mM/ácido clorídrico, cloreto de magnésio 5 mM, pH 7,4) e armazena-se a -70°C até se efectuar o teste de ligação.

Para o ensaio de ligação, mantém-se a incubar 3H-Iloprost 3 nM (592 GBq/mmol, da empresa Amersham Bioscience) durante 60 minutos com 300-1000 yg/mL de membranas de trombócitos humanas por carga (máx. 0,2 mL) na presença da substância de teste à temperatura ambiente. Depois de se parar, adiciona-se tampão de ligação frio às membranas e lava-se com albumina do soro de bovino a 0,1%. Depois de se adicionar Ultima Gold-Szintillator, quantifica-se a radioactividade ligada às membranas, utilizando um contador de cintilação. A ligação não específica é definida como a radioactividade na presença de Iloprost 1 μΜ (da empresa Cayman Chemical, Ann Arbor) e, como regra, é < 25% da radioactividade total ligada. Os dados de ligação (valores CI50) são determinados utilizando o programa GraphPad Prism, versão 3.02.

No quadro 1, são apresentados resultados representativos para os compostos de acordo com a invenção.

Quadro 1

Exemplo n° CI50 [nM] 1 206 4 34 14 49 305

Exemplo n° CI50 [nM] 15 82 33 64 36 217 45 895 49 159 63 37 69 9 80 22 83 20 85 470 92 219 95 10 113 51 117 84 122 48 128 33 138 53 140 52 142 2.5 146 7 152 3.7 154 3.8 156 13 Β-2. Estimulação do receptor IP em células totais A acção agonística de IP das substâncias de teste é determinada por meio da linhagem eritroleucemia humana (HEL) , gue expressa o receptor IP de um modo endógeno [Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174]. Para tal, mantém-se a incubar as células em suspensão (4 x 306 107 células/mL) com a substância de teste particular durante 5 minutos a 30°C em tampão [HEPES 10 mm (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetano-sulfónico)/PBS (soluto salino tamponado com fosfato, da empresa Oxoid, UK)] , cloreto de cálcio 1 mM, cloreto de magnésio 1 mM, IBMx 1 mM (3-isobutil-l-metilxantina), pH 7,4. Subsequentemente, interrompe-se a reacção por adição de etanol frio a 4°C e armazena-se as cargas durante mais 30 minutos a 4°C. Depois, centrifuga-se as amostras a 10000 x g e 4°C. Deita-se fora o sobrenadante resultante e utiliza-se o sedimento para a determinação da concentração de monofosfato de adenosina ciclico (cAMP) por meio de um radioimunoensaio de cAMP comercialmente disponível (da empresa IBL, Hamburg). Neste teste, os agonistas de IP proporcionam um aumento na concentração em cAMP, mas os antagonistas de IP não possuem efeito. A concentração eficaz (valor de CE5o) é determinada utilizando o programa GraphPad Prism, versão 3.02. B-3. Inibição da agregação de trombócitos in vitro A inibição da agregação de trombócitos é determinada utilizando sangue proveniente de sujeitos de teste saudáveis de ambos os sexos. Mistura-se 9 partes de sangue com uma parte de uma solução de citrato de sódio a 3,8%, enquanto coagulante. Centrifuga-se o sangue a 900 r.p.m. durante 20 minutos. Ajusta-se o valor de pH até 6,5 do plasma rico em plaquetas obtido com uma solução de ACD (citrato de sódio/ácido cítrico/glicose). Depois remove-se os trombócitos por centrifugação, retoma-se em tampão e centrifuga-se novamente. Retoma-se o depósito de trombócitos em tampão e, adicionalmente, coloca-se novamente em suspensão com cloreto de cálcio 2 mmol/mL. 307

Para as medições de agregação, mantém-se a incubar aliquotas da suspensão de trombócitos com a substância de teste durante 10 minutos a 37°C. Subsequentemente, induz-se a agregação por adição de ADP e determina-se pelo método turbidimétrico de acordo com Born num dispositivo de agregação a 37°C [Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)]. B-4. Medição da pressão sanguínea de ratos anestesiados

Anestesia-se ratos Wistar machos com um peso corporal de 300-350 g com tiopental. Após traqueotomia, cateteriza-se a artéria femoral para as medições de pressão sanguínea. Administra-se as substâncias de teste sob a forma de uma solução, por via oral através de um tubo esofágico ou por via intravenosa através da veia femoral, num veículo adequado. C. Exemplos de aplicação para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas do seguinte modo.

Comprimidos

Composição 100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de lactose (mono-hidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (da empresa BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do comprimido: 212 mg. Diâmetro: 8 mm, raio de curvatura: 12 mm. 308

Produção

Prepara-se a mistura do composto de acordo com a invenção, lactose e amido e submete-se a granulação com uma solução a 5% (p/p) de PVP em água. Após secagem, mistura-se os grânulos com estearato de magnésio durante 5 minutos. Submete-se a compressão a mistura utilizando uma prensa convencional de preparação de comprimidos (formato do comprimido: ver antes). Um valor de referência para a força de compressão para compactação é de 15 kN.

Suspensão para aplicação por via oral

Composição 1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de xantano da empresa FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água. 10 mL da suspensão oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção.

Produção

Coloca-se em suspensão Rhodigel em etanol e adiciona-se o composto de acordo com a invenção à suspensão. Adiciona-se água sob agitação. Agita-se durante aproximadamente 6 horas, até cessar a expansão do Rhodigel.

Solução para aplicação por via oral

Composição 500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietileno-glicol 400. 20 g de solução oral correspondem a uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção. 309

Produção

Coloca-se em suspensão o composto de acordo com a invenção na mistura de polietileno-glicol e polissorbato, sob agitação. Mantém-se sob agitação até o composto de acordo com a invenção se dissolver completamente.

Solução i.v.

Dissolve-se o composto de acordo com a invenção num solvente fisiologicamente aceitável (v.g., solução isotónica de cloreto de sódio, solução de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%) a uma concentração inferior à solubilidade de saturação. Filtra-se esterilmente a solução e embala-se em recipientes para injecção estéreis isentos de pirogénio. 310

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Ά presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição DE 1817146 [0007] EP 1018514 A [0007] EP 1132093 A [0007] WO 02092603 A [0007] WO 03022852 A [0007] WO 2005092 896 A [0007] WO 2005121 149 A [0007] WO 2006004 658 A [0007] WO 0301858 9 A [0007] [0059] WO 0075145 A [0007] WO 0006568 A [0069] WO 0006569 A [0069] WO 0242301 A [0069] WO 0309545 1 A [0069] WO 0119355 A [0069] WO 0119776 A [0069] WO 0119778 A [0069] WO 0119780 A [0069] WO 02070462 A [0069] WO 02070510 A [0069] 311

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Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I)

em que o símbolo A representa 0, S ou N-R5, em que o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalcenilo (C4-C7) , o símbolo L representa alcanodiilo(C1-C7) ou alcenodiilo(C2-C7), que podem ser substituídos individual ou duplamente com flúor, ou representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3, o símbolo L1 representa alcanodiilo (C1-C5) , que pode ser substituído com alquilo(C1-C4) ou alcoxi(C1-C4), o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo, que pode ser substituído individualmente ou duplamente com flúor e o símbolo Q representa 0 ou N-R6, em que o símbolo R6 representa hidrogénio, alquilo(C1-C6) ou cicloalquilo (C3-C7) , o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural 2

em que o símbolo # designa o ponto de ligação ao grupo L e o símbolo R7 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C4) , os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(Ci-Cô), alcenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalcenilo (C4-C7) , alcoxi (Ci-Cô) , trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (Ci-Cô)-tio, acilo (Οχ-Οε) , amino, mono-alquil (Cx-Οε) -amino, di-alquil (Cx-Οε) -amino e acil (Ci-C6) -amino, em que os grupos alquilo (Οχ-Οε) e alcoxi (Cx-C6) podem, por sua vez, ser substituídos com ciano, hidroxi, alcoxi (Cx-C4) , alquil (C1-C4) -tio, amino, mono- ou di-alquil (C1-C4) -amino, ou os dois resíduos R1 e/ou R2, ligados aos átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-CF2-0-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1, 2 ou 3, e, no caso de os símbolos R1 ou R2 ocorrerem mais do que uma vez, podem possuir significados iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo(CX-C4) , que podem ser substituído com hidroxi ou amino 3 e o símbolo R4 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou ciclopropilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

2. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo A representa 0, S ou N-R5, em que o símbolo R5 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalcenilo (C4-C7) , o símbolo L representa alcanodiilo(C1-C7) ou alcenodiilo(C2-C7), que podem ser substituídos individual ou duplamente com flúor, ou representa um grupo de fórmula geral *-ΐ/-ζ)-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3, o símbolo L1 representa alcanodiilo (C1-C5) , o símbolo L2 representa uma ligação ou alcanodiilo (Ci-C3) , que pode ser substituído individual ou duplamente com flúor, e o símbolo Q representa N-R6, em que o símbolo R6 representa hidrogénio, alquilo(Ci-Ce) ou cicloalquilo (C3-C7) , o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que 4 o símbolo # representa o ponto de ligação com o grupo L e o símbolo R7 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) , os símbolos R e R , de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por halogéneo, ciano, nitro, alquilo(C1-C6), alcenilo (C2~C6) , alquinilo (C2-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalcenilo (C4-C7) , alcoxi (Ci-Ce) , trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (Ci-C6)-tio, acilo (Ci-C6) , amino, mono-alquil (C1-C6)-amino, di-alquil (C1-Ce) -amino e acil (Ci — Οε) -amino, em que os grupos alquilo (Ci-C6) e alcoxi (C1-C6) , por sua vez, podem ser substituídos com hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, mono- ou di-alquil(C1-C4)-amino, ou dois resíduos R1 e/ou R2, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -O-CF2-O-, -O-CH2-CH2-O- ou -O-CF2-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1, 2 ou 3, e, no caso de o símbolo R1 ou R2 ocorrer mais do que uma vez, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo (C1-C4) que pode ser substituído com hidroxi ou amino e o símbolo R4 representa hidrogénio, alquilo(C1-C4) ou ciclopropilo, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. 5

3. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o simbolo A representa 0 ou N-R5, em que o simbolo R5 representa hidroqénio, alquilo (Ci-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) , o simbolo L representa alcanodiilo(C3-C7) ou alcenodiilo(C3-C7) , os quais podem ser substituídos individual ou duplamente com flúor, ou representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação com o grupo CHR3, o símbolo L1 representa alcanodiilo (C1-C3) , o símbolo L2 representa alcanodiilo (C1-C3) que pode ser substituído individual ou duplamente com flúor e o símbolo Q representa 0 ou N-R6, em que o símbolo R6 representa hidrogénio, alquilo(C1-C3) ou ciclopropilo, o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo # representa o ponto de ligação com L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C5), alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalcenilo (C4-C6) , alcoxi(C1-C4)r trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(Ci- 6 C4)-tio, acilo (C1-C5) , amino, mono-alquil (C1-C4)-amino, di-alquil (C1-C4) -amino e acil (C1-C4) -amino ou dois resíduos R1 e/ou R2, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -0-CH2-0-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1, 2 ou 3, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer mais do que uma vez, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C3) que pode ser substituído com hidroxi ou amino e o símbolo R4 representa hidrogénio ou alquilo(C1-C3), e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

4. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o símbolo A representa O ou NH, o símbolo L representa alcanodiilo(C3-C7), alcenodiilo(C3-C7) ou representa um grupo de fórmula geral *-ύ4-0-ύ2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3 e os símbolos L1 e L2, de um modo independente entre si, representam alcanodiilo(C1-C3), o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que 7 o símbolo # representa o ponto de ligação a L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C5), alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalcenilo (C4-C6) , alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(Ci— C4) -tio, acilo (C1-C5) , amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) -amino e acil (C1-C4) -amino ou dois resíduos R1 e/ou R2, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -O-CH2-O-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, os simbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1 ou 2, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer duas vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio, metilo ou etilo e o símbolo R4 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

5. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o símbolo A representa O ou NH, o símbolo L representa um grupo de fórmula geral *-L1-N (CH3) -L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3 e os símbolos L1 e L2, de um modo independente entre si, representam alcanodiilo(C1-C3), o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural ? O—R ou

N11 N em que o símbolo # representa o ponto de ligação a L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, os símbolos R1 e R2, de um modo independente entre si, representam um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, alquilo(C1-C5), alcenilo (C2-C5) , cicloalquilo (C3-C6) , cicloalcenilo (C4-C6) , alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil(Ci-C4)-tio, acilo (C1-C5) , amino, mono-alquil (C1-C4) -amino, di-alquil (C1-C4) -amino e acil (C1-C4) -amino ou dois resíduos R1 e/ou R2, ligados a átomos de carbono adjacentes do anel fenilo respectivo, em conjunto, formam um grupo de fórmula geral -O-CH2-O-, -O-CHF-O- ou -O-CF2-O-, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1 ou 2, e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer duas vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio, metilo ou etilo e o símbolo R4 representa hidrogénio, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. 9

6. Composto de fórmula estrutural (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o símbolo A representa 0 ou NH, o símbolo L representa alcanodiilo (C3-C7) , alcenodiilo (C3-C7) ou representa um grupo de fórmula geral *-L1-Q-L2, em que o símbolo * representa o ponto de ligação ao grupo CHR3 os símbolos L1 e L2, de um modo independente entre si, representam alcanodiilo(C1-C3), e o símbolo Q representa 0 ou N(CH3), o símbolo Z representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo # representa o ponto de ligação a L e o símbolo R7 representa hidrogénio, metilo ou etilo, o símbolo R1 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, metilo, etilo, vinilo, trifluorometilo e metoxi, o símbolo R2 representa um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, n-propilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metiltio, etiltio, amino, metilamino e etilamino, os símbolos n e o, de um modo independente entre si, representam o número 0, 1 ou 2, 10 e, no caso do símbolo R1 ou R2 ocorrer duas vezes, os seus significados podem ser iguais ou diferentes, o símbolo R3 representa hidrogénio, metilo ou etilo e o símbolo R4 representa hidrogénio e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

7. Método para a produção de compostos de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de [A] se fazer reagir compostos de fórmula estrutural (II)

em que os símbolos R1, R2, R4, n e o possuem as significações respectivas definidas nas reivindicações 1 a 6 e o símbolo X1 representa um grupo removível, por exemplo, halogéneo e, em particular, cloro, na presença de uma base e, se necessário, num solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (III)

11 em que os símbolos A, L e R3 possuem as significações respectivas definidas nas reivindicações 1 a 6 e o símbolo Z1 representa ciano ou um grupo de fórmula geral - [C (0) ] y-COOR7A, em que o símbolo y representa o número 0 ou 1 e o símbolo R7a representa alquilo (Ci-C4) , para se obter os compostos de fórmula estrutural (IV)

as significações respectivas definidas antes ou [B] se fazer reagir compostos de fórmula estrutural (V-l)

em que os símbolos R1, R4, X1 e n possuem as significações respectivas definidas nas reivindicações 1 a 6, na presença de uma base e, se necessário, num solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (III) para se obter compostos de fórmula estrutural (VI-1) 12

em que os símbolos A, L, Z1, R1, R3, R4 e n possuem as significações respectivas definidas antes, e depois submetê-los a bromação, num solvente inerte para se obter compostos de fórmula estrutural (VII-1)

em que os símbolos A, L, Z1, R1, R3, R4 e n possuem as significações respectivas definidas antes, sendo estes depois submetidos a acoplamento, num solvente inerte, na presença de uma base e de um catalisador de paládio adequado, com um ácido fenilborónico de fórmula estrutural (VIII-1)

OH /" '

I \ OH em que os símbolos R2 e o possuem as significações definidas nas reivindicações 1 a 6, para se obter compostos de fórmula estrutural (IV) ou 13 [C] se fazer reagir compostos de fórmula estrutural (V-2)

em que os símbolos R2, R4, X1 e o possuem as significações respectivas definidas nas reivindicações 1 a 6, na presença de uma base e, se necessário, num solvente inerte, com um composto de fórmula estrutural (III) para se obter compostos de fórmula estrutural (VI-2)

em que os símbolos A, L, Z1, R2, R3, R4 e o possuem as significações respectivas definidas antes, e depois submetê-los a bromação num solvente inerte, para se obter compostos de fórmula estrutural (VII-2)

14 em que os símbolos A, L, Z1, R2, R3, R4 e o possuem as significações respectivas definidas antes, sendo estes depois submetidos a acoplamento, num solvente inerte, na presença de uma base e de um catalisador de paládio adequado, com um ácido fenilborónico de fórmula estrutural (VIII-2)

em que os símbolos R1 e n possuem as significações definidas nas reivindicações 1 a 6, para se obter compostos de fórmula estrutural (IV), sendo os compostos resultantes de fórmula estrutural (IV) , em cada caso, transformados por hidrólise do grupo éster ou ciano Z1 nos ácidos carboxílicos de fórmula estrutural (I-A)

significações respectivas definidas antes, sendo estes convertidos, se necessário, com os correspondentes (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos nos seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

8. Composto de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças. 15

9. Utilização de um composto de fórmula estrutural (I) , de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças cardiovasculares.

10. Medicamento que contém um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com um excipiente inerte, não tóxico e farmaceuticamente aceitável.

11. Medicamento que contém um composto de fórmula estrutural (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em combinação com uma outra substância activa.

12. Medicamento de acordo com a reivindicação 10 ou 11 para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças cardiovasculares.

13. Compostos para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças cardiovasculares em seres humanos e em animais, em conformidade com um composto de fórmula estrutural (I), tal como definido numa das reivindicações 1 a 6, ou com um medicamento, tal como definido numa das reivindicações 10 a 12.