CN102348698B - β-分泌酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由下列结构式表示的化合物：

Description

β-分泌酶的抑制剂
相关申请
本申请要求2009年3月13日提交的美国临时申请61/210,146和2010年2月24日提交的美国临时申请61/307,542的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
β-淀粉状蛋白沉积和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默氏病(AD)相关的两个主要病理学特征。临床上，AD的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向能力的丧失。随着疾病进展，活动、感觉和语言能力也受到影响，直到出现多种认知功能的全面受损。这些认知丧失逐渐发生，但通常在4-12年内导致严重损害和最终死亡。
β-淀粉状蛋白沉积物主要是Aβ肽的聚集体，Aβ肽则是淀粉样蛋白前体(APP)的蛋白水解的产物。更具体而言，Aβ肽由APP在C端被一种或多种γ-分泌酶切割和在N端被β-分泌酶(BACE)——也称为天冬氨酰蛋白酶(aspartyl protease)——切割(作为β-淀粉状蛋白生成途径的一部分)而产生。
BACE活性与从APP产生Aβ肽直接相关，并且研究日益表明抑制BACE抑制了Aβ肽的产生。
淀粉状蛋白生成斑和血管的淀粉样血管病也是患有21三体综合征(唐氏综合征)、荷兰型伴淀粉样变性遗传性脑出血(HCHWA-D)以及其它神经退行性疾病患者的大脑的特征。神经原纤维缠结也在其它神经退行性疾病(包括痴呆诱导性疾病)中发生。
近来，已经报道淀粉状蛋白-β(Aβ)涉及青光眼中RGC凋亡的发生，证据为胱天蛋白酶3-介导的异常淀粉样蛋白前体加工、实验性青光眼中RGC的Aβ表达增加以及青光眼患者中玻璃体Aβ水平降低(与视网膜Aβ沉积一致)。
本发明提供作为BACE抑制剂并且可用作特征在于患者中升高的β-淀粉状蛋白沉积或淀粉状蛋白水平的疾病或紊乱的治疗、预防和改善的治疗剂的化合物。
发明内容
在一个实施方式中，本发明涉及由下列结构式表示的化合物：
或其药学可接受盐，其中：
环Het是5元单环杂环或6元单环杂环；
Ra和Rb各自独立地是-H、-卤素、(C1-C4)烷基、甲氧基、氟代甲氧基、甲氧基(C1-C4)烷基和氟代(C1-C4)烷基；
各R0独立地选自-H、＝O、＝S、＝NR15、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、-CN、-NO2、卤素、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-NR11S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5、-C(＝O)R5、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基，由R0表示的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基的各任选地被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自-卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR6R7、-NR11S(O)iR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-S(O)iR5-、-S(O)iNR12R13、-OR5、-C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-C(O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝O)OR5、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13和-C(＝S)R5，其中在由R0表示的基团上的取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R1是-H、-OH、-(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；其中各烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
各R2独立地选自a)-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5和-C(＝O)R5；和b)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C4-C8)环烯基(cycloalkenyl)、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C2-C6)炔基，其中由R2表示的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C2-C6)炔基各任选地被1至5个独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-S(O)iNR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、-OC(＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝O)OR5、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中由R2表示的基团上的取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R3和R4各自独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)炔基，其中由R3和R4表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)炔基任选地被1至5个独立地选自卤素、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中由R3和R4表示的基团上的取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-14元单环、9-14元双环或9-14元多环，其中环A任选地包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子并且当杂原子是氮时，该氮被-H、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基取代，和当杂原子是硫时，该硫任选地是单或双氧合的(oxygenated)；并且环A任选地被1至4个独立地选自-卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C2-C6)炔基的取代基取代，其中环A上取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R5是-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基，由R5表示的基团中的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各任选地被1至5个独立地选自卤素、＝O、-NR6C(＝NH)NR6R7、-C(＝O)ORc、-ORc、-SRc、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)Rc、-S(O)iRc、-NO2、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和-NR6R7的取代基取代；
Rc是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；
R6和R7各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基，所有这些基团任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R8和R9与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-14元单环、9-14元双环或9-14元多环，其中环A任选地包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子，并且当杂原子是氮时，该氮被-H、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基取代，和当杂原子是硫时，该硫任选地是单或双氧合的；并且环A任选地被1至4个独立地选自卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C2-C6)炔基的取代基取代，其中在环A上的取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代，或者连接于环A的相同环原子上的两个取代基可以与它们所连接的环原子一起形成3至6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，该环任选地被1至3个独立地选自-卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C2-C6)炔基的取代基取代；或
当R3和R4与它们所连接的碳一起形成环A时，R8和R9各自独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-NR11S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5和-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)炔基，其中由R8和R9表示的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)炔基、杂芳基、杂芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)炔基的各任选地被1至5个独立地选自-卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-NR11S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中由R8和R9表示的基团上的取代基中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R11是-H或(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基任选地被1至5个独立地选自卤素、CN、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R12和R13各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中该(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3-8元环，其任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-NR11S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR6R7、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR6R7、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR6R7、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR6R7、-NR11(C＝O)NR6R7、-NR11(C＝S)NR6R7、-C(＝S)R5、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代，其中该3-8元环任选地包含1至3个另外的杂原子，其独立地选自O、N和S，其中当该另外的杂原子是氮时，该氮被-H、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基取代，并且当该另外的杂原子是硫时，该硫任选地是单或双氧合的；
R15是-H或任选地被1至5个-F取代的(C1-C6)烷基。
i是0、1或2；
p是1、2、3或4；和
q是1、2或3。
在另一实施方式中，本发明的化合物由下列结构式或其药学上可接受盐表示：
其中：
W是-N(R14)-、-S-或-O-；
Z是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR15)-、-O-、-C(＝O)C(R16R17)-、-C(R16R17)C(＝O)-、-C(＝S)C(R16R17)-、-C(R16R17)C(＝S)-、-N(R18)-、-(CR16R17)m-、-O-C(R16R17)-或-C(R16R17)-O-；条件是当W是-S-或-O-时，Z不是-O-；
R14独立地选自-H、＝O、＝S、-NR6R7、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基，由R14表示的各(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C3-C9)杂环烷基(C1-C3)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-C6)烷基任选地被1至5个独立地选自-卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-S(O)iNR12R13、-NR11S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)OR5、-C(＝S)OR5、-O(C＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-NR11(C＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝S)R5和-C(＝O)R5的取代基取代；
R16和R17各自独立地是-H或任选地被1-5个-F取代的(C1-C3)烷基；
R18是-H或任选地被1-5个-F取代的(C1-C3)烷基；和
m是1或2。
其余变量为如上对于结构式(A)所描述的。
在另一实施方式中，本发明的化合物由结构式(I’)或其药学上可接受盐表示：
其中：
X是-O-、-CH2-C(R3R4)-或-C(R3R4)-；
W是-N(R14)-、-S-、-O-；
Z是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR15)-、-O-、-C(＝O)C(R16R17)-、-C(＝S)C(R16R17)-、-C(＝NR15)C(R16R17)-、-N(R18)-、-(CR16R17)m-或-O-(CR16R17)-；条件是当W是-S-或-O-，Z不是-O-；
R1是-H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
各R2独立地选自a)-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13和-C(＝O)R5；和b)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、苯氧基和苄氧基，各自任选地被1至3个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
R3和R4各自独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基，其中各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-14元单环、9-14元双环或9-14元多环，其中环A任选地被1至4个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
R5是-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环杂烷基(cycloheteroalkyl)、芳基、杂芳基或苄基，其各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R6和R7各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R8和R9与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-14元单环、9-14元双环或9-14元多环，其中环A任选地被1至4个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；或
当R3和R4与它们所连接的碳一起形成环A时，R8和R9各自独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基，其中各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
R11是-H、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
R12和R13各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基；
或者R12和R13与它们所连接的氮一起形成3-8元环，其任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代，其中该3-8元环任选地包含1至3个另外的杂原子，其独立地选自O、N和S，其中当该另外的杂原子是氮时，该氮被-H、(C1-C3)烷基或卤代(C1-C3)烷基取代，和当该另外的杂原子是硫时，该硫任选地是单或双氧合的；
R14是-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环杂烷基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基，各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R15是-H或(C1-C6)烷基；
R16和R17各自独立地是-H或(C1-C3)烷基；
R18是-H或(C1-C3)烷基；
i是0、1或2；
p是1或2；和
m是1或2。
本发明的一个实施方式是包含药物可接受载体或稀释剂和本文公开的化合物(例如，由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐)的药物组合物。
本发明的另一实施方式是在需要治疗的受试者中抑制BACE活性的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的BACE抑制剂(例如，由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐)。
本发明的另一实施方式是治疗受试者中BACE介导的疾病的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文公开的BACE抑制剂(例如，由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐)。
本发明的另一实施方式是本文公开的BACE抑制剂(例如，由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐)在制备用于抑制受试者的BACE活性的药物中的用途。
本发明的另一实施方式是本文公开的BACE抑制剂(例如，由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐)在制备用于治疗受试者的BACE介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一实施方式是本文公开的BACE抑制剂(例如，由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐)在需要治疗的受试者中抑制BACE活性的用途。
本发明的另一实施方式是本文公开的BACE抑制剂(例如，由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐)在治疗受试者的BACE介导的疾病中的用途。
具体实施方式
本发明涉及由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物或其药学可接受盐。在本文描述的结构式中使用的变量的值和可选值在下列段落中提供。应理解，本发明包括本文所定义的取代基变量(即，R1、R2、R3等)的所有组合。所述变量的值和可选值如下：
1.R1：
在一个实施方式中，R1为如上对于结构式(A)所描述的。在另一实施方式中，R1为如上对于结构式(I’)所描述的。
可选地，R1是-H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R1是-H、(C1-C6)烷基或苄基。可选地，R1是-H或-C(O)-(C1-C3)烷基(例如，乙酰基)。在另一实施方式中，R1是-H。
2.R2：
在一个实施方式中，R2为如上对于结构式(A)所描述的。在另一实施方式中，R2为如上对于结构式(I’)所描述的。
可选地，各R2是-H、卤素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)OR5、-C(O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基、(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基。杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、三唑和噻吩基，杂环烷基选自氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃(tretrahydrafuran)、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷基和吡咯烷酮基。由R2表示的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基和(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基各任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C2-C6)炔基、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(O)R5、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
在另一个可选方案中，各R2独立地选自-H、-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-CN、环丙基乙基、5-丙炔基-3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、N，N-二甲基氨基乙氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基丙炔基、环丙基乙炔基、3-氰基苯基、三氟甲氧基、2-氯-4-吡啶基、1-甲磺酰基-4-哌啶基甲基、1-乙酰基-4-哌啶基甲基、3-甲磺酰基苯基、5-三氟甲基-3-吡啶基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基-5-哒嗪-3-酮基、1-环丙基-4-吡啶-2-酮基、1-甲基-2，2，2-三氟乙基、2-环丙基-5-噻唑基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、3-氯-5-氟苯基、N-甲基-4-吡啶-2-酮基、4-甲基戊基、3-甲氧基苯氧基、二甲基氨基羰基、环丙基、1-羟基-2，2，2-三氟乙基、吡咯烷基羰基、3，3，3-三氟丙基、二氟甲氧基、1，1-二羟基-2，2，2-三氟乙基、3-甲氧基苯基、2，2，2-三氟乙氧基、苯氧基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲基-5-噻唑基、3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基、5-噻唑基、2-噻唑基、噻吩-3-基乙炔基、1-羟基环戊-1-基乙炔基、5-氟-3-吡啶基、吡咯烷基、5-氯-3-吡啶基、3，3-二甲基丁炔-1-基、苯基乙炔基、环戊基乙炔基、2-吡嗪基、3-氯苯基、3-羟基环戊-1-烯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3，5-二氰基苯基、3-氟-5-氰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-哒嗪基、3-吡啶基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、6-甲氧基吡嗪-2-基、6-吲哚基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-三氟甲基苯基、苯基、环戊基甲基、1-丙基、2-丙基、2-甲基丙基、苯基乙基、1-戊基、2-甲基丁基、乙基、4-甲氧基苯基甲氧基、1-甲基乙氧基、甲氧基羰基、环丙基氧基、5-氰基-3-吡啶基、4-(丙炔-1-基)-2-噻吩基、4-溴-2-噻唑基、乙烯基、乙炔基、4-甲基戊炔-1-基、二甲基氨基丙基、N-甲基吡咯烷-3-基甲基、2，2-二氟环丙基甲氧基、4-溴-2-噻吩基、甲氧基、甲基、羧基、5-丙基-3-吡啶基、2-甲基-5-氟苯基、2-噁唑基、丙硫基、苯硫基、2，2-二甲基丙基、丁基、环丁基甲氧基、2-甲基-5-嘧啶基、吡咯烷-2-酮基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、环丙基乙基、2-丙氧基、4-氰基-2-噻吩基、乙氧基甲基、4-甲氧基苄氧基、1-甲基乙基、环己基甲基、5-氯-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-甲基丙基氧基和2-氯-4-吡啶基。
在一个实施方式中，各R2独立地选自a)-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13和-C(＝O)R5；和b)(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、苯氧基和苄氧基，其各自任选地被l至3个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。
在一个实施方式中，R2是-H、-Br、-F、-Cl或-CN。
在另一实施方式中，R2是(C1-C6)烷基。在可选方案中，R2是(C1-C3)烷基。
在另一实施方式中，R2是任选被下列基团取代的(C2-C6)炔基：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基或杂芳基。可选地，R2是任选地被(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基取代的(C2-C6)炔基。在另一个可选方案中，R2是任选地被环丙基取代的(C2-C6)炔基。在又另一个可选方案中，R2是环丙基乙炔基。可选地，R2是任选地被-F、-Cl、-Br、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C2-C6)炔基。
在另一实施方式中，R2是任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代的苯基。可选地，R2是任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基的取代基取代的苯基。在另一个可选方案中，R2是任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3和-OCF3的取代基取代的苯基。
在另一实施方式中，R2是任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基和杂芳基的取代基取代的5-6元杂芳基。在可选方案中，R2是吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基，各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代。
在另一实施方式中，R2是吲哚基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、环己基或噻唑基，其各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。可选地，R2是任选地被-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基取代的吲哚基或吡啶基。在另一个可选方案中，R2是2-吡啶基或6-吲哚基。
在另一实施方式中，R2是-OR5，其中R5是-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、苯基或苯基(C1-C3)烷基，其中(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、苯基或苯基(C1-C3)烷基各任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基和-NR6R7的取代基取代。更具体而言，R6和R7各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
3.R3和R4
在一个实施方式中，R3和R4为如上对于结构式(A)所描述的。在另一实施方式中，R3和R4为如上对于结构式(I’)所描述。
可选地，R3和R4各自独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基，其中各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一个实施方式中，R3和R4各自独立地是-H、-F、-Cl、-Br或(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R3和R4都是-H。
在另一实施方式中，R3和R4与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-14元单环、9-14元双环或9-14元多环，其中环A任选地被1至4个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。
4.R5：
在一个实施方式中，R5为如上对于结构式(A)所描述的。在另一实施方式中，R5为如上对于结构式(I’)所描述的。
可选地，R5是-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)环杂烷基、芳基、杂芳基或苄基，其各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。在另一个可选方案中，R5是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基。可选地，R5是甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基。
在另一实施方式中，R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、苯基和苯基(C1-C3)烷基，其中由R5表示的基团中的苯基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、＝O、-NR6R7、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代。
在另一个可选实施方案中，R5选自-H、甲基、乙基、2-丙基、2-甲基丙基、环戊基、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CF3、环丙基甲基、2，2-二氟环丙基甲基、甲氧基乙基、苯基、3-甲氧基苯基、(1-氨基-2-(4-羟基苯基))乙基羰基、二甲基氨基乙基、环丁基甲基和4-甲氧基苄基。
5.R6和R7：
在一个实施方式中，R6和R7为如上对于结构式(A)所描述的。在另一实施方式中，R6和R7为如上对于结构式(I’)所描述的。
可选地，R6和R7各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。在可选的实施方式中，R6和R7各自独立地是-H或(C1-C6)烷基。在另一个可选的实施方式中，R6和R7都是-H。可选地，R6是-H或(C1-C3)烷基，而R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
在另一个可选的实施方式中，R6是-H或甲基，而R7是-H、甲基或-CH2CF3。
6.R8和R9：
在一个实施方式中，R8和R9为如上对于结构式(A)所描述的。在另一实施方式中，R8和R9为如上对于结构式(I’)所描述的。
可选地，R8和R9与它们所连接的碳一起形成环A，其是3-14元单环、9-14元双环或9-14元多环，其中环A任选地被1至4个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一个实施方式中，环A任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基任选地被F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。
可选地，当R3和R4与它们所连接的碳一起形成环A时，R8和R9各自独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基，其中各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在可选的实施方式中，R8和R9都是-H。
7.环A：
在一个实施方式中，环A是如上对于结构式(A)所描述的。在另一实施方式中，环A是如上对于结构式(I’)所描述的。
可选地，环A是5-7元单环或9-14元双环或三环稠合环，其任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中环A包含0至2个独立地选自O、N和S的杂原子。可选地，取代基选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基，其中苯基任选地被F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。
在另一个可选的实施方式中，环A选自四氢呋喃、四氢吡喃、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、氧杂环庚烷(oxepane)、1，3-二噁烷、哌啶、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、2，3-二氢-1H-茚、四氢化萘、十氢化萘、5，6，7，8-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢苯并[b]噁庚因(2，3，4，5-tetrahydrobenzo[b]oxepine)和2，3-二氢-1H-非那烯，其各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基任选地被F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。可选地，所述取代基选自-F、-OMe、-OEt和-Ph。
在另一实施方式中，环A由下列结构式表示：
其中：
R19和R20各自独立地选自-H、卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，其中由R19和R20表示的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基各任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。可选地，R20是-H，而R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基。在另一个可选的实施方式中，R19和R20各自独立地是-H或-NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
在另一实施方式中，环A由下列结构式表示：
其中：
Rg和Rh在各次出现时独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基、杂芳基，由Rb表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至3个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
x是1至4的整数；和
y是1至6的整数。
在一个实施方式中，对于结构式(C)，各Rg独立地选自-H、Me和F，并且各Rh独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基。可选地，对于结构式(C)，Rg是-H，并且各Rh独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基。在另一个可选的实施方式中，对于结构式(C)，Rg和Rh都是-H。
8.R11：
在一个实施方式中，R11为如上对于结构式(A)所描述的。
可选地，R11是-H、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基。在另一个可选的实施方式中，R11是-H。可选地，R11是-H或(C1-C3)烷基(例如，甲基)。
9.R12和R13：
在一个实施方式中，R12和R13为如上对于结构式(A)所描述的。
可选地，R12和R13各自独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基。在可选的实施方式中，R12和R13独立地是-H、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、羟基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C3)烷基或二(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基。可选地，R12和R13独立地是-H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基乙基、氰基乙基或二甲基氨基乙基。
在另一个可选的实施方式中，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环，其任选地被1至3个选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。在另一个可选的实施方式中，R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成未取代的吡咯烷或哌啶环。
10.R14：
在一个实施方式中，R14是如上对于结构式(I)所描述的。
可选地，R14是-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、环杂烷基(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基，各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。在另一个可选的实施方式中，R14是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基或苄基。在又另一个可选的实施方式中，R14是乙基、丙基、环己基甲基、环丙基乙基、三氟乙基或苄基。在另一个可选的实施方式中，R14是甲基。
在另一个可选的实施方式中，R14选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)杂环烷基和(C3-C7)杂环烷基(C1-C3)烷基，各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7、-NR11S(O)iR5、-S(O)iR5-、-OH和-C(O)OR5的取代基取代。
在另一个可选的实施方式中，R14选自(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C3-C7)杂环烷基(C1-C3)烷基，其中由R14表示的各基团任选地被选自(C1-C3)烷基、-CO2H、-SO2-(C1-C3)烷基、-CN、-OH和-(C1-C3)烷氧基的取代基取代，并且(C3-C7)杂环烷基选自氧杂环庚烷、四氢吡喃(tetrahydrapyran)和N-(C1-C3)烷基哌啶。
在另一个可选的实施方式中，R14是-H、-OR5、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基和噻吩基和三唑基，(C3-C5)杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基和吡咯烷基，并且由R14表示的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基各任选地被1至3个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11SO2R5、-OH、-COOR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)NR12R13和噻唑基的取代基取代。
在另一个可选的实施方式中，R14(当存在时)选自-H、甲基、乙基、2-丙基、1-丙基、1-丁基、苄基、2-吡啶基甲基、甲氧基乙基、1-甲氧基丙-2-基、N，N-二甲基氨基乙基、4-氰基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、2-噻唑基乙基、2-噻唑基甲基、6-喹喔啉基甲基、1-苯基乙基、2-丙基、叔-丁基、3-二甲基氨基苄基、3-甲磺酰胺基苄基、3-甲磺酰基苄基、2-噁唑基甲基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氧杂环丁基甲基、2-乙基丁基、5-氟-2-吡啶基、3-氟苄基、4-噻唑基甲基、2，2-二氟乙基、3-四氢呋喃基甲基、2-四氢呋喃基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氟苄基、4-甲磺酰基苄基、2-四氢呋喃基甲基、2，2，2-三氟乙基、5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、2-氯苄基、2-甲氧基乙基、环丁基甲基、4-四氢吡喃基甲基、2-甲基丙基、苯基乙基、环丙基、环丁基、1-甲基丙基、5-嘧啶基甲基、2-羧基乙基、二甲基氨基、4-四氢吡喃基、1-甲基哌啶-4-基、2-氟乙基、2-丁基、二甲基氨基乙基、1-(3-哒嗪基)乙基、1-甲氧基-2-丙基、(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基、(2-甲氧基-2-苯基)乙基、(1，3，4-噁二唑-2-基)甲基、(喹喔啉-2-基)甲基、1-苯基乙基、甲磺酰基氨基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基甲基、3-甲氧基丙基和(3-(2-噻唑基))苄基、羧基甲基、1-甲基乙氧基羰基甲基、5-甲基-1，3，4-噻二唑基、4-哒嗪基、5-甲基-2-噁唑基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-1-甲基乙基和2-吡嗪基甲基。
11.R15、R16、R17和R18：
在一个实施方式中，R15为如上对于结构式(A)所描述的。可选地，R15是-H或(C1-C6)烷基。在另一实施方式中，R15是-H。
在一个实施方式中，R16和R17为如上对于结构式(I)所描述的。可选地，R16和R17各自独立地是-H或(C1-C3)烷基。在另一实施方式中，R16和R17都是-H。
在一个实施方式中，R18为如上对于结构式(I)所描述的。可选地，R18是-H或(C1-C3)烷基。在另一实施方式中，R18是-H。
12.X、W、Z、i、p、m和q：
在一个实施方式中，X为如上对于结构式(A)所描述的。可选地，X是-O-、-CH2-C(R3R4)-或-C(R3R4)-。在一个实施方式中，X是-O-。在另一实施方式中，X是-CH2-CH2-。在另一实施方式中，X是-CH2-。
在一个实施方式中，W为如上对于结构式(I)所描述的。可选地，W是-N(R14)-、-S-、-O-。在一个实施方式中，W是-N(CH3)-。
在一个实施方式中，Z为如上对于结构式(I)所描述的。可选地，Z  是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NR15)-、-O-、-C(＝O)C(R16R17)-、-C(＝S)C(R16R17)-、-C(＝NR15)C(R16R17)-、-N(R18)-、-(CR16R17)m-或-O-(CR16R17)-。在一个实施方式中，Z是-C(＝O)-。在另一实施方式中，Z是-O-。在另一实施方式中，Z是-C(＝O)CH2-。
i是0、1或2；
p是1或2。在一个实施方式中，p是1。
m是1或2。
q是1、2或3。
在第一实施方式中，本发明的化合物由结构式(II)、(III)或(IV)或其药学上可接受盐表示：
结构式(II)、(III)和(IV)的值和可选值为如上对于结构式(I)或(I’)所描述的。
在第二实施方式中，本发明的化合物由结构式(V)-(XXV)或其药学上可接受盐表示：
结构式(V)-(XXV)中变量的值和可选值为如上对于结构式(I)或(I’)所描述的。
在第三实施方式中，本发明的化合物由结构式(Va)-(XXVa)或其药学上可接受盐表示：
结构式(Va)-(XXVa)中变量的值和可选值为如上对于结构式(I)或(I’)所描述的。
在一个实施方式中，环A是5-7元单环或9-14元双环或三环稠合环，其任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中环A含有0至2个独立地选自O、N和S的杂原子。其余变量的值和可选值为如上对于结构式(I)或(I’)所描述的。更具体而言，所述取代基选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基，其中苯基任选地被F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。甚至更具体地，R1是-H和R14是-Me。
在另一实施方式中，环A选自四氢呋喃、四氢吡喃、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、氧杂环庚烷、1，3-二噁烷、哌啶、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、2，3-二氢-1H-茚、四氢化萘、十氢化萘、5，6，7，8-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢苯并[b]噁庚因和2，3-二氢-1H-非那烯，其各自任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基任选地被卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。其余变量的值和可选值为如上对于结构式(I)或(I’)所描述的。更具体地，所述取代基选自-F、-OMe、-OEt和-Ph。甚至更具体地，R1是-H和R14是-Me。
在第四实施方式中，对于结构式(Va)-(XXVa)，R2是-H、-Br、-F、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基或杂芳基，由R2表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基和杂芳基的取代基取代。其余变量的值和可选值为如上对于结构式(I)或(I’)所描述的。
在第五实施方式中，对于结构式(Va)-(XXVa)，R2是-H、-Br、-F、-Cl或-CN。结构式(Va)-(XXVa)中其余变量的值和可选值为如上在第三实施方式中所描述的。
在第六实施方式中，对于结构式(Va)-(XXVa)，R2是任选地被-F、-Cl、-Br、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C1-C6)烷基。结构式(Va)-(XXIIa)中其余变量的值和可选值为如上在第三实施方式中所描述的。可选地，R2是(C1-C3)烷基。
在第七实施方式中，对于结构式(Va)-(XXVa)，R2是任选地被卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代取代的(C2-C6)炔基，具有卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)环烷基。结构式(Va)-(XXVa)中其余变量的值和可选值如上在第三实施方式中所描述的。可选地，R2是任选地被环丙基取代的(C2-C6)炔基。在另一个可选方案中，R2是环丙基乙炔基。
在第八实施方式中，对于结构式(Va)-(XXVa)，R2是任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代的苯基。具有卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)环烷基。结构式(Va)-(XXVa)中其余变量的值和可选值为如上在第三实施方式中所描述的。可选地，R2是任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基的取代基取代的苯基。在另一个可选方案中，R2是任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3和-OCF3的取代基取代的苯基。
在第九实施方式中，对于结构式(Va)-(XXVa)，R2是5-6元杂芳基，其任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。结构式(Va)-(XXVa)中其余变量的值和可选值为如上在第三实施方式中所描述的。可选地，所述取代基独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基。在另一个可选方案中，R2是吡啶基、噻吩基、吡咯基或嘧啶基，各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代。
在第十实施方式中，对于结构式(Va)-(XXVa)，R2是吲哚基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、环己基或噻唑基，其各自任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。结构式(Va)-(XXVa)中其余变量的值和可选值为如上在第三实施方式中所描述的。可选地，R2是任选地被-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基取代的吲哚基或吡啶基。在另一个可选方案中，R2是2-吡啶基或6-吲哚基。
在第十一实施方式中，本发明的化合物由下列结构式或其药学上可接受盐表示：
其中R10独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-S(O)iNR12R13、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝S)OR5、-OC(＝S)R5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-NR11C(＝S)R5、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、-OC(＝O)OR5、-O(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝O)OR5、-NR11(C＝S)OR5、-O(C＝S)NR12R13、-NR11(C＝O)NR12R13、-NR11(C＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、-C(＝S)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、(C3-C9)杂环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基，其中由R10表示的基团中的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代，并且s是0、1、2或3。结构式(Vb)-(XXVb)中其余变量的值和可选值为如上在结构式(I)或(I’)所描述的。在一个实施方式中，s是1或2。可选地，R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基和-SO2(C1-C3)烷基；并且s是0、1、2或3。在另一个可选方案中，R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；并且s是0、1、2或3。在又另一个可选方案中，R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3、-OCF3。在另一个可选的实施方式中，R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3、-OCF3和-SO2CH3。
在一个实施方式中，环A是5-7元单环或9-14元双环或三环稠合环，其任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中环A含有0至2个独立地选自O、N和S的杂原子。其余变量的值和可选值为如在第十一实施方式中所描述的。更具体地，所述取代基选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基，其中苯基任选地被卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。甚至更具体地，R1是-H和R14是-Me。
在另一实施方式中，对于结构式(Vb)-(XXVb)，环A选自四氢呋喃、四氢吡喃、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、氧杂环庚烷、1，3-二噁烷、哌啶、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、2，3-二氢-1H-茚、四氢化萘、十氢化萘、5，6，7，8-四氢喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、2，3，4，5-四氢苯并[b]噁庚因和2，3-二氢-1H-非那烯，其各自任选地被1至3个独立地选自卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基任选地被卤素(例如，-F、-Cl或-Br)、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基取代。其余变量的值和可选值为如在第十一实施方式中所描述的。更具体地，所述取代基选自-F、-OMe、-OEt和-Ph。甚至更具体地，R1是-H和R14是-Me。
在第十二实施方式中，对于由结构式(A)、(I)、(I’)、(II)-(XXV)、(IIa)-(XXVa)、(IIb)-(XXVb)表示的化合物，环A由下列结构式表示：
其中R19和R20各自独立地选自-H、卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，其中由R19和R20表示的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基各任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代。其余变量为如上在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方式中所描述的。可选地，R20是-H和R19是-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基。在另一个可选方案中，R19和R20各自独立地是-H或-NR6R7，其中R6和R7各自独立地选自-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
在第十三实施方式中，对于由结构式(A)、(I)、(I’)、(II)-(XXV)、(IIa)-(XXVa)、(IIb)-(XXVb)表示的化合物，环A由下列结构式表示：
其中：
Rg和Rh在各次出现时独立地是-H、-卤素、-CN、-NO2、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基、杂芳基，由Rb表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至3个选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C9)杂环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；
x是1至4的整数；和
y是1至6的整数。
其余变量为如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方式中所描述的。可选地，各Rg独立地选自-H、Me和F，并且各Rh独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基。可选地，各Rg独立地选自-H、Me和F，并且各Rh独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基。在另一个可选实施方式中，Rg是-H，且各Rh独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基。在又另一个可选方案中，Rg和Rh都是-H。
在第十四实施方式中，本发明的化合物由下列结构式或其药学可接受盐表示：
其中：R19和R20各自独立地选自-H、卤素、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，其中由R19和R20表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、-OH、-NR11SO2(C1-C3)烷基、-NR11C(＝O)-(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；且其余变量为如在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方式中所描述的。
在一个实施方式中，对于由结构式(D)或(E)表示的化合物：各R2独立地选自-H、卤素、-CN、-OR5、-S(O)iR5、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C3-C7)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基，各(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C3-C7)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基和杂芳基(C1-C6)烷基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-SR5、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11S(＝O)iR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR12R13、-NR11C(＝O)R5、-C(＝S)NR12R13、-C(＝O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基氨基烷基、羟基(C1-C6)烷基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中由R2表示基团上的取代基中的芳基和杂芳基各自独立地任选被1至3个选自卤素、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基的取代基取代；
R14选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)杂环烷基和(C3-C7)杂环烷基(C1-C3)烷基，各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7、-NR11S(O)iR5、-S(O)iR5-、-OH和-C(O)OR5的取代基取代；和
R20是-H，且R19是-OH、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷氧基。
在第十五实施方式中，对于由结构式(I)-(XXV)、(Va)-(XXVa)和(Vb)-(XXVb)表示的化合物：
R1是-H或-C(＝O)(C1-C3)烷基；
对于结构式(I)-(XXV)和(Va)-(XXVa)，R2是-H、卤素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)OR5、-C(O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基、(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、三唑和噻吩基，杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷基和吡咯烷酮基，并且由R2表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基和(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C2-C6)炔基、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(O)R5、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；和
R14(当存在时)是-H、-OR5、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基和噻吩基以及三唑基，(C3-C5)杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基和吡咯烷基，并且由R14表示的各(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11SO2R5、-OH、-COOR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)NR12R13和噻唑基的取代基取代；和
对于结构式(Vb)-(XXVb)，各R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基和-SO2(C1-C3)烷基；且s是0、1、2或3。
其余变量为如上在第一、第二、第三、第十一、第十二或第十三实施方式中所描述的。
在第十六实施方式中，对于由结构式(I)-(XXV)、(Va)-(XXVa)和(Vb)-(XXVb)表示的化合物：
R1是-H或-C(＝O)CH3。
对于结构式(Va)-(XXVa)，各R2独立地选自-H、-F、-Br、-Cl、-I、-OH、-CN、环丙基乙基、5-丙炔基-3-吡啶基、2-氟-3-吡啶基、N，N-二甲基氨基乙氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基丙炔基、环丙基乙炔基、3-氰基苯基、三氟甲氧基、2-氯-4-吡啶基、1-甲磺酰基-4-哌啶基甲基、1-乙酰基-4-哌啶基甲基、3-甲磺酰基苯基、5-三氟甲基-3-吡啶基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基-5-哒嗪-3-酮基、1-环丙基-4-吡啶-2-酮基、1-甲基-2，2，2-三氟乙基、2-环丙基-5-噻唑基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、3-氯-5-氟苯基、N-甲基-4-吡啶-2-酮基、4-甲基戊基、3-甲氧基苯氧基、二甲基氨基羰基、环丙基、1-羟基-2，2，2-三氟乙基、吡咯烷基羰基、3，3，3-三氟丙基、二氟甲氧基、1，1-二羟基-2，2，2-三氟乙基、3-甲氧基苯基、2，2，2-三氟乙氧基、苯氧基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲基-5-噻唑基、3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基、5-噻唑基、2-噻唑基、噻吩-3-基乙炔基、1-羟基环戊-1-基乙炔基、5-氟-3-吡啶基、吡咯烷基、5-氯-3-吡啶基、3，3-二甲基丁炔-1-基、苯基乙炔基、环戊基乙炔基、2-吡嗪基、3-氯苯基、3-羟基环戊-1-烯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3，5-二氰基苯基、3-氟-5-氰基苯基、3-氯-4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-哒嗪基、3-吡啶基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、6-甲氧基吡嗪-2-基、6-吲哚基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲基-5-氟苯基、3-三氟甲基苯基、苯基、环戊基甲基、1-丙基、2-丙基、2-甲基丙基、苯基乙基、1-戊基、2-甲基丁基、乙基、4-甲氧基苯基甲氧基、1-甲基乙氧基、甲氧基羰基、环丙基氧基、5-氰基-3-吡啶基、4-(丙炔-1-基)-2-噻吩基、4-溴-2-噻唑基、乙烯基、乙炔基、4-甲基戊炔-1-基、二甲基氨基丙基、N-甲基吡咯烷-3-基甲基、2，2-二氟环丙基甲氧基、4-溴-2-噻吩基、甲氧基、甲基、羧基、5-丙基-3-吡啶基、2-甲基-5-氟苯基、2-噁唑基、丙硫基、苯硫基、2，2-二甲基丙基、丁基、环丁基甲氧基、2-甲基-5-嘧啶基、吡咯烷-2-酮基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、环丙基乙基、2-丙氧基、4-氰基-2-噻吩基、乙氧基甲基、4-甲氧基苄氧基、1-甲基乙基、环己基甲基、5-氯-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-甲基丙氧基和2-氯-4-吡啶基；和
R14(当存在时)选自-H、甲基、乙基、2-丙基、1-丙基、1-丁基、苄基、2-吡啶基甲基、甲氧基乙基、1-甲氧基丙-2-基、N，N-二甲基氨基乙基、4-氰基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、2-噻唑基乙基、2-噻唑基甲基、6-喹喔啉基甲基、1-苯基乙基、2-丙基、叔-丁基、3-二甲基氨基苄基、3-甲磺酰胺基苄基、3-甲磺酰基苄基、2-噁唑基甲基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氧杂环丁基甲基、2-乙基丁基、5-氟-2-吡啶基、3-氟苄基、4-噻唑基甲基、2，2-二氟乙基、3-四氢呋喃基甲基、2-四氢呋喃基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氟苄基、4-甲磺酰基苄基、2-四氢呋喃基甲基、2，2，2-三氟乙基、5-三氟甲基-2-吡啶基甲基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基乙基、2-氯苄基、2-甲氧基乙基、环丁基甲基、4-四氢吡喃基甲基、2-甲基丙基、苯基乙基、环丙基、环丁基、1-甲基丙基、5-嘧啶基甲基、2-羧基乙基、二甲基氨基、4-四氢吡喃基、1-甲基哌啶-4-基、2-氟乙基、2-丁基、二甲基氨基乙基、1-(3-哒嗪基)乙基、1-甲氧基-2-丙基、(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)甲基、(2-甲氧基-2-苯基)乙基、(1，3，4-噁二唑-2-基)甲基、(喹喔啉-2-基)甲基、1-苯基乙基、甲磺酰基氨基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基甲基、3-甲氧基丙基和(3-(2-噻唑基))苄基、羧基甲基、1-甲基乙氧基羰基甲基、5-甲基-1，3，4-噻二唑基、4-哒嗪基、5-甲基-2-噁唑基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-1-甲基乙基和2-吡嗪基甲基；
对于结构式(Vb)-(XXVb)，各R10独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3、-OCF3和-SO2CH3。
其余变量为如上在第一、第二、第三、第十一、第十二或第十三实施方式中所描述的。
在第十七实施方式中，对于在第一至第十六实施方式中描述的化合物：
R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、苯基和苯基(C1-C3)烷基，其中由R5表示的基团中的苯基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、＝O、-NR6R7、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代；
R6是-H或(C1-C3)烷基；
R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；
R11是-H或(C1-C3)烷基；
R12是-H或(C1-C3)烷基；和
R13是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。在第十八实施方式中，对于描述在第一至第十六实施方式中描述的化合物：
R5选自-H、甲基、乙基、2-丙基、2-甲基丙基、环戊基、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3、-CF3、环丙基甲基、2，2-二氟环丙基甲基、甲氧基乙基、苯基、3-甲氧基苯基、(1-氨基-2-(4-羟基苯基))乙基羰基、二甲基氨基乙基、环丁基甲基和4-甲氧基苄基；
R6是-H或甲基，
R7是-H、甲基或-CH2CF3，
R11是-H或甲基，
R12和R13各自独立地是-H或甲基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环。
一般性定义
本文未特别定义的术语应当具有本领域技术人员根据本公开内容和上下文所理解的含义。然而，如说明书所使用的，除非特别地指明相反，下列术语具有所指明的含义，且下列规则得以遵守。
在下文定义的基团、基或部分中，碳原子数通常在基团之前指定。例如，(C1-C6)烷基指具有1至6个碳原子的烷基基团或基。一般而言，对于包含两个或更多个亚基的基团，最后列名的亚基是基团连接点。例如，取代基“芳基(C1-C3)烷基”是指结合于(C1-C3)烷基的芳基基团，而(C1-C3)烷基与核心或该取代基所连接的基团结合。
当本发明的化合物以化学名称的形式或作为分子式进行描述时，在任何不一致的情况下，以分子式为准。
当任何变量(例如，芳基、杂环基、R1、R2等)在化合物中出现超过一次时，其在各次出现时的定义独立于任何其它出现时的定义。
“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和脂族支链或直链单价烃基。例如，“(C1-C6)烷基”是指具有线性或分支排列的1-6个碳原子的基团。“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烯基”是指支链或直链单价烃基，其含有至少一个双键并具有指定碳原子数。烯基可以是单不饱和或多不饱和的，并且可以以E或Z构型存在。例如，“(C2-C6)烯基”是指具有线性或分支排列的2-6个碳原子的基团。
“炔基”是指支链或直链单价烃基，其含有至少一个叁键并具有指定碳原子数。例如，“(C2-C6)炔基”是指具有线性或分支排列的2-6个碳原子的基团。
“环烷基”是指具有指定碳原子数的饱和脂族环烃基。它可以是单环的、双环的、多环(例如，三环)的、稠合的、桥接的或螺旋的。例如，单环(C3-C8)环烷基是指具有以单环排列的3-8个碳原子的基团。单环(C3-C8)环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛烷。
单环系统具有单环结构。它们包括具有指定碳原子数的饱和或不饱和的脂肪族环状烃环或芳香烃环。单环系统可任选地在环结构中包含1至3个杂原子，且各杂原子独立地选自O、N和S。当杂原子是仅通过单键连接于其它环原子的环氮原子时，它可以被取代。除非另外指出，示例性的取代基包括-H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基(优选地，-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基羰基)，其各自可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、烷基等取代。当杂原子是S时，它可以任选地是单或双氧合的(即-S(O)-或-S(O)2-)。单环系统的例子包括但不限于单环环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷)、部分不饱和的环烷基；单环杂环烷基(例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、四氢噻吩、四氢噻喃、异噁唑烷、1，3-二氧戊环、1，3-二硫戊环、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、1，3-二噻环己烷、1，4-二噻环己烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪、四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物和异噻唑烷1，1-二氧化物、四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩1，1-二氧化物、硫代吗啉1-氧化物、硫代吗啉1，1-二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物和异噻唑烷1，1-二氧化物、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮和吗啉-2-酮)；单环芳基(例如，苯基)和单环杂芳基(见下文描述)。
双环系统具有含至少一个共用环原子的两个环。双环系统包括稠合、桥接和螺旋环系统。两个环可以都是脂肪族的(例如，环烷基或环杂烷基)、都是芳族的(例如，芳基或杂芳基)或其组合。双环系统可在环结构中任选地含有1至3个杂原子并且各杂原子独立地选自O、N和S。当杂原子是仅通过单键连接于其它环原子的环氮原子时，它可以被取代。除非另外指出，示例性的取代基包括H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基(优选地，-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基羰基)，其各自可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、烷基等取代。当杂原子是S时，它可以任选地是单或双氧合的(即-S(O)-或-S(O)2-)。
稠合双环系统具有含两个共用的相邻环原子的两个环。两个环可以都是脂肪族的(例如，环烷基或环杂烷基)、都是芳族的(例如，芳基或杂芳基)或其组合。例如，第一个环可以是单环环烷基或单环环杂烷基，而第二个环可以是环烷基、部分未饱和的碳环、芳基、杂芳基或单环环杂烷基。例如，第二个环可以是(C3-C6)环烷基、例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。可选地，第二个环可以是芳基环，例如，苯基。稠合双环系统的例子包括但不限于6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、2，3-二氢-1H-茚、八氢-1H-茚、四氢化萘、十氢化萘、二氢吲哚、异二氢吲哚、2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、2，3-二氢苯并[d]噁唑、2，3-二氢苯并[d]噻唑、八氢苯并[d]噁唑、八氢-1H-苯并[d]咪唑、八氢苯并[d]噻唑、八氢环戊[c]吡咯、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、5，6，7，8-四氢喹啉和5，6，7，8-四氢异喹啉和2，3，4，5-四氢苯并[b]噁庚因。
螺双环系统具有仅具有一个共用环原子的两个环。两个环都可以是脂肪族的(例如，环烷基或环杂烷基)。例如，第一个环可以是单环环烷基或单环环杂烷基，而第二个环可以是环烷基、部分不饱和碳环或单环环杂烷基。螺双环系统的例子包括但不限于螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[2.5]辛烷、氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
桥接的双环系统具有含有三个或更多个共用相邻环原子的两个环。例如，第一个环可以是单环环烷基或单环环杂烷基，而另一个环是环烷基、部分不饱和碳环或单环环杂烷基。桥接双环系统的例子包括但不限于双环[1.1.0]丁烷、双环[1.2.0]戊烷、双环[2.2.0]己烷、双环[3.2.0]庚烷、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.2.0]辛烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、双环[3.3.2]癸烷、双环[3.3.3]十一烷、氮杂双环[3.3.1]壬烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷和2-氧杂双环[2.2.2]辛烷。
多环系统具有两个以上的环(例如，三个环从而得到三环系统)和含至少一个共用环原子的相邻环。多环系统包括稠合、桥接和螺旋环系统。稠合多环系统具有至少两个含至少两个相邻的共用环原子的环。螺旋多环系统具有至少两个仅含有一个共用环原子的环。桥接多环系统具有至少两个含有三个或更多个相邻的共用环原子的环。多环系统的例子包括但不限于三环[3.3.1.03，7]壬烷(降金刚烷)和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)和2，3-二氢-1H-非那烯。
“杂环”是指饱和的、不饱和的或芳族单或多环系统，其含有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子。当杂原子是N时，除非另外指出，它可以被取代。示例性的取代基包括H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基(优选地，-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基羰基)，其各自可任选地被卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、烷基等取代。当杂原子是S时，除非另外指出，它可以任选地是单或双氧合的(即-S(O)-或-S(O)2-)。杂环可以是杂芳基环或杂环烷基环。
“环杂烷基”或“杂环烷基”是指具有指定碳原子数的饱和或部分饱和的4-12元环基团。环杂烷基或杂环烷基含有1至4个选自N、O或S的环杂原子，其可以相同或不同。环杂烷基或杂环烷基环任选地含有一个或多个双键。它可以是单环的、双环的、三环的、稠合的、桥接的或螺旋的。例如，(C3-C9)杂环烷基是指含有3-9个环碳原子的环基团。术语“环杂烷基”或“杂环烷基”旨在包括所有可能的异构体形式。当杂原子是仅通过单键连接于其它环原子的环氮原子时，它可以被取代。示例性的取代基，除非另外指出，包括H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基(优选地，-H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷基羰基)，其各自可任选地被卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、烷基等取代。当杂原子是S时，它可以任选地是单或双氧合的(即-S(O)-或-S(O)2-)。
卤代烷基和卤代环烷基包括单、多和全卤代烷基，其中卤素独立地选自氟、氯和溴。
“杂芳基”、“杂芳基基团”、“杂芳基环”、“杂芳香基”、“杂芳香基团”和“杂芳香环”在本文中可互换使用。“杂芳基”是指单价杂芳族单环或多环基团。单环杂芳基环是含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-和6-元芳香杂环，并且包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，5-噻二唑1-氧化物、1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物、1，3，4-噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和四唑。双环杂芳基环是含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的双环[4.4.0]和双环[4，3.0]稠合环系统，并包括吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、4H-喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘和蝶啶。“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基基团。“(C1-C4)-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“芳香基”、“芳香基团”、“芳香环”、“芳基”、“芳基基团”和“芳基环”在本文中可互换使用。
“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统。芳基系统包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基。
“杂”是指以至少一个选自N、S和O的杂原子置换环系统中的至少一个碳原子成员。杂环可以具有1、2、3或4个碳原子成员被杂原子置换。
本文使用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“碳环”是指3-14元饱和或不饱和脂肪族环烃环。
“环烯”是具有指定的碳原子数的不饱和的和非芳香性脂肪族环烃基。它可以是单环的、双环的、三环的、稠合的、桥接的或螺旋的。因此，(C3-C8)环烯是指具有排列成环的3-8个碳原子的基团。(C3-C8)环烯包括环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
本发明的化合物可以以药学上可接受盐的形式存在。对于在药物中使用，本发明的化合物的盐是指非毒性的“药学上可接受的盐”。短语“药学上可接受的”在本文中被用来指那些在合理的医学判断范围内适于用来与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变应性反应或者其它问题或并发症并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用的，“药学上可接受盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而修饰。药学上可接受的盐的形式包括药学上可接受的酸式/阴离子或碱式/阳离子盐。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基(如胺)的有机或无机酸盐、酸性残基(如羧酸)的碱金属或有机盐等。
例如，此类盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、bezylate、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙烷二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、铵、苄星青霉素、氯普鲁卡因、colline、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因盐。此外，药学上可接受的盐可以与来自金属如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等的阳离子形成(也参见Pharmaceutical salts，Birge，S.M.等J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19)。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足够量的在水中或有机稀释剂(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈、或其混合物)中的合适碱或酸反应而制备。
除了上述提及的那些酸之外的例如可用于纯化或分离本发明的化合物的其它酸的盐(例如，三氟乙酸盐)也组成本发明的一部分。
本发明的化合物可通过异构体特异性合成而作为单个异构体制备或可从异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用旋光活性的酸形成异构体对的各异构体游离碱的盐(接着进行分级结晶和游离碱的再生)、使用旋光活性的胺形成异构体对的各异构体酸形式的盐(接着进行分级结晶和游离酸的再生)、使用光学纯的酸、胺或醇形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(接着进行手性助剂的层析分离和去除)或者使用各种公知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。
当所公开的化合物的立体化学以结构命名或描述时，所命名或描述的立体异构体相对于其它立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯的。当单一对映体以结构命名或描述时，所命名或描述的对映体至少为60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。按重量计的光学纯百分比是该对映体的重量相对于该对映体的重量加上其光学异构体的重量的比例。
当所公开的化合物以结构命名或描述而没有指明立体化学并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应当理解，该命名或结构包括该化合物的不含相应光学异构体的一种对映体、该化合物的消旋混合物以及一种对映体相对于其相应光学异构体富集的混合物。
当所公开的化合物以结构命名或描述而没有指明立体化学并且具有至少两个手性中心时，应当理解，该命名或结构包括不含其它非对映体的一种非对映体、不含其它非对映体对的一对非对映体、非对映体的混合物、非对映体对的混合物、其中一种非对映体相对于其它非对映体富集的非对映体混合物以及其中一个非对映体对相对于其它非对映体对富集的非对映体对混合物。
当化合物具有一个或多个立体中心并且对于至少一个立体中心以特定立体化学描述时，本发明还包括在相应的立体中心具有相反立体化学的化合物以及在相应的立体中心不具有特定立体化学的化合物。
本发明公开的化合物是用于治疗、预防或减轻受试者的特征在于升高的β-淀粉状蛋白沉积或β-淀粉状蛋白水平的紊乱或疾病的BACE抑制剂。本发明还提供治疗需要的患者中与过度BACE活性有关或相关的紊乱的方法，其包括向所述患者施用有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供在需要的受试者中抑制BACE活性的方法，包括向受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或使其受体与有效量的至少一种所公开的化合物或其药学可接受盐接触。本发明还提供在需要的受试者中改善β-淀粉状蛋白沉积的方法，包括向所述受试者施用有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
如此，所公开的BACE抑制剂可被用于治疗神经退行性疾病、以认知退化为特征的疾病、认知功能受损、痴呆和以产生β-淀粉状蛋白沉积或神经原纤维缠结为特征的疾病。
可通过所公开的BACE抑制剂治疗的示例性疾病或紊乱包括阿尔茨海默病、21三体综合征(唐氏综合征)、荷兰型伴淀粉样变性遗传性脑出血(HCHWA-D)、老年性痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、退行性痴呆、混合的血管和退化源痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、与进行性核上性麻痹相关的痴呆和与皮质基底退化相关的痴呆、弥散性路易小体型阿尔茨海默病和青光眼。
因此，本发明涉及作为药物的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在进一步的实施方式中，本发明涉及治疗或预防上述疾病和病症的方法，所述方法包括施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明包括在需要的受试者中治疗或改善BACE介导的疾病的治疗方法，包括向需要的受试者施用有效量的式I或本文描述的发明的任何其它结构式的化合物或其药学上可接受的盐或其组合物。
施用方法包括在治疗过程中的不同时间或以组合形式同时施用有效量(即，有效量)的本发明的化合物或组合物。本发明的方法包括所有已知的治疗方案。
如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且是指需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、家畜(例如，母牛、猪、马、绵羊、山羊等等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等等)。一般地，受试者是需要治疗的人。
如本文所使用的，术语“治疗(treating或treatment)”是指获得期望的药理和/或生理效应。所述效应可以是预防性的或治疗性的，其包括部分地或基本上实现一种或多种下列结果：部分或完全地降低疾病、紊乱或综合征的程度；改善或改进与紊乱有关的临诊症状或指征；延迟、抑制或降低疾病、紊乱或综合征发展的可能性；或部分或完全地延迟、抑制或降低疾病、紊乱或综合征的发作或发生的可能性。
“有效量”是指活性化合物药剂在受试者中引起期望的生物学反应的量。此类反应包括所治疗的疾病或紊乱的症状的减轻。在这种治疗方法中本发明的化合物的有效量为约0.01mg/kg/日至约1000mg/kg/日、约0.1mg/kg/日至约100mg/kg/日。
“药学上可接受的载体”是指具有足够的纯度和质量以用于配制本发明的组合物并且在适当地施用于动物或人时不产生不良反应的化合物和组合物。
在一个实施方式中，本发明包括用于治疗或改善本文描述的疾病或紊乱的联合疗法。联合疗法包括施用至少一种由结构式(A)、(I)或(I’)表示的化合物与另一种选自以下的化合物的组合：例如γ-分泌酶抑制剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如，ELND-005)；直接或间接作用的神经保护性和/或疾病改善性物质；抗氧化剂(例如，维生素E或银杏内酯)；抗炎物质(例如，Cox抑制剂、额外或专门具有Aβ降低性质的NSAID)；HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利斯的明、他克林、加兰他敏、美金刚；他克林)；NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)；AMPA受体激动剂；AMPA受体正向调节剂、AMPkine、单胺受体再摄取抑制剂、调节神经递质的浓度或释放的物质；诱导生长激素分泌的物质(例如，伊布莫仑(ibutamoren)甲磺酸盐和卡普瑞林)；CB-1受体拮抗剂或反向激动剂；抗生素(例如，米诺环素(minocyclin)或利福平)；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制剂、GABAA受体反向激动剂、GABAA受体拮抗剂、烟碱型受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂、α4β2烟碱型受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂、α7烟碱型受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂；组胺H3拮抗剂、5HT-4激动剂或部分激动剂、5HT-6拮抗剂、α2-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂、毒蕈碱型受体M1激动剂或部分激动剂或正向调节剂、毒蕈碱型受体M2拮抗剂、毒蕈碱型受体M4拮抗剂、亲代谢型(metabotropic)谷氨酸受体5正向调节剂、抗抑郁剂(诸如西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和曲唑酮)；抗焦虑剂，诸如劳拉西泮和奥沙西泮；抗精神病剂，诸如阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮和齐拉西酮(ziprasidone)，以及以使得根据本发明的化合物的功效和/或安全性得以增加和/或不期望的副作用得以降低的方式调节受体或酶的其它物质。本发明的化合物也可与免疫治疗(例如，利用Aβ或其部分的主动免疫或者利用人源化抗Aβ抗体或纳米抗体(nanobody)的被动免疫)联合用来治疗上述疾病和病症。
联合治疗包括本发明的化合物和所述其它药剂的共同施用、所述化合物和其它药剂的顺序施用、包含所述化合物和其它药剂的组合物的施用或包含所述化合物和其它药剂的单独组合物的同时施用。
用于施用所述结构式的化合物的合适的制剂对于本领域普通技术人员是显而易见的，并包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭、溶液、糖浆、酏剂、扁囊剂、注射剂、吸入剂和粉末等。药学活性化合物的含量计算应当在组合物整体的0.005至10wt％的范围内。
含有本发明的组合物的剂型包含提供治疗效应所需的有效量的活性成分。所述组合物可含有约5,000mg至约0.5mg(优选地，约1,000mg至约0.5mg)的本发明的化合物或其盐形式，并可以被构造成适于所选择的施用模式的任何形式。
合适的片剂可例如通过将一种或多种式I化合物与已知的赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、助剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)混合而获得。片剂也可以由若干个层组成。
制备方法
可以使用容易获得的原材料、试剂和常规合成方法，根据下列反应路线和实施例或其改进容易地制备本发明的化合物。许多反应也可以在微波条件下或使用常规的加热或利用其它技术(诸如固相试剂/清除剂或流动化学)进行。在这些反应中，利用本身为本领域普通技术人员所知，但并未被更详细地提及的变型也是可能的。此外，根据下列反应路线和实施例，用于制备本发明的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。除非另外指出，所有变量如下文所定义。用于这些实验详细说明中的缩写列于下文中并且另外的那些缩写对于合成领域普通技术人员而言应当是已知的。此外，可参考如下列文献中描述的合适的合成方法：March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，1985或者Greene和Wuts Protective groups in organic synthesis第2版，John Wiley & sons1991以及Richard Larock，comprehensive organic transformations，第4版，VCH publishers Inc，1989。
路线1：关键中间体A的合成
上面所示中间体可由合成领域普通技术人员通过下列方法或通过本文未详述的其它方法合成。
方法1
方法1.从合适的酮开始，可以利用碱诸如LDA、NaH，在各种溶剂例如THF、DME等中，在-78℃至50℃之间变化的温度下，顺序用烷基卤、三氟甲磺酸盐和甲磺酸盐烷基化。各烷基化反应可以以其中各中间体进行分离和纯化的顺序的方式进行，或者以逐步的方式在单罐中进行。最后，来自上述反应的终产物在烷基基团上产生取代基，如烯、砜、氰基等，它们可以通过Dieckman环化、RCM或其它已知的反应(如环加成、亲和取代等)进一步处理以产生高度官能化的螺环中间体。
方法2
方法2代表一种通过Diels Alder反应或通过其它环加成反应(如1，3-偶极环加成)合成螺环化合物的特定方法。第一步包括酮与甲醛、醛和酮在任何质子酸(protic acid)或硼酸的存在下在诸如苯或甲苯的溶剂中在室温至80℃之间变化的温度下缩合。然后，亲双烯体(或烯酮)中间体可利用Diels-Alder反应与各种二烯反应。该反应可于30-220℃的温度下纯粹地进行或在非质子溶剂(如苯、THF)存在下进行。此外，可利用路易斯酸或任何其它可能有助于在反应中产生纯的对映体或非对映体的试剂。所得到的螺环环己基产物可任选地含有一个或多个烷基/芳基取代基或官能团，诸如酮、醛、氰基等。这些官能团可进一步通过已知的官能团转化进行优化。例如，亲双烯体与Danishefsky二烯在回流溶剂(如苯或甲苯)中在氮气氛下的反应产生螺环己酮。螺环己酮可通过反应诸如用氢化物(如NaBH4、LAH、DiBAL等)还原进一步加工以产生醇。该醇可通过利用碱(诸如NaH或LiHMDS)在溶剂(诸如DMF，THF等)中于室温用各种烷基进行进一步烷基化，以产生螺环烷基醚。该醇还可以在钯或铜催化剂存在下与合适的碱(诸如Cs2CO3)一起与芳基/杂芳基卤化物反应，以产生芳基醚。
可选地，酮官能团可进一步通过文献中已知的过程进行修饰，以产生杂环或其它双环环系统。此外，亲双烯体中间体也可与1，3内鎓盐(ylide)反应，以产生5-元螺环杂环或碳环。这些环加成反应的效用在文献中充分地进行了描述并且在这些参考文献中举例说明：Synthesis of heterocycles via cycloadditions，Volume 1，Alfred Hassner，Topic in heterocyclic chemistry，volume 12，第1版，springer，2008以及Cycloaddition reactions in organic synthesis；Kobayashi和第1版，Wiley-VCH，2002。
在方法3中，从含吸电子基团(诸如氰基或酯)的烷基或环烷基或杂环烷基衍生物开始，可以利用碱(诸如LDA、NaH或LiHMDS)在溶剂(例如苯、THF等)中，在-78℃至80℃的温度下，用任选取代的邻-卤代苄基溴化物或氯化物烷基化烷基/环烷基/杂环烷基基团。烷基化的中间体可以被分离并进一步于非质子溶剂(诸如THF、己烷等)中接触碱(诸如n-BuLi或LDA)以实现得到最终中间体A的环化。可选地，也可在碱(TEA或K2CO3)存在下于室温至80℃之间变化的温度下在溶剂(诸如DMF、DMA、THF和甲苯)中利用基于过渡金属的化学物质如含Pd/Cu或Rh的螯合剂(诸如膦衍生物或胺)。在上述反应的终产物在烷基基团上产生取代基，诸如烯烃、砜、氰基等的情况下，它们可以通过Dieckman环化、RCM或其它已知的反应诸如环加成、亲和取代等进一步处理，以产生高度官能化的螺环中间体。
方法4代表一种合成螺环酮中间体A的一锅反应。从合适的酮开始，可以在碱(诸如LDA、LiHMDS)存在下和在非质子溶剂(诸如THF、二噁烷、醚等)中于0℃至80℃之间变化的温度下利用内部连系(internally tethered)的双烷基卤化物/三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐的烷基化化学来产生螺环中间体A。
可选地，酮可以在碱(诸如KOtBu)和溶剂(诸如叔-丁醇)存在下与丙烯酸酯反应，接下来进行β-酮酯的脱羧反应以产生螺环酮中间体A。
路线2：单环杂环胺的合成
酮中间体A可以进一步官能化和环化以产生各种单环杂环，如Katritzky和Rees，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry： Structure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds： Structure，Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds”，Wiley and sons，第3版，1991中所描述的，或如Wiley，Heterocyclic  Chemistry by Joule Keith Mills，第5版中所描述的。可选地，WO2008/103351中概述的方法也可以用于各种单环杂环的合成。一些单环氨基杂环的代表性例子如下所示。
路线2a：2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-胺杂环的合成
酮中间体与双三甲基甲硅烷基碳二亚胺在路易斯酸(诸如四异丙醇钛(titanium isoporpoxide))存在下在溶剂(诸如DCM或THF)于室温下缩合以产生N-氰亚胺产物。该亚胺随后在碱(诸如甲醇钠)的存在下在质子溶剂(诸如诸如甲醇、叔丁醇等)中于室温下与羟胺衍生物缩合，以产生期望的1，2，4-噁二唑-3-胺杂环。
路线2b.2-氨基-1H-咪唑-5(4H)-酮的合成
如路线2a所描述的N-氰基中间体在质子溶剂混合物(诸如乙醇/水)存在下与碳酸铵和KCN反应，并在密封管中加热至50-150℃过夜。所得到的乙内酰脲可以在无机碱(诸如Cs2CO3或K2CO3)或有机碱(诸如TEA或DBU)的存在下在各种溶剂(诸如乙醇、DMF或二噁烷)中于室温至120℃的温度范围内用各种烷基化剂烷基化。得到的烷基化产物与硫代硫酸化试剂(thionating reagent)(诸如Lawesson试剂或P2S5)在溶剂(诸如THF、二噁烷、甲苯等)于50-150℃的温度范围内反应。然后，硫代亚胺(thioimide)通过在氨或烷基胺存在下与叔丁基过氧化氢反应而转化成2-氨基咪唑啉酮。
可选地，2-氨基咪唑啉酮的合成可以将乙内酰脲转化成硫代亚胺，接着通过一锅法进行硫代亚胺和亚胺官能团的双烷基化而从乙内酰脲实现。这样的双烷基化试剂可以在各种溶剂(诸如DMF、乙醇、二噁烷等)中于室温至150℃的温度范围内在密封管中与氢氧化铵和碘化铵反应，以产生2-氨基-1H-咪唑-5(4H)-酮。从酮中间体A开始也可以采用类似的方法。
路线2c.2-氨基-5，6-二氢嘧啶-4(3H)-酮的合成
中间体酮A可与叔丁基磺酰胺或任何其它胺(诸如a-甲基苄基胺)在如以使用烷醇钛试剂为例的脱水条件下或在Dean Stark装置下缩合。亚胺与如以锂化乙酸乙酯(lithiated ethylacetate)为例的各种亲核试剂反应。叔丁基磺酰胺的去保护通过在质子溶剂(诸如甲醇等)中与酸(诸如HCl)反应而实现。然后，氨基酯中间体产物与硫光气或其等同试剂缩合，以将氨基酯转化成硫代异氰酸酯。硫代异氰酸酯中间体与各种伯/仲胺缩合产生硫代二氢嘧啶酮。硫代二氢嘧啶酮可通过利用方法2b中描述的方法转化成2-氨基二氢嘧啶酮。
路线2d 5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-胺的合成
由上述实例形成的亚胺中间体也可与碳亲核试剂(诸如烯丙基溴化镁)反应，以产生磺酰胺。随后烯通过臭氧分解或其任何等同方案被氧化成醛。醇通过醛与还原剂(诸如硼氢化钠)的反应或利用Grignard试剂来获得，以产生伯醇或仲醇。所得到的氨基醇可与溴化氰在质子溶剂中于室温下反应，以产生5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪-2-胺衍生物。
路线2e.5，6-二氢-2H-1，2，4-噁二嗪-3-胺或1，2，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-胺的合成
酮中间体A可以通过利用Wittig反应或其任何派生反应或通过其它已知的文献方法转化为烯。烯与硼烷或其等同物在非质子溶剂(诸如THF、DCM、二乙醚等)中在室温下进行硼氢化。醇与氨磺酰氯在碱(诸如NMM、TEA)的存在下在溶剂(诸如DCM)中在室温下缩合。甲基氨基磺酸酯的环化可以通过铑催化剂在氧化剂(诸如苯基碘乙酸酯)的存在下在溶剂(诸如甲苯、乙腈、二氯甲烷)中在室温至溶剂的回流温度下实现。然后，环化氨基磺酸酯通过与氯甲酸酯反应接着添加亲核试剂(诸如醇盐)如以boc保护的N-取代羟胺被活化，以进行亲核攻击。保护基(诸如氨基甲酸叔丁酯)可以被去除，且得到的氨基醇可与溴化氰在溶剂(诸如乙醇)中缩合，以产生2，4-噁二嗪-3-胺或1，2，5，6-四氢-1，2，4-三嗪-3-胺杂环。
路线2f.5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪-2-胺的合成
酮中间体A与乙烯基镁衍生物或取代的乙烯基锂在室温下在溶剂(诸如THF、醚、甲苯)中或在己烷中反应，以产生乙烯醇。乙烯醇在酸性条件(诸如AcOH/1M HCl或MeSO3H)下在硫脲存在下发生亲电取代，以产生插烯硫脲衍生物。该中间体可在于室温下暴露于强酸性条件(如在TFA/MeSO3H中)过夜时被环化成1，3-噻嗪-2-胺。
路线3.单杂环中间体的加工
在苯环上含有卤素的单杂环中间体A可通过已知的有机转化进一步加工，如硼酸盐或三氟硼酸盐的Suzuki偶联，或使用各种钯催化剂(诸如Pd[P(Ph3)3]或Pd(dppf)2Cl2)或任何此类类似的催化剂在无机碱(诸如K2CO3、CsCO3)的存在下在各种溶剂(或作为单一溶剂或作为由甲苯、DMF、乙醇、水等组成的组合)中于50-100℃的温度下进一步加工。可利用铜介导的Sonogashira偶联以在支架上引入炔取代基。可选地，可利用另外的过渡金属化学过程以引入炔、烯、芳基、杂环和其它官能团。许多这类化学转化在下列文献中举例：Transition MetalsOrganic Synthesis：Building Blocks and FineChemicals，Beller和Bolm，第2版，Wiley-VCH，2002，以及Modern  Arylation Methods，Lutz Ackermann，第1版，2009。
例如，溴代中间体的氨基杂环利用Boc酸酐在溶剂(诸如THF、DCM)于室温下以其Boc衍生物进行保护。这允许溴代中间体转化为相应的硼酸频哪醇酯衍生物，如文献中所描述的。然后，过氧化物氧化硼酸频哪醇酯以产生醇是可用的选择。醇可进一步用各种烷基/环烷基/杂烷基卤化物在碱(诸如Cs2CO3、KOtBu或TEA)存在下在溶剂(诸如DMF或二噁烷)中烷基化。此外，醇可在各种偶联条件下芳化，以产生芳基/杂芳基醚。Boc基团被进一步去保护，以产生最终化合物。
路线4.环A是被-OR5取代的环己基的关键中间体的合成
示例性的试剂和反应条件描述于实施例410G中。
路线5.环A是被-OH取代的环己基的关键中间体的合成
Grignard反应的适宜试剂和反应条件可用于路线中描述的反应。示例性的试剂和反应条件在实施例410I中进行描述。
在其中合成中间体和具有下文所述的式(A)、(I’)或(I)的最终产物含有可能干扰期望的反应的潜在反应性官能团(例如氨基、羟基、硫醇基和羧酸基团)的情况下，使用中间体的保护形式可能是有利的。用于选择、引入和随后去除保护基的方法是本领域技术人员所熟知的(T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups in OrganicSynthesis”John Wiley & Sons，Inc.，New York 1999)。此类保护基操作假定存在于下文的讨论中并且通常不对其进行明确描述。通常，在反应路线中的试剂以等摩尔量使用；然而，在某些情况下，使用过量的一种试剂来驱动反应完成可能是理想的。当过量试剂可容易地通过蒸发或萃取除去时尤其理想。用于中和反应混合物中的HCl的碱一般通过以稍微过量至显著过量(1.05-5当量)使用。
本发明的化合物可以使用常规方法进行制备，所述方法利用容易获得的试剂和原料。用于制备本发明化合物的试剂可以是市售获得的，或者可以通过文献中描述的标准方法进行制备。代表性的本发明化合物可以使用以下合成路线进行制备。
合成方法
实施例1.3-(螺[螺[2，3-二氢-茚-2，2′-四氢萘]-1，5′-(3-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]噁二唑)]-6-基)苯甲腈(化合物45)的制备
实验数据：
步骤1.2-(2-(羟甲基)苯基)乙醇
向2-(羧甲基)苯甲酸(9g，0.05mol)在THF(200mL)中的溶液逐滴添加在THF(250mL)中的LAH，回流混合物18小时。在冰浴中冷却混合物并小心地逐滴添加水，接着添加50％NaOH(150mL)，然后从冰浴移出并伴随搅拌缓慢添加水，直到灰色沉淀变白。过滤混合物并浓缩滤液，以得到粗制2-(2-(羟甲基)苯基)乙醇(6g，80％)。
步骤2.1-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)苯
于0℃下向2-(2-(羟甲基)苯基)乙醇(2.6g，17mmol)、全溴甲烷(13.7g，41.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加三苯基膦(10.95g，41.8mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。浓缩混合物、用Et2O重溶解、过滤，浓缩有机层以得到粗制1-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)苯(4.2g，89％)。1H-NMR(CD3OD)：3.69(m，2H)，4.05(m，2H)，4.97(m，2H)，7.64-7.77(m，4H).
步骤3.2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯
向CH3CH2OH(240mL)的溶液中添加Na(5.82g，0.25mol)，搅拌混合物直到Na消失，然后缓慢添加1-溴-4-溴甲基-苯(benzenein)(37.35g，0.15mol)、丙二酸二乙酯(78g，0.49mol)，回流混合物过夜。真空除去溶剂，残留物用H2O溶解，用醚萃取，有机层用0.5N HCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯(40g，85％)。
步骤4.2-(4-溴苄基)丙二酸
2-(4-溴苄基)丙二酸二乙酯(40g，13mmol)和KOH(42.8g，76mmol)溶解于HOAc-H2O-THF(1∶2∶3，200mL)的混合物中，回流混合物12小时。真空除去溶剂，向残留物添加HCl水溶液，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到2-(4-溴苄基)丙二酸(31g，95％)。
步骤5.3-(4-溴苯基)丙酸
2-(4-溴苯基)丙二酸(36g，11mmol)在165℃下加热直到CO2析出。产物通过石油醚结晶，以得到2-(4-溴苯基)乙酸(26g，87％)。
步骤6.6-溴-茚满-1-酮
将3-(4-溴苯基)丙酸(26g，12mmol)在SOCl2(50mL)中的混合物回流过夜，浓缩混合物，然后添加至在DCM(100mL)中的AlCl3(80g，61mmol)中，于室温下搅拌混合物过夜。混合物用HCl水溶液淬灭，用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到6-溴-茚满-1-酮(12g，48％)。1H-NMR(CD3OD)：2.65(m，2H)，3.06(m，2H)，7.31(m，1H)，7.62(m，1H)，7.80(m，1H).
步骤7.6-溴-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮
于室温下向6-溴-茚满-1-酮(3.57g，17mmol)、1-(2-溴-乙基)-2-溴甲基-苯(4.7g，17mmol)在THF(50mL)中的混合物添加NaH(816mg，34mmol)，回流混合物2小时。混合物用水淬灭，浓缩，然后用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到6-溴-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮(1.8g，33％)。
步骤8.3-(1-氧代-1，3，3′，4′-四氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-6-基)苯甲腈
在Ar2下添加6-溴-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮(163mg，0.5mmol)、在[1，4]-二噁烷(12mL)中的3-氰基苯基硼酸(147g，1mmol)、Cs2CO3(2N，3.2mL)，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.01mmol)，回流混合物30分钟。真空浓缩反应混合物以得到残留物，其通过TLC纯化以得到3-(1-氧代-1，3，3′，4′-四氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-6-基)苯甲腈(35mg，6％)。
步骤9.(Z)-N-(5-(3-氰基苯基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨
向3-(1-氧代-1，3，3′，4′-四氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-6-基)苯甲腈(35mg，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(76mg，0.4mmol)，在微波下于50℃在Ar2下搅拌混合物5分钟，逐滴添加N，N′-甲烷二亚基(methanediylidene)双(1，1，1-三甲基硅烷胺(trimethylsilanamine))(74mg，0.4mmol)。在微波下于60℃在Ar2下搅拌混合物10分钟并倒入冰水(10mL)中。水层用CH2Cl2萃取，其与有机层合并。干燥并浓缩有机层以得到粗制(Z)-N-(5-(3-氰基苯基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨(50mg，93％)。
步骤10.化合物45
向N-甲基-羟胺盐酸盐(11.mg，0.134mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加MeONa(0.026mL，25％(Wt.)，在MeOH中)，接着添加(Z)-N-(5-(3-氰基苯基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨(50mg，0.13mmol)。在搅拌10分钟后，真空除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化以得到作为TFA盐的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.05(m，1H)，7.99(m，2H)，7.84(m，1H)，7.79-7.62(m，4H)，7.66(m，1H)，7.43(m，1H)，7.18-7.07(m，2H)，3.34(s，3H)；MS ESI+ve m/z 421(M+H)+.
实施例2.3-(螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(4-氧杂环己烷)]-1，5′-(3-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]噁二唑)]-6-基)苯甲腈(化合物51)的制备
步骤1：6-溴-2′，3′， 5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-1(3H)-酮的制备
在N2气氛下于室温下在30min内向6-溴-1-茚满酮(1.033g，4.89mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中添加tBuOK在tBuOH(1M，10.3mL，10.3mmol)中的溶液(在添加一滴tBuOK溶液时颜色变成深黑色)，接着添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.134g，0.62mL，4.89mmol)。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用醚萃取两次。合并的有机相用H2O、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到黑焦油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，产生300mg期望产物。MS ESI+ve m/z 281(M+H)+.
步骤2：3-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-6-基)苯甲腈的制备
向10mL CEM微波试管装入Cs2CO3(232mg，0.712mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)、6-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-1(3H)-酮(100mg，0.356mmol)、3-氰基苯基硼酸(78mg，0.534mmol)、二噁烷(4mL)和H2O(0.4mL)，该系统用N2吹扫并加盖，并在CEM微波反应器中于100℃下加热10min。反应混合物用DCM稀释、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、并过滤和浓缩。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用在己烷中的EA(0-30％)洗脱，得到42mg 3-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-6-基)苯甲腈。MS ESI+ve m/z 304(M+H)+.
步骤3：N-(5-(3-氰基苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-3(1H)-亚基)氰氨的制备
于N2气氛下在室温下于15min内向3-(1-氧代-1，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-2，4′-吡喃]-6-基)苯甲腈(42mg，0.139mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加1M TiCl4(在DCM中，0.28mL，0.28mmol)。在添加后搅拌另外1h。向该混合物逐滴添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(0.1mL，0.427mmol)。得到的混合物搅拌过夜。反应混合物用冰水(20g)淬灭，并搅拌20min，然后它被转移至分液漏头，分离的水相用DCM萃取2次。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩，得到44mg N-(5-(3-氰基苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-2，4′-吡喃]-3(1H)-亚基)氰氨，为浅棕色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 328(M+H)+.
步骤4：3-(螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(4-氧杂环己烷)]-1，5′-(3-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]噁二唑)]-6-基)苯甲腈
向从前一步骤中获得的粗产物在MeOH(5mL)中的悬浮液中添加N-甲基羟胺在MeOH中的溶液(0.373M，0.40mL，由N-甲基羟胺HCl盐和0.9当量的在MeOH中的25wt％NaOMe/MeOH制备)。于室温下搅拌混合物20min，接着添加另一部分的在MeOH中的N-甲基羟胺(0.373M，1mL)。在另外搅拌20min后减压除去溶剂。残留物通过制备型PHLC纯化，产生16.5mg标题混合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.02-7.90(m，3H)，7.79-7.62(m，3H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，4.05-3.92(m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.37(s，3H)，3.21(d，J＝16.0Hz，1H)，3.11(d，J＝16.0Hz，1H)，1.99(td，J＝13.2，4.8Hz，1H)，1.86(td，J＝13.2，4.8Hz，1H)，1.56(m，1H)，1.28(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)；MS ESI+ve m/z 375(M+H)+.
实施例3.3-(螺[螺[2，3-二氢-茚-3，1′-(4-氧杂环己烷)]-1，5′-(3-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]噁二唑)]-6-基)苯甲腈(化合物69)的制备
步骤1：5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-3(2H)-酮的制备
在N2气氛下于-78℃在30min内向6-溴-1-茚满酮(0.50g，2.35mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中添加NHMDS的溶液(1M，在THF中，2.5mL，2.5mmol)，接着在搅拌30min后添加TMSCl(0.281g，0.327mL，2.59mmol)。在该温度下在30min内向该反应混合物添加NHMDS(1M，在THF中，6.0mL，6.0mmol)。使温度升温至-30至-20℃，在搅拌另外30min后，添加2，2-二氯乙醚(336mg，0.275mL，2.35mmol)。然后使反应温度升温至室温而不移出冷却槽，并搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EA萃取两次。合并的有机相用1M HCl、H2O、盐水依次洗涤，并经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩，得到黑色油。它通过快速色谱在硅胶上纯化，产生103mg期望的产物。MS ESI+ve m/z 281(M+H)+.
步骤2：3-(3-氧代-2，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)苯甲腈
向10mL CEM微波试管装入Cs2CO3(147mg，0.45mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)、5-溴-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-3(2H)-酮(51mg，0.18mmol)、3-氰基苯基硼酸(35mg，0.24mmol)、二噁烷(3mL)和H2O(0.1mL)，该系统用N2吹扫和加盖，并在CEM微波反应器中于100℃下加热10min。反应混合物用DCM稀释、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥、并过滤和浓缩。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，用在己烷中的EA(0-30％)洗脱，得到42mg 3-(3-氧代-2，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)苯甲腈，为白色固体。MS ESI+ve m/z 304(M+H)+.
步骤3：N-(5-(3-氰基苯基)-2′，3′，5′，6′-四氢螺[茚-1，4′-吡喃]-3(2H)-亚基)氰氨的制备
于室温下在15min内向在N2气氛下的3-(3-氧代-2，2′，3，3′，5′，6′-六氢螺[茚-1，4′-吡喃]-5-基)苯甲腈(42mg，0.139mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加1M TiCl4(在DCM中，0.28mL，0.28mmol)。其在添加后搅拌另外1h。向该混合物逐滴添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(0.1mL，0.427mmol)。得到的混合物搅拌过夜。反应混合物用冰水(15g)淬灭，并搅拌30min，然后它被转移至分液漏头，分离的水相用DCM萃取2次。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩，得到期望的产物，为白色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 328(M+H)+.
步骤4：3-(螺[螺[2，3-二氢-茚-3，1′-(4-氧杂环己烷)]-1，5′-(3-氨基-2-甲基-2H-[1，2，4]噁二唑)]-6-基)苯甲腈的制备
向从前一步骤获得的粗产物在MeOH(6mL)中的悬浮液添加N-甲基羟胺在MeOH中的溶液(由在无水MeOH(4mL)中的N-甲基羟胺HCl盐(13mg，0.153mmol)和25wt％的NaOMe/MeOH(31μL，0.138mmol)制备，搅拌5min)。于室温下搅拌混合物60min。减压除去溶剂。残留物通过制备型PHLC纯化，产生2.1mg标题混合物，为TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.14-7.84(m，4H)，7.74(m，1H)，7.65(m，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06-3.96(m，2H)，3.74-3.59(m，2H)，3.39(s，3H)，2.34-1.48(m，6H)；MS ESI+ve m/z 375(M+H)+.
实施例4.2″-氨基-6-溴-1″′-甲基-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(化合物64)的制备
步骤1：N-(反式-5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
向反式-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(923mg，2.99mmol)和2-甲基-2-丙烷磺酰胺(1.450g，11.96mmol)在无水THF(75mL)中的溶液添加Ti(OEt)4(5.46g，4.96mL，23.92mmol)。得到的混合物加热至回流24h。向该反应混合物添加2-甲基-2-丙烷磺酰胺(0.725g，5.98mmol)和Ti(OEt)4(2.73g，2.48mL，11.96mmol)，然后回流另外14h。在该段时间后，添加2-甲基-2-丙烷磺酰胺(0.725g，5.98mmol)和Ti(OEt)4(2.73g，2.48mL，11.96mmol)，回流混合物另外48h。反应混合物冷却至室温并用盐水(3mL)淬灭，并强烈搅拌30min。混合物通过Celite垫过滤，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。浓缩滤液，并将残留物溶解于DCM中，再次过滤。浓缩滤液，残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，以提供0.968g期望的产物，为浅黄色固体。MS ESI+ve m/z 412(M+H)+
步骤2：2-(反式-6′-溴-1′-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)乙酸甲酯的制备
在N2气氛下向火焰干燥的50mL圆底烧瓶装入乙酸甲酯(0.088mL，1.11mmol)和无水THF(10mL)。溶液在搅拌下冷却至-78℃，逐滴添加2M LDA在THF(0.551mL，1.112mmol)中的溶液。在添加后在相同温度下搅拌混合物另外30min。向该混合物逐滴添加1M TiCl(OiPr)3在己烷(1.2mL，1.2mmol)中的溶液，然后在-78℃下搅拌另外30min。在30min内向该混合物逐滴添加N-(反式-5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(227.6mg，0.55mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌另外1h。LC-MS显示10％的转化。保持此温度并搅拌另外2h，转化无提高。
在另一个火焰干燥的50mL圆底烧瓶中，使用相同的步骤以更大的规模和更高的浓度再次制备烯醇阴离子：在无水THF(4mL)中的乙酸甲酯(0.44mL，1.11mmol)；在THF中2M LDA溶液(2.77mL，5.55mmol)；TiCl(OiPr)3在己烷中的1M溶液(6.1mL，6.1mmol)。以注射器迅速将部分该烯醇阴离子溶液(6mL)转移至上述反应烧瓶。在30min后实现70％转化。将更多的该烯醇阴离子溶液(2mL)以相同的方式添加至反应系统中。在搅拌另外30min后淬灭反应。在此时实现85％转化。通过Celite垫过滤反应混合物，用EA洗涤。分离的水相用EA萃取一次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩至干。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，产生210mg期望的产物，为白色泡沫。MS ESI+ve m/z 486(M+H)+.
步骤3：2-(反式-1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)乙酸甲酯的制备
2-(反式-6′-溴-1′-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)乙酸甲酯(190mg，0.89mmol)在MeOH(4mL)中的溶液和在1，4-二噁烷(8mL)中的4M HCl溶液于室温下搅拌30min。减压除去溶剂，得到期望的HCl盐，为白色泡沫。它用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 382(M+H)+.
步骤4：2-(反式-6′-溴-1′-异硫氰酸根合-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)乙酸甲酯的制备
将上述粗产物添加到NaHCO3(328mg，3.9mmol)在H2O(10mL)和在℃冷却的DCM(1mL)中的溶液中，向该搅拌混合物添加硫光气(33μL，49.5mg，0.93mmol)并在℃搅拌1h。将硫光气(22μL，33mg，0.62mmol)添加至反应物中并搅拌另外30min。反应物用DCM和盐水稀释，且分离的有机相用饱和盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩以产生期望的产物，其为油。它用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 365(M-NCS)+.
步骤5：6-溴-1″′-甲基-2″-硫代-2″，3″-二氢-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮的制备
向上述粗产物在DCM(3mL)中的溶液添加2M MeNH2在THF(3mL)中的溶液。于室温下搅拌混合物20min。减压除去溶剂并将残留物溶解于DCM(2mL)和己烷(2mL)中，并蒸发以得到179mg粗产物，其为灰白色固体。该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。MSESI+ve m/z 423(M+H)+.
步骤6：2″-氨基-6-溴-1″′-甲基-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮的制备
向上述粗产物在MeOH(9mL)中的溶液添加浓NH4OH水溶液(4.5mL)，接着添加叔丁基过氧化氢溶液(约5.5M，在壬烷中，1mL)。将得到的悬浮液搅拌过夜。得到的澄清溶液真空浓缩，得到粗产物。10mg粗产物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.54(d，J＝1.6，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.30(s，3H)，3.20-3.07(m，3H)，3.01(d，J＝16.8Hz，1H)，2.83(d，J＝16.8Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.74(m，1H)，1.44-1.27(m，5H)；MS ESI+ve m/z 406(M+H)+.
实施例5.3-(2″-氨基-1″′-甲基-6″-氧代-5″，6″-二氢-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6-基)苯甲腈(化合物58)的制备
向装于10mL CEM微波试管中的粗产物2″-氨基-6-溴-1″′-甲基-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(15mg，纯度70％，0.026mmol)、3-氰基苯基硼酸(8mg，0.055mmol)和Cs2CO3(40mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(2.5mL)和H2O(0.2mL)中的溶液添加PdCl2(PPh3)2(3mg，0.004mmol)，然后该系统通过吹扫N2脱气。管密封并在CEM微波反应器中加热至110℃10分钟。真空除去溶剂，而残留物通过制备型HPLC纯化，产生4mg期望的产物，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.71(m，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.42(d，J＝8.4，1H)，3.36(s，3H)，3.35(s，3H)，3.21-3.17(m，3H)，3.10(d，J＝16.8Hz，1H)，2.93(d，J＝16.8Hz，1H)，2.04(m，2H)，1.79(m，1H)，1.48-1.31(m，5H)；MS ESI+ve m/z 429(M+H)+.
实施例6.2″-氨基-1″′-甲基-6-(吡啶-3-基)-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(化合物59)的制备
向装于10mL CEM微波试管中的粗产物2″-氨基-6-溴-1″′-甲基-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(25mg，纯度70％，0.043mmol)、3-吡啶硼酸(10mg，0.08mmol)和Cs2CO3(40mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液添加PdCl2(PPh3)2(4mg，0.005mmol)，然后该系统通过吹扫N2脱气。管被密封并在CEM微波反应器中加热至110℃10min。溶剂在真空下除去，而残留物通过制备型HPLC纯化，产生7mg期望的产物，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.14(s，1H)，8.82(m，2H)，8.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.77(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.35(s，3H)，3.25-3.17(m，3H)，3.08(d，J＝17.2Hz，1H)，2.96(d，J＝17.2Hz，1H)，2.05(m，2H)，1.81(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，1.50-1.28(m，5H)；MSESI+ve m/z 405(M+H)+.
实施例7.2″-氨基-1″′-甲基-6-(3-氯-5-氟苯基)-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(化合物42)的制备
向装于10mL CEM微波试管中的粗产物2″-氨基-6-溴-1″′-甲基-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(25mg，纯度70％，0.043mmol)、3-氯-5-氟苯基硼酸(13mg，0.07mmol)和Cs2CO3(40mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液添加PdCl2(PPh3)2(4mg，0.005mmol)，然后该系统通过吹扫N2脱气。管被密封并在CEM微波反应器中加热至110℃10min。溶剂在真空下除去，而残留物通过制备型HPLC纯化，产生6mg期望的产物，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.63(m，2H)，7.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.36(m，1H)，7.19(m，1H)，3.36(s，3H)，3.35(s，3H)，3.20-3.16(m，3H)，3.09(d，J＝17.2Hz，1H)，2.92(d，J＝16.4Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.79(m，1H)，1.48-1.28(m，5H)；MS ESI+ve m/z 456(M+H)+.
实施例8.2″-氨基-1″′-甲基-6-(环丙基乙炔基)-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(化合物55)的制备
在N2气氛下向装配有冷凝器的烘箱干燥的3-颈圆底烧瓶装入粗产物2″-氨基-6-溴-1″′-甲基-1″H-螺[螺[2，3-二氢-茚-2，1′-(反式-4-甲氧基环己烷)]-1，4′-嘧啶]-6″(5″H)-酮(25mg，纯度70％，0.043mmol)、TEA(3mL)、DEA(0.3mL)和DMF(1mL)。向该溶液添加CuI(5.7mg，0.026mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg，0.007mmol)和PPh3(4mg，0.015mmol)。该系统再脱气一次，然后添加环丙基乙炔(0.3mL，过量)，伴随搅拌加热混合物至53℃(油浴)。在12h后反应物被蒸干，过滤残留物，并通过制备型HPLC纯化，产生3mg期望的产物，其为TFA盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.33(s，1H)，7.30(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.32(s，3H)，3.21-3.07(m，3H)，2.99(d，J＝17.2Hz，1H)，2.86(d，J＝16.4Hz，1H)，2.04(m，2H)，1.71(m，1H)，1.46-1.27(m，6H)，0.88(m，2H)，0.69(m，2H)；MS ESI+ve m/z 392(M+H)+.
实施例9.化合物50的制备
步骤1.2，2-二烯丙基-6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(RXN1)的制备
在加热枪干燥的50mL圆底烧瓶中放置6-溴-1-茚满酮(500mg，2.37mmol)，并将它溶解于THF(7.9mL)中。向该溶液添加烯丙基溴(513μL，5.93mmol)，且溶液冷却至0℃。在搅拌5分钟后，缓慢添加氢化钠(237mg，5.93mmol，在矿物油中的60％分散液)。使反应混合物在0℃搅拌2小时，升温至室温，并搅拌另外2小时。此时，反应混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)淬灭。相分离，且水相用乙酸乙酯反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，40g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生二烯丙基产物(493mg，1.70mmol，72％收率)，其为浅黄色油。
M+H＝291.4
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.85(dd，J＝2.0，0.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.0，0.4Hz，1H)，5.62-5.51(m，2H)，5.07(ddd，J＝16.8，3.2，1.2Hz，2H)，4.99(ddd，J＝10.0，2.0，0.8Hz，2H)，2.97(s，2H)，2.45(m，2H)，2.30(m，2H)ppm.
步骤2.6′-溴螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(RXN2)的制备
在加热枪干燥的50mL圆底烧瓶中放置2，2-二烯丙基-6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(95mg，0.328mmol)并将其溶解于甲苯(15mL)中。向该溶液添加第一代Grubbs催化剂(40mg，0.049mmol)。该溶液用氮气流吹洗2分钟。冷凝器连接于烧瓶，且反应物加热至回流过夜(～14小时)。该时间后，反应物在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-溴螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(72mg，0.275mmol，84％产率)，其为白色固体。
M+H＝262.9，264.8
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.89(dd，J＝2.4，0.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.0，0.4Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.10(s，2H)，2.87(m，2H)，2.33(m，2H)ppm.
步骤3.3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN3)的制备
在微波小瓶中放置6′-溴螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(72mg，0.275mmol)、3-氰基苯硼酸(52mg，0.354mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg，0.027mmol)和碳酸铯(224mg，0.687mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(2.7mL，6∶1的比例，分别地)。溶液用N2流吹洗1分钟。该容器放置于微波中并加热至120℃10分钟。在那之后，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷(5mL)反萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(45mg，0.158mmol，57％产率)，其为白色晶体。
M+H＝286.5
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.97(bd，J＝1.6Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.84(dt，J＝6.4，1.6Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.0，1.6，1.2Hz，1H)，7.67(ddd，J＝7.6，1.6，1.2Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，2H)，5.75(s，2H)，3.23(s，2H)，2.93(d，J＝14.8Hz，2H)，2.39(d，J＝14.4Hz，2H)ppm.
步骤4.3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN4)的制备
在25mL圆底烧瓶中放置3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(37mg，0.130mmol)并将其溶解于THF/MeOH(2.5mL，1∶1)。向该溶液添加KO2CNNCO2K(378mg，1.95mmol)，然后逐滴添加AcOH(334μL，5.83mmol)。在1小时后，加入更多的KO2CNNCO2K(378mg，1.95mmol)和AcOH(334μL，5.83mmol)，并且重复这一步骤直到烯烃完全消耗。当反应完成时，其用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL)稀释。相分离。水相用乙酸乙酯反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(17mg，0.059mmol，45％收率)。
M+H＝288.4
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.95(bs，1H)，7.88(bs，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(m，2H)，3.10(s，2H)，2.00(m，2H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)ppm.
步骤5.化合物50(RXN5)的制备
在20mL小瓶中放置3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(20mg，0.070mmol)，并将其与甲苯(2mL/次)共沸两次。添加二氯甲烷(4mL)，然后添加TiCl4(139μL，0.139mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(50μL，0.223mmol)并使溶液于室温下搅拌过夜(14小时)。反应用冰冷的水(5mL)淬灭。两个相分离，且水相用二氯甲烷反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(7mg，0.084mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(15μL，25％于MeOH中)并将溶液于室温下搅拌5分钟。通过注射器将该溶液转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌3小时。之后，反应混合物在减压下浓缩，而粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％CH3CN/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩，产生终产物(6.5mg，0.018mmol，26％收率)，其为白色固体。
M+H＝359.1
1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.02(bs，1H)，7.92(m，1H)，7.78-7.61(m，4H)，7.42(d，1H)，3.36(s，3H)，2.97(d，2H)，2.07-1.51(m，4H)ppm.
实施例10.化合物57和62的制备
步骤1.6′-溴-3，4-二羟基螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3H)-酮(RXN1)的制备
在20mL小瓶中放置6′-溴螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(100mg，0.382mmol)并将其溶解于丙酮、H2O和t-BuOH(3.8mL，8∶2∶1)的混合物中。向该溶液添加NMO(89mg，0.760mmol)，然后添加含水OsO4(50μL，0.153M在H2O中)。使反应物搅拌过夜(～14小时)。此时，反应物冷却至0℃并添加亚硫酸钠(50mg)且搅拌混合物30分钟。之后，添加水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)。相分离，且水相用乙酸乙酯反萃取三次(5mL/次)。合并的有机相用1M HCl、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。该粗产物的1H NMR显示出6′-溴-3，4-二羟基螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮顺式异构体的～1∶1混合物。该异构体粗产物混合物按原样用于下一反应。获得100mg粗产物。
M+H＝296.9，298.9
步骤2.6′-溴-3，4-二甲氧基螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3H)-酮(RXN 2)的制备
在50mL圆底烧瓶中放置6′-溴-3，4-二羟基螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(100mg，0.338mmol)并将其溶解于乙腈(2mL)中。向该异质溶液添加Ag2O(470mg，2.028mmol)，接着添加新研磨的燥石膏(500mg)。然后添加MeI(843μL，2.97mmol)，圆底烧瓶用塑料盖加盖并用石蜡膜封口。使反应物于室温下搅拌。在搅拌2天后，醇被消耗。反应混合物通过Celite塞过滤，滤饼用乙酸乙酯漂洗三次(5mL/次)。滤液在减压下浓缩。该粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。顺式异构体的混合物很容易在色谱中拆分。合并各异构体的相应级分并在减压下浓缩，产生6′-溴-3，4-二甲氧基螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮的两种顺式异构体(51mg的第一异构体，23mg的第二异构体).
M+H＝324.9，327.0(两种异构体)
第一异构体(51mg)
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.42(s，6H)，3.20(s，2H)，2.15(m，2H)，1.86(dd，J＝14.0，5.2Hz，2H)ppm.
第二异构体(23mg)
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz)，3.87(m，2H)，3.42(s，6H)，3.01(s，2H)，2.30(dd，J＝13.2，6.4Hz，2H)，1.80(dd，J＝13.2，6.0Hz，2H)ppm.
步骤3.3-(3，4-二甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN 3)第一异构体的制备
在微波小瓶中放置6′-溴-3，4-二甲氧基螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮第一异构体(51mg，0.157mmol)、3-氰基苯硼酸(30mg，0.204mmol)、PdCl2(PPh3)2(11mg，0.016mmol)和碳酸铯(128mg，0.393mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(2.0mL，6∶1的比例，分别地)。溶液用N2气流吹洗30秒。该容器放置于微波中并加热至110℃30分钟。之后，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(4mL)和水(4mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷(2mL)反萃取。合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(3，4-二甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈第 一异构体(40mg，0.115mmol，73％收率)。
M+H＝347.9
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.2，1.2Hz，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.65(ddd，J＝8.0，1.2，1.2Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，4.00(m，2H)，3.44(s，6H)，3.33(s，2H)，2.24-2.19(m，2H)，1.92(dd，J＝14.0，5.2Hz，2H)ppm.
3-(3，4-二甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN 5)第二异构体
在微波小瓶中放置6′-溴-3，4-二甲氧基螺[环戊烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮第一异构体(23mg，0.071mmol)、3-氰基苯硼酸(14mg，0.095mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg，0.007mmol)和碳酸铯(58mg，0.178mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(1.0mL，6∶1的比例，分别地)中。溶液用N2气流吹洗30秒。该容器放置于微波中并加热至110℃30分钟。之后，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(2mL)和水(2mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷(2mL)反萃取。合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(3，4-二甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈第二异构体(24mg，0.069mmol，97％收率)。
M+H＝347.9
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.83-7.78(2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.59-7.52(m，2H)，3.91(m，2H)，3.44(s，6H)，3.13(s，2H)，2.34(dd，J＝13.2，6.8Hz，2H)，1.85(dd，J＝13.2，5.6Hz，2H)ppm.
步骤4.化合物62(RXN 4)的制备
在20mL小瓶中放置3-(3，4-二甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈第一异构体(40mg，0.115mmol)并将其与甲苯共沸两次(2mL/次)。添加二氯甲烷(3mL)，接着添加TiCl4(231μL，0.231mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(83μL，0.370mmol)，并使溶液于室温下搅拌1小时。反应用冰冷的水(5mL)淬灭。两个相分离，且水相用二氯甲烷(2mL/次)反萃取两次。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(11mg，0.132mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(26μL，25％于MeOH中)，并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌1小时。之后，反应混合物在减压下浓缩。通过HPLC纯化的尝试失败，原因在于在乙腈/水中的不良溶解性。收集白色固体，且LC/MS分析显示期望的最终化合物(9.6mg，0.023mmol，20％收率)＞95％纯。1H NMR确认纯度。
M+H＝419.0
1H NMR＝(d6-DMSO，400MHz)δ8.03(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.25(s，3H)，3.20(s，3H)，2.88(s，3H)，2.91-2.78(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.62(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，1.30(dd，J＝13.2，6.4Hz，1H)ppm.
化合物57(RXN 6)的制备
在20mL小瓶中放置3-(3，4-二甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈第二异构体(24mg，0.069mmol)，并使其与甲苯共沸两次(2mL/次)。添加二氯甲烷(2mL)，接着添加TiCl4(138μL，0.138mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(50μL，0.223mmol)，并使溶液于室温下搅拌1小时。仅观察到50％的转化。不迫使该反应完全，而用冰冷的水(5mL)淬灭。两个相分离，且水相用二氯甲烷反萃取两次(2mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与共沸甲苯(2mL)。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(6mg，0.072mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(16μL，25％于MeOH中)，并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌1小时。之后，反应混合物在减压下浓缩，且粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％CH3CN/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩，产生终产物(4.17mg，0.010mmol，14％收率)，其为无色油。
M+H＝419.0
1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.02(bs，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.64(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.39(s，3H)，3.38(s，3H)，3.35(s，3H)，3.10-2.99(m，2H)，2.48(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.83(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，1.63(dd，J＝12.8，6.0Hz，1H)ppm.
实施例11.化合物49的制备
步骤1.6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3H)-二酮(RXN 1)的制备
在火焰干燥的20mL小瓶中放置6-溴-2-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(98mg，0.441mmol)并将其溶解于二氯甲烷(4.5mL)中，向该溶液添加2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(98μL，0.565mmol)，且溶液冷却至-78℃。在搅拌后5分钟后，缓慢添加BF3·OEt2(27mL，0.219mmol)。在BF3·OEt2添加5分钟后，TLC指示亲双烯体的消耗。反应用MeOH(300μL)淬灭，使其于-78℃下搅拌5分钟，然后升温至室温。一旦处于室温下，添加2M HCl(7mL)。相分离，且水相用二氯甲烷反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(62mg，0.212mmol，48％收率)。
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，2.94(s，2H)，2.48(dt，J＝15.2，5.6Hz，2H)，2.22(ddd，J＝15.2，10.8，5.6Hz，2H)，1.98(ddd，J＝13.6，11.2，5.2Hz，2H)，1.65(m，2H)ppm.
步骤2.(反式-6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(RXN 2)的制备
向20mL小瓶中添加6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(102mg，0.349mmol)并将其溶解于THF(3.49mL)中。该溶液冷却至-78℃并在该温度下搅拌5分钟。然后，于-78℃下添加NaBH4(7mg，0.184mmol)。在10分钟后，添加更多的NaBH4(7mg，0.184mmol)。在5分钟后，LC/MS显示～70％的转化。最后，添加最后部分的NaBH4(10mg，0.263mmol)。在5分钟后，TLC显示二酮的总消耗。过量NaBH4立即用丙酮(300μL)淬灭。在-78℃下搅拌15分钟后，反应物升温至室温并添加乙酸乙酯(7mL)和水(7mL)。相分离，且水相用乙酸乙酯反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并对应于路线中显示的异构体的级分并在减压下浓缩，产生反式-6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(71mg，0.241mmol，69％收率)，其为无色油。
M+H＝294.9，296.9
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.84(bs，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73(m，1H)，2.96(s，2H)，2.04(m，2H)，1.94(s，1H)，1.77(m，2H)，1.47-1.40(m，4H)ppm.
步骤3.反式-6′-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(RXN 3)的制备
在20mL小瓶中放置反式-6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(295mg，1.00mmol)并将其溶解于乙腈(3mL)中。向该异质溶液添加Ag2O(690mg，2.98mmol)，接着添加新研磨的燥石膏(1g)。然后添加EtI(1.58mL，19.75mmol)，圆底烧瓶用塑料盖加盖并用石蜡膜封口。使反应物于40℃下搅拌过夜(～14小时)。反应混合物通过Celite塞过滤，且滤饼用二氯甲烷(15mL)漂洗。滤液在减压下浓缩。该粗材料通过快速色谱(ISCO，40g SiO2筒体，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生反式-6′-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(200mg，0.621mmol，62％收率)。
M+H＝322.9，324.9
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.79(bs，1H)，7.61(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.49(quart.，J＝7.2Hz，2H)，3.28(m，1H)，2.90(s，2H)，2.05(m，2H)，1.69(ddd，J＝13.6，3.6Hz，2H)，1.44-1.27(m，4H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.
步骤4.3-反式-4-乙氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN 4)的制备
在20mL小瓶中放置反式-6′-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(56mg，0.174mmol)、3-氰基苯硼酸(33mg，0.225mmol)、PdCl2(PPh3)2(12mg，0.017mmol)和碳酸铯(142mg，0.436mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(2mL，6∶1的比例，分别地)中。溶液用N2流吹洗20秒。反应小瓶加盖并使其在95℃下搅拌1小时。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(反式-4-乙氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(51mg，0.148mmol，66％收率)，其为黄色固体。
M+H＝346.0
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.92(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.6，1.6Hz，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.65(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，3.57(quart.，J＝6.8Hz，2H)，3.37(m，1H)，3.08(s，2H)，2.14(m，2H)，1.80(ddd，J＝14.0，3.6Hz，2H)，1.54-1.37(m，4H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)ppm.
步骤5.化合物11(RXN 5)的制备
在20mL小瓶中放置3-(反式-4-乙氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(51mg，0.148mmol)，并使其与甲苯(2mL)共沸。添加二氯甲烷(4mL)，接着添加TiCl4(296μL，0.296mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(106μL，0.472mmol)并使溶液于室温下搅拌1小时。反应用冰冷的水(5mL)淬灭。两个相分离，且水相用二氯甲烷反萃取两次(2mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(14mg，0.167mmol)并将其溶解于MeOH(3mL)中。向该溶液添加NaOMe(33μL，25％于MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌过夜(～14小时)。之后，反应混合物在减压下浓缩，且粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的5-90％CH3CN/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩。冷冻干燥所获得的油，产生终产物(14mg，0.034mmol，23％收率)，其为白色固体。
M+H＝417.1
1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.00(bs，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.78-7.61(m，4H)，7.45(m，1H)，3.57(quart.，J＝7.2Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.09-2.97(m，2H)，2.17-2.03(m，2H)，1.82-1.67(m，2H)，1.57-1.37(m，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.
实施例12.化合物47和53的制备
步骤1.3-(1′-氧代-4-苯基-1′，3′-二氢螺[环戊[2]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN 1)的制备
向4mL小瓶中放置3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(99mg，0.347mmol)和PdCl2(PPh3)2(12mg，0.017mmol)。它们溶解于DMF(1mL)中。向该溶液添加NEt3(72μL，0.518mmol)，接着添加碘代苯(47μL，0.420mmol)。小瓶加盖并在120℃的油浴中加热过夜(～14小时)。之后，混合物通过Celite塞过滤并用二氯甲烷漂洗两次(5mL/次)。向滤液添加水(5mL)。相分离，且水相用二氯甲烷反萃取两次(2mL/次)。合并的有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(1′-氧代-4-苯基-1′，3′-二氢螺[环戊[2]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(43mg，0.119mmol，34％收率)。
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.96(bs，1H)，7.87(bs，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.66(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.43-7.30(m，3H)，7.26-7.21(2H)，6.10(ddd，J＝5.6，2.4，0.8Hz，1H)，5.69(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.45(d，JA，B＝17.6Hz，1H)，3.15(d，JA，B＝17.6Hz，1H)，2.92(dd，J＝12.8，8.4Hz，1H)，1.85(dd，J＝12.8，6.4Hz，1H)ppm.
步骤2.化合物47和53的制备和分离
在20mL小瓶中放置3-(1′-氧代-4-苯基-1′，3′-二氢螺[环戊[2]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(43mg，0.119mmol)，并使其与甲苯共沸两次(2mL/次)。添加二氯甲烷(4mL)，接着添加TiCl4(238μL，0.238mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(86μL，0.383mmol)并使溶液于室温下搅拌1小时。反应用冰冷的水(5mL)淬灭。两个相分离，且水相用二氯甲烷反萃取两次(2mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(11mg，0.167mmol)并将其溶解于MeOH(3mL)中。向该溶液添加NaOMe(26μL，25％于MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌过夜(～14小时)。之后，反应混合物在减压下浓缩，而粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％CH3CN/H2O作为洗脱剂)上纯化。两种非对映异构体通过HPLC拆分。合并各相应非对映异构体的对应级分并浓缩，产生两种最终的非对映异构体产物(1.1mg，0.034mmol，FRACTION A，1.64mg，0.000mmol，FRACTION B，23％收率)。
M+H＝433.0(异构体A)
M+H＝433.0(异构体B)
FRACTION A 1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.03(bs，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.82-7.72(m，3H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.23-7.19(m，3H)，6.10(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，5.71(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.41(s，3H)，3.25(d，JA，B＝16.4Hz，1H)，3.09(d，JA，B＝16.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，1.78(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)ppm.
FRACTION B 1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.03(m，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.82-7.72(m，3H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.23-7.17(m，3H)，6.08(m，2H)，4.12(t，J＝4.0Hz，1H)，3.46(d，JA，B＝16.0Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.91(d，JA，B＝16.0Hz，1H)，2.65(dd，J＝14.0，8.4Hz，1H)，1.63(dd，J＝14.0，7.6Hz)ppm.
实施例13.化合物34和44的制备
步骤1：6′-溴-4-氟螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴-4，4-二氧螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(RXN 1)的制备
在15mL塑料管中放置6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(100mg，0.340mmol)和干硅胶(50mg)。向该混合物缓慢添加Deoxy-fluor(2mL，50％在甲苯中)。使反应物搅拌2小时。LC/MS分析显示氟乙烯加成物及偕二氟类似物的形成。反应混合物被直接转移至100％己烷中的12g SiO2填充筒体中并通过快速色谱(ISCO，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并各单个化合物相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-溴-4-氟螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(14mg，0.048mmol)，其为白色固体，以及6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(37mg，0.118mmol)，其为白色固体。
M+H＝294.9和296.9(氟乙烯)
M+H＝314.9和316.9(偕二氟化物)
6′-溴-4-氟螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25(m，1H)，3.00(d，JA，B＝17.2Hz，1H)2.90(d，JA，B＝17.2Hz，1H)，2.52(m，1H)，2.39-2.35(m，2H)，2，09-2.02(m，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.63-1.58(m，1H)ppm.
6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，J＝2.0Hz)，7.70(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.34-2.25(m，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.96-1.81(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)ppm.
步骤2.3-(4-氟-1′-氧代-1′，3′-氢螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN 2)的制备
在20mL小瓶中放置6′-溴-4-氟螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(11mg，0.037mmol)、3-氰基苯硼酸(7mg，0.048mmol)、PdCl2(PPh3)2(3mg，0.004mmol)和碳酸铯(30mg，0.092mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(1mL，6∶1的比例，分别地)。反应小瓶加盖并使其于95℃下搅拌1小时。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(1mL)和水(1mL)漂洗。滤液用二氯甲烷(2mL)和水(2mL)稀释。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷反萃取两次(2mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，4g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(4-氟-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(15mg，0.047mmol，定量)。
M+H＝318.0
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.95(bs，1H)，7.87(bs，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，5.31-5.25(m，1H)，3.12(d，JA，B＝17.6Hz，1H)，3.03(d，JA，B＝17.6Hz，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.40(m，2H)，2.14-2.06(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.68-1.63(m，1H)ppm.
3-(4，4-二氧-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(RXN 3)的制备
在20mL小瓶中放置6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(35mg，0.111mmol)、3-氰基苯硼酸(23mg，0.157mmol)、PdCl2(PPh3)2(8mg，0.011mmol)和碳酸铯(91mg，0.279mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(1.1mL，6∶1的比例，分别地)。反应小瓶加盖并使其于90℃下搅拌1小时。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(5mL)和水(5mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(4，4-二氟-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(30mg，0.089mmol，80％收率)，其为白色固体。
M+H＝338.0
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.72-7.66(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，3.11(s，2H)，2.34-2.28(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.64(m，2H)ppm.
步骤3.化合物34的制备
在20mL小瓶中放置3-(4-氟-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(15mg，0.047mmol)，并使其与甲苯(2mL)共沸。添加二氯甲烷(3mL)，接着添加TiCl4(94μL，0.094mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(34μL，0.151mmol)并于室温下使溶液搅拌1小时。反应用冰冷的水(5mL)淬灭。两个相分离，水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(4.3mg，0.051mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(11μL，25％于MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温搅拌过夜(～14小时)。之后，反应混合物在减压下浓缩，粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的5-90％CH3CN/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩，产生终产物(0.78mg，0.002mmol，4％收率)。
M+H＝389.0
1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.02(m，1H)，7.97-7.95(m，1H)，7.80-7.77(m，2H)，7.75-7.72(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，5.28-5.16(m，1H)，3.35(s，3H)，3.07(d，JA，B＝16.4Hz，1H)，2.93(d，JA，B＝16.4Hz，1H)，2.57-2.32(m，3H)，2.10-1.81(m，3H)ppm.
化合物44(RXN 5)的制备
在20mL小瓶中放置3-(4，4-二氟-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(30mg，0.089mmol)，并使其与甲苯(2mL)共沸。添加二氯甲烷(3mL)，接着添加TiCl4(178μL，0.178mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(64μL，0.285mmol)并使溶液于室温下搅拌1小时。反应用冰冷的水(5mL)淬灭，并用二氯甲烷(3mL)稀释。两个相分离，水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯共沸(2mL)。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(8mg，0.096mmol)并将其溶解于MeOH(2.5mL)中。向该溶液添加NaOMe(20μL，25％于MeOH中)，并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌过夜(～14小时)。之后，反应混合物在减压下浓缩，粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％CH3CN/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩。冻干冰冻的产物，产生终产物(3.01mg，0.007mmol，8％收率)。
M+H＝409.0
1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.01(bs，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.73-7.71(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.14(d，JA，B＝16.0Hz，1H)，3.06(d，JA，B＝16.0Hz，1H)，2.13-2.07(m，3H)，2.00-1.76(m，4H)，1.52(m，1H)ppm.
实施例14.化合物24的制备
步骤1.6′-(环丙基乙炔基)-4-乙氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(RXN 1)的制备
在25mL圆底烧瓶中放置6′-溴-4-乙氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(200mg，0.621mmol)并使其与甲苯共沸两次(5mL/次)。添加三乙胺(3.0mL)和二乙胺(0.8mL)，该溶液用氮气流鼓泡1分钟。然后添加PdCl2(PPh3)2(22mg，0.031mmol)和CuI(6mg，0.032mmol)，溶液再次用氮气流鼓泡1分钟。然后，添加PPh3(16mg，0.061mmol)，接着添加环丙基乙炔(600μL，过量)，并且溶液又一次用氮气流鼓泡1分钟。烧瓶用隔膜加盖并使其于56℃下搅拌过夜(～14小时)。此时，在减压下除去溶剂，粗材料通过快速色谱(ISCO，40g SiO2筒体，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-(环丙基乙炔基)-4-乙氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(180mg，0.584mmol，94％收率)。
M+H＝309.0
1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.72(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，3.55(quart.，J＝7.2Hz，2H)，3.34(m，1H)，2.99(s，2H)，2.11(m，2H)，1.75(ddd，J＝13.6，13.6，2.8Hz，2H)，1.48-1.33(m，4H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90-0.83(m，2H)，0.82-0.77(m，2H)ppm.
步骤2.化合物24(RXN 2)的制备
在50mL圆底烧瓶中放置6′-(环丙基乙炔基)-4-乙氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(180mg，0.584mmol)，并使其与甲苯共沸两次(2mL/次)。添加二氯甲烷(20mL)，接着添加TiCl4(1.17mL，1.17mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(420μL，1.87mmol)，使溶液搅拌过夜(～14小时)。反应用冰冷的水(20mL)淬灭。两个相分离，水相用二氯甲烷(10mL)反萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的20mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(54mg，0.647mmol)并将其溶解于MeOH(15mL)中。向该溶液添加NaOMe(118μL，25％在MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中，并于室温下搅拌1小时。之后，反应混合物在减压下浓缩，且粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩。冷冻干燥浓缩的产物，产生终产物(90mg，0.237mmol，41％收率)。
M+H＝380.1
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.41(bs，1H)，7.38(m，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，3.57(m，2H)，3.27(s，3H)，2.99(d，JA，B＝16.0Hz，1H)，2.93(d，JA，B＝16.0Hz，1H)，2.14-2.01(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.51-1.34(m，4H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92-0.85(m，2H)，0.75-0.71(m，2H)ppm.
实施例15.化合物26、29和56的制备
步骤1.
向10mL微波管装入Lawesson试剂(0.0745g，0.184mmol)、乙内酰脲(0.0758g，0.184mmol)和1，4-二噁烷(3mL)。该管在CEM微波反应器中加热三次：分别于110℃下30min、140℃下30min和140℃下30min。在减压蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.0339g(43％)2-硫乙内酰脲，其为固体。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.88min，m/z 427，429(MH+)。
步骤2.
向10mL微波管装入2-硫乙内酰脲(0.0339g)、MeOH(3mL)和1N NaOH(0.5mL)。于室温下搅拌10min后，添加MeI(0.5mL)。反应混合物于60℃下在CEM微波反应器中加热10min，然后通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，得到0.0180g(50％)3-甲基-2-(甲硫基)-3，5-二氢咪唑-4-酮。在3min色谱中，LC-MStR＝2.17min，m/z 455，457(MH+)。
步骤3.化合物56的制备
向10mL微波管装入3-甲基-2-(甲硫基)-3，5-二氢咪唑-4-酮(0.0180g)、NH4I(0.600g)、1，4-二噁烷(1mL)和在MeOH(4mL)中的7M NH3。该管在CEM微波反应器中于120℃下加热1h。反应混合物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物56的TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.80min，m/z 424，426(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-6.89(m，7H)，5.62-5.56(m，1H)，5.26-5.22(m，1H)，3.11(s，3H)，2.90-2.58(m，6H)，1.74-1.67(m，2H).
步骤4.化合物26和29的制备
向10mL微波管装入化合物56(0.0040g)、3-氰基苯基硼酸(0.0462g)、Cs2CO3(0.2225g)、PdCl2(PPh3)2(0.0142g)、1，4-二噁烷(4mL)和H2O(0.5mL)。该管在CEM微波反应器中于110℃下加热30min。反应混合物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物29的TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.86min，m/z 447(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93-6.92(m，11H)，5.63-5.58(m，1H)，5.28-5.24(m，1H)，3.13(s，3H)，3.02-2.59(m，6H)，1.82-1.70(m，2H).
向10mL微波管装入化合物56(0.0068g)、3-氯-5-氟苯基硼酸(0.0782g)、Cs2CO3(0.2277g)、PdCl2(PPh3)2(0.0127g)、1，4-二噁烷(4mL)和H2O(0.5mL)。该管在CEM微波反应器中于110℃下加热30min。反应混合物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物26的TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.27min，m/z 474，476(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-6.75(m，10H)，5.62-5.56(m，1H)，5.27-5.23(m，1H)，3.12(s，3H)，3.00-2.56(m，6H)，1.77-1.68(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD.)δ-113.11(m).
实施例16.化合物67的制备
步骤1.2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈
于室温下在氮气氛下通过注射器向5-溴-2-氟苯甲醛(2.1385g，10.53mmol)和DMAP(0.0146g，0.12mmol，0.011当量)在CH3CN(20mL)中的溶液逐滴添加TMSCN(1.4086g，14.20mmol，1.35当量)。在4h后，在减压下除去溶剂。粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2.(5-溴-2-氧苯基)(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)甲酮
通过注射器向2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈(10.53mmol)(如上所述获得)在THF(10mL)中的溶液在氮气氛下于-78℃下添加LiHMDS(1.0M在THF中，11mL，11mmol，1.05当量)。在1.25h后，通过套管逐滴添加5，6，8，9-四氢-7H-苯并环庚-7-酮(1.6550g，10.33mmol，0.98当量)在THF(16mL)中的溶液。使得到的混合物在16h内缓慢升温至7℃。然后，混合物用2N HCl(25mL)和MeOH(75mL)处理。得到的溶液于室温下强烈搅拌22h，溶剂在减压下除去。残留物用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥。在减压蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供1.6570g(44％，分两步)(5-溴-2-氟苯基)(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)甲酮，其为固体。在3min色谱中，LC-MStR＝2.02min，m/z 345，347(M-H2O)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.49(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.13(m，4H)，7.01-6.97(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，3.31(s，1H)，2.64-2.59(m，2H)，2.00-1.88(m，4H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113.01；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ205.59，157.47(d，J＝249.2Hz)，142.18，134.95(d，J＝8.4Hz)，131.18(d，J＝3.8Hz)，128.93，128.24(d，J＝19.9Hz)，126.40，117.89(d，J＝24.5Hz)，116.81(d，J＝3.1Hz)，81.65，35.21，35.19，29.25.
步骤3.5′-溴-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-酮
(5-溴-2-氟苯基)(7-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-7-基)甲酮(1.3739g，3.78mmol)和60％NaH(0.5900g，14.75mmol)在THF(20mL)中的混合物于100℃下加热1h。然后，反应混合物用冰浴冷却，用2N HCl(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.9170g(71％)5′-溴-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-酮，其为固体。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.31min，m/z 343，345(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.78(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.17(m，4H)，7.11-7.09(m，1H)，3.41-3.35(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.53，169.46，141.50，140.56，128.93，127.47，126.62，121.63，115.61，114.15，92.58，32.98，29.67.
步骤4.N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-亚基)氰氨
于室温下向5′-溴-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-酮(0.1660g，0.48mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，1.0mL，1.0mmol)。反应混合物在数分钟内变成橙色沉淀物。在1h后，通过注射器添加1，3-双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(0.30mL，1.32mmol)。沉淀物消失，且反应混合物变成红色溶液。于室温下搅拌混合物15h，然后用冰淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥。在减压除去溶剂后，粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.27min，m/z 367，369(MH+).
步骤5.化合物67的制备
向N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-亚基)氰氨(0.48mmol)(如上所述获得)在EtOH(20mL)中的悬浮液中添加甲基羟胺HCl盐(0.0986g，1.18mmol)和CH3ONa(25wt.％在MeOH中，0.25mL，1.10mmol)在MeOH(10mL)中的混合物。在16h后，反应混合物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％CH3CN/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物67的TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.43，1.58min，m/z 414，416(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-6.83(m，7H)，3.37-3.30(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.78-1.72(m，2H).
实施例17.化合物25的制备
实验数据：
步骤1.3-羟基戊二酸二甲酯
向3-氧代戊二酸二甲酯(20g，115mmol)在无水MeOH(140mL)中的混合物在10分钟内以小份添加NaBH4(2.33g，63.18mmol)。于室温下搅拌混合物1h并浓缩。添加水和EtOAc，并分离和干燥有机相。合并的有机层浓缩得到粗产物，其通过柱色谱纯化，得到3-羟基戊二酸二甲酯(9g，44％).1H-NMR(CDCl3)：2.51(m，4H)，3.43(m，1H)，3.70(m，6H)，4.45(m，1H).
步骤2.3-甲氧基戊二酸二甲酯
在冰冷却下向3-羟基戊二酸二甲酯(9g，51.1mmol)在DMF(70mL)中的溶液添加Ag2O(35.5g，154.3mmol)和碘代甲烷(48.2g，339.2mmol)。于室温下搅拌混合物过夜。过滤混合物，滤液用水洗涤。添加醚，干燥有机层，并浓缩得到粗产物，其通过柱色谱纯化，得到3-甲氧基戊二酸二甲酯(8g，82％)。1H-NMR(CDCl3)：2.48(m，4H)，3.2l(m，3H)，3.50(m，6H)，3.85(s，1H).
步骤3.3-甲氧基戊烷-1，5-二醇
在N2气氛下的LAH(1.77g，46.6mmol)在THF(40mL)中的搅拌悬浮液冷却至0℃并添加3-甲氧基戊二酸二甲酯(3.7g，19.5mmol)。搅拌混合物过夜。在0℃添加NaOH水溶液(1N，12mL)。过滤混合物，滤饼用EtOAc洗涤3次。滤液干燥并浓缩得到3-甲氧基戊烷-1，5-二醇(1g，38％)。1H-NMR(CDCl3)：1.75(m，4H)，2.62(s，2H)，3.37(m，3H)，3.6(m，2H)，3.7(m，4H).
步骤4.1，5-二溴-3-甲氧基戊烷
于0℃下向3-甲氧基戊烷-1，5-二醇(1g，7.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加PPh3(5.77g，22.05mmol)和CBr4(4.87g，14.7mmol)。于0℃下搅拌混合物2h。过滤混合物并浓缩滤液以得到残留物，其通过柱色谱纯化，得到1，5-二溴-3-甲氧基戊烷(1.2g，62％)。1H-NMR(CDCl3)：2.0(m，4H)，3.3(m，3H)，3.37(m，4H)，3.5(m，1H)，3.7(m，4H).
步骤5.6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮
于室温下向6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.037g，4.94mmol)和1，5-二溴-3-甲氧基戊烷(1.2g，4.94mmol)在THF(16mL)中的混合物添加NaH(237.12mg，60％，9.88mmol)。混合物回流3h。混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。干燥有机层并浓缩以得到残留物，其通过柱色谱纯化，得到6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(60mg，4％)。
步骤6.3-(4-甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈
向在N2气氛下的6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(40mg，0.130mmol)和3-氰基苯基硼酸(30.5mg，0.208mmol)在Cs2CO3(2M，0.247mL)和1，4-二噁烷(1.2mL)中的溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(7.5mg)。于100℃下搅拌混合物6分钟。在冷却至室温后，干燥有机层并浓缩得到残留物，其通过TLC纯化，得到3-(4-甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(20mg，46％)。
步骤7.(E)-N-(5′-(3-氰基苯基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨
向3-(4-甲氧基-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(30mg，0.09mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液添加TiCl4(0.2mL)。其于50℃下在微波中搅拌5分钟。然后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(0.2mL，0.146mmol)。得到的混合物于60℃在微波中搅拌10分钟。反应混合物倒入冰水中，用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并过滤。滤液浓缩得到(E)-N-(5′-(3-氰基苯基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(30mg，粗品)。
步骤8.化合物25的制备
向甲基羟胺HCl盐(7mg，0.085mmol)在无水MeOH(1mL)中的溶液添加NaOMe(25％在MeOH中(Wt％)，0.017mL)，接着添加(E)-N-(5′-(3-氰基苯基)4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(30mg，0.085mmol)。在搅拌15分钟后，真空下除去溶剂。残留物重溶于DCM(5mL)中。过滤混合物并除去溶剂，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物25(2.35mg，7％)。1H-NMR(MeOD)：1.37(m，4H)，1.77(m，3H)，2.09(m，2H)，3.03(m，1H)，3.23(m，1H)，3.32(m，3H)，3.45(m，3H)，7.45(m，1H)，7.75(m，4H)，8.0(m，2H).
实施例18.化合物46的制备
实验数据：
步骤1.2-(2-羧基乙基)苯甲酸
2-(2-羧基乙烯基)苯甲酸(5g，26mmol)在MeOH(45mL)中的混合物于室温用H2(10psi)鼓泡过夜。过滤混合物，滤液浓缩得到2-(2-羧基乙基)苯甲酸(5.2g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：2.61(m，2H)，3.21(m，2H)，7.22(m，2H)，7.38(m，1H)，7.88(m，1H).
步骤2.2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下向2-(2-羧基乙基)苯甲酸(5g，25.9mmol)在MeOH(21mL)中的混合物滴加浓H2SO4(1.7mL)。回流混合物过夜。浓缩混合物并添加EtOAc。干燥有机层并浓缩得到2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(5.75g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：2.67(m，2H)，3.28(m，2H)，3.57(s，3H)，3.91(s，3H)，7.27(m，2H)，7.44(m，1H)，7.92(m，1H).
步骤3.3-(2-(羟基甲基)苯基)丙-1-醇
在N2氢气下的LAH(1.89g，49.77mmol)在Et2O(40mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并添加AlCl3(1.6g，11.8mmol)。使混合物升温至室温并搅拌30分钟。逐滴添加2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(2g，9mmol)在Et2O中的混合物。搅拌混合物过夜。于0℃上添加NaOH水溶液(1N，12mL)。过滤混合物，滤饼用EtOAc洗涤3次。滤液干燥并浓缩得到3-(2-(羟基甲基)苯基)丙-1-醇(1.46g，98％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.85(m，2H)，2.77(m，2H)，3.52(m，2H)，4.62(s，2H)，7.23(m，2H)，7.27(m，2H).
步骤4.1-(溴甲基)-2-(3-溴丙基)苯
于0℃向3-(2-(羟基甲基)苯基)丙-1-醇(1.46g，8.85mmol)在DCM(40mL)中的溶液添加PPh3(6.95g，26.5mmol)和CBr4(5.86g，17.7mmol)。于室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物以得到残留物，其通过柱色谱纯化，得到1-(溴甲基)-2-(3-溴丙基)苯(2.27g，88％)。
步骤5.6′-溴-5，7，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮
于室温下向6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.2g，5.71mmol)和1-(溴甲基)-2-(3-溴丙基)苯(1.66g，5.71mmol)在THF(40mL)中的混合物添加NaH(457mg，60％，11.42mmol)。混合物回流2h。混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。干燥有机层并浓缩得到残留物，其通过柱色谱纯化，得到6′-溴-5，7，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮(420mg，22％)。
步骤6.3-(1′-氧代-1′，3′，5，7，8，9-六氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈
向在N2气氛下的6′-溴-5，7，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮(200mg，0.59mmol)和3-氰基苯基硼酸(130mg，0.885mmol)在Cs2CO3(2M，1mL)和1，4-二噁烷(4.2mL)中的溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(20mg)。于100℃下搅拌混合物0.7h。在冷却至室温后，干燥有机层并浓缩得到残留物，其通过TLC纯化，得到3-(1′-氧代-1′，3′，5，7，8，9-六氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(120mg，56％)。
步骤7.N-(5′-(3-氰基苯基)-5，7，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨
向3-(1′-氧代-1′，3′，5，7，8，9-六氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(31mg，0.086mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TiCl4(66mg)。其在微波中于50℃下搅拌5分钟。然后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(112mg，0.6mmol)。得到的混合物在微波中于60℃下搅拌10分钟。反应混合物倒入冰水中，用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并过滤。滤液浓缩得到N-(5′-(3-氰基苯基)-5，7，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(50mg，粗品)。
步骤8.化合物46的制备
向甲基羟胺HCl盐(13mg，0.13mmol)在无水MeOH(2mL)中的溶液添加NaOMe(25％在MeOH中(Wt.％)，5滴)，接着加入N-(5′-(3-氰基苯基)-5，7，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-6，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(50mg，0.13mmol)。在搅拌10分钟后，真空除去溶剂。残留物重溶于DCM(5mL)中。过滤混合物并除去溶剂以得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物46(2.38mg，4％)。1H-NMR(MeOD)：1.41(m，1H)，1.72-2.23(m，3H)，2.46(m，2H)，2.81(m，3H)，3.08(m，1H)，3.32(m，3H)，6.62(m，1H)，7.02(m，3H)，7.21(m，1H)，7.62(m，4H)，7.92(m，2H).
实施例19.化合物48的制备
实验数据：
步骤1.2-烯丙基-3，4-二氟苯甲酸
于-78℃下向TMEDA(32.2g，0.278mol)在干燥THF(150mL)中的溶液添加s-BuLi(1.3M，0.278mol，214mL)。在该温度搅拌混合物0.5小时，然后逐滴添加3，4-二氟苯甲酸(20g，0.127mol)在THF(100mL)中的溶液。在搅拌1小时后，添加CuBr.DMS(3.9g，0.019mol，15％mol)，接着添加在50mL THF中的3-溴丙-1-烯(46g，0.38mol)。使反应混合物升温至室温并用水淬灭。水层用Et2O洗涤，并用4N HCl酸化。混合物用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到2-烯丙基-3，4-二氟苯甲酸(22g，55％)。1H NMR(CDCl3)：3.91(d，2H)，5.06(m，2H)，6.01(m，1H)，7.12(m，1H)，7.90(m，1H).
步骤2.3，4-二氟-2-(2-羟基乙基)苯甲酸
O3气流于-78℃下鼓泡通过2-烯丙基-3，4-二氟苯甲酸(13g，0.065mol)在无水CH2Cl2(200mL)中的溶液直到混合物变蓝。然后向上述混合物添加NaBH4(7.25g，0.196mol)，最终混合物于室温下搅拌过夜。浓缩溶液。于0℃添加水，且混合物通过添加6N HCl酸化，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到3，4-二氟-2-(2-羟基乙基)苯甲酸(8.2g，粗品)。
步骤3.2-(2，3-二氟-6-(羟基甲基)苯基)乙醇
于0℃下向LiAlH4(2.45g，0.065mol)在THF(30mL)中的溶液添加在THF(60mL)中的3，4-二氟-2-(2-羟基乙基)苯甲酸(8.7g，0.043mol)。在室温下搅拌混合物过夜。反应用3mL H2O、接着用NaOH水溶液(3mL，10％)淬灭。过滤溶液，滤液浓缩得到残留物，其通过色谱法纯化得到2-(2，3-二氟-6-(羟基甲基)苯基)乙醇(2.5g，31％)。1H NMR(CDCl3)：2.99(m，2H)，3.58(s，2H)，3.83(t，2H)，4.52(s，2H)，7.03(m，2H).
步骤4.2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3，4-二氟苯
于0℃下向2-(2，3-二氟-6-(羟基甲基)苯基)乙醇(2.5g，13.3mmol)和CBr4(10.9g，33mmol)在DCM(100mL)中的溶液按份添加PPh3(8.65g，33mmol)。于室温下搅拌混合物过夜。浓缩溶液。残留物重溶于Et2O中并过滤。滤液浓缩得到粗产物，其通过色谱法纯化以提供2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3，4-二氟苯(3.2g，77％)。1H NMR(CDCl3)：3.37(t，2H)，3.63(t，2H)，4.53(s，2H)，7.11(m，2H).
步骤5.6-溴-5′，6′-二氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮
向2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3，4-二氟苯(3g，9.62mmol)和6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(2.03mg，9.62mmol)在THF(20mL)中的溶液添加NaH(0.58mg，14.43mmol)，并回流混合物2小时。反应物被冷却并用冰水淬灭。混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残留物，其通过制备型TLC纯化，以提供6-溴-5′，6′-二氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮(1.6g，46％)。1HNMR(CDCl3)：1.68(m，1H)，2.01(m，1H)，2.47(d，1H)，2.72(m，2H)，2.89(d，1H)，3.07(m，2H)，6.71(m，1H)，6.86(m，1H)，7.22(d，1H)，7.63(d，1H)，7.92(s，1H).
步骤6.(Z)-N-(5-溴-5′，6′-二氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨
在15分钟内向6-溴-5′，6′-二氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮(150mg，0.41mmol)在干燥的CH2Cl2(1mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(1M溶液在DCM中，0.1.24mmol)，并搅拌1h。然后，向该混合物逐滴添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(234mg，1.24mmol)。得到的混合物搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到(Z)-N-(5-溴-5′，6′-二氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨(180mg，粗品)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤7.化合物48a
向MeNHOH.HCl(39mg，0.47mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液添加NaOMe(25wt％在MeOH中，91mg，0.42mmol)，接着添加(Z)-N-(5-溴-5′，6′-二氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨(180mg，0.47mmol)。在搅拌5分钟后，在真空中除去溶剂。残留物重溶于CH2Cl2中并过滤。滤液浓缩得到残留物，其通过制备型TLC纯化，以提供化合物48a(50mg，24％)。1H NMR(MeOD)：1.72(m，1H)，2.09(m，1H)，2.32(d，1H)，2.53(m，1H)，2.69(m，2H)，2.97(m，2H)，3.06(d，3H)，6.76(m，1H)，6.88(m，1H)，6.98(m，1H)，7.37(d，1H)，7.43(m，1H).
步骤8.化合物48
在10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(10mg)在N2气氛下用在1，4-二噁烷(1mL)中的化合物48a(50mg，0.146mmol)、Cs2CO3(2N，0.2mL)和3-氰基苯基硼酸(43mg，0.29mmol)顺序处理。混合物在N2气氛下在微波中于110℃下加热20分钟。反应混合物真空浓缩以得到残留物，其通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物48(6.73mg，10％)。1H NMR(MeOD)：1.48(m，1H)，2.03(m，1H)，2.51(d，1H)，2.77(m，2H)，2.93-3.13(m，3H)，3.37(m，3H)，6.88(m，1H)，7.03(m，1H)，7.39(m，1H)，7.62-7.83(m，4H)，7.97(m，2H).
实施例20.化合物22的制备
实验数据：
步骤1.2，2′-(1，2-亚苯基)二乙醇
向2，2′-(1，2-亚苯基)二乙酸(10g，51.5mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加在THF(90mL)中的LAH，回流混合物18小时。在冰浴中冷却混合物并小心地逐滴添加水(8mL)，接着添加1N NaOH(8mL)，然后移除冰浴，伴随搅拌缓慢添加水，直到灰色沉淀变白。过滤混合物并浓缩滤液，得到粗制2，2′-(1，2-亚苯基)二乙醇(8g，94％)。1H-NMR(CDCl3)：2.02(s，3H)，2.97(m，4H)，3.83(m，2H)，4.12(m，1H)，4.24(t，1H)，7.19(m，4H).
步骤2.1，2-双(2-溴乙基)苯
于0℃下向2，2′-(1，2-亚苯基)二乙醇(5g，30.1mmol)、全溴甲烷(24.7g，75.3mmol)在DCM(200mL)中的溶液添加三苯基膦(19.73g，75.3mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。浓缩混合物，通过Et2O重溶解，过滤，浓缩有机层以得到粗产物，其通过柱色谱纯化，得到1，2-双(2-溴乙基)-苯(2.3g，26％)。1H-NMR(CDCl3)：3.12(t，4H)，3.47(t，4H)，7.16(m，4H).
步骤3.6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮
于室温下向6-溴-茚满-1-酮(300mg，1.43mmol)、1，2-双(2-溴乙基)-苯(414.3mg，1.43mmol)在THF(10mL)中的混合物添加NaH(114mg，2.86mmol)，回流混合物2小时。混合物用水淬灭，浓缩，然后用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮(20mg，5％)。
步骤4.(Z)-N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨
向6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮(20mg，0.059mmol)在DCM(2mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(44.7mg，0.235mmol)，于50℃下在Ar2气氛下在微波中搅拌混合物20分钟，逐滴添加N，N′-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(N，N′-methanediylidenebis(1，1，1-trimethylsilanamine))(43.8mg，0.235mmol)。于60℃下在Ar2气氛下在微波中搅拌混合物10分钟并重复相同的操作一次，然后倒入冰水(10mL)中。水层用CH2Cl2萃取，其与有机层合并。干燥有机层并浓缩得到粗制(Z)-N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(20mg，4％)。
步骤5.化合物22a
向N-甲基-羟胺盐酸盐(4.59mg，0.055mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加MeONa(0.02mL，25％(Wt.)在MeOH中)，接着添加(Z)-N-(5′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(20mg，0.055mmol)。在搅拌10分钟后，真空除去溶剂，得到粗制化合物22a(20mg)。
步骤6.化合物22
在10mL管中的Pd(PPh3)2Cl2(10mg)在Ar2气氛下用在1，4-二噁烷(1mL)中的化合物1(20mg，0.049mmol)、Cs2CO3(2N，0.3mL)和3-氰基苯基硼酸(14.4mg，0.097mmol)顺序处理。混合物在微波中于120℃下加热25分钟。真空浓缩反应混合物，得到残留物，其通过制备型TLC纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到纯化合物22(1.12mg，5％).1H-NMR(MeOD)：1.53(t，0.7H)，1.71(m，1H)，1.89(m，1.5H)，2.16(m，0.6H)，2.79(m，2H)，3.12(m，3H)，3.27(m，3H)，3.49(m，1H)，3.63(s，1H)，7.12(m，4H)，7.52(d，0.6H)，7.71(m，1.5H)，7.79(m，2H)，7.97(m，1H)，8.03(m，1H).
实施例21.化合物30的制备
步骤1：化合物30c的制备
于-60℃下向LDA(5.2mL，9.36mmol，1.8M在THF中)在THF(10mL)中的溶液缓慢添加化合物30a(800mg，4.68mmol)在THF(15mL)中的溶液。它于-60℃下搅拌30min。向得到的混合物中缓慢添加化合物30b(1.38g，4.21mmol)在THF(4mL)中的溶液。得到的混合物于-60℃下搅拌1.5h。反应混合物用水(10mL)淬灭。水层用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过色谱法纯化，得到化合物30c(750mg，收率38％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.74(s，1H)，7.58-7.73(m，1H)，7.43(m，1H)，7.11(m，4H)，2.99-3.13(m，2H)，2.97(s，2H)，2.66(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.52-1.61(m，2H).
步骤2：化合物30d的制备
向100mL烧瓶装入化合物30c(0.75g，1.78mmol)、Pd(OAc)2(0.0523g，0.23mmol)、Ph3P(0.136g，0.52mmol)、DMF(28mL)和H2O(3.13mL)。得到的混合物脱气，然后在氮气氛下添加Et3N(0.216g，2.14mmol)。反应混合物于130℃下搅拌4h。然后混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释。溶液用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到粗产物，其通过色谱法纯化，得到化合物30d(30mg，收率8％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.74(s，1H)，7.58-7.73(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(m，4H)，3.16(s，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.89(brs，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.69-1.63(m，2H).
步骤3：化合物30e的制备
向化合物30d(30mg，0.102mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TiCl4(0.408mL，0.408mmol)。它于50℃下在微波中搅拌6min。向得到的混合物添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(0.05mL，0.224mmol)。得到的混合物于60℃下在微波中搅拌12min。TLC显示反应完成。反应混合物倒入冰水(10mL)中。溶液用CH2Cl2(2×15mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，经Na2SO4干燥并浓缩至干以得到为黄色固体的化合物30e(30mg，93％粗收率)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤4：化合物30的制备
向甲基羟胺HCl盐(7.9mg，0.094mmol)在无水MeOH(2mL)中的溶液添加NaOMe(10wt％，0.048mL，0.0846mmol)在甲醇中的溶液，接着添加化合物30e(30mg，0.094mmol)。在搅拌20min后，真空除去溶剂。残留物溶解于CH2Cl2(20mL)中。过滤混合物，减压除去溶剂得到残留物，其通过HPLC纯化，得到化合物30(4.9mg，收率14％)，其为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.017min和1.078min，MS(ESI)m/z 368[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.63-7.77(m，1H)，7.51(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.10-7.14(m，4H)3.32(s，3H)，2.97-3.12(m，3H)，2.77-2.84(s，2H)，2.05(m，1H)，1.83-1.92(m，2H)，1.55-1.69(m，2H).
实施例22.化合物61的制备
实验数据：
步骤1.(8-羟基甲基-萘-1-基)-甲醇
向LAH(10g，0.38mol)在无水THF(200mL)中的溶液逐滴添加在无水THF(300mL)中的苯并[de]异苯并吡喃-1，3-二酮(30g，0.15mol)。所得到的反应混合物回流3h，然后使其冷却并于室温下静置过夜。逐滴添加水和10％NaOH水溶液，过滤。滤液真空浓缩以得到粗产物，其直接使用而无需纯化(1.15g，粗制品)。1H-NMR(CDCl3)：5.06(m，4H)，5.23(m，2H)，7.42(m，2H)，7.60(m，2H)，7.82(m，2H).
步骤2.1，8-双-溴甲基-萘
机械搅拌萘-1，8-二基二甲醇(1.15g，6mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物并在20min内逐滴添加PBr3(1.2mL)。在添加的前一半过程中，溶液自发地回流。于室温下搅拌过夜后，在20min内伴随搅拌逐滴添加水，再使其回流并散发许多HBr。在搅拌另外2h后，添加水并分离各层，有机层用水洗涤。有机层真空蒸发得到粗产物，其直接使用而无需纯化(1.6g，84％)。1H-NMR(CDCl3)：5.30(s，4H)，7.44(m，2H)，7.62(m，2H)，7.87(m，2H).
步骤3.6-溴-1′，3′-二氢螺[茚-2，2′-非那烯]-1(3H)-酮
于室温下向在THF(20mL)中的6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(400mg，1.9mmol)和1，8-双(溴甲基)萘(596mg，1.9mmol)的混合物添加NaH(152mg，3.8mmol)，混合物在回流下加热2h。混合物用水淬灭，浓缩，然后用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到6-溴-1′，3′-二氢螺[茚-2，2′-非那烯]-1(3H)-酮(386mg，56％)。1H-NMR(CDCl3)：2.79(d，2H)，3.50(d，2H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.36(m，2H)，7.60(m，1H)，7.71(m，1H)，7.92(m，1H).
步骤4.3-(1-氧代-1，1′，3，3′-四氢螺[茚-2，2′-非那烯]-6-基)苯甲腈
将6-溴-1′，3′-二氢螺[茚-2，2′-非那烯]-1(3H)-酮(200mg，0.57mmol)和3-氰基苯基硼酸(168mg，1.17mmol)溶解于1，4-二噁烷(5mL)中，添加Cs2CO3(0.6mL，2M)。然后在N2气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(10mg)。混合物于100℃下在微波中加热10分钟。在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型TLC纯化，得到3-(1-氧代-1，1′，3，3′-四氢螺[茚-2，2′-非那烯]-6-基)苯甲腈(130mg，60％)。
步骤5.(E)-N-(5-(3-氰基苯基)-1′，3′-二氢螺[茚-2，2′-非那烯]-3(1H)-亚基)氰氨
向3-(1-氧代-1，1′，3，3′-四氢螺[茚-2，2′-非那烯]-6-基)苯甲腈(130mg，0.34mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TiCl4(257mg，1.35mmol)，然后混合物于50℃下在微波中加热5分钟。然后添加试剂，且于60℃下加热10分钟。反应混合物倒入冰水中，然后用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗产物。粗产物直接使用而无需纯化(70mg，粗制品)。
步骤6.化合物61
向MeNHOH.HCl在无水MeOH中的溶液添加NaOMe(25％，在MeOH中)，接着添加(E)-N-(5-(3-氰基苯基)-1′，3′-二氢螺[茚-2，2′-非那烯]-3(1H)-亚基)氰氨(35mg，0.085mmol)。在搅拌10分钟后，在真空中除去溶剂。残留物溶解于DCM中。过滤混合物并在真空中除去溶剂。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物61(1.02mg，3％)。1H-NMR(MeOD)：2.76(m，1H)，2.97(m，1H)，3.06(s，2H)，3.28(m，3H)，3.41(m，1H)，3.58(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26(m，1H)，7.36(m，2H)，7.58(m，1H)，7.68(m，2H)，7.72(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(m，1H)，7.98(m，1H)
实施例23.化合物40的制备
实验数据：
步骤1.1，2-亚苯基二甲醇
将邻苯二甲酸(9g，0.05mol)在无水THF(200mL)中的溶液逐滴添加至在THF(250mL)中的LAH(7.6g，0.2mol)中，回流混合物18小时。在冰浴中冷却混合物并小心地逐滴添加水，接着添加50％NaOH(150mL)，然后移除冰浴，伴随搅拌缓慢添加水，直到灰色沉淀变白。过滤混合物并浓缩滤液，得到粗制1，2-亚苯基二甲醇(7g，92％)。
步骤2.1，2-双(溴甲基)苯
于0℃下向1，2-亚苯基二甲醇(2.6g，17mmol)、全溴甲烷(13.7g，41.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加三苯基膦(10.95g，41.8mmol)，混合物在室温搅拌18小时。浓缩混合物，通过Et2O重溶解，过滤，浓缩有机层以得到粗制1，2-双(溴甲基)苯(4.2g，89％)。
步骤3.6-溴-1′，3′-二氢-2，2′-螺二[茚]-1(3H)-酮
于室温下向6-溴-茚满-1-酮(1.05g，5mmol)、1，2-双(溴甲基)苯(1.31g，5mmol)在THF(50mL)中的混合物添加NaH(240mg，10mmol)，回流混合物2小时。混合物用水淬灭，浓缩，然后用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到6-溴-1′，3′-二氢-2，2′-螺二[茚]-1(3H)-酮(1.8g，33％)。
步骤4.3-(1-氧代-1，1′，3，3′-四氢-2，2′-螺二[茚]-6-基)苯甲腈
在Ar2气氛下添加6-溴-1′，3′-二氢-2，2′-螺二[茚]-1(3H)-酮(314mg，1mmol)、在[1，4]-二噁烷(12mL)中的3-氰基苯基硼酸(294g，2mmol)、Cs2CO3(2N，3.2mL)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.01mmol)，于100℃下在微波中搅拌混合物5分钟。真空浓缩反应混合物得到残留物，其通过TLC纯化，得到3-(1-氧代-1，1′，3，3′-四氢-2，2′-螺二[茚]-6-基)苯甲腈(34mg，10％)。1H-NMR(CDCl3)：3.00(d，2H)，3.33(s，2H)，3.62(d，2H)，7.31(m，3H)，7.67(m，2H)，7.78(m，1H)，7.96(m，2H)，8.02(m，1H)，8.11(m，1H).
步骤5.(Z)-N-(5-(3-氰基苯基)-1′，3′-二氢-2，2′-螺二[茚]-3(1H)-亚基)氰胺
向3-(1-氧代-1，1′，3，3′-四氢-2，2′-螺二[茚]-6-基)苯甲腈(34mg，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(76mg，0.4mmol)，于50℃下在微波中在Ar2气氛下搅拌混合物5分钟，逐滴添加N，N′-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(74mg，0.4mmol)。于60℃下在Ar2气氛下在微波中搅拌混合物10分钟，并倒入冰水(10mL)中。水层用CH2Cl2萃取，其与有机层合并。干燥有机层并浓缩得到粗制((Z)-N-(5-(3-氰基苯基)-1′，3′-二氢-2，2′-螺二[茚]-3(1H)-亚基)氰胺(36mg，99％)。
步骤10.化合物40
向N-甲基-羟胺盐酸盐(11.mg，0.134mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加MeONa(0.026mL，25％(Wt.)在MeOH中)，接着添加(Z)-N-(5-(3-氰基苯基)-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨(50mg，0.13mmol)。在搅拌10分钟后，真空除去溶剂。残留物通过制备型TLC纯化，然后通过HPLC纯化，得到化合物40(2.19mg，5％)。1H-NMR(MeOD)：2.79(m，1H)，2.91(m，1H)，3.02-3.19(m，3H)，3.25(s，3H)，3.48(m，1H)，7.17(m，4H)，7.45(m，1H)，7.63(m，1H)，7.75(m，3H)，8.02(m，2H).
实施例24.化合物54的制备
实验数据：
化合物54a的制备
于-78℃下向TMEDA(25.5g，0.22mol)在干THF(150mL)中的溶液添加s-BuLi(1.3M，0.22mol，169mL)。在该温度下搅拌混合物0.5小时，并逐滴添加3-氟苯甲酸(14g，0.1mol)在THF(50mL)中的溶液。在搅拌1小时后，添加CuBr/DMS(3.09g，0.015mol，15％mol)，接着添加在50mL THF中的3-溴丙-1-烯(36g，0.3mol)。反应混合物升温至室温，用水淬灭。水层用Et2O洗涤，并用4N HCl酸化。混合物用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到化合物54a(14.2g，79％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.87(d，1H)，7.35(m，2H)，6.03(m，1H)，5.06(d，1H)，5.03(s，1H)，3.87(d，2H).
化合物54b的制备
于-78℃下O3气流鼓泡通过2-烯丙基-3-氟苯甲酸(8.0g，0.044mol)在无水甲醇(50mL)中的溶液直到混合物变蓝。将臭氧化物溶液逐滴添加至NaOH(0.066mol，2.64g)和NaBH4(0.22mol，8.2g)在50％含水乙醇(50mL)中的冰冷溶液中。于室温下搅拌混合物过夜，并浓缩。于0℃下添加水，混合物通过添加6N HCl酸化，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到化合物54b(6g，粗制品)。
化合物54c的制备
于0℃下向LiAlH4(2.76g，0.072mol)在THF(50mL)中的溶液添加在THF(30mL)中的3-氟-2-(2-羟基乙基)-苯甲酸(6g，0.036mol)。在室温下搅拌混合物过夜，用3mL H2O淬灭，接着添加3mL 10％NaOH水溶液。溶液过滤，且滤液浓缩，残留物通过色谱法纯化，得到化合物54c(2.5g，41％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.24(m，1H)，7.13(m，1H)，7.03(m，1H)，4.59(s，2H)，3.86(t，2H)，3.02(m，4H).
化合物54d的制备
于0℃下向2-(2-氟-6-(羟基甲基)苯基)乙醇(3g，17.5mmol)和CBr4(14.4g，43.9mmol)在DCM(10mL)中的溶液按份添加PPh3(11.5g，43.9mmol)。于室温下搅拌混合物过夜，并浓缩。残留物溶解于Et2O中并过滤。滤液浓缩得到粗产物，其通过色谱法纯化，以提供化合物54d(2.5g，48％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.23(m，1H)，7.17(m，1H)，7.04(m，1H)，4.58(s，2H)，3.62(t，2H)，3.33(t，2H).
化合物54e的制备
向2-(2-溴乙基)-1-(溴甲基)-3-氟苯(500mg，1.69mmol)和6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(356mg，1.69mmol)在THF(20mL)中的溶液添加NaH(102mg，2.54mmol)，并回流混合物2小时。反应物冷却，用冰水淬灭。混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，残留物通过制备型TLC纯化，以提供化合物54e(210mg，36％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.79(s，1H)，7.62(d，1H)，7.24(m，1H)，7.03(m，1H)，6.79(m，2H)，2.95-3.13(m，3H)，2.76(m，2H)，2.49(d，1H)，2.02(m，1H)，1.71(m，1H).
化合物54f的制备
10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(10mg)在N2气氛下用6-溴-5′-氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮(100mg，0.29mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液、Cs2CO3(2N，0.3mL)和3-氰基苯基硼酸(64mg，0.43mmol)顺序处理。于100℃下混合物在N2气氛下在微波中加热10分钟，真空浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到化合物54f(100mg，94％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.82(m，1H)，7.77(m，2H)，7.63(m，1H)，7.51(m，2H)，7.04(m，1H)，6.82(m，2H)，3.11(m，3H)，2.88(d，1H)，2.76(m，1H)，2.52(d，1H)，2.08(m，1H)，1.73(m，1H).
化合物54g的制备
向3-(5′-氟-1-氧代-1，3，3′，4′-四氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-6-基)苯甲腈(100mg，0.29mmol)在干燥的CH2Cl2(1mL)中的溶液在15分钟内逐滴添加TiCl4(1M溶液，在DCM中，0.817mmol)。该混合物于50℃下在N2气氛下在微波中加热10分钟，逐滴添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(206mg，1.09mmol)，于60℃下在N2气氛下在微波中加热另外10分钟，倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到化合物54g(105mg，粗制品)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物54的制备
向MeNHOH.HCl(22.5mg，0.269mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液添加NaOMe(25wt％在MeOH中，53mg，0.242mmol)和(Z)-N-(5-(3-氰基苯基)-5′-氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨(105mg，0.269mmol)。在搅拌20分钟后，在真空中除去溶剂，残留物溶解于CH2Cl2。在过滤后，浓缩滤液，残留物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，以提供化合物54(25mg，21％)。1H NMR(400MHz CD3OD)：δ7.92-8.01(m，2H)，7.62-7.83(m，4H)，7.39(m，1H)，7.14(m，1H)，6.88(m，2H)，3.38(d，3H)，3.28(m，1H)，3.02(m，2H)，2.48-2.84(m，3H)，1.89-2.23(m，2H)；ESI MS：m/z 439[M+H]+.
实施例25.化合物43的制备
实验数据：
化合物43a的制备
于-78℃下向TMEDA(33mL，0.22mol)在干燥THF(150mL)中的溶液添加s-BuLi(1.3M，0.22mol，169mL)。在该温度下搅拌混合物0.5小时，并逐滴添加4-氟苯甲酸(14g，0.1mol)在THF(50mL)中的溶液。在搅拌1小时后，添加CuBr.DMS(3.09g，0.015mol，15％mol)，接着添加在50mL THF中的3-溴丙-1-烯(36g，0.3mol)。反应混合物升温至室温，用水淬灭。水层用Et2O洗涤，用4N HCl酸化，并用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到化合物43a和化合物43aA的混合物(10g，55％)。
化合物43b的制备
O3气流于-78℃下鼓泡通过2-烯丙基-4-氟-苯甲酸(5.0g，27.6mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液直到混合物变蓝。添加NaBH4(3g，82.9mmol)，于室温下搅拌混合物过夜。浓缩溶液，于0℃下添加水，且混合物通过添加6N HCl酸化。混合物用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到化合物43b和43bA的混合物(3.8g，粗制品)。
化合物43c的制备
于0℃下向LiAlH4(1.2g，31mmol)在THF(15mL)中的溶液添加在THF(30mL)中的4-氟-2-(2-羟基-乙基)-苯甲酸(3.8g，20.7mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，用1.2mL H2O淬灭，接着添加1.2mL 10％NaOH水溶液。溶液过滤，浓缩滤液，残留物通过色谱法纯化，得到化合物43c和43cA的混合物(1.1g，31％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.21(m，0.5H)，7.12(m，1H)，6.94(m，0.5H)，6.84(m，2H)，4.53(m，1H)，4.51(m，2H)，3.77(m，2H)，3.75(m，1H)，2.87(m，2H)，2.81(m，1H).
化合物43d的制备
于0℃下向2-(5-氟-2-羟基甲基-苯基)-乙醇(1.1g，6.5mmol)和CBr4(5.3g，16.2mmol)在DCM(30mL)中的溶液按份添加PPh3(4.2g，16.2mmol)。于室温下搅拌混合物过夜并浓缩。残留物溶解于Et2O中，并过滤。滤液浓缩得到粗产物，其通过色谱法纯化，以提供化合物43d和43dA的混合物(2.5g，48％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.36(m，1H)，7.26(m，1H)，7.04(m，0.5H)，6.98(m，2H)，4.54(s，2H)，4.46(s，1H)，3.66(t，2H)，3.58(t，1H)，3.29(t，2H)，3.20(t，1H).
化合物43e的制备
向2-(2-溴-乙基)-1-溴甲基-4-氟-苯(500mg，1.7mmol)和6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(360mg，1.7mmol)在THF(60mL)中的溶液添加NaH(102mg，2.6mmol)，并回流混合物1.5小时。反应物冷却，用冰水淬灭，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，残留物通过制备型TLC纯化，以提供化合物43e(280mg，47％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.62(d，1H)，7.23(m，1H)，6.95(m，1H)，6.76(m，2H)，3.04(m，2H)，2.90(m，3H)，2.77(m，1H)，2.42(m，1H)，2.04(m，1H)，1.64(m，1H).
化合物43f的制备
于室温下向6-溴-6′-氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-1(3H)-酮(100mg，0.29mmol)在干燥CH2Cl2(3mL)中的溶液在15分钟内逐滴添加TiCl4(0.87mL，1M在DCM中的溶液，0.87mmol)。在搅拌混合物另外1h后，逐滴添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(220mg，1.16mmol)。得到的混合物搅拌过夜，倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到化合物43f(170mg，粗制品)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物43g的制备
向MeNHOH.HCl(19.5mg，0.23mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液添加NaOMe(25wt％在MeOH中，45μL，0.21mmol)和(E)-N-(5-溴-6′-氟-3′，4′-二氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-3(1H)-亚基)氰氨(85mg，0.23mmol)。在搅拌10分钟后，在真空中除去溶剂。残留物溶解于CH2Cl2中。在过滤后浓缩滤液，残留物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，以提供化合物43g(30mg，32％)。1H NMR(400MHzCD3OD)：δ7.92-8.01(m，2H)，7.62-7.83(m，4H)，7.39(m，1H)，7.14(m，1H)，6.88(m，2H)，3.38(d，3H)，3.28(m，1H)，3.02(m，2H)，2.48-2.84(m，3H)，1.89-2.23(m，2H).
化合物43的制备
在10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(10mg)在N2气氛下用化合物43g(30mg，0.07mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液、Cs2CO3(2N，0.09mL)和3-氰基苯基硼酸(18mg，0.12mmol)顺序处理。混合物于100℃下在N2气氛下在微波中加热10分钟，浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到化合物43(4.69mg，15％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.94(m，2H)，7.62-7.81(m，4H)，7.41(m，1H)，7.04(m，1H)，6.86(m，2H)，3.46(m，3H)，3.08(m，1H)，3.01(m，2H)，2.67-2.81(m，2H)，2.45(m，0.5H)，2.12(m，0.5H)，2.00(m，1H)，1.84(m，1H)；ESI MS：m/z 439[M+H]+.
实施例26.化合物33的制备
实验数据：
化合物33a的制备
在冷却冰浴中向AlCl3(195g，1.48mol)在二氯乙烷(200mL)中的溶液逐滴添加乙酰氯(103g，1.56mol)和1，2-二氟-4-甲基苯(100g，0.78mol)。在添加完成后，于室温下搅拌混合物5小时，添加至冰水中，用DCM萃取，用5％HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩得到粗制化合物33a(80g，粗制品)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.50(m，1H)，6.91(m，1H)，2.51(s，3H)，2.48(s，3H).
化合物33b的制备
于5℃下向1-(4，5-二氟-2-甲基苯基)乙酮(44g，256mmol)在二噁烷(500mL)中的溶液添加NaOCl(63％，7.3mmol)，并在冰水浴中搅拌混合物2小时。添加Na2SO3，反应混合物用DCM萃取，用20％HCl洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。有机层浓缩得到粗制化合物33b(40g，90％)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.86(m，1H)，7.08(m，1H)，2.56(s，3H)，2.11(s，3H).
化合物33c的制备
于0℃下向4，5-二氟-2-甲基苯甲酸(10g，0.1mol)在MeOH(30mL)中的溶液逐滴添加H2SO4(5mL)，并于室温下搅拌混合物过夜。混合物用NaHCO3酸化至PH＝8，且残留物用EA萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物33c(8.9g，82％)。
化合物33d的制备
4，5-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯(8.9g，48mmol)、NBS(9.35g，52.8mmol)和AIBN(790mg，4.8mmol)在CCl4(100mL)中的混合物于80℃下搅拌过夜并过滤。滤液用CHCl3萃取，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物33d(12.8g，粗制品)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.84(m，1H)，7.32(m，1H)，4.91(s，2H)，3.95(s，3H).
化合物33e的制备
向2-(溴甲基)-4，5-二氟苯甲酸甲酯(12.8g，48mmol)在MeOH(100mL)中的溶液逐滴添加NaCN(4.2N，11.4mL)，于50℃下搅拌混合物2小时。在浓缩后，残留物溶解于EA中。溶液用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物33e(5g，50％)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.95(m，1H)，7.48(m，1H)，4.21(s，2H)，3.91(s，3H).
化合物33f的制备
2-(氰基甲基)-4，5-二氟苯甲酸甲酯(5g，24mmol)在H2SO4(50mL)中的混合物于100℃下在N2气氛下搅拌过夜并冷却至65℃，添加MeOH(50mL)，并搅拌4小时。混合物被冷却，用NaHCO3酸化至PH 7-8，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物33f(5g，87％)。
化合物33g的制备
向2-(羧基甲基)-4，5-二氟苯甲酸(5g，20mmol)在醚(250mL)中的溶液添加LAH(3.04g，82mmol)，并回流混合物过夜。在冰浴中冷却混合物，小心添加水(3mL)，接着添加2N NaOH(3mL)。过滤混合物，浓缩滤液得到粗制化合物33g(3.5g，90％)。
化合物33h的制备
于0℃下向2-(4，5-二氟-2-(羟基甲基)苯基)乙醇(3.5g，18.5mmol)和四溴甲烷(15g，46.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加三苯基膦(12g，46.3mmol)，混合物在室温搅拌18小时。在浓缩后，残留物溶解于Et2O中，浓缩有机层得到粗制化合物33h(2.3g，40％)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.19(m，1H)，7.05(m，1H)，4.46(s，2H)，3.62(t，2H)，3.21(t，2H).
化合物33i的制备
于室温下向6-溴-茚满-1-酮(1.6g，7.4mmol)、1-(2-溴乙基)-2-(溴甲基)-4，5-二氟苯(2.3g，7.4mmol)在THF(50mL)中的混合物添加NaH(360mg，15mmol)，回流混合物2小时。混合物用水淬灭，浓缩，用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物33i(600mg，22％)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.88(s，1H)，7.63(s，1H)，7.30(m，1H)，7.21(m，1H)，6.87(m，1H)，6.75(m，1H)，3.03(m，2H)，2.85(m，2H)，2.38(m，1H)，2.00(m，1H)，1.66(m，1H)，1.55(m，1H).
化合物33j的制备
向3-(6′，7′-二氟-1-氧代-1，3，3′，4′-四氢-1′H-螺[茚-2，2′-萘]-6-基)苯甲腈(150mg，0.41mmol)在DCM(2mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(151mg，0.83mmol)。于50℃下在Ar2气氛下在微波中搅拌混合物10分钟后，逐滴添加N，N′-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(157mg，0.83mmol)。在于60℃下在Ar2气氛下在微波中搅拌10分钟后，混合物倒入冰水(10mL)中。水层用CH2Cl2萃取，干燥有机层并浓缩得到粗制化合物33j(100mg，63％)。
化合物33k的制备
向N-甲基-羟胺盐酸盐(19mg，0.23mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加MeONa(0.05mL，25％(Wt.)在MeOH中)和化合物33j(100mg，0.26mmol)。在搅拌10分钟后，混合物真空浓缩。残留物用DCM溶解，在过滤和浓缩后，粗产物通过制备型TLC纯化，得到化合物33k(58mg，52％)。
化合物33的制备
化合物33k(58mg，0.13mmol)、3-氰基苯基硼酸(39mg，0.26mmol)、Cs2CO3(2N，0.5mL)、Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.01mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在Ar2气氛下回流30分钟。在真空浓缩后，残留物通过TLC和HPLC纯化，得到化合物33(2.53mg，4.15％)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.98(m，2H)，7.63-7.82(m，4H)，7.40(m，1H)，6.89-7.12(m，2H)，3.33(s，3H)，3.08(m，2H)，2.96(m，2H)，2.68-2.87(m，1.7H)，2.44(m，0.6H)，1.75-2.16(m，2H)；ESI MS：m/z457[M+H]+.
实施例27.化合物4的制备
实验数据：
化合物4a的制备
钢高压釜(clave)中装入6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(500mg，1.62mmol)、KCN(211mg，3.25mol)和(NH4)2CO3(1.67g，12.15mol)。添加甲酰胺(25mL)以完全填充该管。混合物于80℃加热72h，冷却，并倒入冰中。在用浓HCl溶液酸化后，过滤混合物，固体溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤2次。干燥合并的有机相，并浓缩得到化合物4a(500mg，81％)，其用于下一步骤而无需纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ7.32(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，3.33(m，3H)，3.00(m，3H)，2.00(m，3H)，1.21-1.41(m，5H).
化合物4b的制备
化合物4a(450mg，1.19mmol)和Lawesson试剂(481mg，1.19mmol)在干燥1，4-二噁烷(9mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中在120℃下加热35分钟。真空浓缩混合物，残留物通过柱纯化以得到化合物4b(220mg，47％)。
化合物4c的制备
向化合物4b(150mg，0.381mmol)在MeOH(9mL)中的溶液添加NaOH溶液(1.143mL，0.6N)。在搅拌5min后，添加MeI(0.27mL)，且反应混合物在微波中于60℃下加热15分钟。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化以得到化合物4c(50mg，31％)。
化合物4d的制备
化合物4c(70mg，0.166mmol)、NH4I(60mg，0.415mmol)在NH3/EtOH溶液(6mL，5N)中的溶液于120℃下在微波反应器的CEM管中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物。残留物溶解于DCM中，过滤，滤液真空浓缩以得到化合物4d(20mg，31％)，其用于下一步骤而无需纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ7.42(m，1H)，7.42(m，1H)，7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，3.33(m，3H)，3.20(m，3H)，3.01(m，3H)，2.00(m，3H)，1.51-1.70(m，3H)，1.32(m，2H).
化合物4的制备
化合物4d(20mg，0.051mmol)、3-氰基苯基硼酸(15mg，0.102mmol)、Cs2CO3(2M，0.30mL)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在Ar2气氛下在微波中于120℃下搅拌35分钟。反应混合物真空浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物4(2.81mg，13％)。1H-NMR(CD3OD)：δ8.00(m，2H)，7.61-7.71(m，4H)，7.50(m，1H)，3.33-3.41(m，4H)，3.25(m，3H)，3.21(m，2H)，2.04(m，2H)，1.92(m，1H)，1.50(m，2H)，1.30(m，3H)；ESI MS：m/z＝415[M+H]+.
实施例28.化合物49的制备
实验数据：
化合物49b的制备
在0℃下向二甲基化合物49a(240g，1.37mol)在无水MeOH(1000mL)中的溶液添加NaBH4(28g，0.73mmol)。温度升至室温，并在该温度下搅拌混合物1.5h。真空除去溶剂，粗产物通过硅胶柱纯化，得到化合物49b(150g，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.55-4.96(m.1H)，3.70-3.74(s，6H)，2.60-2.55(m，4H).
化合物49c的制备
二甲基化合物49b(20g，106mmol)、Ag2O(40g，169mmol)和EtI(40g，254mmol)在MeCN(15mL)中的溶液回流过夜。过滤混合物，并真空浓缩，通过硅胶柱纯化以得到化合物49c(20.6g，30％)。
化合物49d的制备
在N2气氛下于0℃下向LAH(13.7g，404mmol)在无水THF(150mL)中的溶液逐滴添加二甲基化合物49c(20.6g，101mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。温度升至室温，并搅拌混合物过夜。逐滴添加2N NaOH(100mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物49d(10.6g，71％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.71-3.82(m，4H)，3.52-3.60(m，2H)，2.11-2.21(s，1H)，1.69-1.75(m，4H)，1.11-1.22(m，3H).
化合物5的制备
于0℃下向化合物49d(10.6g，71.6mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加SOCl2(34.1g，296.4mmol)。回流混合物过夜，并真空除去溶剂，得到化合物49e(13g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.39-3.65(m，6H)，1.70-1.95(m，4H)，1.05-1.12(m，3H).
化合物49f的制备
化合物49e(13g，70.6mmol)和NaI(42.3g，282.4mmol)在丙酮(130mL)中的溶液回流过夜。过滤混合物，并浓缩得到化合物49f(粗产物28g)，其直接用于下一步骤。
化合物49g的制备
于0℃下向6-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(3.5g，16.7mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加NaH(1.2g，50.1mmol)。在搅拌15分钟后，在0℃下向混合物添加3-乙氧基-1，5-二碘戊烷(8.8g，16.7mmol)，并于室温下搅拌过夜。添加水(100mL)，且混合物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。有机层用水洗涤(50mL×3)，且有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩以及通过硅胶柱纯化，得到化合物49g(700mg，10％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.78-7.82(s，1H)，7.55-7.67(t，1H)，7.25-7.29(d，1H)，3.50-3.55(s，1H)，3.35-3.40(m，2H)，2.85-2.95(s，2H)，1.89-2.15(m，4H).
化合物49h的制备
化合物49g(120mg，0.37mmol)、3，5-二氰基苯基硼酸(110mg，0.75mmol)、Cs2CO3(0.5mL)和Pd(dppf)Cl2(25mg)在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物于110℃下加热20分钟。真空浓缩分离的有机层并通过制备型TLC纯化，得到化合物49h(108mg，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50-7.95(m，7H)，3.50-3.55(1，H)，3.39-3.45(m，2H)，2.85-2.95(s，2H)，1.90-2.20(m，4H).
化合物49i的制备
于室温下在15分钟内向化合物49h(100mg，0.3mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(0.6mL，1mol/L)。搅拌混合物1h，添加N，N′-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(123mg，0.6mmol)，并于室温下搅拌另外18hr。添加乙酸乙酯(2mL)，过滤混合物并通过制备型TLC纯化，得到粗制化合物49i(90mg，84％)。
化合物49的制备
向MeNHOH.HCl(19mg 0.23mmol)在无水MeOH(1ml)中的溶液添加NaOMe(0.21mmol)和化合物9(84mg，0.23mmol)。搅拌混合物5分钟并通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物49(2.52mg，3％)。1H NMR(400MHz CD3OD)：δ7.91-8.15(m，2H)，7.62-7.80(m，4H)，7.42-7.48(m，1H)，3.60-3.63(s，1H)，3.45-3.54(m，2H)，3.30-3.35(s，3H)，1.40-2.25(m，7H)；ESI MS：m/z＝417[M+H]+.
实施例29.化合物11的制备
实验数据
钢高压釜装入化合物11a(700mg，2.27mmol)、KCN(294mg，4.53mmol)和(NH4)2CO3(1.63g，16.98mmol)。添加甲酰胺(25mL)以完全填充该管。混合物于80℃下加热72h，冷却，并倒入冰中。在用浓HCl溶液(30mL)酸化后，过滤混合物。固体溶解于乙酸乙酯(600mL)中，并用水(2×150mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到为白色固体的化合物11b(550mg，收率61％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(CDCl3 300MHz)：δ7.80(s，1H)，7.62(m，1H)，7.25(m，1H)，3.33(m，3H)，3.05-3.21(m，2H)，2.92(s，1H)，1.91-2.26(m，3H)，1.67(m，2H)，1.43(m，1H)，1.33(m，2H)，1.21(m，3H)，0.80(m，1H).
化合物11b(1g，2.64mmol)和Lawesson试剂(1.68g，2.64mmol)在干燥1，4-二噁烷(18mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中于120℃下加热35min。真空浓缩混合物，并通过柱(石油醚/EA＝8/1-5/1)纯化，得到化合物11c，为黄色固体(390mg，收率37％)。
向化合物11c(200mg，0.51mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加NaOH溶液(1.5mL，0.6N)。在搅拌5min后，向混合物添加MeI(0.36mL)，并于室温下搅拌另外10分钟以及在CEM微波反应器中于60℃下搅拌15分钟。真空浓缩混合物，并通过制备型TLC(石油醚/EA＝5/1)纯化，得到化合物11d(80mg，收率37％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3300MHz)：δ7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.29(s，3H)，3.13-2.92(m，6H)，2.61(s，3H)，1.94-1.78(m，3H)，1.69(t，1H)，1.51(m，1H)，1.39-1.26(m，3H)，1.08(m，1H).
化合物11d(45mg，0.107mmol)和NH4I(78mg，0.535mmol)在NH3/EtOH(5mL，5N)中的溶液于120℃下在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物，残留物溶解于CH2Cl2。在过滤后，滤液真空浓缩以得到为白色固体的化合物11e(25mg，60％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。1H-NMR(CDCl3400MHz)：δ7.51(d，1H)，7.22(m，2H)，3.39(m，5H)，3.15(4，2H)，2.96(s，3H)，2.11(m，2H)，1.93(m，1H)，1.55(m，2H)，1.42(m，3H).
在N2气氛下向10mL烧瓶装入化合物11e(20mg，0.051mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液、Cs2CO3溶液(2N，0.1mL)、3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(21mg，0.102mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)。于120℃下在CEM微波反应器中加热混合物15分钟，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝10/1)和HPLC纯化得到化合物11(2.25mg，收率9％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.66(m，2H)，7.54(m，4H)，7.27(m，1H)，3.41(s，3H)，3.29-3.11(m，6H)，2.09(m，2H)，1.94(m，1H)，1.54-1.31(m，5H)；ESI MS：m/z 474[M+H]+.
实施例30.化合物14的制备
通过使用与在实施例27中描述的化合物4相同的合成策略，获得化合物14(3.5mg，收率13％)。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.68(m，1H)，7.60-7.45(m，3H)，7.48(m，1H)，7.21(m，1H)，3.49(s，3H)，3.32-3.14(m，6H)，2.21(m，2H)，1.89(m，1H)，1.53-1.26(m，5H)；ESI MS：m/z＝441[M+H]+.
实施例31.化合物52的制备
实验数据：
化合物52a的制备
于20-30℃下向1，5-二氯戊-3-醇(1.9g，12.2mmol)和Ag2O(7.5g，32.3mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加MeI(4.46mL，71.6mmol)。于室温下搅拌混合物过夜，并过滤。滤液用Et2O萃取3次，合并的有机层用H2O洗涤，干燥，并浓缩得到粗制化合物52a(1.3g，63％)，其直接使用而无需进一步纯化。
化合物52c的制备
于0℃下向化合物52b(336mg，1.5mmol)在DMF中的溶液添加NaH(150mg，60％，3.75mmol)，在相同温度下搅拌混合物1h。添加化合物52a(510mg，3mmol)，于室温下搅拌混合物过夜。混合物用冰水淬灭，用EtOAc萃取。浓缩有机层，残留物用制备型TLC纯化，得到化合物52c(50mg，10％)。
化合物52d的制备
向化合物52c(34mg，0.23mmol)和Cs2CO3(2M，0.8mL)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的溶液在N2气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(15mg)。于100℃下搅拌混合物6h。在冷却至室温后，干燥有机层，并浓缩。残留物通过TLC纯化，得到化合物52d(25mg，47％)。
化合物52e的制备
向化合物52d(25mg，0.07mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液添加TiCl4(28mg)。于50℃下在微波反应器中搅拌混合物6分钟，并添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(30mg，0.16mmol)。得到的混合物于60℃下在微波反应器中搅拌10分钟。反应混合物倒入冰水中，并用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得到粗制化合物52e(30mg，116％粗制品)。
化合物52的制备
向甲基羟胺HCl盐(7mg，0.08mmol)在无水MeOH(1mL)中的溶液添加NaOMe(25％在MeOH中，6滴)和化合物52e(30mg，0.08mmol)。在搅拌10分钟后，真空除去溶剂。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物52(1.07mg，3％)。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.95(m，2H)，7.74(m，2H)，7.64(m，2H)，7.35(m，1H)，3.45(d，6H)，2.92(m，1H)，2.13(m，1H)，2.03(m，3H)，1.63(m，1H)，1.52(m，3H)，1.43(m，1H)，1.35(m，1H)；ESI MS：m/z＝417[M+H]+.
实施例32.化合物13的制备
实验数据：
化合物13b的制备
向化合物13a(5g，29.4mmol)在丙酮(62.5mL)中的溶液添加碘化钠(17.64g，117.6mmol)。回流混合物过夜并过滤。浓缩滤液，残留物溶解于DCM(100mL)中。在过滤后，浓缩滤液得到化合物13b(9.6g，93％)。1H-NMR(400Hz CDCl3)：δ3.39(m，3H)，3.22-3.30(m，5H)，1.95-2.00(m，4H).
化合物13d的制备
于0℃下化合物13c(4.75g，22.6mmol)和化合物13b(9.6g，27.1mmol)在DMF(80mL)中的溶液添加NaH(2.71g，60％，67.8mmol)。于室温下搅拌混合物2h，用水淬灭，并用EtOAc萃取。干燥有机层，并浓缩。残留物通过柱色谱纯化，得到化合物13d(900mg，12％)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.80(m，1H)，7.62(m，1H)，7.25(m，1H)，3.34(m，3H)，3.22(m，1H)，2.91(m，2H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)，1.44(m，2H)，1.20-1.30(m，2H).
化合物13e的制备
向化合物13d(700mg，2.27mmol)在CH2Cl2(18mL)中的溶液添加TiCl4(4.55mL，4.55mmol)。于室温下搅拌混合物1h，并添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(1.12mL，5.00mmol)。得到的混合物搅拌过夜，倒入冰水中，并用DCM萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并过滤。滤液浓缩得到粗制化合物13e(700mg，93％)。
化合物13f的制备
向甲基羟胺HCl盐(177mg，2.11mmol)在无水MeOH 35mL)中的溶液添加NaOMe(10％在MeOH中，1.05mL)和化合物13e(700mg，2.11mmol)。在搅拌25分钟后，除去溶剂，残留物分散于DCM(50mL)中，并过滤出沉淀物。除去溶剂，残留物通过TLC纯化以得到化合物13f(1g，125％粗制品)。1H-NMR(400Hz CDCl3)：δ7.45(m，2H)，7.10(m，1H)，3.40(m，3H)，3.20(m，1H)，3.00(m，3H)，2.70-2.88(m，2H)，2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.45-1.62(m，3H)，1.35(m，2H).
化合物13的制备
化合物13f(20mg，0.053mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(14mg，0.08mmol)、Cs2CO3(2M，0.300mL)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在Ar2气氛下在微波反应器中于120℃下搅拌18分钟。反应混合物在真空下浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物13(2.67mg，12％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，0.3H)，7.55-7.65(m，3H)，7.50-7.60(m，1H)，7.30-7.45(m，2H)，3.35-3.40(m，6H)，3.30-3.35(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，1.64-1.95(m，3H)，1.30-1.55(m，3H)；ESIMS：m/z＝430[M+H]+.
实施例33.化合物5的制备
通过使用与实施例32描述的化合物13相同的合成策略，获得化合物5(1.79mg，8％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.50-7.65(m，4H)，7.35-7.50(m，1H)，3.35-3.45(m，6H)，3.15-3.30(m，2H)，3.00-3.10(d，1H)，2.00-2.20(m，2H)，1.60-1.90(m，3H)，1.35-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝412[M+H]+.
实施例34.化合物19的制备
通过使用与实施例32描述的化合物13相同的合成策略，获得化合物19(2.16mg，10％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，1H)，7.60-7.75(m，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，3.35-3.45(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.30-2.45(d，6H)，2.00-2.20(m，2H)，1.64-1.95(m，3H)，1.30-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝406[M+H]+.
实施例35.化合物6的制备
通过使用与实施例32描述的化合物13相同的合成策略，获得化合物6(1.82mg，8％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ7.65-7.75(m，2H)，7.50-7.65(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)，3.35-3.45(m，6H)，3.15-3.25(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.64-1.95(m，3H)，1.30-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝446[M+H]+.
实施例36.化合物20的制备
通过使用与实施例32描述的化合物13相同的合成策略，获得化合物20(2.06mg，10％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ7.80-8.00(m，2H)，7.60-7.80(m，4H)，7.40-7.50(m，1H)，3.35-3.45(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.64-1.95(m，3H)，1.30-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝446[M+H]+.
实施例36a.化合物32的制备
通过使用与实施例32描述的化合物13相同的合成策略，获得化合物32(9.28mg，42％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ7.60-7.70(m，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)，6.85-7.05(m，2H)，3.23-3.45(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.10-2.18(m，4.3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.64-1.95(m，3H)，1.30-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝410[M+H]+.
实施例37.化合物9的制备
通过使用与实施例32描述的化合物13相同的合成策略，获得化合物9(2.46mg，10％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ7.65-8.00(m，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.20-7.40(m，1H)，3.23-3.45(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.10-2.18(m，4.3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.64-1.95(m，3H)，1.30-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝462[M+H]+.
实施例38.化合物8的制备
化合物13f(20mg，0.053mmol)、3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊-2-基)苯甲腈(20mg，0.08mmol)、Cs2CO3(2M，0.300mL)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在Ar2气氛下于100℃下搅拌90分钟。反应混合物真空浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物8(1.85mg，8％)。1H-NMR(400HzCD3OD)：δ7.85-8.00(m，1H)，7.70-7.85(m，3H)，7.50-7.65(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，3.23-3.45(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.64-1.95(m，2H)，1.30-1.55(m，4H)；ESI MS：m/z＝421[M+H]+.
实施例39.化合物12的制备
通过使用与实施例35描述的化合物6相同的策略，获得化合物12(2.73mg，12％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.10(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)，3.23-3.45(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.64-1.95(m，3H)，1.30-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝421[M+H]+.
实施例40.化合物68的制备
实验数据：
化合物68b的制备
于-30℃下向NaH(5.4g，0.135mol)在干燥THF(150mL)中的溶液逐滴添加化合物68a(9.48g，0.045mol)在THF(20mL)中的溶液。于-30℃下搅拌混合物0.5h，逐滴添加1，5-二碘-3-甲氧基戊烷(15.8g，0.045mol)，并在环境温度下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物，通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物68b(220mg，2％)。
化合物68c的制备
向化合物68b(100mg，0.32mmol)在DCM(10ml)中的溶液逐滴添加TiCl4(0.8mL，0.8mmol)。搅拌混合物1h，添加(TMSN)2C(150mg，0.8mmol)，并在环境温度下搅拌混合物过夜。混合物用水淬灭，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到化合物68c(96mg，95％)。
化合物68d的制备
向MeNHOH.HCl(24mg，0.284mmol)在无水MeOH(10ml)中的溶液添加NaOMe(138mg)和化合物68c(95mg，0.284mol)。在环境温度下搅拌混合物1h，用水淬灭，用DCM萃取，并真空浓缩得到化合物68d，不进行其它纯化(60mg，50％)。
化合物68的制备
通过使用与实施例32描述的化合物13相同的合成策略，获得化合物68(2.11mg，3％)。1H-NMR(400Hz CD3OD)：δ8.00-8.10(m，1H)，7.85-8.00(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.30-3.40(m，6H)，2.10-2.25(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)；ESI MS：m/z＝405[M+H]+.
实施例41.化合物38的制备
在Ar2气氛下将Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.014mmol)、Cs2CO3(2N，0.3mL)和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(15mg，0.073mmol)添加至在10mL管中的化合物1(15mg，0.036mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液中。混合物于120℃在微波反应器中加热20min。反应混合物真空浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物38(4.59mg，28％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.95-8.05(m，0.4H)，7.70-7.80(m，2H)，7.60-7.65(m，0.6H)，7.45-7.60(m，3H)，7.25-7.40(m，1H)，7.05-7.15(m，4H)，3.35-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.20(m，2H)，2.65-2.90(m，2H)，1.75-2.20(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)；ESI MS：m/z＝494[M+H]+.
实施例42.化合物39的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物39(1.40mg，27％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.95-8.05(m，0.4H)，7.75-7.90(m，2H)，7.60-7.75(m，4H)，7.40-7.50(m，0.6H)，7.05-7.15(m，4H)，3.30-3.50(m，2H)，3.15-3.25(m，3H)，2.95-3.15(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，1.75-2.20(m，2H)，1.40-1.70(m，2H)；ESI MS：m/z＝478[M+H]+.
实施例43.化合物17的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物17(2.78mg，8％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.70-8.00(m，2H)，7.50-7.70(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)，7.05-7.15(m，4H)，3.40-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.20(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，1.75-2.20(m，2.5H)，1.45-1.70(m，1.6H)；ESI MS：m/z＝444[M+H]+.
可选地，通过使氮气流鼓泡通过反应混合物5min，使含有二噁烷(5mL)中的化合物17a(105mg，0.255mmol)和化合物1A(60mg，0.384mmol)以及Cs2CO3水溶液(2M，1.8mL)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(18mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且在120℃下照射15min。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并经短Celite垫过滤。溶液真空浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物17(48.2mg，42％)，其为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.178，1.241min，MS(ESI)m/z 444[M+H]+；1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.62-7.90(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.27-7.45(m，3H)，7.00-7.27(m，4H)，3.27(s，3H)，2.90-3.10(m，3H)，2.61-2.75(m，2H)，1.77-2.08(m，3H)，1.41-1.84(m，2H).
实施例44.化合物23的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物23(1.57mg，10％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，0.4H)，7.65-7.80(m，2H)，7.45-7.60(m，1.6H)，7.30-7.40(m，1H)，7.05-7.15(m，4H)，3.40-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.20(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，1.45-1.75(m，2H)；ESI MS：m/z＝462[M+H]+.
实施例45.化合物15的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物15(1.51mg，10％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，0.3H)，7.70-7.80(m，2H)，7.45-7.55(m，1.6H)，7.20-7.40(m，2H)，7.05-7.15(m，4H)，3.40-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.20(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)；ESI MS：m/z＝462[M+H]+.
实施例46.化合物21的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物21(1.51mg，10％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，0.3H)，7.70-7.80(m，1.7H)，7.55-7.65(s，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.05-7.15(m，4H)，3.40-3.50(m，1H)，3.20-3.30(m，4H)，2.95-3.20(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)；ESI MS：m/z＝478[M+H]+.
实施例47.化合物10的制备
化合物10a(20mg，0.049mmol)、3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(19.20mg，0.073mmol)、Cs2CO3(2M，0.300mL)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物在Ar2气氛下于120℃下在微波反应器中搅拌20分钟。反应混合物真空浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物10(2.10mg，9％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，0.3H)，7.85-8.10(m，2.6H)，7.75-7.85(m，2H)，7.45-7.55(m，0.7H)，7.05-7.15(m，4H)，3.40-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.20(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)；ESI MS：m/z＝469[M+H]+.
实施例48.化合物27的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物27(1.08mg，3％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.85-7.95(m，0.5H)，7.55-7.75(m，2H)，7.35-7.45(m，0.6H)，6.85-7.20(m，7H)，3.75-3.80(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.20(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，1.80-2.20(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)；ESI MS：m/z＝474[M+H]+.
实施例49.化合物1的制备
通过使用与实施例47描述的化合物10相同的合成策略，获得化合物1(2.8mg，14％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.85-7.95(m，0.3H)，7.65-7.75(m，2H)，7.20-7.55(m，3.5H)，3.30-3.40(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.10(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.65-1.95(m，2H)，1.30-1.60(m，4H)；ESI MS：m/z＝430[M+H]+.
实施例50.化合物2的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物2(2.8mg，14％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.85-7.95(m，0.3H)，7.65-7.75(m，2H)，7.20-7.55(m，3.5H)，3.30-3.40(m，6H)，3.15-3.25(m，1H)，3.20-3.30(m，3H)，2.95-3.10(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，1.65-1.95(m，2H)，1.30-1.60(m，4H)；ESI MS：m/z＝430[M+H]+.
实施例51.化合物7的制备
通过使用与实施例41描述的化合物38相同的合成策略，获得化合物7(1.23mg，4.1％)。1H NMR(400Hz CD3OD)：δ7.90-8.00(m，0.5H)，7.65-7.75(m，2H)，7.35-7.45(m，0.6H)，7.10-7.20(m，1H)，6.95-7.05(m，2H)，3.80-3.90(s，3H)，3.30-3.45(m，6H)，3.00-3.25(m，3H)，2.00-2.20(m，2H)，1.65-1.95(m，3H)，1.35-1.55(m，3H)；ESI MS：m/z＝442[M+H]+.
实施例52.化合物36的制备
实验数据：
化合物36b的制备
化合物36a(50g，410mmol)，1，2-二氯乙烷(50mL)和KOH(25g，445mmol)在H2O(50mL)中的混合物回流三天。分离有机层，用CH2Cl2稀释，用NaOH水溶液洗涤并用水洗涤，浓缩得到化合物36b(47g，63％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.82(m，1H)，7.53(m，1H)，7.06(m，1H)，6.94(d，1H)，4.33(t，2H)，3.87(t，2H).
化合物36c的制备
于0℃下向化合物36b(10mg，54.3mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加NaBH4(3.0g，81.5mmol)。反应混合物于室温下搅拌1h，并浓缩。于0℃下添加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取(100mL×3)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到化合物36c(10g，99％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.28(m，2H)，6.98(m，1H)，6.83(m，1H)，4.69(m，2H)，4.38(t，2H)，3.83(t，2H).
化合物36d的制备
于0℃下向化合物36c(10g，53.7mmol)在DCM(30mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(51g，430mmol)，反应混合物回流过夜。浓缩溶液，残留物用NH4OH稀释并用EtOAc萃取。干燥有机层，并浓缩。残留物通过快速色谱纯化，以提供化合物36d(3.8g，35％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.73(m，1H)，7.36(m，1H)，7.06(t，1H)，6.88(d，1H)，4.72(s，2H)，4.33(t，2H)，3.89(t，2H).
化合物36e的制备
向化合物36d(1g，4.88ooml)在丙-2-酮(25mL)中的溶液添加NaI(2.2g，14.63mmol)，并回流混合物2小时。过滤混合物，并浓缩。残留物溶解于EtOAc(50mL)中，溶液用水(30mL)洗涤。干燥有机层，并浓缩得到化合物36e(1.5g，79％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.34(d，1H)，7.25(m，1H)，6.93(t，1H)，6.81(d，1H)，4.51(s，2H)，4.31(m，2H)，3.92(t，2H).
化合物36f的制备
于0℃下向6-溴-茚满-1-酮(500mg，2.37mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加NaH(190mg，4.74mmol)。在搅拌30分钟后，添加化合物36e(919mg，2.37mmol)，于室温下搅拌混合物过夜。反应用水淬灭，并用TBME萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，以提供化合物36f(145mg 18％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.64(m，1H)，7.16(m，1H)，7.01(d，4H)，6.88(m，1H)，4.48(m，2H)，4.07(m，1H)，3.69(m，2H)，3.38(d，1H)，3.22(m，1H)，2.68-2.92(m，3H)，2.51(t，1H)，2.36(d，1H)，1.61(d，1H).
化合物36g的制备
在10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(10mg)在N2气氛下用化合物36f(105mg，0.305mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液、Cs2CO3溶液(2N，0.3mL)和3-氰基苯基硼酸(90mg，0.61mmol)顺序处理。混合物于100℃下在N2下在微波中加热10分钟。真空浓缩有机层，残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物36g(98mg，96％)。1H NMR(400MHz CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.80(m，4H)，7.63(m，1H)，7.51(m，3H)，7.16(m，1H)，6.98(m，4H)，4.48(m，1H)，3.72(m，1H)，3.43(d，2H)，3.21(m，1H)，2.88(m，2H)，2.53(t，1H)，2.41(d，1H).
化合物36h的制备
于室温下在15分钟内向化合物36g(70mg，0.19mmol)在干燥CH2Cl2(3mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(1M在DCM中的溶液，0.38mL)。搅拌混合物1h，逐滴添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(109mg，0.58mmol)，搅拌过夜，倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到化合物36h(80mg，粗制品)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物36的制备
于室温下向MeNHOH.HCl(17mg，0.206mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液添加NaOMe(10％在MeOH中，100mg，0.185mmol)和化合物36h(80mg，0.206mmol)。在搅拌10分钟后，在真空中除去溶剂，残留物溶解于CH2Cl2中。在过滤后，浓缩滤液，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，以提供化合物36(5.08mg，6％)。1HNMR(400MHz CD3OD)：δ8.02(m，2H)，7.52-7.93(m，4H)，7.38(m，1H)，7.21(m，1H)，7.03(m，3H)，4.48(m，1H)，3.7(m，1H)，3.48(m，3H)，3.19(m，2H)，2.52-2.78(m，2H)，2.46(m，1H)，1.73-2.11(m，1H)；ESIMS：m/z 437[M+H]+.
实施例53.化合物63的制备
实验数据：
化合物63b的制备
在冰水浴中向化合物63a(1g，4.46mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加NaH(393mg，9.81mmol)，于室温下搅拌混合物30min，并逐滴添加化合物1A。搅拌混合物过夜，用水淬灭，并用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物63b(100mg，5％)。
化合物63c的制备
在10mL管中的Pd(PPh3)2Cl2(30mg)在Ar2气氛下用化合物63b(100mg，354mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液、Cs2CO3溶液(2N，0.6mL)和3-氰基苯基硼酸(83mg，147mmol)顺序处理。混合物在微波中于120℃下加热25min。真空浓缩反应混合物，残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物63c(20mg，18％)。
化合物63d的制备
向化合物63c(20mg，0.053mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(39.5mg，0.2mmol)，并于50℃下在Ar2下在微波中搅拌混合物20分钟，逐滴添加N，N′-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(18mg，0.096mmol)。于60℃下在Ar2下在微波中搅拌混合物10分钟，倒入冰水(10mL)中。水层用CH2Cl2萃取。干燥有机层，并浓缩得到粗制化合物63d(20mg)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物63的制备
向N-甲基-羟胺盐酸盐(4.2mg，0.05mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加MeONa(2.43mg，25％在MeOH中)和(E)-N-(7′-(3-氰基苯基)-3′，4′，5，6，8，9-六氢-1′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-萘]-1′-亚基)氰氨(20mg，0.053mmol)。在搅拌10分钟后，真空除去溶剂，得到粗制化合物，其通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物63(0.41mg，2％)。1H-NMR(CD3OD 400MHz)：7.92(t，2H)，7.60-7.74(m，4H)，7.41(t，1H)，7.09(m，4H)，3.33(d，3H)，3.12(m，2H)，3.00(t，2H)，2.69(d，2H)，2.32(t，2H)，1.58(t，2H)，1.47(d，2H)；ESI MS：m/z 449[M+H]+.
实施例54.化合物3的制备
通过使用与实施例56中的化合物76a相同的合成步骤，获得化合物3(4.5mg，12％)，其为白色固体。1H-NMR(400MHz CD3OD)：δ7.59(m，1H)，7.42(d，J＝9.6Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，3.38(d，J＝12.0Hz，3H)，3.31(m，3H)，3.17(m，1H)，2.97(m，1H)，2.16(m，2H)，1.72(m，3H)，1.46(m，4H)，0.91(m，2H)，0.76(m，2H)；ESI MS：366[M+H]+.
可选地，化合物3可根据下列路线进行制备：
通过使氮气流鼓泡通过反应混合物5min，使在甲苯(20mL)中含有化合物3a(300mg，0.789mmol)和化合物3A(560mg，1.58mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(5mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中，且于130℃下照射30min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(50mL)和CsF水溶液(4.0M，50mL)之间分配，水层用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，以提供化合物3(93mg，31％)，其为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.084min和1.143min，MS(ESI)m/z366.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.22-7.26(t，J＝7.6Hz，2H)，7.13-7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.12-3.20(m，1H)，3.03(s，3H)，2.78-2.88(q，J＝16.0Hz，J＝10.4Hz，2H)，1.99-2.06(m，2H)，1.65-1.68(m，1H)，1.52-1.60(m，2H)，1.41-1.49(m，2H)，1.27-1.37(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，0.70-0.75(m，2H).
实施例55.化合物16的制备
通过使用与实施例27中描述的化合物4相同的合成步骤，获得化合物16(2.3mg，收率8％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.53(d，1H)，7.38(m，2H)，7.12(m，1H)，6.99(m，1H)，6.83(m，1H)，3.72(s，3H)，3.26(m，3H)，3.05-3.12(m，6H)，1.88-2.06(m，2H)，1.76(d，1H)，1.38(m，3H)，1.22(m，2H)；ESI MS：m/z 454[M+H]+.
实施例56.化合物76的制备
化合物76a的制备步骤
在N2气氛下向装配有冷凝器的干燥三颈圆底烧瓶装入6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(1.8g，5.8mmol)、TEA(30mL)和DEA(6mL)。向该溶液添加CuI(60mg，0.3mmol)和PdCl2(PPh3)2(210mg，0.3mmol)。在再次脱气后，添加环丙基乙炔(3mL，过量)，混合物于50℃下(油浴)伴随搅拌加热15小时。在蒸发后，残留物用EtOAC(50mL)和水(30mL)分配，水层用EtOAc萃取(2×30mL)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，粗产物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用在己烷中的5％～20％EtOAc洗脱，以提供化合物76a(1.55g，87％纯度)，其通过制备型HPLC纯化，产生纯化合物1(0.88g，51％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.66(s，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.18(m，1H)，2.93(s，2H)，2.08(m，2H)，1.69(m，2H)，1.52(s，1H)，1.38(m，5H)，0.82(m，2H)，0.71(m，2H).
化合物76b的制备步骤
钢高压釜装入6′-(环丙基乙炔基)-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(600mg，2.04mmol)、KCN(266mg，4.08mmol)和(NH4)2CO3(689mg，15.29mmol)的混合物。添加甲酰胺(20mL)，以完全填充管。混合物于100℃下加热72h，冷却反应混合物，并倒入冰中。在用浓HCl水溶液(20mL)酸化后，过滤混合物以得到固体，其溶解于乙酸乙酯(600mL)中并用水洗涤(150mL×2)。有机相经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物76b(660mg，80％)，其为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。1H-NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.59(s，1H)，7.23(m，1H)，7.16(m，2H)，3.29(s，3H)，2.92-3.11(m，3H)，2.06(m，1H)，1.88-1.97(m，2H)，1.59(m，1H)，1.43(m，1H)，1.32-1.38(m，2H)，1.25(m，2H)，0.82(m，2H)，0.73(m，2H).
化合物76c的制备步骤
化合物76b(660mg，1.81mmol)和Lawesson试剂(730mg，1.81mmol)在干燥1，4-二噁烷(60mL)中的悬浮液于120℃下在CEM微波反应器中加热35分钟。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用PE/EA＝5/1洗脱以得到化合物76c，其为黄色固体(330mg，47％)。1H-NMR(CDCl3400MHz)：δ7.96(s，1H)，7.27(m，1H)，7.08-7.14(m，2H)，6.92(m，1H)，3.63-3.79(m，1H)，3.28(s，3H)，2.92-3.11(m，3H)，2.04(m，1H)，1.97(m，1H)，1.35(m，5H)，1.26(m，1H)，0.81(m，2H)，0.72(m，2H).
化合物76d的制备步骤
向化合物76c(300mg，0.786mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液添加K2CO3(434mg，3.14mmol)。在搅拌5分钟后，添加MeI(462mg，3.14mmol)，反应混合物于60℃下在微波中加热10分钟，并于100℃下加热另外10分钟。过滤混合物，且滤液真空浓缩。残留物通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物76d(150mg，47％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3400MHz)：δ7.18(m，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.27(s，3H)，3.14(m，1H)，2.98-3.04(m，2H)，2.92(s，3H)，2.58(s，3H)，1.78-1.92(m，3H)，1.65(t，1H)，1.46(m，1H)，1.22-1.36(m，3H)，1.08(m，1H)，0.74(m，2H)，0.67(m，2H).
化合物76的制备步骤
化合物76d(150mg，0.37mmol)、NH4I(531mg，3.7mmol)在NH3/EtOH(15mL，5N)中的溶液于120℃下在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)和制备型HPLC纯化，得到化合物76(92mg，66％)，其为白色固体。1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.19(m，2H)，6.88(s，1H)，3.32(s，3H)，3.2.98-3.12(m，6H)，1.91-2.04(m，2H)，1.82(m，1H)，1.57(m，1H)，1.21-1.43(m，5H)，0.82(m，2H)，0.68(m，2H)；ESI MS：m/z 378[M+H]+.
实施例57.化合物31的制备
实验数据
于0℃下化合物31a(2.17g，10.35mmol)和化合物31A(6g，20.7mmol)在DMF(17.5mL)中的混合物添加NaH(910mg，60％，22.75mmol)。于室温下搅拌混合物过夜，用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。干燥有机层，并浓缩。残留物通过柱色谱纯化，得到化合物31b(250mg，收率7％)，其为黄色固体。
向化合物31b(200mg，0.59mmol)在CH2Cl2(26mL)中的溶液添加TiCl4(2.35mL，2.35mmol)。于室温下搅拌混合物1h，并添加化合物31B(245.7mg，1.3mmol)。于室温下搅拌混合物过夜，倒入冰水(5mL)，并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到化合物31c(200mg，粗制品)，其为黄色固体。
向甲基羟胺HCl盐(11.5mg，0.137mmol)在无水MeOH(2.5mL)中的溶液添加NaOMe(10％在MeOH中，0.07mL)和化合物31c(50mg，0.137mmol)。在搅拌20分钟后，真空除去溶剂，残留物溶解于CH2Cl2(10mL)中。过滤混合物，浓缩，并通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物31(4.99mg，收率9％)，其为白色固体。1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.60-7.87(m，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.13(m，4H)，3.32(m，3H)，2.97-3.11(m，3H)，2.70-2.78(m，2H)，2.05-2.10(m，1H)，1.67-1.70(m，1H)，1.47-1.68(m，3H)；ESI MS：m/z412[M+H]+.
实施例58.化合物35的制备
实验数据
于-60℃下向LDA(6.5mL，11.7mmol，1.8M在THF中)在THF(12.5mL)中的溶液缓慢添加化合物35a(1g，5.85mmol)在THF(6mL)中的溶液。于-60℃下搅拌混合物30min，缓慢添加化合物35b(1.55g，5.26mmol)在THF(5mL)中的溶液。得到的混合物于-60℃下搅拌1.5h，用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥，浓缩，通过色谱法纯化，得到化合物35c(1.85g，收率82％)，其为黄色固体。1H-NMR(CDCl3400MHz)：δ7.81(m，1H)，7.52(m，1H)，7.26-7.49(m，1H)，7.19(m，4H)，6.92(m，1H)，2.99-3.13(m，2H)，2.97(s，2H)，2.66(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.52-1.61(m，2H).
向100mL烧瓶装入化合物35c(1.85g，4.77mmol)、Pd(OAc)2(0.140g，0.62mmol)、Ph3P(0.363g，1.38mmol)、DMF(75mL)和H2O(8.33mL)。得到的混合物脱气，并在氮气氛下添加Et3N(0.578g，5.72mmol)。反应混合物于130℃下搅拌4h，冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×40mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥，浓缩，通过色谱法纯化以得到化合物35d(650mg，收率52％)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3400MHz)：δ7.74(m，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.73(m，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.03-7.09(m，4H)，3.15(s，2H)，2.93-3.00(m，2H)，2.80(br s，2H)，1.79-1.86(m，2H)，1.57-1.62(m，2H).
向化合物35d(100mg，0.38mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液添加TiCl4(1.53mL，1.53mmol)。该混合物于50℃下在微波中搅拌10min，并添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(0.187mL，0.836mmol)。得到的混合物于60℃下在微波中搅拌12min，TLC显示反应完成，混合物倒入冰水(20mL)中。溶液用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到为黄色固体的化合物35e(100mg，收率93％)，其直接用于下一步骤而无需纯化。
向甲基羟胺HCl盐(14.5mg，0.175mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液添加NaOMe(10％在MeOH中，0.090mL，0.157mmol)和化合物35e(50mg，0.175mmol)。在搅拌25分钟后，真空除去溶剂，且残留物溶解于CH2Cl2(20mL)中。过滤混合物并除去溶剂，残留物通过HPLC纯化得到化合物35(3.4mg，收率6％)，其为白色固体。1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.51-7.77(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.11-7.17(m，4H)3.34(s，3H)，2.97-3.12(m，3H)，2.73-2.85(s，2H)，2.09-2.67(m，3H)，1.66-1.69(m，1H)，1.49-1.56(m，1H)；ESI MS：515[M+H]+.
实施例59.化合物18的制备
在氮气氛下向化合物18a(25mg，0.065mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液添加3-吡啶基硼酸(12mg，0.098mmol)、Cs2CO3(2N，0.5mL)和Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg，0.00065mmol)。在微波中于120℃下搅拌混合物15min，TLC显示反应完成，并浓缩反应混合物，通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到化合物18(5mg，20％)，其为白色固体。1H-NMR：δ8.78(s，1H)，8.51(d，1H)，8.10(m，1H)，7.61(m，1H)，7.54(m，2H)，7.39(m，1H)，3.51(s，3H)，3.15(s，3H)，2.94(m，2H)，2.09(m，2H)，1.76(m，1H)，1.64(m，2H)，1.32-1.49(m，4H)；ESIMS：379[M+H]+.
实施例60.化合物37的制备
通过使用与实施例描述59的化合物18相同的合成策略，获得化合物37(3.9mg，收率11％)，其为白色固体。1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.71-7.92(m，1H)，7.30-7.69(m，4H)，7.11-7.29(m，2H)，3.25-3.36(m，6H)，3.11-3.15(m，2H)，2.88-2.90(d，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.57-1.85(m，3H)，1.26-1.50(m，3H)；ESI MS：417[M+H]+.
基于光谱数据和/或计算机建模研究确定实施例1-60中所示的具体立体化学。
用于实施例61-409和411-433的LCMS方法：
LCMS色谱法：(2min)
柱：Welch Xtimate C18 2.1*30mm，3um
LCMS色谱法：(3min)
柱：Welch Xtimate C18 2.1*30mm，3um
LCMS色谱法：(7min)
柱：Welch Xtimate C18 2.1*30mm，3um
实施例61 化合物94的制备
步骤1：6′-溴螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(94b)的制备
在火焰干燥的50mL圆底烧瓶中放置6-溴-2-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(500mg，2.252mmol)并将其溶解于二氯甲烷(7.5mL)中。用1，3-丁二烯(过量)向该溶液鼓泡。在搅拌5分钟后，缓慢添加BF3·OEt2(414μL，3.377mmol)，仍用1，3-丁二烯鼓泡(每秒2-3个泡；2分钟)。在2分钟后，反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并用DCM(10mL)稀释。相分离，水相用二氯甲烷(10mL)反萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，40g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-溴螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(317mg，1.149mmol，51％收率)。M+H＝276.9，278.9(溴离子效应).1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81-5.72(m，2H)，2.98(d，JA，B＝17.6Hz，1H)，2.86(d，JA，B＝17.2Hz，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.28-2.16(m，2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.51-1.46(m，1H).
步骤2：3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(94c)的制备
在20mL小瓶中放置6′-溴螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(155mg，0.562mmol)、3-氰基苯硼酸(107mg，0.728mmol)、PdCl2(PPh3)2(39mg，0.056mmol)和碳酸铯(457mg，1.403mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(5.6mL，6∶1的比例，分别地)。反应小瓶加盖并使其于90℃下搅拌1小时。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(15mL)和水(15mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷(5mL)反萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，40g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(125mg，0.418mmol，74％收率)。M+H＝299.9 1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，5.83-5.75(m，2H)，3.10(d，JA，B＝17.6Hz，1H)，2.97(d，JA，B＝17.6Hz，1H)，2.49(d，J＝9.2Hz，1H)，2.25-2.20(m，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)
步骤3：3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(94d)的制备
向100mL圆底烧瓶中放入3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己[3]烯-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(52mg，0.174mmol)并将其溶解于乙酸乙酯(5mL)中。向该溶液添加Pearlmann催化剂(10mg，Pd/C)。三通连接器被连接且管线之一连接有H2填充的气囊。该系统用H2冲洗并在真空下抽空3个循环。在室温下搅拌1小时后，起始烯烃被消耗。反应物通过Celite饼过滤，且滤饼用乙酸乙酯(5mL)漂洗。浓缩滤液，产生3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(49mg，0.163mmol，94％收率)，且按原样用于下一反应。M+H＝302.1.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.65(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.59-7.55(m，2H)，3.08(s，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.77-1.71(m，3H)，1.50-1.36(m，5H).
步骤4：化合物94的制备
在20mL小瓶中放置3-(1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(49mg，0.163mmol)，并使其与甲苯(2mL)共沸。添加二氯甲烷(3mL)，接着添加TiCl4(326μL，0.326mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(117μL，0.521mmol)，并使溶液于室温下搅拌过夜(～14小时)。反应用冰冷的水(5mL)淬灭。两个相分离，水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(15mg，0.180mmol)并将其溶解于MeOH(3mL)中。向该溶液添加NaOMe(35μL，25％在MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌1小时。之后，反应混合物在减压下浓缩，粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩。所获得的油冷冻干燥，产生终产物(1.65mg，0.004mmol，2％收率)，其为白色固体。M+H＝373.1.1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.01-7.90(m，2H)，7.80-7.62(m，4H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.09-2.96(m，2H)，1.83-1.42(m，10H).
实施例62 化合物95的制备
在4mL小瓶中放置6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(26mg，0.084mmol)，并使其与甲苯共沸两次(1mL/次)。添加二氯甲烷(3mL)，接着添加TiCl4(177μL，0.177mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(61μL，0.272mmol)。使溶液于室温下搅拌2小时。反应用冰冷的水(5mL)淬灭，并用DCM(5mL)稀释。两个相分离，水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(8mg，0.096mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(22μL，25％在MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌1小时。之后，反应混合物在减压下浓缩，粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩。所获得的油冷冻干燥，产生终产物(1.05mg，0.003mmol，3％收率)，其为白色固体。M+H＝381.9.1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ7.64-7.54(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，3.37(s，3H)，3.33(s，3H)，3.17(m，1H)，2.94(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.73-1.33(m，6H).
实施例63 化合物96的制备
步骤1：6′-溴-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(96b)的制备
向4mL小瓶中放置6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(41mg，0.139mmol)，并使其与甲苯共沸两次(1mL/次)。固体溶解于DMF(1.5mL)中。向该溶液添加TBDPS-Cl(40μL，0.154mmol)，接着添加咪唑(24mg，0.353mmol)。使反应物于室温下搅拌过夜(～14小时)。反应物用H2O(1mL)淬灭并用乙醚(1mL)稀释。相分离，水相用乙醚反萃取两次(2mL/次)。合并的有机相用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-溴-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(58mg，0.109mmol，78％收率)。M+H＝未电离。1HNMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，J＝1.6Hz 1H)，7.69-7.66(m，5H)，7.45-7.32(m，7H)，3.73(m，1H)，2.98(s，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.62-1.47(m，4H)，1.37(m，2H)，1.08(s，9H).
步骤2：4-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(96c)
在50mL圆底烧瓶中放置6′-溴-4-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(58mg，0.109mmol)、3-氰基苯硼酸(21mg，0.143mmol)、PdCl2(PPh3)2(8mg，0.011mmol)和碳酸铯(89mg，0.273mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(1.1mL，6∶1的比例，分别地)。烧瓶加盖并使其于90℃下搅拌1小时。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(5mL)和水(5mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷反萃取两次(2mL/次)。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生4-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(24mg，0.043mmol，39％收率)。
M+H＝556.0.1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.90-7.78(m，4H)，7.71-7.64(m，5H)，7.58-7.54(m，2H)，7.46-7.36(m，5H)，3.75(m，1H)，3.10(s，2H)，1.94(m，2H)，1.67-1.51(m，4H)，1.41(m，2H)，1.08(s，9H).
步骤3：化合物96的制备
在20mL小瓶中放置4-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(24mg，0.043mmol)，并使其与甲苯共沸两次(1mL/次)。添加二氯甲烷(2mL)，接着添加TiCl4(86μL，0.086mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(31μL，0.138mmol)。使溶液于室温下搅拌1小时。反应物用冰冷的水(5mL)淬灭并用DCM(5mL)稀释。两个相分离，水相用二氯甲烷(5mL)反萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(4mg，0.048mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(10μL，25％在MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌1小时。之后，在减压下除去溶剂。添加TBAF(1mL的1M THF溶液)，于室温下搅拌反应物1小时。反应混合物在减压下浓缩，粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩。冷冻干燥所获得的材料，产生终产物(2.1mg，0.005mmol，12％收率)，其为白色固体。M+H＝389.0.1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.01-7.90(m，2H)，7.77-7.62(m，4H)，7.47(m，1H)，3.57(m，1H)，3.45(s，3H)，3.04(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.61-1.44(m，4H).
实施例64 化合物97和98的制备
步骤1：化合物97b和98b的制备
在25mL圆底烧瓶中放置6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(501mg，1.716mmol)并将其溶解于二氯乙烷(5.7mL)中。向该溶液添加三氟乙胺(162μL，2.059mmol)、AcOH(124μL，2.059mmol)，最后添加NaBH(OAc)3(582mg，2.746mmol)。反应物于室温下搅拌。当反应完成时，它用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)稀释。相分离，而水相用乙酸乙酯反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，40g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。最后，获得两种异构体，单独地合并它们相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-溴-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(轴向，97b)(420mg，1.120mmol)和6′-溴-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(赤道向，98b)(108mg，0.288mmol)(82％收率)。化合物97b：M+H＝375.9，1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21(q，J＝9.2Hz，2H)，2.93(s，2H)，2.90(m，1H)，2.01-1.94(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.38-1.29(m，2H)。化合物98b：M+H＝375.8，1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，3.24(q，J＝9.6Hz，2H)，2.95(s，2H)，2.68(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.81-1.74(ddd，J＝14.0，14.0，3.6Hz，2H)，1.46(m，2H)，1.31-1.21(m，2H).
步骤2：化合物97c和98c的制备
向微波小瓶中放置6′-溴-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(轴向)(50mg，0.133mmol)、3-氰基苯硼酸(25mg，0.170mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg，0.007mmol)和碳酸铯(109mg，0.335mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(1.5mL、6∶1的比例，分别地)。该小瓶加盖并在微波中于110℃下加热10分钟。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(5mL)和水(5mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷(2mL)反萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12gSiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生1′-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(轴向，97c)(50mg，0.126mmol，74％收率)。M+H＝399.0
在20mL小瓶中放置6′-溴-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(轴向)(43mg，0.115mmol)、3-氰基苯硼酸(22mg，0.150mmol)、PdCl2(PPh3)2(4mg，0.006mmol)和碳酸铯(93mg，0.285mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(1.2mL、6∶1的比例，分别地)。小瓶加盖并使其于95℃下搅拌1小时。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12gSiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生1′-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(赤道向，98c)(48mg，0.121mmol，定量)。M+H＝399.0
步骤3：6′-(3-氰基苯基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-4-基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸苄酯(轴向)(97d)的制备
向两个单独的4mL小瓶中放置1′-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(轴向)(25mg/个，0.063mmol/个)。向小瓶#1添加NaOH(100mg压碎小粒，过量)、DCM(1mL)和H2O(1mL)。向小瓶#2添加K2CO3(270mgs，过量)、DCM(1mL)和H2O(1mL)。向各小瓶添加氯甲酸苄酯(50μL，1.5当量)并使它们于室温下搅拌过夜(～14小时)。此时，两个反应都完成。K2CO3的反应物比NaOH的反应物更纯净(通过LC/MS判断)。合并反应物，并用H2O(5mL)和DCM(5mL)稀释。相分离，水相用二氯甲烷(5mL)反萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-(3-氰基苯基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-4-基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸苄酯(轴向，97d)(50mg，0.094mmol，75％收率)。M+H＝533.0，1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.86-7.75(m，4H)，7.66-7.48(m，3H)，7.36-7.31(m，5H)，5.18(bs，2H)，4.19(bs，1H)，3.96(bs，2H)，2.97(s，2H)，2.31(m，2H)，1.94(d，J＝14.0Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.65(d，J＝10.4Hz，2H).
步骤4：化合物97的制备
在20mL小瓶中放置6′-(3-氰基苯基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-4-基(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸苄酯(轴向)(50mg，0.094mmol)，并使其与甲苯共沸两次(2mL/次)。添加二氯甲烷(3mL)，接着添加TiCl4(188μL，0.188mmol，1M在DCM中)。使反应混合物于室温下搅拌1小时。此时，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(68μL，0.303mmol)。使溶液于室温下搅拌20分钟。反应物用冰冷的水(7mL)淬灭并用DCM(7mL)稀释。两个相分离，水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(1mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(9mg，0.108mmol)并将其溶解于MeOH(3mL)中。向该溶液添加NaOMe(24μL，25％在MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌20分钟。之后，在减压下除去溶剂。粗产物溶解于MeOH(2mL)中并添加Pd/C(＜1mg)。充满H2的气囊被连接于烧瓶上并搅拌混合物5分钟。反应混合物通过Celite过滤，且滤液直接在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩，产生终产物(0.5mg，0.001mmol，11％收率)。M+H＝470.1；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.00-7.89(m，2H)，7.80-7.62(m，4H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.63(m，2H)，3.40(s，3H)，3.06-2.90(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，2.00-1.89(m，4H)，1.78(m，2H)ppm.
步骤4：化合物98的制备
在20mL小瓶中放置1′-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(赤道向)(48mg，0.121mmol)并使其与乙腈共沸两次(2mL/次)。添加乙腈(2.5mL)。向该溶液添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(111μL，0.494mmol)，接着添加氟化铯(75mg，0.494mmol)。小瓶盖紧并于50℃下加热过夜(～14小时)。反应物用水(5mL)淬灭并用DCM(10mL)稀释。两个相分离，水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(11mg，0.132mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(20μL，25％在MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌1小时。之后，在减压下除去溶剂。粗产物溶解于MeOH(2mL)中，过滤溶液并在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩。冻干该材料以产生终产物(1.4mg，0.003mmol，2％收率)，其为白色蓬松固体。M+H＝470.1，1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ8.03-7.90(m，2H)，7.80-7.62(m，4H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.36(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，3.06(m，1H)，2.25-2.18(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.66-1.58(m，2H).
实施例65 化合物99的制备
步骤1：6′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(99b)的制备
在25mL圆底烧瓶中放置6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(368mg，1.252mmol)并使其与乙腈共沸两次(2mL/次)。添加CuI(24mg，0.126mmol)，接着添加乙腈(2.5mL)。该溶液在N2气流下吹洗30秒。溶液在氮气氛下加热至60℃。在60℃下搅拌5分钟后，逐滴添加FSO2CF2CO2H(136μL，1.316mmol)。在1小时后，反应物用H2O(10mL)淬灭并用乙醚(10mL)稀释。相分离，水相用乙醚(5mL)反萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱(ISCO，40g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生苄基6′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(137mg，0.398mmol，32％收率)。
M+H＝344.9，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.26(t，J＝75.2Hz，1H)，4.20(m，1H)，2.98(s，2H)，2.14(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65-1.52(m，4H).
步骤2：6′-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(99c)的制备
在20mL小瓶中放置6′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(51mg，0.148mmol)并使其与甲苯共沸两次(2mL/次)。添加三乙胺(1.5mL)和二乙胺(0.4mL)，该溶液用氮气流鼓泡1分钟。然后添加PdCl2(PPh3)2(5mg，0.007mmol)和CuI(1.5mg，0.008mmol)，溶液再次用氮气流鼓泡1分钟。然后，添加PPh3(4mg，0.015mmol)，接着添加环丙基乙炔(300μL，过量，70％甲苯溶液)，溶液再一次用氮气流鼓泡1分钟。该小瓶加盖并使其于56℃下搅拌过夜(～14小时)。此时，溶剂在减压下除去，粗材料通过快速色谱(ISCO，12gSiO2筒体，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生6′-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(44mg，0.133mmol，90％收率)，其为灰白色固体。M+H＝331.0，1H NMR＝(CDCl3，400MHz)δ7.71(s，1H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(t，J＝75.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.00(s，2H)，2.12(m，2H)，1.78(m，2H)，1.64-1.41(m，5H)，0.89-0.77(m，4H).
步骤3：化合物99的制备
在20mL小瓶中放置6′-(环丙基乙炔基)-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(44mg，0.133mmol)并使其与乙腈共沸两次(2mL/次)。添加乙腈(2mL)。向该溶液添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(120μL，0.534mmol)，接着添加氟化铯(81mg，0.533mmol)。小瓶盖紧并于50℃下加热3小时。反应物用水(7mL)淬灭并用DCM(10mL)稀释。两个相分离，水相用二氯甲烷反萃取两次(5mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯共沸(2mL)。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH).HCl(12mg，0.144mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(21μL，25％在MeOH中)，并于室温下搅拌溶液3分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌30分钟。之后，在减压下除去溶剂。粗产物溶解于MeOH(2mL)和H2O(500μL)中。溶液过滤并在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩。冷冻干燥所获得的材料，产生终产物(1.24mg，0.003mmol，2％收率)。M+H＝402.0；1H NMR＝(CD3OD，400MHz)δ7.66-7.26(m，3H)，6.41(t，J＝75.6Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.33(s，3H)，2.99(m，2H)，2.12-1.91(m，3H)，1.75-1.43(m，6H)，0.93-0.86(m，2H)，0.77-0.71(m，2H).
实施例66 化合物100的制备
步骤1：4-(二氟甲氧基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(100b)的制备
在20mL小瓶中放置6′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(51mg，0.148mmol)、3-氰基苯硼酸(28mg，0.1910mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg，0.007mmol)和碳酸铯(121mg，0.371mmol)。该固体混合物溶解于二噁烷/水混合物(1.5mL，6∶1的比例，分别地)。小瓶加盖并使其于95℃下搅拌1小时。此时，混合物通过Celite塞过滤。该塞用二氯甲烷(10mL)和水(5mL)漂洗。滤液中的相分离。水相用二氯甲烷(5mL)反萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗材料通过快速色谱纯化(ISCO，12g SiO2筒体，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生4-(二氟甲氧基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(赤道向)(48mg，0.131mmol，88％收率)。M+H＝368.0
步骤2：化合物100的制备
在20mL小瓶中放置4-(二氟甲氧基)-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(赤道向)(48mg，0.131mmol)并使其与乙腈共沸两次(1mL/次)。添加乙腈(1.3mL)。向该溶液添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(118μL，0.525mmol)，接着添加氟化铯(80mg，0.526mmol)。小瓶盖紧并于50℃下加热过夜(～14小时)。反应物用水(5mL)淬灭并用DCM(5mL)稀释。分离两个相，水相用二氯甲烷反萃取两次(3mL/次)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并与甲苯(2mL)共沸。在单独的火焰干燥的4mL小瓶中放置MeNH(OH)·HCl(12mg，0.144mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加NaOMe(21μL，25％在MeOH中)并于室温下搅拌溶液5分钟。该溶液通过注射器转移至上面制备的氰基亚胺中并于室温下搅拌1小时。之后，在减压下除去溶剂。粗产物溶解于MeOH(2mL)和H2O(500μL)中。溶液过滤并在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并在减压下浓缩。所获得的材料冷冻干燥，产生终产物(5mg，0.011mmol，9％收率)。M+H＝439.1
1H NMR＝(CD3OD，400MHz.)δ8.00(m，2H)，7.76-7.60(m，3H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(t，J＝75.6Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.33(s，3H)，3.09(d，JA，B＝16.0Hz，1H)，3.02(d，JA，B＝16.4Hz，1H)，2.12-1.92(m，2H)，1.79-1.51(m，6H).
实施例67 化合物101的合成
步骤1：化合物101b的制备
在氮气氛下向化合物101a(4g，12.9mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的溶液添加KOAc(3.67g，37.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.6g，14.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.8mmol)，于100℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物1h，LCMS显示化合物101a完全消耗。水(20mL)添加至混合物中，沉淀物通过Celite垫过滤出，然后用EtOAc洗涤(20mL×3)。合并的有机部分用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到化合物101b(4.1g，粗制品90％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化，为黑色固体。1HNMR(CDCl3300MHz)：δ8.15(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.26-3.19(m，1H)，3.07(s，2H)，2.08(m，2H)，1.73-1.96(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.42-1.65(m，2H)，1.26(s，12H).
步骤2：化合物101c的制备
在氮气氛下向化合物101b(4g，11.5mmol)在THF(40mL)中的溶液添加HOAc(4mL)和H2O2(20mL)，于室温下搅拌混合物过夜。混合物用NaHSO3溶液(20mL)淬灭，然后用EtOAc萃取(10mL×3)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以提供粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷：EtOAc(100∶10至30∶10)洗脱，得到化合物101c(2g，71％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.31(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.23-3.27(m，1H)，2.86(s，2H)，2.05-2.09(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，1.39-1.47(m，2H)，1.28-1.34(m，2H).
步骤3：化合物101d的制备
在氮气氛下向化合物101c(100mg，0.40mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TiCl4(1.2mL)，于50℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，然后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(189mg，1.0mmol)。于60℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min。混合物倒入冰水(5mL)中，水层用CH2Cl2萃取(20mL×2)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物101d(90mg，粗制品，83％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。LCMS：在2min色谱中，tR＝1.198min，MS(ESI)m/z＝271.1[M+H]+.
步骤4：化合物101e的制备
向化合物101A(20.6mg，0.19mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加在MeOH中的MeONa(99.9mg，0.19mmol，10％(Wt.))，接着添加化合物101d(50mg，0.185mmol)。在搅拌10min后，LCMS显示化合物101d完全消耗。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝1∶1洗脱，以提供化合物101e(26mg，41％)，其为黄色固体。
LCMS：在2min色谱中，tR＝1.016min，MS(ESI)m/z＝346.2[M+H]+.
步骤5：化合物101的制备
向化合物101e(26mg，0.075mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加K2CO3(20.7mg，0.15mmol)和1，1，1-三氟-2-碘-乙烷(19.2mg，0.082mmol)，于室温下搅拌混合物过夜。向反应物添加盐水(5mL)，并用EtOAc萃取(10mL×2)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着通过制备型HPLC纯化，以提供化合物101(2.0mg，6.2％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.52(dd，J＝8.4，16.4Hz，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.37(s，3H)，3.09-3.19(m，1H)，2.87(dd，J＝15.2，31.2Hz，2H)，1.97-2.15(m，2H)，1.70-1.97(m，1H)，1.56-1.70(m，2H)，1.56-1.20(m，3H)，1.20-1.16(d，J＝7.2Hz，6H).
LCMS：在3min色谱中，tR＝2.053min，MS(ESI)m/z＝428.2[M+H]+.
19F NMR(CD3OD 400MHz)δ-75.784
实施例68化合物102的制备
步骤1.5′-(3-氯-5-氟苯基)-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-酮
10mL微波管装入5′-溴-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-酮(0.0573g，0.167mmol)、3-氯-5-氟苯基硼酸(0.0930g，0.53mmol)、Cs2CO3(0.2537g，0.78mmol)、1，4-二噁烷(4mL)、水(1mL)和PdCl2(PPh3)2(0.0118g，0.0168mmol)。该管在CEM微波反应器中于110℃下加热30min。反应混合物用CH2Cl2稀释并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.0607g(92％)的5′-(3-氯-5-氟苯基)-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-酮。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.55min，m/z 393，395(MH+)。
步骤2.N-(5′-(3-氯-5-氟苯基)-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-亚基)氰氨
于室温下向5′-(3-氯-5-氟苯基)-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-酮(0.0607g，0.155mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加0.7mL的TiCl4在CH2Cl2中的1.0M溶液。在1h后，0.28mL双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺被添加至该红色溶液。然后于室温下搅拌得到的混合物18h。混合物用冰淬灭，用CH2Cl2稀释，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3.化合物102的制备
50mL烧瓶装入10mL EtOH、0.2365g甲醇钠(25wt.％在MeOH中的溶液)和0.1050g N-甲基羟胺盐酸盐。悬浮液通过HPLC滤器过滤并将滤液添加至如上述所获得的N-(5′-(3-氯-5-氟苯基)-5，6，8，9-四氢-3′H-螺[苯并[7]轮烯-7，2′-苯并呋喃]-3′-亚基)氰氨中。得到的混合物于室温下搅拌过夜。混合物通过反相HPLC(SunFireTMPrep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物102，其为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.72，2.00min，m/z 464，466(MH+)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.07-7.75(m，2H)，7.48-7.08(m，8H)，3.48(t，J＝13.6Hz，2H)，2.80(dd，J＝14.6，6.1Hz，2H)，2.18(dd，J＝14.5，6.0Hz，2H)，1.90(t，J＝13.5Hz，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD.)δ-112.40(t，J＝9.2Hz)，-112.97(t，J＝9.2Hz).
实施例69 化合物103的制备
步骤1.2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈
在氮气氛下于室温下通过注射器向5-溴-2-氟苯甲醛(3.4160g，16.8mmol)和DMAP(0.0256g，0.21mmol，0.012当量)在CH3CN(35mL)中的溶液逐滴添加TMSCN(1.8885g，19.0mmol，1.13当量)。在3.75h后，在减压下除去溶剂。粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2.4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基环己酮
在氮气氛下于-78℃下通过注射器向2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈(16.8mmol)(如上所述获得的)在THF(10mL)中的溶液添加LiHMDS(1.0M在THF中，18mL，18mmol，1.07当量)。在1.25h后，通过套管逐滴添加1，4-环己二酮单-乙二醇缩酮(2.6310g，16.8mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液。使得到的混合物在16h内缓慢升温至10℃。混合物然后用饱和NH4Cl(10mL)和H2O(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物用MeOH(120mL)和2N HCl(40mL)处理。得到的溶液于室温下强烈搅拌24h，溶剂在减压下除去。残留物用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供2.9319g(55％，分两步)的4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基环己酮。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.39min，m/z 315，317(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，3.41(s，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)，2.31-2.23(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.51，204.88(d，J＝2.30Hz)，157.68(d，J＝248.44Hz)，135.66(d，J＝8.44Hz)，131.55(d，J＝3.83Hz)，127.54(d，J＝19.17Hz)，118.07(d，J＝24.53Hz)，117.19(d，J＝3.84Hz)，78.07，36.37，33.89，33.87；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-112.90.
步骤3.5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3，4′-二酮
向4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)-4-羟基环己酮(1.0055g，3.19mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液逐份添加95％t-BuOK(0.3440g，2.91mmol，0.9当量)。得到的混合物于100℃下加热1h。然后，反应混合物用冰浴冷却，用H2O淬灭，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.3889g(41％)的5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3，4′-二酮，其为白色固体。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.58min，m/z 295，297(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-7.81(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.10-7.07(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)，2.29-2.21(m，2H)，2.08-2.03(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.25，200.80，169.71，140.99，127.47，121.58，115.55，114.81，88.10，36.68，31.86.
步骤4.顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮和反式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮
于-78℃下向5-溴-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3，4′-二酮(0.2281g，0.77mmol)在THF(15mL)中的溶液逐份添加NaBH4(0.0266g，0.70mmol)。在15min后，于-78℃下添加额外的NaBH4(0.0138g，0.36mmol)。在25min后，反应混合物用丙酮淬灭，并于室温下搅拌1h。在溶剂蒸发后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.0108g(5％)的反式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮和0.1424g(62％)的顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮。
对于反式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.56min，m/z 297，299(MH+)，279，281；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.77(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，4.18-4.17(m，1H)，2.23-2.14(m，2H)，2.03-1.87(m，4H)，1.53-1.49(m，2H).
对于顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.47min，m/z 297，299(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77-7.76(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，2.08-2.03(m，2H)，1.88-1.72(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.30，169.84，140.60，127.21，121.81，115.54，114.20，89.12，68.73，30.67，30.37.
步骤5.顺式-5-溴-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮
顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮(0.1424g，0.48mmol)、Ag2O(0.3800g，1.64mmol)、MeI(0.85mL，13.6mmol)和Drierite(0.78g)在CH3CN(5mL)中的混合物于室温下强烈搅拌66h。过滤反应混合物。在溶剂蒸发后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.1232g(83％)的顺式-5-溴-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮并回收0.0220g(15％)的顺式-5-溴-4′-羟基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮。
对于顺式-5-溴-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.86min，m/z 311，313(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.67(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，2.08-2.04(m，2H)，1.77-1.57(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.15，169.74，140.44，127.07，121.77，115.48，114.04，89.32，55.70，30.09，26.95.
步骤6.3-(顺式-4′-甲氧基-3-氧代-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-5-基)苯甲腈
10mL微波管装入顺式-5-溴-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-酮(0.0446g，0.143mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.1239g，0.84mmol)、Cs2CO3(0.4314g，1.3mmol)、1，4-二噁烷(4mL)、水(1mL)和PdCl2(PPh3)2(0.0286g，0.04mmol)。该管在CEM微波反应器中于110℃下加热30min。反应混合物用CH2Cl2稀释并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.0400g(84％)的3-(顺式-4′-甲氧基-3-氧代-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-5-基)苯甲腈。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.86min，m/z 334(MH+).
步骤7.N-(顺式-5-(3-氰基苯基)-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己烷]-3-亚基)氰氨
于室温下向3-(顺式-4′-甲氧基-3-氧代-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-5-基)苯甲腈(0.0400g，0.12mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加0.5mL TiCl4在CH2Cl2中的1.0M溶液。在1.5h后，添加0.2mL双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺至红色溶液中。然后，于室温下搅拌得到的混合物21h。混合物用冰淬灭，用CH2Cl2稀释，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，粗产物(0.0584g)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.90min，m/z 358(MH+).
步骤8.化合物103的制备
50mL烧瓶装入10mL EtOH、0.2552g甲醇钠(25wt.％在MeOH中的溶液)和0.1314g N-甲基羟胺盐酸盐。悬浮液通过HPLC滤器过滤，滤液添加至如上述所获得的N-(顺式-5-(3-氰基苯基)-4′-甲氧基-3H-螺[苯并呋喃-2，1′-环己]-3-亚基)氰氨中。得到的混合物于室温下搅拌2h。混合物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM5μm 19×50mm柱，在8min内10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物103，其为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.25，1.41min，m/z 405(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08-7.03(m，7H)，3.43-3.35(m，7H)，2.22-1.65(m，8H).
实施例70化合物104的合成
通过使氮气流鼓泡通过反应混合物5min使在二噁烷(3mL)中含有化合物104a(50mg，0.12mmol)和2，4，6-三甲基-环三硼氧烷(153mg，1.2mmol)的溶液和Cs2CO3水溶液(2M，0.85mL)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(8.5mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且在120℃下照射15min。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并经短Celite垫过滤。溶液真空浓缩且残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)和HPLC纯化得到化合物104(1.5mg，收率4％)，其为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.016min和1.066min，MS(ESI)m/z 348[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.46(m，1H)，7.39(m，1H)，7.18(m，1H)，7.02(m，4H)，3.17(s，3H)，2.94-2.99(m，3H)，3.65(m，2H)，2.56-2.70(m，2H)；2.28-2.31(m，3H)，1.73-1.84(m，3H)，1.56-1.70(m，1H)；1.19-1.60(m，1H).
实施例71化合物105的合成
步骤1：化合物105b的制备
于室温下向化合物105a(200mg，0.58mmol)在无水CH2Cl2(14mL)中的溶液添加TiCl4(1M在CH2Cl2中，2.36mL，2.36mmol)。在微波中于50℃下搅拌15min后，添加双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(236mg，1.28mmol)，在微波中于60℃下搅拌混合物另外22min。TLC显示反应完成，混合物倒入冰水(20mL)中并用CH2Cl2萃取(3×30mL)。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到化合物105b(200mg，收率93％)，其为黄色固体。
步骤2：化合物105c的制备
向N-甲基羟胺盐酸盐(92mg，1.08mmol)在无水MeOH(28mL)中的溶液添加NaOMe(10wt％，0.56mL，0.972mmol)在甲醇中的溶液，接着添加化合物105b(400mg，1.08mmol)。在于室温下搅拌50min后，在减压下除去溶剂，残留物溶解于CH2Cl2(20mL)中。过滤混合物，在减压下浓缩。残留物通过硅胶上的色谱(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)纯化，得到化合物105c(80mg，收率18％)，其为黄色固体。
步骤3：化合物105的制备
在N2气氛下向化合物105c(30mg，0.073mmol)和CuI(10mg，0.05)在无水Et3N(0.5mL)和DMF(2mL)中的搅拌溶液添加环丙烷乙炔(0.5mL)和Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.011mmol)。于55℃下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩混合物至干。残留物溶解于CH2Cl2(10mL)中，然后过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其按顺序通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)和制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物105(3.5mg，收率12％)，其为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝1.075min和1.142min，MS(ESI)m/z 398[M+H]+；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.25(d，J＝6.4Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.05(d，J＝10Hz，2H)，3.16(m，3H)，2.91(m，3H)，2.66(m，2H)，1.94(m，2H)，1.68(m，1H)，1.55(t，J＝26.4Hz，2H)，1.45(m，1H)，0.88(m，2H)，0.73(m，1H).
实施例72化合物106的合成
步骤1：化合物108c的制备
于-60℃下在N2气氛下向LDA(23.4mL，42.1mmol，1.8M在THF中)在THF(150mL)中的溶液缓慢添加化合物108a(3.6g，21.05mmol)在THF(77mL)中的溶液。在-60℃下搅拌1h后，将化合物108b(7.05g，18.9mmol)在THF(23mL)中的溶液缓慢添加至上述溶液中。于-60℃下搅拌得到的混合物2h。反应混合物用水(15mL)淬灭。水层用EtOAc萃取(3×40mL)。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油∶乙酸乙酯，10∶1)纯化，得到化合物108c(2.5g，收率26％)，其为黄色固体。
步骤2：化合物108d的制备
在N2气氛下向火焰干燥的100mL RBF装入化合物108c(2.11g，4.5mmol)和无水THF(80mL)。搅拌得到的溶液并骤冷至-70℃，逐滴添加t-BuLi(1.3M在己烷中，6.95mL，9mmol，2当量)。在添加期间观察到深红色。反应物在添加后搅拌另外1h。反应用MeOH(0.4mL)、接着用HCl水溶液(2M，8mL)淬灭。得到的溶液浓缩以除去有机溶剂。残留物在0.5M HCl水溶液(40mL)中搅拌。悬浮液加热至回流(油浴105℃)。反应物冷却至室温并过滤。滤饼用H2O洗涤。收集浅黄色固体并与MeOH共蒸发两次以除去水，得到粗产物，其通过色谱法纯化以得到化合物108d(450mg，收率35％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.80-8.01(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.00-7.18(m，4H)，3.10(s，2H)，2.91-2.97(m，2H)，2.81(brs，2H)，1.78-1.85(m，2H)，1.57-1.62(m，2H).
步骤3：化合物108e的制备
向化合物108d(100mg，0.29mmol)在CH2Cl2(7mL)中的溶液添加TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，1.18mL，1.18mmol)。在于50℃下在微波中搅拌15min后，将双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(0.143mL，0.638mmol)添加至上述溶液中。得到的混合物于60℃下在微波中搅拌22min。TLC显示反应完成。反应混合物倒入冰水(20mL)中。溶液用CH2Cl2(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗制化合物108e(100mg，收率93％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤4：化合物108f的制备
向甲基羟胺HCl盐(46mg，0.55mmol)在无水MeOH(14mL)中的溶液添加NaOMe(10wt％，0.280mL，0.5mmol)在甲醇中的溶液，接着添加化合物108e(200mg，0.55mmol)。在添加后，反应混合物搅拌30min，并真空除去溶剂。残留物溶解于CH2Cl2(20mL)中。过滤混合物，并在减压下除去溶剂以得到残留物，其通过色谱法纯化，得到化合物108f(50mg，收率22％)，其为黄色固体。
步骤5：化合物108的制备
通过使氮气流鼓泡通过反应混合物5min使在二号烷(1.5mL)中含有化合物108f(25mg，0.061mmol)和化合物108B(11.2mg，0.091mmol)的溶液以及Cs2CO3水溶液(2M，0.43mL)脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(4.3mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且在120℃下照射15min。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并经短Celite垫过滤。溶液真空浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化，得到化合物108(1.5mg，收率6％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.943min，MS(ESI)m/z 411[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.68(s，1H)，8.40-8.68(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，7，52-7.54(m，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.31-7.40(m，1H)，6.96-7.05(m，4H)，3.10-3.22(m，2H)，2.97(s，3H)，2.92-2.95(m，2H)，2.53-2.65(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，1.53-1.64(m，1H)，1.46-1.50(m，2H).
实施例73.化合物107的合成
步骤1：化合物107b的制备
在氮气氛下向化合物107a(500mg，1.61mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加KOAc(0.46g，4.69mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(450mg，1.77mmol)和PdCl2(dppf)(150mg，0.18mmol)，于100℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物1h，LCMS显示化合物107a完全消耗。将水(5mL)添加至混合物中，沉淀物通过Celite垫过滤出，然后用EtOAc洗涤(10mL×3)。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到化合物107b(284mg，50％)，为黑色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.16(s，1H)，7.92(d，J＝6.4Hz，，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.20(m，1H)，2.97(m，2H)，2.08(m，2H)，1.67(m，2H)，1.58(m，2H)，1.42(m，2H)，1.33(s，12H).
步骤2：化合物107c的制备
在氮气氛下向化合物107b(400mg，1.1mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液添加3-氯哒嗪(193mg，1.65mmol)、Cs2CO3(2N，8mL)和Pd(PPh3)2Cl2(7.4mg，0.011mmol)，于120℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min。将水(5mL)添加至混合物，沉淀物通过Celite垫过滤出，然后用EtOAc洗涤(10mL×3)。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝1∶1洗脱，得到化合物109c(100mg，29％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ9.11(d，J＝4.8Hz，，1H)，8.49(d，J＝7.2Hz，，1H)，8.21(s，1H)，7.87(d，J＝7.2Hz，，1H)，7.84(d，J＝4.4Hz，1H)，7.84(m，1H)3.41(s，3H)，3.29(m，1H)，3.05(s，2H)，1.78(m，2H)，1.72(m，2H)，1.51(m，2H).1.41-1.21(m，2H).
步骤3：化合物107d的制备
在N2气氛下向化合物107c(80mg，0.25mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TiCl4(2.5mL)，于50℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，然后添加双三甲基甲硅烷基碳二亚胺(105.3mg，0.56mmol)。于60℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min。TLC(己烷∶EtOAc＝3∶1)显示化合物107c完全消耗。混合物倒入冰水(5mL)中，水层用CH2Cl2萃取(10mL×3)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物107d(82mg，粗制品95％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤4：化合物107的制备
向N-甲基羟胺盐酸盐(12.6mg，0.15mmol)在MeOH(4mL)中的溶液添加MeONa(81mg，0.15mmol，10wt％在MeOH中)，接着添加化合物109d(50mg，0.15mmol)。于室温下搅拌混合物10min，LCMS显示化合物107d完全消耗。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着用制备型HPLC纯化以提供化合物107(5.6mg，10％对于2步)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.13(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.23(m，1H)，3.15(s，3H)，3.0(m，2H)，2.09(m，2H)，1.75(m，1H)1.65(m，2H)，1.52(m，1H)，1.38(m，2H).LCMS：663-148-1，在2min色谱中tR＝0.810min，MS(ESI)m/z 380.1[M+H]+.
实施例74化合物108的合成
步骤1：化合物108b的制备
向化合物108a(2g，6.5mmol)在无水CH2Cl2(70mL)中的溶液添加TiCl4(1M在CH2Cl2中，14.3mL，14.3mol)。在氮气氛下于室温下搅拌1h后，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(2.47g，3.0mL，13.3mmol)。在添加后，于室温下搅拌混合物过夜。TLC显示反应完成。反应混合物倒入冰水(100g)中并搅拌30min。分离的水相用CH2Cl2萃取(2×100mL)。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。滤液浓缩得到化合物108b(2.3g，粗制品，100％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤2：化合物108c的制备
向甲基羟胺HCl盐(0.546g，6.5mmol)在无水MeOH(300mL)中的溶液添加NaOMe(10wt％在MeOH中，3.16g，5.85mmol)，接着添加化合物108b(2.15g，6.5mmol)。于室温下搅拌40min后，真空除去溶剂。残留物重溶于CH2Cl2(100mL)。过滤混合物并除去溶剂，得到残留物，其通过柱色谱(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1至5∶1)纯化，得到化合物108c(1.7g，69％)，为白色固体。
步骤3：化合物108的制备
通过使氮气流鼓泡通过反应混合物5min，使在1，4-二噁烷(3mL)中含有化合物108A(97mg，0.26mmol)和化合物108c(40mg，0.105mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(4mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃下照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化，以提供产物化合物108(7.3mg，18％)，为白色固体。
在2min色谱中，LC-MS tR＝0.843min，MS(ESI)m/z 380.0[M+H]+ 1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ9.55-9.68(d，J＝50.8Hz，1H)，9.32(s，1H)，8.18-8.23(m，1H)，7.96-8.07(m，2H)，7.58-7.61(d，J＝10.8Hz，1H)，3.35-3.42(m，7H)，3.03-3.17(q，2H)，2.01-2.22(m，2H)，1.65-1.84(m，2H)，1.33-1.64(m，4H).
实施例75化合物109的合成
步骤1：化合物109b的制备
在氮气氛下向化合物109a(400mg，1.1mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液添加2-氯吡嗪(135mg，1.17mmol)、Cs2CO3(2N，8mL)和PdCl2(PPh3)2(5.2mg，0.0078mmol)，于120℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min。将水(5mL)添加至混合物，沉淀物通过Celite垫过滤掉，然后用EtOAc洗涤(10mL×3)。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝1∶1洗脱，得到化合物109b(100mg，41％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ9.10(s，1H)，8.69(d，J＝8.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.63(d，J＝9.2Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.37(m，1H)，3.13(s，2H)，2.2(m，2H)，1.87(m，2H)，1.56(m，2H)，1.47(m，2H).
步骤2：化合物109c的制备
在氮气氛下向化合物109b(66mg，0.21mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TiCl4(2mL，1M在CH2Cl2中，2mmol)，于50℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，然后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(87.6mg，0.45mmol)。于60℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，TLC(己烷∶EtOAc＝1∶1)显示化合物109b完全消耗。混合物倒入冰水(5mL)中，水层用CH2Cl2萃取(10mL×3)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物109c(47mg，66％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤3：化合物109的制备
向N-甲基羟胺盐酸盐(11.8mg，0.14mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加MeONa(76.4mg，0.14mmol，10wt％在MeOH中)，接着添加化合物109c(47mg，0.14mmol)，搅拌混合物10min。真空除去溶剂得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着用制备型HPLC纯化以提供化合物109(1.2mg，2.2％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ9.09(s，1H)，8.67(d，J＝8.0Hz，，1H)，8.52(s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.2(m，1H)，3.14(s，3H)，2.95(m，2H)，2.17(m，2H)，1.71(m，1H)，1.61(m，2H)，1.58(m，1H)，1.37(m，2H).
在2min色谱中，LCMS：tR＝0.855min，MS(ESI)m/z 380.1[M+H]+.
实施例76化合物110的合成
步骤1：化合物110b的制备
在氮气氛下向化合物110a(150mg，0.42mmol)在THF(10mL)中的溶液添加HOAc(0.2mL)和H2O2(1mL)，于室温下搅拌混合物过夜。混合物用NaHSO3溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc萃取(10mL×3)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以提供粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷∶EtOAc(100∶10～30∶10)洗脱，得到化合物110b(100mg，97％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3400MHz)：δ7.31(s，1H)，6.91-7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.26(m，1H)，2.97(s，2H)，1.98-2.09(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，1.41-1.65(m，2H)，1.20-1.41(m，2H).
步骤2：化合物110c的制备
在氮气氛下向化合物110b(100mg，0.40mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TiCl4(1.2mL，1.0M在CH2Cl2中，1.2mmol)，于50℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，然后添加双三甲基甲硅烷基碳二亚胺(187.8mg，1.01mmol)。于60℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，TLC(己烷∶EtOAc＝1∶1)分析显示化合物110b完全消耗。混合物倒入冰水(5mL)中，水层用CH2Cl2萃取(10mL×2)。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物110c(85mg，77％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤3：化合物475的制备
向N-甲基羟胺盐酸盐(26.4mg，0.31mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加MeONa(169mg，0.31mmol，10wt％在MeOH中)，接着添加化合物110c(85mg，0.31mmol)，于室温下搅拌混合物10min，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分析显示化合物110c完全消耗。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，以提供化合物475(50mg，51％)，为白色固体。
步骤4：化合物110的制备
向化合物475(21mg，0.066mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加K2CO3(36.5mg，0.26mmol)和化合物110A(17.8mg，0.132mmol)，于50℃下搅拌混合物3h，LCMS显示化合物475完全消耗。向反应物添加H2O(5mL)，水层用EtOAC萃取(10mL×3)。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着通过制备型HPLC纯化，以提供化合物110(1.7mg，5％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ6.93(s，1H)，6.71-6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，3.73(d，J＝6.8Hz，，2H)，3.38(s，3H)，3.09(m，1H)，2.95(s，3H)，2.62-2.72(m，2H)，1.94-2.07(m，2H)，1.78(m，1H)，1.59(m，1H)，1.39-1.56(m，2H)，1.19-1.31(m，1H)，1.13-1.19(m，2H)，0.47-0.53(m，2H)，0.23-0.43(m，2H).在2min色谱中，LCMS：tR＝0.967min，MS(ESI)m/z 372[M+H]+.
实施例77.化合物111的合成
化合物111a(30mg，0.0792mmol)、化合物111A(28mg，0.1196mmol)、Cs2CO3(0.567mL，1.134mmol，2M在水中)和PdCl2(PPh3)2(8mg)在1，4-二噁烷(2.0mL)中的混合物在氮气氛下在微波中于120℃下照射15min。浓缩混合物，得到粗制化合物111，其通过制备型HPLC纯化，以提供化合物111(1.8mg，5％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝0.953min，MS(ESI)m/z 410.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz TMS)：δ8.59(s，1H)，8.32(s，1H)，8.10-8.12(m，2H)，7.38-7.67(m，1H)，3.08-4.92(m，3H)，3.31-3.32(m，6H)，3.14-3.17(m，1H)，2.95-2.98(m，2H)，1.91-2.22(m，2H)，1.61-1.85(m，2H)，1.22-1.48(m，4H).
实施例78.化合物112的合成
化合物112a(50mg，0.13mmol)溶解于Et3N(5mL)和Et2NH(1mL)中，得到的混合物脱气并用N2吹洗三次。在N2气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(5mg)和CuI(4mg)，该系统再次脱气。通过注射器添加乙炔基苯(0.3mL，过量)。该系统又一次脱气。反应物加热至75～85℃12h。LCMS显示反应完成；在减压下除去溶剂。残留物通过CH2Cl2(10mL)和水(10mL)分配。水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤(2×10mL)，经Na2SO4干燥并浓缩至干。该残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和RP-HPLC(碱性)纯化，提供化合物112(4.6mg，9％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.168min，MS(ESI)m/z 402.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.51-7.53(m，J＝7.2Hz，2H)，7.37-7.45(m，J＝8.0Hz，5H)，7.24-7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.06(s，3H)，2.83-2.94(q，2H)，2.02-2.08(t，J＝12.8Hz，2H)，1.68-1.71(d，J＝11.6Hz，1H)，1.56-1.63(t，J＝14.0Hz，2H)，1.18-1.48(m，3H).
实施例79.化合物113的合成
化合物113a(50mg，0.13mmol)溶解于Et3N(106mg，1.05mmol1)和DMF(4mL)中，得到的混合物脱气并用N2吹洗三次。在N2气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(5mg)和CuI(4mg)并使系统再次脱气。通过注射器添加3，3-二甲基丁-1-炔(0.5mL，过量)。该系统又一次脱气。反应物加热至90～100℃12h。LCMS显示反应完成。在减压下除去溶剂。残留物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分配。水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取；合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。该残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型HPLC(碱性)纯化，提供化合物113(6.7mg，13％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.184min，MS(ESI)m/z 382.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.10-7.14(t，J＝7.6Hz，2H)，7.03-7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.01-3.09(m，1H)，2.91(s，3H)，2.67-2.77(m，2H)，1.88-1.94(m，3H)，1.54-1.57(d，J＝14.0Hz，1H)，1.25-1.48(m，4H)，1.25(s，9H).
实施例80化合物114的合成
如在实施例77中描述，从化合物114a和乙炔基环戊烷开始以7％的收率合成标题化合物化合物114。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.078min，MS(ESI)m/z 394.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.20-7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，7.12-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.01(s，3H)，2.80-2.83(m，3H)，1.96-2.03(m，4H)，1.76-1.79(m，2H)，1.61-1.69(m，5H)，1.50-1.58(m，2H)，1.24-1.43(m，3H).
实施例81化合物115的合成
方法1
方法2
方法1
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在1，4-二噁烷(4mL)中含有化合物115A(126mg，0.33mmol)和化合物115a(50mg，0.13mmol)的溶液脱氧。然后，添加Pd(PPh3)2Cl2(5mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃下照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC(碱性)纯化，以提供产物化合物115(3mg，6％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.140min，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.42-7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.22-7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.02-3.10(m，1H)，2.93(s，3H)，2.75-2.85(q，2H)，1.87-1.96(m，2H)，1.43-1.59(m，3H)，1.16-1.36(m，3H).
方法2步骤1：化合物115b的制备
化合物115a(280mg，0.74mmol)和(Boc)2O(241mg，1.1mmol)溶解于THF(8mL)中，向该溶液添加DMAP(135mg，1.1mmol)和Et3N(0.2mL，1.47mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。反应混合物在减压下浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到化合物115b(300mg，85％)，为白色固体。
方法2步骤2：化合物115的制备
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(5mL)中含有化合物115B(120mg，0.312mmol)和化合物115b(100mg，0.208mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(7mg，0.010mmol)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃下照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC(碱性)纯化，以提供产物化合物115(9.3mg，6％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝1.011min，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.41-7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.22-7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.04-3.10(m，1H)，2.93(s，3H)，2.75-2.85(q，2H)，1.89-1.95(m，2H)，1.42-1.56(m，3H)，1.17-1.34(m，3H).
实施例82.化合物116的合成
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在无水1，4-二噁烷(10mL)中含有化合物116B(124mg，0.33mmol)和化合物116a(50mg，0.13mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(4mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃下照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC(碱性)纯化，以提供产物化合物116(2.2mg，4.3％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.996min，MS(ESI)m/z 384.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ8.83(s，1H)，8.03(s，1H)，7.49-7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.20-7.22(d，J＝10.4Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.21(m，1H)，2.95(s，3H)，2.78(m，2H)，1.92(s，2H)，1.21-1.47(m，6H).
实施例83.化合物117的合成
化合物117b的制备步骤
向化合物117a(0.15g，0.51mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液添加Pd/C(15mg，10wt％)。得到的混合物于室温下在H2气氛(30Psi)下搅拌1h，LC-MS显示反应完成。过滤反应混合物，滤液浓缩得到化合物117b(0.14g，92％粗收率)，为红色油，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物117c的制备步骤
向化合物117b(50mg，0.167mmol)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液添加TiCl4(1M在CH2Cl2中，0.4mL，0.4mmol)。于室温下在氮气氛下搅拌得到的混合物1h，然后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(64mg/0.076mL，0.34mmol)。在添加后，于室温下搅拌混合物过夜。LC-MS显示反应完成。反应混合物倒入冰水(10g)中并搅拌30min。分离的水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。滤液浓缩得到化合物117c(54mg，100％粗收率)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物117的制备步骤
向甲基羟胺HCl盐(14mg，0.167mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液添加NaOMe(10wt％在MeOH中，0.08g，0.15mmol)，接着添加化合物117c(54mg，0.17mmol)。在搅拌40min后，在减压下除去溶剂。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型RP-HPLC纯化，得到化合物117(4.8mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.109min和1.175min，MS(ESI)m/z 370.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.48-7.56(d，J＝8.4Hz，1.4H)，7.38(s，0.6H)，7.18-7.27(m，1H)，3.66(s，1H)，3.37(s，2H)，3.34(s，1H)，3.24(s，3H)，3.11(s，1H)，2.90(s，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.75-1.88(m，1H)，1.57-1.73(m，2H)，1.30-1.51(m，5H)，0.60-0.68(m，1H)，0.37-0.42(m，2H)，0.02-0.03(m，2H).
实施例84.化合物118的合成
化合物118b的制备步骤
在氮气氛下向化合物118a(500mg，1.61mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加KOAc(0.46g，4.69mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(450mg，1.77mmol)和PdCl2(dppf)(150mg，0.18mmol)，于100℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物1h。LCMS显示化合物118a完全消耗。添加水(5mL)至混合物中，沉淀物通过Celite垫过滤出，然后用EtOAc(3×10mL)洗涤。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物118b(284mg，50％)，为黑色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.20(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.21(m，1H)，2.96(s，2H)，2.06(m，2H)，1.64(m，2H)，1.56(m，2H)，1.44(m，2H)，1.31(s，12H).
化合物118c的制备步骤
在氮气氛下向化合物118b(100mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液添加HOAc(0.2mL)和H2O2(1mL)，于室温下搅拌混合物过夜。混合物通过添加NaHSO3溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以提供粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷∶EtOAc(100∶10至30∶10)洗脱，以提供化合物118c(50mg，72％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.24(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.26(m，1H)，2.86(s，2H)，2.20-2.21(m，2H)，1.68-1.69(m，2H)，1.44-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，2H).
化合物118d的制备步骤
在氮气氛下向化合物118c(50mg，0.20mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TiCl4(1.2mL，1.2mmol，1M在CH2Cl2中)，于50℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，然后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(15.1mg，0.40mmol)。于60℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min。混合物倒入冰水(5mL)中，水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物118d(40mg，73％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物118e的制备步骤
向MeNHOH.HCl(12.4mg，0.14mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加MeONa(80mg，0.14mmol，10wt％在MeOH中)，接着添加化合物118d(40mg，0.14mmol)。于室温下搅拌混合物10min，LCMS分析显示化合物118d完全消耗。通过真空蒸发除去溶剂，得到粗产物，其通过制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，以提供化合物118e(10mg，22％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ6.99(s，1H)，6.80(d，J＝6.4Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.25(m，1H)，2.94(s，3H)，1.92-2.08(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，1.58-1.75(m，2H)，1.42-1.59(m，2H)，1.21-1.41(m，2H).
化合物118的制备步骤
向化合物118e(10mg，0.031mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加K2CO3(8.5mg，0.062mmol)和化合物118A(8.0mg，0.034mmol)，于50℃下搅拌混合物3h，LCMS分析显示化合物118e完全消耗。向反应物添加H2O(5mL)，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着用制备型RP-HPLC纯化，以提供化合物118(2mg，14％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，4.53(m，2H)，3.40(s，3H)，3.24(m，1H)，3.04(s，3H)，2.80-2.84(d，J＝15.2Hz，1H)，2.75-2.80(d，J＝15.2，Hz，1H)，1.98-2.01(m，2H)，1.70(m，1H)，1.66-1.70(m，2H)，1.46(m，1H)，1.36-1.46(m，2H).在2min色谱中，LCMS：tR＝1.80min，MS(ESI)m/z 400.2[M+H]+.
实施例85.化合物119的合成
步骤化合物119b的制备
向叔丁醇钾(0.89g，7.7mmol)在叔丁醇(30mL)中的溶液添加苄基三苯基氯化鏻(2.4g，6.1mmol)。在环境温度下搅拌混合物3h。在氮气氛下添加化合物1(1.5g，5.1mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。通过真空蒸发除去溶剂。向残留物添加H2O(100mL)，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过经硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1洗脱，得到化合物119b(1.0g，53％)，为黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.83min，MS(ESI)m/z 367.28[M+H]+.
化合物119c的制备步骤
在氢气氛(1atm)下于室温下搅拌化合物119b(1.0g，2.7mmol)、乙酸乙酯(100mL)和PtO2(0.10g，0.44mmol)的混合物过夜。过滤出沉淀物并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。滤液和洗液通过真空蒸发浓缩。残留物通过经硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1洗脱，得到化合物119c(0.35g，35％)，为白色固体。1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.60-7.70(m，2H)，7.30-7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.00-7.10(m，3H)，2.80-2.90(s，2H)，2.50-2.60(d，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.55-1.65(m，2H)，1.35-1.45(m，2H).在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.46min，MS(ESI)m/z369.29[M+H]+.
化合物119d的制备步骤
向密封的管装入化合物119c(0.15g，0.41mmol)、无水二氯甲烷(3mL)和TiCl4(0.82mL，0.82mmol，1M在CH2Cl2中)。该管于50℃下在CEM微波反应器中加热15min。在冷却后，添加N，N’-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(0.15g，0.82mmol)。该管于60℃下在CEM反应器中再次加热15min。在冷却后，混合物通过伴随小心搅拌添加冰水(2mL)淬灭。添加盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物119d(0.17g，106％粗收率)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物119的制备步骤
将甲醇钠(sodium methanolate)在甲醇(0.4mL，0.74mmol，10％在MeOH中)中的溶液添加至装有化合物119d(0.17g，0.41mmol，粗制品)、无水甲醇(10mL)和N-甲基羟胺盐酸盐(41mg，0.49mmol)的烧瓶中。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过真空蒸发除去溶剂。添加盐水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(含有10％甲醇)(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到的残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物119(60mg，33％)，基于LC-MS的纯度为99％，为浅黄色固体。1H NMR：(CD3OD，300MHz)：δ7.35-7.40(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.05-7.20(m，4H)，3.00-3.10(s，3H)，2.70-2.80(d，J＝20.8Hz，1H)，2.65-2.70(d，J＝20.8Hz，1H)，2.60-2.65(d，J＝10.0Hz，2H)，1.85-2.00(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.50-1.60(m，4H)，1.30-1.40(m，1H)，1.15-1.25(m，1H).在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.54min，MS(ESI)m/z 439.13[M+H]+.
化合物120的制备步骤
化合物119(30mg，0.053mmol)、3-氰基苯基硼酸(10mg，0.068mmol)、Cs2CO3(0.2mL，0.40mmol，2M在水中)和Pd(PPh3)2Cl2(1mg，0.0014mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物于80℃下在氮气氛下搅拌3h。在冷却后，添加盐水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到的粗产物通过制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，然后通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物120(10.2mg，42％)，基于LC-MS的纯度为99％，为浅黄色固体。1H NMR：(CD3OD 300MHz)：δ7.90-8.00(m，2H)，7.50-7.75(m，4H)，7.10-7.45(m，6H)，3.05-3.10(s，3H)，2.84-2.90(d，J＝20.8Hz，1H)，2.65-2.82(d，J＝20.8Hz，1H)，2.60-2.70(d，J＝10.0Hz，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.50-1.70(m，4H)，1.35-1.45(m，1H)，1.20-1.30(m，1H).在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.53min，MS(ESI)m/z 463.3[M+H]+.
实施例86.化合物121的合成
化合物121b的制备步骤
在氮气氛下将Pd(dppf)Cl2(54mg)、化合物121a(200mg，0.588mmol)、双频哪醇合二硼(bispinacolatodiboron)(164.3mg，0.647mmol)和KOAc(167.1mg，1.71mmol)在二噁烷(3.5mL)中的混合物放置入CEM微波反应器且于100℃下照射1h。真空浓缩溶液，残留物通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯，10∶1)纯化，得到化合物121b(120mg，53％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3400MHz)：δ8.17(s，1H)，7.64-7.97(m，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，4H)，3.10-3.16(m，2H)，2.93-2.99(m，2H)，2.80(s，2H)，1.79-1.87(m，4H)，1.55-1.61(m，2H)；1.17-1.23(m，12H).
化合物121c的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在二噁烷(4mL)中含有化合物121b(60mg，0.155mmol)、3-氯-哒嗪(27mg，0.233mmol)的溶液和Cs2CO3水溶液(2M，1.1mL)脱氧。然后添加PdCl2(PPh3)2(11mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且在120℃下照射15min。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并经短Celite垫过滤。溶液真空浓缩，残留物通过制备型HPLC(酸性)纯化，以提供化合物121c(15mg，29％)，为黄色固体。
化合物121d的制备步骤
于室温下向化合物121c(15mg，0.044mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液添加TiCl4在CH2Cl2中的溶液(1M，0.44mL，0.44mmol)。混合物置于CEM微波反应器且于50℃下照射15min，添加双三甲基甲硅烷基碳二亚胺(18mg，0.10mmol)。得到的混合物在微波中于60℃下照射15min和于70℃下照射1h。在冷却至室温后，混合物倒入冰水(2mL)中，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物121d(20mg，100％)，为黄色固体，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物121的制备步骤
向N-甲基羟胺盐酸盐(4.6mg，0.055mmol)在无水MeOH(1.5mL)中的溶液添加NaOMe(10wt％在MeOH中，0.028mL，0.05mmol)和化合物121d(20mg，0.055mmol)。于室温下搅拌30min后，在减压下除去溶剂，残留物溶解于CH2Cl2(20mL)中。过滤混合物，滤液真空浓缩至干。残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物121(1.7mg，8％)，为白色固体。
在2min色谱中，LC-MS tR＝1.086min，MS(ESI)m/z 412[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.02(d，J＝4.4Hz，4H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92-7.94(m，2H)，7.67-7.71(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，6.97-7.04(m，4H)，3.03-3.11(m，3H)，2.91(s，3H)，2.60-2.65(m，2H)，1.89-1.91(m，2H)，1.64(m，1H)，1.48-1.54(m，2H).
实施例87.化合物122的合成
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在二噁烷(2mL)中含有4-三丁基锡烷基-哒嗪(78mg，0.213mmol)和化合物1(35mg，0.085mmol)的溶液脱氧。然后添加PdCl2(PPh3)2(6.1mg)。反应上瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃下照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(20mL)和CsF水溶液(4M，20mL)之间分配，水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过RP-HPLC(碱性)纯化，产生化合物122(3.4mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.009min，MS(ESI)m/z 412[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.54-9.63(m，1H)，9.27-9.32(m，1H)，7.95-8.11(m，3H)，7.64-7.66(m，1H)，7.13-7.17(m，4H)，3.27(s，3H)，3.12-3.25(m，3H)，2.72-3.06(m，2H)，2.11-2.20(m，1H)，1.87-2.05(m，1H)，1.58-1.74(m，3H).
实施例88.化合物123的合成
化合物123b的制备步骤
烧瓶依次装入化合物123a(30g，147.7mmol)、CH3CN(250mL)、TMSCN(18g，181.5mmol)和DMAP(0.20g，1.7mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌4h。通过真空蒸发除去溶剂(低于25℃)，得到粗制化合物123b(48.5g，101％粗收率)，为黄色油，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物123d的制备步骤
在氮气氛下于-78℃下通过加液漏斗向化合物123b(23.7g，78.48mmol)在无水THF(150mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1.0M在THF中，86.3mL，86.3mmol)。在1.5h后，在氮气氛下于-78℃下通过加液漏斗逐滴添加化合物123c(13.5g，86.3mmol)在无水THF中的溶液。在添加后，反应混合物于-78℃下搅拌3h。于-78℃下通过加液漏斗小心地添加1N HCl(200mL)。在之后，使反应混合物升温至环境温度并保持在该温度下过夜。分离混合物，水层用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚∶EtOAc＝50∶1至3∶1)纯化，得到纯化合物123d(7.8g，31.6％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3300MHz)：δ7.55-7.65(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，2.70-2.90(m，2H)，2.20-2.50(m，4H)，2.05-2.15(m，2H).
化合物123e的制备步骤
化合物123d(14.5g，46mmol)和t-BuOK(5.6mg，50mmol)在THF(150mL)中的悬浮液于70℃下在CEM微波反应器中加热30min。混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并真空浓缩。残留物通过在硅胶的色谱柱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯，从50∶1至20∶1)纯化，以提供化合物123e(2.5g，20％)，为黄色固体。
化合物123f的制备步骤
在氮气氛下于-78℃向化合物123e(2.5g，8.47mmol)在THF(70mL)中的的混合物添加NaBH4(0.35g，9.3mmol)。混合物于-78℃下保持搅拌15min。混合物通过添加MeOH(1mL)淬灭。除去溶剂，以提供粗制化合物123f(2.5g，100％粗收率)，为黄色固体，其直接用于下一步骤。
化合物123g的制备步骤
于0℃下向圆瓶烧瓶添加在THF(70mL)中的化合物123f(2.5g，8.4mmol)和NaH(0.40g，16.5mmol)，然后添加CH3I(2.4g，6.5mmol)。混合物升温至60℃并搅拌5h。混合物冷却至0℃并通过添加水(1mL)淬灭。浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)，以提供化合物123g(1.6g，62％)，为黄色固体。
化合物123h的制备步骤
在氮气氛下向烘干的装配有冷凝器的三颈圆底烧瓶装入化合物123f(1.45g，4.7mmol)、Et3N(30mL)和Et2NH(30mL)。在氮气氛下向该溶液添加CuI(35mg，0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(50mg，0.07mmol)。该系统再次脱气，然后添加环丙基乙炔(5mL，过量)，混合物于60℃下加热15h。溶剂蒸发，残留物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分离。水层用EtOAc(2×30mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干。粗产物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至20∶1)纯化，以提供化合物123h(630mg，40％纯度)，为白色固体。
化合物123i的制备步骤
向钢高压釜装入化合物123h(300mg，1mmol)、KCN(130mg，2mmol)、(NH4)2CO3(700mg，7mmol)和甲酰胺(20mL)的混合物。混合物于100℃下加热72h。然后，反应混合物然后冷却并倒在冰上。在用浓HCl(20mL)酸化后，过滤混合物以收集固体，其溶解于乙酸乙酯(600mL)中并用水(2×150mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物123i(170mg，35％)，为灰色固体，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物123j的制备步骤
化合物123i(50mg，0.14mmol)和Lawesson试剂(60mg，0.15mmol)在无水甲苯中(60mL)的悬浮液于120℃下在CEM微波反应器中加热一小时。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物123j(22mg，40％)，为白色固体。
化合物123k的制备步骤
向化合物123j(22mg，0.058mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(15mg，0.1mmol)。在搅拌5min后，添加MeI(10mg，0.11mmol)，而反应混合物于30℃下加热2h。过滤混合物，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物123k(10mg，40％)，为白色固体。
化合物123的制备步骤
化合物123k(10mg，0.024mmol)、NH4I(75mg，0.66mmol)在NH3-EtOH溶液(2mL，5N)中的溶液于120℃下在CEM微波反应器中加热2h。在冷却后，真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物123(0.9mg，10％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35-7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.88-6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.25(m，4H)，2.24-2.27(m，1H)，1.99-2.08(m，3H)，1.51-1.68(m，4H)，1.42-1.46(m，1H)，0.86-0.87(m，2H)，0.68-0.69(m，2H).在3min色谱中，LCMS：tR＝1.62min，MS(ESI)m/z 380.2[M+H]+.
实施例89.化合物124的合成
化合物124b的制备步骤
化合物124a(250mg，0.6mmol)、三丁基-环丙基乙炔基-锡烷(1.3g，3mmol)和PdCl2(PPh3)2(40mg，0.06mmol)在无水甲苯(5mL)中的悬浮液于130℃下在CEM微波反应器中加热30min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物124b(99mg，40％)，为黄色油。
化合物124c的制备步骤
化合物124b(95mg，0.25mmol)和Pd/C(10mg)在EtOAc(10mL)中的溶液在H2(10psi)气氛下于25℃搅拌5h。过滤混合物和滤液真空浓缩以得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物124c(77mg，80％)，为白色固体。
化合物124d的制备步骤
化合物124c(30mg，0.078mmol)和Lawesson试剂(30mg，0.085mmol)在无水甲苯(1mL)中的悬液在130℃下在CEM微波反应器中加热30min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物124d(16mg，50％)，为白色固体。
化合物124的制备步骤
化合物124d(16mg，0.04mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在EtOH(2mL)中的溶液于25℃下搅拌10h。真空浓缩混合物以得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物124(9mg，60％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.15-7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05-7.10(s，1H)，6.80-6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.20-3.25(m，1H)，3.15-3.20(s，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，1.90-2.10(m，3H)，1.60-1.70(m，3H)，1.40-1.55(m，3H)，0.60-0.70(m，1H)，0.35-0.45(m，2H)，0.05-0.10(m，2H).在3min色谱中，LCMS：tR＝1.86min，MS(ESI)m/z＝384.2[M+H]+.
实施例90.化合物125的合成
化合物125b的制备步骤
向化合物125a(190mg，0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(138mg，1.0mmol)和MeI(73.5mg，0.5mmol)，于室温下搅拌混合物3h。添加H2O(10mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到化合物125b(170mg，86％)，为黄色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.215min，MS(ESI)m/z＝397[M+H]+.
化合物125c的制备步骤
在N2气氛下向化合物125b(170mg，0.43mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液添加Lawesson试剂(173.8mg，0.43mmol)，于130℃下在微波中搅拌混合物30min，真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，以提供化合物125c(110mg，62％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.345min，MS(ESI)m/z＝411[M+H]+.
化合物125的制备步骤
在N2气氛下向化合物125c(110mg，0.26mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加t-BuOOH(1mL)和NH3-H2O(3mL)，于室温下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，以提供化合物125(60mg，57％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.018min，MS(ESI)m/z＝394.0[M+H]+.
实施例91.化合物126的合成
在氮气氛下向化合物125(20mg，0.05mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液添加化合物126A(11.1mg，0.076mmol)、Cs2CO3(2N，0.2mL)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)，于120℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物15min，LCMS显示化合物125完全消耗。添加水(2mL)，而通过Celite垫过滤出沉淀物，用EtOAc(10mL×3)洗涤。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着通过制备型HPLC纯化，以提供化合物126(3.0mg，15％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，2H)，7.55(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)3.40(s，3H)，3.33-3.27(m，1H)，3.25-3.15(s，3H)，2.32-2.29(m，1H)，2.29-2.05(m，3H)，1.71-1.56(m，4H).在2min色谱中，LCMS：tR＝1.018min，MS(ESI)m/z＝394.0[M+H]+.
实施例92.化合物127的合成
化合物125(10mg，0.03mmol)、3-氰基苯基硼酸(7mg，0.03mmol)、PdCl2(PPh3)2(1mg，0.003mmol)和Cs2CO3(0.1mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(2mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物127(5.8mg，60％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.98-8.05(s，1H)，7.95-8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.80(m，4H)，7.05-7.10(s，1H)，3.40(s，3H)，3.20-3.35(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，3H)，1.55-1.80(m，4H).在3min色谱中，LCMS：tR＝1.60min，MS(ESI)m/z＝416[M+H]+.
实施例93.化合物128的合成
化合物128a的制备步骤
向化合物125(45mg，0.11mmol)在THF(3mL)中的溶液添加(Boc)2O(50mg，0.23mmol)和DMAP(2mg，0.011mmol)。反应混合物于30℃下搅拌1h。真空浓缩混合物得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物128a(46mg，70％)，为无色油。
化合物128b的制备步骤
向化合物128a(10mg，0.02mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液添加Pd/C(2mg)。反应混合物在H2气氛(1atm)条件下于30℃搅拌过夜。混合物过滤并真空浓缩，得到化合物128b(10mg，100％粗收率)，为无色油。
化合物128的制备步骤
向化合物128b(10mg，0.024mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。在搅拌10min后，真空浓缩混合物得到残留物，其通过制备型HPLC纯化得到化合物128(1.6mg，20％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35-7.40(t，J＝9.2Hz，1H)，7.25-7.30(d，J＝10.4Hz，1H)，7.40-7.55(m，2H)，3.35-3.40(s，3H)，3.20-3.30(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，1.95-2.05(m，3H)，1.50-1.75(m，4H).在2min色谱中，LCMS：tR＝0.792min，MS(ESI)m/z＝316.1[M+H]+
实施例94.化合物129的合成
通过类似于从化合物125(20mg，0.05mol)合成化合物126的途径合成并通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到化合物129(2.5mg，11％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.40(s，3H)，3.33-3.27(m，1H)，3.27-3.15(s，3H)，2.40-2.29(m，1H)，2.27-2.05(m，3H)，1.70-1.56(m，4H).在2min色谱中，LCMS：tR＝1.116min，MS(ESI)m/z＝422.1[M+H]+.
实施例95.化合物130的合成
通过类似于从化合物125(20mg，0.05mol)合成化合物126的途径合成并通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着通过制备型HPLC纯化，提供化合物130(2.1mg，11％)，为白色固体。
1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.91(s，1H)，8.70(s，1H)，8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.34-3.27(m，1H)，3.28-3.15(s，3H)，2.45-2.24(m，1H)，2.25-2.06(m，3H)，1.72-1.57(m，4H)；在2min色谱中，LCMS：tR＝0.846min，MS(ESI)m/z＝393.1[M+H]+.
实施例96.化合物131的合成
化合物131b的制备步骤
化合物131a(270mg，0.68mmol)、化合物131A(190mg，0.75mmol)、PdCl2(dppf)(60mg，0.08mmol)和KOAc(200mg，2mmol)在无水1，4-二噁烷(5mL)中的悬浮液于100℃下在CEM微波反应器中加热60min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物131b(300mg，收率88％，67％纯度)，为黄色固体。
化合物131c的制备步骤
向化合物131b(300mg，0.7mmol)在THF(10mL)中的溶液添加AcOH(1mL)和H2O2(3mL)。反应混合物于30℃下搅拌10h。混合物用饱和NaHSO3(6mL)淬灭，然后在EtOAc(20mL×2)和水(10mL)之间平衡。收集有机层并真空下浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到化合物131c(123mg，40％对于两个步骤)，为无色油。
化合物131d的制备步骤
向化合物131c(30mg，0.09mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液添加苯基硼酸(14mg，0.11mmol)、Cu(OAc)2(36mg，0.18mmol)和EtN3(18mg，0.18mmol)。反应混合物在开放空气中于30℃下搅拌10h。过滤出沉淀物，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物131d(15mg，50％)，为白色固体。
化合物131e的制备步骤
化合物131d(13mg，0.03mmol)和Lawesson试剂(14mg，0.03mmol)在无水甲苯(1mL)中的悬浮液于130℃下在CEM微波反应器中加热40min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到化合物131e(8mg，65％)，为白色固体。
化合物131的制备步骤
化合物131e(8mg，0.02mmol)、t-BuOOH(0.2mL)、NH3-H2O(0.3mL)在EtOH(2mL)中的溶液于30℃下搅拌10h。然后，真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物131(2.0mg，25％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35-7.45(m，2H，)，7.00-7.10(m，1H)，6.85-6.95(m，4H)，6.63(s，1H)，3.35(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.08(s，3H)，2.25-2.30(m，1H)，1.90-2.10(m，3H)，1.45-1.70(m，3H)，1.30-1.45(m，1H).在3min色谱中，LCMS：tR＝1.66min，MS(ESI)m/z＝408.2[M+H]+.
实施例97.化合物132的合成
化合物132b的制备步骤
向化合物132a(35mg，0.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(40mg，0.3mmol)。在搅拌5min后，添加溴甲基-环丙烷(20mg，0.12mmol)，反应混合物于25℃下搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物132b(13mg，35％)，为白色固体。
化合物132c的制备步骤
化合物132b(13mg，0.03mmol)和Lawesson试剂(13mg，0.04mmol)在无水甲苯(1mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中于130℃下加热40min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物132c(7mg，45％)，为白色固体。
化合物132的制备步骤
化合物132c(7mg，0.017mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在EtOH(2mL)中的溶液于30℃下搅拌10h。真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物132(2.9mg，40％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ6.60-6.75(m，2H)，6.40-6.45(s，1H)，3.50-3.55(d，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.30(s，3H)，3.05-3.15(m，1H)，2.95-3.00(s，3H)，2.05-2.10(d，J＝13.8Hz，1H)，1.80-1.90(m，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.15-1.30(m，2H)，1.00-1.10(m，1H)，0.40-0.50(m，2H)，0.15-0.25(m，2H).在3min色谱中，LCMS：tR＝1.56min，MS(ESI)m/z＝386.1[M+H]+.
实施例98.化合物133的合成
化合物133b的制备步骤
向化合物133a(35mg，0.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(40mg，0.3mmol)。在搅拌5min后，添加三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(23mg，0.13mmol)，反应混合物于25℃搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物133b(14mg，35％)，为白色固体。
化合物133c的制备步骤
化合物133b(14mg，0.03mmol)和Lawesson试剂(14mg，0.03mmol)在无水甲苯(1mL)中的悬浮液于130℃下在CEM微波反应器中加热40min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物133c(8mg，55％)，为白色固体。
化合物133的制备步骤
化合物133c(8mg，0.018mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在EtOH(1mL)中的溶液于30℃下搅拌10h。然后，真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物133(7.0mg，75％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ6.75-6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65-6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55-6.60(s，1H)，4.25-4.35(m，2H)，3.20-3.30(s，3H)，3.05-3.15(m，1H)，2.95-3.00(s，3H)，2.05-2.10(d，J＝13.8Hz，1H)，1.80-1.95(m，3H)，1.40-1.60(m，3H)，1.15-1.30(m，1H).在3min色谱中，LCMS：tR＝1.57min，MS(ESI)m/z＝415.1[M+H]+.
实施例I-0.(1r，4r)-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮的合成
A.6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(4)的合成-方法1
化合物2的制备步骤
在N2气氛下，将Triton B(苄基(三-甲基)-氢氧化铵，40％在MeOH中，2.48mL)添加至6-溴-茚满-1-酮(1)(26.1g，0.124mol)在甲苯(200mL)中的溶液中，混合物于50℃下搅拌10分钟。于50℃下添加丙烯酸甲酯(31mL，0.286mol)，混合物于50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，混合物倒入水(150mL)中，并用DCM(100mL×4)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发，通过在硅胶上的柱色谱纯化(PE/EA＝10∶1)，得到化合物2(39g，83％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.75-7.81(s，1H)，7.55-7.58(d，1H)，7.22-7.28(d，1H)，3.51-3.55(s，3H)，2.85-2.99(s，2H)，2.10-2.25(m，4H)，1.80-1.95(m，4H).
化合物3的制备步骤
将化合物2(34g，88.7mmol)在甲苯(400mL)中的溶液在120℃回流下逐滴添加至含有Na(2.24g，97.6mmol)和干燥甲苯(100mL)的烧瓶中。反应混合物于120℃下加热28小时，冷却至室温，倒入H2O(370mL)和4N HCl溶液(37mL)的混合物中，以提供白色悬浮液。该混合物用AcOEt(100mL×4)萃取，蒸发，通过在硅胶上的柱色谱纯化(PE/EA＝10∶1)，得到化合物3(22.11g，71％)，为白色固体。1H NMR：(CDCl3400MHZ)：δ12.1(s，1H)，7.82-7.85(s，1H)，7.61-7.65(d，1H)，7.22-7.25(d，1H)，3.60-3.65(s，3H)，2.91-2.85(d，2H)，2.35-2.50(m，3H)，2.10-2.15(d，1H)，1.90-2.01(m，1H)，1.50-1.52(m，1H).
化合物4的制备步骤
于室温下向化合物3(22.1g，63.0mmol)在MeOH(221mL)中的悬浮液添加NaOH(10.20g，0.255mol)在H2O(331mL)中的溶液。反应混合物于60℃下加热过夜。真空除去溶剂，用DCM(250mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供化合物4(15.33g，83％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.60-7.71(d，1H)，7.25-7.36(d，1H)，3.11(s，2H)，2.60-2.71(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，2.10-2.23(m，2H)，1.75-1.87(m，2H).
注：1.该反应于120℃(油浴)回流2h完成。
2.化合物3不能完全溶解于MeOH中，这不影响反应。在反应完成后，反应混合物是悬浮液。
B.6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(4)的合成-方法2
于室温下向化合物1(20g，95mmol)和丙烯酸甲酯(18g，201mmol)在无水THF(200mL)中的溶液逐份添加t-BuOK(16g，114mmol)。反应混合物于室温下搅拌1小时。添加水(400mL)和KOH(5.32g，95mmol)。得到的混合物加热至回流过夜。添加3N HCl(150mL)，并用CH2Cl2(500mL×2)萃取。有机层用NaHCO3(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到化合物4，为灰色固体(23g，83％收率)，其用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.60-7.71(d，1H)，7.25-7.36(d，1H)，3.11(s，2H)，2.60-2.71(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，2.10-2.23(m，2H)，1.75-1.87(m，2H).
C.(1r，4r)-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(6)的合成
化合物5的制备步骤
6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(4)(19g，62.9mmol，HPLC中97％的纯度)溶解于无水THF(600mL)中并冷却至-78℃。于-78℃下将NaBH4(0.951g，25.1mmol)逐份添加至反应混合物中。不超过5min，TLC(己烷∶EtOAc＝1∶1)显示起始材料4被消耗。添加CH3OH(140mL)和EtOAc(280mL)，并使得到的混合物升温至室温。添加水(280mL)，溶液真空浓缩以除去THF和CH3OH。添加EtOAc(200mL)以溶解残留物。分离有机层，水层用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到化合物5和化合物5A的混合物(21g)，其用于下一步骤而无需纯化。
(1r，4r)-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮的制备步骤
化合物5和化合物5A的混合物(21g，71.1mmol)溶解于无水THF(300mL)中并冷却至0℃。于0℃下将NaH(11.38g，474mmol，60％在矿物油中)逐份添加至反应混合物。在相同温度下搅拌15min后，于0℃将MeI(121.2g，854mmol)逐滴添加至反应混合物中。反应混合物于0℃搅拌1h并于室温下搅拌过夜。TLC(己烷∶EtOAc＝5∶1)显示起始材料被消耗。添加EtOH(200mL)和盐水(400mL)。分离有机层，水层用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产物(31g)，其通过在硅胶上的柱色谱纯化(己烷∶EtOAc＝100∶1～30∶1)，得到纯(1r，4r)-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(6)(9.43g，62％)，为微黄色固体。在7min色谱中，LCMS：tR＝4.749min，MS(ESI)m/z 309.1[M+H]+；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.87(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.27(m，1H)，2.97(s，2H)，2.16(m，2H)，1.76(m，2H)，1.52(m，2H)，1.36(m，2H).
实施例I-1.乙内酰脲的合成-方法1
在氮气氛下向化合物I-1(3.1g，10mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液添加TiCl4(22mL，22mmol，1M在CH2Cl2中)。于室温下搅拌1h后，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(4.5mL，20mmol)。在添加后，反应混合物于室温下搅拌过夜。然后混合物倒入～200g碎冰中，分离有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发，粗产物直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物I-2的粗产物(3.3g，10mmol)、KCN(2.6g，40mmol)、(NH4)2CO3(9.7g，100mmol)溶于EtOH(20mL)和H2O(20mL)中。在75℃下在钢高压釜中加热过夜后，反应混合物冷却至室温并倒入H2O中。沉淀物通过过滤收集，然后用H2O和EtOH洗涤。所获得的黄色固体在真空下干燥并直接用于下一步骤而无需纯化。
实施例I-2.酰基胍I-6的合成
乙内酰脲I-3的制备步骤-方法2
钢高压釜装入6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(700mg，2.27mmol)、KCN(294mg，4.53mmol)、(NH4)2CO3(1.63g，16.98mmol)和甲酰胺(25mL)的混合物。混合物于80℃下加热72h。然后，冷却反应混合物并倒在冰上。在用浓HCl(30mL)酸化后，过滤混合物以收集固体，其溶解于乙酸乙酯(600mL)中并用水(2×150mL)洗涤。干燥合并的有机相并浓缩得到化合物I-3(550mg，61％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(CDCl3300MHz)：δ7.80(s，1H)，7.62(m，1H)，7.25(m，1H)，3.33(m，3H)，3.05-3.21(m，2H)，2.92(s，1H)，1.91-2.26(m，3H)，1.67(m，2H)，1.43(m，1H)，1.33(m，2H)，1.21(m，3H)，0.80(m，1H).
化合物I-4的制备步骤
化合物I-3(1g，2.64mmol)和Lawesson试剂(1.68g，2.64mmol)在无水1，4-二噁烷(18mL)中的悬浮液于150℃下在CEM微波反应器中加热35min。真空浓缩混合物，残留物通过柱纯化(石油醚∶EtOAc＝8∶1至5∶1)，得到化合物I-4，为黄色固体(390mg，37％)。
化合物I-5的制备步骤
向化合物I-4(300mg，0.76mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液添加K2CO3(423mg，3.04mmol)和MeI(447mg，3.04mmol)的溶液。反应混合物于60℃下在CEM微波反应器中加热10min。然后添加MeI(447mg，3.04mmol)，反应混合物于60℃下加热另外10min。溶液过滤，滤液浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的色谱纯化(石油醚∶EtOAc＝10∶1)，以提供化合物I-5(151mg，47％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.26(s，3H)，3.16-2.91(m，6H)，2.59(s，3H)，1.99-1.78(m，3H)，1.67(t，1H)，1.49(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)，1.08(m，1H).
化合物I-6的制备步骤
化合物I-5(45mg，0.10mmol)、NH4I(78mg，0.53mmol)在NH3/EtOH溶液(5mL，5N)中的溶液于120℃下在CEM管中在微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物以得到残留物，其溶解于CH2Cl2中，过滤，滤液真空浓缩，得到化合物I-6(25mg，60％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.53(m，1H)，7.22(m，2H)，3.39(m，6H)，3.15(4，2H)，2.96(s，3H)，2.55(s，2H)，2.11(m，4H)，1.93(m，2H)，1.55(m，3H)，1.42(m，4H).
实施例99.化合物134的合成
化合物134b的制备步骤
于室温下向化合物134a(1.2g，3.88mmol)在HCONH2(15mL)中的溶液添加KCN(0.52g，7.76mmol)、(NH4)2CO3(3.68g，38.8mmol)。在钢高压釜中于90℃下搅拌混合物72h。TLC显示反应完成。反应混合物然后冷却并倒入冰水(25mL)中。在用浓HCl(5mL)酸化后，过滤混合物，得到固体产物(0.9g，收率62％)，其用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(DMSO-d6400MHz)：δ10.75(s，1H)，8.43(s，1H)，7.48(d，1H)，7.25(dd，J＝8.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.09(s，1H)，2.95(s，1H)，2.81(d，1H)，1.97(d，1H)，1.80(m，2H)，1.42(m，3H)，1.15(m，2H).
化合物134c的制备步骤
向化合物134b(200mg，0.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加溴乙烷(60mg，0.56mmol)和K2CO3(72mg，0.8mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。溶液用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物134c(140mg，66％)，为黄色固体。
化合物134d的制备步骤
向化合物134c(40mg，0.10mmol)和Lawesson试剂(40mg，0.10mmol)在无水二噁烷(5mL)中的溶液在微波中于150℃下搅拌50min。TLC显示反应完成。在减压下浓缩混合物。残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物134d(12mg，29％)。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.39(d，1H)，7.15(d，1H)，6.95(s，1H)，3.75(m，3H)，3.30(s，3H)，3.08(s，1H)，2.95(s，1H)，1.97(m，3H)，1.25(m，8H).
化合物134e的制备步骤
向化合物134d(20mg，0.047mmol)在MeOH(5mL)和NH3.H2O(1mL)中的溶液添加t-BuOOH(0.4g，65wt％在水中)。反应混合物于室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。溶液在减压下浓缩并添加水。混合物用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到化合物134e(15.3mg，80％)，为固体，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物134的制备步骤
在氮气氛下向化合物134e(36mg，0.089mmol)和化合物134A(16.4mg，0.133mmol)在无水二噁烷(5mL)中的溶液添加Cs2CO3(0.7mL，2mol/L)和PdCl2(PPh3)2(0.36mg)。混合物在微波中于120℃下搅拌15min。TLC显示反应完成。在减压下浓缩混合物。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和RP-HPLC纯化得到化合物134(4.7mg，13％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.866min，MS(ESI)m/z 405.2[MH+]；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.1(s，1H)，8.75(s，1H)，8.62(d，1H)，7.95(t，1H)，7.81(d，1H)，7.69(s，1H)，7.60(d，1H)，3.75(m，2H)，3.42(s，3H)，3.31(s，1H)，3.25(m，2H)，2.12(m，2H)，1.95(d，1H)，1.48(m，5H)，1.25(t，3H).
实施例100.化合物135的合成
根据类似于化合物134的合成，化合物134e(25mg，0.06mmol)与3-氰基苯基硼酸(10mg，0.08mmol)反应，得到化合物135(7.6mg，30％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.63min，MS(ESI)m/z 429[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.9(s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.6(m，2H)，7.55(m，1H)，7.47(s，1H)，7.40(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.30(s，3H)，3.05-3.20(m，3H)，1.95-2.04(m，2H)，1.85(m，1H)，1.15-1.55(m，8H).
实施例101.化合物136的合成
根据类似于化合物134的合成，化合物134e(25mg，0.06mmol)与3-氯苯基硼酸(10mg，0.08mmol)偶联，得到化合物136(7.1mg，28％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.73min，MS(ESI)m/z 439.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHZ)：δ7.55-7.72(m，2H)，7.43-7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.38(d，J＝6.8Hz，2H)，7.31-7.33(m，1H)，7.20-7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.26(s，3H)，3.10-3.20(m，3H)，1.93-2.05(m，2H)，1.79-1.82(m，1H)，1.21-1.38(m，5H)，1.12-1.19(m，3H).
实施例102.化合物137的合成
化合物137c的制备步骤
向化合物137a(30mg，0.077mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液添加K2CO3(42.9mg，0.31mmol)和化合物137b(48.4mg，0.31mmol)，反应混合物在CEM微波反应器中于60℃下搅拌10min并于100℃下搅拌另外10min。过滤出沉淀物，滤液浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物137c(20mg，59％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.511min，MS(ESI)m/z＝442.3[M+H]+.
化合物137的制备步骤
化合物137c(20mg，0.045mmol)、NH4I(54.9mg，0.45mmol)在NH3-EtOH(2mL，5N)中的溶液于120℃下在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，并用制备型HPLC纯化，得到化合物137(4.60mg，25％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.864min，MS(ESI)m/z 398.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.6(s，1H)，3.79(d，J＝8.0Hz，2H)，3.63(d，J＝7.2Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.20-3.11(m，1H)，3.10-2.92(m，2H)，2.1-1.9(m，2H)，1.9-1.8(m，1H)，1.74-1.56(m，1H)，1.51-1.32(m，2H)，1.32-1.25(m，3H)，1.22-1.15(t，J＝8.0Hz，3H)，0.70-0.50(m，2H)，0.41-0.22(m，2H).
实施例103化合物138的合成
化合物138b的制备步骤
向化合物138a(45mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(50mg，0.36mmol)和EtBr(33mg，0.3mmol)。反应混合物于20℃下搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到化合物138b(40mg，80％)，为白色固体。
化合物138的制备步骤
化合物138b(40mg，0.09mmol)和NH4I(100mg，0.7mmol)在NH3/EtOH(3mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热3h。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)，得到化合物138(29mg，70％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.65min，MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHZ)：δ7.11-7.18(m，2H)，6.87(s，1H)，3.48-3.55(m，2H)，3.21-3.28(m，3H)，3.02-3.06(m，1H)，2.93(m，1H)，1.81-1.97(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.41-1.49(m，1H)，1.15-1.40(m，5H)，1.05-1.10(m，3H)，0.72-0.78(m，2H)，0.54-0.61(m，2H).
实施例104.化合物139的合成
化合物139a的制备步骤
向化合物139A(300mg，0.8mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(140mg，1mmol)和BnBr(150mg，0.9mmol)。反应混合物于20℃搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物139a(270mg，73％)，为白色固体。
化合物2的制备步骤
化合物139a(260mg，0.55mmol)和Lawesson试剂(250mg，0.61mmol)在无水1，4-二噁烷(6mL)中的悬浮液于150℃下在CEM微波反应器中加热180min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)，得到化合物139b(122mg，46％)，为黄色固体。
化合物139c的制备步骤
化合物139b(120mg，0.25mmol)、t-BuOOH(450mg，5mmol)、NH3.H2O(1mL)在EtOH(4mL)中的溶液于20℃下搅拌10h。真空浓缩混合物，得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(CH2Cl2∶CH3OH＝12∶1)，得到化合物139c(37mg，31％)，为白色固体。
化合物139的制备步骤
化合物139c(35mg，0.07mmol)、吡啶-3-硼酸(10mg，0.09mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg)和Cs2CO3(0.1mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(2mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物139(11mg，31％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.42min，MS(ESI)m/z 467[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.85(s，1H)，8.58(s，1H)，8.30-8.40(m，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20-7.35(m，5H)，4.84-4.90(m，2H)，3.29-3.37(m，3H)，3.02-3.19(m，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.65(m，2H)，1.30-1.42(m，3H)，1.10-1.30(m，2H).
实施例105.化合物140的合成
根据类似于化合物139的合成，化合物139c(15mg，0.032mmol)与化合物140A(10mg，0.064mmol)偶联得到化合物140(4.5mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.997min，MS(ESI)m/z＝485[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.68(s，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.76(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.38(m，5H)，4.96(m，2H)，3.36(s，3H)，3.29(m，2H)，3.23(m，1H)，2.01(m，3H)，1.79(m，1H)，1.46(m，3H)，1.31(m，2H).
实施例106.化合物141的合成
化合物139c(10mg，0.02mmol)、5-三丁基锡烷基-噻唑(4mg，0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(2mg，0.003mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的悬液于130℃下在CEM微波反应器中加热30min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物141(2.5mg，25％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.79min，MS(ESI)m/z 473[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.0(s，1H)，8.22(s，1H)，7.70-7.72(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.36-7.43(m，5H)，4.95(m，2H)，3.36(s，3H)，3.14-3.26(m，3H)，1.96(m，2H)，1.73-1.78(m，1H)，1.45-1.48(m，3H)，1.25-1.33(m，2H).
实施例107.化合物142的合成
化合物142b的制备步骤
向化合物142a(45mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(50mg，0.36mmol)和BnBr(50mg，0.3mmol)。反应混合物于室温下搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到化合物142b(70mg，95％)，为白色固体。
化合物142的制备步骤
化合物142b(70mg，0.125mmol)和NH4I(145mg，1mmol)在NH3/EtOH(4mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热3h。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化得到化合物142(15.4mg，45％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.72min，MS(ESI)m/z 454.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.30-7.44(m 7H)，7.16(s，1H)，4.92(s，2H)，3.32-3.39(m，3H)，3.08-3.19(m，3H)，1.99(m，2H)，2.76(m，1H)，1.41-1.49(m，4H)，1.25-1.35(m，2H)，0.85-0.94(m，2H)，0.69-0.74(m，2H).
实施例108.化合物142、143和144的合成
化合物143b的制备步骤
向化合物143a(1.5g，2.74mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加K2CO3(756mg，5.48mmol)和化合物143A(465mg，2.74mmol)。于室温下搅拌混合物3h。向溶液添加水(100mL)，过滤混合物以收集固体并真空干燥，得到化合物143b(0.7g，38％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
化合物143c的制备步骤
在氮气氛下向化合物143b(470mg，1.0mmol)在甲苯(16mL)中的溶液添加化合物143B(1.0mL，2.0mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(20mg)。混合物于135℃下在微波中搅拌45min。LCMS显示反应完成。真空浓缩反应混合物，得到残留物。残留物通过EtOAc(50mL)和CsF水溶液(4M，50mL)分配。分离的水层用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。该残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，提供化合物143c(400mg，61.4％)。
化合物143d的制备步骤
化合物143c(400mg，0.88mmol)和Lawesson试剂(356mg，0.88mmol)在甲苯(20mL)中的溶液在130℃下在CEM微波反应器中加热30min。冷却混合物，并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物143d(180mg，43.4％)。
化合物142的制备步骤
向化合物143d(180mg，0.382mmol)在MeOH(25mL)和NH4OH(5mL)的混合物中的溶液添加t-BuOOH(690mg，7.65mmol，65％在水中)。于室温下搅拌混合物过夜，真空浓缩。添加水(15mL)，混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过HPLC纯化得到化合物142(120mg，68％)，为白色固体，其通过制备型SFC纯化得到化合物143(25mg，21％)；在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.102min，MS(ESI)m/z 453，454[M+H]+；SFC：ee＝99.7％；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35(m，7H)，6.92(s，1H)，4.74(s，2H)，4.62(s，2H)，3.32(s，3H)，3.09(m，3H)，1.96(m，2H)，1.82(m，1H)，1.60(m，1H)，1.45(m，1H)，1.38(m，2H)，1.24(m，2H)，0.88(m，2H)，0.72(m，2H)。和化合物144(40mg，33％)；在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.104min，MS(ESI)m/z 453，454[M+H]+；SFC ee＝99.0％；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.21(m，7H)，6.98(s，1H)，4.75(m，2H)，3.23(s，3H)，3.01(m，3H)，1.86(m，2H)，1.65(m，1H)，1.33(m，4H)，1.18(m，2H)，0.77(m，2H)，0.60(m，2H).
实施例109.化合物145的合成
化合物145a的制备步骤
在N2气氛下向烘干的装配有冷凝器的三颈圆底烧瓶装入6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(145A)(500mg，1.62mmol)、Et3N(40mL)和Et2NH(8mL)。向该溶液添加CuI(60mg，0.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(115mg，0.16mmol)。系统再次脱气，然后添加乙炔基苯(145B)(1.65g，过量)，混合物加热至80℃(油浴)12h。在减压下蒸发反应物，残留物在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间分配。水层用EtOAc(2×30mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干。粗产物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用在己烷中的5％～20％EtOAc洗脱，以提供化合物145a(0.5g，93％)，为棕色油。
化合物145b的制备步骤
钢高压釜装入化合物145a(500mg，1.5mmol)、KCN(200mg，3.0mmol)和(NH4)2CO3(1.1g，11.3mmol)的混合物，添加甲酰胺(15mL)。混合物于100℃下加热72h。然后冷却反应混合物并倒在冰上。在用浓HCl(20mL)酸化后，过滤混合物，得到固体，其溶解于乙酸乙酯(600mL)中和用水(150mL)洗涤2次。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干。粗产物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用在己烷中的10％～33％EtOAc洗脱，以提供化合物145b(0.1g，82％)，为白色固体。
化合物145c的制备步骤
化合物145b(100mg，0.25mmol)和Lawesson试剂(101mg，0.25mmol)在干燥1，4-二噁烷(10mL)中的悬浮液在150℃下在CEM微波反应器中加热35min。在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物145c(50mg，80％)，为黄色固体。
化合物145d的制备步骤
向化合物145c(50mg，0.12mmol)在CH3CN(3.0mL)中的溶液添加K2CO3(67mg，0.48mmol)。在搅拌5min后，添加MeI(68mg，0.48mmol)，反应混合物于60℃下在微波中加热10min，然后于100℃下加热另外10min。过滤混合物，滤液在减压下浓缩，得到化合物145d(50mg，80％)，为棕色油，其其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物145的制备步骤
化合物145d(50mg，0.113mmol)、NH4I(164mg，1.13mmol)在NH3/EtOH溶液(5mL，5N)中的溶液于120℃下在微波反应器下在CEM管中加热3.5h.在冷却后，在真空下浓缩混合物得到残留物，其通过pre-HPLC(碱性)纯化，得到化合物145(3.7mg，3％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.162min，MS(ESI)m/z 414.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.51-7.55(m，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.30(m，2H)，3.39(s，3H)，3.3(d，J＝16.0Hz，1H)，3.2-3.15(m，1H)，3.14(s，3H)，3.1(s，1H)，1.86-2.1(m，3H)，1.3-1.5(m，3H).
实施例110.化合物146的合成
采用与化合物145相同的反应顺序，化合物146a(0.5g，1.61mmol)与3，3-二甲基-丁-1-炔(146A)(3mL，过量)偶联，以提供化合物146b(300mg，50％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.68(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.28(m，1H)，2.95(s，2H)，2.07(m，2H)，1.68(m，2H)，1.43(m，2H)，1.33(m，2H)，1.24(s，9H).
然后化合物146b(300mg，0.96mmol)缩合成乙内酰脲146c(100mg，27％)，为白色固体，1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.27(s，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.07(m，1H)，2.95(s，2H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.68(m，2H)，1.35(m，2H)，1.24(s，9H).
乙内酰脲146c(80mg，0.21mmol)与Lawesson试剂(85mg，0.21mmol)在干燥1，4-二噁烷(10mL)中反应，以提供化合物146d(42mg，50％)，为白色固体，其被甲基化以得到化合物146e(30mg，66％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.31(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.26(m，1H)，3.21(m，2H)，2.94(s，3H)，2.59(s，3H)，1.77-1.81(m，2H)，1.81-1.99(m，2H)，1.26-1.31(m，2H)，1.31-1.41(m，2H)，1.26(s，9H).
最后，化合物146e(30mg，0.073mmol)被转化成化合物146(1.7mg，6％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.271min，MS(ESI)m/z 394[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.14(d，J＝8Hz，2H)，6.87(s，1H)，3.38(s，3H)，3.24(m，1H)，，2.96(s，3H)，2.78(s，2H)1.83-1.91(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.45-1.72(m，2H)，1.28-1.45(m，2H)，1.18(s，9H).
实施例111.化合物147的合成
根据类似于化合物145的合成，化合物147a(500mg，1.6234mmol)与化合物147A(11.2g，56.08mmol)偶联，以提供化合物147b(370mg，71％)，为白色固体。然后化合物147b(370mg，1.1491mmol)被缩合成乙内酰脲147c(100mg，23％)，为白色固体。
然后乙内酰脲147c(50mg，0.1276mmol)与Lawesson试剂(58mg，0.1531mmol)反应，得到化合物147d(35mg，34％)，其被甲基化以得到化合物147e(27mg，72％)，为白色固体。
最后，化合物147e(27mg，0.06193mmol)被转化成化合物147(13.0mg，52％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.036min，MS(ESI)m/z 405.9[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.36(m，2H)，7.23(s，1H)，8.11(m，1H)，3.38(s，3H)，3.23-3.07(m，6H)，3.79-3.88(m，1H)，1.94-2.14(m，4H)，1.56-1.93(m，7H)，1.23-1.55(m，5H).
实施例112.化合物148的合成
向25mL圆底烧瓶中放置炔烃148a(6mg，0.016mmol)并将其溶解于MeOH(2mL)中。向该溶液添加Pd/C(＜1mg)，且含有H2的气囊被连接于烧瓶上。反应气氛用H2冲洗两次，然后使其于室温下搅拌20分钟。反应物通过Celite过滤，滤液在减压下浓缩。粗材料在HPLC(Gilson，含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O作为洗脱剂)上纯化。合并相应的级分并浓缩，产生终产物化合物148(2.7mg，0.007mmol，44％收率)。LCMS：M+H＝382.1；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.26-7.21(m，2H)，7.02(s，1H)，3.34(s，3H)，3.19(s，3H)，3.12(m，2H)，2.70(m，2H)，1.99-1.83(m，3H)，1.47-1.28(m，9H)，0.67(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H)ppm.
实施例113.化合物149的合成
化合物149b的制备步骤
于室温下向含有化合物149a和化合物149A(4g，13.6mmol，60％纯度)在CH3CN(40mL)中的混合物添加Ag2O(9.5g，40.8mmol)和MgSO4(10g)。于室温下搅拌混合物10min后，将EtI(42g，172mmol)逐滴添加至前一溶液。反应混合物于40℃下加热过夜。过滤混合物，滤液经Na2SO4干燥并真空浓缩，以提供粗化合物2，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷∶EtOAc＝30∶1至5∶1洗脱，得到化合物149b(0.81g，40％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.75-7.81(s，1H)，7.50-7.55(d，1H)，7.25-7.28(m，1H)，3.46-3.54(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，2.85-2.90(s，2H)，2.00-2.09(m，2H)，1.55-1.62(m，2H)，1.20-1.40(m，4H)，1.10-1.19(t，3H).
化合物149的制备步骤
根据类似于化合物145的合成，化合物149b(0.8g，2.48mmol)在氮气氛下与化合物149B(2mL，过量)偶联，得到化合物149c(0.51g，67％)，为棕色固体。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.67(s，1H)，7.52-7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，3.53-3.45(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.93(s，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.42-1.27(m，5H)，1.17-1.12(m，3H)，0.83(m，2H)，0.74(m，2H).
然后化合物149c(0.51g，1.65mmol)被缩合成乙内酰脲149d(160mg，25％)，为灰色固体。1H NMR：(DMSO-d6 400MHz)：δ10.75(s，1H)，8.39(s，1H)，7.24(m，2H)，6.99(s，1H)，3.43-3.39(m，2H)，3.15(m，1H)，2.99-2.86(m，2H)，1.97(m，1H)，1.78(m，2H)，1.49(m，1H)，1.36-1.14(m，5H)，1.07-1.02(m，3H)，0.87-0.82(m，2H)，0.73-0.68(m，2H).
化合物149d(130mg，0.34mmol)与Lawesson试剂(139mg，0.34mmol)在甲苯(8mL)中反应，得到化合物149e(100mg，74％)，为白色固体。1H NMR：(CDCl3 400MHz)：δ8.03(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.48-3.43(m，2H)，3.18-3.13(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.10(s，1H)，2.01-1.89(m，3H)，1.40-1.23(m，5H)，1.13(m，3H)，0.80(m，2H)，0.72(m，2H).
化合物149e(100mg，0.25mmol)用MeI(2mL，过量)二甲基化以得到化合物149f(85mg，79％)，为白色固体。1H NMR：(CDCl3 400MHz)：δ7.18(d，J＝10Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.46-3.40(m，2H)，3.16-3.09(m，2H)，2.99-2.95(m，1H)，2.93(s，3H)，2.58(s，3H)，1.92-1.78(m，3H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，1.38-1.17(m，4H)，1.13-1.06(m，4H)，0.77-0.74(m，2H)，0.72-0.66(m，2H).
最后，化合物149f(30mg，0.071mmol)被转化成化合物149(8mg，29％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.124min，MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.13(m，2H)，6.82(s，1H)，3.48-3.43(m，2H)，3.15-3.12(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.93(s，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.74-1.71(m，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.36-1.15(m，5H)，1.12-1.06(m，3H)，0.79-0.76(m，2H)，0.63-0.57(m，2H).
实施例114.化合物150和151的合成
根据类似于化合物145的合成，化合物150a(0.7g，2.38mmol)与化合物150A(2mL，过量)偶联得到化合物150b(0.53g，79％)，为棕色固体。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.67(s，1H)，7.52-7.49(dd，J＝8Hz，1H)，7.38-7.26(m，1H)，3.69(m，1H)，2.94(s，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.50-1.47(m，1H)，1.44-1.31(m，5H)，0.86-0.77(m，2H)，0.76-0.71(m，2H).
然后化合物150b(0.53g，1.89mmol)被缩合成乙内酰脲150c(0.27g，41％)，为灰色固体。1H NMR：(DMSO-d6 400MHz)：δ10.74(s，1H)，8.39(s，1H)，7.27(m，2H)，7.01(s，1H)，4.58(m，1H)，2.99-2.88(m，2H)，1.84-1.63(m，3H)，1.57-1.45(m，1H)，1.38-1.16(m，5H)，1.06-0.98(m，1H)，0.87-0.86(m，2H)，0.77-0.69(m，2H).
化合物150c(160mg，0.46mmol)、TBSCl(104mg，0.69mmol)和咪唑(78mg，1.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物于室温下搅拌20h。反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。粗产物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝2∶1)纯化，得到化合物150d(94mg，44％)，为白色固体。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.36-7.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28-7.19(m，2H)，3.64-3.51(m，1H)，3.20-3.02(m，2H)，2.05-1.86(m，2H)，1.86-1.57(m，2H)，1.55-1.42(m，3H)，1.41-1.21(m，2H)，0.91(s，9H)，0.88-0.86(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)，0.09(s，6H).
然后化合物150d(60mg，0.129mmol)与Lawesson试剂(52mg，0.129mmol)在甲苯(5mL)中反应，得到化合物150e(38mg，61％)，为黄色固体。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.29-7.26(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，3.49(m，1H)，3.06-2.93(m，2H)，1.95-1.29(m，10H)，0.88-0.76(m，11H)，0.75-0.70(m，2H)，0.01(s，6H).
化合物150e(40mg，0.083mmol)用在MeCN(2mL)中的MeI(1mL，过量)和K2CO3(46mg，0.33mmol)二甲基化，得到化合物150f(25mg，不纯)，其被转化成化合物150g(20mg)，化合物150g直接用于下一步骤而无需纯化。
最后，在HCl/MeOH(5N，5mL)中的化合物150g(20mg，0.042mmol)于室温下搅拌2h。反应混合物在减压下浓缩至干。残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物150(2.4mg，11％对于3个步骤)，在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.025min，MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.27-7.21(m，2H)，6.95(s，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.09(s，2H)，3.06(s，3H)，1.94-1.77(m，3H)，1.62-1.24(m，7H)，0.91-0.83(m，2H)，0.73-0.67(m，2H)；和化合物151(2.3mg，10％对于3个步骤)，在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.073min，MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD 400MHZ)：δ7.28-7.21(m，2H)，6.98(s，1H)，3.95(m，1H)，3.15-3.03(m，5H)，1.98-1.89(m，1H)，1.82-1.60(m，5H)，1.57-1.39(m，2H)，1.12-1.04(m，1H)，0.91-0.81(m，2H)，0.73-0.68(m，2H).
实施例115.化合物152的合成
化合物152b的制备步骤
向化合物152a(300mg，0.8mmol)在DMF(6mL)中的溶液添加K2CO3(220mg，0.95mmol)和2-碘-丙烷(160mg，0.9mmol)。反应混合物于20℃下搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物152b(300mg，90％)，为白色固体。
化合物152c的制备步骤
化合物152b(120mg，0.3mmol)和Lawesson试剂(240mg，0.6mmol)在无水1，4-二噁烷(5mL)中的悬浮液于150℃下在CEM微波反应器中加热60min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物152c，为黄色固体(63mg，50％)。
化合物152的制备步骤
化合物152c(40mg，0.09mmol)、t-BuOOH(180mg，1.9mmol)和NH3.H2O(1mL)在EtOH(4mL)中的溶液于20℃下搅拌10h。真空浓缩混合物得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)纯化，得到化合物152(23mg，60％)，为白色固体。
实施例116.化合物153的合成
化合物152(20mg，0.05mmol)、3-氯苯基硼酸(10mg，0.06mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg)和Cs2CO3(0.1mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(3mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化得到化合物153(7.9mg，55％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.79min，MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.60-7.67(d，2H)，7.50-7.56(d，1H)，7.45-7.50(d，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.35-7.38(s，1H)，4.27-4.35(m，1H)，3.38(s，3H)，3.14-3.25(m，3H)，1.94-2.13(m，3H)，1.33-1.53(m，11H).
实施例117.化合物154的合成
根据类似于化合物153的合成，化合物152(10mg，0.024mmol)与3-氰基苯基硼酸(4mg，0.024mmol)偶联得到化合物154(4.3mg，45％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.71min，MS(ESI)m/z 443[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.94(s，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.66-7.70(m，1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.42-7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.20-4.28(m，1H)，3.37(s，3H)，3.08-3.20(m，3H)，1.91-2.08(m，3H)，1.64-1.66(m，1H)，1.30-1.45(m，10H).
实施例118.化合物155的合成
根据类似于化合物153的合成，化合物152(10mg，0.024mmol)与3-三氟甲基-5-吡啶硼酸(6mg，0.024mmol)偶联得到化合物155(5.3mg，52％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.71min，MS(ESI)m/z 487[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.04(s，1H)，8.86(s，1H)，8.55(s，2H)，7.66-7.68(m，1H)，7.50-7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.21-4.26(m，1H)，3.37(s，3H)，3.11-3.22(m，3H)，1.94-2.10(m，3H)，1.61-1.70(m，1H)，1.31-1.47(m，10H).
实施例119.化合物156的合成
根据类似于化合物153的合成，化合物152(10mg，0.024mmol)与化合物156A(17mg，0.0714mmol)偶联得到产物化合物156(6mg，29％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.977min，MS(ESI)m/z 444[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ9.06(s，1H)，8.87(s，1H)，8.46(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.34(s，3H)，3.17(m，3H)，2.01(m，1H)，2.89(m，2H)，1.52(m，3H)，1.46(m，6H)，1.33(m，2H).
实施例120.化合物157的合成
向化合物152(20mg，0.048mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)。反应混合物于室温下搅拌2h。溶液过滤，滤液浓缩得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物157(3.0mg，19％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.935min，MS(ESI)m/z 342[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.41(s，2H)，7.38(m，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.38(s，3H)，3.15(m，3H)，2.17-1.99(m，2H)，1.82(m，1H)，1.58(m，3H)，1.48-1.23(m，8H).
实施例121.化合物158的合成
化合物152(20mg，0.048mmol)、CuCN(30mg，过量)和Pd(PPh3)4(8mg)在干燥DMF(2mL)中的悬浮液在180℃下在CEM微波反应器中加热45min。添加水(10mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物158(8.0mg，51％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.916min，MS(ESI)m/z 367[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(s，1H)，4.21(m，1H)，3.39(s，3H)，3.16(m，3H)，2.07(m，1H)，2.01-1.89(m，2H)，1.66(m，1H)，1.43(m，3H)，1.38(m，4H)，1.34-1.22(m，3H).
实施例122.化合物159的合成
根据类似于153的合成，化合物152(20mg，0.047mmol)与化合物159A(12mg，0.094mmol)偶联得到化合物159(10.6mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.118min，MS(ESI)m/z496[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.16(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)，7.53-7.57(m，2H)，4.29-4.36(m，1H)，3.38(s，3H)3.26-3.27(m，1H)，3.20-3.23(d，2H)，3.19(s，3H)，2.11-2.14(m，1H)，2.04(m，1H)，1.94-1.97(m，1H)，1.49-1.54(m，3H)，1.45-1.49(m，6H)，1.31-1.41(m，2H).
实施例123.化合物160的合成
根据类似于153的合成，化合物152(40mg，0.095mmol)与化合物160A(30mg，0.19mmol)偶联得到化合物160(15.0mg，35％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.026min，MS(ESI)m/z453[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.41(d，J＝5.2.Hz，1H)，7.82(d，J＝10.0Hz，2H)，7.69(m，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.38(s，3H)，3.22(m，3H)，2.23(m，1H)，2.04(m，1H)，1.96(m，1H)，1.49(m，10H)，1.37(m，1H).
实施例124.化合物161和162的合成
根据类似于化合物153的合成，化合物152(200mg，0.476mmol)与化合物161C(137mg，0.714mmol)偶联得到化合物155(105mg，47％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.164min，MS(ESI)m/z 487[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.01(s，1H)，8.88(s，1H)，8.39(s，1H)，7.82-7.58(m，3H)，4.33(m，1H)，3.38(s，3H)，3.21(m，3H)，2.17-1.94(m，3H)，1.57(m，10H)，1.37(m，1H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-63.915
化合物155(50mg)通过SFC分离，得到化合物162(10.30mg)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.169min，MS(ESI)m/z 487[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝5.16min，ee＝100％；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.04(s，1H)，8.86(s，1H)，8.32(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.25(m，1H)，3.38(s，3H)，3.17(m，3H)，2.09(m，1H)，1.95(m，2H)，1.66(m，1H)，1.47(m，4H)，1.38(m，4H)，1.31(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-63.96.
和化合物161(11.30mg)为白色固体；在2min色谱中，LC-MStR＝1.169min，MS(ESI)m/z 487[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝6.77min，ee＝100％；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.06(s，1H)，8.87(s，1H)，8.32(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，4.23(m，1H)，3.38(s，3H)，3.18(m，3H)，2.10(m，1H)，1.95(m，2H)，1.67(m，1H)，1.46(m，4H)，1.39(m，4H)，1.30(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-63.96.
实施例125.化合物163的合成
根据类似于化合物153的合成，化合物152(20mg，0.048mmol)与化合物163A(12mg，0.071mmol)偶联得到化合物163(10.0mg，47％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.973min，MS(ESI)m/z 453[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.19(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.38(s，3H)，3.24(m，3H)，2.17(m，1H)，2.08(m，1H)，1.97(m，1H)，1.53-1.45(m，10H)，1.38(m，1H).
实施例126.化合物164的合成
根据类似于化合物153的合成，化合物152(20mg，0.048mmol)与化合物164A(14mg，0.095mmol)偶联得到化合物164(5.1mg，31％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.990min，MS(ESI)m/z 437[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ8.69(s，1H)，8.47(s，1H)，7.96(d，J＝10.2Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.39(s，3H)，3.19(m，3H)，2.13(m，1H)，2.08-1.91(m，2H)，1.58-1.45(m，10H)，1.36(m，1H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-128.30.
实施例127.化合物165的合成
化合物165b的制备步骤
向装配有冷凝器和氮气囊的烧瓶装入化合物165a(0.50g，1.4mmol)、Lawesson试剂(0.60g，1.5mmol)在甲苯(30mL)中的混合物，于130℃下加热4h。在冷却后，过滤出沉淀物，用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤。滤液和洗液在真空下浓缩，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶EtOAc(20∶1至5∶1)洗脱，得到化合物165b(0.34g，64％)，纯度为80％，为浅棕色固体。
在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.94min，MS(ESI)m/z 381.1[M+H]+.
化合物165c的制备步骤
烧瓶装入化合物165b(40mg，0.11mmol)、2-碘丙烷(75mg，0.44mmol)、K2CO3(0.10g，0.72mmol)和DMF(2mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀物，并用CH2Cl2(10mL)洗涤，滤液和洗液在真空下浓缩，残留物溶解于CH2Cl2(50mL)。混合物用盐水(2×20mL)洗涤。分离的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物165c(40mg，78％粗收率)，为黄色油，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物165的制备步骤
密封管装入化合物165c(40mg，0.086mmol)、NH4I(0.10g，0.69mmol)和NH3在乙醇(2mL)中的溶液的混合物。混合物于120℃下在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物165(19.0mg，54.3％)，纯度99％，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.75min，MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.30-7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.15(s，1H)，4.20-4.30(m，1H)，3.30-3.35(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.00-3.10(d，J＝16.0Hz，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.20-1.50(m，11H)，0.80-0.90(m，2H)，0.60-0.70(m，2H).
实施例128.化合物166的合成
化合物166b的制备步骤
向化合物166a(263mg，0.62mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加化合物166A(190mg，0.75mmol)、PdCl2(dppf)(79mg)、KOAc(182.3mg，1.86mmol)，在N2气氛下混合物于100℃下保持在微波下1h。然后过滤，浓缩滤液得到残留物，其通过制备型TLC纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到化合物166b(238.9mg，95％)，为白色固体。
化合物166c的制备步骤
在10mL烧瓶中的化合物166b(238.9mg，0.51mmol)在N2气氛下用在1，4-二噁烷(2mL)中的化合物3A(50mg，0.255mmol)、Cs2CO3(2N，0.38mL，0.765mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(10mg)顺序处理。混合物在120℃下在N2气氛下在CEM微波中加热15min。反应混合物真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到化合物166c(100mg，97％)，为白色固体。
化合物166d的制备步骤
化合物166c(100mg，0.22mmol)和Lawesson试剂(88mg，0.22mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液在130℃下在CEM微波反应器中加热60min。反应混合物在减压下浓缩，并通过利用石油醚∶EtOAc＝1∶1的制备型TLC纯化，得到化合物166d(56mg，54％)，为黄色固体。
化合物166的制备步骤
向化合物166d(56mg，0.12mmol)在MeOH(3mL)和NH4OH(0.6mL)的混合物中的溶液添加t-BuOOH(346mg，2.4mmol，65％在水中)。于室温下搅拌混合物过夜并浓缩。添加水(15mL)和EtOAc(3×10mL)，有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到残留物，其通过HPLC纯化，得到化合物166(5.8mg，11％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.014min，MS(ESI)m/z 457[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，8.00(t，J＝1.6Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.45(m，2H)，4.20(m，2H)，3.26(s，3H)，3.20(m，1H)，3.15(m，2H)，1.99(m，4H)，1.85(m，2H)，1.40(m，3H)，1.36(m，7H)，1.21(m，1H).
实施例129.化合物167的合成
化合物166(14mg，0.03mmol)和Pd/C(3mg)在MeOH中(5mL)的溶液于室温下搅拌1h。反应混合物浓缩，添加CH2Cl2(20mL)，滤器，浓缩，并通过制备型HPLC(0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到化合物167(3.0mg，21％)，为TFA盐。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.917min，MS(ESI)m/z 461[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，7.80(m，1H)，7.66(m，1H)，7.57(m，1H)，4.36(m，2H)，3.46(s，3H)，3.20(m，1H)，3.15(m，2H)，2.86(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.97(m，1H)，1.79(m，2H)，1.54(m，4H)，1.48(m，6H)，1.37(m，1H)，1.05(m，3H).
实施例130.化合物168的合成
根据类似于化合物166的合成，化合物166b(100mg，0.213mmol)与化合物168A(103mg，0.426mmol)偶联得到化合物168a(60mg，56％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.326min，MS(ESI)m/z＝503.1，506.0[M+H]+.1H NMR(CD3CN 400MHz)：δ7.45-7.48(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，4.07-4.15(m，1H)，3.18(s，3H)，2.97-3.05(m，3H)，2.07-2.10(m，2H)，1.74-1.83(m，6H)，1.23-1.27(m，6H).
化合物168a(114mg，0.227mmol)与Lawesson试剂(92mg，0.227mmol)反应，得到化合物168b(80mg，68％)，为黄色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.401min，MS(ESI)m/z＝519.0，521.0[M+H]+.然后化合物168b(80mg，0.154mmol)转化为化合物168(3.4mg，34％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.070min，MS(ESI)m/z＝502.0[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.53-7.56(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.41-7.41(d，J＝1.2Hz，1H)，7.32-7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.30(d，J＝1.6Hz，2H)，4.19-4.25(m，1H)，3.27(s，3H)，3.01-3.12(m，3H)，1.99-2.02(m，1H)，1.81-1.93(m，2H)，1.38-1.43(m，6H)，1.18-1.36(m，5H).
实施例131.化合物169的合成
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(1mL)中含有化合物168(45mg，0.09mmol)和化合物169A(89mg，0.27mmol)的溶液脱氧。然后，添加Pd(PPh3)2Cl2(5mg)。混合物于135℃下在微波中搅拌45min。LCMS显示反应完成。反应混合物真空浓缩，得到残留物。残留物通过EtOAc(50mL)和CsF水溶液(4M，50mL)分配。水层通过EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。该残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化，提供化合物169(3.4mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.114min，MS(ESI)m/z＝462.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.91-7.93(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.12(s，1H)，7.51-7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30-4.37(m，1H)，3.38(s，3H)，3.19-3.28(m，3H)，2.03-2.13(m，4H)，1.94-1.98(m，2H)，1.48-1.54(m，3H)，1.33-1.42(m，8H).
实施例132.化合物170的合成
根据类似于化合物166的合成，化合物166b(50mg，0.107mmol)与化合物170A(52mg，0.213mmol)偶联得到化合物170a(40mg，74％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.260min，MS(ESI)m/z＝504.1，506.1[M+H]+.
化合物170a(100mg，0.20mmol)与Lawesson试剂(81mg，0.20mmol)反应，得到化合物170b(80mg，78％)，为黄色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.593min，MS(ESI)m/z＝522.2[M+H]+.化合物170b(80mg，0.154mmol)然后转化为化合物170，纯度60％(60mg，46％)，为白色固体。15mg的产物进一步通过制备型HPLC纯化，得到化合物170(5.3mg，58％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.044min，MS(ESI)m/z＝503.1，505.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.93-7.95(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29-4.35(m，1H)，3.37(s，3H)，3.20-3.27(m，3H)，2.10-2.13(m，1H)，1.94-2.03(m，2H)，1.52-1.54(m，3H)，1.47-1.50(m，3H)，1.32-1.39(m，5H).
实施例133.化合物171的合成
根据类似于化合物169的合成，化合物170(50mg，0.1mmol)与化合物171A(99mg，0.3mmol)偶联得到化合物171(9.4mg，20％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.158min，MS(ESI)m/z＝463.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.40-7.42(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.20-7.22(d，J＝9.6Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.06(s，1H)，4.10-4.14(m，1H)，3.24(s，3H)，3.01-3.06(m，1H)，2.91-2.99(m，2H)，1.92-1.94(m，1H)，1.87-1.89(m，3H)，1.80-1.83(m，2H)，1.45-1.52(m，1H)，1.29-1.33(m，3H)，1.19-1.27(m，5H)，1.13-1.17(m，2H).
实施例134.化合物172的合成
化合物172b的制备步骤
在用CH2Cl2(3×100mL)和水(200mL)萃取之前，化合物172a(1g，4.22mmol)、化合物172A(474mg，4.22mmol)、CuI(241mg，1.27mmol)、Et3N(1.4g，13.9mmol)、Pd(PPh3)4(244mg，0.21mmol)在甲苯(200mL)中的混合物于室温下搅拌3h。干燥有机层，蒸发，残留物通过柱色谱(己烷∶EtOAc＝100∶1)纯化，得到化合物172b(200mg，24％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.48(d，J＝12.4Hz，2H)，7.74(t，J＝2.0Hz，1H)，2.00(s，3H).
化合物172d的制备步骤
向化合物172c(120mg，0.31mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液添加化合物172B(93.3mg，0.37mmol)、PdCl2(dppf)(36mg)、KOAc(91.1mg，0.93mmol)，在N2气氛下混合物于100℃保持在微波下1h。然后过滤，滤液浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物172d(100mg，74％)，为白色固体。
化合物172e的制备步骤
在10mL烧瓶中的PdCl2(PPh3)2(10mg)在N2气氛下用在1，4-二噁烷(2mL)中的化合物172d(224.6mg，0.51mmol)以及化合物172b(50mg，0.225mmol)、Cs2CO3(2N，0.38mL，0.765mmol)顺序处理。混合物在N2气氛下在120℃在微波下加热15min。反应混合物真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到化合物172e(100mg，91％)，为白色固体。
化合物172f的制备步骤
化合物172e(49mg，0.11mmol)和Lawesson试剂(46mg，0.11mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液在140℃下在CEM微波反应器中加热40min。反应混合物在减压下浓缩，并通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物172f(30mg，59％)，为白色固体。
化合物172的制备步骤
向化合物172f(30mg，0.067mmol)在MeOH(3mL)和NH4OH(0.6mL)的混合物中的溶液添加t-BuOOH(128mg，1.35mmol，65％在水中)。于室温下搅拌混合物过夜并浓缩。添加水(15mL)和EtOAc(3×10mL)，有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过HPLC纯化，得到化合物172(13.4mg，46％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.894min，MS(ESI)m/z 429[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝1.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.71(m，1H)，7.55(m，2H)，3.50(s，3H)，3.25(m，1H)，3.22(s，3H)，3.15(m，2H)，2.11(s，3H)，2.04(m，1H)，1.89(m，1H)，1.43(m，6H).
实施例135.化合物173的合成
化合物173c的制备步骤
向化合物173a(30mg，0.08mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液添加K2CO3(22.3mg，0.16mmol)和化合物173b(9.6mg，0.08mmol)，混合物于80℃下在微波中搅拌15min，过滤出沉淀物，滤液浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，以提供化合物173c(23mg，68％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(m，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.25-4.22(m，1H)，3.67-3.65(d，J＝6.8Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.04-2.91(m，2H)，2.91-2.87(m，1H)，2.0-1.90(m，2H)，1.49-1.39(m，6H)，1.39-1.32(m，1H)，1.26-1.18(d，J＝6.0Hz，6H)，0.68-0.58(m，2H)，0.38-0.27(m，2H).
化合物173d的制备步骤
在N2气氛下向化合物173c(23mg，0.055mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(24.7mg，0.06mmol)，混合物于130℃下在CEM微波反应器中搅拌40min。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，以提供化合物173d(15mg，63％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.504min，MS(ESI)m/z＝429.2[M+H]+.
化合物173的制备步骤
向化合物173d(15mg，0.035mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加t-BuOOH(0.5mL)和NH3.H2O(1.5mL)，于室温下搅拌混合物过夜，通过LCMS检测反应完成。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，然后通过制备型HPLC纯化，得到化合物173(3.0mg，20％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.867min，MS(ESI)m/z＝412.3[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.24(m，1H)，3.78(d，J＝7.2Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.15-3.04(m，1H)，3.04-2.93(m，2H)，2.10-1.90(m，3H)，1.56-1.53(m，1H)，1.53-1.44(d，J＝6.8Hz，，3H)，1.44-1.39(d，J＝8.0Hz，3H)，1.39-1.37(m，1H)，1.37-1.22(m，4H)，0.60-0.58(m，2H)，0.33-0.32(m，2H)
实施例136.化合物174和175的合成
化合物174b的制备步骤
向化合物174a(150mg，0.41mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液添加K2CO3(115.6mg，0.82mmol)和溴甲基-环丙烷(62.6mg，0.46mmol)。所得到的悬浮液于60℃下搅拌5h。过滤出沉淀物，滤液浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到化合物174b(100mg，55％)；在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.216min，MS(ESI)m/z＝413.2[M+H]+.
化合物174和175的制备步骤
对于该合成采用与化合物173相同的合成，化合物174b(100mg，0.24mmol)产生化合物174c(67mg，65％)，其被转化成化合物173。通过制备型SFC得到化合物174(12.8mg，11％)；在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.988min，MS(ESI)m/z＝412.1[M+H]+.在16min色谱中，SFC：tR＝6.26min，ee％＝100％.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.25-7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.82(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.40-4.10(m，1H)，3.80-3.74(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.14(m，1H)，3.10-2.90(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，2.01-1.85(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.50-1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.40-1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，1.35-1.15(m，5H)，0.70-0.50(m，2H)，0.40-0.30(m，2H)；以及化合物175(10.0mg，15％)，在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.992min，MS(ESI)m/z＝412.1[M+H]+.在16min色谱中，SFC：tR＝7.76min，ee％＝98％.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.13-7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.74(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.20-4.00(m，1H)，3.70-3.60(d，J＝6.8Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.10-3.01(m，1H)，3.00-2.81(m，2H)，2.00-1.91(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.50-1.35(m，1H)，1.35-1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30-1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.05(m，1H)，1.10-1.00(m，4H)，0.60-0.40(m，2H)，0.30-0.11(m，2H).
实施例137.化合物176的合成
化合物176b的制备步骤
向化合物176a(500mg，2.02mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加K2CO3(559mg，4.04mmol)和化合物176A(516.6mg，2.22mmol)，混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应物添加H2O(10mL)，水层用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物176b(400mg，60％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，4.33(dd，J＝8.0，40.4Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.18-3.22(m，1H)，2.96(s，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.73-1.85(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，1.34-1.45(m，2H).
化合物176的制备步骤
按照在实施例I-2中描述的酰基胍I-6的类似合成，化合物176b(400mg，1.21mmol)缩合成乙内酰脲176c(80mg，16％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.080min，MS(ESI)m/z＝399.1[M+H]+.
化合物176c(50mg，0.12mmol)与Lawesson试剂(50.7mg，0.12mmol)反应，以提供化合物176d(25mg，50％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.250min，MS(ESI)m/z＝415.1[M+H]+.
然后化合物176d(25mg，0.06mmol)用2-碘-丙烷(40.7mg，0.24mmol)二烷基化，得到化合物176e(15mg，50％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.726min，MS(ESI)m/z＝499.2[M+H]+.
最后，化合物176e(15mg，0.03mmol)被转化成化合物176(0.8mg，6％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：694-139-1tR＝1.936min，MS(ESI)m/z＝440.2[M+H]+.1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.50(dd，J＝6.4，8.4Hz，2H)，4.46(m，1H)，3.36(s，3H)，3.07-3.15(m，1H)，2.98-3.03(m，2H)，1.98-2.05(m，4H)，1.89(m，2H)，1.54(d，J＝11.2Hz，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.32(m，2H).19FNMR：(CD3OD 400MHz)：δ-75.806
实施例138.化合物177的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(30mg，0.076mmol)与化合物177A(24mg，0.153mmol)偶联得到化合物177(15mg，收率47％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.025min，MS(ESI)m/z 424.0.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.58(s，2H)，7.47(m，2H)，7.13-7.39(m，3H)，3.28(s，3H)，3.05-3.17(m，6H)，1.92-2.07(m，2H)，1.81(d，1H)，1.19-1.45(m，5H).
实施例139.化合物178的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(25mg，0.06mmol)与化合物178A(21mg，0.12mmol)偶联得到化合物178(9.1mg，32％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.012min，MS(ESI)m/z 442.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.56(m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.27(m，1H)，7.17(m，1H)，7.05(m，1H)，3.24(s，3H)，2.96-3.07(m，3H)，2.93(s，3H)，1.74-1.93(m，3H)，1.51(m，1H)，1.17-1.30(m，4H).
实施例140.化合物179的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6与化合物179A(17mg，0.103mmol)偶联得到化合物179(5.6mg，收率25％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.956min，MS(ESI)m/z 433.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.91(m，1H)，7.83(m，1H)，7.44(m，1H)，7.32(m，2H)，7.13(s，1H)，3.28(s，3H)，3.17(m，3H)，2.94(s，3H)，2.01-1.84(m，2H)，1.78(m，1H)，1.57(m，1H)，1.42-1.17(m，4H)
实施例141.合成化合物180的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6与化合物180A(32mg，0.128mmol)偶联得到化合物180(4.4mg，收率20％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.056min，MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.19(s，2H)，8.02(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.38-7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，3.43-3.32(m，3H)，3.26-3.22(m，2H)，3.08-3.05(m，1H)，2.97(s，3H)，1.95-1.87(m，2H)，1.76(m，1H)，1.56-1.52(m，1H)，1.35-1.29(m，2H)，1.23-1.20(m，2H).
实施例142.化合物181的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.051mmol)与化合物181A(21.2mg，0.102mmol)偶联得到化合物181(5.6mg，收率25％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.035min，MS(ESI)m/z 476.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.69-7.57(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.25(s，1H)，3.36(s，3H)，3.22-3.08(m，3H)，3.05(s，3H)，2.04-1.85(m，3H)，1.72-1.63(m，1H)，1.46-1.18(m，4H).
实施例143.化合物182的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.051mmol)与化合物182A(19mg，0.102mmol)偶联得到化合物182(1.56mg，收率7％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.071min，MS(ESI)m/z 458.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.38-7.31(m，4H)，7.23(s，1H)，7.11(s，1H)，3.29(s，3H)，3.18(d，J＝15.6Hz，1H)，3.04(m，5H)，1.85-1.98(m，3H)，1.45(m，1H)，1.34(m，2H)，1.27(m，2H).
实施例144.化合物183的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.051mmol)与化合物183A(16mg，0.102mmol)偶联得到化合物183(3.8mg，收率18％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.989min，MS(ESI)m/z 426.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(m，3H)，6.90(m，1H)，3.39(s，3H)，3.16(m，3H)，3.08(s，3H)，2.12(m，2H)，1.88(m，1H)，1.69(m，1H)，1.29-1.45(m，4H).
实施例145.化合物184的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.051mmol)与化合物184A(13mg，0.102mmol)偶联得到化合物184(3.9mg，收率20％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.737min，MS(ESI)m/z 391.0[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.76(s，1H)，7.49(d，J＝3.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.44(m，3H)，7.25(s，1H)，3.37(s，3H)，3.11-3.22(m，3H)，3.05(s，3H)，1.95-2.09(m，2H)，1.86(m，1H)，1.68(m，1H)，1.29-1.42(m，4H).
实施例146.化合物185的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(25mg，0.064mmol)与在1，4-二噁烷(1mL)中的化合物185A(24mg，0.13mmol)偶联得到化合物185(15mg，51％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.072min，MS(ESI)m/z 459.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.10(s，1H)，8.88(s，1H)，8.39(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.12-3.29(m，6H)，2.11(m，2H)，1.92(m，1H)，1.33-1.50(m，5H).
实施例147.化合物186的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(25mg，0.064mmol)与化合物186A(15mg，0.095mmol)偶联以提供化合物186(7.2mg，28％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.969min，MS(ESI)m/z 419.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.65-7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.52(s，3H)，3.20(s，6H)，3.06-1.82(m，3H)，1.49-1.39(m，5H).
实施例148.化合物187的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.05mmol)与化合物187A(15.7mg，0.10mmol)偶联以提供化合物187(2mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.047min，MS(ESI)m/z 425.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.70(s，1H)，7.48-8.49(s，1H)，8.09(s，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，3.32(s，3H)，3.05-3.10(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.75-1.80(m，1H)，1.30-1.42(m，4H)，1.15-1.25(m，1H).
实施例149.化合物188的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.052mmol)与化合物188A(7mg，0.052mmol)偶联以提供产物化合物188(10.0mg，48％)，为白色固体。在7min色谱中，LC-MStR＝3.580min，MS(ESI)m/z 409.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.72(s，1H)，8.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56(m，1H)，3.8043(s，3H)，3.26-3.38(m，6H)，2.00-2.15(m，2H)，1.90(m，1H)，1.32-1.52(m，5H).
实施例150.化合物189的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.051mmol)与化合物189A(18mg，0.13mmol)连接得到化合物189(2.9mg，14％)。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.922min，MS(ESI)m/z 409.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.07-8.06(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.43-7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.28(d，J＝7.6Hz，2H)，7.12(s，1H)，3.26-3.23(s，3H)，3.12-3.05(m，3H)，3.02-2.96(s，3H)，1.95-1.76(m，4H)，1.58-1.51(t，1H)，1.37-1.27(m，1.5H)，1.21-1.16(m，1.7H).
实施例151.化合物190的合成
根据类似于实施例27中描述的化合物4的合成，化合物I-6(20mg，0.05mmol)与化合物190A(12mg，0.08mmol)偶联得到化合物190(8mg，37％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.846min，MS(ESI)m/z 421.1[M+H]+.1H NMR(甲醇-d4 400MHz TMS)：δ8.20(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(br，1H)，7.17(br，1H)，4.00(s，3H)，3.37(s，3H)，3.25-3.23(m，4H)，3.01(s，1H)，2.88(s，1H)，2.11-2.05(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)，1.53-1.31(m，5H).
实施例152.化合物191的合成
在N2气氛下向化合物I-6(39.1mg，0.1mmol)、环丙基硼酸(11.2mg，0.13mmol)、K3PO4(75mg，0.35mmol)和三环己基膦(5.6mg，0.02mmol)在甲苯和水(3mL/100uL)中的悬浮液添加Pd(OAc)2(3.0mg，0.01mmol)，得到的混合物在密封管中于100℃下加热1天。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，并用盐水(10mL)洗涤。分离的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物191(2.3mg，6％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.925min，MS(ESI)m/z354.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.07-7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.36(s，3H)，3.11(t，J＝10.8Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.90-2.92(d，J＝9.2Hz，1H)，1.95-1.72(m，3H)，1.75(m，2H)，1.32(m，3H)，1.26(m，3H)，0.85(q，2H)，0.55(q，2H).
实施例153.化合物192的合成
在10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(5mg)在氮气氛下用在1，4-二噁烷(2mL)中的化合物I-6(25mg，0.06mmol)、Cs2CO3(2N，0.09mL，0.18mmol)和化合物192A(31.5mg，0.12mmol)顺序处理。混合物在氮气氛下于120℃下在CEM微波反应器中加热15min。反应混合物真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物192(5.6mg，20％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.958min，MS(ESI)m/z 433.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MH)：δ7.83(s，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43(m，1H)，7.27(s，1H)，3.26(s，3H)，3.13(m，3H)，3.05(s，3H)，1.81-2.04(m，3H)，1.64(m，1H)，1.25-1.46(m，4H)
实施例154.化合物193的合成
根据类似于化合物192的合成，化合物I-6(20mg，0.051mmol)与硼酸酯193A(40mg，0.153mmol)化合，得到化合物193(1.8mg，收率8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.999min，MS(ESI)m/z 449.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.66(d，J＝14.4Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.37(m，2H)，7.12(s，1H)，3.28(s，3H)，3.21-3.01(m，6H)，1.95(m，3H)，1.48(m，1H)，1.36(m，2H)，1.24(m，2H).
实施例155.化合物194的合成
化合物I-6(16mg，0.041mmol)溶解于Et3N(5ml)和Et2NH(1ml)中，得到的混合物脱气并用氮吹洗三次。在氮气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(2mg，0.003mmol)和CuI(0.57mg，0.003mmol)，且系统再次脱气。通过注射器添加3-乙炔基噻吩(194A)(11mg，0.10mmol)。系统又一次脱气，然后于50～60℃下加热12h。LCMS显示反应完成，并且在减压下除去溶剂。残留物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)和制备型RP-HPLC纯化，以提供化合物194(1.9mg，11％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.995min，MS(ESI)m/z 420.0[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.60(s，1H)，7.40-7.46(m，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，3.36(s，3H)，3.11-3.17(m，3H)，3.06(s，3H)，1.93-2.04(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，1.60-1.63(m，1H)，1.30-1.38(m，2H)，1.24-1.29(m，2H).
实施例156.化合物195的合成
根据类似于化合物194的合成，化合物I-6(16mg，0.041mmol)与1-乙炔基环戊醇(195A)(23mg，0.204mmol)偶联以提供化合物195(3.7mg，22％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.057min，MS(ESI)m/z 422.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.29-7.30(m，2H)，7.02(s，1H)，3.33(s，3H)，3.14-3.27(m，1H)，3.07-3.11(m，2H)，3.06(s，3H)，1.94-2.03(m，6H)，1.78-1.86(m，5H)，1.55-1.65(m，1H)，1.27-1.43(m，4H).
实施例157.化合物196的合成
向化合物I-6(50mg，0.127mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液添加化合物196A(120mg，0.314mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg，0.014mmol)。反应混合物于125℃下在CEM微波反应器中加热45min。溶剂在减压下除去，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物196(3.4mg，6.7％)。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.894min，MS(ESI)m/z397.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.87(s，1H)，8.08(s，1H)，7.56-7.58(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.49-7.50(s，1H)，7.34-7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，3.21(s，3H)，3.13(s，3H)，3.09-3.11(m，1H)，3.02-3.06(m，1H)，1.89-1.99(m，2H)，1.75-1.78(m，1H)，1.16-1.36(m，6H).
实施例158.化合物197的合成
根据类似于化合物196的合成，化合物I-6(25mg，0.064mmol)与化合物197A(59mg，0.16mmol)偶联得到化合物197(1.3mg，5％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝0.948min，MS(ESI)m/z392.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.03(s，1H)，8.56(s，1H)，8.44(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，3.25(s，3H)，3.17-3.03(m，6H)，1.97(m，2H)，1.78(m，1H)，1.38-1.19(m，5H).
实施例159.化合物198和199的合成
化合物198b的制备步骤
于-78℃下向化合物198a(2.65g，27mmol)在THF(80mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5M在己烷中，11.88mL，29.7mmol)，反应混合物于-78℃下搅拌30min并于0℃下搅拌30min。在冷却至-78℃后，反应混合物用n-Bu3SnCl(9.67g，8mL，29.7mmol)处理，并使其在5h内升温至室温。在真空下除去溶剂，残留物在乙醚(100mL)和H2O(80mL)之间分配。乙醚层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。粗制品的快速色谱(Al2O3，石油)提供化合物198b，为无色油(9.4g，90％)。
化合物198c的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(4mL)中含有化合物I-6(50mg，0.13mmol)和化合物198b(246mg，0.635mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(5mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于130℃下照射30min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，8mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC纯化(石油/乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物198c(30mg，58％)，为白色固体。
化合物198和199的制备步骤
将无水K2CO3(100mg，0.7mmol)和化合物198c(30mg，0.07mmol)悬浮于MeOH(2mL)中，并于室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。在减压下除去溶剂，残留物溶解于CH2Cl2(10mL)中，用盐水(2×10mL)洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。该残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，提供化合物198(6.80mg，29％)，在2min色谱中，LC-MS tR＝0.890min，MS(ESI)m/z 338.1[M+H]+.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.38-7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，3.44(s，1H)，3.36(s，3H)，3.10-3.18(m，3H)，3.06(s，3H)，1.96-2.03(m，2H)，1.80-1.85(m，1H)，1.57-1.65(m，1H).1.23-1.44(m，4H)；以及副产物化合物199(8.20mg，35％)，为白色固体，在2min色谱中，LC-MS tR＝0.815min，MS(ESI)m/z 340.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.21-7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.56-6.63(q，1H)，5.58-5.62(d，J＝17.6Hz，1H)，5.05-6.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.88-3.07(m，6H)，1.84-1.94(m，2H)，1.72-1.75(m，1H)，1.47-1.54(m，1H).1.12-1.35(m，4H).
实施例160.化合物200的合成
化合物200b的制备步骤
向化合物200a(200mg，0.53mmol)在DMF(2mL)中的溶液顺序添加K2CO3(116mg，1.06mmol)和MeI(60mg，0.53mmol)。在搅拌3h后，反应混合物用水(3mL)稀释，沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到化合物200b(160mg，77％粗收率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。
化合物200d的制备步骤
在氮气氛下粗产物化合物200b(160mg 0.41mmol)、化合物200c(155mg，0.6mmol)、KOAc(120mg，1.2mmol)和Pd(PPh3)4(94mg，0.08mmol)悬浮于无水二噁烷(2mL)，然后于90℃下加热4h。混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物200d，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物200f的制备步骤
在氮气氛下粗产物化合物200d溶解于二噁烷(2mL)中。在氮气氛下顺序添加化合物200e(96mg，0.41mmol)、Pd(PPh3)4(90mg，0.08mmol)和Cs2CO3(2.0M水溶液.0.5mL)。反应混合物于90℃下加热过夜。蒸发溶剂，残留物在制备型TLC上纯化，用EtOAc洗脱，得到化合物200f(50mg，30％收率，两个步骤)，为白色固体。
化合物200g的制备步骤
化合物200f(28mg，0.066mmol)和Lawesson试剂(67mg，0.166mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液于140℃下在微波反应器中搅拌30min。LCMS显示反应完成，在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物200g(20mg，66％)，为白色固体。
化合物200的制备步骤
化合物200g(20mg，0.044mmol)和t-丁基过氧化氢(122mg，约65％的水溶液，0.88mmol)在氨(1mL)和MeOH(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜，LCMS显示反应完成。反应混合物在减压下浓缩至干，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型RP-HPLC纯化，得到化合物200(5.6mg，25％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.826min，MS(ESI)m/z 421.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.69-7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.60-7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.75(s，1H)，6.68-6.70(d，J＝7.2Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.33(s，3H)，3.11-3.21(q，3H)，3.07(s，3H)，1.93-2.05(m，2H)，1.85-1.88(m，1H)，1.61-1.65(m，1H)，1.36-1.45(m，2H)，1.30-1.33(m，2H).
实施例161.化合物201的合成
根据类似于化合物200的合成，化合物200d与化合物201a(99mg，0.38mmol)偶联得到化合物201b(70mg，59％收率)。化合物201b(70mg，0.16mmol)与Lawesson试剂(64mg，0.16mmol)反应，得到化合物201c(20mg，26％)，其被转化成终产物化合物201(3.5mg，18％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.887min，MS(ESI)m/z 447.3[M+H]+.1H NMR(甲醇-d4 400MHz TMS)：δ7.70-7.73(m，2H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.72(d，J＝7.2Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.28-3.14(m，7H)，2.11-2.04(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)，1.48-1.31(m，5H)，1.20-1.15(m，2H)，0.97-0.95(m，2H).
实施例162.化合物202的合成
根据类似于化合物200的合成，化合物200d与化合物202a(89mg，0.38mmol)偶联得到化合物202b(70mg，65％收率)。化合物202b(70mg，0.17mmol)然后与Lawesson试剂(67mg，0.17mmol)反应，得到化合物202c(25mg，33％)，其被转化成终产物化合物202(3.5mg，14.5％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.828min，MS(ESI)m/z 422.1[M+H]+.1H NMR(甲醇-d4400MHz TMS)：δ8.32(s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.68(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.18(s，1H)，3.82(s，3H)，3.38(s，3H)，3.26-3.19(m，6H)，2.12-2.05(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)，1.52-1.43(m，3H)，1.36-1.25(m，2H).
实施例163.化合物203的合成
化合物203a的制备步骤
于-78℃下向化合物200b(150mg，0.38mmol)在THF(5mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5M，0.48mL)。反应混合物于-78℃下搅拌2h。然后，添加Bu3SnCl(150mg，0.45mmol)并于-78℃下再搅拌2h。混合物升温至最高10℃并通过添加饱和NH4Cl(5mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。有机部分浓缩得到粗化合物203a(230mg，100％粗收率)，为黄色油，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物203b的制备步骤
化合物203a(230mg，0.4mmol)、F-TEDA-BF4(170mg，0.48mmol)和AgOTf(200mg，0.8mmol)在无水丙酮(5mL)中的悬浮液于15℃搅拌20min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到化合物203b(62mg，50％)，为白色固体。
化合物203c的制备步骤
化合物203c(60mg，0.18mmol)和Lawesson试剂(77mg，0.19mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中于130℃下加热40min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物203d(33mg，45％)，为白色固体。
化合物203的制备步骤
于10℃搅拌化合物203c(30mg，0.085mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3-H2O(0.5mL)在EtOH(2mL)中的溶液10h。真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物203(22mg，50％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.243min，MS ESI m/z 332.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.20-7.30(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，6.65-6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，3.35-3.40(s，3H)，2.90-3.15(m，6H)，1.90-2.10(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.20-1.45(m，4H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-118.00.
实施例164.化合物204的合成
向化合物I-6(100mg，0.255mmol)在MeOH(2mL)和DMSO(6mL)中的溶液添加DPPP(52mg，0.127)、Pd(OAc)2(31mg，0.127mmol)和Et3N(2mL)。反应物于80℃下在40psi的CO下加热24h。过滤混合物，浓缩滤液得到残留物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和酸性制备型HPLC纯化，得到化合物204(5.0mg，5％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.859min，MS(ESI)m/z 372[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.37(s，3H)，3.29-3.18(m，6H)，2.07(m，2H)，1.87(m，1H)，1.46(m，4H)，1.34(m，1H).
实施例165.化合物205的合成
化合物205a的制备步骤
化合物I-6(50mg，0.127mmol)和Boc2O(42mg，0.19mmol)溶解于THF(5mL)中，向该溶液添加DMAP(23mg，0.19mmol)和Et3N(0.04mL，0.25mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。真空浓缩反应混合物，得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到205a(30mg，48％)，为白色固体。
化合物205的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(5mL)中含有化合物205a(47mg，0.122mmol)和化合物205A(40mg，0.081mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(4mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃下照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化，以提供产物化合物205(0.6mg，1％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.130min，MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.57-7.60(d，J＝10.4Hz，1H)，7.44-7.47(d，J＝10.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，3.36(s，3H)，3.18-3.32(m，3H)，3.11(s，3H)，1.96-2.07(m，2H)，1.83-1.89(m，1H)，1.52-1.59(m，1H)，1.26-1.40(m，4H).
实施例166.化合物206的合成
在N2气氛下Pd(PPh3)2Cl2(4mg)用在1，4-二噁烷(2mL)中的化合物205a(30mg，0.06mmol)、Cs2CO3(2M在水中，0.15mL，0.3mmol))和化合物206A(24mg，0.12mmol)顺序处理。混合物于120℃下在微波中搅拌15min。LCMS显示反应完成。反应混合物在减压下浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝5∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物206(15.0mg，54％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.942min，MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ8.12(s，1H)，7.90-7.95(t，J＝8.4，9.2Hz，2H)，7.67-7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，3.36(s，3H)，3.08-3.21(m，6H)，3.05(s，3H)，1.96-2.04(m，2H)，1.85-1.87(m，1H)，1.63-1.67(t，J＝14.0Hz，1H)，1.36-1.42(m，2H)，1.29-1.33(m，2H).
实施例167.化合物207的合成
化合物205a(25mg，0.051mmol)和Cs2CO3(33mg，0.10mmol)溶解于DMF(4ml)中，得到的混合物脱气并用氮吹洗三次。在氮气氛下添加Pd(OAc)2(2mg，0.008mmol)和PPh3(2mg，0.005mmol)，系统再次脱气。通过注射器添加2-甲基-噻唑(207A)(100mg，1.0mmol)。系统又一次脱气。反应物在微波反应器中加热至168℃45min。LCMS显示反应完成，并通过在减压下蒸发除去溶剂。残留物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)和制备型RP-HPLC纯化，以提供化合物207(1.9mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.009min，MS(ESI)m/z 411.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.84(s，1H)，7.51-7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.36(s，3H)，3.11-3.18(m，3H)，3.07(s，3H)，2.71(s，3H)，1.96-2.04(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)，1.60-1.64(m，1H)，127-1.41(m，4H).
实施例168.化合物208的合成
根据类似于化合物206的合成，化合物205a(20mg，0.051mmol)与化合物208A(20mg，0.077mmol)偶联得到化合物208(4.3mg，15％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.951min，MS(ESI)m/z 437[M+H]+；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.58(s，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.05(s，1H)，3.27(s，3H)，3.11(d，J＝15.2Hz，1H)，3.04(m，1H)，2.99(s，3H)，2.95(d，J＝15.2Hz，1H)，2.22(m，2H)，1.9(m，2H)，1.38(m，5H)，1.0(m，4H).
实施例169.化合物209的合成
化合物209a的制备步骤
在N2气氛下于-78℃下向化合物205a(100mg，0.203mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液逐滴添加EtMgBr(0.3mL，1.0mmol)。在搅拌15min后，逐滴添加t-BuLi(0.8mL，1.1mmol)并搅拌20min。CO2鼓泡通过反应混合物25min。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到化合物209a(0.1g，85％)，为棕色油。
化合物209b的制备步骤
化合物209a(50mg，6mmol)、209A(5mg，60mmol)、HOBt(2.7mg，18mmol)和EDC-HCl(4mg，18mmol)在Et3N(2mg，18mmol)和CH2Cl2中的混合物于室温下搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂得到残留物，其通过制备型TLC纯化(石油∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物209b(18mg，50％)，为黄色固体。
化合物209的制备步骤
化合物209b(18mg，0.035mmol)在HCl/二噁烷(5mL，4N)中的溶液于室温下搅拌15min。除去溶剂得到残留物，其通过制备型HPLC(酸性)纯化，以提供化合物209(3.1mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.316min，MS(ESI)m/z 410.23[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.54-7.36(m，3H)，3.60(m，2H)，3.45(m，2H)，3.36(s，3H)，3.2(s，3H)，3.07(s，1H)，1.9-1.8(m，7H)，1.5-1.3(m，5H).
实施例170.化合物210的合成
根据类似于化合物210的合成，化合物209a(30mg，6mmol)与化合物210A(5mg，60mmol)偶联得到粗制化合物210a(22mg，70％)，为黄色固体，其在HCl/二噁烷(5mL，4N)中除去保护基，以提供化合物210(三氟乙酸盐)(1.7mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.807min，MS(ESI)m/z 384.22[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35(q，2H)，7.18(s，1H)，3.25(s，3H)，3.09(m，3H)，3.12(s，1H)，2.9(s，3H)，2.8(s，3H)，1.9-1.7(m，3H)，1.3-1.2(m，5H).
实施例171.化合物211的合成
化合物205a(25mg，0.051mmol)和CuCl(60mg，0.61mmol)溶解于DMF(3mL)中，得到的混合物脱气并用N2吹洗三次。反应于170℃下在微波中加热30min。LCMS显示反应完成，在减压下除去溶剂。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型HPLC纯化，以提供化合物211(14.1mg，80％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.014min，MS(ESI)m/z 348.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.26-7.32(m，2H)，7.01(s，1H)，3.33(s，3H)，3.12-3.18(m，1H)，3.02-3.09(m，5H)，1.96-2.07(m，2H)，1.82-1.84(m，1H)，1.59-1.67(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.27-1.30(m，2H)
实施例172.化合物212和213的合成
化合物211b的制备步骤
化合物211a(600mg，1.5mmol)、CuCl(600mg，6.1mmol)在无水DMF(15mL)中的悬浮液于180℃下在CEM微波反应器中加热45min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到化合物211b(510mg，90％)，为黄色固体。
化合物211c的制备步骤
化合物211b(510mg，1.47mmol)和Lawesson试剂(650mg，1.6mmol)在无水甲苯(15mL)中的悬浮液于130℃下在CEM微波反应器中加热40min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物211c(316mg，60％)，为白色固体。
化合物211、212和213的制备步骤
化合物211c(310mg，0.85mmol)、t-BuOOH(3mL)、NH3-H2O(3mL)在EtOH(10mL)中的溶液于10℃下搅拌10h。真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物211(150mg，50％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：728-054-1B，tR＝1.310min，MS(ESI)m/z＝348.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.20-7.35(m，2H)，6.90-7.00(s，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.20(m，6H)，1.90-2.10(m，1H)，1.75-1.85(s，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.20-1.45(m，4H).
化合物211(40mg，0.12mmol)通过制备型SFC拆分，得到化合物212(8.2mg，20％)，在2min色谱中，LCMS：tR＝0.899min，MS(ESI)m/z＝348.1[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝6.29min，ee＝99.6％.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.20-7.35(m，2H)，6.90-7.00(s，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.20(m，6H)，1.90-2.10(m，1H)，1.75-1.85(s，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.20-1.45(m，4H)；以及化合物212(8.3mg，21％)。在2min色谱中，LCMS：tR＝0.893min，MS(ESI)m/z＝348.1[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝8.39min，ee＝99.8％.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.20-7.35(m，2H)，6.90-7.00(s，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.20(m，6H)，1.90-2.10(m，1H)，1.75-1.85(s，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.20-1.45(m，4H).
实施例173.化合物214的合成
在氮气氛下于室温下向化合物205a(40mg，0.08mmol)和氰基铜(cyanocopper)(18mg，0.2mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液添加Pd(PPh3)4(5.5mg，0.0048mmol)。在添加后，得到的混合物于120℃下在密封管中加热30h。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过碱性制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物214(8.4mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.820min，MS(ESI)m/z 338.9[M+H]+.1H NMR(CD3OD变量400)：δ7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，3.32(s，3H)，3.29-3.10(m，2H)，3.11(m，1H)，2.99(s，3H)，2.0-1.93(m，2H)，1.80(m，1H)，1.64(m，1H)，1.40(m，1H)，1.30-1.23(m，3H).
实施例174.化合物215和216的合成
化合物214a的制备步骤
在氮气氛下向化合物211a(1.5g，3.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加CuCN(682.5mg，6.6mmol)和Pd(PPh3)4(205.5mg，0.17mmol)，混合物于180℃下在CEM微波反应器中搅拌30min。反应混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(3.×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷∶EtOAc(20∶1至5∶1)洗脱，得到化合物214a(0.75g，58％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.55(s，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，6.05(s，1H)，3.41(s，3H)，3.38-3.41(m，1H)，3.15-3.21(d，J＝14Hz，2H)，2.94-2.97(s，3H)，1.89-2.10(m，3H)，1.18-1.47(m，5H).
化合物214、215和216的制备步骤
根据类似于实施例172中描述的化合物211的合成，化合物214a(750mg，2.21mmol)在氮气氛下与Lawesson试剂(893.6mg，2.21mmol)反应，得到化合物214b(500mg，63％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3300MHz)：δ7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，3.41(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，3.19(s，3H)，3.09-3.23(m，2H)，1.87-2.12(m，3H)，1.18-1.37(m，5H).
化合物214b(500mg，1.40mmol)被转化成化合物214，其通过制备型SFC拆分，得到化合物215(85.6mg)，在2min色谱中，LCMS：tR＝0.937min，MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+.在16min色谱中，SFC：tR＝5.26min，ee％＝99.7％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.65-7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，3.34(s，3H)，3.23-3.32(m，1H)，3.13-3.19(m，2H)，3.06(s，3H)，1.98-2.03(m，2H)，1.84-1.98(m，1H)，1.62-1.69(m，1H)，1.38-1.42(m，2H)，1.29-1.38(m，2H)；和化合物216(100mg，总计38％)，为白色固体，在2min色谱中，LCMS：tR＝0.943min，MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+.在16min色谱中，SFC：tR＝5.92min，ee％＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，3.40(s，3H)，3.26-3.38(m，1H)，2.95-3.07(m，2H)，3.06(s，3H)，1.86-1.94(m，2H)，1.82-1.86(m，1H)，1.54-1.67(m，1H)，1.29-1.44(m，2H)，1.10-1.27(m，2H).
实施例175.化合物217的合成
向化合物217a(8.0mg，0.016mmol)在DCM中的溶液添加TFA(10滴)，溶液于室温下搅拌1小时，在真空中除去溶剂，且残留物通过HPLC纯化，得到化合物217(6.7mg，81％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.17min，MS(ESI)m/z 393.0[M+H]+
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.48(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.18(s，3H)，3.16-3.04(m，3H)，2.02(m，2H)，1.84(m，1H)，1.44-1.24(m，5H).
实施例176.化合物218的合成
向化合物217a(7.5mg，0.015mmol)在MeOH(0.2mL)中的溶液添加甲酸铵(2.8mg，0.045mmol)，接着添加Pd-C(1mg)。得到的混合物于120℃下在CEM微波反应器中加热10min。过滤反应混合物，滤液通过反相HPLC纯化，得到化合物218(3.8mg，59％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.07min，MS(ESI)m/z 314.0[M+H]+；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.38(m，2H)，7.24(m，1H)，7.18(m，1H)，3.34(s，3H)，3.18(s，3H)，3.14(m，3H)，2.02(m，2H)，1.84(m，1H)，1.44-1.24(m，5H).
可选地，化合物218可根据下列路线进行制备：
向化合物218a(20mg，0.051mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加Et3N(0.1mL)和Pd/C(10mg，10wt％)。得到的混合物在H2(15psi)下于室温下搅拌15h，LC-MS显示反应完成。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和pre-HPLC纯化，得到化合物218(5.2mg，33％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.940min，MS(ESI)m/z 314.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25-7.31(m，2H)，7.16-7.20(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99-7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.08-3.18(m，3H)，3.04(s，3H)，1.96-2.03(m，2H)，1.84-1.87(m，1H)，1.57-1.65(m，1H)，1.32-1.45(m，2H)，1.28-1.32(m，2H).
实施例177.化合物219的合成
化合物219b的制备步骤
n-BuLi(2.5M在己烷中，10.8mL，27mmol)于-78℃下添加至化合物219a(1.7g，2mL，24mmol)在THF(50mL)中的溶液中，反应混合物于-78℃下搅拌30min并于0℃下搅拌30min。在冷却至-78℃后，反应混合物用n-Bu3SnCl(8.68g，7.3mL，27mmol)处理，并使其在5h内升温至室温。在真空下除去溶剂，残留物在乙醚(50mL)和H2O(30mL)之间分配。乙醚层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。粗制品的快速色谱(Al2O3，PE)提供化合物219b，为无色油(6.5g，75％)。
化合物219的制备步骤
在N2气氛下向化合物205a(50mg，0.1mmol)和化合物219b(73mg，0.2mmol)在甲苯(4mL)中的溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(4mg)。混合物于135℃下在微波中搅拌45min。LCMS显示反应完成。真空浓缩反应混合物，得到残留物。残留物通过EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，8mL)分配。水层用EtOAc(2×10mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。该残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，提供化合物219(25mg，66％)，在2min色谱中，LC-MS tR＝0.926min，MS(ESI)m/z 382.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34-7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.31(s，2H)，3.42(s，3H)，3.37(s，3H)，3.09-3.16(m，3H)，3.04(s，3H)，1.96-2.03(m，2H)，1.83-1.85(m，1H)，1.26-1.39(m，5H).
实施例178.化合物220的合成
向化合物219(30mg，0.079mmol)在THF(5mL)中的溶液添加Pd/C(3mg，10wt％)。得到的混合物于室温下在H2气氛下搅拌1h，LC-MS显示反应完成。反应混合物通过Celite垫过滤，滤液浓缩得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，以提供化合物220(3.6mg，12％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.893min，MS(ESI)m/z 386.0[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.17-7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(s，1H)，3.34-3.36(m，5H)，3.32(s，3H)，3.07-3.12(m，1H)，2.97-3.03(m，5H)，2.58-2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.74-1.82(m，3H)，1.52-1.56(m，1H)，1.23-1.37(m，4H).
实施例179.化合物221的合成
化合物221a的制备步骤
在N2气氛下装配有冷凝器的干燥三颈圆底烧瓶装入化合物205a(50mg，0.1mmol)、Et3N(5mL)和DEA(1mL)。向该溶液添加CuI(1mg，0.005mmol)和PdCl2(PPh3)2(3.5mg，0.005mmol)。在再一次脱气后，添加化合物221A(0.057mL，0.5mmol)，混合物伴随搅拌于50℃(油浴)下加热12h。LCMS显示反应完成。在蒸发后，残留物用EtOAc(15mL)和水(10mL)分配，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，粗产物通过制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到化合物221a(40mg，80％)，为白色固体。
化合物221的制备步骤
化合物221a(20mg，0.04mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中。混合物于125℃下在微波中搅拌20min。LCMS显示反应完成。反应混合物在减压下浓缩，残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，以提供化合物221(5.1mg，32％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.195min，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.21-7.28(q，2H)，6.96(s，1H)，3.35(s，3H)，3.04-3.17(m，3H)，3.01(s，3H)，2.27-2.34(d，J＝8.8Hz，2H)，1.93-2.02(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，1.56-1.61(m，1H)，1.35-1.43(m，2H)，1.25-1.33(m，2H)，1.02-1.05(d，J＝8.8Hz，6H).
实施例180.化合物222的合成
化合物222a的制备步骤
向化合物221a(20mg，0.04mmol)在THF(3mL)中的溶液添加Pd/C(10mg，10wt％)。反应混合物在H2气氛下于室温下搅拌1h，LC-MS显示反应完成。反应混合物通过Celite垫过滤，滤液浓缩获得残留物，其通过制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，以提供化合物222a(18mg，91％)，为白色固体。
化合物222的制备步骤
化合物222a(18mg，0.036mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中。混合物于125℃下在微波中搅拌20min。LCMS显示反应完成。反应混合物在减压下浓缩，残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，以提供化合物222(3.1mg，22％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.243min，MS(ESI)m/z 398.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.16-7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.32(s，3H)，3.08-3.13(m，1H)，3.03(s，3H)，2.97-3.02(m，2H)，2.50-2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92-2.03(m，2H)，1.78-1.82(m，1H)，1.50-1.57(m，4H)，1.32-1.39(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.12-1.19(m，2H)，0.84-0.85(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例181.合成化合物223
化合物221B的制备步骤
n-BuLi(2.5M在己烷中，11.88mL，29.7mmol)于-78℃下添加至化合物221A(2.216g，3.175mL，27mmol)在THF(80mL)中的溶液，反应混合物于-78℃下搅拌30min并于0℃下搅拌30min。在冷却至-78℃后，反应混合物用n-Bu3SnCl(9.67g，8mL，29.7mmol)处理，并使其在5h内升温至室温。在减压下除去溶剂，残留物在乙醚(100mL)和H2O(3×80mL)之间分配。乙醚层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。用石油醚洗脱的粗产物在Al2O3上的快速色谱提供化合物221B(9g，90％)，为无色油。
化合物221b的制备步骤
在N2气氛下向化合物211a(800mg，2.04mmol)和化合物221B(3.79mg，10.18mmol)在甲苯(25mL)中的溶液添加Pd(PPh3)2Cl2(72mg)。混合物于135℃下在微波中搅拌45min。LCMS显示反应完成。反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。残留物通过EtOAc(100mL)和CSF水溶液(4M，80mL)分配。水层通过EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。该残留物通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，提供化合物221b(600mg，75％)，为白色固体。
化合物221c的制备步骤
化合物221b(600mg，1.52mmol)和Lawesson试剂(677mg，1.68mmol)在干燥甲苯(50mL)中的溶液回流5h。LCMS显示反应完成，在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物221c(500mg，81％)，为白色固体。
化合物221、223和224的制备步骤
化合物221c(0.5g，1.23mmol)和t-丁基过氧化氢(3.4g，ca.65％水溶液，24.6mmol)在NH4OH/MeOH(10/50mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，反应混合物在减压下浓缩至干燥。该残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC(碱性)纯化，提供化合物221(60mg，12％，18.50mg输出)，然后进一步通过SFC拆分，以提供化合物化合物223(12.5mg)，在2min色谱中，LC-MS tR＝1.069min，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+.ee：98％；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.23-7.28(q，J＝7.6Hz，2H)，6.95(s，1H)，3.35(s，3H)，3.02-3.14(m，6H)，2.28-2.29(d，J＝6.4Hz，2H)，1.83-2.08(m，4H)，1.58-1.66(m，1H)，1.26-1.42(m，4H)，1.03-1.06(d，J＝6.8Hz，6H)；以及化合物224(11.50mg)为白色固体；在2min色谱中，LC-MS tR＝1.064min，MS(ESI)m/z 394.2[M+H]+；ee：98％；1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.12-7.17(m，2H)，6.85(s，1H)，3.23(s，3H)，2.87-3.06(m，6H)，2.16-2.17(d，J＝6.4Hz，2H)，1.71-1.90(m，4H)，1.45-1.49(m，1H)，1.14-1.30(m，4H)，0.87-0.93(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例182.化合物225的合成
化合物225b的制备步骤
向化合物225a(80mg，0.22mmol)在ClCH2CH2Cl(8mL)中的溶液添加Cu(OAc)2.H2O(90mg，0.45mmol)、BiPy(70mg，0.45mmol)、Na2CO3(60mg，0.45mmol)和环丙基硼酸(20mg，0.23mmol)。反应混合物于70℃下在开放空气中搅拌6h。混合物通过饱和NH4Cl(3mL)淬灭。混合物用CH2Cl2(20mL)和水(10mL)分配。水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至无水。残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物225b(31mg，31％)，为白色固体。
化合物225c的制备步骤
化合物225b(28mg，0.07mmol)和Lawesson试剂(35mg，0.08mol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液在回流下加热2h。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物225c(13mg，45％)，为白色固体。
化合物225的制备步骤
化合物225c(13mg，0.03mmol)、t-BuOOH(60mg，0.6mmol)、NH3-H2O(0.5mL)在EtOH(2mL)中的溶液于20℃下搅拌10h。真空浓缩混合物得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化(洗脱剂：CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)，得到化合物225(4.2mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.06min，MS(ESI)m/z 404[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.05-7.11(m，2H)，6.76(s，1H)，3.20(s，3H)，2.86-3.09(m，3H)，2.42-2.46(m，1H)，1.80-1.96(m，2H)，1.65-1.67(m，1H)，1.47-1.54(m，1H)，1.30-1.36(m，1H)，1.02-1.28(m，4H)，0.85-0.95(m，2H)，0.70-0.80(m，3H)，0.61-0.68(m，3H).
实施例183.化合物226的合成
根据类似于化合物225的合成，化合物226a(100mg，0.28mmol)与环丙基硼酸(25mg，0.3mmol)偶联得到化合物226b(57mg，50％)，为白色固体。
化合物226b(55mg，0.13mmol)然后与Lawesson试剂(65mg，0.716mol)反应，得到化合物226c(26mg，36％)，为黄色固体，其被转化成化合物226，为白色固体(16mg，62％)。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.55min，MS(ESI)m/z 420[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.37-7.40(m，1H)，7.21-7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.34(s3H)，2.95-3.15(m，3H)，2.54-2.58(m，1H)，1.92-2.02(m，2H)，1.72-1.80(d，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.15-1.40(m，4H)，0.98-2.05(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，0.85-0.92(m，1H)，0.75-0.81(m，1H).
实施例184.化合物227的合成
化合物226(13mg，0.03mmol)、3-氰基苯基硼酸(5mg，0.03mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1mg，0.003mmol)和Cs2CO3(0.1mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(2mL)中的悬浮液于120℃下在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物227(0.7mg，5％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.82min，MS(ESI)m/z 439[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.89-7.95(m，2H)，7.56-7.69(m，3H)，7.41-7.43(m，1H)，7.23(s，1H)，3.36(s，3H)，3.07-3.18(m，3H)，2.57-2.62(m，1H)，1.96-2.04(m，2H)，1.80-1.83(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.21-1.41(m，5H)，1.00-1.10(m，2H)，0.75-0.96(m，2H)
实施例185.化合物228的合成
根据类似于化合物227的合成，化合物226(7mg，0.017mmol)与化合物228a(3.8mg，0.02mmol)偶联得到化合物228(8.7mg，30％)，为白色三氟乙酸盐固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.973min，MS(ESI)m/z 485.1[M+H]+.1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ8.98(s，1H)，8.76(s，1H)，8.26(s，1H)，7.66-7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.45-7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，3.15-3.04(d，J＝15.6Hz，2H)，2.63(s，1H)，1.925(m，2H)，1.71(m，1H)，1.32(s，3H)，1.28-1.25(m，3H)，1.03(m，2H)，0.91(m，1H)，0.81(s，1H).
实施例186.化合物229的合成
化合物229a的制备步骤
向化合物225a(100mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(120mg，0.8mmol)和溴-环丁烷(75mg，0.55mmol)。反应混合物于20℃下搅拌20h。过滤混合物，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物229a(81mg，73％)，为白色固体。
化合物229的制备步骤
根据类似于化合物225的合成，化合物229a(80mg，0.19mmol)与Lawesson试剂(82mg，0.2mol)反应，得到化合物229b(33mg，40％)，为白色固体。化合物229b(30mg，0.07mmol)然后转化为化合物229(3.5mg，10％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝2.00min，MS(ESI)m/z 418[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.42-7.48(m，2H)，7.25-7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.20-3.32(m，3H)，2.54-2.56(m，1H)，2.02-2.19(m，3H)，1.30-1.60(m，7H)，0.99-1.02(m，2H)，0.82-0.84(m，2H)，0.50-0.73(m，3H).
实施例187.化合物230的合成
化合物230c的制备步骤
向化合物230a(17g，0.1mol)和化合物230b(14.4g，0.1mol)在EtOH(100mL)中的溶液添加哌啶乙酸盐(1.45g，0.01mol)。在添加后，反应混合物于室温下搅拌30min，然后冷却至0℃，冷却时逐份添加NaBH3CN(9.45g，0.15mol)。在添加后，使混合物升温至室温并搅拌2h。反应混合物冷却至0℃，用1M HCl淬灭直到气体散出停止。混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机层蒸发，残留物从MeOH重结晶，得到白色固体230c，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3400MHz TMS)：δ7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，3.71(t，J＝5.2Hz，1H)，3.47(d，J＝3.2Hz，2H)，1.70(s，3H)，1.55(s，3H).
化合物230d的制备步骤
化合物230c的粗产物溶解于吡啶(45mL)和水(15mL)中。混合物回流加热2h，然后用水(100mL)稀释。用浓HCl酸化直至pH＝2。混合物用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物230d(11g，50％收率对于两个步骤)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz TMS)：δ7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(d，J＝8.0Hz，2H).
化合物230e的制备步骤
化合物230d(9g，0.04mol)逐份添加至C1SO3H(100mL)，同时用冰水浴冷却。在添加后，反应混合物于0℃下搅拌1.5h，然后小心倒入冰水中。混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，合并的有机层蒸发，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化(石油醚∶EtOAc＝10∶1)，得到化合物230e(4.44g，55％收率)，为澄清的油。1H NMR(CDCl3400MHz TMS)：δ7.95(s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，3.17-3.14(m，2H)，2.72-2.68(m，2H).
化合物230f的制备步骤
在氮气氛下化合物230e(4.44g，22mmol)、(CH2O)n(3g，0.1mol)和N-甲基-苯胺三氟乙酸盐(7.15g，35mmol)溶于无水THF(50mL)中。混合物回流加热过夜，然后用水(～100mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取，合并的有机层蒸发，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化(石油醚∶EtOAc＝10∶1)，得到化合物230f(2.5g，54％)，为黄色液体。1H NMR(CDCl3400MHz TMS)：δ8.16(s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47-6.46(m，1H)，5.76(s，1H)，3.85(s，2H).
化合物230g的制备步骤
化合物230f(2.5g，11mmol)溶解于无水CH2Cl2(20mL)中，溶液在丙酮/干冰浴中冷却。顺序添加三甲基-(1-亚甲基-烯丙氧基)-硅烷(1.85g，12mmol)和BF3.Et2O(0.84g，5mmol)。反应混合物于-78℃下搅拌20min，然后用MeOH(20mL)稀释，在升温至室温后，混合物用水(50mL)稀释和用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化(石油醚∶EtOAc＝3∶1)，得到化合物230g(400mg，13％)，为白色固体。
化合物230h和230i的制备步骤
在氮气氛下化合物230g(400mg，1.4mmol)溶解于无水THF(4mL)中，在丙酮-干冰浴中冷却，以一份添加NaBH4(32mg，0.84mmol)。反应混合物于-78℃下搅拌5min，然后用MeOH淬灭，在升温至0℃后，混合物EtOAc稀释用，用水洗涤，水层用EtOAc萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，含有化合物230h和化合物230i的粗产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物230j的制备步骤
在氮气氛下含有化合物230h和化合物230i的粗产物溶解于无水THF(5mL)，并冷却至0℃，以一份添加NaH(168mg，2.1mmol)，在10min后，MeI(986mg，7mmol)以一份添加。在添加后，使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物通过添加水于0℃下淬灭，用EtOAc萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝4∶1)纯化，得到化合物230j(100mg，24％收率对于2个步骤)，为白色固体。
化合物230k的制备步骤
化合物230j(50mg，0.17mmol)、KCN(33mg，0.51mmol)和(NH4)2CO3(121mg，1.26mmol)悬浮于HCONH2(1.5mL)，混合物于90℃下在钢高压釜中加热3天。在冷却至室温后，混合物倒入碎冰中并搅拌20min，然后用浓HCl酸化直到pH＝2。沉淀出固体，通过过滤收集，用水洗涤，然后固体溶解于EtOAc中，并用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物230k(35mg，59％)，为黄色固体。
化合物230的制备步骤
根据类似于化合物229的合成，化合物230k(35mg，0.1mmol)用MeI(14mg，0.1mmol)甲基化，得到化合物2301(27mg，70％)，为黄色固体。
化合物230I(27mg，0.07mmol)与Lawesson试剂(40mg，0.1mmol)反应，得到化合物230m(15mg，57％)，其被转化成化合物230(1.8mg，12％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.925min，MS(ESI)m/z 382.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.10-3.03(m，6H)，2.00-1.89(m，2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.38-1.28(m，5H).19F NMR(690-190-1C7CD3OD 19F)：δ-63.57
实施例188.化合物231的合成
化合物231d的制备步骤
根据类似于在化合物230中化合物230e的合成，化合物231a(1.0g，5.26mmol)与化合物231A(75mg，0.53mmol)反应，得到化合物231b(0.8g，47％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物231b(5.0g，15.72mmol)在吡啶/H2O(15mL/5mL)中加热，得到化合物231c(3.0g，82％)，为无色油。1H NMR(CDCl3 300MHz)：δ7.17(m，2H)，7.07(m，2H)，2.89(m，2H)，2.61(m，2H).
化合物231c(4.0g，17.09mmol)被转化成化合物231d(1.1g，30％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.49(s，1H)，7.43(m，1H)，7.33(m，1H)，3.07(m，2H)，2.67(m，2H).
化合物231e的制备步骤
在氮气氛下向化合物231d(4.7g，21.76mmol)在无水甲苯(40mL)中的回流溶液添加Trition B(2.45mL，13.49mmol)。回流溶液保持搅拌30min，然后添加丙烯酸甲酯(25mL，281.7mmol)，得到的溶液回流下搅拌过夜。反应溶液倒入水中，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发。残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，得到化合物231e(4.0g，48％)，为无色油。
化合物231f的制备步骤
在氮气氛下向化合物231e(2.6g，6.70mmol)在50mL无水甲苯中的溶液逐份添加NaH(1.07g，26.80mmol)。混合物加热至回流过夜。添加盐水(10mL)以淬灭反应，混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，得到化合物231f(1.2g，52％)，为无色油。
化合物231g的制备步骤
向化合物231f(1.2g，3.37mmol)在MeOH/H2O(2.4mL/7.6mL)中的溶液添加NaOH(0.92g，23.02mmol)。混合物回流加热1h。然后，反应溶液冷却至室温并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层干燥，在减压下蒸发，得到粗化合物231g(0.6g，粗制品)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物231h和231i的制备步骤
于-78℃下向化合物231g(0.6g，2.01mmol)在10mL无水THF中的溶液添加NaBH4(22.8mg，0.60mmol)。混合物于-78℃下搅拌5min，并添加MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)。使得到的混合物升温至室温。添加水(5mL)，并分离有机层，干燥并在减压下蒸发，得到含有化合物231h和化合物231i的粗产物(0.3g，粗制品)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物231j的制备步骤
在氮气氛下于0℃向在无水THF(10mL)中含有化合物231h和化合物231i的粗混合物(0.3g，1.00mmol)添加NaH(160mg，4.0mmol)。于室温下搅拌混合物30min，然后添加MeI(1.54g，10.0mmol)。得到的溶液于室温下搅拌2h。反应通过添加盐水(5mL)淬灭，并用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到粗化合物231j(0.3g，96％)，为白色固体。
化合物231k的制备步骤
在氮气氛下向化合物231j(0.3g，0.96mmol)在10mL乙腈中的溶液添加CsF(580mg，3.83mmol)。混合物于50℃下搅拌30min，然后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(712mg，3.827mmol)。得到的混合物于50℃搅拌1h。添加5mL水以淬灭反应，并用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到粗化合物231k(0.28g，粗制品)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物231l的制备步骤
向化合物231k(0.28g，0.85mmol)在EtOH/H2O(10mL/10mL)中的溶液添加KCN(0.22g，3.42mmol)、(NH4)2CO3(1.2g，11.95mmol)。混合物在密封管中加热至75℃过夜。然后，反应物冷却至室温，添加水(10mL)和EtOAc(10mL)。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物231l(0.1g，30％)，为白色固体。
化合物231m的制备步骤
向化合物231l(40mg，0.10mmol)在无水甲苯中的溶液添加Lawesson试剂(46mg，0.12mmol)。混合物在微波反应器中加热至120℃30min。然后，溶剂在减压下蒸发，残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物231m(30mg，70％)，为白色固体。
化合物231n的制备步骤
向化合物231m(50mg，0.13mmol)在3mL DMF中的溶液添加K2CO3(86mg，0.63mmol)。混合物于室温下搅拌10min，然后添加MeI(48mg，0.31mmol)。最终混合物于室温下搅拌并通过制备型TLC监控。当化合物231m被消耗时，添加盐水(50mL)，混合物用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发。残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物231n(36mg，67％)，为白色固体。
化合物231的制备步骤
向化合物231n(16mg，0.037mmol)在NH3/EtOH(3mL)中的溶液添加NH4I(59mg，0.37mmol)。混合物在微波反应器中加热至120℃2.5h。溶剂在减压下蒸发，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物231(13mg，87％)，为灰色固体。在3min色谱中，LC-MStR＝1.579min，MS(ESI)m/z 398[M+H]+ 1H NMR(CD3OD)：δ7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，3.34(s，3H)，3.12-3.21(m，6H)，1.97-2.10(m，2H)，1.82(m，1H)，1.39-1.50(m，4H)，1.28-1.35(m，1H).19F NMR(CD3OD)：δ-59.57.
实施例189.化合物232的合成
化合物232b的制备步骤
向吡咯烷(138mg，1.94mmol)在甲苯(15mL)中的溶液添加t-BuONa(186mg，1.94mmol)。于室温下在N2气氛下搅拌5min后，在氮气氛下添加化合物232a(400mg，1.29mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.13mmol)和BINAP(121mg，0.19mmol)，混合物伴随搅拌于120℃下在微波反应器中加热1.5h。LCMS显示反应完成。反应混合物在减压下浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC纯化(石油/乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物232b(370mg，91％)，为黄色固体。
化合物232的制备步骤
根据实施例I-2描述的I-6的类似合成，化合物232b(300mg，1.00mmol)缩合形成乙内酰脲232c(100mg，27％)，为白色固体。
化合物232c(100mg，0.27mmol)与Lawesson试剂(109mg，0.27mmol)反应，得到化合物232d(50mg，48％)，为白色固体。
然后，化合物232d(20mg，0.052mmol)用MeI(30mg，0.21mmol)二甲基化，得到化合物232e(15mg，72％)，为白色固体，其被转化成化合物232(2.1mg，14％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.882min，MS(ESI)m/z 383[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.09-7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50-6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.36(s，3H)，3.27(s，1H)，3.21(s，3H)，3.15(m，1H)，3.05(s，3H)，2.91-3.02(m，2H)，1.92-2.00(m，5H)，1.83(m，1H)，1.53-1.59(m，1H)，1.35-1.42(m，2H)，1.22-1.35(m，3H).
实施例190.化合物233的合成
根据实施例I-2描述的I-4的类似合成，化合物233a(300mg，1.15mmol)缩合得到化合物233b(150mg，39％)，为白色固体。
化合物233b(50mg，0.152mmol)与Lawesson试剂(73.5mg，0.182mmol)反应，得到化合物233c(30mg，58％)，为白色固体。
化合物233c(30mg，0.0867mmol)用在DMF(1mL)中的碘代甲烷(18.5mg，0.130mmol)二甲基化，得到粗制化合物233d(26mg，80％)，为白色固体，其被转化成化合物233(2.8mg，15％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.884min，MS(ESI)m/z 344.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.35(s，3H)，3.19(s，3H)，3.15(m，1H)，3.01-3.08(m，2H)，1.96-2.10(m，2H)，1.84(d，1H)，1.27-1.49(m，5H).
实施例I-3(1r，4r)-6′-羟基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(I-9)的合成
化合物I-8的制备步骤
在氮气氛下向化合物I-7(500mg，1.61mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加KOAc(0.46g，4.69mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(450mg，1.77mmol)和PdCl2(dppf)(150mg，0.18mmol)，于100℃下在CEM微波反应器中搅拌混合物1h。LCMS显示化合物I-7完全消耗。将水(5mL)添加至混合物，通过Celite垫过滤出沉淀物，然后用EtOAc(3×10mL)洗涤。合并的有机部分用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物I-8(284mg，50％)，为黑色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.20(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.21(m，1H)，2.96(s，2H)，2.06(m，2H)，1.64(m，2H)，1.56(m，2H)，1.44(m，2H)，1.31(s，12H).
化合物I-9的制备步骤
在氮气氛下向化合物I-8(100mg，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液添加HOAc(0.2mL)和H2O2(1mL)，于室温下搅拌混合物过夜。混合物通过添加NaHSO3溶液(10mL)淬灭，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，以提供粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷∶EtOAc(100∶10至30∶10)洗脱，以提供(1r，4r)-6′-羟基-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(I-9)(50mg，72％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.24(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.26(m，1H)，2.86(s，2H)，2.20-2.21(m，2H)，1.68-1.69(m，2H)，1.44-1.65(m，2H)，1.20-1.40(m，2H).
实施例191.化合物134的合成
化合物234a的制备步骤
向化合物I-9(360mg，1.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加K2CO3(403.5mg，2.92mmol)和化合物234A(373.6mg，1.60mmol)，混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应物添加H2O(5mL)，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩得到化合物234a(320mg，66％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3 300MHz)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，4.26(dd，J＝8.1，16.2Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.25-3.29(m，1H)，2.91(s，2H)，1.97-2.28(m，2H)，1.66-1.89(m，2H)，1.32-1.45(m，2H)，1.23-1.35(m，2H).
化合物234b的制备步骤
钢高压釜装入化合物234a(320mg，0.97mmol)、KCN(126.8mg，1.95mmol)、(NH4)2CO3(702.4mg，7.31mmol)和甲酰胺(20mL)的混合物。混合物于100℃下加热72h。反应混合物冷却并倒入冰中。过滤混合物以收集固体，其溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用水(2×50mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝1∶1洗脱，以提供化合物234b(90mg，23％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.080min，MS(ESI)m/z 399.1[M+H]+.
化合物234c的制备步骤
在氮气氛下向化合物234b(70mg，0.17mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(71mg，0.17mmol)，混合物于110℃下搅拌3h。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，以提供化合物234c(40mg，57％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.165min，MS(ESI)m/z 415.1[M+H]+.
化合物234d的制备步骤
向化合物234c(40mg，0.096mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液添加K2CO3(53.2mg，0.39mmol)。在搅拌5min后，添加MeI(56.8mg，0.39mmol)，反应混合物在CEM微波反应器中于60℃下加热10min和于100℃下加热另外10min。混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩，残留物通过制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物234d(30mg，70％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.397min，MS(ESI)m/z 443.1[M+H]+.
化合物234的制备步骤
化合物234d(30mg，0.067mmol)、NH4I(97.3mg，0.67mmol)在NH3-EtOH(2mL，5N)中的溶液于120℃下在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，并通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物234(2.4mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.406min，MS(ESI)m/z 412.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝6.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.50(dd，J＝8.4，15.6Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.35(m，1H)，3.14-3.27(m，2H)，3.03(s，3H)，1.97-2.16(m，2H)，1.62-1.84(m，2H)，1.36-1.42(m，2H)，1.27-1.36(m，2H).
实施例192.化合物235的合成
化合物235b的制备步骤
向化合物235a(100mg，0.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加化合物235A(104.8mg，0.45mmol)和K2CO3(117mg，0.45mol)。在添加后，混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化(石油醚∶EtOAc＝1∶1)，得到化合物235b，49％纯度(10.0mg，28％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.80min，MS(ESI)m/z 402.2[M+H]+
化合物235c的制备步骤
向化合物235b(30.0mg，0.07mmol)在甲苯(2mL)中的混合物添加Lawesson试剂(30.0mg，0.07mmol)。混合物在CEM微波反应器中加热至130℃1h。在冷却后，过滤出沉淀物，用乙酸乙酯(40mL×2)洗涤。滤液和洗液真空浓缩，残留物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到化合物235c，纯度为80％(10.0mg，33％)，为浅黄色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.888min，MS(ESI)m/z418.2[M+H]+
化合物235的制备步骤
向化合物235c(10mg，0.023mmol)在EtOH(4mL)中的溶液添加NH3H2O(1mL)和叔-丁基过氧化氢(0.20g，2.22mol)。在添加后，混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物235，93％的纯度(8.0mg，74％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.823min，MS(ESI)m/z 401.2[M+H]+；1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.35-7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.909-6.904(d，J＝2.4Hz，1H)，4.35-4.31(m，2H)，3.60-3.58(m，2H)，3.36(s，3H)，3.21(s，3H)，3.18-3.08(m，3H)，2.98(s，6H)，2.09-2.03(m，2H)，1.89-1.83(m，1H)，1.47-1.26(m，5H).
实施例193.化合物236的合成
根据类似于化合物235的合成，化合物235a(50mg，0.15mmol)用化合物236A(33.5mg，0.225mmol)烷基化，得到化合物236a，84％的纯度(60.0mg，94％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.113min，MS(ESI)m/z 399.2[M+H]+
化合物236a(60mg，0.15mmol)然后与Lawesson试剂(60.0g，0.15mmol)反应，得到化合物236b，80％的纯度(38.0mg，62％)，为浅黄色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.416min，MS(ESI)m/z415.1[M+H]+.
化合物236b(38mg，0.09mmol)最终转化为化合物236(6.3mg，16％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.117min，MS(ESI)m/z 398.2[M+H]+；1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.16-7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.071-7.045(m，1H)，6.90(m，1H)，4.73(s，1H)，3.34(s，3H)，3.14(m，1H)，3.02(s，3H)，2.97(m，2H)，2.03-1.80(m，5H)，1.61(m，3H)，1.39-1.23(m，4H).
实施例194.化合物237的合成
根据类似于化合物235的合成，化合物235a(57mg，0.172mmol)用在Cs2CO3(84mg，0.258mmol)中的化合物237A(34mg，0.258mmol)烷基化，以提供化合物235b(32mg，48％)。
化合物235b(32mg，0.082mmol)与Lawesson试剂(50mg，0.124mmol)反应，得到化合物235c(32mg，94％)，其被转化成化合物235(2.9mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.994min，MS(ESI)m/z 388[M+H]+；1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.09(s，2H)，3.73(m，2H)，3.41(s，3H)，3.31-3.35(m 3H)，3.19(s，4H)，3.01-3.13(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，1.86(m，2H)，1.27-1.44(m，5H).
实施例195.化合物238的合成
化合物238a的制备步骤
于室温下向化合物235a(40mg，0.12mmol)、化合物238A(40mg，0.24mmol)、Et3N(0.1mL，0.6mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的混合物添加分子筛(40mg)和Cu(OAc)2(44mg，0.24mmol)。所得到的悬浮液于室温下在O2气氛下搅拌过夜。混合物用EtOAc(20mL)稀释，通过Celite垫过滤。滤液在减压下浓缩，以提供残留物，其通过采用石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)的制备型TLC纯化，得到化合物238a(20mg，45％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.321min，MS(ESI)m/z 437[M+H]+.
化合物238的制备步骤
在化合物238a(30mg，0.068mmol)和Lawesson试剂(31mg，0.075mmol)在干燥甲苯(3mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热45min。在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化(石油∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到化合物238b(15mg，50％纯度)，为黄色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.435min，MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+.
化合物238b(15mg，0.033mmol)、t-BuOOH(80mg，0.887mmol)在氨(3mL)和甲醇(1mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。混合物在减压下浓缩为残留物，其通过酸性制备型HPLC纯化，得到化合物238(3.5mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.000min，MS(ESI)m/z 436[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4Hz，2.8，1H)，6.66(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.50(s，1H)，6.48(s，1H)，3.75(s，3H)，3.36(s，3H)，3.14(d，J＝9.6Hz，1H)，3.08(s，1H)，3.05(s，1H)，3.01(s，1H)，2.01(m，2H)，1.85(m，1H)，1.62(m，1H)，1.39(m，4H).
实施例196.化合物239的合成
化合物239a的制备步骤
向化合物239A(70mg，0.816mmol)、化合物I-9(100mg，0.408mmol)和Na2CO3(71mg，0.816mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液添加Cu(OAc)2(74mg，0.408mmol)和吡啶(33mg，0.408mmol)在热甲苯(4mL)中的悬浮液。反应混合物升温至70℃，并在空气下搅拌过夜。得到的混合物冷却至室温，添加饱和NH4Cl水溶液，接着添加水。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油∶EtOAc＝3∶1)纯化，以提供化合物239a(15mg，13％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.38(s，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz 1H)，7.14(m，1H)，3.69(m，1H)，3.33(s，3H)，3.21(m，1H)，2.89(s，2H)，2.09(m，2H)，1.70(m，2H)，1.44(m，2H)，1.28(m，3H)，0.73(m，2H)，0.68(m，2H).
化合物239b的制备步骤
在N2气氛下向化合物239a(150mg，0.524mmol)在干燥CH3CN(2mL)中的溶液添加CsF(239mg，1.573mmol)。反应混合物于50℃下加热15min，并添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(0.59mL，2.62mmol)。最终反应混合物于50℃下搅拌过夜。反应物冷却至室温，用(10mL)水淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物239b(120mg，粗制品)，其用于下一步骤。
化合物239c的制备步骤
在30mL密封管中添加化合物239b(120mg，0.387mmol)、KCN(101mg，1.548mmol)和(NH4)2CO3(376mg，3.87mmol)。向该固体添加H2O(2mL)和EtOH(2mL)。密封管加盖并在油浴中于75℃下加热过夜。反应物冷却至室温，并添加水。混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物239c(138mg，100％)，为黄色固体。
化合物239的制备步骤
根据类似于化合物229的合成，化合物239c(138mg，0.387mmol)用MeI(55mg，0.387mmol)甲基化，得到化合物239d(100mg，70％)，为白色固体。
化合物239d(100mg，0.27mmol)在干燥甲苯(3mL)中与Lawesson试剂(164mg，0.405mmol)反应，得到化合物239e(60mg，58％)，为白色固体，其被转化成化合物239(8.5mg，15％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.040min，MS(ESI)m/z 370[M+H]+；1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.74(m，1H)，3.33(s，1H)，3.11(m，4H)，3.04(m，3H)，2.04(m，2H)，1.83(m，1H)，1.42-1.25(m，3H)，0.75-0.58(m，4H).
实施例197.化合物240的合成
化合物240b的制备步骤
在N2气氛下向化合物235a(80mg，0.242mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(118mg，0.291mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于130℃下加热60min。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到化合物240b(20mg，24％)，为白色固体。
化合物240c的制备步骤
于0℃向化合物240b(30mg，0.0865mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加NaH(13mg，0.346mmol)。在搅拌1h后，添加化合物240A(43mg，0.259mmol)，于室温下搅拌反应物过夜。反应物用水(15mL)淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，以提供油状化合物240c(30mg，不纯)。
化合物240的制备步骤
向化合物240c(15mg，0.031mmol)在NH3/EtOH(2mL)中的溶液添加NH4I(46mg，0.31mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于120℃下加热2h。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物240(2.0mg，17％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.017min，MS(ESI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝6.0Hz，1H)，6.68(s，1H)，3.92(m，2H)，3.23(s，3H)，3.09(s，3H)，2.97(m，3H)，1.95(m，2H)，1.73(m，1H)，1.54(m，2H)，1.38-1.23(m，4H)，1.27(m，1H)，0.75(m，1H)，0.36(m，2H)，0.05(m，2H).
实施例198.化合物241、242和243的合成
化合物241a和241b的制备步骤
化合物235a(80mg，0.19mmol)、化合物241A(98mg，0.38mmol)和Cs2CO3(93mg，0.29mmol)在干燥DMSO(1.5mL)中的混合物于50℃下加热过夜。LCMS显示反应完成。在冷却至室温后，添加水(10mL)和CH2Cl2(10mL)，搅拌混合物15min。分离有机层，水相用CH2Cl2(10mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，以提供化合物241a和241b的混合物(70mg，60％)，为白色固体。
化合物241b的制备步骤
化合物241a和241b(70mg，0.157mmol)在HOAc(2mL)中的溶液加热至50℃。在N2气氛下向该溶液按份添加Zn粉(31mg，0.0.471mmol)。在70℃下搅拌过夜后，添加水(10mL)和CH2Cl2(10mL)，并搅拌混合物30min。分离有机层，水相用CH2Cl2(10mL×3)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，以提供化合物241b(20mg，29％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，5.96-5.68(m，1H)，5.51(d，1H)，3.29(s，3H)，3.12(m，3H)，2.96(s，3H)，2.04(m，1H)，1.93(m，2H)，1.38(m，1H)，1.27(m，4H)，1.19(m，1H).
化合物241c的制备步骤
在N2气氛下向化合物241b(40mg，0.093mmol)在干燥甲苯(2.5mL)中的溶液添加Lawesson试剂(56mg，0.140mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于130℃下加热1h。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物241c(30mg，71％)，为白色固体。
化合物241的制备步骤
向化合物241c(30mg，0.067mmol)在MeOH(3mL)和NH3.H2O(0.6mL)中的溶液添加t-BuOOH(197mg，13.5mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物241(9mg，31％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.063min，MS(ESI)m/z 430[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.42-6.06(tt，1H)，3.43(s，3H)，3.22-3.13(m，6H)，2.15(m，2H)，1.84(m，1H)，1.48(m，3H)，1.41-1.22(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-89.826，-139.278
化合物242和243的制备步骤
化合物241(80mg，0.186mmol)通过SFC拆分得到化合物243(15mg，19％)，在2min色谱中，LC-MS tRA＝0.899min，MS(ESI)m/z430[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.41-6.15(t，J＝52.8Hz 1H)，3.36(s，3H)，3.15-3.13(m，3H)，3.06(s，3H)，2.02(m，2H)，1.86(m，1H)，1.66(m，1H)，1.41(m，2H)，1.29(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-89.925，-139.348；ee％：100％；和化合物242(30mg，38％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tRB＝0.893min，MS(ESI)m/z430[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.17-6.03(t，J＝52.8Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.05-3.98(m，3H)，2.95(s，3H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H)，1.51(m，1H)，1.27(m，2H)，1.16(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-89.918，-139.343；ee％：100％.
实施例199.化合物244、245和246的合成
化合物244a的制备步骤
向化合物I-9(380mg，1.53mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(422.2mg，3.06mmol)和化合物244A(249.2mg，1.84mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。向反应物添加H2O(10mL)，水层用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩得到化合物244a(380mg，67％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.69(d，J＝6.8Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，2.90(s，2H)，1.97-2.09(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.48-1.55(m，2H)，1.34-1.43(m，2H)，1.27-1.34(m，1H)，0.79-0.80(m，2H)，0.28-0.32(m，2H).
化合物244的制备步骤
根据实施例I-2描述的I-6的类似合成，化合物244a(380mg，1.26mmol)缩合成乙内酰脲244b(70mg，18％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.191min，MS(ESI)m/z＝371.2[M+H]+.
化合物244b(50mg，0.13mmol)与Lawesson试剂(60mg，0.14mmol)在N2气氛下反应，以提供化合物244c(30mg，57％)，为白色固体，其用MeI(45.6mg，0.31mmol)甲基化，得到化合物244d(20mg，65％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.412min，MS(ESI)m/z＝415.2[M+H]+.
最后，化合物244d(20mg，0.046mmol)被转化成化合物244(2.4mg，5％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.678min，MS(ESI)m/z＝384.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.77(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.27(m，1H)，3.27-3.15(m，2H)，3.06(s，3H)，2.01-1.94(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.59-1.50(m，1H)，1.50-1.39(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.61-0.60(m，2H)，0.34-0.31(m，2H).
化合物244(～400mg)通过SFC纯化，得到化合物245(133.7mg，27％)，在2min色谱中，LCMS：tR＝0.833min，MS(ESI)m/z＝384.1[M+H]+.在16min色谱中，SFC：tR＝5.82min，ee％＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.79(dd，J＝2.4，8.0Hz，，1H)，6.50(s，1H)，3.78(d，J＝8.0Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.27-3.12(m，1H)，3.04(m，4H)，2.97-2.93(d，J＝15.6Hz，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.93-1.82(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.35-1.31(m，2H)，1.31-1.28(m，3H)，0.61-0.60(m，2H)，0.36-0.35(m，2H).
和化合物246(144mg，29％)，为白色固体；在2min色谱中，LCMS：tR＝1.080min，MS(ESI)m/z＝384.3[M+H]+.在16min色谱中，SFC：tR＝9.28min，ee％＝99％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.79(dd，J＝2.4，8.0Hz，，1H)，6.50(s，1H)，3.78(d，J＝8.0Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.27-3.12(m，1H)，3.04(m，4H)，2.97-2.93(d，J＝15.6Hz，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.93-1.82(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.35-1.31(m，2H)，1.31-1.28(m，3H)，0.61-0.60(m，2H)，0.36-0.35(m，2H).
实施例200.化合物247的合成
化合物247a的制备步骤
向化合物I-9(1.0g，4.06mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(0.62g，4.47mol)。混合物用氯代-二氟-甲烷流于85℃下鼓泡6h。添加水(10mL)，用EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机层用a1.sat.NH4Cl(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下蒸发，得到粗制品。粗制品通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝5∶1)纯化，以提供化合物247a(420mg，35％)，为白色固体。
化合物247的制备步骤
根据实施例I-2描述的I-6的类似合成，化合物247a(420mg，1.42mmol)缩合成乙内酰脲247b(45mg，8％)，为白色固体。化合物247b(40mg，0.11mmol)与Lawesson试剂(53mg，0.13mmol)反应，得到化合物247c(36mg，85％)，为白色固体。
化合物247c(36mg，0.094mmol)然后用在DMF(1mL)中的碘代甲烷(20mg，0.14mmol)二甲基化，以提供化合物247d(21mg，54％)，为白色固体，其被转化成化合物247(6.1mg，31％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.008min，MS(ESI)m/z 380[M+H]+.1H NMR(CD3OD 1H)：δ7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52-6.89(m，1H)，3.28(s，3H)，3.12(s，3H)，3.09(m，1H)，3.00-3.07(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，1.77(m，1H)，1.20-1.42(m，5H).19F NMR(CD3OD 19F)：δ-83.426
实施例201.化合物248的合成
化合物248a的制备步骤
化合物I-9(247mg，2.03mmol)、248A(500mg，2.03mmol)、Cu(OAc)2(737mg，4.06mmol)、Et3N(1.42mL，10.05mmol)和分子筛(200mg)在无水CH2Cl2(20mL)中的悬浮液在开放空气下于室温下搅拌过夜。过滤混合物和浓缩滤液。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物248a(0.45g，85％)，为棕色油。
化合物248b的制备步骤
钢高压釜装入化合物248a(450mg，1.4mmol)、KCN(180mg，2.8mmol)、(NH4)2CO3(1.1g，11.3mmol)和甲酰胺(15mL)的混合物。混合物于120℃下加热72h。反应混合物然后冷却并倒入冰中。在用浓HCl(20mL)酸化后，过滤混合物得到固体，其溶解于乙酸乙酯(600mL)中，并用水(2×150mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干。粗产物通过用乙酸乙酯重结晶而纯化，以提供化合物248b(0.18g，33％)，为黑色固体。
化合物248c的制备步骤
向化合物248b(180mg，0.46mmol)在CH3CN(3.0mL)中的溶液添加K2CO3(100mg，0.69mmol)。在搅拌5min后，添加MeI(98mg，0.60mmol)，反应混合物于80℃下在微波反应器中加热35min。过滤混合物，滤液在减压下浓缩，得到化合物248c(120mg，87％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物248d的制备步骤
在化合物248c(120mg，0.29mmol)和Lawesson试剂(143mg，0.35mmol)在无水甲苯(3mL)中的悬浮液于120℃下在CEM微波反应器中加热45min。在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物248d(60mg，90％)，为黄色固体。
化合物248的制备步骤
化合物248d(60mg，0.14mmol)、t-BuOOH(255mg，2.84mmol)在NH4OH/MeOH溶液(2mL/5mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂，得到残留物，其通过制备型RP-HPLC(酸性)纯化，得到化合物248(17.2mg，30％)(TFA盐)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.967min，MS(ESI)m/z 406.0[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.37-7.30(t，J＝5.7Hz，3H)，7.14-7.09(t，J＝6.3Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H)，3.42(s，3H)，3.19(s，4H)，3.15-3.12(d，J＝6.3Hz，2H)，2.09-2.04(m，2H)，1.88-1.84(m，1H)，1.51-1.29(m，5H).
实施例202.化合物249的合成
化合物249b的制备步骤
向1000mL圆瓶烧瓶装入4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(249a)(5.04g，33.6mmol)、低聚甲醛(10.08g，336mmol)、苯基硼酸(4.92g，40.3mmol)，接着装入甲苯(235mL)，向悬浮液添加TFA(2.6mL、33.6mmol)，所得到的悬浮液回流4h，其得到澄清的微黄色溶液。溶液冷却至室温，通过添加饱和NaHCO3将pH调节至7-8。在用乙酸乙酯萃取后，合并有机层并蒸发。残留物通过快速色谱(0至30％，EtOAc/己烷)纯化，得到4-氟-2-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(249b)(3.91g，72％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.49min，MS(ESI)m/z163[M+H]+
化合物249c的制备步骤
于0℃向4-氟-2-亚甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(249b)(3.71g，22.9mmol)和(丁-1，3-二烯-2-基氧)三甲基硅烷(5.2mL，29.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液逐滴添加BF3.Et2O(0.5mL)。得到的溶液于0℃下搅拌另外30min，用MeOH(0.3mL)淬灭，升温至室温，用2N HCl水溶液(15mL)酸化和用DCM(10mLx4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，残留物通过快速色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到4′-氟螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(249c)(2.77g，49％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.41min，MS(ESI)m/z 233[M+H]+.
化合物249d的制备步骤
于-78℃下向4′-氟螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(249c)(2.77g，11.9mmol)在THF(40mL)中的溶液逐份添加NaBH4(0.45g，11.9mmol)(控制温度在-70℃以下)。得到的溶液于-78℃下搅拌另外30min，并在-78℃下添加丙酮以淬灭额外的NaBH4。然后使反应混合物升温至室温，添加水(10mL)，混合物用EtOAc(10mL X 4)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干。残留物通过快速色谱(0至60％EtOAc/己烷)纯化，得到(1r，4r)-4′-氟-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(249d)和其异构体，为3∶1的混合物(2.35g，84％)，其不能通过正相色谱法拆分。在3min色谱中，LC-MStR＝1.29min，MS(ESI)m/z 235[M+H]+.对于其异构体，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.37min，MS(ESI)m/z 235[M+H]+.
化合物249e的制备步骤
向(1r，4r)-4′-氟-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(249d)(2.11g，9.0mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液逐滴添加在DMF(5mL)中的NaH(60％在矿物油中，1.80g，27.0mmol)浆液。得到的混合物于室温下搅拌30min，通过LC-MS确认反应完成。反应通过缓慢添加MeOH淬灭，接着添加水，在用DCM萃取后，有机层蒸发，残留物通过快速色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到(1r，4r)-4′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(5)(1.50g，67％)，两种异构体仍不能拆分。产物用己烷重结晶，得到纯异构体249e(0.94g，63％)。
化合物249f的制备步骤
根据类似于实施例I-2描述的化合物I-6的合成，(1r，4r)-4′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(249e)(0.22g，0.89mmol)缩合成乙内酰脲249f(100mg，64％的校正收率，99mg起始材料249e被回收)。在3min色谱中，LC-MS tR＝.23min，MS(ESI)m/z 319[M+H]+.
乙内酰脲249f(100mg，0.31mmol)与Lawesson试剂(125mg，0.31mmol)反应，以提供硫代乙内酰脲249g(91.3mg，88％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.37min，MS(ESI)m/z 335[M+H]+.该硫代乙内酰脲7(91.3mg，0.27mmol)进一步用MeI(0.2mL，过量)二甲基化，得到硫醚249h(79.7mg，80％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.74min，MS(ESI)m/z 363[M+H]+.
最后，硫醚249h(40mg，0.11mmol)被转化成化合物249，为TFA盐(25.6mg，70％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.09min，MS(ESI)m/z 332[M+H]+；1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.26(m，1H)，7.14-7.00(m，2H)，3.36(s，3H)，3.22(m，2H)，3.18(s，3H)，3.04(m，1H)，2.08-1.94(m，2H)，1.82(m，1H)，1.44-1.22(m，5H).
实施例203.化合物250的合成
化合物250a的制备步骤
于0℃下向(1r，4r)-4′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(249e)(1.17g，4.7mmol)在浓H2SO4(6.0mL)中的溶液逐滴添加在浓H2SO4(1.5mL)中的KNO3(0.48g，4.7mmol)，得到的溶液于0℃下搅拌2小时，添加冰以停止反应，混合物用EtOAc(10mL x 4)萃取，合并的有机物用饱和NaHCO3(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到(1r，4r)-4′-氟-4-甲氧基-7′-硝基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(250a)(1.31g，95％)，其用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.68min，MS(ESI)m/z 294[M+H]+.
化合物250b的制备步骤
(1r，4r)-4′-氟-4-甲氧基-7′-硝基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(250a)(1.31g，4.5mmol)和Pd-C(100mg)在EtOH(60mL)中的溶液在连接H2气囊的情况下于室温下搅拌5小时。反应完成通过LC-MS确认，溶液过滤并真空除去，得到(1r，4r)-7′-氨基-4′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(250b)(1.18g，100％)，其用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.58min，MS(ESI)m/z 264[M+H]+.
化合物250c的制备步骤
于0℃下向CuBr2(1.25g，5.55mmol)和叔-丁基亚硝酸盐(1.48mL，11.1mmol)在无水MeCN(15mL)中的溶液逐滴添加在无水MeCN(5mL)中的(1r，4r)-7′-氨基-4′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(250b)(1.17g，4.44mmol)，以保持温度低于5℃。在添加后，得到的溶液缓慢升温至室温，并搅拌另外1小时，用1N HCl淬灭，用EtOAc(10mL x 4)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，残留物通过快速色谱(0至50％EtOAc/己烷)纯化，得到(1r，4r)-7′-溴-4′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(250c)(1.15g，79％).在3min色谱中，LC-MS tR＝1.84min，MS(ESI)m/z 327[M+H]+.
化合物250d的制备步骤
向(1r，4r)-7′-溴-4′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(250c)(1.14g，3.48mmol)在无水DCM(35mL)中的溶液添加TiCl4(1M在DCM中，7.0mL，7.0mmol)，得到的溶液于室温下搅拌，然后逐滴添加N，N′-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(1.74mL，7.6mmol)。溶液于室温下搅拌过夜。添加水，混合物用DCM(10mLx4)萃取。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到粗(E)-N-((1r，4r)-4′-溴-7′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(250d)(1.22g，100％)，其用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.82min，MS(ESI)m/z 351[M+H]+.
化合物250e的制备步骤
向50mL密封管装入(E)-N-((1r，4r)-4′-溴-7′-氟-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(250d)(1.22g，3.48mmol)、KCN(0.47g，7.0mmol)、(NH4)2CO3(2.34g，24.4mmol)和EtOH(10mL)和水(10mL)。管密封，并于75℃下加热过夜。溶液冷却至室温，添加水(15mL)，过滤，得到固体产物6(0.70g)，滤液用DCM萃取，在除去溶剂后，残留物通过快速色谱纯化，得到另外0.24产物250e(总计68％)。
化合物250的合成步骤
使用类似于化合物249的合成，合成化合物250，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.21min，MS(ESI)m/z 410[M+H]+.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.48(m，1H)，7.14(m，1H)，3.38(s，3H)，3.26(m，1H)，3.24(s，3H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，2.06(m，2H)，1.82(m，1H)，1.56-1.26(m，5H)；19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.8，-121.0.
实施例204.化合物251的合成
向10mL CEM管装入化合物251a(102mg，0.2mmol)、PdCl2(pph3)2(7.0mg)、Cs2CO3(130mg.0.4mmol)、1，4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)。该管在CEM微波反应器中于120℃下加热30min。溶液过滤，在真空中除去溶剂，残留物用HPLC纯化，得到化合物251(5.5mg，6％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.31min，MS(ESI)m/z 433[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.80(m，1H)，7.62(m，1H)，7.60-7.24(m，2H)，7.22(m，1H)，7.14(m，1H)，3.36(s，3H)，3.30(m，1H)，3.20-3.-02(m，5H)，2.04(m，2H)，1.80(m，1H)，1.52-1.24(m，5H)；19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77，-120.
实施例205.化合物252的合成
化合物252b的制备步骤
于0℃下向充分搅拌的发烟硝酸溶液(92mL)缓慢添加化合物252a(20g，133mmol)。得到的混合物于0℃下搅拌3h。TLC显示反应完成，反应混合物倒入冰(100g)中，得到黄色固体。得到的混合物过滤，滤饼溶解于乙酸乙酯(200mL)，并用水(2×500mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到化合物252b(8.5g，33％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.36-8.44(m，1H)，7.33-7.42(m，1H)，3.18-3.30(m，2H)，2.73-2.81(m，2H).
化合物252c的制备步骤
向SnCl2(39.35g，174mmol)在浓HCl(33mL)水溶液中的溶液添加化合物252b(8.5g，43.6mmol)在95％乙醇(16mL)中的溶液。得到的混合物于室温下搅拌2h。TLC显示反应完成，混合物用50％NaOH水溶液(100mL)处理，得到黄色固体。得到的混合物过滤，滤饼溶解于CH2Cl2(200mL)。过滤混合物，滤液经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物252c(5.5g，77％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ6.99-7.20(m，2H)，3.79(s，2H)，2.93-2.96(m，2H)，2.58-2.60(m，2H).
化合物252d的制备步骤
化合物252c(5.5g，33.3mmol)在浓HCl(19mL)中的混合物于室温下搅拌。然后向混合物添加冰(10g)并搅拌几分钟。然后向上述混合物缓慢添加NaNO2(2.59g，36.7mmol)在H2O(13mL)中的溶液同时保持温度在-5℃～0℃之间，并搅拌30min。然后向混合物缓慢添加KI(55.24g，333mmol)在H2O(70mL)中的溶液并搅拌另外3h。得到的混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物252d(5g，54％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，3.02-3.05(m，2H)，2.65-2.68(m，2H).
化合物252e的制备步骤
化合物252d(10g，36.2mmol)、低聚甲醛(5.1g，163mol)、N-甲基苯胺TFA盐(12g，54.3mmol)在无水THF(120mL)中的溶液回流8h。当起始材料完全消耗时，粗品混合物冷却至室温，浓缩得到残留物，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到化合物252e(6.7g，65％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.22(d，J＝6.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.60(s，1H)，3.66(s，2H).
化合物252f的制备步骤
向化合物252e(1.6g，5.56mmol，1当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加2-三甲基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯(1.05mL，6.11mmol，1.1当量)，反应物冷却至-78℃。在-78℃下搅拌15min后，缓慢添加BF3·Et2O(0.36mL，2.78mmol，0.5当量)，使反应物于-78℃下搅拌。在添加期间，溶液的颜色从无色变化至浅黄色。在BF3·Et2O添加25min后，TLC显示亲双烯体的总消耗、硅烯醇醚Diels Alders加成物和期望酮的形成。反应物快速地用MeOH(3.5mL)淬灭，使其于-78℃下搅拌5min并升温至室温。一旦处于室温下，添加稀释的HCl水溶液(2M，25mL)，使双相溶液搅拌不超过5min。分离两个相，水相用CH2Cl2(2×100mL)反萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并在减压下浓缩。在此时，TLC显示主要为期望的酮以及其它次要的副产物。粗材料通过在硅胶上的柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。合并相应的级分并在减压下浓缩，产生化合物252f(0.72g，37％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.14(d，J＝6.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，3.10(s，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.32-2.37(m，2H)，2.09-2.13(m，2H)，1.77-1.83(m，2H).
化合物252g和252h的制备步骤
将化合物252f(720mg，2.01mmol)在THF(8mL)中的溶液冷却至-78℃。在5min后，添加NaBH4(76mgs，2.01mmol)，反应混合物于-78℃下搅拌不超过5min。当TLC显示二酮消耗时，反应通过添加MeOH(2mL)淬灭。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。添加水(25mL)，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，以提供含有化合物252g和化合物252h的混合物(750mg，90％粗收率)，为黄色油。
化合物252i的制备步骤
向化合物252g(800mg，2.22mmol)在THF(12mL)中的溶液添加NaH(267mg，6.66mmol)，且混合物于0℃下搅拌15min。然后向上述混合物添加碘代甲烷(1.39mL，22.2mmol)。反应物于室温下搅拌过夜，TLC显示反应完成。反应混合物通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯(40mL)洗涤。滤液在减压下浓缩，并通过在硅胶上的柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，以提供化合物252i(200mg，23％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.10(d，J＝5.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.16-3.22(m，1H)，2.82(s，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.42-1.50(m，2H)，1.30-1.41(m，2H).
化合物252的制备步骤
根据类似于实施例I-2描述的化合物I-6的合成，化合物252i(617mg，2.0mmol)缩合成乙内酰脲252j(50mg，6％)，为白色固体。乙内酰脲252j(20mg，0.045mmol)然后与Lawesson试剂(18mg，0.045mmol)反应，得到化合物252k(10mg，50％)，为黄色固体。
化合物252k(15mg，0.033mmol)然后用MeI(9mg，0.063mmol)二甲基化，得到化合物252l(8mg，50％粗收率)，为黄色固体，其被转化成化合物252(1mg，15％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.937min，MS(ESI)m/z 458[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.70(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，3.23-3.33(s，3H)，3.15-3.18(m，3H)，3.05(m，1H)，2.67-2.70(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)，1.83-1.86(m，1H)；1.34-1.45(m，3H)，1.20-1.28(m，2H)
实施例206.化合物253的合成
根据类似于实施例I-2描述的化合物I-6的合成，化合物253a(800mg，2.45mmol)缩合成乙内酰脲253b(500mg，49％)，为白色固体。然后化合物253b(200mg，0.47mmol)与Lawesson试剂(254mg，0.47mmol)在无水甲苯(6mL)中反应，得到化合物253c(70mg，33％)，为黄色固体，其用MeI(118mg，0.42mmol)和K2CO3(116mg，0.84mmol)二甲基化，得到化合物253d(70mg，90％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
最后，化合物253d(75mg，0.21mmol)被转化成化合物253(6.0mg，8％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.854min，MS(ESI)m/z 432[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.10-7.15(m，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，6.93(t，J＝12.0Hz，1H)，3.23-3.33(s，3H)，3.15-3.18(s，3H)，3.05(m，1H)，2.97-3.04(m，2H)，1.91-2.05(m，2H)，1.73-1.77(m，1H)，1.26-1.34(m，3H)，1.14-1.22(m，2H)
实施例I-4.乙内酰脲I-14的合成
化合物I-11的制备步骤
向SnCl2(9.25g，41mmol)在浓HCl(7.5mL)中的溶液添加化合物I-10(3g，10.24mmol)在95％乙醇(3.6mL)中的溶液。得到的混合物于室温下搅拌2h。TLC显示反应完成；混合物用50％NaOH水溶液(50mL)处理，得到黄色固体。得到的混合物过滤，滤饼溶解于CH2Cl2(100mL)中。过滤混合物，滤液经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物I-11(2g，67％)，为黄色固体。
化合物I-12的制备步骤
化合物I-11(2g，7.60mmol)在浓HBr(13.3mL)中的混合物于室温下搅拌。然后向混合物添加冰(10g)并搅拌几分钟。然后向上述混合物缓慢添加NaNO2(585mg，8.36mmol)在H2O(2.28mL)中的溶液，同时保持温度在-5℃～0℃之间，并搅拌30min。然后向混合物缓慢添加CuBr(1.21g，8.36mmol)在浓HBr(13.3mL)中的溶液并搅拌另外30min。得到的混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物I-12(0.85g，41％)，为黄色固体。
化合物1-13的制备步骤
钢高压釜装入化合物I-12(850mg，2.60mmol)、KCN(338mg，5.20mmol)和(NH4)2CO3(1.87g，19.5mmol)在甲酰胺(25mL)中的混合物。混合物于110℃下搅拌72h，冷却至室温，并倒入冰(10g)中。在用浓HCl溶液(10mL)酸化后，得到的混合物过滤，滤饼溶解于乙酸乙酯(100mL)，用水(2×200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到化合物I-13(650mg，63％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物I-14的制备步骤
向化合物I-13(140mg，0.354mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液添加MeI(77mg，0.53mmol)和K2CO3(77mg，0.53mmol)。在80℃下在微波中搅拌15min后，过滤混合物，滤液真空浓缩，得到残留物，其溶解于CH2Cl2，过滤，滤液在真空下浓缩，得到粗产物，其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物I-14(70mg，50％)，为黄色固体。
实施例207.化合物254的合成
化合物254a的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在二噁烷(6mL)中含有化合物254A(48mg，0.329mmol)和化合物I-14(90mg，0.220mmol)的溶液和Cs2CO3水溶液(2M，1.56mL)脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(15.6mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且在120℃下照射15min。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并经短Celite垫过滤。溶液真空浓缩，残留物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，得到化合物254a(65mg，73％)。
化合物254b的制备步骤
在化合物254a(65mg，0.15mmol)和Lawesson试剂(61mg，0.15mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液回流下加热过夜。真空浓缩混合物，残留物通过纯化制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物254b(26mg，40％)，为黄色固体。
化合物254的制备步骤
化合物254b(26mg，0.058mmol)和t-BuOOH(104mg，1.158mmol)在NH4OH(0.8mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩和通过HPLC纯化，得到化合物254(3.2mg，12％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.970min，MS(ESI)m/z433[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.70-7.81(m，2H)，7.65-7.70(m，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.20(d，J＝14.4Hz，4H)，3.23-3.33(s，3H)，3.05-3.10(m，1H)，3.05(s，2H)，3.01(s，3H)，1.85-2.00(m，2H)，1.71-1.78(m，1H)，1.35-1.42(m，2H)，1.21-1.32(m，1H)，1.18-1.25(m，2H)
实施例208.化合物255的合成
根据类似于化合物254的合成，化合物I-14(20mg，0.049mmol)与环丙基乙炔(0.2mL，过量)在CuI(0.5mg，0.00245mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.7mg，0.00245mmol)存在下偶联得到化合物255a(18mg，96％)，为白色固体。
化合物255a(20mg，0.051mmol)然后与Lawesson试剂(20.4mg，0.051mmol)反应，得到化合物255b(7mg，34％)，为黄色固体，其转化为化合物255(2.2mg，31％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.001min，MS(ESI)m/z 396[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ6.95-7.01(m，1H)，6.88-6.93(m，1H)，3.23-3.33(s，3H)，3.05-3.10(m，1H)，3.05(s，2H)，3.01(s，3H)，1.80-1.92(m，2H)，1.71-1.74(m，1H)，1.42-1.45(m，1H)，1.34-1.39(m，1H)，1.20-1.28(m，2H)，1.10-1.18(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，0.60-0.66(m，2H).
实施例209.化合物256的合成
化合物256a的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(10mL)中含有三丁基(3，3，3-三氟丙-1-炔基)锡烷(1.166g，2.91mmol)和化合物I-7(600mg，1.94mmol)的溶液脱氧。然后添加PdCl2(PPh3)2(68mg，0.097mmol)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃下照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物256a(400mg，64％)，为白色固体。
化合物256b的制备步骤
向化合物256a(5mg，0.016mmol)在THF(5mL)中的溶液添加Pd/C(2mg，10％在w.t.中)。反应混合物在H2气氛下(1atm)于室温下搅拌1h，LCMS显示反应完成。反应混合物过滤，滤液浓缩得到化合物256b(4mg，粗制品，80％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物256c的制备步骤
钢高压釜装入化合物256b(100mg，0.307mmol)、KCN(40mg，0.614mmol)和(NH4)2CO3(221mg，2.3mmol)的混合物。添加甲酰胺(25mL)。混合物于100℃下加热72h，反应混合物冷却并倒入冰中。在用浓HCl水溶液(3mL)酸化后，过滤混合物，得到固体，其溶解于乙酸乙酯(100mL)，并用水(2×25mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，浓缩得到粗化合物256c，其通过制备型TLC纯化(石油∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物4(68mg，56％)，为白色固体。
化合物256d的制备步骤
向化合物256c(50mg，0.126mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液添加K2CO3(52mg，0.378mmol)。在搅拌5min后，添加MeI(20mg，0.139mmol)，反应混合物于60℃下在微波中加热10min并于100℃下加热另外10min。过滤混合物，滤液在减压下浓缩，得到化合物256d(30mg，55％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物256e的制备步骤
化合物256d(16mg，0.039mmol)和Lawesson试剂(16mg，0.039mmol)在干燥甲苯(1.5mL)中的溶液于140℃下在CEM微波反应器中加热30min。LCMS显示反应完成，在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化(石油∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物256e(14mg，84％)，为白色固体。
化合物256的制备步骤
化合物256e(30mg，0.07mmol)和叔丁基过氧化氢(127mg的65％水溶液，1.41mmol)在NH3/EtOH(10mL，5N)中的混合物于室温下搅拌过夜，LCMS显示反应完成，然后反应混合物在减压下浓缩至干燥。该残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物256(5.7mg，22％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.097min，MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.23-7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.36(s，3H)，3.08-3.18(m，2H)，3.04-3.06(m，1H)，3.03(s，3H)，2.81-2.85(t，J＝9.6Hz，2H)，2.36-2.49(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，1.83-1.85(m，1H)，1.57-1.65(t，J＝14.0Hz，1H)，1.34-1.44(m，2H)，1.25-1.32(m，2H).19F NMR(CD3OD)：δ-58.90，-64.78，-68.17.
实施例I-5.中间体I-20的合成
化合物I-16的制备步骤
钢高压釜装入化合物I-15(4.33g，14.67mmol)、KCN(1.9g，29.36mmol)和(NH4)2CO3(10.57g，110.03mmol)在甲酰胺(80mL)中的混合物。混合物于110℃下搅拌72h，冷却至室温，并倒入冰(20g)中。在用浓HCl溶液(25mL)酸化后，得到的混合物过滤，滤饼溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×500mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物I-16(2.78g，52％)，为棕色固体。
化合物I-17的制备步骤
化合物I-16(1.8g，4.95mmol)、TBSCl(0.89g，5.93mmol)和咪唑(674mg，9.9mmol)在DMF(18mL)中的溶液于室温下搅拌过夜。添加水(15mL)和EtOAc(3×10mL)，有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物I-17(1.3g，60％)，为白色固体。
化合物I-18的制备步骤
在化合物I-17(1.3g，2.73mmol)和Lawesson试剂(1.1g，2.73mmol)在无水甲苯(52mL)中的悬浮液回流下加热过夜。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到化合物I-18(750mg，71％)，为黄色固体。
化合物I-19的制备步骤
向化合物I-18(50mg，0.132mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液添加MeI(37mg，0.263mmol)和K2CO3(73mg，0.53mmol)。在微波中于60℃下搅拌10min后，添加MeI(37mg，0.263mmol)。反应混合物于100℃下在微波中搅拌另外10min，真空浓缩，得到化合物I-19(40mg，80％)，为黄色固体。
化合物I-20的制备步骤
化合物I-19(80mg，0.196mmol)和NH4I(284mg，1.96mmol)在NH3/EtOH(5.0N，3.5mL)中的溶液于120℃在微波反应器中照射3h。反应混合物在减压下浓缩。残留物添加CH2Cl2(15mL)，并搅拌30min。过滤混合物，真空浓缩，得到化合物I-20(30mg，38％)，为黄色固体。
实施例210.合成化合物257
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在二噁烷(2mL)中含有化合物I-20(30mg，0.080mmol)和化合物257A(17.5mg，0.119mmol)的溶液、以及Cs2CO3水溶液(2M，0.56mL)脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(5.6mg，0.008mmol)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且在120℃下照射15min。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并经短Celite垫过滤。溶液真空浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，以提供化合物257(2.4mg，7％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.846min，MS(ESI)m/z 401[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.96(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.18(m，2H)，3.10(s，3H)，1.83-1.95(m，3H)，1.66(m，1H)，1.40-1.51(m，1H)，1.30-1.48(m，3H).
实施例211.化合物258的合成
化合物258a的制备步骤
向化合物I-20(400mg，1.06mmol)在无水THF(16mL)中的溶液添加DMAP(194mg，1.59mmol)、Boc2O(347mg，1.59mmol)和Et3N(214mg，2.12mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌过夜。通过真空蒸发除去溶剂，产生粗化合物258a，其通过制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物258a(100mg，25％)，为白色固体。
化合物258b的制备步骤
烘干的装配有冷凝器的三颈圆底烧瓶在氮气氛下装入化合物258a(80mg，0.17mmol)、Et3N(5mL)和Et2NH(1mL)。向该溶液添加CuI(3.2mg，0.017mmol)和PdCl2(PPh3)2(11.8mg，0.017mmol)。系统再次脱气，然后添加环丙基乙炔(0.7mL，过量)，混合物于60℃下在油浴中搅拌15h。真空蒸发溶剂，残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干燥。粗产物通过制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到化合物258b(54mg，70％)，为白色固体。
化合物258d的制备步骤
于室温下向化合物258c(44mg，0.16mmol)、DMAP(0.2mg，0.0016mmol)和Et3N(0.02mL，0.16mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液添加Boc2O(44mg，0.202mmol)。在搅拌3h后，向反应混合物添加化合物258b(60mg，0.13mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和EDCI.HCl(38mg，0.20mmol)。然后于室温下搅拌混合物24h。反应混合物通过制备型TLC纯化(石油醚∶EtOAc＝2∶1)，得到化合物258d(32mg，25％)，为白色固体。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ8.65(s，1H)，7.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.13(d，J＝6.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(m，3H)，4.90(m，1H)，4.59(m，1H)，4.43(m，1H)，3.13-3.09(d，J＝16.4Hz，1H)，3.00(s，3H)，3.01-2.93(m，3H)，1.87-1.79(m，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.51(s，9H)，1.48(s，9H)，1.35(s，9H)，1.49-1.15(m，6H)，0.83-0.74(m，2H)，0.72-0.67(m，2H).
化合物258的制备步骤
于～0℃下向化合物258d(15mg，0.018mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液添加TFA在二氯甲烷(20％，2mL)中的溶液，然后搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩至干燥。残留物通过制备型RP-HPLC(中性)纯化，得到化合物258(4.5mg，47％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.85min，MS(ESI)m/z 527.2[M+H]+.1H NMR：(CDCl3 400MHz)：δ7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.96-6.93(dd，J＝8.4Hz，2H)，6.68-6.64(dd，J＝8.4Hz，2H)，4.62-4.52(m，1H)，3.60-3.56(m，1H)，3.10(d，J＝15.6Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.93(d，J＝16Hz，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，1.89-1.75(m，3H)，1.75-1.67(m，1H)，1.49-1.41(m，2H)，1.40-1.24(m，4H)，0.81-0.72(m，2H)，0.71-0.68(m，2H).
实施例212.化合物259的合成
化合物2的制备步骤
在氮气氛下向在无水THF(50mL)中的镁屑(0.7g，24mmol)和三甲氧基硼烷(8.1mL，72.5mmol)在20min内于0℃下添加2-溴-3，3，3-三氟丙烯(2.5mL，29mmol)在THF(5mL)中的溶液。反应混合物于0℃下搅拌3h。大部分镁屑消失。反应物通过添加HCl水溶液(30mL，6M)淬灭，用Et2O(3×50mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到粗产物(200mg)，为灰色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ8.33(br，2H)，6.32(s，2H)
化合物4的制备步骤
在氮气氛下向化合物3(100mg，0.2mmol)在甲苯/甲醇(3mL，5∶1)中的溶液顺序添加化合物2、Na2CO3水溶液(0.5mL，1.0M)和Pd(PPh3)4(10mg，0.01mmol)。反应混合物于70℃下加热12h。混合物在EtOAc和水之间分离。水层用EtOAc(3×25mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩获得粗产物，其通过制备型TLC纯化(石油醚∶EtOAc＝3∶1)，得到化合物4(45mg，45％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.69(s，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，6.91(s，1H)，5.87(s，1H)，5.64(s，1H)，3.24(m，1H)，3.05(m，5H)，1.97(m，3H)，1.85(m，1H)，1.50(m，10H)，1.34(m，5H)，1.25(m，5H)
化合物5的制备步骤
向化合物4(25mg，0.05mmol)在t-BuOH/H2O(2mL，4∶1)中的溶液添加OsO4(1.0mg)和NaIO4(30mg，0.15mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后通过饱和Na2S2O3水溶液淬灭，用EtOAc(3×35mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物(50mg)，其通过制备型TLC纯化(石油醚∶EtOAc＝3∶1)，得到粗制化合物5(25mg，100％粗收率)，为白色固体，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物6的制备步骤
向化合物5(30mg，0.057mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液添加NaBH4(11mg，0.285mmol)，反应混合物于室温下搅拌2h。反应混合物通过水淬灭，过滤出沉淀并重溶于EtOAc(10mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物(30mg，100％粗收率)，为浅黄色油，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物7的制备步骤
向化合物6(30mg，0.06mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加Et3N(25uL，0.18mmol)，接着添加MsCl(9mg，0.072mmol)。反应混合物于室温下搅拌1h。添加水(10mL)，水层用EtOAc(3×15mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物(30mg，100％粗收率)，为浅黄色油，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物8的制备步骤
向化合物7(10mg，0.017mmol)在EtOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(5mg)，反应混合物于50℃下在50PSI下氢化过夜。过滤催化剂，滤液在减压下浓缩，得到粗产物(10mg)，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物259的制备步骤
向化合物8(8mg，0.016mmol)在二噁烷中的溶液于120℃下在微波反应器中加热30min。在减压下除去溶剂，得到残留物，其通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物259(0.5mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.068min，MS(ESI)m/z 396[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.44-7.25(m，2H)，7.02(s，1H)，3.50(m，5H)，3.11(m，6H)，2.04(m，2H)，1.83(m，1H)，1.58(m，1H)，1.43-1.27(m，4H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)δ-62.3
实施例213.化合物260的合成
实施例212(14mg，0.076mmol)中的化合物4溶解于4MHCl/MeOH溶液中，反应混合物于室温下搅拌3h。在完成后，在减压下除去溶剂，残留物通过酸性制备型RP-HPLC纯化，得到化合物260(3.1mg，28％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.089min，MS(ESI)m/z 408[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.51-7.44(m，2H)，7.36(s，1H)，6.03(s，1H)，5.91(s，1H)，3.50(m，4H)，3.18(m，5H)，2.08(m，2H)，1.86(m，1H)，1.38(m，5H)
实施例214.化合物261的合成
实施例212中的化合物5溶解于2M HCl/MeOH(1mL)，得到的混合物于室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到残留物，其通过制备型RP-HPLC纯化，以提供化合物261(7.0mg，35％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.964min，MS(ESI)m/z 428[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.62(m，1H)，7.45(m，2H)，3.55(s，3H)，3.22(m，6H)，2.10(m，2H)，1.86(m，1H)，1.45-1.27(m，5H)；19F NMR δ-84.4
实施例215.化合物262的合成
向化合物261(5mg，0.012mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液添加NaBH4(2mg，0.06mmol)，反应混合物于室温下搅拌2h。除去溶剂，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物262(1.9mg，40％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.993min，MS(ESI)m/z 412[M+H]+；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.53-7.33(m，3H)，5.04(m，1H)，3.34(s，3H)，3.19(m，6H)，2.04(m，2H)，1.85(m，1H)，1.43-1.29(m，5H)；19F NMR(CDCl3400MHz)δ-71.3.
实施例216.化合物263的合成
向实施例212描述的化合物4(15mg，0.03mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)，反应混合物于室温下的H2气囊的情况下搅拌过夜。催化剂过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物(10mg，66％)化合物9，为无色油，其用于下一步骤而无需纯化。
向化合物9(10mg，0.02mmol)的溶液添加4M HCl/二噁烷溶液(1mL)，反应混合物于室温下搅拌过夜，在减压下除去溶剂，得到残留物，其通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物263(1.5mg，18％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.108min，MS(ESI)m/z 410[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.30(m，2H)，6.99(s，1H)，3.56(m，1H)，3.31(s，3H)，3.17-3.04(m，6H)，2.00(m，2H)，1.84(m，1H)，1.63(m，1H)，1.46(m，3H)，1.40-1.29(m，4H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-62.3.
实施例217.化合物264的合成
化合物2的制备步骤
将化合物1(70mg，0.192mmol)和Lawesson试剂(85mg，0.212mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液加热至回流过夜。LCMS显示反应完成。在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物2，为白色固体(30mg，41％)。
化合物264的制备步骤
化合物2(15mg，0.04mmol)和叔丁基过氧化氢(0.11g的65％水溶液，0.8mmol)在甲醇(5mL)中的混合物添加氢氧化铵水溶液(1mL)，于室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩混合物至干燥。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和制备型RP-HPLC纯化，得到化合物264(5.8mg，40％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝1.068min，MS(ESI)m/z 364.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.23(s，2H)，6.95(s，1H)，3.36(s，3H)，3.11-3.15(d，J＝15.6Hz，2H)，3.01-3.05(d，J＝15.2Hz，1H)，1.96-2.07(m，3H)，1.24-1.48(m，6H)，0.85-0.89(m，2H)，0.69-0.73(m，2H).
实施例218.化合物265的合成
化合物2的制备步骤
向叔丁醇钾(1.8g，15.5mmol)在叔-丁醇(60mL)中的溶液添加苄基三苯基氯化鏻(4.8g，12.2mmol)。混合物在环境温度下搅拌1h。在氮气氛下添加化合物1(3.0g，10.2mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌5h。通过真空蒸发除去溶剂。向残留物添加H2O(100mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机层用饱和盐水(50mL×2)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，产生粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1洗脱，得到化合物2(2.8g，75％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
化合物2(2.8g，7.6mmol)、乙酸乙酯(150mL)和PtO2(0.20g，0.88mmol)的混合物在室温下在1atm氢气氛下搅拌过夜。过滤出沉淀物，并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。滤液和洗液通过真空蒸发浓缩。残留物通过在硅胶上柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1洗脱，然后通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱，得到化合物3(0.70g，24％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.41min，MS(ESI)m/z＝369.0[M+H]+.1HNMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.60-7.70(m，2H)，7.30-7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10-7.20(m，2H)，7.00-7.10(m，3H)，2.80-2.90(s，2H)，2.50-2.60(d，2H，J＝7.2Hz)，1.75-1.85(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.55-1.65(m，2H)，1.35-1.45(m，2H).
化合物4的制备步骤
烧瓶装入化合物3(0.30g，0.81mmol)、无水二氯甲烷(6mL)和TiCl4(3.2mL，3.2mmol，1M在CH2Cl2中)。该管在环境温度下搅拌1h。添加N，N’-甲二亚基双-(1，1，1-三甲基硅胺)(0.45g，2.4mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。混合物在小心搅拌的同时用冰水(10mL)淬灭，。添加盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物4(0.31g，97％粗收率)，为浅黄色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物5的制备步骤
钢高压釜小心装入化合物4(0.31g，0.79mmol)、KCN(0.20g，3.16mmol)、(NH4)2CO3(0.80g，8.32mmol)、乙醇(3mL)和H2O(3mL)的混合物。混合物于80℃下加热过夜。反应混合物冷却，倒入冰水(40mL)中。混合物用乙酸乙酯(含有10％异丙醇)(50mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物5(0.36g，102％粗收率)，为白色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.85min，MS(ESI)m/z＝439.0[M+H]+.
化合物6的制备步骤
烧瓶装入化合物5(0.25g，0.57mmol，粗制品)、K2CO3(0.30g，0.22mmol)和DMF(5mL)的混合物。混合物在环境温度下搅拌1h，然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加在DMF(0.5mL)中的碘代甲烷(90mg，0.63mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物倒入盐水(100mL)中。混合物用乙酸乙酯(含有10％甲醇)(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到化合物6(0.14g，54％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.29min，MS(ESI)m/z＝453.3[M+H]+.
化合物7的制备步骤
在氮气氛下向密封管装入化合物6(0.13g，0.29mmol)、Lawesson试剂(0.14g，0.35mmol)在无水甲苯(3mL)中的混合物。混合物于130℃下在CEM微波反应器中加热1h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到化合物7(60mg，44％)，为白色固体。
化合物265的制备步骤
向化合物7(60mg，0.13mmol)在EtOH(4mL)中的溶液添加NH3-H2O(1mL)和叔-丁基过氧化氢(0.20g，2.2mol)。在添加后，混合物在环境温度下搅拌24h。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物265(30mg，51％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.88min，MS(ESI)m/z＝452.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，300MHz)：δ7.35-7.45(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.10-7.20(m，4H)，3.05-3.15(d，J＝16.8Hz，1H)，3.00-3.10(s，3H)，2.85-2.95(d，J＝20.4Hz，1H)，2.55-2.65(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.45-1.80(m，5H)，1.25-1.35(m，1H)，1.05-1.15(m，1H).
实施例219.化合物266的合成
化合物3A的制备步骤
在氮气氛下在室温下向烧瓶依次装入实施例218描述的化合物3(0.30g，0.81mmol)、Et3N(10mL)、Et2N(2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(0.034g，0.48mmol)、CuI(0.009g，0.047mmol)和乙炔基环丙烷(3mL)。反应混合物于60℃下搅拌48h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，所得到的有机混合物用1N HCl水溶液(30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL×2)顺序洗涤。分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤出固体并真空浓缩，得到粗产物，为红色油，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至5∶1洗脱，得到化合物3A(0.28g，97％)，为黄色油。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.51min，MS(ESI)m/z＝355.1[M+H]+.
化合物4A的制备步骤
烧瓶装入化合物3A(0.15g，0.42mmol)、干燥二氯甲烷(3mL)和TiCl4(1.7mL，1.7mmol，1M在CH2Cl2中)。该管在环境温度下搅拌1h。在冷却后，添加N，N’-甲二亚基双-(1，1，1-三甲基硅胺)(0.24g，1.3mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。混合物伴随搅拌用冰水小心淬灭(10mL)。添加饱和盐水(10mL)，混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物4A(0.16g，100％粗收率)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。
化合物5A的制备步骤
钢高压釜小心装入化合物4A(0.31g，0.79mmol)、KCN(0.20g，3.16mmol)、(NH4)2CO3(0.80g，8.32mmol)、乙醇(3mL)和H2O(3mL)的混合物。混合物于80℃下加热过夜，反应混合物冷却并倒入冰水(40mL)中。混合物用乙酸乙酯(含有10％异丙醇)(50mL×3)萃取，而合并的有机层用饱和盐水(50mL×3)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至2∶1洗脱，得到化合物5A(0.40g，22％)，为浅黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.50min，MS(ESI)m/z＝425.2[M+H]+.
化合物6A的制备步骤
烧瓶装入化合物5A(40mg，0.094mmol)、K2CO3(50mg，0.36mmol)和DMF(3mL)的混合物。混合物在环境温度下搅拌1h，然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加碘代甲烷(14mg，0.099mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物倒入饱和盐水(50mL)中。混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机层用饱和盐水(20mL×2)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物6A(40mg，97％粗收率)，为白色固体，其直接用于下一步骤。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.50min，MS(ESI)m/z＝425.2[M+H]+.
化合物7A的制备步骤
密封管在氮气氛下装入化合物6A(40mg，0.091mmol)、Lawesson试剂(40mg，0.099mmol)在无水甲苯(1mL)中的混合物。混合物于130℃下在CEM微波反应器中加热40min。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到化合物7A(10mg，24％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.65min，MS(ESI)m/z＝455.2[M+H]+.
化合物266的制备步骤
向化合物7A(10mg，0.022mmol)在EtOH(1mL)中的溶液添加NH3-H2O(0.5mL)和叔-丁基过氧化氢(50mg，0.56mol)。在添加后，混合物在环境温度下搅拌24h。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物266(9.1mg，94％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.97min，MS(ESI)m/z＝438.2[M+H]+.1HNMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.15-7.25(m，1H)，7.10-7.15(m，3H)，7.00-7.10(m，4H)，3.05-3.15(s，3H)，2.97-3.05(d，J＝16.0Hz，1H)，2.90-2.97(d，J＝15.6Hz，1H)，2.50-2.60(d，J＝7.6Hz，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，1.05-1.15(m，1H)，0.70-0.80(m，2H)，0.50-0.60(m，2H).
实施例220.化合物267的合成
化合物265(10mg，0.022mmol)、3-氰基苯基硼酸(5mg，0.034mmol)、Cs2CO3(0.2mL，0.40mmol，2M在水中)和Pd(PPh3)2Cl2(1mg，0.0014mmol)在1，4-二噁烷(0.5mL)中的混合物在氮气氛下于120℃下在CEM微波反应器中搅拌20min。在冷却后，添加饱和盐水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到的粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物267(7.7mg，74％)，基于LC-MS的纯度为98％，为浅黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.93min，MS(ESI)m/z＝475.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.95-8.00(s，1H)，7.85-7.95(m，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.55(s，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，3.17-3.25(s，3H)，3.05-3.17(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.55-1.85(m，5H)，1.20-1.45(m，3H).
实施例221.化合物268和269的合成
化合物2的制备步骤
在10mL CEM微波管中向化合物1(0.2g，0.53mmol)在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液添加Dess-Martin氧化剂(Dess-Martinperiodinane)(247mg，0.58mmol)。得到的混合物采用CEM微波反应器于70℃下加热5min，用1N NaOH水溶液、盐水洗涤和经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到化合物2(156.0mg，77％)，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物3A和3B的制备步骤
向化合物2(156.0mg，0.41mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加二甲胺盐酸盐(6.1mg，0.82mmol)、KOH(23mg，0.41mmol)，接着添加NaCNBH3(52mg，0.82mmol)。得到的溶液于室温下搅拌过周末并通过HPLC纯化，得到化合物3A(82.8mg，39％)，在16min色谱中，LC-MS tR＝3.65min，MS(ESI)m/z 406[M+H]+。以及化合物3B(60.5mg，32％)，在16min色谱中，LC-MS tR＝3.47min，MS(ESI)m/z406[M+H]+.
化合物268和269的制备步骤
根据类似于化合物291的合成，化合物3A(50mg，0.12mmol)提供化合物268(3.2mg，5％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MStR＝0.93min，MS(ESI)m/z 405[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，3.22(m，1H)，3.20(s，3H)，3.18(m，2H)，2.84(s，6H)，2.10-1.94(m，3H)，1.84-1.46(m，5H)。以及化合物3B(30mg，0.07mmol)提供化合物269(1.90mg，5％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.09min，MS(ESI)m/z 405[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，3.22(m，1H)，3.20(s，3H)，3.12(m，2H)，2.86(s，3H)，2.68(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.76(m，2H).
实施例222.化合物270的合成
根据类似于化合物251的合成，化合物1(10.0mg，0.02mmol)与3-氰基苯基硼酸反应，得到终产物化合物270(0.91mg，8％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.08min，MS(ESI)m/z428[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.00(s，1H)，7.94(m，1H)，7.68(m，2H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，3.24(m，3H)，3.22(s，3H)，2.86(s，6H)，2.16-2.00(m，3H)，1.88-1.52(m，5H).
实施例223.化合物271的合成
步骤1.
含有在DMF(2mL)中的1(67mg，0.17mmol)、碳酸铯(130mg，0.4mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(86mg，0.37mmol)的烧瓶于室温下搅拌过夜。反应物用水稀释，水层用EtOAc萃取3x。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，溶剂蒸发以提供3的粗混合物。产物按原样用于下一步骤。LC/MS ret＝2.3min ES+＝691(M+1).
步骤2.
3(～.17mmol)、氨(7M在MeOH中，1mL)、碘化铵(123mg，0.85mmol)在MeOH(6mL)中的混合物使用微波于100℃下加热40min。溶剂蒸发，粗混合物通过Gilson纯化，以提供化合物271(7mg).LC/MS tR＝1.64min，ES+＝526(M+1).1HNMR(MeOD)δ8.01(ap d，1H，J＝7.6Hz)，7.93(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(t，2H，J＝8.2Hz)，7.43(d，1H，J＝1.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.9Hz)，5.04(d，1H，J＝16.7Hz)，4.92(d，1H，J＝16.4Hz)，3.92(s，3H)，3.34(s，3H)，3.17(m，1H)，3.16(d，1H，J＝16Hz)，3.07(d，1H，J＝16Hz)，1.99(m，2H)，1.79(ap d，1H，J＝13.5Hz)，1.48-1.22(m，5H).
实施例224.化合物272的合成
化合物2的制备步骤
(1r，4r)-6′-溴-4-羟基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(1)(0.87g，2.95mmol)和CuI(57.1mg，0.30mmol)在无水MeCN(9mL)中的溶液在N2气氛下于60℃下加热10分钟，得到澄清溶液。将2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.55g，0.32mL，3.10mmol)逐滴添加至溶液中，得到的溶液在相同温度下搅拌5min，冷却至室温，用水(15mL)淬灭，用DCM(10mL x 4)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物通过快速色谱纯化(0至40％EtOAc/己烷)，以提供(1r，4r)-6′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(2)(0.55g，54％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.06min，MS(ESI)m/z 345[M+H]+.
化合物3的制备步骤
向(1r，4r)-6′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(2)(364mg，1.05mmol)和CsF(0.64g，4.2mmol)在无水MeCN(10mL)中的溶液添加N，N′-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(0.95mL，4.2mmol)。得到的溶液于室温下搅拌过夜。向反应物添加水(10mL)，用DCM(10mLx4)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到(E)-N-((1r，4r)-5′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(3)(0.39g，100％)，其用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.04min，MS(ESI)m/z 369[M+H]+.
化合物4的制备步骤
向50mL密封管装入(E)-N-((1r，4r)-5′-溴-4-(二氟甲氧基)螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨(3)(0.39g，1.05mmol)、KCN(141mg，2.1mmol)、(NH4)2CO3(0.71g，7.3mmol)和EtOH(3mL)及水(3mL)。管密封，并于75℃下加热过夜。溶液冷却至室温，用水(10mL)稀释，用EtOAc(5mLx4)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂，得到乙内酰脲4(423.3mg)，其用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.62min，MS(ESI)m/z 415[M+H]+.
化合物5的制备步骤
向上述粗乙内酰脲4(158.9mg，0.38mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加K2CO3(0.42g，3.04mmol)，接着添加MeI(59.7mg，0.42mmol)，得到的混合物于室温下搅拌45min，通过LC-MS确认反应完成。混合物然后用水(5mL)稀释，用DCM(5mL x 4)萃取。合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到化合物5(170.1mg)，其用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.76min，MS(ESI)m/z 429[M+H]+.
化合物6的制备步骤
上述粗品5(0.38mmol)溶解于1，4-二噁烷(3mL)中，并转移至10mL CEM管中。将Lawesson试剂(154mg，0.38mmol)添加至管中，得到的混合物在CEM微波反应器中于120℃下加热130min。除去溶剂，残留物用快速色谱(0至60％EtOAc/己烷)纯化，得到硫代-乙内酰脲6(113.7mg，67％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.94min，MS(ESI)m/z 445[M+H]+.
化合物272和273的制备步骤
向硫代-乙内酰脲6(113.7mg，0.26mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加氢氧化铵(7mL)，接着添加叔丁基过氧化氢(～5.5m在壬烷中，0.8mL)。得到的混合物于室温下搅拌整个周末。除去溶剂后，残留物通过HPLC纯化，得到化合物273(1.10mg，1％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.52min，MS(ESI)m/z 428[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝1.2Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(t，J＝76Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.20(s，3H)，3.18(m，1H)，3.08(m，1H)，1.98(m，2H)，1.84(m，1H)，1.74-1.40(m，5H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-82.3(d，J＝76Hz)。以及化合物272(1.54mg，1.6％)，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.05min，MS(ESI)m/z 378[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(t，J＝76Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.18(s，3H)，3.20-3.04(m，2H)，1.94-78(m，3H)，1.54-1.26(m，5H).
实施例225.化合物274的合成
方法1.
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使干燥甲苯(15mL)中含有化合物274a(0.2g，0.468mmol)、化合物274A(0.5g，1.41mmol)的混合物脱氧。然后添加PdCl2(dppf)(20mg，0.023mmol)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于130℃下照射45min。在冷却至室温后，所述混合物用EtOAc稀释(10mL)，并经短Celite垫过滤。真空浓缩溶液，残留物通过酸性制备型HPLC纯化，得到化合物274(30mg，15％)，为白色固体。在7min色谱中，LC-MS tR＝3.282min，MS(ESI)m/z 414.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.34(m，2H)，7.23(s，1H)，6.22-6.60(m，1H)，4.06(m，1H)，3.11-3.21(m，5H)，2.01(m，2H)，1.87(d，J＝12.4Hz，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.40-1.60(m，5H)，0.8(m，2H)，0.71(m，2H).19F NMR(CD3OD 376MHz)：δ-81.91
方法2：
10mL CEM微波管装入化合物274b(48.2mg，0.11mmol)、PdCl2(pph3)2(催化量)、CuI(催化量)、三乙胺(0.3mL)和DMF(0.3mL)。混合物脱气，然后以N2保护。在单独的管中，甲苯中的乙炔基环丙烷于-78℃下脱气，然后升温至室温。在脱气后，添加过量的甲苯中的乙炔基环丙烷和其它试剂至微波管，得到的混合物在CEM微波反应器中于120℃下加热60min。过滤混合物和通过HPLC纯化，得到化合物274(5mg，11％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MStR＝1.64min，MS(ESI)m/z 414[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34(m，2H)，7.20(s，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.20(s，3H)，3.16(m，2H)，1.98(m，2H)，1.84(m，1H)，1.76-1.40(m，6H)，0.86(m，2H)，0.66(m，2H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.1，-82.3(d，J＝76Hz).
实施例226.化合物275的合成
在8mL小瓶中装入化合物275a(20mg，0.047mmol)和CuCl(23mg，0.234mmol)。添加DMF(3mL)，小瓶被密封并置于CEM微波反应器中，且于170℃下照射1h。在冷却后，过滤固体并通过真空蒸发除去滤液，得到的残留物通过酸性制备型HPLC纯化，得到化合物275(2.5mg，37％)，为白色固体，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.454min，MS(ESI)m/z 384.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.39(d，J＝1.2Hz，2H)，7.34(s，1H)，6.23-6.61(m，1H)，4.06(m，1H)，3.11-3.24(m，5H)，1.96-2.07(m，2H)，1.84-1.97(m，1H)，1.67-1.75(m，1H)，1.54-1.62(m，5H)，1.45-1.54(m，1H).19F NMR(CD3OD 376MHz)：δ-81.95.
实施例227.化合物276的合成
根据类似于化合物251的合成，化合物1(16.0mg，0.03mmol)与3-氰基苯基硼酸反应，得到终产物化合物276(10.1mg，74％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.52min，MS(ESI)m/z 428[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.94(m，1H)，7.68(m，2H)，7.60(m，2H)，7.52(m，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.20(sm，5H)，2.02(m，2H)，1.88(m，1H)，1.80-1.44(m，5H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-82.2(d，J＝76Hz).
实施例228.化合物277的合成
根据类似于化合物251的合成，化合物1(19.3mg，0.036mmol)与环丙基硼酸反应，得到终产物化合物277(2.9mg，20％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.51min，MS(ESI)m/z 390[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.38(t，J＝76Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.20(s，3H)，3.14(m，2H)，2.02-1.82(m，4H)，1.76-1.40(m，5H)，0.94(m，2H)，0.84(m，2H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-82.2(d，J＝76Hz).
实施例229.化合物278的合成
化合物1(10mg，0.019mmol)和Pd-C(催化量)在MeOH(1mL)中的溶液脱气并以气囊加载H2，于室温下搅拌1小时。过滤后，浓缩滤液，并以1，4-二噁烷(2mL)中的4N HCl再处理过夜。在真空中除去溶剂，残留物用HPLC纯化，得到化合物278(1.09mg，12％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.36min，MS(ESI)m/z 350[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.38(m，2H)，7.26(m，1H)，7.18(m，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.18(s，3H)，3.16(m，2H)，2.04-1.40(m，8H)；19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.5，-82.3(d，J＝76Hz).
实施例230.化合物279的合成
化合物274(3mg，0.007mmol)和Pd-C(催化量)在EtOH(1mL)中的溶液脱气并以气囊加载H2，于室温下搅拌3小时。过滤后，滤液用HPLC纯化，得到化合物279(1.54mg，41％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.70min，MS(ESI)m/z 418[M+H]+.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.38(t，J＝76Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.20(s，3H)，3.16(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.04-1.40(m，10H)，0.66(m，1H)，0.40(m，2H)，0.02(m，2H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-82.3(d，J＝76Hz).
实施例231.化合物280的合成
在10mL CEM微波管中添加化合物1(5mg，0.012mmol)、CuCN(过量)，接着添加DMF(0.2mL)。混合物在CEM微波反应器中于150℃下加热90min。得到的混合物在排气罩中小心添加1NHCl(0.3mL)，过滤并通过HPLC纯化，得到化合物280(3.0mg，51％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.29min，MS(ESI)m/z 375[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.26(m，2H)，3.20(s，3H)，2.02(m，2H)，1.86(m，1H)，1.78-1.40(m，5H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-82.3(d，J＝76Hz).
实施例232.化合物281和282的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(0.29g，0.80mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加K2CO3(0.33g，2.4mmol)，接着添加2-碘丙烷(52.6mg，0.88mmol)。得到的混合物于室温下搅拌整个周末，用水(5mL)稀释，用DCM(5mLx4)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，在真空中除去溶剂，残留物通过快速色谱(0-70％EtOAx/己烷)纯化，以提供化合物2(219.5mg，67％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.49min，MS(ESI)m/z407[M+H]+.
化合物3&4的制备步骤
在N2气氛下化合物1(217.0mg，0.53mmol)和CuI(10.0mg，0.05mmol)在无水MeCN(5mL)中的溶液于60℃下加热10分钟，得到澄清溶液。2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(99.1mg，0.56mmol)逐滴添加至溶液中，得到的溶液在相同温度下搅拌5min，冷却至室温，用水(10mL)淬灭，用DCM(10mL x 4)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩干燥，以提供化合物3和4，为2∶1的混合物(223.2mg)，其用于下一步骤而无需纯化。化合物3：在3min色谱中，LC-MS tR＝1.96min，MS(ESI)m/z 457[M+H]+；化合物4：在3min色谱中，LC-MS tR＝1.83min，MS(ESI)m/z 435[M+H]+。
化合物281和282的制备步骤
根据类似于化合物291的合成，化合物3和4的混合物(221.7mg，0.48mmol)提供化合物281(60.0mg，22％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.56min，MS(ESI)m/z 456[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝0.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，6.38(t，J＝76Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.04(m，1H)，3.12(m，2H)，2.06-1.88(m，3H)，1.78-1.40(m，11H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-82.24(d，J＝76Hz)。化合物282(6.95mg)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.42min，MS(ESI)m/z 456[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54(m，1H)，7.40(s，1H)，7.28(m，1H)，4.28(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10(m，2H)，1.90(m，3H)，1.70-1.28(m，11H).
实施例233.化合物283的合成
根据类似于化合物280的合成，化合物1(5mg，0.01mmol)在CEM微波反应器中于150℃下加热130min，以提供化合物283(1.75mg，34％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.43min，MS(ESI)m/z 403[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.76(m，2H)，7.58(m，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.04(m，1H)，3.20(m，2H)，2.06-1.94(m，3H)，1.78-1.30(m，11H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-75.8，-82.34(d，J＝76Hz).
实施例234.化合物284的合成
根据类似于化合物251的合成，化合物1(5.0mg，0.01mmol)与3-氰基苯基硼酸反应，得到终产物化合物284(1.42mg，24％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.70min，MS(ESI)m/z 479[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.00(s，1H)，7.94(m，1H)，7.68(m，2H)，7.62(m，1H)，7.56(s，1H)，7.52(m，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.06(m，1H)，3.20(m，2H)，2.06-1.94(m，3H)，1.80-1.40(m，11H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.6，-82.28(d，J＝76Hz).
实施例235.化合物285的合成
根据类似于化合物251的合成，化合物1(13.6mg，0.03mmol)与(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸反应，得到终产物化合物285(1.80mg，9％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.68min，MS(ESI)m/z 523[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.04(s，1H)，8.84(s，1H)，8.38(s，1H)，7.78(m，1H)，7.66(s，1H)，7.56(m，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.06(m，1H)，3.22(m，2H)，2.08-1.90(m，3H)，1.80-1.42(m，11H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-64.34，-77.6，-82.28(d，J＝76Hz).
实施例236.化合物286的合成
10mL CEM微波管装入化合物1(13.0mg，0.028mmol)、PdCl2(pph3)2、Cs2CO3和甲苯(0.5mL)并脱气2-3分钟，然后用N2冲洗。添加三丁基(环丙基乙炔基)锡烷(0.1mL，过量)，得到的混合物用CEM微波反应器于120℃下加热30min。过滤后，除去溶剂，残留物通过HPLC纯化，以提供化合物286(4.29mg，28％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.80min，MS(ESI)m/z 442[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34(m，2H)，7.18(s，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.04(m，1H)，3.16(m，2H)，2.04-1.84(m，3H)，1.76-1.40(m，12H)，0.86(m，2H)，0.68(m，2H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.1，-82.3(d，J＝76Hz).
实施例237.化合物287的合成
化合物1(15mg，0.03mmol)和Pd-C(催化量)在MeOH(2mL)中的溶液脱气并用气囊加载H2。得到的混合物于室温下搅拌45min。过滤后，浓缩滤液并用HPLC纯化，得到化合物287(5.26mg，36％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.43min，MS(ESI)m/z 378[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.38(m，2H)，7.26(m，1H)，7.16(m，1H)，6.40(t，J＝76Hz，1H)，4.28(m，1H)，4.06(m，1H)，3.18(m，2H)，2.04-1.92(m，3H)，1.78-1.40(m，11H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-82.20(d，J＝76Hz).
实施例238.化合物288的合成
1.化合物2的制备步骤
向化合物1(0.23g，0.558mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(0.15g，1.116mmol)。在添加后，得到的混合物于室温下搅拌10min。然后在搅拌下，通过注射器逐滴添加DMF(1mL)中的碘代甲烷(95mg，0.558mmol)。于室温下搅拌混合物过夜。反应混合物在H2O(25mL)和乙酸乙酯(25mL)之间分配。分离的有机相用饱和盐水洗涤(3×20mL)，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制品。粗制品通过制备型TLC(己烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到化合物2(0.18g，71％)，为白色固体。
2.化合物3的制备步骤
35mL小瓶装入化合物2(0.18g，0.395mmol)、Lawesson试剂(0.19g，0.474mmol)。添加甲苯(5mL)，小瓶被密封并置于CEM微波反应器中，且于130℃下照射1h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过制备型TLC(己烷/EtOAc＝3/1)纯化，得到化合物6(56mg，30％)，为白色固体。
3.化合物4的制备步骤
向化合物3(56mg，0.118mmol)在MeOH(4mL)中的溶液添加NH3-H2O(0.8mL)和叔-丁基过氧化氢(0.37g，2.36mmol)。在添加后，于室温下搅拌混合物过夜。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(5mL)和H2O(2mL)之间分配。分离有机层并用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到化合物4(15mg，28％)，为白色固体。
4.化合物288的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在二噁烷(2mL)中含有化合物4(15mg，0.033mmol)、化合物4A(7mg，0.049mmol)的溶液和Cs2CO3(2M，0.6mL)水溶液脱氧。然后，添加PdCl2(dppf)(1.5mg，0.002mmol)。反应物加热至回流过夜。分离有机层并用水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在真空下蒸发，得到粗制品。粗制品通过酸性制备型HPLC纯化，得到化合物288(6.6mg，42％)，为白色固体。在7min色谱中，LC-MS tR＝3.016min，MS(ESI)m/z 473.4[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.59(s，1H)，9.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(m，1H)，8.64(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.1-7.5(m，1H)，5.20(m，1H)，4.97(m，1H)，4.15(m，2H)，2.83-3.00(m，3H)，2.58-2.70(m，1H)，2.32-2.57(m，10H).19FNMR(CD3OD 376MHz)：δ-81.88，-128.26.
实施例239.化合物289的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(500mg，2.32mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(355mg，2.55mmol)和化合物1A(0.26mL，2.55mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。添加水(20mL)，混合物用EtOAc(15mL×4)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，以提供化合物2(366mg，66％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
在N2气氛下，于-78℃下向化合物2(80mg，0.19mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液添加BBr3(0.4mL，1M在CH2Cl2中，0.4mmol)。使反应混合物升温至室温下并搅拌1h。TLC显示化合物2完全消耗掉。反应冷却至0℃，并用1N HCl淬灭，用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，以提供化合物3(30mg，39％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.48(m，1H)，7.25(m，2H)，5.43(s，1H)，4.22(m，1H)，3.51(s，mH)，3.09-2.91(m，2H)，1.88(m，3H)，1.46(m，1H)，1.43(m，8H)，1.24(m，2H).
化合物4的制备步骤
化合物3(30mg，0.074mmol)和CuI(3mg，0.015mmol)在CH3CN(1.5mL)中的溶液于70℃下搅拌30min。逐滴添加在CH3CN(0.2mL)中的FSO2CFCOOH(14mg，0.078mmol)。于70℃下继续搅拌反应混合物15min并除去溶剂。添加H2O(10mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，以提供化合物4(10mg，29％)，为白色固体。
化合物5的制备步骤
在N2气氛下向化合物4(25mg，0.055mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(33mg，0.082mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于130℃下加热1h。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物5(12mg，46％)，为白色固体。
化合物6的制备步骤
向化合物5(12mg，0.021mmol)在MeOH(3mL)和NH3.H2O(0.6mL)中的溶液添加t-BuOOH(65mg，0.424mmol)。反应混合物于室温下搅拌4h。除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物6(8mg，60％)，为白色固体。
化合物289的制备步骤
向化合物6(8mg，0.0175mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液添加化合物6B(5mg，0.035mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg)和Cs2CO3溶液(0.05mL，2M在H2O中，0.1mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于120℃下加热15min。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物289(2mg，24％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.089min，MS(ESI)m/z 473[M+H]+，1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.11(m，1H)，7.94(t，J＝15.6，8.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝10.0，8.0Hz，34.4，2H)，7.43(m，2H)，6.50-6.13(t，J＝151.6，67.6Hz，1H)，4.19(m，0.3H)，3.98.(m，0.5H)，3.38(m，1H)，3.08(m，2H)，2.01(m，1H)，1.48(m，2H)，1.65(m，0.4H)，1.53(m，5H)，1.43(m，3H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-74.081，-81.921
实施例240.化合物290的合成
1.化合物5的制备步骤
向化合物4(0.28g，0.676mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(280mg，2.029mmol)和2-碘-丙烷(0.172，1.014mmol)。于室温下搅拌混合物3h。然后添加盐水(15mL)并用EtOAc(2×10mL)萃取。分离合并的有机层，经Na2SO4干燥和蒸发，得到粗制化合物5(280mg，粗制品)，为白色固体。
2.化合物6的制备步骤
在N2气氛下，向化合物5(280mg，0.614mmol)在干燥1，4-二噁烷(5mL)中的溶液添加化合物5A(172mg，0.675mmol)、KOAc(174mg，1.781mmol)和PdCl2(dppf)(21mg，0.0307mmol)。混合物加热至回流过夜。添加盐水(5mL)以淬灭反应并用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到粗制化合物6(300mg，粗制品)，为白色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
3.化合物7的制备步骤
向化合物6(300mg，0.595mmol)在THF(20mL)中的溶液添加HOAc(30mL)和H2O2(10mL)。该溶液于室温下搅拌过夜。添加饱和NaHSO3(20mL)以淬灭反应。然后反应混合物用饱和Na2CO3进行中和，溶液用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥和蒸发。残留物通过酸性制备型HPLC纯化，得到化合物7(100mg，43％)，为白色固体。
4.化合物8的制备步骤
向化合物7(50mg，0.127mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加溴甲基-环丙烷(22mg，0.165mmol)和K2CO3(53mg，0.381mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl(5mL)溶液以淬灭反应，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，在真空下蒸发。残留物通过酸性制备型HPLC纯化，得到化合物8(10mg，18％)，为白色固体。
5.化合物9的制备步骤
8mL小瓶装入化合物8(20mg，0.0446mmol)、Lawesson试剂(22mg，0.0536mmol)。添加甲苯(2mL)，小瓶被密封并置于CEM微波反应器中，且于130℃下照射1h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶EtOAc，50∶1至10∶1)纯化，得到化合物9(20mg，95％)，为白色固体。
6.化合物290的制备步骤
向化合物9(20mg，0.0431mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加NH3-H2O(0.6mL)和叔丁基过氧化氢(135mg，0.862mmol)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(50mL)和H2O(20mL)之间分配。分离有机层并用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物290(9.0mg，50％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.161min，MS(ESI)m/z 448[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.4，7.4Hz，1H)，6，47(d，J＝2.1Hz，1H)，5.90-6.40(m，1H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.54(d，J＝6.9Hz，2H)，2.83(m，2H)，1.54-1.84(m，3H)，1.32-1.51(m，2H)，1.23(m，9H)，1.47(m，1H)，0.35(m，2H)，0.08(m，2H).19F NMR(CD3OD 376MHz)：δ-74.61
实施例241.化合物291的合成
化合物2的制备步骤
向在50mL塑料管中6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(1)(1.04g，3.55mmol)和硅胶(500mg)的混合物缓慢添加Deoxy-Fluor(20mL，50％在甲苯中)。开始时生热，在添加剩余试剂之前停止添加Deoxy-Fluor5分钟。该管加盖，并于室温下搅拌混合物4小时。添加缓慢水，溶液冷却至室温。除去甲苯后，残留物通过快速色谱纯化，得到6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(2)(120.0mg，11％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.00min，MS(ESI)m/z 315[M+H]+.
化合物5的制备步骤
根据与化合物250类似的合成，6′-溴-4，4-二氟螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(2)(120.0mg，0.38mmol)被转化成化合物5(88.0mg，58％3步)。化合物3：在3min色谱中，LC-MS tR＝1.96min，MS(ESI)m/z 339[M+H]+；化合物4：在3min色谱中，LC-MS tR＝1.49min，MS(ESI)m/z 385[M+H]+；化合物5：在3min色谱中，LC-MS tR＝1.78min，MS(ESI)m/z 399[M+H]+.
化合物6的制备步骤
向10mL CEM管装入化合物5(35.8mg，0.09mmol)、PdCl2(pph3)2(3.0mg)、Cs2CO3(87mg.0.27mmol)、1，4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)。该管在CEM微波反应器中于120℃下加热60min。过滤溶液，在真空中除去溶剂，残留物用HPLC纯化，得到化合物6(30.7mg，81％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.76min，MS(ESI)m/z422[M+H]+.
化合物291的制备步骤
将上述化合物6(30.7mg，0.07mmol)溶解于1，4-二噁烷(1mL)中并转移至10mL CEM管。将Lawesson试剂(29.5mg，0.07mmol)添加至管，得到的混合物在CEM微波反应器中于120℃下加热90min，然后在130℃下加热60min。除去溶剂，残留物用快速色谱(0至60％EtOAc/己烷)纯化，得到硫代-乙内酰脲7(24.0mg，78％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.92min，MS(ESI)m/z 438[M+H]+.
向硫代-乙内酰脲7(24.0mg，0.05mmol)在NH3-MeOH(7N在MeOH中，3mL)中的溶液添加叔丁基过氧化氢(～5.5N在壬烷中，0.5mL)。得到的混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂后，残留物通过HPLC纯化，得到化合物291(5.7mg，21％)。在3min色谱中，LC-MStR＝1.43min，MS(ESI)m/z 421[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.96(m，1H)，7.72(m，2H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，3.24(m，2H)，3.20(s，3H)，2.20-1.84(m，5H)，1.72(m，2H)，1.54(m，1H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-93.78(d，J＝237Hz)，-105.68(d，J＝237Hz).
实施例242.化合物292的合成
根据类似化合物291的合成，化合物1(14mg，0.035mmol)提供化合物292(3.8mg，21％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.33min，MS(ESI)m/z 398[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.54(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝0.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，3.22(m，2H)，3.20(s，3H)，2.20-1.80(m，5H)，1.64(m，2H)，1.48(m，1H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-94.35(d，J＝237Hz)，-105.68(d，J＝237Hz).
实施例243.化合物293的合成
化合物2的制备步骤
10mL CEM微波管装入化合物1(107mg，0.27mmol)、Pd(OAc)2(6.1mg，10mol％)、(o-Tol)3p(16.4mg，20mol％)和K2CO3(75mg，0.54mmol)。混合物脱气然后以N2进行保护。在单独的管中，甲苯中的乙炔基环丙烷于-78℃下脱气，然后升温至室温。在脱气后，将过量的甲苯中的乙炔基环丙烷与其它试剂一起添加至微波管，得到的混合物在CEM微波反应器中于120℃下加热180min。过滤混合物并通过快速色谱(0至60％EtOAx/己烷)纯化，得到化合物2(28.9mg，11％)。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.82min，MS(ESI)m/z385[M+H]+.
化合物293的制备步骤
根据类似化合物291的合成，化合物2(28.9mg，0.075mmol)提供化合物293(9.0mg，75％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MStR＝1.49min，MS(ESI)m/z 384[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.34(m，2H)，7.22(s，1H)，3.20(m，2H)，3.20(s，3H)，2.16-1.80(m，5H)，1.64(m，2H)，1.42(m，2H)，0.84(m，2H)，0.64(m，2H).19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-77.4，-94.29(d，J＝237Hz)，-105.69(d，J＝237Hz).
实施例244.化合物294和295的合成
化合物2的制备步骤
于室温下向充分搅拌的发烟硝酸(40mL)溶液添加尿素(0.2g，3.3mmol)。溶液冷却至-15℃并搅拌30min。将化合物1(10.0g，62.5mmol)缓慢添加至上述溶液。得到的混合物于-15℃下搅拌30min。反应混合物倒入冰(50.0g)中并过滤以收集固体，真空干燥，得到化合物2(10.2g，80％)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3400MHz)：δ8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，2.71(s，2H)，1.48(s，6H).
化合物3的制备步骤
向SnCl2(44.9g，199mmol)在浓HCl(30mL)中的溶液添加化合物2(10.2g，49.8mmol)在95％乙醇(10mL)中的溶液。得到的混合物于室温下搅拌过夜。混合物用50％NaOH水溶液(100mL)处理以形成黄色固体。过滤得到的混合物，滤饼溶解于CH2Cl2(200mL)，并过滤，滤液经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物3(8.0g，92％)，为白色固体。
化合物4的制备步骤
乙醇(20mL)中的化合物3(4.5g，25.7mmol)和40％HBr(10mL)的混合物冷却至-5℃～0℃。然后向上述混合物缓慢添加NaNO2(2.13g，30.9mmol)在H2O(10mL)中的溶液，同时保持温度在-5℃～0℃之间。在添加后，于-5℃～0℃搅拌混合物1h。然后所得到的重氮盐溶液于0℃下通过吸管添加至CuBr(4.38g，30.9mmol)在40％HBr水溶液(20mL)中的95℃混合物，得到的混合物加热至回流，并搅拌15min。在冷却后，得到的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到粗化合物4，其通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化，得到化合物4(3.3g，54％)，为白色固体。
化合物5的制备步骤
在N2气氛下化合物4(3.0g，12.6mol)溶解于干燥甲苯(400mL)中并于100℃下加热。将苄基三甲基氢化铵(3mL，0.92g/mL)于100℃下逐滴添加至反应混合物，并于100℃下搅拌30min。将甲基丙烯酸酯(40mL，0.954g/mL)逐滴添加至反应混合物。反应混合物于100℃下回流过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物4被消耗。将反应混合物倒入水(600mL)中并用CH2Cl2(200mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物5(4.0g)，其通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到纯化合物5(1.7g，33％)，为红色油。
化合物6的制备步骤
在N2气氛下向化合物5(1.7g，4.24mmol)在干燥甲苯(100mL)中的混合物缓慢添加NaH(0.7g，16.97mmol)。得到的混合物在回流下加热过夜。反应混合物逐滴添加至水(200mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物6(1.1g，粗制品)，其直接用于下一步骤。
化合物7的制备步骤
化合物6(1.1g，2.94mmol)溶解于CH3OH(20mL)和NaOH/H2O(26mL，0.77mol/L)中。得到的混合物在回流下加热4h。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物6被消耗。添加CH2Cl2(50mL)。分离的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物7(970mg，92％)。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.78(s，1H)，7.65(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，2.92(m，2H)，2.26(m，2H)，1.87(m，4H)，1.18(s，6H).
化合物8的制备步骤
化合物7(700mg，2.18mmol)溶解于无水THF(70mL)中并冷却至-78℃。将NaBH4(24.8mg，0.66mmol)于-78℃下逐滴添加至反应混合物。不超过5min，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示化合物7被消耗。添加CH3OH(10mL)和EtOAc(20mL)，使其升温至室温。添加水(50mL)并真空浓缩以除去THF和CH3OH。再次添加EtOAc(30mL×3)以溶解残留物。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物8(650mg，90％粗收率)，其无需纯化直接用于下一步骤。
化合物9的制备步骤
化合物8(650mg，1.89mmol)溶解于无水THF(30mL)中并冷却至0℃。将NaH(379mg，9.47mmol)于0℃下缓慢添加至反应混合物中。在搅拌15min后，将MeI(7.27g，37.89mmol)于0℃逐滴添加至反应混合物。反应混合物于0℃搅拌1h并于室温下搅拌过夜。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示化合物8被消耗。添加乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)。分离的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，其通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到纯化合物9(300mg，44％对于两个步骤)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.72(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz 1H)，3.29(s，3H)，3.08(m，1H)，1.83(m，4H)，1.62(m，2H)，1.42(m，2H)，1.13(s，6H).
化合物10的制备步骤
向化合物9(100mg，0.3mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液添加TiCl4(0.6mL，0.6mmol，1M在CH2Cl2中)。于室温下搅拌混合物1h。向得到的混合物添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(122mg，0.65mmol)。得到的混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，用CH2Cl2(30mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到化合物10(140mg，80％)。
化合物11的制备步骤
在30mL钢高压釜中添加化合物10(140mg，0.39mmol)、KCN(100mg，1.56mmol)和(NH4)2CO3(373mg，3.93mmol)。向该固体混合物添加EtOH(5mL)和H2O(5mL)。加热钢高压釜并于70℃搅拌过夜。反应混合物倒入冰水，过滤以收集固体并真空干燥以得到化合物11(44mg，29％)，为白色固体。
化合物12的制备步骤
向化合物11(44mg，0.073mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(20mg，0.146mmol)和MeI(9mg，0.066mmol)。于室温下搅拌混合物3h。过滤溶液并真空浓缩滤液。残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物12(17mg，40％)，为白色固体。
化合物13的制备步骤
化合物12(17mg，0.04mmol)和Lawesson试剂(16mg，0.04mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在CEM微波反应器中于130℃下加热30min。冷却混合物，并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物13(8mg，45％)。
化合物294的制备步骤
向化合物13(8mg，0.02mmol)在MeOH(2mL)和NH4OH(4mL)的混合物中的溶液添加t-BuOOH(0.3mL，0.37mmol，65％在水中)。于室温下搅拌混合物过夜并浓缩。添加水(15mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过HPLC纯化，得到化合物294(1.8mg，23％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.977min，MS(ESI)m/z＝419[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.58(dd，J＝2.0，8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.32(s，3H)，3.29(m，1H)，2.05(m，2H)，1.76(m，2H)，1.45(m，2H)，1.45(s，3H)，1.36(s，3H)，0.91(m，1H).
化合物295的制备步骤
在10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(8mg)在N2气氛下用在1，4-二噁烷(3mL)中的化合物294(40mg，0.06mmol)、以及化合物1A(20mg，0.12mmol)、Cs2CO3(2N，0.84mL)顺序处理。在N2气氛下在CEM微波反应器中于120℃下搅拌混合物15min。真空浓缩反应混合物得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和通过HPLC(0.1％TFA作为添加剂)纯化，得到化合物295(8mg，24％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.076min，MS(ESI)m/z＝442，443[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.02(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.72(m，1H)，7.68(m，1H)，7.60(t，1H)，7.55(d，1H)，7.45(d，1H)，3.33(s，3H)，3.28(m，2H)，3.25(m，1H)，2.02(m，3H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)，1.45(s，3H)，1.36(s，3H)，0.96(m，1H).
实施例245.化合物296的合成
化合物2的制备步骤
钢高压釜装入化合物1(1.5g，5.1mmol)、KCN(0.7g，10.7mmol)和(NH4)2CO3(4.0g，41.7mmol)的混合物。将甲酰胺(60mL)添加至管中。混合物于120℃下加热72h，冷却反应混合物并倒入冰水(200ml)中。在用浓HCl水溶液(10mL)酸化后，混合物用乙酸乙酯(4×100mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶上的柱色谱(石油醚∶EtOAc＝5∶1至1∶1)纯化，得到化合物2(0.78g，41％)，为浅黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.83min，MS(ESI)m/z 365.1[M+H]+.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.27(s，1H)，7.20-7.25(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，7.15-7.20(d，1H，J＝1.2Hz)，7.05-7.15(d，1H，J＝5.2Hz)，6.05(s，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)，1.15-1.45(m，6H)，0.75-0.85(m，2H)，0.65-0.75(m，2H).
化合物3的制备步骤
钢高压釜装入化合物2(0.15g，0.41mmol)、1，1，1-三氟-2-碘-乙烷(0.30g，1.4mmol)和K2CO3(0.30g，5.2mmol)在DMF(2mL)中的混合物。该混合物在CEM微波反应器中于80℃加热2h。然后冷却反应混合物并倒入盐水(40mi)。混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶EtOAc＝50∶1至2∶1)纯化，得到化合物3(0.12g，68％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.11min，MS(ESI)m/z 447.1[M+H]+.
化合物4的制备步骤
装配有冷凝器和氮气囊的烧瓶装入化合物3(0.12g，0.22mmol)、Lawesson试剂(0.48g，1.2mmol)在甲苯(30mL)中的混合物。反应混合物加热至130℃4h。在冷却后，过滤出沉淀物并用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤。真空下浓缩滤液和洗液，残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶EtOAc，50∶1至2∶1)纯化，得到纯度为80％的化合物4(30mg，30％)，为白色固体。
化合物296的制备步骤
向化合物4(15mg，0.032mmol)在EtOH(2mL)中的溶液添加NH3-H2O(0.5ml)和叔-丁基过氧化氢(0.10g，1.1mol)。在添加后，在室温下搅拌混合物3h。真空浓缩混合物，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物296(6.4mg，31％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.75min，MS(ESI)m/z 446.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.35-7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18-7.22(s，1H)，4.58-4.70(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.40-1.50(m，4H)，1.25-1.40(m，2H)，0.85-0.95(m，2H)，0.65-0.75(m，2H).
实施例246.化合物297的合成
化合物2的制备步骤
于0℃向2-甲酰基噻唑(0.30g，2.65mmol)和甲醇(30mL)的混合物添加硼氢化钠(0.20g，5.30mmol)，在环境温度下搅拌得到的混合物1h。添加水(1mL)至该反应混合物以淬灭反应。通过真空蒸发除去溶剂。添加H2O(30mL)，并通过添加1N HCl将混合物调节至pH＝7-8。混合物用乙酸乙酯(含有10％乙醇)萃取(3×30mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2×30mL)，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物6(0.30g，100％粗收率)，为黄色油。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.65-7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20-7.30(d，J＝3.2Hz，1H)，4.89-4.96(s，2H).
化合物7的制备步骤
在氮气氛下于0℃通过注射器向化合物6在CH2Cl2(30mL)中的溶液添加SOCl2(0.34g，2.86mmol)。于0℃搅拌反应混合物1h，然后使其升温至环境温度过夜。添加饱和NaHCO3(15mL)并在环境温度下搅拌混合物另外10min。在搅拌后，分离混合物，水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物7(0.26g，74％粗收率)，为红色油，其用于下一步骤而无需纯化。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.75-7.85(d，J＝3.2Hz，1H)，7.40-7.45(d，J＝3.2Hz，1H)，4.90-4.95(s，2H).
化合物297的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，在DMF(2mL)中的K2CO3(0.10g，0.72mmol)的存在下，实施例245描述的化合物2(0.10g，0.23mmol)用化合物7(50mg，0.37mmol)烷基化，得到化合物8(0.12g，95％)，为黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.99min，MS(ESI)m/z 462.1[M+H]+.1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ7.55-7.85(d，J＝3.2Hz，1H)，7.32-7.40(m，2H，)，7.20-7.30(m，2H)，5.70-5.75(s，1H)，5.00-5.10(s，2H)，3.35-3.45(s，3H)，3.18-3.22(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.05-3.10(m，1H).2.05-2.15(m.1H)，1.95-2.05(m，2H)，1.35-1.50(m，6H)，0.85-0.95(m，2H)，0.75-0.85(m，2H).
然后化合物8(0.12g，0.26mmol)与Lawesson试剂(0.25g，0.62mmol)反应，得到纯度为74％的化合物9(30mg，25％)，为黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.23min，MS(ESI)m/z 478[M+H]+.
最后，化合物9(30mg，0.063mmol)被转化成化合物297(12mg，34％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.70min，MS(ESI)m/z 461.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.78-7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.60-7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35-7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.25(s.1H)，5.27-5.35(d，J＝17.2Hz，1H)，5.20-5.27(d，J＝17.6Hz，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.05-3.10(m，1H).2.00-2.10(m.2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.40-1.55(m，5H)，1.25-1.35(m，1H)，0.85-0.95(m，2H)，0.65-0.75(m，2H).
实施例247.化合物298的合成
化合物2B的制备步骤
于0℃向2A(200mg，1.8mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液添加SOCl2(428mg，3.6mmol)，于0℃搅拌混合物10min，然后使其升温至室温过夜。反应通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，然后用CH2Cl2萃取(2×10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(20mL)，经Na2SO4干燥并浓缩得到化合物2B(100mg，43％)，为黄色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR：(DMSO-d6 400MHz)：δ9.21(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(m，1H)，5.05(s，2H).
化合物298的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，实施例245描述的化合物2(200mg，0.54mmol)用化合物2B(77.3mg，0.60mmol)烷基化，得到化合物10(100mg，40％)，为黄色固体。其用于下一步骤而无需进一步纯化；在2min色谱中，LCMS：tR＝1.239min，MS(ESI)m/z 457.2[M+H]+.
化合物10(15mg，0.032mmol)在氮气氛下与Lawesson试剂(13.2mg，0.032mmol)反应，以提供化合物11(10mg，64％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.313min，MS(ESI)m/z 473.1[M+H]+.
最后，EtOH(1mL)中的化合物11(10mg，0.02mmol)被转化成化合物298(1mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.750min，MS(ESI)m/z 456.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.77(d，J＝4.8Hz，2H)，7.29(d，J＝6.8Hz，2H)，7.24(s，1H)，5.18(d，J＝16.8Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.15-3.21(m，1H)，3.09(s，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.79-1.76(m，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.64-1.49(m，4H)，1.36-1.28(m，1H)，0.91(m，2H)，0.7(m，2H).
实施例248.化合物299的合成
化合物19的制备步骤
在氩气氛下向化合物17(2.00g，36.30mmol)、Et3N(3.70g，36.30mmol)和DMAP(85mg，7.80mmol)在CH2Cl2(2mL)中的0℃搅拌溶液缓慢逐滴添加化合物18(5.50g，36.30mmol)在CH2Cl2(12mL)中的溶液。于0℃搅拌反应物1h。使温度升高至室温。反应物于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过硅胶以己烷∶乙酸乙酯(4∶1)纯化，得到化合物19(4.10g，67％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.02(s，1H)，4.27(s，1H)，4.48(s，1H)，4.06(s，2H)，3.56-3.51(m，1H)，3.40-3.25(m，3H)，3.07-3.00(m，1H).
化合物20的制备步骤
于室温下在氩气氛下向化合物19(2.40g，14.2mmol)在CH3CN(40mL)中的搅拌溶液添加AuCl3(432mg，1.42mmol)。反应物加热至回流过夜。真空除去溶剂得到粗产物，其通过硅胶以己烷/乙酸乙酯(10∶1至5∶1)纯化，得到化合物20(1.00g，42％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.65(s，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.76(s，3H)，1.25-1.20(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物21的制备步骤
于0℃在氮气氛下向化合物20(0.60g，3.72mmol)在无水THF(30mL)中的溶液添加DIBAL-H(4.5mL，4.5mmol，1M在甲苯中)。于0℃搅拌混合物4h，然后升温至环境温度过夜。混合物再次冷却至0℃，然后通过添加H2O(0.18mL)、15％NaOH水溶液(0.18mL)和H2O(0.45mL)淬灭。混合物升温至室温，然后在搅拌下添加MgSO4(5g)和EtOAc(30mL)。在环境温度下搅拌15min后，过滤出沉淀物，并用EtOAc(20mL)洗涤。真空浓缩合并的有机部分，得到粗化合物21(0.17g，36％粗收率)，为黄色油，其其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物14的制备步骤
于0℃在氮气氛下在搅拌下向化合物21(0.16g，1.26mmol，粗制品)和Et3N(0.30g，2.96mmol)在无水THF(10mL)中的溶液添加MsCl(0.22g，1.89mmol)。于0℃搅拌混合物1h，然后升温至环境温度过夜。混合物再次冷却至0℃，然后在搅拌下添加H2O(20mL)和EtOAc(20mL)。分离混合物，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物14(0.17g，66％粗收率)，为黄色油，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物299的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，实施例245中描述的化合物2(100mg，0.27mmol)以化合物14烷基化得到化合物15(70mg，55％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.897min，MS(ESI)m/z＝474[M+H]+.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.24(d，J＝6.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6，1H)，6.52(s，1H)，5.23(m，1H)，3.80(t，J＝6.8Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.98-3.05(m，5H)，2.14(s，3H)，1.85-2.03(m，2H)，1.78(m，1H)，1.15-1.35(m，6H)，0.80(m，2H)，0.71(m，2H).
然后化合物15(70mg，0.15mmol)与Lawesson试剂反应，得到化合物16(22mg，30％，42％纯度)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.434min，MS(ESI)m/z＝490[M+H]+.
最后，化合物16(22mg，0.018mmol，42％纯度)被转化成化合物299(4.6mg，54％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.563min，MS(ESI)m/z＝473[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.13(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.53(d，J＝1.2Hz，1H)，3.81(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.01(m，3H)，2.98(s，2H)，2.09(s，3H)，1.89(m，2H)，1.59(m，1H)，1.05-1.50(m，6H)，0.75(m，2H)，0.60(m，2H).
实施例249.化合物300的合成
根据类似于化合物296的合成，实施例描述245的化合物2(0.10g，0.27mmol)用2-氯甲基-噁唑(2A)(0.032g，0.27mmol)烷基化，得到化合物3(0.056g，69％)，为浅黄色固体。在3min色谱中，LC-MStR＝1.770min，MS(ESI)m/z 446[M+H]+.1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.51(s，1H)，7.24(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.97(s，1H)，6.37(s，1H)，4.73(s，2H)，3.28(s，3H)，3.10(m，2H)，2.97(d，J＝15.6，1H)，2.01(m，1H)，1.88(m，2H)，1.15-1.60(m，6H)，0.80(m，2H)，0.68(m，2H).
然后化合物3(65mg，0.15mmol)与Lawesson试剂(70mg，0.17mmol)反应，得到化合物4(30mg，43％)，为浅黄色固体，其转化为化合物300(9.9mg，34％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.509min，MS(ESI)m/z 445[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.89(s，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.02(s，1H)，4.89(s，2H)，3.35(s，3H)，3.15(m，1H)，3.11(d，J＝16.8Hz，1H)，3.06(d，J＝15.6Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.84(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20-1.50(m，5H)，0.89(m，2H)，0.71(m，2H).
实施例250.化合物301的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(350mg，0.923mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(382mg，2.77mmol)。在搅拌5min后，添加化合物1A(169mg，1.1mmol)，反应混合物于室温下搅拌5h，LCMS显示反应完成。反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc萃取(2×20mL)。合并的有机相经无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液，通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物2(233mg，56％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
在N2气氛下将化合物2(200mg，0.44mmol)和Lawesson试剂(197mg，0.487mmol)在干燥甲苯(20mL)中的溶液加热至回流5h。LCMS显示反应完成，在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物3(180mg，87％)，为白色固体。
化合物301的制备
化合物3(180mg，0.385mmol)和叔丁基过氧化氢(1.07g的65％水溶液，7.7mmol)在NH4OH/MeOH(4/20mL)中的混合物于室温下搅拌过夜，LCMS显示反应完成。溶剂在减压下浓缩至干。该残留物通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，提供化合物301(130mg，75％)，且一部分进一步通过制备型HPLC纯化，得到化合物301(5.5mg输出)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.002min，MS(ESI)m/z 450.1 & 452.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.40-7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11-7.15(d，J＝15.2Hz，1H)，4.27-4.32(m，1H)，3.77-3.90(tt，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.38-3.40(d，J＝8.4Hz，6H)，3.12-3.18(m，1H)，3.05(s，2H)，1.96-2.06(m，2H)，1.86-1.92(m，1H)，1.59-1.65(m，1H)，1.24-1.44(m，7H).
实施例251.化合物302的合成
在N2气氛下向化合物301(30mg，0.067mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加PdCl2(PPh3)2(3mg)和CuCN(60mg，0.67mmol)，得到的混合物脱气并用N2吹洗三次。反应物在微波中加热至180℃30min。LCMS显示反应完成，在减压下除去溶剂。残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物302(3.0mg，11％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.932min，MS(ESI)m/z 397.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.64-7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.35(d，J＝20.4Hz，1H)，4.27-4.32(m，1H)，3.78-3.90(tt，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.36-3.38(d，J＝8.4Hz，6H)，3.13-3.17(m，3H)，1.96-2.06(m，2H)，1.87-1.92(m，1H)，1.62-1.66(m，1H)，1.28-1.40(m，7H).
实施例252.化合物303的合成
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(4mL)中含有化合物301(30mg，0.067mmol)和化合物1B(47mg，0.133mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(3mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于130℃下照射30min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯＝1∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物303(1.7mg，5.8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.947min，MS(ESI)m/z436.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.19-7.27(q，2H)，6.94(s，1H)，4.27-4.34(m，1H)，3.78-3.91(tt，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.36-3.38(d，J＝7.2Hz，6H)，3.13-3.19(m，3H)，1.83-2.09(m，3H)，1.54-1.65(m，1H)，1.22-1.49(m，8H)，0.84-0.93(m，2H)，0.65-0.78(m，2H).
实施例253.化合物304的合成
根据类似于化合物296的合成，实施例245描述的化合物2(65mg，0.18mmol)用3-溴-丙酸甲酯(36mg，0.22mmol)烷基化，得到化合物11(56mg，69％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.809min，MS(ESI)m/z＝451[M+H]+.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.27(m，2H)，7.13(d，J＝10.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.31(s，1H)，3.71(t，J＝9.6Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.28(s，3H)，3.10(m，2H)，2.97(d，J＝21.2Hz，1H)，2.58(t，J＝9.2Hz，2H)，1.70-2.10(m，3H)，1.15-1.40(m，6H)，0.80(m，2H)，0.70(m，2H).
然后，在氮气氛下，化合物11(56mg，0.11mmol)与Lawesson试剂(60mg，0.15mmol)在无水甲苯(1mL)中反应，得到化合物12(25mg，59％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.931min，MS(ESI)m/z＝467[M+H]+.
最后，化合物12(25mg，0.054mmol)被转化成化合物304(10.4mg，44％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.421min，MS(ESI)m/z＝435[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.24(s，2H)，6.90(s，1H)，3.80(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.15(m，2H)，2.97(d，J＝15.6Hz，1H)，2.54(t，J＝8.4Hz，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.84(m，1H)，1.65(m，1H)，1.25-1.50(m，5H)，0.88(m，2H)，0.68(m，2H).
实施例254.化合物305的合成
化合物305b的制备步骤
向化合物305a(100mg，0.88mol)在无水CH2Cl2(50mL)中的溶液添加SOCl2(130mg，1.2mol)。所得到的悬浮液于15℃搅拌12h。浓缩混合物，以提供粗化合物305b(95mg，80％)，为黄色油，其用于下-步骤而无需纯化。
化合物305的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，实施例描述245的化合物2(70mg，0.19mmol)用化合物38(28mg，0.2mmol)烷基化，得到化合物39(70mg，80％)，为白色固体。
化合物39(40mg，0.9mmol)与Lawesson试剂(40mg，1.0mmol)反应，得到化合物39A(18mg，45％)，为白色固体，其被转化成化合物305(2.20mg，收率15％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.005min，MS(ESI)m/z＝460.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.20-7.30(m，2H)，7.00-7.10(s，1H)，5.00-5.05(s，2H)，3.30-3.40(s，3H)，3.25-3.30(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，2.55-2.60(s，3H)，1.95-2.10(m，1H)，1.85-1.90(m，1H)，1.55-1.75(m，1H)，1.20-1.50(m，5H)，0.85-0.95(m，2H)，0.65-0.75(m，2H).
实施例255.化合物306的合成
根据类似于化合物296的合成，实施例245描述的化合物2(100mg，0.27mmol)用5-氯甲基嘧啶(306A)(38mg，0.30mmol)烷基化，得到化合物306a(95mg，77％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.130min，MS(ESI)m/z 457[M+H]+.
然后，化合物306a(90mg，0.20mmol)与Lawesson试剂(120mg，0.30mmol)反应，得到化合物306b(24mg，25％)，为白色固体，其被转化成化合物306(6.0mg，26％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.639min，MS(ESI)m/z 456[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，300MHz)：δ9.09(s，1H)，8.74(s，2H)，7.21(m，2H)，6.90(s，1H)，4.78(s，2H)，3.31(s，3H)，3.14(m，3H)，1.85-2.10(m，2H)，1.75(m，1H)，1.25-1.60(m，6H)，0.85(m，2H)，0.70(m，2H).
实施例256.化合物307的合成
根据类似于化合物296的合成，实施例245描述的化合物2(120mg，0.33mmol)用化合物1A(50mg，0.40mmol)烷基化，得到化合物2A(70mg，51％)，为白色固体。
然后，化合物2A(30mg，0.073mmol)与Lawesson试剂(33mg，0.080mmol)反应，得到化合物3(15mg，48％)，其被转化成化合物307(7.9mg，38％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.014min，MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.37(m，2H)，7.19(s，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，1H)，4.07(m，2H)，3.37(s，3H)，3.19(m，3H)，2.07(m，2H)，1.90(d，J＝12.0Hz，1H)，1.40(m，6H)，0.91(m，2H)，0.73(m，2H).19F NMR(CD3OD，400MHz)：δ-76.97.
实施例267.化合物308的合成
化合物308a的制备步骤
向化合物308A(1.0g，13.3mmol)和Et3N(4.0g，40mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液缓慢添加MsCl(3.2g，28mmol)。于25℃搅拌反应混合物10h。添加H2O(100mL)，混合物用CH2Cl2(2×50mL)萃取。真空浓缩有机层，得到粗化合物308a(2.0g，60％)，为黄色油，其直接用于下一步骤。
化合物308的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，实施例245描述的化合物2(70mg，0.19mmol)用化合物308a(46mg，0.19mmol)烷基化，得到化合物308b(93mg，80％)，为无色油。
化合物308b(90mg，0.17mmol)与Lawesson试剂(75mg，0.18mmol)在干燥甲苯(4mL)中反应，得到化合物19(31mg，30％)，为无色油，其转化为化合物308(15mg，50％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.00，MS(ESI)m/z＝499.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.15-7.30(m，2H)，7.00-7.05(s，1H)，3.80-3.90(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.30(m，4H)，2.80-2.90(s，6H)，2.00-2.10(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.20-1.55(m，6H)，0.80-0.90(m，2H)，0.65-0.75(m，2H).
实施例258.化合物309的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(500mg，1.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(550mg，4mmol)。在搅拌5min后，添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(185mg，1.3mmol)，于25℃搅拌反应混合物10h。过滤出沉淀物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过制备型HPLC纯化得到化合物2(400mg，80％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
化合物2(100mg，0.23mmol)、三丁基-环丙基乙炔基-锡烷(420mg，1.2mmol)和PdCl2(PPh3)2(16mg，0.03mmol)在干燥甲苯(2.5mL)中的悬浮液于130℃在CEM微波反应器中加热30min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物3(50mg，50％)，为黄色油。
化合物4的制备步骤
化合物3(50mg，0.12mmol)和Lawesson试剂(50mg，0.13mmol)在干燥甲苯(2mL)中的悬浮液于130℃在CEM微波反应器中加热35min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物4(20mg，40％)，为无色油。
化合物309的制备步骤
于20℃下搅拌化合物4(20mg，0.045mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在MeOH(2mL)中的溶液10h。然后，真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物309(16mg，80％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.020min，MS(ESI)m/z＝422.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.15-7.30(m，2H)，6.95-7.00(s，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.30(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.20-1.55(m，5H)，0.80-0.90(m，2H)，0.65-0.75(m，2H).
实施例259.化合物310的合成
化合物5的制备步骤
化合物2(100mg，0.23mmol)、CuCN(41mg，0.46mmol)和Pd(PPh3)4(25mg，0.03mmol)在干燥DMF(2mL)中的悬浮液在180℃下在CEM微波反应器中加热45min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物5(56mg，60％)，为白色固体。
化合物6的制备步骤
化合物5(55mg，0.14mmol)和Lawesson试剂(60mg，0.15mmol)在干燥甲苯(2mL)中的悬浮液在130℃下在CEM微波反应器中加热35min。真空浓缩混合物，残留物通过柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物6(33mg，60％)，为无色油。
化合物310的制备步骤
于20℃搅拌化合物6(33mg，0.08mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在EtOH(2mL)中的溶液10h。然后，真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物310，为白色固体(24mg，60％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.450min，MS(ESI)m/z＝383.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.60-7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-7.30(s，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35-3.40(s，3H)，3.10-3.30(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.20-1.45(m，4H).
实施例260.化合物311的合成
化合物7的制备步骤
化合物2(60mg，0.14mmol)和Lawesson试剂(60mg，0.15mmol)在干燥甲苯(2mL)中的悬浮液在130℃下在CEM微波反应器中加热35min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物7(24mg，40％)，为无色油。
化合物8的制备步骤
于20℃搅拌化合物7(24mg，0.05mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在EtOH(2mL)中的溶液10h。然后，真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物8(17mg，55％)，为白色固体。
化合物311的制备步骤
化合物8(17mg，0.04mmol)、3-氰基苯基硼酸(4mg，0.05mmol)、PdCl2(PPh3)(3mg，0.004mmol)和Cs2CO3(0.1mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(1mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物311(15mg，80％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.010min，MS(ESI)m/z＝459.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.90-8.05(m，2H)，7.55-7.70(m，3H)，7.45-7.55(m，2H)，3.85-4.05(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.35-3.40(m，6H)，3.10-3.30(m，3H)，2.00-2.15(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.20-1.45(m，4H).
实施例261.化合物312的合成
化合物312b的制备步骤
在搅拌下通过注射器向(3-氨基-苯基)-甲醇(0.20g，1.414mmol)和Et3N(0.50g，4.94mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液缓慢添加甲烷磺酰氯(0.50g，4.36mmol)。在添加后，在环境温度下搅拌反应混合物过夜。通过在搅拌下添加20mL饱和NaHCO3淬灭反应。分离混合物，水层用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤(2×10mL)，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物312b(0.40g，100％)，为棕色油，其直接用于下一步骤。
化合物312的制备步骤
根据类似于化合物的合成296，在Cs2CO3(0.10g，0.31mmol)存在下，化合物312c(50mg，0.14mmol)用甲烷磺酸3-甲磺酰基氨基苄酯(58mg，0.21mmol)烷基化，得到化合物312d(40mg，52％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.894min，MS(ESI)m/z 520[M-31]+，552[M+H]+，574[M+23]+.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.77(s，1H)，7.40，(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.65(s，1H)，4.66(s，2H)，3.36(s，3H)，3.16(d，J＝15.2Hz，1H)，3.09(m，5H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-2.10(m，3H)，1.20-1.50(m，7H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
然后，化合物312d(40mg，0.073mmol)与Lawesson试剂(40mg，0.099mmol)在无水甲苯(1mL)中反应，得到化合物312e(19mg，42％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.230min，MS(ESI)m/z 568[M+H]+.
最后，化合物312e(19mg，0.030mmol)与NH3-EtOH(1mL)和叔丁基过氧化氢(100mg，1.11mmol)反应，得到化合物312(16.7mg，92％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.424min，MS(ESI)m/z 551[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.33，(m，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(m，3H)，6.87(s，1H)，4.78(s，2H)，3.32(s，3H)，3.15(m，1H)，3.10(d，J＝15.6Hz，1H)，3.04(d，J＝15.2Hz，1H)，2.93(s，3H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20-1.50(m，6H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.03(m，2H).
实施例262.合成化合物313的合成
根据类似于化合物296的合成，化合物313a(50mg，0.14mmol)用化合物1A(35mg，0.15mmol)烷基化，得到化合物313b(28mg，47％)，其与Lawesson试剂(30.9mg，0.077mmol)在无水甲苯(2.5mL)中反应，得到化合物313c(21mg，70％)。
然后，化合物313c(21mg，0.046mmol)与t-BuOOH(127.9mg，0.92mmol)在NH4OH(1mL)和EtOH(2.5mL)中反应，得到化合物313(2.8mg，14％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.018min，MS(ESI)m/z 439.4[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.259(d，J＝11.6Hz，2H)，7.087(s，1H)，4.130(d，J＝5.6Hz，2H)，3.352(m，5H)，3.173(m，3H)，2.940(s，6H)，2.711(d，J＝14.8Hz，2H)，2.083(m，2H)，1.874(d，J＝9.6Hz，1H)，1.447(s，6H)，1.32(m，1H)，0.68(s，1H)，0.42(s，2H)，0.02(s，2H).
实施例263.化合物314的合成
根据类似于化合物296的合成，化合物314a(50mg，0.14mmol)用2-氯甲基噁唑(25mg，0.21mmol)烷基化，得到化合物314b(40mg，63％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.038min，MS(ESI)m/z＝450[M+H]+。
然后，化合物314b(50mg，0.11mmol)与Lawesson试剂(60mg，0.15mmol)反应，得到化合物314c(30mg，59％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.214min，MS(ESI)m/z＝466[M+H]+。
然后，化合物314c(30mg，0.064mmol)与NH3-EtOH(1mL)和叔-丁基过氧化氢(200mg，2.22mmol)反应，得到化合物314(20.6mg，72％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.383min，MS(ESI)m/z＝449[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.88(s，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.89(m，2H)，3.36(s，3H)，3.18(m，1H)，3.09(d，J＝15.6Hz，1H)，3.05(d，J＝15.6Hz，1H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20-1.50(m，5H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例264.化合物315的合成
根据类似于化合物296的合成，化合物1(50mg，0.14mmol)用化合物315A(26.5mg，0.14mmol)烷基化，得到化合物315a(26mg，41％)。
然后，化合物315a(26mg，0.038mmol)与Lawesson试剂(18.3mg，0.045mmol)反应，得到化合物315b(20mg，75％)，其被转化成化合物315(11.2mg，58％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.223min，MS(ESI)m/z＝483[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.14(s，1H)，5.13(s，2H)，3.35(s，3H)，3.20(m，1H)，3.06(m，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，2H)，1.75(m，1H)，1.50(m，6H)，1.33(m，1H)，0.69(m，1H)，0.39(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例265.化合物316的合成
化合物316a的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，化合物2(0.20g，0.55mmol)用3-溴丙酸叔丁酯烷基化，得到化合物316a(0.20g，72％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3300MHz)：δ7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，5.45(s，1H)，3.73(t，J＝7.2Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.16(d，J＝16.2Hz，1H)，3.07(m，1H)，3.01(d，J＝15.3Hz，1H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，1.70-2.10(m，3H)，1.40(s，9H)，1.20-1.35(m，6H)，0.85(m，2H)，0.75(m，2H).
然后，化合物316a(0.19g，0.39mmol)与Lawesson试剂反应，得到化合物316b(60mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.346min，MS(ESI)m/z＝453[M-56]+，531[M+Na]+。
然后，化合物316b(60g，0.12mmol)转化为化合物316c(20mg，34％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.716min，MS(ESI)m/z＝492[M+H]+.
化合物316的制备步骤
向烧瓶装入EtOAc(5mL)，将烧瓶浸入冰水5min，然后于0℃向烧瓶鼓入干燥HCl气5min。在之后，添加化合物316c(18mg，0.037mmol)，得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过真空蒸发除去溶剂，残留物通过制备型HPLC(TFA作为缓冲剂)纯化，得到产物为90％纯度的白色固体，其再次通过制备型HPLC(TFA作为缓冲剂)纯化，得到纯化合物316(4.5mg，23％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.475min，MS(ESI)m/z＝436[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.15(m，3H)，2.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.84(m，1H)，1.25-1.50(m，6H)，0.85(m，2H)，0.65(m，2H).
实施例266.化合物317的合成
化合物317b的制备步骤
向化合物317a(500mg，4.4mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液添加NaH(318.5mg，13.2mmol)和MeI(1.29g，8.8mmol)。所得到的悬浮液于50℃在CEM微波反应器中搅拌1h。添加水(10mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物317b(200mg，32％)，为黄色液体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.97(s，1H)，2.92(s，3H)，2.84(s，3H).
化合物317c的制备步骤
在氮气氛下，向化合物317b(200mg，1.41mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaBH4(214mg，5.67mmol)，反应混合物在回流下加热过夜。在冷却后，添加水(2mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物317c(50mg，28％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.30(s，1H)，4.57(s，2H)，3.85(s，3H).
化合物317d的制备步骤
于0℃向化合物317c(50mg，0.44mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加SOCl2(58mg，0.48mmol)。在添加后，混合物升温至环境温度并于室温下搅拌过夜。反应用NaHCO3(5mL)淬灭，用CH2Cl2(5mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物317d(46mg，80％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物317e的制备步骤
向化合物1(20mg，0.052mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加Cs2CO3(68mg，0.21mmol)和化合物317d(27.6mg，0.21mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。过滤混合物，滤液用EA(10mL×3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝1∶1洗脱，得到化合物317e(10mg，33％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.153min，MS(ESI)m/z＝571.3[M+H]+.
化合物317的制备步骤
化合物317e(10mg，0.017mmol)、NH4I(25mg，0.17mmol)在NH3-EtOH(2mL，5N)中的溶液于120℃下在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物317(3.0mg，37％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.004min，MS(ESI)m/z＝459.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.32(s，1H)，7.31(d，J＝8.0，Hz，2H)，7.20(s，1H)，4.80(s，2H)，3.91-3.88(s，3H)，3.36(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，3.12(s，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.90-1.82(m，1H)，1.70-1.51(m，1H)，1.50-1.32(m，3H)，1.30-1.12(m，2H)，0.91-0.80(m，2H)，0.71-0.60(m，2H).
实施例267.化合物318的合成
化合物318b的制备步骤
于0℃向化合物318a(200mg，2.27mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加MsCl(286mg，2.50mmol)和Et3N(689mg，6.81mmol)，于0℃搅拌混合物1h。然后添加H2O(20mL)并用CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物318b，为黄色油(160mg，42％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物318的制备步骤
根据类似于化合物317的合成，在Cs2CO3(511mg，1.59mmol)的存在下，化合物1(200mg，0.53mmol)用化合物318b(262mg，1.29mmol)烷基化，得到化合物318c(200mg，73％)，为白色固体。
然后，化合物318c(200mg，0.38mmol)转化为化合物318(50mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.959min，MS(ESI)m/z 434[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.23(m，2H)，7.08(m，1H)，4.90(m，1H)，4.61(m，1H)，4.45(m，1H)，3.86(m，2H)，3.24(s，3H)，3.10(m，2H)，3.02(m，2H)，2.63(m，1H)，2.36(m，1H)，1.83(m，3H)，1.33(m，5H)，1.22(m，1H)，0.76(m，2H)，0.57(m，2H).
实施例268.化合物319的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(150mg，0.38mmol)用化合物319A(190mg，1.14mmol)烷基化，得到化合物319a(151mg，74％)，为白色固体。化合物319a(100mg，0.18mmol)与在NH3/EtOH(3mL，0.5N)的溶液中的NH4I(217mg，1.49mmol)反应，得到化合物319b(50mg，59％)，为白色固体。
在N2下用1，4-二噁烷(1mL)中的化合物319B(12.6mg，0.08mmol)、Cs2CO3(2N，0.06mL，0.12mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(5mg)顺序处理在10mL烧瓶中的化合物319b(20mg，0.04mmol)。混合物在N2下在微波下于120℃加热15min。真空浓缩反应混合物，得到残留物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC(TFA缓冲剂)纯化，得到化合物319(3.0mg，15％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.930min，MS(ESI)m/z 465[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.57(m，1H)，8.35(m，1H)，7.84(m，1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，4.92(m，1H)，4.60(m，1H)，4.46(m，1H)，3.92(m，2H)，3.26(s，3H)，3.15(m，1H)，3.12(m，2H)，2.55(m，1H)，2.39(m，1H)，1.98(m，3H)，1.39(m，4H)，1.23(m，1H).19F NMR(CD3OD 19F)：δ-128.25.
实施例269.化合物320的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.076mmol)用化合物320a(79.8mg，0.315mmol)二烷基化，得到化合物320b(20mg，45％)，为黄色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.003min，MS(ESI)m/z＝563.2[M+H]+.
然后，化合物320b(20mg，0.035mmol)转化为化合物320(2.0mg，13％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.918min，MS(ESI)m/z＝455.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.54(s，1H)，8.50-8.49(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85-7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.26-7.15(m，2H)，7.01-6.80(s，1H)，4.79(s，2H)，3.34(s，3H)，3.19-3.05(m，3H)，2.10-1.91(m，2H)，1.85-1.70(m，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.50-1.41(m，1H)，1.41-1.20(m，4H)，0.92-0.82(m，2H)，0.75-0.65(m，2H).
实施例270.化合物321的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.079mmol)用DMF(2mL)中的2-溴-丁烷(60mg，0.44mmol)二烷基化，得到化合物321a(38mg，97％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.002min，MS(ESI)m/z＝493[M+H]+.
然后，化合物321a(38mg，0.077mmol)与NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(2mL)反应，得到化合物321(3.7mg，12％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.621min，MS(ESI)m/z＝420[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.13(m，2H)，6.79(s，1H)，3.85(m，1H)，3.23(s，3H)，3.03(m，1H)，2.99(d，J＝16.0Hz，1H)，2.95(d，J＝15.6Hz，1H)，1.93(m，2H)，1.88(m，2H)，1.67(m，2H)，1.15-1.45(m，8H)，0.82(m，5H)，0.61(m，2H).
实施例271.化合物322的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.079mmol)被二烷基化，得到化合物322a(33mg，89％)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.862min，MS(ESI)m/z＝465[M+H]+。
然后，化合物322a(33mg，0.071mmol)转化为化合物322(14.3mg，50％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.561min，MS(ESI)m/z＝406[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.26(m，2H)，6.93(s，1H)，3.52(t，J＝7.2Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.17(m，2H)，3.07(d，J＝15.6Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.87(m，1H)，1.67(m，3H)，1.25-1.50(m，5H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(m，2H)，0.73(m，2H).
实施例272.化合物323的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.079mmol)被二烷基化，得到化合物323a(38mg，97％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.010min，MS(ESI)m/z＝493[M+H]+.
化合物323a(38mg，0.077mmol)被转化成化合物323(14.3mg，44％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.620min，MS(ESI)m/z＝420[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.16(m，2H)，6.82(s，1H)，3.45(t，J＝7.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.08(m，2H)，2.97(d，J＝15.6Hz，1H)，1.93(m，1H)，1.88(m，1H)，1.78(m，1H)，1.55(m，3H)，1.25-1.40(m，7H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.79(m，2H)，0.63(m，2H).
实施例273.化合物324的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.080mmol)在K2CO3(54mg，0.40mmol)存在下用化合物324A(35mg，0.17mmol)二烷基化，得到化合物324a(42mg，74％)，为白色固体。
然后化合物324a(42mg，0.058mmol)与NH4I(84mg，0.58mmol)在NH3-EtOH(2.5mL)中反应，得到化合物324(3.3mg，11％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.127min，MS(ESI)m/z537.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.94(m，2H)，7.88(s，1H)，7.67(m，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，2H)，7.24(s，1H)，4.90(m，2H)，3.32(m，3H)，3.16(m，3H)，2.02(m，2H)，1.82(m，1H)，1.47(m，5H)，1.32(m，1H)，0.90(m，2H)，0.072(m，2H).
实施例274.化合物325的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(0.030g，0.079mmol)用(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴酸盐(0.25g，1.07mmol)二烷基化，得到化合物325a(15mg，10％)，为黄色油。
然后，化合物325a(15mg，0.029mmol)与NH4I(50mg，0.35mmol)和NH3-EtOH(1mL)反应，得到化合物325(5.0mg，40％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.275min，MS(ESI)MS(ESI)m/z＝435[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.18(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.64(t，J＝6.0Hz，2H)，3.26(s，3H)，3.08(m，1H)，2.95(m，2H)，2.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，6H)，1.95(m，2H)，1.87(m，1H)，1.52(m，1H)，1.15-1.40(m，5H)，0.80(m，2H)，0.63(m，2H).
实施例275.化合物326的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(50mg，0.13mmol)被化合物326A(70mg，0.13mmol)二烷基化，得到化合物326a(34mg，45％)，为白色固体。
然后化合物326a(54mg，0.09mmol)与NH3/EtOH(2.5mL)中的NH4I(137mg，0.94mmol)反应，得到化合物326(3.3mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.061min，MS(ESI)m/z 460.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.37(m，2H)，7.19(s，1H)，4.01(m，2H)，3.37(s，3H)，3.17(m，3H)，2.68(m，2H)，2.02(m，3H)，1.42(m，6H)，0.89(m，2H)，0.71(m，2H).19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-77.05，-66.31.
实施例276.化合物327的合成
化合物9的制备步骤
向化合物327a(500mg，3.47mmol)在无水CCl4(10mL)中的溶液添加1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮(694mg，2.42mmol)和Bz2O(92mg，0.38mmol)。得到的悬浮液回流加热12h。混合物通过Celite垫过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物327b(50mg，6％)，为黄色液体。1H NMR(CDCl3300MHz)：δ8.93(s，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.74-7.71(m，2H)，4.72(s，2H).
化合物327的制备步骤
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.076mmol)用2-(溴甲基)喹喔啉(327b)二烷基化，得到化合物327c(20mg，38％)，为黄色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.418min，MS(ESI)m/z665.2[M+H]+.
然后，化合物327c(20mg，0.03mmol)转化为化合物327(2.20mg，14％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.935min，MS(ESI)m/z 506.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.85-8.80(s，1H)，8.10-8.01(m，2H)，7.90-7.70(m，2H)，7.45-7.41(s，1H)，7.29-7.25(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.25-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.40-5.30(d，J＝19.6Hz，1H)，5.40-5.30(d，J＝19.6Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.20-3.10(m，2H)，3.05-2.95(d，J＝19.6Hz，1H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.50-1.30(m，4H)，1.30-1.10(m，1H)，0.91-0.81(m，2H)，0.72-0.61(m，2H).
实施例277.化合物328的合成
化合物328b的制备步骤
于0℃向化合物328a(200mg，1.32mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加MsCl(226mg，1.97mmol)和Et3N(266mg，2.63mmol)，混合物于0℃搅拌1h。然后添加H2O(20mL)，用EtOAc(3×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物328b(350mg，粗品)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物328的制备步骤
根据类似于化合物317的合成，化合物1(60mg，0.16mmol)用化合物328b(181mg，0.79mmol)二烷基化，得到化合物328c(100mg，98％).
然后化合物328c(125mg，0.19mmol)与NH4I(280mg，1.93mmol)在NH3-EtOH(3mL)中反应，得到化合物328(15.0mg，16％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.128min，MS(ESI)m/z＝498.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.40(m，6H)，7.31(m，1H)，7.08(s，1H)，4.53(m，1H)，3.99(m，1H)，3.87(m，1H)，3.33(s，3H)，3.27(d，J＝8.4Hz，3H)，3.18(m，2H)，3.09(m，1H)，2.03(s，2H)，1.68(m，1H)，1.34(m，6H)，0.90(m，2H)，0.72(m，2H).
实施例278.化合物329的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.078mmol)用1-溴-3-甲氧基-丙烷(329a)(35mg，0.23mmol)二烷基化，得到化合物329b(25mg，61％)，为白色固体。
然后，化合物329b(25mg，0.048mmol)与NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(2mL)反应，得到化合物329(18.3mg，87％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.604min，MS(ESI)m/z＝440[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.59(t，J＝6.8Hz，2H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.15(m，1H)，3.09(d，J＝15.6Hz，1H)，3.01(d，J＝15.2Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80-2.10(m，5H)，1.61(m，1H)，1.25-1.50(m，6H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例279.化合物330的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(50mg，0.13mmol)用3-氯甲基-1-甲基-吡咯烷(330a)(52mg，0.39mmol)二烷基化，得到化合物330b(40mg，53％)，为浅黄色粘性油。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.166min，MS(ESI)m/z 575[M+H]+.
然后化合物330b(40mg，0.070mmol)转化为化合物330(10.0mg，31％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.298min，MS(ESI)m/z 461[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.21(m，2H)，6.88(s，1H)，3.52(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.16(m，2H)，3.07(d，J＝12.8Hz，1H)，2.68(m，4H)，2.35(m，4H)，1.75-2.10(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.25-1.50(m，5H)，0.85-1.05(m，6H)，0.87(m，2H)，0.69(m，2H).
实施例280.化合物331的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(100mg，0.25mmol)用化合物1A(166mg，1.02mmol)二烷基化，得到化合物2(100mg，70％)。
然后化合物2(100mg，0.18mmol)与NH3/EtOH(5.0N，2mL)中的NH4I(257.5mg，1.78mmol)反应，得到化合物331(25.1mg，31％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.953min，MS(ESI)m/z 462[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.70-3.90(m，4H)，3.36(s，3H)，3.15(m，3H)，2.11-1.86(m，6H)，1.62(m，1H)，1.45(m，4H)，1.32(m，1H).
实施例281.化合物332的合成
在N2下向化合物331(25mg，0.054mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加CuCN(10mg，0.108mmol)和Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)。反应混合物于180℃在CEM微波反应器中加热40min。向反应混合物添加水(20mL)，并用EtOAc(30mL)萃取，合并的有机层在减压下浓缩，并通过HPLC(0.1％TFA作为缓冲剂)纯化，得到化合物332(5.7mg，41％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.892min，MS(ESI)m/z＝409[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝10.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.70-3.90(m，4H)，3.36(s，3H)，3.15(m，3H)，2.11-1.86(m，6H)，1.62(m，1H)，1.45(m，4H)，1.32(m，1H).
实施例282.化合物333、334、335、336和337的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(130mg，0.34mmol)用化合物333a(225.7mg，1.36mmol)烷基化，得到化合物333b(77mg，41％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.408min，MS(ESI)m/z＝549.3[M+H]+.
化合物333b(20mg，0.036mmol)与NH3-EtOH(2mL，5N)反应中的NH4I(52.3mg，0.36mmol)，得到化合物333(2.00mg，12％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.162min，MS(ESI)m/z448.4[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.20(s，1H)，4.21-4.10(m，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.81-3.62(m，2H)，3.36(s，3H)，3.18-3.12(m，1H)，3.09-2.97(d，J＝6.4Hz，2H)，2.20-2.01(m，2H)，2.00-1.80(m，3H)，1.70-1.51(m，1H)，1.50-1.30(m，5H)，1.30-1.20(m，2H)，0.95-0.82(m，2H)，0.82-0.62(m，2H).
另一部分的化合物333b(70mg，0.127mmol)与NH4I(183.3mg，1.27mmol)在NH3/EtOH中反应，并通过制备型SFC纯化，得到化合物334(3.20mg，6％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.060min，MS(ESI)m/z＝448.2[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝6.22min，ee＝86％.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.21-4.11(m，1H)，4.11-3.92(m，1H)，3.81-3.71(m，3H)，3.36(s，3H)，3.16-3.10(m，1H)，3.09-3.01(d，J＝6.4Hz，2H)，2.20-1.85(m，6H)，1.72-1.51(m，1H)，1.50-1.30(m，5H)，1.31-1.21(m，1H)，0.93-0.82(m，2H)，0.82-0.61(m，2H).
&化合物335(3.50mg，6％)，在2min色谱中，LC-MS tR＝1.022min，MS(ESI)m/z＝448.1[M+H]+；在15min色谱中，SFC：tR＝6.49min，ee＝98％.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.30(d，J＝7.6Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.91-3.71(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.61-3.40(m，2H)，3.34(s，3H)，3.14-3.10(m，1H)，3.00-2.80(d，J＝6.8Hz，2H)，2.01-1.70(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)，1.40-1.10(m，5H)，0.80-0.71(m，2H)，0.70-0.51(m，2H).
&化合物336(2.50mg，4％)，在2min色谱中，LC-MS tR＝1.053min，MS(ESI)m/z＝448.2[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝6.95min，ee＝100％.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(s，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.90-3.71(m，2H)，3.71-3.62(m，1H)，3.62-3.50(m，1H)，3.34(s，3H)，3.16-3.14(m，1H)，3.08-2.96(d，J＝8.4Hz，2H)，2.02-1.71(m，6H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.31(m，5H)，1.30-1.10(m，1H)，0.82-0.72(m，2H)，0.71-0.52(m，2H).
&化合物337(2.80mg，5％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.054min，MS(ESI)m/z＝448.2[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝7.44min，ee＝92％.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.32(d，J＝7.6Hz，2H)，7.15(s，1H)，4.10-3.91(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.80-3.60(m，3H)，3.35(s，3H)，3.18-3.10(m，1H)，3.08-2.98(d，J＝7.6Hz，2H)，2.10-1.71(m，6H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.21(m，5H)，1.20-1.10(m，1H)，0.82-0.72(m，2H)，0.72-0.62(m，2H).
实施例283.化合物338的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(40mg，0.10mmol)用化合物1A(47mg，0.2mmol)二烷基化，得到化合物2(43mg，76％)，为白色固体。
化合物2(43mg，0.08mmol)与NH4I(112mg，0.77mmol)在NH3/EtOH(2.5mL)中反应，得到化合物3(13mg，37％)，为白色固体。
338的制备步骤
化合物3(13mg，0.03mmol)、化合物3A(6mg，0.04mmol)、PdCl2(PPh3)2(2mg)和Cs2CO3(0.2mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(0.72mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过酸制备型HPLC纯化，得到化合物338(3.0mg，22％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.841min，MS(ESI)m/z 477.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.71(s，1H)，8.49(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.64(m，1H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.39(s，3H)，3.25(m，3H)，2.14(m，3H)，1.47(m，5H).19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-73.34，-77.21，-128.26.
实施例284.化合物的合成
实施例283描述的化合物3(30mg，0.07mmol)、化合物339A(15mg，0.10mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mg)和Cs2CO3(0.5mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(1.7mL)中的悬浮液在120℃下在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过酸性制备型HPLC纯化，得到化合物339(7.4mg，23％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝2.686min，MS(ESI)m/z 484.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ9.09(s，1H)，8.91(s，1H)，8.47(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(m，1H)，4.54(m，1H)，3.38(m，3H)，3.33(m，3H)，2.07(m，3H)，1.48(m，5H).19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-77.14，-71.99.
实施例285.化合物340的合成
化合物340a的制备步骤
实施例283描述的化合物3(15mg，0.033mmol，粗制品)、Boc2O(14mg，0.066mmol)和DMAP(0.008g，0.066mmol)在THF(3mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂，产生粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，以提供化合物340a(17mg，71％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.609min，MS(ESI)m/z 504，506[M-56]+
化合物340的制备步骤
在氮气氛下依次向密封管装入化合物340a(17mg，0.03mmol)、CuCN(30mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)4(2mg，0.0017mmol)和DMF(1mL)。该管于180℃在CEM微波反应器中加热1.5h。搅拌下添加乙酸乙酯(10mL)和甲醇(1mL)，过滤出所得到的沉淀，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。滤液和洗液合并，用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到纯化合物340(6.2mg，51％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.527min，MS(ESI)m/z 407，[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6，Hz，2H)，7.32(s，1H)，4.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(d，J＝8.8Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.22(m，3H)，1.99(m，2H)，1.85(m，1H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H)，1.35(m，3H).19F NMR(CD3OD，400MHz)δ-71.96.
实施例286.化合物341的合成
化合物341b的制备步骤
在N2下向化合物341a(80mg，0.21mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(84.8mg，0.21mmol)，混合物于110℃搅拌3h。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，以提供化合物341b(50mg，60％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.258min，MS(ESI)m/z＝387.2(M+H)+.
化合物341c的制备步骤
向化合物341b(20mg，0.05mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液添加K2CO3(27.6mg，0.20mmol)。在搅拌5min后，添加化合物341b(48mg，0.20mmol)。反应混合物于60℃加热4h。过滤出沉淀物，滤液真空浓缩。残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物341c(20mg，70％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.622min，MS(ESI)m/z＝551.2(M+H)+.
化合物341的制备步骤
化合物341c(20mg，0.036mmol)、NH4I(50mg，0.36mmol)在NH3-EtOH(2mL，5N)中的溶液于120℃在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物341(2.0mg，20％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.968min，MS(ESI)m/z＝452.2(M+H)+.1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.36(m，2H)，3.77(d，J＝8.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.27-3.17(m，1H)，3.05-2.97(s，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.97-1.86(m，1H)，1.60-1.57(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)，1.34-1.20(m，3H)，0.7-0.50(m，2H)，0.40-0.20(m，2H).19F NMR(CD3OD)：δ：-66.52
实施例287.化合物342的合成
根据类似于化合物317的合成，化合物1(40mg，0.10mmol)用(S)-(1-氯乙基)苯(342a)二烷基化，得到化合物342b(15mg，24％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.812min，MS(ESI)m/z＝589.3[M+H]+.
化合物342b(15mg，0.025mmol)然后转化为化合物342(2.00mg，16％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.988min，MS(ESI)m/z＝468.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.48-6.95(m，8H)，5.38-5.32(m，1H)，3.31(s，3H)，3.09-3.01(m，1H)，3.00-2.93(m，2H)，2.10-1.89(m，1H)，1.88-1.70(m，3H)，1.60-1.20(m，5H)，1.20-0.9(m，3H)，0.90-0.80(m，2H)，0.7-0.6(m，2H).
实施例288.化合物343的合成
化合物20的制备步骤
在N2下于0℃向3-二甲基氨基-丙-1-醇(1.0g，9.7mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液添加SOCl2(1.26g，10.6mmol)。在添加后，混合物升温至室温，并于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到化合物343a(0.94g，80％)，为白色固体，用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3 300MHz)：δ3.84-3.5(t，J＝6.3Hz，2H)，3.40-3.10(m，2H)，3.0-2.60(d，J＝5.1Hz，6H)，2.50-2.20(m，2H).
化合物343的制备步骤
根据类似于化合物317的合成，化合物1(30mg，0.078mmol)用化化合物343a(38mg，0.32mmol)二烷基，得到化合物343b(0.021g，50％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.782min，MS(ESI)m/z＝551.4[M+H]+.
化合物343b(20mg，0.036mmol)然后与NH4I(52.1mg，0.36mmol)和NH3-EtOH(2mL)反应，得到化合物343(2.50mg，15％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.863min，MS(ESI)m/z＝449.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.27(s，2H)，6.90-6.80(s，1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.36(s，3H)，3.16(m，2H)，3.09-2.91(d，15.6Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.40-2.30(s，3H)，2.30-2.20(s，3H)，2.00-1.85(m，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.40-1.30(m，4H)，1.30-1.20(m，2H)，0.85-0.75(m，2H)，0.65-0.55(m，2H).
实施例I-6合成硫代乙内酰脲中间体
化合物2的制备步骤
在氮气氛下依次向装配有冷凝器和氮气囊的烧瓶装入化合物1(7.5g，24.3mmol)、Et2NH(20mL)、Et3N(100mL)、Pd(PPh3)2Cl2(1.0g，1.5mmol)、CuI(0.29g，1.5mmol)和乙炔基环丙烷(15mL)。反应混合物于60℃搅拌过夜。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂。向残留物添加乙酸乙酯(150mL)，然后混合物通过硅胶垫过滤，并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。合并的有机滤液用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(100∶1至10∶1)洗脱，得到化合物2(5.0g，70％)，为红棕色固体。1H NMR：(CDCl3300MHz)：δ7.75(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.25(m，1H)，3.00(s，2H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.35-1.55(m，5H)，0.75-0.95(m，4H).
化合物3的制备步骤
化合物2(4.0g，13.6mmol)、Pd/C(1.0g)、乙酸乙酯(200mL)和MeOH(20mL)的混合物于室温在1atm氢气氛下搅拌24h。过滤出沉淀物，用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤。滤液通过真空蒸发浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物3(2.4g，59％)，为浅黄色油。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.371min，MS(ESI)m/z＝299[M+H]+.1H NMR：(CDCl3300MHz)：δ7.65(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.27(m，1H)，2.95(s，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25-1.55(m，6H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
化合物4的制备步骤
钢高压釜小心装入化合物3(2.1g，7.0mmol)、(NH4)2CO3(4.0g，41.7mmol)、甲酰胺(60mL)和KCN(1.2g，18.5mmol)的混合物。混合物于120-130℃加热72h。在冷却后，反应混合物倒入冰水(300mL)中。混合物用乙酸乙酯(含有20％异丙醇)(200mL×3)萃取，合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制化合物，为黄色油，其通过制备型HPLC纯化，得到纯化合物4(1.1g，42％)，为浅黄色油。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.747min，MS(ESI)m/z＝369[M+H]+.1H NMR：(CDCl3 400MHz)：δ8.45，(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.10(s，1H)，3.35(s，3H)，3.10(m，2H)，2.90(d，J＝15.2，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.90-2.10(m，3H)，1.40-1.50(m，4H)，1.30-1.40(m，3H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
化合物5的制备步骤
在氮气氛下向装配有冷凝器和氮气囊的烧瓶装入化合物4(1.1g，2.98mmol)、Lawesson试剂(1.3g，3.21mmol)在无水甲苯(15mL)中的混合物。混合物于130℃加热2h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(50∶1至5∶1)洗脱，得到化合物5(1.0g，91％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.037min，MS(ESI)m/z＝385[M+H]+.
实施例289.化合物344的合成
化合物344a的制备步骤
密封管装入实施例描述I-6的化合物5(30mg，0.078mmol)、DMF(2mL)、Cs2CO3(0.10g，0.31mmol)和1-溴-2-甲基-丙烷(50mg，0.36mmol)的混合物。混合物于80℃加热2.5h。在冷却后，添加H2O(30mL)，混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到化合物344b(28mg，72％)，为浅黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.695min，MS(ESI)m/z＝497[M+H]+.
化合物344的制备步骤
向密封管装入化合物344b(28mg，0.056mmol)、NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(l mL)的混合物。混合物于120℃在CEM微波反应器中加热2h。在冷却后，添加乙酸乙酯(30mL)，混合物用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物344(10.2mg，42％)，为白色固体；在7min色谱中，LC-MS：tR＝4.207min，MS(ESI)m/z＝424[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，300MHz)：δ7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，3.34(s，3H)，3.10(m，2H)，3.02(d，J＝15.2Hz，1H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.75-2.20(m，5H)，1.50-1.70(m，2H)，1.25-1.50(m，6H)，0.85-1.05(m，6H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例290.化合物345的合成
根据类似于化合物344的合成，实施例I-6中描述的化合物5(50mg，0.13mmol)用化合物345A(109mg，0.52mmol)二烷基化，得到化合物345a(29mg，41％)，为白色固体。
然后化合物345a(29mg，0.053mmol)与饱和NH3/EtOH(2mL)中的NH4I(77mg，0.53mmol)反应，得到化合物345(3.20mg，13％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.095min，MS(ESI)m/z450.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.18-7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.28-4.35(m，2H)，3.36(s，3H)，3.09-3.15(m，1H)，3.04-3.05(d，J＝5.2Hz，2H)，2.64-2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95-2.02(m，2H)，1.84-1.86(m，1H)，1.56-1.59(t，J＝14.0Hz，1H)，1.35-1.47(m，4H)，1.28-1.31(d，2H)，0.64-0.68(m，1H)，0.38-0.41(m，2H)，0.02(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F)：δ-71.87.
实施例291.化合物346的合成
化合物346b的制备步骤
于0℃向化合物346a(300mg，2.65mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加NaBH4(0.2g，5.26mmol)。在添加后，混合物升温至室温，并于室温下搅拌1h。反应用H2O(10mL)淬灭，真空除去溶剂。残留物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物346b(200mg，66％)，为黄色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6 300MHz)：δ7.81(d，J＝3.3Hz，1H)，7.71(d，J＝3.0Hz，1H)，4.82-4.80(d，J＝6.0Hz，2H).
化合物346c的制备步骤
于0℃向化合物346b(70mg，0.60mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加SOCl2(79.6mg，0.66mmol)，在添加后，混合物升温至室温，并于室温下搅拌过夜。反应用NaHCO3水溶液(5mL)淬灭和用CH2Cl2(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物346c(56.9mg，70％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物346的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(20mg，0.05mmol)用化合物346c(27.6mg，0.20mmol)烷基化，得到化合物346d(20mg，66％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.555min，MS(ESI)m/z＝579.2[M+H]+.
化合物346d(20mg，0.034mmol)然后与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(49.6mg，0.34mmol)反应，得到化合物346(3.00mg，19％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.204min，MS(ESI)m/z＝465.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.76(d，J＝3.2Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，5.27(s，2H)，3.34(s，3H)，3.24-3.20(m，1H)，3.11-3.04(d，J＝10.4Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.81-1.78(m，1H)，1.54-1.41(m，5H)，1.45-1.27(m，2H)，0.69-0.64(m，1H)，0.40-0.37(m，2H)，0.11-0.05(m，2H).
实施例292.化合物347的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用化合物347A(77mg，0.52mmol)烷基化，以提供粗产物347a(40mg，80％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
然后，化合物347a(40mg，0.076mmol)与NH3/EtOH溶液(5mL，5N)中的NH4I(111mg，0.76mmol)反应，得到化合物347(21mg，38％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.146min，MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ11.4(m，1H)，10.89(s，1H)，8.52(s，1H)，7.21(dd，J＝26，18.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.72(m，2H)，3.35(s，3H)，3.1(m，3H)，2.66(m，3H)，2.04(m，1H)，1.90(m，6H)，1.49(m，7H)，0.65(m，1H)，0.39(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例293.化合物348的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物348A(32mg，0.20mmol)烷基化，得到化合物348a(22mg，51％)。
然后，化合物348a(22mg，0.040mmol)与NH3-EtOH(2.5mL)中的NH4I(58mg，0.40mmol)反应，得到化合物348(2.2mg，12％)。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.110min，MS(ESI)m/z＝452.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.75(m，1H)，4.05(m，1H)，3.83(m，1H)，3.60(m，1H)，3.59(m，2H)，3.28(m，3H)，3.10(m，1H)，3.02(m，2H)，2.63(m，2H)，1.87(m，6H)，1.41(m，8H)，0.60(m，1H)，0.36(m，2H)，0.049(m，2H).
实施例294.化合物349的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物349A(32mg，0.20mmol)烷基化，得到化合物349a(44mg，44％)，为白色固体。
化合物349a(44mg，0.080mmol)然后与NH3-EtOH(2.5mL)中的NH4I(116mg，0.80mmol)反应，得到化合物349(11.8mg，33％)。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.195min，MS(ESI)m/z＝452.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，3.59(m，2H)，3.31(m，3H)，3.12(m，3H)，2.69(m，2H)，2.02(m，2H)，1.98(m，1H)，1.74(m，1H)，1.41(m，11H)，0.93(m，6H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例295.化合物350和351的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(3.68g，0.04mol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液添加三溴化磷(5.4g，1.9mL，0.02mol)。混合物加热至回流18h。混合物用5％NaHCO3水溶液淬灭，并用CH2Cl2(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到化合物2(3.1g，51％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物350和351的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(100mg，0.26mmol)在Cs2CO3(339mg，1.04mmol)存在下用化合物2(159mg，1.04mmol)烷基化，得到化合物4(73mg，53％)。
化合物4(79mg，0.15mmol)然后与NH3/EtOH溶液(2mL)中的NH4I(217mg，1.5mmol)反应，得到化合物350(2.8mg，5％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.052min，MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+，1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.18-7.25(m，2H)，6.98-7.02(d，J＝7.6，Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.61(s，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.30-3.43(m，6H)，3.01-3.12(m，4H)，2.68-2.72(t，J＝7.8Hz，2H)，2.00-2.08(m，3H)，1.32-1.48(m，10H)，0.67(m，1H)，0.38-0.40(d，J＝7.2Hz，2H)，0.01(s，2H).
和化合物351(7.8mg，15％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.096min，MS(ESI)m/z 440.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.20-7.28(dd，J＝7.6Hz，2H)，6.91-7.00(d，J＝38.4Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.73-3.87(m，1H)，3.52-3.56(m，1H)，3.30-3.31(m，6H)，3.01-3.18(m，3H)，2.69-2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.00-2.09(m，3H)，1.36-1.51(m，10H)，0.65-0.70(m，1H)，0.38-0.42(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例296.化合物352的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物352a(38.9mg，0.156mmol)烷基化，得到化合物352b(30mg，53％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.165min，MS(ESI)m/z＝415.1[M+H]+.
化合物352b(30mg，0.041mmol)然后与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(59mg，0.41mmol)一起加热，得到化合物352(11.0mg，57％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS tR＝1.196min，MS(ESI)m/z＝536.2(M+H)+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.99-7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(m，1H)，5.03(s，2H)，3.34(s，3H)，3.20-3.00(m，6H)，2.71-2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.50-1.20(m，7H)，0.71-0.60(m，1H)，0.40-0.30(m，2H)，0.10-0.01(m，2H).
实施例297.化合物353的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用化合物353A(98mg，0.52mmol)二烷基化，得到化合物353a(45mg，56％)，为白色固体。
化合物353a(45mg，0.075mmol)与NH3/EtOH溶液(2mL，5N)中的NH4I(109mg，0.75mmol)一起加热，得到化合物353(9.2mg，26％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.152min，MS(ESI)m/z 476.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.39-7.44(dd，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04-7.14(m，3H)，6.97(s，1H)，5.00(s，2H)，3.35(s，3H)，3.11-3.14(m，3H)，2.68-2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，2.01(s，2H)，1.81-1.83(d，J＝10.4Hz，1H)，1.41-1.49(m，5H)，1.27-1.35(m，2H)，0.60-0.68(m，1H)，0.37-0.40(m，2H)，0.03(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-113.92
实施例298.化合物354的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用化合物354A(98mg，0.52mmol)二烷基化，得到化合物354a(45mg，58％)，为白色固体。
化合物354a(45mg，0.075mmol)然后与NH3/EtOH(2mL，饱和)中的NH4I(109mg，0.75mmol)一起加热，得到化合物354(5.00mg，14％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.127min，MS(ESI)m/z 476.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.40-7.43(m，1H)，7.32-7.38(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15-7.26(m，4H)，7.00(s，1H)，5.04(s，2H)，3.35(s，3H)，3.00-3.17(m，3H)，2.69-2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94-2.01(m，2H)，1.65-1.68(m，1H)，1.42-1.53(m，5H)，1.23-1.35(m，2H)，0.63-0.69(m，1H)，0.36-0.43(m，2H)，0.02(m，2H).19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-118.84
实施例299.化合物355的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用化合物355A(95mg，0.52mmol)二烷基化，得到化合物355a(45mg，56％)，为白色固体。
化合物355a(45mg，0.07mmol)与NH3/EtOH溶液(2mL，5N)中的NH4I(107mg，0.7mmol)一起加热，得到化合物355(2.7mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.120min，MS(ESI)m/z 483.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.73-7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.57-7.73(m，3H)，7.26-7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21-7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-6.99(s，1H)，4.99(s，2H)，3.24(s，3H)，3.05-3.19(m，3H)，2.69-2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，1.99(s，2H)，1.77-1.80(m，1H)，1.41-1.48(m，4H)，1.28-1.35(m，3H)，0.62-0.67(m，1H)，0.36-0.39(m，2H)，-0.01-0.00(m，2H).
实施例300.化合物356的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用1-溴甲基-3-甲氧基-苯(65mg，0.326mmol)二烷基化，得到化合物356a(30mg，38％)，为白色固体。
化合物356a(30mg，0.049mmol)与NH4I(77mg，0.492mmol)和NH3-EtOH(2mL，5N)一起加热，得到化合物356(8.0mg，33％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.257min，MS(ESI)m/z488[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.21(m，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(m，4H)，4.60-4.70(m，2H)，3.73(s，3H)，3.31(m，3H)，3.00-3.15(m，3H)，1.81-2.02(m，3H)，1.58(m，1H)，1.22-1.48(m，6H)，0.65(m，1H)，0.38(d，J＝8.4Hz，2H)，0.01(d，J＝5.2Hz，2H).
实施例301.化合物357的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用2-(溴甲基)-5-氟吡啶二烷基化，得到化合物357a(20mg，0.033mmol)，其与NH3/EtOH(2mL，5N)中的NH4I(47.6mg，0.33mmol)一起加热，得到化合物357(9.10mg，57％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝2.128min，MS(ESI)m/z＝477.2[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ8.41-8.40(d，J＝2.8Hz，，1H)，7.60-7.55(td，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.38-7.30(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.18-7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90-6.80(m，1H)，4.70(s，2H)，3.35(s，3H)，3.2-3.10(m，1H)，3.09-3.05(d，J＝15.8Hz，1H)，3.05-2.95(d，J＝15.8Hz，1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.51(m，1H)，1.51-1.21(m，6H)，0.70-0.60(m，1H)，0.50-0.30(m，2H)，0.10-0.01(m，2H).
实施例302.化合物358的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用溴甲基苯(50mg，0.29mmol)二烷基化，得到化合物358b(34mg，77％)，为浅黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.500min，MS(ESI)m/z 565[M+H]+.
化合物358b(34mg，0.060mmol)与NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(1mL)一起加热，得到化合物358(14.4mg，59％)，为白色固体。在7min色谱中，LC-MS：tR＝4.202min，MS(ESI)m/z 458[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.29(m，5H)，7.18(d，J＝7.6Hz，3H)，7.10(d，J＝7.6Hz，3H)，6.78(s，1H)，4.76(d，J＝15.6Hz，1H)，4.69(d，J＝15.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.13(m，2H)，3.13(d，J＝14.4Hz，1H)，2.67(t，J＝8.0Hz，1H)，1.96(m，2H)，1.83(m，1H)，1.64(m，1H)，1.30-1.50(m，4H)，1.38(m，2H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例303.化合物359的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用1-溴甲基-4-氟-苯(55mg，0.3mmol)烷基化，得到化合物359a(54mg，80％)，为白色固体。
化合物359a(50mg，0.08mmol)与NH3-EtOH溶液(3mL，5N)中的NH4I(60mg，0.4mmol)一起加热，得到化合物359(17mg，45％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.92min，MS(ESI)m/z 476.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.30-7.40(m，2H)，7.20-7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15-7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.00-7.10(m，2H)，6.80-6.85(s，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.20(m，3H)，2.60-2.70(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.30-1.50(m，5H)，1.20-1.30(m，2H)，0.60-0.70(m，1H)，0.35-0.45(m，2H)，0.05-0.10(m，2H).19F NMR：(CD3OD 400MHz)：δ-115.20.
实施例304.化合物360和361的合成
化合物360a的制备步骤
在N2下于0℃向1-苯基-乙醇(100mg，0.81mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液添加SOCl2(107mg，0.90mmol)，于室温下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，得到化合物360a(90mg，80％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ7.41-7.39(m，2H)，7.31-7.29(m，3H)，5.28-5.26(m，1H)，1.72-1.71(d，J＝6.8Hz，3H)
化合物360和361的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.077mmol)用化合物360a(21.9mg，0.15mmol)二烷基化，得到化合物360b(20mg，43％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.678min，MS(ESI)m/z＝593.3[M+H]+.
化合物360b(20mg，0.033mmol)然后与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(48.4mg，0.33mmol)于120℃在CEM微波反应器中一起加热3h。在冷却后，在真空下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物360(3.00mg，19％)，在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.091min，MS(ESI)m/z＝472.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.47-7.45(m，3H)，7.44-7.28(dd，J＝1.6，8.0Hz，2H)，7.28-7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.7.10(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.59-5.57(q，J＝7.2Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.31-3.14(m，1H)，3.08-3.03(m，.2H)，2.67-2.62(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.75-1.67(d，J＝6.8Hz，3H)，1.56-1.10(m，7H)，0.70-0.60(m，1H)，0.40-0.30(m，2H)，0.10-0.05(m，2H).
和化合物361(1.80mg，11％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.330min，MS(ESI)m/z＝472.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.38-7.33(m，5H)，7.30-7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.10(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.50-5.40(q，J＝7.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.31-3.20(m，1H)，3.18-3.10(d，J＝17.2Hz，.2H)，3.10-3.00(d，J＝17.2Hz，.2H)，2.71-2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20-2.10(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.95-1.90(d，J＝7.2Hz，3H)，1.58-1.30(m，7H)，0.71-0.61(m，1H)，0.50-0.30(m，2H)，0.10-0.03(m，2H).
实施例305.化合物362的合成
化合物362b的制备步骤
通过类似于实施例304描述的化合物360a的途径合成，化合物362a(100mg，0.81mmol)与SOCl2的反应得到化合物362b(90mg，80％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ7.41-7.39(m，2H)，7.31-7.23(m，3H)，5.34-5.20(m，1H)，1.72-1.71(d，J＝6.8Hz，3H).
化合物362c的制备步骤
通过类似于实施例304描述的化合物360b的途径合成，化合物5(50mg，0.14mmol)和化合物362b的反应得到化合物362c(35mg，54％)，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.515min，MS(ESI)m/z＝473.2[M+H]+.
化合物362d的制备步骤
在N2下向化合物362c(35mg，0.077mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(32.9mg，0.081mmol)，混合物于130℃在CEM微波反应器中搅拌40min。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物362d(15mg，41％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.628min，MS(ESI)m/z＝489.2[M+H]+.
化合物362的制备步骤
向化合物362d(15mg，0.03mmol)在EtOH(10mL)中的溶液添加t-BuOOH(1.0mL)和NH3.H2O(3.0mL)，于室温下搅拌混合物过夜，LCMS分析显示化合物362d完全消耗，真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物362(1.80mg，12.5％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.017min，MS(ESI)m/z＝472.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.48-7.24(m，5H)，7.25-7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.62(s，1H)，5.46-5.34(m，1H)，3.36(s，3H)，3.21-3.14(m，1H)，3.10-2.98(m，.2H)，2.66-2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08-2.05(m，1H)，1.99-1.81(m，2H)，1.80-1.76(d，J＝7.2Hz，3H)，1.56-1.20(m，7H)，0.68-0.61(m，1H)，0.41-0.30(m，2H)，0.10-0.03(m，2H).
实施例306.化合物363的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用2-溴乙基-苯(363a)(0.10g，0.54mmol)二烷基化，得到化合物363b(56mg，72％)，为浅黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.649min，MS(ESI)m/z＝593[M+H]+.
化合物363b(56mg，0.084mmol)与NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(1mL)一起加热，得到化合物363(15.2mg，38％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.887min，MS(ESI)m/z＝472，[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.25(m，4H)，7.20(m，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.70-3.85(m，2H)，3.32(s，3H)，3.03(m，1H)，2.95(m，4H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.58(m，2H)，1.45(m，2H)，1.30(m，2H)，1.20(m，1H)，1.05(m，1H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例307.化合物364的合成
根据类似化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用化合物1A(66mg，0.33mmol)二烷基化，得到粗化合物2(56mg，68％)，其直接用于下一步骤。
化合物2(56mg，0.089mmol)与NH3-EtOH(2.5mL)中的NH4I(128.5mg，0.89mmol)一起加热，得到化合物364(2mg，5％)。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.295min，MS(ESI)m/z＝492.4[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.49(m，1H)，7.36(m，2H)，7.33(m，1H)，7.26(m，2H)，7.09(s，1H)，5.00(s，2H)，3.31(m，3H)，3.30(m，1H)，3.05(m，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，2H)，1.75(m，1H)，1.51(m，1H)，1.48(m，4H)，1.35(m，1H)，0.66(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例308.化合物365的合成
化合物5A的制备步骤
在氮气氛下向化合物9(100mg，0.56mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加Et3N(114mg，1.12mmol)和MsCl(71mg，0.61mmol)，于室温下搅拌混合物4h。反应用H2O(10mL)淬灭和用CH2Cl2(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物5A(86mg，60％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.90(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.10(s，3H).
化合物365的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物5A(39.8mg，0.156mmol)二烷基化，以提供化合物6(30mg，55％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.561min，MS(ESI)m/z＝703.2[M+H]+.
化合物6(30mg，0.042mmol)与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(61.3mg，0.42mmol)一起加热，得到化合物365(4.90mg，26％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.149min，MS(ESI)m/z＝527.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.80(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.91(s，2H)，3.37(s，3H)，3.21-3.15(m，1H)，3.15-2.91(d，J＝6.4Hz，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.17-1.94(m，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)，1.51-1.30(m，5H)，1.30-1.27(m，1H)，0.71-0.69(m，1H)，0.43-0.35(m，2H)，0.1-0.05(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-63.844.
实施例309.化合物366的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(45mg，0.12mmol)在Cs2CO3(191mg，0.59mmol)存在下用化合物1A(84mg，0.35mmol)二烷基化，得到化合物2(41mg，60％)。
化合物2(41mg，0.070mmol)然后与NH3-EtOH(2.5mL)中的NH4I(101mg，0.70mmol)一起加热，得到化合物366(2.4mg，8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.137min，MS(ESI)m/z＝412.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.29(m，1H)，7.20(m，1H)，7.00(s，1H)，3.82(m，2H)，3.70(m，2H)，3.30(m，3H)，3.10(m，3H)，2.60(m，2H)，2.05(m，2H)，1.89(m，1H)，1.45(m，5H)，1.32(m，1H)，0.69(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例310.化合物367的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)在Cs2CO3(170mg，0.52mmol)存在下用化合物1A(134mg，0.52mmol)二烷基化，得到化合物2(45mg，56％)，为白色固体。
化合物2(49mg，0.086mmol)与NH3/EtOH溶液(2mL，5N)中的NH4I(125mg，0.86mmol)一起加热，得到化合物367(3.4mg，12％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.085min，MS(ESI)m/z 459.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.51-8.52(d，J＝4.4Hz，1H)，7.79-7.83(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.42(m，5H)，4.97-5.06(m，2H)，3.24-325(m，3H)，3.03-3.24(m，3H)，2.70-2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.02-2.03(m，2H)，1.79-1.82(m，1H)，1.28-1.52(m，7H)，0.65-0.69(m，1H)，0.37-0.39(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例311.化合物368的合成
化合物368b的制备步骤
向(3-二甲基氨基-苯基)-甲醇(0.20g，1.32mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液通过注射器伴随搅拌缓慢添加SOCl2(0.3mL)。在添加后，反应混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到粗制化合物368b(0.31g，100％粗制品)，为红色固体，其直接用于下一步骤。
化合物368的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物368b(60mg，0.29mmol)二烷基化，得到化合物368c(13mg，26％)，为黄色油。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.323min，MS(ESI)m/z 651[M+H]+.
化合物386c(13mg，0.060mmol)与NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(2mL)一起加热，得到化合物386(5.4mg，54％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.622min，MS(ESI)m/z 501[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.71(d，J＝11.2Hz，2H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.13(m，2H)，3.04(d，J＝15.2Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-2.05(m，3H)，1.61(m，1H)，1.35-1.50(m，4H)，1.25-1.35(m，2H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例312.化合物369的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(45mg，0.12mmol)用化合物1A(40mg，0.29mmol)二烷基化，得到化合物2(28mg，47％)，其与NH3-EtOH(5.0N，3mL)中的NH4I(80.8mg，0.56mmol)一起加热，得到化合物369(10mg，42％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.053min，MS(ESI)m/z＝426[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.91(m，2H)，3.55(m，2H)，3.34(s，6H)，3.15(m，1H)，3.10(m，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，2H)，1.87(m，1H)，1.46(m，7H)，0.66(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例313.化合物370的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物1A(17.0mg，0.166mmol)二烷基化，得到化合物2(31mg，72％)，其与NH3-EtOH(5.0N，3mL)中的NH4I(81.4mg，0.56mmol)一起加热，得到化合物370(5.7mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.077min，MS(ESI)m/z＝452[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，3.89(m，2H)，3.72(m，4H)，3.45(m，1H)，3.34(s，3H)，3.12(m，3H)，2.01(m，3H)，1.89(m，1H)，1.64(m，1H)，1.45(m，6H)，1.30(m，1H)，0.65(m，1H)，0.38(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例314.化合物371的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用3-溴-1，1，1-三氟-丙烷(50mg，0.28mmol)二烷基化，得到化合物371b(36mg，80％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.581min，MS(ESI)m/z＝424[M+H]+.
化合物371b(36mg，0.062mmol)与NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(2mL)一起加热，得到化合物371(7.7mg，27％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.658min，MS(ESI)m/z＝464[M+H]+.1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，3.83(m，2H)，3.34(s，3H)，3.14(m，1H)，3.05(d，J＝15.2Hz，1H)，3.02(d，J＝15.2Hz，1H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.75-2.10(m，3H)，1.50-1.60(m，1H)，1.25-1.50(m，6H)，0.85-1.05(m，6H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).19F NMR：(CD3OD 400MHz)：δ-66.676
实施例315.化合物372的合成
化合物372b的制备步骤
向4-溴甲基-哌啶盐酸盐(0.10g，0.47mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液依次添加乙酰氯(75mg，0.94mmol)和三乙基-胺(0.10g，0.99mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。反应通过伴随搅拌添加盐水(10mL)淬灭。分离混合物，水层用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制化合物372b(0.12g，粗制品)，为红色油，其直接用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.68(m，1H)，3.78(m，1H)，3.24(d，J＝5.2Hz，2H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.04(s，3H)，1.87(m，2H)，1.16(m，2H).
化合物372的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物372b(60mg，0.078mmol)二烷基化，得到化合物372c(44mg，85％)，为黄色油。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.944min，MS(ESI)m/z＝663[M+H]+.
化合物372c(40mg，0.060mmol)与NH4I(100mg，0.69mmol)和NH3-EtOH(2mL)一起加热，得到化合物372(9.0mg，30％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.557min，MS(ESI)m/z＝507[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.46(m，1H)，3.83(m，1H)，3.42(d，J＝7.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.13(m，1H)，3.09(m，2H)，3.01(d，J＝15.2Hz，1H)，3.02(d，J＝15.2Hz，1H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.56(m，1H)，2.05(d，J＝7.2Hz，3H)，1.85-2.05(m，3H)，1.50-1.80(m，3H)，1.25-1.50(m，6H)，1.00-1.25(m，2H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例316.化合物373的合成
化合物373a的制备步骤
通过类似于化合物372b的途径合成，4-溴甲基-哌啶盐酸盐与MsCl反应得到粗制化合物373a(0.11g，粗制品)，为浅黄色油，其直接用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.80(d，J＝12.0Hz，2H)，3.26(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.63(m，2H)，1.92(d，J＝12.8Hz，2H)，1.74(m，1H)，1.16(dt，J＝4.0，12.4Hz，2H).
化合物373的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物373a烷基化，得到化合物373b(47mg，82％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.082min，MS(ESI)m/z＝735[M+H]+.
然后，化合物373b(40mg，0.054mmol)转化为化合物373(10.7mg，36％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.610min，MS(ESI)m/z＝543[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.71(m，2H)，3.44(d，J＝6.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.13(m，1H)，3.09(d，J＝15.6Hz，1H)，3.02(d，J＝15.2Hz，1H)，3.02(d，J＝15.2Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.73(m，1H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，1.85-2.05(m，4H)，1.50-1.80(m，3H)，1.20-1.50(m，8H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例317.化合物374的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用2-溴-1，1-二氟-乙烷(9)(33mg，0.3mmol)二烷基化，得到化合物10(24mg，收率40％)，为白色固体。
化合物10(20mg，0.04mmol)然后与NH3-EtOH溶液(3mL，5N)中的NH4I(60mg，0.4mmol)一起加热，得到化合物374(5mg，25％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.58min，MS(ESI)m/z＝432.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.00-7.20(m，2H)，6.75-6.85(s，1H)，5.80-6.30(m，1H)，3.85-4.00(m，2H)，3.35-3.40(s，3H)，3.00-3.20(m，3H)，2.60-2.70(m，2H)，1.90-2.10(m，3H)，1.30-1.70(m，7H)，0.60-0.70(m，1H)，0.35-0.45(m，2H)，0.05-0.10(m，2H).19FNMR：(CD3OD 400MHz)：δ-124.396
实施例318.化合物375的合成
化合物27的制备步骤
在氮气氛下向化合物375a(100mg，0.86mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加Et3N(175.4mg，1.73mmol)和MsCl(109.3mg，0.95mmol)，于室温下搅拌混合物4h。反应用H2O(10mL)淬灭，用CH2Cl2(5mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物375b(72.8mg，75％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.79-8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.65(s，3H).
化合物375的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.077mmol)用化合物27(28.9mg，0.156mmol)二烷基化，以提供化合物375c(30mg，55％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.626min，MS(ESI)m/z＝579.3[M+H]+.
化合物375c(20mg，0.034mmol)与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(49.6mg，0.34mmol)一起加热，得到化合物375(8.10mg，51％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.075min，MS(ESI)m/z＝465.2(M+H)+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.98-8.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54-7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.04(s，1H)，5.10-5.01(s，2H)3.33(s，3H)，3.20-3.10(m，2H)，3.10-3.05(d，J＝15.2Hz，2H)，2.70-2.66(t，J＝15.2Hz，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.60-1.35(m，5H)，1.35-1.20(m，2H)，0.67-0.64(m，1H)，0.41-0.38(m，2H)，0.10-0.07(m，2H).
实施例319.化合物376的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物5(50mg，0.13mmol)用化合物1A(77mg，0.52mmol)二烷基化，以提供粗产物2(45mg，80％)，其与NH3/EtOH溶液(5mL，5N)中的NH4I(98mg，0.68mmol)一起加热，得到化合物376(15mg，42％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.057min，MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.13(dd，J＝32.8，7.6Hz，2H)，6.83(s，1H)，3.95(t，J＝11.2Hz，2H)，3.4(d，J＝7.2Hz，2H)，3.44(s，1H)，3.35(m，3H)，3.15(d，J＝15.2Hz，1H)，3.0(d，J＝15.2Hz，1H)，2.6(t，J＝15.6Hz，2H)，2.0(m，5H)，1.6(m，2H)，1.4(m，8H)，0.6(m，1H)，0.39(d，J＝7.6Hz，2H)，0.68(d，J＝12.4Hz，2H).
实施例320.化合物377的合成
化合物7的制备步骤
于0℃向化合物7A(200mg，2.27mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加MsCl(286mg，2.50mmol)和Et3N(689mg，6.81mmol)，混合物于0℃搅拌1h。然后添加H2O(20mL)，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物7(160mg，42％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物377的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物7(38.9mg，0.234mmol)二烷基化，得到化合物8(16mg，39％)，为白色固体。
化合物8(20mg，0.038mmol)与NH3/EtOH溶液(2mL，0.5N)中的NH4I(44.2mg，0.305mmol)一起加热，得到化合物377(4.3mg，26％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.920min，MS(ESI)m/z 438[M+H]+.1H NMR(CD3OD变量400MHz)：δ7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，6.84(d，J＝14.8Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.67(m，1H)，4.54(m，1H)，3.76(m，2H)，3.36(s，3H)，3.12(m，3H)，2.69(m，3H)，2.52(m，1H)，2.00(m，3H)，1.85(m，1H)，1.40(m，6H)，0.71(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例321.化合物378的合成
化合物15B的制备步骤
化合物15A(6g，60.5mmol)和(HCHO)n(2.76g，30.25mmol)在密封管中于165℃一起加热3h。在冷却后，小心移出反应混合物，并通过柱色谱纯化(CH2Cl2∶EtOAc＝1∶1)，得到化合物15B(1.6g，20％)，为黄色油。
化合物15的制备步骤
于0℃向化合物15B(200mg，1.55mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加MsCl(195mg，1.70mmol)和Et3N(470mg，4.65mmol)，混合物于0℃搅拌1h。然后添加H2O(20mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物15(150mg，47％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物378的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物15(48.5mg，0.234mmol)二烷基化，得到化合物16(40mg，85％)，为白色固体。
化合物16(45mg，0.074mmol)然后与NH3/EtOH溶液(2mL，5N)中的NH4I(86mg，0.593mmol)一起加热，得到化合物378(2.5mg，7％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.081min，MS(ESI)m/z 479[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.50(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.01(s，1H)，4.15(m，2H)，3.42(m，2H)，3.22(s，3H)，3.00(m，1H)，2.97(m，2H)，2.69(m，2H)，1.97(m，2H)，1.63(m，1H)，1.47(m，5H)，1.31(m，2H)，0.69(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例323.化合物379和380的合成
化合物7的制备步骤
于0℃向化合物7A(200mg，2.27mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加MsCl(286mg，2.50mmol)和Et3N(689mg，6.81mmol)，混合物于0℃搅拌1h。然后添加H2O(20mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物7，为黄色油(160mg，42％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物379和380的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)用化合物7(38.9mg，0.234mmol)二烷基化，得到化合物8(16mg，39％)，为白色固体。
化合物8(20mg，0.038mmol)与NH3/EtOH溶液(2mL，0.5N)中的NH4I(44.2mg，0.305mmol)一起加热，并通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和HPLC以及SFC纯化，得到化合物379(3.0mg，37％)，在16min色谱中，SFC：tR＝6.15min，ee＝98％，在2min色谱中，LC-MS tR＝1.025min，MS(ESI)m/z 438[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.22(m，2H)，7.06(m，1H)，4.30(m，1H)，4.11(m，1H)，3.90(m，2H)，3.63(m，1H)，3.33(s，3H)，3.13(m，1H)，3.11(m，2H)，2.70(m，2H)，2.42(m，1H)，2.00(m，3H)，1.85(m，1H)，1.40(m，6H)，1.38(m，1H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
和化合物380(3.2mg，38％)，为白色固体。在16min色谱中，SFC：tR＝6.84min，ee＝98％，在2min色谱中，LC-MS tR＝1.030min，MS(ESI)m/z 438[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝14.4Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.67(m，1H)，4.54(m，1H)，3.86(m，2H)，3.33(s，3H)，3.15(m，1H)，3.09(m，2H)，2.71(m，3H)，2.65(m，1H)，2.00(m，3H)，1.66(m，1H)，1.40(m，6H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例323.化合物381的合成
化合物381b的制备步骤
在N2下向化合物381a(80mg，0.21mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(84.8mg，0.21mmol)，混合物于110℃搅拌3h。真空除去溶剂，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，以提供化合物381b(50mg，60％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.258min，MS(ESI)m/z＝387.2[M+H]+.
化合物381的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物381b(20mg，0.05mmol)用化合物381c(26.7mg，0.20mmol)二烷基化，得到化合物381d(20mg，66％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.427min，MS(ESI)m/z＝387.2[M+H]+。
化合物381d(20mg，0.034mmol)与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(49.4mg，0.34mmol)一起加热，得到化合物381(1.20mg，8％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.827min，MS(ESI)m/z＝467.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.20(s，2H)，3.77(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35-3.33(s，3H)，3.20-3.15(m，1H)，3.14-2.93(m，2H)，2.10-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)，1.50-1.10(m，5H)，0.63-0.59(m，2H)，0.38-0.32(m，2H).
实施例324.化合物382的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物1(30mg，0.077mmol)用2-溴-丁烷(42.4mg，0.31mmol)二烷基化，得到化合物2(20mg，52％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.488min，MS(ESI)m/z＝499.3[M+H]+.
化合物2(20mg，0.045mmol)与在NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(57mg，0.40mmol)一起加热，得到化合物382(3.80mg，22％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.05min，MS(ESI)MS(ESI)m/z＝426.3[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.07-7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.69(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01-3.82(m，1H)，3.73-3.64(d，J＝6.8Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.10-3.01(m，1H)，2.95-2.89(d，J＝14.8Hz，1H)，2.87-2.82(d，J＝15.2Hz，1H)，2.01-1.70(m，4H)，1.60-1.40(m，2H)，1.40-1.26(m，2H)，1.31-1.22(m，3H)，1.22-1.05(m，3H)，0.90-0.71(m，3H)，0.60-0.40(m，2H)，0.31-0.21(m，2H).
实施例325.化合物383的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物1(30mg，0.077mmol)用1-碘-丙烷(52.6mg，0.31mmol)二烷基化，得到化合物3(20mg，54％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.37min，MS(ESI)MS(ESI)m/z＝471.2[M+H]+。
化合物3(20mg，0.042mmol)与在NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(61mg，0.42mmol)一起加热，得到化合物383(5.10mg，29％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.02，MS(ESI)MS(ESI)m/z＝412.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.08-7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.65(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.41-3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.10-3.01(m，1H)，2.95-2.90(d，J＝14.8Hz，1H)，2.95-2.85(d，J＝14.4Hz，1H)，2.01-1.80(m，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.64-1.40(m，3H)，1.41-1.22(m，2H)，1.22-1.05(m，3H)，0.85-0.71(t，J＝7.6Hz，3H)，0.60-0.40(m，2H)，0.31-0.12(m，2H).
实施例326.化合物384的合成
化合物6的制备步骤
向化合物8(100mg，0.69mmol)在无水CCl4(2mL)中的溶液添加NBS(135.9mg，0.76mmol)和Bz2O(3.80mg，0.015mmol)。得到的悬浮液回流加热12h。混合物通过Celite垫过滤和在减压下浓缩滤液，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物6(100mg，64％)，为黄色液体。1HNMR(CDCl3 400MHz)：δ8.4-8.25(m，2H)，8.12-8.05(m，2H)，7.82-7.74(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，4.62(s，2H)。
化合物384的制备步骤
根据类似于化合物344的合成，化合物5(30mg，0.078mmol)与化合物6(69.1mg，0.31mmol)一起加热，得到化合物7(20mg，38％)，为白色固体，在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.436min，MS(ESI)m/z 669.3[M+H]+.
化合物7(20mg，0.029mmol)与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(42.9mg，0.29mmol)一起加热，得到化合物384(4.80mg，31％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.940min，MS(ESI)m/z510.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ9.03-8.97(s，2H)，8.25-8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05-7.95(s，1H)，7.90-7.80(dd，J＝1.8，6.0Hz，1H)，7.35-7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.20(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，7.09-7.01(s，1H)，5.23(s，2H)3.38(s，3H)，3.25-3.10(m，3H)，2.80-2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20-2.02(m，2H)，2.03-1.81(m，1H)，1.70-1.20(m，7H)，0.75-0.60(m，1H)，0.50-0.30(m，2H)，0.30-0.01(m，2H).
实施例327.化合物385的合成
根据类似于化合物344的合成，化合物1(30mg，0.077mmol)用2-溴-丁烷(42.4mg，0.31mmol)二烷基化，得到化合物4(20mg，52％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.47min，MS(ESI)MS(ESI)m/z＝499.3[M+H]+.
化合物4(20mg，0.045mmol)然后与NH3-EtOH(2mL，5N)中的NH4I(57mg，0.40mmol)一起加热，得到化合物385(9.20mg，35％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.056min，MS(ESI)m/z＝426.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.20-7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-6.60(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.45-3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.10-3.01(m，1H)，2.95-2.90(d，J＝14.8Hz，1H)，2.90-2.81(d，J＝14.8Hz，2H)，2.01-1.80(m，2H)，1.81-1.70(m，1H)，1.64-1.46(m，3H)，1.41-1.05(m，7H)，0.90-0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，0.60-0.40(m，2H)，0.31-0.12(m，2H).
实施例328.化合物386的合成
化合物24的制备步骤
向噻唑-5-基-甲醇(0.20g，1.74mmol)和Et3N(0.40g，3.95mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液通过注射器伴随搅拌缓慢添加甲烷磺酰氯(0.40g，3.49mmol)。在添加后，反应混合物在环境温度下搅拌7h。反应物伴随搅拌通过添加10mL盐水淬灭。分离混合物，水层用CH2Cl2(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物24(0.40g，粗制品)，为棕色油，其直接用于下一步骤。
化合物386的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，化合物1A(50mg，0.14mmol)用化合物24烷基化，得到化合物25A(31mg，48％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3变量400MHz)：δ8.73(s，1H)，7.86，(s，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.18(m，1H)，4.87(s，2H)，3.36(s，3H)，3.15(d，J＝14.4Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85-2.10(m，3H)，1.15-1.50(m，7H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
然后，化合物25A(31mg，0.069mmol)与Lawesson试剂反应，得到化合物25B(13mg，41％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.214min，MS(ESI)m/z＝482[M+H]+.
最后，化合物25B(13mg，0.027mmol)被转化成化合物386(9.7mg，78％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.382min，MS(ESI)m/z＝465[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.95(s，1H)，7.90，(s，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.98(s，2H)，3.33(s，3H)，3.11(m，2H)，3.03(d，J＝15.2Hz，1H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，1.80-2.00(m，3H)，1.15-1.50(m，7H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例329.化合物387的合成
根据类似于化合物296的合成，化合物1(50mg，0.14mmol)用化合物1A(23mg，0.149mmol)烷基化，得到化合物2(20mg，31％)，为白色固体。
然后，化合物2(20mg，0.041mmol)与无水甲苯(2.5mL)中的Lawesson试剂(18mg，0.046mmol)反应，得到粗产物3(25mg)，其被转化成化合物387(2.5mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.008min，MS(ESI)m/z 483.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD400MHz)：δ7.77(d，J＝6.4Hz，2H)，7.49(d，J＝6.4Hz，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.92(m，2H)，3.34(s，3H)，3.16(m，3H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.74(m，1H)，1.48(m，7H)，0.62(m，1H)，0.39(m，2H)，0.00(m，2H).
实施例330.化合物388的合成
化合物51的制备步骤
装配有氮气囊的烧瓶装入3-甲磺酰基-苯甲酸(0.50g，2.5mmol)和无THF(10mL)。混合物用冰水浴冷却至0℃。于0℃伴随搅拌缓慢添加BH3-THF的复合物(3.0mL，3.0mmol，1M在THF中)，混合物升温至室温，然后在环境温度下搅拌过夜。混合物通过小心添加甲醇(10mL)淬灭。通过真空蒸发除去溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。混合物依次用1N NaOH水溶液(30mL)、盐水(30mL×2)洗涤。分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗制化合物51(0.25g，50％粗收率)，为无色油，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物52的制备步骤
向粗制化合物51(25mg，1.30mmol)和Et3N(0.40g，3.95mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液伴随搅拌通过注射器缓慢添加甲烷磺酰氯(400mg，3.49mmol)。在添加后，反应混合物在环境温度下搅拌过夜。反应物通过伴随搅拌添加30mL盐水淬灭。分离混合物，水层用CH2Cl2(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到化合物52(100mg，29％)，为浅黄色油。
化合物388的制备步骤
根据类似于化合物296的合成，化合物1A(50mg，0.14mmol)用化合物52烷基化，得到化合物53(34mg，45％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3变量400)：δ7.89(s，1H)，7.87(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.06(m，1H)，4.73(s，2H)，3.36(s，3H)，3.14(m，2H)，3.03(m，4H)，2.65(td，J＝2.8，7.4Hz，2H)，1.80-2.10(m，3H)，1.20-1.50(m，7H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
然后，化合物53(31mg，0.069mmol)与Lawesson试剂反应，得到化合物53A(27mg，77％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.245min，MS(ESI)m/z＝521(M-31)，575(M+23).
最后，化合物53A(27mg，0.027mmol)被转化成化合物388(14.9mg，57％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.382min，MS(ESI)m/z＝465[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87，(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.89(m，2H)，3.37(s，3H)，3.20-3.30(m，4H)，3.071(m，2H)，2.74(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.70-1.80(m，1H)，1.20-1.60(m，7H)，0.65(m，1H)，0.40(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例331.化合物389的合成
根据类似化合物291的合成，从化合物1提供化合物389(25mg)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.45min，MS(ESI)m/z468[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.76(m，1H)，7.74-7.28(m，7H)，4.90(m，2H)，3.28(s，3H)，3.20-3.04(m，3H)，2.04-1.92(m，2H)，1.76(m，1H)，1.42(m，3H)，1.24(m，2H).
实施例332.化合物390和391的合成
向10mL CEM微波管中的化合物1(10mg，0.021mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液添加CuCN(过量)、Cs2CO3(2当量)和Pd(pph3)4(催化量)。得到的混合物在CEM微波反应器中于160℃加热180min。过滤混合物，滤液直接加载于HPLC上，以提供化合物390(5.9mg，52％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.35min，MS(ESI)m/z 415[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.76(m，1H)，7.66(m，1H)，7.56(m，1H)，7.42-7.32(m，5H)，4.90(m，2H)，3.28(s，3H)，3.24-3.06(m，3H)，1.98(m，2H)，1.76(m，1H)，1.46-1.20(m，5H)；以及化合物391(2.9mg，25％)，为副产物，也是TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.19min，MS(ESI)m/z 433[M]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.90(m，1H)，7.72(m，1H)，7.48(m，1H)，7.42-7.30(m，5H)，4.90(m，2H)，3.32(s，3H)，3.20(m，3H)，1.98(m，2H)，1.78(m，1H)，1.42-1.24(m，5H).
实施例333.化合物392的合成
步骤1.N-甲氧基-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(2)的合成
向哒嗪-3-羧酸(1)(0.44g，3.47mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加草酰氯(0.67g，5.2mmol)，接着添加2滴DMF。反应物于室温下搅拌1h，在真空中除去溶剂，得到酰氯，其用于下一步骤而无需纯化。
向上述产物添加K2CO3(1.44g，10.4mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.69g，5.2mmol)，接着添加MeCN(10mL)。得到的混合物于室温下搅拌过夜，通过棉球过滤，浓缩滤液得到N-甲氧基-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(2)(0.41g，71％对于两个步骤)。
步骤2.1-(哒嗪-3-基)乙醇(3)的合成
于-78℃向N-甲氧基-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(2)(0.41g，2.45mmol)在无水THF(8mL)中的溶液添加甲基格氏试剂(1.4N在甲苯/THF(75∶25)中，3.5mL)。在添加完成后，反应物在相同温度下搅拌另外1hr，用MeOH淬灭，并升温至0℃。
向上述溶液添加NaBH4(过量)，得到的混合物于0℃搅拌30min，升温至室温，用丙酮淬灭。在添加硅胶(5g)后，除去溶剂，残留物为固体，加载至柱上以进行纯化。柱用DCM中的0至10％MeOH洗脱，得到1-(哒嗪-3-基)乙醇(3)(0.19g，63％对于2个步骤)。
步骤3.3-(1-氯乙基)哒嗪(4)的合成
向1-(哒嗪-3-基)乙醇(3)(50mg，0.40mmol)在DCM(1mL)中的溶液添加二氯化硫(0.2mL)。得到的溶液于室温下搅拌3h。除去溶剂，得到3-(1-氯乙基)哒嗪(4)，其用于下一步骤而无需纯化。
步骤4.化合物6的合成
向乙内酰脲5(53.0mg，0.14mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液添加K2CO3(过量)，接着添加DMF(0.25mL)中的3-(1-氯乙基)哒嗪(4)(0.2mmol)，得到的混合物于70℃加热4h，冷却至室温，添加水(5mL)，并用DCM(5mLx4)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并除去溶剂，得到化合物6(60.7mg，89％)，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.45min，MS(ESI)m/z 4875[M]+.
步骤5.化合物392的合成
根据类似于化合物291的合成，化合物6(30.4mg，0.06mmol)提供化合物392(11.0mg，36％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MStR＝1.21min，MS(ESI)m/z 484[M]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.18(m，1H)，7.90(m，H)，7.78(m，1H)，7.46(m，2H)，7.24(m，1H)，5.78(m，1H)，3.34(s，3H)，3.24-2.86(m，3H)，2.10-1.80(m，5H)，1.60(m，1H)，1.42-1.24(m，5H).
实施例334.化合物393的合成
向10mL CEM微波管中添加化合物392(7mg，0.01mmol)、PdCl2(pph3)2(催化剂)和CsF(3当量)，固体脱气，接着经该管吹入N2。添加甲苯(0.5mL)，在添加三丁基(环丙基乙炔基)锡烷(过量)之前使系统再次脱气。得到的混合物在CEM微波反应器中于120℃加热30min，过滤，除去溶剂，残留物在HPLC上纯化，以提供化合物393(3.4mg，52％)，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.39min，MS(ESI)m/z 470[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.16(m，1H)，7.90(m，H)，7.78(m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，5.78(m，1H)，3.36(s，3H)，3.22-2.94(m，3H)，2.08-1.80(m，6H)，1.60-1.20(m，6H)，0.86(d，2H)，0.72(m，2H).
实施例I-7.6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮(4)的合成
化合物3的制备步骤
在N2气氛下于-60℃向LDA(23.4mL，42.1mmol，1.8M在THF中)在THF(150mL)中的溶液缓慢添加化合物1(3.6g，21.05mmol)在THF(77mL)中的溶液。在-60℃搅拌1h后，将化合物2(7.05g，18.9mmol)在THF(23mL)中的溶液缓慢添加至上述溶液中。得到的混合物于-60℃搅拌2h。反应混合物用水(15mL)淬灭。水层用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干。残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油∶乙酸乙酯，10∶1)纯化，得到化合物3(2.5g，收率26％)，为黄色固体。
化合物4的制备步骤
火焰干燥的100mL RBF在N2气氛下装入化合物3(2.11g，4.5mmol)和无水THF(80mL)。搅拌所得到的溶液并骤冷至-70℃，逐滴添加t-BuLi(1.3M在己烷中，6.95mL，9mmol，2当量)。在添加期间观察到深红色。在添加后搅拌反应物另外1h。反应物用MeOH(0.4mL)、接着用HCl水溶液(2M，8mL)淬灭。得到的溶液浓缩以除去有机溶剂。残留物在0.5M HCl水溶液(40mL)中搅拌。悬浮液加热至回流(油浴105℃)。反应物冷却至室温并过滤。滤饼用H2O洗涤。收集浅黄色固体，与MeOH共蒸发两次以除去水，得到粗产物，其通过色谱法纯化，得到6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮(4)(450mg，收率35％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.80-8.01(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.00-7.18(m，4H)，3.10(s，2H)，2.91-2.97(m，2H)，2.81(brs，2H)，1.78-1.85(m，2H)，1.57-1.62(m，2H).
实施例I-8.乙内酰脲5的合成-方法1
化合物2的制备步骤
钢高压釜装入化合物1(1g，2.94mmol)、KCN(573mg，8.82mmol)和(NH4)2CO3(2.82g，29.4mmol)在甲酰胺(30mL)中的混合物。于110℃搅拌混合物72h，冷却至室温并倒入冰(20g)中。在用浓HCl溶液(10mL)酸化后，过滤得到的混合物，滤饼溶解于乙酸乙酯(100mL)并用水(2×50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到化合物2(80mg，收率8％)，为黄色固体。
化合物3的制备步骤
于150℃在CEM微波反应器中搅拌化合物2(20mg，0.049mmol)和Lawesson试剂(20mg，0.049mmol)在无水二噁烷(1mL)的悬浮液35min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物3(20mg，96％)，为黄色固体。
化合物4的制备步骤
向化合物3(20mg，0.047mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液添加MeI(13.3mg，0.094mmol)和K2CO3(26mg，0.188mmol)。在微波中在60℃搅拌10min后，添加额外的MeI(13.3mg，0.094mmol)。在微波中于80℃搅拌反应混合物10min，真空浓缩，得到化合物4(25mg，100％)，为黄色固体。
化合物5的制备步骤
在微波反应器中于120℃搅拌化合物4(40mg，0.088mmol)和NH4I(127mg，0.088mmol)在NH3/EtOH(5.0N，2mL)中的溶液3h。反应混合物在减压下浓缩。残留物添加CH2Cl2(15mL)，并搅拌30min。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到化合物5(35mg，收率92％)，为黄色固体。
实施例I-9.乙内酰脲5的合成-方法2
化合物3的制备步骤
向化合物2(500mg，0.86mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(510mg，3.72mmol)和MeI(350mg，0.86mmol)。于室温下搅拌混合物2h。混合物添加水(50mL)，收集沉淀物，通过过滤收集固体，其经真空干燥，得到粗化合物3(300mg，58％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物4的制备步骤
化合物3(300mg，0.42mmol)和Lawesson试剂(186mg，0.46mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在CEM微波反应器中于150℃加热30m。冷却混合物，并真空浓缩。残留物通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物4(180mg，58％)。
化合物5的制备步骤
向化合物4(500mg，1.14mmol)在MeOH(30mL)和NH3-EtOH(6mL)的混合物中的溶液添加t-BuOOH(2mL，22.8mmol，65％在水中)。于室温下搅拌混合物过夜并浓缩。添加水(25mL)，混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过RP-HPLC纯化，得到化合物5(250mg，52％)，为白色固体。
实施例335.化合物394的合成
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在二噁烷(1.5mL)中含有乙内酰脲5(25mg，0.057mmol)和化合物5A(11mg，0.089mmol)的溶液和Cs2CO3水溶液(2M，0.4mL)脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(4mg)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且在120℃照射15min。在冷却至室温后，混合物用EtOAc稀释并经短Celite垫过滤。溶液真空浓缩，残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)和HPLC纯化，得到化合物394(2.8mg，收率11％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.863min，MS(ESI)m/z 423[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.77(s，1H)，8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.50(s，1H)，7.07-7.08(m，4H)，3.23-3.33(m，2H)，3.07-3.11(m，1H)，3.05(s，3H)，3.95-3.04(m，1H)，2.69-2.73(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)；1.68(s，2H)，1.29-1.35(m，1H).
实施例336.化合物395、396和397的合成
化合物395的制备步骤
根据类似于化合物394的合成，乙内酰脲5(350mg，0.62mmol)、1，4-二噁烷(12mL)与化合物5A(175mg，1.24mmol)反应，得到化合物395(80mg，31％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝0.921min，MS(ESI)m/z 441[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.22(d，J＝4.8Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，1H)，7.11(m，4H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，3.19(s，3H)，3.14(m，1H)，2.77(m，1H)，2.76(m，1H)，2.64(m，1H)，2.22(m，1H)，1.78(m，1H)，1.47(m，2H).
化合物396和397的制备步骤
化合物395(43mg)通过制备型SFC纯化，得到化合物396(16mg，38％)的两种对映体，在2min色谱中，LC-MS tR＝1.033min，MS(ESI)m/z 441[M+H]+.在4min色谱中，SFC：tR＝2.630min，ee＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.20(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，1H)，7.11(m，4H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，3.19(s，3H)，3.14(m，1H)，2.77(m，1H)，2.76(m，1H)，2.64(m，1H)，2.22(m，1H)，1.78(m，1H)，1.48(m，2H)；和化合物397(19mg，44％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.028min，MS(ESI)m/z 441[M+H]+.在4min色谱中，SFC：tR＝3.1580min，ee＝98.7％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.20(d，J＝4.4Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，1H)，7.11(m，4H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，3.19(s，3H)，3.14(m，1H)，2.77(m，1H)，2.76(m，1H)，2.64(m，1H)，2.22(m，1H)，1.78(m，1H)，1.48(m，2H).
实施例337.化合物398的合成
向化合物5(20mg，0.047mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加CuCl(64mg，0.85mmol)，得到的混合物于180℃在CEM管中在微波反应器下加热0.5h。在冷却后，在真空下浓缩混合物得到残留物，其通过制备型-碱性HPLC纯化得到化合物398(8.4mg，31％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.062min，MS(ESI)m/z 380.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.28-7.33(m，2H)，7.19(s，1H)，6.98-6.70(m，4H)，3.38-3.42(d，J＝15.6Hz，1H)，3.14-3.21(m，1H)，2.98-3.07(m，3H)，2.81-2.88(t，J＝14.0Hz，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.56(s，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，1.58-1.63(m，1H)，1.19-1.37(m，2H).
实施例338.化合物399的合成
化合物8的制备步骤
向化合物7(45mg，0.1mmol)和DMAP(25mg，0.2mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液添加(Boc)2O(45mg，0.2mmol)。反应混合物于25℃搅拌2h。真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到化合物8(50mg，95％)，为白色固体。
化合物9的制备步骤
化合物8(20mg，0.038mmol)和Pd/C(4mg)在MeOH(5mL)中的溶液在H2气氛(10Psi)下于25℃搅拌2h。过滤混合物，滤液真空浓缩，得到粗化合物9(18mg，粗收率100％)，其直接用于下一步骤。
化合物399的制备步骤
向化合物9(18mg，0.046mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液逐滴添加TFA(1mL)。反应混合物于25℃搅拌2h。真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型RP-HPLC纯化得到化合物399(8.8mg，50％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.69min，MS(ESI)m/z 346.2[M+H]+，1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.34-7.46(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.18-7.21(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(m，4H)，3.50-3.55(d，J＝15.6Hz，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.18(s，3H)，3.11-3.14(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，2.71-2.77(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，1.71-1.76(m，1H)，1.38-1.48(m，2H).
实施例339.化合物400的合成
钢高压釜装入化合物8(30mg，0.057mmol)、CuCN(14mg，0.16mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.0052mmol)和DMF(3mL)的混合物。混合物于120℃加热10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过制备型RP-HPLC纯化，以提供化合物400(5.8mg，15％)，为白色固体；在3min色谱中，LCMS：tR＝1.65min，MS(ESI)m/z 371.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.79-7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64-7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(s，4H)，3.61-3.65(d，J＝12.4，Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.19(s，3H)，3.09-3.16(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，2.73-2.78(m，1H)，2.58-2.64(m，1H)，1.64-1.69(m，1H)，1.40-1.50(m，1H).
实施例340.化合物401的合成
化合物8A的制备步骤
在N2气氛下，烘干的装配有冷凝器的三颈圆底烧瓶装入化合物8(66mg，0.126mmol)、Et3N(4mL)和Et2NH(0.8mL)。向该溶液添加CuI(1.2mg，0.0063mmol)和PdCl2(PPh3)2(4.4mg，0.0063mmol)。系统再次脱气。然后添加环丙基乙炔(0.8mL，过量)，于60℃(油浴)搅拌混合物过夜。真空蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)分配。水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干。粗产物通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物8A(50mg，78％)，为黄色固体。
化合物8B的制备步骤
向化合物8A(25mg，0.049mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(5mg)，于室温下在H2气氛(1atm)下搅拌混合物2h。反应混合物通过Celite垫过滤，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(石油∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到化合物8B(8mg，32％)，为白色固体。
化合物401的制备步骤
化合物4(8mg，0.002mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液于120℃在微波反应器中加热15min。通过真空蒸发除去溶剂，产生粗制化合物，其通过HPLC纯化，得到化合物401(4.5mg，52％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.193min，MS(ESI)m/z 414[M+H]+；1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(s，4H)，6.99(s，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.23-3.32(m，1H)，3.33(s，3H)，2.86-3.10(m，2H)，2.67-2.71(m，3H)，2.54-2.59(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，1.68-1.71(m，1H)，1.27-1.48(m，4H)；0.67-0.68(m，1H)，0.38-0.40(m，2H)，0.01-0.03(m，2H).
实施例341.化合物402的合成
化合物14的制备步骤
钢高压釜装入甲酰胺(20mL)中的化合物13(0.40g，1.2mmol)、KCN(0.15g，2.4mmol)和(NH4)2CO3(1.0g，11.0mmol)的混合物。混合物于120℃加热72h。然后冷却反应混合物，并倒入冰水(200mL)中。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到的残留物通过制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到化合物14(70mg，18％)，为黄色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.40min，MS(ESI)m/z 397.1[M+H]+。
化合物15的制备步骤
装入在甲苯(30mL)中的化合物14(55mg，14mmol)、Lawesson试剂(0.15g，0.37mmol)混合物的密封管于120℃加热6h。在冷却后，过滤出沉淀物，用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤。滤液真空浓缩，得到的残留物通过制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到化合物15(25mg，43％)，为黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.21min，MS(ESI)m/z 413.1[M+H]+.
化合物16的制备步骤
在DMF(2mL)中的化合物15(25mg，0.061mmol)、碘代甲烷(20mg，0.14mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)的混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物倒入盐水(30mL)。混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到的残留物通过制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到化合物16(15mg，55％)，为黄色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.25min，MS(ESI)m/z 441.1[M+H]+.
化合物402的制备步骤
密封管装入化合物16(15mg，0.034mmol)、NH4I(30mg，0.21mmol)和NH3在乙醇(2mL)中的溶液的混合物。混合物于120℃在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物402(3.0mg，21％)，纯度为99％，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.89min，MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+.1H NMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.30-7.40(s，2H)，7.10-7.15(s，1H)，7.00-7.10(s，4H)，3.05-3.15(s，3H)，3.00-3.05(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.60-1.70(m，1H)，1.30-1.45(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，0.60-0.70(m，2H).
实施例I-10.中间体乙内酰脲4的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(200mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(200mg，1.46mmol)和CH3I(76mg，0.51mmol)。反应混合物于30℃搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物2(175mg，85％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
化合物2(170mg，0.4mmol)、化合物2A(112mg，0.44mmol)、PdCl2(dppf)2(50mg，0.08mmol)和KOAc(118mg，1.2mmol)在无水1，4-二噁烷(6mL)中的悬浮液于100℃在CEM微波反应器中加热60min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物3(140mg，70％，67％纯度)，为黄色固体。
化合物4的制备步骤
向化合物3(140mg，0.39mmol)在THF中的溶液(8mL)添加AcOH(1mL)和H2O2(3mL)。反应混合物于30℃搅拌10h。混合物通过添加饱和NaHCO3(6mL)淬灭，然后在EtOAc(2×20mL)和水(10mL)之间分配。收集有机层并真空浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到乙内酰脲4(89mg，70％)，为无色油。
实施例342.化合物403的合成
化合物5的制备步骤
向化合物4(45mg，0.12mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加K2CO3(35mg，0.25mmol)。在搅拌5min后，添加2-溴-1，1，1-三氟-乙烷(30mg，0.18mmol)，反应混合物于25℃搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物5(31mg，78％)，为白色固体。
化合物6的制备步骤
化合物5(27mg，0.06mmol)和Lawesson试剂(24mg，0.06mmol)在无水甲苯(1mL)中的悬浮液于130℃在CEM微波反应器中加热40min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物6(21mg，65％，73％纯度)，为白色固体。
化合物403的制备步骤
化合物6(21mg，0.046mmol)、t-BuOOH(90mg，0.9mmol)、NH3.H2O(1mL)在EtOH(3mL)中的溶液于30℃搅拌10h。真空浓缩混合物得到残留物，其通过制备型RP-HPLC纯化得到化合物403(5.0mg，25％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.79min，MS(ESI)m/z 444.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.40-7.47(d，1H)，7.05-7.38(m，5H)，6.92(s，1H)，4.49-4.59(m，2H)，3.50-3.55(m，2H)，3.17(s，3H)，3.08-3.13(m，1H)，2.92-3.01(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.13-2.20(m，1H)，1.70-1.77(m，1H)，1.35-1.50(m，2H).
实施例343.化合物404的合成
根据类似于化合物403的合成，乙内酰脲4(30mg，0.08mmol)用CH3I(13mg，0.09mmol)甲基化，得到化合物4A(15mg，50％)，为白色固体。然后，化合物4A(15mg，0.04mmol)与Lawesson试剂(18mg，0.04mmol)反应，得到化合物4B(11mg，70％)，为白色固体。最后，化合物4B(11mg，0.03mmol)被转化成化合物404(4.60mg，40％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.73min，MS(ESI)m/z 376.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.15-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-7.00(m，4H)，6.70-6.75(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.45-6.55(d，J＝1.6Hz，1H)，3.60-3.65(s，3H)，3.10-3.20(m，2H，)，2.90-3.00(m，4H)，2.75-2.90(m 1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.50-1.60(s，2H)，1.10-1.20(m，1H).
实施例344.化合物405、406和407的合成
根据类似于化合物403的合成，乙内酰脲4(800mg，2.2mmol)用1-溴-2-甲氧基-乙烷(350mg，2.4mmol)烷基化，得到化合物16(430mg，50％)，为白色固体。化合物16(420mg，1mmol)通过Lawesson试剂(420mg，1.05mmol)被转化成硫代乙内酰脲17(300mg，50％)，为白色固体；最后，化合物17(300mg，0.69mmol)提供化合物405(170mg，55％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.553min，MS ESIm/z 420.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.25-7.35(d，J＝8.4Hz，1H，)，7.05-7.10(m，4H)，6.90-7.00(d，J＝8.1Hz，1H，)，6.75-6.80(s，1H)，4.00-4.10(s，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.35-3.45(m，4H)，3.10-3.25(m，4H)，3.05-3.10(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.35-1.40(m，2H).
化合物406和407的制备步骤
化合物405(50mg，0.12mmol)通过纯化制备型SFC再次纯化，得到化合物406(13.40mg，30％)，为白色固体，在3min色谱中，LCMS：tR＝1.565min，MS ESI m/z 420.1[M+H]+.在8min色谱中，SFC：tR＝1.434min，ee＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25-7.35(d，J＝8.4Hz，1H，)，7.05-7.10(s，4H)，6.90-7.00(d，J＝8.1Hz，1H，)，6.75-6.80(s，1H)，4.00-4.10(s，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.35-3.45(m，4H)，3.10-3.25(m，4H)，3.05-3.10(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.35-1.40(m，2H)；和化合物407(18.10mg，32％)，为白色固体，在3min色谱中，LCMS：tR＝1.561min，MS(ESI)m/z 420.1[M+H]+.在8min色谱中，SFC：tR＝3.338min，ee＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25-7.35(d，J＝8.4Hz，1H，)，7.05-7.10(s，4H)，6.90-7.00(d，J＝8.1Hz，1H，)，6.75-6.80(s，1H)，4.00-4.10(s，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.35-3.45(m，4H)，3.10-3.25(m，4H)，3.05-3.10(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.35-1.40(m，2H).
实施例345.化合物408的合成
根据类似于化合物403的合成，乙内酰脲4(44mg，0.12mmol)与溴甲基环丙烷(24mg，0.18mmol)反应，得到化合物2(29mg，61％)，为白色固体。然后，化合物2(22mg，0.05mmol)通过无水甲苯(2mL)中的Lawesson试剂(23mg，0.06mmol)转化为硫代-乙内酰脲3(19mg，85％，90％纯度)。并且，化合物3进一步与氨在氧化条件下反应，得到化合物408，为白色固体(7.20mg，40％)。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.81min，MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.31-7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09-7.12(m，4H)，6.94-6.97(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.81(s，2H)，3.41-3.45(d，J＝19.2Hz，1H)，3.20-3.24(d，J＝19.2Hz，1H)，3.16(s，3H)，3.09-3.13(m，1H)，2.93-3.00(m，1H)，2.63-2.68(m，1H)，2.58-2.61(m，1H)，2.14-2.17(m，1H)，1.73-1.77(m，1H)，1.31-1.44(m，2H)，1.19-1.27(m，1H)，0.56-0.64(m，2H)，0.28-0.39(m，2H).
实施例406.化合物409的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(700mg，1.7mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(700mg，5.2mmol)。在搅拌5min后，添加2-碘-丙烷(300mg，1.8mmol)，反应混合物于25℃搅拌10h。过滤出沉淀物，用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物2(410mg，52％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
化合物2(180mg，0.4mmol)和Lawesson试剂(180mg，0.44mmol)在干燥甲苯(4mL)中的悬浮液在130℃下在CEM微波反应器中加热35min。真空浓缩混合物，残留物通过柱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到化合物3(96mg，50％)，为白色固体。
化合物4的制备步骤
化合物3(95mg，0.2mmol)、t-BuOOH(1.5mL)、NH3.H2O(1.5mL)在MeOH(8mL)中的溶液于25℃搅拌10h。然后，真空浓缩混合物得到残留物，其通过制备型TLC(洗脱剂：二氯甲烷∶MeOH＝12∶1)纯化，得到化合物4(47mg，50％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.26min；MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.30-7.35(d，J＝11.2Hz，1H)，7.15-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90-7.00(m，5H)，4.05-4.15(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.05-3.15(d，J＝15.2Hz，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，1.40-1.50(m，2H)，1.25-1.35(m，6H)，1.15-1.20(m，1H).
化合物409的制备步骤
化合物4(14mg，0.03mmol)、2-氟-3-吡啶硼酸(5.5mg，0.03mmol)、PdCl2(PPh3)2(2mg，2.8×10-3mmol)和Cs2CO3(0.1mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(3mL)中的悬浮液于120℃在CEM微波反应器中加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物409(3.1mg，28％)，为白色固体。在3min色谱中，LCMS：tR＝1.85min，MS(ESI)m/z＝469.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.16-8.17(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.61-7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.07-7.10(m，4H)，4.21-4.26(m，1H)，3.53-3.57(d，J＝16.0Hz，1H)，3.28-3.34(d，J＝15.2Hz，1H)，3.09-3.16(m，1H)，2.93-3.00(m，1H)，2.72-2.77(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，1.70-1.75(m，1H)，1.40-1.50(m，8H).
实施例347.化合物410的合成
实施例346描述的化合物4(10mg，0.022mmol)和Pd/C(2mg)在MeOH(4mL)中的溶液于25℃在H2(10psi)下搅拌2h。过滤混合物，滤液真空浓缩，得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(二氯甲烷∶MeOH＝12∶1)纯化，得到化合物410(4.3mg，55％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.82min，MS(ESI)m/z 374.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.20-7.35(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，4.05-4.15(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.05-3.15(d，J＝15.2Hz，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)，1.40-1.50(m，2H)，1.25-1.35(m，6H)，1.15-1.20(m，1H).
实施例348.化合物411的合成
化合物3的制备步骤
在N2气氛下于室温下向化合物2(100mg，0.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加CuCN(40mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)。得到的混合物于180℃在微波反应器中搅拌30min。添加水(15mL)，混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到化合物3(46mg，52％)，为白色固体。
化合物4的制备步骤
在N2下，化合物3(46mg，0.115mmol)和Lawesson试剂(70mg，0.175mmol)在甲苯(2mL)中的混合物于130℃在微波反应器中加热30min。冷却混合物，并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物4(19mg，40％)，为白色固体。
化合物411的制备步骤
向化合物4(19mg，0.045mmol)在MeOH(10mL)和NH4OH(2mL)的混合物中的溶液添加t-BuOOH(0.5mL，65％在水中)。于室温下搅拌混合物过夜并浓缩。添加水(15mL)和EtOAc(3×10mL)，有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物411(8.1mg，44％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.931min，MS(ESI)m/z 399[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.78(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(m，4H)，4.24(m，1H)，3.60(d，J＝16.4Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.28(m，1H)，3.11(m，1H)，2.96(m，1H)，2.74(m，1H)，2.57(m，1H)，2.20(m，1H)，1.61(m，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(d，J＝5.2Hz，3H)，1.39(m，1H).
实施例349.化合物412的合成
化合物2的制备步骤
化合物1(220mg，0.48mmol)、化合物1A(185mg，0.73mmol)、PdCl2(dppf)(70mg，0.1mmol)和KOAc(150mg，1.5mmol)在干燥1，4-二噁烷(5mL)中的悬浮液在100℃下在CEM微波反应器中加热60min。真空浓缩混合物，残留物通过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物2(300mg，粗收率100％)，为黄色固体。
化合物3的制备步骤
向化合物2(300mg，0.6mmol)在THF(15mL)中的溶液添加AcOH(1mL)和H2O2(3mL)。反应混合物于30℃搅拌10h。混合物用饱和NaHCO3(6mL)淬灭，然后在EtOAc(2×20mL)和水(10mL)之间平衡。收集有机层并真空浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物3(70mg，35％)，为无色油。
化合物4的制备步骤
向化合物3(35mg，0.09mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加K2CO3(40mg，0.30mmol)。在搅拌5min后，添加溴甲基-环丙烷(13mg，0.10mmol)，反应混合物于25℃搅拌10h。过滤混合物，滤液真空浓缩得到残留物，其通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物4(12mg，25％)，为白色固体。
化合物5的制备步骤
化合物4(13mg，0.03mmol)和Lawesson试剂(13mg，0.03mmol)在干燥甲苯(1mL)中的悬浮液在130℃下在CEM微波反应器中加热40min。真空浓缩混合物，残留物通过柱(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到化合物5(6mg，50％)，为白色固体。
化合物412的制备步骤
化合物5(6mg，0.046mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在MeOH(2mL)中的溶液于25℃搅拌10h。然后，真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物412(0.8mg，15％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.94min，MS(ESI)m/z 443.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35-7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.15(m，4H)，6.85-6.90(d，J＝1.6，8.0Hz，1H)，6.50-6.55(s，1H)，4.15-4.35(m，1H)，3.75-3.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.20-3.30(s，1H，)，3.15-3.20(m，1H)，3.05-3.15(m 1H)，2.90-3.05(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，1.50-1.70(m，5H)，1.30-1.50(m，6H)，1.20-1.30(m，2H)，0.45-0.55(m，2H)，0.30-0.40(m，2H).
实施例350.化合物413的合成
根据类似于化合物412的合成，化合物3(35mg，0.09mmol)用三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙基酯(23mg，0.10mmol)烷基化，得到化合物3a(18mg，45％)，为白色固体。然后化合物3a(18mg，0.04mmol)的悬浮液与Lawesson试剂(17mg，0.04mmol)反应得到化合物3B(8mg，45％)，为白色固体。最后，化合物3B(8mg，0.016mmol)被转化成化合物413(1.90mg，25％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.93min，MS(ESI)m/z 472.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.15-7.20(m，1H，)，6.90-7.00(m，4H)，6.85-6.90(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，6.50-6.55(s，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.15-4.35(m，1H)，3.75-3.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.20-3.30(s，1H，)，3.15-3.20(m，1H)，3.05-3.15(m 1H)，2.90-3.05(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，1.50-1.60(s，2H)，1.30-1.50(m，6H)，1.20-1.30(m，1H).
实施例I-11.乙内酰脲4的合成
根据类似于实施例346描述的化合物4的合成，化合物1(500mg，1.17mmol)用1-溴-2-甲氧基-乙烷(180mg，1.3mmol)烷基化，得到化合物2(360mg，65％)，为白色固体。化合物2(200mg，0.43mmol)与Lawesson试剂(190mg，0.47mmol)反应，得到化合物3(84mg，50％)，为白色固体。而化合物3(80mg，0.17mmol)被转化成乙内酰脲4(55mg，70％)，为白色固体。
实施例351.化合物414的合成
化合物4(25mg，0.05mmol)、2-氟-3-吡啶硼酸(10mg，0.06mmol)、PdCl2(PPh3)2(4mg，0.005mmol)和Cs2CO3(0.2mL，2N在水中)在1，4-二噁烷(1mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中于120℃加热15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物414(5.0mg，20％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.086min，MS(ESI)m/z＝485.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.20-8.25(d，J＝3.6Hz，1H)，8.05-8.10(m，1H)，7.65-7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，7.55-7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)，7.05-7.15(m，4H)，3.80-4.00(m，2H)，3.55-3.60(m，3H)，3.35-3.40(m，1H)，3.30-3.35(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.40-1.55(m，2H).
实施例352.化合物415的合成
根据类似于合成化合物414的合成，化合物4(25mg，0.05mmol)与5-氟-3-吡啶硼酸(10mg，0.06mmol)反应，得到化合物415(3.7mg，20％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.088min，MS(ESI)m/z＝485.2[M+H]+.19F NMR：(CD3OD 19f)：δ-128.50.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ8.20-8.25(s，1H)，8.50-8.55(s，1H)，8.30-8.35(m，1H)，7.75-7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.15(s，1H)，6.90-7.00(m，4H)，3.55-3.65(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.20-3.25(m，4H)，2.90-3.00(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.55-2.60(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.50-1.60(m，2H)，1.15-1.25(m，1H).
实施例353.化合物416的合成
化合物2A的制备步骤
化合物2(70mg，0.15mmol)、CuCN(27mg，0.30mmol)和Pd(PPh3)4(17mg，0.02mmol)在无水DMF(2mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中于180℃加热45min。真空浓缩混合物。残留物通过在硅胶上的制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物2A(34mg，55％)，为白色固体。
化合物2B的制备步骤
化合物2A(34mg，0.08mmol)和Lawesson试剂(35mg，0.09mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中在130℃下加热35min。真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶柱上(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物2B(16mg，40％)，为白色固体。
化合物416的制备步骤
化合物2B(16mg，0.04mmol)、t-BuOOH(0.5mL)、NH3.H2O(0.5mL)在EtOH(2mL)中的溶液于20℃搅拌10h。真空浓缩混合物，得到残留物，其通过制备型HPLC纯化得到化合物416(1.70mg，10％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.028min，MS(ESI)m/z＝415.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.50-7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.45(d，J＝8.0Hz，1H，)，7.10-7.15(s，1H)，6.90-7.00(m，4H)，3.55-3.65(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.25-3.35(m，4H)，2.90-3.00(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.55-2.60(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.50-1.60(m，2H)，1.15-1.25(m，2H).
实施例354.化合物417的合成
化合物2的制备步骤
在氮气氛下于室温下通过注射器向化合物1(4.27g，21mmol)和DMAP(0.029g，0.24mmol)在无水CH3CN(40mL)中的溶液添加TMSCN(2.82g，28.4mmol)。反应混合物于室温下搅拌4h，在减压下除去溶剂，得到粗制化合物2(6.35g，100％)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物3的制备步骤
在氮气氛下于-78℃通过注射器向化合物2(6.35g，21mmol)在THF(20mL)中的溶液添加LiHMDS(1M在THF中，22mL，22mmol)。在1h后，于-78℃逐滴添加化合物2A(3.31g，20.66mmol)在THF(32mL)中的溶液。于-78℃搅拌混合物1.5h，然后添加饱和NH4Cl(50mL)溶液淬灭，得到的混合物于室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×50mL)，经硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶THF＝40∶1)纯化，得到化合物3(3.21g，42％)为浅黄色固体。
化合物4的制备步骤
向化合物3(3.21g，8.8mmol)在THF(50mL)中的溶液添加t-BuOK(1.19g，10.6mmol)。反应混合物在回流下加热50min，冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤(2×30mL)，经硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶EtOAc＝40∶1)纯化，得到化合物4(1.57g，51％)，为黄色固体。
化合物5的制备步骤
向化合物4(800mg，2.34mmol)在CH2Cl2(16mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(4.10mL，1.0M在二氯甲烷中，4.10mmol)。在于室温下搅拌1h后添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(1.20g，6.45mmol)，最终混合物于室温下搅拌过夜。反应物通过添加冰水(30mL)淬灭并搅拌15min，用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物5(840mg，粗制品)，其用于下一步骤。
化合物6的制备步骤
向化合物5(840mg，2.30mmol)在EtOH(8mL)和H2O(8mL)中的溶液添加KCN(596mg，9.18mmol)和(NH4)2CO3(2.23g，23mmol)。反应物于75℃加热过夜。反应物冷却至室温并溶解于EtOAc(200mL)，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物6(800mg，80％粗制品)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6 300MHz)：δ11.02(s，1H)，8.71(s，1H)，7.46(m，2H)，7.14(m，4H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.66(m，3H)，2.05(m，1H)，1.53(m，2H).
化合物7的制备步骤
在氮气氛下向化合物6(600mg，1.46mmol)在甲苯(24mL)中的溶液添加Lawesson试剂(647mg，1.60mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于130℃加热40min。除去溶剂，残留物通过色谱法(石油醚∶EtOAc＝20∶1)纯化，以提供化合物7(570mg，90％)，为白色固体。
化合物8的制备步骤
向化合物7(570mg，1.33mmol)在CH3CN(45mL)中的溶液添加K2CO3(554mg，3.99mmol)，接着添加MeI(1.17g，7.97mmol)。反应混合物于60℃加热10min，然后在CEM微波反应器中于100℃加热10min。过滤溶液，浓缩滤液得到残留物，其通过色谱法(石油醚∶EtOAc＝30∶1)纯化，以提供化合物8(420mg，69％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(s，4H)，6.82(m，2H)，3.24(m，2H)，2.94(s，3H)，2.62-2.39(m，7H)，1.67(m，1H)，1.36(m，1H).
化合物417的制备步骤
向化合物8(20mg，0.044mmol)在NH3-EtOH(2mL)中的溶液添加NH4I(52mg，0.35mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于120℃加热2h。除去溶剂，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，以提供化合物417(4.2mg，22％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝1.199min，m/z 428.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.58(m，2H)，7.19(s，4H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.73-2.55(m，4H)，2.23(m，1H)，1.71-1.52(m，2H).
实施例355.化合物418的合成
向化合物417(40mg，0.094mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液添加化合物11(23mg，0.19mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg)和Cs2CO3水溶液(0.1mL，2M在H2O中)。在氮气氛下反应混合物在CEM微波反应器中于120℃加热15min。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，得到化合物418(8mg，20％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.016min，m/z 425.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD300MHz)：δ8.93(m，1H)，8.66(m，1H)，8.45(m，1H)，7.83(m，3H)，7.22-7.11(m，5H)，3.46(m，2H)，3.23(s，3H)，2.74-2.61(m，3H)，2.35(m，1H)，1.78-1.57(m，2H).
实施例356.化合物419的合成
根据类似于化合物418的合成，化合物417(20mg，0.047mmol)与化合物12(14mg，0.094mmol)反应，得到化合物419(7.5mg，36％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.237min，MS(ESI)m/z 449.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.96(m，2H)，7.77-7.59(m，4H)，7.14(m，5H)，3.46(m，2H)，3.21(s，3H)，2.69(m，3H)，2.33(m，1H)，1.74-1.53(m，2).
实施例357.化合物420的合成
根据类似于化合物418的合成，化合物417(20mg，0.047mmol)与化合物1A(12mg，0.094mmol)偶联得到化合物420(6.1mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.265min，MS(ESI)m/z 424.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.38-7.43(m，3H)，7.23-7.29(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.06-7.07(s，1H)，6.97(s，4H)，6.87-6.89(d，J＝8.1Hz，1H).
实施例358.化合物421的合成
化合物9的制备步骤
向化合物417(50mg，0.12mmol)在THF(3mL)中的溶液添加(Boc)2O(32mg，0.14mmol)、Et3N(14mg，0.14mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)纯化，得到化合物9(60mg，99％)，为白色固体。
化合物10的制备步骤
在氮气氛下向化合物9(60mg，0.11mmol)在Et3N(5mL)和Et2NH(1mL)中的溶液添加CuI(22mg，0.11mmol)和PdCl2(PPh3)2(32mg，0.046mmol)。反应混合物被密封并添加9A(75mg，0.11mmol)，反应混合物于50℃加热过夜。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝4∶1)纯化，得到化合10(38mg，65％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3300MHz)：δ8.72(s，1H)，7.63(s，1H)，7.28(m，3H)，7.07(m，4H)，7.03(s，1)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.02(s，3H)，2.58(m，3H)，2.14(m，1H)1.63(m，2H)，1.48(s，9H)，1.32(m，1H)，0.37(m，2H)，0.71(m，2H).
化合物421的制备步骤
化合物10(38mg，0.074mmol)溶解于1，4-二噁烷(1mL)并在CEM微波反应器中于120℃加热15min。除去溶剂，残留物通过制备型RP-HPLC纯化，以提供化合物421(12mg，40％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.257min，MS(ESI)m/z 412.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(s，4H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.20(s，3H)，2.65(m，3H)，2.23(m，1H)，1.66(m，2H)，1.48(m，1H)，0.88(m，2H)，0.71(m，2H).
实施例359.化合物422的合成
向化合物421(10mg，0.0243mmol)在THF(3mL)中的溶液Pd/C(10mg)。在H2气氛下于室温下搅拌反应混合物3h。过滤溶液，浓缩滤液得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，以提供化合物422(3mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.305min，MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.13(s，5H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.33(m，2H)，3.17(s，3H)，2.63(m，5H)，2.26(m，1H)，1.63-1.42(m，4H)，0.66(m，1H)，0.49(m，2H)，0.01(m，2H).
实施例360.化合物423的合成
化合物9A的制备步骤
向化合物9(22mg，0.043mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)。反应混合物在H2气氛下于室温下搅拌3h。过滤溶液，浓缩滤液得到化合物9A(11mg，60％)。
化合物423的制备步骤
化合物9A(11mg，0.024mmol)溶解于1，4-二噁烷(1mL)并在CEM微波反应器中于120℃加热15min。除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，以提供化合物423(3mg，19％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.145min，MS(ESI)m/z 348.1[M+H]+；1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.31(m，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(m，4H)，6.92(m，2H)，3.22(m，2H)，3.09(s，3H)，2.56(m，3H)，2.18(m，1H)，1.53(m，2H).
实施例361.化合物424的合成
在N2下向化合物9(30mg，0.057mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加CuCN(25mg，0.29mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(3mg)。反应混合物在CEM微波反应器中于150℃加热1h。添加水(10mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物424(3mg，14％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.148min，MS(ESI)m/z373.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.83(m，2H)，7.16(m，5H)，3.43(m，2H)，3.28(s，3H)，2.74-2.58(m，3H)，2.29(m，1H)，1.27-1.56(m，2H).
实施例I-12.乙内酰脲6C的合成
化合物6A的制备步骤
向化合物6(820mg，1.99mmol)在DMF(10mL)和CH3CN(10mL)中的溶液添加化合物K2CO3(332mg，2.39mmol)和MeI(0.18mL，2.99mmol)。反应混合物于室温下搅拌2h。除去CH3CN，添加水(80mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过色谱法(石油醚∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到化合物6A(650mg，77％)。
化合物6B的制备步骤
在N2下向化合物6A(560mg，1.526mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(465mg，1.831mmol)、KOAc(449mg，4.578mmol)和PdCl2(dppf)。反应混合物在CEM微波反应器中于100℃加热1h。过滤溶液，浓缩滤液得到化合物6B(1g，粗制品)，其用于下一步骤。
化合物6C的制备步骤
向化合物6B(1g，粗制品)在THF(80mL)中的溶液添加H2O2(1.5mL)和HOAc(5mL)。反应混合物于室温下搅拌过夜。反应用NaHSO3溶液(50mL)淬灭。在搅拌30min后，混合物用EtOAc萃取(50mL×3)。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，以提供化合物6C(400mg，50％纯度)。
实施例362.化合物425的合成
化合物7的制备步骤
向化合物6C(150mg，0.206mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(34mg，0.24mmol)，接着添加(溴甲基)环丙烷(42mg，0.309mmol)。反应混合物于室温下搅拌2天。添加水，混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，以提供化合物7(40mg，47％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3 300MHz)：δ7.18(s，4H)，6.81(s，2H)，6.51(s，1H)，5.07(s，1H)，3.64(d，J＝6.9Hz，2H)，3.40(m，2H)，2.96(s，3H)，2.57(m，3H)，2.08(m，1H)，1.53(m，1H)，1.48(m，1H)，1.15(m，1H)，0.53(m，2H)，0.25(m，2H).
化合物8的制备步骤
在N2下向化合物7(40mg，0.0957mmol)在干燥甲苯(1mL)中的溶液添加Lawesson试剂(58mg，0.143mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于130℃加热60min。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物8(24mg，57％)，为白色固体。
化合物425的制备步骤
向化合物8(24mg，0.055mmol)在MeOH(3mL)和NH3.H2O(0.6mL)中的溶液添加t-BuOOH(162mg，1.11mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物425(9.0mg，39％)，为白色固体；在2min色谱中，LC-MS tR＝1.231min，MS(ESI)m/z 418.1[M+H]+；1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.13(m，4H)，6.98(m，3H)，3.79(d，J＝6.8Hz，2H)，3.38(m，2H)，3.18(s，3H)，2.63(m，3H)，2.27(m，1H)，1.67-1.48(m，2H)，1.22(m，1H)，0.61(m，2H)，0.32(m，2H).
实施例363.化合物426的合成
根据类似于化合物425的合成，化合物6C(100mg，0.137mmol)用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(96mg，0.412mmol)烷基化，得到化合物9(35mg，81％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.19(s，4H)，6.87(s，2H)，6.61(s，1H)，4.21(m，1H)，3.27(m，1H)，2.96(s，3H)，2.64-2.47(m，3H)，2.06(m，1H)，1.61(m，1H)，1.42(m，1H)。然后化合物9(35mg，0.0783mmol)与Lawesson试剂(47mg，0.117mmol)在N2下反应，得到化合物10(29mg，81％)，为白色固体。最后，化合物10(29mg，0.063mmol)被转化成化合物426(8.0mg，29％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.241min，MS(ESI)m/z 446.2[M+H]+；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.05(m，6H)，6.94(m，1H)，4.39(m，1H)，3.31(m，2H)，3.12(s，3H)，2.62-2.47(m，3H)，2.21(m，1H)，1.62-1.41(m，2H).19F NMR(CD3OD 19F 400MHz)：δ-70.293，-71.342
实施例364.化合物427的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(100mg，0.243mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(41mg，0.292mmol)和2-碘丙烷(1A)(45mg，0.267mmol)。反应混合物于室温下搅拌3h。添加水(15mL)，混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物2(68mg，62％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(m，5H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.25(m，2H)，2.66(m，2H)，2.48(m，1H)，2.06(m，1H)，1.59(m，1H)，1.43(m，1H)，1.32(m，6H).
化合物3的制备步骤
在N2下向化合物2(68mg，0.149mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(91mg，0.224mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于130℃加热1h。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物3(46mg，66％)，为白色固体。
化合物427的制备步骤
向化合物3(46mg，0.0977mmol)在MeOH(3mL)和NH3.H2O(0.6mL)中的溶液添加t-BuOOH(286mg，1.95mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物427(13mg，30％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.278min，MS(ESI)m/z 454.0[M+H]+；1HNMR(CD3OD 300MHz)：δ7.55(m，2H)，7.14(m，4H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.39(m，1H)，3.28(m，1H)，2.77-2.53(m，3H)，2.24(m，1H)，1.63(m，2H)，1.49(m，6H).
实施例365.化合物428的合成
在N2下向化合物427(30mg，0.066mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加CuCN(40mg，过量)。反应混合物在CEM微波反应器中于150℃加热1h。添加水(10mL)，混合物用EtOAc萃取(10mL×3)。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物428(2.1mg，8％)。在2min色谱中，LC-MStR＝1.223min，MS(ESI)m/z 401.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 300MHz)：δ7.81(m，2H)，7.18(m，5H)，4.26(m，1H)，3.45(m，2H)，2.78-2.57(m，3H)，2.26(m，1H)，1.74-1.53(m，2H)，1.49(m，6H).
实施例I-13.(1s，4s)-1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(7)的合成-方法1
步骤1：N-(5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4)的制备
向6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(3)(923mg，2.99mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.450g，11.96mmol，4当量)在无水THF(75mL)中的溶液添加Ti(OEt)4(5.46g，4.96mL，23.92mmol，8.0当量)。得到的混合物加热至回流过夜。LC-MS显示约45％的转化率。在另外8h后，无进一步提高。向回流混合物添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.725g，5.98mmol，2当量)和Ti(OEt)4(2.73g，2.5mL，11.96mmol，4.0当量)，在14小时后接着添加另外相等部分的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和Ti(OEt)4。反应混合物回流另外2天，在此时得到93％的转化率。在冷却至室温后反应用盐水(3mL)淬灭。在通过短Celite垫过滤之前，搅拌混合物另外30min。滤饼用EA洗涤，滤液浓缩至干。残留物通过硅胶色谱纯化。含有期望产物2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的级分溶解于EA(100mL)，顺序用饱和NaHCO3水溶液(45mL)、1M NaOH(40mL)和盐水洗涤。在经Na2SO4干燥后在减压下除去溶剂，并过滤以提供0.968g的期望产物4，为浅黄色固体。MS ESI+ve m/z 412(M+H)+.
步骤2：N-(6′-溴-1′-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5)的制备
向在N2下骤冷至-78℃的乙基·乙烯基醚(1)(269mg，357μL，3.73mmol，5当量)在干燥THF(10mL)中的溶液在10min内逐滴添加庚烷中的1.7M t-BuLi(1.75mL，2.98mmol，4当量)。使得到的黄色澄清溶液的温度在30min内缓慢升温至0℃。通过除去干冰和添加水至干冰-丙酮浴中，该冷却浴最后被冰水浴替代。于0℃在搅拌约5min后，颜色从黄色变化至接近无色，然后锂试剂溶液(2)再次冷却至-78℃并于-78℃在正压下用套管添加至起始材料4(307.5mg，0.746mmol)在干燥THF(5mL)中的溶液。在该温度下所得到的混合物搅拌另外30min。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用醚和EA萃取，合并的有机相用水和盐水洗涤、干燥、并过滤。在减压下除去溶剂，以产生灰白色泡沫，其通过闪式色谱在硅胶上9∶1纯化，以在己烷中的EA(0-40％)洗脱以产生期望产物5和一定比例的其非对映异构体(321mg，收率89％)。MS ESI+ve m/z 484(M+H)+.
步骤3：6′-溴-1′-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(6)的制备
于室温下(23℃)向N-(6′-溴-1′-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5)(200mg，0.48mmol)在丙酮(15mL)中的溶液添加KMnO4溶液(5.8mL，通过将9.5g KMnO4溶解于100mL H2O制备)。混合物于室温下搅拌16h。添加另一部分的KMnO4溶液(2.2mL)并搅拌另外12h。反应物用5％NaHSO3淬灭，在合并前搅拌直到得到无色澄清溶液。合并的有机相用EA萃取2次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在过滤后蒸发。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化，以在己烷中的EA(0-60％)洗脱，以提供期望的氨基酯(6)(62.8mg，31％).MS ESI+ve m/z 486(M+H)+.
步骤4：1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(7)的制备
向6′-溴-1′-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(6)(62.8mg，0.129mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加二噁烷(2mL)中的4M HCl溶液。得到的混合物搅拌30min。在减压下除去溶剂，残留物7用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 382(M+H)+.
实施例I-14(1s，4s)-1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(7)的合成-方法2
步骤1.N-(5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺(8)
向6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(3)(0.9822g，3.18mmol，1.0当量)和2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺)(SESNH2)(0.6338g，3.50mmol，1.1当量)在ClCH2CH2Cl(10mL)中的混合物并冷却至0℃，顺序添加Et3N(0.9mL，6.46mmol，2.0当量)和TiCl4(1.0M在CH2Cl2中，3.4mL，3.4mmol，1.1当量)。在10min后，除去冰浴。反应混合物于室温下搅拌3h，然后于110℃加热42h。反应混合物冷却至室温，用水淬灭和用CH2Cl2萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)和蒸发。残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供1.3685g(91％)的N-(5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺(8)，为固体。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.31min，m/z 472，474(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(br s，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.29-3.21(m，3H)，2.98(s，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.62-1.57(m，2H)，1.42-1.33(m，2H)，1.21-1.17(m，2H)，0.10(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ189.97，151.30，137.91，133.35，127.50，121.43，78.10，55.80，51.79，51.39，39.55，33.97，28.60，9.98，-1.93.
步骤2.N-(6′-溴-1′-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺(9)
在氮气氛下于-78℃向乙基·乙烯基醚(7mL，73mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加1.7M t-BuLi在戊烷(26mL，44mmol)的溶液。在10min后，反应混合物在冰浴中冷却并搅拌45min。在氮气氛下于-78℃向N-(5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺(2)(1.3508g，2.86mmol)在THF(20mL)中的溶液通过套管添加-乙氧基乙烯基锂的溶液(如上所述获得)。在2h后，LC-MS显示起始材料消失。反应混合物用饱和NaHCO3(5mL)和饱和盐水(20mL)淬灭，然后于室温下强烈搅拌1h。混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物9(1.7654g)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.43min，m/z 544，546(MH+)，480，482.
步骤3.6′-溴-4-甲氧基-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(10)
向NaIO4(5.9503g，27.82mmol)在水(40mL)中的溶液添加RuCl3水合物(0.0526g，0.25mmol)，接着添加粗制的N-(6′-溴-1′-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺(9)(1.0894g)(如上所述获得)在EtOAc(60mL)中的溶液。得到的混合物于室温下强烈搅拌30min，LC-MS显示起始材料消失。分离有机层，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供6′-溴-4-甲氧基-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(10)(0.5329g，50％在两步中)。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.27min，m/z 568，570(MNa+)，333，335；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，4.41-4.25(m，2H)，3.32(s，3H)，3.08-3.02(m，2H)，2.80(d，J＝15.8Hz，1H)，2.16-2.04(m，3H)，1.91-1.87(m，2H)，1.80-1.72(m，1H)，1.40-1.22(m，7H)，0.95-0.88(m，1H)，0.80-0.72(m，1H)，0.65-0.57(m，1H)，-0.17(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.13，142.21，140.91，132.97，132.25，126.52，119.45，78.49，75.10，61.87，55.79，53.06，50.92，38.15，28.64，28.38，28.33，27.82，14.18，9.98，-2.28.
步骤4.1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(7)
6′-溴-4-甲氧基-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(10)(0.2229g，0.41mmol)和CsF(0.7893g，5.20mmol)在DMF(2mL)中的混合物于110℃加热24h。混合物用MeOH稀释，并真空浓缩。残留物用Et2O萃取，通过Celite545过滤，并蒸发。粗产物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(6)(165.8mg，82％)，为TFA盐；在3min色谱中，LC-MS tR＝1.17min，m/z 382，384(MH+)，365，367，333，335；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.45(m，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.14-3.07(m，2H)，2.96(d，J＝16.4Hz，1H)，2.00-1.97(m，2H)，1.55-1.52(m，2H)，1.46-1.21(m，4H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ169.72，143.43，140.85，134.40，128.80，128.11，121.64，79.44，75.09，64.34，56.10，52.49，40.03，31.05，29.50，29.44，28.87，14.24.
实施例I-15
(1r，1′S，4S)-1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(14)的手性合成
化合物11的制备步骤
根据实施例I-13步骤1描述的方法合成标题化合物，从化合物3和(Rs)-叔-丁基亚磺酰胺开始以类似的收率获得化合物11.
化合物12的制备步骤
在N2气氛下于-78℃向化合物乙氧基-乙烯(7.25g，0.101mol)在无水THF(100mL)中的溶液逐滴添加t-BuLi(63mL，0.10mol，1.6M在己烷中)并搅拌20min。然后，得到的混合物于0℃搅拌另外45min。于-78℃下向之前获得的溶液逐滴添加无水THF(300mL)中的化合物11(8.24g，0.02mol)，并搅拌2.5h。反应用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相浓缩得到残留物，其通过在硅胶上柱纯化(石油/乙酸乙酯＝10/1)，并进一步通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物12(5.2g，65％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.351min，MS(ESI)m/z 484.1，486.1[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝3.76min，ee＝100％.1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.82(s，1H)，7.37-7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.31-4.32(d，J＝2.8Hz，1H)，4.22-4.23(d，J＝2.8Hz，1H)，3.80-3.87(m，2H)，3.35(s，3H)，3.04-3.09(m，1H)，2.96-2.99(d，J＝15.6Hz，1H)，2.56-2.60(d，J＝15.6Hz，1H)，2.04(s，1H)，1.86-1.94(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.34-1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.16(m，3H)，1.00(s，9H).
化合物13的制备步骤
化合物12(5.0g，10.33mmol)溶解于CH2Cl2∶MeOH＝5∶1(100mL)，并添加吡啶(20mL)，混合物骤冷至-78℃，以臭氧鼓泡通过混合物20min，混合物从无色改变为蓝色，TLC显示反应完成。混合物用N2吹洗，并于-78℃用Me2S处理，然后使其升温至室温并搅拌3h。真空除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物13(4.5g，90％)，为白色固体，并且其中一部分粗产物进一步通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物3(43.30mg)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.316min，MS(ESI)m/z486.1，488.1[M+H]+.在15min色谱中，SFC：tR＝4.37min，ee＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.77-7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.48-7.51(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.23-7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24-4.39(m，1H)，3.36(s，3H)，3.07-3.14(d，J＝27.2Hz，2H)，2.72-2.76(d，J＝15.6Hz，1H)，2.11-2.14(m，1H)，1.94-2.00(m，2H)，1.78-1.86(m，1H)，1.25-1.44(m，6H)，1.17(s，9H)，0.98-1.09(m，1H).
化合物14的制备步骤
向化合物13(4.5g，9.26mmol)在MeOH(25mL)中的溶液添加二噁烷(10mL)中的4M HCl溶液。得到的混合物搅拌30min。LC-MS显示无起始材料留下，产物纯度为约70％。在减压下除去溶剂，得到粗产物14(3.0g，85％)，为无色油；残留物用于下一步骤而无需进一步纯化且一部分粗产物进一步通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到14(39.70mg)，为无色油。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.894min，MS(ESI)m/z 404.1，406.1[M+Na]+.在15min色谱中，SFC：tR＝6.25min，ee＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.40(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.16-7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12-4.19(m，1H)，3.37(s，3H)，3.14-3.22(m，1H)，2.92-3.03(q，J＝15.6Hz，14.0Hz，2H)，2.02-2.06(m，2H)，1.58-1.66(m，1H)，1.30-1.51(m，5H)，1.20-1.23(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例I-16
(1r，1′R，4R)-1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(18)的手性合成
如实施例I-15描述的合成标题化合物。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.894min，MS(ESI)m/z 404.1，406.1[M+Na]+.在15min色谱中，SFC：tR＝6.25min，ee＝100％.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.40(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.16-7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12-4.19(m，1H)，3.37(s，3H)，3.14-3.22(m，1H)，2.92-3.03(q，J＝15.6Hz，14.0Hz，2H)，2.02-2.06(m，2H)，1.58-1.66(m，1H)，1.30-1.51(m，5H)，1.20-1.23(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例I-17.1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸甲酯的合成
步骤1.(S)-2-((5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氨基)-2-苯基乙醇的制备
顺式-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(2.0105g，6.50mmol)、(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(0.9290g，6.77mmol)和p-TsOH一水合物(0.0640g，0.34mmol)在甲苯中的混合物采用Dean-Stark分水器回流2d，LC-MS显示起始材料约70％的转化率。在减压下除去溶剂后，粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.27min，m/z 428，430(MH+).
步骤2.6′-溴-1′-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-腈(carbonitrile)的制备
(S)-2-((5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氨基)-2-苯基乙醇(如上所述获得)在干燥CH2Cl2(8mL)中的溶液用冰水冷却，然后添加TMSCN(1.8mL，13.5mmol)和干燥MeOH(3.6mL)。除去冷却浴，于室温下搅拌反应混合物24h。在减压下除去溶剂后，粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.02min，m/z 455，457(MH+).
步骤3.6′-溴-1′-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸甲酯的制备
6′-溴-1′-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-腈(如上所述获得)溶解于40mL饱和甲醇-HCl中。得到的混合物于100℃加热18h。甲醇蒸发，残留物用乙酸乙酯稀释。有机层分别用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在除去溶剂后，残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.2166g(7％)的氨基酯，为非对映异构体的混合物，回收1.5226g(75％)的顺式-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮。
氨基酯进一步通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供6′-溴-1′-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸甲酯，为TFA盐。在3min色谱中，在16min色谱中，LC-MS tR＝1.96min，tR＝9.49(主要)，9.99(次要)min，比率为(93∶7)，m/z 488，490(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.21-6.95(m，8H)，4.17(dd，J＝10，4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.65(dd，J＝11，4Hz，1H)，3.45(t，J＝10Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.18-3.01(m，3H)，2.29-2.15(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.39-1.27(m，3H)，0.99-0.93(m，1H).
步骤4.1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸甲酯
于0℃向6′-溴-1′-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸甲酯(0.0180g，0.03mmol)在CH2Cl2(3mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液添加Pb(OAc)4(0.0500g，0.11mmol)。搅拌混合物2h。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.0136g(94％)的1′-氨基-6′-溴-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸甲酯，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.11min，m/z 368，370(MH+)，351，353，319，321；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57-7.54(m，2H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.35(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，3.04(d，J＝16Hz，1H)，2.09-2.06(m，2H)，1.61-1.29(m，6H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ170.36，143.46，140.64，134.50，128.89，128.09，121.70，79.44，75.22，56.11，54.06，52.58，39.97，31.11，29.52，29.44，28.88.
实施例366.化合物429的合成
步骤1：异硫氰酸酯2的制备
将粗制化合物1(0.13mmol)添加至NaHCO3(714mg，8.5mmol)在H2O(10mL)和DCM(1mL)中的溶液(其于0℃骤冷)中，向该搅拌混合物添加硫光气(12μL，18.4mg，0.16mmol)并于℃搅拌30h，然后添加另一部分的硫光气(8μL，0.11mmol)。反应物用DCM稀释，分离的有机相用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩，以产生期望产物(1s，4s)-6′-溴-1′-异硫氰酸根合-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(2)，其为油。
步骤2：硫代乙内酰脲3的制备
向在前一步骤中获得的(1s，4s)-6′-溴-1′-异硫氰酸根合-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(2)在THF(3mL)中的溶液添加叔-丁基胺(0.2mL)，并搅拌12h。反应物用EA稀释，用1MHCl、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩。残留物溶解于甲苯(3mL)，并回流2.5h。反应混合物浓缩至干燥。残留物用于下一步骤而无需进一步纯化。在减压下除去溶剂，残留物溶解于DCM(2mL)和己烷(2mL)并蒸发，以提供209mg 6-溴-1′-甲基-2-苯基-2′-硫代-2′，3′-二氢-1′H-螺[色满-4，4′-嘧啶]-6′(5′H)-酮(3)，为白色泡沫。该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 451(M+H)+.
步骤3：酰基胍4的制备
向上述粗产物7M NH3溶液在MeOH(8mL)中的溶液添加tBuO2H溶液(5M在壬烷中，1mL)。得到的混合物在用EA稀释之前搅拌过夜。然后，用5％NaHSO3和盐水顺序洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，以提供期望产物2.51mg，为TFA盐。MS ESI+ve m/z 434(M+H)+.tR：1.60min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.51(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.18(m，1H)，3.12(d，J＝15.6Hz，1H)，3.05(d，J＝15.6Hz，1H)，2.08(m，1H)，2.00(m，1H)，1.68(s，9H)，1.48-1.27(m，5H).
实施例367化合物430的合成
通过在实施例27中描述的方法制备标题混合物。MS ESI+vem/z 457(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.00(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.21(d，J＝15.6Hz，1H)，3.19(m，1H)，3.13(d，J＝15.6Hz，1H)，2.11(m，1H)，2.01(m，1H)，1.92(m，1H)，1.69(s，9H)，1.48-1.42(m，3H)，1.37-1.29(m，2H).
实施例368.化合物431的合成
步骤1：
(1s，4s)-6′-溴-1′-异硫氰酸根合-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-羧酸乙酯(110mg，0.26mmol)和氧杂环丁烷-3-胺(80mg，1.09mmol)的混合物于室温下搅拌2h并浓缩至干燥，得到期望产物。MS ESI+ve m/z 451(M+H)+.
步骤2：
向上述粗产物(35mg，0.078mmol)7M NH3溶液在MeOH(3mL)中的溶液添加tBuO2H溶液(5M在壬烷中，0.6mL)。得到的混合物在用EA稀释前搅拌过夜。然后，用5％NaHSO3和盐水顺序洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，以提供期望产物6.3mg，为TFA盐。MS ESI+ve m/z 434(M+H)+.tR：1.24min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，5.26(m，1H)，5.14(m，2H)，4.86(m，2H)，3.34(s，3H)，3.17(d，J＝16.0Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.08(d，J＝16.0Hz，1H)，2.08(m，1H)，2.01(m，1H)，1.92(m，1H)，1.69(s，9H)，1.52(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，1.47-1.41(m，2H)，1.36-1.28(m，2H).
实施例369.合成化合物432
化合物2的一般制备步骤
向化合物1(200mg，0.523mmol)添加CH2Cl2(l 0mL)、H2O(10mL)和NaHCO3(439mg，5.23mmol)。向该搅拌混合物添加硫光气(144mg，1.26mmol)。混合物搅拌50min，LC-MS显示无起始材料留下。在用CH2Cl2(3×10mL)萃取后，用盐水(2×10mL)洗涤，干燥并在减压下除去溶剂，得到粗制化合物2(200mg，90％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物3的一般制备步骤
向化合物2(50mg，0.118mmol)在THF(5mL)中的溶液添加化合物2A(24mg，0.236mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，LC-MS显示反应完成。反应物用EtOAc(20mL)稀释，并用1M HCl(2×5mL)洗涤以除去过量胺，接着用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。在经Na2SO4干燥后除去溶剂，得到粗制化合物3(50mg，88％)，为黄色油。残留物用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物432的制备步骤
向化合物3(50mg，0.104mmol)在MeOH(5ml)和NH4OH(1ml)中的溶液添加t-BuO2H溶液(289mg，2.09mmol，65％在水中)。混合物搅拌过夜和蒸发以除去溶剂。残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物432(7.0mg，15％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.962min，MS(ESI)MS(ESI)m/z 462.1，464.1[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.41-7.43(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.23-7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，3.99-4.08(m，3H)，3.43-3.49(t，J＝7.6Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.14-3.17(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，2.38-2.58(m，2H)，1.89-2.05(m，3H)，1.56-1.63(m，3H)，1.29-1.43(m，4H).
实施例370.化合物433的合成
1.化合物4的制备步骤
向化合物2(50mg，0.118mmol)在THF(5mL)中的溶液添加化合物2B(31mg，0.236mmol)和Et3N(24mg，0.236mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，LC-MS显示仅具有中间体，添加EtONa(16mg，0.236mmol)，在室温下搅拌混合物过夜，LC-MS显示反应完成，反应物用EtOAc(20mL)稀释，并用1M HCl(2×5mL)洗涤以除去过量胺，接着用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。在经Na2SO4干燥后除去溶剂，得到粗制化合物4(50mg，97％)，为黄色油。残留物用于下一步骤而无需进一步纯化.
2.化合物433的制备步骤
向化合物4(50mg，0.114mmol)在MeOH(5ml)和NH4OH(1ml)中的溶液添加t-BuO2H(317mg，2.28mmol，65％在水中)的溶液。搅拌混合物过夜和蒸发以除去溶剂。残留物通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物433(10.0mg，22％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.971min，MS(ESI)m/z 421.1，423.1[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.40-7.42(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.23-7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝1.6Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.11-3.20(m，1H)，2.98-3.09(m，2H)，2.87-2.91(d，J＝16.0Hz，6H)，1.92-2.06(m，3H)，1.64-1.71(m，1H)，1.28-1.42(m，4H).
实施例371.化合物434的合成
如实施例369所描述，从化合物2和1-甲基哌啶-4-胺开始合成标题化合物，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.717min，MS(ESI)m/z 475.2，477.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.40-7.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.22-7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，3.87(m，1H)，3.35(s，3H)，3.14(m，1H)，3.02-3.04(d，J＝8.0Hz，2H)，2.96-2.98(m，2H)，2.43-2.61(m，2H)，2.29(s，3H)，1.89-2.16(m，6H)，1.56-1.70(m，3H)，1.26-1.42(m，3H).
实施例372.化合物435的合成
步骤1：
向甲苯(8mL)中的氯磺酰基异氰酸酯(1.6mL，2.60g，18.38mmol)逐滴添加甲酸(0.69mL，846mg，18.38mmol)。于室温下搅拌混合物10min，并浓缩至干燥以提供氨磺酰氯，其无需纯化而被使用。
在N2气氛下于0℃向醇(226mg，0.69mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的溶液添加氨磺酰氯(241mg，2.08mmol，3当量)。得到的混合物于室温下搅拌过夜。反应物用EA稀释，并用H2O和盐水顺序洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，以提供粗产物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：
向上述粗产物在干燥DCM(10mL)中的溶液在N2气氛下添加MgO(64mg，1.59mmol，2.3当量)、Rh2(OAc)4(11mg，3.6mmol％)和PhI(OAc)2(244mg，0.76mmol，1.1当量)。得到的混合物于室温下搅拌3h，然后通过MgSO4短垫过滤，并用DCM洗涤。滤液蒸发，残留物通过硅胶柱纯化，用EA/己烷(0-60％)洗脱，以提供期望产物168mg，为白色固体。
步骤3：
于室温下向上述产物(138mg，0.34mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加烯丙基碘(0.4mL)、Bu4NCl(16mg，0.058mmol)和40％NaOH(3mL)。反应混合物在搅拌过夜后用DCM萃取。有机相用H2O、盐水顺序洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩至干燥，以产生期望产物。
步骤4：
于室温下向羟基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，4.08mmol，根据Org.Lett 2007，9，4009中描述的步骤制备)在无水DMF(2.5mL)中的溶液在N2气氛下添加NaH(60％，163mg，4.08mmol)。搅拌混合物15min，然后添加上述粗产物在无水DMF(1.5mL)中的溶液。得到的混合物搅拌16h。反应物用饱和水溶液NH4Cl淬灭，用EA萃取，分离的有机相用H2O、盐水顺序洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩至干。残留物用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 509(M+H)+.
步骤5：
上述产物和RhCl3 nH2O在EtOH(5mL)中的溶液回流3h并浓缩。残留物溶解于在DCM中的20％TFA并搅拌30min。反应物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供期望的产物，为TFA盐。它溶解于DCM并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤和浓缩至干，以提供4.5mg期望产物，为游离胺。MS ESI+vem/z 369(M+H)+.
步骤6：
向上述产物(4.5mg，0.012mmol)在EtOH(3mL)中的溶液添加溴化氰溶液(0.2M在THF中，0.2mL，0.04mmol)。得到的混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。残留物通过制备型HPLC纯化，以提供期望产物，为TFA盐。MS ESI+ve m/z 394(M+H)+.tR：1.31min.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.56(d，J＝12.4Hz，1H)，4.09(d，J＝12.4Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.35(s，3H)，3.17(m，1H)，3.06(d，J＝16.4Hz，1H)，2.85(d，J＝16.4Hz，1H)，2.04(m，2H)，1.70(dd，J＝13.6，2.8Hz，1H)，1.61(td，J＝13.6，4.0Hz，1H)，1.51-1.29(m，4H).
实施例373.化合物436的合成
步骤1：
向(1s，4s)-6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(353mg，1.14mmol)在无水THF(8mL)中的溶液于-78℃逐滴添加乙烯基溴化镁在THF中的溶液(1M，5.7mL，5.7mmol)。使反应物温度升温至室温并搅拌另外1h。反应物骤冷至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙醚(2×20mL)萃取。合并的有机相用H2O、盐水洗涤和经Na2SO4干燥，并过滤。滤液浓缩，残留物通过在硅胶上的快速色谱纯化，以提供320mg(1r，4r)-6′-溴-4-甲氧基-1′-乙烯基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-醇。MS ESI+ve m/z 319(M+H-H2O)+.
步骤2：
(1r，4r)-6′-溴-4-甲氧基-1′-乙烯基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]-1′-醇(162mg，0.48mmol)和硫脲(55mg，0.72mmol)在HOAc(3mL)和1M HCl(1.2mL)中的混合物于室温下搅拌20min，然后在40℃搅拌12h。在减压下除去溶剂，得到252mg 2-((1r，4r)-5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)乙基异硫脲HCl盐和硫脲的混合物。其用于下一步骤而无需纯化。MS ESI+ve m/z 395(M+H)+.
步骤3：
2-((1r，4r)-5′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)乙基异硫脲HCl盐和硫脲(98mg，约0.187mmol)的上述混合物溶解于含有MeSO3H(0.15mL)的TFA(1.5mL)中，并于室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯，并用饱和NaHCO3洗涤。分离的水相用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，以提供69mg期望产物，为TFA盐。MS ESI+ve m/z 395(M+H)+.tR：1.25min.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.50-7.46(m，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，3.39-3.18(m，3H)，3.36(s，3H)，3.03(d，J＝16.4Hz，1H)，2.96(d，J＝16.4Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.34(m，1H)，2.07(m，2H)，1.65-1.51(m，4H)，1.43-1.32(m，2H).
实施例374.化合物437的合成
化合物436(15.9mg，0.03mmol)、3-氰基苯基硼酸(20mg，0.14mmol)、Cs2CO3(60mg，0.18mmol)和催化量的PdCl2(PPh3)2在1，4-二噁烷(3mL)和H2O(0.2mL)中的混合物于110℃在微波炉中加热15min和在130℃在微波炉中加热另外10min。添加10mL水并用EA萃取，分离的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。滤液浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，得到期望产物。MS ESI+ve m/z418(M+H)+.tR：1.37min.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.00(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.57(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.36(m，1H)，3.23(m，2H)，2.5-2.44(m，2H)，2.10(m，2H)，2.07(m，2H)，1.66-1.56(m，4H)，1.45-1.39(m，2H).
实施例375.化合物438的合成
化合物436(41mg，0.08mmol)、Cs2CO3(72mg，0.22mmol)和催化量的PdCl2(PPh3)2在甲苯(3mL)中的混合物脱气并用N2吹洗3次，然后，接着添加三丁基(环丙基乙炔基)锡烷(43mg，0.12mmol)。得到的混合物于130℃在微波炉中加热10min。反应物用EA稀释，用CsF水溶液和盐水顺序洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，残留物通过制备型HPLC纯化，得到期望产物。MS ESI+ve m/z 381(M+H)+.tR：1.47min.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，3.36(s，3H)，3.35-3.18(m，3H)，3.05(d，J＝16.4Hz，1H)，2.98(d，J＝16.4Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.33(m，1H)，2.07(m，2H)，1.65-1.34(m，7H)，0.88(m，2H)，0.71(m，2H).
实施例376.化合物439的合成
如实施例373描述的，从化合物1开始合成标题化合物。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.772min，MS(ESI)m/z 397，399[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.27-3.37(m，6H)，2.49-2.60(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.40-1.47(m，1H)，1.52-1.69(m，5H).
实施例377.化合物440的合成
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在1，4-二噁烷(3.2mL)中含有化合物1A(19mg，0.126mmol)和化合物1(50mg，0.126mmol)的溶液以及Cs2CO3水溶液(2M，1.5mL)脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(5mg，0.006mmol)。反应管被密封并置于CEM微波反应器中且于120℃照射35min。TLC显示反应完成。真空浓缩反应混合物，残留物通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝5∶1)和制备型HPLC纯化，得到产物化合物440(1.0mg，2％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.965min，MS(ESI)m/z 420[M+H]+.1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.69(m，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.32(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，2.98-3.10(m，1H)，1.94-2.03(m，4H)，1.59-1.77(m，5H)，1.18(m，1H).
实施例378.化合物441的合成
如实施例373描述的，从化合物1开始合成标题化合物。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.923min，MS(ESI)m/z 427，429[M+H]+.1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.46(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝1.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(m，4H)，3.18(m，2H)，3.11(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，2.63(m，2H)，2.42(m，1H)，2.27(m，1H)，1.77(m，2H)，1.40-1.50(m，2H).
实施例379.化合物442的合成
如实施例377描述的，从化合物1和1A开始合成标题化合物，收率26％。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.121min，MS(ESI)m/z 450[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.04(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，2H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(m，4H)，3.41(m，2H)，3.27(m，2H)，3.06-3.16(m，2H)，3.74(m，2H)，3.48-3.61(m，2H)，1.94(m，2H)，1.55-1.66(m，2H).
实施例380.化合物443和444的合成
步骤1：
向(1s，4s)-6′-溴4-甲氧基-1′-亚甲基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚](10.3mg，0.034mmol)、I2(20mg，0.104mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加KSCN(16.5mg，0.17mmol)、催化量的四丁基氯化铵和H2O(0.1mL)。于室温下搅拌混合物过夜，用10％NaHSO3淬灭，用DCM萃取一次。分离的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，生成粗产物(1r，4r)-6′-溴-1′-(碘代甲基)-1′-异硫氰酸根合-4-甲氧基-1′，3′-二氢螺[环己烷-1，2′-茚]，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤2：
向上述粗产物在THF(3mL)中的溶液添加叔丁基胺(5mg，7μL，0.068mmol)。于室温下搅拌混合物过夜并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到8mg期望产物。MS ESI+ve m/z 437(M+H)+.
步骤3：
在浓HCl(2mL)中的上述产物回流60-90min。反应物冷却至室温，用EA稀释，用K2CO3中和，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，残留物通过制备型HPLC纯化，得到1.7mg化合物443和3mg化合物444。化合物443：MS ESI+ve m/z 367(M+H)+.tR：1.07min.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.05(d，J＝12.4Hz，1H)，3.64(d，J＝12.4Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.03(d，J＝16.4Hz，1H)，2.97(d，J＝16.4Hz，1H)，1.92(m，2H)，1.64(m，2H)，1.54-1.42(m，4H).
化合物444：MS ESI+ve m/z 381(M+H)+.tR：1.27min.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.05(d，J＝12.4Hz，1H)，3.65(d，J＝12.4Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.20(m，1H)，3.02(d，J＝16.4Hz，1H)，2.97(d，J＝16.4Hz，1H)，2.06(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.54-1.52(m，2H)，1.40-1.33(m，2H).
实施例381.化合物445的合成
化合物1的制备步骤
钢高压釜装入化合物1A(3.0g，9.7mmol)、KCN(1.4g，21.5mmol)和(NH4)2CO3(9.5g，98.9mmol)在甲酰胺(60mL)中的混合物。混合物于120℃加热72h。然后冷却反应混合物，倾注至冰上，然后用乙酸乙酯∶异丙醇＝3∶1萃取(200mL×3)。合并的有机部分用盐水洗涤(200mL×2)。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物用石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1的混合溶剂洗涤(50mL×2)，得到化合物1(2.4g，68％)，为黄色固体，在LC-MS上纯度为70％，其用于下一步骤而无需纯化。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.69min，MS(ESI)m/z＝379.25[M+H]+.
化合物2的制备步骤
钢高压釜装入化合物1(0.8g，1.41mmol)、1，1，1-三氟-2-碘-乙烷(1.5g，7.14mmol)和K2CO3(1.0g，7.24mmol)在DMF(30mL)中的混合物。混合物于80℃在CEM微波反应器中加热2h。然后冷却反应混合物，倒入盐水(100mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL×3)。分离的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1至3∶1洗脱，得到化合物2(0.60g，92％)，为浅黄色固体。
在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.02min，MS(ESI)m/z＝461.5[M+H]+。
化合物3的制备步骤
密封管装入化合物2(0.20g，0.43mmol)、Lawessons试剂(0.20g，0.48mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物，在CEM微波反应器中加热至150℃1h。在冷却后，过滤出沉淀物，用乙酸乙酯洗涤(20mL×2)。真空浓缩滤液和洗液，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到化合物3(0.15g，73％)，为白色固体。
化合物4的制备步骤
于室温下向化合物3(0.15g，0.31mmol)在无水THF(2mL)中的溶液添加BH3-THF(1M在THF中，20mL，20mmol)。在添加后，在回流下搅拌混合物72h。在冷却后，混合物用甲醇(20mL)小心淬灭，然后在真空下浓缩，残留物溶解于CH2Cl2(50mL)中。混合物用1N NaOH(10mL)和盐水(20mL×2)依次洗涤。分离的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，得到化合物4(60mg，42％)，为白色固体，在LC-MS上纯度59％，其直接用于下一步骤。在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.15min，MS(ESI)m/z＝463.4[M+H]+.
化合物5的制备步骤
向化合物4(60mg，0.13mmol)在EtOH(4mL)中的溶液添加NH3-H2O(1mL)和叔-丁基过氧化氢(0.20g，2.22mol)。在添加后，混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩混合物。添加H2O(20mL)至残留物，得到的混合物用乙酸乙酯(含有10％甲醇)萃取(20mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(20mL×2)，经Na2SO4干燥，过滤掉固体并真空浓缩，得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到化合物5，76％纯度(50mg，86％)，为白色固体，其直接用于下一步骤。在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.62min，MS(ESI)m/z＝446.0[M+H]+.
化合物6的制备步骤
化合物5(50mg，0.11mmol，76％纯度)、叔-丁基重碳酸酯(48mg，0.22mmol)和DMAP(27mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。通过真空蒸发除去溶剂，残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到化合物6(30mg，50％)，为白色固体。在3min色谱中，LC-MS：699-091-1B，tR＝2.06min，MS(ESI)m/z＝546.2[M+H]+.
化合物445的制备步骤
化合物6(10mg，0.018mmol)、3-氯-5-氟苯硼酸(6mg，0.034mmol)、Cs2CO3(2M，0.2mL)和Pd(PPh3)2Cl2(1mg)在1，4-二噁烷(0.5mL)中的混合物在氮气氛下于120℃在CEM微波反应器中搅拌30min。真空浓缩反应混合物，残留物通过制备型TLC和随后制备型HPLC纯化，得到纯度98％的化合物445(3.4mg，38％)。1H NMR：(CD3OD，400MHz)：δ7.55-7.65(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，7.50-7.55(s，1H)，7.40-7.45(s，1H)，7.35-7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，4.25-4.30(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20-4.25(d，J＝9.2Hz，1H)4.10-4.20(d，J＝10.4Hz，1H)，3.80-3.90(d，J＝10.0Hz，1H)，3.20-3.25(s，3H)，3.10-3.15(m，1H)，2.95-3.05(s，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.45-1.60(m，3H)，1.20-1.40(m，3H).在3min色谱中，LC-MS tR＝1.85min，MS(ESI)m/z＝496.1[M+H]+.HRMS：MS(ESI)m/z＝496.1764[M+H]+.
实施例382.化合物446的合成
化合物6(10mg，0.018mmol)在HCl/二噁烷(2mL，4M，二噁烷中)中的混合物在室温下搅拌1h。真空浓缩反应混合物，通过制备型HPLC纯化残留物，得到纯度为93％的化合物446(1.1mg，14％)。1H NMR：(300MHz)：δ7.45-7.55(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)，4.25-4.30(d，J＝11.6Hz，1H)，4.20-4.25(d，J＝12.0Hz，1H)4.10-4.20(d，J＝13.6Hz，1H)，3.75-3.85(d，J＝14.0Hz，1H)，3.35-3.40(s，3H)，3.10-3.25(m，1H)，2.85-3.00(s，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.45-1.60(m，3H)，1.25-1.45(m，3H).在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.65min，MS(ESI)m/z＝466.1[M+H]+.
实施例383.化合物447和448的合成
化合物10B的制备步骤
于-78℃在氮气氛下通过加液漏斗向2-(5-溴-2-氟苯基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈(25.0g，82.7mmol)在无水THF(150mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1.0M在THF中，91.0mL，91.0mmol)。在1.5h后，于-78℃在氮气氛下通过加液漏斗逐滴添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(18.1g，91.0mmol)在无水THF中的溶液。在添加后，反应混合物于-78℃搅拌3h。于-78℃通过加液漏斗小心地添加1NHCl(200mL)。在之后，使反应混合物升温至环境温度并保持在该温度下过夜。分离混合物，水层用EtOAc萃取(3×150mL)。合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(洗脱剂：石油醚∶EtOAc＝50∶1至10∶1)纯化，得到纯化合物10B(32.0g，77％收率)，为白色固体。
化合物10的制备步骤
向10根密封管各装入化合物10B(3.2g，6.59mmol)、THF(10mL)和t-BuOK(0.81g，7.25mmol)。这些管于70℃在CEM微波反应器中平行地加热30min。在冷却后，所有反应通过在其各管中添加10mL H2O淬灭，合并并分离，水层用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至10∶1洗脱，以得到化合物10(15.0g，60％)，为白色固体。
化合物13的制备步骤
向钢高压釜装入化合物10(3g，7.8mmol)、KCN(1.02g，15mmol)、(NH4)2CO3(5.65g，58mmol)和甲酰胺(30mL)的混合物，混合物于100℃加热72h。反应混合物冷却并倒入冰中，然后过滤以收集固体，其溶解于乙酸乙酯(100mL)中并用水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的柱色谱纯化，用己烷∶EtOAc(10∶1至3∶1)洗脱，得到化合物13(0.7g，20％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3 300MHz)：δ8.20(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，1.40-1.97(m，8H)，1.24-1.29(s，9H).
化合物14的制备步骤
在氮气氛下向化合物13(400mg，0.88mmol)在无水1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加Lawesson试剂(393.2mg，0.97mmol)，混合物于120℃在CEM微波反应器中搅拌30m。真空除去溶剂得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，以提供化合物14(100mg，24％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.335min，MS(ESI)m/z 490[M+Na]+.
化合物15的制备步骤
在氮气氛下向化合物14的溶液(50mg，0.11mmol)添加HCl/二噁烷(4.0M，2mL)，于室温下搅拌混合物2h，真空除去溶剂，得到化合物15(30mg，76％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。在2min色谱中，LCMS：tR＝0.872min，MS(ESI)m/z 368[M+H]+.
化合物16的制备步骤
在氮气氛下于0℃向化合物15(30mg，0.08mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液添加Ac2O(8.3mg，0.08mmol)、Et3N(16.4mg，0.16mmol)和DMAP(0.09mg，0.008mmol)。在0℃搅拌2h后，添加水(5mL)，混合物用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物16(25mg，75％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.097min，MS(ESI)m/z 410[M+H]+.
化合物17的制备步骤
在氮气氛下向化合物16(25mg，0.06mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液添加K2CO3(16.5mg，0.12mmol)和MeI(17.6mg，0.12mmol)，混合物在CEM微波反应器中于60℃加热10min并于100℃加热另外10min。过滤出混合物，滤液真空浓缩。残留物通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用己烷∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物17(20mg，76％)，为白色固体。在2min色谱中，LCMS：tR＝1.097min，MS(ESI)m/z 410[M+H]+.
化合物447的制备步骤
化合物17(20mg，0.046mmol)、NH4I(68mg，0.46mmol)在NH3-EtOH(2mL，5N)中的溶液于120℃在CEM微波反应器中加热3h。在冷却后，真空浓缩混合物，残留物通过在硅胶上的制备型TLC(用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱)和制备型HPLC纯化，得到化合物447(8mg，43％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.54(m，2H)，3.10(s，3H)，2.17(s，3H)，1.89-1.92(m，2H)，1.62-1.79(m，2H).在2min色谱中，LCMS：tR＝1.410min，MS(ESI)m/z 407[M+H]+.
化合物448的制备步骤
在氮气氛下向化合物447(7mg，0.017mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液添加3-氰基苯基硼酸(3.78mg，0.025mmol)、Cs2CO3(2N，0.2mL)和Pd(PPh3)2Cl2(0.1mg，0.00017mmol)，混合物于120℃在CEM微波反应器中加热15min，LCMS分析显示化合物化合物447完全消耗。添加水(2mL)，混合物通过Celite垫过滤，然后用EtOAc(3×10mL)洗涤。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过在硅胶上的制备型TLC纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脱，接着通过制备型HPLC纯化，以提供化合物448(1.2mg，16％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.81(s，l H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，3H)，7.23(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.38-3.47(m，2H)，3.01(s，3H)，2.0(s，3H)，1.72-1.85(m，2H)，1.42-1.56(m，2H).在2min色谱中，LCMS：tR＝1.558min，MS(ESI)m/z 430.2[M+H]+.
实施例384.化合物449的合成
步骤1：3-乙酰基-6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮的制备
向6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(545.6mg，1.86mmol)和Ac2O(3mL)于室温下搅拌的悬液逐滴添加BF3·Et2O(1mL)。混合物颜色在几分钟内变为暗棕色。反应混合物在搅拌过夜后用冰水淬灭，并在用EA稀释之前搅拌另外1h。它用饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发，以产生580mg的棕色泡沫。棕色泡沫溶解于MeOH(6mL)。向该溶液添加NaOAc(610mg，7.44mmol)在H2O(1mL)中的溶液。混合物加热至回流3h。在重溶于EA(60mL)之前在减压下除去有机溶剂。得到的溶液用H2O和盐水顺序洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发，以产生黑色油，其通过在硅胶上的快速色谱纯化，以提供294.5mg期望产物，为浅黄色固体。MS ESI+ve m/z 335(M+H)+.tR：1.86min.
步骤2：6′-溴-3-甲基-6，7-二氢-4H-螺[苯并[d]异噁唑-5，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴-3-甲基-6，7-二氢-4H-螺[苯并[c]异噁唑-5，2′-茚]-1′(3′H)-酮的制备
装于10-mL CEM微波试管中的3-乙酰基-6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(41.5mg，0.124mmol)和NH2OH·HCl(26mg，0.374mmol)和EtOH/THF(2/0.5mL)的混合物在CEM微波反应器中于100℃加热10min。向该混合物添加在THF(0.5mL)中的3-乙酰基-6′-溴螺[环己烷-1，2′-茚]-1′，4(3′H)-二酮(41.5mg，0.124mmol)溶液和NH2OH·HCl(45mg，0.647mmol)。混合物在CEM微波反应器中加热至110℃另外10min。添加NaHCO3(158mg，1.88mmol)，在过滤和蒸发前搅拌5min。残留物通过在硅胶上的快速色谱纯化，以提供70mg期望产物，为比率接近1∶1的混合物。MS ESI+ve m/z 332(M+H)+.tR：1.80min.
步骤3：N-(5′-溴-3-甲基-6，7-二氢-4H-螺[苯并[c]异噁唑-5，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨和N-(5′-溴-3-甲基-6，7-二氢-4H-螺[苯并[d]异噁唑-5，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨的制备
在N2气氛下于室温下向6′-溴-3-甲基-6，7-二氢-4H-螺[苯并[d]异噁唑-5，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴-3-甲基-6，7-二氢-4H-螺[苯并[c]异噁唑-5，2′-茚]-1′(3′H)-酮(约1∶1的比率)(70mg，.021mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液逐滴添加TiCl4(1.0M在DCM中的溶液，0.42mL，0.42mmol)。得到的黄色悬浮液在添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(86mg，105μL，0.46mmol)之前搅拌1h。得到的混合物搅拌过夜。添加TiCl4(1.0M在DCM中的溶液，0.42mL，0.42mmol)，接着添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(86mg，105μL，0.46mmol)。在用冰水淬灭之前搅拌混合物另外16h。搅拌混合物另外30min，用DCM萃取3次，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发，以产生76mg粗产物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z356(M+H)+.tR：1.80min.
步骤4：化合物449的制备
向上述粗产物在EtOH(3mL)中的悬浮液添加N-甲基羟胺的溶液(1.5mL，通过将在MeOH(72μL，1.26mmol)中的25wt％NaOMe添加至MeNHOH·HCl(117mg，1.4mmol)在EtOH(10mL)中的溶液并搅拌5min制备)。在搅拌过夜后，添加另一部分的N-甲基羟胺(1.5mL)，接着在10min后添加另一相同部分的N-甲基羟胺。搅拌混合物过夜，蒸发至干燥，并通过制备型HPLC纯化，以提供80mg期望产物，为TFA盐。MS ESI+ve m/z 403(M+H)+.tR：1.27min.1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.72(m，1H)，7.60(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.37，3.36，3.35，3.34(four s，total 3H)，3.01-2.39(m，6H)，2.29，2.25，2.17，2.13(four s，total 3H)，2.30-1.87(m，2H).
实施例385.化合物450的合成
向装于10mL CEM微波试管中的化合物1TFA盐(10mg，0.019mmol)、3-氰基苯基硼酸(6mg，0.041mmol)和Cs2CO3(40mg，0.12mmol)在1，4-二噁烷(2mL)和H2O(0.1mL)中的溶液添加PdCl2(PPh3)2(2mg，0.0028mmol)，然后系统通过吹扫N2脱气。管密封并在CEM微波反应器中加热至110℃10min。由于低转化率，添加PdCl2(PPh3)2(2mg，0.0028mmol)和3-氰基苯基硼酸(6mg，0.041mmol)，并在微波反应器中于110℃加热另外10min。在真空中除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，产生5.7mg期望产物，为TFA盐。MS ESI+ve m/z 426(M+H)+.tR：1.45min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.04和8.01(tow s，toatal 1H)，7.98和7.93(two d，J＝8.0Hz，total 1H)，7.85和7.84(two s，total 1H)，7.81-7.63(m，3H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，3.39，3.38，3.36和3.35(four s，3H)，3.10-2.45(m，6H)，2.31，2.26，2.19和2.14(four s，3H)，2.32-1.91(m，2H).
实施例386.化合物451的合成
通过在实施例385中描述的方法制备标题混合物。MS ESI+vem/z 402(M+H)+.tR：1.07min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.20(s，1H)，8.88-8.83(m，2H)，8.12(m，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，3.39，3.38，3.37和3.36(four s，3H)，3.13-2.44(m，6H)，2.30，2.26，2.19和2.14(four s，3H)，2.34-1.93(m，2H).
实施例387.化合物452的合成
通过在实施例385中描述的方法制备标题混合物。MS ESI+Vem/z 436(M+H)+.tR：1.37min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.80(s，1H)，8.60(s，1H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39，3.38，3.36和3.35(four s，3H)，3.11-2.45(m，6H)，2.31，2.26，2.19和2.14(four s，3H)，2.32-1.91(m，2H).
实施例388.化合物453的合成
通过在实施例385中描述的方法制备标题混合物。MS ESI+vem/z 453(M+H)+.tR：1.74min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.82(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，3.39，3.38，3.36和3.35(four s，3H)，3.09-2.45(m，6H)，2.30，2.26，2.19和2.14(four s，3H)，2.32-1.90(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ：-112.29，-112.83，-112.85，-112.88.
实施例389.化合物454的合成
步骤1：
向装于10-mL CEM微波反应器中的6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[苯并[7]轮烯-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮(50mg，0.147mmol)、K3PO4(125mg，0.588mmol)、环丙基硼酸(19mg，0.220mmol)、三环己基膦(4.2mg，0.015mmol，10mol％)、甲苯(3mL)、H2O(0.15mL)和Pd(OAc)2(3.4mmol，0.0147mmol)的混合物充入N2。混合物于110℃加热70min。反应混合物用EA稀释，并用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和蒸发，以产生粗产物，其用于下一步骤而无需进一步纯化；MS ESI+ve m/z 303(M+H)+.tR：2.30min.
步骤2：
在N2气氛下向上述粗产物在无水DCM(5mL)中的溶液于室温下逐滴添加TiCl4(1.0M在DCM中的溶液，0.42mL，0.42mmol)。在添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(86mg，105μL，0.46mmol)之前搅拌得到的黄色悬浮液1h。得到的混合物搅拌过夜。添加TiCl4(1.0M在DCM中的溶液，0.65mL，0.65mmol)，接着添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(137mg，167μL，0.735mmol)。在通过冰水淬灭之前搅拌混合物另外16h。搅拌混合物另外30min并用DCM萃取3次，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并过滤和蒸发，以产生期望的粗产物，其用于下一步骤而无需进一步纯化。MS ESI+ve m/z 327(M+H)+.tR：2.29min.
步骤3：
向上述粗产物在EtOH(3mL)中的悬浮液添加N-甲基羟胺的溶液(4.15mL，通过将在MeOH中的25wt％NaOMe(72μL，1.26mmol)添加至MeNHOH·HCl(117mg，1.4mmol)在EtOH(10mL)中的溶液并搅拌5min制备)。在搅拌过夜后，反应混合物蒸发至干并通过制备型HPLC纯化，以提供54mg期望产物，为TFA盐。MS ESI+ve m/z374(M+H)+.tR：1.78min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.07(m，4H)，3.22(s，3H)，3.34-2.94(m，4H)，2.81-2.64(m，2H)，2.06-1.49(m，5H)，1.05-0.95(m，2H)，0.68(m，2H).
实施例390.化合物455的合成
步骤1.6′-溴-5，7-二氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴-2，4a，5，7-四氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮
10mL微波管装入6′-溴螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(0.3045g，1.16mmol)、1，2，4，5-四嗪(0.1120g，1.36mmol)和甲苯(5mL)。该管在CEM微波反应器中于150℃加热1h。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.0657g(18％)6′-溴-5，7-二氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮、0.0083g(2％)6′-溴-2，4a，5，7-四氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮，并回收0.0550g(18％)6′-溴螺[环戊[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮。
对于6′-溴-5，7-二氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.35min，m/z 315，317(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.17(s，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，3.36(d，J＝17.9Hz，2H)，3.13(d，J＝17.9Hz，2H)，3.08(s，2H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ207.41，152.76，152.37，148.80，139.59，137.86，129.84，128.04，122.99，57.87，43.33，42.33.
对于6′-溴-2，4a，5，7-四氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.41min，m/z 317，319(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.22(m，1H)，9.14(m，1H)，7.86-7.85(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，3.37-3.30(m，1H)，2.95-2.71(m，4H)，2.22-2.16(m，1H)，1.90-1.84(m，1H).
步骤2.3-(1′-氧代-1′，3′，5，7-四氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈
10mL微波管装入6′-溴-5，7-二氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮(0.0600g，0.19mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.1221g，0.83mmol)、Cs2CO3(0.2822g，0.87mmol)、1，4-二噁烷(4mL)、水(1mL)和PdCl2(PPh3)2(0.0360g，0.05mmol)。该管在CEM微波反应器中于110℃加热30min。反应混合物用CH2Cl2稀释并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.0386g(60％)3-(1′-氧代-1′，3′，5，7-四氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.43min，m/z 338(MH+)。
步骤3.N-(5′-(3-氰基苯基)-5，7-二氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨
于室温下向3-(1′-氧代-1′，3′，5，7-四氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(0.0386g，0.11mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加0.5mL的在CH2Cl2中的1.0M TiCl4。在1.5h后，添加0.4mL双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺至黄色溶液中。然后，得到的混合物于室温下搅拌20h。混合物用冰淬灭，用CH2Cl2稀释，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.43min，m/z 362(MH+).
步骤4.化合物455
50mL烧瓶装入32mL EtOH、0.8452g甲醇钠(25wt.％在MeOH中的溶液)和0.3707g N-甲基羟胺盐酸盐。悬浮液通过HPLC滤器过滤，将10mL滤液添加至如上述所获得的N-(5′-(3-氰基苯基)-5，7-二氢螺[环戊二烯并[d]哒嗪-6，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨。得到的混合物于室温下搅拌过夜。混合物通过反相HPLC(SunFireTM PrepC18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物455，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.23min，m/z 409(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.36(m，2H)，8.03-7.48(m，7H)，3.78(d，J＝16Hz，1H)，3.48(d，J＝16Hz，1H)，3.35-3.17(m，7H).
实施例391.化合物456和457的合成
步骤1.6-溴-2，2-二(丁-3-烯-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
在氮气氛下于0℃向6-溴-1-茚满酮(0.5330g，2.52mmol)在干燥THF(10mL)中的搅拌溶液添加NaH(0.3380g，60％在矿物油中，8.45mmol)。在搅拌10min后，添加4-碘代丁-1-烯(1.3450g，7.39mmol)，然后混合物在环境温度下搅拌20h。反应混合物冷却至0℃，用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取并经Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.1304g 6-溴-2，2-二(丁-3-烯-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.33min，m/z 319，321(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，5.76-5.66(m，2H)，4.94-4.87(m，4H)，2.98(s，2H)，1.98-1.63(m，8H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.23，151.43，138.85，137.85，137.54，127.94，126.75，121.55，114.81，52.87，37.28，36.58，28.54.
步骤2.6′-溴螺[环庚[4]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴螺[环庚[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮
向6-溴-2，2-二(丁-3-烯-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(0.1300g，0.41mmol)在甲苯(40mL)中的溶液添加Hoveyda-Grubbs催化剂第2代[301224-40-8](0.0308g，0.049mmol)。得到的混合物于120℃在氮气氛下加热20h。在溶剂蒸发后，残留物通过在硅胶上的色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.1204g(100％)6′-溴螺[环庚[4]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴螺[环庚[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮的混合物，如通过1H NMR所观察的。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.25min，m/z 291，293(MH+).
步骤3.6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴-5，7，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮
10mL微波管装入6′-溴螺[环庚[4]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴螺[环庚[3]烯-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(0.1204g)(如上所述获得)、1，2，4，5-四嗪(0.0767g，0.93mmol)和甲苯(5mL)的混合物。该管在CEM微波反应器中于150℃加热1h。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.1646g6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴-5，7，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮的混合物。在16min色谱中，LC-MS tR＝6.21，6.35min，在3min色谱中，tR＝1.49min，m/z 343，345(MH+)。
步骤4.3-(1′-氧代-1′，3′，5，6，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-6′-基)苯甲腈和3-(1′-氧代-1′，3′，5，7，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈
10mL微波管装入6′-溴-5，6，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-1′(3′H)-酮和6′-溴-5，7，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-1′(3′H)-酮(0.1646g)(如上所述获得)、3-氰基苯基硼酸(0.2530g，1.7mmol)、Cs2CO3(0.6177g，1.9mmol)、1，4-二噁烷(4mL)、水(1mL)和PdCl2(PPh3)2(0.0360g，0.05mmol)的混合物。该管在CEM微波反应器中于110℃加热30min。反应混合物用CH2Cl2稀释，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC(SunFireTM PrepC18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.0281g 3-(1′-氧代-1′，3′，5，6，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-6′-基)苯甲腈和0.0925g 3-(1′-氧代-1′，3′，5，7，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈。
对于3-(1′-氧代-1′，3′，5，6，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-6′-基)苯甲腈，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.51min，m/z 366(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.35(m，2H)，8.03-7.97(m，4H)，7.75-7.63(m，3H)，3.40-3.23(m，6H)，2.01-1.85(m，4H).
对于3-(1′-氧代-1′，3′，5，7，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈，在3min色谱中，LC-MS tR＝1.54min，m/z 366(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.36(m，2H)，7.99-7.89(m，3H)，7.74-7.56(m，4H)，3.45-2.89(m，6H)，2.15-1.72(m，4H).
步骤5.化合物456的制备
于室温下向3-(1′-氧代-1′，3′，5，6，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(0.0281g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加0.5mL的于CH2Cl2中的1.0M TiCl4溶液。在1.5h后，将0.4mL双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺添加至黄色溶液中。然后，得到的混合物于室温下搅拌18h。混合物用冰淬灭，用CH2Cl2稀释并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，粗产物(0.0830g)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.51min，m/z 390(MH+).
50mL烧瓶装入33mL EtOH、1.5833g甲醇钠(25wt.％在MeOH中的溶液)和0.6517g N-甲基羟胺盐酸盐。悬浮液通过HPLC滤器过滤，将12mL滤液添加至如上述所获得的N-(5′-(3-氰基苯基)-5，6，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-7，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨中。得到的混合物于室温下搅拌16h。混合物通过反相HPLC(SunFireTM PrepC18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物456，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.09，1.23min，m/z 437(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(m，2H)，8.04-7.50(m，7H)，3.51-3.03(m，9H)，2.25-1.75(m，4H).
步骤6.化合物457的制备
于室温下向3-(1′-氧代-1′，3′，5，7，8，9-六氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-6′-基)苯甲腈(0.0925g)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加1.0mL在CH2Cl2中的1.0M TiCl4溶液。在1.5h后，0.8mL双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺添加至黄色溶液中。然后，得到的混合物于室温下搅拌18h。混合物用冰淬灭，用CH2Cl2稀释，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂后，粗产物(0.1630g)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.58min，m/z 390(MH+).
50mL烧瓶装入33mL EtOH、1.5833g甲醇钠(25wt.％在MeOH中的溶液)和0.6517g N-甲基羟胺盐酸盐。悬浮液通过HPLC滤器过滤，将23mL滤液添加至如上述所获得的N-(5′-(3-氰基苯基)-5，7，8，9-四氢螺[环庚并[d]哒嗪-6，2′-茚]-3′(1′H)-亚基)氰氨中。得到的混合物于室温下搅拌16h。混合物通过反相HPLC(SunFireTM PrepC18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物457，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.19，1.25min，m/z 437(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.25(m，2H)，8.16-7.35(m，7H)，3.63-1.62(m，13H).
实施例392.化合物458的合成
步骤1：化合物2的制备
在氮气氛下化合物1(1.5g，5.1mmol)、3-氰基苯基硼酸(1.2g，7.7mmol)、Cs2CO3水溶液(2M，20mL)和Pd(PPh3)2Cl2(0.15g，0.21mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的混合物于80℃搅拌1h。在冷却后，伴随搅拌添加H2O(50mL)。分离混合物，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有机部分用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至20∶1洗脱，得到化合物2(1.4g，87.5％收率)，为浅黄色固体。1H NMR：(CDCl3400MHz)：δ7.95-8.05(d，1H，J＝5.2Hz)，7.88-7.95(s，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.68-7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55-7.68(m，2H)，3.30-3.35(s，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，1.90-2.00(m，2H).在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.96min，MS(ESI)m/z 316.1[M+H]+.
步骤2：化合物3的制备
在氮气氛下于-78℃向化合物2在THF(60mmL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(10mL，10mmol，1.0M在THF中)。在该温度下搅拌混合物1h并添加PhNTf2(3.2g，8.88mmol)在THF(20mL)中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌另外2h，然后使其升温至环境温度4h。反应混合物用盐水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至20∶1洗脱，得到化合物3(1.5g，78.9％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.85-7.95(d，1H，J＝5.2Hz)，7.80-7.85(s，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.60-7.65(m，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.20-7.35(m，1H)，5.80-5.85(m，1H)，3.05-3.15(d，1H，J＝14.0Hz)，2.90-3.00(d，1H，J＝14.0Hz)，2.60-2.70(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.60-1.70(m，1H).在3min色谱中，LC-MS：tR＝2.30min，MS(ESI)m/z 448.1[M+H]+.
步骤3：化合物4的制备
化合物3(0.70g，1.6mmol)、THF中的二甲胺(40mL，80mmol，1M THF中)、Pd(OAc)2(0.011g，0.048mmol)和dppp(20mg，0.048mmol)的混合物于70℃在CO(10PSI)气氛下搅拌24h。过滤出沉淀物，滤液真空浓缩，然后残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至50∶1洗脱，得到化合物4(0.43g，收率：72.9％)，为棕色固体。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ8.20-8.25(s，1H)，8.05-8.15(m，2H)，7.95-8.00(s，1H)，7.70-8.00(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55-7.65(m，2H)，5.75-5.85(m，1H)，3.82(m，1H)，3.10-3.20(d，1H，J＝17.6Hz)，2.90-3.00(d，1H，J＝17.6Hz)，2.70-2.80(m，6H)，2.25-2.40(m，2H)，1.95-2.05(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.50-1.60(m，1H).
在3min色谱中，LC-MS：tR＝1.90min，MS(ESI)m/z 371.1[M+H]+.
步骤4：化合物5的制备
在氮气氛下向化合物4(50mg，0.13mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的溶液添加TiCl4(0.26mL，0.26mmol，1M在CH2Cl2中)，混合物在微波中于50℃搅拌15min，然后添加双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(50mg，0.26mmol)。混合物于60℃在微波中搅拌15min。混合物倒入冰水(5mL)中。水层用CH2Cl2(20mL×2)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗化合物5(60mg，粗制品)，为浅黄色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
步骤5：化合物458的制备
向N-甲基羟胺盐酸盐(13mg，0.15mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加MeONa(75mg，0.15mmol，25％(Wt.)在MeOH中)，接着添加化合物5(60mg，0.15mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，通过LC-MS检测反应完成，并真空除去溶剂，得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化以提供化合物458(15mg，22.7％收率对于2个步骤)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.95-8.00(s，1H)，7.90-7.95(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70-7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.60-7.70(m，2H)，7.55-7.60(dd，1H，J＝4.0，8.0Hz)，5.80-5.90(m，1H)，3.10-3.20(m，3H)，3.05-3.10(m，3H)，2.95-3.05(m，3H)，2.75-2.85(d，1H，J＝15.6Hz)，2.45-2.55(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)，1.65-1.80(m，2H).
在3min色谱中，LC-Ms：tR＝1.55min，MS(ESI)m/z 442.2[M+H]+.
实施例393.化合物459的合成
步骤1：化合物2的制备
于-10℃向t-BuOK(9.66g，86mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液添加Tosmic(16.8g，86mmol)和化合物1(10g，86mmol)，混合物于0℃搅拌1h。反应混合物蒸发，残留物用醚萃取，萃取液用水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物溶解于MeOH(125mL)。向该溶液添加钠(3.9g，172mmol)在MeOH(250mL)中的溶液，然后回流混合物1h。反应混合物蒸发，残留物通过在硅胶上的柱色谱(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化，以提供化合物2(2g，收率23％)。1HNMR(CDCl3400MH)：δ2.73-2.82(m，3H)，2.48-2.52(m，2H)，1.97-2.10(m，4H).
步骤2：化合物3的制备
于-60℃向LDA(6mL，10.8mmol，1.8M在THF中)在THF(15mL)中的溶液缓慢添加化合物2(690mg，5.4mmol)在THF(5mL)中的溶液，反应混合物于-60℃搅拌1h。向得到的混合物添加化合物2A(1.83g，4.9mmol))在THF(5mL)中的溶液。得到的混合物于-60℃搅拌2h，然后用水(15mL)淬灭。水层用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干。粗产物通过在硅胶上色谱纯化，得到化合物3(372mg，收率24％)，为黄色固体。
步骤3：化合物4的制备
在N2气氛下向火焰干燥的50mL RBF装入化合物3(372mg，0.88mmol)和无水THF(15mL)。搅拌得到的溶液并冷却至-70℃，逐滴添加在己烷中的1.3M t-BuLi溶液(1.36mL，1.76mmol，2当量)。在添加期间观察到深红色。反应物在添加后搅拌另外1h。反应用MeOH(0.1mL)淬灭，接着添加2M HCl水溶液(2mL)。得到的溶液浓缩以除去有机溶剂。残留物在0.5M HCl水溶液(10mL)中搅拌。悬浮液加热至回流(油浴105℃)。反应物冷却至室温并过滤。滤饼用H2O洗涤。收集浅黄色固体并与MeOH共蒸发两次以除去水，得到粗产物，其通过在硅胶上色谱纯化，得到化合物4(150mg，收率56％)，为白色固体。
步骤4：化合物5的制备
向化合物4(80mg，0.27mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液逐滴添加保持在低于20℃的温度下的m-CPBA(186mg，1.08mmol)。溶液于室温下搅拌2h。过滤出固体，滤液用NaHCO3洗涤，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制化合物5(80mg，95％)。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.92(m，1H)，7.66(m，1H)，7.36(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.35(m，1H)，3.11(m，2H)，2.97-3.01(m，2H)，2.30(m，4H).
步骤5：化合物6的制备
在氮气氛下化合物5(100mg，0.3mmol)、化合物5A(89mg，0.6mmol)、Cs2CO3(2M，0.45mL)和Pd(PPh3)2Cl2(10mg)在1，4-二噁烷(5mL)中的混合物在微波中于120℃搅拌15min。反应混合物真空浓缩得到残留物，其通过制备型TLC纯化，得到化合物6(40mg，收率30％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ8.05(m，1H)，7.87(m，3H)，7.72(m，3H)，7.60(m，1H)，3.69-3.75(m，2H)，3.17(m，2H)，3.01(m，2H)，2.30(m，4H).
步骤6：化合物7的制备
向化合物6(40mg，0.11mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TiCl4(0.22mL，0.22mmol)并在微波中于50℃搅拌混合物10min。在反应后，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(62mg，0.33mmol)并在微波中于60℃搅拌混合物10min。反应物用冰水淬灭并用CH2Cl2萃取，有机层用水、盐水洗涤，干燥和浓缩以得到产物7(20mg，57％)。
步骤7：化合物459的制备
向N-甲基羟胺盐酸盐(4.4mg，0.05mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加NaOMe(10％在MeOH中，24.3mg，0.045mmol)并搅拌混合物5min。然后将化合物7(20mg，0.05mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加至上述溶液。然后，反应混合物于室温下搅拌5min。然后溶液真空浓缩，残留物通过制备型TLC和HPLC纯化以得到化合物459(2mg，收率10％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.93(m，2H)，7.70(m，4H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.20(s，3H)，3.18(m，5H)，2.56(m，1H)，2.30(m，2H)，1.72-1.77(m，1H).在2min色谱中，LC-MS tR＝0.989min，MS(ESI)m/z 423[M+H]+
实施例394.化合物460的合成
化合物2的制备步骤
化合物1(6.3g，0.03mmol)在甲醇(60mL)中的溶液升温至40℃，然后逐滴添加3mL浓HCl，接着逐滴添加亚硝酸异戊酯(4.38mL，0.033mmol)。反应混合物于40℃搅拌1h。通过过滤收集所形成的沉淀，用甲醇(2×25mL)洗涤，真空中干燥至干，得到化合物2(4.0g，56％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ12.75(s，1H)，7.87-7.89(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.57-7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，3.71(s，2H).
化合物3的制备步骤
化合物2(2.5g，10.4mmol)在1.2N NaOH水溶液(10mL)和水(250mL)中的溶液冷却至4℃，然后添加氨(3mL)，接着添加5％NaClO水溶液(40mL)。在添加后，混合物升温至环境温度并搅拌3h，然后用CH2Cl2(3×125mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物3(1.1g，46％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.87(s，1H)，7.61-7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(s，2H).
化合物4和5的制备步骤
于20～25℃向Rh2(OAc)4(26mg，0.059mmol)在无水甲苯(10mL)中的悬浮液添加化合物3A(4.41g，42.3mmol)，然后在30min内将化合物3(1.0g，4.23mmol)在甲苯(10mL)中的溶液逐滴添加至混合物并再搅拌一个小时。过滤混合物，滤液真空浓缩，残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶EtOAc＝50∶1至30∶1)纯化得到两种异构体：化合物4(250mg，30％)和化合物5(600mg，64％)。1H NMR化合物4(CDCl3400MHz)：δ7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.68-7.71(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.39-7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.31(m，5H)，3.35-3.36(d，J＝2.8Hz，2H)，2.93-2.98(t，J＝8.0Hz，1H)，2.19-2.22(m，1H)，1.76-1.80(m，1H).在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.43min，MS(ESI)m/z 312.9[M+H]+.1H NMR化合物5(CDCl3400MHz)δ7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65-7.67(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.33-7.37(t，J＝7.2，14.8Hz，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.14-7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，2.94-3.00(m，2H)，2.73-2.77(d，J＝18.0Hz，1H)，2.02-2.07(m，1H)，1.74-1.77(m，1H).
在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.36min，MS(ESI)m/z 312.9[M+H]+.
化合物6的制备步骤
在环境温度下向化合物4(60mg，0.19mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液添加TiCl4的溶液(0.387mL，0.38mmol在CH2Cl2中)。在搅拌1h后，添加双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(70mg，0.38mmol)，然后最终混合物在环境温度下搅拌20h。反应混合物通过添加冰(5g)淬灭，用CH2Cl2(10mL)萃取。分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到化合物6(70mg，42％)，纯度为39％，其直接用于下一步骤而无需纯化。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.505min，MS(ESI)m/z 336.9[M+H]+.
化合物460的制备步骤
向MeNHOH.HCl(17.4mg，0.208mmol)在甲醇(1mL)中的溶液添加MeONa(10.3mg，0.187mmol)。在环境温度下搅拌混合物10min，然后在环境温度下逐滴添加化合物6(60mg，0.19mmol)在甲醇(3mL)中的溶液并搅拌10min。反应混合物真空浓缩，残留物通过制备型RP-HPLC纯化得到化合物460(2.7mg，34％)，为白色固体。1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35-7.44(m，2H)，7.21-7.31(m，2H)，7.12-7.19(m，2H)，7.05-7.07(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，2.99-3.33(m，3H)，2.38-2.78(m，3H)，1.45-1.51(m，1H)，1.21-1.30(m，1H).在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.15min，MS(ESI)m/z 384.0[M+H]+.
实施例395.化合物461的合成
化合物2的制备步骤
于室温下向化合物1(545.6mg，1.86mmol)在Ac2O(3mL)中的悬浮液逐滴添加BF3 Et2O(1mL)。搅拌混合物过夜，用冰水淬灭。搅拌混合物另外1h并用乙酸乙酯(25mL)萃取，用H2O(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)顺序洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗化合物2(600mg，84％)，为浅棕色泡沫，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物3的制备步骤
向粗化合物2(300mg，0.78mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加NaOAc(305mg，3.72mmol)在H2O(0.5mL)中的溶液。混合物加热回流3h。在减压下除去MeOH。残留物溶解于EtOAc(10mL)，用H2O(10mL)和盐水(10mL)顺序洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。油通过在硅胶上的柱色谱(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化，得到化合物3(153mg，69％)；1H NMR(CDCl3400MHz)：δ7.85(s，1H)，7.65(s，1H)，7.27-7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，2.87(m，2H)，2.65(m，1H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)，2.10(s，3H)，1.51(m，2H).
化合物4的制备步骤
向化合物3(153mg，0.46mmol)在EtOH(10mL)和THF(2.5mL)的混合物中的溶液添加NH2OH HCl(95mg，1.37mmol)。混合物加热回流3h。在减压下除去溶剂。残留物通过在硅胶上的柱色谱(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到化合物4(100mg，66％)，为浅黄色固体。
化合物5的制备步骤
钢高压釜装入化合物4(1.8g，5.4mmol)、KCN(706mg，10.8mmol)和(NH4)2CO3(3.9g，40.5mmol)在甲酰胺(50mL)中的混合物。混合物于80℃搅拌72h，冷却至室温并倒入冰(50g)中。在用浓HCl溶液(20mL)酸化后，过滤得到的混合物，滤饼溶解于乙酸乙酯(100mL)并用水(5×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物5(1g，47％)，为棕色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。化合物6的制备步骤
化合物5(400mg，0.99mmol)和Lawesson试剂(402mg，0.99mmol)在无水1，4-二噁烷(15mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中于150℃搅拌30min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物6(140mg，34％)，为白色固体。
化合物7的制备步骤
向化合物6(230mg，0.55mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液添加K2CO3(304mg，2.2mmol)。在搅拌5min后，添加MeI(155mg，1.1mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于60℃搅拌15min。真空浓缩混合物，残留物通过制备型TLC纯化，得到化合物7(120mg，50％)，为白色固体。
化合物461的制备步骤
化合物7(140mg，0.31mmol)和NH4I(362mg，2.5mmol)在NH3/EtOH(5.0N，5mL)中的溶液在微波反应器中于120℃搅拌3h。反应混合物在减压下浓缩。向残留物添加CH2Cl2(15mL)并搅拌30min。过滤混合物、浓缩并通过制备型HPLC(碱性)纯化，得到化合物461(80mg，57％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.882min，MS(ESI)m/z 414，417[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.52-7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.29(s，3H)，2.81(m，3H)，2.53(m，1H)，2.34(m，1H)，2.22(m，2H)，2.17(m，2H)，1.78(m，1H).
实施例396.化合物462的合成
向化合物461(20mg，0.047mmol)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液添加化合物8A(15mg，0.10mmol)和Cs2CO3水溶液(2M，0.072mL，0.14mmol)，并通过氮流鼓泡而脱氧。然后添加PdCl2(PPh3)2(50mg，0.071mmol)，反应混合物于120℃在CEM微波反应器中加热30min。溶剂在减压下除去，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物462(4.1mg，19％).在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.08min，MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.934(s，1H)，7.85-7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51-7.54(t，J＝8.0，Hz，2H)，7.35-7.40(t，J＝8.0，10.6Hz，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.12-3.15(s，3H)，2.67-2.80(m，3H)，2.46-2.50(d，J＝13.2，1H)，2.23-2.31(t，J＝18.4，15.6Hz，1H)，2.10-2.18(t，J＝15.6，18.8Hz，2H)，1.91-2.07(m，2H)，1.73-1.91(m，1H).
实施例397.化合物463的合成
根据类似于化合物462的合成，化合物461(20mg，0.05mmol)与化合物8D(16.8mg，0.097mmol)偶联得到化合物463(2.5mg，11％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.036min，MS(ESI)m/z 464[MH+].1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.61-7.64(m，1H)，7.54(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，1H)，7.11-7.15(m，1H)，3.30(m，1H)，3.12-3.15(s，3H)，2.71-2.76(m，3H)，2.45-2.50(m，1H)，2.30(m，1H)，2.15(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，1H).
实施例398.化合物464的合成
根据类似于化合物462的合成，化合物461(20mg，0.048mmol)与化合物8C(12mg，0.096mmol)偶联得到化合物464(2.8mg，14％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.757min，MS(ESI)m/z 414[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.66(d，J＝1.2Hz，1H)，8.40(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.32(m，1H)，7.19(m，1H)，3.29(m，1H)，2.99(s，3H)，2.66(m，4H)，2.18(m，3H)，1.98(m，2H)，1.67(m，1H).
实施例399.化合物465的合成
根据类似于化合物462的合成，化合物461(20mg，0.048mmol)与化合物8D(11.3mg，0.072mmol)偶联得到化合物465(11mg，50％.)；在2min色谱中，LC-MS tR＝1.021min，MS(ESI)m/z 447[M+H]+.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.65-7.63(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36-3.32(m，1H)，3.23(s，3H)，2.88-2.75(m，3H)，2.54(m，1H)，2.41(m，1H)，2.23(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)，1.98-1.83(m，1H).
实施例400.化合物466的合成
根据类似于化合物462的合成，化合物461(30mg，0.072mmol)与化合物1A(23mg，0.144mmol)偶联得到化合物466(1.5mg，6％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.921min，MS(ESI)m/z448.0[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ8.50(s，1H)，8.33(s，1H)，7.92(s，1H)，7.43(s，1H)，7.25(m，1H)，7.12(m，1H)，2.89(m，3H)，2.58(m，1H)，2.15-2.38(m，1H)，1.88-2.03(m，4H)，1.59(m，1H).
实施例401.化合物467的合成
化合物5的制备步骤
化合物4(500mg，1.5mmol)溶解于Et3N(10mL)和Et2NH(2mL)中，在氮气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(150mg)和CuI(142.5mg)。化合物8E(1mL)通过注射器添加。系统再一次通过N2吹扫脱气，反应物于50℃加热12h，LCMS显示反应完成。反应混合物真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝2∶1)纯化，得到化合物5(262mg，55％)，为黄色固体。
化合物6的制备步骤
钢高压釜装入化合物5(262mg，0.83mmol)、KCN(107mg，1.65mmol)、(NH4)2CO3(594mg，6.19mmol)和甲酰胺(20mL)的混合物。混合物于80℃加热72h，然后冷却，并倒入冰中。在用浓HCl溶液酸化至pH＝1后，过滤混合物，固体溶解于CH2Cl2(500mL)中。有机层用水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)纯化，得到化合物5(178mg，55％)，为橙色固体。
化合物7的制备步骤
向化合物5(100mg，0.26mmol)和Lawesson试剂(104mg，0.26mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液在微波反应器中于150℃加热30min。混合物冷却，并真空浓缩。残留物通过在硅胶上的柱色谱(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化，得到化合物7(30mg，38％)，为浅橙色固体。
化合物8的制备步骤
向化合物7(70mg，0.17mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液添加K2CO3(96mg，0.69mmol)和MeI(48mg，0.34mmol)。于室温下搅拌混合物3h。过滤混合物，滤液真空浓缩。残留物通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物8(38mg，51％)，为白色固体。
化合物467的制备步骤
化合物7(38mg，0.088mmol)和NH4I(102mg，0.70mmol)在NH3/EtOH溶液(2mL，0.5N)中的溶液在CEM微波反应器中于120℃加热3h。真空浓缩混合物，向残留物添加CH2Cl2(20mL)并过滤。滤液真空浓缩，残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物467(3.1mg，8.8％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.979min，MS(ESI)m/z 401[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.24(m，3H)，3.20(m，3H)，2.94(m，1H)，2.74(m，3H)，2.63(m，1H)，2.44(m，1H)，2.25(m，2H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.40(m，1H)，1.18(m，1H)，0.74(m，2H)，0.63(m，2H).
实施例402.化合物468的合成
化合物5的制备步骤
向化合物4(100mg，0.3mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加TiCl4(0.6mL，1.0M在CH2Cl2中，0.6mmol)，混合物在微波中于50℃反应10min。在反应后，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(168mg，0.9mmol)，混合物在微波中于60℃反应10min。反应物通过添加冰水淬灭并用CH2Cl2萃取，有机层用水、盐水洗涤，干燥和浓缩得到产物5(104mg，97％)，为黄色油，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物6的制备步骤
向MeNHOH.HCl(24.4mg，0.29mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaOMe(10wt％在MeOH中，141mg，0.26mmol)，并搅拌混合物5min。然后将化合物5(104mg，0.29mmol)在MeOH(8mL)中的溶液添加至上述溶液中。然后最终反应混合物于室温下搅拌45min。然后，浓缩溶液，并纯化残留物，其通过制备型TLC纯化，得到化合物6(80mg，68％)，为白色固体。
化合物468的制备步骤
化合物6(40mg，0.1mmol)溶解于Et3N(3mL)和Et2NH(1mL)中，并在氮气氛下添加Pd(PPh3)2Cl2(5mg)和CuI(5mg)。化合物6A(0.5mL)通过注射器添加。系统又一次通过N2吹扫脱气，反应物在50℃下加热12h，LCMS显示反应完成。反应混合物真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC和制备型HPLC纯化得到化合物468(1.9mg，5％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.994min，MS(ESI)m/z 389[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.15-7.17(d，J＝5.6Hz，2H)，7.00-7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.73(m，2H)，2.55(m，3H)，2.20(m，5H)，1.74(m，1H)，1.37(m，1H)，0.82(m，2H)，0.64(m，2H).
实施例403.化合物469的合成
化合物4的制备步骤
向化合物3(140mg，0.42mmol)在无水EtOH(5mL)中的溶液添加CH3NHNH2(95mg，2.09mmol)。反应混合物加热回流过夜。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到化合物4(42mg，29％)，为白色固体。
化合物5的制备步骤
向化合物4(42mg，0.12mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液添加TiCl4(115mg，0.61mmol)。混合物于50℃在微波反应器中加热10min，然后添加N，N’-甲二亚基双(1，1，1-三甲基硅胺)(168mg，0.36mmol)。反应混合物在60℃在微波反应器中加热40min。反应混合物倒入冰(20g)中并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×30mL)，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残留物通过制备型TLC(EtOAc)纯化，得到化合物5(10mg，24％)，为白色固体。
化合物469的制备步骤
向化合物5(10mg，0.027mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加MeNHOHHCl(2.3mg，0.027mmol)和MeONa溶液(10wt％在MeOH中，13.5mg，0.025mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，真空浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化得到化合物469(10mg，88％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.851min，MS(ESI)m/z 418[M+H]+.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.60-7.48(m，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，3.73(m，3H)，2.20-3.15(m，3H)，2.88-2.63(m，3H)，2.60-2.56(m，3H)，2.18-1.94(m，4H)，1.81-1.80(m，1H).
实施例404.化合物470的合成
向化合物469(20mg，0.048mmol)和3-氯-5-氟-苯基硼酸(12.6mg，0.072mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液添加PdCl2(PPh3)2(6.7mg，0.009mmol)和Cs2CO3(2N，0.048mL，0.096mmol)。在氮气氛下反应混合物于110℃在微波反应器中加热15min，然后用乙酸乙酯(80mL)稀释，用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物470(11mg，50％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.983min，MS(ESI)m/z 466[M+H]+.1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.61-7.58(m，2H)，7.47(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，3.74-3.66(m，3H)，3.14-3.06(m，3H)，2.92-2.73(m，2H)，2.69-2.59(m，3H)，2.16-2.03(m，4H)，1.84-1.81(m，1H)，1.27-1.25(m，1H).
实施例405.化合物471的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(7.0g，24.1mmol)在甲苯(600mL)中的溶液添加第一代Grubbs催化剂(2.98g，3.62mmol)，反应混合物回流过夜。真空浓缩混合物得到残留物，其通过色谱法(石油醚∶EtOAc＝100∶1)纯化，得到化合物2(5.21g，82％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝1.464min，MS(ESI)m/z 263.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.83(s，1H)，7.62(m，1H)，7.28(m，1H)，5.66(s，2H)，3.06(s，2H)，2.84(d，J＝14.8Hz，2H)，2.29(d，J＝14.8Hz，2H).
化合物3的制备步骤
钢高压釜装入化合物2(2g，7.6mmol)、KCN(988mg，15.2mmol)和(NH4)2CO3(5.8g，60.8mmol)的混合物，添加甲酰胺(60mL)。混合物于80℃加热72h。然后，反应混合物冷却并倒入冰中。在用浓HCl(50mL)酸化后，过滤混合物，得到固体，其溶解于乙酸乙酯(600mL)中和用水(2×150mL)洗涤。合并的有机相干燥并浓缩得到化合物3(2.2g，87％)，为白色固体，其用于下一步骤而无需纯化。化合物4的制备步骤
在氮气氛下向化合物3(600mg，1.8mmol)在1，4-二噁烷(45mL)中的溶液添加Lawesson试剂(800mg，2.97mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于120℃加热60min。在减压下除去溶剂，残留物通过色谱法纯化(石油醚∶EtOAc＝5∶1)，得到化合物4(410mg，65％)，为白色固体。
化合物5的制备步骤
向化合物4(300mg，0.86mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液添加化合物K2CO3(478mg，3.44mmol)和MeI(488mg，3.44mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于60℃加热10min，然后于100℃加热10min。溶液过滤，滤液浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝15∶1)纯化，以提供化合物5(240mg，71％)。
化合物5a的制备步骤
向化合物5(420mg，1.11mmol)在NH3/EtOH(10mL)中的溶液添加NH4I(1.13g，7.80mmol)。反应混合物于120℃在CEM微波反应器中加热3h。溶液浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，以提供化合物5a(399mg，90％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.054min，MS(ESI)m/z 346.0[M+H]+.1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.43(m，1H)，7.12(s，1H)，7.08(m，1H)，5.09(m，2H)，3.31(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.82(d，J＝12.0Hz，1H)，2.53-2.36(m，2H)，2.27(m，1H)，1.91(m，1H).
化合物6的制备步骤
在氮气氛下向化合物5a(100mg，0.29mmol)在无水甲苯(3mL)中的溶液添加化合物7(52mg，0.636mmol)。反应混合物于150℃在CEM微波反应器中加热1h。溶液浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH＝8∶1)纯化，以提供化合物6(30mg，26％)，为红色固体。
化合物471的制备步骤
在10mL烧瓶中的Pd(PPh3)2Cl2(10mg，0.14mmol)在氮气氛下用化合物6(30mg，0.075mmol)、1，4-二噁烷(1mL)、Cs2CO3(2N，0.1mL)和化合物6A(22mg，0.15mmol)顺序处理。在氮气氛下混合物于120℃在微波反应器中加热15min。反应混合物真空浓缩得到残留物，其通过制备型HPLC纯化，以提供化合物471(3.1mg，10％)。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.978min，MS(ESI)m/z 421.0[M+H]+.1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ9.10(d，J＝15.6Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.88(m，1H)，7.67(m，2H)，7.56(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.26(m，2H)，3.16(s，3H)，3.02(m，1H)，2.92(m，1H)，2.58(m，1H).
实施例406.化合物472的合成
化合物5的制备步骤
于室温下向化合物4(477mg，1.8mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的溶液添加TiCl4(1M在CH2Cl2中，3.6mL，3.6mmol)。在微波中于50℃搅拌混合物15min后，添加双-三甲基甲硅烷基碳二亚胺(1.17mL，5.4mmol)，并在微波中于60℃搅拌混合物25min。TLC显示反应完成，混合物倒入冰水(10mL)并用CH2Cl2(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物5(400mg，90％)，为黄色固体，其用于下一步骤而无需纯化。
6的制备步骤
钢高压釜装入化合物5(400mg，1.39mmol)、KCN(362mg，5.57mmol)在EtOH(4mL)和H2O(4mL)中的混合物。混合物于80℃加热24h。反应混合物冷却至室温，倒入冰(10g)中并过滤。滤饼用水(10mL×2)和CH2Cl2(10mL×2)洗涤，在减压下干燥，得到化合物6(440mg，78％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.219min，MS(ESI)m/z 333，335[M+H]+；1H NMR(DMSO 400MHz)：δ10.82(m，1H)，8.52(d，J＝27.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.34(m，2H)，5.78(d，J＝6.4Hz，2H)，2.61(m，4H)，2.23(m，2H).
化合物7A的制备步骤
化合物6(100mg，0.3mmol)和Lawesson试剂(121mg，0.3mmol)在无水甲苯(4mL)中的悬浮液在CEM微波反应器中于130℃加热35min。反应混合物在减压下浓缩，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物7A(70mg，67％)，为白色固体。
化合物8B的制备步骤
向化合物7A(70mg，0.2mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液添加K2CO3(110mg，0.8mmol)。在搅拌5min后，添加MeI(56.5mg，0.4mmol)，反应混合物于60℃在CEM微波反应器中加热15min。反应混合物在减压下浓缩，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝5∶1)纯化，得到化合物8B(60mg，79％)。
化合物472的制备步骤
化合物8B(30mg，0.08mmol)和NH4I(92mg，0.64mmol)在NH3/EtOH(5.0N，2mL)中的溶液于120℃在微波反应器中加热3h。浓缩反应混合物，残留物通过制备型HPLC(酸性)纯化，得到化合物472(1.8mg，7％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.077min，MS(ESI)m/z 348，350[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.51(dd，J＝1.6Hz，4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，5.81(s，2H)，2.91(m，2H)，2.87(s，3H)，2.61(m，2H)，2.44(m，1H)，2.40(m，1H).
实施例407.化合物473的合成
向化合物76(7.38mg，0.02mmol)在吡啶中的溶液添加乙酸酐(5滴)。得到的溶液于室温下搅拌30min，用MeOH淬灭，并通过反相HPLC纯化，得到化合物474(8.3mg，80％)，为TFA盐。LC-MS：tR＝1.84min，3min方法，MS(ESI)m/z 420[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.28(m，2H)，7.10(s，1H)，3.32(s，3H)，3.20-3.08(m，6H)，2.28(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.84(m，1H)，1.56-1.20(m，6H)，0.84(m，2H)，0.64(m，2H).
实施例408.化合物476的合成
化合物1溶解于DCM(1mL)中并于室温下用TFA(1mL)处理30min，通过HPLC纯化得到为TFA盐的化合物76(5.7mg)，以及作为副产物的化合物476(5.0mg，TFA盐)。LC-MS：tR＝1.17min，3min方法，MS(ESI)m/z 396[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.28(m，2H)，7.04(s，1H)，6.38(s，1H)，4.78(m，1H)，3.32(s，3H)，3.20-3.04(m，6H)，2.76-2.38(m，2H)，2.10-1.80(m，4H)，1.48-1.24(m，6H).
实施例409.化合物477和478的合成
化合物76(5mg)在手性HPLC上纯化，接着通过反相HPLC纯化，得到化合物478(1.53mg)，为TFA盐，tR＝37.86min(ADH柱，用含有0.1％二乙胺的80％己烷/EtOH洗脱，流速4mL/min)；LC-MS：MS(ESI)m/z 378[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.32(m，2H)，7.18(s，1H)，3.34(s，3H)，3.20-3.12(m，6H)，2.06-1.96(m，2H)，1.82(m，1H)，1.44-1.24(m，6H)，0.84(m，2H)，0.68(m，2H)；和化合物477(1.64mg)，为TFA盐，tR＝42.76min(ADH柱，用含有0.1％二乙胺的80％己烷/EtOH洗脱，流速4mL/min)；LC-MS：MS(ESI)m/z378[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.34(m，2H)，7.18(s，1H)，3.34(s，3H)，3.20-3.10(m，6H)，2.06-1.96(m，2H)，1.82(m，1H)，1.44-1.24(m，6H)，0.84(m，2H)，0.66(m，2H).
实施例410.化合物488-518和592-604的合成
Microsorb 1s：柱：Varian Microsorb 100 C18，30x 4.6mm
UV-检测：210-380nm
洗脱剂A：水(0.15％TFA)，洗脱剂B：乙腈
Microsorb 4s MeOH：柱：Varian Microsorb 100 C18，30x 4.6mm
UV-检测：210-380nm
洗脱剂A：水(0.13％TFA)，洗脱剂B：甲醇
Microsorb 7s MeOH：柱：Varian Microsorb C18，20x 4.6mm
UV-检测：210-380nm
洗脱剂A：水(0.13％TFA)，洗脱剂B：甲醇
A.化合物504
步骤1.6-(4-甲氧基-苄氧基)-茚满-1-酮
将4-甲氧基苄基氯(9.19mL，67.5mmol)添加至6-羟基-1-茚满酮(10g，67.5mmol)和碳酸钾(14g，101mmol)在15mL DMF中的混合物中。混合物在室温下反应14h。反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。分离有机层，溶剂通过蒸发除去。残留物溶解于DCM并通过活化的碱性氧化铝塞过滤。在滤液蒸发后获得6-(4-甲氧基-苄氧基)-茚满-1-酮(18g，99％)。材料被用于下一步骤而无需进一步纯化。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.46min；质谱：(M+H)+＝269
通过使用与化合物504步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
化合物504步骤2
6-(4-甲氧基-苄氧基)-茚满-1-酮(13.5g，95％，47.8mmol)与丙烯酸甲酯(17.33mL，191mmol)混合并加热至60℃。按份添加氟化钾(60％在氧化铝上，Aldrich，22.2g，382mmol)。混合物冷却至RT并添加Celite。混合物用DCM(200mL)洗涤。蒸发产生粗产物化合物504步骤2(14.8g，70％)。材料被用于下一步骤而无需进一步纯化。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.55min；质谱：(M+H)+＝441
通过使用与化合物504步骤2相同的合成策略，获得下列化合物：
化合物504步骤3
甲苯(50mL)中的3，7-二甲基-辛-3-醇钾(Potassium-3，7-dimethyl-octan-3-olate)(14.4g，36.7mmol，50％在庚烷中，BASF)在氮气氛下加热至回流。化合物504步骤2(14.7g，33.4mmol)添加到甲苯(50mL)中。回流混合物12h。溶剂蒸发，粗产物化合物504步骤3被用于下一步骤而无需进一步纯化。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.69min；质谱：(M+H)+＝409
通过使用与化合物504步骤3相同的合成策略获得下列化合物：
化合物504步骤4
向在MeOH中(20mL)的化合物504步骤3(2.78g)添加4MNaOH水溶液(7.0mL，28.0mmol)。于70℃搅拌混合物2h。混合物冷却至RT。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到化合物504步骤4(1.2g，50％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.49min；质谱：(M+H)+＝351
化合物504步骤5
于-78℃在1h的时间内将硼氢化钠(1.1g，29.2mmol)逐份添加至THF(70mL)中的化合物504步骤4(10.2g)。在1h后，将混合物加热至4℃并搅拌12h。添加丙酮(13.7mL)。在15min后，混合物用水稀释并用EA萃取。分离有机层并蒸发溶剂产生化合物504步骤5(8.0g)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。材料含有作为少量杂质的非对映体醇。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.50min；质谱：(M+H)+＝353
通过使用与化合物504步骤5相同的策略获得下列化合物：
化合物504步骤6
将甲基碘(5.71mL，90.8mmol)添加至DMF(70mL)中的化合物504步骤5(8g，22.7mmol)，接着逐份添加氢化钠(60％在矿物油中，4.54g，114mmol)。在室温下搅拌混合物2h并在40℃搅拌2h。添加甲醇(1mL)。反应物用水稀释并用DCM萃取。分离有机层并蒸发溶剂。粗产物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化，得到化合物504步骤6(4.5g)，为白色固体。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.77min；质谱：(M+H)+＝367
通过使用与化合物504步骤6相同的合成策略获得下列化合物：
化合物504步骤7
化合物504步骤6(96mg，0.26mmol)溶解于无水乙腈(2mL)中并蒸发至干。残留物溶解于乙腈(6mL)并添加氟化铯(160mg，1.05mmol)和1，3-双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(0.24mL，1.05mmol)。混合物于50℃搅拌13h。反应混合物用水淬灭和用EA萃取。有机层分离。蒸发产生化合物504步骤7。添加甲苯2mL)并蒸发至干以除去痕量水。残留材料被用于下一步骤而无需进一步纯化。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.70min；质谱：(M+H)+＝391
通过使用与化合物504步骤7相同的合成策略获得下列化合物：
化合物504步骤8
N-甲基羟胺盐酸盐(43mg，0.51mmol)在无水EtOH(2mL)中的混合物用氢化钠(60％在矿物油中，18mg，0.46mmol)处理并添加至化合物504步骤7(100mg，0.26mmol)在无水EtOH(2mL)中的混合物。于室温下搅拌混合物45min。添加水，混合物用EA萃取。蒸发溶剂，残留物通过HPLC纯化(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)，得到期望的产物化合物504(21mg，12％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)：
Rt：1.33/1.39min；质谱：(M+H)+＝438
通过使用与化合物504步骤8相同的合成策略获得下列化合物：
B.化合物488
化合物488步骤1.3-[6-溴-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-氧代-茚满-2-基]-丙酸甲酯
向二噁烷(150mL)中的6-溴-1-茚满酮(25g，0.12mol)添加Triton B(2.48mL，6.3mmol)和氢醌(5mg，0.05mmol)。在50℃搅拌混合物10min后，添加50mL二噁烷中的甲基丙烯酸酯(21.5mL，0.24mol)。于50℃搅拌混合物4h并于室温下搅拌14h。然后添加2mL甲基丙烯酸酯，反应物于50℃搅拌1h。反应混合物倒入水上，用EA萃取，蒸发溶剂。残留物通过MPLC(340g硅胶，梯度：CH/EA100∶0至50∶50)纯化，得到3-[6-溴-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-氧代-茚满-2-基]-丙酸甲酯(38g，84％)。
HPLC(方法：Microsorb 4s MeOH)，
Rt：3.18min；质谱：(M+H)+＝383/385(Br)
通过使用与化合物488步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
化合物488步骤2
含有2.5g(108mmol)钠的200mL甲苯加热至回流。在氮气氛下，添加200mL甲苯中的3-[6-溴-2-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-氧代-茚满-2-基]-丙酸甲酯(化合物504步骤1)(38g，99.3mmol)。反应物RF 14h，并添加0.5g钠。在2.5h后，在回流下混合物冷却至室温并添加0.5M HCl水溶液(400mL)。水层用EA萃取并蒸发有机层。残留物通过MPLC(340g硅胶，梯度CH/EA 100∶0至70∶30)纯化，得到化合物488步骤2(17g，49％)。
HPLC(方法：Microsorb 4s MeOH)，
Rt：3.54min；质谱：(M+H)+＝351/353(Br)
通过使用化合物488步骤2与相同的合成策略获得下列化合物：
化合物488步骤3
向MeOH(170mL)中的化合物488步骤2(17.1g，48.7mmol)添加1MNaOH水溶液(200mL，200mmol)。于120℃搅拌混合物2h。反应物冷却，过滤出沉淀物，用水和MeOH洗涤并干燥，得到化合物488步骤3(12.6g，81％)。
HPLC(方法：Microsorb 4s MeOH)，
Rt：2.98min；质谱：(M+H)+＝293/395(Br)
通过使用与化合物488步骤3相同的合成策略获得下列化合物：
化合物488步骤4
在氩气氛下向二噁烷(12mL)中的化合物1.6.1(300mg，0.97mmol)添加PdCl2dppf(72mg，0.1mmol)和(环己基)甲基溴化锌(9.6mL，4.8mmol)。于50℃搅拌混合物1.5h。然后反应们用DCM稀释并添加水。分离各层，有机层用盐水和氯化铵水溶液洗涤。蒸发有机层。残留物通过MPLC(50g硅胶，梯度石油PE/EA 100∶0至70∶30)纯化，得到化合物488步骤4(213mg，67％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.99min；质谱：(M+H)+＝327
通过使用与化合物488步骤4相同的合成策略获得下列化合物：
化合物488步骤5
化合物488步骤4(210mg，0.64mmol)和氯化钛-(IV)(1N在DCM中)(1.29mL，1.29mmol)的混合物于室温下搅拌1h。然后添加1，3-双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(0.48mL，2.07mmol)。反应物于室温下搅拌2h。反应物用水淬灭和用DCM萃取。有机层蒸发，粗产物化合物488步骤5被用于下一步骤。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.99min；质谱：(M+H)+＝351
通过使用与化合物488步骤5相同的合成策略获得下列化合物：
化合物488步骤6
N-甲基羟胺(35mg，0.42mmol)在EtOH(2mL)中的混合物用氢化钠(60％在矿物油中)(16.8mg，0.42mmol)处理并添加至化合物488步骤5(73mg，0.21mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。反应于室温下搅拌1h。添加水，混合物用EA萃取。蒸发溶剂，残留物通过MPLC(10g硅胶，CH/EE 100∶0至50∶50)纯化，得到期望的产物化合物488(43mg，52％)。(方法：Microsorb 7s MeOH)
Rt：1.52/1.65min；质谱：(M+H)+＝398
通过使用与化合物488步骤6相同的合成策略获得下列化合物：
C.化合物491
化合物491步骤1
在EtOH(1.5mL)和水(1.5mL)中的化合物2.5.2(155mg，0.5mmol)、氰化钾(65mg，1mmol)和碳酸铵(336mg，3.5mmol)在密封管中于75℃搅拌14h。冷却混合物，用水稀释和用EA萃取。有机层用盐水洗涤并蒸发。粗产物化合物491步骤1被用于下一步骤。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.38min；质谱：(M+H)+＝357
通过使用与化合物491步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
化合物491步骤2
于室温下搅拌在DMF(3mL)中的化合物491步骤1(155mg，0.3mmol，纯度：72％)、2-碘丙烷(35μl，0.35mmol)和K2CO3(49mg，0.35mmol)14h。然后添加0.02mL 2-碘丙烷并搅拌混合物3h。反应物用DCM稀释和用水萃取。蒸发有机层。残留物通过MPLC(10g硅胶，梯度CH/EA 100∶0至70∶30)纯化，得到化合物491步骤2(89mg，71％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.64min；质谱：(M+H)+＝399
通过使用与化合物491步骤2相同的合成策略获得下列化合物：
化合物491步骤3
在二噁烷(4mL)中的化合物491步骤2(88mg，0.22mmol)和2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫二磷杂丁环2，4-二硫化物(178.6mg，0.44mmol)在微波中于130℃搅拌1h。然后添加额外的2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫二磷杂丁环2，4-二硫化物(178.6mg，0.44mmol)并在相同条件下搅拌混合物1h。蒸发溶剂。残留物通过MPLC(25g硅胶，梯度：CH/EA 100∶0至60∶40，得到化合物491步骤3(66mg，72％)纯化。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.81min；质谱：(M+H)+＝415
通过使用与化合物491步骤3相同的合成策略获得下列化合物：
化合物491步骤4
化合物491步骤3(65mg，0.16mmol)和叔丁基过氧化氢(6M在癸烷中，0.55mL，3.30mmol)以及5mL甲醇中的氨(7M)搅拌3d。蒸发溶剂，残留物通过MPLC(10g硅胶，梯度：DCM/MeOH 100∶0至90∶10)纯化，得到化合物491步骤4(22mg，35％)。
HPLC(方法：Microsorb 7s MeOH)
Rt：1.55min；质谱：(M+H)+＝398
通过使用与化合物491步骤4相同的合成策略获得下列化合物：
D.化合物505
化合物505步骤1
将化合物504步骤6(900mg，2.46mmol)添加至DCM(5mL)、TFA(5mL)、水(0.050mL)和三异丙基硅烷(1mL)的混合物。于室温下搅拌混合物5min。蒸发溶剂，残留物通过HPLC纯化(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)，产生期望的产物化合物505步骤1(300mg，50％)，为油。
HPLC(方法：Microsorb 1s)：
Rt：1.12min；质谱：(M+H)+＝247
通过使用与化合物505步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
化合物505步骤2
N-甲基羟基胺盐酸盐(77mg，0.92mmol)在无水EtOH(3mL)中的混合物用氢化钠(60％在矿物油中，34mg，0.86mmol)处理并添加至化合物1.7.1(120mg)在无水EtOH(3mL)中的混合物中。于室温下搅拌混合物3h。添加水，混合物用EA萃取。蒸发溶剂，残留物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化。碱通过溶解于DCM并用碳酸钾水溶液萃取而释放。分离有机层和蒸发溶剂产生期望的产物化合物505(5mg，5％)，为白色固体。HPLC(方法：Microsorb 1s)：
Rt：1.27/1.34min；质谱：(M+H)+＝360
E.化合物506
化合物506步骤1
化合物3.3.1(260mg)与氨(7M在MeOH中，2mL)和叔丁基过氧化氢(5.5M在壬烷中，0.49mL，2.70mmol)混合并于室温下搅拌48h。添加DCM和Na2S2O3(10％在水中)。分离有机层并蒸发溶剂。残留物通过HPLC纯化(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)，产生期望的产物化合物506(25mg)，为白色固体。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.56min；质谱：(M+H)+＝426
F.化合物492
化合物492步骤1
类似于化合物505步骤2，从化合物2.5.3获得产物。粗产物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化以产生产物，为TFA盐的化合物492，为白色固体(101mg，80％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.38/1.47min，质谱：(M+H)+＝406
通过使用与化合物492步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
化合物502步骤1
于0℃在氩气氛下向二噁烷(10mL)中的化合物1.6.1(300mg，0.97mmol)和PdCl2dppf(70mg，0.096mmol)添加己烷(1M，2.00mL，2.00mmol)中的二乙基-锌。使混合物升温至室温并搅拌14h。混合物通过MPLC(25g硅胶，梯度CH/EA 100∶0至60∶40)纯化，得到化合物502步骤1(197mg，79％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.69min；质谱：(M+H)+＝259
G.化合物495
化合物495步骤1
化合物3.3.2(50mg，0.11mmol)与氨(7M在MeOH中，3mL)和叔丁基过氧化氢(6M在癸烷中，0.38mL，2.28mmol)混合。于室温下搅拌混合物3d。蒸发溶剂。残留物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化，产生期望的产物化合物495(30mg，50％)，为白色固体。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.71min；质谱：(M+H)+＝438
通过使用与化合物495步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
化合物510步骤1
将反应物分入7个微波管(20mL)中。向61mL二噁烷中的化合物488步骤3(4.99g，16.7mmol)添加3-甲氧基苯基硼酸(3.05g，20.0mmol)、Na2CO3溶液(2M在水中，25mL，51.8mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯钯-(II)。氩通过混合物鼓泡1min，含有混合物的小瓶在微波中加热到140℃30min。汇集小瓶的内容物，并浓缩混合物。残留物与DCM混合，经二氧化硅过滤，滤液用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。干燥并蒸发有机相。粗产物通过MPLC(340g硅胶，梯度：CH/EA 1∶0至1∶1，90min)纯化。产物溶解于DCM并用NaOH水溶液洗涤。有机层蒸发以产生产物化合物510步骤1(3.25g，61％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.51min；质谱：(M+H)+＝321
通过使用与化合物510步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
化合物510步骤2
于室温下在氩气氛下向无水氯化铁-(III)15.2mg(0.094mmol)和化合物510步骤1(600mg，1.87mmol)在ACN(20mL)中的混合物顺序添加异丙基-三甲基硅烷(1.66mL，9.36mmol)和三乙基硅烷(1.05mL，6.56mmol)。搅拌混合物14h。添加50mg氯化铁-(III)并于室温下搅拌混合物24h。混合物用磷酸盐缓冲液(pH 7)稀释并用DCM萃取。蒸发混合物，粗产物通过HPLC(C18，洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：ACN)纯化。收集第一洗脱非对映异构体。冷冻干燥
得到产物化合物510步骤2，为白色粉末。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.95min；质谱：(M+H)+＝365
通过使用与化合物510步骤2相同的合成策略获得下列化合物：
化合物510步骤3
向干燥DCM(3mL)中的化合物510步骤2(300mg，0.82mmol)添加氯化钛-(IV)(1N在DCM中，1.73mL，1.73mmol)。于室温下搅拌混合物45min。添加1，3-双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(0.67mL，2.88mmol)，混合物于室温下搅拌2h。混合物用水稀释和用DCM萃取。蒸发有机层，产生产物化合物510步骤3，为白色固体(310mg，97％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.96min；质谱：(M+H)+＝389
化合物510步骤4
于75℃下化合物510步骤3(247mg，0.64mmol)、氰化钾(82.7mg，1.27mmol)和碳酸铵(428mg，4.45mmol)在EtOH(1.0mL)和水(1.0mL)中在密封管中搅拌14h。混合物冷却，用水稀释和用EA萃取。蒸发有机层。粗产物蒸发和通过MPLC(25g硅胶，梯度：DCM/MeOH 100∶0至93∶3)纯化。获得产物化合物510步骤4，为白色固体(150mg，54％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.51min；质谱：(M+H)+＝335
化合物510步骤5
化合物510步骤4(150mg，0.35mmol)、甲基碘(24μl，0.38mmol)和K2CO3(105mg，0.76mmol)在ACN(5mL)中混合并在微波中于100℃搅拌20min。反应物用DCM和水稀释，混合物用DCM萃取。有机层蒸发。残留物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化，产生期望的产物化合物510步骤5(150mg，97％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.63min；质谱：(M+H)+＝449
化合物511步骤1
类似于化合物510步骤2，从3.1.7(87％，167mg，0.40mmol)制备化合物511步骤1。2-溴-1，1-二氟乙烷(63mg，0.44mmol)而不是2-碘丙烷被用于获得173mg(95％)的化合物511步骤1，为无色树脂。
HPLC(方法：Microsorb 7s)，
Rt：1.57min；质谱：(M+H)+＝435
化合物512步骤1
类似于化合物491步骤2，从3.1.7(87％，167mg，0.40mmol)制备化合物512步骤1。2，2，2-三氟乙基三氟甲基磺酸盐(63μl，0.44mmol)而不是2-碘丙烷被用于获得165mg(93％)的化合物512步骤1，为无色树脂。
HPLC(方法：Microsorb 7s)，
Rt：1.61min；质谱：(M+H)+＝453.
H.化合物513
化合物513步骤1
产物3.2.12(152mg，0.3mmol)和碘化铵(350mg，2.41mmol)在氨(2M在EtOH中，6.0mL，17.3mmol)中于120℃在微波中搅拌2h。溶剂蒸发。残留物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化，产生产物，为TFA盐的化合物513，为白色固体(98.8mg，60％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.52min，质谱：(M+H)+＝428
通过使用与化合物513步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
I.化合物517
化合物517步骤1
化合物488步骤3(1.5g，5.12mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(930mg，6.12mmol)、PdCl2dppf(200mg，0.27mmol)和碳酸钾(2M在水中，7.65mL，15.3mmol)在二噁烷(18mL)和MeOH(6mL)中于140℃在微波中搅拌30min。蒸发溶剂。向残留物添加DCM。有机层用氯化铵溶液和盐水洗涤。蒸发DCM。粗产物通过MPLC(100g硅胶，梯度：CH/EA 100∶0至50∶50)纯化。获得产物化合物517步骤1，为固体(1.39g，85％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.53min；质谱：(M+H)+＝321
化合物517步骤2
于-78℃向在THF中的化合物517步骤1(1.39g，4.34mmol)添加在THF中的甲基氯化镁(3M，1.6mL，4.8mmol)。在-78℃搅拌1.5h后，混合物升温至室温。反应物冷却至0℃并添加甲基氯化镁(1mL)。反应物用氯化铵溶液淬灭并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，蒸发溶剂。粗产物通过MPLC(120g硅胶，梯度：DCM/MeOH100∶0至95∶5)纯化，然后通过MPLC(120g硅胶，梯度：CH/EA 100∶0至50∶50)纯化。收集第一洗脱立体异构体。获得产物化合物517步骤2，为固体(1.39g，85％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.48min；质谱：(M+H)+＝337
J.化合物518
化合物518步骤1
5-氟-6-羟基-茚满-1-酮(7.50g，45.1mmol)和K2CO3(17.0g，123mmol)在DMF(50mL)中于80℃搅拌10min。然后添加2，2，2-三氟乙基-三氟-甲磺酸酯(10.7g，46.1mmol)。并于80℃搅拌混合物2min。添加水，混合物用EA萃取。分离有机层并蒸发溶剂，得到化合物518步骤1(10.4g，93％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.34min；质谱：(M+H)+＝249
化合物518步骤2
向二噁烷(80mL)中的化合物1.3.1(28.5g)添加4M HCl水溶液(50mL)。于120℃搅拌混合物14h。蒸发溶剂。残留物通过HPLC纯化(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)，产生期望的产物化合物518步骤2(4.8g)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.49min；质谱：(M+H)+＝331
化合物518步骤3
向在无水乙腈(50mL)中的化合物518步骤2(1.30g，3.94mmol)和三氯化铁(31.9mg，0.20mmol)添加甲氧基三甲基硅烷(5.43mL，39.4mmol)和三乙基硅烷(6.29mL，39.4mmol)。于室温下搅拌混合物10min。蒸发溶剂。残留物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：乙腈)纯化，产生期望的产物化合物518步骤3(610mg，45％)，为较早洗脱的非对映异构体。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.64min；质谱：(M+H)+＝347
K.化合物592
化合物592步骤1
向二噁烷/水(1∶1，10mL)中的6′-溴-4-甲氧基螺[环己烷-1，2′-茚]-1′(3′H)-酮(1.00g，3.23mmol)添加氢氧化钾(1.05g，18.7mmol)、三(二苄亚基丙酮)二钯(0)(150mg，0.16mmol)和二-叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-联苯基-2-基)-膦(280mg，0.58mmol)。混合物在微波中于140℃搅拌10min。混合物用EA和1M HCl稀释并用EA萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。残留物通过MPLC(100g硅胶，梯度：在70min内CH/EA 100∶0至40∶60)纯化。获得产物化合物592步骤1，为黄色树脂(660mg，83％)。
HPLC(方法：Microsorb 7s MeOH)，
Rt：1.16min；质谱(M+H)+247
化合物592步骤2
化合物592步骤1(275mg，1.12mmol)、3-氰基苯基硼酸(330mg，2.25mmol，醋酸铜(II)(17.3mg，0.095mmol)和分子筛(4A，1.0g)在DCM(7mL)中混合，然后添加吡啶(442μl，5.58mmol)并且氩通过混合物鼓泡。混合物在密封管中于室温下搅拌14h。打开该管，添加17mg醋酸铜(II)。再次封闭管，并于室温下搅拌14h。然后再次打开它并采用干燥管在室温下搅拌过夜。添加270mg 3-氰基苯基硼酸、17mg醋酸铜(II)和440μL吡啶，混合物于室温下搅拌3天。分离沉淀物，滤液用DCM、饱和NaHCO3-溶液和盐水稀释。分离有机层，蒸发溶剂。粗产物通过MPLC(25g硅胶，梯度：在50min内CH/EA 100∶0至50∶50)纯化，得到化合物592步骤2(197mg，51％)，为白色固体。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.65min；质谱(M+H)+348
通过使用与化合物592步骤2相同的合成策略获得下列化合物：
化合物592步骤3
向在DCM(无水，12mL)中的化合物592步骤2(195mg，0.561mmol)添加氯化钛(IV)(1N在二噁烷中，1.11mL，1.11mmol)，混合物于室温下搅拌1h。然后添加1，3-双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺(418μl，1.80mmol)，混合物于室温下搅拌3h。反应混合物用水淬灭和用DCM萃取。有机层分离，溶剂蒸发，得到化合物592步骤3(239mg，纯度85％，97％)，为树脂。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.67min；质谱(M+H)+372
通过使用与化合物592步骤3相同的合成策略获得下列化合物：
化合物592步骤4
化合物592步骤3(188mg，0.506mmol)、氰化钾(66mg，1.01mmol)和碳酸铵(500mg，5.20mmol)在EtOH(1.5mL)和水(1.5mL)中混合并于75℃搅拌14h。混合物冷却，用水和EA稀释。混合物用EA萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到化合物592步骤4，为白色固体，纯度90％(164mg，70％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.34min；质谱：(M+H)+＝418
通过使用与化合物592步骤4相同的合成策略获得下列化合物：
化合物592步骤5
向在甲苯(无水，10mL)中的化合物592-步骤4(164mg，纯度90％，0.35mmol)添加2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫二磷杂丁烷2，4-二硫化物(145mg，0.36mmol)，并且氮通过混合物鼓泡。然后反应物于125℃搅拌14h。溶剂蒸发。残留物通过MPLC(25g硅胶，梯度：在50min内CH/EA 100∶0至50∶50)纯化，得到化合物592-步骤5(107mg，71％)，为黄色树脂。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.45min；质谱：(M+H)+＝434
通过使用与化合物592步骤5相同的合成策略获得下列化合物：
化合物592步骤6
化合物592步骤5(107mg，0.25mmol)、甲基碘(62μl，1.0mmol)和K2CO3(160mg，1.16mmol)在ACN(无水，3mL)中混合并在微波中首先于60℃搅拌20min，然后于100℃搅拌20min。反应物用DCM和水稀释，混合物用DCM萃取。有机层蒸发，产生期望的产物化合物592步骤6(100mg，纯度88％，77％)，为无色树脂。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.61min；质谱：(M+H)+＝462
通过使用与化合物592步骤6相同的合成策略获得下列化合物：
化合物592步骤7
化合物592步骤6(100mg，0.19mmol)和碘化铵(221mg，1.53mmol)在氨(2M在EtOH中，4.0mL，8mmol)中于120℃下在微波中搅拌3h。溶剂蒸发。残留物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化，产生产物，为TFA盐的化合物592，为白色固体(69mg，67％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.30min，质谱：(M+H)+＝431
通过使用与化合物592步骤7相同的合成策略获得下列化合物：
L.化合物593
化合物593步骤1
产物32.3.1(166mg，0.40mmol)、氰化钾(52mg，0.80mmol)和碳酸铵(270mg，2.81mmol)在EtOH(1.5mL)和水(1.5mL)中混合并于75℃搅拌14h。混合物冷却，用水和EA稀释。混合物用EA萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到化合物593步骤1，为白色固体，纯度80％(176mg，76％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)，
Rt：1.60min；质谱：(M+H)+＝461/46
M.化合物596
化合物596-步骤1
向THF中的产物1.5.3(200mg，0.62mmol)添加NaH(112mg，2.79mmol)并于室温下搅拌混合物30min。然后于0℃缓慢添加1-碘丙烷(131.7mg，0.78mmol)，使混合物升温并于室温下搅拌14h。混合物用水淬灭，蒸发有机层。残留物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发。粗产物通过HPLC(洗脱剂A：水+0.13％TFA，洗脱剂B：甲醇)纯化，产生产物化合物596步骤1，为白色固体(100mg，44％)。
HPLC(方法：Microsorb 4s)
Rt：3.66min，质谱：(M+H)+＝365
通过使用与化合物596步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
N.化合物599
化合物599步骤1
产物3.2.1(2.6g，5.43mmol)和含有5％水的三氟乙酸(5.0mL)在DCM(5.0mL)中混合并于室温下搅拌5min。溶剂蒸发，残留物在MeOH中搅拌，过滤出沉淀物，滤液蒸发，得到化合物599步骤1，为橙色油(2.3g，80％纯度，95％收率)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.25min，质谱：(M+H)+＝359
化合物599步骤2
DMF(无水，1.0mL)中的化合物599步骤1(300mg，0.67mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(0.95mL，8.04mmol)和氢化钠(320mg，60％，8.035mmol)在35℃下搅拌20h混合在一起。混合物用2M HCl稀释和用DCM萃取。有机层分离和蒸发。粗产物通过MPLC(梯度在30min内DCM/MeOH 100∶0至98∶2)纯化，得到化合物599步骤2，为油状(300mg，85％纯度，92％收率)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.69min，质谱：(M+H)+＝415
通过使用与化合物599步骤2相同的合成策略获得下列化合物：
O.化合物602
化合物602步骤1
产物化合物592步骤1(200mg，0.812mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(130mg，0.850mmol)和碳酸钾(340mg，2.46mmol)在DMF(3mL)中混合并于100℃搅拌14h。混合物用EA稀释和用水萃取。有机层分离，溶剂蒸发，得到化合物602步骤1，为黄色树脂(234mg，91％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.52min，质谱：(M+H)+＝319
通过使用与化合物602步骤1相同的合成策略获得下列化合物：
P.化合物603
化合物603步骤1
产物2.4.10(395mg，1.20mmol)、三氟乙酸(4.0mL)和水(50μL，2.78mmol)在DCM(4.0mL)中混合并于室温下搅拌14h。混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3和NaOH(1M)淬灭。有机层用水洗涤，干燥并蒸发，得到化合物603步骤1，为黄色固体(285mg，83％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.31min，质谱：(M+H)+＝287
化合物603步骤2
向ACN(无水，5mL)中的化合物603步骤1(200mg，0.698mmol)添加三氯化铁(5.7mg，0.035mmol)。然后于室温下在氩气氛下顺序添加三甲基乙氧基硅烷(328μL，2.108mmol)和三乙基硅烷(343μL，2.153mmol)。于室温下搅拌混合物14h。混合物用磷酸盐缓冲液(pH7)稀释和用DCM萃取。有机层分离和蒸发。粗产物通过MPLC(25g硅胶，梯度：在45min内CH/EA 100∶0至70∶30)纯化，得到化合物603步骤2，为树脂(134mg，61％)。
HPLC(方法：Microsorb 1s)
Rt：1.63min，质谱：(M+H)+＝317
实施例411.化合物519的合成
步骤1.3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
吖丁啶-3-腈盐酸盐(5.03g，42mmol)、Boc2O(10.75g，49mmol)和NaHCO3(10.1g，120mmol)在CH2Cl2(50mL)和H2O(20mL)中的混合物于室温下强烈搅拌15h。有机相分离，水相用CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供7.3143g(95％)的3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯，为固体。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.27min，m/z 183(MH+)，168(MH+-15)，127(MH+-56)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.23-4.15(m，4H)，3.43-3.35(m，1H)，1.44(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ155.40，119.43，80.68，52.37，28.21，16.99.
步骤2.3-(4-溴-2-碘苄基)-3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
于-78℃向3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(2.1774g，11.95mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-碘代苯(5.0227g，13.36mmol)在THF(30mL)中的溶液添加LiHMDS(1.0M在THF中，15mL，15mmol)。在20h内使混合物缓慢升温至室温。然后反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供4.2959g(75％)的3-(4-溴-2-碘苄基)-3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯，为泡沫。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.17min，m/z 477，479(MH+)，462，464(MH+-15)，421，423(MH+-56).
步骤3.6′-溴-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯
于-78℃在氮气氛下在10min内向3-(4-溴-2-碘苄基)-3-氰基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(4.2876g，8.99mmol)在THF(120mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，3.8mL，9.5mmol)。在1h后，反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用CH2Cl2稀释，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供1.7020g(54％)的6′-溴-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯，为固体。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.90min，m/z 352，354(MH+)，337，339(MH+-15)，296，298(MH+-56)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，4.23(d，J＝8.2Hz，2H)，3.88(d，J＝8.2Hz，2H)，3.40(s，2H)，1.46(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ204.38，156.03，150.44，138.17，137.24，127.88，127.29，122.19，80.05，57.88，44.70，39.67，28.35.
步骤4.6′-溴-1′-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)亚胺基)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯
6′-溴-1′-氧代-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯(0.2863g，0.8mmol)、2-(三甲基甲硅基)乙磺酰胺(0.2000g，1.1mmol)和Ti(OEt)4(0.6900g，3.0mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物于110℃加热20h。然后反应混合物用冰淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.4031g(96％)的6′-溴-1′-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)亚胺基)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.31min，m/z 515，517(MH+)，459，461(MH+-56).
步骤5.6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′-乙烯基-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯
于0℃在氮气氛下向6′-溴-1′-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙基)磺酰基)亚胺基)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯(0.4031g，0.78mmol)在THF(3mL)中的溶液添加乙烯基溴化镁(1.0M在THF中，3mL，3.0mmol)。使混合物在18h内缓慢升温至室温。然后反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.31min，m/z 543，545(MH+)，487，489(MH+-56).
步骤6.6′-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸
6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′-乙烯基-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1-羧酸叔丁酯(如上所述获得)和NaIO4(1.3800g，6.45mmol)和RuCl3水合物(0.0180g，0.0867mmol)在CH3CN(4mL)、CH2Cl2(3mL)和H2O(3mL)中的混合物于室温下强烈搅拌18h。然后反应混合物用CH2Cl2稀释，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MStR＝1.98min，m/z 533，535(MH+-28)，505，507(MH+-56).
步骤7.6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1，1′-二羧酸1-叔丁基1′-甲基酯
6′-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸(如上所述获得)和TMSCHN2(2.0M在己烷中，1mL)在CH2Cl2(6mL)和MeOH(3mL)中的混合物于室温下搅拌19h。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过在硅胶上色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，以提供0.3263g(72％在三个步骤中)的6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1，1′-二羧酸1-叔丁基1′-甲基酯，为泡沫。在3min色谱中，LC-MS tR＝2.20min，m/z 575，577(MH+)，547，549(MH+-28)，519，521(MH+-56).
步骤8.6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯
6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1，1′-二羧酸1-叔丁基1′-甲基酯(0.3010g，0.52mmol)和TFA(1mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物于室温下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.2346g(76％)的6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯的TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.50min，m/z 475，477(MH+).
步骤9.6′-溴-1-(嘧啶-2-基)-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯
于室温下向6′-溴-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯三氟乙酸盐(0.2196g，0.37mmol)和2-氯嘧啶(0.1080g，0.94mmol)在MeOH(4mL)中的溶液添加Et3N(0.5mL)。于80℃搅拌混合物18h，然后在减压下浓缩。残留物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.0803g(39％)的6′-溴-1-(嘧啶-2-基)-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.87min，m/z 553，555(MH+).
步骤10.1′-氨基-6′-溴-1-(嘧啶-2-基)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯
6′-溴-1-(嘧啶-2-基)-1′-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰胺)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯(0.0803g，0.145mmol)和CsF(0.6400g，4.2mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物于110℃加热18h。混合物用MeOH稀释，通过HPLC滤器过滤，然后通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供0.0249g(34％)的1′-氨基-6′-溴-1-(嘧啶-2-基)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯的TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.05min，m/z 389，391(MH+).
步骤11.
向1′-氨基-6′-溴-1-(嘧啶-2-基)-1′，3′-二氢螺[吖丁啶-3，2′-茚]-1′-羧酸甲酯三氟乙酸盐(0.0249g，0.0494mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液添加Et3N(0.15mL)，接着添加甲基异氰酸酯(0.0615g，0.84mmol)。反应混合物于110℃加热15h，然后在减压下浓缩。粗产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.54min，m/z 430，432(MH+).
步骤12.化合物519
3-甲基-2-硫代-咪唑烷-4-酮(如上所述获得)、氨(约7N在MeOH中的溶液，2mL)和TBHP(～5.5M在壬烷中的溶液，0.5mL)的混合物于室温下搅拌19h。在减压下蒸发溶剂后，残留物通过反相HPLC(SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm 19×50mm柱，在8min内，10％→90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，然后在2min内，90％MeOH/H2O，0.1％CF3COOH，流速20mL/min)纯化，以提供化合物519，为TFA盐。在3min色谱中，LC-MS tR＝1.09min，m/z 413，415(MH+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝5.0Hz，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(t，J＝5.0Hz，1H)，4.25(d，J＝9.1Hz，1H)，4.17(d，J＝9.8Hz，1H)，4.12(d，J＝9.8Hz，1H)，3.92(d，J＝9.1Hz，1H)，3.66(d，J＝16.4Hz，1H)，3.42(d，J＝16.1Hz，1H)，3.23(s，3H).
实施例412.化合物591的合成
通过在实施例389中描述的方法制备标题混合物。MS ESI+vem/z 416(M+H)+.tR：1.15min.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.06-7.98(m，2H)，7.88(m，2H)，7.78(m，1H)，7.69(m，2H)，7.56(d，J＝6.8Hz，1H)，3.43(m，7H)，3.14(m，1H)，2.84(m，1H)，2.39-1.68(m，4H).
实施例413.化合物527的合成
化合物8的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(5mL)中含有7A(0.216g，0.56mmol)和化合物7(0.2g，0.47mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(20mg，0.047mmol)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于130℃照射40min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(5mL)和CsF水溶液(4M，5mL)之间分配，水层用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物8(80mg，38％)，为黄色固体。在2min色谱，LC-MS：tR＝1.173min，MS(ESI)m/z 439.1[M+H]+.
化合物9的制备步骤
向Parr烧瓶装入化合物8(80mg，0.182mmol)和甲醇(5mL)，添加10％Pd/C(10mg)。悬浮液在真空下脱气并用氢冲洗几次，然后于60℃伴随强烈搅拌用氢(50Psi)加压24h。过滤出沉淀物并用甲醇(2×50mL)洗涤。滤液和洗液通过真空蒸发浓缩。残留物通过硅胶上的制备型TLC纯化，用石油醚∶EtOAc＝3∶1洗脱，得到化合物9(40mg，49％)，为黄色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.335min，MS(ESI)m/z 443.2[M+H]+.
化合物10的制备步骤
在氮气氛下向化合物9(40mg，0.090mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液添加Lawesson试剂(40mg，0.099mmol)，混合物加热回流12h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物10(30mg，73％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.420min，MS(ESI)m/z459.1[M+H]+.
化合物527的制备步骤
向化合物10(30mg，0.065mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NH4OH(3mL)和叔丁基过氧化氢(1mL)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(20mL)和H2O(20mL)之间分配。分离有机层和用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到VT_B011010_03(5mg，17％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.118min，MS(ESI)m/z 442.2[M+H]+.1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.61-4.70(m，1H)，4.40-4.49(m，1H)，3.70-3.94(m，2H)，3.36(s，3H)，3.12-3.22(m，1H)，3.02-3.12(m，2H)，2.71-2.89(m，2H)，2.36-2.53(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，1.83-1.95(m，1H)，1.58-1.66(m，1H)，1.35-1.51(m，2H)，1.20-1.33(m，2H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-76.92，-68.15.
实施例414.化合物533的合成
将化合物1(50mg，0.115mmol)、化合物1A(8.6mg，0.115mmol)、CuI(21.8mg，0.115mmol)和Cs2CO3(75mg，0.23mmol)在NMP(1mL)中的混合物放置入CEM微波反应器中且于195℃照射1h。在冷却至室温后，混合物在H2O(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干燥。残留物通过RP-HPLC(酸性)纯化，得到化合物533(5.3mg，12％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.152min，MS(ESI)m/z 432.1[M+H]+；1H-NMR(MeOD400MHz)：δ7.32-7.38(m，2H)，7.15(s，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.56-3.59(m，2H)，3.33(s，6H)，3.07(m，1H)，2.98-3.03(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，1.89(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.32-1.46(m，5H)，1.01-1.04(m，3H).
实施例415.化合物521a和521b的合成
40mg化合物207通过制备型SFC HPLC纯化，得到化合物521b(11.3mg，28％)，在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.009min，MS(ESI)m/z＝411.1[M+H]+；在8min色谱(OD-H_S_4_5_40_3ML_8min)中，CHIRAL SFC-MS：tR＝4.362min，MS(ESI)m/z＝411.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.71(s，1H)，7.38-7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.24(s，3H)，2.98-3.05(m，3H)，2.94(s，3H)，2.59(s，3H)，1.83-1.91(m，2H)，1.72(m，1H)，1.52(m，1H)，1.26-1.28(m，2H)，1.16-1.18(m，2H).
和化合物521a(8.6mg，21％)，在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.017min，MS(ESI)m/z＝411.1[M+H]+；在8min  色谱(OD-H_S_4_5_40_3ML_8min)中，CHIRAL SFC-MS：tR＝5.544min，，MS(ESI)m/z＝411.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.71(s，1H)，7.38-7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.24(s，3H)，2.98-3.05(m，3H)，2.94(s，3H)，2.59(s，3H)，1.84-1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，1.48-1.55(m，1H)，1.16-1.28(m，4H).
实施例416.化合物473的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(50mg，0.15mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加化合物1A(33.5mg，0.225mmol)和Cs2CO3(58mg，0.17mmol)。在添加后，在环境温度下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到化合物2，纯度为84％(60mg，94％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.113min，MS(ESI)m/z＝399.2[M+H]+
化合物3的制备步骤
向化合物2(60mg，0.15mmol)的混合物添加甲苯(4mL)中的Lawesson试剂(60mg，0.15mmol)。反应物于130℃在CEM微波反应器中加热1h。在冷却后，过滤出沉淀物，用乙酸乙酯(40mL×2)洗涤。滤液和洗液真空浓缩，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，以80％的纯度得到化合物3(38mg，62％)，为浅黄色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.416min，MS(ESI)m/z 415.1[M+H]+
化合物473的制备步骤
向化合物3(38mg，0.09mmol)在MeOH(4mL)中的溶液添加NH3-H2O(1mL)和叔丁基过氧化氢(263mg，1.8mmol)。在添加后，在环境温度下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物，残留物通过制备型HPLC纯化得到化合物473(6.3mg，16％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.000min，MS(ESI)m/z 398.2[M+H]+；1H NMR：(CD3OD 400M Hz)：δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.73(m，1H)，3.34(s，3H)，3.14(m，1H)，2.93-3.02(m，5H)，1.76-2.03(m，9H)，1.62(m，3H)，1.24-1.39(m，4H).
实施例417.化合物483和484的合成
40mg化合物237通过制备型SFC HPLC纯化得到化合物484(10.3mg，28％)，在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.844min，MS(ESI)m/z＝388.0[M+H]+。在15min色谱中，CHIRAL SFC-MS：tR＝5.87min，柱：OJ-H，方法：5-40_2.5mL，共溶剂：MeOH(0.05％DEA)；1H NMR(MeOD 300MHz)：δ7.25(d，J＝5.1Hz，1H)，6.93(d，J＝5.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.07(d，J＝2.4Hz，2H)，3.69(d，J＝2.1Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.52(s，3H)，3.38(s，3H)，3.29(m，3H)，2.04(m，2H)，1.83(m，1H)，1.24-1.42(m，5H)；和化合物483(8.0mg，20％)，在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.852min，MS(ESI)m/z＝388.1[M+H]+；在16min色谱中，CHIRAL SFC-MS：tR＝7.92min，柱：OJ-H，方法：5-40_2.5mL，共溶剂：MeOH(0.05％DEA)；1H NMR(MeOD 300MHz)：δ7.25(d，J＝5.4Hz，1H)，6.93(d，J＝5.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.07(d，J＝2.4Hz，2H)，3.69(d，J＝2.1Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.52(s，3H)，3.38(s，3H)，3.29(m，3H)，2.04(m，2H)，1.83(m，1H)，1.25-1.42(m，5H).
实施例418.化合物569的合成
化合物21的制备步骤
向化合物20(600mg，1.53mmol)在MeOH(10mL)和DMSO(30mL)中的溶液添加dppp(314mg，0.76mmol)、Pd(OAc)2(171mg，0.76mmol)和Et3N(6mL)。在CO气氛(40psi)下反应于80℃加热16h。过滤混合物，滤液在减压下浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)纯化以提供化合物21(270mg，47％)，为白色固体。
化合物22的制备步骤
在氮气氛下向化合物21(50mg，0.134mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液添加Lawesson试剂(55mg，0.161mmol)。反应混合物于120℃加热2h。在冷却后，在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，1∶1)纯化，得到化合物22(45mg，86％)，为白色固体。
化合物23的制备步骤
LiAlH4(13mg，0.348mmol)在THF(2mL)中的溶液于0℃搅拌，并逐滴添加化合物22(45mg，0.116mmol)在THF(1mL)中的混合物。在添加后，反应混合物于0℃搅拌2h。反应通过添加5滴水和3M NaOH水溶液淬灭。在搅拌10min后，过滤混合物，滤液浓缩得到粗制化合物23(30mg，72％)，其用于下一步骤而无需纯化。
化合物24的制备步骤
于0℃向化合物23(30mg，0.083mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加NaH(33mg，0.83mmol)。在搅拌30min后，逐滴添加碘乙烷(104mg，0.667mmol)，反应混合物于室温下搅拌过夜。反应通过添加水(10mL)淬灭。混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc，3∶1)纯化，以提供化合物24(23mg，67％)，为白色固体。
化合物569的制备步骤
密封管装入化合物24(23mg，0.055mmol)、NH4I(81mg，0.55mmol)。添加NH3-EtOH(2mL，5N)，管被密封并置于CEM微波反应器中且于120℃照射2h。在冷却后，除去溶剂，残留物通过制备型TLC(CH2Cl2∶MeOH，10∶1)和酸性RP-HPLC纯化，得到化合物569(5.5mg，27％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.893min，MS(ESI)m/z 372.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.25(s，2H)，7.09(s，1H)，4.37(s，2H)，3.45(m，2H)，3.25(s，3H)，3.09(s，3H)，3.03-3.06(m，3H)，1.89-2.01(m，2H)，1.77(m，1H)，1.22-1.34(m，5H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例419.化合物559和560的合成
化合物341(40mg，0.088mmole)通过制备型SFC纯化，得到化合物560(12.60mg，31％)，在2min色谱中，LCMS：tR＝0.975min，MS(ESI)m/z 452.0[M+H]+；在15min色谱(OJ-H_5_5_40％_2，35ML)中，SFC：tR＝4.49min，ee＝100％；1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝6.8Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.23(m，2H)，3.67(d，J＝6.4Hz，2H)，3.23(s，3H)，2.93-3.06(m，1H)，2.84-2.93(m，2H)，1.83-1.98(m，2H)，1.72-1.83(m，1H)，1.39-1.72(m，1H)，1.31-1.39(m，2H)，1.22-1.28(m，2H)，1.05-1.10(m，1H)，0.40-0.50(m，2H)，0.20-0.30(m，2H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-72.07.
和化合物559(10.90mg，27％)，为白色固体，在2min色谱中，LCMS：tR＝0.958min，MS(ESI)m/z 452.1[M+H]+；在15min色谱(OJ-H_5_5_40％_2，35ML)中，SFC：tR＝6.76min，ee＝98％；1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，4.23(m，2H)，3.72(d，J＝6.8Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.93-3.03(m，1H)，2.85-2.93(m，2H)，1.83-1.98(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，1.45-1.68(m，1H)，1.22-1.32(m，2H)，1.10-1.18(m，2H)，1.01-1.10(m，1H)，0.39-0.50(m，2H)，0.22-0.29(m，2H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-72.07.
实施例420.化合物522和523的合成
化合物274(50mg，0.121mmol)通过制备型SFC再纯化，得到化合物523(20mg)，在7min色谱中，LC-MS tR＝3.070min，MS(ESI)m/z 414.5[M+H]+；在8min色谱(OD-H_S_3_5_40_3ML_8MIN.M)中，SFC tR＝3.652min，ee＝100％；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.12(s，2H)，6.80(s，1H)，6.08-6.46(t，J＝76.0Hz，1H)，3.86(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.92(s，3H)，1.70-1.90(m，3H)，1.40-1.54(m，3H)，1.17-1.34(m，3H)，0.75(m，2H)，0.58(m，2H).19F NMR(CD3OD 400MHz 19F)：δ-81.48.
和化合物522(24mg)，为白色固体，在7min色谱中，LC-MStR＝3.061min，MS(ESI)m/z 414.5[M+H]+；在8min色谱(OD-H_S_3_5_40_3ML_8MIN.M)中，SFC tR＝4.179min，ee＝96％；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.11(s，2H)，6.81(s，1H)，6.08-6.46(m，J＝76.0Hz，1H)，3.86(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.92(s，3H)，1.70-1.90(m，3H)，1.40-1.54(m，3H)，1.17-1.34(m，3H)，0.75(m，2H)，0.58(m，2H)；19F NMR(CD3OD 400MHz 19F)：δ-81.47.
实施例421.化合物580和581的合成
化合物309(40mg)通过制备型SFC柱纯化，得到化合物581，在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.969min，MS(ESI)m/z 422.1[M+H]+；在15min色谱中，SFC：tR＝5.77min，ee＝96％，柱：OJ-H，方法：5-40_2.5mL，共溶剂：IPA(0.05％DEA)；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.30-7.36(m，2H)，7.15(s，1H)，3.85-3.99(m，2H)，3.55-3.59(m，2H)，3.36(m，6H)，3.09-3.20(m，3H)，2.02-2.09(m，2H)，1.89(m，1H)，1.31-1.44(m，6H)，0.86-0.90(m，2H)，070-0.72(m，2H).
和化合物580，在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.967min，MS(ESI)m/z 422.1[M+H]+；在15min色谱中，SFC：tR＝6.39min，ee＝96.5％，柱：OJ-H，方法：5-40_2.5mL，共溶剂：IPA(0.05％DEA)；1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.35(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz 1H)，7.14(s，1H)，3.87-3.98(m，2H)，3.55-3.58(m，2H)，3.36(m，6H)，3.09-3.20(m，3H)，2.02-2.09(m，2H)，1.89(m，1H)，1.30-1.46(m，6H)，0.86-0.90(m，2H)，069-0.72(m，2H).
实施例422.化合物557的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(0.20g，0.483mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加K2CO3(0.166g，0.208mmol)。在添加后，得到的混合物于室温下搅拌10min。然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加DMF(2mL)中的碘代甲烷(74mg，0.531mmol)。于室温下搅拌混合物过夜。反应混合物在H2O(25mL)和乙酸乙酯(25mL)之间分配。分离的有机相用饱和盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物。粗制品通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物2(0.15g，73％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
向化合物2(0.2g，0.467mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液添加化合物2A(0.131g，0.514mmol)、KOAc(0.132g，1.4mmol)。通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使混合物脱氧。然后，添加PdCl2(dppf)(1.6mg，0.002mmol)。混合物在N2气氛下加热至回流过夜。反应混合物冷却至室温，过滤出固体。滤液真空浓缩，得到粗制化合物3(0.2g，粗制品)。它可用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物4的制备步骤
向化合物3(0.2g，粗制品)在二噁烷(10mL)中的溶液添加H2O2(10mL)和HOAc(30mL)。最终溶液于室温下搅拌过夜。然后真空蒸发溶剂，残留物通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到化合物4(0.1g，65％)，为白色固体。
化合物5的制备步骤
向化合物4(0.1g，0.273mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(83mg，0.501mmol)和化合物4A(70mg，0.306mmol)。于室温下搅拌混合物，通过TLC监控。当化合物4被消耗时，添加饱和NH4Cl溶液(5mL)以淬灭反应。混合物用EtOAc(2×5mL)萃取。分离合并的有机层，经Na2SO4干燥，并真空蒸发得到粗制品。粗制品通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物5(20mg，16％)，为白色固体。
化合物6的制备步骤
8mL小瓶装入化合物5(20mg，0.0446mmol)、Lawesson试剂(19.9mg，0.0491mmol)。添加甲苯(3mL)，且小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于130℃照射1h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过制备型TLC(己烷∶EtOAc＝2∶1)纯化，得到化合物6(10mg，47％)，为白色固体。
化合物557的制备步骤
向化合物6(10mg，0.022mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液添加NH3-H2O(0.5mL)和叔丁基过氧化氢(66mg，0.447mmol)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(50mL)和H2O(20mL)之间分配。有机层分离，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物557(2.8mg，28％)，为白色固体；在2min色谱中，LC-MS tR＝1.015min，MS(ESI)m/z 448.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.32-6.69(m，1H)，4.61(m，1H)，4.15(m，1H)，3.16-3.34(m，5H)，2.13(m，2H)，1.94(m，1H)，1.77-1.87(m，1H)，1.52-1.72(m，4H)；19F NMR(CD3OD 400MHz 19F)：δ-77.00，-81.94.
实施例423.化合物487的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(1.2g，3.17mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加K2CO3(530mg，3.81mmol)和化合物1A(0.38mL，3.81mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。添加水(20mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过色谱法(石油醚∶EtOAc＝5∶1)纯化，以提供化合物2(1.07g，80％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
在N2气氛下向化合物2(405mg，0.964mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液添加化合物2A(294mg，1.157mmol)、KOAc(280mg，2.892mmol)和Pd(dppf)Cl2(120mg)。反应混合物回流过夜。溶液过滤，滤液浓缩得到残留物，其通过色谱法(石油醚∶EtOAc＝8∶1)纯化，以提供化合物3(450mg，98％)，为白色固体。
化合物4的制备步骤
向化合物3(450mg，0.96mmol)在THF(10mL)中的溶液添加HOAc(1.2mL)和H2O2(3.6mL)。反应物于室温下搅拌过夜。反应用Na2S2O3溶液(15mL)淬灭，并搅拌15min。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到化合物4(315mg，90％)，为白色固体。
化合物5的制备步骤
向化合物4(80mg，0.223mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(62mg，0.446mmol)和化合物4A(62mg，0.335mmol)。反应混合物于50℃加热过夜。LCMS显示反应完成。添加水(10mL)，混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC纯化(石油醚∶EtOAc＝1∶1)，以提供化合物5(80mg，80％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.31(s，1H)，4.23(m，3H)，3.91(m，2H)，3.28(s，3H)，3.06-2.88(m，6H)，2.03(m，1H)，1.91(m，2H)，1.57(m，1H)，1.33(m，6H)，1.25(m，4H).
化合物6的制备步骤
在氮气氛下向化合物5(77mg，0.172mmol)在干燥甲苯(2.5mL)中的溶液添加Lawesson试剂(104mg，0.258mmol)。反应混合物在CEM微波反应器中于130℃加热60min。在减压下除去溶剂，残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物6(67mg，84％)，为白色固体。
化合物487的制备步骤
向化合物6(67mg，0.144mmol)在MeOH(3mL)和NH3-H2O(0.6mL)中的溶液添加t-BuOOH(422mg，2.89mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂，残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物487(19.5mg，30％)，为白色固体，在2min色谱中，LC-MS tR＝1.032min，MS(ESI)m/z 488[M+H]+；1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.51(s，1H)，4.19(m，1H)，3.95(m，2H)，3.38.(s，3H)，3.12-2.95(m，3H)，2.03(m，3H)，1.88(m，1H)，1.52(m，2H)，1.46(m，6H)，1.32(m，2H)，1.21(m，3H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-130.560，-145.261
实施例424.化合物479和480的合成
化合物182(53mg)通过SFC纯化得到化合物480(15.2mg)，在2min色谱中，LC-MS tR＝0.978min，MS(ESI)m/z 458.2[M+H]+；在10min色谱中，SFC：tR＝1.63min，ee＝100％，柱：OD-3，方法：40_2.5ml，共溶剂：IPA(0.05％DEA)；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.63-7.68(t，J＝7.6Hz，3H)，7.57(s，1H)，7.44-7.52(t，J＝8.0Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.16-3.27(m，6H)，2.05-2.12(m，2H)，1.88-1.91(m，1H)，1.33-1.49(m，5H).
和化合物479(20.6mg)，为白色固体，在2min色谱中，LC-MStR＝1.101min，MS(ESI)m/z 458.1[M+H]+；在10min色谱中，SFC：tR＝5.87min，ee＝100％，柱：OD-3；方法：40_2.5ml，共溶剂：IPA(0.05％DEA)；1H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ7.54-7.70(m，4H)，7.36-7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.52-6.81(brs，1H)，3.22(s，3H)，2.95-3.09(q，3H)，2.90(s，3H)，1.64-1.97(m，3H)，1.09-1.36(m，5H).
实施例425.化合物590的合成
化合物2的制备步骤
通过使氮气流经反应混合物鼓泡5min使在甲苯(8mL)中含有化合物1A(164mg，0.427mmol)和化合物1(150mg，0.356mmol)的溶液脱氧。然后，添加PdCl2(PPh3)2(13mg，0.018mmol)。反应小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于125℃照射45min。在冷却至室温后，混合物在EtOAc(10mL)和CsF水溶液(4M，10mL)之间分配，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到残留物，其通过制备型TLC(石油/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到化合物2(100mg，65％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
向化合物2(100mg，0.23mmol)在THF(10mL)中的溶液添加Pd/C(10mg，10wt％)。反应混合物在H2气氛下于室温下搅拌过夜，LCMS显示仅形成副产物，反应混合物过滤，浓缩滤液，残留物溶解于MeOH(10mL)中，添加干燥Pd/C(10mg，10wt％)。反应混合物在H2气氛(50Psi)下于50℃搅拌过夜，LCMS显示反应完成。反应混合物过滤，滤液浓缩得到化合物3(80mg，粗制品，80％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物4的制备步骤
化合物3(80mg，0.18mmol)和Lawesson试剂(89mg，0.219mmol)在干燥甲苯(10mL)中的溶液在氮气氛下回流加热5h。LCMS显示反应完成，在减压下浓缩混合物，残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)纯化，得到化合物4(50mg，61％)，为白色固体。
化合物590的制备步骤
化合物4(50mg，0.11mmol)和叔丁基过氧化氢(305mg的65％水溶液，2.2mmol)在NH4OH/MeOH(2mL/10mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，其在减压下浓缩至干。该残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)和制备型HPLC纯化，得到化合物590(6.7mg，14％)，为白色固体，在2min色谱中，LC-MStR＝1.055min，MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.11-7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.07-4.14(m，1H)，3.26(s，3H)，2.97-3.05(m，1H)，2.87-2.93(m，2H)，2.70-2.77(m，2H)，2.24-2.36(m，2H)，1.91-1.97(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.42-1.48(m，1H)，1.25-1.35(m，7H)，1.15-1.21(m，3H)；19F NMR(CD3OD 400MHz 19F)：δ-68.09
实施例426.化合物551的合成
化合物37A的制备步骤
向化合物37(50mg，0.102mmol)在t-BuOH(2mL)中的溶液添加化合物37A(19mg，0.152mmol)、K3PO4(32mg，0.152mmol)、Pd2(dba)3(5mg)和2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三-异丙基联苯(5mg)。反应混合物于80～100℃在氮气氛下加热16h。过滤混合物，滤液通过真空蒸发浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油∶EtOAc，1∶1)纯化，以提供化合物37A(40mg，74％)，为白色固体。
化合物551的制备步骤
化合物37A(50mg，0.093mmol)在HCl/MeOH(10mL，5M)中的溶液于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，添加3N NaOH水溶液直到pH＝9。除去MeOH，水相用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过酸性P-HPLC纯化得到化合物VT_B111609_07(10mg，25％)，为白色固体，在2min色谱中，LC-MS tR＝0.900min，MS(ESI)m/z 434.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.72(s，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.64(m，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.16-3.23(m，6H)，2.04-2.11(m，2H)，1.91(m，1H)，1.49-1.53(m，4H)，1.35-1.47(m，1H).
实施例427.化合物541的合成
将化合物1(50mg，0.1mmol)、化合物1A(7.6mg，0.1mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)和Cs2CO3(66mg，0.2mmol)在NMP(1mL)中的混合物放置入CEM微波反应器且于195℃照射1h。在冷却至室温后，混合物在H2O(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩至干。残留物通过RP-HPLC(酸性)纯化，得到化合物541(3.5mg，9％)，为白色固体，在2min色谱中，LC-MS tR＝0.971min，MS(ESI)m/z 388.1[M+H]+；1H-NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.31-7.38(m，2H)，7.22(s，1H)，3.33(s，3H)，3.13(s，3H)，3.07(m，1H)，2.98-3.03(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，1.84(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.30-1.45(m，5H)，1.01-1.04(m，3H)
实施例428.化合物528的合成
化合物9的制备步骤
向化合物8(100mg，0.27mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液添加K2CO3(74mg，0.54mmol)。在添加后，得到的混合物于室温下搅拌10min。然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加CH3CN(5mL)中的3-溴-1，1，1-三氟-丙烷(47.8mg，0.27mmol)。混合物于60℃搅拌过夜，然后过滤混合物，滤液浓缩得到化合物9(97mg，80％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.392min，MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+.
化合物10的制备步骤
在氮气氛下向化合物9(90mg，0.19mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液添加Lawesson试剂(84mg，0.20mmol)，混合物加热至回流12h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚：EtOAc(3∶1)洗脱，得到化合物10(65mg，70％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.503min，MS(ESI)m/z 483.1[M+H]+.
化合物528的制备步骤
向化合物10(65mg，0.135mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NH3-H2O(3mL)和叔丁基过氧化氢(1mL)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(50mL)和H2O(20mL)之间分配。有机层分离和用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过碱性RP-HPLC纯化，得到化合物528(28.10mg，44％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.150min，MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，3.80-3.86(t，J＝9.6Hz，2H)，3.75-3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.06-3.17(m，1H)，2.96-3.06(m，2H)，2.49-2.60(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)，1.53-1.60(m，1H)，1.30-1.53(m，2H)，1.10-1.35(m，3H)，0.5-0.7(m，2H)，0.2-0.4(m，2H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-66.67.
实施例429.化合物572的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(300mg，0.79mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加K2CO3(328mg，2.37mmol)。在添加后，得到的混合物于室温下搅拌10min。然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加DMF(2mL)中的化合物1A(96mg，0.79mmol)。混合物于40℃搅拌1h。反应混合物在H2O(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗制化合物2(335mg，100％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.094min，MS(ESI)m/z＝425.0[M+H]+.
化合物3的制备步骤
向化合物2(340mg，0.8mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液添加化合物2A(243mg，0.96mmol)、PdCl2(dppf)(100mg)和KOAc(235mg，2.4mmol)。在氮气氛下回流混合物4h。在冷却后，过滤混合物，滤液浓缩得到化合物3(370mg，粗制品)，其直接用于下一步骤而无需纯化。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.182min，MS(ESI)m/z＝473.2[M+H]+.
化合物4的制备步骤
向化合物3(370mg，0.8mmol)在THF(8mL)中的溶液添加HOAc(3mL)和H2O2(5mL)，于室温下搅拌混合物过夜。然后用NaHSO3水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到化合物4(200mg，70％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.924min，MS(ESI)m/z＝363.1[M+H]+.
化合物5的制备步骤
向化合物4(95mg，0.26mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加化合物4A(40mg，0.26mmol)和Cs2CO3(325mg，1.0mmol)，混合物于40℃搅拌4h。然后用H2O(10mL)淬灭，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物5(100mg，91％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.163min，MS(ESI)m/z＝419.2[M+H]+.
化合物6的制备步骤
8mL小瓶中装入化合物5(130mg，0.316mmol)和Lawesson试剂(138mg，0.342mmol)。添加甲苯(2mL)，小瓶被密封并置于CEM微波反应器中且于140℃照射1h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过硅胶柱色谱(石油醚∶EtOAc，50∶1至10∶1)纯化，得到化合物6(35mg，25％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MStR＝1.244min，MS(ESI)m/z＝435.2[M+H]+.
化合物572的制备步骤
向化合物6(35mg，0.080mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NH3-H2O(3mL)和叔丁基过氧化氢(117mg，0.8mmol)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过蒸发除去溶剂。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物572(4.8mg，14％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.011min，MS(ESI)m/z＝418.2[M+H]+；1HNMR：(CD3OD 400MHz)：δ7.14-7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81-6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.43-4.57(m，2H)，3.89-4.03(m，2H)，3.59-3.61(d，J＝6.4Hz，1H)，3.25(s，1H)，2.91-3.09(m，3H)，1.76-1.97(m，4H)，1.22-1.41(m，5H)，1.18-1.21(m，6H)；19F NMR(CD3OD 19F400MHz)：δ-75.932
实施例430.化合物526的合成
化合物10的制备步骤
向化合物9(100mg，0.27mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液添加K2CO3(74mg，0.54mmol)。在添加后，得到的混合物于室温下搅拌10min。然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加CH3CN(5mL)中的1，1-二氟-2-碘-乙烷(51.8mg，0.27mmol)。混合物于60℃搅拌过夜。然后过滤混合物，滤液浓缩得到化合物10(90mg，77％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.337min，MS(ESI)m/z 435.2[M+H]+.
化合物11的制备步骤
在氮气氛下向化合物10(90mg，0.20mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液添加Lawesson试剂(92mg，0.22mmol)，混合物回流下加热12h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过硅胶柱色谱(石油醚∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到化合物11(65mg，70％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.439min，MS(ESI)m/z451.1[M+H]+.
化合物526的制备步骤
向化合物11(65mg，0.14mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NH3-H2O(3mL)和叔-基过氧化氢(1mL)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(20mL)和H2O(10mL)之间分配。有机层分离和用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过碱性制备型HPLC纯化，得到化合物526(25.20mg，40％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.109min，MS(ESI)m/z 434.2[M+H]+；1HNMR(CD3OD 400MHz)：δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.92-6.22(t，J＝55.6Hz，1H)，3.92-4.04(d，J＝12.4Hz，2H)，3.75-3.77(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.05-3.17(m，1H)，2.96-3.01(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.81-1.95(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.30-1.56(m，2H)，1.17-1.30(m，3H)，0.5-0.7(m，2H)，0.2-0.4(m，2H)；19F NMR(CD3OD 400MHz)：δ-124.36
实施例431.化合物525的合成
化合物24的制备步骤
向化合物23(100mg，0.27mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液添加K2CO3(74mg，0.54mmol)。在添加后，得到的混合物于室温下搅拌10min。然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加CH3CN(5mL)中的1-溴-2-氟-乙烷(41mg，0.27mmol)。混合物于60℃搅拌过夜。然后过滤混合物，滤液浓缩得到化合物24(87mg，77％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.303min，MS(ESI)m/z 417.2[M+H]+.
化合物25的制备步骤
在氮气氛下向化合物24(87mg，0.209mmol)在无水甲苯(10mL)中的溶液添加Lawsson试剂(93mg，0.23mmol)，混合物加热回流12h。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过在硅胶上的柱色谱纯化，用石油醚∶EtOAc(3∶1)洗脱，得到化合物25(63mg，70％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝1.406min，MS(ESI)m/z 433.2[M+H]+.
化合物525的制备步骤
向化合物25(63mg，0.145mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加NH3-H2O(3mL)和叔丁基过氧化氢(1mL)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(20mL)和H2O(10mL)之间分配。有机层分离和用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过碱性RP-HPLC纯化，得到化合物525(39.60mg，65％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝1.083min，MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.59-4.70(m，1H)，4.49-4.59(m，1H)，3.82-3.95(m，2H)，3.75(d，J＝6.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.05-3.17(m，1H)，2.90-3.05(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.82-1.92(m，1H)，1.52-1.64(m，1H)，1.30-1.52(m，2H)，1.10-1.30(m，3H)，0.50-0.70(m，2H)，0.20-0.40(m，2H)；19FNMR(CD3OD 400MHz)：δ-76.90.
实施例432.化合物535的合成
化合物2的制备步骤
向化合物1(6.0g，15.9mmol，粗制品)在DMF(80mL)中的溶液添加K2CO3(3.3g，23.8mmol)。在添加后，得到的混合物于室温下搅拌10min。然后伴随搅拌通过注射器逐滴添加DMF(2mL)中的碘代甲烷(2.1g，15.9mmol)。于室温下搅拌混合物过夜。反应混合物在H2O(200mL)和乙酸乙酯(600mL)之间分配。分离的有机相用饱和盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗化合物5(6.13g，90％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物3的制备步骤
向化合物2(4.0g，10.2mmol)在甲苯(100mL)中的溶液添加Lawesson试剂(4.53g，11.2mmol)。得到的混合物加热回流过夜。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过硅胶柱色谱(石油醚∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到化合物3(4.7g，68％)，为白色固体。
化合物4的制备步骤
向化合物3(4.7g，11.5mmol)在MeOH(450mL)中的溶液添加NH3-H2O(90mL)和叔丁基过氧化氢(31.9g，230.4mmol)。在添加后，于40℃搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(600mL)和H2O(100mL)之间分配。有机层分离，并用盐水洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物4(3.8g，60％纯度，72％)，为白色固体，其直接用于下一步骤而无需纯化。
化合物5的制备步骤
向化合物4(3.8g，60％纯度，9.7mmol)在THF(40mL)中的溶液添加Boc2O(8.5g，38.9mmol)、DMAP(2.4g，19.4mmol)和Et3N(2mL，19.4mmol)。在添加后，于40℃搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。得到的残留物通过硅胶柱色谱(石油醚∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到化合物5(1.7g，61％)，为白色固体。
化合物535的制备步骤
在氮气氛下将化合物5(50mg，0.1mmol)、化合物5A(11.2mg，0.1mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)和Cs2CO3(66mg，0.2mmol)在NMP(1mL)中的混合物放置入CEM微波反应器中且于195℃照射1h。在冷却至室温后，向混合物添加盐水(20mL)和用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩至干燥。残留物通过RP-HPLC纯化，得到化合物535(15mg，36％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS：tR＝0.987min，MS(ESI)m/z 422.0[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.26-7.38(m，8H)，3.36(s，3H)，3.10-3.21(m，6H)，2.02-2.09(m，2H)，1.84-1.87(m，1H)，1.30-1.45(m，5H).
实施例433.化合物554的合成
化合物2的制备步骤
在氮气氛下向化合物1(150mg，0.38mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加化合物1A(82mg，0.57mmol)、Cs2CO3(371mg，1.14mmol)、Pd2(dba)3(7.5mg)和Xantphos(30mg)。反应混合物回流过夜，然后用H2O(10mL)淬灭，反应物用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩得到残留物，其通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，以提供化合物2(108mg，68％)，为白色固体。
化合物3的制备步骤
8mL小瓶中装入化合物2(116mg，0.27mmol)和Lawesson试剂(112mg，0.27mmol)。添加甲苯(5mL)，小瓶回流过夜。在冷却后，通过真空蒸发除去溶剂，得到的残留物通过制备型TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到化合物3(70mg，58％)，为白色固体。
化合物554的制备步骤
向化合物3(100mg，0.23mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NH3-H2O(1mL)和叔丁基过氧化氢(219mg，4.6mmol)。在添加后，于室温下搅拌混合物24h。通过真空蒸发除去溶剂。残留物在EtOAc(含有10％甲醇)(10mL)和H2O(10mL)之间分配。分离有机层，并用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到化合物554(6.6mg，7％)，为白色固体。在2min色谱中，LC-MS tR＝0.915min，MS(ESI)m/z＝419[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝4.0，2.4Hz，1H)，6.46(s，1H)，3.67(m，2H)，3.52(m，2H)，3.48(m，2H)，3.21(s，3H)，3.09(m，1H)，3.04(m，2H)，2.50(m，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，1H)，1.49-1.29(m，5H)；19F NMR(19F CD3OD)：δ-96.71.
实施例434.生物学数据
A.BACE酶分析
通过BACE活性的荧光淬灭试验，使用商购可得的底物HiLyteFluorTM488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(QXLTM 520)-OH(AnaSpec，San Jose，CA)和在昆虫细胞黑腹果蝇(D.melanogaster)S2中使用杆状病毒表达系统表达的截短型人β-分泌酶(残基1-458，在C末端具有His6-标签)测定化合物的抑制活性(Mallender等，Characterization of recombinant，soluble beta-secretase from an msectcell expression system.，Mol Pharmacol 59：619-26，2001)。该分析于室温下在96-孔白色不透明Optiplates aque Optiplates(PerkinElmer，Waltham，MA)中以200μl温育混合物的总体积进行，所述混合物含有50mM乙酸钠缓冲剂，pH 4.5、0.4μM FRET底物、2.4nM酶、5％DMSO和0.05％Brij-35。所测试的化合物在DMSO中系列稀释并与底物预先温育。通过添加酶开始反应，并通过测量480nm的激发波长和520nm的发射波长的荧光跟踪反应的进展。每5-10min进行十次测量，将荧光强度针对时间进行回归，以获得在所有96个孔中的反应速率。采用含有5％DMSO的未抑制对照和在不存在酶的情况下进行的完全抑制对照温育，使用这些速率来计算抑制百分比。使用XLFit软件(IDBS，Guildford，UK)，通过将抑制百分数vs抑制剂浓度拟合到四参数逻辑模型中来计算IC50值。
B.BACE细胞分析
产生稳定表达含有KM-NL Swedish突变(H4-APPsw)的淀粉样前体蛋白(APP)的H4神经胶质瘤细胞系。对于本分析，细胞在抑制剂存在下处理过夜，培养基进行可溶性淀粉样蛋白β1-40(A 1-40)的ELISA分析。
材料
H4神经胶质瘤细胞系：ATCC，Cat#HTB-148
Dulbecco’s Minimal Essential Medium(DMEM)：Invitrogen，Cat#11995
胎牛血清(FBS)：Hyclone，Cat#SH30070.03
青霉素/链霉素：Invitrogen，Cat#15140-122
Zeocin：Invitrogen，Cat#R25001
0.5％胰蛋白酶/EDTA：Invitrogen，Cat#25300
用于在DMSO中化合物系列稀释液的96孔板
96孔深孔板
96孔黑色聚合物BTM P-D-L板：Nunc，Cat#152037
96孔白色聚苯乙烯1/2面积Optiplate：Corning，Cat#3642
DMSO：Sigma，Cat#494429
Aβ1-40ELISA试剂盒：Covance，Cat#sig38940
CellTiter Glo Viability Assay：Promega，Cat#G7571
Aβ1-40AlphaLISA试剂盒：PerkinElmer，Cat#AL202F
显微镜
Wallac Victor2 Multilabel HTS计数器
PerkinElmer Fusion-Alpha FP-HT多板阅读器
SpectraMax 384plus板阅读器
H4-APPsw细胞系的产生和维持
H4神经胶质瘤细胞系在含有10％FBS和1％青霉素/链霉素的DMEM(培养培养基)中于37℃、5％CO2下培养。H4细胞达到50％汇合的培养板(150mm)用15ug含有在Hind3/Xba1位点的2310-bp的APPsw插入片段的质粒pcDNA3.1/Neo(+)转染。在转染24h后，细胞被置换入含有250ug/mL Zeocin的新鲜培养培养基中的三个新板(150mm)中。在约2-3周内分离稳定转染的细胞集落。通过免疫印迹分析APPsw表达的水平，并通过培养基上清液的ELISA检测Aβ1-40的产生。所选择的克隆在含有250μg/mL Zeocin的培养培养基中维持，且3-4天内常规分传以维持20-80％的汇合。
分析方案
最终的分析条件(96-孔板)
H4-APPsw细胞   6x103个细胞/孔
DMEM           200μL
DMSO           0.2％
第1天
分传细胞.在培养培养基中分传Split H4-APPsw细胞，并培养过夜，使得细胞在第二天早上达到～80％的汇合。
第2天
产生化合物稀释板.在确定待测化合物的期望最终浓度后，产生500X稀释板。添加DMSO但不添加抑制剂至第1列的各孔。第2列用于对照化合物(BACE抑制剂IV，EMD Bioscience，Cat #565788)以5mM开始的系列稀释(终浓度2.5μM)。将500X期望终浓度的目标化合物添加至孔A3-A10。添加DMSO但不添加抑制剂至第11和12列的各孔。稀释行A1：行B3的内容物，然后持续行C-H。
产生培养板.为产生化合物在培养基中的2X溶液，在生物安全柜中将996μL培养培养基添加至96-孔2mL深孔板(培养板)的各孔中。将4μL 5mM对照化合物添加至培养板的孔A1-D1以测定完全抑制。将来自化合物稀释板的4μL添加至培养板的相应孔(不添加另外的DMSO至孔A1-D1)。
添加培养基至细胞板.采用多道移液器，混合培养板的各孔若干次以确保均质。将100μL混合物添加至黑色聚合物底P-D-L板。接下来，将培养板和细胞板置于培养箱中。
将细胞添加至细胞板.胰蛋白酶消化并计数H4-APPsw细胞。在培养培养基中稀释细胞6x105细胞/mL，并将细胞板从培养箱移出。振荡细胞至均均，然后使用多道循环移液器，将100μL细胞悬液添加至细胞板，从行H至行A添加细胞。将细胞板放入培养箱中。
更换细胞板中的培养基.在5h后，通过显微镜检查细胞板以确保细胞粘附。在培养柜中，使用多道循环移液管从细胞板移除培养基。将100μl培养基添加至各孔。从培养箱移除培养板并如上用移液管混合。将来自培养板中各孔的100μl添加至细胞板中的相应孔。将细胞板放入培养箱中过夜。
第3天
进行ELISA以确定Aβ1-40的分泌水平.在温育16h后，以1200rpm离心细胞板8min。使用PerkinElmer AlphaLISA技术进行Aβ1-40水平的初始读数。按照制造商的方案，在白色1/2面积Optiwell板中，使用行12作为肽标准(1∶2稀释，以15ng/ml开始)进行AlphaLISA。使用PerkinElmer Fusion-Alpha FP-HT，Alpha方案(计数时间0.6s，计数时间比30％∶70％)采集数据。为验证IC50的测定，使用来自Covance的试剂盒进行第二Aβ1-40 ELISA，其利用与PerkinElmer试剂盒不同的Aβ1-40抗体和不同的检测方法(在490nM处的吸光度)。进行存活力测定以确定化合物毒性.从细胞板除去剩余的培养基，并将100μL Cell Titer Glo试剂添加至细胞。于室温下温育9min并在Wallac Victor2 Multilabel HTS计数器上对荧光计数进行读数。
数据简化
对于各个板，使用分栏报告格式将来自Fusion的数据输出到单独的文件中。使用RIA-DOSE-RESPONSE方案(Version 1)，将数据上载至活性数据库。使用XLfit软件，将来自至少八个剂量的数据与四参数逻辑模型拟合，以确定效能。
结果
进行本发明化合物的体外细胞活性研究，数据显示如下：
  化合物编号   IC50
  1-4   *****
  5-7   ****
  8   *****
  9   ****
  10   **
  11-12   *****
  13   ****
  14   *****
  15   **
  16   *****
  17   ***
  18   *****
  19-20   ****
  21-23   **
  25   *****
  26   **
  27   *
  28-29   ****
  30-31   **
  34-35   ***
  36   *
  38   #
  39   *
  40-41   **
  42   *****
  43-45   **
  46-47   *
  49-50   ***
  52   **
  53   #
  54   **
  56-57   **
  58   *****
  59   ****
#表示IC50小于50μM；*表示IC50小于10μM；**表示IC50小于5μM；***表示IC50小于1μM；****表示IC50小于500nM；*****表示IC50小于100nM。
实施例435.BACE分析
对于测试的各化合物，使用与myc-his标签融合并由HEK293/BACEect.细胞分泌到OptiMEMTM(Invitrogen)中的BACE(aa1-454)胞外域作为酶源以及源自APP-Swedish突变(其在N末端具有Cy3-荧光团和在C末端具有Cy5Q-淬灭剂的底物肽(Cy3-SEVNLDAEFK-Cy5Q-NH2；Amersham)，在荧光淬灭试验中监测BACE活性。底物以1mg/mL溶解于DMSO中。
在5μl含有BACE胞外域的OptiMEM(经24小时收集的上清液，并通过离心清除细胞碎片)、25μl含有期望浓度的测试化合物和1％DMSO的水、1μM底物肽、20mM NaOAc，pH 4.4和0.04％Triton-X100存在下，以在384孔板中的50μl的总分析体积进行该分析。一般而言，将25μl的化合物稀释液给予该板，接着添加10μl含有用含0.2％Triton X-100的水以1∶2稀释的OptiMEMTM的BACE。通过添加NaOAc缓冲液中的15μl底物开始反应。反应物在30℃下在荧光计中温育，在ex：530nm、em：590nm下动态记录底物清除率60min。不含有抑制剂或不含有酶的空白孔被包括在各板上。
将荧光强度针对时间进行回归，以获得在所有384个孔中的反应速率。采用含有1％DMSO的未抑制对照和在不存在酶的情况下进行的完全抑制对照温育，使用这些速率来计算抑制百分比。使用标准软件如GraphPadPrism，通过拟合抑制百分数vs抑制剂浓度来计算IC50值。
采用该分析方案，或者使用Tecan Freedom EV0(分析模式A)进行化合物稀释或使用多道移液器(分析模式B)手动进行化合物稀释。
根据实施例434A或实施例435描述的方案测试本发明化合物的BACE抑制剂活性并显示如下：
aIC50值根据实施例434A描述的方案测定。
bIC50值根据实施例435描述的方案测定。

Claims (17)

1.由下列结构式任一个表示的化合物：
或其药学上可接受盐，其中：
R1是-H或–C(＝O)(C1-C3)烷基；
各R2是-H、卤素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)OR5、-C(O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基、(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、三唑和噻吩基，杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷基和吡咯烷酮基，且由R2表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基和(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基基团任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C2-C6)炔基、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(O)R5、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、苯基和苯基(C1-C3)烷基，其中由R5表示的基团中的苯基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、＝O、-NR6R7、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代；
R6是-H或(C1-C3)烷基；
R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；
环A选自四氢呋喃、四氢吡喃、环戊烷、环己烷、环己烯、环庚烷、氧杂环庚烷、1,3-二噁烷、哌啶、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、2,3-二氢-1H-茚、四氢化萘、十氢化萘、5,6,7,8-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、2,3,4,5-四氢苯并[b]噁庚因和2,3-二氢-1H-非那烯，其各自任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代，其中苯基任选地被F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、和卤代(C1-C3)烷氧基取代；
R11是-H或(C1-C3)烷基；
R12是-H或(C1-C3)烷基；和
R13是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环；
R14，当存在时，是-H、-OR5、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基和噻吩基和三唑基，(C3-C5)杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基和吡咯烷基，且由R14表示的各(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基基团任选地被1至3个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11SO2R5、-OH、-COOR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)NR12R13和噻唑基的取代基取代；并且
i是0、1或2。
2.由下列结构式任一个表示的化合物：
或其药学上可接受盐，其中
R1是-H或–C(＝O)(C1-C3)烷基；
各R2是-H、卤素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR12R13、-C(＝O)OR5、-C(O)R5、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基、(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、三唑和噻吩基，杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷基和吡咯烷酮基，且由R2表示的各(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C4-C6)环烯基、苯基、苯基(C1-C3)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基、(C5-C6)杂环烷基和(C5-C6)杂环烷基(C1-C3)烷基基团任选地被1至5个独立地选自卤素、-CN、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C2-C6)炔基、-NR6R7、-S(O)iR5、-C(O)R5、-OH、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R5选自-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、苯基和苯基(C1-C3)烷基，其中由R5表示的基团中的苯基任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、＝O、-NR6R7、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基的取代基取代；
R6是-H或(C1-C3)烷基；
R7是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；
环A是任选地被1至3个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基和苯基的取代基取代的环己烷；
R11是-H或(C1-C3)烷基；
R12是-H或(C1-C3)烷基；和
R13是-H、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环；
R14，当存在时，是-H、-OR5、-NR6R7、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基，其中杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、吡啶酮基、哒嗪酮基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基和噻吩基和三唑基，(C3-C5)杂环烷基选自氧杂环丁基、四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基和吡咯烷基，且由R14表示的各(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基(C1-C3)烷基、杂芳基、苯基、苯基(C1-C3)烷基和杂芳基(C1-C3)烷基基团任选地被1至3个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7、-S(O)iR5、-NR11SO2R5、-OH、-COOR5、-C(＝O)R5、-C(＝O)NR12R13和噻唑基的取代基取代；并且
i是0、1或2。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物由下列结构式表示：
或其药学上可接受盐，其中R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基和卤代(C1-C3)烷氧基；
且s是0、1、2或3。
4.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物由下列结构式表示：
或其药学可接受盐，其中R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷基和卤代(C1-C3)烷氧基；
且s是0、1、2或3。
5.权利要求3的化合物，其中R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3、和-OCF3。
6.权利要求4的化合物，其中R10独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-Me、-Et、-OMe、-CF3、和-OCF3。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R1是-H，且R14在存在的情况下是-Me。
8.权利要求2的化合物，其中环A由下列结构式表示：
其中：
R20为-H，R19为-OH、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基。
9.权利要求1的化合物，其中环A由下列结构式表示：
其中：
Rg和Rh均为-H；
x是1至4的整数；和
y是1至6的整数。
10.一种由下列结构式任一个表示的化合物：
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物由如下结构式表示：
12.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1-11任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种在体外抑制BACE活性的方法，包括施用有效量的权利要求1-11任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-11的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗BACE介导疾病的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病选自阿尔茨海默氏病、认知损害、唐氏综合征、HCHWA-D、认知衰退、老年性痴呆、脑淀粉样蛋白血管病、退行性痴呆、其它神经退行性疾病和青光眼。
16.权利要求15的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
17.权利要求15的用途，其中所述疾病是青光眼。
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