MX2011009571A - Inhibidores de beta-secretasa. - Google Patents

Inhibidores de beta-secretasa.

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Katerina Leftheris
David A Claremon
Jing Yuan
Zhenrong Xu
Lawrence W Dillard
Salvacion Cacatian
Shankar Venkatraman
Niklas Heine
Lanqi Jia
Brian Mckeever
Angel Morales-Ramos
Suresh Singh
Gousheng Wu
Zhongren Wu
Yajun Zheng
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; también se describen composiciones farmacéuticas y un método para el uso de los compuestos.

Description

INHIBIDORES DE BETA-SECRETASA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A No. 61/210, 146, presentada el 13 de marzo del 2009 y Solicitud Provisional de E.U.A NO. 61/307,542 presentada el 24 de febrero del 2010. Las enseñanzas completas de las solicitudes anteriores se incorporan a la presente por referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los depósitos ß-amiloide y los ovillos neurofibrilares son dos principales caracterizaciones patológicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer (AD). Clínicamente, AD se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, juicio y orientación. También afecta, según avanza la enfermedad, a las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas hasta que se produce el deterioro global de las funciones cognitivas múltiples. Estas pérdidas cognitivas se producen gradualmente, pero conducen típicamente al grave deterioro y muerte eventual en 4-12 años.
Los depósitos ß-amíloide son predominantemente un agregado del péptido ?ß, que a su vez es su producto de la proteolisis de la proteina precursora amiloide (APP). Más específicamente, el péptido ?ß se produce a partir de la escisión de la APP en los C terminales por una o más ?-secretasas y en el extremo N por la enzima ß-secretasa (BACE), conocida también como aspartil proteasa, como parte de la ruta ß-amiloidogénica.
La actividad de BACE se correlaciona directamente con la generación del péptido ?ß a partir de la APP, y cada vez más estudios indican que la inhibición de BACE inhibe la producción del péptido ?ß.
Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también son características de los cerebros de pacientes con Trisomia 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis de tipo Holandés (HCHWA-D) y otros trastornos neurodegenerativos. Los ovillos neufibrilares también se producen en otros trastornos neurodegenerativos que incluyen trastornos inducidos por demencia.
Recientemente, se ha indicado que el ß-amiloide (AC ) está involucrado en el desarrollo del glaucoma en la apoptosis de las RGC, con la evidencia del procesamiento de caspasa- 3 mediado por la proteina precursora amiloide anómala, expresión aumentada de ?ß en las RGC en glaucoma experimental y niveles de ?ß vitreos disminuidos (de acuerdo con la deposición ?ß retinal) en pacientes con glaucoma.
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de BACE y son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención y mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos o niveles ß-amiloide elevados en un paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente Fórmula Estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo Het es un heterociclo monocíclico de 5 miembros o un heterociclo monocíclico de 6 miembros; cada uno de Ra y R es independientemente -H, -halógeno, alquilo (C 1-C4), metoxi, fluorometoxi, metoxialquilo (C1-C4) y fluoroalquilo (C C4) ; cada R0 se selecciona independientemente entre -H, =0, =S, =NR15, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), -CN, -N02, halógeno, -OR5, -NR6R7, -S(0)iR5, -S(0)¡NR12R13, -NR SíO)^, -C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5l -C(=0)NR12R13, -N Rn C(=0)R5l -C(=S)NR12R13, -NR11C(=S)R5, -N Rn (C=0)OR5, -0(C=0)NR12R13, -NRn (C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NR11(C=0)NR12R13, -NR11 (C=S)NR12R13, -C(=S)R5, -C(=0)R5, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C3), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C C3), arilo, arilalquilo (Ci-C6), heteroarilo o heteroarilalquilo (Ci-C6), cada grupo alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C3), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C1-C3) , arilo, arilalquilo (C C6), heteroarilo o heteroarilalquilo (CrC6) representado por R0 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-Ce), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (C C3)-alquilo (CrC3), cicloalquilo (C3-Ce), heterocicloalquilo (C3-C9) , arilo, heteroarilo, -NR6R7, -NRnS(0)¡R -S(0)¡R5-, -S(0)¡NRi2Ri3, -OR5, -C(=0)R5.
C(0)ORs, - NR1 1(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NRn(C=O)NR12R13, -NRi n(C=S)NRn2R13 y -C(=S)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R0 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C1 -C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (C C6); R1 es -H, -OH, -alcoxi (C C4), alquilo (C C6), arilalquilo (d-C6) o heteroarilalquilo (C-pCe); donde cada alquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, alquilo (Ci-C4), haloalquilo (Cn-C , alcoxi (C1-C3) y haloalcoxi (C1-C3) ; cada R2 se selecciona independientemente entre a) -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRnS O^Rs, -S(O)¡NR12R13, C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5l -C(=0)NR12R13, - 0(C=0)NR12R13, -NRn(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NRn(C=O)NR12R13, -NRn(C=S)NR12R13, -C(=S)R5, y -C(=0)R5); y b) alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-Ce), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C Ce), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (CrC6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C C6) y heteroarilalquinilo (C2-Ce), donde cada grupo alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-Ce)-alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (CrC6)p heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (d-C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C-i-C6) y heteroaril-alquinilo (C2-C6) representado por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR1 1S(=0)¡R5, -S(0)¡NR12Ri3, -C(=0)OR5, -OC(=O)R5, -C(=S)OR5, -OC(=S)R5, -C(=0)NR12Ri3, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -NR1 1C(=S)R5, -C(=0)R5, -C(=S)R5, -OC(=0)OR5, -0(C=0)NR12R13, -NR1 1(C=0)OR5. -NRn íC^ORs, -0(C=S)NR12R13, -N Rn(C=0)NR12R13, -NR1 1(C=S)NR12R13, -C(=0)R5, -C(=S) R5, alquilo (C1-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-Cg), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6) , alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (CrC6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (CrC3), alcoxi (C CeJ-alquilo (C-1-C3), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (d-C3)-alquilo (C-i-C6); cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -NO2, -OR5. -NR6R7, -S(0)¡R5. -NR S(0)iR5, -S(O)¡NR12R13, -C(=0)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=S)OR5, -O(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=0)R5, - NR11(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NR11(C=0)NR12R13, -NR11(C=S)NR12R13, -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-Cg), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (Ci-C6), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C C6) o heteroarilalquinilo (Ci-C6), donde cada alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6) , heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (Ci-C6), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-Ce), arilo, arilalquilo (CrC6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C-i-C6) o heteroarilalquinilo (Ci-C6) representado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, - RuSíCfyRs, -S(0)¡NR12Ri3, -C(=O)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5. -0(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=0)R5l -C(=S)NR12R13, -NR1 1C(=S)R5, -NRn(C=0)OR5l - NR11(C=S)NR12R13l -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C Ce), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (Ci-C3), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (CrC3), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C^-Ce), alcoxi (d-C3), haloalcoxi (^-03) y alcoxi (C C3)-alquilo (CrC6); o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, que es un anillo monociclico de 3-14 miembros, un anillo biciclico de 9-14 miembros o un anillo policíclico de 9-14 miembros, donde el anillo A contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S y cuando el heteroátomo es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H , alquilo (CrC3) o haloalquilo (C1-C3), y cuando el heteroátomo es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; y el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR S(O)¡R5, -S(0)¡NR12R13, -C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, - NRn(C=S)OR5l -0(C=S)NR12R13, -NR11(C=0)NR12R13> -NR11(C=S)NR12R13, -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (Ci-C3)-sulfonilaminoalquilo (C-i-Ce), cianoalquilo (C Ce), alquil (C-i-C3)-carbonilaminoalquilo (C Ce), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C-|-C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), cicloalquil (C3-CB)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-Cg)-alquilo (?-?-?e), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C-i-Cs), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) y heteroarilalquinilo (C2-Ce), donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes del anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C Ce), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (CrC3) y alcoxi (C-i-C3)-alquilo (C C6)¡ R5 es -H, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C3)-alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (Ci-C6), arilo, arilalquilo (d-Ce), heteroarilo o heteroarilalquilo (d-C6), cada un del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los grupos representados por R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, =0, -NR6C(=NH)NR6R7, -C(=0)ORc, -ORC) -SRC, -C(=0)NR6R7, -C(=0)Rc, -S(0)iRc, -N02, -CN , alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C C3)-alquilo (C C6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C C3) y -NR6R7; Rc es -H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (CrC3) o alcoxi (C C3)-alquilo (C C3); cada uno de R6 y R7 es independientemente -H, alquilo (Ci -Ce), hidroxialquilo (C-i-C6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-Ce), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-Cg)-alquilo (C1-C6), arilo, arilalquilo (C Ce), heteroarilo o heteroarilalquilo (C C6), estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (^-03) y alcoxi (C!-CaJ-alquilo (C C6); R8 y Rg, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, que es un anillo monocíclico de 3-14 miembros, un anillo bicíclico de 9-14 miembros o un anillo policíclico de 9-14 miembros, donde el anillo A contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S y cuando el heteroátomo es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H, alquilo (C C3) o haloalquilo (C1-C3) , y cuando el heteroátomo es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; y el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡Rs. -NRuSfOfcRs, -S(0)¡NR12R13, -C(=0)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=S)OR5, -O(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, - NR11(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NR11(C=0)NR12R13, -NR11(C=S)NR12R13, -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (C C6) , alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (C C6) , alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-C9) , heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (CrC6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) y heteroarilalquinilo (C2-C6), donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes del anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (C^Ce), o dos sustituyentes unidos al mismo átomo de anillo del anillo A pueden formar junto con el átomo del anillo al que están unidos un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)iR5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (d-CsJ-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (CrC6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (d-Ce), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C C6), heterocicloalquilalquinilo (C2-C6) , arilo, arilalquilo (CrC6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (CrC6) y heteroaril-alquinilo (C2-C6); o cuando R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, cada uno de Ra y R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -S(0)¡NR12Ri3, -NRnSíO)^, -C(=0)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=S)OR5, -O(C=S)R5, -C(=O)NR12R13, -NRnC(=0)R5, - C(=S)R5, y -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C6), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (CrC6) , arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C C6) o heteroarilalquinilo donde cada grupo alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-C9) , heterocicloalquil (C3-Cg)-alquilo (d-Ce), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C C6), arilalquinilo (C2-Ce), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) o heteroarilalquinilo (Ci-C6) representado por R8 y Rg está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7l -S(0)¡R5, -S(0)¡NR12R13, -NRnS^Rs, -C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, - 0(C=0)NR12R13, -NRn(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NR11(C=0)NR12R13, - -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (d-Ce), alquil (d-C3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (CrC3), cicloalquilo (?3-0ß), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R8 y R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (d-C3) y alcoxi (C1-C3)-alquilo (d-C6); Rn es -H o alquilo (C C6), donde el alquilo (C C6) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alcoxi (d-Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-Cg), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos alcoxi (d-Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (d-C6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (C C6); cada uno de R12 y R13 es independientemente -H, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), alcoxi (d-C3)-alqu¡lo (CrC6), hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (C C6), aminoalquilo (C C6) , alquilamino (CrC3)-alquilo (CrC6), dialquilamino (C C3)-alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), heterocicloalquilo (C3-Cg), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C-r Ce), arilo, arilalquilo (CrC6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C Ce), donde el grupo cicloalquilo (C3-Cs), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-i-Ce), heterocicloalquilo (C3-Cg), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C C6), arilo, arilalquilo (Ci-C6), heteroarilo y heteroarilalquilo (C-i-Ce) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C^C3), haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (Ci-C3)-alquilo (C1-C6); o R12 y Ri3, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)jR5, -S(0),NR12R13, -NRnS(0)¡R5, -C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=O)NR6R7, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR6R7, -NR11C(=S)R5, -NR11(C=0)OR5, -0(C=0)NR6R7, NRn(C=S)OR5, -0(C=S)NR6R7, -NRn(C=0)NR6R7, -NR11(C=S)NR6R7, -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (Ci-C3)-sulfonilaminoalqu¡lo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (C C6) , alcoxi (C-|-C3), haloalcoxi (Ci-C3) y alcoxi (Ci-C6)-alquilo (CrC3), donde el anillo de 3-8 miembros contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente entre O, N y S, donde, cuando el heteroátomo adicional es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H, alquilo (C^Ca) o haloalquilo (C1 -C3) , y cuando el heteroátomo adicional es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; R15 es -H o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con 1 a 5 -F. i es 0, 1 ó 2; p es 1 , 2 3 ó 4; y q es 1 , 2 ó 3.
En otra realización, el compuesto de la presente invención se representa por la siguiente Fórmula Estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: W es -N(R14)-, -S- 0 -O-; Z es -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=NR15)-, -O-, -C(=0)C(R16R1 0-C(R16Ri7)- o -C(R 6Ri7)-0-; con la condición de que cuando W es -S O-, Z no sea -O-; R14 se selecciona independientemente entre -H, =0, = NR6R7 , alquilo (Ci-C6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C3), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C1-C3), arilo, arilalquilo (CrC6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C-i-Ce), cada alquilo (C C6), haloalquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C C3), arilo, arilalquilo (C Ce), heteroarilo o heteroarilalquilo (C-i-Ce) representado por R14 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (d-C6), alcoxi (C1-C3), -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5. -S(O)¡NR12R13, -NRnS(0)¡R5, -C(=0)OR5. -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=O)R5, -C(=S)NR12R13, -NRnC(=S)R5. -NRn(C=O)OR5, -0(C=0)NR12R13, -NR11(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, - cada uno de R16 y R17 es independientemente -H o alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 5 -F; Ríe es -H o alquilo (C C3) opcionalmente sustituido con 1 a 5 -F; y m es 1 ó 2, El resto de las variables son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A).
En otra realización, el compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula Estructural (G), en la que: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es -O-, -CH2-C(R3R4)- o -C(R3R4)-| W es -N(R14)-, -S- o -O-; Z es -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=NR15)-, -O-, -C(=S)C(R16R17)-, -C(=NR15)C(R16R17)-, -N(R18)-, -(CR16R17)m- o -0-(CR16Ri7)-; con la condición de que W sea -S- o -O- y Z no sea -O-.
Ri es -H, alquilo (Ci-C6), arilalquilo (C C6) o heteroarilalquilo (d-C6); cada R2 se selecciona independientemente entre a) -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, y -C(=0)R5; y b) alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8) , arilo, heteroarilo, fenoxi y benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -C(=O)0R5, -C(=0)NR12R13, -NR C(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (C1-C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (C C6), alquil (C1-C3)-carbonilaminoalquilo (d-Ce), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (Ci-Ce)-alquilo arilo y heteroarilo; cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -NR6R7l -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo, donde cada alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)iR5, -NRnS(=O)¡R5, -C(=0)OR5, - -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C-|-C6), alquil (C1-C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C1-C3) , arilo y heteroarilo; o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un Anillo A, que es un anillo monociclico de 3-14 miembros, un anillo biciclico de 9-14 miembros o un anillo policiclico de 9-14 miembros, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(O)¡R5l -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=O)NR12R13, -NR1 1 C(=O)R5, - alquilo (C C6), alquenilo (C2-C3), haloalquilo (Cr Ce), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (C C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (d-C3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (C C3), arilo y heteroarilo; R5 es -H, alquilo (C-i-C6) , haloalquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C-i-C3)-alquilo (C-i-Ce), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), cicloheteroalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo o bencilo, cada uno de los cuales está opcionálmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6) y alcoxi (Ci-C3)-alquilo (C C6); cada uno de R6 y R7 es independientemente -H, alquilo (d-C6), hidroxialquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-Cs)-alquilo (C C6), cada uno opcionálmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6) y alcoxi (C C3)-alqu¡lo (CrC5)¡ R8 y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un Anillo A, que es un anillo monociclico de 3-14 miembros, un anillo biciclico de 9-14 miembros o un anillo policíclico de 9-14 miembros, donde el anillo A está opcionálmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5> -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR1 2R i 3, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (C C6) , alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C C3) , alcoxi (C C6)-alquilo (CrC3), arilo y heteroarilo; o cuando R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un Anillo A, cada uno de R8 y Rg es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)iR5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C^Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo, donde cada alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR1 1S(=O)¡R5, -C(=0)OR5, - alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C-pCe), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (Ci-Ce), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (Ci-C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo; R11 es -H, alquilo (CrC6) o haloalquilo (Ci-C6); cada uno de R 2 y R13 es independientemente -H, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (C CsJ-alquilo (C Ce), hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (Ci-C6), aminoalquilo (C1-C6) , alquilamino (C C3)-alquilo (C Ce) o dialquilamino (C C3)-alquilo (Ci-C6); o R-i2 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRnC(=O)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (C1-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalqu¡lo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), donde el anillo de 3-8 miembros contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente entre O, N y S, donde, cuando el heteroátomo adicional es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H, alquilo (C^Cs) o haloalquilo (C C3), y cuando el heteroátomo adicional es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; R-I4 es -H, alquilo (CrC6), haloalquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C8), cicioheteroalquilalquilo (C C3), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), arilalquilo (C Ce), heteroarilalquilo (C-i-Ce), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C5), haloalquilo (CrC6) y alcoxi (C C3); R-I5 es -H o alquilo (Ci-Ce); cada uno de R-i6 y R17 es independientemente -H o alquilo (d-c3); Ríe es -H o alquilo (C1-C3); i es 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; y m es 1 ó 2.
Una realización de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Otra realización de la invención es un método para inhibir la actividad de BACE en un sujeto que necesita dicho tratamiento. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de BACE descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Otra realización de la invención es un método para tratar un trastorno mediado por BACE en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de BACE descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Otra realización de la invención es el uso de un inhibidor de BACE descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de BACE en un sujeto.
Otra realización de la invención es el uso de un inhibidor de BACE descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por BACE en un sujeto.
Otra realización de la invención es el uso de un inhibidor de BACE descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la actividad de BACE en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.
Otra realización de la invención es el uso de un inhibidor de BACE descrito en este documento (por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un trastorno mediado por BACE en un sujeto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos representados por la Fórmula Estructural (A), (I) o (G), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los valores y valores alternativos para las variables usadas en las Fórmulas Estructurales descritas en este documento se proporcionan en los siguientes párrafos. Debe entenderse que la invención incluye todas las combinaciones de las variables sustituyentes (es decir, R , R2, R3, etc.) definidas en este documento. -Los valores y valores alternativos para las variables son como se indica a continuación: En una realización, R-i es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). En otra realización, Ri es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (G).
Como alternativa, R-i es -H, alquilo (CrC6) , arilalquilo (Ci-C6) o heteroarilalquilo (C C6). En otra realización, Ri es -H , alquilo (C^Ce) o bencilo. Como alternativa, Ri es -H o -C(0)-alquilo (C Cs) (por ejemplo, acetilo). En otra realización, R-i es -H . 2_ R2: En una realización, R2 es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). En otra realización, R2 es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (?').
Como alternativa, cada R2 es -H , halógeno, -CN , -OR5, -C(=0)NR12R13, -C(=0)OR5, -C(0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C 1-C3) , cicloalquenilo (C4-C6), fenilo, fenilalquilo (C Cs), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C5-C6), heterocicloalquil (C5-C6)-alquilo (Ci-C3). El heteroarilo se selecciona entre piridilo, piridazinilo, piridinonilo, piridazinonilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, quinolilo, quinoxalinilo, triazol y tiofenilo, el heterocicloalquilo se selecciona entre oxetanilo, tretrahidrafurano, tetrapirano, piperidina, pirrolidinilo y pirrolidinonilo. Cada grupo alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3) , cicloalquenilo (C4-C6) , fenilo, fenilalquilo (C C3), heteroarilo, heteroarilalquilo (C C3), heterocicloalquilo (C5-C6) y heterocicloalquil (C5-C6)-alquilo (Ci-C3) representado por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C-1 -C3), haloalquilo (C 1-C3) , alquinilo (C2-C6), -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(0)R5, -OH, cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (d-C3) y haloalcoxi (C C3).
En otra alternativa, cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Br, -Cl, -I, -OH, -CN, ciclopropiletilo, 5-propinil-3-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, ?,?-dimetilaminoetoxi, ciclopentoxi, ciclopropilmetoxi, 3-metoxipropilo, 3-metoxipropinilo, ciclopropiletinilo, 3-cianofenilo, trifluorometoxi, 2-cloro-4-piridilo, 1-metanosulfonil-4-piperidinilmetilo, 1-acetil-4-piperidinilmetilo, 3-metanosulfonilfenilo, 5-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxietoxi, 2-metil-5-p¡ridazin-3-onilo, 1-ciclopropil-4-piridin-2-onilo, 1-metil-2,2,2-trifluoroetilo, 2-ciclopropil-5-tiazolilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxi, 3-cloro-5-fluorofenito, N-metil-4-piridin-2-onilo, 4-metilpentilo, 3-metoxifenoxi, dimetilaminocabonilo, ciclopropilo, 1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetilo, pirrolidinilcarbonilo, 3,3,3-trifluoropropilo, difluorometoxi, 1 ,1-dihidroxi-2,2,2-trifluoroetilo, 3-metoxifenilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, fenoxi, 2-metoxi-4-piridilo, 2-metil-5-tiazolilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-ilo, 5-tiazolilo, 2-tiazolilo, tiofen-3-iletinilo, -hidroxiciclopentan-1 -iletinilo, 5-fluoro-3-piridilo, pirrolidinilo, 5-cloro-3-piridilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo, feniletinilo, ciclopentiletinilo, 2-pirazinilo, 3-clorofenilo, 3-hidroxiciclopent-1-enilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dicianofenilo, 3-fluoro-5-cianofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-5-cianofenilo, 3-piridazinilo, 3-piridilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo 6-metoxipirazin-2-ilo, 6-indolilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-metil-5-fluorofenilo, 3- trifluorometilfenilo, fenilo, ciclopentilmetilo, 1 -propilo, 2-propilo, 2-metilpropilo, feniletilo, 1 -pentilo, 2-metilbutilo, etilo, 4-metoxifenilmetoxi, 1 -metiletoxi, metoxicarbonilo, ciclopropiloxi, 5-ciano-3-piridilo, 4-(propin-1 -il)-2-tiofenilo, 4-bromo-2-tiazolilo, etenilo, etinilo, 4-metilpentin-1 -ilo, dimetilaminopropilo, N-metilpirrolidin-3-ilmetilo, 2,2-difluorociclopropilmetoxi, 4-bromo-2-tiofenilo, metoxi, metilo, carboxi, 5-propil-3-piridilo, 2-metil-5-fluorofenilo, 2-oxazolilo, propiltio, feniltio, 2,2-dimetilpropilo, butilo, ciclobutilmetoxi, 2-metil-5-pirimidilo, pirrolidin-2-onilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, ciclopropiletilo, 2-propiloxi, 4-ciano-2-tiofenilo, etoximetilo, 4-metoxibenciloxi, 1-metiletilo, ciclohexilmetilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-met¡l-3-piridilo, 2-metilpropiloxi y 2-cloro-4-piridilo.
En una realización, cada R2 se selecciona independientemente entre a) -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, y -C(=O)R5; y b) alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, fenoxi y benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)iR5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR ,2R 13, -C(=0)R5, alquilo (C-i-Ce), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C Ce), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (C1-C6) , alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (? ?-?T), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C-i-C3), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (C1-C3) , arilo y heteroarilo.
En una realización, R2 es -H, -Br, -F, -Cl o -CN.
En otra realización, R2 es alquilo {CI-CQ). En una alternativa, R2 es un alquilo (C-1-C3) .
En otra realización, R2 es un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5> -NR11S(=0),R5, -C(=0)OR5, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (d-C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), arilo o heteroarilo. Como alternativa, R2 es un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con un alquilo (C C6) o un cicloalquilo (C3-C8). En otra alternativa, R2 es un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con un ciclopropilo. En otra alternativa más, R2 es ciclopropiletinilo. Como alternativa, R2 es un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (CrC6) o cicloalquilo (C3-C8).
En otra realización, R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRnS^O)^, - alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (Cr C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (d-Ce), alquil (Cr C3)-carbonilaminoalquilo (C C6) , alcoxi (C^Ca), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo. Como alternativa, R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C-i-C6), alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (CrC6) y haloalcoxi (C1-C6). En otra alternativa, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF3 y -OCF3.
En otra realización, R2 es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)iR5, - -C(=0)R5, alquilo (CrC6). cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C-i-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (d-C6)-alqu¡lo (C1-C3) y un grupo heteroarilo. En una alternativa, R2 es un piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C-i-C3) y alcoxi (C C6)-alquilo (C C3).
En otra realización, R2 es un indolilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirimidinilo, ciciohexilo o tiozolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7l -S(0)¡R5, - C(=0)R5, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-Cs), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (C-i-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo. Como alternativa, R2 es un indolilo o piridinilo opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3) o haloalcoxi (C1-C3). En otra alternativa, R2 es 2-piridinilo o 6-indolilo.
En otra realización, R2 es -OR5, donde R5 es -H, alquilo (d-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), fenilo o fenilalquilo (C C3), donde cada uno de los alquilo grupos (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (CrC3), fenilo o fenilalquilo (C1-C3) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, alquilo (CrC6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (^-?3), alcoxi (Ci-C3)-alquilo (C1-C3) y -NR6R7. Más específicamente, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre -H, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (C C6) y alcoxi (C C3)-alquilo (C C3).
En una realización, R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). En otra realización, R3 y R4 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (G) Como alternativa, cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NRi2Ri3, -C(=0)R5, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo, donde cada alquilo (C^Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroanlo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=O)¡R5, -C(=0)OR5, alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C-i-Ce), cianoalquilo (CrC6), alquil (d-C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo. En una realización, cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -F, -Cl, -Br o un alquilo (CrC6). En otra realización, R3 y R4 son los dos -H.
En otra realización, R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un Anillo A, que es un anillo monocíclico de 3-14 miembros, un anillo bicíclico de 9-14 miembros o un anillo policíclico de 9-14 miembros, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5l -NR6R7, -S(0)iR5, -NR11S(=O)iR5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, - -C(=0)R5, alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (CrC6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C C3), arilo y heteroarilo. 4, Rsl En una realización, R5 es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). En otra realización, R5 es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural ( ) Como alternativa, R5 es -H, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C C3)-alquilo (C-i-Ce), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-i-Ce), cicloheteroalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo o bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (CrC3)-alquilo (Ci-C6). En otra alternativa, R5 es alquilo (?-?-?ß), haloalquilo (C C6) o alcoxi (C C3)-alquilo (C C6). Como alternativa, R5 es metilo, etilo, propilo, butilo o trifluorometilo.
En otra realización, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C C3), haloalquilo (C C3), alcoxi (C C3)-alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-Ce), cicloalquil (C3-Ce)-alquilo (C C3), fenilo y fenilalquilo (C C3), donde el grupo fenilo en los grupos representados por R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -CN, =0, -NR6R7, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (CrCs).
En otra realización alternativa, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, 2-propilo, 2-metilpropilo, ciclopentilo, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3, -CF3, ciclopropilmetilo, 2,2-difluorociclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, 3-metoxifenilo, (1-amino-2-(4-hidroxifenil))etilcarbonilo, dimetilaminoetilo, ciclobutilmetilo y 4-metoxibencilo. 5, Rg v Rz: En una realización, R6 y R7 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). En otra realización, R6 y R7 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (G) Como alternativa, cada uno de R6 y R7 es independientemente -H, alquilo (C-i-Ce), hidroxialquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C Ce), haloalquilo (CrC6) y alcoxi (C1-C3)-alquilo (Ci-C6). En una realización alternativa, cada uno de R6 y R7 es independientemente -H o alquilo (d-C6). En otra realización alternativa, R6 y R7 son los dos -H. Como alternativa, R6 es -H o alquilo (C1-C3) y R7 es -H, alquilo (C-1-C3), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C C3) o alcoxi (C C3)-alquilo (C1-C3).
En otra realización alternativa, R6 es -H o metilo y R7 es -H, metilo o -CH2CF3. 6, R« V Rg: En una realización, R8 y Rg son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). En otra realización, R8 y R9 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (G).
Como alternativa, R8 y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, que es un anillo monocíclico de 3-14 miembros, un anillo bicíclico de 9-14 miembros o un anillo policiclico de 9-14 miembros, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=0)R5) -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C rC6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6) , cianoalquilo (CrC6), alquil (C rC3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C-1-C3) , alcoxi (Ci-C6)-alquilo (C 1-C3) , arilo y heteroarilo. En una realización, el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C Ce), hidroxialquilo (C i-C6) , alcoxi (C 1 -C3) , haloalcoxi (C1-C3) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con F, -Cl, -Br, -CN , alquilo (CrC6), haloalquilo (C rC6), hidroxialquilo (C C6) , alcoxi (d-Cg) , haloalcoxi (C1-C3).
Como alternativa, cuando R3 y R , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, cada uno de Re y R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12Ri3, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8) , arilo o heteroarilo, donde cada alquilo (Ci-C6) , alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)iR5, -NR11C(=0)R5, - alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C&), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo {C -Ce), alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo. En una realización alternativa, R8 y Rg son los dos -H. 7. Anillo A: En una realización, el anillo A es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). En otra realización, el anillo A es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (G) Como alternativa, el anillo A es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico o triciclico, condensado, de 9-14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)iR5) -NR11S(=O)jR5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR12R13, -NRnC^OjRs, -C(=S)NR12Ri3, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Cr C6), alquil (Ci-C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (C1-C6) , alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (d-Ce), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (Cr C3) , alcoxi (Ci-C6)-alquilo (C^Cs), arilo y heteroarilo, donde el anillo A contiene de 0 a 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente entre O, N y S. Como alternativa, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (C-i-C6), hidroxialquilo (C Ce), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C C3) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3).
En otra realización alternativa, el anillo A se selecciona entre tetrahidrofurano, tetrahidropirano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, oxepano, 1 ,3-dioxano, piperidina, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, 2,3-dihidro-1 H-indeno, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina y 2, 3-dihidro-1 H-fenaleno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (d-Ce), haloalquilo (C C6), hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C^Ca) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C-i-Ce), hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C1-C3). Como alternativa, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -OMe, -OEt y -Ph.
En otra realización, el anillo A se representa por la siguiente Fórmula Estructural: en la que: cada uno de R19 y R20 se selecciona independientemente entre -H, halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5l -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5> alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C Ce), heteroarilo y heteroarilalquilo (C Ce), donde cada uno de los grupos alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C C6), heteroarilo y heteroarilalquilo (C C6) representado por R 9 y R2o está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -NRnS02alquilo (C1-C3), -NRnC(=0)-alquilo (CrC3), alquilo (C C6), haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C3) , haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (Ci-C3)-alquilo (C1-C6). Como alternativa, R2o es -H y R 9 es -OH, alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3) o alcoxi (CrC3)-alcoxi (C1-C3). En otra realización alternativa, cada uno de R19 y R20 es independientemente -H o -NR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (C C6) y alcoxi (Ci-C3)-alqu¡lo (C C3).
En otra realización, el anillo A se representa por la siguiente Fórmula Estructural: en la que: Rg y Rhl en cada caso, son independientemente -H, -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo, heteroarilo, cada alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (?2-06), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-Cg), arilo y heteroarilo representado por Rb está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=O)NR12R13, - -C(=0)R5, alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6)„ hidroxialquilo (C Ce), cianoalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo; x es un número entero de 1 a 4; y y es un número entero de 1 a 6.
En una realización, para la fórmula estructural (C), cada Rg se selecciona independientemente entre -H, Me y F y cada Rh es independientemente -H, halógeno, -CN, -N02, alquilo (C C6), haloalquilo (C-p C6), alcoxi (C1-C3) y haloalcoxi (C1-C3). Como alternativa, para la fórmula estructural (C), Rg es -H y cada Rh es independientemente -H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (d-C3) y haloalcoxi (C C3). En otra realización alternativa, para la fórmula estructural (C), Rg y Rh son los dos -H. 8. ul En una realización, R es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A).
Como alternativa, R es -H, alquilo (C C6) o haloalquilo (C C6). En otra realización alternativa, Rn es -H. Como alternativa, Rn es -H o alquilo (C Cs) (por ejemplo, metilo).
En una realización, Ri2 y R13 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A).
Como alternativa, cada uno de R-|2 y R13 es independientemente -H, alquilo (C C6) , alcoxi (Ci-C3)-alquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (C Ce), aminoalquilo (CrC6), alquilamino (Ci-C3)-alquilo (C i -Ce) o dialquil (C rCsJ-aminoalquilo (C C6). En una realización alternativa, R12 y R son independientemente -H, alquilo (CrC6) , alcoxi (CrC3)-alquilo (C-i-C3), hidroxialquilo (Ci-C3), cianoalquilo (CrC3) o dialquil (Ci-C3)-aminoalquilo (C C3). Como alternativa, R12 y R 3 son independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxietilo, cianoetilo o dimetilaminoetilo.
En otra realización alternativa, R 2 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina o piperidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3) y alcoxi (d-C3)-alquilo (C-|-C6). En otra realización alternativa, R12 y Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina o piperidina sin sustituir. 10. R 14: En una realización, R 4 es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I).
Como alternativa, R14 es -H, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6) , cicloalquilo (C3-C8), cicloheteroalquilalquilo (C1-C3), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C Cs), arilalquilo (C C6), heteroarilalquilo (C^Ce), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (?-?-?e), haloalquilo (C-i-C6) y alcoxi (C C3). En otra realización alternativa, R-u es alquilo (C C6), haloalquilo (d-Cs), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3) o bencilo. En otra alternativa más realización, R 4 es etilo, propilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, trifluoroetilo o bencilo. En otra realización alternativa, R14 es metilo.
En otra realización alternativa, R™ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C3), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (d-Ce), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C C3), -NR6R7, -NRnS^Rs, -S(0)¡R5-, -OH y -C(O)OR5.
En otra realización alternativa, R-u se selecciona entre alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C C3), heterocicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C3), donde cada grupo representado por R-u está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (CrC3), -CO2H, -S02-alquilo (C1-C3), -CN, -OH y -alcoxi (C1-C3) y el heterocicloalquilo (C3-C7) se selecciona entre oxepano, tetrahidrapirano y N-alquil (C C3)-piperidina.
En otra realización alternativa, R14 es -H, -OR5, -NR6R7, alquilo (C-i-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C5), heterocicloalquil (C3-C5)-alquilo (C1-C3), heteroarilo, fenilo, fenilalquilo (C C3) y heteroarilalquilo (C1-C3), donde el heteroarilo se selecciona entre piridilo, piridazinilo, piridinonilo, piridazinonilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, quinolilo, quinoxalinilo y tiofenilo y triazolilo, el heterocicloalquilo (C3-C5) se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, piperidinilo y pirrolidinilo, y cada grupo alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C-1-C3), heterocicloalquilo (C3-C5), heterocicloalquil (C3-C5)-alquilo (CrC3), heteroarilo, fenilo, fenilalquilo (C1-C3) y heteroarilalquilo (CrC3) representado por R14 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (CrC6), haloalquilo (C Ce), alcoxi (d-Cg), -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRHSO2R5, -OH, -COOR5l -C(=0)R5, - y tiazolilo.
En otra realización alternativa, R14, cuando está presente, se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, 2-propilo, 1-propilo, 1 -butilo, bencilo, 2-piridilmetilo, metoxietilo, 1-metox¡propan-2-¡lo, N,N-dimetilaminoetilo, 4-cianobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 2-tiazoliletilo, 2-tiazolilmet¡lo, 6-quinoxalinilmetilo, 1-feniletilo, 2-propilo, ferc-butilo, 3-dimetilaminobencilo, 3-metanosulfonamidobencilo, 3-metanosulfonilbencilo, 2-oxazolilmetilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-oxetanilmetilo, 2-etilbutilo, 5-fluoro-2-piridilo, 3-fluorobencilo, 4-tiazolilmetilo, 2,2-difluoroetilo, 3-tetrahidrofuranoilmetilo, 2-tetrahidrofuranoílo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-fluorobencilo, 4-metanosulfonilbencilo, 2-tetrahidrafuranilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 5-trifluorometil-2-piridilmetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxietilo, 2-clorobencilo, 2-metoxietilo, ciclobutilmetilo, 4-tetrahidropiranilmetilo, 2-metilpropilo, feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metilpropilo, 5-pirimidilmetilo, 2-carboxietilo, dimetilamino, 4-tetrahidropiranilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-fluoroetilo, 2-butilo, dimetilaminoetilo, 1-(3-piridazinil)etilo, 1-metoxi-2-propilo, (4-metil-1 ,2,4-triazol-3-il)metilo, (2-metoxi-2-fenil)etilo, (1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metilo, (quinoxalin-2-il)metilo, 1-feniletilo, metanosulfonilaminoetilo, aminocarboniletilo, aminocarbonilmetilo, 3-metoxipropilo y (3-(2-tiazolil))bencilo, carboximetilo, 1-metiletoxicarbonilmetilo, 5-metil-1 ,3,4-tiadizolilo, 4-piridazinilo, 5-metil-2-oxazoliletilo, 2-hidroxil-2-metilpropilo, 2-hidroxi-1-metiletilo y 2-pirazinilmetilo.
En una realización, R^ es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). Como alternativa, R15 es -H o alquilo (C-pCe). En otra realización, R15 es -H.
En una realización, Ri6 y R17 son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I). Como alternativa, cada uno de R16 y R17 es independientemente -H o alquilo (C1-C3). En otra realización, R16 En una realización, Ri8 es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I). Como alternativa, R18 es -H o alquilo (C C3). En otra realización, R18 es -H. 12. X, W. Z. i. p. m v q: En una realización, X es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (A). Como alternativa, X es -O-, -CH2-C(R3R4)- o -C(R3R4)-. En una realización, X es -0-. En otra realización, X es -CH2-CH2-. En otra realización, X es -CH2-.
En una realización, W es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I). Como alternativa, W es -N(Ri4)-, -S-, -0-. En una realización, W es -N(CH3)-.
En una realización, Z es como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I). Como alternativa, Z es -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=NR15)-, (CRi6Ri7)m- o -O-(CRi6R-i7)-- En una realización, Z es -C(=O)-. En otra realización, Z es -O-. En otra realización, Z es -C(=0)CH2-- i es O, 1 ó 2; p es 1 ó 2. En una realización, p es 1. m es 1 ó 2. q es 1 , 2 ó 3.
En una 1a realización, el compuesto de la presente invención se representa por la Fórmula Estructural (II), (III) o (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores y valores alternativos para las Fórmulas Estructurales (II), (III) y (IV) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I) o ( ).
En una 2a realización, el compuesto de la presente invención se representa por las Fórmulas Estructurales (V)-(XXV): 43 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores o valores Iternativos para las variables en las Fórmulas Estructurales (V)-(XXV) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I) o (G).
En una 3a realización, el compuesto de la presente invención se representa por las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa): ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los valores y valores alternativos para variables en Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa) son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I) o (G).
En una realización, el anillo A es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico o triciclico, condensado, de 9-14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, -OR5l -NR6R7, -S(O)iR5, -N R1 1 S(=0)¡R5, -C(=O)OR5, - -C(=0)R5, alquilo (d-Ce) , alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (d-C6), cianoalquilo (C-i-C6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (C C6)-alquilo (CrC3), arilo y heteroarilo, donde el anillo A contiene de 0 a 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente entre O, N y S. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I) o (G). Más específicamente, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C C3) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C 1-C6) , haloalquilo (C C6), hidroxialquilo (C i-C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C^Cs). Aún más específicamente, R-i es -H y R es -Me.
En otra realización, el anillo A se selecciona entre tetrahidrofurano, tetrahidropirano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, oxepano, 1 ,3-dioxano, piperidina, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, 2,3-dihidro-1 H-indeno, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina y 2,3-dih¡dro-1 H-fenaleno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C^Ce), hidroxialquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C rC6) , haloalquilo (C-pCe), hidroxialquilo (d-C6), alcoxi (C1 -C3), haloalcoxi (C 1 -C3). Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I) o (G) . Más específicamente, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -OMe, -OEt y -Ph. Aún más específicamente, R-i es -H y R14 es -Me.
En una 4a realización, para las Fórmulas Estructurales (Va)- (XXVa), R2 es -H, -Br, -F, alquilo (C C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo, cada grupo alquilo (C Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo y heteroarilo representado por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11 S(=0)iR5, -C(=0)OR5, -C(=0)R5, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (C-pCe), alquil (d-C3)-carbonilaminoalqu¡lo (CrC6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (CrCs), alcoxi (C Ce)-alquilo (CrC3) y un grupo heteroarilo. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se ha descrito anteriormente para la Fórmula Estructural (I) o ( ).
En una 5a realización, para las Fórmulas Estructurales (Va)- (XXVa), R2 es -H, -Br, -F, -Cl o -CN. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables en las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa) son como se ha descrito anteriormente en la 3a realización.
En una 6a realización, para las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa), R2 es alquilo (C-i-Ce) opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C-i-Ce) o cicloalquilo (C3-C8). Los valores y valores alternativos para el resto de las variables en las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXIIa) son como se ha descrito anteriormente en la 3a realización. Como alternativa, R2 es un alquilo (C1-C3).
En una 7a realización, para las Fórmulas Estructurales (Va)- (XXVa), R2 es un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), alcoxi (d-Ce) o cicloalquilo (C3-C8) con halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), alquilo (d-C6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C-i-C6) o cicloalquilo (C3-C8). Los valores y valores para el resto de las variables en las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa) son como se ha descrito anteriormente en la 3a realización. Como alternativa, R2 es un alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido con un ciclopropilo. En otra alternativa, R2 es ciclopropiletinilo.
En una 8a realización, para las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa), R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)R5, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (d-Ce), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (Cr C6)-alquilo (C-1-C3), arilo y heteroarilo. con halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), alquilo (C-i-C6), haloalquilo (Ct-Ce), alcoxi (C C6) o cicloalquilo (C3-C8). Los valores y valores alternativos para el resto de las variables en las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa) son como se ha descrito anteriormente en la 3a realización. Como alternativa, R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C C6), alcoxi (C-i-C6), haloalquilo (C-i-C6) y haloalcoxi (Ci-C6). En otra alternativa, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF3 y -OCF3.
En una 9a realización, para las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa), R2 es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -NR11S(=0),R5, -C(=O)OR5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, - alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (d-C6), cianoalquilo (C C6), alquil (Ci-C3)-carbon¡laminoalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (CrC3), alcoxi (CrC6)-alquilo (CrC3), arilo y heteroarilo. Los valores y valores para el resto de las variables en las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa) son como se ha descrito anteriormente en la 3a realización. Como alternativa, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C6)-alquilo (C C3). En otra alternativa, R2 es un piridinilo, tiofenilo, pirrolilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) , haloalquilo (d-Ce), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (CrC6)-alquilo En una 10a realización, para las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa), R2 es un indolilo, piridinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirimidinilo, ciciohexilo, o tiozolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, - C(=0)R5, alquilo (C C6) , cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C-i-Ce), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-Ce), cianoalquilo (C^Ce), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C-1-C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables en las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa) son como se ha descrito anteriormente en la 3a realización. Como alternativa, R2 es un indolilo o piridinilo opcionalmente sustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C C3) o haloalcoxi (C 1-C3). En otra alternativa, R2 es 2-piridinilo o 6-indolilo.
En una 11a realización, el compuesto de la presente invención se representa por las siguientes Fórmulas Estructurales: 53 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R-io se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)iR5, -S(0)¡NR12R13, -C(=0)OR5> -OC(=O)R5, -C(=S)OR5, -OC(=S)R5, -C(=0)NR12R13, - OC(=0)OR5, -0(C=0)NR12R13, -NRn(C=0)OR5. -NR11(C=S)OR5, - C(=S)R5, alquilo (Ci-C6), alquinilo (C2-C6), cicloaiquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (Ci-C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (d-Cs), cianoalquilo (C-pCe), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C Ca), alcoxi (C CeJ-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los grupos representados por R-io está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (CrC6) , haloalquilo (C C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (C C6) y s es 0, 1 , 2 ó 3. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables en las Fórmulas Estructurales (Vb)-(XXVb) son como se ha descrito anteriormente en la Fórmula Estructural (I) o (G). En una realización, s es 1 ó 2. Como alternativa, R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6). haloalquilo (C C6), haloalcoxi (CrC6) y -S02alquilo (C1-C3); y s es 0, 1 , 2 ó 3. En otra alternativa, R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -F , -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), alcoxi (d-Ce), haloalquilo (C C6) y haloalcoxi (C C6); y s es 0, 1 , 2 ó 3. En otra alternativa más, R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF3, -OCF3. En otra realización alternativa, R 0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF3, -OCF3 y -S02CH3.
En una realización, el anillo A es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico o tricíclico, condensado, de 9-14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, -OR5l -NR6R7, -S(0)¡R5. -NRnS(=0)¡R5, -C(=0)OR5l -C(=O)NR12R13l -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrCe), cianoalquilo (C C6), alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (CrC3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C C3), arilo y heteroarilo, donde el anillo A contiene de 0 a 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente entre O, N y S. Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se ha descrito en la 1 1a realización. Más específicamente, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (d-C6), hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (Cr C3) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C-i-C6), haloalquilo (CrCe), hidroxialquilo (Ci-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C C3). Aún más específicamente, R-i es -H En otra realización, para las Fórmulas Estructurales (Vb)-(XXVb), el anillo A se selecciona entre tetrahidrofurano, tetrahidropirano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, oxepano, 1 ,3-dioxano, piperidina, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, 2,3-dihidro-1 H-indeno, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina y 2,3-dihidro-1 H-fenaleno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C-i-C6), haloalquilo (Ci-C6), hidroxialquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C C3) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, -F, -Cl o -Br), -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), hidroxialquilo (C C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3). Los valores y valores alternativos para el resto de las variables son como se ha descrito en la 1 1a realización. Más específicamente, los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en -F, -OMe, -OEt y -Ph. Aún más específicamente, R es -H y R14 es -Me.
En una 12a realización, para los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (A), (I), (G), (ll)-(XXV), (lla)-(XXVa), (llb)-(XXVb), el anillo A se representa por la siguiente fórmula estructural: en la que cada uno de y R20 se selecciona independientemente entre -H, halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR12R13, -NR11C(=O)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=O)R5, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (CrC6), heteroarilo y heteroarilalquilo (Cr ?ß), donde cada uno de los grupos alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) , arilo, arilalquilo (C-pCe), heteroarilo y heteroarilalquilo (C C6) representado por R 9 y R20 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -NRnSO2alquilo (C C3), -NR C(=O)-alquilo (C C3), alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (Ci-C6). El resto de las variables son como se ha descrito anteriormente en la 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, ya 3a ga ^ Q3 U 11a realización. Como alternativa, R20 es -H y R19 es -OH, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) o alcoxi (CrC3)-alcoxi (C1-C3). En otra alternativa, cada uno de R-19 y R20 es independientemente -H o -NR6R7, donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (CrC6) y alcoxi (C C3)-alquilo (C1-C3).
En una 13a realización, para los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (A), (I), (G), (ll)-(XXV), (lla)-(XXVa), (llb)-(XXVb), el anillo A se representa por la siguiente fórmula estructural: y(R9) en la que: Rg y Rh, en cada caso, son independientemente -H, -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -C(=O)OR5, -C(=O)R5, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo, heteroarilo, cada alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9 arilo y heteroarilo representado por Rb está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, - 0R5, -SR5l -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=O)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C,-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9) , alquenilo (C2-C6), haloalquilo (?-?-?ß),, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C-,-C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C-i-C3), arilo y heteroarilo; x es un número entero de 1 a 4; y y es un número entero de 1 a 6.
El resto de las variables son como se ha descrito anteriormente en la 1a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a u 11a realización. Como alternativa, cada Rg se selecciona independientemente entre -H, Me y F y cada Rh es independientemente -H, halógeno, -CN, -N02, alquilo (Ci-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C C3) y haloalcoxi (C C3). Como alternativa, cada Rg se selecciona independientemente entre -H, Me y F y cada Rh es independientemente -H, halógeno, -CN, -N02, alquilo (C C6), haloalquilo (d-C6), alcoxi (C1-C3) y haloalcoxi (Ci-C3). En otra realización alternativa, Rg es -H y cada Rh es independientemente -H, halógeno, -CN, -N02, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C C3) y haloalcoxi (C C3). En otra alternativa más, Rg y Rh son los dos -H.
En una 14a realización, los compuestos de la presente invención se representan por la siguiente fórmula estructural: (D), o (E), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R19 y R20 se selecciona independientemente entre -H, halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR1 1S(=O)iR5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12Ri3, -NRnC(=0)R5. -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (Ci-C6), heteroarilo y heteroarilalquilo (d-?e), donde cada uno de los grupos alquilo (C-i-C6), alquenilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (Ci-C6), heteroarilo y heteroarilalquilo (Ci-C6) representado por R19 y R2o está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -NRuSOaalquilo (CrC3), -NRnC(=0)-alquilo (C C3), alquilo (C C6), haloalquilo (d-C6), alcoxi (C C3) y alcoxi (Ci-C3)-alqu¡lo (C -C5); y el resto de las variables se describen como en la 1 a, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a,10a u 1 1 a realización.
En una realización, para los compuestos representados por la Fórmula Estructural (D) o (E): cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, -OR5, -S(0)¡R5, -NR6R7, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (d-Ce), heterocicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquil (C3-C7)-alquilo (C C6) , alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C -C$), heteroarilo y heteroarilalquilo (Ci-C6), cada alquilo (C-pCe), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-i-Ce), heterocicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquil (C3-C7)-alquilo (C-pCe), alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C Ce), heteroarilo y heteroarilalquilo (C-pCe) está opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, alquilo (Ci-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6), alquil (d-CsJ-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (Ci-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C-6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C-i-C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R2 está independientemente opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alqu¡lo (C^Ce); R-14 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C3), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C3), -NR6R7, -NRuSÍCtyRs. -S(0)¡R5-, -OH y -C(0)OR5¡ y R2o es -H y R19 es -OH, alcoxi (C-i-C6), haloalcoxi (C^-Ce) o alcoxi (Ci-C3)-alcoxi (Ci-C6).
En una 15a realización, para los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (l)-(XXV), (Va)-(XXVa) y (Vb)-(XXVb): Ri es -H o -C(=0)alquilo (C C3); para las Fórmulas Estructurales (l)-(XXV) y (Va)-(XXVa), R2 es -H, halógeno, -CN , -OR5, -C(O)R5, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C Cs), cicloalquenilo (C4-C6), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), heteroarilo, heteroarilalquilo (CrC3), heterocicloalquilo (C5-C5), heterocicloalquil (C5-C6)-alquilo (C1-C3), donde el heteroarilo se selecciona entre piridilo, piridazinilo, piridinonilo, piridazinonilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, quinolilo, quinoxalinilo, triazol y tiofenilo, el heterocicloalquilo se selecciona entre oxetanilo, tretrahidrafurano, tetrapirano, piperidina, pirrolidinilo y pirrolidinonilo, y cada uno de los grupos alquilo alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C C3), cicloalquenilo (C4-C6), fenilo, fenilalquilo (C1-C3) , heteroarilo, heteroarilalquilo (C C3), heterocicloalquilo (C5-C6) y heterocicloalquil (Cs-C6)-alquilo (C1-C3) representado por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alquinilo (C2-C6), -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(0)R5, -OH, cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C C3) y haloalcoxi (C C3); y R 4, cuando está presente, es -H , -OR5, -NR6R7, alquilo (C i-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (Ci-C3), heterocicloalquilo (C3-C5) , heterocicloalquil (C3-C5)-alquilo (C C3), heteroarilo, fenilo, fenilalquilo (C C3) y heteroarilalquilo (C1-C3), donde el heteroarilo se selecciona entre piridilo, piridazinilo, piridinonilo, piridazinonilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, quinolilo, quinoxalinilo y tiofenilo y triazolilo, el heterocicloalquilo (C3-C5) se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, piperidinilo y pirrolidinilo, y cada grupo alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-Cs)-alquilo (C1-C3) , heterocicloalquilo (C3-C5), heterocicloalquil (C3-C5)-alquilo (C-I -C3), heteroarilo, fenilo, fenilalquilo (C C3) y heteroarilalquilo (C1-C3) representado por R está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C C6), haloalquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRHSO2R5, -OH, -COOR5, -C(=0)R5, y tiazolilo; y para las Fórmulas Estructurales (Vb)-(XXVb), cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C6), haloalquilo (CrC6), haloalcoxi (C C6) y -S02alquilo (C C3); y s es 0, 1 , 2 ó 3.
El resto de las variables son como se ha descrito anteriormente en la 1 a, 2a, 3a, 1 1a, 12a o 13a realización.
En una 16a realización, para los compuestos representados por las Fórmulas Estructurales (l)-(XXV), (Va)-(XXVa) y (Vb)-(XXVb): para las Fórmulas Estructurales (Va)-(XXVa) cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Br, -Cl, -I, -OH, -CN, ciclopropiletilo, 5-propinil-3-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, N,N- dimetilaminoetoxi, ciclopentoxi, ciclopropilmetoxi, 3-metoxipropilo, 3-metoxipropinilo, ciclopropiletinilo, 3-cianofenilo, trifluorometoxi, 2-cloro-4-piridilo, 1-metanosulfonil-4-piperidinilmetilo, 1-acetil-4-piperidinilmetilo, 3-metanosulfonilfenilo, 5-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxietoxi, 2-metil-5-piridazin-3-onilo, 1 -ciclopropil-4-piridin-2-onilo, 1-metil-2,2,2-trifluoroetilo, 2-ciclopropil-5-tiazolilo, trifluorometilo, 2,2,2-triiluoroetilo, metoxi, 3-cloro-5-fluorofenilo, N-metil-4-piridin-2-onilo, 4-metilpentilo, 3-metoxifenoxi, dimetilaminocabonilo, ciclopropilo, 1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetilo, pirrolidinilcarbonilo, 3,3,3-trifluoropropilo, difluorometoxi, 1 ,1 -dihidroxi-2,2,2-trifluoroetilo, 3-metoxifenilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, fenoxi, 2-metoxi-4-piridilo, 2-metil-5-tiazolilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-ilo, 5-tiazolilo, 2-tiazolilo, tiofen-3-iletinilo, 1 -hidroxiciclopentan-1-iletinilo, 5-fluoro-3-p¡ridilo, pirrolidinilo, 5-cloro-3-piridilo, 3,3-dimetilbutin-l-ilo, feniletinilo, ciclopentiletinilo, 2-pirazinilo, 3-clorofenilo, 3-hidroxiciclopent-1-enilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 3,5-dicianofenilo, 3-fluoro-5-cianofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-5-cianofenilo, 3-piridazinilo, 3-piridilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo 6-metoxipirazin-2-ilo, 6-indolilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-metil-5-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, fenilo, ciclopentilmetilo, 1 -propilo, 2-propilo, 2-metilpropilo, feniletilo, 1-pentilo, 2-metilbutilo, etilo, 4-metoxifenilmetoxi, 1-metiletoxi, metoxicarbonilo, ciclopropiloxi, 5-ciano-3-piridilo, 4-(propin-1 -il)-2-tiofenilo, 4-bromo-2-tiazolilo, etenilo, etinilo, 4-metilpentin-1-ilo, dimetilaminopropilo, N-metilpirrolidin-3-ilmetilo, 2,2-difluorociclopropilmetoxi, 4-bromo-2-tiofenilo, metoxi, metilo, carboxi, 5-propil-3-piridilo, 2-metil-5-fluorofenilo, 2-oxazolilo, propiltio, feniltio, 2,2-dimetilpropilo, butilo, ciclobutilmetoxi, 2-metil-5-pirimidilo, pirrolidin-2-onilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, ciclopropiletilo, 2-propiloxi, 4-ciano-2-tiofenilo, etoximetilo, 4-metoxibenciloxi, 1-metiletilo, ciclohexilmetilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 2-metilpropiloxi y 2-cloro-4-piridilo; y R-I4, cuando está presente, se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, 2-propilo, 1 -propilo, 1 -butilo, bencilo, 2-piridilmetilo, metoxietilo, 1-metoxipropan-2-ilo, N,N-dimetilaminoetilo, 4-cianobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 2-tiazoliletilo, 2-tiazolilmetilo, 6-quinoxalinilmetilo, 1 -feniletilo, 2-propilo, íerc-butilo, 3-dimetilaminobencilo, 3-metanosulfonamidobencilo, 3-metanosulfonilbencilo, 2-oxazolilmetilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-oxetanilmetilo, 2-etilbutilo, 5-fluoro-2-pirid¡lo, 3-fluorobencilo, 4-tiazolilmetilo, 2,2-difluoroetilo, 3-tetrahidrofuranoilmetilo, 2-tetrahidrofuranoílo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 2-fluorobencilo, 4-metanosulfonilbencilo, 2-tetrahidrafuranilmetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 5-trifluorometil-2-piridilmetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-hidroxietilo, 2-clorobencilo, 2- metoxietilo, ciclobutilmetilo, 4-tetrahidropiranilmetilo, 2-metilpropilo, feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -metilpropilo, 5-pirimidilmetilo, 2-carboxietilo, dimetilamino, 4-tetrahidropiranilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-fluoroetilo, 2-butilo, dimetilaminoetilo, 1-(3-piridazinil)etilo, 1-metoxi-2-propilo, (4-metil-1 ,2,4-triazol- 3- il)metilo, (2-metoxi-2-fenil)etilo, ( ,3,4-oxadiazol-2-il)metilo, (quinoxalin-2-il)metilo, 1 -feniletilo, metanosulfonilaminoetilo, aminocarboniletilo, aminocarbonilmetilo, 3-metoxipropilo y (3-(2-tiazolil))bencilo, carboximetilo, 1- metiletoxicarbonilmetilo, 5-metil-1 ,3,4-tiadizolilo, 4-piridazinilo, 5-metil-2-oxazoliletilo, 2-hidroxil-2-metilpropilo, 2-hidroxi-1 -metiletilo y 2-pirazinilmetilo; para la Fórmula Estructural (Vb)-(XXVb), cada se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF3, -OCF3 y -S02CH3.
El resto de las variables son como se ha descrito anteriormente en la 1 a, 2a, 3a, 1 1a, 12a o 13a realización.
En una 17a realización, para los compuestos descritos en la 1 a a 16a realización: R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (d- C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (CrC3)-alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), fenilo y fenilalquilo (C1-C3), donde el grupo fenilo en los grupos representados por R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -CN, =0, -NR6R7, alquilo (C C3), haloalquilo (C C3) y alcoxi (Ci-C3)-alquilo (C^C3); Re es -H o alquilo (C1-C3); R7 es -H, alquilo (C-1-C3) , haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C-1-C3) o alcoxi (CrC3)-alquilo (C1-C3); R11 es -H o alquilo (C1-C3); R12 es -H o alquilo (C C3); y Ri3 es -H, alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C^Cs), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C C3) o alcoxi (CrC3)-alquilo (C1-C3), o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina o piperidina.
En una 18a realización, para los compuestos descritos en la 1a a 16a realizaciones: R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, 2-propilo, 2-metilpropilo, ciclopentilo, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3, -CF3, ciclopropilmetilo, 2,2-difluorociclopropilmetilo, metoxietilo, fenilo, 3-metoxifenilo, (1-amino-2-(4-hidroxifenil))etilcarbonilo, dimetilaminoetilo, ciclobutilmetilo y 4-metoxibencilo; R6 es -H o metilo, R7 es -H, metilo o -CH2CF3, Rn es -H o metilo, cada uno de R12 y R13 es independientemente -H o metilo, o Ri2 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina.
Definiciones generales: A los términos no definidos específicamente en este documento debería dárseles los significados que se les darían por un experto la materia en la técnica en vista de la descripción y el contexto. Como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones.
En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, normalmente se especifica el número de átomos de carbono después del grupo. Por ejemplo, alquilo (d-Ce) significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquilo (C1-C3)" se refiere a un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo (C1-C3), el último de los cuales se une al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
Cuando un compuesto de la presente invención se representa e informa de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclilo, R1, R2, etc.) aparece más de una vez en un compuesto, su definición en cada caso es independiente de cualquier otro caso.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada, alifático, saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo (C C6)" se refiere a un radical que tiene de 1-6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. "Alquilo (C C6)" incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos un doble enlace y que tiene el número especificado de átomos de carbono. El alquenilo puede estar mono o poliinsaturado, y puede existir en la configuración E o Z. Por ejemplo, "alquenilo (C2-C6)" se refiere a un radical que tiene de 2-6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos un triple enlace y que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquinilo (C2-C(,)" se refiere a un radical que tiene 2-6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico, alifático, saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Puede ser monociclico, biciclico, policiclico (por ejemplo, triciclico), condensado, puenteado o espiro. Por ejemplo, cicloalquilo (C3-C8) monociclico se refiere a un radical que tiene 3-8 átomos de carbono dispuestos en un anillo monociclico. El cicloalquilo (C3-C8) monociclico incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctano.
Los sistemas anulares monocíclicos tienen una única estructura de anillo. Incluyen anillos de hidrocarburo cíclicos, alifáticos, saturados o insaturados o anillos de hidrocarburo aromáticos que tienen el número especificado de átomos de carbono. El sistema anular monociclico puede contener opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos en la estructura de anillo y cada heteroátomo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. Cuando el heteroátomo es un nitrógeno del anillo conectado con otros átomos del anillo sólo mediante enlaces sencillos, puede estar sustituido. Los sustituyentes ejemplares, a menos que se indique otra cosa, incluyen -H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (preferiblemente, -H, alquilo (C-i-Ce), haloalquilo (Ci-C6) o alquil (CrC3)-carbonilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, alquilo, etc. Cuando el heteroátomo es S, puede estar opcionalmente mono- o di-oxigenado (es decir -S(O)- o -S(0)2-). Los ejemplos de sistemas anulares monocíclicos incluyen, pero sin limitación, cicloalquilos monociclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctano), cicloalquilos parcialmente insaturados; heterocicloalquilos monocíclicos (por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, hexahidropirimidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, isoxazolidina, 1 ,3-dioxolano, 1 ,3-ditiolano, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, 1 ,3-ditiano, 1 ,4-ditiano, morfolina, tiomorfolina, 1 ,1-dióxido de tiomorfolina, tetrahidro-2H-1 ,2-tiazina, 1 ,1-dióxido de tetrahidro-2H-1 ,2-tiazina y 1 ,1-dióxido de isotiazolidina, 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1 ,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, 1-óxido de tiomorfolina, 1 , 1-dióxido de tiomorfolina, 1 ,1 -dióxido de tetrahidn 2H-1 ,2-tiazina y 1 ,1 -dióxido de isotiazolidina, pirrolidin-2-ona, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona y morfolin-2-ona); arilos monociclicos (por ejemplo, fenilo) y heteroarilos monocíclicos (véanse las descripciones que se muestran más adelante).
Los sistemas anulares bicíclicos tienen dos anillos que tienen al menos un átomo del anillo en común. Los sistemas anulares bicíclicos incluyen sistemas anulares condensados, puenteados y espiro. Los dos anillos pueden ser ambos alifáticos (por ejemplo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo), ambos aromáticos (por ejemplo, arilo o heteroarilo) o una combinación de los mismos. Los sistemas anulares bicíclicos pueden contener opcionalmente 1 a 3 heteroátomos en la estructura de anillo y cada heteroátomo se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. Cuando el heteroátomo es un átomo de nitrógeno del anillo conectado con otros átomos del anillo sólo mediante enlaces sencillos, puede estar sustituido. Los sustituyentes ejemplares, a menos que se indique otra cosa, incluyen H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (preferiblemente, -H, alquilo (d-C6), haloalquilo (Ci-Ce) o alquil (CT-CaJ-carbonilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, alquilo, etc. Cuando el heteroátomo es S, puede estar opcionalmente mono- o dioxigenado (es decir -S(O)- o -S(0)2-) Un sistema anular biciclico condensado tiene dos anillos que tienen átomos adyacentes en el anillo en común. Los dos anillos pueden ser ambos alifáticos (por ejemplo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo), ambos aromáticos (por ejemplo, arilo o heteroarilo) o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el primer anillo puede ser cicloalquilo monociclico o cicloheteroalquilo monociclico, y el segundo anillo puede ser un cicloalquilo, carbociclo parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo o un cicloheteroalquilo monociclico. Por ejemplo, el segundo anillo puede ser un cicloalquilo (C3-C6) , tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como alternativa, el segundo anillo puede ser un anillo arilo, por ejemplo, fenilo. Los ejemplos de sistemas anulares bicíclicos condensados incluyen, pero sin limitación, 6,7,8,9-te1rahidro-5H-benzo[7]annuleno, 2,3-dihidro-1 H-indeno, octahidro-1 H-indeno, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, indolina, isoindolina, 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol, 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazol, octahidrobenzo[d]oxazol, octahidro-1 H-benzo[d]imidazol, octahidrobenzo[d]tiazol, octahidrociclopenta[c]pirrol, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.2.0]heptano, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina y 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepino.
Un sistema anular biciclico espiro tiene dos anillos que sólo tienen un átomo del anillo en común. Los dos anillos pueden ser ambos alifáticos (por ejemplo, cicloalquilo o cicioheteroalquilo). Por ejemplo, el primer anillo puede ser un cicloalquilo monocíclico o un cicioheteroalquilo monocíclico y el segundo anillo puede ser un cicloalquilo, carbociclo parcialmente insaturado o un cicioheteroalquilo monocíclico. Los ejemplos de sistema anular biciclico espiro incluyen, pero sin limitación, espiro[2.2]pentano, espiro[2.3]hexano, espiro[3.3]heptano, espiro[2.4]heptano, espiro[3.4]octano, espiro[2.5]octano, azaespiro[4.4]nonano, 7-azaespiro[4.4]nonano, azaespiro[4.5]decano, 8-azaespiro[4.5]decano, azaespiro[5.5]undecano, 3-azaespiro[5.5]undecano y 3,9-diazaespiro[5.5]undecano.
Un sistema anular biciclico puenteado tiene dos anillos que tienen tres o más átomos adyacentes en el anillo en común. Por ejemplo, el primer anillo puede ser un cicloalquilo monocíclico o un cicloheteroalquilo monocíclico y el otro anillo es un cicloalquilo, carbociclo parcialmente insaturado o un cicloheteroalquilo monocíclico. Los ejemplos de sistema anular bicíclico puenteado incluyen, pero sin limitación, biciclo[1.1.0]butano, biciclo[1.2.0]pentano, biciclo[2.2.0]hexano, biciclo[3.2.0]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.2.0)octano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, bic¡clo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano biciclo[3.3.3]undecano, azabiciclo[3.3.1]nonano, 3-azabiciclo[3.3.1 ]nonano, azabiciclo[3.2.1]octano, 3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6-azabiciclo[3.2.1]octano y azabiciclo[2.2.2]octano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano y 2-oxabiciclo[2.2.2]octano.
Los sistemas anulares policíclicos tienen más de dos anillos (por ejemplo, tres anillos resultantes en un sistema anular tricíclico) y los anillos adyacentes tienen al menos un átomo del anillo en común. Los sistemas anulares policíclicos incluyen sistemas anulares condensados, puenteados y espiro. Un sistema anular policíclico condensado tiene al menos dos anillos que tienen dos átomos adyacentes en el anillo en común. Un sistema anular policíclico espiro tiene al menos dos anillos que tienen sólo un átomo del anillo en común. Un sistema anular policíclico puenteado tiene al menos dos anillos que tienen tres o más átomos adyacentes en el anillo en común. Los ejemplos de sistemas anulares policíclicos incluyen, pero sin limitación, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (noradamantano) y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano) y 2,3-dihidro-1 H-fenaleno.
"Heterociclo" se refiere a sistemas de anillo mono- o policíclico, saturado, insaturado o aromático, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S. Cuando el heteroátomo es N, a menos que se indique otra cosa, puede estar sustituido. Los sustituyentes ejemplares incluyen H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (preferiblemente, -H, alquilo (CrC6), haloalquilo (Ci-C6) o alquilcarbonilo (C1-C3)), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, alquilo, etc. Cuando el heteroátomo es S, a menos que se indique otra cosa, puede estar opcionalmente mono- o di-oxigenado (es decir -S(O)- o -S(0)2-). Un heterociclo puede ser un anillo heteroarilo o un anillo heterocicloalquilo.
"Cicloheteroalquilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo de 4-12 miembros, saturado o parcialmente saturado, que tiene el número especificado de átomos de carbono en el anillo. El cicloheteroalquilo o heterocicloalquilo contiene de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S. El anillo cicloheteroalquilo o heterocicloalquilo contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces. Puede ser monocíclico, biciclico, tricíclico, condensado, enlazado o espiro. Por ejemplo, heterocicloalquilo (C3-C9) se refiere a un radical de anillo que contiene 3-9 átomos de carbono en el anillo. El término "cicloheteroalquilo" o "heterocicloalquilo" pretende incluir todas las formas isoméricas posibles. Cuando el heteroátomo es un átomo de nitrógeno del anillo conectado con otros átomos del anillo sólo mediante enlaces sencillos, puede estar sustituido. Los sustituyentes ejemplares, a menos que se indique otra cosa, incluyen H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (preferiblemente, -H, alquilo (C C6), haloalquilo (C1-C6) o alquilcarbonilo (CrC3)), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, alquilo, etc. Cuando el heteroátomo es S, puede estar opcionalmente mono- o dioxigenado (es decir -S(O)- o -S(O)2-).
Haloalquilo y halocicloalquilo incluyen grupos mono, poli y perhaloalquilo en los que los halógenos se seleccionan independientemente entre flúor, cloro y bromo.
"Heteroarilo", "grupo heteroarilo", "anillo heteroarilo", "heteroaromático", "grupo heteroaromático" y "anillo heteroaromático" se usan indistintamente en este documento. "Heteroarilo" se refiere a un radical de anillo monocídico o policíclico, heteroaromático, monovalente, Los anillos heteroarilo monocíclicos son anillos heterociclicos aromáticos de 5 y 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, e incluyen, pero sin limitación, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol 1-óxido, 1 ,1-dióxido de 1 ,2,5-tiadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, piridina, N-óxido de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina y tetrazol. Son anillos heteroarilo bicíclicos sistemas anulares condensados biciclo[4.4.0] y biciclo[4.3.0] que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, e incluyen indolizina, indol, isoindol, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, indazol, benzoimidazol, benzotiazol, purina, 4H-quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1 ,8-naftiridina y pteridina.
"Alcoxi" se refiere a un radical alquilo unido a través de un átomo de unión de oxigeno. "Alcoxi (C1-C4)" incluye metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
"Aromático", "grupo aromático", "anillo aromático", "arilo", "grupo arilo" y "anillo arilo" se usan indistintamente en este documento.
"Arilo" se refiere a un sistema anular de hidrocarburo, monociclico o policiclico, aromático. Los sistemas arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y antracenilo.
"Hetero" se refiere al reemplazo de al menos un miembro átomo de carbono en un sistema anular por al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O. Un anillo hetero puede tener 1 , 2, 3 ó 4 miembros átomos de carbono reemplazados por un heteroátomo.
"Halógeno" usado en este documento se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Carbociclo" se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico, alifático, saturado o insaturado, de 3-14 miembros.
"Cicloalqueno" es un radical hidrocarburo cíclico, alifático, insaturado y no aromático, que tiene el número especificado de átomos de carbono. Puede ser monociclico, bicíclico, triciclico, puenteado o espiro. Por lo tanto, cicloalqueno (C3-C8) se refiere a un radical que tiene de 3-8 átomos de carbono dispuestos en un anillo. Cicloalqueno (C3-C8) incluye ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicinas, las sales de los compuestos de la invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas u otro problema o complicación, y en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en este documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto de partida se modifica preparando sales de ácidos o de bases del mismo. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales minerales u orgánicas de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos básicos tales como ácidos carboxílicos; y similares.
Por ejemplo, dichas sales incluyen las sales acetato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, bencilato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, etano disulfonato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroximaleato, hidro inaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metanosulfonato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato, pantotenato, fenilacetato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfamida, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, amonio, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procaína. Pueden formarse otras sales con cationes farmacéuticamente aceptables a partir de metales tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similares, (véase también Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. ScL, (1977), 66, 1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto de partida que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o acido apropiado en agua o en un diluyente orgánico tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (por ejemplo, sales trifluoroacetato) también comprenden una parte de la invención.
Los compuestos de la invención pueden prepararse como isómeros individuales por síntesis específica de isómero o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico usando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formar la sal de la forma de ácido de cada isómero de un par isomérico usando una amina ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), formar un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico usando un ácido, amina o alcohol ópticamente puro, (seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral) o resolver una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final usando diversos métodos cromatográficos bien conocidos.
Cuando la estereoquímica de un compuesto descrito se nombra o representa por estructura, el estereoisómero nombrado o representado tiene una pureza de al menos el 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 99,9% en peso con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando un enantiómero individual se nombra o representa por estructura, el enantiómero representado o nombrado tiene una pureza óptica de al menos el 60%, 70%, 80%, 90%, 99% o 99,9% en peso. El porcentaje de pureza óptica es la proporción del peso del enantiómero sobre el peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.
Cuando un compuesto descrito se nombra o representa por estructura sin indicar la estereoquímica y el compuesto tiene al menos un centro quiral, debe entenderse que el nombre o estructura incluye un enantiómero del compuesto libre del isómero óptico correspondiente, una mezcla racémica del compuesto y mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su isómero óptico correspondiente.
Cuando un compuesto descrito se nombra o representa por estructura sin indicar la estereoquímica y tiene al menos dos centros quirales, debe entenderse que el nombre o estructura incluye un diastereómero libre de otros diastereómeros, un par de diastereómeros libre de otros pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros, mezclas de pares diastereoméricos, mezclas de diastereómeros en las que un diastereómero está enriquecido con respecto al otro u otros diastereómeros y mezclas de pares diastereoméricos en las que un par diastereomérico está enriquecido con respecto al otro o u otros pares diastereoméricos.
Cuando los compuestos tienen uno o más estereocentros y se representan con una estereoquímica particular para al menos un estereocentro, la presente invención también incluye compuestos que tienen la estereoquímica opuesta en el estereocentro o estereocentros correspondientes y compuestos que no tienen ninguna estereoquímica específica en el estereocentro o estereocentros correspondientes.
Los compuestos descritos de la invención son inhibidores de BACE para tratar, prevenir o mejorar trastornos o enfermedades caracterizadas por depósitos elevados de ß-amiloide o niveles elevados de ß -amiloide en un sujeto. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con o asociado con una actividad excesiva de BACE en un paciente que lo necesita que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona métodos para inhibir la actividad de BACE en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a un sujeto y/o poner en contacto un receptor del mismo con una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona métodos para mejorar los depósitos de ß-amiloide en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como tales, los inhibidores de BACE descritos pueden usarse para tratar trastornos neurodegenerativos, trastornos caracterizados por decadencia cognitiva, alteración cognitiva, demencia y enfermedades caracterizadas por la producción de depósitos de ß-amiloide o enredos neurofibrilares.
Las enfermedades o trastornos ejemplares que pueden tratarse con los inhibidores de BACE descritos incluyen enfermedad de Alzheimer, Trisomia 21 (Síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), demencia senil, angiopatia amiloide cerebral, demencia degenerativa, demencias de origen mixto vascular y degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva y demencia asociada con degeneración córtico-basal, enfermedad de tipo Alzheimer difusa con cuerpos de Lewy y glaucoma.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un medicamento.
En una realización más, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento o prevención de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente, comprendiendo el método la administración de una cantidad eficaz de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención incluye un método terapéutico para el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por BACE .en un sujeto que lo necesita que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o de cualquier otra fórmula de la invención descrita en este documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones de los mismos.
Los métodos de administración incluyen administrar una cantidad eficaz (es decir, una cantidad eficaz) de un compuesto o composición de la invención a diferentes intervalos durante el transcurso de la terapia o al mismo tiempo en una forma de combinación. Los métodos de la invención incluyen todos los regímenes de tratamiento terapéuticos conocidos.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" y "paciente" puede usarse de manera intercambiable, y significa un animal que necesita el tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Típicamente, el sujeto es un ser humano que necesita el tratamiento.
Como se usa en este documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a obtener el efecto fisiológico y/o farmacológico deseado. El efecto puede ser profiláctico o terapéutico, que incluye conseguir, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente el grado de la enfermedad, trastorno o síndrome; aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el trastorno; retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad del avance de la enfermedad, trastorno o síndrome; o retrasar, inhibir o reducir parcial o totalmente la probabilidad de la aparición o desarrollo de la enfermedad, trastorno o síndrome.
"Cantidad eficaz" significa la cantidad del agente del compuesto activo que provoca la respuesta biológica deseada de un sujeto. Dicha respuesta incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar. La cantidad eficaz de un compuesto de la invención en un método terapéutico de este tipo es de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" significa compuestos y composiciones que son de suficiente pureza y calidad para usar en la formulación de una composición de la invención y que, cuando se administra apropiadamente a un animal o a un ser humano, no produce una reacción adversa.
En una realización, la presente invención incluye una terapia de combinación para tratar o mejorar una enfermedad o un trastorno descrito en la presente memoria. La terapia de combinación comprende administrar una combinación de al menos un compuesto representado por la fórmula estructural (A), (I) o (G) con otro compuesto seleccionado del grupo de, por ejemplo, inhibidores de gamma-secretasa; inhibidores de la agregación amiloide (por ejemplo, ELND-005); sustancias neuroprotectoras y/o modificadoras de enfermedad de acción directa o indirecta; antioxidantes (por ejemplo, vitamina E o ginkolida); sustancias antiinflamatorias (por ejemplo, inhibidores de la Cox, AINE que tienen además o exclusivamente propiedades de disminución del nivel de Abeta); inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas); inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina, tacrina, galantamina, memantina; tacrina); antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina); agonistas del receptor de AMPA; moduladores positivos del receptor de AMPA, AMPkinas, inhibidores de la recaptación del receptor de monoamina, sustancias que modulan la concentración o liberación de neurotransmisores; sustancias que inducen la secreción de hormona del crecimiento (por ejemplo, mesilato de ibutamoreno y capromorelina); antagonistas o agonistas inversos del receptor de CB-1 ; antibióticos (por ejemplo, minociclina o rifampicina); inhibidores de PDE2, PDE4, PDE5, PDE9, PDE10, agonistas inversos del receptor de GABAA, antagonistas del receptor de GABAA, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor nicotínico, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor alfa4beta2 nicotínico, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor alfa7 nicotínico; antagonistas de histamina H3, agonistas o agonistas parciales de 5 HT-4, antagonistas de 5HT-6, antagonistas del receptor alfa2-adrenérgico, antagonistas del calcio, agonistas o agonistas parciales o moduladores positivos del receptor muscarínico M1 , antagonistas del receptor muscarínico M2, antagonistas del receptor muscarínico M4, moduladores positivos del receptor metabotrópico de glutamato 5, antidepresivos, tales como citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina y trazodona; ansiolíticos, tales como lorazepam y oxazepam; antipsicóticos, tales como aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona y otras sustancias que modulan receptores o enzimas de una forma tal que se aumenta la eficacia y/o seguridad de los compuestos de acuerdo con la invención y/o se reducen los efectos secundarios no deseados. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse junto con inmunoterapias (por ejemplo, inmunización activa con Abeta o partes del mismo o inmunización pasiva con anticuerpos o nanocuerpos anti-Abeta humanizados) para el tratamiento de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente.
La terapia de combinación incluye la coadministración del compuesto de la invención y dicho otro agente, la administración secuencial del compuesto y el otro agente, la administración de una composición que contiene el compuesto y el otro agente, o la administración simultánea de composiciones separadas que contienen el compuesto y el otro agente.
Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, supositorios, grageas, trociscos, soluciones, jarabes, elixires, sellos, inyectables, inhalantes y polvos, etc. El contenido del compuesto o compuestos farmacéuticamente activos debería estar en el intervalo de 0,005 a 10% en peso-% de la composición en su totalidad.
La forma de dosificación que contiene la composición de la invención contiene una cantidad eficaz del ingrediente activo necesaria para proporcionar un efecto terapéutico. La composición puede contener de aproximadamente 5.000 mg a aproximadamente 0,5 mg (preferiblemente, de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 0,5 mg) de un compuesto de la invención o forma de sal del mismo y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado.
Pueden obtenerse comprimidos adecuados, por ejemplo, por mezcla de uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula I con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes, vehículos, disgregantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes. Los comprimidos también pueden consistir en varias capas.
Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, utilizando los materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. Muchas de las reacciones también pueden llevarse a cabo bajo condiciones de microondas o utilizando calentamiento convencional o utilizando otras tecnologías tales como reactivos/barredores de fase sólida o química de fluido. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que por sí mismas se conozcan por los expertos en la técnica, pero no se mencionen con mayor detalle. Además, otros métodos para preparar los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica teniendo en cuenta los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique de otra forma, todas las variables son como se definieron anteriormente. Las abreviaturas utilizadas en estos detalles experimentales se nombran a continuación y unas adicionales deben ser conocidas por un experto en la técnica de la síntesis. Además se pueden mencionar las siguientes referencias para métodos adecuados de síntesis como se describe en March, Advanced Orqanic Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons, 1985 o Greene y Wuts Protective qroups in organic synthesis 2a edición, John Wiley & Sons 1992 y en Richard Larock, comprehensive organic transformations, 4a edición, VCH publishers Inc, 1989.
ESQUEMA 1 Síntesis del intermedio A clave El intermedio mostrado anteriormente puede ser sintetizado por los siguientes métodos o por cualquier otro método no detallado en la presente por cualquier experto en la técnica de la síntesis.
Método 1 Método 1. Partiendo con la cetona apropiada se puede alquilar secuencialmente con haluros de alquilo, triflatos y mesilatos utilizando bases tales como LDA, NaH en varios solventes tales como THF, DME etc. a temperaturas que oscilan de -78°C a 50°C. Cada alquilación puede llevarse a cabo en una manera secuencial con cada intermedio siendo aislado y purificado o en un recipiente en una manera paso a paso. En el caso de que producto final de las reacciones anteriores produzca un sustituyente en el grupo alquilo tal como una olefina, sulfona, ciano, etc., éstos pueden además manipularse por la delación de Dieckman, RCM u otra reacción conocida tal como cicloadición, sustitución nucleófila etc. para producir intermedios espirocíclicos altamente funcionalizados.
Método 2 de cicloadición El método 2 representa un método específico para la síntesis de compuestos espirocíclicos a través de la reacción de Diels Alder o a través de una reacción de cicloadición tal como cicloadición 1 ,3-dipolar. El primer paso implica la condensación de cetona con formaldehído, aldehidos y cetonas en presencia de cualquier ácido prótico y ácido borónico en solventes tales como benceno o tolueno a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente a 80°C. El intermedio dienófilo (o enona) entonces puede reaccionar con varios dienos utilizando la reacción de Diels-Alder. Esta reacción puede llevarse a cabo sin solvente o en presencia de solventes no próticos tales como benceno, THF en un tubo sellado a una temperatura de 30-220°C. Además se pueden utilizar ácidos de Lewis o cualquier otro agente que pueda ayudar en la reacción para producir enantiómeros o diastereómeros puros. El producto de ciclohexilo espirocíclico resultante puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes alquilo/arilo o grupos funcionales tales como cetona, aldehido, ciano, etc. Estos grupos funcionales pueden además elaborarse por transformaciones de grupo funcionales conocidas. Por ejemplo, la reacción del dienófilo con el dieno de Danishefsky en solventes de reflujo tales como benceno o tolueno bajo atmósfera de nitrógeno produce espirociclohexanona. La espirociclohexanona puede además elaborarse por reacciones tales como reducción con hidruros como NaBH4, LAH, DiBAL, etc., para producir un alcohol. Este alcohol puede además alquilarse con varios grupos alquilo al emplear la base tal como NaH o LiHMDS en solventes tales como DMF, THF etc. a temperatura ambiente para producir éteres alquilicos espirocíclicos. El alcohol también puede hacerse reaccionar con arilo/heteroarilhaluros en presencia de un catalizador de paladio o cobre junto con bases apropiadas tales como CS2CO3 para producir éteres arilicos.
Alternativamente el grupo funcional de cetona puede además modificarse por procedimientos conocidos en la literatura para producir heterociclos u otros sistemas de anillo bicíclico. Además, el intermedio dienófilo también puede hacerse reaccionar con 1 ,3 iluros para producir heterociclos o carbociclos espirocíclicos de 5 elementos. La utilidad de esta reacción de cicloadición se documenta bien en la literatura y se ejemplifica en estas referencias: Synthesis of heterocycles via cycloadditions, volumen 1 por Alfred Hassner, Topic in heterocyclic chemistry volumen 12, 1 a edición, Springer, 2008 y Cycloaddition reactions in organic synthesis; Kobayashi y Jergensen, 1a edición, Wiley-VCH, 2002.
Método 3 Z = CN. C02H, C02EI En el método 3, partiendo con derivados alquilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo que contienen grupos aceptores de electrones tales como ciano o ésteres, los grupos alquilo/cicloalquilo/heterocicloalquilo pueden alquilarse con bromuros o cloruros de orto-halo bencilo opcionalmente sustituidos utilizando bases tales como LDA, NaH o LiHMDS en solventes tales como benceno, THF etc. a temperaturas que oscilan de -78°C a 80°C. El intermedio alquilado puede aislarse y además someterse a una base tal como n-BuLi o LDA en solventes apróticos tales como THF, hexano, etc. para efectuar la ciclación del anillo hacia el intermedio A final. Alternativamente también se puede utilizar la química a base de metales de transición tales como agentes quelantes que contienen Pd/Cu o Rh tales como derivados de fosfina o aminas en solventes tales como DMF, DMA, THF y tolueno en presencia de una base (TEA, o K2C03) a temperaturas que oscilan de temperatura ambiente a 80°C. En el caso en donde el producto final de las reacciones anteriores produce un sustituyente en el grupo alquilo tal como definas o sulfonas, ciano, etc., éste puede además manipularse por la ciclación de Dicckman, RCM u otras reacciones conocidas tales como cicloadición, sustitución nucleófila, etc. para producir intermedios espirocíclicos altamente funcionalizados.
Método 4 El método 4 representa una reacción en recipiente hacia la síntesis del intermedio A de cetona espirocíclica. Partiendo con la cetona apropiada se puede utilizar la química de alquilación de haluros/triflatos de bis alquilo o mesilatos internamente relacionados en presencia de una base tal como LDA, LiHMDS y en solventes apróticos tales como THF, dioxano, éter, etc. a temperatura que oscila de 0°C a 80°C para producir un intermedio A espirocíclico.
Alternativamente, las cetonas pueden reaccionar con acrilatos en presencia de una base tal como KOtBu y solventes tales como terc-butanol con decarboxilación subsiguiente de ß-ceto éster para producir un intermedio A de cetona espirocíclica.
ESQUEMA 2 Síntesis de aminas heterociclicas monociclicas El intermedio A de cetona puede además funcionalizarse y ciclarse para producir varios heterociclos monocíclicos como se describe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds" por Katritzky and Rees, Wiley and sons, 3a edición 1991 o como se describe en Heterocyclic Chemistry por Joule Keith Mills, 5a edición por Wiley. Alternativamente, los métodos descritos en WO 2008/103351 también pueden utilizarse en la síntesis de varios heterociclos monocíclicos. Los ejemplos representativos de algunos heterociclos amino monocíclicos se muestran más abajo.
ESQUEMA 2a Síntesis de heterociclo de 2,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-amina El intermedio de cetona se condensa con bis-trimetilsilil carbodimida en presencia de ácidos de Lewis tal como isopropóxido de titanio en solventes tales como DCM o THF a temperatura ambiente para producir el producto de N-cianoimina. La imina se condensa subsiguientemente con un derivado hidroxilamina en presencia de una base tal como metóxido de sodio en solvente prótico tal como metanol, t-Butanol etc. a temperatura ambiente para producir el heterociclo de 1 ,2,4-oxadiazol-3-amina deseado.
ESQUEMA 2b Síntesis de 2-amino-1H-imidazol-5(4H)-ona Solvente , ? El intermedio N-ciano como se describe en el esquema 2a se hace reaccionar con carbonato de amonio y KCN en una mezcla de solvente prótico tal como etanol/agua y se calienta a 50-150°C en un tubo sellado durante la noche. La hidantoina resultante puede ser alquilada con varios agentes alquilantes en presencia de bases inorgánicas tales como CS2CO3 o K2C03 o bases orgánicas tales como TEA o DBU en varios solventes tales como etanol, DMF o dioxano a temperaturas que oscilan de temperatura ambiente a 120°C. El producto alquilado resultante se hace reaccionar con reactivos de tionación tales como el reactivo de Lawesson o P2S5 en un solvente tal como THF, dioxano, tolueno etc. a temperaturas que oscilan de 50-150°C. La tioimida entonces se convierte en una 2-amino imidazolinona al hacerla reaccionar con tere butil hidroperóxido en presencia de amoniaco o alquilamina.
Alternativamente, la síntesis de 2-amino ¡midazolinona puede realizarse a partir de la hidantoina al convertirla a tioimida, seguido por bis-alquilación de la tioamida y funciones ¡mida en un procedimiento de recipiente. Dicho reactivo bis-alquilado puede hacerse reaccionar con hidróxido de amonio y yoduro de amonio en varios solventes tal como DMF, etanol, dioxano, etc. A temperaturas que oscilan de temperatura ambiente a 150°C en un tubo sellado para producir 2-amino-1 H-imidazol-5(4H)-ona. El procedimiento similar también puede ser empleado iniciando con el intermedio A de cetona.
ESQUEMA 2c Síntesis de 2-amino-5,6-dihidropirimidin-4(3H)-ona El intermedio A de cetona puede condensarse con t-butil sulfonilamina o cualquier otra amina tal como a-metilbencilamina bajo condiciones de deshidratación como se ejemplifica por el uso de reactivos de alcóxido de titanio o bajo un aparato Dean Stark. La imina se hace reaccionar con varios nucleófilos como se ilustra por el etilacetato litiado. La desprotección de t-butil sulfonamida se logra al hacer reaccionar con ácidos tales como HCI en solventes próticos tales como metanol, etc. El producto intermedio del aminoéster entonces se condensa con tiofosgeno o su reactivo equivalente para convertir el aminoéster al éster de tioisocianato. La condensación del intermedio de tioisocianato con varias aminas primarias/secundarias produjo tiodihidropirimidinona. La tiodihidropirimidinona puede convertirse en 2-amino dihidropirimidinona al utilizar métodos como se describe en el método 2b.
ESQUEMA 2d Síntesis de 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2 -amina El intermedio de imina que se formó en el ejemplo anterior también puede hacerse reaccionar con nucleófilos de carbono tal como bromuro de alilmagnesio para producir sulfonamida. La olefina se oxida subsiguientemente al aldehido por ozonolisis o cualquiera de su protocolo equivalente. El alcohol se obtiene de la reacción del aldehido con agentes reductores tales como borohidruro de sodio o utilizando reactivos de Grignard para producir alcoholes primarios o secundarios. El alcohol amino resultante puede hacerse reaccionar como bromuro de cianógeno en solventes próticos a temperatura ambiente para producir derivados de 5,6-dihidro-4H-1 ,3-oxazin-2-amina.
ESQUEMA 2e Síntesis de 5,6-dlhidro-2H-1,2,4-oxadiazin-3-amina o 1.2.5,6-tetrahidro- 1 ,2,4-triazin-3-amina El intermedio A de cetona puede convertirse en olefina utilizando la reacción de Wittig o cualquier derivación de la misma o por otros métodos de literatura conocidos. La olefina se hidrobora con borano o equivalente del mismo en solventes apróticos tales como THF, DCM, éter dietilico etc. a temperatura ambiente. El alcohol se condensa con cloruro de solfamoilo en presencia de una base tal como NMM, TEA en solventes tales como DCM a temperatura ambiente. La delación del metilsulfamato puede efectuarse por el catalizador de rodio en presencia de un agente oxidante tal como fenilyodoacetato en solventes tales como tolueno, acetonitrilo, diclorometano a temperatura ambiente a temperatura de reflujo del solvente. El sulfamato cíclico entonces se activa hacia el ataque nucleófilo al hacer reaccionar con cloroíormiatos seguido por la adición de un nucleófilo tal como el alcóxido como se ilustra por la hidroxilamina N-substituida boc protegida. El grupo protector tal como t-butil carbamato puede removerse y el aminoalcohol resultante condensarse con bromuro de cianógeno en solventes tales como etanol para producir heterociclos de 2,4-oxadiazin-3-amina o 1 ,2,5,6-tetrahidro-1 ,2,4-triazin-3-amina.
ESQUEMA 2f Síntesis de 5,6-dihidro-4H-1.3-tiazin-2 -amina El intermedio A de acetona se hace reaccionar con un derivado de vinil magnesio o vinil litio sustituido a temperatura ambiente en solventes tales como THF, éter, tolueno o en hexano para producir un alcohol vinilico. El alcohol vinilico sufre sustitución electrófila bajo condiciones acidas (tal como AcOH/1 M HCI o MeSO3H) en presencia de tiourea para producir un derivado de tiourea vinilogo. Este intermedio puede ciclarse a 1 ,3 tiazina-2-amina cuando se expone a condiciones acidas fuertes como en TFA/MeSOaH a temperatura ambiente durante la noche.
ESQUEMA 3 Elaboración del intermedio monoheterocíclico El intermedio A monoheterocíclico que contiene halógenos en el anillo benceno puede además elaborarse por transformaciones orgánicas conocidas tales como acoplamientos de Suzuki de boronatos o trifluoroboratos o con boronatos de pinacol utilizando varios catalizadores de paladium tales como Pd[P(Ph3)3] o Pd(dppf)2Cl2 o cualquier catalizador similar en presencia de bases inorgánicas tales como K2C03, CsC03 en una variedad de solventes ya sea como un solvente único o una combinación que comprende tolueno, DMF, etanol, agua etc., a temperatura que oscila de 50-100°C. Se puede utilizar acoplamiento de Sonogashira mediado por cobre para introducir el sustituyente alquileno en el andamio. Alternativamente se puede utilizar una química de metal de transición adicional para introducir alquino, alquenos, arilos, heterociclos y grupos funcionales adicionales. Un número de dichas transformaciones químicas se ejemplifica en las siguientes referencias: Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemical, por Beller y Bolm, 2a Edición por Wiley-VCH, 2002 y en Modern Arylation Methods por Lutz Ackermann, 1a Edición, 2009.
Por ejemplo, el heterociclo amino del intermedio bromo se protege como su derivado Boc utilizando anhídrido Boc en solventes tales como THF, DCM a temperatura ambiente. Esto permite la conversión del bromo al derivado boronato de pinacol correspondiente como se describe en la literatura. La oxidación de peróxido del boronato de pinacol para producir el alcohol entonces es una opción disponible. El alcohol puede además alquilarse con varios haluros de alquilo/cicloalquilo/heteroalquilo en presencia de bases tales como Cs2CO3, KOtBu o TEA en solventes tales como DMF o dioxano. Además el alcohol puede arilarse bajo una variedad de condiciones de acoplamiento para producir éteres de arilo/heteroarilo. El grupo Boc se desprotege además para producir el compuesto final.
ESQUEMA 4 Síntesis del intermedio clave con el anillo A siendo el grupo ciclohexilo sustituido con -ORs Los reactivos ejemplares y condiciones de reacción se describen en el ejemplo 410G.
ESQUEMA 5 Síntesis del intermedio clave con el anillo A siendo el grupo ciclohexilo sustituido con -OH -78°C a TA X = CI, Br Los reactivos adecuados y condiciones de reacción para la reacción de Grignard pueden utilizarse para la reacción mostrada en el esquema. Los reactivos ejemplares y condiciones de reacción se describen en el ejemplo 4101.
En los casos en los que los intermedios sintéticos y productos finales de Fórmula(A), (G) o (I) que se describen a continuación contienen grupos funcionales potencialmente reactivos, por ejemplo grupos amino, hidroxi, tiol y ácido carboxílico, que pueden interferir con la reacción deseada, puede ser ventajoso emplear formas protegidas del intermedio. Los métodos para la selección, introducción y posterior retirada de grupos protectores se conocen bien por los expertos en la materia. (T.W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999). En el análisis que se muestra a continuación se asumen dichas manipulaciones de grupos protectores y normalmente no se describen explícitamente. En general, los reactivos de los esquemas de reacción se usan en cantidades equimolares; sin embargo, en ciertos casos, puede ser deseable usar un exceso de un reactivo para hacer que la reacción se complete. Éste es especialmente el caso en el que el exceso de reactivo puede retirarse fácilmente por evaporación o extracción. Las bases empleadas para neutralizar el HCI en mezclas de reacción se usan generalmente en un exceso de ligero a sustancial (1 ,05 - 5 equivalentes).
ABREVIATURA SIGNIFICADO AcCL cloruro de acetilo ACN o CH3CN acetonitrilo AICI3 cloruro de aluminio Ar argón B2H6 diborano Boc /erc-butoxi carbonilo o r-buloxi carbonilo Bórax borato sódico brine nací acuoso saturado CH ciclohexano CH2N2 carbodiimida CS2CO3 carbonato de cesio CuBr-SMe2 complejo de bromuro de cobre y sulfuro de metilo Cul yoduro de cobre d dias DCM 0 CH2CI2 cloruro de metileno DEA dietilamina DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DMAP 4-(dimetilamino)piridina Etl yoduro de etilo Et etilo ET20 éter etílico EtOAc 0 EA acetato de etilo EtOH etanol Et30+BF4" tetrafluoroborato de trietiloxonio H o hr hora HCI ácido clorhídrico H20 agua H202 peróxido de hidrógeno HCONHj formamida HMPA triamida hexametilfosfórica HOAc 0 AcOH ácido acético HPLC cromatografía líquida de alta resolución HPLC- S cromatografía liquida de alta resolución con detección de masa K2CO3 carbonato potásico KCN cianuro potásico LAH lialh4 hidruro de litio aluminio REACTIVO DE LAWESSON 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 , 3,2,4- ditiadífosfetano LC- S cromatografía líquida con detección de masa LDA diisopropilamida de litio min minuto MeOH metanol Mel yoduro de metilo Me metilo MeNHOH metilhidroxilamina MPLC comatografia liquida de presión media MTBA ácido 4-(metiltio)benzoico Me2S sulfuro de metilo NAOH hidróxido sódico NaOMe metóxido sódico Na2S203 tiosulfato sódico Na2SO, sulfato sódico NH DS bis(trimetilsilil)amida sódica NH-OH hidróxido de amonio (??4)20?3 carbonato de amonio NH4I yoduro de amonio Na2C03 carbonato sódico NaHC03 bicarbonato sódico NaH hidruro sódico PdCI2dppf [1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (ii) Pd(OH)2 hidróxido de paladio Pd(PPh3)2CI2 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ii) Pd(PPh3)< tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) PrBr bromuro de propilo PBr tribromuro de fósforo PCC clorocromato de piridinio PE éter de petróleo PPA ácido polifosfórico PPh3 trifenilfosfina RF calentado a reflujo Rt tiempo de retención RT 0 r.t. temperatura ambiente Selectfluor™ bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1 ,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano SOCI2 cloruro de tionilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina T1CI4 cloruro de titanio TMSCI cloruro de trimetilsililo Tritón B hidróxido de benciltrimetilamonio en agua Los compuestos de la invención pueden prepararse empleando métodos convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida fácilmente disponibles. Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de esta invención pueden obtenerse en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales descritos en la bibliografía. Los compuestos representativos de la presente invención pueden prepararse usando los siguientes esquemas sintéticos.
Métodos sintéticos EJEMPLO 1 Preparación de 3-(espirofespiro[2,3-dihidro-indeno-2,2'- tetrahidronaftaleno1-1.5'-(3-amino-2-metil-2H-M.2,41oxadiazol)l-6- ¡Dbenzonitrilo (compuesto 45) Datos experimentales: Etapa 1. 2-(2-(hidroximetiPfenil)etanol A una solución de ácido 2-(carboximetil)benzoico (9 g, 0,05 moles) en THF (200 mi) se le añadió gota a gota LAH en THF (250 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cuidadosamente agua seguido de NaOH al 50% (150 mi), después se retiró el baño de hielo y se añadió lentamente agua con agitación hasta que el precipitado de color gris se volvió de color blanco. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 2-(2-(hidroximetil)fenil)etanol en bruto (6 g, 80%).
Etapa 2. 1-(2-Bromoetil)-2-(bromometil)benceno A una solución de 2-(2-(hidroximetil)fenil)etanol (2,6 g, 17 mmoles) y perbromo metano (13,7 g, 41 ,8 mmoles) en DCM (100 mi) se le añadió trifenilfosfina (10,95 g, 41 ,8 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró, se disolvió de nuevo por Et20, se filtró y la capa orgánica se concentró para dar 1 (2-bromoetil)-2-(bromometil)benceno en bruto (4,2 g, 89%).
H RMN (CD3OD): 3,69 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,97 (m, 2H), 7,64-7,77 (m, 4H).
Etapa 3. 2-(4-Bromobencil)malonato de dietilo A una solución de CH3CH2OH (240 mi) se le añadió Na (5,82 g, 0,25 moles), la mezcla se agitó hasta que el Na desapareció, después se añadieron lentamente 1-bromo-4-bromometil-bencenoina (37,35 g, 0,15 moles) y éster dietílico del ácido malónico (78 g, 0,49 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió con H20, se extrajo con éter, la capa orgánica se lavó con HCI acuoso 0,5 N, después se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 2-(4-bromobencil)malonato de dietilo (40 g, 85%).
Etapa 4. Ácido 2-(4-bromobencil)malónico Se disolvieron 2-(4-bromobencil)malonato de dietilo (40 g, 13 mmoles) y KOH (42,8 g, 76 mmoles) en una mezcla de H0Ac-H2O-THF (1 :2:3,200 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se retiró al vacio, al residuo se le añadió HCI acuoso, después se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar ácido 2-(4-bromobencil)malónico (31 g, 95%).
Etapa 5. Ácido 3-(4-bromofenil)propanoico Se calentó ácido 2-(4-bromofenil)malónico (36 g, 1 1 mmoles) a 165°C hasta que se produjo el desprendimiento de C02. La producción se cristalizó en éter de petróleo para dar ácido 2-(4-bromofenil)acético (26 g, 87%).
Etapa 6. 6-Bromo-indan-1-ona Una mezcla de ácido 3-(4-bromofenil)propanoico (26 g, 12 mmoles) en SOCI2 (50 mi) se calentó a reflujo durante una noche, la mezcla se concentró, después se añadió a AICI3 (80 g, 61 mmoles) en DCM (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con HCI acuoso, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 6-bromo-indan-1-ona (12 g, 48%).
H RMN (CD3OD): 2,65 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 7,31 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H).
Etapa 7. 6-Bromo-3',4'-d¡h¡dro-1 'H-espiro[indeno-2.2'-naftalen]- 1 (3H)-ona A una mezcla de 6-bromo-indan-1-ona (3,57 g, 17 mmoles), 1-(2- bromo-etil)-2- bromometil-benceno (4,7 g, 17 mmoles) en THF (50 mi) se le añadió NaH (816 mg, 34 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua, se concentró, después se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 6-bromo-3',4'-dih¡dro-1 ,/-/-esp¡ro[indeno-2,2'-naftalen]-1 (3H)-ona (1 ,8 g, 33%).
Etapa 8. 3-(1 -Oxo-1 ,3,3'.4'-tetrahidro-1 '/-/-espirofindeno-2,2'-naftaleno1-6-il)benzonitrilo Se añadieron 6-bromo-3',4'-dihidro-1 '/-/-espiro[indeno-2,2'-naftalen]-1 (3H)-ona (163 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico ( 147 g, 1 mmoles) en [1 ,4]-dioxano (12 mi), Cs2C03 (2 N, 3,2 mi) y después Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 0,01 mmoles) en una atmósfera de Ar2 y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC para dar 3-(1 -oxo-1 ,3,3',4'-tetrahidro-1 'H-espiro[indeno-2,2'- naftaleno]-6-il)benzonitr¡lo (35 mg, 6%).
Etapa 9. (Z)-/V-(5-(3-cianofenil)-3',4'-d¡hidro-1 '/-/-espirofindeno-2,2'-naftaleno1-3(1 H) -ilideno)cianamida A una solución de 3-(1 -oxo-1 ,3,3',4'-tetrahidro-1 '/-/-espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-6- il)benzonitrilo (35 mg, 0,1 mmoles) en DCM (5 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (76 mg, 0,4 mmoles), la mezcla se agitó a 50°C en una atmósfera de Ar2 por microondas durante 5 minutos y se añadió gota a gota A/.A/'-metanodiilidenobisíl .l .l-trimetilsilanamina) (74 mg, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en una atmósfera de Ar2 por microondas durante 10 minutos y se vertió en agua enfriada con hielo (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, que se combinó con la capa orgánica. La capa orgánica se secó y se concentró para dar (Z)-/V-(5-(3-c¡anofenil)-3\4'-dihidro-1 ' - -espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-3(1 /-/)-ilideno)cianamida en bruto (50 mg, 93%).
Etapa 10. Compuesto 45 A una solución de clorhidrato de /V-metil-hidroxilamina (1 1 , mg, 0,134 mmoles) en MeOH (5 mi) se le añadió MeONa (0,026 mi, al 25% (en Peso) en MeOH) seguido de (Z)-/V-(5-(3-cianofenil)-3\4'-dihidro-17-/-espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-3(1 H)-ilideno)cianamida (50 mg, 0,13 mmoles).
Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de una sal TFA.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,05 (m, 1 H), 7,99 (m, 2H), 7,84 (m, 1 H), 7,79-7,62 (m, 4H), 7,66 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,18-7,07 (m, 2H), 3,34 (s, 3H); MS ESI +ve m/z 421 (M+H)+.
EJEMPLO 2 Preparación de 3-(espiro[espiro[2,3-dihidro-indeno-2,1'-(4- oxaciclohexano)1-1,5'-(3-amino-2-metil-2H-[1 ,2,4loxadiazol)l-6- ¡Qbenzonitrilo (compuesto 51) Etapa 1j Preparación de 6-bromo-2',3',5',6'- tetrahidroespiro[indeno-2,4'-p¡ran]-1 (3H)-ona A una solución de 6-bromo-1 -indanona (1 ,033 g, 4,89 mmoles) en THF anhidro (100 mi) en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente se le añadió una solución de tBuOK en tBuOH (1 M, 10,3 mi, 10,3 mmoles) durante 30 min (el color se volvió negro intenso tras la adición de una gota de una solución de tBuOK) seguido de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1 , 134 g, 0,62 mi, 4,89 mmoles). La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar una brea de color negro. Se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 300 mg del producto deseado.
MS ESI +ve m/z 281 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 3-(1-oxo-1 ,2',3,3',5',6'-hexahidroespirofindeno-2,4'-piranl-6-il)benzonitrilo Un tubo de ensayo para microondas CEM de 10 mi se cargó con Cs2C03 (232 mg, 0,712 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (20 mg, 0,028 mmoles), 6-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-1(3H)-ona (100 mg, 0,356 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (78 mg, 0,534 mmoles), dioxano (4 mi) y H2O (0,4 mi), el sistema se barrió con N2, se tapó y se calentó en un reactor de microondas CEM a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con AE en hexano (0-30%) para dar 42 mg de 3-(1-oxo-l ^'.S.S'.S'.e'-hexahidroespiroIindeno^^'-piranl-G-i benzonitrilo.
MS ESI +ve m/z 304 (M+H)+.
Etapa 3. Preparación de N-(5-(3-cianofenil)-2',3',5',6'-tetrahidroespirofindeno-2,4'-piranl-3( H)-ilideno)cianamida A una solución de 3-(1-oxo-1 ,2\3,3\5\6'-hexahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-6-il)benzonitrilo (42 mg, 0,139 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota TiCI4 1 M (en DCM, 0,28 mi, 0,28 mmoles) durante 15 min a temperatura ambiente. Se agitó durante 1 h más después de la adición. A esta mezcla se le añadió gota a gota bis-trimetilsililcarbodiimida (0,1 mi, 0,427 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con agua enfriada con hielo (20 g), se agitó durante 20 min, después se transfirió a un embudo de decantación y la fase acuosa separada se extrajo 2 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 44 mg de /S/-(5-(3-cianofenil)-2'I3',5l,6'-tetrahidroespiro[indeno-2,4'-piran]-3(1 H)-ilideno)cianamida en forma de un sólido de color pardo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 328 (M+H)+.
Etapa 4j 3-(Espiro|espiro[2,3-dihidro-indeno-2,1'-(4-oxaciclohexano)l-1 ,5'-(3-amino-2-met¡l-2H-[1 ,2,41oxadiazol)l-6-il)benzonitrilo A una suspensión del producto en bruto obtenido de la etapa anterior en MeOH (5 mi) se le añadió una solución de /V-metilhidroxilamina en MeOH (0,373 M, 0,40 mi, preparada a partir de sal HCI de N-metilhidroxilamina y 0,9 equiv. de NaOMe al 25% en peso/MeOH en MeOH). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min seguido de la adición de una porción más de A/-metilhidroxilamina en MeOH (0,373 M, 1 mi). El disolvente se retiró a presión reducida después de agitar durante 20 min más. El residuo se purificó por PHLC preparativa para producir 16,5 mg del compuesto del titulo en forma de una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,02-7,90 (m, 3H), 7,79-7,62 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,05-3,92 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,37(s, 3H), 3,21 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,1 1 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 1 ,99 (td, J = 13,2, 4,8 Hz, 1 H), 1 ,86 (td, J = 13,2, 4,8 Hz, 1 H), 1 ,56 (m, 1 H), 1 ,28 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1 H); MS ESI +ve m/z 375 (M+H)+.
EJEMPLO 3 Preparación de 3-(espiro[espiro[2,3-dihidro-indeno-3,1'-(4- oxaciclohexano)l-1,5'-(3-amino-2-metil-2H-[1.2.41oxadia2ol)1-6- iQbenzonitrilo (compuesto 69) Etapa V. Preparación de 5-bromo-2',3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-1 ,4'-piran1-3(2H)-ona A una solución de 6-bromo-1-indanona (0,50 g, 2,35 mmoles) en THF anhidro (40 mi) en una atmósfera de N2 a -78°C se le añadió una solución de NHMDS (1 M en THF, 2,5 mi, 2,5 mmoles) durante 30 min seguido de TMSCl (0,281 g, 0,327 mi, 2,59 mmoles) y después se agitó durante 30 min. A esta mezcla de reacción se le añadió NHMDS (1 M en THF, 6,0 mi, 6,0 mmoles) durante 30 min a esta temperatura. La temperatura se dejó calentar de -30 a -20°C, después se agitó durante 30 min más y se añadió 2,2-eiclorodietil éter (336 mg, 0,275 mi, 2,35 mmoles). Después, la temperatura de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente sin retirar del baño de refrigeración y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo dos veces con AE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 M, H20 y salmuera sucesivamente, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color negro. Se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 103 mg del producto deseado.
MS ESI +ve m/z 281 (M+H)+.
Etapa 2: 3-(3-oxo-2,2',3,3',5',6'-hexahidroespirofindeno-1 ,4'-piran1-5-il)benzonitrilo Un tubo de ensayo para microondas CEM de 10 mi se cargó con Cs2C03 (147 mg, 0,45 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (20 mg, 0,028 mmoles), 5-bromo-2,,3',5',6'-tetrahidroespiro[indeno-1 ,4'-piran]-3(2H)-ona (51 mg, 0,18 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (35 mg, 0,24 mmoles), dioxano (3 mi) y H2O (0, 1 mi), el sistema se barrió con N2 se tapó y se calentó en un reactor de microondas CEM a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con AE en hexano (0-30%) para dar 42 mg de 3-(3-oxo-2,2\3,3',5\6'-hexah¡droespiro[indeno-1 ,4'-píran]-5-¡l)benzon¡tr¡lo en forma de un sólido de color blanco.
MS ESI +ve m/z 304 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de N-(5-(3-cianofenil)-2',3',5',6'-tetrahidroespiropndeno-1 ,4'-piran1-3(2H)-ilideno)cianamida A una solución de 3-(3-oxo-2,2,,3,3',5',6'-hexahidroespiro[indeno- 1 ,4'-piran]-5-il)benzonitrilo (42 mg, 0, 139 mmoles) en DCM anhidro (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota TiCI4 1 (en DCM, 0,28 mi, 0,28 mmoles) durante 15 min a temperatura ambiente. Se agitó durante 1 h más después de la adición. A esta mezcla se le añadió gota a gota bis-trimetilsililcarbodiimida (0,1 mi, 0,427 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche La mezcla de reacción se inactivo con agua enfriada con hielo ( 15 g), se agitó durante 30 min, después se transfirió en un embudo de decantación y la fase acuosa separada se extrajo 2 veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 328 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 3-(espiro[espirof2,3-dihidro-¡ndeno-3, 1 '-(4-oxaciclohexano)1-1 ,5'-(3-amino-2-metil-2H-[1 ,2,4loxadiazol)l-6-il)benzonitrilo A una suspensión del producto en bruto obtenido de la etapa anterior en MeOH (6 mi) se le añadió una solución de W-metilhidroxilamina en MeOH (preparado a partir de sal HCI de A/-metilhidroxilamina (13 mg, 0, 153 mmoles) en MeOH anhidro (4 mi) y NaOMe al 25% en peso/MeOH (31 µ?, 0,138 mmoles) y se agitó durante 5 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por PHLC preparativa para producir 2,1 mg del compuesto del título en forma de una sal TFA.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,14-7,84 (m, 4H), 7,74 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,74-3,59 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,34-1 ,48 (m, 6H)¡ MS ESI +ve m/z 375 (M+H)+.
EJEMPLO 4 Preparación de 2"-amino-6-bromo-1'"-metíl-1"H-esp rofespirof2.3- dihidro-indeno-2,1'-(fran3-4-metoxiciclohexano)]-1,4'-pirimidin1-6"(5"H)- ona (compuesto 64) Etapa 1 : Preparación de N-(trans-5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno1-3'(1'H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida A una solución de frans-6'-bromo-4-metoxiespiro[c¡clohexano-l ^'-indenj-l '^'l- -ona (923 mg, 2,99 mmoles) y 2-metil-2-propano sulfonamida (1 ,450 g, 11 ,96 mmoles) en THF anhidro (75 ml) se le añadió Ti(OEt)4 (5,46 g, 4,96 ml, 23,92 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. A esta mezcla de reacción se le añadieron 2-metil-2-propano sulfonamida (0,725 g, 5,98 mmoles) y Ti(OEt)4 (2,73 g, 2,48 ml, 11 ,96 mmoles) y después se calentó a reflujo durante 14 h más. Después de este periodo de tiempo, se añadieron 2-metil-2-propano sulfonamida (0,725 g, 5,98 mmoles) y Ti(OEt)4 (2,73 g, 2,48 ml, 1 1 ,96 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con salmuera (3 ml) y se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® y se lavó con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en DCM y se filtró de nuevo. El filtrado se concentró, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 0,968 g del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro.
MS ESI +ve m/z 412 (M+H)+ Etapa 2: Preparación de 2-(trans-6'-bromo-1 '-(1 ,1-dimetiletilsulfinamido)-4-metoxi-1 \3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indenol-1 '-¡Dacetato de metilo Un matraz de fondo redondo de 50 mi secado a la llama se cargó con acetato de metilo (0,088 mi, 1 ,11 mmoles) y THF anhidro (10 mi) en una atmósfera de N2. La solución se enfrió a -78°C con agitación y se añadió gota a gota una solución 2 M de LDA en THF (0,551 mi, 1 ,1 12 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min más a la misma temperatura después de la adición. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución 1 M de TiCI(OiPr)3 en hexano (1 ,2 mi, 1 ,2 mmoles) y después se agitó durante 30 min más a -78°C. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de A/-(rrans-5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-3'(1'H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (227,6 mg, 0,55 mmoles) en THF anhidro (10 mi) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó 1 h más a -78°C. El análisis por LC-MS mostró una conversión del 10%. Mantener esta temperatura y agitar durante 2 h más, no mejoró la conversión.
En otro matraz de fondo redondo de 50 mi secado a la llama, se preparó de nuevo un anión de enolato usando el mismo procedimiento a una escala más grande y una concentración más alta: acetato de metilo (0,44 mi, 1 ,1 1 mmoles) en THF anhidro (4 mi); una solución 2 M de LDA en THF (2,77 mi, 5,55 mmoles); una solución 1 M de TiCI(OiPr)3 en hexano (6, 1 mi, 6,1 mmoles). Parte de esta solución de anión de enolato (6 mi) se transfirió rápidamente al matraz de reacción anterior con una jeringa. Se consiguió una conversión del 70% después de 30 min. Al sistema de reacción se le añadió más cantidad de esta solución de anión de enolato (2 mi) de la misma manera. La reacción se interrumpió después de agitar durante 30 min más. En este momento se consiguió una conversión del 85%. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con AE. La fase acuosa separada se extrajo una vez con AE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 210 mg del producto deseado en forma de una espuma de color blanco.
MS ESI +ve m/z 486 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 2-(trans-1 '-amino-6'-bromo-4-metoxi-1 ',3'-dihidroespirofciclohexano-1 ,2'-indenol-1'-il)acetato de metilo La solución de 2-(rrans-6'-bromo-1'-(1 ,1-dimetiletilsulfinamido)-4-metoxi-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-il)acetato de metilo (190 mg, 0,89 mmoles) en MeOH (4 mi) y una solución 4 M de HCI en 1 ,4-dioxano (8 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida para dar la sal HCI deseada en forma de una espuma de color blanco. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 382 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 2-(trans-6'-bromo-1 '-¡sotiocianato-4-metoxi-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indenol-1 '-il)acetato de metilo El producto en bruto anterior se le añadió a una solución de NaHC03 (328 mg, 3,9 mmoles) en H20 (10 mi) y DCM (1 mi) que se enfrió a °C, a esta mezcla en agitación se le añadió tiofosgeno (33 µ?, 49,5 mg, 0,93 mmoles) y se agitó durante 1 h a °C. A la reacción se le añadió tiofosgeno (22 µ?, 33 mg, 0,62 mmoles) y se agitó durante 30 min más. La reacción se diluyó con DCM y salmuera, y la fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto deseado en forma de un aceite. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 365 (M-NCS)+.
Etapa 5: Preparación de 6-bromo-1 "'-metil-2"-tioxo-2",3"-dih¡dro-1 "H-espirofespiro[2,3-dihidro-indeno-2,1 '-(trans-4-metoxiciclohexano)1-1 ,4'-pirimidin1-6"(5"H)-ona A una solución del producto en bruto anterior en DCM (3 mi) se le añadió una solución de MeNH2 2 M en THF (3 mi). La mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (2 mi) y hexano (2 mi) y se evaporó para producir 179 mg del producto en bruto en forma de un sólido de color blanquecino. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 423 (M+H)+.
Etapa 6: Preparación de 2"-amino-6-bromo-1"'-metil-1 "H-espiro[espiro[2,3-dihidro-indeno-2,1'-(trans-4-metoxiciclohexano)1-1 ,4'-pirimidinl-6"(5"H)-ona A una solución del producto en bruto anterior en MeOH (9 mi) se le añadió NH4OH acuoso concentrado (4,5 mi) seguido de una solución de hidroperóxido de tere-butilo (aprox. 5,5 M en nonano, 1 mi). La suspensión resultante se agitó durante una noche. La solución transparente resultante se concentró al vacío para producir el producto en bruto. Se purificaron 10 mg del producto en bruto a través de HPLC preparativa para dar el producto deseado en forma de una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 7,54 (d, J = 1 ,6, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,07 (m, 3H), 3,01 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,44-1 ,27 (m, 5H); MS ESI +ve m/z 406 (M+H)+.
EJEMPLO 5 Preparación de 3-(2"-amino-1 "'-metil^-oxo-S^e^dihidro-l "H- esp/rofespirof2l3-dihidro-indeno-2,1'-(frans-4-metoxiciclohexano)1-1.4'- pirimidinal-6-il)benzonitrilo (compuesto 58) A una solución del producto en bruto de 2"-amino-6-bromo-1 '"-metil-1 ',H-esp ro[espiro[2,3-dihidro-indeno-2,1'-(rrans-4-metoxiciclo exano)]-1 ,4'-pirimidin]-6"(5"H)-ona (15 mg, pureza del 70%, 0,026 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (8 mg, 0,055 mmoles) y Cs2C03 (40 mg, 0,12 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2,5 mi) y H2O (0,2 mi) cargados en un tubo en ensayo para microondas CEM de 10 mi se le añadió PdCI2(PPh3)2 (3 mg, 0,004 mmoles) y después el sistema se desgasificó por "barrido con N2. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 110°C durante 10 min en un reactor de microondas CEM. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 4 mg del producto deseado en forma de una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,00 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,21-3,17 (m, 3H), 3,10 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 2,93 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), ,04 (m, 2H), 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,48-1 ,31 (m, 5H); MS ESI +ve m/z 429 (M+H)+.
EJEMPLO 6 Preparación de 2"-amino-1 "'-metil-6-(piridin-3-il)-1 "H-espiro[esp ro[2,3- dihidro-indeno-2,1'-(frans- -metoxiciclohexano)l-1.4'-pirimidinl-6''(5''^ ona (compuesto 59) A una solución del producto en bruto de 2"-amino-6-bromo-1 "'-metil-1 "H-esp ro[espiro[2,3-dihidro-indeno-2,1,-(frans-4-metoxiciclohexano)]-1 ,4'-pirimidin]-6"(5"l-l)-ona (25 mg, pureza del 70%, 0,043 mmoles), ácido 3-piridinaborónico (10 mg, 0,08 mmoles) y Cs2C03 (40 mg, 0,12 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) y H2O (0,2 mi) cargados en un tubo de ensayo para microondas CEM de 10 mi se le añadió PdCI2(PPh3)2 (4 mg, 0,005 mmoles) y después el sistema se desgasificó por barrido con N2. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 1 10°C durante 10 min en un reactor de microondas CEM. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 7 mg del producto deseado en forma de una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 9,14 (s, 1 H), 8,82 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,77 (dd, J = 9,2, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25-3,17 (m, 3H), 3,08 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 2,96 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 2,05 (m, 2H), 1 ,81 (dd, J = 12,0, 2,8 Hz, 1 H), 1 ,50-1 ,28 (m, 5H); MS ESI +ve m/z 405 (M+H)+.
EJEMPLO 7 Preparación de 2"-amino-1"'-metil-6-(3-cloro-5-fluorofenil)-1"H- esp/rofespirof2,3-dihidro-indeno-2,1'-(frans-4-metoxiciclohexano)1-1,4'- pirimidinl-6"(5"H)-ona (Compuesto 42) A una solución del producto en bruto de 2"-amino-6-bromo-1 "'-metil-1 '^-esp/>o[espiro[2,3-dihidro-indeno-2,1 '-(rrans-4-metoxiciclohexano)]-1 ,4'-pirimidin]-6"(5"H)-ona (25 mg, pureza del 70%, 0,043 mmoles), ácido 3-cloro-5-fluorofenilborónico (13 mg, 0,07 mmoles) y Cs2CO3 (40 mg, 0,12 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) y H20 (0,2 mi) cargados en un tubo de ensayo para microondas CEM de 10 mi se le añadió PdCI2(PPh3)2 (4 mg, 0,005 mmoles) y después el sistema se desgasificó por barrido con N2. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 1 10°C durante 10 min en un reactor de microondas CEM. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 6 mg del producto deseado en forma de una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 7,63 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,20-3,16 (m, 3H), 3,09 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 2,92 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,48-1 ,28 (m, 5H)¡ MS ESI +ve m/z 456 (M+H)+.
EJEMPLO 8 Preparación de 2"-amino-1"'-metil-6-(ciclopropiletinil)-1"H- esp/rofespirof2,3-dihidro-indeno-2,1'-(frans-4-metoxic¡clohexano)l-1 ,4'- pirimidin1-6"(5"H)-ona (compuesto 55) Un matraz de fondo redondo de 3 bocas secado al horno equipado con un condensador se cargó con el producto en bruto de 2"-amino-6-bromo-1 '"-metil-1 "/-/-esp/ro[espiro[2,3-dihidro-indeno-2,1 '-(írans-4-metoxiciclohexano)]-1 ,4'-pirimidin]-6"(5"H)-ona (25 mg, pureza de 70%, 0,043 mmoles), TEA (3 mi), DEA (0,3 mi) y DMF (1 mi) en una atmósfera de N2. A esta solución se le añadieron Cul (5,7 mg, 0,026 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg, 0,007 mmoles) y PPh3 (4 mg, 0,015 mmoles). El sistema se desgasificó una vez más, después se añadió ciclopropilacetileno (0,3 mi, en exceso) y la mezcla se calentó a 53°C (baño de aceite) con agitación. La reacción se evaporó después de 12 h y el residuo se filtró y se purificó por HPLC preparativa para producir 3 mg del producto deseado en forma de una sal TFA.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 7,33 (s, 1H), 7,30 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,32(s, 3H), 3,21-3,07 (rn, 3H), 2,99 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,86 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,46-1,27 (m, 6H), 0,88 (m, 2H), 0,69 (m, 2H); MS ESI +ve m/z 392 (M+H)+.
EJEMPLO 9 Preparación del compuesto 50 Etapa 1. Preparación de 2,2-dialil-6-bromo-2,3-dihidro- H-inden- -ona (REACC.1) En un matraz de fondo redondo de 50 mi secado por lanzallamas se puso 6-bromo-1 -¡ndanona (500 mg, 2,37 mmoles) y se disolvió en THF (7,9 mi). A esta solución se le añadió bromuro de alilo (513 µ?, 5,93 mmoles) y la solución se enfrió a 0°C. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió lentamente hidruro sódico (237 mg, 5,93 mmoles, dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. En este momento, se inactivo con acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo (5 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S1O2 de 40 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo el producto dialilo (493 mg, 1 ,70 mmoles, rendimiento del 72%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
M+H = 291 ,4 H RMN - (CDCI3, 400 MHz) d 7,85 (dd, J = 2,0, 0,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,0, 0,4 Hz, 1 H), 5,62 - 5,51 (m, 2H), 5,07 (ddd, J = 16,8, 3,2, 1 ,2 Hz, 2H), 4,99 (ddd, J = 10,0, 2,0, 0,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,30 (m, 2H) ppm.
Etapa 2. Preparación de 6'-bromoespiro[ciclopent[3leno-1 ,2'-indenH'(3'H)-ona (REACC.2) En un matraz de fondo redondo de 50 mi secado por lanzallamas se puso 2,2-dialil-6-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (95 mg, 0,328 mmoles) y se disolvió en tolueno (15 mi). A esta solución se le añadió Catalizador de Grubbs de 1a generación (40 mg, 0,049 mmoles). Esta solución se purgó con una corriente de nitrógeno durante 2 minutos. Se acopló un condensador al matraz y la reacción se calentó a reflujo durante una noche (~1 horas). Después de este tiempo, la reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S1O2 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-bromoespiro[ciclopent[3]eno-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (72 mg, 0,275 mmoles, rendimiento del 84%) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 262,9, 264,8 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,89 (dd, J = 2,4, 0,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,0, 0,4 Hz, 1 H), 5,71 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,33 (m, 2H) ppm.
Etapa 3, Preparación de 3-(1 '-???-1 '.3'-dihidroespiro|ciclopentf3leno-1 ,2'-indenol-6'-il)benzonitrilo (REACC.3) En un vial para microondas se puso 6'-bromoespiro[ciclopent[3]eno-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (72 mg, 0,275 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (52 mg, 0,354 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (19 mg, 0,027 mmoles) y carbonato de cesio (224 mg, 0,687 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla dioxano/agua (2,7 mi, proporción 6:1 , respectivamente). La solución se purgó con una corriente de N2 durante 1 minuto. El recipiente se puso en el microondas y se calentó a 120°C durante 10 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (20 mi) y agua (20 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de Si02 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 3-(1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopent[3]eno-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (45 mg, 0, 158 mmoles, rendimiento del 57%) en forma de cristales de color blanco.
M+H = 286,5 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,97 (d a, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,84 (dt, J = 6,4, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,81 (ddd, J = 8,0, 1 ,6, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 7,6, 1 ,6, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,93 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 14,4 Hz, 2H) ppm.
Etapa 4. Preparación de 3-(1'-oxo-1 ',3'-dih¡droespiroíciclopentano-1 ,2'-indenol-6'-il)benzonitrilo (REACC.4) En un matraz de fondo redondo de 25 mi se puso 3-(1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopent[3]eno-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (37 mg, 0, 130 mmoles) y se disolvió en THF/MeOH (2,5 mi, 1 :1). A esta solución se le añadió KO2CNNCO2K (378 mg, 1 ,95 mmoles) seguido de la adición gota a gota de AcOH (334 µ?, 5,83 mmoles). Después de 1 hora, se añadió más cantidad de K02CNNC02K (378 mg, 1 ,95 mmoles) y AcOH (334 µ?, 5,83 mmoles) y esto se repitió hasta que el alqueno se consumió por completo. Cuando la reacción se completó, se interrumpió con NH4CI acuoso saturado (20 mi) y se diluyó con acetato de etilo (10 mi). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo dos veces (5 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de SiO2 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 3-(1'-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1 ,2'-indeno]-6'- ¡l)benzonitrilo (17 mg, 0,059 mmoles, rendimiento del 45%).
M+H = 288,4 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,95 (s a, 1 H), 7,88 (s a, 1 H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2H), 3, 10 (s, 2H), 2,00 (m, 2H), 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,65 (m, 1 H) ppm.
Etapa 5. Preparación del compuesto 50 (REACC.5) En vial de 20 mi se puso 3-(1'-???-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (20 mg, 0,070 mmoles) y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno (2 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (4 mi) seguido de TiCI4 (139 µ?, 0,139 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (50 µ?, 0,223 mmoles) y la solución se dejó en agitación durante una noche (14 horas) a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (5 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04) se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (7 mg, 0,084 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (15 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC (Gilson, CH3CN al 10-90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron produciendo el producto final (6,5 mg, 0,018 mmoles, rendimiento del 26%) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 359,1 H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,02 (s a, 1 H), 7,92 (m, H), 7,78 - 7,61 (m, 4H), 7,42 (d, 1 H), 3,36 (s, 3H), 2,97 (d, 2H), 2,07 - 1 ,51 (m, 4H) ppm.
EJEMPLO 10 Preparación de los compuestos 57 y 62 Etapa 1_ Preparación de 6'-bromo-3.4-dihidroxiespiro[ciclopentano-1 ,2'-indenl-1 '(3'H)-ona (REACC.1 ) En un vial de 20 mi se puso 6'-bromoespiro[ciclopent[3]eno-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (100 mg, 0,382 mmoles) y se disolvió en una mezcla de acetona, H20 y f-BuOH (3,8 mi, 8:2:1 ). A esta solución se le añadió NMO (89 mg, 0,760 mmoles) seguido de la adición de Os04 acuoso (50 µ?, 0,153 M en H2O). La reacción se dejó en agitación durante una noche (~14 horas). En este momento, la reacción se enfrió a 0°C, se añadió sulfito sódico (50 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadieron agua (5 mi) y acetato de etilo (5 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo tres veces con acetato de etilo (5 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 M, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El análisis por 1H RMN de este producto en bruto mostró una mezcla -1 :1 de los isómeros c/'s de e'-bromo-S^-dihidroxiespirotciclopentano-l ^'-indenJ-I S'H)-ona. Esta mezcla en bruto de isómeros se usó tal cual en la siguiente reacción. Se obtuvieron 100 mg de producto en bruto.
M+H = 296,9, 298,9 Etapa 2. Preparación de 6'-bromo-3,4-dimetoxiespiro[ciclopentano-1 ,2'-inden1-1 '(3'H)-ona (REACC. 2) En un matraz de fondo redondo de 50 mi se puso 6'-bromo-3,4-dihidroxiespiro[ciclopentano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (100 mg, 0,338 mmoles) y se disolvió en acetonitrilo (2 mi). A esta solución heterogénea se le añadió Ag20 (470 mg, 2,028 mmoles) seguido de Drierita recién molida (500 mg). Después, se añadió Mel (843 µ?, 2,97 mmoles), el matraz de fondo redondo se tapó con un tapón de plástico y se sello con película parafilm. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 2 días en agitación, el alcohol se consumió. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y la torta se aclaró tres veces con acetato de etilo (5 ml/cada vez). El filtrado se concentró a presión reducida. Este material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S¡02 de 12 g, usando acetato de etilo/hexanos como eluyentes). La mezcla de isómeros cis se separó fácilmente en la cromatografía. Las fracciones correspondientes para cada isómero se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo los dos isómeros cis de 6'-bromo-3,4-dimetoxiespiro[ciclopentano- ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (51 mg del 1er isómero, 23 mg del 2o isómero).
M+H = 324,9, 327,0 (para ambos isómeros) 1er isómero (51 mg) H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,96 (m, 2H), 3,42 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 2, 15 (m, 2H), 1 ,86 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 2H) ppm. 2o isómero (23 mg) 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,88 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz), 3,87 (m, 2H), 3,42 (s, 6H), 3,01 (s, 2H), 2,30 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 2H), 1 ,80 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 2H) ppm.
Etapa 3. Preparación del 1e' isómero de 3-(3,4-d¡metoxi-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespirofciclopentano-1 ,2'-indeno1-6'-il)benzonitrilo (REACC. 3) En un vial para microondas se pusieron el 1er isómero de 6'-bromo-3,4-dimetoxiespiro[ciclopentano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (51 mg, 0,157 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (30 mg, 0,204 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (11 mg, 0,016 mmoles) y carbonato de cesio (128 mg, 0,393 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (2,0 mi, proporción 6:1·, respectivamente). La solución se purgó con una corriente de N2 durante 30 segundos. El recipiente se puso en el microondas y se calentó a 110°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (4 mi) y agua (4 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de Si02 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo el 1er isómero de 3-(3,4-dimetoxi-1'-oxo-1 \3'-dihidroespiro[ciclopentano-1 ,2'-indeno)-6'-il)benzon¡trilo (40 mg, 0,1 15 mmoles, rendimiento del 73%).
M+H = 347,9 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 1 ,2, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,65 (ddd, J = 8,0, 1 ,2, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,44 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 2,24 - 2, 19 (m, 2H), 1 ,92 (dd, J = 14,0, 5,2 Hz, 2H) ppm. 2° isómero de 3-(3 ,4-dimetoxi- '-oxo- 1 ' , 3'-dihidroespiro[ciclopentano-1 ,2'-indenol-6'-il)benzonitrilo (REACC. 5) En un vial para microondas se pusieron el 1er isómero de 6'-bromo-S^-dimetoxiespiroiciclopentano-l ^'-indenj-I S'HJ-ona (23 mg, 0,071 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (14 mg, 0,095 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg, 0,007 mmoles) y carbonato de cesio (58 mg, 0, 178 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (1 ,0 mi, proporción 6: 1 , respectivamente). La solución se purgó con una corriente de N2 durante 30 segundos. El recipiente se puso en el microondas y se calentó a 1 10°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (2 mi) y agua (2 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S¡02 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo el 2o isómero de 3-(3,4-dimetoxi-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (24 mg, 0,069 mmoles, rendimiento del 97%).
M+H = 347,9 H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,83 - 7,78 (2H), 7,67 - 7,64 (m, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,44 (s, 6H), 3,13 (s, 2H), 2,34 (dd, J = 13,2, 6,8 Hz, 2H), 1 ,85 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 2H) ppm.
Etapa 4. Preparación del compuesto 62 (REACC. 4) En un vial de 20 mi se puso el 1er isómero de 3-(3,4-dimetox¡-1'-oxo-1',3'-dihidroespiro[ciclopentano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (40 mg, 0,1 15 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces (2 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (3 mi) seguido de TiCI4 (231 µ?, 0,231 mmoles, 1 M en DC ). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (83 µ?, 0,370 mmoles) y la solución se dejó en agitación 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (2 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (1 1 mg, 0,132 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (26 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los intentos de purificación por HPLC fracasaron debido a la escasa solubilidad en acetonitrilo/agua. El sólido de color blanco se recogió y el análisis por LC/MS mostró el compuesto final deseado (9,6 mg, 0,023 mmoles, rendimiento del 20%) puro al >95%. La 1 H RMN confirmó la pureza.
M+H = 419,0 * H RMN = (de-DMSO, 400 MHz) d 8,03 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,91 - 2,78 (m, 2H), 2,08 - 1 ,96 (m, 2H), 1 ,62 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1 H), 1 ,30 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H) ppm.
Preparación del compuesto 57 (REACC. 6) En un vial de 20 mi se puso el 2o isómero de 3-(3,4-dimetoxi-1 '- oxo-1 '.S'-dihidroespirolciclopentano-l ^'-indenoJ-e'-i benzonitrilo (24 mg, 0,069 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces (2 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (2 mi) seguido de TiCI4 (138 µ?, 0,138 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis- trimetilsililcarbodiimida (50 µ?, 0,223 mmoles) y la solución se dejó en agitación 1 hora a temperatura ambiente. Únicamente se observó una conversión del 50%. La reacción no se obligó a que se completara y se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (2 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (6 mg, 0,072 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (16 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC (Gilson, CH3CN al 10-90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron produciendo el producto final (4,17 mg, 0,010 mmoles, rendimiento del 14%) en forma de un aceite incoloro.
M+H = 419,0 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,02 (s a, 1 H), 7,97 - 7,94 (m, 1 H), 7,76 - 7,72 (m, 3H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,90 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 14,8, 4,0 Hz, 1 H), 2,06 (m, 1 H), 1 ,83 (dd, J = 14,4, 4,8 Hz, 1 H), 1 ,63 (dd, J = 12,8, 6,0 Hz, 1 H) ppm.
EJEMPLO 11 Preparación del compuesto 49 Etapa 1. Preparación de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'- indenol-1 ',4(3'H)-diona (REACC. 1 ) En un vial de 20 mi secado a la llama se puso 6-bromo-2- metileno-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (98 mg, 0,441 mmoles) y se disolvió en diclorometano (4,5 mi). A esta solución se le añadió 2-trimetilsililoxM ,3- butadieno (98 µ?, 0,565 mmoles) y la solución se enfrió a -78°C. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió lentamente BF3 OEt2 (27 mi, 0,219 mmoles). Después de 5 minutos de la adición de BF3 OEt2, el análisis por TLC mostró el consumo del dienofilo. La reacción se interrumpió con MeOH (300 µ?), se dejó en agitación durante 5 minutos a -78°C y después se calentó hasta la temperatura ambiente. Una vez alcanzó la temperatura ambiente, se añadió HCI 2 M (7 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (5 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cariucho de S1O2 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 ',4(3'H)-diona (62 mg, 0,212 mmoles, rendimiento del 48%).
H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,94 (s, 2H), 2,48 (dt, J = 15,2, 5,6 Hz, 2H), 2,22 (ddd, J = 15,2, 10,8, 5,6 Hz, 2H), 1 ,98 (ddd, J = 13,6, 11 ,2, 5,2 Hz, 2H), 1 ,65 (m, 2H) ppm.
Etapa 2. Preparación (trans-6'-bromo-4-hidroxiespirofciclohexano-1 ,2'-inden1-1'(3'H)-ona (REACC. 2) A un vial de 20 mi se le añadió 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (102 mg, 0,349 mmoles) y se disolvió en THF (3,49 mi). Esta solución se enfrió a -78°C y se agitó durante 5 minutos a esta temperatura. Después, se añadió NaBH4 (7 mg, 0,184 mmoles) a -78°C. Después de 10 minutos, se añadió más cantidad de NaBH4 (7 mg, 0, 184 mmoles). Después de 5 minutos, el análisis por LC/MS mostró una conversión de -70%. Finalmente, se añadió una porción final de NaBH„ (10 mg, 0,263 mmoles). Después de 5 minutos, el análisis por TLC mostró el consumo total de la dicetona. El exceso de NaBH4 se inactivo inmediatamente con acetona (300 µ?). Después de agitar durante 15 minutos a -78°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (7 mi) y agua (7 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo dos veces (5 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de SiO2 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes al isómero que se muestran en el esquema se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo frans-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (71 mg, 0,241 mmoles, rendimiento del 69%) en forma de un aceite incoloro.
M+H = 294,9, 296,9 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,84 (s a, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 2,96 (s, 2H), 2,04 (m, 2H), 1 ,94 (s, 1 H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,47 - 1 ,40 (m, 4H) ppm.
Etapa 3, Preparación de trans-6'-bromo-4-etoxiespirorciclohexano-1 ,2'-inden1-1 '(3'H)-ona (REACC. 3) En un vial de 20 mi se puso rrans-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (295 mg, 1 ,00 mmoles) y se disolvió en acetonitrilo (3 mi). A esta solución heterogénea se le añadió Ag20 (690 mg, 2,98 mmoles) seguido de Drierita recién molida (1 g). Después, se añadió Etl (1 ,58 mi, 19,75 mmoles), el matraz de fondo redondo se tapó con un tapón de plástico y se sello con película parafilm. La reacción se dejó en agitación a 40°C durante una noche (-14 horas). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y la torta se aclaró con diclorometano (15 mi). El filtrado se concentró a presión reducida. Este material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de Si02 de 40 g, usando acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo rrans-G'-bromo^-etoxiespirotcidohexano-l ^'-indenl-l 'íS'HJ-ona (200 mg, 0,621 mmoles, rendimiento del 62%).
M+H = 322,9, 324,9 1H RMN = (CDCI3) 400 MHz) 8 7,79 (s a, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,49 (cuad., J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (m, 1 H), 2,90 (s, 2H), 2,05 (m, 2H), 1 ,69 (ddd, J = 13,6, 3,6 Hz, 2H), 1 ,44 - 1 ,27 (m, 4H), 1 ,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Etapa 4. Preparación de 3-trans-4-etoxi-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-¡ndenol-6'-il)benzonitrilo (REACC. 4) En un vial de 20 mi se pusieron frans-6'-bromo-4-etoxiespirolcicIohexano-l ^'-indenJ-l '^'HJ-ona (56 mg, 0, 174 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (33 mg, 0,225 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (12 mg, 0,017 mmoles) y carbonato de cesio (142 mg, 0,436 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (2 mi, proporción 6: 1 , respectivamente). La solución se purgó con una corriente de N2 durante 20 segundos. El vial de reacción se tapó y se dejó en agitación a 95°C durante 1 hora. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (10 mi) y agua (10 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (5 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S¡O2 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 3-(írans-4-etoxi-1'-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (51 mg, 0,148 mmoles, rendimiento del 66%) en forma de un sólido de color amarillo.
M+H = 346,0 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,92 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 1 ,6, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,65 (dt, J = 7,6, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,58 -7,54 (m, 2H), 3,57 (cuad., J = 6,8 Hz, 2H), 3,37 (m, 1 H), 3,08 (s, 2H), 2, 14 (m, 2H), 1 ,80 (ddd, J = 14,0, 3,6 Hz, 2H), 1 ,54 - 1 ,37 (m, 4H), 1 ,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm.
Etapa 5. Preparación del compuesto 1 1 (REACC. 5) En un vial de 20 mi se puso 3-(rrans-4-etoxi-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (51 mg, 0, 148 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 mi). Se añadió diclorometano (4 mi) seguido de TiCI4 (296 µ?, 0,296 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (106 µ?, 0,472 mmoles) y la solución se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (2 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (14 mg, 0,167 mmoles) y se disolvió en MeOH (3 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (33 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche (~14 horas). Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC (Gilson, CH3CN al 5-90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron. El aceite obtenido se liofilizó produciendo el producto final (14 mg, 0,034 mmoles, rendimiento del 23%) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 417,1 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,00 (s a, 1 H), 7,95 - 7,93 (m, 1 H), 7,78 - 7,61 (m, 4H), 7,45 (m, 1 H), 3,57 (cuad., J = 7,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,09 - 2,97 (m, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 2H), 1 ,82 - 1 ,67 (m, 2H), 1 ,57 - 1 ,37 (m, 4H), 1 ,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
EJEMPLO 12 Preparación de los compuestos 47 y 53 REACC. 1 1) T¡CI4l DCM. t.a.
REACC. 2 TMSN=C=NTMS 2) MeNHOHJHCI, NaOMe, MeOH, t a.
Etapa 1. Preparación de 3-(1'-oxo-4-fenil-1 ',3'- dihidroespiro[ciclopent[21eno-1 ,2'-indeno1-6'-il)benzonitrilo (REACC. 1) En un vial de 4 mi se pusieron 3-(1'-oxo-1 ',3'- dihidroespiro[ciclopent[3]eno-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (99 mg, 0,347 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (12 mg, 0,017 mmoles). Estos se disolvieron en DMF (1 mi). A esta solución se le añadió NEt3 (72 µ?, 0,518 mmoles) seguido de yodobenceno (47 µ?, 0,420 mmoles). El vial se tapó y se calentó en un baño de aceite a 120°C durante una noche (-14 horas). Después de este tiempo, ta mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se aclaró con diclorometano dos veces (5 ml/cada vez). Al filtrado se le añadió agua (5 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (2 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04l se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S1O2 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 3-(1'-oxo-4-fenil-1',3'-dihidroespiro[ciclopent[2]eno-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (43 mg, 0,1 19 mmoles, rendimiento del 34%).
H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,96 (s a, 1 H), 7,87 (s a, 1 H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1 ,2 Hz, 1 H) 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 3H), 7,26 - 7,21 (2H), 6,10 (ddd, J = 5,6, 2,4, 0,8 Hz, 1 H), 5,69 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,45 (d, JA B = 17,6 Hz, 1 H), 3,15 (d, JA,8 = 17,6 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 1 H), 1 ,85 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H) ppm.
Etapa 2. Preparación y separación de los compuestos 47 y 53 En un vial de 20 mi se puso 3-(1 '-oxo-4-fenil-1 ',3'-dihidroespiro[ciclopent[2]eno-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (43 mg, 0,1 19 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces (2 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (4 mi) seguido de TiCI4 (238 µ?, 0,238 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis-trimetilsililcarbodümida (86 µ?, 0,383 mmoles) y la solución se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (2 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (1 1 mg, 0,167 mmoles) y se disolvió en MeOH (3 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (26 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche (-14 horas). Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC (Gilson, CH3CN al 10-90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Se separaron dos diastereómeros por la HPLC. Las fracciones correspondientes para cada diastereómero respectivo se combinaron y se concentraron produciendo dos productos diastereoméricos finales (1 ,1 mg, 0,034 mmoles, FRACCIÓN A, 1 ,64 mg, 0,000 mmoles, FRACCIÓN B, rendimiento del 23%).
M+H = 433,0 (ISÓMERO A) M+H = 433,0 (ISÓMERO B) FRACCIÓN A 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,03 (s a, 1 H), 7,98 - 7,95 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 3H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 3H), 6,10 (dd, J = 5,6, 1 ,6 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 5,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,25 (d, JA,B = 16,4 Hz, 1H), 3,09 (d, JA,B = 16,4 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 1,78(dd,J = 14,0, 7,6 Hz, 1H)ppm.
FRACCIÓN B 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,03 (m, 1H), 7,98 - 7,95 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 3H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,23 - 7,17 (m, 3H), 6,08 (m, 2H), 4,12 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,46 (d, JA,B = 16,0 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,91 (d, JA,B = 16,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz) ppm.
EJEMPLO 13 Preparación de los compuestos 34 y 44 Etapa 1 : Preparación de 6'-bromo-4-fluoroespiro[ciclohexf31eno-1 ,2'-indenl-1 '(3'H)-ona y 6'-bromo-4,4-difluoroespirofciclohexano-1 ,2'-indenl-1'(3'H)-ona (REACC. 1) En un tubo de plástico de 15 mi se puso 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1',4(3'H)-diona (100 mg, 0,340 mmoles) y gel de sílice seco (50 mg). A la mezcla se le añadió lentamente Desoxi-flúor (2 mi, al 50% en tolueno). La reacción se dejó en agitación durante 2 horas. El análisis por LC/MS indicó la formación del aducto de fluoruro de vinilo junto con el análogo geminal de difluoro. La mezcla de reacción se transfirió directamente a un cartucho de Si02 de 12 g relleno con hexanos al 100% y se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, usando acetato de etilo/hexanos como eluyentes. Las fracciones correspondientes para cada compuesto individual se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-bromo-4-fluoroespiro[ciclohex[3]eno-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (14 mg, 0,048 mmoles) en forma de un sólido de color blanco y 6'-bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1 ,2'-¡nden]-1 '(3'H)-ona (37 mg, 0,1 18 mmoles) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 294,9 y 296,9 (FLUORURO DE VINILO) M+H = 314,9 y 316,9 (DIFLUORURO GEMINAL) 6'-bromo-4-fluoroespiro[ciclohex[3leno-1 ,2'-indenl-1 '(3'H)-ona 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,88 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 3,00 (d, JA,B = 17,2 Hz, 1H) 2,90 (d, JA,B = 17,2 Hz, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,09 -2,02 (m, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,63 - 1,58 (m, 1H) ppm. 6'-bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1,2'-inden1-1'(3'H)-ona H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,88 (d, J = 2,0 Hz), 7,70 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 2H) ppm.
Etapa 2. Preparación de 3-(4-†luoro-T-oxo-1',3'-dihidroespirofciclohexf31eno-1 ,2'-indeno1-6'-il)benzonitrilo (REACC.2) En un vial de 20 mi se pusieron 6'-bromo-4-fluoroespiro[ciclohex[3]eno-1,2'-inden]-1'(3'l-l)-ona (11 mg, 0,037 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (7 mg, 0,048 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (3 mg, 0,004 mmoles) y carbonato de cesio (30 mg, 0,092 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (1 mi, proporción 6:1, respectivamente). El vial de reacción se tapó y se dejó en agitación a 95°C durante 1 hora. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (1 mi) y agua (1 mi). El filtrado se diluyó con diclorometano (2 mi) y agua (2 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (2 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S1O2 de 4 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo S-í^fluoro-l '-oxo-l '.S'-dihidroespirolcicIohexlSleno-l ^'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (15 mg, 0,047 mmoles, cuantitativo).
M+H = 318,0 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,95 (s a, 1 H), 7,87 (s a, 1 H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 5,31 - 5,25 (m, 1 H), 3,12 (d, JA,B = 17,6 Hz, 1 H), 3,03 (d, JA,B = 17,6 Hz, 1 H), 2,60 - 2,54 (m, 1 H), 2,40 (m, 2H), 2,14 - 2,06 (m, 1 H), 1 ,91 - 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,68 - 1 ,63 (m, 1 H) ppm.
Preparación de 3-(4,4-difluoro-1'-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-¡ndenol-6'-il)benzonitrilo (REACC. 3) En un vial de 20 mi se pusieron 6'-bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (35 mg, 0,1 1 mmoles), ácido 3-c¡anobencenoborónico (23 mg, 0,157 mmoles), PdC íPPr^ (8 mg, 0,011 mmoles) y carbonato de cesio (91 mg, 0,279 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (1 , 1 mi, proporción 6: 1 , respectivamente). El vial de reacción se tapó y se dejó en agitación a 90°C durante 1 hora. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (5 mi) y agua (5 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (3 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de Si02 de 12 g, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 3-(4,4-difluoro-1 '-oxo-1\3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6 I)benzonitrilo (30 mg, 0,089 mmoles, rendimiento del 80%) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 338,0 1H RMN = (CDCI3> 400 MHz) d 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,87 (m, 1 H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,72 - 7,66 (m, 1 H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 3,1 1 (s, 2H), 2,34 - 2,28 (m, 2H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 1 ,99 - 1 ,89 (m, 2H), 1 ,64 (m, 2H) ppm.
Etapa 3. Preparación del compuesto 34 En un vial de 20 mi se puso 3-(4-fluoro-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohex[3]eno-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (15 mg, 0,047 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 mi). Se añadió diclorometano (3 mi) seguido de TiCI4 (94 µ?, 0,094 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (34 µ?, 0,151 mmoles) y la solución se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (3 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (4,3 mg, 0,051 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (1 1 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche (-14 horas). Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC (Gilson, CH3CN al 5-90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron produciendo el producto final (0,78 mg, 0,002 mmoles, rendimiento del 4%).
M+H = 389,0 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,02 (m, 1 H), 7,97 - 7,95 (m, 1 H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,75 - 7,72 (m, 1 H), 7,68 - 7,63 (m, 1 H), 7,48 - 7,45 (m, 1 H), 5,28 - 5, 16 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,07 (d, JA,B = 16,4 Hz, 1 H), 2,93 (d, JA,B = 16,4 Hz, 1 H), 2,57 - 2,32 (m, 3H), 2,10 - 1 ,81 (m, 3H) ppm.
Preparación del compuesto 44 (REACC. 5) En un vial de 20 mi se puso 3-(4,4-difluoro-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (30 mg, 0,089 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 mi). Se añadió diclorometano (3 mi) seguido de TiCI4 (178 µ?, 0,178 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (64 µ?, 0,285 mmoles) y la solución se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi) y se diluyó con diclorometano (3 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano . (3 ml/cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (8 mg, 0,096 mmoles) y se disolvió en eOH (2,5 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (20 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche (-14 horas). Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC (Gilson, CH3CN al 10-90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron. El producto escarchado se liofilizó produciendo el producto final (3,01 mg, 0,007 mmoles, rendimiento del 8%).
M+H = 409,0 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,01 (s a, 1 H), 7,96 - 7,94 (m, 1 H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 7,73 - 7,71 (m, 1 H), 7,67 - 7,62 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,14 (d, JA,B = 16,0 Hz, 1 H), 3,06 (d, JA B = 16,0 Hz, H), 2,13 - 2,07 (m, 3H), 2,00 - 1 ,76 (m, 4H), 1 ,52 (m, 1 H) ppm.
EJEMPLO 14 Preparación del compuesto 24 Etapa 1. Preparación de 6'-(ciclopropiletinil)-4-etoxiespiroíciclohexano-1 ,2'-indenl-1'(3'H)-ona (REACC. 1 ) En un matraz de fondo redondo de 25 mi se puso 6'-bromo-4-etoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (200 mg, 0,621 mmoles) y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno (5 ml/cada vez). Se añadieron trietilamina (3,0 mi) y dietilamina (0,8 mi) y esta solución se burbujeó con una corriente de nitrógeno durante 1 minuto. Después, se añadieron PdCI2(PPh3)2 (22 mg, 0,031 mmoles) y Cul (6 mg, 0,032 mmoles) y la solución se burbujeó de nuevo con una corriente de nitrógeno durante 1 minuto. Después, se añadió PPh3 (16 mg, 0,061 mmoles) seguido de la adición de ciclopropilacetileno (600 µ?, en exceso) y una vez más la solución se burbujeó con una corriente de nitrógeno durante 1 minuto. El matraz se tapó con un tapón de goma y se dejó en agitación durante una noche (-14 horas) a 56°C. En este momento, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de S1O2 de 40 g, usando acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-(ciclopropiletinil)-4-etoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]- 1 '(3'H)-ona (180 mg, 0,584 mmoles, rendimiento del 94%).
M+H = 309,0 1H MN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,72 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,55 (cuad., J = 7,2 Hz, 2H), 3,34 (m, 1 H), 2,99 (s, 2H), 2, 1 1 (m, 2H), 1 ,75 (ddd, J = 13,6, 13,6, 2,8 Hz, 2H), 1 ,48 - 1 ,33 (m, 4H), 1 ,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 2H), 0,82 - 0,77 (m, 2H) ppm.
Etapa 2. Preparación del compuesto 24 (REACC. 2) En un matraz de fondo redondo de 50 mi se puso 6'-(ciclopropilet¡nil)-4-etoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (180 mg, 0,584 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces (2 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (20 mi) seguido de T¡CI4 (1 , 17 mi, 1 , 17 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (420 µ?, 1 ,87 mmoles) y la solución se dejó en agitación durante una noche (-14 horas). La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (20 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (10 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 20 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (54 mg, 0,647 mmoles) y se disolvió en MeOH (15 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (1 18 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina que se ha preparado anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC (Gilson, MeOH al 10-90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron. El producto concentrado se liofilizó produciendo el producto final (90 mg, 0,237 mmoles, rendimiento del 41 %).
M+H = 380,1 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,41 (s a, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,57 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,99 (d, JA,B = 16,0 Hz, 1 H), 2,93 (d, JAiB = 16,0 Hz, 1 H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1 ,71 - 1 ,62 (m, 2H), 1 ,51 -1 ,34 (m, 4H), 1 ,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 - 0,85 (m, 2H), 0,75 - 0,71 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 15 Preparación de los compuestos 26. 29 y 56 Etapa 1 Un tubo para microondas de 10 mi se cargó con reactivo de Lawesson (0,0745 g, 0,184 mmoles), hidantoína (0,0758 g, 0,184 mmoles) y 1 ,4-dioxano (3 mi). El tubo se calentó tres veces en un reactor de microondas CEM, a 1 10°C durante 30 min, a 140°C durante 30 min y a 140°C durante 30 min, respectivamente. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,0339 g (43%) de 2-tiohidantoína en forma de un sólido. tR de LC-MS = 1 ,88 min en 3 min de cromatografía, m/z 427, 429 (MH+).
Etapa 2 Un tubo para microondas de 10 mi se cargó con 2-tiohidantoína (0,0339 g), MeOH (3 mi) y NaOH 1 N (0,5 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió Mel (0,5 mi). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 60°C durante 10 min y después se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep de OBD™ 5 µ?? de 19 x 50 mm, CH3CN al 10%? 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después CH3CN al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,0180 g (50%) de 3-metil-2-(metiltio)-3,5-dihidroimidazol-4-ona. tR de LC-MS = 2,17 min en 3 min de cromatografía, m/z 455, 457 (MH+).
Etapa 3. Preparación del compuesto 56 Un tubo para microondas de 10 mi se cargó con 3-metil-2-(metiltio)-3,5-dihidroimidazol-4-ona (0,0180 g), NH4I (0,600 g), 1 ,4-dioxano (1 mi) y NH3 7 M en MeOH (4 mi). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep Cíe OBD™ 5 µp? de 19 x 50 mm, CH3CN al 10%? 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después CH3CN al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir la sal TFA del compuesto 56. tR de LC-MS = 1 ,80 min en 3 min de cromatografía, m/z 424, 426 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,46-6,89 (m, 7H), 5,62-5,56 (m, 1 H), 5,26-5,22 (m, 1 H), 3, 1 1 (s, 3H), 2,90-2,58 (m, 6H), 1 ,74-1 ,67 (m, 2H).
Etapa 4. Preparación de los compuestos 26 y 29 Un tubo para microondas de 10 ml se cargó con el compuesto 56 (0,0040 g), ácido 3-cianofenilborónico (0,0462 g), Cs2C03 (0,2225 g), PdCI?(PPh3)2 (0,0142 g), 1 ,4-dioxano (4 ml) y H2O (0,5 ml). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 1 10°C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna de SunFire™ Prep Cíe OBD™ 5 m de 19 x 50 mm, CH3CN al 10%? 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después CH3CN al 90%/H2O, CF3COOH al 0, 1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir la sal TFA del compuesto 29. Í de LC-MS = 1 ,86 min en 3 min de cromatografía, m/z 447 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,93-6,92 (m, 1 1 H), 5,63-5,58 (m, 1 H), 5,28-5,24 (m, 1 H), 3, 13 (s, 3H), 3,02-2,59 (m, 6H), 1 ,82-1 ,70 (m, 2H).
Un tubo para microondas de 10 ml se cargó con el compuesto 56 (0,0068 g), ácido 3-cloro-5-fluorofenilborónico (0,0782 g), Cs2C03 (0,2277 g), PdCI2(PPh3)2 (0,0127 g), 1 ,4-dioxano (4 ml) y H20 (0,5 ml). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 1 10°C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C 8 OBD™ 5 Mm de 19 x 50 mm, CH3CN al 10%? 90%/H2O, CF3COOH al 0, 1 % durante 8 min y después CH3CN al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir la sal TFA del compuesto 26. tR de LC- MS = 2,27 min en 3 min de cromatografía, m/z 474, 476 (MH+); H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,62-6,75 (m, 10H), 5,62-5,56 (m, 1 H), 5,27-5,23 (m, 1 H), 3,12 (s, 3H), 3,00-2,56 (m, 6H), 1 ,77-1 ,68 (m, 2H); 9F RMN (376 MHz, CD3OD) d -1 13,1 1 (m).
EJEMPLO 16 Preparación del compuesto 67 1. LiH DS Etapa 1. 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-(trimetils¡liloxi)aceton¡trilo A una solución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (2,1385 g, 10,53 mmoles) y DMAP (0,0146 g, 0,12 mmoles, 0,01 1 equiv.) en CH3CN (20 mi) se le añadió gota a gota TMSCN (1 ,4086 g, 14,20 mmoles, 1 ,35 equiv.) mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 4 h, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. (5-bromo-2-fluorofenil)(7-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[71anulen-7-il)metanona A una solución de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)acetonitrilo (10,53 mmoles), obtenido como se ha descrito anteriormente, en THF (10 mi) se le añadió LiHMDS (1 ,0 M en THF, 11 mi, 1 1 mmoles, 1 ,05 equiv.) mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno a -78°C. Después de 1 ,25 h, se añadió gota a gota mediante una cánula una solución de 5,6,8,9-tetrahidro-7/-/-benzociclohepten-7-ona (1 ,6550 g, 10,33 mmoles, 0,98 equiv.) en THF (16 mi). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a 7°C durante 16 h. Después, la mezcla se trató con HCI 2 N (25 mi) y MeOH (75 mi). La solución resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 22 h y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se extrajo dos veces con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 1 ,6570 g (al 44% en dos etapas) de (5-bromo-2-fluorofenil)(7-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-7-il)metanona en forma de un sólido. tR de LC-MS = 2,02 min en 3 min de cromatografía, m/z 345, 347 (M-H20)+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,54-7,49 (m, 1 H), 7,41-7,38 (m, 1 H), 7,13 (m, 4H), 7,01-6,97 (m, 1 H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,31 (s, 1 H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,00-1 ,88 (m, 4H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -1 13,01 ; 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 205,59, 157,47 (d, J = 249,2 Hz), 142,18, 134,95 (d, J = 8,4 Hz), 131 ,18 (d, J = 3,8 Hz), 128,93, 128,24 (d, J = 19,9 Hz), 126,40, 1 17,89 (d, J = 24,5 Hz), 1 16,81 (d, J = 3,1 Hz), 81 ,65, 35,21 , 35,19, 29,25.
Etapa 3. 5'-bromo-5,6,819-tetrahidro-3'H-espiro[benzo(71anuleno-7,2'-benzofuranV3'-ona Una mezcla de (5-bromo-2-fluorofenil)(7-hidrox¡-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-benzo[7]anulen-7-il)metanona (1 ,3739 g, 3,78 mmoles) y NaH al 60% (0,5900 g, 14,75 mmoles) en THF (20 mi) se calentó a 100°C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se inactivo con HCI 2 N (5 mi), se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SO4. Después de que los disolventes se evaporaran, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,9170 g (71 %) de 5'-bromo-5,6,8,9-tetrahidro-3'/-/-esp¡ro[benzo[7]anuleno-7,2'-benzofuran]-3'-ona en forma de un sólido. tR de LC-MS = 2,31 min en 3 min de cromatografía, m/z 343, 345 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,79-7,78 (m, 1 H), 7,73-7,71 (m, 1 H), 7,17 (m, 4H), 7,11 -7,09 (m, 1 H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,78-2,75 (m, 2H), 1 ,95-1 ,85 (m, 4H); 3C RMN (100 MHz, CDCI3) d 201 ,53, 169,46, 141 ,50, 140,56, 128,93, 127,47, 126,62, 121 ,63, 115,61 , 1 14,15, 92,58, 32,98, 29,67.
Etapa 4. N-(5'-bromo-5,6,8,9-tetrahidro-3'H-espiro[benzo[71anuleno-7,2'-benzofuran|-3'-ilideno)cianamida A una solución de 5'-bromo-5,6,8,9-tetrahidro-3'H-espiro[benzo[7]anuleno-7,2'-benzofuran]-3'-ona (0,1660 g, 0,48 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió gota a gota T¡CI4 (1 ,0 M en CH2CI2, 1 ,0 mi, 1 ,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se convirtió en precipitados de color naranja en pocos minutos. Después de 1 h, se añadió mediante una jeringa 1 ,3-bis(trimetilsilil)carbodiimida (0,30 mi, 1 ,32 mmoles). Los precipitados desaparecieron y la mezcla de reacción se volvió en una solución de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, después se inactivo con hielo, se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después del disolvente se retiró a presión reducida, el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 2,27 min en 3 min de cromatografía, m z 367, 369 (MH+).
Etapa 5. Preparación del compuesto 67 A una suspensión de A/-(5'-bromo-5,6,8,9-tetrahidro-3'/-/-espiro[benzo[7]anuleno-7,2'-benzofuran]-3'-ilideno)cianamida (0,48 mmoles), obtenida como se ha descrito anteriormente, en EtOH (20 mi) se le añadió una mezcla de metilhidroxiamina sal HCI (0,0986 g, 1 ,18 mmoles) y CH3ONa (al 25% en peso en MeOH, 0,25 mi, 1 ,10 mmoles) en MeOH (10 mi). Después de 16 h, la mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µ?? de 19 x 50 mm, CH3CN al 10%? 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 8 min y después CH3CN al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir la sal TFA del compuesto 67. tR de LC-MS = 1 ,43, 1 ,58 min en 3 min de cromatografía, /7 /Z 414, 16 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,81-6,83 (m, 7H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1 ,78-1 ,72 (m, 2H).
EJEMPLO 17 Preparación del compuesto 25 Datos experimentales: Etapa 1. 3-hidroxipentanodioato de dimetilo A una mezcla de 3-oxopentanodioato de dimetilo (20 g, 1 15 mmoles) en MeOH anhidro (140 mi) se le añadió en pequeñas porciones NaBH4 (2,33 g, 63, 18 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró. Se añadieron agua y EtOAc y la fase orgánica se separó y se secó. La capa orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar 3-hidroxipentanodioato de dimetilo (9 g, al 44%).
H RMN (CDCI3): 2,51 (m, 4H), 3,43 (m, 1 H), 3,70 (m, 6H), 4,45 (m, 1 H).
Etapa 2. 3-metoxipentanodioato de dimetilo A una solución de 3-hidroxipentanodioato de dimetilo (9 g, 51 ,1 mmoles) en DMF (70 mi) se le añadieron Ag20 (35,5 g, 154,3 mmoles) y yodometano (48,2 g, 339,2 mmoles) en condiciones de refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua. Se añadió éter y la capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar 3-metoxipentanodioato de dimetilo (8 g, al 82%). 1H RMN (CDCI3): 2,48 (m, 4H), 3,21 (m, 3H), 3,50 (m, 6H), 3,85 (s, 1 H).
Etapa 3. 3-metoxipentano-1 ,5-diol Una suspensión en agitación de LAH (1 ,77 g, 46,6 mmoles) en THF (40 mi) en una atmósfera de N2 se enfrió a 0°C y se le añadió 3-metoxipentanodioato de dimetilo (3,7 g, 19,5 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió NaOH acuoso (1 N, 12 mi) a 0°C. La mezcla se filtró y la torta se lavó 3 veces con EtOAc. El filtrado se secó y se concentró para dar 3-metoxipentano-1 ,5-diol (1 g, 38%). 1H RMN (CDCI3): 1 ,75 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 3,37 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,7 (m, 4H).
Etapa 4. 1 ,5-dibromo-3-metoxipentano A una solución de 3-metoxipentano-1 ,5-diol (1 g, 7,46 mmoles) en DCM (10 mi) se le añadieron PPh3 (5,77 g, 22,05 mmoles) y CBr4 (4,87 g, 14,7 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 1 ,5-dibromo-3-metoxipentano (1 ,2 g, 62%). 1H RMN (CDCI3): 2,0 (m, 4H), 3,3 (m, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,5 (m, 1 H), 3,7 (m, 4H).
Etapa 5. 6'-bromo-4-metox¡espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden1-1 '(3'H)-ona A una mezcla de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1 ,037 g, 4,94 mmoles) y 1 ,5-dibromo-3-metoxipentano (1 ,2 g, 4,94 mmoles) en THF (16 mi) se le añadió NaH (237,12 mg, 60%, 9,88 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-¡nden]-1'(3'/-/)-ona (60 mg, 4%).
Etapa 6. 3-(4-metoxi-1'-oxo-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'- indeno1-6'-il)benzonitrilo A una solución de 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'- inden]-1'(3'/-/)-ona (40 mg, 0, 130 mmoles) y ácido 3-cianofenilborónico (30,5 mg, 0,208 mmoles) en Cs2C03 (2 M, 0,247 mi) y 1 ,4-dioxano (1 ,2 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió Pd(PPh3)2CI2 (7,5 mg). La mezcla se agitó a 100°C durante 6 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC para dar S^-metoxi-l '-oxo-l '.S'-dihidroespirolcicIohexano-l ^'-indenol-e'-il)benzon¡trilo (20 mg, 46%).
Etapa 7. (£)-A -(5'-(3-cianofenil)-4-metoxiespiro[ciclohexano- .2'-indenol-3'(1 'H)-ilideno)cianamida A una solución de 3-(4-metoxi-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (30 mg, 0,09 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) se le añadió TiCI4 (0,2 mi). Se agitó en un microondas a 50°C durante 5 minutos. Después, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (0,2 mi, 0, 146 mmoles). La mezcla resultante se agitó en un microondas a 60°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar (?)-?-(5'-(3-cianofenil)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]- 3'(1 '/-/)-ilideno)cianamida (30 mg, en bruto).
Etapa 8. Preparación del Compuesto 25 A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (7 mg, 0,085 mmoles) en MeOH anhidro (1 mi) se le añadió NaOMe (al 25% en MeOH (% en peso), 0,017 mi) seguido de (E)-/S/-(5'-(3-cianofenil)-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-3'(1'/-/)-ilideno)cianamida (30 mg, 0,085 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, el disolvente se retiró al vacio. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (5 mi). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 25 (2,35 mg, 7%).
H RMN (MeOD): 1 ,37 (m, 4H), 1 ,77 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 3,03 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,32 (m, 3H), 3,45(m, 3H), 7,45 (m, 1 H), 7,75 (m, 4H), 8,0 (m, 2H).
EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 46 Etapa 1. Ácido 2-(2-carboxietil)benzoico Una mezcla de ácido 2-(2-carboxivinil)benzoico (5 g, 26 mmoles) en MeOH (45 mi) se burbujeó con H2 (68,95 kPa (10 psi)) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar ácido 2-(2-carboxiet¡l)benzoico (5,2 g, 100%). 1H RMN (CDCI3): 2,61 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H).
Etapa 2. 2-(3-metoxi-3-oxopropil)benzoato de metilo Se añadió gota a gota H2SO4 concentrado (1 ,7 mi) en una mezcla de ácido 2-(2-carboxietil)benzoico (5 g, 25,9 mmoles) en MeOH (21 mi) en condiciones de refrigeración con hielo. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró y se añadió EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 2-(3-metoxi-3-oxoprop¡l)benzoato de metilo (5,75 g, 100%). 1H RMN (CDCI3): 2,67 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,44 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H).
Etapa 3. 3-(2-(hidroximetil)fenil)propan-1 -ol Una solución agitada de LAH (1 ,89 g, 49,77 mmoles) en Et20 (40 mi) en una atmósfera de N2 se enfrió a 0°C y se le añadió AICI3 (1 ,6 g, 1 ,8 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una mezcla de 2-(3-metoxi-3- oxopropil)benzoato de metilo (2 g, 9 mmoles) en Et20. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió NaOH acuoso (1 N, 12 mi) a 0°C. La mezcla se filtró y la torta se lavó 3 veces con EtOAc. El filtrado se secó y se concentró para dar 3-(2-(hidroximetil)fenil)propan-1-ol (1 ,46 g, 98%). 1H RMN (CDCI3): 1 ,85 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,27 (m, 2H).
Etapa 4. 1-(bromometil)-2-(3-bromopropil)benceno A una solución de 3-(2-(hidroximetil)fenil)propan-1 -ol (1 ,46 g, 8,85 mmoles) en DCM (40 mi) se le añadieron PPh3 (6,95 g, 26,5 mmoles) y CBr4 (5,86 g, 17,7 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 1-(bromometil)-2- (3-bromopropil)benceno (2,27 g, 88%).
Etapa 5. 6'-bromo-5,7,8,9-tetrahidroespiro[benzo[71anuleno-6,2'-indenl-1'(3'H)-ona A una mezcla de 6-bromo-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1-ona (1 ,2 g, 5,71 mmoles) y 1-(bromometil)-2-(3-bromopropil)benceno (1 ,66 g, 5,71 mmoles) en THF (40 mi) se le añadió NaH (457 mg, 60%, 1 1 ,42 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna para dar 6'-bromo-5,7,8,9-tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-6,2'-inden]-1 '(37-/)-ona (420 mg, 22%).
Etapa 6. 3-(1'-oxo-1 ',3',5,7,8,9-hexahidroespiroíbenzo[7lanuleno-6,2'-indenol-6'-il)benzonitrilo A una solución de 6'-bromo-5, 7,8,9-tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-6,2'-inden]- 1 '(37-/)-ona (200 mg, 0,59 mmoles) y ácido 3-cianofenilborónico (130 mg, 0,885 mmoles) en CS2CO3 (2 M, 1 mi) y 1 ,4-dioxano (4,2 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió Pd(PPh3)2CI2 (20 mg). La mezcla se agitó a 100°C durante 0,7 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC para dar 3-(1'-oxo-1 ',3',5,7,8,9-hexahidroespiro[benzo[7]anuleno-6,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (120 mg, 56%).
Etapa A/-(5'-(3-cianofenil)-5, 7,8.9- tetrahidroespirofbenzo[71anuleno-6,2'-indeno1- 3'(1'H)-ilideno)cianamida A una solución de 3-(1'-oxo-1',3',5,7,8,9- hexahidroespiro[benzo[7]anuleno-6,2'-¡ndeno]- 6'-il)benzonitrilo (31 mg, 0,086 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le añadió TiCI4 (66 mg). Se agitó en un microondas a 50°C durante 5 minutos. Después, se añadió bis- trimetilsililcarbodiimida (1 12 mg, 0,6 mmoles). La mezcla resultante se agitó en un microondas a 60°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar /V-(5'-(3-cianofenil)-5,7,8,9- tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno- 6,2'-indeno]-3'(1'/-/)-ilideno)cianamida (50 mg, en bruto).
Etapa 8. Preparación del Compuesto 46 A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (13 mg, 0,13 mmoles) en MeOH anhidro (2 mi) se le añadió NaOMe (al 25% en MeOH (% en peso), 5 gotas) seguido de /V-(5'-(3-cianofenil)-5,7,8,9- tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-6,2'-indeno]-3'(1 ' - )-¡lideno)cianamida (50 mg, 0, 13 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacio. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (5 mi). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 46 (2,38 mg, 4%). 1H RMN (MeOD): 1 ,41 (m, 1 H), 1 ,72-2,23 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 3,08 (m, 1 H), 3,32 (m, 3H), 6,62 (m, 1 H), 7,02 (m, 3H), 7,21 (m, 1 H), 7,62 (m, 4H), 7,92 (m, 2H).
EJEMPLO 19 Preparación del compuesto 48 Datos experimentales: Etapa 1. Ácido 2-alil-3,4-difluorobenzoico A una solución de TMEDA (32,2 g, 0,278 moles) en THF seco (150 mi) se le añadió s-BuLi (1 ,3 M, 0, 278 moles, 214 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas y después se añadió gota a gota una solución de ácido 3,4-difluorobenzoico (20 g, 0,127 moles) en THF (100 mi). Después de agitar durante 1 hora, se añadió CuBr DMS (3,9 g, 0,019 moles, 15% en moles) seguido de 3-bromoprop-1-eno (46 g, 0,38 moles) en 50 mi de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se inactivo con agua. La capa acuosa se lavó con Et2O y se acidificó con HCI 4 N. La mezcla se extrajo con Et20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar ácido 2-alil-3,4-difluorobenzo¡co (22 g, 55%). 1H R N (CDCI3): 3,91 (d, 2H), 5,06 (m, 2H), 6,01 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H).
Etapa 2. Ácido 3,4-difluoro-2-(2-hidroxietil)benzoico Una corriente de O3 se burbujeó a través de una solución de ácido 2-alil-3,4-difluorobenzoico (13 g, 0,065 moles) en CH2CI2 absoluto (200 mi) a -78°C hasta que la mezcla se volvió de color azul. Después, a la mezcla anterior se le añadió NaBH4 (7,25 g, 0,196 moles), y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró. Se añadió agua a 0°C, y la mezcla se acidificó añadiendo HCI 6 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar ácido 3,4-difluoro-2-(2-hidroxietil)benzoico (8,2 g, en bruto).
Etapa 3. 2-(2,3-difluoro-6-(hidroximetil)fenil)etanol A una solución de LiAIH (2,45 g, 0,065 moles) en THF (30 mi) se le añadió ácido 3,4-difluoro- 2-(2-hidroxietil)benzoico (8,7 g, 0,043 moles) en THF (60 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con 3 mi de H2O seguido de una solución acuosa de NaOH (3 mi, 10%). La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía para dar 2-(2,3-difluoro-6-(hidroximetil)fenil)etanol (2,5 g, 31 %). 1H RMN (CDCI3): 2,99 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,03 (m, 2H).
Etapa 4. 2-(2-bromoetil)-1 -(bromometil)-3,4-difluorobenceno A una solución de 2-(2,3-difluoro-6-(hidroximetil)fenil)etanol (2,5 g, 13,3 mmoles) y CBr (10,9 g, 33 mmoles) en DCM (100 mi) se le añadió en porciones PPh3 (8,65 g, 33 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en Et2Ü y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para producir 2-(2-bromoetil)-1-(bromometil)-3,4-difluorobenceno (3,2 g, 77%).
H RMN (CDCI3): 3,37 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 7, 1 1 (m, 2H).
Etapa 5. 6-bromo-5',6'-difluoro-3',4'-dihidro-1 'H-espirolindeno-2.2'-naftalen1-1 (3H)-ona A una solución de 2-(2-bromoetil)-1-(bromometil)-3,4-difluorobenceno (3 g, 9,62 mmoles) y 6-bromo-2,3-dihidro-1 -/-inden-1-ona (2,03 mg, 9,62 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió NaH (0,58 mg, 14,43 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 hora. La reacción se enfrió y se interrumpió con agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa para producir 6-bromo-5',6'-difluoro-3',4'- dihidro-1 'H-espiro[indeno-2,2'-naftalen]- 1 (3H)-ona (1 ,6 g, 46%). 1H RMN (CDCI3): 1 ,68 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,47 (d, 1 H), 2,72 (m, 2H), 2,89 (d, 1 H), 3,07 (m, 2H), 6,71 (m, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H).
Etapa 6. (Z N-ÍS-bromo-S'.e'-difluoro-S'^'-dihidro- 'H-espiro[indeno-2,2'-naftalenol- 3(1 /-/)-ilideno)cianamida A una solución de 6-bromo-5',6'-difluoro-3',4'-dih¡dro-1'/-/-espiro[indeno-2,2'- naftalen]-1(3H)-ona (150 mg, 0,41 mmoles) en CH2CI2 seco (1 mi) se le añadió gota a gota T¡CI4 (solución 1 M en DCM, 0,1 ,24 mmoles) durante 15 minutos y se agitó durante 1 h. Después, a esta mezcla se le añadió gota a gota b/s-trimetilsililcarbodiimida (234 mg, 1 ,24 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar (Z)-A/-(5-bromo-5\6'-difluoro-3\4'-dihidro-1 'H-espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-3(1 /-/)-ilideno)cianamida (180 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 48a Etapa 7. Compuesto 48a A una solución de MeNHOH.HCI (39 mg, 0,47 mmoles) en anhidro (5 mi) se le añadió NaOMe (al 25% en peso en MeOH, 91 mg, 0,42 mmoles) seguido de (Z)-A/-(5-bromo-5\6'-difluoro-3\4'-dihidro-1 'H-espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-3(1 H)-ilideno)cianamida (180 mg, 0,47 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto 48a (50 mg, 24%). 1H RMN (MeOD): 1 ,72 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 2,32 (d, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,69 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,06 (d, 3H), 6,76 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,43 (m, 1 H). 48a Etapa 8. Compuesto 48 Se trató secuencialmente Pd(PPh3)2CI2 (10 mg) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 con el compuesto 48a (50 mg, 0, 146 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi), Cs2C03 (2 N, 0,2 mi) y ácido 3-cianofenilborónico (43 mg, 0,29 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C en una atmósfera de N2 en un microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 48 (6,73 mg, 10%). 1H RMN (MeOD): 1 ,48 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,51 (d, 1 H), 2,77 (m, 2H), 2,93-3,13 (m, 3H), 3,37 (m, 3H), 6,88 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,39 (m, H), 7,62-7,83 (m, 4H), 7,97 (m, 2H).
EJEMPLO 20 Preparación del compuesto 22 Datos experimentales: Etapa 1. 2,2'-(1 ,2-fenileno)dietanol A una solución de ácido 2,2'-(1 ,2-fenileno)diacético (10 g, 51 ,5 mmoles) en THF (100 mi) se le añadió gota a gota LAH en THF (90 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cuidadosamente agua (8 mi) seguido de NaOH 1 N (8 mi), después se retiró el baño de hielo y se añadió lentamente agua con agitación hasta que el precipitado de color gris se volvió de color blanco. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 2,2'-(1 ,2-fenileno)dietanol en bruto (8 g, 94%). 1H RMN (CDCI3): 2,02 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4, 12 (m, 1 H), 4,24 (t, 1 H), 7,19 (m, 4H).
Etapa 2. 1 ,2-bis(2-bromoetil)benceno A una solución de 2,2'-(1 ,2-fenileno)dietanol (5 g, 30,1 mmoles), perbromo metano (24,7 g, 75,3 mmoles) en DCM (200 mi) se le añadió trifenilfosfina (19,73 g, 75,3 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró, se disolvió de nuevo con Et20, se filtró y la capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para dar 1 ,2-bis(2-bromoetil)-benceno (2,3 g, 26%). 1H RMN (CDCI3): 3,12 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 7,16 (m, 4H).
Etapa 3. 6'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroesp¡ro[benzo[7lanuleno-7,2'-inden1-1 '(3'H)-ona A una mezcla de 6-bromo-indan-1-ona (300 mg, 1 ,43 mmoles) y 1 ,2-bis(2-bromoetil)-benceno (414,3 mg, 1 ,43 mmoles) en THF (10 mi) se le añadió NaH (1 14 mg, 2,86 mmoles) a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua, se concentró, después se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 6'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-7,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (20 mg, 5%).
Etapa (Z)-A/-(5'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroespiro[benzof7lanuleno-7,2'-¡ndenol-3'(1 '/^)-ilideno)cianamida A una solución de 6'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-7,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (20 mg, 0,059 mmoles) en DCM (2 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (44,7 mg, 0,235 mmoles), la mezcla se agitó a 50°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 20 minutos. Se añadió gota a gota /V,W-metanodiilidenobis(1 ,1 ,1-trimetilsilanamina) (43,8 mg, 0,235 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 10 minutos y se repitió la misma operación una vez más y después se vertió en agua enfriada con hielo (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, que se combinó con la capa orgánica. La capa orgánica se secó y se concentró para dar (Z)-A/-(5'-bromo-5,6,8,9- tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-7,2'-indeno]-3'(1 'W)- ilideno)cianamida en bruto (20 mg, 4%).
Etapa 5. El compuesto 22a A una solución de clorhidrato de /V-metil-hidroxilamina (4,59 mg, 0,055 mmoles) en MeOH (3 mi) se le añadió MeONa (0,02 mi, al 25% (en peso) en MeOH), seguido de (Z)-/V-(5'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-7,2'-indeno]-3'(1'/- -¡l¡deno)cianamida (20 mg, 0,055 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto 22a en bruto (20 mg).
Etapa 6. Compuesto 22 Se trato secuencialmente Pd(PPh3)2CI2 (10 mg) en un tubo de 10 mi en una atmósfera de Ar2 con el compuesto 1 (20 mg, 0,049 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi), Cs2CO3 (2 N, 0,3 mi) y ácido 3-cianofenilborónico (14,4 mg, 0,097 mmoles). La mezcla se calentó en un microondas a 120°C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa y después por HPLC preparativa para dar el compuesto 22 puro (1 ,12 mg, 5%). 1H RMN (MeOD): 1 ,53 (t, 0.7H), 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,89 (m, 1 ,5H), 2,16 (m, 0.6H), 2,79 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 3,27 (m, 3H), 3,49 (m, 1 H), 3,63 (s, 1 H), 7,12 (m, 4H), 7,52 (d, 0.6H), 7,71 (m, 1 ,5H), 7,79 (m, 2H), 7,97 (m, 1 H), 8,03 (m, 1 H).
EJEMPLO 21 Preparación del compuesto 30 A una solución de LDA (5,2 mi, 9,36 mmoles, 1 ,8 M en THF) en THF (10 mi) se le añadió lentamente la solución del compuesto 30a (800 mg, 4,68 mmoles) en THF (15 mi) a -60°C. Se agitó a -60°C durante 30 min. A la mezcla resultante se le añadió lentamente la solución del compuesto 30b (1 ,38 g, 4,21 mmoles) en THF (4 mi). La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 1 ,5 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto 30c (750 mg, rendimiento del 38%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDC 400 MHz): d 7,74 (s, 1 H), 7,58-7,73 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,11 (m, 4H), 2,99-3,13 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 1 ,52-1 ,61 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 30d Un matraz de 100 mi se cargó con el compuesto 30c (0,75 g, 1 ,78 mmoles), Pd(OAc)2 (0,0523 g, 0,23 mmoles), Ph3P (0,136 g, 0,52 mmoles), DMF (28 mi) y H20 (3,13 mi). La mezcla resultante se desgasificó y después se añadió Et3N (0,216 g, 2,14 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 4 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mi). La solución se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto 30d (30 mg, rendimiento del 8%) en forma de un sólido de color blanco.
?? RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,74 (s, 1 H), 7,58-7,73 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,04-2,97 (m, 2H), 2,89 (s a, 2H), 1 ,91-1 ,85 (m, 2H), 1 ,69-1 ,63 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 30e A una solución del compuesto 30d (30 mg, 0,102 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le añadió TiCI4 (0,408 mi, 0,408 mmoles). Se agitó a 50°C durante 6 m¡n en el microondas. A la mezcla resultante se le añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (0,05 mi, 0,224 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 12 min en el microondas. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en ice-agua (10 mi). La solución se extrajo con CH2CI2 (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad para dar el compuesto 30e (30 mg, rendimiento en bruto del 93%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4: Preparación del Compuesto 30 A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (7,9 mg, 0,094 mmoles) en MeOH anhidro (2 mi) se le añadió una solución de NaOMe (al 10% en peso, 0,048 mi, 0,0846 mmoles) en metanol seguido del compuesto 30e (30 mg, 0,094 mmoles). Después de agitar durante 20 min, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por HPLC para dar el compuesto 30 (4,9 mg, rendimiento del 14%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,017 min y 1 ,078 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 368[M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,63-7,77 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H),7,40-7,48 (m, 1 H), 7, 10-7, 14 (m, 4H) 3,32 (s, 3H), 2,97-3, 12 (m, 3H), 2,77- ,84 (s, 2H), 2,05 (m, 1 H), 1 ,83-1 ,92 (m, 2H), 1 ,55-1 ,69 (m, 2H).
EJEMPLO 22 Preparación del compuesto 61 Datos experimentales: Etapa 1. (8-hidrox¡metil-naftalen-1 -¡l)-metanol Se añadió gota a gota benzo[de]isocromeno-1 ,3-diona (30 g, 0,15 moles) en THF anhidro (300 mi) a una solución de LAH (10 g, 0,38 moles) en THF anhidro (200 mi). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 h y después se dejó enfriar y en reposo durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota agua y NaOH ac. al 10% y se filtraron. El filtrado se concentró al vacio para dar el producto en bruto, que se usó directamente sin purificación (1 ,15 g, en bruto). 1H RMN (CDCI3): 5,06 (m, 4H), 5,23 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
Etapa 2. 1 ,8-bis-bromometil-naftaleno Una mezcla de naftaleno-1 ,8-diildimetanol (1 , 15 g, 6 mmoles) y CH2CI2 (10 mi) se agitó mecánicamente y se añadió gota a gota PBr3 (1 ,2 mi) durante 20 min. Durante la primera mitad de la adición, la solución se calentó a reflujo espontáneamente. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadió gota a gota con agitación agua durante 20 min, que causó de nuevo el calentamiento a reflujo y el desprendimiento de gran cantidad de HBr. Después de agitar durante 2 h más, se añadió agua, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se evaporó al vacio para dar el producto en bruto, que se usó directamente sin purificación (1 ,6 g, 84%). 1H RMN (CDCI3): 5,30 (s, 4H), 7,44 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,87 (m, 2H).
Etapa 3. 6-bromo-1 ',3'-dihidroespiro[indeno-2,2'-fenalen1-1 (3/-/)-ona A una mezcla de 6-bromo-2,3-dihidro-1/-/-inden-1 -ona (400 mg, 1 ,9 mmoles) y 1 ,8-bis(bromomet¡l)naftaleno (596 mg, 1 ,9 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió NaH (152 mg, 3,8 mmoles) a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se inactivo con agua, se concentró, después se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 6-bromo-1 ',3'-dihidroespiro[indeno-2,2'-fenalen]-1 (3H)-ona (386 mg, 56%). 1H RMN (CDC ): 2,79 (d, 2H), 3,50 (d, 2H), 7,12 (m, 1 H), 7, 18 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,60 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,92 (m, 1 H).
Etapa 4. 3-(1-oxo-1 ,1 ',3,3'-tetrahidroespiro[indeno-2,2'-fenalenol- 6-il)benzonitrilo Se disolvieron 6-bromo-1 ',3'-dihidroespiro[indeno-2,2'-fenalen]-1 (3/-/)-ona (200 mg, 0,57 mmoles) y ácido 3-cianofenilborónico (168 mg, 1 , 17 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 ml) y se añadió Cs2C03 (0,6 ml, 2 M). Después, se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100°C durante 10 minutos en un microondas. El disolvente se retiró al vacio. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa para dar 3-(1 -oxo-1 ,1 ', 3, 3'- tetrahidroespiro[indeno-2,2'-fenaleno]-6-il)benzonitrilo (130 mg, 60%).
Etapa 5. (£)-A/-(5-(3-cianofenil)-1 ',3'-dihidroespirofindeno-2.2'- fenalenol-3(1 H)-ilideno)cianamida A una solución de 3-(1-oxo-1 ,1 \3,3 etrahidroespiro[indeno-2,2'- fenaleno]-6-il)benzonitrilo (130 mg, 0,34 mmoles) en DCM (2 ml) se le añadió TiCI4 (257 mg, 1 ,35 mmoles) y después la mezcla se calentó a 50°C durante 5 minutos en un microondas. Después, se añadió el reactivo y se calentó a 60°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se usó directamente sin purificación (70 mg, en bruto).
Etapa 6. Compuesto 61 A una solución de MeNHOH.HCI en MeOH anhidro se le añadió NaOMe (25% en MeOH) seguido de (E)-A/-(5-(3-cianofenil)-1 \3'- dihidroespiro[indeno-2,2'-fenaleno]- 3(1 /-/)-ilideno)cianamida (35 mg, 0,085 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en DCM. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacio. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 61 (1,02 mg, 3%). 1H RMN (MeOD): 2,76 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,06 (s, 2H), 3,28 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,98 (m, 1H) EJEMPLO 23 Preparación del compuesto 40 Datos experimentales: Etapa 1. 1 ,2-fenilendimetanol Se añadió gota a gota una solución de ácido itálico (9 g, 0,05 moles) en THF anhidro (200 mi) a LAH (7,6 g, 0,2 moles) en THF (250 mi), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cuidadosamente agua, seguido de NaOH al 50% (150 mi), y después se retiró el baño de hielo y se añadió lentamente agua con agitación hasta que el precipitado de color gris se volvió de color blanco. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 1 ,2-fenilenodimetanol en bruto (7 g, 92%).
Etapa 2. 1 ,2-bis(bromometil)benceno A una solución de ,2-fenilenodimetanol (2,6 g, 17 mmoles), perbromo metano (13,7 g, 41 ,8 mmoles) en DCM (100 mi) se le añadió trifenilfosfina (10,95 g, 41 ,8 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró, se disolvió de nuevo por Et20, se filtró y la capa orgánica se concentró para dar 1 ,2-bis(bromometil)benceno en bruto (4,2 g, 89%).
Etapa 3. 6-bromo-1 ',3'-dihidro-2,2'-esp¡robi[indenl-1 (3H)-ona A una mezcla de 6-bromo-¡ndan-1-ona (1 ,05 g, 5 mmoles) y 1 ,2-bis(bromometil)benceno (1 ,31 g, 5 mmoles) en THF (50 mi) se le añadió NaH (240 mg, 10 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua, se concentró, después se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 6-bromo-1',3'-dihidro-2,2'-espirobi[inden]-1 (3/- -ona (1 ,8 g, 33%).
Etapa 4. 3-(1-oxo-1 ,1 ',3,3'-tetrahidro-2.2'-espirobi[indenol-6-iPbenzonitrilo Se añadieron 6-bromo-1 ',3'-dihidro-2,2'-espirobi[inden]-1 (3H)-ona (314 mg, 1 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (294 g, 2 mmoles) en [1 ,4]-dioxano (12 mi), Cs2C03 (2 N, 3,2 mi) y después Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 0,01 mmoles) en una atmósfera de Ar2 y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 minutos en un microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC para dar 3-(1-oxo-1 , 1',3,3'-tetrahidro-2,2'-espirobi[indeno]- 6-il)benzonitrilo (34 mg, 10%). 1H RMN (CDCI3):3,00 (d, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,78 (m, 1 H), 7,96 (m, 2H), 8,02 (m, 1 H), 8,1 1 (m, 1 H).
Etapa 5. (Z)-/V-(5-(3-cianofenil)-1 ',3'-dihidro-2,2'-espirobi[indeno1- 3(1 H)-ilideno) cianamida A una solución de 3-(1 -oxo-1 ^.S'-tetrahidro^^'- espirobi[indeno]-6-il)benzonitrilo (34 mg, 0,1 mmoles) en DCM (5 ml) se le añadió gota a gota TiCI4 (76 mg, 0,4 mmoles), la mezcla se agitó a 50°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 5 minutos y se añadió gota a gota A/,/v"-metanodiilidenobis(1 ,1 , 1-trimetilsilanamina) (74 mg, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 10 minutos y se vertió en agua enfriada con hielo (10 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, que se combinó con la capa orgánica. La capa orgánica se secó y se concentró para dar ((Z)-W-(5-(3-c¡anofenil)-1 \3'-dih¡dro-2,2'- espirobi[indeno]-3(1H)-ilideno)cianamida en bruto (36 mg, 99%).
Etapa 10. Compuesto 40 A una solución de clorhidrato de /V-metil-hidroxilamina (1 1 , mg, 0,134 mmoles) en MeOH (5 ml) se le añadió MeONa (0,026 ml, al 25% (en peso) en MeOH) seguido de (Z)-/V-(5-(3-cianofenil)-3',4'-dihidro-1 '/-/- espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-3(1 /-y)-ilideno)cianamida (50 mg, 0, 13 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa y después por HPLC para dar el compuesto 40 (2, 9 mg, 5%).
H RMN (MeOD): 2,79 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 3,02-3,19 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,48 (m, 1 H), 7,17 (m, 4H), 7,45 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,75 (m, 3H), 8,02 (m, 2H).
EJEMPLO 24 Preparación del Compuesto 54 Datos experimentales: 54a Preparación del compuesto 54a A una solución de TMEDA (25,5 g, 0,22 moles) en THF seco (150 mi) se le añadió s-Buü (1 ,3 M, 0,22 moles, 169 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas y se añadió gota a gota una solución de ácido 3-fluorobenzoico (14 g, 0,1 moles) en THF (50 mi). Después de agitarse durante 1 hora, se añadió CuBr/DMS (3,09 g, 0,015 moles, 15% en moles) seguido de la adición de 3-bromoprop-1-eno (36 g, 0,3 moles) en 50 mi de THF. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivo con agua. La capa acuosa se lavó con Et2O y se acidificó con HCI 4 N. La mezcla se extrajo con Et20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 54a (14,2 g, 79%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,87 (d, 1 H), 7,35 (m, 2H), 6,03 (m, 1 H), 5,06 (d, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 3,87 (d, 2H). 54b Preparación del compuesto 54b Una corriente de O3 se burbujeó a través de una solución de ácido 2-alil-3-fluorobenzoico (8,0 g, 0,044 moles) en metanol absoluto (50 mi) a -78°C hasta que la mezcla se volvió de color azul. La solución de ozónido se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de NaOH (0,066 moles, 2,64 g) y NaBH4 (0,22 moles, 8,2 g) en etanol acuoso al 50% (50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se añadió agua a 0°C, y la mezcla se acidificó añadiendo HCI 6 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto 54b (6 g, en bruto). 54c Preparación del compuesto 54c A una solución de LiAIH4 (2,76 g, 0,072 moles) en THF (50 mi) se le añadió ácido 3-fluoro-2-(2-hidroxietil)-benzoico (6 g, 0,036 moles) en THF (30 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se inactivo con 3 mi de H20 seguido de la adición de 3 mi de una solución acuosa al 10% de NaOH. La solución se filtró, y el filtrado se concentró, el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto 54c (2,5 g, 41%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,24 (m, 1 H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,02 (m, 4H). 54d Preparación del compuesto 54d A una solución de 2-(2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil)etanol (3 g, 17,5 mmoles) y CBr4 (14,4 g, 43,9 mmoles) en DCM (10 mi) se le añadió en porciones PPh3 (1 1 ,5 g, 43,9 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se disolvió en Et20 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para producir el compuesto 54d (2,5 g, 48%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,23 (m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 4,58 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,33 (t, 2H).
Preparación del compuesto 54e A una solución de 2-(2-bromoetil)-1-(bromometil)-3-fluorobenceno (500 mg, 1 ,69 mmoles) y 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1 -ona (356 mg, 1 ,69 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió NaH (102 mg , 2,54 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió y se interrumpió con agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto 54e (210 mg, 36%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,79 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,79 (m, 2H), 2,95-3,13 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,49 (d, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 1 ,71 (m, 1 H).
Preparación del compuesto 54f Se trató secuencialmente Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 con una solución de 6-bromo-5'-fluoro-3',4'-dihidro-1'/-/-espiro[indeno-2,2'-naftalen]-1 (3H)-ona (100 mg, 0,29 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi), Cs2C03 (2 N, 0,3 mi) y ácido 3-cianofenilborónico (64 mg, 0,43 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C en una atmósfera de N2 en un microondas durante 10 minutos, se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 54f (100 mg, 94%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,94 (s, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,77 (m, 2H), 7,63 (m, 1 H), 7,51 (m, 2H), 7,04 (m, 1 H), 6,82 (m, 2H), 3,1 1 (m, 3H), 2,88 (d, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,52 (d, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1 ,73 (m, 1 H). 54g Preparación del compuesto 54 g A una solución de 3-(5'-fluoro-1-oxo-1 ,3,3\4'-tetrahidro-1 'H-espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-6-il)benzonitrilo (100 mg, 0,29 mmoles) en CH2CI2 seco (1 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (solución 1 M en DCM, 0,817 mmoles) durante 15 minutos. Esta mezcla se calentó a 50°C en una atmósfera de N2 en un microondas durante 10 minutos, se añadió gota a gota b/'s-trimetilsililcarbodiimida (206 mg, 1 ,09 mmoles), se calentó a 60°C en una atmósfera de N2 en un microondas durante 10 minutos más, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 54 g (105 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 54 A una solución de MeNHOH.HCI (22,5 mg, 0,269 mmoles) en eOH anhidro (5 mi) se le añadieron NaOMe (25% en peso en MeOH, 53 mg, 0,242 mmoles) y (?)-? -(5-(3- cianofenil)-5'-fluoro-3\4^dihidro-17-/- espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-3(1/-/)-ilideno)cianamida (105 mg, 0,269 mmoles). Después de la agitación durante 20 minutos, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en CH2CI2. Después de la filtración, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó por TLC preparativa y HPLC preparativa para producir el compuesto 54 (25 mg, 21 %). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,92-8,01 (m, 2H), 7,62-7,83 (m, 4H), 7,39 (m, 1 H), 7, 14 (m, 1 H), 6,88 (m, 2H), 3,38 (d, 3H), 3,28 (m, 1 H), 3,02 (m, 2H), 2,48-2,84 (m, 3H), 1 ,89-2,23 (m, 2H)¡ SI MS: m/z 439 [M+H]+.
EJEMPLO 25 Preparación del Compuesto 43 Preparación del compuesto 43a A una solución de TMEDA (33 mi, 0,22 moles) en THF seco (150 dió s-BuLi (1 ,3 M, 0,22 moles, 169 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 horas, y se añadió gota a gota una solución de ácido 4-fluorobenzoico (14 g, 0,1 moles) en THF (50 mi). Después de la agitación durante 1 hora, se añadió CuBr.DMS (3,09 g, 0,015 moles, 15% en moles) seguido de la adición de 3-bromoprop-1-eno (36 g, 0,3 moles) en 50 mi de THF. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivo con agua. La capa acuosa se lavó con Et20, se acidificó con HCI 4 N y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar la mezcla del compuesto 43a y el compuesto 43aA (10 g, 55%).
Preparación del compuesto 43b Una corriente de O3 se burbujeó a través de una solución de ácido 2-alil-4-fluoro-benzoico (5,0 g, 27,6 mmoles) en metanol absoluto (30 mi) a -78°C hasta que la mezcla se volvió de color azul. Se añadió NaBH4 (3 g, 82,9 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró, se añadió agua a 0°C, y la mezcla se acidificó añadiendo HCI 6 N. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar la mezcla de los compuestos 43b y 43bA (3,8 g, en bruto).
Preparación del compuesto 43c A una solución de LiAIH4 (1 ,2 g, 31 mmoles) en THF (15 mi) se le añadió ácido 4-fluoro-2-(2-hidroxi-etil)-benzoico (3,8 g, 20,7 mmoles) en THF (30 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con 1 ,2 mi de H20 seguido de la adición de 1 ,2 mi de una solución acuosa al 10% de NaOH. La solución se filtró, y el filtrado se concentró, el residuo se purificó por cromatografía para dar la mezcla de los compuestos 43c y 43cA (1 , 1 g, 31 %). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,21 (m, 0,5H), 7,12 (m, 1 H), 6,94 (m, 0,5H), 6,84 (m, 2H), 4,53 (m, 1 H), 4,51 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,75 (m, 1 H), 2,87 (m, 2H), 2,81 (m, 1 H). 43dA Preparación del compuesto 43d A una solución de 2-(5-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-etanol ( 1 ,1 g, 6,5 mmoles) y CBr4 (5,3 g, 16,2 mmoles) en DCM (30 mi) se le añadió en porciones PPh3 (4,2 g, 16,2 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo se disolvió en E\20 y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para producir la mezcla de los compuestos 43d y 43dA (2,5 g, 48%).
H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,36 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,04 (m, 0,5H), 6,98 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,46 (s, 1 H), 3,66 (t, 2H), 3,58 (t, 1 H), 3,29 (t, 2H), 3,20 (t, 1 H).
Preparación del compuesto 43e A una solución de 2-(2-bromo-etil)-1-bromometil-4-fluoro-benceno (500 mg, 1 ,7 mmoles) y 6-bromo-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1-ona (360 mg, 1 ,7 mmoles) en THF (60 mi) se le añadió NaH (102 mg, 2,6 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 ,5 hora. La reacción se enfrió, se interrumpió con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto 43e (280 mg, 47%).
H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,89 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,76 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,42 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,64 (m, 1 H). 43f Preparación del compuesto 43f A una solución de e-bromo-e'-fluoro-S'^'-dihidro-l'H-espiro[indeno-2,2'-naftalen]-1 (3H)-ona (100 mg, 0,29 mmoles) en CH2CI2 seco (3 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (0,87 mi, solución 1 M en DCM, 0,87 mmoles) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después que la mezcla se agitara durante 1 h más, se añadió gota a gota b s-trimetilsililcarbodiimida (220 mg, 1 ,16 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 43f (170 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 43g A una solución de MeNHOH.HCI (19,5 mg, 0,23 mmoles) en MeOH anhidro (5 mi) se le añadieron NaOMe (25% en peso en MeOH, 45 µ?, 0,21 mmoles) y (EJ-A/^S-bromo-e'-fluoro-S'^'-dihidro-rH-espirotindeno^^'- naftaleno]-3(1H)-ilideno)cianamida (85 mg, 0,23 mmoles). Después de la agitación durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2. Después de la filtración, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó por TLC preparativa y HPLC preparativa para producir el compuesto 43 g (30 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,92-8,01 (m, 2H), 7,62-7,83 (m, 4H), 7,39 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,88 (m, 2H), 3,38 (d, 3H), 3,28 (m, 1 H), 3,02 (m, 2H), 2,48-2,84 (m, 3H), 1 ,89-2,23 (m, 2H). 43g Preparación del compuesto 43 Se trató secuencialmente Pd(PPh3)2CI2 (10 mg) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 con la solución del compuesto 43 g (30 mg, 0,07 mmoles) en dioxano (1 mi), Cs2C03 (2 N, 0,09 mi) y ácido 3- cianofenilborónico (18 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C en una atmósfera de N2 en un microondas durante 10 minutos, se concentró y se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 43 (4,69 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,94 (m, 2H), 7,62-7,81 (m, 4H), 7,41 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,86 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,08 (m, 1 H), 3,01 (m, 2H), 2,67-2,81 (m, 2H), 2,45 (m, 0,5H), 2,12 (m, 0.5H), 2,00 (m, 1 H), 1 ,84 (m, 1 H); ESI MS: m/z 439 [M+HT\ EJEMPLO 26 Preparación del Compuesto 33 Datos experimentales: 33a Preparación del compuesto 33a A una solución de AICI3 (195 g, 1 ,48 moles) en dicloroetano (200 mi) se le añadieron gota a gota cloruro de acetilo (103 g, 1 ,56 moles) y 1 ,2-difluoro-4-metilbenceno (100 g, 0,78 moles) en un baño enfriado con hielo. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se añadió agua enfriada con hielo, se extrajo con DCM, se lavó con HCI acuoso al 5% y una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó con Na2S04 y se concentró para dar el compuesto en bruto 33a (80 g, en bruto).
H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,50 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). 33b Preparación del compuesto 33b A una solución de 1-(4,5-difluoro-2-metilfenil)etanona (44 g, 256 mmoles) en dioxano (500 mi) se le añadió NaOCI (63%, 7,3 mmoles) a 5°C, y la mezcla se agitó en un baño de agua enfriada con hielo durante 2 horas. Se añadió Na2SO3, y la mezcla de reacción se extrajo con DCM, se lavó con HCI al 20%, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La capa orgánica se concentró para dar el compuesto 33b en bruto (40 g, 90%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,86 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 2,56 (s, 3H), 2, 1 1 (s, 3H). 33c Preparación del compuesto 33c A una solución de ácido 4,5-difluoro-2-metilbenzoico (10 g, 0,1 moles) en MeOH (30 mi) se le añadió gota a gota H2SO4 (5 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidificó a pH = 8 con NaHCO3, y el residuo se extrajo con AE. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto 33c (8,9 g, 82%).
Preparación del compuesto 33d La mezcla de 4,5-difluoro-2-metilbenzoato de metilo (8,9 g, 48 mmoles), NBS (9,35 g, 52,8 mmoles) y AIBN (790 mg, 4,8. mmoles) en CCI4 (100 mi) se agitó a 80°C durante una noche y se filtró. El filtrado se extrajo con CHCI3, se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 33d (12,8 g, en bruto). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,84 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 4,91 (s, 2H), 3,95 (s, 3H). 33e Preparación del compuesto 33e A una solución de 2-(bromometil)-4,5-difluorobenzoato de metilo (12,8 g, 48 mmoles) en MeOH (100 mi) se le añadió gota a gota NaCN (4,2 N, 1 1 ,4 mi), y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se disolvió en AE. La solución se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto 33e (5 g, 50%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,95 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 4,21 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Preparación del compuesto 33f Una mezcla de 2-(cianometil)-4,5-difluorobenzoato de metilo (5 g, 24 mmoles) en H2SO4 (50 mi) se agitó a 100°C en una atmósfera de N2 durante una noche, se enfrió a 65°C, se añadió MeOH (50 mi) y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se acidificó a pH 7-8 con NaHCO3, se extrajo con AE, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 33f (5 g, 87%).
Preparación del compuesto 33 q A una solución de ácido 2-(carboximetil)-4,5-difluorobenzoico (5 g, 20 mmoles) en éter (250 ml) se le añadió LAH (3,04 g, 82 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se añadió cuidadosamente agua (3 ml) seguido de la adición de NaOH 2 N (3 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto 33 g en bruto (3,5 g, 90%). 33h Preparación del compuesto 33h A una solución de 2-(4,5-difluoro-2-(hidroximetil)fenil)etanol (3,5 g, 18,5 mmoles) y tetrabromometano (15 g, 46,3 mmoles) en DCM (100 ml) se le añadió trifenilfosfina (12 g, 46,3 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la concentración, el residuo se disolvió en Et2O, la capa orgánica se concentró para dar el compuesto 33h en bruto (2,3 g, 40%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,19 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 4,46 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,21 (t, 2H).
Preparación del compuesto 33¡ A una mezcla de 6-bromo-indan-1-ona (1 ,6 g, 7,4 mmoles), 1-(2-bromoet¡l)-2- (bromomet¡l)-4,5-difluorobenceno (2,3 g, 7,4 mmoles) en THF (50 mi) se le añadió NaH (360 mg, 15 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se inactivo con agua, se concentró, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 33i (600 mg, 22%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,88 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 3,03 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,38 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1 ,66 (m, 1 H), 1 ,55 (m, 1 H).
Preparación del compuesto 33j A una solución de 3-(6',7'-difluoro-1-oxo-1 ,3,3',4'-tetrah¡dro-1 '/-/-espiro[indeno-2,2'-naftaleno]-6-il)benzonitrilo (150 mg, 0,41 mmoles) en DCM (2 mi) se le añadió gota a gota T1CI4 (151 mg, 0,83 mmoles). Después de que la mezcla se agitara a 50°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 10 minutos, se añadió gota a gota A/, V-metanodiilidenobis( 1 ,1 ,1-trimetilsilanamina) (157 mg, 0,83 mmoles). Después de agitar a 60°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 10 minutos, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, la capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto 33j en bruto (100 mg, 63%). 33j 33k Preparación del compuesto 33k A una solución de clorhidrato de A/-metil-hidroxilamina (19 mg, 0,23 mmoles) en MeOH (5 mi) se le añadieron MeONa (0,05 mi, 25% (en peso) en MeOH) y el compuesto 33j (100 mg, 0,26 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió con DCM, después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 33k (58 mg, 33k Preparación del compuesto 33 La mezcla del compuesto 33k (58 mg, 0,13 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (39 mg, 0,26 mmoles), Cs2CO3 (2 N, 0,5 mi), Pd(PPh3)2CI2 (5 mg, 0,01 mmoles) en dioxano (2 mi) se calentó a reflujo en una atmósfera de Ar2 durante 30 minutos. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó por TLC y HPLC para dar el compuesto 33 (2,53 mg, 4,15%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,98 (m, 2H), 7,63-7,82 (m, 4H), 7,40 (m, 1 H), 6,89-7,12 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68-2,87 (m, 1 .7H), 2,44 (m, 0,6H), 1 ,75-2,16 (m, 2H)¡ ESI MS: m/z 457 [M+H]+.
EJEMPLO 27 Preparación del Compuesto 4 Datos experimentales: Preparación del compuesto 4a Un autoclave de acero se cargó con 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'- inden]-1'(3'H)-ona (500 mg, 1 ,62 mmoles), KCN (211 mg, 3,25 moles) y (NH4)2C03 (1 ,67 g, 12,15 moles). Se añadió formamida (25 mi) para cargar el tubo completamente. La mezcla se calentó a 80°C durante 72 h, se enfrió y se vertió en hielo. Después de la acidificación con una solución de HCI concentrado, la mezcla se filtró, el sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua en 2 veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto 4a (500 mg, 81%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (CDCI3): d 7,32 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7, 10 (m, 1 H), 3,33 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,00 (m, 3H), 1 ,21-1 ,41 (m, 5H).
Preparación del compuesto 4b Una suspensión del compuesto 4a (450 mg, 1 ,19 mmoles) y Reactivo de Lawesson (481 mg, 1 ,19 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (9 mi) se calentó a 120°C durante 35 minutos en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por columna para dar el compuesto 4b (220 mg, 47%).
Preparación del compuesto 4c A una solución del compuesto 4b (150 mg, 0,381 mmoles) en MeOH (9 mi) se le añadió una solución de NaOH (1 , 143 mi, 0,6 N). Después de agitar durante 5 min, se añadió Mel (0,27 mi), y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 15 minutos en un microondas. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó par TLC preparativa para dar el compuesto 4c (50 mg, 31 %).
Preparación del compuesto 4d Una solución del compuesto 4c (70 mg, 0,166 mmoles), NH4I (60 mg, 0,415 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (6 ml, 5 N) se calentó a 120°C en un tubo CEM en un reactor de microondas durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto 4d (20 mg, 31%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (CDCI3): d 7,42 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,22 (m, 1H), 3,33 (m, 3H), 3,20 (m, 3H), 3,01 (m, 3H), 2,00 (m, 3H), 1 ,51-1 ,70 (m, 3H), 1 ,32 (m, 2H). 4d Preparación del compuesto 4 Una mezcla del compuesto 4d (20 mg, 0,051 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (15 mg, 0,102 mmoles), Cs2C03 (2 M, 0,30 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg) en 1 ,4-dioxano (1 ml) en una atmósfera de Ar2 se agitó en un microondas a 120°C durante 35 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacio, el residuo se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 4 (2,81 mg, 13%). 1H RMN (CD3OD): d 8,00(m, 2H), 7,61-7,71 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 3,33-3,41 (m, 4H), 3,25 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1 ,92 (m, 1 H), 1 ,50 (m, 2H), 1 ,30 (m, 3H); ESI MS: m/z = 415 [M+H]+.
EJEMPLO 28 Preparación del Compuesto 49 Datos experimentales: 49a 49b Preparación del compuesto 49b A una solución del compuesto de dimetilo 49a (240 g, 1 ,37 moles) en MeOH anhidro (1000 mi) se le añadió NaBH4 (28 g, 0,73 mmoles) a 0°C. La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 ,5 h. El disolvente se retiró al vacío, el producto en bruto se purificó mediante una columna sobre gel de sílice para dar el compuesto 49b (150 g, 60%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4,55-4,96 (m. 1 H), 3,70-3,74 (s, 6H), 2,60-2,55 (m, 4H). 49b 49c Preparación del compuesto 49c Una solución del compuesto de dimetilo 49b (20 g, 106 mmoles), Ag2O (40 g, 169 mmoles) y EtI (40 g, 254 mmoles) en MeCN (15 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se filtró, se concentró al vacío y se purificó mediante una columna sobre gel de sílice para dar el compuesto 49c (20,6 g, 30%). 49c Preparación del compuesto 49d A una solución de LAH (13,7 g, 404 mmoles) en THF anhidro (150 mi) se le añadió gota a gota una solución del compuesto de dimetilo 49c (20,6 g, 101 mmoles) en THF anhidro (50 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C. La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió gota a gota NaOH 2 N (100 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 49d (10,6 g, 71%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 3,71-3,82 (m, 4H), 3,52-3,60 (m, 2H), 2,11-2,21 (s, 1 H), 1 ,69-1 ,75 (m, 4H), 1 ,1 1-1 ,22 (m, 3H).
Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 49d (10,6 g, 71 ,6 mmoles) en DCM (6 mi) se le añadió SOCI2 (34,1 g, 296,4 mmoles) a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto 49e (13 g, 100%).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 3,39-3,65 (m, 6H), 1 ,70-1 ,95 (m, 4H), 1 ,05-1 ,12 (m, 3H).
Preparación del compuesto 49f Una solución del compuesto 49e (13 g, 70,6 mmoles) y Nal (42,3 g, 282,4 mmoles) en acetona (130 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto 49f (28 g en bruto), que se usó en la siguiente etapa directamente. 49g Preparación del compuesto 49 g A una solución de 6-bromo-2,3-dihidro-1 /-/-inden-1-ona (3,5 g, 16,7 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadió NaH (1 ,2 g, 50,1 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, a la mezcla se añadió 3-etoxi-1 ,5-diyodopentano (8,8 g, 16,7 mmoles) 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (100 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mi x 3). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi x 3), y la capa orgánica se secó sobre a2SO4, se concentró al vacío y se purificó mediante una columna sobre gel de sílice para dar el compuesto 49 g (700 mg, 10%).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,78-7,82 (s, 1H), 7,55-7,67 (t, 1 H), 7,25-7,29 (d, 1 H), 3,50-3,55 (s, 1 H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,85-2,95 (s, 2H), 1 ,89-2,15 (m, 4H).
Preparación del compuesto 49 g Una mezcla del compuesto 49 g (120 mg, 0,37 mmoles), ácido 3,5-dicianofenilborónico (1 10 mg, 0,75 mmoles), Cs2C03 (0,5 mi) y Pd(dppf)CI2 (25 mg) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se calentó a 110°C durante 20 minutos. La capa orgánica separada se concentró al vacío y se purificó por TLC prep. para dar el compuesto 49h (108 mg, 84%). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 7,50-7,95 (m, 7H), 3,50-3,55 (1 , H), 3,39-3,45 (m, 2H), 2,85-2,95 (s, 2H), 1 ,90-2,20 (m, 4H).
Preparación del compuesto 49i A una solución del compuesto 49h (100 mg, 0,3 mmoles) en DCM anhidro (2 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (0,6 mi, 1 moles/I) en 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h, se añadió /V,/V-metanodiil¡denobis(1 ,1 ,1-trimetilsilanamina) (123 mg, 0,6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h más. Se añadió acetato de etilo (2 mi), y la mezcla se filtró y se purificó por TLC prep. para dar el compuesto 49i en bruto (90 mg, 84%). 49) Preparación del compuesto 49 A una solución de MeNHOH.HCI (19 mg 0,23 mmoles) en MeOH anhidro (1 ml) se le añadieron NaOMe (0,21 mmoles) y el compuesto 9 (84 mg, 0,23 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 49 (2,52 mg, 3%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,91-8,15 (m, 2H), 7,62-7,80 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 1 H), 3,60-3,63 (s, 1 H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,30-3,35 (s, 3H), 1 ,40-2,25 (m, 7H); ESI MS: m/z = 417 [M+H]+.
EJEMPLO 29 Preparación del Compuesto 11 Un autoclave de acero se cargó con el compuesto 11 a (700 mg, 2,27 mmoles), KCN (294 mg, 4,53 mmoles) y (NH4)2C03 (1 ,63 g, 16,98 mmoles). Se añadió formamida (25 mi) para cargar el tubo completamente. La mezcla se calentó a 80°C durante 72 h, se enfrió y se vertió en hielo. Después de la acidificación con una solución concentrada de HCI (30 mi), la mezcla se filtró. El sólido se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua (2 x 150 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto 11 b (550 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 7,80 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 3,33 (m, 3H), 3,05-3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 1 H), 1 ,91-2,26 (m, 3H), 1 ,67 (m, 2H), 1 ,43 (m, 1 H), 1 ,33 (m, 2H), 1 ,21 (m, 3H), 0,80 (m, 1 H).
Una suspensión del compuesto 11 b (1 g, 2,64 mmoles) y Reactivo de Lawesson (1 ,68 g, 2,64 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (18 mi) se calentó a 120°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío, y se purificó por columna (éter de petróleo/AE = 8/1-5/1 ) para dar el compuesto 11c en forma de un sólido de color amarillo (390 mg, rendimiento del 37%).
A una solución del compuesto 11c (200 mg, 0,51 mmoles) en MeOH (20 mi) se le añadió una solución de NaOH (1 ,5 mi, 0,6 N). Después de agitar durante 5 min, a la mezcla se le añadió Mel (0,36 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos más y a 60°C durante 15 minutos en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio, y se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/AE = 5/1 ) para dar el compuesto 11d (80 mg, rendimiento del 37%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): 5 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,13-2,92 (m, 6H), 2,61 (s, 3H), 1 ,94-1 ,78 (m, 3H), 1 ,69 (t, 1H), 1 ,51 (m, 1 H), 1 ,39-1 ,26 (m, 3H), 1 ,08 (m, 1 H).
Una solución del compuesto 11 d (45 mg, 0,107 mmoles) y NH4I (78 mg, 0,535 mmoles) en NH3/EtOH (5 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró al vacio, y el residuo se disolvió en CH2CI2. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto 1 e (25 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación. 1H RMN (CDC 400 MHz): d 7,51 (d, 1 H), 7,22 (m, 2H), 3,39 (m, 5H), 3,15 (4, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,55 (m, 2H), 1 ,42 (m, 3H).
Un matraz de 10 mi se cargó con una solución del compuesto 1 1e (20 mg, 0,051 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi), una solución de Cs2C03 (2 N, 0,1 mi), ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico (21 mg, 0,102 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (5 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 15 minutos y se concentró al vacío.
El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2/MeOH = 10/1) y HPLC para dar el compuesto 11 (2,25 mg, rendimiento del 9%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,27 (m, 1 H), 3,41 (s, 3H), 3,29-3,11 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1 ,94 (m, 1 H), 1 ,54-1 ,31 (m, 5H); ESI MS: m/z 474 [M+H]+.
EJEMPLO 30 Preparación del Compuesto 14 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 4 que se ha descrito en el ejemplo 27, se obtuvo el compuesto 14 (3,5 mg, rendimiento del 13%). 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,68 (m, 1 H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,48 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 3,49 (s, 3H), 3,32-3,14 (m, 6H), 2,21 (m, 2H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,53-1 ,26 (m, 5H); ESI MS: m/z = 441 (M+H]+.
EJEMPLO 31 Preparación del Compuesto 52 Datos experimentales: Preparación del compuesto 52a Se añadió Mel (4,46 mi, 71 ,6 mmoles) a una solución de 1 , 5- dicloropentan-3-ol (1 ,9 g, 12,2 mmoles) y Ag20 (7,5 g, 32,3 mmoles) en DMF (25 mi) a 20-30°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró. El filtrado se extrajo 3 veces con Et20, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se secaron y se concentraron para dar el compuesto 52a en bruto (1 ,3 g, 63%), que se usó directamente sin purificación adicional. 52b 52c Preparación del compuesto 52c A una solución del compuesto 52b (336 mg, 1 ,5 mmoles) en DMF se le añadió NaH (150 mg, 60%, 3,75 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Se añadió el compuesto 52a (510 mg, 3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró, el residuo se purificó con TLC preparativa para dar el compuesto 52c (50 mg, 10%).
Preparación del compuesto 52d A una solución del compuesto 52c (34 mg, 0,23 mmoles) y CS2CO3 (2 M, 0,8 mi) en ,4-dioxano (1 ,5 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió Pd(PPh3)2CI2 (15 mg). La mezcla se agitó a 100°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por TLC para dar el compuesto 52d (25 mg, 47%). 52d 52e Preparación del compuesto 52e A una solución del compuesto 52d (25 mg, 0,07 mmoles) en CH2CI2 (1 ,5 mi) se le añadió TiCI4 (28 mg). La mezcla se agitó a 50°C en un reactor de microondas durante 6 minutos y se añadió bis- trimetilsililcarbodiimida (30 mg, 0,16 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C en un reactor de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró para dar el compuesto 52e en bruto (30 mg, en bruto al 1 16%). 52e Preparación del compuesto 52 A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (7 mg, 0,08 mmoles) en MeOH anhidro (1 mi) se le añadió NaOMe (al 25% en MeOH, 6 gotas) y el compuesto 52e (30 mg, 0,08 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 52 (1,07 mg, 3%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,95 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 3,45 (d, 6H), 2,92 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,52 (m, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,35 (m, 1H); ESI MS: m/z = 417 [M+H]+.
EJEMPLO 32 Preparación del compuesto 13 Datos experimentales: 13a 13b Preparación del compuesto 13a A la solución del compuesto 13a (5 g, 29,4 mmoles) en acetona (62,5 mi) se le añadió yoduro sódico (17,64 g, 117,6 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se disolvió en DCM (100 mi). Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar el compuesto 13b (9,6 g, 93%).
H RMN (400 Hz CDCI3): d 3,39 (m, 3H), 3,22-3,30 (m, 5H), 1 ,95- 2,00 (m, 4H). 13c 13d Preparación del compuesto 13d A una solución del compuesto 13c (4,75 g, 22,6 mmoles) y el compuesto 13b (9,6 g, 27,1 mmoles) en DMF (80 mi) se le añadió NaH (2,71 g, 60%, 67,8 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 13d (900 mg, 12%).
H RMN (CDCI3): d 7,80 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 3,34(m, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2, 10 (m, 2H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,44 (m, 2H), 1 ,20-1 ,30 (m, 2H).
Preparación del compuesto 13e A una solución del compuesto 13d (700 mg, 2,27 mmoles) en CH2CI2 (18 mi) se le añadió TiCI4 (4,55 mi, 4,55 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (1 ,12 mi, 5,00 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto 13e en bruto (700 mg, 93%). 13e 13f Preparación del compuesto 13f A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (177 mg, 2,1 1 mmoles) en MeOH anhidro 35 mi) se le añadieron NaOMe (al 10% en MeOH, 1 ,05 mi) y el compuesto 13e (700 mg, 2,11 mmoles). Después de agitar durante 25 minutos, el disolvente se retiró, el residuo se dispensó en DCM (50 mi) y el precipitado se retiró por filtración. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por TLC para dar el compuesto 13f (1 g, en bruto al 125%). 1H RMN (400 Hz CDCI3): d 7,45 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 3,40 (m, 3H), 3,20 (m, 1 H), 3,00 (m, 3H), 2,70-2,88 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,45-1 ,62 (m, 3H), 1 ,35 (m, 2H).
Preparación del compuesto 13 Una mezcla del compuesto 13f (20 mg, 0,053 mmoles), ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (14 mg, 0,08 mmoles), Cs2C03 (2 , 0,300 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg) en 1 ,4-dioxano (1 ml) en una atmósfera de Ar2 se agitó en un reactor de microondas a 120°C durante 18 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 13 (2,67 mg, 12%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 0.3H), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 1 H), 7,30-7,45 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 6H), 3,30-3,35 (m, 1 H), 3, 15-3,25 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1 ,64-1 ,95 (m, 3H), 1 ,30-1 ,55 (m, 3H); ESI MS: m/z = 430 [M+H]+.
EJEMPLO 33 Preparación del Compuesto 5 Usando la misma estrategia sintética que en el compuesto 13 que se ha descrito en el Ejemplo 32, se obtuvo el compuesto 5 (1 ,79 mg, 8%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 6H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,00-3,10 (d, 1H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 3H), 1,35-1,55 (m, 3H); ESI MS: m/z = 412 [M+H]+.
EJEMPLO 34 Preparación del Compuesto 19 13f Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 13 que se ha descrito en el Ejemplo 32, se obtuvo el compuesto 19 (2,16 mg, 10%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,30-2,45 (d, 6H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,64-1,95 (m, 3H), 1,30-1,55 (m, 3H); ESI MS: m/z = 406 [M+H]+.
EJEMPLO 35 Preparación del Compuesto 6 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 3 que se ha descrito en el Ejemplo 32, se obtuvo el compuesto 6 (1 ,82 mg, 8%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,65-7,75 (m, 2H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1 ,64-1 ,95 (m, 3H), 1 ,30-1 ,55 (m, 3H); ESI MS: m/z = 446 [M+H]+.
EJEMPLO 36 Preparación del Compuesto 20 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 13 que se ha descrito en el Ejemplo 32, se obtuvo el compuesto 20 (2,06 mg, 10%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,80-8,00 (m, 2H), 7,60-7,80 (m, 4H), 7,40-7,50 (m, 1 H), 3,35-3,45 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,64-1,95 (m, 3H), 1,30-1,55 (m, ESI MS: m/z = 446 [M+H]+.
EJEMPLO 36a Preparación del Compuesto 32 13f Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 13 que se ha descrito en el Ejemplo 35, se obtuvo el compuesto 32 (9,28 mg, 42%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,60-7,70 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H), 6,85-7,05 (m, 2H), 3,23-3,45 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 4,3H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,64-1,95 (m, 3H), 1,30-1,55 (m, 3H)¡ ESI MS: m/z = 410 [M+H]+.
EJEMPLO 37 Preparación del Compuesto 9 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 13 que se ha descrito en el Ejemplo 32, se obtuvo el compuesto 9 (2,46 mg, 10%).
H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,65-8,00 (m, 1 H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 1 H), 3,23-3,45 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,10-2,18 (m, 4,3H), 2,00-2,10 (m, 1 H), 1 ,64-1 ,95 (m, 3H), 1 ,30-1 ,55 (m, 3H); ESI MS: m/z = 462 [M+H]+.
EJEMPLO 38 Preparación del Compuesto 8 Una mezcla del compuesto 13f (20 mg, 0,053 mmoles), 3-fluoro- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3-dioxolan-2-¡l)benzonitr¡lo (20 mg, 0,08 mmoles), Cs2C03 (2 M, 0,300 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (5 mg) en 1 ,4-dioxano (1 mi) en una atmósfera de Ar2 se agitó a 100°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 8 (1 ,85 mg, 8%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,85-8,00 (m, 1 H), 7,70-7,85 (m, 3H), 7,50-7,65 (m, 1 H), 7,40-7,50 (m, 1 H), 3,23-3,45 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1 ,64-1 ,95 (m, 2H), 1 ,30-1 ,55 (m, 4H); ESI MS: m/z = 421 [M+H]+.
EJEMPLO 39 Preparación del Compuesto 12 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 13 que se ha descrito en el Ejemplo 35, se obtuvo el compuesto 12 (2,73 mg, 12%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,10 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 3,23-3,45 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1 ,64-1 ,95 (m, 3H), 1 ,30-1 ,55 (m, 3H); ESI MS: m/z = 421 [M+H]+.
EJEMPLO 40 Preparación del Compuesto 68 Datos experimentales: 68a 68b Preparación del compuesto 68b A una solución de NaH (5,4 g, 0,135 moles) en THF seco (150 mi) se le añadió gota a gota una solución del compuesto 68a (9,48 g, 0,045 moles) en THF (20 mi) a -30°C. La mezcla se agitó a -30°C durante 0,5 h, se añadió gota a gota 1 ,5-diyodo-3-metoxipentano (15,8 g, 0,045 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 68b (220 mg, 2%).
Preparación del compuesto 68c A una solución del compuesto 68b (100 mg, 0,32 mmoles) en DCM (10 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (0,8 mi, 0,8 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 h, se añadió (TMSN)2C (150 mg, 0,8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 68c (96 mg, 95%).
Preparación del compuesto 68d A una solución de MeNHOH.HCI (24 mg, 0,284 mmoles) en MeOH anhidro (10 mi) se le añadió NaOMe (138 mg) y el compuesto 68c (95 mg, 0,284 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivo con agua, se extrajo con DCM y se concentró al vacío para dar el compuesto 68d sin otra purificación (60 mg, 50%). 68d Preparación del compuesto 68 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 13 que se ha descrito en el Ejemplo 35, se obtuvo el compuesto 68 (2,1 1 mg, 3%).
H RMN (400 Hz CD3OD): d 8,00-8,10 (m, 1 H), 7,85-8,00 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,30-7,40 (m, 1 H), 3,50-3,70 (m, 1 H), 3,30-3,40 (m, 6H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1 ,85-2,00 (m, 2H), 1 ,65-1 ,75 (m, 2H); ESI MS: m/z = 405 [M+H]+.
EJEMPLO 41 Preparación del Compuesto 38 Se añadieron Pd(PPh3)2CI2 (10 mg, 0,014 mmoles), Cs2C03 (2 N, 0,3 mi) y ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico (15 mg, 0,073 mmoles) a una solución del compuesto 1 (15 mg, 0,036 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) en un tubo de 10 mi en una atmósfera de Ar2. La mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 38 (4,59 mg, 28%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,95-8,05 (m, 0,4H), 7,70-7,80 (m, H), 7,60-7,65 (m, 0.6H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,65-2,90 (m, H), 1 ,75-2,20 (m, 2H), 1 ,50-1 ,75 (m, 2H); ESI MS: m/z = 494 [M+H]+.
EJEMPLO 42 Preparación del Compuesto 39 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 38 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 39 (1 ,40 mg, 27%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,95-8,05 (m, 0,4H), 7,75-7,90 (m, 2H), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,40-7,50 (m, 0,6H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 3H), 2,95-3,15 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 1 ,75-2,20 (m, 2H), 1 ,40-1 ,70 (m, 2H); ESI MS: m/z = 478 [M+H]+.
EJEMPLO 43 Preparación del Compuesto 17 17a Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 38 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 17 (2,78 mg, 8%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,70-8,00 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 1 ,75-2,20 (m, 2.5H), 1 ,45-1 ,70 (m, 1.6H); ESI MS: m/z = 444 [M+H]+.
Como alternativa, una solución que contiene el compuesto 17a (105 mg, 0,255 mmoles) y el compuesto 1A (60 mg, 0,384 mmoles) en dioxano (5 mi), y Cs2C03 acuoso (2 M, 1 ,8 mi), se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (18 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa y HPLC para dar el compuesto 17 (48,2 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,178, 1 ,241 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 444 [M+H]+; 1 H RMN (CD30D 400 MHz): d 7,62-7,90 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,27-7,45 (m, 3H), 7,00-7,27 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 3H), 2,61-2,75 (m, 2H), 1 ,77-2,08 (m, 3H), 1 ,41-1 ,84 (m, 2H).
EJEMPLO 44 Preparación del Compuesto 23 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 38 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 23 (1 ,57 mg, 10%).
H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 0.4H), 7,65-7,80 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 1 ,6H), 7,30-7,40 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 1 ,80-2,20 (m, 2H), 1 ,45-1 ,75 (m, 2H); ESI MS: m/z = 462 [M+H]+.
EJEMPLO 45 Preparación del Compuesto 15 15a Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 38 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 15 (1 ,51 mg, 10%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 0,3H), 7,70-7,80 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1.6H), 7,20-7,40 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 1 ,80-2,20 (m, 2H), 1 ,50-1 ,75 (m, 2H); ESI MS: m/z = 462 [M+H]+.
EJEMPLO 46 Preparación del Compuesto 21 21a Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 38 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 21 (1 ,51 mg, 10%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 0,3H), 7,70-7,80 (m, 1 ,7H), 7,55-7,65 (s, 1 H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 1 ,80-2,20 (m, 2H), 1 ,50-1 ,75 (m, 2H); ESI MS: m/z = 478 [M+H]+.
EJEMPLO 47 Preparación del Compuesto 10 10a Una mezcla del compuesto 10a (20 mg, 0,049 mmoles), 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (19,20 mg, 0,073 mmoles), Cs2C03 (2 M, 0,300 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (5 mg) en 1 ,4-dioxano (1 mi) en una atmósfera de Ar2 se agitó a 120°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 10 (2,10 mg, 9%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 0.3H), 7,85-8,10 (m, 2,6H), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 0,7H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 1 ,80-2,20 (m, 2H), 1 ,50-1 ,75 (m, 2H); ESI MS: m/z = 469 [M+H]+.
EJEMPLO 48 Preparación del Compuesto 27 27a Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 38 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 27 (1 ,08 mg, 3%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,85-7,95 (m, 0,5H), 7,55-7,75 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 0,6H), 6,85-7,20 (m, 7H), 3,75-3,80 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,65-2,85 (m, 2H), 1 ,80-2,20 (m, 2H), 1 ,50-1 ,75 (m, 2H); ESI MS: m/z = 474 [M+H]+.
EJEMPLO 49 Preparación del Compuesto 1 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 10 que se ha descrito en el Ejemplo 47, se obtuvo el compuesto 1 (2,8 mg, 14%). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,85-7,95 (m, 0,3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,20-7,55 (m, 3,5H), 3,30-3,40 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3,10 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1 ,65-1 ,95 (m, 2H), 1 ,30-1 ,60 (m, 4H); ESI MS: m/z = 430 [M+H]+.
EJEMPLO 50 Preparación del Compuesto 2 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 2 (2,8 mg, 14%).
H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,85-7,95 (m, 0,3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,20-7,55 (m, 3,5H), 3,30-3,40 (m, 6H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,95-3, 10 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1 ,65-1 ,95 (m, 2H), 1 ,30-1 ,60 (m, 4H); ESI MS: m/z = 430 [M+H]+.
EJEMPLO 51 Preparación del Compuesto 7 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 38 que se ha descrito en el Ejemplo 41 , se obtuvo el compuesto 7 (1 ,23 mg, 4,1 %). 1H RMN (400 Hz CD3OD): d 7,90-8,00 (m, 0.5H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 0.6H), 7,10-7,20 (m, 1 H), 6,95-7,05 (m, 2H), 3,80-3,90 (s, 3H), 3,30-3,45 (m, 6H), 3,00-3,25 (m, 3H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1 ,65-1 ,95 (m, 3H), 1 ,35-1 ,55 (m, 3H); ESI MS: m/z = 442 [M+H]+.
EJEMPLO 52 Datos experimentales: 36a 36b Preparación del compuesto 36b Una mezcla del compuesto 36a (50 g, 410 mmoles), 1 ,2-dicloroetano (50 mi) y KOH (25 g, 445 mmoles) en H2O (50 mi) se calentó a reflujo durante tres días. La capa orgánica se separó, se diluyó con CH2CI2, se lavó con una solución acuosa de NaOH y con agua y se concentró para dar el compuesto 36b (47 g, 63%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,82 (m, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H) 6,94 (d, 1 H), 4,33 (t, 2H), 3,87 (t, 2H). 36b 36c Preparación del compuesto 36c A una solución del compuesto 36b (10 mg, 54,3 mmoles) en MeOH (50 mi) se le añadió NaBH4 (3,0 g, 81 ,5 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. Se añadió agua (100 mi) a 0°C, y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 36c (10 g, 99%). 1H RMN (CDCI3): d 7,28 (m, 2H), 6,98 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 4,69 (m, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,83 (t, 2H). 36c 36d Preparación del compuesto 36d A una solución del compuesto 36c (10 g, 53,7 mmoles) en DCM (30 mi) se le añadió gota a gota SOCI2 (51 g, 430 mmoles) a 0°C, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La solución se concentró, y el residuo se diluyó NH4OH y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto 36d (3,8 g, 35%).
H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,73 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 4,72 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,89 (t, 2H). 36d 36e Preparación del compuesto 36e A una solución del compuesto 36d (1 g, 4,88 mmoles) en propan-2-ona (25 mi) se le añadió Nal (2,2 g, 14,63 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 hora. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mi), y la solución se lavó con agua (30 mi). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto 36e (1 ,5 g, 79%). 1H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,34 (d, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 4,51 (s, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,92 (t, 2H). 36e 36f Preparación del compuesto 36f A una solución de 6-bromo-indan-1-ona (500 mg, 2,37 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadió NaH (190 mg, 4,74 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió el compuesto 36e (919 mg, 2,37 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto 36f (145 mg 18%).
H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,88 (s, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,01 (d, 4H), 6,88 (m, 1 H), 4,48 (m, 2H), 4,07 (m, 1 H), 3,69 (m, 2H), 3,38 (d, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,68-2,92 (m, 3H), 2,51 (t, 1 H), 2,36 (d, 1 H), 1 ,61 (d, 1 H).
Preparación del compuesto 36 g Se trató secuencialmente Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 con la solución del compuesto 36f (105 mg, 0,305 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi), una solución de Cs2CO3 (2 N, 0,3 mi) y ácido 3-cianofenilborónico (90 mg, 0,61 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C en una atmósfera de N2 en un microondas durante 10 minutos. La capa orgánica se concentró al vacio, y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 36 g (98 mg, 96%).
H RMN (400 MHz CDCI3): d 7,95 (s, 1 H), 7,80 (m, 4H), 7,63 (m, 1 H), 7,51 (m, 3H), 7,16 (m, 1 H), 6,98 (m, 4H), 4,48 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,43 (d, 2H), 3,21 (m, 1 H), 2,88 (m, 2H), 2,53 (t, 1 H), 2,41 (d, 1 H).
Preparación del compuesto 36h A una solución del compuesto 36 g (70 mg, 0,19 mmoles) en CH2CI2 seco (3 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (solución 1 M en DCM, 0,38 mi) a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 1 h, se añadió gota a gota b/s-trimetilsililcarbodiimida (109 mg, 0,58 mmoles), se agitó durante una noche, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 36h (80 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 36 A una solución de MeNHOH.HCI (17 mg, 0,206 mmoles) en MeOH anhidro (3 mi) se le añadió NaOMe (al 10% en MeOH, 100 mg, 0,185 mmoles) y el compuesto 36h (80 mg, 0,206 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió en CH2CI2. Después de la filtración, el filtrado se concentró, y el residuo se purificó por TLC y HPLC preparativas para producir el compuesto 36 (5,08 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 8,02 (m, 2H), 7,52-7,93 (m, 4H), 7,38 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,03 (m, 3H), 4,48 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,48 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,52-2,78 (m, 2H), 2,46 (m, 1 H), 1 ,73-2,11 (m, 1 H); ESI MS: m/z 437 [M+H]+.
EJEMPLO 53 Preparación del Compuesto 63 63d Datos experimentales: 63a 63b Preparación del compuesto 63b A una solución del compuesto 63a (1 g, 4,46 mmoles) en DMF (20 mi) se le añadió NaH (393 mg, 9,81 mmoles) en agua enfriada con un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se añadió gota a gota el compuesto 1A. La mezcla se agitó durante una noche, se inactivo con agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 63b (100 mg, 5%).
Preparación del compuesto 63c Se trató secuencialmente Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg) en un tubo de 10 mi con una solución del compuesto 63b (100 mg, 354 mmoles) en 1 ,4-dioxano (3 mi), una solución de Cs2C03 (2 N, 0,6 mi) y ácido 3-cianofenilborónico (83 mg, 147 mmoles) en una atmósfera de Ar2. La mezcla se calentó en un microondas a 120°C durante 25 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 63c (20 mg, 18%).
Preparación del compuesto 63d A una solución del compuesto 63c (20 mg, 0,053 mmoles) en CH2CI2, (3 mi) se le añadió gota a gota TiCI4 (39,5 mg, 0,2 mmoles), y la mezcla se agitó a 50°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 20 minutos y se añadió gota a gota N, /V-metanodiilidenobis( 1 , 1 , 1 -trimetilsilanamina) (18 mg, 0,096 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en una atmósfera de Ar2 en un microondas durante 10 minutos y se vertió en agua enfriada con hielo (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto 63d en bruto (20 mg), que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación. 63d Preparación del compuesto 63 A una solución de clorhidrato de /V-metil-hidroxilamina (4,2 mg, 0,05 mmoles) en MeOH (5 mi) se le añadieron MeONa (2,43 mg, al 25% en MeOH) y (^-/V-íy-íS-cianofeni -S'^'.S.e.e.Q-hexahidro-l 'H-espiro[benzo[7]anuleno-7,2'-naftaleno]-1'-ilideno)cianamida (20 mg, 0,053 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto en bruto, que se purificó por TLC y HPLC preparativas para dar el compuesto 63 (0,41 mg, 2%). 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 7,92 (t, 2H), 7,60-7,74 (m, 4H), 7,41 (t, 1 H), 7,09 (m, 4H), 3,33 (d, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,69 (d, 2H), 2,32 (t, 2H), 1 ,58 (t, 2H), 1 ,47 (d, 2H); ESI MS: m/z 449 [M+H]+.
EJEMPLO 54 Preparación del Compuesto 3 Usando el mismo procedimiento sintético que para el compuesto 76a en el Ejemplo 56, se obtuvo el compuesto 3 (4,5 mg, 12%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz CD3OD): d 7,59 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 3,31 (m, 3H), 3, 17 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,16 (m, 2H), 1 ,72 (m, 3H), 1 ,46 (m, 4H), 0,91 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); ESI MS: 366 [M+H]+.
Como alternativa, el compuesto 3 puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: 3a Una solución que contenia el compuesto 3a (300 mg, 0,789 mmoles) y el compuesto 3A (560 mg, 1 ,58 mmoles) en tolueno (20 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (5 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (50 mi) y CsF acuoso (4,0 M, 50 mi), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 3 (93 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,084 min y 1 ,143 min en cromatografía de 2 min, MS (ESI) m/z 366,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,22-7,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13- 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3H), 3, 12-3,20 (m, 1 H), 3,03 (s, 3H), 2,78- 2,88 (c, J = 16,0 Hz, J = 10,4 Hz, 2H), 1 ,99-2,06 (m, 2H), 1 ,65-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,60 (m, 2H), 1 ,41-1 ,49 (m, 2H), 1 ,27-1 ,37 (m, 2H), 0,86-0,92 (m, 2H), 0,70-0,75 (m, 2H).
EJEMPLO 55 Preparación del Compuesto 16 Usando el mismo procedimiento sintético que para el compuesto 4 que se ha descrito en el Ejemplo 27, se obtuvo el compuesto 16 (2,3 mg, rendimiento del 8%).
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,53 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (m, 3H), 3,05-3,12 (m, 6H), 1,88-2,06 (m, 2H), 1,76 (d, 1H), 1,38 (m, 3H), 1,22 (m, 2H); ESI MS: m/z 454 [M+H]+.
EJEMPLO 56 Preparación del Compuesto 76 76d Procedimiento para la preparación del compuesto 76a Un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un condensador se cargó con 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (1 ,8 g, 5,8 mmoles), ???? (30 mi) y DEA (6 mi) en una atmósfera de N2. A esta solución se le añadió Cul (60 mg, 0,3 mmoles) y PdCl2(PPh3)2 (210 mg, 0,3 mmoles). Después de desgasificar de nuevo, se añadió el ciclopropilacetileno (3 mi, en exceso), y la mezcla se calentó a 50°C (baño de aceite) con agitación durante 15 horas. Después de la evaporación, el residuo se repartió entre EtOAC (50 mi) y agua (30 mi), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida, y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5%~20% en hexano para producir el compuesto 76a (1 ,55 g, pureza del 87%), que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 1 puro (0,88 g, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,66 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,18 (m, 1 H), 2,93 (s, 2H), 2,08 (m, 2H), 1 ,69 (m, 2H), 1 ,52 (s, 1 H), 1 ,38 (m, 5H), 0,82 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Un autoclave de acero se cargó con una mezcla de 6'-(c¡clopropilet¡nil)-4-metox¡espiro[ciclohexano-1 ,2'-¡nden]-1 '(3'/-/)-ona (600 mg, 2,04 mmoles), KCN (266 mg, 4,08 mmoles) y (NH4)2CO3 (689 mg, 15,29 mmoles). Se añadió formamida (20 mi) para cargar el tubo completamente. La mezcla se calentó a 100°C durante 72 h, y la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo. Después de la acidificación con una solución acuosa concentrada de HCI (20 mi), la mezcla se filtró para dar el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua (150 mi x 2). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto 76b (660 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,59 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7, 16 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,92-3,11 (m, 3H), 2,06 (m, 1 H), 1 ,88-1 ,97 (m, 2H), 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,43 (m, 1 H), 1 ,32-1 ,38 (m, 2H), 1 ,25 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 76c Una suspensión del compuesto 76b (660 mg, 1 ,81 mmoles) y Reactivo de Lawesson (730 mg, 1 ,81 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (60 mi) se calentó a 120°C durante 35 minutos en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/AE = 5/1 para dar el compuesto 76c en forma de un sólido de color amarillo (330 mg, 47%).
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,96 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,08-7,14 (m, 2H), 6,92 (m, 1 H), 3,63-3,79 (m, 1 H), 3,28 (s, 3H), 2,92-3,11 (m, 3H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,97 (m, 1 H), 1 ,35 (m, 5H), 1 ,26 (m, 1 H), 0,81 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). 2. Procedimiento para la preparación del compuesto 76d A una solución del compuesto 76c (300 mg, 0,786 mmoles) en CH3CN (30 mi) se le añadió K2C03 (434 mg, 3,14 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió Mel (462 mg, 3,14 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 minutos en un microondas, y a 100°C durante 10 minutos más. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE/AE = 5/1) para dar el compuesto 76d (150 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,18 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,27 (s, 3H), 3, 14 (m, 1 H), 2,98-3,04 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1 ,78-1 ,92 (m, 3H), 1 ,65 (t, 1 H), 1 ,46 (m, 1 H), 1 ,22-1 ,36 (m, 3H), 1 ,08 (m, 1 H), 0,74 (m, 2H), 0,67 (m, 2H). 3. Procedimiento para la preparación del compuesto 76 Una solución del compuesto 76d (150 mg, 0,37 mmoles), NH4I (531 mg, 3,7 mmoles) en NH3/EtOH (15 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró al vacio, y el residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) y HPLC preparativa para dar el compuesto 76 (92 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,19 (m, 2H), 6,88 (s, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,2,98-3,12 (m, 6H), 1 ,91-2,04 (m, 2H), 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,21-1 ,43 (m, 5H), 0,82 (m, 2H), 0,68 (m, 2H); ESI MS: m/z 378 [M+H]+.
EJEMPLO 57 Preparación del Compuesto 31 Datos experimentales 31a 31b A una mezcla del compuesto 31 a (2,17 g, 10,35 mmoles) y el compuesto 31 A (6 g, 20,7 mmoles) en DMF (17,5 mi) se le añadió NaH (910 mg, 60%, 22,75 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 31b (250 mg, rendimiento del 7%) en forma de un sólido de color amarillo. 31b 31c A una solución del compuesto 31 b (200 mg, 0,59 mmoles) en CH2CI2 (26 mi) se le añadió TiCU (2,35 mi, 2,35 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se añadió el compuesto 31 B (245,7 mg, 1 ,3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua enfriada con hielo (5 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 31c (200 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo.
A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (1 1 ,5 mg, 0,137 mmoles) en MeOH anhidro (2,5 mi) se le añadieron NaOMe (10% en MeOH, 0,07 mi) y el compuesto 31c (50 mg, 0, 137 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mi). La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por TLC prep. y HPLC para dar el compuesto 31 (4,99 mg, rendimiento del 9%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,60-7,87 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10-7,13 (m, 4H), 3,32 (m, 3H), 2,97-3, 11 (m, 3H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 1 H), 1 ,67-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,47-1 ,68 (m, 3H)¡ ESI MS: m/z 412 [M+H]+.
EJEMPLO 58 Preparación del Compuesto 35 Datos experimentales 35a 35c A la solución de LDA (6,5 mi, 11 ,7 mmoles, 1 ,8 M en THF) en THF (12,5 mi) se le añadió lentamente la solución del compuesto 35a (1 g, 5,85 mmoles) en THF (6 mi) a -60°C. La mezcla se agitó a -60°C durante 30 min y la solución del compuesto 35b (1 ,55 g, 5,26 mmoles) en THF (5 mi) se añadió lentamente. La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 1 ,5 h, se inactivo con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografía para dar el compuesto 35c (1 ,85 g, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,81 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,26- 7,49 (m, 1 H), 7,19 (m, 4H), 6,92 (m, 1 H), 2,99-3,13 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 1 ,52-1 ,61 (m, 2H). 35c 35d Un matraz de 100 mi se cargó con el compuesto 35c (1 ,85 g, 4,77 mmoles), Pd(OAc)2 (0,140 g, 0,62 mmoles), Ph3P (0,363 g, 1 ,38 mmoles), DMF (75 mi) y H20 (8,33 mi). La mezcla resultante se desgasificó, y se añadió ??ß? (0,578 g, 5,72 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron por cromatografía para dar el compuesto 35d (650 mg, rendimiento del 52%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,74 (m, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,58-7,73 (m, 1 H), 7,41-7,43 (m, 1 H), 7,31-7,33 (m, 1 H), 7,03-7,09 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,93-3,00 (m, 2H), 2,80 (s a, 2H), 1 ,79-1 ,86 (m, 2H), 1 ,57- ,62 (m, 2H). 35e A una solución del compuesto 35d (100 mg, 0,38 mmoles) en CH2CI2 (7 mi) se le añadió TiCI (1 ,53 mi, 1 ,53 mmoles). Esta mezcla se agitó a 50°C durante 10 min en un microondas y se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (0,187 mi, 0,836 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 12 min en un microondas, el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado y la mezcla se vertió en el agua enfriada con hielo (20 mi). La solución se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 35e (100 mg, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (14,5 mg, 0, 175 mmoles) en MeOH anhidro (3 mi) se le añadieron NaOMe (al 10% en MeOH, 0,090 mi, 0, 157 mmoles) y el compuesto 35e (50 mg, 0,175 mmoles). Después de agitar durante 25 minutos, el disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi). La mezcla se filtró, y el disolvente se retiró, el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto 35 (3,4 mg, rendimiento del 6%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,51 -7,77 (m, 2H), 7,47 (m, 1 H),7,40 (m, 1 H), 7,1 1-7,17 (m, 4H) 3,34 (s, 3H), 2,97-3,12 (m, 3H), 2,73-2,85 (s, 2H), 2,09-2,67 (m, 3H), 1 ,66-1 ,69 (m, 1 H), 1 ,49-1 ,56 (m, 1 H)¡ ESI MS: 515 [M+H]+.
EJEMPLO 59 Preparación del Compuesto 18 18a A una solución del compuesto 18a (25 mg, 0,065 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se le añadieron ácido 3-piridinilborónico (12 mg, 0,098 mmoles), Cs2C03 (2 N, 0,5 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (4,3 mg, 0,00065 mmoles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó en un microondas a 120°C durante 15 min, el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado, y la mezcla de reacción se concentró y se purificó por TLC-Prep. y HPLC-Prep. para dar el compuesto 18 (5 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN: d 8,78 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,10 (m,1 H), 7,61 (m,1 H), 7,54 (m, 2H), 7,39 (m,1 H), 3,51 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1 ,76 (m, 1 H),1 ,64 (m, 2H), 1 ,32-1 ,49 (m, 4H); ESI MS: 379 [M+H]+.
EJEMPLO 60 Preparación del Compuesto 37 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 18 que se ha descrito en el Ejemplo 59, se obtuvo el compuesto 37 (3,9 mg, rendimiento del 1 1 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,71 -7,92 (m, 1 H), 7,30-7,69 (m, 4H), 7, 1 1-7,29 (m, 2H), 3,25-3,36 (m, 6H), 3,1 1-3,15 (m, 2H), 2,88-2,90 (d, 1 H), 1 ,95-2, 15 (m, 2H),1 ,57-1 ,85 (m, 3H), 1 ,26-1 ,50 (m, 3H); ESI MS: 417 [M+H]+.
La estereoquímica específica que se muestra en los Ejemplos 1-60 se determinó basándose en los datos espectroscópicos y/o el estudio de modelado por ordenador.
Método de LCMS para los Ejemplos 61-409 y 4 1-433: Método cromatográfico de LCMS: (2 min) Columna: Welch Xtimate C18 2,1 *30 mm, 3 µ?? Método cromatográfico de LCMS: (3 Columna: Welch Xtimate C18 2,1 *30 mm, 3 µp) Fase A 4 I de H2O (1 ,5 mi de TFA) Móvil B 4 I de MeCN (0,75 mi de TFA) TIEMPO (min) A% B% 0 90 10 1 ,35 20 80 2,25 20 80 2,26 90 10 3,00 90 10 Caudal 0,8 ml/min Long. de UV220 Onda Temp. de 50°C la Estufa MS ESI Método cromatográfico de LCMS: (7 min) Columna: Welch Xtimate C18 2,1 *30 mm, 3 µ?? Fase A 4 I de H2O (1 ,5 mi de TFA) Móvil B 4 I de MeCN (0,75 mi de TFA) TIEMPO (min) A% B% 0 90 10 6 20 80 6,5 20 80 6,51 90 10 7 90 10 Caudal 0,8 ml/min Long. de UV220 Onda Temp. de 50°C la Estufa MS ESI EJEMPLO 61 Preparación del compuesto 94 Etapa 1 : preparación de 6'-bromoespiro[ciclohex[31eno-1 ,2'-indenl-1'(3'H)-ona (94b) En un matraz de fondo redondo de 50 mi secado a la llama se puso 6-bromo-2-metileno-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (500 mg, 2,252 mmoles) y se disolvió en diclorometano (7,5 mi). A esta solución se le burbujeó 1 ,3-butadieno (exceso). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió lentamente BF3 OEt2 (414 µ?, 3,377 mmoles) y se continuó burbujeando el 1 ,3-butadieno (2-3 burbujas por segundo; durante 2 minutos). Después de los 2 minutos, la reacción se interrumpió con NaHC03 ac. saturado (10 mi), y se diluyó con DCM (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (10 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, 40 g cartucho de Si02, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-bromoespiro[ciclohex[3]eno-1 ,2'-inden]-r(3'H)-ona (317 mg, 1 ,149 mmoles, 51 % de rendimiento).
M+H = 276,9, 278,9 (efecto ion bromo). 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,88 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,81 - 5,72 (m, 2H), 2,98 (d, JA,B = 17,6 Hz, 1 H), 2,86 (d, JA,B = 17,2 Hz, 1 H), 2,48 - 2,42 (m, 1 H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 1 ,93 - 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,81 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,51 - 1 ,46 (m, 1 H).
Etapa 2j Preparación de 3-(1 '-oxo-1 ',3'-di idroespiro[ciclohex[31eno-1 ,2'-indenol-6'-il)benzonitrilo (94c) En un vial de 20 mi se pusieron 6'-bromoespiro[ciclohex[3]eno-1 '(3?)-??3 (155 mg, 0,562 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (107 mg, 0,728 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (39 mg, 0,056 mmoles) y carbonato de cesio (457 mg, 1 ,403 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (5,6 mi, relación 6 1 , respectivamente). El vial de reacción se tapó y se dejó en agitación a 90° C durante 1 hora. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (15 mi) y agua (15 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 40 g de S1O2, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 3-(1 '-oxo-1 ',3'-d¡hidroespiro[ciclohex[3]eno-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (125 mg, 0,418 mmoles, 74% de rendimiento).
M+H = 299,9 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,94 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 5,83 -5,75 (m, 2H), 3,10 (d, JA,B = 17,6 Hz, 1 H), 2,97 (d, JA,B = 17,6 Hz, 1 H), 2,49 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,25 - 2,20 (m, 2H), 1 ,97 - 1 ,89 (m, 1 H), 1 , 84 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,55 - 1 ,50 (m, 1 H) Etapa 3: Preparación de 3-(1 '-oxo-1',3'-dihidroespirofciclohexano-1 ,2'-indenol-6'-inbenzonitrilo (94d) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se puso 3-(1 '-oxo-1\3'-dihidroespiro[ciclohex[3]eno-1 ,2'-indeno]-6'^l)benzonitrilo (52 mg, 0,174 mmoles) y se disolvió en Acetato de etilo (5 mi). A esta solución se añadió Catalizador de Pearlmann (10 mg, Pd/C). Se acopló un adaptador de tres vías y una de las líneas tuvo unido un globo cargado con H2. El sistema se lavó abundantemente con H2 y se evacuó al vacío durante 3 ciclos. Después de 1 hora agitando a temperatura ambiente, el alqueno de partida sé había consumido. La reacción se filtró a través de una torta de celite y la torta se aclaró con acetato de etilo (5 mi). El filtrado se concentró produciendo 3-(1'-oxo-l '.S'-dihidroespirotcicIohexano-l ^'-indenol-e'-i benzonitrílo (49 mg, 0,163 mmoles, 94% de rendimiento) y se usó tal cual para la siguiente reacción. M+H = 302,1 , H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,94 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,84 -7,78 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,6, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 1 ,85 - 1 ,80 (m, 2H), ,77 - 1 ,71 (m, 3H), 1 ,50 - 1 ,36 (m, 5H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 94 En un vial de 20 mi se puso 3-(1 '-oxo-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (49 mg, 0,163 mrnoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 mi). Se añadió diclorometano (3 mi) seguido de TiCL, (326 µ?, 0,326 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (117 µ?, 0,521 mmoles) y la solución se dejó en agitación durante una noche (-14 horas) a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (3 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (15 mg, 0,180 mmoles) y se disolvió en MeOH (3 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (35 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó sobre una HPLC (Gilson, MeOH al 10 - 90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron. El aceite obtenido se liofilizó produciendo el producto final (1 ,65 mg, 0,004 mmoles, 2% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 373,1 , 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,80 - 7,62 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 1 ,83 - 1 ,42 (m, 10 H).
EJEMPLO 62 Preparación del compuesto 95 95 un vial de 4 mi se puso 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexa 1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (26 mg, 0,084 mmoles) y se destiló azeotrópica mente con tolueno dos veces (1 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (3 mi) seguido de TiCI4 (177 µ?, 0,177 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (61 µ?, 0,272 mmoles). La solución se dejó en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi) y se diluyó con DCM (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con diclorometano (3 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (8 mg, 0,096 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (22 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó sobre una HPLC (Gilson, MeOH al 10 - 90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron. El aceite obtenido se liofilizó produciendo el producto final (1 ,05 mg, 0,003 mmoles, 3% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 381 ,9, 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (m, 1 H), 2,94 (m, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1 ,73 - 1 ,33 (m, 6H).
EJEMPLO 63 Preparación del compuesto 96 Etapa 1j Preparación de 6'-bromo-4-(terc- butildifenilsililoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-indenl-1 '(3'H)-ona (96b) En un vial de 4 mi se puso 6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano- 1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (41 mg, 0,139 mmoles) y se destiló azeotrópica mente con tolueno dos veces (1 ml/cada vez). El sólido se disolvió en DMF (1 ,5 mi). A esta solución se le añadió TBDPS-CI (40 µ?, 0,154 mmoles) seguido de imidazol (24 mg, 0,353 mmoles). La reacción se dejó en agitación durante una noche (-14 horas) a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con H20 (1 mi) y se diluyó con éter dietílico (1 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo dos veces con éter dietílico (2 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 12 g de Si02, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-bromo-4-(terc-butildifenils¡liloxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (58 mg, 0,109 mmoles, 78% de rendimiento).
M+H = no ionizado. 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,83 (d, J = 1 ,6 Hz 1 H), 7,69 -7.66 (m, 5H), 7,45 - 7,32 (m, 7H), 3,73 (m, 1 H), 2,98 (s, 2H), 1 ,93 - 1,89 (m, 2H), 1 ,62 - 1 ,47 (m, 4H), 1 ,37 (m, 2H), 1 ,08 (s, 9H).
Etapa 2j 4-(terc-butildifenilsililoxi)-1'-oxo-1',3'-dihidroespirofciclohexano-1 ,2'-indenol-6'-il)benzonitrilo (96c) En un matraz de fondo redondo de 50 mi se pusieron 6'-bromo-4-(terc-butildifenilsililox¡)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (58 mg, 0,109 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (21 mg, 0,143 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (8 mg, 0,01 1 mmoles) y carbonato de cesio (89 mg, 0,273 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (1 ,1 mi, relación 6 : 1 , respectivamente). El matraz se tapó y se dejó en agitación a 90° C durante 1 hora. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (5 mi) y agua (5 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (2 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 12 g de S1O2, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 4-(terc-butildifenilsililoxi)-1'-oxo-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (24 mg, 0,043 mmoles, 39% de rendimiento).
M+H - 556,0, 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,90 - 7,78 (m, 4H), 7,71 - 7,64 (m, 5H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 5H), 3,75 (m, 1 H), 3,10 (s, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,67 - 1 ,51 (m, 4H), 1 ,41 (m, 2H), 1 ,08 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 96 En un vial de 20 mi se puso 4-(terc-butildifenilsililoxi)-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (24 mg, 0,043 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces (1 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (2 mi) seguido de TiCI4 (86 µ?, 0,086 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (31 µ?, 0,138 mmoles). La solución se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (5 mi) y se diluyó con DCM (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (4 mg, 0,048 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (10 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió TBAF (1 mi de una solución 1 M de THF) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó sobre una HPLC (Gilson, MeOH al 10 -90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron. El material obtenido se liofilizó produciendo el producto final (2,1 mg, 0,005 mmoles, 12% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
M+H = 389,0, 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,77 - 7,62 (m, 4H), 7,47 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,45 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,06 - 1 ,96 (m, 2H), 1 ,80 - 1 ,68 (m, 2H), 1 ,61 - 1 ,44 (m, 4H).
EJEMPLO 64 Preparación del compuestos 97 y 98 97 Etapa 1 : Preparación de los compuestos 97b y 98b En un matraz de fondo redondo de 25 mi se puso 6'- bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 ',4(3'H)-diona (501 mg, 1 ,716 mmoles) y se disolvió en dicloroetano (5,7 mi). A esta solución se le añadieron la trifluoro etilamina (162 µ?, 2,059 mmoles), AcOH (124 µ?, 2,059 mmoles) y por último NaBH(OAc)3 (582 mg, 2,746 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Cuando la reacción se había completado, se interrumpió con NaHC03 (ac.) saturado (20 mi) y se diluyó con acetato de etilo (20 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo dos veces (5 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 40 g de Si02, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Al final, se obtuvieron dos isómeros y sus correspondientes fracciones se combinaron de forma separada y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)espiro[ciclohexano-1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (axial, 97b) (420 mg, 1,120 mmoles) y 6'-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetilaminoJespirotcicIohexano-l^'-indenJ-l'íS'HJ-ona (ecuatorial, 98b) (108 mg, 0,288 mmoles) (82% de rendimiento). Compuesto 97b: M+H = 375,9, H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,21 (c, J = 9,2 Hz, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 2H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1 ,38 - 1 ,29 (m, 2H). Compuesto 98b: M+H = 375,8, 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,24 (c, J = 9,6 Hz, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 2H), 1,81 - 1,74 (ddd, J = 14,0, 14,0, 3,6 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,31 - 1,21 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 97c y 98c En un vial de microondas se pusieron 6'-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetilaminoJespiroIcicIohexano-l ^'-indenl-l 'ÍS'HJ-ona (axial) (50 mg, 0,133 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (25 mg, 0,170 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg, 0,007 mmoles) y carbonato de cesio (109 mg, 0,335 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (1 ,5 mi, relación 6 : 1 , respectivamente). El vial se tapó y se calentó en el microondas a 1 10° C durante 10 minutos. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (5 mi) y agua (5 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 12 g de Si02, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 1'-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano- ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (axial, 97c) (50 mg, 0,126 mmoles, 74% de rendimiento). M+H = 399,0 En un vial de 20 mi se pusieron 6'-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)esp¡ro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (axial) (43 mg, 0,115 mmoles), ácido 3-cianobencenoborónico (22 mg, 0,150 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (4 mg, 0,006 mmoles) y carbonato de cesio (93 mg, 0,285 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (1 ,2 mi, relación 6 : 1 , respectivamente). El vial se tapó y se dejó en agitación a 95° C durante 1 hora. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (10 mi) y agua (10 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (3 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 12 g de Si02, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 1 '-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1,,3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (ecuatorial, 98c) (48 mg, 0,121 mmoles, rendimiento cuantitativo).
M+H = 399,0 Etapa 3: Preparación de 6'-(3-cianofenil)-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespirofciclohexano-1 ,2'-indenol-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de bencilo (axial) (97d) En dos viales separados de 4 mi se pusieron 1 '-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1 ',3'-dihidroesp¡ro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (axial) (25 mg/cada uno, 0,063 mmoles/cada vez). Al vial número 1 se le añadieron NaOH (100 mg de un granulo comprimido, exceso), DCM (1 mi) y H20 (1 mi). Al vial número 2 se le añadieron K2C03 (270 mg, exceso), DCM (1 mi) y H20 (1 mi). A cada vial se le añadió cloroformiato de bencilo (50 µ?, 1 ,5 equivalentes) y se dejaron en agitación durante una noche (-14 horas) a temperatura ambiente. En este momento, las dos reacciones se completaron. El K2C03 se retiró más que el NaOH (según indicó el análisis por LC/MS). Las reacciones se combinaron y se diluyeron con H20 (5 mi) y DCM (5 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 12 g de Si02l acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-(3-cianofenil)-1,-oxo-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2,-indeno]-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de bencilo (axial, 97d) (50 mg, 0,094 mmoles, 75% de rendimiento).
M+H = 533,0, 1H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,86 - 7,75 (m, 4H), 7,66 - 7,48 (m, 3H), 7,36 - 7,31 (m, 5H), 5,18 (s a, 2H), 4,19 (s a, 1 H), 3,96 (s a, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 1 ,94 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,65 (d, J = 10,4 Hz, 2H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 97 En un vial de 20 mi se puso 6'-(3-cianofenil)-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-¡ndeno]-4-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de bencilo (axial) (50 mg, 0,094 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces (2 ml/cada vez). Se añadió diclorometano (3 mi) seguido de TiCI4 (188 µ?, 0, 188 mmoles, 1 M en DCM). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. En este momento se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (68 µ?, 0,303 mmoles). La solución se dejó en agitación 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (7 mi) y se diluyó con DCM (7 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (3 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (1 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (9 mg, 0,108 mmoles) y se disolvió en MeOH (3 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (24 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de este tiempo, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en MeOH (2 mi) y se añadió Pd/C (< 1 mg). Al matraz se le acopló un balón cargado con H2 y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se purificó directamente sobre una HPLC (Gilson, MeOH al 10 - 90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron produciendo el producto final (0,5 mg, 0,001 mmoles, 1 1 % de rendimiento).
M+H = 470, 1 ; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8,00 - 7,89 (m, 2H), 7,80 - 7,62 (m, 4H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,63 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,06 - 2,90 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 2H), 2,00 - 1 ,89 (m, 4H), 1 ,78 (m, 2H) ppm.
Etapa 4: Preparación del compuesto 98 En un vial de 20 mi se puso 1'-oxo-4-(2,2,2-triíluoroetilamino)-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (ecuatorial) (48 mg, 0,121 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo dos veces (2 ml/cada vez). Se añadió acetonitrilo (2,5 mi). A esta solución se le añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (1 1 µ?, 0,494 mmoles) seguido de fluoruro de cesio (75 mg, 0,494 mmoles). El vial se tapó con fuerza y se calentó durante una noche (-14 horas) a 50°C. La reacción se interrumpió con agua (5 mi) y se diluyó con DCM (10 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (3 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 l se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (1 mg, 0,132 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (20 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en MeOH (2 mi), la solución se filtró y se purificó sobre una HPLC (Gilson, MeOH aM O - 90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida. El material se liofilizó produciendo el producto final (1 ,4 mg, 0,003 mmoles, 2% de rendimiento) en forma de un sólido esponjoso de color blanco.
M+H = 470,1 , H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,03 - 7,90 (m, 2H), 7,80 - 7,62 (m, 4H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,93 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,06 (m, 1 H), 2,25 - 2,18 (m, 2H), 1 ,94 - 1 ,80 (m, 2H), 1 ,66 - 1 ,58 (m, 2H).
EJEMPLO 65 Preparación del compuesto 99 Etapa 1j Preparación de 6'-bromo-4- (difluorometoxQespirofciclohexano-1 ,2'-indenl-1 '(3'H)-ona (99b) En un matraz de fondo redondo de 25 mi se puso 6'-bromo-4-hidroxiespiroIcidohexano-l ^'-indenJ-I S'HJ-ona (368 mg, 1 ,252 mmoles) y se destiló azeotrópicamente dos veces con acetonitrilo (2 ml/cada vez). Se añadió Cul (24 mg, 0,126 mmoles) seguido de acetonitrilo (2,5 mi). Esta solución se purgó bajo una corriente de N2 durante 30 segundos. La solución se calentó a 60°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de mantener durante 5 minutos a 60°C, se añadió gota a gota FS02CF2C02l-l (136 µ?, 1 ,316 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con H20 (10 mi) y se diluyó con éter dietilico (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietilico (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 40 g de S1O2, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo bencil 6'-bromo-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona ( 37 mg, 0,398 mmoles, 32% de rendimiento).
M+H = 344,9, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,86 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,0, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,26 (t, J = 75,2 Hz, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 2,98 (s, 2H), 2,14 (m, 2H), 1 ,80 (m, 2H), 1 ,65 - 1 ,52 (m, 4H).
Etapa 2: Preparación de 6'-(ciclopropiletinil)-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden1-1'(3'H)-ona (99c) En un vial de 20 mi se puso 6'-bromo-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (51 mg, 0,148 mmoles) y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno (2 ml/cada vez). Se añadieron trietilamina (1 ,5 mi) y dietilamina (0,4 mi) y esta solución se burbujeó con una corriente de nitrógeno durante 1 minuto. Después, se añadieron PdCI2(PPh3)2 (5 mg, 0,007 mmoles) y Cul (1 ,5 mg, 0,008 mmoles) y la solución se burbujeó de nuevo con una corriente de nitrógeno durante 1 minuto. Después, se añadió PPh3 (4 mg, 0,015 mmoles) seguido de la adición de ciclopropil acetileno (300 µ?, exceso, solución de tolueno al 70%) y una vez más, la solución se burbujeó con una corriente de nitrógeno durante 1 minuto. El vial se tapó y se dejó en agitación durante una noche (-14 horas) a 56° C. En este momento, el disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 12 g de Si02, usando acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 6'-(ciclopropiletinil)-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (44 mg, 0,133 mmoles, 90% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
M+H = 331 ,0, H RMN = (CDCI3, 400 MHz) d 7,71 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,25 (t, J = 75,6 Hz, 1 H), 4, 18 (m, 1H), 3,00 (s, 2H), 2, 12 (m, 2H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,64 - 1 ,41 (m, 5H), 0,89 - 0,77 (m, 4H) .
Etapa 3: Preparación del compuesto 99 En un vial de 20 mi se puso 6'-(ciclopropiletinil)-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (44 mg, 0,133 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo dos veces (2 ml/cada vez). Se añadió acetonitrilo (2 mi). A esta solución se le añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (120 µ?, 0,534 mmoles) seguido de fluoruro de cesio (81 mg, 0,533 mmoles). El vial cerró con fuerza y se calentó durante 3 horas a 50°C. La reacción se interrumpió con agua (7 mi) y se diluyó con DCM (10 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (5 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (12 mg, 0,144 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (21 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, el disolvente se retiró a presión reducida. El material en bruto se disolvió en MeOH (2 mi) y H2O (500 µ?). La solución se filtró y se purificó sobre una HPLC (Gilson, MeOH al 10 - 90%/H2O con TFA al 0, 1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida. El material obtenido se liofilizó produciendo el producto final (1,24 mg, 0,003 mmoles, 2% de rendimiento).
M+H = 402,0; 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 7,66 - 7,26 (m, 3H), 6,41 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,12 - 1,91 (m, 3H), 1 ,75 - 1 ,43 (m, 6H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), 0,77 - 0,71 (m, 2H).
EJEMPLO 66 Preparación del compuesto 100 1) TMSN=C=NT S CsF, CH3CN, 50 °C 2) CH3NHOH-HCI NaO e, MeOH, ta 100 Etapa 1: Preparación de 4-(d¡fluorometoxi)-1'-oxo-1',3'-dihidroespiro|ciclohexano-1,2'-indenol-6'-il)benzonitrilo (100b) En un vial de 20 mi se pusieron 6'-bromo-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'l-l)-ona (51 mg, 0,148 mrnoles), ácido 3-cianobencenoborónico (28 mg, 0,1910 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg, 0,007 mmoles) y carbonato de cesio (121 mg, 0,371 mmoles). Esta mezcla sólida se disolvió en una mezcla de dioxano/agua (1 ,5 mi, relación 6 : 1 , respectivamente). El vial se tapó y se dejó en agitación a 95° C durante 1 hora. En este momento, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se aclaró con diclorometano (10 mi) y agua (5 mi). Las fases en el filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, cartucho de 12 g de S1O2, acetato de etilo/hexanos como eluyentes). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 4-(difluorometoxi)-1'-oxo-1 \3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2 ndeno]-6'-il)benzonitrilo (ecuatorial) (48 mg, 0,131 mmoles, 88% de rendimiento).
M+H = 368,0 Etapa 2: Preparación del compuesto 100 En un vial de 20 mi se puso 4-(difluorometoxi)-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-6'-il)benzonitrilo (ecuatorial) (48 mg, 0,1 31 mmoles) y se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo dos veces (1 ml/cada vez). Se añadió acetonitrilo (1 ,3 mi). A esta solución se le añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (1 18 µ?, 0,525 mmoles) seguido de fluoruro de cesio (80 mg, 0,526 mmoles). El vial se tapó con fuerza y calentó durante una noche (-1 horas) a 50°C. La reacción se interrumpió con agua (5 mi) y se diluyó con DCM (5 mi). Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano dos veces (3 ml/cada vez). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron a presión reducida y se destilaron azeotrópicamente con tolueno (2 mi). En un vial separado de 4 mi secado a la llama se puso MeNH(OH) HCI (12 mg, 0,144 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió NaOMe (21 µ?, al 25% en MeOH) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta solución se transfirió, mediante una jeringa, a la cianoimina preparada anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, el disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto se disolvió en MeOH (2 mi) y H2O (500 µ?). La solución se filtró y se purificó sobre una HPLC (Gilson, MeOH al 10 - 90%/H2O con TFA al 0,1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida. El material obtenido se liofilizó produciendo el producto final (5 mg, 0,01 1 mmoles, 9% de rendimiento).
M+H = 439,1 1H RMN = (CD3OD, 400 MHz) d 8,00 (m, 2H), 7,76 - 7,60 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,40 (t, J =75,6 Hz, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,09 (d, JAiB = 16,0 Hz, 1 H), 3,02 (d, JA,B = 16,4 Hz, 1 H), 2,12 - 1 ,92 (m, 2H), 1 ,79 - 1 ,51 (m, 6H).
EJEMPLO 67 Síntesis del compuesto 101 101 Etapa 1 : Preparación del compuesto 101 b A una solución de compuesto 101 a (4 g, 12,9 mmoles) en 1 ,4- dioxano (40 mi), se le añadió KOAc (3,67 g, 37,4 mmoles), bis(pinacolato)diboro (3,6 g, 14,2 mmoles) y Pd(dppf)CI2 (1 ,2 g, 1 ,8 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 100°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h, y la LCMS mostró el consumo completo del compuesto 101a. A la mezcla se le añadió agua (20 mi) y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite y después se lavó con EtOAc (20 mi x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 101b (4, 1 g, 90% en bruto) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, en forma de un sólido negro. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 8,15 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,45 (s, 3H), 3,26-3,19 (m, 1 H), 3,07 (s, 2H), 2,08 (m, 2H), 1 ,73-1 ,96 (m, 2H), 1 ,65-1 ,70 (m, 2H), 1 ,42- 1 ,65 (m, 2H), 1 ,26 (s, 12H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 101c A una solución del compuesto 101 b (4 g, 11 ,5 mmoles) en THF (40 mi) se le añadió HOAc (4 mi) y H202 (20 mi) en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con una solución de NaHS03 (20 mi) y después se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, produciendo el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (de 100: 10 a 30:10) para dar el compuesto 101c (2 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) : d:7,31 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,23-3,27 (m, 1 H), 2,86 (s, 2H), 2,05-2,09 (m, 2H), 1 ,85-1 ,94 (m, 2H), 1 ,39-1 ,47 (m, 2H), 1 ,28-1 ,34 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 10 d A una solución del compuesto 101 c (100 mg, 0,40 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) se le añadió T¡CI4 (1 ,2 mi) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 50°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y después se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (189 mg, 1 ,0 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min. La mezcla se vertió en hielo-agua (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 101d (90 mg, en bruto, 83%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación .
LCMS: tR = 1 , 198 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 271 , 1 [M+ H]+ .
Etapa 4:Preparación del compuesto 101e A una solución del compuesto 101A (20,6 mg, 0, 19 mmoles) en eOH (2 mi) se le añadió MeONa (99,9 mg, 0, 19 mmoles, 10% (en peso) en MeOH , seguido del compuesto 101 d (50 mg, 0, 185 mmoles). Después de agitar durante 10 min, la LCMS mostró el consumo completo del compuesto 101 d. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano: EtOAc =1 : 1 para producir el compuesto 101 e (26 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS: tR = 1 ,016 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 346,2 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación del compuesto 01 A una solución del compuesto 101e (26 mg, 0,075 mmoles) en D F (2 mi) se le añadió K2C03 (20,7 mg, 0,15 mmoles) y 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano (19,2 mg, 0,082 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la reacción se añadió salmuera (5 mi) y se extrajo con EtOAc (10 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 seguido de HPLC preparativa para producir el compuesto 101 (2,0 mg, 6,2%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,94 (s , 1H), 4,52 (dd, J = 8,4, 16,4 Hz, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,09-3,19 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 15,2, 31,2 Hz, 2H), 1,97-2,15 (m, 2H), 1,70-1,97 (m, 1H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,56-1,20 (m, 3H), 1,20-1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
LCMS: tR = 2,053 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 428,2 [M+H]+ 19F RMN (CD3OD 400 MHz) d -75,784 EJEMPLO 68 Preparación del compuesto 102 Etapa 1. 5'-(3-cloro-5-fluorofenil)-5,6,8,9-tetrahidro-3'H- espirofbenzof71annuleno-7,2'-benzofuran1-3'-ona Un tubo de microondas de 10 mi se cargó con 5'-bromo-5, 6,8,9- tetrahidro-3'H-espiro[benzo[7]annuleno-7,2'-benzofuran]-3'-ona (0,0573 g, 0,167 mmoles), ácido 3-cloro-5-fluorofenilborónico (0,0930 g, 0,53 mmoles), Cs2CO3 (0,2537 g, 0,78 mmoles), 1 ,4-dioxano (4 mi), agua (1 mi), y PdCI2(PPh3)2 (0,01 18 g, 0,0168 mmoles). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 1 10°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después del disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,0607 g (92%) de 5'-(3- cloro-5-fluorofenil)-5,6,8,9-tetrahidro-3'H-espiro[benzo[7]annuleno-7,2'- benzofuran]-3'-ona. t de LC-MS = 2,55 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 393, 395 (MH+).
Etapa 2, /V-(5'-(3-cloro-5-fluorofenil)-5,6,8,9-tetrahidro-3'H-espiro[benzof71annuleno-7,2'-benzofuranl-3'-ilideno)cianamida A una solución de 5'-(3-cloro-5-fluorofenil)-5,6,8,9-tetrahidro-3'/-/-espiro[benzo[7]annuleno-7,2'-benzofuran]-3'-ona (0,0607 g, 0,155 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió 0,7 mi de 1 ,0 M TiCI4 en CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 1 h, a la solución roja se le añadieron 0,28 mi de bis(trimetilsilil)carbodiimida. Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivó con hielo, se diluyó con CH2CI2, y se secó sobre Na2S04. Después, el disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. Preparación del compuesto 102 Un matraz de 50 mi se cargó con 10 mi de EtOH, 0,2365 g de metóxido sódico (solución al 25 % en peso en MeOH), y 0,1050 g de clorhidrato de /V-metilhidroxilamina. La suspensión se filtró a través de un filtro de HPLC y el filtrado se añadió a A/-(5'-(3-cloro-5-fluorofenil)-5,6,8,9-tetrahidro-3'H-espiro[benzo[7]annuleno-7,2'-benzofuran]-3,-ilideno)cianamida, obtenido como se ha descrito anteriormente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µ?? 19 x 50 mm, MeOH al 10%?90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 minutos y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir el compuesto 102 en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,72, 2,00 min en cromatografía de 3 minutos, m z 464, 466 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,07-7,75 (m, 2H), 7,48-7,08 (m, 8H), 3,48 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 14,6, 6,1 Hz, 2H), 2,18 (dd, J = 14,5, 6,0 Hz, 2H), 1 ,90 (t, J = 13,5 Hz, 2H); 9F RMN (376 MHz, CD3OD) d -112,40 (t, J = 9,2 Hz), -1 12,97 (t, = 9,2 Hz).
EJEMPLO 69 Preparación del compuesto 103 Etapa 1. 2-(5-bromo-2-fluorofeniQ-2-(trimetilsililoxi)acetonitrilo A una solución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (3,4160 g, 16,8 mmoles) y DMAP (0,0256 g, 0,21 mmoles, 0,012 equiv.) en CH3CN (35 mi) se le añadió TMSCN (1 ,8885 g, 19,0 mmoles, 1 ,13 equiv.) gota a gota mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 3,75 h, el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. 4-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-4-hidroxiciclohexanona A una solución de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi)acetonitrilo (16,8 mmoles), obtenido como se ha descrito anteriormente, en THF (10 mi) se le añadió LiHMDS (1 ,0 M en THF, 18 mi, 18 mmoles, 1 ,07 equiv.) mediante una jeringa en una atmósfera de nitrógeno a -78°C. Después de 1 ,25 h, se añadió gota a gota mediante una cánula una solución de 1 ,4-ciclohexanodiona mono-etileno cetal (2,6310 g, 16,8 mmoles, 1 ,0 equiv.) en THF (20 mi). Después, se dejó que la mezcla resultante se calentara lentamente a 0°C durante 16 h. Después, la mezcla se inactivo con NH4CI saturado (10 mi) y H20 (10 mi), se extrajo dos veces con acetato de etilo, y se secó sobre Na2S04. Después del disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se trató con MeOH (120 mi) y HCI 2 N (40 mi). La solución resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 h y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se extrajo dos veces con CH2CI2, y se secó sobre Na2S04. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 2,9319 g (55% en dos etapas) de 4-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-4-hidroxiciclohexanona. \n de LC-MS = 1 ,39 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 315, 3 7 (MH+); 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,62-7,57 (m, 1 H), 7,50-7,47 (m, 1 H), 7,08-7,03 (m, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 2, 14-2,09 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 209,51 , 204,88 (d, J 157,68 (d, J = 248,44 Hz), 135,66 (d, J = 8,44 Hz), 131 ,55 (d, J 127,54 (d, J = 19,17 Hz), 118,07 (d, J = 24,53 Hz), 1 17,19 (d, J 78,07, 36,37, 33,89, 33,87; 9F RMN (376 MHz, CDCI3) d -1 12,90, Etapa 3. 5-bromo-3H-espirofbenzofuran-2, 1 '-ciclohexanol-3,4'-diona A una solución de 4-(5-bromo-2-fluorobenzoil)-4-hidroxiciclohexanona (1 ,0055 g, 3,19 mmoles, 1 ,0 equiv.) en THF (30 ml) se le añadió en porciones f-BuOK al 95% (0,3440 g, 2,91 mmoles, 0,9 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se inactivó con H20, se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre Na2S04. Después, los disolventes se evaporaron, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,3889 g (41 %) de 5-bromo-3H-espiro[benzofuran-2,1 '-ciclohexano]-3,4'-diona en forma de un sólido de color blanco. tp¡ de LC-MS = 1 ,58 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 295, 297 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,82-7,81 (m, 1 H), 7,76-7,73 (m, 1 H), 7,10-7,07 (m, 1 H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 208,25, 200,80, 169,71 , 140,99, 127,47, 121,58, 115,55, 114,81, 88,10, 36,68, 31,86, Etapa 4. c/s-5-bromo-4'-hidrox¡-3/-/-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexanl-3-ona y rrans-5-bromo-4'-hidroxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexanl-3-ona A una solución de 5-bromo-3/-/-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexano]-3,4'-diona (0,2281 g, 0,77 mmoles) en THF (15 ml) se le añadió en porciones NaBH4 (0,0266 g, 0,70 mmoles) a -78°C. Después de 15 min, se añadió más NaBH4 (0,0138 g, 0,36 mmoles) a -78°C. Después de 25 min, la mezcla de reacción se inactivo con acetona y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, los disolventes se evaporaron, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,0108 g (5%) de rrans-5-bromo-4'-hidroxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-ona y 0,1424 g (62%) de c/s-5-bromo-4'-hidrox¡-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-ona.
Para rrans-5-bromo-4'-hidroxi-3H-espiro[benzofuran-2, 1 '-ciclohexan]-3-ona, tR de LC-MS = 1,56 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 297, 299 (MH+), 279, 281; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 67,78-7,77 (m, 1H), 7,70-7,66 ( 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 4,18-4,17 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,03-1,87 ( 4H), 1,53-1,49 (m, 2H).
Para -5-bromo-4'-hidroxi-3H-espiro[benzof ura n-2 , 1 ' ciclohexan]-3-ona, tR de LC-MS = 1,47 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 297, 299 (MH+); 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 7,77-7,76 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, H); 3C RMN (100 MHz, CDCI3) d 202,30, 169,84, 140,60, 127,21, 121,81, 115,54, 114,20, 89,12, 68,73, 30,67, 30,37, Etapa 5. c/s-5-bromo-4'-metoxi-3/-/-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexanl-3-ona Una mezcla de c/'s-5-bromo-4'-hidroxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-c¡clohexan]-3-ona (0,1424 g, 0,48 mmoles), Ag20 (0,3800 g, 1,64 mmoles), Mel (0,85 ml, 13,6 mmoles) y Drierite® (0,78 g) en CH3CN (5 mi) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 66 h. La mezcla de reacción se filtró. Después de los disolventes se evaporaron, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,1232 g (83%) de c/s-5-bromo-4'-metoxi-3/-/-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-ona y recuperar 0,0220 g (15%) de c/'s- 5-bromo-4'-hidrox¡-3/-/-espiro[benzofuran-2, 1 '-ciclohexan]-3-ona.
Para c/s-5-bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1'-ciclohexan]-3-ona, tR de LC-MS = 1,86 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 311, 313 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,68-7,67 (m, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1 ,77-1 ,57 (m, 6H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 202, 15, 169,74, 140,44, 127,07, 121 ,77, 1 5,48, 1 14,04, 89,32, 55,70, 30,09, 26,95, Etapa 6. 3-(c/s-4'-metoxi-3-oxo-3/- -espiro[benzofuran-2,1 '-ciclohexan1-5-il)benzonitrilo Un tubo de microondas de 10 ml se cargó con c/s-5-bromo-4'-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,1 '-ciclohexan]-3-ona (0,0446 g, 0, 143 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0,1239 g, 0,84 mmoles), Cs2C03 (0,4314 g, 1 ,3 mmoles), 1 ,4-dioxano (4 ml), agua (1 ml), y PdCI2(PPh3)2 (0,0286 g, 0,04 mmoles). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 1 10°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,0400 g (84%) de 3-(c/'s-4'-metoxi-3-oxo-3H-espiro[benzofuran-2, 1 '-ciclohexan]-5-il)benzonitrilo. tR de LC-MS = 1 ,86 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 334 (MH+).
Etapa 7. A/-(c/s-5-(3-cianofenil)-4'-metoxi-3/-/-espirofbenzofuran- 2,1 '-ciclohexan]-3-ilideno)c¡anamida A una solución de 3-(c/'s-4'-metoxi-3-oxo-3/-/-espiro[benzofuran-2,1 '-ciclohexan]-5-íl)benzonitrilo (0,0400 g, 0, 12 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se le añadió 0,5 mi de TiCI4 1 ,0 M en CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 1 ,5 h, a la solución roja se le añadieron 0,2 mi de bis(trimetilsilil)carbodiimida. Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla se inactivo con hielo, se diluyó con CH2CI2, y se secó sobre Na2SO4. Después, el disolvente se retiró a presión reducida, el producto en bruto (0,0584 g) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 1 ,90 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 358 (MH+).
Etapa 8. Preparación del compuesto 103 Un matraz de 50 mi se cargó con 10 mi de EtOH, 0,2552 g de metóxido sódico (solución al 25% en peso en MeOH), y 0, 1314 g de clorhidrato de /V-metilhidroxilamina. La suspensión se filtró a través de un filtro de HPLC y el filtrado se añadió a A/-(c/'s-5-(3-cianofenil)-4'-metoxi-3 -/-espiro[benzofuran-2,1 '-ciclohexan]-3-ilideno)cianamida, obtenida como se ha descrito anteriormente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se purificó HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ 5µp? 19 x 50 mm, MeOH al 10%?90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir el compuesto 103 en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,25, 1 ,41 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 405 (MH+); 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,08-7,03 (m, 7H), 3,43-3,35 (m, H), 2,22-1 ,65 (m, 8H).
EJEMPLO 70 Síntesis del compuesto 104 104a 104 Una solución que contenía el compuesto 104a (50 mg , 0, 12 mmoles) y 2,4,6-trimetil-ciclotriboroxano (153 mg, 1 ,2 mmoles) en dioxano (3 mi), y Cs2C03 acuoso (2 M, 0,85 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (8,5 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente y se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 15 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH, 10: 1 ) y HPLC para dar el compuesto 104 (1 ,5 mg, rendimiento del 4%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,016 min y 1 ,066 min en cromatografía de 2 minutos.
MS (ESI) m/z 348 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,46 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7, 18 (m, 1 H), 7,02 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,94-2,99 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 2H); 2,28-2,31 (m, 3H), 1 ,73-1 ,84 (m, 3H), 1 ,56-1 ,70 (m, 1 H); 1 ,19-1 ,60 (m, 1 H).
EJEMPLO 71 Síntesis del compuesto 105 105 Etapa 1 : Preparación del compuesto 105b A una solución del compuesto 105a (200 mg, 0,58 mmoles) en CH2CI2 anhidro (14 mi) se le añadió TiCL, (1 M en CH2CI2, 2,36 mi, 2,36 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitarse en un microondas a 50°C durante 15 min, se añadió bis(trimetilsilil)carbodiimida (236 mg, 1 ,28 mmoles) y la mezcla se agitó en un microondas a 60°C durante 22 min más. La TLC mostró que la reacción se había completado, y la mezcla se vertió en hielo-agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 105b (200 mg, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: Preparación del compuesto 105c A una solución de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (92 mg, 1 ,08 mmoles) en MeOH anhidro (28 mi) se le añadió una solución de NaOMe (al 10% en peso, 0,56 mi, 0,972 mmoles) en metanol seguido del compuesto 105b (400 mg, 1 ,08 mmoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 50 min, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi). La mezcla se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó cromatografía en gel de sílice (CH2CI2: MeOH, 10: 1) para dar el compuesto 105c (80 mg, rendimiento del 18%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: Preparación del compuesto 105 A una solución agitada del compuesto 105c (30 mg, 0,073 mmoles) y Cul (10 mg, 0,05) en Et3N anhidro (0,5 mi) y DMF (2 mi) se le añadió ciclopropano acetileno (0,5 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (10 mg, 0,01 1 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 55°C durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mi) y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó secuencialmente por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH, 10: 1 ) y HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 105 (3,5 mg, rendimiento del 12%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,075 min y 1 , 142 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 398 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,25 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7, 18 (m, 2H), 7,05 (d, J = 10 Hz, 2H), 3,16 (m, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,55 (t, J = 26,4 Hz, 2H), 1 ,45 (m, 1 H), 0,88 (m, 2H) , 0,73 (m, 1 H).
EJEMPLO 72 Síntesis del compuesto 106 108 Etapa 1 : Preparación del compuesto 108c A una solución de LDA (23,4 mi, 42,1 mmoles, 1 ,8 M en THF) en THF (150 mi) se le añadió lentamente una solución del compuesto 108a (3,6 g, 21 ,05 mmoles) en THF (77 mi) a -60°C en una atmósfera de N2. Después de agitarse a -60°C durante 1 h, a la solución anterior se le añadió lentamente una solución del compuesto 108b (7,05 g, 18,9 mmoles)) en THF (23 mi). La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua (15 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (petróleo:acetato de etilo, 10:1) para dar el compuesto 108c (2,5 g, rendimiento del 26%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2: Preparación del compuesto 108d Un MFR de 100 mi secado a la llama se cargó con el compuesto 108c (2,11 g, 4,5 mmoles) y THF anhidro (80 mi) en una atmósfera de N2. La solución resultante se agitó y se enfrió a -70°C, y se añadió gota a gota /-BuLi (1 ,3 M, en hexano 6,95 mi, 9 mmoles, 2 equiv.). Se observó un color rojo oscuro durante la adición. La reacción se agitó durante 1 h más después de la adición. La reacción se interrumpió con MeOH (0,4 mi), seguido de una solución ac. de HCI (2 M, 8 mi). La solución resultante se concentró para retirar el disolvente orgánico. El residuo se agitó en una solución ac. 0,5 M de HCI (40 mi). La suspensión se calentó a reflujo (baño de aceite a 105°C). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta se lavó con H20. El sólido de color amarillo claro se recogió y se co-evaporó dos veces con MeOH para retirar agua para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto 108d (450 mg, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,80-8,01 (m, 1 H), 7,63-7,66 (m, 1 H), 7,30-7,32 (m, 1 H), 7,00-7,18 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,81 (s a, 2H), 1 ,78-1 ,85 (m, 2H), 1 ,57-1 ,62 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 108e A una solución del compuesto 108d (100 mg, 0,29 mmoles) en CH2CI2 (7 mi) se le añadió T¡CI4 (1 ,0 M en CH2CI2, 1 ,18 mi, 1 ,18 mmoles). Después de agitarse a 50°C durante 15 min en el microondas, a la solución anterior se le añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (0,143 mi, 0,638 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 22 min en el microondas. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (20 mi). La solución se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto en bruto 108e (100 mg, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4: Preparación del compuesto 108f A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (46 mg, 0,55 mmoles) en MeOH anhidro (14 mi) se le añadió una solución de NaOMe (al 10% en peso, 0,280 mi, 0,5 mmoles) en metanol seguido del compuesto 108e (200 mg, 0,55 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min y el disolvente se retiró al vacio. El residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por cromatografía para dar el compuesto 108f (50 mg, rendimiento del 22%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5: Preparación del compuesto 108 Una solución que contenía el compuesto 108f (25 mg, 0,061 mmoles) y el compuesto 108B (1 1 ,2 mg, 0,091 mmoles) en dioxano (1 ,5 mi) y CS2CO3 acuoso (2 M, 0,43 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (4,3 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 15 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa y HPLC para dar el compuesto 108 (1 ,5 mg, rendimiento del 6%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,943 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 41 1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,68 (s, 1 H), 8,40-8,68 (m, 1 H), 7,97-8,00 (m, 1 H), 7,52-7,54 (m, 1 H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,31-7,40 (m, 1 H) , 6,96-7,05 (m, 4H), 3,10-3,22 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,92-2,95 (m, 2H), 2,53-2,65 (m, 2H), 1 ,87-1 ,96 (m, 2H), 1 ,53-1 ,64 (m, 1 H), 1 ,46-1 ,50 (m, 2H).
EJEMPLO 73 Síntesis del compuesto 107 107 Etapa 1 : Preparación del compuesto 107b A una solución del compuesto 107a (500 mg, 1 ,61 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se le añadió KOAc (0,46 g, 4,69 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (450 mg, 1 ,77 mmoles) y PdCI2(dppf) (150 mg, 0,18 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 100°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. El análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 107a. A la mezcla se le añadió agua (5 mi) y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite y después se lavó con EtOAc (10 mi x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto 107b (284 mg, 50%) en forma de un sólido de color negro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDC 400 MHz) : d 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,4 Hz„ 1H),7,39 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 107c A una solución del compuesto 107b (400 mg, 1,1 mmoles) en dioxano (10 mi) se le añadieron 3-cloropiridazina (193 mg, 1,65 mmoles), Cs2C03 (2 N, 8 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (7,4 mg, 0,011 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min. A la mezcla se le añadió agua (5 mi) y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite y después se lavó con EtOAc (10 mi x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 1:1 para dar el compuesto 109c (100 mg, 29%) en forma de un sólido de color amarillo.
H RMN (CDCb 400 MHz): d 9,11 (d, J = 4,8 ??,, 1H), 8,49 (d, J = 7,2 ??,, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,2 ??,, 1H), 7,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H) 3,41 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).1,41-1,21 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación del compuesto 107d A una solución del compuesto 107c (80 mg, 0,25 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) se le añadió TiCI4 (2,5 mi) en una atmósfera de N2, la mezcla se agitó a 50°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y _des se añadió bistrimetilsililcarbodiimida (105,3 mg, 0,56 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min. El análisis por TLC (hexano:EtOAc = 3:1) mostró el consumo completo del compuesto 107c. La mezcla se vertió en hielo-agua (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto 107d (82 mg, en bruto 95%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4: Preparación del compuesto 107 A una solución de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (12,6 mg, 0,15 mmoles) en MeOH (4 mi) se le añadió MeONa (81 mg, 0,15 mmoles, al 10% en peso en MeOH), seguido del compuesto 109d (50 mg, 0, 15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 107d. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 seguido de HPLC preparativa para producir el compuesto 107 (5,6 mg, al 10% en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,13 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,81 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3H), 3,23 (m, 1 H), 3,15 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1 ,75 (m, 1 H) 1 ,65 (m, 2H), 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,38 (m, 2H).
LCMS: 663-148-1 , tR = 0,810 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 380,1 [M+Hf.
EJEMPLO 74 Síntesis del compuesto 108 108c 108 Etapa 1 : Preparación del compuesto 108b A una solución del compuesto 108a (2 g, 6,5 mmoles) en CH2CI2 anhidro (70 mi) se le añadió TiCI4 (1 M en CH2CI2, 14,3 mi, 14,3 moles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (2,47 g, 3,0 mi, 13,3 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (100 g) y se agitó 30 min. La fase acuosa separada se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 00 mi), se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto 108b (2,3 g, en bruto, 100%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: Preparación del compuesto 108c A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (0,546 g, 6,5 mmoles) en MeOH anhidro (300 mi) se le añadió NaOMe (al 10% en peso en MeOH, 3,16 g, 5,85 mmoles), seguido del compuesto 108b (2, 15 g, 6,5 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 min, el disolvente se retiró al vacio. El residuo se re-disolvió en CH2CI2 (100 mi). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH = de 20:1 a 5:1 ) para dar el compuesto 108c (1 ,7 g, 69%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3: Preparación del compuesto 108 Una solución que contenía el compuesto 108A (97 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto 108c (40 mg, 0,105 mmoles) en 1 ,4-dioxano (3 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (4 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 10:1) y HPLC preparativa para producir el producto compuesto 108 (7,3 mg, 18%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,843 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 380,0 [M+H]+ 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 9,55-9,68 (d, J = 50,8 Hz, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,18-8,23 (m, 1 H), 7,96-8,07 (m, 2H), 7,58-7,61 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,35-3,42 (m, 7H), 3,03-3,17 (c, 2H), 2,01-2,22 (m, 2H), 1 ,65-1 ,84 (m, 2H), 1 ,33-1 ,64 (m, 4H).
EJEMPLO 75 Síntesis del compuesto 109 109c 109 Etapa 1 : Preparación del compuesto 109b A una solución del compuesto 109a (400 mg, 1 ,1 mmoles) en dioxano (10 mi) se le añadieron 2-cloropirazina (135 mg, 1 ,17 mmoles), Cs2C03 (2 N, 8 mi) y PdCI2(PPh3)2 (5,2 mg, 0,0078 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min. A la mezcla se le añadió agua (5 mi) y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite y después se lavó con EtOAc (10 mi x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 1 :1 para dar el compuesto 109b (100 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) : d 9,10 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3H), 3,37 (m, 1 H), 3,13 (s, 2H), 2,2 (m, 2H), 1 ,87 (m, 2H), 1 ,56 (m, 2H), 1 ,47 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 109c A una solución del compuesto 109b (66 mg, 0,21 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) se le añadió TiCI (2 mi, 1 M en CH2CI2, 2 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 50°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y después se añadió bistrimetilsililcarbodiimida (87,6 mg, 0,45 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y el análisis por TLC (hexano:EtOAc = 1 :1) mostró el consumo completo del compuesto 109b. La mezcla se vertió en hielo-agua (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto 109c (47 mg, 66%) en forma de un sólido de color amarillo que sé usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación del compuesto 109 A una solución de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (11 ,8 mg, 0,14 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añadió MeONa (76,4 mg, 0,14 mrrioles, al 10% en peso en MeOH), seguido del compuesto 11 c (47 mg, 0,14 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 min. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 seguido de HPLC preparativa para producir el compuesto 109 (1 ,2 mg, 2,2%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 9,09 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 8,0 Hz„ 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 7,6 ??,, 2H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,14 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1 ,71 (m, 1 H), 1 ,61 (m, 2H), 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,37 (m, 2H).
LCMS: ÍR = 0,855 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 380,1 [M+H]+.
EJEMPLO 76 Síntesis del compuesto 110 110 Etapa 1 : Preparación del compuesto 110b A una solución del compuesto 110a (150 mg, 0,42 mmoles) en THF (10 mi) se le añadió HOAc (0,2 mi) y H202 (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo con una solución de NaHS03 (10 mi) y después se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (100:10-30:10) para dar el compuesto 1 10b (100 mg, 97%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 Hz) : d 7,31 (s, 1 H), 6,91-7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,26 (m, 1 H), 2,97 (s, 2H), 1 ,98-2,09 (m, 2H), 1 ,86-1 ,98 (m, 2H), 1 ,41-1 ,65 (m, 2H), 1 ,20-1 ,41 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 110c A una solución del compuesto 110b (100 mg, 0,40 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) se le añadió TiCI4 (1 ,2 mi, 1 ,0 M en CH2CI2, 1 ,2 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 50°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y después se añadió bistrimetilsililcarbodiimida (187,8 mg, 1 ,01 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y el análisis por TLC (hexano:EtOAc = 1 :1) mostró el consumo completo del compuesto 1 10b. La mezcla se vertió en hielo-agua (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 1 0c (85 mg, 77%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación del compuesto 475 A una solución de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (26,4 mg, 0,31 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añadió MeONa (169 mg, 0,31 mmoles, al 0% en peso en MeOH), seguido del compuesto 110c (85 mg, 0,31 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y el análisis por TLC (diclorometano:metanol = 10:1) mostró el consumo completo del compuesto 110c. el disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 para producir el compuesto 475 (50 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: Preparación del compuesto 1 10 A una solución del compuesto 475 (21 mg, 0,066 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron K2C03 (36,5 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto 1 10A (17,8 mg, 0, 132 mmoles) y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 h. El análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 475. La reacción se añadió con H2O (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10: 1 seguido de HPLC preparativa para producir el compuesto 110 (1 ,7 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 6,93 (s, 1 H), 6,71 -6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 6,8 ??,, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, 2H), 1 ,94-2,07 (m, 2H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,39-1 ,56 (m, 2H), 1 ,19-1 ,31 (m, 1 H), 1 ,13-1 , 19 (m, 2H), 0,47-0,53 (m, 2H), 0,23-0,43 (m, 2H).
LCMS: tR = 0,967 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 372 [M+H]+.
EJEMPLO 77 Síntesis del compuesto 111 111 Una mezcla del compuesto 111a (30 mg, 0,0792 mmoles), el compuesto 111A (28 mg, 0,1196 mmoles), Cs2C03 (0,567 mi, 1,134 mmoles, 2 M en agua) y PdCI2(PPh3)2 (8 mg) en 1,4-dioxano (2,0 mi) se irradió en el microondas a 120°C durante 15 min en una atmósfera de argón. La mezcla se concentró para dar el compuesto en bruto 111, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 111(1,8 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: r« = 0,953 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 410,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz TMS): d 8,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,10-8,12 (m, 2H), 7,38-7,67 (m, 1H), 3,08-4,92 (m, 3H), 3,31-3,32 (m, 6H), 3,14-3,17 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 2H), 1,91-2,22 (m, 2H), 1,61-1,85 (m, 2H), 1,22-1,48 (m, 4H).
EJEMPLO 78 Síntesis del compuesto 112 El compuesto 112a (50 mg, 0,13 mmoles) se disolvió en Et3N (5 mi) y Et2NH (1 mi) y la mezcla resultante se desgasificó y se purgó tres veces con N2. Se añadieron Pd(PPh3)2CI2 (5 mg) y Cul (4 mg) en una atmósfera de N2 y el sistema se desgasificó de nuevo. Se añadió etinilbenceno (0,3 mi, exceso) mediante una jeringa. El sistema se desgasificó una vez más. La reacción se calentó a 75~85°C durante 12 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado; y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre CH2CI2 (10 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (CH^C^MeOH = 5:1 ) y RP-HPLC (básico) produjo el compuesto 1 12 (4,6 mg, 9%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,168 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 402,2 [M+H] +.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,51-7,53 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 7,37-7,45 (m, J = 8,0 Hz, 5H), 7,24-7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3, 15- 3,25 (m, 1 H), 3,06 (s, 3H), 2,83-2,94 (c, 2H), 2,02-2,08 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 1 ,68-1 ,71 (d, J = 11 ,6 Hz, 1 H), 1 ,56-1 ,63 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 1 ,18-1 ,48 (m, 3H).
EJEMPLO 79 Síntesis del compuesto 113 113a 1 13 El compuesto 113a (50 mg, 0,13 mmoles) se disolvió en Et3N (106 mg, 1 ,05 mmoles I) y DMF (4 mi) y la mezcla resultante se desgasificó y se purgó tres veces con N2. Se añadieron Pd(PPh3)2CI2 (5 mg) y Cul (4 mg) en una atmósfera de N2 y el sistema se desgasificó de nuevo. Se añadió 3,3-dimetilbut-1-ina (0,5 mi, exceso) mediante una jeringa. El sistema se desgasificó una vez más. La reacción se calentó a 90~100°C durante 12 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre CH2CI2 (10 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi); y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 5:1 ) y HPLC prep. (básico) produjo el compuesto 1 13 (6,7 mg, 13%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC- S = 1,184 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 382,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,10-7,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,03-7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,67-2,77 (m, 2H), 1,88-1,94 (m, 3H), 1,54-1,57 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,25-1,48 (m, 4H), 1,25 (s, 9H).
EJEMPLO 80 Síntesis del compuesto 114 El compuesto del titulo se sintetizó como se ha descrito en el ejemplo 77, compuesto 114 con un rendimiento del 7% partiendo del compuesto 114a y etinilciclopentano. tR de LC-MS = 1,078 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 394,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,20-7,24 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12-7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,13-3,20 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,80-2,83 (m, 3H), 1,96-2,03 (m, 4H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 5H), 1,50-1,58 (m, 2H), 1,24-1,43 (m, 3H).
EJEMPLO 81 Síntesis del compuesto 115 Método 1 115 Método 1 Una solución que contenía el compuesto 1 15A (126 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto 115a (50 mg, 0, 13 mmoles) en ,4-dioxano (4 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1) y HPLC preparativa (básica) para producir el producto compuesto 1 15 (3 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco, tfl de LC-MS = 1 ,140 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 394,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7.42-7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,22-7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,26 (s, 3H), 3,02-3,10 (m, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,75-2,85 (c, 2H), 1 ,87-1 ,96 (m, 2H), 1 ,43-1 ,59 (m, 3H), 1 ,16-1 ,36 (m, 3H).
Método 2 etapa 1 : Preparación del compuesto 1 15b El compuesto 1 15a (280 mg, 0,74 mmoles) y (Boc)2O (241 mg, 1 ,1 mmoles) se disolvió en THF (8 mi), a esta solución se le añadieron DMAP (135 mg, 1 , 1 mmoles) y Et3N (0,2 mi, 1 ,47 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar 15b (300 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Método 2 etapa 2: Preparación del compuesto 115 Una solución que contenía el compuesto 115B (120 mg, 0,312 mmoles) y el compuesto 115b (100 mg, 0,208 mmoles) en tolueno (5 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (7 mg, 0,010 mmoles). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa (Ch^C^MeOH = 10:1) y HPLC preparativa (básica) para producir el producto compuesto 1 15 (9,3 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1 ,01 1 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 394,2 [M+H]+ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,41-7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,22-7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,04-3,10 (m, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,75-2,85 (c, 2H), 1 ,89-1 ,95 (m, 2H), 1 ,42-1 ,56 (m, 3H), 1 ,17-1 ,34 (m, 3H).
EJEMPLO 82 Síntesis del compuesto 116 116a 116 Una solución que contenía el compuesto 1 16B (124 mg, 0,33 mmoles) y el compuesto 116a (50 mg, 0,13 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (10 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (4 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (ChbCbiMeOH = 10:1 ) y HPLC preparativa (básica) para producir el producto compuesto 116 (2,2 mg, 4,3%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 0,996 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 384,2 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 8,83 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,49- 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,20-7,22 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,26 (s, H), 3,21 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1 ,92 (s, 2H), 1 ,21-1 ,47 (m, 6H).
EJEMPLO 83 Síntesis del compuesto 117 117c 117 Procedimiento para la Preparación del compuesto 117b A una solución del compuesto 117a (0,15 g, 0,51 mmoles) en EtOAc (10 mi) se le añadió Pd/C (15 mg, al 10% en peso). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (206,84 kPa (30 psi)) durante 1 h y el análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 1 17b (0,14 g, rendimiento en bruto del 92%) en forma de un aceite de color rojo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 17c A una solución del compuesto 117b (50 mg, 0,167 mmoles) en CH2CI2 anhidro (4 mi) se le añadió TiCI4 (1 M en CH2CI2> 0,4 mi, 0,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno y después se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (64 mg/0,076 mi, 0,34 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (10 g) y se agitó durante 30 min. La fase acuosa separada se extrajo con CH2CI2 (2 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el compuesto 117c (54 mg, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 117 A una solución de sal HCI de metilhidroxilamina (14 mg, 0,167 mmoles) en MeOH anhidro (5 mi) se le añadió NaOMe (al 10% en peso en MeOH, 0,08 g, 0,15 mmoles), seguido del compuesto 117c (54 mg, 0, 17 mmoles). Después de agitar durante 40 min, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2: eOH = 10: 1) y RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 117 (4,8 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,109 min y 1 ,175 min en cromatografía 2 minutos, MS (ESI) m/z 370,2 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,48-7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1,4H), ,38 (s, 0,6H), 7,18-7,27 (m, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,24 , 3H), 3,11 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,75- ,88 (m, 1H), 1,57-1,73 (m, 2H), 1,30-1,51 (m, 5H), 0,60-0,68 (m, 1H), 0,37- ,42 (m, 2H), 0,02-0,03 (m, 2H).
EJEMPLO 84 Síntesis del compuesto 118 118c 118d Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 8b A una solución del compuesto 118a (500 mg, 1,61 mmoles) en ,4-dioxano (10 mi) se le añadieron KOAc (0,46 g, 4,69 mmoles), 4,4,5,5- tetramet¡l-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2- dioxaborolano (450 mg, 1 ,77 mmoles) y PdCI2(dppf) (150 mg, 0,18 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 100°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. El análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 118a. A la mezcla se le añadió agua (5 mi) y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite y después se lavó con EtOAc (3 x 10 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 18b (284 mg, 50%) en forma de un sólido de color negro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) : d 8,20 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (m, 1 H), 2,96 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1 ,64 (m, 2H), 1 ,56 (m, 2H), 1 ,44 (m, 2H), 1 ,31 (s, 12H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 18c A una solución del compuesto 118b (100 mg, 0,28 mmoles) en THF (10 mi) se le añadieron HOAc (0,2 mi) y H2O2 (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo mediante la adición de una solución de NaHSC (10 mi) y después se extrajo con EtOAc (3 x 0 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para producir el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (de 100:10 a 30: 10) para producir el compuesto 118c (50 mg, 72%) en forma de un aceite de color amarillo.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,24 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,26 (m, 1 H), 2,86 (s, 2H), 2,20-2,21 (m, 2H), 1 ,68-1 ,69 (m, 2H), 1,44-1 ,65 (m, 2H), 1 ,20-1 ,40 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 18d A una solución del compuesto 118c (50 mg, 0,20 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) se le añadió TiCI4 (1 ,2 mi, 1 ,2 mmoles, 1 M en CH2CI2) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 50°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y después se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (15,1 mg, 0,40 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min. La mezcla se vertió en hielo-agua (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 1 18d (40 mg, 73%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 18e A una solución de MeNHOH.HCI (12,4 mg, 0,14 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añadió MeONa (80 mg, 0,14 mmoles, al 10% en peso en MeOH), seguido del compuesto 1 18d (40 mg, 0, 14 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y el análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 118d. El disolvente se retiró por evaporación al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 para producir el compuesto 118e (10 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 6,99 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 2,94 (s, 3H), 1 ,92-2,08 (m, 2H), 1 ,86-1 ,93 (m, 2H), 1 ,58-1 ,75(m, 2H), 1 ,42-1 ,59 (m, 2H), 1 ,21-1 ,41 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 18 A una solución del compuesto 1 8e (10 mg, 0,031 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron K2CO3 (8,5 mg, 0,062 mmoles) y el compuesto 1 18A (8,0 mg, 0,034 mmoles), la mezcla se agitó a 50°C durante 3 h y el análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 1 18e. La reacción se añadió con H20 (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 seguido de RP-HPLC preparativa para producir el compuesto 1 18 (2 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,53 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,24 (m, 1 H), 3,04 (s, 3H), 2,80-2,84 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,75-2,80 (d, J = 15,2, Hz, 1H), 1,98-2,01 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,36-1,46 (m, 2H).
LCMS: tR= 1,80 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 400,2 [M+Hf.
EJEMPLO 85 Síntesis del compuesto 119 Procedimiento para la Preparación del compuesto 119b A una solución de /erc-butóxido potásico (0,89 g, 7,7 mmoles) en alcohol ferc-butílico (30 mi) se le añadió cloruro de bencil trifenil fosfonio (2,4 g, 6,1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió el compuesto 1 (1 ,5 g, 5,1 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación al vacío. Al residuo se le añadió H2O (100 mi) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 100:1 a 10:1 para dar el compuesto 1 19b (1 ,0 g, 53%) en forma de un sólido de color amarillo. LC- S: ÍR = 2,83 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 367,28 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 19c Una mezcla del compuesto 119b (1 ,0 g, 2,7 mmoles), acetato de etilo (100 mi) y Pt02 (0,10 g, 0, 44 mmoles) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante una noche. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mi). El filtrado y los lavados se concentraron por evaporación al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 100:1 a 10:1 para dar el compuesto 1 19c (0,35 g, 35%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,60-7,70 (m, 2H), 7,30-7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 3H), 2,80-2,90 (s, 2H), 2,50- ,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,75-1 ,85 (m, 2H), 1 ,65-1 ,75 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,65 (m, H), 1 ,35-1 ,45 (m, 2H). LC-MS: tR = 2,46 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 369,29 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 119d Un tubo cerrado herméticamente se cargó con el compuesto 1 19c (0,15 g, 0,41 mmoles), diclorometano anhidro (3 mi) y TiCL» (0,82 mi, 0,82 mmoles, 1 M en CH2CI2). El tubo se calentó a 50°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min. Después de la refrigeración, se añadió ?,?'-metanodiilideno bis(1 ,1 ,1-trimetilsilianamina) (0,15 g, 0,82 mmoles). El tubo se calentó de nuevo a 60°C en un reactor CEM durante 15 min. Después de la refrigeración, la mezcla se inactivo cuidadosamente mediante la adición de hielo-agua (2 mi) con agitación. Se añadió salmuera (10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto 119d (0,17 g, rendimiento en bruto del 106%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 9 Una solución de metanolato sódico en metanol (0,4 mi, 0,74 mmoles, al 10% en MeOH) se añadió a un matraz cargado con el compuesto 1 19d (0,17 g, 0,41 mmoles, en bruto), metanol anhidro (10 mi) y clorhidrato de N-metil hidroxilamina (41 mg, 0,49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación al vacío. Se añadió salmuera (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (contenido 10% de metanol) (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio y el residuo resultante se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 1 19 (60 mg, 33%) con una pureza del 99% basándose en el análisis por LC-MS en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN: (CD3OD, 300 MHz): d 7,35-7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 4H), 3,00-3,10 (s, 3H), 2,70-2,80 (d, J = 20,8 Hz, 1 H), 2,65-2,70 (d, J = 20,8 Hz, 1 H), 2,60-2,65 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1 ,85-2,00 (m, 2H), 1 ,75-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,60 (m, 4H), 1 ,30-1 ,40 (m, 1 H), 1 ,15-1 ,25 (m, 1 H). LC-MS: tR = 2,54 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 439,13 [M+H)+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 120 Una mezcla del compuesto 1 19 (30 mg, 0,053 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (10 mg, 0,068 mmoles), Cs2C03 (0,2 mi, 0,40 mmoles, 2 M en agua) y Pd(PPh3)2Cl2 (1 mg, 0,0014 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) se agitó en a 80°C durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de la refrigeración, se añadió salmuera (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x 10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio y el producto en bruto resultante se purificó por TLC preparativa eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 y después por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 120 (10,2 mg, 42%) con una pureza del 99% basándose en el análisis por LC-MS en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN: (CD3OD 300 MHz): d 7,90-8,00 (m, 2H), 7,50-7,75 (m, 4H), 7,10-7,45 (m, 6H), 3,05-3,10 (s, 3H), 2,84-2,90 (d, J= 20,8 Hz, 1H), 2,65-2,82 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 2,60-2,70 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,20-1,30 (m, 1H). LC-MS: tn = 2,53 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 463,3 [M+H]+.
EJEMPLO 86 Síntesis del compuesto 121 121 Procedimiento para la Preparación del compuesto 121 b La mezcla de Pd(dppf)CI2 (54 mg) el compuesto 121a (200 mg, 0,588 mmoles), bispinacolatodiboro (164,3 mg, 0,647 mmoles) y KOAc (167,1 mg, 1 ,71 mmoles) en dioxano (3,5 ml) se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 100°C durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa (petróleo:acetato de etilo, 10:1) para dar el compuesto 121 b (120 mg, 53%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,17 (s, 1 H), 7,64-7,97 (m, 1 H), 7,41-7,43 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 3,10-3,16 (m, 2H), 2,93-2,99 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 1 ,79-1 ,87 (m, 4H), 1 ,55-1 ,61 (m, 2H); 1 ,17-1 ,23 (m, 12H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 121 c Una solución que contenía el compuesto 121b (60 mg, 0,155 mmoles), 3-cloro-piridazina (27 mg, 0,233 mmoles) en dioxano (4 mi) y Cs2C03 acuoso (2 M, 1 ,1 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCb(PPh3)2 (1 1 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 15 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (ácida) para producir el compuesto 121c (15 mg, 29%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 121 d A una solución del compuesto 121c (15 mg, 0,044 mmoles) en CH2CI2 anhidro (1 mi) se le añadió una solución de TiCI4 en CH2CI2 (1 M, 0,44 mi, 0,44 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se puso en un reactor de microondas CEM, se irradió a 50°C durante 15 min y se añadió bistrimetilsililcarbodiimida (18 mg, 0,10 mmoles). La mezcla resultante se irradió en el microondas a 60°C durante 15 min y 70°C durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo-agua (2 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 21 d (20 mg, 100%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 121 A una solución de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (4,6 mg, 0,055 mmoles) en MeOH anhidro (1 ,5 mi) se le añadieron NaOMe (al 10% en peso en MeOH, 0,028 mi, 0,05 mmoles) y el compuesto 121d (20 mg, 0,055 mmoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (20 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 121 (1 ,7 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,086 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 12 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,02 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,92-7,94 (m, 2H), 7,67-7,71 (m, 1 H), 7,36-7,38 (m, 1 H), 6,97-7,04 (m, 4H) ,3,03-3, 1 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 1 ,89-1 ,91 (m, 2H), 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,48-1 ,54 (m, 2H).
EJEMPLO 87 Síntesis del compuesto 122 122 Una solución que contenía 4-tributilestananil-piridazina (78 mg, 0,213 mmoles) y el compuesto 1 (35 mg, 0,085 mmoles) en dioxano (2 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (6,1 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (20 mi) y CsF acuoso (4 M, 20 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por RP-HPLC (básico) para producir compuesto 122 (3,4 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,009 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 12 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,54-9,63 (m, 1 H), 9,27-9,32 (m, 1 H), 7,95-8,1 1 (m, 3H), 7,64-7,66 (m, 1 H), 7,13-7,17 (m, 4H), 3,27(s, 3H), 3,12-3,25 (m, 3H), 2,72-3,06 (m, 2H), 2,1 1-2,20 (m, 1 H), 1 ,87-2,05 (m, 1 H), 1 ,58-1 ,74 (m, 3H).
EJEMPLO 88 Síntesis del compuesto 123 123 Procedimiento para la Preparación del compuesto 123b Un matraz se cargó por turnos con el compuesto 123a (30 g, 147,7 mmoles), CH3CN (250 mi), TMSCN (18 g, 181 ,5 mmoles) y DMAP (0,20 g, 1 ,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacío (por debajo de 25°C) para dar el compuesto en bruto 123b (48,5 g, rendimiento en bruto del 101 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123d A una solución del compuesto 123b (23,7 g, 78,48 mmoles) en THF anhidro (150 mi) se le añadió gota a gota LiHMDS (1 ,0 M en THF, 86,3 mi, 86,3 mmoles) mediante un embudo de adición a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 ,5 h, se añadió gota a gota una solución del compuesto 123c (13,5 g, 86,3 mmoles) en THF anhidro mediante un embudo de adición a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h. Se añadió cuidadosamente HCI 1 N (200 mi) mediante un embudo de adición a -78°C. Después de esto, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante una noche. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: EtOAc = de 50:1 a 3:1 ) para dar el compuesto 123d puro (7,8 g, 31 ,6%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 300 MHz): d 7,55-7,65 (m, 1 H), 7,50-7,55 (m, 1 H), 7,05-7,15 (m, 1 H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123e Una suspensión del compuesto 123d (14,5 g, 46 mmoles) y t-BuOK (5,6 mg, 50 mmoles) en THF (150 mi) se calentó a 70°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se repartió entre EtOAc (150 mi) y agua (100 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mi) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo de 50:1 a 20:1) para producir el compuesto 123e (2,5 g, 20%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123f A una mezcla del compuesto 123e (2,5 g, 8,47 mmoles) en THF (70 mi) se le añadió NaBH4 (0,35 g, 9,3 mmoles) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se mantuvo en agitación a -78°C durante 15 min. La mezcla se inactivo mediante la adición de MeOH (1 mi). El disolvente se retiró para producir el compuesto en bruto 123f (2,5 g, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123 q A un matraz de botella redondo se le añadieron el compuesto 123f (2,5 g, 8,4 mmoles) y NaH (0,40 g, 16,5 mmoles) en THF (70 mi) a 0°C y después se añadió CH3I (2,4 g, 6,5 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivo mediante la adición de agua (1 mi). La mezcla se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 30:1) para producir el compuesto 123 g ( 1 ,6 g, 62%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123h Un matraz de fondo redondo de tres bocas secado al horno y equipado con un condensador se cargó con el compuesto 123f (1 ,45 g, 4,7 mmoles), Et3N (30 mi) y Et2NH (30 mi) en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadieron Cul (35 mg, 0,2 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (50 mg, 0,07 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. El sistema se desgasificó de nuevo una vez, después se añadió ciclopropil acetileno (5 mi, exceso) y la mezcla se calentó a 60°C durante 15 h. El disolvente se evaporó y el residuo se separó entre EtOAc (50 mi) y agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = de 50: 1 a 20:1 ) para producir el compuesto 123h (630 mg, pureza del 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123i Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 123h (300 mg, 1 mmol), KCN (130 mg, 2 mmoles), (NH4)2C03 (700 mg, 7 mmoles) y formamida (20 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo. Después de la acidificación con HCI concentrado (20 mi), la mezcla se filtró para recoger el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua (2 x 150 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 123i (170 mg, 35%) en forma de un sólido de color gris, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123Í Una suspensión del compuesto 123i (50 mg, 0,14 mmoles) y reactivo de Lawesson (60 mg, 0,15 mmoles) en tolueno anhidro (60 mi) se calentó a 120°C durante una hora en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 123j (22 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123k A una solución del compuesto 123j (22 mg, 0,058 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió K2C03 (15 mg, 0,1 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió Mel (10 mg, 0,11 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 30°C durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 123k (10 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 123 Una solución del compuesto 123k (10 mg, 0,024 mmoles), NH4I (75 mg, 0,66 mmoles) en una solución de NH3-EtOH (2 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 123 (0,9 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35-7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1H), 6,88-6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,24-2,27 (m, 1 H), 1 ,99-2,08 (m, 3H), 1 ,51-1 ,68 (m, 4H), 1 ,42-1,46 (m, 1 H), 0,86-0,87 (m, 2H), 0,68-0,69 (m, 2H).
LCMS: ÍR = 1 ,62 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 380,2 [M+H] +.
EJEMPLO 89 Síntesis del compuesto 124 Procedimiento para la preparación del compuesto 124b Una suspensión del compuesto 124a (250 mg, 0,6 mmoles), tributil-ciclopropiletinil-estanano (1 ,3 g, 3 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (40 mg, 0,06 mmoles) en tolueno anhidro (5 mi) se calentó a 130°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto 124b (99 mg, 40%) en forma de un aceite de color amarillo.
Procedimiento para la preparación del compuesto 24c Una solución del compuesto 124b (95 mg, 0,25 mmoles) y Pd/C (10 mg) en EtOAc (10 mi) se agitó a 25°C en una atmósfera de H2 (68,95 kPa (10 psi)) durante 5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 124c (77 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la preparación del compuesto 124d Una suspensión del compuesto 124c (30 mg, 0,078 mmoles) y reactivo de Lawesson (30 mg, 0,085 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) se calentó a 130°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 124d (16 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 124 Una solución del compuesto 124d (16 mg, 0,04 mmoles), /-BuOOH (0,5 mi) y NH3 ,H20 (0,5 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 25°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 124 (9 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,15-7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05-7,10 (s, 1 H), 6,80-6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,20-3,25 (m, 1 H), 3,15-3,20 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 1 ,90-2,10 (m, 3H), 1 ,60-1 ,70 (m, 3H), 1 ,40-1 ,55 (m, 3H), 0,60-0,70 (m, 1H), 0,35-0,45 (m, 2H), 0,05-0, 10 (m, 2H).
LCMS: tR = 1 ,86 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z =384,2 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 125b A una solución del compuesto 125a (190 mg, 0,5 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadió K2C03 (138 mg, 1 ,0 mmoles) y Mel (73,5 mg, 0,5 mmoles), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió H20 (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto 125b (170 mg, 86%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: tR = 1 ,215 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 397 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 125c A una solución del compuesto 125b (170 mg, 0,43 mmoles) en tolueno anhidro (5 mi) se le añadió Reactivo de Lawesson (173,8 mg, 0,43 mmoles) en una atmósfera de N2, la mezcla se agitó a 130°C durante 30 min en el microondas y el disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano.EtOAc = 3: 1 para producir el compuesto 125c (1 10 mg, 62%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: tR = 1 ,345 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 41 1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 125 A una solución del compuesto 125c (1 10 mg, 0,26 mmoles) en EtOH (10 mi) se le añadieron r-BuOOH (1 mi) y NH3-H20 (3 mi) en una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10: 1 para producir el compuesto 125 (60 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: tR = 1 ,018 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 394,0 [M+H]+.
A una solución del compuesto 125 (20 mg, 0,05 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se le añadieron el compuesto 126A (11 ,1 mg, 0,076 mmoles), Cs2C03 (2 N, 0,2 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (5 mg) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min. El análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 125. Se añadió agua (2 mi) y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (10 mi x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 seguido de HPLC preparativa para producir el compuesto 126 (3,0 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. 1H R N (CD3OD 400 MHz): d 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 3,40 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 1 H), 3,25-3,15 (s, 3H), 2,32-2,29 (m, 1 H), 2,29-2,05 (m, 3H), 1 ,71-1 ,56 (m, 4H).
LCMS: tR = 1 ,018 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 394,0 [M+H]+.
EJEMPLO 92 Síntesis del compuesto 127 Una suspensión del compuesto 125 (10 mg, 0,03 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (7 mg, 0,03 mmoles), PdCl2(PPh3)2 (1 mg, 0,003 mmoles) y Cs2C03 (0,1 mi, 2 N en agua) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 127 (5,8 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,98-8,05 (s, 1 H), 7,95-8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,55-7,80 (m, 4H), 7,05-7,10 (s, 1 H), 3,40 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,00-2,10 (m, 3H), 1 ,55-1 ,80 (m, 4H).
LCMS: tR = 1 ,60 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 416 [M+H] +.
EJEMPLO 93 Síntesis del compuesto 128 Procedimiento para la preparación del compuesto 128a A una solución del compuesto 125 (45 mg, 0, 1 1 mmoles) en THF (3 mi) se le añadieron (Boc)20 (50 mg, 0,23 mmoles) y DMAP (2 mg, 0,011 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto 128a (46 mg, 70%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la preparación del compuesto 128b A una solución del compuesto 128a (10 mg, 0,02 mmoles) en EtOAc (3 mi) se le añadió Pd/C (2 mg). La mezcla de reacción se agitó a 30°C en condiciones de atmósfera de H2 (1 atm) durante una noche. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto 128b (10 mg, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 128 A una solución del compuesto 128b (10 mg, 0,024 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le añadió TFA (1 mi). Después de agitar durante 10 min, la mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 128 (1 ,6 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35-7,40 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,25-7,30 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,40-7,55 (m, 2H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 1 ,95-2,05 (m, 3H), 1 ,50-1 ,75 (m, 4H).
LCMS: tR = 0,792 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 316,1 [M+H]+ EJEMPLO 94 Síntesis del Compuesto 129 Se sintetizó por una ruta análoga a la del compuesto 126 a partir del compuesto 125 (20 mg, 0,05 moles) y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1 : 1 para dar el compuesto 129 (2,5 mg, 11%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), ,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,27- 3,15 (s, 3H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,27-2,05 (m, 3H), 1,70-1,56 (m, 4H) .
LCMS: tR= 1,116 m'in en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 422,1 [M+H]+ .
EJEMPLO 95 Síntesis del compuesto 130 Se sintetizó por una ruta análoga a la del compuesto 126 a partir del compuesto 125 (20 mg, 0,05 moles) y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 seguido de HPLC preparativa para producir el compuesto 130 (2,1 mg, 11%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,91 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 1H), 3,28-3,15 (s, 3H), 2,45-2,24 (m, 1H), 2,25-2,06 (m, 3H), 1,72-1,57 (m, 4H); LCMS: tR = 0,846 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 393,1 [M+H)\ EJEMPLO 96 Síntesis del compuesto 131 Procedimiento para la Preparación del compuesto 131 b Una suspensión del compuesto 131a (270 mg, 0,68 mmoles), el compuesto 131A (190 mg, 0,75 mmoles), PdCI2(dppf) (60 mg, 0,08 mmoles) y KOAc (200 mg, 2 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (5 ml) se calentó a 100°C durante 60 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante una columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 ) para dar el compuesto 131 b (300 mg, rendimiento del 88%, pureza del 67%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 131c A una solución del compuesto 131b (300 mg, 0,7 mmoles) en THF (10 mi) se añadió AcOH (1 mi) y H2O2 (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 10 h. La mezcla se inactivo con NaHS03 saturado (6 mi) y después se equilibró entre EtOAc (20 mi x 2) y agua (10 mi). Las capas orgánicas se recogieron y se concentraron al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :2) para dar el compuesto 131c (123 mg, 40% en dos etapas) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 131d A una solución del compuesto 131c (30 mg, 0,09 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se le añadieron ácido fenilborónico (14 mg, 0,11 mmoles), Cu(OAc)2 (36 mg, 0,18 mmoles) y EtN3 (18 mg, 0,18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó abierto al aire a 30°C durante 10 h. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (10 mi x 2) y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente. éter de petróleo: acetato de etilo = 2: 1) para dar el compuesto 131d (15 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 131e Una suspensión del compuesto 131 d (13 mg, 0,03 mmoles) y reactivo de Lawesson (14 mg, 0,03 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) se calentó a 130°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 5: 1 ) para dar el compuesto 131 e (8 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 131 Una solución del compuesto 131e (8 mg, 0,02 mmoles), f-BuOOH (0,2 mi), NH3-H20 (0,3 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 30°C durante 10 h. Después, la mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 131 (2,0 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35-7,45 (m, 2H), 7,00-7, 10 (m, 1 H), 6,85-6,95 (m, 4H), 6,63 (s, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 1 H), 3,08 (s, 3H), 2,25-2,30 (m, 1 H), 1 ,90-2, 10 (m, 3H), 1 ,45-1 ,70 (m, 3H), 1 ,30-1 ,45 (m, 1 H).
LCMS: Í = 1 ,66 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m z = 408,2 [M+H] +.
EJEMPLO 97 Síntesis del compuesto 132 Procedimiento para la Preparación del compuesto 132b A una solución del compuesto 132a (35 mg, 0, 1 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió K2C03 (40 mg, 0,3 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió bromometil-ciclopropano (20 mg, 0,12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto 132b (13 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 132c Una suspensión del compuesto 132b (13 mg, 0,03 mmoles) y reactivo de Lawesson (13 mg, 0,04 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) se calentó a 130°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2: 1) para dar el compuesto 132c (7 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 132 Una solución del compuesto 132c (7 mg, 0,017 mmoles), f-BuOOH (0,5 mi), NH3 H20 (0,5 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 30°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 132 (2,9 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 6,60-6,75 (m, 2H), 6,40-6,45 (s, 1 H), 3,50-3,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,20-3,30 (s, 3H), 3,05-3,15 (m,1 H), 2,95-3,00 (s, 3H), 2,05-2,10 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 1 ,80-1 ,90 (m, 3H), 1 ,40-1 ,60 (m, 2H), 1 ,15-1 ,30 (m, 2H), 1 ,00-1 ,10 (m, 1 H), 0,40-0,50 (m, 2H), 0,15-0,25 (m, 2H).
LCMS: tR = 1 ,56 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 386,1 [M+H] +.
EJEMPLO 98 Síntesis del compuesto 133 133c 133 Procedimiento para la Preparación del compuesto 33b A una solución del compuesto 133a (35 mg, 0,1 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió K2C03 (40 mg, 0,3 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió 2,2,2-trifluoro-etil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (23 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 133b (14 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 133c Una suspensión del compuesto 133b (14 mg, 0,03 mmoles) y reactivo de Lawesson (14 mg, 0,03 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) se calentó a 130°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 133c (8 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 133 Una solución del compuesto 133c (8 mg, 0,018 mmoles), f-BuOOH (0,5 mi), NH3,H20 (0,5 mi) en EtOH (1 mi) se agitó a 30°C durante 10 h. Después, la mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 133 (7,0 mg, 75%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 6,75-6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,65-6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,55-6,60 (s, 1 H), 4,25-4,35 (m, 2H), 3,20-3,30 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 2,95-3,00 (s, 3H), 2,05-2,10 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 1 ,80-1 ,95 (m, 3H), 1 ,40-1 ,60 (m, 3H), 1 ,15-1 ,30 (m, 1 H).
LCMS: rR = 1 ,57 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 415,1 [M+H] +.
EJEMPLO 1-0 Síntesis de (1r.4r)-6'-bromo-4-metoxiespiiOÍciclohexano-1,2'-indenJ- 1'(3'H)-ona A. Síntesis de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno1- 1'.4(3'H)-diona (4)-Método 1 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 En una atmósfera de N2, se añadió tritón B (hidróxido de bencil(tri-metil)-amonio, al 40% en MeOH, 2,48 mi) a una solución de 6- bromo-indan-1-ona (1) (26,1 g, 0,124 moles) en tolueno (200 mi) y la mezcla se agitó a 50°C durante 10 minutos. Se añadió éster metílico acrilico (31 mi, 0,286 moles) a 50°C y la mezcla se agitó a 50°C durante una noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (150 mi) y se extrajo con DCM (100 mi x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04l se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 10:1) para dar el compuesto 2 (39 g, 83%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,75-7,81 (s, 1 H), 7,55-7,58 (d, 1 H), 7,22-7,28 (d, 1 H), 3,51-3,55 (s, 3H), 2,85-2,99 (s, 2H), 2,10-2,25 (m, 4H), 1 ,80- 1 ,95 (m, 4H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una solución del compuesto 2 (34 g, 88,7 mmoles) en tolueno (400 mi) se añadió gota a gota a un matraz que contenía Na (2,24 g, 97,6 mmoles) y tolueno seco (100 mi) a la temperatura de reflujo a 120°C. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 28 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de H20 (370 mi) y solución 4 N de HCI (37 mi) para producir una suspensión de color blanco. Esta mezcla se extrajo con AcOEt (100 mi x 4), se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EP/AE = 10:1 ) para dar el compuesto 3 (22,11 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN: (CDCI3 400 MHz): 612,1 (s, 1 H), 7,82-7,85 (s, 1 H), 7,61-7,65 (d, 1 H), 7,22-7,25 (d, 1 H), 3,60-3,65 (s, 3H), 2,91-2,85 (d, 2H), 2,35- 2,50 (m, 3H), 2,10-2,15 (d, 1 H), 1 ,90-2,01 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,52 (m,1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una suspensión del compuesto 3 (22,1 g, 63,0 mmoles) en MeOH (221 mi) se le añadió una solución de NaOH (10,20 g, 0,255 moles) en H2O (331 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante una noche. El disolvente se retiró al vacio y se extrajo con DCM (250 mi x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir el compuesto 4 (15,33 g, 83%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,84 (s, 1 H), 7,60-7,71 (d, 1 H), 7,25-7,36 (d, 1 H), 3,11 (s, 2H), 2,60-2,71 (m, 2H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,10-2,23 (m, 2H), 1 ,75-1 ,87 (m, 2H).
Nota: 1. Esta reacción se completó a la temperatura de reflujo a 120°C (baño de aceite) durante 2 h. 2. El compuesto 3 no podía disolverse completamente en MeOH, lo cual no afectó a la reacción. Después de que la reacción se completara, la mezcla de reacción era una suspensión.
B. Síntesis de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno1-1 '.4(3'H)-diona (4)-Método 2 1 83% A una solución del compuesto 1 (20 g, 95 mmoles) y acrilato de metilo (18 g, 201 mmoles) en THF anhidro (200 mi) se le añadió en porciones f-BuOK (16 g, 114 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua (400 mi) y KOH (5,32 g, 95 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió HCI 3 N (150 mi) y se extrajo con CH2CI2 (500 mi x 2). Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03 (150 mi) y salmuera (150 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar el compuesto 4 en forma de un sólido de color gris (23 g, 83% de rendimiento), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,84 (s, 1 H), 7,60-7,71 (d, 1 H), 7,25-7,36 (d, 1 H), 3,1 1 (s, 2H), 2,60-2,71 (m, 2H), 2,35-2,46 (m, 2H), 2,10-2,23 (m, 2H), 1 ,75-1 ,87 (m, 2H).
C. Síntesis de (1 r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespirofciclohexano-1.2'-¡ndenl-1'(3'H)-ona (6) 6 Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Se disolvió 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1',4(3'l-l)-diona (4) (19 g, 62,9 mmoles, pureza del 97% en HPLC) en THF anhidro (600 mi) y se enfrió a -78°C. A la mezcla de reacción se le añadió en porciones NaBH4 (0,951 g, 25, 1 mmoles) a -78°C. En no más de 5 min el análisis por TLC (Hexano: EtOAc = 1 :1 ) mostró que el material de partida 4 se había consumido. Se añadieron CH3OH (140 mi) y EtOAc (280 mi) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua (280 mi) y la solución se concentró al vacío para retirar el THF y el CH3OH. Se añadió EtOAc (200 mi) para disolver el residuo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (600 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio para dar la mezcla del compuesto 5 y el compuesto 5A (21 g), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la preparación de (1 r,4r)-6'-bromo-4-metoxiespiroíciclohexano-1 ,2'-indenl-1'(3'H)-ona 5A La mezcla del compuesto 5 y el compuesto 5A (21 g, 71 ,1 mmoles) se disolvió en THF anhidro (300 mi) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió en porciones NaH (11 ,38 g, 474 mmoles, al 60% en aceite mineral) a 0°C. Después de agitarse durante 15 min a la misma temperatura, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota a Mel (121 ,2 g, 854 mmoles) 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC (Hexano: EtOAc = 5:1 ) mostró que el material de partida se había consumido. Se añadieron EtOH (200 mi) y salmuera (400 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar el producto en bruto (31 g), que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hexano: EtOAc = 100:1~30:1 ) para dar Ir^ -e'-bromo^-metoxiespirolcicIohexano-l ^'-indenl-l 'íS'H^ona pura (6) (9,43 g, 62%) en forma de un sólido de color amarillento.
LCMS: ÍR = 4,749 min en cromatografía de 7 min MS (ESI) m/z 309, 1 [M+H]4; 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7 ,87 (s 1 H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3H), 3,27 (m 1 H), 2,97 (s, 2H), 2,16 (m, 2H), 1 ,76 (m, 2H), 1 ,52 (m, 2H), 1 ,36 (m, 2H).
EJEMPLO 1-1 Síntesis de hidantoína-Método 1 A una solución del compuesto 1-1 (3,1 g, 10 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) se le añadió TiCI4 (22 mi, 22 mmoles, 1 M en CH2CI2) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (4,5 mi, 20 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se vertió en -200 g de hielo picado, la capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con CH2CI2, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se evaporaron y el producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
El producto en bruto del compuesto I-2 (3,3 g, 10 mmoles), KCN (2,6 g, 40 mmoles) y (NH4)2C03 (9,7 g, 100 mmoles) se disolvieron en EtOH (20 mi) y H20 (20 mi). Después de calentar a 75°C en un autoclave de acero durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H20. El precipitado se recogió por filtración y después se lavó con H2O y EtOH. El sólido de color amarillo obtenido se secó al vacio y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
EJEMPLO 1-2 Síntesis de Acilguanidina 1-6 Procedimiento para la preparación de hidantoina l-3-método 2 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla de 6'-bromo-4- metoxiespiro [ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (700 mg, 2,27 mmoles), KCN (294 mg, 4,53 mmoles), (NH4)2C03 (1 ,63 g, 16,98 mmoles) y formamida (25 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo. Después de la acidificación con HCI concentrado (30 mi), la mezcla se filtró para recoger el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua (2 x 150 mi). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar el compuesto I-3 (550 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
H RMN (CDCI3 300 MHz): d 7,80 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 3,33 (m, 3H), 3,05-3,21 (m, 2H), 2,92 (s, 1 H), 1 ,91-2,26 (m, 3H), 1 ,67 (m, 2H), 1 ,43 (m, 1 H), 1 ,33 (m, 2H), 1 ,21 (m, 3H), 0,80 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto I-4 Una suspensión del compuesto I-3 (1 g, 2,64 mmoles) y reactivo de Lawesson (1 ,68 g, 2,64 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (18 mi) se calentó a 150°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante una columna (éter de petróleo: EtOAc = de 8:1 a 5:1 ) para dar el compuesto I-4 en forma de un sólido de color amarillo (390 mg, 37%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto I-5 A una solución del compuesto I-4 (300 mg, 0,76 mmoles) en CH3CN (20 mi) se le añadió una solución de K2C03 (423 mg, 3,04 mmoles) y Mel (447 mg, 3,04 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 min en un reactor de microondas CEM. Después, se añadió Mel (447 mg, 3,04 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 min más. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para producir el compuesto I-5 (151 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,16-2,91 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 1 ,99-1 ,78 (m, 3H), 1 ,67 (t, 1 H), 1 ,49 (m, 1 H), 1 ,38-1 ,27 (m, 1 H), 1 ,08 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto I-6 Una solución del compuesto I-5 (45 mg, 0,10 mmoles), NH4I (78 mg, 0,53 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (5 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un tubo CEM en un reactor de microondas durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se disolvió en CH2CI2, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto I-6 (25 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,53 (m, 1 H), 7,22 (m, 2H), 3,39 (m, 6H), 3,15 (4, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,1 1 (m, 4H), 1 ,93 (m, 2H), 1 ,55 (m, 3H), 1 ,42 (m, 4H).
EJEMPLO 99 Síntesis del compuesto 134 134 Procedimiento para la Preparación del compuesto 134b A una solución del compuesto 134a (1 ,2 g, 3,88 mmoles) en HCONH2 (15 mi) se le añadieron KCN (0,52 g, 7,76 mmoles) y (NH4)2C03 (3,68 g, 38,8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en un autoclave de acero a 90°C durante 72 h. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo (25 mi). Después de la acidificación con HCI concentrado (5 mi), la mezcla se filtró para dar el producto sólido (0,9 g, rendimiento del 62%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (DMSO-de 400 MHz): d 10,75 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,25 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,09 (s, 1 H), 2,95(s, 1 H), 2,81 (d, 1 H), 1 ,97 (d, 1 H), 1 ,80 (m, 2H), 1 ,42 (m, 3H) , 1 , 15(m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 134c A una solución del compuesto 134b (200 mg, 0,52 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadió bromuro de etilo (60 mg, 0,56 mmoles) y K2CO3 (72 mg, 0,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La solución se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 134c (140 mg, 66%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 134d A una solución del compuesto 134c (40 mg, 0,10 mmoles) y reactivo de Lawesson (40 mg, 0,10 mmoles) en dioxano anhidro (5 mi) se agitó en el microondas a 150°C durante 50 min. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 134d (12 mg, 29%).
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,39 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,75 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,08(s, 1 H), 2,95 (s, 1 H), 1 ,97 (m, 3H), 1 ,25 (m, 8H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 134e A una solución del compuesto 134d (20 mg, 0,047 mmoles) en MeOH (5 mi) y NH3.H20 (1 mi) se le añadió f-BuOOH (0,4 g, al 65% en peso en agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La solución se concentró a presión reducida y se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 134e (15,3 mg, 80%) en forma de un sólido, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 134 A una solución del compuesto 134e (36 mg, 0,089 mmoles) y el compuesto 134A (16,4 mg, 0,133 mmoles) en dioxano anhidro (5 mi) se le añadieron CS2C03 (0,7 mi, 2 moles/I) y PdCI2(PPh3)2 (0,36 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla sé agitó en el microondas a 120°C durante 15 min. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1 ) y RP-HPLC para dar el compuesto 134 (4,7 mg, 13%) en forma de un sólido de color blanco. Í de LC-MS = 0,866 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 405,2 [MH+]; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,1 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,62 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,31(s, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,95 (d, 1H), 1,48 (m, 5H), 1,25 (t, 3H).
EJEMPLO 100 Síntesis del compuesto 135 34e 135 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 134, el compuesto 134e (25 mg, 0,06 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 3-cianofenilborónico (10 mg, 0,08 mmoles) para dar el compuesto 135 (7,6 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS : = 1,63 min en cromatografía de 3 minutos, MS(ESI)m/z429[M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,9 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 3H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,15-1,55 (m, 8H).
EJEMPLO 101 Síntesis del compuesto 136 134e 136 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 134, el compuesto 134e (25 mg, 0,06 mmoles) se acopló con ácido 3-clorofenilborónico (10 mg, 0,08 mmoles) para dar el compuesto 136 (7,1 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS : tR = 1,73 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 439,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,55-7,72 (m, 2H), 7,43-7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,20-7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 3H), 1,93-2,05 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,21-1,38 (m, 5H), 1,12-1,19 (m, 3H).
EJEMPLO 102 Síntesis del compuesto 137 Procedimiento para la Preparación del compuesto 37c A una solución del compuesto 137a (30 mg, 0,077 mmoles) en CH3CN (5 mi) se le añadieron K2C03 (42,9 mg, 0,31 mmoles) y el compuesto 137b (48,4 mg, 0,31 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 10 min y a 100°C durante 10 min más en un reactor de microondas CEM. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 137c (20 mg, 59%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,511 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 442,3 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 137 Una solución del compuesto 137c (20 mg, 0,045 mmoles), NH4I (54,9 mg, 0,45 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 y HPLC preparativa para dar el compuesto 137 (4,60 mg 25%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,864 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 398,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 3,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,20-3,11 (m, 1 H), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,1-1 ,9 (m, 2H), 1 ,9-1 ,8 (m, 1 H), 1 ,74-1 ,56 (m, 1 H), 1 ,51-1 ,32 (m, 2H), 1 ,32-1 ,25 (m, 3H), 1 ,22-1 ,15 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 0,70-0,50 (m, 2H), 0,41-0,22 (m, 2H).
Procedimiento para la preparación del compuesto 138b A una solución del compuesto 138a (45 mg, 0,12 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron K2C03 (50 mg, 0,36 mmoles) y EtBr (33 mg, 0,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto 138b (40 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 138 Una suspensión del compuesto 138b (40 mg, 0,09 mmoles) y NH4I (100 mg, 0,7 mmoles) en NH3/EtOH (3 mi) se calentó a 120°C durante 3 h en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2:CH3OH = 20:1) para dar el compuesto 138 (29 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS : /R = 1,65 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 392,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,11-7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 3H), 3,02-3,06 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 1,81-1,97 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,41-1,49 (m, 1H), 1,15-1,40 (m, 5H), 1,05-1,10 (m, 3H), 0,72-0,78 (m, 2H), 0,54-0,61 (m, 2H).
EJEMPLO 104 Síntesis del compuesto 139 Procedimiento para la preparación del compuesto 139a A una solución del compuesto 139A (300 mg, 0,8 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron K2C03 (140 mg, 1 mmol) y BnBr (150 mg, 0,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 139a (270 mg, 73%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la preparación del compuesto 2 Una suspensión del compuesto 139a (260 mg, 0,55 mmoles) y reactivo de Lawesson (250 mg, 0,61 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (6 mi) se calentó a 150°C durante 180 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (CH2CI2:CH3OH = 15:1) para dar el compuesto 139b (122 mg, 46%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la preparación del compuesto 139c Una solución del compuesto 139b (120 mg, 0,25 mmoles), t- BuOOH (450 mg, 5 mmoles), NH3,H20 (1 mi) en EtOH (4 mi) se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2:CH3OH = 12:1) para dar el compuesto 139c (37 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 39 Una suspensión del compuesto 139c (35 mg, 0,07 mmoles), ácido piridina-3-borónico (10 mg, 0,09 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg) y Cs2C03 (0,1 mi, 2 N en agua) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 139 (11 mg, 31%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: ÍR = 1 ,42 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 467 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,85 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,30-8,40 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,20-7,35 (m, 5H), 4,84-4,90 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 3H), 3,02-3,19 (m, 3H), 1 ,85-1 ,95 (m, 2H), 1 ,65 (m, 2H), 1 ,30-1 ,42 (m, 3H), 1 ,10-1 ,30 (m, 2H).
EJEMPLO 105 Síntesis del compuesto 140 1 39c 140 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 139, el compuesto 139c (15 mg, 0,032 mmoles) se acopló con el compuesto 140A (10 mg, 0,064 mmoles) para dar el compuesto 140 (4,5 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,997 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 485 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,68 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 4,96 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,46 (m,3H), 1,31 (m, 2H).
EJEMPLO 106 Síntesis del compuesto 141 139c 141 Una suspensión del compuesto 139c (10 mg, 0,02 mmoles), 5-tributilestananil-tiazol (4 mg, 0,1 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (2 mg, 0,003 mmoles) en 1,4-dioxano (3 mi) se calentó a 130°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 141 (2,5 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: ÍR = 1,79 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 473 [M+H]+. 1H R N (CD3OD 400 MHz): d 9,0 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,70-7,72 (dd, J = 1,6, 9,2 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 5H), 4,95 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,14-3,26 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 1H), 1,45-1,48 (m, 3H), 1,25-1,33 (m, 2H).
EJEMPLO 107 Síntesis del compuesto 142 1 2 Procedimiento para la preparación del compuesto 142b A una solución del compuesto 142a (45 mg, 0,12 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron K2C03 (50 mg, 0,36 mmoles) y BnBr (50 mg, 0,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 ) para dar el compuesto 142b (70 mg, 95%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 142 Una suspensión del compuesto 142b (70 mg, 0,125 mmoles) y NH4I (145 mg, 1 mmol) en NH3/EtOH (4 mi) se calentó a 120°C durante 3 h en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 142 (15,4 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: fR = 1 ,72 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 454,2 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,30-7,44 (m 7H), 7, 16 (s, 1 H), 4,92 (s, 2H), 3,32-3,39 (m, 3H), 3,08-3,19 (m, 3H), 1 ,99 (m, 2H), 2,76 (m, 1 H), 1 ,41-1 ,49 (m, 4H), 1 ,25-1 ,35 (m, 2H), 0,85-0,94 (m, 2H), 0,69-0,74 (m, 2H).
EJEMPLO 108 Síntesis del compuestos 142, 143 y 144 Procedimiento para la Preparación del compuesto 143b A una solución del compuesto 143a (1 ,5 g, 2,74 mmoles) en DMF (20 mi) se le añadieron K2C03 (756 mg, 5,48 mmoles) y el compuesto 143A (465 mg, 2,74 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se añadió agua (100 mi) y la mezcla se filtró para recoger el sólido y se secó al vacío para dar el compuesto 143b (0,7 g, 38%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 143c A una solución del compuesto 143b (470 mg, 1 ,0 mmoles) en tolueno (16 mi) se le añadieron el compuesto 143B (1 ,0 mi, 2,0 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 135°C durante 45 min en el microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se habla completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (50 mi) y CsF acuoso (4 M, 50 mi). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) produjo el compuesto 143c (400 mg, 61 ,4%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 143d A una solución del compuesto 143c (400 mg, 0,88 mmoles) y reactivo de Lawesson (356 mg, 0,88 mmoles) en tolueno (20 mi) se calentó a 130°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se enfrió y se concentró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 ) para dar el compuesto 143d (180 mg, 43,4%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 142 A una solución del compuesto 143d (180 mg, 0,382 mmoles) en una mezcla de MeOH (25 mi) y NH4OH (5 mi) se le añadió f-BuOOH (690 mg, 7,65 mmoles, al 65% en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacio. Se añadió agua (15 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo que se purificó por HPLC para dar el compuesto 142 (120 mg, 68%) en forma de un sólido de color blanco, que se purificó por SFC prep. para dar el compuesto 143 (25 mg, 21%); LC-MS: tR = 1 ,102 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 453, 454 [M+H]+; SFC: ee = 99,7%; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35 (m, 7H), 6,92 (s, 1 H), 4,74 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,09 (m, 3H), 1 ,96 (m, 2H), 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,60 (m, 1 H), 1 ,45 (m, 1 H), 1 ,38 (m, 2H), 1 ,24 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 0,72 (m, 2H). y compuesto 144 (40 mg, 33%); LC-MS : ÍR = 1 ,104 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 453, 454 [M+H]+; ee de SFC = 99,0%; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,21 (m, 7H), 6,98 (s, 1 H), 4,75 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,01 (m, 3H), 1 ,86 (m, 2H), 1 ,65 (m, 1 H), 1 ,33 (m, 4H), 1 ,18 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
EJEMPLO 109 Síntesis del compuesto 145 VT B022409 04 Procedimiento para la Preparación del compuesto 145a Un matraz de fondo redondo de tres bocas secado al horno y equipado con condensador se cargó con 6'-bromo-4-metoxiespirofcicIohexano-l ^'-indenj-l'íS'/^-ona (145A) (500 mg, 1 ,62 mmoles), Et3N (40 mi) y Et2NH (8 mi) en una atmósfera de N2. A esta solución se le añadieron Cul (60 mg, 0,3 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (1 15 mg, 0,16 mmoles). El sistema se desgasificó de nuevo una vez, después se añadió etinilbenceno (145B) (1 ,65 g, exceso) y la mezcla se calentó a 80°C (baño de aceite) durante 12 h. La reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (50 mi) y agua (30 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5%~20% en hexano para producir el compuesto 145a (0,5 g, 93%) en forma de un aceite de color pardo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 145b Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 145a (500 mg, 1 ,5 mmoles), KCN (200 mg, 3,0 mmoles) y (NH4)2C03 (1 ,1 g, 1 1 ,3 mmoles) y se añadió formamida (15 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo. Después de la acidificación con HCI concentrado (20 mi), la mezcla se filtró para dar el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se lavó 2 veces con agua (150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%~33% en hexano para producir el compuesto 145b (0,1 g, 82%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la preparación del compuesto 145c Una suspensión del compuesto 145b (100 mg, 0,25 mmoles) y reactivo de Lawesson (101 mg, 0,25 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (10 mi) se calentó a 150°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1 ) para dar el compuesto 145c (50 mg, 80%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 145d A una solución del compuesto 145c (50 mg, 0, 12 mmoles) en CH3CN (3,0 mi) se le añadió K2C03 (67 mg, 0,48 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió Mel (68 mg, 0,48 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 min en el microondas y después a 100°C durante 10 min más. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto 145d (50 mg, 80%) en forma de un aceite de color pardo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 145 Una solución del compuesto 145d (50 mg, 0,1 13 mmoles) y NH4I (164 mg, 1 ,13 mmoles) en una solución de NH^EtOH (5 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un tubo CEM en un reactor de microondas durante 3,5 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por HPLC prep. (básico) para dar el compuesto 145 (3,7 mg, 3%) en forma de uri sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,162 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 414,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,51 -7,55 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,3 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,2- 3,15 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,1 (s, 1H), 1,86-2,1 (m, 3H), 1,3-1,5 (m, 3H).
EJEMPLO 110 Síntesis del compuesto 146 146a 146b 146c 146d Aplicando la misma secuencia que para el compuesto 145, el compuesto 146a (0,5 g, 1,61 mmoles) se acopló con 3,3-D¡metil-but-1-ina (146A) (3 mi, exceso) para producir el compuesto 146b (300 mg, 50%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCI3400 MHz) : d 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
Después, el compuesto 146b (300 mg, 0,96 mmoles) se condensó para dar la hidantoina 146c (100 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco, 1H RMN (CDCI3400 MHz): d 7,27 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
La hidantoina 146c (80 mg, 0,21 mmoles) reaccionó con reactivo de Lawesson (85 mg, 0,21 mmoles) en 1,4-dioxano seco (10 mi) para producir el compuesto 146d (42 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco, que se metilo para dar el compuesto 146e (30 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3400 MHz): d 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,77-1,81 (m, 2H), 1,81-1,99 (m, 2H), 1,26-1,31 (m, 2H), 1,31-1,41 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
Finalmente, el compuesto 146e (30 mg, 0,073 mmoles) se convirtió en el compuesto 146 (1,7 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: tR= 1271 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 394 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), , 2,96 (s, 3H), 2,78 (s, 2H) 1,83-1,91 (m, 2H), 1,72-1,83 (m, 2H), 1,45-1,72 (m, 2H), 1,28-1,45 (m, 2H), 1,18 (s, 9H).
EJEMPLO 111 Síntesis del compuesto 147 147e De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 145, el compuesto 147a (500 mg, 1 ,6234 mmoles) se acopló con el compuesto 147A (11 ,2 g, 56,08 mmoles) para producir el compuesto 147b (370 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto 147b (370 mg, 1 ,1491 mmoles) después se condensó para dar la hidantoina 147c (100 mg, 23%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, la hidantoina 147c (50 mg, 0,1276 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (58 mg, 0,1531 mmoles) para dar el compuesto 147d (35 mg, 34%), que se metilo para dar el compuesto 147e (27 mg, 72%) en forma de un sólido de color blanco.
Finalmente, el compuesto 147e (27 mg, 0,06193 mmoles) se convirtió en el compuesto 147 (13,0 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,036 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 405,9 [M+H] +¡ H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,36 (m, 2H), 7,23 (s, 1 H), 8, 1 1 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,23-3,07 (m, 6H), 3,79-3,88 (m, 1 H), 1 ,94-2,14 (m, 4H), 1 ,56-1 ,93 (m, 7H), 1 ,23-1 ,55 (m, 5H).
EJEMPLO 112 Síntesis del compuesto 148 En un matraz de fondo redondo de 25 mi se puso el alquino 148a (6 mg, 0,016 mmoles) y se disolvió en MeOH (2 mi). A esta solución se le añadió Pd/C (< 1 mg) y se acopló al matraz un globo que contenia H2. La atmósfera dé reacción se lavó abundantemente dos veces con H2 y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó sobre una HPLC (Gilson, MeOH al 10 - 90%/H2O con TFA al 0, 1 % como eluyente). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron produciendo el producto final compuesto 148 (2,7 mg, 0,007 mmoles, 44% de rendimiento).
LCMS: M+H = 382,1 ; 1H RMN(CD3OD, 400 MHz) d 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,02 (s, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1 ,99 - 1 ,83 (m, 3H), 1 ,47 - 1 ,28 (m, 9H), 0,67 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 113 Síntesis del compuesto 149 Procedimiento para la Preparación del compuesto 149b A una mezcla que contenía el compuesto 149a y el compuesto 149A (4 g, 13,6 mmoles, pureza del 60%) en CH3CN (40 mi) se le añadió g2Ü (9,5 g, 40,8 mmoles) y MgS04 (10 g) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 10 min a temperatura ambiente, a la solución anterior ser le añadió gota a gota Etl (42 g, 172 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante una noche a 40°C. La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para producir el compuesto en bruto 2, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con Hexano: EtOAc = de 30:1 a 5: 1 para dar el compuesto 149b (0,81 g, 40%) en forma de un sólido de color amarillo.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,75-7,81 (s, 1H), 7,50-7,55 (d, 1 H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1 H), 2,85-2,90 (s, 2H), 2,00-2,09 (m, 2H), 1 ,55-1 ,62 (m, 2H), 1 ,20-1 ,40 (m, 4H), 1 ,10-1 ,19 (t, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 149 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 145, el compuesto 149b (0,8 g, 2,48 mmoles) se acopló con el compuesto 149B (2 mi, exceso) en una atmósfera de nitrógeno para dar el compuesto 149c (0,51 g, 67%) en forma de un sólido de color pardo.
H RMN: (CDCI3 400 MHz): d 7,67 (s, 1 H), 7,52-7,49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,53-3,45 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 2,93 (s, 2H), 2, 11 -2,03 (m, 2H), 1 ,73-1 ,65 (m, 2H), 1 ,42-1 ,27 (m, 5H), 1 , 17-1 , 12 (m,3H), 0,83 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
El compuesto 149c (0,51 g, 1,65 mmoles) después se condensó para dar la hidantoina 149d (160 mg, 25%) en forma de un sólido de color gris. 1H RMN: (DMSO-o*6400 MHz): d 10,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,99-2,86 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,36-1,14 (m, 5H), 1,07-1,02 (m, 3H), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).
Y el compuesto 149d (130 mg, 0,34 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (139 mg, 0,34 mmoles) en tolueno (8 mi) para dar el compuesto 149e (100 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN: (CDCI3400 MHz): d 8,03 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,18-3,13 (m, 1H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 2,01-1,89 (m, 3H), 1,40-1,23 (m, 5H), 1,13 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
El compuesto 149e (100 mg, 0,25 mmoles) se dimetiló con Mel (2 mi, exceso) para dar el compuesto 149f (85 mg, 79%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN: (CDCI3400 MHz): d 7,18 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1 ,38-1,17 (m, 4H), 1,13-1,06 (m, 4H), 0,77-0,74 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H).
Finalmente, el compuesto 149f (30 mg, 0,071 mmoles) se convirtió en el compuesto 149 (8 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,124 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 392,2 [M+H]\ H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,13 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,48- 3,43 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,36-1,15 (m, 5H), 1,12-1,06 (m, 3H), 0,79-0,76 (m, 2H), 0,63-0,57 (m, 2H).
EJEMPLO 114 Síntesis del compuestos 150 y 151 150 151 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 145, el compuesto 150a (0,7 g, 2,38 mmoles) se acopló con el compuesto 150A (2 mi, exceso) para dar el compuesto 150b (0,53 g, 79%) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN: (CDCI3400 MHz): d 7,67 (s, 1H), 7,52-7,49 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,44-1,31 (m, 5H), 0,86-0,77 (m, 2H), 0,76-0,71 (m, 2H).
El compuesto 150b (0,53 g, 1,89 mmoles) después se condensó para dar la hidantoína 150c (0,27 g, 41%) en forma de un sólido de color gris. 1H RMN: (DMSO-d6400 MHz): d 10,74 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,99-2,88 (m, 2H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H), 1,38-1,16 (m, 5H), 1,06-0,98 (m, 1H), 0,87-0,86 (m, 2H), 0,77-0,69 (m, 2H).
Una mezcla del compuesto 150c (160 mg, 0,46 mmoles), TBSCI (104 mg, 0,69 mmoles) e imidazol (78 mg, 1,15 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (15 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre a2S04 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por prep-TLC (éter de petróleo: EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 150d (94 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN: (CDCI3400 MHz): d 7,36-7,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28- 7,19 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 1 H), 3,20-3,02 (m, 2H), 2,05-1 ,86 (m, 2H), 1 ,86-1 ,57 (m, 2H), 1 ,55-1 ,42 (m, 3H), 1 ,41-1 ,21 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,88-0,86 (m, 2H), 0,85-0,79 (m, 2H), 0,09 (s, 6H).
Después, el compuesto 150d (60 mg, 0, 129 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (52 mg, 0,129 mmoles) en tolueno (5 mi) para dar el compuesto 150e (38 mg, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN: (CDCI3 400 MHz): d 7,29-7,26 (m, 1 H), 7,17-7,09 (m, 2H), 3,49 (m, 1 H), 3,06-2,93 (m, 2H), 1 ,95-1 ,29 (m, 10H), 0,88-0,76 (m, 1 1 H), 0,75-0,70 (m, 2H), 0,01 (s, 6H).
El compuesto 150e (40 mg, 0,083 mmoles) se dimetiló con Mel (1 mi, exceso) y K2C03 (46 mg, 0,33 mmoles) en MeCN (2 mi) para dar el compuesto 150f (25 mg, impuro), que se convirtió en el compuesto 150 g (20 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Finalmente, el compuesto 150 g (20 mg, 0,042 mmoles) en HCI/MeOH (5 N, 5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (básico) para dar el compuesto 150 (2,4 mg, 1 1 % en 3 etapas), LC-MS: ÍR = 1 ,025 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 364,2 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,27-7,21 (m, 2H), 6,95 (s, 1 H), 3,49-3,41 (m, 1 H), 3,09 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 1 ,94-1 ,77 (m, 3H), 1 ,62-1 ,24 (m, 7H), 0,91 -0,83 (m, 2H), 0,73-0,67 (m, 2H); y el compuesto 151 (2,3 mg, 10% en 3 etapas), LC-MS: tR = 1 ,073 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 364,2 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,28-7,21 (m, 2H), 6,98 (s, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 3,15-3,03 (m, 5H), 1 ,98-1 ,89 (m, 1 H), 1 ,82-1 ,60 (m, 5H), 1 ,57-1 ,39 (m, 2H), 1 ,12-1 ,04 (m, 1 H), 0,91-0,81 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).
EJEMPLO 115 Síntesis del compuesto 152 Procedimiento para la Preparación del compuesto 152b A una solución del compuesto 152a (300 mg, 0,8 mmoles) en DMF (6 mi) se le añadió K2C03 (220 mg, 0,95 mmoles) y 2-yodo-propano (160 mg, 0,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2: 1 ) para dar el compuesto 152b (300 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 152c Una suspensión del compuesto 152b (120 mg, 0,3 mmoles) y reactivo de Lawesson (240 mg, 0,6 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (5 mi) se calentó a 150°C durante 60 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 152c en forma de un sólido de color amarillo (63 mg, 50%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 152 Una solución del compuesto 152c (40 mg, 0,09 mmoles), f- BuOOH (180 mg, 1 ,9 mmoles) y NH3,H2O (1 mi) en EtOH (4 mi) se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (CH2CI2:CH30H = 15:1) para dar el compuesto 152 (23 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 116 Síntesis del compuesto 153 Una suspensión del compuesto 152 (20 mg, 0,05 mmoles), ácido 3-chrolofenilborónico (10 mg, 0,06 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg) y Cs2C03 (0,1 mi, 2 N en agua) en 1 ,4-dioxano (3 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 153 (7,9 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: ÍR = 1 ,79 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 452,2 [M+H] \ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,60-7,67 (d, 2H), 7,50-7,56 (d, 1 H), 7,45-7,50 (d, 2H), 7,43-7,48 (m, 1 H), 7,35-7,38 (s, 1 H), 4,27-4,35 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,14-3,25 (m, 3H), 1 ,94-2,13 (m, 3H), 1 ,33-1 ,53 (m, 1 1H).
EJEMPLO 117 Síntesis del compuesto 154 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 153, el compuesto 152 (10 mg, 0,024 mmoles) se acopló con ácido 3-cianofenilborónico (4 mg, 0,024 mmoles) para dar el compuesto 154 (4,3 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1,71 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 443 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,94 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,42-7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,08-3,20 (m, 3H), 1,91-2,08 (m, 3H), 1,64-1,66 (m, 1H), 1,30- 1,45 (m, 10H).
EJEMPLO 118 Síntesis del compuesto 155 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 153, el compuesto 152 (10 mg, 0,024 mmoles) se acopló con ácido 3-trifluorometil-5-piridinaborónico (6 mg, 0,024 mmoles) para dar el compuesto 155 (5,3 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1,71 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 487 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,04 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,50-7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,21-4,26 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,11-3,22 (m, 3H), 1,94-2,10 (m, 3H), 1,61-1,70 (m, 1H), 1,31-1,47 (m, 10H).
EJEMPLO 119 Síntesis del compuesto 56 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 153, el compuesto 152 (10 mg, 0,024 mmoles) se acopló con el compuesto 156A (17 mg, 0,0714 mmoles) para dar el producto compuesto 156 (6 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,977 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 444 [ +H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 9,06 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 1,52 (m, 3H), 1,46 (m, 6H), 1,33 (m, 2H).
EJEMPLO 120 Síntesis del compuesto 157 A una solución del compuesto 152 (20 mg, 0,048 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añadió Pd/C (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 157 (3,0 mg, 19%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,935 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 342 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,41 (s, 2H), 7,38 (m, 1 H), 7, 17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 2,17-1 ,99 (m ,2H), 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,58 (m, 3H), 1 ,48-1 ,23 (m, 8H).
EJEMPLO 121 Síntesis del compuesto 158 152 158 Una suspensión del compuesto 152 (20 mg, 0,048 mmoles), CuCN (30 mg, exceso) y Pd(PPh3)4 (8 mg) en DMF seca (2 mi) se calentó a 180°C durante 45 min en un reactor de microondas CEM. Se añadió agua (10 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 158 (8,0 mg, 51%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,916 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 367 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,65 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,32 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,07 (m ,1H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,43 (m, 3H), 1,38 (m, 4H), 1,34-1,22 (m, 3H).
EJEMPLO 122 Síntesis del compuesto 159 De acuerdo con una síntesis similar de 153, el compuesto 152 (20 mg, 0,047 mmoles) se acopló con el compuesto 159A (12 mg, 0,094 mmoles) para dar el compuesto 159 (10,6 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1,118 min en cromatografía de 2 minutos, MS(ESI)m/z 496 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,16 (s, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 2H), 4,29-4,36 (m, 1H), 3,38 (s, 3H) 3,26-3,27 (m, 1H), 3,20-3,23 (d, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,11-2,14 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 1,49-1,54 (m, 3H), 1,45-1,49 (m, 6H), 1,31-1,41 (m, 2H).
EJEMPLO 123 Síntesis del compuesto 160 De acuerdo con una síntesis similar de 153, el compuesto 152 (40 mg, 0,095 mmoles) se acopló con el compuesto 160A (30 mg, 0,19 mmoles) para dar el compuesto 160 (15,0 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,026 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 453 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,41 (d, J = 5,2, Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (m, 3H), 2,23 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,96 (m, 1 H), 1 ,49 (m, 10H), 1 ,37 (m, 1 H).
EJEMPLO 124 Síntesis del compuestos 161 y 162 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 153, el compuesto 152 (200 mg, 0,476 mmoles) se acopló con el compuesto 161C (137 mg, 0,714 mmoles) para dar el compuesto 155 (105 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1,164 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 487 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,01 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,82-7,58 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,21 (m, 3H), 2,17-1,94 (m, 3H), 1,57 (m, 10H), 1,37 (m, 1H).19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -63,915 El compuesto 155 (50 mg) se separó por SFC para dar el compuesto 162 (10,30 mg) ÍR de LC-MS = 1,169 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 487 [M+H]+. SFC: tR = 5,16 min en cromatografía de 15 min, ee = 100%; 1H RMN (CD3OD400 MHz): d 9,04 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,38 (m, 4H), 1,31 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -63,96, Y el compuesto 161 (11,30 mg) en forma de un sólido de color blanco; tR de LC-MS = 1,169 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 487 [M+H]+. SFC: tR = 6,77 min en cromatografía de 15 min, ee = 100%; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,06 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,18 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,46 (m, 4H), 1,39 (m, 4H), 1,30 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -63,96, EJEMPLO 125 Síntesis del compuesto 163 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 153, el compuesto 152 (20 mg, 0,048 mmoles) se acopló con el compuesto 163A (12 mg, 0,071 mmoles) para dar el compuesto 163 (10,0 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,973 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z453 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,24 (m, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 10H), 1,38 (m, 1H).
EJEMPLO 126 Síntesis del compuesto 164 164 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 153, el compuesto 152 (20 mg, 0,048 mmoles) se acopló con el compuesto 164A (14 mg, 0,095 mmoles) para dar el compuesto 164 (5,1 mg, 31%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,990 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 437 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 8,69 (s, 1H), 8,47 (s.1H), 7,96 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 10H), 1,36 (m, 1H).19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -128,30, EJEMPLO 127 Síntesis del compuesto 165 Procedimiento para la Preparación del compuesto 165b Un matraz equipado con un condensador y un globo de nitrógeno se cargó con una mezcla del compuesto 165a (0,50 g, 1,4 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,60 g, 1 ,5 mmoles) en tolueno (30 mi) se calentó a 130°C durante 4 h. Después de la refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 40 mi). El filtrado y los lavados se concentraron al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc (de 20:1 a 5:1 ) para dar el compuesto 165b (0,34 g, 64%) con una pureza del 80% en forma de un sólido de color pardo pálido.
LC-MS: tR = 1 ,94 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 381 ,1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 165c Un matraz se cargó con el compuesto 165b (40 mg , 0,1 1 mmoles), 2-yodopropano (75 mg, 0,44 mmoles), K2C03 (0,10 g, 0,72 mmoles) y DMF (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con CH2CI2 (10 mi) y el filtrado y los lavados se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi). La mezcla se lavó con salmuera (2 x 20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar el compuesto en bruto 165c (40 mg, rendimiento en bruto del 78%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 165 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 165c (40 mg, 0,086 mmoles), NH4I (0, 10 g, 0,69 mmoles) y una solución de NH3 en etanol (2 mi). La mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo resultante se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 165 (19,0 mg, 54,3%) con una pureza de 99% en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,75 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 406,2 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,30-7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25-7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,15 (s, 1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 3,30-3,35 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,00-3,10 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,20-1,50 (m, 11H), 0,80-0,90 (m, 2H), 0,60-0,70 (m, 2H).
EJEMPLO 128 Síntesis del compuesto 166 Procedimiento para la Preparación del compuesto 166b A una solución del compuesto 166a (263 mg, 0,62 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) se le añadieron el compuesto 166A (190 mg, 0,75 mmoles), PdCI2(dppf) (79 mg) y KOAc (182,3 mg, 1,86 mmoles) y la mezcla se sometió a microondas a 100°C durante 1 h en una atmósfera de N2, Después se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa (hexanos: EtOAc = 1 :1) para dar el compuesto 166b (238,9 mg, 95%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 166c El compuesto 166b (238,9 mg, 0,51 mmoles) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 se trató secuencialmente con el compuesto 3A (50 mg, 0,255 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi), Cs2C03 (2 N, 0,38 mi, 0,765 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (10 mg). La mezcla se calentó a 120°C en una atmósfera de N2 en un microondas CEM durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (hexanos: EtOAc = 1 :1) para dar el compuesto 166c (100 mg, 97%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 166d Una suspensión del compuesto 166c (100 mg, 0,22 mmoles) y reactivo de Lawesson (88 mg, 0,22 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se calentó 130°C durante 60 minis en un reactor de microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa con éter de petróleo: EtOAc=1 :1 para dar el compuesto 166d (56 mg, 54%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 166 A una solución del compuesto 166d (56 mg, 0,12 mmoles) en una mezcla de MeOH (3 mi) y NH4OH (0,6 mi) se le añadió f-BuOOH (346 mg, 2,4 mmoles, al 65% en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se añadieron agua (15 mi) y EtOAc (3 10 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo que se purificó por HPLC para dar el compuesto 166 (5,8 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1 ,014 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 457 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 8,00 (t, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,45 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (m, 1 H), 3,15 (m, 2H), 1 ,99 (m, 4H), 1 ,85 (m, 2H), 1 ,40 (m, 3H), 1 ,36 (m, 7H), 1 ,21 (m, 1 H).
EJEMPLO 129 Síntesis del compuesto 167 166 167 Una solución del compuesto 166 (14 mg, 0,03 mmoles) y Pd/C (3 mg) en MeOH (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió CH2CI2 (20 mi), se filtró, se concentró y se purificó por HPLC preparativa (TFA al 0,1% como aditivo) para dar el compuesto 167 (3,0 mg, 21%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 0,917 min en cromatografía de 2 minutos, MS(ESI)m/z461 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,82 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,48 (m, 6H), 1,37 (m, 1H), 1,05 (m, 3H).
EJEMPLO 130 Síntesis del compuesto 168 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 166, el compuesto 166b (100 mg, 0,213 mmoles) se acopló con el compuesto 168A (103 mg, 0,426 mmoles) para dar el compuesto 168a (60 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,326 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 503,1, 506,0 [M+H]\ 1H RMN (CD3CN 400 MHz): d 7,45-7,48 (m, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 4,07-4,15 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 3H), 2,07-2,10 (m, 2H),1,74-1,83(m, 6H), 1,23-1,27 (m, 6H).
El compuesto 168a (114 mg, 0,227 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (92 mg, 0,227 mmoles) para dar el compuesto 168b (80 mg, 68%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: tR = 1,401 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 519,0, 521,0 [M+H]+. Después, el compuesto 168b (80 mg, 0,154 mmoles) se convirtió en el compuesto 168 (3,4 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,070 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 502,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD400 MHz): d 7,53-7,56 (dd, J= 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,41-7,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,32-7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,30 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,19-4,25 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,01-3,12 (m, 3H), 1,99-2,02 (m, 1H), 1,81-1,93 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 6H), 1,18-1,36 (m, 5H).
EJEMPLO 131 Síntesis del compuesto 169 Una solución que contenia el compuesto 168 (45 mg, 0,09 mmoles) y el compuesto 169A (89 mg, 0,27 mmoles) en tolueno (1 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió Pd(PPh3)2CI2 (5 mg). La mezcla se agitó a 135°C durante 45 min en el microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (50 mi) y CsF acuoso (4 M, 50 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10: 1) y HPLC preparativa produjo el compuesto 169 (3,4 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,1 14 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 462,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,91-7,93 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,51-7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,30-4,37 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,19-3,28 (m, 3H), 2,03-2,13 (m, 4H), 1 ,94-1 ,98 (m, 2H), 1 ,48-1 ,54 (m, 3H), 1 ,33-1 ,42 (m, 8H).
EJEMPLO 132 Síntesis del compuesto 170 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 166, el compuesto 166b (50 mg, 0,107 mmoles) se acopló con el compuesto 170A (52 mg, 0,213 mmoles) para dar el compuesto 170a (40 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1 ,260 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 504,1 , 506,1 [M+H]+.
El compuesto 170a (100 mg, 0,20 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (81 mg, 0,20 mmoles) para dar el compuesto 170b (80 mg, 78%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: tR = 1 ,593 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 522,2 [M+H]+. El compuesto 170b (80 mg, 0,154 mmoles) después se convirtió en el compuesto 170 con una pureza del 60% (60 mg, 46%) en forma de un sólido de color blanco. 15 mg del producto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar el compuesto 170 (5,3 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS. tR = 1 ,044 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 503,1 , 505,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,93-7,95 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52-7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29-4,35 (m, 1 H), 3,37 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, 3H), 2,10-2,13 (m, 1 H), 1 ,94-2,03 (m, 2H), 1 ,52-1 ,54 (m, 3H), 1 ,47-1 ,50 (m, 3H), 1 ,32-1 ,39(m, 5H).
EJEMPLO 133 Síntesis del compuesto 171 170 171 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 169, el compuesto 170 (50 mg, 0,1 mmoles) se acopló con el compuesto 171 A (99 mg, 0,3 mmoles) para dar el compuesto 171 (9,4 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: \R = 1 ,158 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 463,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 5 7,40-7,42 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,20-7,22 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,10-4,14 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,01-3,06(m, 1H), 2,91-2,99 (m, 2H),1,92-1,94 (m, 1H), 1,87-1,89 (m, 3H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,29-1,33 (m, 3H), 1,19-1,27 (m, 5H), 1,13-1,17 (m, 2H).
EJEMPLO 134 Síntesis del compuesto 172 Procedimiento para la Preparación del compuesto 172b Una mezcla del compuesto 172a (1 g, 4,22 mmoles), el compuesto 172A (474 mg, 4,22 mmoles), Cul (241 mg, 1,27 mmoles), Et3N (1,4 g, 13,9 mmoles) y Pd(PPh3)4 (244 mg, 0,21 mmoles) en tolueno (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de que se extrajera con CH2CI2 (3 x 100 mi) y agua (200 mi). La capa orgánica se secó, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos: EtOAc = 100:1) para dar el compuesto 172b (200 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,48 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,00 (s, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 172d A una solución del compuesto 172c (120 mg, 0,31 mmoles) en 1 ,4-dioxano (3 mi) se le añadieron el compuesto 172B (93,3 mg, 0,37 mmoles), PdC (dppf) (36 mg), KOAc (91 ,1 mg, 0,93 mmoles) y la mezcla se sometió a microondas a 100°C durante 1 h en una atmósfera de N2. Después se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa (hexanos: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 172d (100 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 172e Se trató secuencialmente PdCI2(PPh3)2 (10 mg) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 con el compuesto 172d (224,6 mg, 0,51 mmoles), en 1 ,4-dioxano (2 mi) y el compuesto 172b (50 mg, 0,225 mmoles), Cs2C03 (2 N, 0,38 mi, 0,765 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C en una atmósfera de N2 con microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (hexanos: EtOAc = 1 :1) para dar el compuesto 172e (100 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 172f Una suspensión del compuesto 172e (49 mg, 0,11 mmoles) y reactivo de Lawesson (46 mg, 0,11 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se calentó 140°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por TLC preparativa (hexanos: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 172f (30 mg, 59%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 172 A una solución del compuesto 172f (30 mg, 0,067 mmoles) en una mezcla de MeOH (3 mi) y NH4OH (0,6 mi) se le añadió f-BuOOH (128 mg, 1 ,35 mmoles, al 65% en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se añadieron agua (15 mi) y EtOAc (3 x 10 mi) y la capa orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró para dar el residuo que se purificó por HPLC para dar el compuesto 172 (13,4 mg, 46%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,894 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 429 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,55 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 3,22 (s, 3H), 3, 15 (m, 2H), 2,1 1 (s, 3H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,43 (m, 6H).
EJEMPLO 135 Síntesis del compuesto 173 173d Procedimiento para la Preparación del compuesto 173c A una solución del compuesto 173a (30 mg, 0,08 mmoles) en CH3CN (2 ml) se le añadieron K2C03 (22,3 mg, 0,16 mmoles) y el compuesto 173b (9,6 mg, 0,08 mmoles), la mezcla se agitó a 80°C durante 15 min en el microondas, el precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para producir el compuesto 173c (23 mg, 68%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,75 (m, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,25-4,22 (m, 1 H), 3,67-3,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1 H), 2,0-1 ,90 (m, 2H), 1 ,49-1 ,39 (m, 6H), 1 ,39-1 ,32 (m, 1 H), 1 ,26-1 ,18 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,68-0,58 (m, 2H), 0,38-0,27 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 173d A una solución del compuesto 173c (23 mg, 0,055 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se añadió Reactivo de Lawesson (24,7 mg, 0,06 mmoles) en una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 130°C en un reactor de microondas CEM durante 40 min. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3: 1 para producir el compuesto 173d (15 mg, 63%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS : ,504 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 429,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 173 A una solución del compuesto 173d (15 mg, 0,035 mmoles) en EtOH (5 mi) se le añadieron /-BuOOH (0,5 mi) y NH3,H20 (1 ,5 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se determinó que la reacción se había completado mediante detección por LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 y después por HPLC preparativa para dar el compuesto 173 (3,0 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS. tR = 1 ,867 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 412,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1H), 4,24 (m, 1 H), 3,78 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,15-3,04 (m, 1 H), 3,04-2,93 (m, 2H), 2,10-1 ,90 (m, 3H), 1 ,56-1 ,53 (m, 1 H), 1 ,53-1 ,44 (d, J = 6,8 ??,, 3H), 1 ,44-1,39 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 1 ,39-1 ,37 (m, 1 H), 1 ,37-1 ,22 (m, 4H), 0,60-0,58 (m, 2H), 0,33-0,32 (m, 2H) EJEMPLO 36 Síntesis del compuestos 174 y 175 Procedimiento para la Preparación del compuesto 174b A una solución del compuesto 174a (150 mg, 0,41 mmoles) en CH3CN anhidro (10 mi) se le añadieron K2CO3 (115,6 mg, 0,82 mmoles) y bromometil-ciclopropano (62,6 mg, 0,46 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 60°C durante 5 h. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 para dar el compuesto 174b (100 mg, 55%); LC-MS: tR = 1 ,216 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 413,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuestos 174 v 175 Para esta síntesis se aplicó la misma síntesis que para el compuesto 173 y el compuesto 174b (100 mg, 0,24 mmoles) dio el compuesto 174c (67 mg, 65%), que se convirtió en el compuesto 173. SFC preparativa para dar el compuesto 174 (12,8 mg, 11%); LC-MS: tR = 0,988 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 412,1 [M+H]+. SFC: tR = 6,26 min en cromatografía de 16 min, % de ee = 100%.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,25-7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,82 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,40-4,10 (m, 1H), 3,80-3,74 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,50-1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40-1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,35-1,15 (m, 5H), 0,70-0,50 (m, 2H), 0,40-0,30 (m, 2H); y el compuesto 175 (10,0 mg, 15%), LC-MS: tR = 0,992 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 412,1 [M+H]+. SFC: tR = 7,76 min en cromatografía de 16 min, % de ee = 98%.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,13-7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83-6,74 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,20-4,00 (m, 1H), 3,70-3,60 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,10-3,01 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 2H), 2,00- 1,91 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,35-1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,30-1,25 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,25-1,05 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 4H), 0,60- 0,40 (m, 2H), 0,30-0,11 (m, 2H).
EJEMPLO 137 Síntesis del compuesto 176 176 Procedimiento para la Preparación del compuesto 176b A una solución del compuesto 176a (500 mg, 2,02 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron K2CO3 (559 mg, 4,04 mmoles) y el compuesto 176A (516,6 mg, 2,22 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se añadió con H20 (10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc(10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 176b (400 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 4,33 (dd, J = 8,0, 40,4 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,18-3,22 (m, 1 H), 2,96 (s, 2H), 1 ,97-2,06 (m, 2H), 1 ,73-1 ,85 (m, 2H), 1 ,45-1 ,52 (m, 2H), 1 ,34-1 ,45 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 176 De acuerdo con una síntesis similar a la de la Acilguanidina I-6 descrita en el Ejemplo I-2, el compuesto 176b (400 mg, 1 ,21 mmoles) se condensó para dar la hidantoína 176c (80 mg, 16%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS : \R = 1 ,080 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 399,1 [M+Hf.
El compuesto 176c (50 mg, 0,12 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (50,7 mg, 0,12 mmoles) para producir el compuesto 176d (25 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS : tR = 1 ,250 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 415,1 [M+H]+.
Después, el compuesto 176d (25 mg, 0,06 mmoles) se dialquiló con 2-yodo-propano (40,7 mg, 0,24 mmoles) para dar el compuesto 176e (15 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,726 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 499,2 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 176e (15 mg, 0,03 mmoles) se convirtió en el compuesto 176 (0,8 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: 694-139-1 ÍR = 1 ,936 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 440,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,65(s, 1 H), 4,50 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 2H), 4,46 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,07-3,15 (m, 1 H), 2,98-3,03 (m, 2H), 1 ,98-2,05 (m, 4H), 1 ,89 (m, 2H), 1 ,54 (d, J = 1 1 ,2 Hz, 3H), 1 ,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1 ,27-1 ,32 (m, 2H) .19F RMN: (CD3OD 400 MHz): d -75,806 EJEMPLO 138 Síntesis del compuesto 177 177 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (30 mg, 0,076 mmoles) se acopló con el compuesto 177A (24 mg, 0,153 mmoles) para dar el compuesto 177 (15 mg, rendimiento del 47%). tR de LC-MS = 1 ,025 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 424,0,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,58 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,13-7,39 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,05-3,17 (m, 6H), 1,92-2,07 (m, 2H), 1,81 (d, 1H), 1,19-1,45 (m, 5H).
EJEMPLO 139 Síntesis del compuesto 178 178 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (25 mg, 0,06 mmoles) se acopló con el compuesto 178A (21 mg, 0,12 mmoles) para dar el compuesto 178 (9,1 mg, 32%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1,012 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 442,1 [M+H]+¡ H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,56 (m, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,96-3,07 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,74-1,93 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,17-1,30 (m, 4H).
EJEMPLO 140 Síntesis del compuesto 179 179 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 se acopló con el compuesto 179A (17 mg, 0,103 mmoles) para dar el compuesto 179 (5,6 mg, rendimiento del 25%). tR de LC-MS = 0,956 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 433,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,91 (m, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,01-1 ,84 (m, 2H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,42-1 ,17 (m, 4H) EJEMPLO 141 Síntesis del compuesto 180 180 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 se acopló con el compuesto 180A (32 mg, 0,128 mmoles) para dar el compuesto 180 (4,4 mg, rendimiento del 20%). tR de LC-MS = 1 ,056 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 440,2 [M+H]+¡ 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 8,19 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,38-7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,43-3,32 (m, 3H), 3,26-3,22 (m, 2H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H), 1,35-1,29 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 2H).
EJEMPLO 142 Síntesis del compuesto 181 181 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (20 mg, 0,051 mmoles) se acopló con el compuesto 181A (21,2 mg, 0,102 mmoles) para dar el compuesto 181 (5,6 mg, rendimiento del 25%). tR de LC-MS = 1,035 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 476,1 [M+Hf; 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,69-7,57 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,22-3,08 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,04-1,85 (m, 3H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,46-1,18 (m, 4H).
EJEMPLO 143 Síntesis del compuesto 182 182 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (20 mg, 0,051 mmoles) se acopló con el compuesto 182A (19 mg, 0,102 mmoles) para dar el compuesto 182 (1,56 mg, rendimiento del 7%). tR de LC-MS = 1,071 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 458,0 [M+H]+; 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,38-7,31 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,18 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,04 (m, 5H), 1,85-1,98 (m, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,34 (m, 2H), 1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 144 Síntesis del compuesto 183 183 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (20 mg, 0,051 mmoles) se acopló con el compuesto 183A (16 mg, 0,102 mmoles) para dar el compuesto 183 (3,8 mg, rendimiento del 18%). tR de LC-MS = 0,989 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 426,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (m, 3H), 6,90 (m, 1 H), 3,39 (s, 3H), 3, 16 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,69 (m, 1 H), 1 ,29-1 ,45 (m, 4H).
EJEMPLO 145 Síntesis del compuesto 184 I-6 184 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto 1-6 (20 mg, 0,051 mmoles) se acopló con el compuesto 184A (13 mg, 0,102 mmoles) para dar el compuesto 184 (3,9 mg, rendimiento del 20%). tR de LC-MS = 0,737 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 391 ,0 [M+Hf; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,76 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,59-7,44 (m, 3H), 7,25 (s, 1 H), 3,37 (s, 3H), 3,11-3,22 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 1 ,95-2,09 (m, 2H), 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,68 (m, 1 H). 1 ,29-1 ,42 (m, 4H).
EJEMPLO 146 Síntesis del compuesto 185 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (25 mg, 0,064 mmoles) se acopló con el compuesto 185A (24 mg, 0,13 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi) para dar el compuesto 185 (15 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1 ,072 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 459,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 59,10 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,12-3,29 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,33-1,50 (m, 5H).
EJEMPLO 147 Síntesis del compuesto 186 I-6 186 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (25 mg, 0,064 mmoles) se acopló con el compuesto 186A (15 mg, 0,095 mmoles) para producir el compuesto 186 (7,2 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,969 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 419,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,65-7,62 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 3,06-1,82 (m, 3H), 1,49-1,39 (m, 5H).
EJEMPLO 148 Síntesis del compuesto 187 •-6 187 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (20 mg, 0,05 mmoles) se acopló con el compuesto 187A (15,7 mg, 0,10 mmoles) para producir el compuesto 187 (2 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1,047 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 425,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,70 (s, 1H), 7,48-8,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 1H), 1,90-2,05 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 1H), 1,30-1,42 (m, 4H), 1,15-1,25 (m, 1H).
EJEMPLO 149 Síntesis del compuesto 188 I-6 188A 188 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto 1-6 (20 mg, 0,052 mmoles) se acopló con el compuesto 188A (7 mg, 0,052 mmoles) para producir el producto compuesto 188 (10,0 mg, 48%) en forma de un sólido de color blanco. iR de LC-MS = 3,580 min en cromatografía de 7 min, MS (ESI) m/z 409,3 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,72 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 1 ,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 3,8043 (s, 3H), 3,26-3,38 (m, 6H), 2,00-2, 15 (m, 2H), 1 ,90 (m, 1 H), 1 ,32-1 ,52 (m, 5H).
EJEMPLO 150 Síntesis del compuesto 189 I-6 189 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (20 mg, 0,051 mmoles) se acopló con el compuesto 189A (18 mg, 0, 13 mmoles) para dar el compuesto 189 (2,9 mg, 14%). LC-MS: tR = 0,922 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 409, 1 [M+H] +. 1 H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,07-8,06 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,94- 7,90 (m, 1H), 7,43-7,41 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,28 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,26-3,23 (s, 3H), 3,12-3,05 (m, 3H), 3,02-2,96 (s, 3H), 1,95-1,76 (m, H), 1,58-1,51 (t, 1H), 1,37-1,27 (m, 1,5H), 1,21-1,16 (m, 1.7H).
EJEMPLO 151 Síntesis del compuesto 190 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 27, el compuesto I-6 (20 mg, 0,05 mmoles) se acopló con el compuesto 190A (12 mg, 0,08 mmoles) para dar el compuesto 190 (8 mg, 37%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 0,846 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 421,1 [M+H]+. 1H RMN (metanol-d4400 MHz TMS): d 8,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (a, 1H), 7,17 (a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 1H), 1,53-1,31 (m, 5H).
EJEMPLO 152 Síntesis del compuesto 191 I-6 191 A una suspensión del compuesto I-6 (39,1 mg, 0,1 mmoles), ácido ciclopropilborónico (1 1 ,2 mg, 0,13 mmoles), K3P04 (75 mg, 0,35 mmoles) y triciclohexilfosfina (5,6 mg, 0,02 mmoles) en tolueno y agua (3 ml/100 DI) se le añadió Pd(OAc)2 (3,0 mg, 0,01 mmoles) en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 100°C durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) y se lavó con salmuera (10 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 191 (2,3 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 0,925 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 354,0 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 6 7,07-7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88-6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,1 1 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,90-2,92 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 1 ,95-1 ,72 (m, 3H), 1 ,75 (m, 2H), 1 ,32 (m, 3H), 1 ,26 (m, 3H), 0,85 (c, 2H), 0,55 (c, 2H).
EJEMPLO 153 Síntesis del compuesto 192 192 Se trató Pd(PP 3)2CI2 (5 mg) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de nitrógeno secuencialmente con el compuesto I-6 (25 mg, 0,06 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi), Cs2C03 (2 N, 0,09 mi, 0,18 mmoles) y el compuesto 192A (31 ,5 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM en una atmósfera de nitrógeno durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1) y HPLC preparativa para dar el compuesto 192 (5,6 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,958 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 433,1 [M+Hf; 1H RMN (CD3OD 400 MH): d 7,83 (s, 1 H), 7,70-7,77 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 3,26 (s, 3H), 3, 13 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 1 ,81-2,04 (m, 3H), 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,25-1 ,46 (m, 4H) EJEMPLO 154 Síntesis del compuesto 193 193 De acuerdo, con una síntesis similar a la del compuesto 192, el compuesto I-6 (20 mg, 0,051 mmoles) se acopló con el éster borónico 193A (40 mg, 0,153 mmoles) para dar el compuesto 193 (1 ,8 mg, rendimiento del 8%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 0,999 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 449,0 [M+H]+; H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,66 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 7,51 (s, 1 H), 7,37 (m, 2H), 7,12 (s, 1 H), 3,28 (s, 3H), 3,21-3,01 (m, 6H), 1 ,95 (m, 3H), 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,36 (m, 2H), 1 ,24 (m, 2H).
EJEMPLO 155 Síntesis del compuesto 194 El compuesto I-6 (16 mg, 0,041 mmoles) se disolvió en Et3N (5 mi) y Et2NH (1 mi) y la mezcla resultante se desgasificó y se purgó tres veces con nitrógeno. Se añadieron Pd(PPh3)2CI2 (2 mg, 0,003 mmoles) y Cul (0,57 mg, 0,003 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y el sistema se desgasificó de nuevo. Se añadió 3-etiniltiofeno (194A) (11 mg, 0,10 mmoles) mediante una jeringa. El sistema se desgasificó una vez más y después se calentó a 50~60°C durante 12 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) y RP-HPLC preparativa para producir el compuesto 194 (1,9 mg, 11%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,995 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 420,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,60 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31-7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17-7,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,11-3,17 (m, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,93-2,04 (m, 2H), 1,82-1,88 (m, 1H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 2H), 1,24-1,29 (m, 2H).
EJEMPLO 156 Síntesis del compuesto 195 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 194 el compuesto I-6 (16 mg, 0,041 mmoles) se acopló con 1-etinilciclopentanol (195A) (23 mg, 0,204 mmoles) para producir el compuesto 195 (3,7 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,057 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 422,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,29-7,30 (m, 2H), 7,02 (s, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,14-3,27 (m, 1 H), 3,07-3,11 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1 ,94-2,03 (m, 6H), 1 ,78-1 ,86 (m, 5H), 1 ,55-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,27-1 ,43 (m, 4H).
EJEMPLO 157 Síntesis del compuesto 196 A una solución del compuesto I-6 (50 mg, 0,127 mmoles) en 1 ,4-díoxano (2 mi) se le añadieron el compuesto 196A (120 mg, 0,314 mmoles) y PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0,014 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 125°C en un reactor de microondas CEM durante 45 min. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 196 (3,4 mg, 6,7%). LC-MS: tR = 0,894 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 397,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,56- 7,58 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,49-7,50 (s, 1H), 7,34-7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,09-3,11 (m, 1H), 3,02-3,06 (m, 1H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 1H), 1,16-1,36 (m,6H).
EJEMPLO 158 Síntesis del compuesto 197 1-6 197 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 196, el compuesto I-6 (25 mg, 0,064 mmoles) se acopló con el compuesto 197A (59 mg, 0,16 mmoles) para dar el compuesto 197 (1,3 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 0,948 min en cromatografía minutos, MS (ESI) m/z 392,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 9,03 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 3,25 (s, 3H), 3,17-3,03 (m, 6H), 1 ,97 (m, 2H), 1 ,78 (m, 1H), 1 ,38-1 ,19 (m, H).
EJEMPLO 159 Síntesis del compuestos 198 y 199 n-Bu3SnCI TMS—= " TMS — -SnBu3 n-BuLi, THF 198a 198b Procedimiento para la Preparación del compuesto 198b A una solución del compuesto 198a (2,65 g, 27 mmoles) en THF (80 mi) se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1 1 ,88 mi, 29,7 mmoles) a - 78°C y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min y a 0°C 30 min. Después de enfriarse a -78°C, la mezcla de reacción se trató con n-Bu3SnCI (9,67 g, 8 mi, 29,7 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se repartió entre éter dietilico (100 mi) y H20 (80 mi). La capa de éter dietílico se lavó con salmuera (80 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto (Al203, petróleo) produjo el compuesto 198b en forma de un aceite incoloro (9,4 g, 90%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 198c Una solución que contenia el compuesto I-6 (50 mg, 0,13 mmoles) y el compuesto 198b (246 mg, 0,635 mmoles) en tolueno (4 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (5 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 8 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 1 : 1) para dar el compuesto 198c (30 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuestos 198 y 99 Se suspendieron K2CÜ3 anhidro (100 mg, 0,7 mmoles) y el compuesto 198c (30 mg, 0,07 mmoles) en MeOH (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 (10 mi), se lavó con salmuera (2 x 0 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a sequedad. La purificación de este residuo por HPLC preparativa (básica) produjo el compuesto 198 (6,80 mg, 29%), tR de LC-MS = 0,890 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) 77/z 338,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,38-7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 1H), 1,57-1,65 (m, 1H). 1,23-1,44 (m, 4H); y el subproducto compuesto 199 (8,20 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco, tR de LC-MS = 0,815 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 340,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,21-7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,56-6,63 (c, 1H), 5,58-5,62 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,05-6,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,88-3,07 (m, 6H), 1,84-1,94 (m, 2H), 1,72-1,75 (m, 1H), 1,47-1,54 (m, 1H).1,12-1,35 (m, 4H).
EJEMPLO 160 Síntesis del compuesto 200 200g 200 Procedimiento para la Preparación del compuesto 200b A una solución del compuesto 200a (200 mg, 0,53 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron secuencialmente K2CO3 (116 mg, 1 ,06 mmoles) y Mel (60 mg, 0,53 mmoles). Después de agitar durante 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (3 mi) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto 200b (160 mg, rendimiento en bruto del 77%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 200d El producto en bruto del compuesto 200b (160 mg 0,41 mmoles), el compuesto 200c (155 mg, 0,6 mmoles), KOAc (120 mg, 1 ,2 mmoles) y Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,08 mmoles) se suspendieron en dioxano anhidro (2 mi) en una atmósfera de nitrógeno y después la mezcla se calentó a 90°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (5 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto 200d, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 200f El producto en bruto del compuesto 200d se disolvió en dioxano (2 mi) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron secuencialmente el compuesto 200e (96 mg, 0,41 mmoles), Pd(PPh3)4 (90 mg, 0,08 mmoles) y CS2CO3 (ac. 2,0 M, 0,5 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con EtOAc para dar el compuesto 200f (50 mg, 30% de rendimiento en dos etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 200 g Una solución del compuesto 200f (28 mg, 0,066 mmoles) y reactivo de Lawesson (67 mg, 0,166 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se agitó a 140°C durante 30 min en un reactor de microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 200 g (20 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 200 Una mezcla del compuesto 200 g (20 mg, 0,044 mmoles) e hidroperóxido de f-butilo (122 mg, solución aprox. al 65% en agua, 0,88 mmoles) en amoniaco (1 mi) y MeOH (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad, que se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1) y RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 200 (5,6 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,826 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 421 ,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,69-7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60- 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43-7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,68-6,70 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,1 1-3,21 (c, 3H), 3,07 (s, 3H), 1 ,93-2,05 (m, 2H), 1 ,85-1 ,88 (m, 1 H), 1 ,61-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,36-1 ,45 (m, 2H), 1 ,30-1 ,33 (m, 2H).
EJEMPLO 161 Síntesis del compuesto 201 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 200, el compuesto 200d se acopló con el compuesto 201 a (99 mg, 0,38 mmoles) para dar el compuesto 201b (70 mg, 59% de rendimiento). El compuesto 201 b (70 mg, 0,16 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (64 mg, 0,16 mmoles) para dar el compuesto 201c (20 mg, 26%), que se convirtió en el producto final compuesto 201 (3,5 mg, 18%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,887 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 447,3 [M+H]+. 1H RMN (metanol-d4 400 MHz TMS): d 7,70-7,73 (m, 2H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,28-3,14 (m, 7H), 2,1 1-2,04 (m, 2H), 1 ,91-1 ,88 (m, 1 H), 1 ,48-1 ,31 (m, 5H), 1 ,20-1 ,15 (m, 2H), 0,97-0,95 (m, 2H).
EJEMPLO 162 Síntesis del compuesto 202 202c 202 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 200, el compuesto 200d se acopló con el compuesto 202a (89 mg, 0,38 mmoles) para dar el compuesto 202b (70 mg, 65% de rendimiento). Después, el compuesto 202b (70 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (67 mg, 0,17 mmoles) para dar el compuesto 202c (25 mg, 33%), que se convirtió en el producto final compuesto 202 (3,5 mg, 14,5%). \R de LC-MS = 0,828 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 422,1 [M+H]+. 1H RMN (metanol-d4 400 MHz TMS): d 8,32 (s, 1 H), 7,81 -7,79 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,58-7,56 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,26-3, 19 (m, 6H), 2, 12-2,05 (m, 2H), 1 ,91-1 ,88 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,43 (m, 3H), 1 ,36-1 ,25 (m, 2H).
EJEMPLO 163 Síntesis del compuesto 203 Procedimiento para la Preparación del compuesto 203a A una solución del compuesto 200b (150 mg, 0,38 mmoles) en THF (5 mi) a -78°C se le añadió n-BuLi (2,5 M, 0,48 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h. Después, se añadió Bu3SnCI (150 mg, 0,45 mmoles) y se agitó a -78°C durante 2 h more. La mezcla se calentó a 10°C y se inactivo mediante la adición de NH4CI saturado (5 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las fracciones orgánicas se concentraron para dar el compuesto en bruto 203a (230 mg, 100% en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 203b Una suspensión del compuesto 203a (230 mg, 0,4 mmoles), F-TEDA-BF4 (170 mg, 0,48 mmoles) y AgOTf (200 mg, 0,8 mmoles) en acetona anhidra (5 mi) se agitó a 15°C durante 20 min. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (1 :1) para dar el compuesto 203b (62 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 203c Una suspensión del compuesto 203c (60 mg, 0,18 mmoles) y reactivo de Lawesson (77 mg, 0,19 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se calentó a 130°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 203d (33 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 203 Una solución del compuesto 203c (30 mg, 0,085 mmoles), /-BuOOH (0,5 mi), NH3-H20 (0,5 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 10°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 203 (22 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,243 min en cromatografía de 3 minutos, MS ESI miz 332,2 [M+H] +.
H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,20-7,30 (m, 1 H), 6,90-7,00 (m, 1 H), 6,65-6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 2,90-3,15 (m, 6H), 1 ,90-2,10 (m, 2H), 1 ,75-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4H). 19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -1 18,00, EJEMPLO 164 Síntesis del compuesto 204 A una solución del compuesto I-6 (100 mg, 0,255 mmoles) en MeOH (2 mi) y DMSO (6 mi) se le añadieron DPPP (52 mg, 0,127), Pd(OAc)2 (31 mg, 0,127 mmoles) y Et3N (2 mi). La reacción se calentó a 80°C en una atmósfera de CO a 275,79 kPa (40 psi) durante 24 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 10:1) y HPLC preparativa acida para dar el compuesto 204 (5,0 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,859 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 372 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,29-3,18 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,46 (m, 4H), 1 ,34 (m, 1 H).
EJEMPLO 165 Síntesis del compuesto 205 205 Procedimiento para la Preparación del compuesto 205a El compuesto I-6 (50 mg, 0,127 mmoles) y Boc20 (42 mg, 0,19 mmoles) se disolvieron en THF (5 mi), a esta solución se le añadió DMAP (23 mg, 0,19 mmoles) y Et3N (0,04 mi, 0,25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar 205a (30 mg, 48%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 205 Una solución que contenia el compuesto 205a (47 mg, 0,122 mmoles) y el compuesto 205A (40 mg, 0,081 mmoles) en tolueno (5 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (4 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre a2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1) y HPLC preparativa para producir el producto compuesto 205 (0,6 mg, 1 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,130 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 406,2 [M+H] +; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,57-7,60 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,44-7,47 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,18-3,32 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 1 ,96-2,07 (m, 2H), 1 ,83-1 ,89 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,59 (m, 1 H), 1 ,26-1 ,40 (m, 4H).
EJEMPLO 166 Síntesis del compuesto 206 205a 206 Se trató Pd(PPh3)2CI2 (4 mg) secuencialmente con el compuesto 205a (30 mg, 0,06 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi), Cs2C03 (2 M en agua, 0,15 mi, 0,3 mmoles)) y el compuesto 206A (24 mg, 0,12 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 120°C durante 15 min en el microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 5:1) y HPLC preparativa para dar el compuesto 206 (15,0 mg, 54%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,942 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 468,2 [M+H]4. 1H R N (CD3OD 400 MHz): d 8,12 (s, 1 H), 7,90-7,95 (t, J = 8,4, 9,2 Hz, 2H), 7,67-7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59-7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43-7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,08-3,21 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 1 ,96-2,04 (m, 2H), 1 ,85-1 ,87 (m, 1 H), 1 ,63-1 ,67 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 1 ,36-1 ,42 (m, 2H), 1 ,29-1 ,33 (m, 2H).
EJEMPLO 167 Síntesis del compuesto 207 El compuesto 205a (25 mg, 0,051 mmoles) y Cs2C03 (33 mg, 0, 10 mmoles) se disolvió en DMF (4 mi) y la mezcla resultante se desgasificó y se purgó tres veces con nitrógeno. Se añadieron Pd(OAc)2 (2 mg, 0,008 mmoles) y PPh3 (2 mg, 0,005 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y el sistema se desgasificó de nuevo. Se añadió 2-metil-tiazol (207A) (100 mg, 1 ,0 mmoles) mediante una jeringa. El sistema se desgasificó una vez más. La reacción se calentó a 168°C durante 45 min en un reactor de microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) y RP-HPLC preparativa para producir el compuesto 207 (1 ,9 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1 ,009 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 411 ,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,84 (s, 1 H), 7,51-7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36-7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,1 1-3,18 (m, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1 ,96-2,04 (m, 2H), 1 ,84-1 ,91 (m, 1 H), 1 ,60-1 ,64 (m, 1 H), 127-1 ,41 (m, 4H).
EJEMPLO 168 Síntesis del compuesto 208 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 206, el compuesto 205a (20 mg, 0,051 mmoles) se acopló con el compuesto 208A (20 mg, 0,077 mmoles) para dar el compuesto 208 (4,3 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,951 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 437 [M+H]+; H RMN (CDCI3 400 MHz): 5 7,58 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 3,27 (s, 3H), 3,11 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,95 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 1 ,9 (m, 2H), 1 ,38 (m, 5H), 1,0 (m, 4H).
EJEMPLO 169 Síntesis del compuesto 209 209 b 209 Procedimiento para la Preparación del compuesto 209a A una solución del compuesto 205a (100 mg, 0,203 mmoles) en THF seco (5 mi) se le añadió gota a gota EtMgBr (0,3 mi, 1 ,0 mmoles) a -78°C en una atmósfera de N2. Después de agitar durante 15 min, se añadió gota a gota f-Bul_i (0,8 mi, 1 ,1 mmoles) y se agitó durante 20 min. Se burbujeó C02 a través de la mezcla de reacción durante 25 min. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 209a (0,1 g, 85%) en forma de un aceite de color pardo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 209b Una mezcla del compuesto 209a (50 mg, 6 mmoles), 209A (5 mg, 60 mmoles), HOBt (2,7 mg, 18 mmoles) y EDC-HCI (4 mg, 18 mmoles) en Et3N (2 mg, 18 mmoles) y CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (petróleo:acetato de etilo = 1 :1 ) para dar el compuesto 209b (18 mg, 50%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 209 Una solución del compuesto 209b (18 mg, 0,035 mmoles) en HCI/dioxano (5 mi, 4 N) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El disolvente se retiró para dar el residuo y que se purificó por HPLC preparativa (ácida) para producir el compuesto 209 (3, 1 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,316 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 410,23 [ +H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,54-7,36 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,07 (s, 1 H), 1 ,9-1 ,8 (m, 7H), 1 ,5-1 ,3 (m, 5H).
EJEMPLO 170 Síntesis del compuesto 210 210 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 210, el compuesto 209a (30 mg, 6 mmoles) se acopló con el compuesto 210A (5 mg, 60 mmoles) para dar el compuesto en bruto 210a (22 mg, 70%) en forma de un sólido de color amarillo, al que se le retiró el grupo protector en HCI/dioxano (5 mi, 4 N) para producir el compuesto 210 (sal trifluoroacetato) (1 ,7 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. t de LC-MS = 0,807 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 384,22 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35 (c, 2H), 7,18 (s, 1 H), 3,25 (s, 3H), 3,09 (m, 3H), 3,12 (s, 1 H), 2,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 1 ,9-1 ,7 (m, 3H), 1 ,3-1 ,2 (m, 5H).
EJEMPLO 171 Síntesis del compuesto 211 205a 211 El compuesto 205a (25 mg, 0,051 mmoles) y CuCI (60 mg, 0,61 mmoles) se disolvieron en DMF (3 mi) y la mezcla resultante se desgasificó y se purgó tres veces con N2. La reacción se calentó a 170°C durante 30 min en el microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 5:1) y HPLC preparativa para producir el compuesto 211 (14,1 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,014 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 348,1 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,26-7,32 (m, 2H), 7,01 (s, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,12-3,18 (m, 1 H), 3,02-3,09 (m, 5H), 1 ,96-2,07 (m, 2H), 1 ,82-1 ,84 (m, 1 H), 1 ,59-1 ,67 (m, 1 H), 1 ,32-1 ,44 (m, 2H), 1 ,27-1 ,30 (m, 2H) EJEMPLO 172 Síntesis del compuestos 212 y 213 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 1b Una suspensión del compuesto 211a (600 mg, 1 ,5 mmoles), CuCI (600 mg, 6,1 mmoles) en DMF anhidra (15 mi) se calentó a 180°C durante 45 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1 para dar el compuesto 211 b (510 mg, 90%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 21 1c Una suspensión del compuesto 21 1b (510 mg, 1 ,47 mmoles) y reactivo de Lawesson (650 mg, 1 ,6 mmoles) en tolueno anhidro (15 mi) se calentó a 130°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por prep HPLC para dar el compuesto 21 1 c (316 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 211, 212 y 213 Una solución del compuesto 211c (310 mg, 0,85 mmoles), /-BuOOH (3 mi) y NH3-H2O (3 mi) en EtOH (10 mi) se agitó a 10°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 211 (150 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: 728-054-1 B, tR = 1,310 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 348,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,20-7,35 (m, 2H), 6,90-7,00 (s, 1H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 6H), 1,90-2,10 (m, 1H), 1,75-1,85 (s, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,20-1,45 (m, 4H).
El compuesto 211 (40 mg, 0,12 mmoles) se separó por SFC preparativa para dar el compuesto 212 (8,2 mg, 20%), LCMS: tR = 0,899 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 348,1 [M+H]+. SFC: tR = 6,29 min en cromatografía de 15 min, ee = 99,6%.
H RMN (CD3OD 300 Hz): d 7,20-7,35 (m, 2H), 6,90-7,00 (s, 1H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 6H), 1,90-2,10 (m, 1H), 1,75-1,85 (s, 1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,20-1,45 (m, 4H); y compuesto 212 (8,3 mg, 21%). LCMS: tR = 0,893 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 348,1 [M+H]+. SFC: tR = 8,39 min en cromatografía de 15 min, ee = 99,8%.
H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,20-7,35 (m, 2H), 6,90-7,00 (s, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 6H), 1 ,90-2,10 (m. 1 H), 1 ,75-1 ,85 (s, 1 H), 1 ,55-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4H).
EJEMPLO 173 Síntesis del compuesto 214 A una suspensión del compuesto 205a (40 mg, 0,08 mmoles) y cianocobre (18 mg, 0,2 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (5,5 mg, 0,0048 mmoles) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla resultante se calentó a 120°C en un tubo cerrado herméticamente durante 30 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa básica (básica) para dar el compuesto 214 (8,4 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,820 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 338,9 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD vanan 400): d 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,29-3,10 (m, 2H), 3,11 (m, 1 H), 2,99 (s, 3H), 2,0-1 ,93 (m, 2H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,40 (m, 1 H), 1 ,30- 1 ,23 (m, 3H).
EJEMPLO 174 Síntesis del compuestos 215 ? 216 Procedimiento para la Preparación del compuesto 214a A una solución del compuesto 211 a (1 ,5 g, 3,3 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadieron CuCN (682,5 mg, 6,6 mmoles) y Pd(PPh3)4 (205,5 mg, 0,17 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 180°C en un reactor de microondas CEM durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (de 20: 1 a 5:1) para dar el compuesto 214a (0,75 g, 58%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,55 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,05 (s, 1 H), 3,41 (s, 3H), 3,38-3,41 (m, 1 H), 3,15-3,21 (d, J = 14 Hz, 2H), 2,94-2,97 (s, 3H), 1 ,89-2,10 (m, 3H), 1 ,18-1 ,47 (m, 5H).
Procedimiento para la Preparación del compuestos 214, 215 y 216 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 211 descrita en el Ejemplo 172 el compuesto 214a (750 mg, 2,21 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (893,6 mg, 2,21 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno para dar el compuesto 214b (500 mg, 63%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35-7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 3,41 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 1 H), 3, 19 (s, 3H), 3,09-3,23 (m, 2H), 1 ,87-2, 12 (m, 3H), 1 ,18-1 ,37 (m, 5H).
El compuesto 214b (500 mg, 1 ,40 mmoles) se convirtió en el compuesto 214, que se separó por SFC preparativa para dar el compuesto 215 (85,6 mg), LCMS: ÍR = 0,937 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 339,1 [M+H]+. SFC: tR = 5,26 min en cromatografía de 16 min, % de ee = 99,7%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,65-7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,23-3,32 (m, 1 H), 3,13-3, 19 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,98-2,03 (m, 2H), 1,84-1,98 (m, 1H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,38-1,42 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 2H); y el compuesto 216 (100 mg, total 38%) en forma de un sólido de color blanco, LCMS: tR = 0,943 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 339,1 [M+H]+. SFC: tR= 5,92 min en cromatografía de 16 min, % de ee = 100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,26-3,38 (m, 1H), 2,95-3,07 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,82-1,86 (m, 1H), 1,54-1,67 (m, 1H). 1,29-1,44 (m,2H), 1,10-1,27 (m, 2H).
EJEMPLO 175 Síntesis del compuesto 217 A una solución del compuesto 217a (8,0 mg, 0,016 mmoles) en DCM se le añadió TFA (10 gotas) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se retiró al vacio y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto 217 (6,7 mg, 81%) en forma de una sal TFA. ÍR de LC-MS = 1,17 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 393,0 [M+H]4 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,48 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), ,42 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), , 16-3,04 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,44-1 ,24 (m, 5H).
EJEMPLO 176 Síntesis del compuesto 218 217a 218 A una solución del compuesto 217a (7,5 mg, 0,015 mmoles) en MeOH (0,2 mi) se le añadió formiato amónico (2,8 mg, 0,045 mmoles) seguido de Pd-C (1 mg). La mezcla resultante se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto 218 (3,8 mg, 59%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,07 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 314,0 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1 H), 7, 18 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3, 14 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,44-1 ,24 (m, 5H).
Como alternativa, el compuesto 218 puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema: A una solución del compuesto 218a (20 mg, 0,051 mmoles) en MeOH (3 mi) se le añadieron Et3N (0,1 mi) y Pd/C (10 mg, al 10% en peso). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en una atmósfera de H2 (15 psi) y el análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2CI2:MeOH = 10:1) y HPLC prep. para dar el compuesto 218 (5,2 mg, 33%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,940 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 314,1 [M+Hf; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25-7,31 (m, 2H), 7,16-7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,99-7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,08-3,18 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 1 ,96-2,03 (m, 2H), 1 ,84-1 ,87 (m, 1 H), 1 ,57-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,32-1 ,45 (m, 2H), 1 ,28-1 ,32 (m, 2H).
EJEMPLO 177 SÍNTESIS DEL COMPUESTO 219 205a 219 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 9b Se añadió n-Buü (2,5 M en hexano, 10,8 mi, 27 mmoles) a una solución del compuesto 219a (1 ,7 g, 2 mi, 24 mmoles) en THF (50 mi) a -78°C, y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min y a 0°C durante 30 min. Después de enfriar a -78°C, la mezcla de reacción se trató con n-Bu3SnCI (8,68 g, 7,3 mi, 27 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre éter dietilico (50 mi) y H2O (30 mi). La capa de éter dietilico se lavó con salmuera (2 x 30 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto (Al203, PE) produjo el compuesto 219b en forma de un aceite incoloro (6,5 g, 75%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 219 A una solución del compuesto 205a (50 mg, 0,1 mmoles) y el compuesto 219b (73 mg, 0,2 mmoles) en tolueno (4 mi) se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 135°C durante 45 min en el microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 8 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 10 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1) produjo compuesto 219 (25 mg, 66%) , tR de LC-MS = 0,926 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/2 382,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34-7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28-7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 4,31 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 1 ,96-2,03 (m, 2H), 1 ,83-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,26-1 ,39 (m, 5H).
EJEMPLO 178 Síntesis del compuesto 220 A una solución del compuesto 219 (30 mg, 0,079 mmoles) en THF (5 mi) se le añadió Pd/C (3 mg, al 10% en peso). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 h y el análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 220 (3,6 mg, 12%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,893 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 386,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,17-7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7.06- 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 3,34-3,36 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 3.07- 3,12 (m, 1 H), 2,97-3,03 (m, 5H), 2,58-2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,90-2,00 (m, 2H), 1 ,74-1 ,82 (m, 3H), 1 ,52-1 ,56 (m, 1 H), 1 ,23-1 ,37 (m, 4H).
EJEMPLO 179 Síntesis del compuesto 221 221 Procedimiento para la Preparación del compuesto 221 a Un matraz de fondo redondo seco de tres bocas equipado con un condensador se cargó con el compuesto 205a (50 mg, 0,1 mmoles), Et3N (5 mi) y DEA (1 mi) en una atmósfera de N2. A esta solución se le añadieron Cul (1 mg, 0,005 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (3,5 mg, 0,005 mmoles). Después de desgasificarse de nuevo una vez, se añadió el compuesto 221 A (0,057 mi, 0,5 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C (baño de aceite) con agitación durante 12 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. Después de la evaporación, el residuo se repartió con EtOAc (15 mi) y agua (10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 0 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 ) para dar el compuesto 221a (40 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 221 El compuesto 221a (20 mg, 0,04 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (3 mi). La mezcla se agitó a 125°C durante 20 min en el microondas.
El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (básica) para producir el compuesto 221 (5,1 mg, 32%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,195 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 394,2 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,21-7,28 (c, 2H), 6,96 (s, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,04-3,17 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,27-2,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1 ,93-2,02 (m, 2H), 1 ,82-1 ,91 (m, 1 H), 1 ,56-1 ,61 (m, 1 H), 1 ,35-1 ,43 (m, 2H), 1 ,25-1 ,33 (m, 2H), 1 ,02-1 ,05 (d, J = 8,8 Hz, 6H).
EJEMPLO 180 Síntesis del compuesto 222 222 Procedimiento para la Preparación del compuesto 222a A una solución del compuesto 221 a (20 mg, 0,04 mmoles) en THF (3 mi) se le añadió Pd/C (10 mg, al 10% en peso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 1 h y el análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 5: 1 ) para producir el compuesto 222a (18 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 222 El compuesto 222a (18 mg, 0,036 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (3 mi). La mezcla se agitó a 125°C durante 20 min en el microondas.
El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (básica) para producir el compuesto 222 (3,1 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,243 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 398,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7, 16-7, 18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06-7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,08-3, 13 (m, 1 H), 3,03 (s, 3H), 2,97-3,02 (m, 2H), 2,50-2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,92-2,03 (m, 2H), 1 ,78-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,57 (m, 4H), 1 ,32-1 ,39 (m, 2H), 1 ,22-1 ,27 (m, H), 1 ,12-1 ,19 (m, 2H), 0,84-0,85 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
EJEMPLO 181 Síntesis del compuesto 223 Procedimiento para la Preparación del compuesto 221 B Se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 11 ,88 mi, 29,7 mmoles) a una solución del compuesto 221A (2,216 g, 3,175 mi, 27 mmoles) en THF (80 mi) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min y a 0°C durante 30 min. Después de enfriar a -78°C, la mezcla de reacción se trató con n-Bu3SnCI (9,67 g, 8 mi, 29,7 mmoles) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietilico ( 00 mi) y H20 (3 x 80 mi). La capa de éter dietilico se lavó con salmuera (80 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto sobre AI2O3 eluyendo con éter de petróleo produjo el compuesto 221 B (9 g, 90%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 221 b A una solución del compuesto 211a (800 mg, 2,04 mmoles) y el compuesto 221 B (3,79 mg, 10,18 mmoles) en tolueno (25 mi) se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (72 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 135°C durante 45 min en el microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (100 mi) y CsF acuoso (4 M, 80 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (petróleo:acetato de etilo = 2:1) produjo el compuesto 221b (600 mg, 75%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 221c Una solución del compuesto 221 b (600 mg, 1 ,52 mmoles) y reactivo de Lawesson (677 mg, 1 ,68 mmoles) en tolueno seco (50 mi) se calentó a reflujo durante 5 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 221c (500 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuestos 221 , 223 y 224 Una mezcla del compuesto 221c (0,5 g, 1 ,23 mmoles) e hidroperóxido de í-butilo (3,4 g, solución aprox. al 65% en agua, 24,6 mmoles) en NH4OH/MeOH (10/50 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente, el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1) y HPLC preparativa (básica) produjo compuesto 221 (60 mg, 12%, administrados 18,50 mg) y después se separó adicionalmente por SFC para producir el compuesto 223 (12,5 mg), tR de LC-MS = 1 ,069 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 394,2 [M+H]+. ee: 98%; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,23-7,28 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 6,95 (s, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,02-3,14 (m, 6H), 2,28-2,29 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1 ,83-2,08 (m, 4H), 1 ,58-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,26-1 ,42 (m, 4H), 1 ,03-1 ,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H); y el compuesto 224 (11 ,50 mg) en forma de un sólido de color blanco; tR de LC-MS = 1 ,064 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 394,2 [M+H]+; ee: 98%; H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7, 12-7,17 (m, 2H), 6,85 (s, 1 H), 3,23 (s, 3H), 2,87-3,06 (m, 6H), 2,16-2,17(d, J = 6,4 Hz, 2H), 1 ,71-1 ,90 (m, 4H), 1 ,45-1 ,49 (m, 1 H), 1 ,14-1 ,30 (m, 4H), 0,87-0,93 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
EJEMPLO 182 Síntesis del compuesto 225 Procedimiento para la Preparación del compuesto 225b A una solución del compuesto 225a (80 mg, 0,22 mmoles) en CICH2CH2CI (8 mi) se le añadieron Cu(OAc)2 H20 (90 mg, 0,45 mmoles), BiPy (70 mg, 0,45 mmoles), Na2C03 (60 mg, 0,45 mmoles) y ciclopropilborónico (20 mg, 0,23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C abierta al aire durante 6 h. La mezcla se inactivo con NH4CI saturado (3 mi). La mezcla se repartió con CH2CI2 (20 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida hasta que se hicieron anhidras. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo.acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 225b (31 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 225c Una suspensión del compuesto 225b (28 mg, 0,07 mmoles) y reactivo de Lawesson (35 mg, 0,08 moles) en tolueno anhidro (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 225c (13 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 225 Una solución del compuesto 225c (13 mg, 0,03 mmoles), /- BuOOH (60 mg, 0,6 mmoles), NH3-H20 (0,5 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente:CH2Cl2:CH3OH = 15: 1) para dar el compuesto 225 (4,2 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: = 1 ,06 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 404 [M+H] +.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,05-7,11 (m, 2H), 6,76 (s, 1 H), 3,20 (s, 3H), 2,86-3,09 (m, 3H), 2,42-2,46 (m, 1 H), 1 ,80-1 ,96 (m, 2H), 1 ,65-1 ,67 (m, 1 H), 1 ,47-1 ,54 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,36 (m, 1 H), 1 ,02-1 ,28 (m, 4H), 0,85-0,95 (m, 2H), 0,70-0,80 (m, 3H), 0,61- 0,68 (m, 3H).
EJEMPLO 183 Síntesis del compuesto 226 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 225, el compuesto 226a (100 mg, 0,28 mmoles) se acopló con ciclopropilborónico (25 mg, 0,3 mmoles) para dar el compuesto 226b (57 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 226b (55 mg, 0,13 mmoles) después se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (65 mg, 0,716 moles) para dar el compuesto 226c (26 mg, 36%) en forma de un sólido de color amarillo, que se convirtió en el compuesto 226 en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 62%). LCMS: tR - 1,55 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI)m/z420 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,37-7,40 (m, 1H), 7,21-7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,34 (s 3H), 2,95-3,15 (m, 3H), 2,54-2,58 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,72-1,80 (d, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,15-1,40 (m, 4H), 0,98-2,05 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H), 0,85-0,92 (m, 1H), 0,75-0,81 (m, 1H).
EJEMPLO 184 Síntesis del compuesto 227 226 227 Una suspensión del compuesto 226 (13 mg, 0,03 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (5 mg, 0,03 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (1 mg, 0,003 mmoles) y Cs2C03 (0,1 mi, 2 N en agua) en 1,4-dioxano (2 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 227 (0,7 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1,82 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z439 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,89-7,95 (m, 2H), 7,56-7,69 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,07-3,18 (m, 3H), 2,57-2,62 (m, 1H), 1,96-2,04 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,21-1,41 (m, 5H), 1,00-1,10 (m, 2H), 0,75-0,96 (m, 2H) EJEMPLO 185 Síntesis del compuesto 228 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 227, el compuesto 226 (7 mg, 0,017 mmoles) se acopló con el compuesto 228a (3,8 mg, 0,02 mmoles) para dar el compuesto 228 (8,7 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco de la sal del ácido trifluoroacético. tR de LC-MS = 0,973 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/2485,1 [M+H]+.
H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66-7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,15-3,04 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 1,925 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,28-1,25 (m, 3H), 1,03 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,81 (s, 1H).
EJEMPLO 186 Síntesis del compuesto 229 Procedimiento para la Preparación del compuesto 229a A una solución del compuesto 225a (100 mg, 0,27 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron K2C03 (120 mg, 0,8 mmoles) y bromo-ciclobutano (75 mg, 0,55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 20 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2: 1) para dar el compuesto 229a (81 mg, 73%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 229 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 225, el compuesto 229a (80 mg, 0,19 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de La esson (82 mg, 0,2 moles) para dar el compuesto 229b (33 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto 229b (30 mg, 0,07 mmoles) después se convirtió en el compuesto 229 (3,5 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: fR = 2,00 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 418 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,42-7,48 (m, 2H), 7,25-7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,45 (s, 3H), 3,20-3,32 (m, 3H), 2,54-2,56 (m, 1 H), 2,02-2,19 (m, 3H), 1 ,30-1 ,60 (m, 7H), 0,99-1 ,02 (m, 2H), 0,82-0,84 (m, 2H), 0,50-0,73 (m, 3H).
EJEMPLO 187 Síntesis del compuesto 230 23 Om 230 Procedimiento para la Preparación del compuesto 230c A una solución del compuesto 230a (17 g, 0, 1 moles) y el compuesto 230b (14,4 g, 0,1 moles) en EtOH (100 mi) se le añadió acetato de piperidilo (1 ,45 g, 0,01 moles). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se enfrió a 0°C y se añadió en porciones NaBHaCN (9,45 g, 0,15 moles) con refrigeración. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo con HCI 1 M hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi), las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se recristalizó en MeOH para dar un sólido de color blanco 230c, que se usó directamente en la siguiente etapa.
H RMN (CDCI3 400 MHz TMS): d 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1 ,70 (s, 3H), 1 ,55 (s, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 230d El producto en bruto del compuesto 230c se disolvió en piridina (45 mi) y agua (15 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se diluyó con agua (100 mi), se acidificó con HCI conc. hasta pH = 2. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto 230d (11 g, 50% de rendimiento en dos etapas) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz TMS): d 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 230e El compuesto 230d (9 g, 0,04 moles) se añadió en porciones a CISO3H (100 mi) mientras se enfriaba con un baño de hielo-agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 ,5 h y después se vertió cuidadosamente en agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi), las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para dar el compuesto 230e (4,44 g, 55% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDCI3 400 MHz TMS): d 7,95 (s, 1 H), 7,77-7,75 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,17-3,14 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 230f El compuesto 230e (4,44 g, 22 mmoles), (CH2O)n (3 g, 0,1 moles) y trifluoroacetato de N-metil-anilina (7,15 g, 35 mmoles) se disolvieron en THF anhidro (50 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y después se diluyó con agua (-100 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi), las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para dar el compuesto 230f (2,5 g, 54%) en forma de un líquido amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz TMS): d 8,16 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,47-6,46 (m, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 3,85 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 230 q El compuesto 230f (2,5 g, 1 1 mmoles) se disolvió en CH2CI2 anhidro (20 mi) y la solución se enfrió en un baño de acetona/hielo seco. Posteriormente, se añadieron trimetil-(1-metileno-aliloxi)-silano (1 ,85 g, 12 mmoles) y BF3 Et20 (0,84 g, 5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 min, después se diluyó con MeOH (20 mi) y después se calentó a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 230 g (400 mg, 13%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 230h y 230¡ El compuesto 230 g (400 mg, 1 ,4 mmoles) se disolvió en THF anhidro (4 mi) en una atmósfera de nitrógeno, se enfrió en un baño de acetona-hielo seco y se añadió en una porción NaBH4 (32 mg, 0,84 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 min y después se inactivo con MeOH, después se calentó a 0°C, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron, y el producto en bruto que contenía el compuesto 230h y el compuesto 230i se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 230j El producto en bruto que contenía el compuesto 230h y el compuesto 230i se disolvió en THF anhidro (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0°C, se añadió en una porción NaH (168 mg, 2,1 mmoles) y después de 10 min se añadió en una porción Mel (986 mg, 7 mmoles). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivo mediante la adición de agua a 0°C y se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron y el residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo: EtOAc = 4:1 ) para dar el compuesto 230j (100 mg, 24% de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 230k El compuesto 230j (50 mg, 0,17 mmoles), KCN (33 mg, 0,51 mmoles) y (NH4)2CO3 (121 mg, 1 ,26 mmoles) se suspendieron en HCONH2 (1 ,5 mi) y la mezcla se calentó a 90°C en un autoclave de acero durante 3 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo picado, se agitó durante 20 min, y después se acidificó con HCI conc. hasta pH = 2. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, y después el sólido se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto 230k (35 mg, 59%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 230 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 229, el compuesto 230k (35 mg, 0,1 mmoles) se metilo con Mel (14 mg, 0,1 mmoles) para dar el compuesto 230I (27 mg, 70%) en forma de un sólido de color amarillo.
El compuesto 230I (27 mg, 0,07 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (40 mg, 0,1 mmoles) para dar el compuesto 230m (15 mg, 57%), que se convirtió en el compuesto 230 (1 ,8 mg, .12%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,925 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 382,1 [M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,25 (s, 3H), 3,10-3,03 (m, 6H), 2,00-1 ,89 (m, 2H), 1 ,79-1 ,74 (m, 1 H), 1 ,38-1 ,28 (m, 5H). 19F RMN (690-190-1 C7 CD3OD 19F): d -63,57 EJEMPLO 188 Síntesis del compuesto 231 Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 d De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 230e en el compuesto 230, el compuesto 231a (1 ,0 g, 5,26 mmoles) se hizo reaccionar con el compuesto 231A (75 mg, 0,53 mmoles) para dar el compuesto 231 b (0,8 g, 47%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
El compuesto 231 b (5,0 g, 15,72 mmoles) se calentó en p¡ridina/H20 (15 ml/5 mi) para dar el compuesto 231c (3,0 g, 82%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDC 300 MHz): d 7,17 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,61 (m, 2H).
El compuesto 231c (4,0 g, 17,09 mmoles) se convirtió en el compuesto 231 d (1 ,1 g, 30%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,49 (s, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 3,07 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 e A una solución a la temperatura de reflujo del compuesto 231 d (4,7 g, 21 ,76 mmoles) en tolueno anhidro (40 mi) se le añadió Trition B (2,45 mi, 13,49 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La solución que se encontraba a la temperatura de reflujo se mantuvo en agitación durante 30 min, después se añadió acrilato de metilo (25 mi, 281 ,7 mmoles) y la solución resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto 231 e (4,0 g, 48%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 f A una solución del compuesto 231 e (2,6 g, 6,70 mmoles) en 50 mi de tolueno anhidro se le añadió en porciones NaH (1 ,07 g, 26,80 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió salmuera (10 mi) para interrumpir la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto 231f (1 ,2 g, 52%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 q A una solución del compuesto 231f (1 ,2 g, 3,37 mmoles) en MeOH/H20 (2,4 ml/7,6 mi) se le añadió NaOH (0,92 g, 23,02 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se secó, se evaporó a presión reducida para dar el compuesto en bruto 231 g (0,6 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 231 h y 231i A una solución del compuesto 231 g (0,6 g, 2,01 mmoles) en 10 mi de THF anhidro se le añadió NaBH4 (22,8 mg, 0,60 mmoles) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 min y se añadieron MeOH (5 mi) y EtOAc (5 mi). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 mi) y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto que contenia el compuesto 231 h y el compuesto 231 i (0,3 g, en bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 i A una mezcla en bruto que contenía el compuesto 231 h y el compuesto 231 i (0,3 g, 1 ,00 mmoles) en THF anhidro (10 mi) se le añadió NaH (160 mg, 4,0 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadió Mel (1 ,54 g, 10,0 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de salmuera (5 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto 231 j en bruto (0,3 g, 96%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 k A una solución del compuesto 231 j (0,3 g, 0,96 mmoles) en 10 mi de acetonitrilo se le añadió CsF (580 mg, 3,83 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 50°C durante 30 min y después se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (712 mg, 3,827 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 h. Se añadieron 5 mi de agua para interrumpir la reacción y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto 231 k en bruto (0,28 g, en bruto), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 2311 A una solución del compuesto 231 k (0,28 g, 0,85 mmoles) en EtOH/H20 (10 ml/10 mi) se le añadieron KCN (0,22 g, 3,42 mmoles) y (NH4)2C03 (1 ,2 g, 1 ,95 mmoles). La mezcla se calentó a 75°C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron agua (10 mi) y EtOAc (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 2311 (0,1 g, 30%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 m A una solución del compuesto 2311 (40 mg, 0,10 mmoles) en tolueno anhidro se añadió reactivo de Lawesson (46 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 30 min. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 231 m (30 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 n A una solución del compuesto 231 m (50 mg, 0, 13 mmoles) en 3 mi de DMF se le añadió K2C03 (86 mg, 0,63 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después se añadió Mel (48 mg, 0,31 mmoles). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente y se controló por TLC preparativa. Cuando el compuesto 231 m se consumió, se añadió salmuera (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mi), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 231 n (36 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 231 A una solución del compuesto 231 n (16 mg, 0,037 mmoles) en NH3/EtOH (3 mi) se le añadió NH4I (59 mg, 0,37 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C durante 2,5 h en un reactor de microondas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 231 (13 mg, 87%) en forma de un sólido de color gris. tR de LC-MS = 1 ,579 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 398 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): d 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3, 12-3,21 (m, 6H), 1 ,97-2, 10 (m, 2H), 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,39-1 ,50 (m, 4H), 1 ,28-1 ,35 (m, 1 H). 9F RMN (CD3OD): d -59,57, EJEMPLO 189 Síntesis del compuesto 232 232e Procedimiento para la Preparación del compuesto 232b A una solución de pirrolidina (138 mg, 1 ,94 mmoles) en tolueno (15 mi) se le añadió f-BuONa (186 mg, 1 ,94 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min en una atmósfera de N2, se añadieron el compuesto 232a (400 mg, 1 ,29 mmoles), Pd2(dba)3 (135 mg, 0,13 mmoles) y BINAP (121 mg, 0,19 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 120°C con agitación durante 1 ,5 h en un reactor de microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 232b (370 mg, 91 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 232 De acuerdo con una síntesis similar a la de I-6 descrita en el Ejemplo I-2 el compuesto 232b (300 mg, 1 ,00 mmoles) se condensó para formar la hidantoína 232c (100 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 232c (100 mg, 0,27 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (109 mg, 0,27 mmoles) para dar el compuesto 232d (50 mg, 48%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 232d (20 mg, 0,052 mmoles) se dimetiló con Mel (30 mg, 0,21 mmoles) para dar el compuesto 232e (15 mg, 72%) en forma de un sólido de color blanco, que se convirtió en el compuesto 232 (2,1 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 0,882 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 383 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,09-7,1 1 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,50- 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,27 (s, 1 H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,05 (s, 3H), 2,91-3,02 (m, 2H), 1 ,92-2,00 (m, 5H), 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,53-1 ,59 (m, 1 H), 1 ,35-1 ,42 (m, 2H), 1 ,22-1 ,35 (m, 3H).
EJEMPLO 190 Síntesis del compuesto 233 De acuerdo con una síntesis similar a la de I-4 descrita en el Ejemplo I-2 el compuesto 233a (300 mg, 1 ,15 mmoles) se condensó para dar el compuesto 233b (150 mg, 39%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 233b (50 mg, 0,152 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (73,5 mg, 0,182 mmoles) para dar el compuesto 233c (30 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 233c (30 mg, 0,0867 mmoles) se dimetiló con yodometano (18,5 mg, 0,130 mmoles) en DMF (1 mi) para dar el compuesto 233d en bruto (26 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco, que se convirtió en el compuesto 233 (2,8 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,884 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 344,2 [M+H] +; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,01-3,08 (m, 2H), 1 ,96-2, 10 (m, 2H), 1 ,84 (d, 1 H), 1 ,27- 1 ,49 (m, 5H).
EJEMPLO 1-3 Síntesis de (1 r,4r)-6'-hidroxi-4-metoxiespirofciclohexano-1 ,2'-inden1- 1'(3'H)-ona (I-9) I-9 Procedimiento para la Preparación del compuesto I-8 A una solución del compuesto I-7 (500 mg, 1 ,61 mmoles) en 1 ,4- dioxano (10 mi) se le añadieron KOAc (0,46 g, 4,69 mmoles), 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (450 mg, 1 ,77 mmoles) y PdCI2(dppf) (150 mg, 0,18 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 100°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. El análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto I-7. A la mezcla se le añadió agua (5 mi) y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite y después se lavó con EtOAc (3 x 10 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto I-8 (284 mg, 50%) en forma de un sólido de color negro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3 400 MHz) : d 8,20 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (m, 1 H), 2,96 (s, 2H), 2,06 (m, 2H), 1 ,64 (m, 2H), 1 ,56 (m, 2H), 1 ,44 (m, 2H), 1 ,31 (s, 12H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto I-9 A una solución del compuesto I-8 (100 mg, 0,28 mmoles) en THF (10 mi) se le añadieron HOAc (0,2 mi) y H2O2 (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo mediante la adición de una solución de NaHS03 (10 mi) y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre a2S04 y se concentraron para producir el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (de 100:10 a 30: 10) para producir (1 r,4r)-6'-hidroxi-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]- (3'H)-ona (I-9) (50 mg, 72%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDC 400 MHz): d 7,24 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,26 (m, 1 H), 2,86 (s, 2H), 2,20-2,21 (m, 2H), 1 ,68-1 ,69 (m, 2H), 1 ,44-1 ,65 (m, 2H), 1 ,20-1 ,40 (m, 2H).
EJEMPLO 191 Síntesis del compuesto 134 Procedimiento para la Preparación del compuesto 234a A una solución del compuesto I-9 (360 mg, 1 ,46 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron K2C03 (403,5 mg, 2,92 mmoles) y el compuesto 234A (373,6 mg, 1 ,60 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se añadió con H20 (5 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 234a (320 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 4,26 (dd, J = 8,1 , 16,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,25- 3,29 (m, 1 H), 2,91(s, 2H), 1 ,97-2,28 (m, 2H), 1 ,66-1 ,89 (m, 2H), 1 ,32-1 ,45 (m, 2H), 1 ,23-1 ,35 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 234b Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 234a (320 mg, 0,97 mmoles), KCN (126,8 mg, 1 ,95 mmoles), (NH4)2C03 (702,4 mg, 7,31 mmoles) y formamida (20 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo. La mezcla se filtró para recoger el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa eluyendo con hexano:EtOAc = 1 :1 para producir el compuesto 234b (90 mg, 23%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: ff?= 1 ,080 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 399,1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 234c A una solución del compuesto 234b (70 mg, 0,17 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se le añadió Reactivo de Lawesson (71 mg, 0, 17 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a 1 10°C durante 3 h. El disolvente se retiró al vacio para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa eluyendo con hexano:EtOAc = 3: 1 para producir el compuesto 234c (40 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: ffl = 1 , 165 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) 777/z 415, 1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 234d A una solución del compuesto 234c (40 mg, 0,096 mmoles) en CH3CN (2 mi) se le añadió K2C03 (53,2 mg, 0,39 mmoles). Después de agitarse durante 5 min, se añadió Mel (56,8 mg, 0,39 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 min y a 100°C durante 10 min más en un reactor de microondas CEM. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacio, el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con hexano:EtOAc = 3: 1 para dar el compuesto 234d (30 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,397 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 443, 1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 234 Una solución del compuesto 234d (30 mg, 0,067 mmoles), NH4I (97,3 mg, 0,67 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 y por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 234 (2,4 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: ff? = 1 ,406 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 412,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,50 (dd, J = 8,4, 15,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,14-3,27 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 1 ,97-2,16 (m, 2H), 1 ,62-1 ,84 (m, 2H), 1 ,36-1 ,42 (m, 2H), 1 ,27-1 ,36 (m, 2H).
EJEMPLO 192 Síntesis del compuesto 235 reactivo de Lawesson Procedimiento para la Preparación del compuesto 235b A una solución del compuesto 235a (100 mg, 0,3 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron el compuesto 235A (104,8 mg, 0,45 mmoles) y K2CO3 (1 17 mg, 0,45 moles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 :1) para dar el compuesto 235b con una pureza del 49% (10,0 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,80 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 402,2 [M+H]+ Procedimiento para la Preparación del compuesto 235c A una mezcla del compuesto 235b (30,0 mg, 0,07 mmoles) en tolueno (2 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (30,0 mg, 0,07 mmoles). La mezcla se calentó a 130°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. Después de la refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (40 mi x 2). El filtrado y los lavados se concentraron al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10: 1 ) para dar el compuesto 235c con una pureza del 80% (10,0 mg, 33%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. tR de LC-MS= 0,888 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 418,2 [M+H]+ Procedimiento para la Preparación del compuesto 235 A una solución del compuesto 235c (10 mg, 0,023 mmoles) en EtOH (4 mi) se le añadieron NH3H20 (1 mi) e hidroperóxido de ferc-butilo (0,20 g, 2,22 moles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 235 con una pureza del 93% (8,0 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS= 0,823 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 401 ,2 [M+H]+; H RMN: (CDCI3 400 MHz): d 7,35-7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07-7,04 (m, 1 H), 6,909-6,904 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,35-4,31 (m, 2H), 3,60-3,58 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,18-3,08 (m, 3H), 2,98 (s, 6H), 2,09-2,03 (m, 2H), 1 ,89-1 ,83 (m, 1H), 1 ,47-1 ,26 (m, 5H).
EJEMPLO 193 Síntesis del compuesto 236 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 235, el compuesto 235a (50 mg, 0,15 mmoles) se alquiló con el compuesto 236A (33,5 mg, 0,225 mmoles) para dar el compuesto 236a con una pureza del 84% (60,0 mg, 94%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS= 1 ,1 13 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 399,2 [M+H]+ Después, el compuesto 236a (60 mg, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (60,0 g, 0,15 mmoles) para dar el compuesto 236b con una pureza del 80% (38,0 mg, 62%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. \R de LC- S= 1 ,416 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 415,1 [M+H]+.
El compuesto 236b (38 mg, 0,09 mmoles) finalmente se convirtió en el compuesto 236 (6,3 mg, 16%) en forma de un sólido de color blanco. t de LC-MS= 1 ,117 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 398,2 [M+H]+; H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7, 16-7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,071-7,045 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,14 (m, 1 H), 3,02 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,03-1 ,80 (m, 5H), 1 ,61 (m, 3H), 1 ,39-1 ,23 (m, 4H).
EJEMPLO 194 Síntesis del compuesto 237 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 235, el compuesto 235a (57 mg, 0,172 mmoles) se alquiló con el compuesto 237A (34 mg, 0,258 mmoles) en Cs2C03 (84 mg, 0,258 mmoles) para producir el compuesto 235b (32 mg, 48%).
Y el compuesto 235b (32 mg, 0,082 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (50 mg, 0,124 mmoles) para dar el compuesto 235c (32 mg, 94%), que se convirtió en el compuesto 235 (2,9 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,994 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 388 [M+H ; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 4,09 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,31-3,35 (m 3H), 3, 19 (s, 4H), 3,01-3,13 (m, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1 ,86 (m, 2H), 1,27-1 ,44 (m, 5H).
EJEMPLO 195 Síntesis del compuesto 238 236b 238 Procedimiento para la Preparación del compuesto 238a A una mezcla del compuesto 235a (40 mg, 0,12 mmoles), el compuesto 238A (40 mg, 0,24 mmoles) y Et3N (0,1 mi, 0,6 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mi) se le añadieron tamices moleculares (40 mg) y Cu(OAc)2 (44 mg, 0,24 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de 02 durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el residuo, que se purificó por TLC preparativa con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1 ) para - dar el compuesto 238a (20 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1 ,321 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 238 Una suspensión del compuesto 238a (30 mg, 0,068 mmoles) y reactivo de Lawesson (31 mg, 0,075 mmoles) en tolueno seco (3 mi) se calentó a 120°C durante 45 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (petróleo:acetato de etilo = 5:1 ) para dar el compuesto 238b (15 mg, pureza del 50%) en forma de un sólido de color amarillo. tR de LC-MS = 1 ,435 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 453,1 [M+H]+.
La mezcla del compuesto 238b (15 mg, 0,033 mmoles) y f- BuOOH (80 mg, 0,887 mmoles) en amoniaco (3 mi) y metanol (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa acida para dar el compuesto 238 (3,5 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1,000 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 436 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4 Hz, 2,8, 1H), 6,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,08 (s, 1H), 3,05 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,39 (m,4H).
EJEMPLO 196 Síntesis del Compuesto 239 Procedimiento para la Preparación del compuesto 239a A una suspensión del compuesto 239A (70 mg, 0,816 mmoles), el compuesto I-9 (100 mg, 0,408 mmoles) y Na2C03 (71 mg, 0,816 mmoles) en tolueno (2 mi) se le añadió una suspensión de Cu(OAc)2 (74 mg, 0,408 mmoles) y piridina (33 mg, 0,408 mmoles) en tolueno caliente (4 mi). La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó durante una noche al aire. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NH4CI, seguido de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2, Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (petróleo: EtOAc = 3:1) para producir el compuesto 239a (15 mg, 13%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,38 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz 1 H), 7,14 (m, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (m, 1 H), 2,89 (s, 2H), 2,09 (m, 2H), 1 ,70 (m, 2H), 1 ,44 (m, 2H), 1 ,28 (m, 3H), 0,73 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 239b A una solución del compuesto 239a (150 mg, 0,524 mmoles) en CH3CN seco (2 mi) se añadió CsF (239 mg, 1 ,573 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 15 min y se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (0,59 mi, 2,62 mmoles). La mezcla de reacción final se agitó a 50°C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se interrumpió con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 239b (120 mg, en bruto), que se usó para la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 239c En un tubo cerrado herméticamente de 30 mi se añadieron el compuesto 239b (120 mg, 0,387 mmoles), KCN (101 mg, 1 ,548 mmoles) y (NH4)2CO3 (376 mg, 3,87 mmoles). A este sólido se le añadieron H2O (2 mi) y EtOH (2 mi). El tubo cerrado herméticamente se tapó y se calentó en un baño de aceite a 75°C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 3). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 239c (138 mg, 100%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 239 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 229, el compuesto 239c (138 mg, 0,387 mmoles) se metilo con Mel (55 mg, 0,387 mmoles) para dar el compuesto 239d (100 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 239d (100 mg, 0,27 mmoles) en tolueno seco (3 mi) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (164 mg, 0,405 mmoles) para dar el compuesto 239e (60 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco, que se convirtió en el compuesto 239 (8,5 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,040 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 370 [M+H]+¡ H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,33 (s, 1 H), 3,11 (m, 4H), 3,04 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,42-1 ,25 (m, 3H), 0,75-0,58 (m, 4H).
EJEMPLO 197 Síntesis del Compuesto 240 Procedimiento para la Preparación del compuesto 240b A una solución del compuesto 235a (80 mg, 0,242 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (118 mg, 0,291 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 130°C durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 10:1) para dar el compuesto 240b (20 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 240c A una solución del compuesto 240b (30 mg, 0,0865 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadió NaH (13 mg, 0,346 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 1 h, se añadió el compuesto 240A (43 mg, 0,259 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con agua (15 mi), se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3: 1 ) para producir el compuesto 240c (30 mg, impuro) en forma de un aceite.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 240 A una solución del compuesto 240c (15 mg, 0,031 mmoles) en NH3/EtOH (2 mi) se le añadió NH4I (46 mg, 0,31 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 240 (2,0 mg, 17%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,017 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/2 498 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7, 15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,92 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (m, 3H), 1 ,95 (m, 2H), 1 ,73 (m, 1 H), 1 ,54 (m, 2H), 1 ,38-1 ,23 (m, 4H), 1 ,27 (m, 1 H), 0,75 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,05 (m, 2H).
EJEMPLO 198 Síntesis del compuestos 241. 242 y 243 Procedimiento para la Preparación del compuestos 241 a y 24 b Una mezcla del compuesto 235a (80 mg, 0,19 mmoles), el compuesto 241A (98 mg, 0,38 mmoles) y Cs2C03 (93 mg, 0,29 mmoles) en DMSO seco (1 ,5 mi) se calentó a 50°C durante una noche. El análisis por LCMS mostró la reacción se había completado. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (10 mi) y CH2CI2 (10 mi) y la mezcla se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1 ) para producir una mezcla del compuestos 241 a y 241b (70 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 241 b Una solución del compuestos 241a y 241b (70 mg, 0,157 mmoles) en HOAc (2 mi) se calentó a 50°C. A la solución se le añadió en porciones polvo de Zn (31 mg, 0,0,471 mmoles) en una atmósfera de N2. Después de agitar a 70°C durante una noche, se añadieron agua (10 mi) y CH2CI2 (10 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 :1) para producir el compuesto 241 b (20 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 5,96-5,68 (m, 1 H), 5,51 (d, 1 H), 3,29 (s, 3H), 3,12 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,93 (m, 2H), 1 ,38 (m, 1 H), 1 ,27 (m, 4H), 1 ,19 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 241 c A una solución del compuesto 241b (40 mg, 0,093 mmoles) en tolueno seco (2,5 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (56 mg, 0,140 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 130°C durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 241 c (30 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 241 A una solución del compuesto 241 c (30 mg, 0,067 mmoles) en MeOH (3 mi) y NH3 H2O (0,6 mi) se le añadió f-BuOOH (197 mg, 13,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 241 (9 mg, 31%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,063 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 430 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,42-6,06 (tt, 1 H), 3,43 (s, 3H), 3,22-3,13 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,48 (m, 3H), 1 ,41-1 ,22 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -89,826, -139,278 Procedimiento para la Preparación del compuestos 242 y 243 El compuesto 241 (80 mg, 0, 186 mmoles) se separó by SFC para dar el compuesto 243 (15 mg, 19%), tR de LC-MSA = 0,899 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 430 [M+H]+ ; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,41-6,15 (t, J = 52,8 Hz 1H), 3,36 (s, 3H), 3,15-3,13 (m, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,29 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -89,925, -139,348; ee%:100%¡ y el compuesto 242 (30 mg, 38%) en forma de un sólido de color blancos. tR de LC-MSB = 0,893 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) mz 430 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,17-6,03 (t, J = 52,8 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,05-3,98 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).9F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -89,918, -139,343; ee%:100%.
EJEMPLO 199 Síntesis del compuestos 244, 245 y 246 Procedimiento para la Preparación del compuesto 244a A una solución del compuesto I-9 (380 mg, 1 ,53 mmoles en DMF (5 mi) se le añadieron K2C03 (422,2 mg, 3,06 mmoles) y el compuesto 244A (249,2 mg, 1 ,84 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se añadió con H20 (10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 244a (380 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1 H), 2,90 (s, 2H), 1 ,97-2,09 (m, 2H), 1 ,65-1 ,72 (m, 2H), 1 ,48-1 ,55 (m, 2H), 1 ,34-1 ,43 (m, 2H), 1 ,27-1 ,34 (m, 1 H), 0,79-0,80 (m, 2H), 0,28-0,32 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 244 De acuerdo con una síntesis similar a la de I-6 descrita en el Ejemplo I-2 el compuesto 244a (380 mg, 1 ,26 mmoles) se condensó para dar la hidantoina 244b (70 mg, 18%) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: tR = 1 ,191 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 371 ,2 [M+H]+.
El compuesto 244b (50 mg, 0,13 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (60 mg, 0,14 mmoles) en una atmósfera de N2 para producir el compuesto 244c (30 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco, que se metilo con Mel (45,6 mg, 0,31 mmoles) para dar el compuesto 244d (20 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS : tR = 1 ,412 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 415,2 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 244d (20 mg, 0,046 mmoles) se convirtió en el compuesto 244 (2,4 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,678 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 384,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (m, 1 H), 3,27-3, 15 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,01-1 ,94 (m, 2H), 1 ,94-1 ,84 (m, 2H),1 ,59-1 ,50 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,39 (m, 2H), 1 ,39-1 ,29 (m, 2H), 0,61-0,60 (m, 2H), 0,34-0,31 (m, 2H).
El compuesto 244 (-400 mg) se purificó por SFC para dar el compuesto 245 (133,7 mg, 27%), LCMS: tR = 0,833 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 384,1 [M+H]+. SFC: tR = 5,82 min en cromatografía de 16 min, ee%=100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,17-7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,79 (dd, J = 2,4, 8,0 ??,, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,27-3,12 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,97-2,93(d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,93-1,82(m, 1H), 1,70-1,50(m, 1H), 1,35-1,31 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 3H), 0,61-0,60 (m, 2H), 0,36-0,35 (m, 2H).
Y el compuesto 246 (144 mg, 29%) en forma de un sólido de color blancos; LCMS: tR = 1,080 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 384,3 [M+Hf. SFC: tR = 9,28 min en cromatografía de 16 min, ee%=99%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,17-7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,79 (dd, J = 2,4, 8,0 ??,, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,27-3.12 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,97-2,93(d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,70-1,50(m, 1H), 1,35-1,31 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 3H), 0,61-0,60 (m, 2H), 0,36-0,35 (m, 2H).
EJEMPLO 200 Síntesis del compuesto 247 247d 247 Procedimiento para la Preparación del compuesto 247a A una solución del compuesto I-9 (1 ,0 g, 4,06 mmoles) en DMF (15 ml) se le añadió K2C03 (0,62 g, 4,47 moles). La mezcla se burbujeó con un flujo de cloro-difluoro-metano a 85°C durante 6 h. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI ac. sat. (2 10 ml), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto. El material bruto se purificó por TLC preparativa (hexano:EtOAc = 5:1) para producir el compuesto 247a (420 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 247 De acuerdo con una síntesis similar a la de compuesto 1-6 descrita en el Ejemplo 1-2 el compuesto 247a (420 mg, 1 ,42 mmoles) se condensó para dar la hidantoina 247b (45 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco y el compuesto 247b (40 mg, 0,11 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (53 mg, 0,13 mmoles) para dar el compuesto 247c (36 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 247c (36 mg, 0,094 mmoles) se dimetiló con yodometano (20 mg, 0,14 mmoles) en DMF (1 mi) para producir el compuesto 247d (21 mg, 54%) en forma de un sólido de color blanco, que se convirtió en el compuesto 247 (6,1 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,008 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 380 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 1 H): d 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,52-6,89 (m, 1 H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,09 (m, 1 H), 3,00-3,07 (m, 2H), 1 ,92-2,01 (m, 2H), 1 ,77 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,42 (m, 5H). 9F RMN (CD3OD 19F): d -83,426 EJEMPLO 201 Síntesis del compuesto 248 Procedimiento para la Preparación del compuesto 248a Una suspensión del compuesto I-9 (247 mg, 2,03 mmoles), 248A (500 mg, 2,03 mmoles), Cu(OAc)2 (737 mg, 4,06 mmoles), Et3N (1 ,42 mi, 10,05 mmoles) y tamices moleculares (200 mg) en CH2CI2 anhidro (20 mi) se agitó abierta al aire a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto 248a (0,45 g, 85%) en forma de un aceite de color pardo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 248b Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 248a (450 mg, 1 ,4 mmoles), KCN (180 mg, 2,8 mmoles), (NH4)2C03 (1 ,1 g, 11 ,3 mmoles) y íormamida (15 mi). La mezcla se calentó a 120°C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo. Después de la acidificación con HCI concentrado (20 mi), la mezcla se filtró para dar el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El producto en bruto se purificó por re-cristalización en acetato de etilo para producir el compuesto 248b (0,18 g, 33%) en forma de un sólido de color negro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 248c A una solución del compuesto 248b (180 mg, 0,46 mmoles) en CH3CN (3,0 mi) se le añadió K2C03 (100 mg, 0,69 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió Mel (98 mg, 0,60 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 35 min en un reactor de microondas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto 248c (120 mg, 87%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 248d Una suspensión del compuesto 248c (120 mg, 0,29 mmoles) y reactivo de Lawesson (143 mg, 0,35 mmoles) en tolueno anhidro (3 mi) se calentó a 120°C durante 45 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 248d (60 mg, 90%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 248 Una solución del compuesto 248d (60 mg, 0,14 mmoles), t- BuOOH (255 mg, 2,84 mmoles) en una solución de NH4OH/MeOH (2 ml/5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa (acida) para dar el compuesto 248 (17,2 mg, 30%) (sal TFA) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 0,967 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 406,0 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,37-7,30 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 7,14-7,09 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,01-6,91 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,19 (s, 4H), 3,15-3,12 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1 ,88-1 ,84 (m, 1 H), 1 ,51-1 ,29 (m, 5H).
EJEMPLO 202 Síntesis del compuesto 249 249 Procedimiento para la Preparación del compuesto 249b En un matraz de botella redondo de 1000 mi se cargaron en la suspensión se añadió TFA 2,6 mi, 33,6 mmoles) 4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden- -ona (249a) (5,04 g, 33,6 mmoles), paraformaldehído (10,08 g, 336 mmoles) y ácido fenilborónico (4,92 g, 40,3 mmoles) seguido de tolueno (235 mi) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 4 h, lo cual dio como resultado una solución de color amarillento transparente. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7-8 mediante la adición de NaHC03 saturado. Después de la extracción con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 30%/Hexano) para dar 4-fluoro-2-metileno-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (249b) (3,91 g, 72%). tR de LC-MS = 1 ,49 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 163 [M+H]+ Procedimiento para la Preparación del compuesto 249c A una solución de 4-fluoro-2-metileno-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -ona (249b) (3,71 g, 22,9 mmoles) y (buta-1 ,3-dien-2-iloxi)trimetilsilano (5,2 mi, 29,8 mmoles) en DCM (200 mi) a 0°C se le añadió gota a gota BF3 Et20 (0,5 mi). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 min más, se inactivo con MeOH (0,3 mi), se calentó a temperatura ambiente, se acidificó con una solución acuosa 2 N de HCI (15 mi) y se extrajo con DCM (10 mi x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 50%/Hexano) para dar 4'-fluoroespiro[c¡clohexano-1 ,2'-indeno]-1 ,,4(3'H)-diona (249c) (2,77 g, 49%). tR de LC-MS = 1 ,41 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 249d A una solución de 4'-fluoroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 ",4(3'H)-diona (249c) (2,77 g, 1 1 ,9 mmoles) en THF (40 mi) a -78°C se le añadió en porciones NaBH4 (0,45 g, 1 1 ,9 mmoles) (control de la temperatura por debajo de -70°C). La solución resultante se agitó a -78°C durante 30 min más y a -78°C se añadió acetona para inactivar el exceso de NaBH4. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se añadió agua (10 mi), la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 4) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 60%/Hexano) para dar (1 r,4r)-4'-fluoro-4-hidroxiespirolcicIohexano-l ^'-indenl-l ^'H^ona (249d) y su isómero en forma de una mezcla 3:1 (2,35 g, 84%), que no podía separarse por cromatografía de fase normal. tR de LC-MS = 1 ,29 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 235 [M+H]+. Para su isómero, tR de LC-MS = 1 ,37 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 235 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 249e A una solución de (1 r,4r)-4'-fluoro-4-h¡droxiespiro[ciclohexano-l ^'-indenj-r^'l- -ona (249d) (2, 1 g, 9,0 mmoles) en DMF anhidra (30 mi) se le añadió gota a gota una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 1 ,80 g, 27,0 mmoles) en DMF (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se determinó que la reacción se había completado medíante análisis por LC-MS. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de MeOH seguido de agua, después se realizó la extracción con DCM, la capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20%/Hexano) para dar (1 r,4r)-4'-fluoro-4-metoxiespirolcicIohexano-l ^'-indenl-i 'HJ-ona (5) (1 ,50 g, 67%), los dos isómeros aún no podían separarse. El producto se recristalizó con Hexano para dar el isómero puro 249e (0,94 g, 63%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 249f De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto I-6 descrita en el Ejemplo I-2, (1 r,4r)-4'-fluoro-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (249e) (0,22 g, 0,89 mmoles) se condensó para dar la hidantoina 249f (100 mg, rendimiento corregido del 64%, se recuperaron 99 mg del material de partida 249e). tR de LC-MS = .23 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 319 [M+H]+.
La hidantoina 249f (100 mg, 0,31 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (125 mg, 0,31 mmoles) para producir la tiohidantoína 249 g (91 ,3 mg, 88%). \R de LC-MS = 1 ,37 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 335 [M+H]+. Esta tiohidantoína 7 (91 ,3 mg, 0,27 mmoles) se dimetiló adicionalmente con Mel (0,2 mi, exceso) para dar el tioéter 249h (79,7 mg, 80%). tR de LC-MS = 1 ,74 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 363 [M+H]+.
Finalmente, el tioéter 249h (40 mg, 0,11 mmoles) se convirtió en el compuesto 249 en forma de una sal TFA(25,6 mg, 70%). tR de LC-MS = 1 ,09 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 332 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,26 (m, 1H), 7,14-7,00 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,44-1,22 (m, 5H).
EJEMPLO 203 Síntesis del compuesto 250 250 Procedimiento para la Preparación del compuesto 250a A una solución de (1r,4r)-4'-fluoro-4-metoxiespiro[ciclohexano- 1,2'-inden]-1'(3'H)-ona (249e) (1,17 g, 4,7 mmoles) en H2S04 concentrado (6,0 mi) a 0°C se le añadió gota a gota KN03 (0,48 g, 4,7 mmoles) en H2S04 concentrado (1,5 mi), la solución resultante se agitó a 0°C durante 2 horas, se añadió hielo para interrumpir la reacción, la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 4), los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 sat. (10 mi) y salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacio para dar (I r^ ^'-fluoro^-metoxi-y-nitroespirolcicIohexano-l ^'-inden]-1 '(3'H)-ona (250a) (1 ,31 g, 95%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,68 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 294 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 250b Una solución de 1 r,4r)-4'-fluoro-4-metoxi-7'-nitroespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (250a) (1 ,31 g, 4,5 mmoles) y Pd-C (100 mg) en EtOH (60 mi) se agitó con la conexión de un globo de H2 a temperatura ambiente durante 5 horas. Se confirmó que la reacción se había completado mediante análisis por LC-MS y la solución se filtró y se retiró al vacío para dar (1 r,4r)-7'-amino-4'-fluoro-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (250b) (1 , 18 g, 100%) , que se usó para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,58 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 264 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 250c A una solución de CuBr2 (1 ,25 g, 5,55 mmoles) y nitrito de tere-butilo (1 ,48 mi, 1 ,1 mmoles) en MeCN anhidro (15 mi) a 0°C se le añadió gota a gota (1 r,4r)-7'-amino-4'-fluoro-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]- 1 '(3'H)-ona (250b) (1 ,17 g, 4,44 mmoles) en MeCN anhidro (5 mi) para mantener la temperatura por debajo de 5°C. Después de la adición, la solución resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más, se inactivo con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (10 mi x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 50%/Hexano) para dar (1 r,4r)-7'-bromo-4'-fluoro-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (250c) (1 ,15 g, 79%). tR de LC-MS = 1 ,84 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 327 [M+H]\ Procedimiento para la Preparación del compuesto 250d A una solución de ,4r)-7'-bromo-4'-fluoro-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (250c) (1 ,14 g, 3,48 mmoles) en DCM anhidro (35 mi) se le añadió TiCI4 (1 M en DCM, 7,0 mi, 7,0 mmoles), la solución resultante se agitó a temperatura ambiente y después se añadió gota a gota N,N'-metanodiilidenobis(1 ,1 , 1-trimetilsilanamina) (1 ,74 mi, 7,6 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (10 mi x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío para dar la (E)-N-((1 r,4r)-4'-bromo-7'-fluoro-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-3'(1'H)-ilideno)cianamida en bruto (250d) (1 ,22 g, 100%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,82 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 351 [M+H)+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 250e En un tubo cerrado herméticamente de 50 mi se cargaron (E)-N- ((Ir^ ^'-bromo- '-fluoro^-metoxiespiroIcicIohexano-l ^'-indenoJ-S I 'l-l)-ilideno)cianamida (250d) (1 ,22 g, 3,48 mmoles), KCN (0,47 g, 7,0 mmoles), (NH4)2C03 (2,34 g, 24,4 mmoles) y EtOH (10 mi) y agua (10 mi). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 75°C durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (15 mi), se filtró para dar el producto sólido 6 (0,70 g), el filtrado se extrajo con DCM, y después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 0,24 más del producto 250e (total 68%).
Procedimiento para la síntesis del compuesto 250 Usando la síntesis similar del compuesto 249, el compuesto 250 se sintetizó en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,21 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 410 [M+H]+. 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,48 (m, 1 H), 7, 14 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,26 (m, 1 H), 3,24 (s, 3H), 3,20 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 2,06 (m, 2H), 1 ,82 (m , 1 H), 1 ,56-1 ,26 (m, 5 H); 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,8, -121 ,0, EJEMPLO 204 Síntesis del Compuesto 251 En un tubo CEM de 10 mi se cargaron el compuesto 251 a (102 mg, 0,2 mmoles), PdCI2(pph3)2 (7,0 mg), Cs2C03 (130 mg. 0,4 mmoles), 1 ,4-dioxano (1 mi) y agua (0,2 mi). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 30 min. La solución se filtró, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó con HPLC para dar el compuesto 251 (5,5 mg, 6%). tR de LC-MS = 1 ,31 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 433 [M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,80 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,60- 7,24 (m, 2 H), 7,22 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,30 (m, 1 H), 3,20-3,-02 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,24 (m, 5H); 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77, -120, EJEMPLO 205 Síntesis del compuesto 252 Procedimiento para la Preparación del compuesto 252b A una solución bien agitada de ácido nítrico fumante (92 mi) se le añadió lentamente el compuesto 252a (20 g, 133 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 3 h. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado y la mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) para dar el sólido de color amarillo. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (2 x 500 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 252b (8,5 g, 33%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,36-8,44 (m, 1 H), 7,33-7,42 (m, 1 H), 3,18-3,30 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 252c A una solución de SnCI2 (39,35 g, 174 mmoles) en HCI acuoso concentrado (33 mi) se le añadió una solución del compuesto 252b (8,5 g, 43,6 mmoles) en etanol al 95% (16 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado y la mezcla se trató con una solución acuosa al 50% de NaOH (100 mi) para dar el sólido de color amarillo. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en CH2CI2 (200 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 252c (5,5 g, 77%) en forma de un sólido de color amarillo.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 6,99-7,20 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93-2,96 (m, 2H), 2,58-2,60 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 252d Una mezcla del compuesto 252c (5,5 g, 33,3 mmoles) en HCI concentrado (19 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadió hielo (10 g) y se agitó durante unos min. Después, a la mezcla anterior se le añadió lentamente una solución de NaN02 (2,59 g, 36,7 mmoles) en H20 (13 mi) mientras se mantenía la temperatura entre -5°C~0°C y se agitó durante 30 min. Después, a la mezcla se le añadió lentamente una solución de Kl (55,24 g, 333 mmoles) en H20 (70 mi) y se agitó durante 3 h más. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar el compuesto 252d (5 g, 54%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,02-3,05 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 252e Una solución del compuesto 252d (10 g, 36,2 mmoles), paraformaldehido (5,1 g, 163 moles) y sal TFA de N-metilanilina (12 g, 54,3 mmoles) en THF anhidro (120 mi) se calentó a reflujo durante 8 h. Cuando se consumió completamente el material de partida, la mezcla en bruto se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para dar el residuo y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto 252e (6,7 g, 65%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,22 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7, 1 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 3,66 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 252f A una solución del compuesto 252e (1 ,6 g, 5,56 mmoles, 1 equivalente) en diclorometano (20 mi) se le añadió 2-trimetilsilíloxi-1 ,3-butadieno (1 ,05 mi, 6,11 mmoles, 1 ,1 equivalentes) y la reacción se enfrió a -78°C. Después de agitar durante 15 min a -78°C, se añadió lentamente BF3 Et20 (0,36 mi, 2,78 mmoles, 0,5 equivalentes) y la reacción se dejó en agitación a -78°C. Durante la adición, el color de la solución cambió de incoloro a amarillo claro. 25 min después de la adición del BF3 Et20, el análisis por TLC indicó el consumo total del dienófilo, la formación del aducto de Diels Alders silil enol éter y la cetona deseada. La reacción se interrumpió rápidamente con MeOH (3,5 mi), se dejó en agitación durante 5 min a -78°C y se calentó a temperatura ambiente. Cuando alcanzó la temperatura ambiente, se añadió una solución diluida acuosa de HCI (2 M, 25 mi) y la solución bifásica se dejó en agitación durante no más de 5 min. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2CI2 (2 x 100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. En este punto, el análisis por TLC indicó la mayor parte de la cetona deseada junto con otros productos secundarios minoritarios. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1). Las fracciones correspondientes se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo el compuesto 252f (0,72 g, 37%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,14 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,10 (s, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,32-2,37 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 2H), 1 ,77-1 ,83 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuestos 252 g y 252h Una solución del compuesto 252f (720 mg, 2,01 mmoles) en THF (8 mi) se enfrió a -78°C. Después de 5 min, se añadió NaBH4 (76 mg, 2,01 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante no más de 5 min. Cuando el análisis por TLC indicó el consumo de la dicetona, la reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH (2 mi). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi). Se añadió agua (25 mi) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir la mezcla que contenia el compuesto 252 g y el compuesto 252h (750 mg, rendimiento en bruto del 90%) en forma de un aceite de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 252i A una solución del compuesto 252 g (800 mg, 2,22 mmoles) en THF (12 mi) se le añadió NaH (267 mg, 6,66 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Después, a la mezcla anterior se le añadió yoduro de metilo (1 ,39 mi, 22,2 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo (40 mi). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo.acetato de etilo = 40:1 ) para producir el compuesto 252i (200 mg, 23%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,16-3,22 (m, 1 H), 2,82 (s, 2H), 1 ,90-2,10 (m, 2H), 1 ,66-1 ,73 (m, 2H), 1 ,42-1 ,50 (m, 2H), 1 ,30-1 ,41 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 252 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto I-6 descrita en el Ejemplo I-2 el compuesto 252i (617 mg, 2,0 mmoles) se condensó para dar la hidantoina 252j (50 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco. Después, la hidantoina 252j (20 mg, 0,045 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (18 mg, 0,045 mmoles) para dar el compuesto 252k (10 mg, 50%) en forma de un sólido de color amarillo.
Después, el compuesto 252k (15 mg, 0,033 mmoles) se dimetiló con Mel (9 mg, 0,063 mmoles) para dar el compuesto 2521 (8 mg, rendimiento en bruto del 50%) en forma de un sólido de color amarillo, que se convirtió en el compuesto 252 (1 mg, 15%). \R de LC-MS = 0,937 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 458 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,70 (s, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,23-3,33 (s, 3H), 3,15-3,18 (m, 3H), 3,05 (m, 1 H), 2,67-2,70 (m, 1 H), 2,08-2,17 (m, 1 H), 1 ,95-2,05 (m, 2H), 1 ,83-1 ,86 (m, 1 H) ; 1 ,34-1 ,45 (m, 3H), 1 ,20-1 ,28 (m, 2H) EJEMPLO 206 Síntesis del compuesto 253 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto I-6 descrita en el Ejemplo I-2, el compuesto 253a (800 mg, 2,45 mmoles) se condensó para dar la hidantoína 253b (500 mg, 49%) en forma de un sólido de color blanco. Después, el compuesto 253b (200 mg, 0,47 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (254 mg, 0,47 mmoles) en tolueno anhidro (6 mi) para dar el compuesto 253c (70 mg, 33%) en forma de un sólido de color amarillo, que se dimetiló con Mel (118 mg, 0,42 mmoles) y K2CO3 (116 mg, 0,84 mmoles para dar el compuesto 253d (70 mg, 90%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Finalmente, el compuesto 253d (75 mg, 0,21 mmoles) se convirtió en el compuesto 253 (6,0 mg, 8%). tR de LC-MS = 0,854 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI)m/z 32 [M+H]+ - H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,10-7,15 (m, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,23-3,33 (s, 3H), 3,15-3,18 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 2H), 1,91-2,05 (m, 2H), 1,73-1,77 (m, 1H), 1,26-1,34 (m, 3?), 1,14-1,22 (m, 2H) EJEMPLO M Síntesis de hidantoína 1-14 Procedimiento para la Preparación del compuesto 1-1 A una solución de SnCI2 (9,25 g, 41 mmoles) en HCI concentrado (7,5 mi) se le añadió una solución del compuesto 1-10 (3 g, 10,24 mmoles) en etanol al 95% (3,6 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado; y la mezcla se trató con una solución acuosa al 50% de NaOH (50 mi) para dar el sólido de color amarillo. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en CH2CI2 (100 mi). La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 1- 1 (2 g, 67%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1-12 Una mezcla del compuesto 1-11 (2 g, 7,60 mmoles) en HBr concentrado (13,3 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadió hielo (10 g) y se agitó durante unos min. Después, a la mezcla anterior se le añadió lentamente una solución de NaNÜ2 (585 mg, 8,36 mmoles) en H20 (2,28 mi) mientras se mantenía la temperatura entre -5°C~0°C y se agitó durante 30 min. Después, a la mezcla se le añadió lentamente una solución de CuBr (1 ,21 g, 8,36 mmoles) en HBr concentrado (13,3 mi) y se agitó durante 30 min más. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 1-12 (0,85 g, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1- 3 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 1-12 (850 mg, 2,60 mmoles), KCN (338 mg, 5,20 mmoles) y (NH4)2C03 (1 ,87 g, 19,5 mmoles) en formamida (25 mi). La mezcla se agitó a 1 10°C durante 72 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (10 g). Después de la acidificación con una solución conc. de HCI (10 mi), la mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 200 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 1-13 (650 mg, 63%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1-14 A una solución del compuesto 1-13 (140 mg, 0,354 mmoles) en CH3CN (7 mi) se le añadieron Mel (77 mg, 0,53 mmoles) y K2C03 (77 mg, 0,53 mmoles). Después de agitarse a 80°C durante 15 min en el microondas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio para dar el residuo, que se disolvió en CH2CI2, se filtró y el filtrado se concentró al vacio para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 2: 1 ) para dar el compuesto 1-14 (70 mg, 50%) en forma de un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 207 Síntesis del compuesto 254 Procedimiento para la Preparación del compuesto 254a Una solución que contenía el compuesto 254A (48 mg, 0,329 mmoles) y el compuesto 1-14 (90 mg, 0,220 mmoles) en dioxano (6 mi) y CS2CO3 acuoso (2 M, 1 ,56 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (15,6 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 15 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa (Ch^C^MeOH = 15:1) para dar el compuesto 254a (65 mg, 73%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 254b Una suspensión del compuesto 254a (65 mg, 0,15 mmoles) y reactivo de Lawesson (61 mg, 0,15 mmoles) en tolueno anhidro (4 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por prep-TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 254b (26 mg, 40%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 254 Una solución del compuesto 254b (26 mg, 0,058 mmoles) y f-BuOOH (104 mg, 1,158 mmoles) en NH4OH (0,8 mi) y MeOH (1,5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC para dar el compuesto 254 (3,2 mg, 12%). tRde LC-MS = 0,970 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 433 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 57,70-7,81 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J= 14,4 Hz, 4H), 3,23-3,33 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 1H), 3,05(s, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,71-1,78 (m, 1H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,21-1,32 (m, 1H), 1,18-1,25(m, 2H) EJEMPLO 208 Síntesis del compuesto 255 255 b 255 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 254, el compuesto 1-14 (20 mg, 0,049 mmoles) se acopló con ciclopropil acetileno (0,2 mi, exceso) en presencia de Cul (0,5 mg, 0,00245 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (1,7 mg, 0,00245 mmoles) para dar el compuesto 255a (18 mg, 96%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 255a (20 mg, 0,051 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (20,4 mg, 0,051 mmoles) para dar el compuesto 255b (7 mg, 34%) en forma de un sólido de color amarillo, que se convirtió en el compuesto 255 (2,2 mg, 31%). tR de LC-MS = 1,001 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 396 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 6,95-7,01 (m, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 3,23-3,33 (s, 3H), 3,05-3,10 (m, 1H), 3,05(s, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,80-1,92 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,42-1,45 (m, 1H), 1,34-1,39 (m, 1H), 1,20-1,28 (m, 2H), 1 ,10-1 ,18(m, 2H), 0,75-0,85 (m, 2H), 0,60-0,66 (m, 2H).
EJEMPLO 209 Síntesis del compuesto 256 256 Procedimiento para la Preparación del compuesto 256a Una solución que contenia el tributil (3,3,3-trifluoroprop-1- inil)estanano (1,166 g, 2,91 mmoles) y el compuesto I-7 (600 mg, 1 ,94 mmoles) en tolueno (10 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (68 mg, 0,097 mmoles). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el residuo, que se purificó TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 256a (400 mg, 64%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 256b A una solución del compuesto 256a (5 mg, 0,016 mmoles) en THF (5 mi) se le añadió Pd/C (2 mg, al 10% en peso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de H2 (1 atm) y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 256b (4 mg, en bruto, 80%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 256c Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 256b (100 mg, 0,307 mmoles), KCN (40 mg, 0,614 mmoles) y (NH4)2C03 (221 mg, 2,3 mmoles). Se añadió formamida (25 mi). La mezcla se calentó a 100°C durante 72 h, y la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo. Después de la acidificación con una solución acuosa concentrada de HCI (3 mi), la mezcla se filtró para dar el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 25 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto en bruto 256c, que se purificó por TLC preparativa (petróleo: acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 4 (68 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 256d A una solución del compuesto 256c (50 mg, 0,126 mmoles) en CH3CN (4 mi) se le añadió K2C03 (52 mg, 0,378 mmoles). Después de agitarse durante 5 min, se añadió Mel (20 mg, 0,139 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 min en el microondas y a 100°C durante 10 min más. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto 256d (30 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 256e Una solución del compuesto 256d (16 mg, 0,039 mmoles) y reactivo de Lawesson (16 mg, 0,039 mmoles) en tolueno seco (1 ,5 mi) se calentó a 140°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (petróleo:acetato de etilo = 2: 1 ) para dar el compuesto 256e (14 mg, 84%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 256 Una mezcla del compuesto 256e (30 mg, 0,07 mmoles) e hidroperóxido de /-butilo (127 mg de una solución al 65% en agua, 1 ,41 mmoles) en ?ß/???? (10 mi, 5 N) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa = 5:1) y HPLC preparativa dio el compuesto 256 (5,7 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,097 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 410,2 [M+H]\ H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,23-7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,15-7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,08-3,18 (m, 2H), 3,04-3,06 (m, 1 H), 3,03 (s, 3H), 2,81 -2,85 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,36-2,49 (m, 2H), 1 ,95-2,02 (m, 2H), 1 ,83-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,57-1 ,65 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 1 ,34-1 ,44 (m, 2H), 1 ,25-1 ,32 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): d -58,90, -64,78, -68, 17, EJEMPLO 1-5 Síntesis de Intermedio 1-20 Procedimiento para la Preparación del compuesto 1-16 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 1-15 (4,33 g, 14,67 mmoles), KCN (1 ,9 g, 29,36 mmoles) y (NH4)2CO3 (10,57 g, 110,03 mmoles) en formamida (80 mi). La mezcla se agitó a 1 10°C durante 72 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (20 g). Después de la acidificación con una solución conc. de HCI (25 mi), la mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 500 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacio para dar el compuesto 1-16 (2,78 g, 52%) en forma de un sólido de color pardo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1- 7 Una solución del compuesto 1-16 (1 ,8 g, 4,95 mmoles), TBSCI (0,89 g, 5,93 mmoles) e imidazol (674 mg, 9,9 mmoles) en DMF (18 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (15 mi) y EtOAc (3 x 10 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto 1-17 (1 ,3 g, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1-18 Una suspensión del compuesto 1-17 (1 ,3 g, 2,73 mmoles) y reactivo de Lawesson (1 ,1 g, 2,73 mmoles) en tolueno anhidro (52 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 10:1) para dar el compuesto 1-18 (750 mg, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1-19 A una solución del compuesto 1-18 (50 mg, 0,132 mmoles) en CH3CN (4 mi) se le añadieron Mel (37 mg, 0,263 mmoles) y K2C03 (73 mg, 0,53 mmoles). Después de agitarse a 60°C durante 10 min en el microondas, se añadió más cantidad de Mel (37 mg, 0,263 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 min más en el microondas y se concentró al vacio para dar el compuesto 1-19 (40 mg, 80%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1-20 Una solución del compuesto 1-19 (80 mg, 0,196 mmoles) y NH4I (284 mg, 1 ,96 mmoles) en NHa/EtOH (5,0 N, 3,5 mi) se irradió a 120°C en un reactor de microondas durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se añadió CH2CI2 (15 mi) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró, se concentró al vacío para dar el compuesto I-20 (30 mg, 38%) en forma de un sólido de color amarillo.
EJEMPLO 210 Síntesis del compuesto 257 Una solución que contenia el compuesto I-20 (30 mg, 0,080 mmoles) y el compuesto 257A (17,5 mg, 0,1 19 mmoles) en dioxano (2 mi) y CS2CO3 acuoso (2 M, 0,56 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno á través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (5,6 mg, 0,008 mmoles). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 15 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 257 (2,4 mg, 7%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,846 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 401 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,96 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,45(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,47-3,52 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,10(s, 3H), 1,83-1,95 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 1H), 1,30-1,48 (m, 3H).
EJEMPLO 211 Síntesis del Compuesto 258 Procedimiento para la Preparación del compuesto 258a A una solución del compuesto I-20 (400 mg, 1,06 mmoles) en THF anhidro (16 mi) se le añadieron DMAP (194 mg, 1,59 mmoles), Boc20 (347 mg, 1 ,59 mmoles) y Et3N (214 mg, 2,12 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación al vacío para producir el compuesto 258a en bruto, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 258a (100 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 258b Un matraz de fondo redondo de tres bocas secado al horno y equipado con condensador se cargó con el compuesto 258a (80 mg, 0,17 mmoles), Et3N (5 mi) y Et2NH (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadieron Cul (3,2 mg, 0,017 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (11 ,8 mg, 0,017 mmoles). El sistema se desgasificó de nuevo una vez, después se añadió ciclopropil acetileno (0,7 mi, exceso) y la mezcla se agitó a 60°C en un baño de aceite durante 15 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (1 :1 ) para dar el compuesto 258b (54 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 258d A una solución del compuesto 258c (44 mg, 0,16 mmoles), DMAP (0,2 mg, 0,0016 mmoles) y Et3N (0,02 mi, 0,16 mmoles) en diclorometano anhidro (3 mi) se le añadió B0C2O (44 mg, 0,202 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 3 h, a la mezcla de reacción se le añadieron el compuesto 258b (60 mg, 0, 3 mmoles), DMAP (4 mg, 0,032 mmoles) y EDCI HCI (38 mg, 0,20 mmoles). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 258d (32 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN: (CDCI3 400 MHz): d 8,65 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (m, 3H), 4,90 (m, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 3,13-3,09 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3H), 3,01-2,93 (m, 3H), 1 ,87-1 ,79 (m, 2H), 1 ,78-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,51 (s, 9H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,35 (s, 9H), 1 ,49-1 ,15 (m, 6H), 0,83-0,74 (m, 2H), 0,72-0,67 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 258 A una solución del compuesto 258d (15 mg, 0,018 mmoles) en diclorometano (0,5 mi) se le añadió una solución de TFA en diclorometano (al 20%, 2 mi) a ~0°C y después se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa (neutral) para dar el compuesto 258 (4,5 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 0,85 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 527,2 [ +H]+.
H RMN: (CDCI3400 MHz): d 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96-6,93 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68-6,64 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 4,62-4,52 (m, 1H), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,10 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,93 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 3H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,40-1,24 (m, 4H), 0,81-0,72 (m, 2H), 0,71-0,68 (m, 2H).
EJEMPLO 212 Síntesis del compuesto 259 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución de limaduras de magnesio (0,7 g, 24 mmoles) y trimetoxiborano (8,1 mi, 72,5 mmoles) en THF anhidro (50 mi) se le añadió 2-bromo-3, 3, 3-trifluoropropeno (2,5 mi, 29 mmoles) en THF (5 mi) durante 20 min a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h. La mayor parte de las limaduras de magnesio desaparecieron. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución ac. de HCI (30 mi, 6 M), se extrajo con Et20 (3 x 50 mi), se lavó con salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto (200 mg) en forma de un sólido de color gris, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 8,33 (a, 2H), 6,32 (s, 2H) Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (100 mg, 0,2 mmoles) en tolueno/metanol (3 mi, 5:1 ) se le añadieron sucesivamente el compuesto 2, una solución ac. de Na2C03 (0,5 mi, 1 ,0 M) y Pd(PPh3) (10 mg, 0,01 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 h. La mezcla se separó entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi), se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3: 1 ) para dar el compuesto 4 (45 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,69 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,05 (m, 5H), 1 ,97 (m, 3H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,50 (m, 10H), 1 ,34 (m, 5H), 1 ,25 (m, 5H) Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (25 mg, 0,05 mmoles) en /-BuOH/H20 (2 mi, 4:1 ) se le añadieron Os04 (1 ,0 mg) y Nal04 (30 mg, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se inactivo con una solución acuosa saturada de Na2S203, se extrajo con EtOAc (3 x 35 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto (50 mg), que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 5 en bruto (25 mg, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 5 (30 mg, 0,057 mmoles) en MeOH (0,5 mi) se le añadió NaBH4 (1 1 mg, 0,285 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua y el precipitado se retiró por filtración, se disolvió de nuevo en EtOAc (10 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto (30 mg, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 6 (30 mg, 0,06 mmoles) en CH2CI2 (1 mi) se le añadió Et3N (25 µ?, 0,18 mmoles) seguido de MsCI (9 mg, 0,072 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 15 mi), se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar el producto en bruto (30 mg, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 A una solución del compuesto 7 (10 mg, 0,017 mmoles) en EtOH (3 mi) se le añadió Pd/C (5 mg), la mezcla de reacción se hidrogenó a 50°C a 344,74 kPa (50 psi) durante una noche. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (10 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 259 Una solución del compuesto 8 (8 mg, 0,016 mmoles) en dixoano se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 259 (0,5 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,068 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 396 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,44-7,25 (m, 2H), 7,02 (s, 1 H), 3,50 (m, 5H), 3,11 (m, 6H), 2,04 (m, 2H), 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,43-1 ,27 (m, 4H); 9F RMN (CD3OD 400 MHz) d -62,3 EJEMPLO 213 Síntesis del compuesto 260 4 260 El compuesto 4 del Ejemplo 212 (14 mg, 0,076 mmoles) se disolvió en una solución de HCI 4 M/MeOH y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de que se completara, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa acida para dar el compuesto 260 (3,1 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,089 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 408 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,51-7,44 (m, 2H), 7,36 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 3,50 (m, 4H), 3, 18 (m, 5H), 2,08 (m, 2H), 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,38 (m, 5H) EJEMPLO 214 Síntesis del compuesto 261 VT_B040909_02B El compuesto 5 del Ejemplo 212 se disolvió en HCI 2 M/MeOH (1 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa para producir el compuesto 261 (7,0 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 0,964 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 428 [M+H]+. 1H R N (CD3OD 300 MHz): d 7,62 (m, 1 H), 7,45 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,22 (m, 6H), 2, 10 (m, 2H), 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,45-1 ,27 (m, 5H); 19F RMN d -84 ,4 EJEMPLO 215 Síntesis del Compuesto 262 VT_B040909_02B VT_B040909_02 A una solución del compuesto 261 (5 mg, 0,012 mmoles) en MeOH (0,5 mi) se le añadió NaBH4 (2 mg, 0,06 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 262 (1 ,9 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. tp¾ de LC-MS = 0,993 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 412 [M+H]+; 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,53-7,33 (m, 3H), 5,04 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,19 (m, 6H), 2,04 (m, 2H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,43-1 ,29 (m, 5H); 9F RMN (CDCI3 400 MHz) d -71 ,3, EJEMPLO 216 Síntesis del compuesto 263 A una solución del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 212 (15 mg, 0,03 mmoles) en eOH (2 mi) se le añadió Pd/C (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente con un globo de H2 durante una noche. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto (10 mg, 66%) compuesto 9 en forma de un aceite incoloro, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
A una solución del compuesto 9 (10 mg, 0,02 mmoles) se le añadió una solución de HCI 4 M/dioxano (1 mi), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 263 (1 ,5 mg, 18%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,108 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 410 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,30 (m, 2H), 6,99 (s, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,31 (s, 3H), 3,17-3,04 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,63 (m, 1 H), 1 ,46 (m, 3H), 1 ,40-1 ,29 (m, 4H); 19F RMN (CD3OD 400 MHz): d -62,3, EJEMPLO 217 Síntesis del compuesto 264 264 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Una suspensión del compuesto 1 (70 mg, 0,192 mmoles) y reactivo de Lawesson (85 mg, 0,212 mmoles) en tolueno anhidro (10 mi) se calentó a reflujo durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 2 en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 41 %).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 264 A una mezcla del compuesto 2 (15 mg, 0,04 mmoles) e hidroperóxido de /-butilo (0,11 g de una solución al 65% en agua, 0,8 mmoles) en metanol (5 mi) se le añadió hidróxido de amonio acuoso (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 5:1 ) y RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 264 (5,8 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. lR de LC-MS = 1 ,068 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 364,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,23 (s, 2H), 6,95 (s, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,1 1-3,15 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 3,01-3,05 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 1 ,96-2,07 (m, 3H), 1 ,24-1 ,48 (m, 6H), 0,85-0,89 (m, 2H), 0,69-0,73 (m, 2H).
EJEMPLO 218 Síntesis del compuesto 265 7 265 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución de /erc-butóxido potásico (1 ,8 g, 15,5 mmoles) en alcohol ferc-butilico (60 mi) se le añadió cloruro de bencil trifenil fosfonio (4,8 g, 12,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El compuesto 1 (3,0 g, 10,2 mmoles) se añadió en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacio. Al residuo se le añadió H2O (100 mi) y después se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para producir el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 100:1 a 10:1 para dar el compuesto 2 (2,8 g, 75%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una mezcla del compuesto 2 (2,8 g, 7,6 mmoles), acetato de etilo (150 mi) y PtÜ2 (0,20 g, 0, 88 mmoles) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 atm durante una noche. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (50 mi x 2). El filtrado y los lavados se concentraron por evaporación al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 100: 1 a 10:1 y después por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 10: 1 para dar el compuesto 3 (0,70 g, 24%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,41 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 369,0 [M+H]+.
H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,60-7,70 (m, 2H), 7,30-7,35 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 3H), 2,80-2,90 (s, 2H), 2,50-2,60 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1 ,75-1 ,85 (m, 2H), 1 ,65-1 ,75 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,65 (m, 2H), 1 ,35-1 ,45 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Un matraz se cargó con el compuesto 3 (0,30 g, 0,81 mmoles), diclorometano anhidro (6 mi) y TiCI4 (3,2 mi, 3,2 mmoles, 1 M en CH2CI2). El tubo se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ?,?'-metanodiilideno bis-(1 ,1 ,1-trimetilsilianamina) (0,45 g, 2,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo cuidadosamente con hielo-agua (10 mi) con agitación. Se añadió salmuera (10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (10 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio para dar el compuesto 4 en bruto (0,31 g, rendimiento en bruto del 97%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Un autoclave de acero se cargó cuidadosamente con una mezcla del compuesto 4 (0,31 g, 0,79 mmoles), KCN (0,20 g, 3,16 mmoles), (NH4)2C03 (0,80 g, 8,32 mmoles) y etanol (3 mi) y H20 (3 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo-agua (40 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (que contenía ¡so-propanol al 10%) (50 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi x 3). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar el compuesto 5 en bruto (0,36 g, rendimiento en bruto del 102%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: tR = 1 ,85 min en cromatografía de 3 minutos, S (ESI) m/z = 439,0 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Un matraz se cargó con una mezcla del compuesto 5 (0,25 g, 0,57 mmoles, en bruto), 2C03 (0,30 g, 0,22 mmoles) y DMF (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadieron gota a gota yodometano (90 mg, 0,63 mmoles) en DMF (0,5 mi) mediante una jeringa con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (100 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (que contenía metanol al 10%) (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre a2S04 y se concentró al vacio para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de silice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1 para dar el compuesto 6 (0,1 g, 54%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,29 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 453,3 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 6 (0, 13 g, 0,29 mmoles) y reactivo de Lawesson (0, 14 g, 0,35 mmoles) en tolueno anhidro (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 130°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2: 1 para dar el compuesto 7 (60 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 265 A una solución del compuesto 7 (60 mg, 0,13 mmoles) en EtOH (4 mi) se le añadieron NH3-H2O (1 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (0,20 g, 2,2 moles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 265 (30 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR=1 ,88 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 452,2 [ +H]+. 1H RMN: (CD3OD, 300 Hz): d 7,35-7,45 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 4H), 3,05-3,15 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 3,00-3,10 (s, 3H), 2,85- 2,95 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,45-1,80 (m ,5H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,05-1,15 (m, 1H).
EJEMPLO 219 Síntesis del Compuesto 266 Procedimiento para la Preparación del compuesto 3A Un matraz se cargó por turnos con el compuesto 3 descrita en el Ejemplo 218 (0,30 g, 0,81 mmoles), Et3N (10 mi), Et2N (2 mi), Pd(PPh3)2CI2 (0,034 g, 0,48 mmoles), Cul (0,009 g, 0,047 mmoles) y ciclopropano de etinilo (3 mi) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 48 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y la mezcla orgánica resultante se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 N de HCI (30 mi), H20 (30 mi) y salmuera (30 mi x 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, el sólido se retiró por filtración y se concentró al vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color rojo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 100: 1 a 5: 1 para dar el compuesto 3A (0,28 g, 97%) en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS: tR = 2,51 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 355,1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4A Un matraz se cargó con el compuesto 3A (0,15 g, 0,42 mmoles), diclorometano seco (3 mi) y TiCU (1 ,7 mi, 1 ,7 mmoles, 1 M en CH2CI2). El tubo se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la refrigeración, se añadió ?,?'-metanodülideno bis-(1 ,1 ,1-trimetilsilianamina) (0,24 g, 1 ,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo cuidadosamente con hielo-agua (10 mi) con agitación. Se añadió salmuera saturada (10 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (10 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio para dar el compuesto 4A en bruto (0,16 g, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5A Un autoclave de acero se cargó cuidadosamente con una mezcla del compuesto 4A (0,31 g, 0,79 mmoles), KCN (0,20 g, 3, 16 mmoles), (NH4)2C03 (0,80 g, 8,32 mmoles), etanol (3 mi) y H20 (3 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante una noche y la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo-agua (40 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (que contenia iso-propanol al 10%) (50 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 mi x 3). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 50: 1 a 2:1 para dar el compuesto 5A (0,40 g, 22%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR=2,50 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 425,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6A Un matraz se cargó con una mezcla del compuesto 5A (40 mg, 0,094 mmoles), K2C03 (50 mg, 0,36 mmoles) y DMF (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió gota a gota una solución de yodometano (14 mg, 0,099 mmoles) en DMF (0,5 mi) mediante una jeringa con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na2SC>4 y se concentró al vacio para dar el compuesto 6A en bruto (40 mg, rendimiento en bruto del 97%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS: tR = 2,50 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 425,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7A Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 6A (40 mg, 0,091 mmoles) y reactivo de Lawesson (40 mg, 0,099 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 130°C en un reactor de microondas CEM durante 40 min. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 para dar el compuesto 7A (10 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,65 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 455,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 266 A una solución del compuesto 7A (10 mg, 0,022 mmoles) en EtOH (1 mi) se le añadieron NH3-H20 (0,5 mi) e hidroperóxido de terc-butilo (50 mg, 0,56 moles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 266 (9,1 mg, 94%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,97 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 438,2 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD, 400 MHz): d 7,15-7,25 (m, 1 H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,00-7,10 (m, 4H), 3,05-3,15 (s, 3H), 2,97-3,05 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,90- 2,97 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,50-2,60 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,75-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,40-1 ,75 (m, 4H), 1 ,30-1 ,40 (m ,2H), 1 ,20-1 ,30 (m, 2H), 1 ,05-1 ,15 (m, 1 H), 0,70-0,80 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H).
EJEMPLO 220 Síntesis del compuesto 267 265 267 Una mezcla del compuesto 265 (10 mg, 0,022 mmoles), ácido 3- cianofenilborónico (5 mg, 0,034 mmoles), Cs2C03 (0,2 mi, 0,40 mmoles, 2 en agua) y Pd(PPh3)2Cl2 (1 mg, 0,0014 mmoles) en 1 ,4-dioxano (0,5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se agitó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 20 min. Después de la refrigeración, se añadió salmuera saturada (10 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (10 mi x 2), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio y el producto en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 267 (7,7 mg, 74%) con una pureza del 98% basándose en el análisis por LC-MS en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 1 ,93 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 475,2 [M+Hf. 1H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,95-8,00 (s, 1 H), 7,85-7,95 (m, 1 H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 1 H), 7,45-7,55 (s, 1 H), 7,40-7,45 (m, 1 H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 3,17-3,25 (s, 3H), 3,05-3,17 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 1 ,85-1 ,95 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,85 (m, 5H), 1 ,20-1 ,45 (m, 3H).
EJEMPLO 221 Síntesis de los Compuestos 268 y 269 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (0,2 g, 0,53 mmoles) en 1 ,2- dicloroetano (1 ,5 mi) en un tubo para microondas CEM de 10 mi se le añadió peryodinano de Dess-Martin (247 mg, 0,58 mmoles). La mezcla resultante se calentó con un reactor de microondas CEM a 70°C durante 5 min, se lavó con una solución acuosa 1 N de NaOH y salmuera y se secó sobre Na2S04. El disolvente se retiró para dar el compuesto 2 (156,0 mg, 77%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3A y 3B A una solución del compuesto 2 (156,0 mg, 0,41 mmoles) en MeOH (3 mi) se le añadieron clorhidrato de dimetilamina (6,1 mg, 0,82 mmoles) y KOH (23 mg, 0,41 mmoles) seguido de NaCNBH3 (52 mg, 0,82 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana y se purificó por HPLC para dar el compuesto 3A (82,8 mg, 39%), tR de LC-MS = 3,65 min en cromatografía de 16 min, MS (ESI) m/z 406 [M+H]+. y el compuesto 3B (60,5 mg, 32%), tR de LC-MS = 3,47 min en cromatografía de 16 min, MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuestos 268 y 269 De acuerdo con la síntesis similar del compuesto 291 , el compuesto 3A (50 mg, 0,12 mmoles) produjo compuesto 268 (3,2 mg, 5%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 0,93 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 405 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,10-1 ,94 (m, 3H), 1 ,84-1 ,46 (m, 5H). y el compuesto 3B (30 mg, 0,07 mmoles) produjo compuesto 269 (1 ,90 mg, 5%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,09 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 405 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,54 (d, J = 7,6 Hz, H), 7,46 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3, 12 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,10-1 ,80 (m, 4H), 1 ,76 (m, 2H).
EJEMPLO 222 VTP-000034615 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 251 , el compuesto 1 (10,0 mg, 0,02 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 3- cianofenilborónico para dar el producto final compuesto 270 (0,91 mg, 8%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,08 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 428[M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8,00 (s, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,68 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 3,24 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 2,16-2,00 (m, 3H), 1 ,88-1 ,52 (m, 5H).
EJEMPLO 223 Síntesis del compuesto 271 Etapa 1 Un matraz que contenía 1 (67 mg, 0, 17 mmoles), carbonato de cesio (130 mg, 0,4 mmoles) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (86 mg, 0,37 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir una mezcla en bruto de 3. El producto se usó tal cual en la siguiente etapa, ret de LC/MS = 2,3 min ES+ = 691 (M+1).
Etapa 2 Una mezcla de 3 (-.17 mmoles), amoniaco (7 M en MeOH, 1 mi) y yoduro de amonio (123 mg, 0,85 mmoles) en MeOH (6 mi) se calentó usando microondas a 100°C durante 40 min. El disolvente se evaporó y la mezcla en bruto se purificó por Gilson para producir el compuesto 271 (7 mg). IR de LC/MS = 1 ,64 min, ES+ = 526 (M+1 ). 1H RMN (MeOD) d 8,01 (d ap., 1 H, J = 7,6 Hz), 7,93 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,54 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 1 ,8 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 5,04 (d, 1 H, J = 16,7 Hz), 4,92 (d, 1 H, J = 16,4 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,34 (e, 3H), 3,17 (m, 1 H), 3,16 (d, 1 H, J = 16 Hz), 3,07 (d, 1 H, J = 16 Hz), 1 ,99 (m, 2H), 1 ,79 (d ap., 1 H, J =13,5 Hz), 1 ,48-1 ,22 (m, 5H).
EJEMPLO 224 Síntesis del compuesto 272 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Una solución de (1 r,4r)-6'-bromo-4-hidroxiespiro[ciclohexano- 1 ,2'-inden]-r(3'H)-ona (1) (0,87 g, 2,95 mmoles) y Cul (57,1 mg, 0,30 mmoles) en MeCN anhidro (9 mi) se calentó a 60°C en una atmósfera de N2 durante 10 minutos para dar una solución transparente. A la solución se le añadió gota a gota ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,55 g, 0,32 mi, 3,10 mmoles) y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 5 min, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con agua (15 mi) y se extrajo con DCM (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 40%/Hexano) para producir (1 r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (2) (0,55 g, 54%). tR de LC-MS = 2,06 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 345 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución de (1 r,4r)-6'-bromo-4-(difluorometox espirofcicIohexano-l ^'-indenJ-l'ÍS'HJ-ona (2) (364 mg, 1 ,05 mmoles) y CsF (0,64 g, 4,2 mmoles) en MeCN anhidro (10 ml) se le añadió N,N'-metanodiilidenobis(1 ,1 ,1-trimetilsilanamina) (0,95 ml, 4,2 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se añadió agua (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml x 4), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacio para dar (E)-N-((1 r,4r)-5'-bromo-4-(difluorometoxi)espiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-3'(1'H)-ilideno)cianamida (3) (0,39 g, 100%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. ÍR de LC-MS = 2,04 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 369 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 En un tubo cerrado herméticamente de 50 mi se cargaron (E)-N-((I r^ -S'-bromo^-ídifluorometox espiroIcicIohexano-l ^'-indenol-S'íl'H)-ilideno)cianamida (3) (0,39 g, 1 ,05 mmoles), KCN (141 mg, 2,1 mmoles), (NH4)2CO3 (0,71 g, 7,3 mmoles) y EtOH (3 mi) y agua (3 mi). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 75°C durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (5 mi x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacio para dar la hidantoína 4 ( 423,3 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. ÍR de LC-MS = 1 ,62 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 415 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución de la hidantoína anterior 4 en bruto (158,9 mg, 0,38 mmoles) en DMF (1 mi) se le añadió K2C03 (0,42 g, 3,04 mmoles) seguido de Mel (59,7 mg, 0,42 mmoles), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por LC-MS. Después, la mezcla se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con DCM (5 mi x 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mi), se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se retiró al vacio para dar el compuesto 5 ( 170,1 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,76 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 429 [M+H]\ Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 El producto 5 en bruto anterior (0,38 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (3 mi) y se transfirió a un tubo CEM de 10 mi. Al tubo se le añadió reactivo de Lawesson (154 mg, 0,38 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 130 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 60%/Hexano) para dar la tio-hidantoina 6 (113,7 mg, 67%). tR de LC-MS = 1 ,94 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 445 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuestos 272 y 273 A una solución de la tio-hidantoina 6 (1 13,7 mg, 0,26 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió hidróxido de amonio (7 mi) seguido de hidroperóxido de t-butilo (-5,5 m en nonano, 0,8 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Después, se realizó la retirada del disolvente y el residuo se. purificó por HPLC para dar el compuesto 273 (1 ,10 mg, 1 %). tR de LC-MS = 1 ,52 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 428 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,54 (dd, J = 1 ,2, 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 1 ,2 Hz,1 H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,38 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1 ,74-1,40 (m, 5H).19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -82,3 (d, J = 76 Hz). y el compuesto 272 (1,54 mg, 1,6%), tR de LC-MS = 1,05 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 378 [M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,54 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,2 Hz,1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 76 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,20-3,04 (m, 2H), 1,94-78 (m, 3H), 1,54-1,26 (m, 5H).
EJEMPLO 225 Síntesis del compuesto 274 Método 1 274 Una mezcla que contenia el compuesto 274a (0,2 g, 0,468 mmoles) y el compuesto 274A (0,5 g, 1,41 mmoles) en tolueno seco (15 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCkídppf) (20 mg, 0,023 mmoles). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (10 mi) y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa acida para dar el compuesto 274 (30 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. Í de LC- S = 3,282 min en cromatografía de 7 min, MS (ESI) m/z 414,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,34 (m, 2H), 7,23 (s, 1 H), 6,22- 6,60 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,11 -3,21 (m, 5H), 2,01 (m, 2H), 1 ,87 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1 ,68-1 ,77 (m, 1 H), 1 ,40-1 ,60 (m, 5H), 0,8 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 376 MHz) : d -81 ,91 Método 2: Un tubo para microondas CEM de 10 mi se cargó con el compuesto 274b (48,2 mg, 0,1 1 mmoles), PdCI2(pph3)2 (cantidad cat.), Cul (cantidad cat ), trietilamina (0,3 mi) y DMF (0,3 mi). La mezcla se desgasificó y después se protegió con N2. En un tubo separado, se desgasificó etinilciclopropano en tolueno a -78°C y después se calentó a temperatura ambiente. Después de desgasificar, al tubo para microondas se le añadió exceso de etinilciclopropano en tolueno con otros reactivos, y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 60 min. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC para dar el compuesto 274 (5 mg, 11 %) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,64 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 414 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34 (m, 2H), 7,20 (s, 1 H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 1 ,98 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,76-1 ,40 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,1 , -82,3 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 226 Síntesis del compuesto 275 275a 275 En un vial de 8 mi se cargó con el compuesto 275a (20 mg, 0,047 mmoles) y CuCI (23 mg, 0,234 mmoles). Se añadió DMF (3 mi) y el vial se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 170°C durante 1 h. Después de la refrigeración, el sólido se filtró y el filtrado se retiró por evaporación al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa acida para dar el compuesto 275 (2,5 mg, 37%) en forma de un sólido de color blanco, tR de LC-MS = 1 ,454 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 384,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,39 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,23-6,61 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,11-3,24 (m, 5H), 1,96-2,07 (m, 2H), 1,84-1,97 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 1,54-1,62 (m, 5H), 1,45-1,54 (m, 1H).19F RMN (CD3OD 376 Hz) : d -81 ,95.
EJEMPLO 227 Síntesis del compuesto 276 1 276 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 251, el compuesto 1 (16,0 mg, 0,03 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 3- cianofenilborónico para dar el producto final compuesto 276 (10,1 mg, 74%) en forma de una sal TFA. \R de LC-MS = 1,52 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 428 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8,02 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,20 (sm, 5H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,80-1,44 (m, 5H).19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -82,2 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 228 Síntesis del compuesto 277 1 277 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 251 , el compuesto 1 (19,3 mg, 0,036 mmoles) se hizo reaccionar con ácido ciclopropilborónico para dar el producto final compuesto 277 (2,9 mg, 20%) en forma de una sal TFA. \R de LC-MS = 1 ,51 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 390 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,38 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 2,02-1 ,82 (m, 4H), 1 ,76-1 ,40 (m, 5H), 0,94 (m, 2H), 0,84 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -82,2 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 229 Síntesis del compuesto 278 278 1 Una solución del compuesto 1 (10 mg, 0,019 mmoles) y Pd-C (cantidad cat.) en MeOH (1 mi) se desgasificó, se cargó H2 con un globo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se trató de nuevo con HCI 4 N en 1 ,4-dioxano (2 mi) durante una noche. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se purificó con HPLC para dar el compuesto 278 (1 ,09 mg, 12%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,36 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 350 [M+H)+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1 H), 7, 18 (m, 1 H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,18 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,04-1 ,40 (m, 8H); 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,5, -82,3 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 230 Síntesis del compuesto 279 274 279 Una solución del compuesto 274 (3 mg, 0,007 mmoles) y Pd-C (cantidad cat.) en EtOH (1 mi) se desgasificó, se cargó con un globo de H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la filtración, el filtrado se purificó con HPLC para dar el compuesto 279 (1 ,54 mg, 41 %) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,70 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/ 418 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,38 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1 ,40 (m, 10H), 0,66 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,02 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -82,3 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 231 Síntesis del compuesto 280 A un tubo para microondas CEM de 10 mi se le añadieron el compuesto 1 (5 mg, 0,012 mmoles) y CuCN (exceso) seguido de DMF (0,2 mi). La mezcla se calentó con un reactor de microondas CEM a 150°C durante 90 min. A la mezcla resultante se le añadió cuidadosamente HCI 1 N (0,3 mi) en una tapa, se filtró y se purificó con HPLC para dar el compuesto 280 (3,0 mg, 51 %) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,29 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 375 [M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,26 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,78-1 ,40 (m, 5H). 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -82,3 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 232 Síntesis del compuestos 281 y 282 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (0,29 g, 0,80 mmoles) en D F (1 mi) se le añadió K2C03 (0,33 g, 2,4 mmoles) seguido de 2-yodopropano (52,6 mg, 0,88 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante weekend, se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con DCM (5 mi x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mi), el disolvente se retiró al vacio y el residuo se purificó por a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-70%/Hexano) para producir el compuesto 2 (219,5 mg, 67%).†R de LC-MS = 1 ,49 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 y 4 Una solución del compuesto 1 (217,0 mg, 0,53 mmoles) y Cul (10,0 mg, 0,05 mmoles) en MeCN anhidro (5 mi) se calentó a 60°C en una atmósfera de N2 durante 10 minutos para dar una solución transparente. A la solución se le añadió gota a gota ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (99,1 mg, 0,56 mmoles) y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 5 min, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con agua (10 mi) y se extrajo con DCM (10 mi x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se concentraron al vacío para producir el compuesto 3 y 4 en forma de una mezcla 2: 1 (223,2 mg), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. Compuesto 3: tR de LC-MS = 1 ,96 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 457 [M+H]+; Compuesto 4: tR de LC-MS = 1 ,83 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 435 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuestos 281 y 282 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 291 , la mezcla de 3 y 4 (221 ,7 mg, 0,48 mmoles) produjo el compuesto 281 (60,0 mg, 22%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,56 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 456[M+H]\ H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,54 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J =0,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 76 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,06-1,88 (m, 3H), 1,78-1,40 (m, 11H).19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -82,24 (d, J = 76 Hz). Compuesto 282 (6,95 mg) en forma de una sal TFA. \R de LC-MS = 1,42 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 456[M+H]\ 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,54 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,70-1,28 (m, 11H).
EJEMPLO 233 Síntesis del compuesto 283 1 283 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 280, el compuesto 1 (5 mg, 0,01 mmoles) se calentó en un reactor de microondas CEM a 150°C durante 130 min para producir el compuesto 283 (1,75 mg, 34%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1,43 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 403[M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,76 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 6,40 (t, J= 76 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 3H), 1,78-1,30 (m, 11H).19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -75,8, -82,34 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 234 Síntesis del compuesto 284 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 251, el compuesto 1 (5,0 mg, 0,01 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 3-cianofenilborónico para dar el producto final compuesto 284 (1,42 mg, 24%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1,70 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 479[M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8,00 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 3H), 1,80-1,40 (m, 11H).19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,6, -82,28 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 235 Síntesis del compuesto 285 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 251, el compuesto 1 (13,6 mg, 0,03 mmoles) se hizo reaccionar con ácido (5-(trifluorometil)piridin-3-il)borónico para dar el producto final compuesto 285 (1,80 mg, 9%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1,68 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 523[M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 9,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,80-1,42 (m, 11H). 9F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -64,34, -77,6, -82,28 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 236 Síntesis del compuesto 286 286 tubo para microondas CEM de 10 mi se cargó con compuesto 1 (13,0 mg, 0,028 mmoles), PdCI2(pph3)2, Cs2C03 y tolueno (0,5 mi), se desgasificó durante 2-3 minutos y después se lavó abundantemente con N2. Se añadió tributil(ciclopropiletinil)estanano (0,1 mi, exceso) y la mezcla resultante se calentó con un reactor de microondas CEM a 120°C durante 30 min. Después de la filtración, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC para producir el compuesto 286 (4,29 mg, 28%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,80 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 442 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34 (m, 2H), 7,18 (s, 1 H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,16 (m, 2H), 2,04-1 ,84 (m, 3H), 1 ,76-1 ,40 (m, 12H), 0,86 (m, 2H), 0,68 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77, 1 , -82,3 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 237 Síntesis del compuesto 287 Una solución del compuesto 1 (15 mg, 0,03 mmoles) y Pd-C (cantidad cat.) en MeOH (2 mi) se desgasificó y se cargó con H2 con un globo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por HPLC para dar el compuesto 287 (5,26 mg, 36%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,43 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 378 [M+Hf.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,40 (t, J = 76 Hz, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,18 (m, 2H), 2,04-1 ,92 (m, 3H), 1 ,78-1 ,40 (m, 11 H). 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -82,20 (d, J = 76 Hz).
EJEMPLO 238 Síntesis del compuesto 288 1. Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (0,23 g, 0,558 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió K2C03 (0,15 g, 1 ,116 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió gota a gota mediante una jeringa yodometano (95 mg, 0,558 mmoles) en DMF (1 mi) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre H20 (25 mi) y acetato de etilo (25 mi). La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada (3 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacio para dar el producto en bruto. El material bruto se purificó por TLC preparativa (hexano/EtOAc = 3/1) para dar el compuesto 2 (0, 18 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. 2. Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Un vial de 35 mi se cargó con el compuesto 2 (0,18 g, 0,395 mmoles) y reactivo de Lawesson (0, 19 g, 0,474 mmoles). Se añadió tolueno (5 mi) y el vial se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 1 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano/EtOAc = 3/1) para dar el compuesto 6 (56 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. 3. Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (56 mg, 0,118 mmoles) en MeOH (4 mi) se le añadió NH3-H20 (0,8 mi) e hidroperóxido de /ere-butilo (0,37 g, 2,36 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación al vacio. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metanol al 10%) (5 mi) y H20 (2 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc) para dar el compuesto 4 (15 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco. 4. Procedimiento para la Preparación del compuesto 288 Una solución que contenia el compuesto 4 (15 mg, 0,033 mmoles), el compuesto 4A (7 mg, 0,049 mmoles) en dioxano (2 mi) y CS2CO3 acuoso (2 M, 0,6 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(dppf) (1 ,5 mg, 0,002 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante una noche. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 10 mi), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto. El material bruto se purificó por HPLC preparativa acida para dar el compuesto 288 (6,6 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 3,016 min en cromatografía de 7 min, MS (ESI) m/z 473,4 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,59 (s, 1 H), 9,36 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,84 (m, 1 H), 8,64 (dd, J = 7,6, 1 ,6 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,1-7,5 (m, 1 H), 5,20 (m, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 4,15 (m, 2H), 2,83-3,00 (m, 3H), 2,58-2,70 (m, 1 H), 2,32-2,57 (m, 10H). 19F RMN (CD3OD 376 MHz) : d -81 ,88, -128,26.
EJEMPLO 239 Síntesis del compuesto 289 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (500 mg, 2,32 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadieron K2CO3 (355 mg, 2,55 mmoles) y el compuesto 1A (0,26 mi, 2,55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (15 mi x 4). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc= 3:1) para producir el compuesto 2 (366 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (80 mg, 0,19 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se le añadió BBr3 (0,4 mi, 1 M en CH2CI2, 0,4 mmoles) en una atmósfera de N2 a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El análisis por TLC mostró que el compuesto 2 se había consumido por completo. La reacción se enfrió a 0°C, se interrumpió con HCI 1 N y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1) para producir el compuesto 3 (30 mg, 39%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,48 (m, 1 H), 7,25 (m, 2H), 5,43 (s, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 3,51 (s, mH), 3,09-2,91 (m, 2H), 1 ,88 (m,3H), 1 ,46 (m, 1 H), 1 ,43 (m, 8H), 1 ,24 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Una solución del compuesto 3 (30 mg, 0,074 mmoles) y Cul (3 mg, 0,015 mmoles) en CH3CN (1 ,5 ml) se agitó a 70°C durante 30 min. Se añadió gota a gota FS02CFCOOH (14 mg, 0,078 mmoles) en CH3CN (0,2 ml). La mezcla de reacción se continuó agitando a 70°C durante 15 min y el disolvente se retiró. Se añadió H20 (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para producir el compuesto 4 (10 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (25 mg, 0,055 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (33 mg, 0,082 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 130°C durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 5 (12 mg, 46%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 5 (12 mg, 0,021 mmoles) en MeOH (3 mi) y NH3 H20 (0,6 mi) se le añadió r-BuOOH (65 mg, 0,424 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 6 (8 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 289 A una solución del compuesto 6 (8 mg, 0,0175 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se le añadieron el compuesto 6B (5 mg, 0,035 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg) y una solución de Cs2C03 (0,05 mi, 2 M en H20, 0,1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 15 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 289 (2 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1,089 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI)m/z473 [M+H]+, H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,11 (m, 1H), 7,94 (t, J= 15,6, 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 10,0, 8,0 Hz, 34,4, 2H), 7,43 (m, 2H), 6,50-6,13 (t, J = 151,6, 67,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 0.3H), 3,98, (m, 0,5H), 3,38 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,65 (m, 0,4 H), 1,53 (m, 5H), 1,43 (m, 3H).9F RMN (CD3OD 19F400 MHz): d -74,081 , -81,921. 9 1. Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (0,28 g, 0,676 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadieron K2C03 (280 mg, 2,029 mmoles) y 2-yodo-propano (0,172, 1 ,014 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, se añadió salmuera (15 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar el compuesto 5 en bruto (280 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco. 2. Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 5 (280 mg, 0,614 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (5 mi) se le añadieron el compuesto 5A (172 mg, 0,675 mmoles), KOAc (174 mg, 1 ,781 mmoles) y PdCI2(dppf) (21 mg, 0,0307 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió salmuera (5 mi) para interrumpir la reacción y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron para dar el compuesto 6 en bruto (300 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 3. Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 6 (300 mg, 0,595 mmoles) en THF (20 mi) se le añadieron HOAc (30 mi) y H2O2 (10 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHS03 sat. (20 mi) para interrumpir la reacción. Después, la mezcla de reacción se neutralizó con Na2C03 sat. y la solución se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa ácida para dar el compuesto 7 (100 mg, 43%) en forma de un sólido de color blanco. 4. Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 A una solución del compuesto 7 (50 mg, 0,127 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron bromometil-ciclopropano (22 mg, 0,165 mmoles) y K2C03 (53 mg, 0,381 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución de NH4CI sat. (5 mi) para interrumpir la reacción y después se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa ácida para dar el compuesto 8 (10 mg, 18%) en forma de un sólido de color blanco. 5. Procedimiento para la Preparación del compuesto 9 Un vial de 8 mi se cargó con el compuesto 8 (20 mg, 0,0446 mmoles) y reactivo de Lawesson (22 mg, 0,0536 mmoles). Se añadió tolueno (2 mi) y el vial se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 1 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc, de 50: 1 a 10:1) para dar el compuesto 9 (20 mg, 95%) en forma de un sólido de color blanco. 6. Procedimiento para la Preparación del compuesto 290 A una solución del compuesto 9 (20 mg, 0,0431 mmoles) en MeOH (3 mi) se le añadieron NH3-H20 (0,6 mi) e hidroperóxido de /-butilo (135 mg, 0,862 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 . El disolvente se retiró por evaporación al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metanol al 10%) (50 mi) y H20 (20 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 290 (9,0 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1 ,161 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 448 [M+H]+ 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,68 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,90-6,40 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,83 (m, 2H), 1 ,54-1 ,84 (m, 3H), 1 ,32-1 ,51 (m, 2H), 1 ,23 (m, 9H), 1 ,47 (m, 1 H), 0,35 (m, 2H), 0,08 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 376 MHz): d -74,61.
EJEMPLO 241 Síntesis del compuesto 291 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una mezcla de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]- 1',4(3'H)-diona (1 ) (1 ,04 g, 3,55 mmoles) y gel de sílice (500 mg) en un tubo de plástico de 50 mi se le añadió lentamente Desoxi-Flúor (20 mi, 50% en tolueno). Se generó calor al comienzo y la adición de Desoxi-Flúor se detuvo durante 5 min antes de que se añadiera el resto del reactivo. El tubo se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua lentamente y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Tras la retirada del tolueno, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 6'-bromo-4,4-difluoroespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona (2) (120,0 mg, 1 1%). IR de LC-MS = 2,00 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 De acuerdo con la síntesis similar para el compuesto 250, se convirtió e'-bromo^^-dífluoroespirolcidohexano-l ^'-indenl-l'íS'HJ-ona (2) (120,0 mg, 0,38 mmoles) en el compuesto 5 (88,0 mg, 58% en 3 etapas). Compuesto 3: tj¾ de LC-MS = 1 ,96 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 339 [M+H]+; compuesto 4: tR de LC-MS = 1 ,49 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 385 [M+H]+; compuesto 5: tR de LC-MS = 1 ,78 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 399 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 En un tubo CEM de 10 mi se cargó el compuesto 5 (35,8 mg, 0,09 mmoles), PdCI2(pph3)2 (3,0 mg), Cs2C03 (87 mg. 0,27 mmoles), 1 ,4-dioxano (1 mi) y agua (0,2 mi). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 60 min. La solución se filtró, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó con HPLC para dar el compuesto 6 (30,7 mg, 81 %). tR de LC-MS = 1 ,76 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 422 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 291 El compuesto 6 anterior (30,7 mg, 0,07 mmoles) se disolvió en ,4-dioxano (1 mi) y se transfirió a un tubo CEM de 10 mi. Al tubo se le añadió reactivo de Lawesson (29,5 mg, 0,07 mmoles) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 90 min y después a 130°C durante 60 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 al 60%/Hexano) para dar la tio-hidantoina 7 (24,0 mg, 78%). tR de LC-MS = 1 ,92 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
A una solución de la tio-hidantoína 7 (24,0 mg, 0,05 mmoles) en NH3-MeOH (7 N en MeOH, 3 mi) se le añadió hidroperóxido de t-butilo (-5,5 N en nonano, 0,5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Tras la retirada del disolvente y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto 291 (5,7 mg, 21 %). tR de LC-MS = 1 ,43 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 421 [M+Hf . 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8,02 (s, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,72 (m, 2H), 7,62 (m,2H), 7,52 (m, 1 H), 3,24 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,20-1 ,84 (m, 5H), 1 ,72 (m, 2H), 1 ,54 (m, 1 H). 19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -93,78 (d, J = 237 Hz), -105,68 (d, J = 237 Hz).
EJEMPLO 242 Síntesis del compuesto 292 De acuerdo con la síntesis similar del compuesto 291, el compuesto 1 (14 mg, 0,035 mmoles) produjo el compuesto 292 (3,8 mg, 21%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1,33 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 398 [M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,54 (dd, J = 0,8, 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 5H), 1,64 (m, 2H), 1,48 (m, 1H).19F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -94,35 (d, J= 237 Hz), -105,68 (d, J= 237 Hz).
EJEMPLO 243 Síntesis del compuesto 293 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Un tubo para microondas CEM de 10 mi se cargó con el compuesto 1 (107 mg, 0,27 mmoles), Pd(OAc)2 (6,1 mg, 10 moles%), (o-Tol)3p (16,4 mg, 20% en moles) y K2C03 (75 mg, 0,54 mmoles). La mezcla se desgasificó y después se protegió con N2. En un tubo separado, se desgasificó etinilciclopropano en tolueno a -78°C y después se calentó a temperatura ambiente. Después de desgasificar, al tubo para microondas se le añadió etinilciclopropano en exceso en tolueno con otros reactivos y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 180 min. La mezcla se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 0 a 60%/Hexano) para dar el compuesto 2 (28,9 mg, 1%). tR de LC-MS = 1 ,82 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 385 [M+Hf .
Procedimiento para la Preparación del compuesto 293 De acuerdo con la síntesis similar del compuesto 291 , el compuesto 2 (28,9 mg, 0,075 mmoles) produjo el compuesto 293 (9,0 mg, 75%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,49 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 384 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,34 (m, 2H), 7,22 (s, 1 H), 3,20 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,16-1 ,80 (m, 5H), 1 ,64 (m, 2H), 1 ,42 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD, 376 MHz): d -77,4, -94,29 (d, J = 237 Hz), -105,69 (d, J = 237 Hz).
EJEMPLO 244 Síntesis de los compuestos 294 y 295 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución bien agitada de ácido nítrico fumante (40 mi) se le añadió urea (0,2 g, 3,3 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a -15°C y se agitó durante 30 min. A la solución anterior se le añadió lentamente el compuesto 1 (10,0 g, 62,5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a -15°C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en hielo (50,0 g) y se filtró para recoger el sólido y se secó al vacio para dar el compuesto 2 (10,2 g, 80%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,71 (s, 2H), 1 ,48 (s, 6H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución de SnCI2 (44,9 g, 199 mmoles) en HCI concentrado (30 mi) se le añadió una solución del compuesto 2 (10,2 g, 49,8 mmoles) en etanol al 95% (10 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se trató con NaOH acuoso al 50% (100 mi) para formar un sólido de color amarillo. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en CH2CI2 (200 mi) y después se filtró y el filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto 3 (8,0 g, 92%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Una mezcla del compuesto 3 (4,5 g, 25,7 mmoles) en etanol (20 mi) y HBr al 40% (10 mi) se enfrió de -5°C a - 0°C. Después, a la mezcla anterior se le añadió lentamente una solución de NaNO2 (2,13 g, 30,9 mmoles) en H20 (10 mi) mientras se mantenía la temperatura entre -5°C ~ 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a -5°C ~ 0°C durante 1 h. Después, la solución de sal diazonio resultante se añadió mediante una pipeta a 0°C a una mezcla de CuBr (4,38 g, 30,9 mmoles) en una solución acuosa al 40% de HBr (20 mi) a 95°C y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 15 min. Después de la refrigeración, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto en bruto 4, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 100:1) para dar el compuesto 4 (3,3 g, 54%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 El compuesto 4 (3,0 g, 12,6 moles) se disolvió en tolueno seco (400 mi) y se calentó a 100°C en una atmósfera de N2. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota hidróxido de benciltrimetilamonio (3 mi, 0,92 g/ml) a 100°C y se agitó a 100°C durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota de metilo (40 mi, 0,954 g/ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100°C durante una noche. El análisis por TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que el compuesto 4 se había consumido. La mezcla de reacción se vertió en agua (600 mi) y se extrajo con CH2CI2 (200 mi x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto 5 (4,0 g), que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 ) para dar el compuesto 5 puro (1 ,7 g, 33%) en forma de un aceite de color rojo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una mezcla del compuesto 5 (1 ,7 g, 4,24 mmoles) en tolueno seco (100 mi) se le añadió lentamente NaH (0,7 g, 16,97 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche.
La mezcla de reacción se añadió gota a gota en agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (100 mi x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto 6 (1 ,1 g, en bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 El compuesto 6 (1 ,1 g, 2,94 mmoles) se disolvió en CH3OH (20 mi) y NaOH/H20 (26 mi, 0,77 moles/l). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. El análisis por TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) mostró que el compuesto 6 se había consumido. Se añadió CH2CI2 (50 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto 7 (970 mg, 92%).
H RMN (CDC 400 MHz): d 7,78 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 1 ,2 Hz, 8,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,92 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1 ,87 (m, 4H), 1 ,18 (s, 6H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 El compuesto 7 (700 mg, 2,18 mmoles) se disolvió en THF anhidro (70 mi) y se enfrió a -78°C. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota NaBH4 (24,8 mg, 0,66 mmoles) a -78°C. En no más de 5 min, el análisis por TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1) mostró que el compuesto 7 se había consumido. Se añadieron CH3OH (10 mi) y EtOAc (20 mi) y se dejaron calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 mi) y se concentró al vacío para retirar THF y CH3OH. Se añadió de nuevo EtOAc (30 mi x 3) para disolver el residuo. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto 8 (650 mg, rendimiento en bruto del 90%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 9 El compuesto 8 (650 mg, 1 ,89 mmoles) se disolvió en THF anhidro (30 mi) y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente NaH (379 mg, 9,47 mmoles) a 0°C. Después de agitarse durante 15 min, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota Mel (7,27 g, 37,89 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 ) mostró que el compuesto 8 se había consumido. Se añadieron acetato de etilo (150 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto 9 puro (300 mg, al 44% para las dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,72 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz 1 H), 3,29 (s, 3H), 3,08 (m, 1 H), 1 ,83 (m, 4H), 1 ,62 (m, 2H), 1 ,42 (m, 2H), 1 ,13 (s, 6H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 10 A una solución del compuesto 9 (100 mg, 0,3 mmoles) en CH2CI2 anhidro (5 mi) se le añadió TiCI4 (0,6 mi, 0,6 mmoles, 1 M en CH2CI2). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla resultante se le añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (122 mg, 0,65 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2CI2 (30 1 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro y concentraron al vacio para dar el compuesto 10 (140 mg, 80%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 1 En un autoclave de acero de 30 mi se añadieron el compuesto 10 (140 mg, 0,39 mmoles), KCN (100 mg, 1 ,56 mmoles) y (NH4)2C03 (373 mg, 3,93 mmoles). A esta mezcla sólida se le añadieron EtOH (5 mi) y H2O (5 mi). El autoclave de acero se calentó y se agitó a 70°C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se filtró para recoger el sólido y se secó al vacío para dar el compuesto 1 1 (44 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 12 A una solución del compuesto 1 1 (44 mg, 0,073 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron K2C03 (20 mg, 0,146 mmoles) y Mel (9 mg, 0,066 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 12 (17 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 13 Una mezcla del compuesto 12 (17 mg, 0,04 mmoles) y reactivo de Lawesson (16 mg, 0,04 mmoles) en tolueno (2 mi) se calentó a 130°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se enfrió y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 ) para dar el compuesto 13 (8 mg, 45%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 294 A una solución del compuesto 13 (8 mg, 0,02 mmoles) en una mezcla de MeOH (2 mi) y NH4OH (4 mi) se le añadió f-BuOOH (0,3 mi, 0,37 mmoles, al 65% en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se añadió agua (15 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo que se purificó por HPLC para dar el compuesto 294 (1 ,8 mg, 23%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,977 min en cromatografia de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 419 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,58 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1 ,6 Hz,1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,29 (m, 1 H), 2,05 (m, 2H), 1 ,76 (m, 2H), 1 ,45 (m, 2H), 1 ,45 (s, 3H), 1 ,36 (s, 3H), 0,91 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 295 Se trató secuencialmente Pd(PPh3)2CI2 (8 mg) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 con el compuesto 294 (40 mg, 0,06 mmoles) en 1 ,4-dioxano (3 mi) y el compuesto 1A (20 mg, 0,12 mmoles), Cs2C03 (2 N, 0,84 mi). La mezcla se agitó a 120°C durante 15 min en una atmósfera de N2 en un reactor de microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 10:1) y por HPLC (TFA al 0,1% como aditivo) para dar el compuesto 295 (8 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,076 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 442, 443 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,02 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,25 (m, 1 H), 2,02 (m, 3H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,58 (m, 2H), 1 ,45 (s, 3H), 1 ,36 (s, 3H), 0,96 (m, 1 H).
EJEMPLO 245 Síntesis del compuesto 296 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 1 (1 ,5 g, 5,1 mmoles), KCN (0,7 g, 10,7 mmoles) y (NH4)2C03 (4,0 g, 41 ,7 mmoles). Al tubo se le añadió formamida (60 mi). La mezcla se calentó a 120°C durante 72 h y la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo (200 mi). Después de la acidificación con una solución acuosa concentrada de HCI (10 mi), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo.EtOAc = de 5: 1 a 1 :1 ) para dar el compuesto 2 (0,78 g, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 1 ,83 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 365, 1 [M+H]+.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,27 (s, 1 H), 7,20-7,25 (dd, J = 1 ,2, 5,2 Hz, 1 H), 7, 15-7,20 (d, 1 H, J = 1 ,2 Hz), 7,05-7,15 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 6,05 (s, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 1 H), 1 ,95-2,05 (m, 2H), 1 ,15-1 ,45 (m, 6H), 0,75-0,85 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 2 (0,15 g, 0,41 mmoles), 1 ,1 ,1-trifluoro-2-yodo-etano (0,30 g, 1 ,4 mmoles) y K2C03 (0,30 g, 5,2 mmoles) en DMF (2 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 h en un reactor de microondas CEM. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en salmuera (40 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = de 50:1 a 2:1) para dar el compuesto 3 (0,12 g, 68%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: /R = 2,11 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 447,1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Un matraz equipado con un condensador y un globo de nitrógeno se cargó con una mezcla del compuesto 3 (0,12 g, 0,22 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,48 g, 1 ,2 mmoles) en tolueno (30 mi). La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 4 h. Después de la refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 40 mi). El filtrado y los lavados se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc, de 50:1 a 2:1) para dar el compuesto 4 con una pureza del 80% (30 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 296 A una solución del compuesto 4 (15 mg, 0,032 mmoles) en EtOH (2 mi) se le añadieron NH3-H20 (0,5 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (0,10 g, 1 ,1 moles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 296 (6,4 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: rR = 1 ,75 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 446,2 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD, 400 MHz): d 7,35-7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30-7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7, 18-7,22 (s, 1 H), 4,58-4,70 (m, 1 H), 4,45-4,55 (m, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3, 15-3,25 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 1 ,95-2, 15 (m, 2H), 1 ,80-1 ,90 (m,1 H), 1 ,40-1 ,50 (m, 4H), 1 ,25-1 ,40 (m, 2H), 0,85-0,95 (m, H), 0,65-0,75 (m, 2H).
EJEMPLO 246 Síntesis del compuesto 297 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una mezcla de 2-formiltiazol (0,30 g, 2,65 mmoles) y metanol (30 mi) se le añadió borohidruro sódico (0,20 g, 5,30 mmoles) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla de reacción se le añadió agua (1 mi) para interrumpir la reacción. El disolvente se retiró por evaporación al vacío. Se añadió H20 (30 mi) y la mezcla se ajustó a pH = 7-8 mediante la adición de HCI 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (que contenía etanol al 10%) (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto 6 (0,30 g, rendimiento en bruto del 100%) en forma de un aceite de color amarillo.
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7,65-7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20-7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,89-4,96 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 6 en CH2CI2 (30 mi) se le añadió mediante una jeringa SOCI2 (0,34 g, 2,86 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHCO3 saturado (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min más. Después de agitar, la mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el compuesto 7 en bruto (0,26 g, rendimiento en bruto del 74%) en forma de un aceite de color rojo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN: (CDCI3 400 MHz): d 7,75-7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,90-4,95 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 297 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (0,10 g, 0,23 mmoles) se alquiló con el compuesto 7 (50 mg, 0,37 mmoles) en presencia de K2CO3 (0,10 g, 0,72 mmoles) en DMF (2 mi) para dar el compuesto 8 (0,12 g, 95%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: fR = 1 ,99 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 462,1 [M+H]+. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz): d 7,55-7,85 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 5,70-5,75 (s, 1 H), 5,00-5,10 (s, 2H), 3,35-3,45 (s, 3H), 3,18-3,22 (m, 1 H), 3,10-3,18 (m, 1 H), 3,05-3,10 (m, 1 H). 2,05-2,15 (m. 1 H), 1 ,95-2,05 (m, 2H), 1 ,35-1 ,50 (m, 6H), 0,85-0,95 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 2H).
Después, el compuesto 8 (0,12 g, 0,26 mmoles) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (0,25 g, 0,62 mmoles) para dar el compuesto 9 con una pureza del 74% (30 mg, 25%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: tR = 1 ,23 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 9 (30 mg, 0,063 mmoles) se convirtió en el compuesto 297 (12 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: fR = 1 ,70 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 461 ,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,78-7,82 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,60-7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,35-7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28-7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20-7,25 (s. 1 H), 5,27-5,35 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 5,20-5,27 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 1 H), 3,05-3,10 (m, 1 H). 2,00-2,10 (m. 2H), 1 ,75-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,40-1 ,55 (m, 5H), 1 ,25- 1 ,35 (m, 1 H), 0,85-0,95 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 2H).
EJEMPLO 247 Síntesis del compuesto 298 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2B A una solución de 2A (200 mg, 1 ,8 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mi) se le añadió SOCI2 (428 mg, 3,6 mmoles) a 0°C, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHC03 ac. sat. (10 mi) y después se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 2B (100 mg, 43%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN: (D SO-dg 400 MHz): d 9,21 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 5,05 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 298 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (200 mg, 0,54 mmoles) se alquiló con el compuesto 2B (77,3 mg, 0,60 mmoles) para dar el compuesto 10 (100 mg, 40%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; LCMS: tR = 1 ,239 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 457,2 [M+H]+ El compuesto 10 (15 mg, 0,032 mmoles) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (13,2 mg, 0,032 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno para producir el compuesto 11 (10 mg, 64%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: fo = 1 ,313 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 473,1 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 11 (10 mg, 0,02 mmoles) en EtOH (1 mi) se convirtió en el compuesto 298 (1 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,750 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 456,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,16 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,24 (s, 1 H), 5,18 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,15-3,21 (m, 1 H), 3,09 (s, 2H), 2,05-1 ,98 (m, 2H), 1 ,79-1 ,76 (m, 1 H), 1 ,76-1 ,64 (m, 1 H), 1 ,64-1 ,49 (m, 4H), 1 ,36-1 ,28 (m, 1 H), 0,91 (m, 2H), 0,7 (m, 2H).
EJEMPLO 248 Síntesis del compuesto 299 Procedimiento para la Preparación del compuesto 19 A una solución en agitación a 0°C del compuesto 17 (2,00 g, 36,30 mmoles), Et3N (3,70 g, 36,30 mmoles) y DMAP (85 mg, 7,80 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota lentamente una solución del compuesto 18 (5,50 g, 36,30 mmoles) en CH2CI2 (12 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. La temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio para dar el producto en bruto, que se purificó por gel de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto 19 (4,10 g, 67%) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 8,02 (s,1 H), 4,27 (s,1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,06 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 1 H), 3,40-3,25 (m, 3H), 3,07-3,00 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 20 A una solución en agitación del compuesto 19 (2,40 g, 14,2 mmoles) en CH3CN (40 mi) en una atmósfera de argón se le añadió AuCI3 (432 mg, 1 ,42 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por gel de sílice con hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 5: 1) para dar el compuesto 20 (1 ,00 g, 42%) en forma de un aceite de color amarillo.
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 6,65 (s, 1 H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1 ,25- ,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 21 A una solución del compuesto 20 (0,60 g, 3,72 mmoles) en THF anhidro (30 mi) se le añadió DIBAL-H (4,5 mi, 4,5 mmoles, 1 M en tolueno) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 4 h y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y después se inactivo añadiendo H20 (0,18 mi), NaOH ac. al 15% (0,18 mi) y H20 (0,45 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se añadieron MgS04 (5 g) y EtOAc (30 mi) con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con EtOAc (20 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar el compuesto 21 en bruto (0,17 g, rendimiento en bruto del 36%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 14 A una solución del compuesto 21 (0,16 g, 1 ,26 mmoles, en bruto) y Et3N (0,30 g, 2,96 mmoles) en THF anhidro (10 mi) se le añadió MsCI (0,22 g, 1 ,89 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C y después se añadieron H2O (20 mi) y EtOAc (20 mi) con agitación. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 0 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto 14 en bruto (0, 17 g, rendimiento en bruto del 66%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 299 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (100 mg, 0,27 mmoles) se alquiló con el compuesto 14 para dar el compuesto 15 (70 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: \R = 1 ,897 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 474 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,24 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,6, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 3,80 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,28 (s, 3H), 2,98-3,05 (m, 5H), 2,14 (s. 3H), 1 ,85-2,03 (m, 2H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,15-1 ,35 (m, 6H), 0,80 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Después, el compuesto 15 (70 mg, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson para dar el compuesto 16 (22 mg, 30%, pureza del 42%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,434 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 490 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 16 (22 mg, 0,018 mmoles, pureza del 42%) se convirtió en el compuesto 299 (4,6 mg, 54%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: \R = 1 ,563 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 473 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,13 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,53 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 3,81 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,01 (m, 3H), 2,98 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1 ,89 (m, 2H), 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,05-1 ,50 (m, 6H), 0,75 (m, 2H), 0,60 (m, 2H).
EJEMPLO 249 Síntesis del compuesto 300 300 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (0,10 g, 0,27 mmoles) se alquiló con 2-clorometil-oxazol (2A) (0,032 g, 0,27 mmoles) para dar el compuesto 3 (0,056 g, 69%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 1 ,770 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 446 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,51 (s, 1 H), 7,24 (dt, J = 7,6, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,16 (m, 2H), 6,97 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 4,73 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,97 (d, J = 15,6, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,15-1 ,60 (m, 6H), 0,80 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).
Después, el compuesto 3 (65 mg, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con el reactivo de Lawesson (70 mg, 0,17 mmoles) para dar el compuesto 4 (30 mg, 43%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se convirtió en el compuesto 300 (9,9 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,509 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI)m/z445 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,89 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1 ,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,11 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 3,06 (d, J- 15,6 Hz, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,20-1,50 (m, 5H), 0,89 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
EJEMPLO 250 Síntesis del compuesto 301 301 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (350 mg, 0,923 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadió K2CO3 (382 mg, 2,77 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió el compuesto 1A (169 mg, 1,1 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 2 (233 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una solución del compuesto 2 (200 mg, 0,44 mmoles) y reactivo de Lawesson (197 mg, 0,487 mmoles) en tolueno seco (20 mi) se calentó a reflujo durante 5 h en una atmósfera de N2. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto 3 (180 mg, 87%) en forma de un sólido de color blanco.
Preparación del compuesto 301 Una mezcla del compuesto 3 (180 mg, 0,385 mmoles) e hidroperóxido de /-butilo (1 ,07 g de una solución al 65% en agua, 7,7 mmoles) en NH4OH/MeOH (4/20 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se concentró a presión reducida a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 1 : 1) produjo el compuesto 301 (130 mg, 75%) y una parte se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar el compuesto 301 (administración de 5,5 mg) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1 ,002 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 450,1 y 452,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,40-7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23-7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11-7,15 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,27-4,32 (m, 1 H), 3,77-3,90 (tt, 1 H), 3,46-3,53 (m, 1 H), 3,38-3,40 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 3, 12-3,18 (m, 1 H), 3,05 (s, 2H), 1 ,96-2,06 (m, 2H), 1 ,86-1 ,92 (m, 1 H), 1 ,59-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,24-1 ,44 (m, 7H).
EJEMPLO 251 Síntesis del compuesto 302 A una solución del compuesto 301 (30 mg, 0,067 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron PdCI2(PPh3)2 (3 mg) y CuCN (60 mg, 0,67 mmoles) en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se desgasificó y se purgó tres veces con N2. La reacción se calentó a 180°C durante 30 min en el microondas. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2/ eOH = 15:1) y por HPLC preparativa para dar el compuesto 302 (3,0 mg, 1 1 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,932 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 397,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,64-7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49-7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30-7,35 (d, J = 20,4 Hz, 1 H), 4,27-4,32 (m, 1 H), 3,78-3,90 (tt, 1 H), 3,46-3,53 (m, 1 H), 3,36-3,38 (d, J = 8,4 Hz, 6H), 3,13-3,17 (m, 3H), 1 ,96-2,06 (m, 2H), 1 ,87-1 ,92 (m, 1 H), 1 ,62-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,28-1 ,40 (m, 7H).
EJEMPLO 252 Síntesis del compuesto 303 Una solución que contenia el compuesto 301 (30 mg, 0,067 mmoles) y el compuesto 1 B (47 mg, 0,133 mmoles) en tolueno (4 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (3 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 1 :1) y por HPLC preparativa para dar el compuesto 303 (1 ,7 mg, 5,8%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,947 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 436,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,19-7,27 (c, 2H), 6,94 (s, 1 H), 4,27-4,34 (m, 1 H), 3,78-3,91 (tt, 1 H), 3,46-3,53 (m, 1 H), 3,36-3,38 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3, 13-3,19 (m, 3H), 1 ,83-2,09 (m, 3H), 1 ,54-1 ,65 (m, 1 H), 1 ,22-1 ,49 (m, 8H), 0,84-0,93 (m, 2H), 0,65-0,78 (m, 2H).
EJEMPLO 253 Síntesis del compuesto 304 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (65 mg, 0,18 mmoles) se alquiló con éster metílico del ácido 3-bromo-propiónico (36 mg, 0,22 mmoles) para dar el compuesto 11 (56 mg, 69%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: t = 1 ,809 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 451 [M+H]\ 1H RMN (CDC 400 MHz): d 7,27 (m, 2H), 7,13 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 3,71 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,97 (d, J = 21 ,2 Hz, 1 H), 2,58 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 1 ,70-2,10 (m, 3H), 1 ,15-1 ,40 (m, 6H), 0,80 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
Después, el compuesto 1 1 (56 mg, 0,11 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (60 mg, 0,15 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno para dar el compuesto 12 (25 mg, 59%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,931 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 467 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 12 (25 mg, 0,054 mmoles) se convirtió en el compuesto 304 (10,4 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,421 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 435 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,24 (s, 2H), 6,90 (s, 1 H), 3,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,97 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,54 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1 ,90-2,10 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,65 (m, 1 H), 1 ,25-1 ,50 (m, 5H), 0,88 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).
EJEMPLO 254 Síntesis del compuesto 305 Procedimiento para la Preparación del compuesto 305b A una solución del compuesto 305a (100 mg, 0,88 moles) en CH2CI2 anhidro (50 mi) se le añadió SOCI2 (130 mg, 1 ,2 moles). La suspensión resultante se agitó a 15°C durante 12 h. La mezcla se concentró para producir el compuesto 305b en bruto (95 mg, 80%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 305 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (70 mg, 0,19 mmoles) se alquiló con el compuesto 38 (28 mg, 0,2 mmoles) para dar el compuesto 39 (70 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 39 (40 mg, 0,9 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (40 mg, 1 ,0 mmoles) para dar el compuesto 39A (18 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco, que se convirtió en el compuesto 305 (2,20 mg, 15% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,005 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z - 460,2 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,20-7,30 (m, 2H), 7,00-7, 10 (s, 1 H), 5,00-5,05 (s, 2H), 3,30-3,40 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 1 H), 3,05-3,10 (m, 2H), 2,55-2,60 (s, 3H), 1 ,95-2,10 (m, 1 H), 1 ,85-1 ,90 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,75 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,50 (m, 5H), 0,85-0,95 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 2H).
EJEMPLO 255 Síntesis del compuesto 306 306b 306 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (100 mg, 0,27 mmoles) se alquiló con 5-clorometil pirimidina (306A) (38 mg, 0,30 mmoles) para dar el compuesto 306a (95 mg, 77%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,130 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 457 [M+H]+.
Después, el compuesto 306a (90 mg, 0,20 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (120 mg, 0,30 mmoles) para dar el compuesto 306b (24 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco, que se convirtió en el compuesto 306 (6,0 mg, 26%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,639 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 456 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD, 300 MHz): d 9,09 (s, 1 H), 8,74 (s, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,90 (s, 1 H), 4,78 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14 (m, 3H), 1 ,85-2, 10 (m, 2H), 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,25-1 ,60 (m, 6H), 0,85 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
EJEMPLO 256 Síntesis del compuesto 307 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (120 mg, 0,33 mmoles) se alquiló con el compuesto 1A (50 mg, 0,40 mmoles) para dar el compuesto 2A (70 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 2A (30 mg, 0,073 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (33 mg, 0,080 mmoles) para dar el compuesto 3 (15 mg, 48%), que se convirtió en el compuesto 307 (7,9 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,014 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 410,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 7,37 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,67 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,07 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,19 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1 ,90 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 1 ,40 (m, 6H), 0,91 (m, 2H), 0,73 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD, 400 ???):.d -76,97.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 308a A una solución del compuesto 308A (1 ,0 g, 13,3 mmoles) y Et3N (4,0 g, 40 mmoles) en CH2CI2 (30 mi) se le añadió lentamente MsCI (3,2 g, 28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 h. Se añadió H20 (100 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se concentraron al vacío para dar el compuesto 308a en bruto (2,0 g, 60%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 308 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 descrito en el Ejemplo 245 (70 mg, 0,19 mmoles) se alquiló con el compuesto 308a (46 mg, 0,19 mmoles) para dar el compuesto 308b (93 mg, 80%) en forma de un aceite incoloro.
El compuesto 308b (90 mg, 0,17 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (75 mg, 0,18 mmoles) en tolueno seco (4 mi) para dar el compuesto 19 (31 mg, 30%) en forma de un aceite incoloro, que se convirtió en el compuesto 308 (15 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,00 en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 499,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,15-7,30 (m, 2H), 7,00-7,05 (s, 1 H), 3,80-3,90 (m, 1 H), 3,65-3,75 (m, 1 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,30 (m, 4H), 2,80-2,90 (s, 6H), 2,00-2,10 (m, 1 H), 1 ,90-2,00 (m, 1 H), 1 ,80-1 ,90 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,55 (m, 6H), 0,80-0,90 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, H).
EJEMPLO 258 Síntesis del compuesto 309 4 309 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (500 mg, 1 ,3 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadió K2CO3 (550 mg, 4 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió 1-bromo-2-metoxi-etano (185 mg, 1 ,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 h. El precipitado se retiró por filtración, el filtrado se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 2 (400 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una suspensión del compuesto 2 ( 00 mg, 0,23 mmoles), tributil-ciclopropiletinil-estanano (420 mg, 1 ,2 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (16 mg, 0,03 mmoles) en tolueno seco (2,5 mi) se calentó a 130°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 3 (50 mg, 50%) en forma de un aceite de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Una suspensión del compuesto 3 (50 mg, 0,12 mmoles) y reactivo de Lawesson (50 mg, 0,13 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se calentó a 130°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto 4 (20 mg, 40%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 309 Una solución del compuesto 4 (20 mg, 0,045 mmoles), f-BuOOH (0,5 mi) y NH3,H20 (0,5 mi) en MeOH (2 mi) se agitó a 20°C durante 10 h.
Después, la mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 309 (16 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,020 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 422,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,15-7,30 (m, 2H), 6,95-7,00 (s, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,30 (m, H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1 ,80-1 ,90 (m, 1H), 1 ,55-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,55 (m, H), 0,80-0,90 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Una suspensión del compuesto 2 (100 mg, 0,23 mmoles), CuCN (41 mg, 0,46 mmoles) y Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,03 mmoles) en DMF seca (2 mi) se calentó a 180°C durante 45 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 5 (56 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Una suspensión del compuesto 5 (55 mg, 0,14 mmoles) y reactivo de Lawesson (60 mg, 0,15 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se calentó a 130°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para dar el compuesto 6 (33 mg, 60%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 310 Una solución del compuesto 6 (33 mg, 0,08 mmoles), /-BuOOH (0,5 mi) y NH3 H20 (0,5 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 20°C durante 10 h. Después, la mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 310 en forma de un sólido de color blanco (24 mg, 60%). tR de LC-MS = 1 ,450 min en cromatografía de 2 minutos, S (ESI) miz = 383,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,60-7,65 (d, J = 7,8 Hz, H), 7,45-7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25-7,30 (s, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,10-3,30 (m, 3H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1 ,80-1 ,90 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4H).
EJEMPLO 260 Síntesis del compuesto 311 8 311 Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 Una suspensión del compuesto 2 (60 mg, 0,14 mmoles) y reactivo de Lawesson (60 mg, 0,15 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se calentó a 130°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 7 (24 mg, 40%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 Una solución del compuesto 7 (24 mg, 0,05 mmoles), /-BuOOH (0,5 mi) y NH3,H20 (0,5 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 20°C durante 10 h. Después, la mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 8 (17 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 311 Una suspensión del compuesto 8 (17 mg, 0,04 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (4 mg, 0,05 mmoles), PdCl2(PPh3) (3 mg, 0,004 mmoles) y Cs2CO3 (0,1 mi, 2 N en agua) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 311 (15 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,010 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 459,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 Hz): d 7,90-8,05 (m, 2H), 7,55-7,70 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 2H), 3,85-4,05 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 6H), 3,10-3,30 (m, 3H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1 ,90-2,00 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,45 (m, 4H).
EJEMPLO 261 Síntesis del compuesto 312 Procedimiento para la Preparación del compuesto 312b A una solución de (3-amino-fenil)-metanol (0,20 g, 1 ,414 mmoles) y Et3N (0,50 g, 4,94 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se le añadió mediante una jeringa lentamente cloruro de metano sulfonilo (0,50 g, 4,36 mmoles) con agitación. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió por la adición de 20 mi de NaHCÜ3 saturado con agitación. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 10 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el compuesto en bruto 312b (0,40 g, 100%) en forma de un aceite de color pardo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 312 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 312c (50 mg, 0,14 mmoles) se alquiló con 3-metanosulfonilamino-bencil éster del ácido metanosulfónico (58 mg, 0,21 mmoles) en presencia de Cs2C03 (0,10 g, 0,31 mmoles) para dar el compuesto 312d (40 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,894 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 520 [M-31]+, 552 [M+H]\ 574 [M+23]+. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,77 (s, 1H), 7,40, (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,66 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,16 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,09 (m, 5H), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,85-2, 10 (m, 3H), 1 ,20-1 ,50 (m, 7H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
Después, el compuesto 312d (40 mg, 0,073 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (40 mg, 0,099 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) para dar el compuesto 312e (19 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: \R = 1 ,230 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 568 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 312e (19 mg, 0,030 mmoles) se hizo reaccionar con NH3-EtOH (1 mi) e hidroperóxido de tere-butilo (100 mg, 1 ,1 1 mmoles) para dar el compuesto 3 2 (16,7 mg, 92%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tK = 1 ,424 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 551 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,33, (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,15 (m, 3H), 6,87 (s, 1 H), 4,78 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,10 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,93 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,90-2,10 (m, 2H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,65 (m, 1 H), 1 ,20-1 ,50 (m, 6H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,03 (m, 2H).
EJEMPLO 262 Síntesis del compuesto 313 313c 313 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 313a (50 mg, 0,14 mmoles) se alquiló con el compuesto 1A (35 mg, 0,15 mmoles) para dar el compuesto 313b (28 mg, 47%), que se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (30,9 mg, 0,077 mmoles) en tolueno anhidro (2,5 mi) para dar el compuesto 313c (21 mg, 70%).
Después, el compuesto 313c (21 mg, 0,046 mmoles) se hizo reaccionar con f-BuOOH (127,9 mg, 0,92 mmoles) en NH4OH (1 mi) y EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 313 (2,8 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1 ,018 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 439,4 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,259 (d, J = 1 1 ,6 Hz, 2H), 7,087 (s, 1 H), 4,130 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,352 (m, 5H), 3,173 (m, 3H), 2,940 (s, 6H), 2,711 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,083 (m, 2H), 1 ,874 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 1 ,447 (s, 6H), 1 ,32 (m, 1 H), 0,68 (s, 1H), 0,42 (s, 2H), 0,02 (s, 2H).
EJEMPLO 263 Síntesis del compuesto 314 314c De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 314a (50 mg, 0,14 mmoles) se alquiló con 2-clorometil oxazol (25 mg, 0,21 mmoles) para dar el compuesto 314b (40 mg, 63%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,038 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 450 [M+H]+.
Después, el compuesto 314b (50 mg, 0,11 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (60 mg, 0,15 mmoles) para dar el compuesto 314c (30 mg, 59%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,214 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 466 [M+H]+.
Después, el compuesto 314c (30 mg, 0,064 mmoles) se hizo reaccionar con NH3-EtOH (1 mi) e hidroperóxido de ferc-butilo (200 mg, 2,22 mmoles) para dar el compuesto 314 (20,6 mg, 72%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1,383 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 449 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,88 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,09 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,20-1,50 (m, 5H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 264 Síntesis del compuesto 315 315b 315 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 1 (50 mg, 0,14 mmoles) se alquiló con el compuesto 315A (26,5 mg, 0,14 mmoles) para dar el compuesto 315a (26 mg, 41%).
Después, el compuesto 315a (26 mg, 0,038 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (18,3 mg, 0,045 mmoles) para dar el compuesto 315b (20 mg, 75%), que se convirtió en el compuesto 315 (11 ,2 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: fR = 1 ,223 min en cromatografía de 2 minutos, - MS (ESI) m/z = 483 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (s, 1 H), 5,13 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,20 (m, 1 H), 3,06 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,50 (m, 6H), 1 ,33 (m, 1H), 0,69 (m, 1 H), 0,39 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 265 Síntesis del compuesto 316 Tolueno HCI, ElOAc Procedimiento para la Preparación del compuesto 316a De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 2 (0,20 g, 0,55 mmoles) se alquiló con 3-bromopropanoato de terc-butilo para dar el compuesto 316a (0,20 g, 72%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1H), 5,45 (s, 1 H), 3,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,01 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1 ,70-2, 10 (m, 3H), 1 ,40 (s, 9H), 1 ,20-1 ,35 (m, 6H), 0,85 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Después, el compuesto 316a (0,19 g, 0,39 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson para dar el compuesto 316b (60 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,346 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 453 [M-56]+, 531 [M+Na]\ Después, el compuesto 316b (60 g, 0,12 mmoles) se convirtió en el compuesto 316c (20 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,716 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 492 [M+H]4.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 316 Un matraz se cargó con EtOAc (5 mi), el matraz se sumergió en agua enfriada con hielo durante 5 min, después se secó y se burbujeó gas HCI en el matraz a 0°C durante 5 min. Después de que se añadiera el compuesto 316c (18 mg, 0,037 mmoles), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (TFA como tampón) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco con una pureza del 90%, que se purificó de nuevo por HPLC preparativa (TFA como tampón) para dar el compuesto 316 puro (4,5 mg, 23%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,475 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 436 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), ,70 (m, 2H), 1 ,90-2,10 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,25-1 ,50 (m, 6H), 0,85 (m, 2H), ,65 (m, 2H).
EJEMPLO 266 Síntesis del compuesto 317 317 Procedimiento para la Preparación del compuesto 317b A una solución del compuesto 317a (500 mg, 4,4 mmoles) en DMF anhidra (10 mi) se le añadieron NaH (318,5 mg, 13,2 mmoles) y Mel (1 ,29 g, 8,8 mmoles). La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 1 h en un reactor de microondas CEM. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 317b (200 mg, 32%) en forma de un líquido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDC 400 MHz): d 7,97 (s, 1 H), 2,92 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 317c A una solución del compuesto 317b (200 mg, 1 ,41 mmoles) en MeOH (5 mi) se le añadió NaBH4 (214 mg, 5,67 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua (2 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 317c (50 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,30 (s, 1 H), 4,57 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 317d A una solución del compuesto 317c (50 mg, 0,44 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le anadió SOCI2 (58 mg, 0,48 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHC03 (5 mi), se extrajo con CH2CI2 (5 mi x 3), se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 317d (46 mg, 80%) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 317e A una solución del compuesto 1 (20 mg, 0,052 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron CS2CO3 (68 mg, 0,21 mmoles) y el compuesto 317d (27,6 mg, 0,21 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con AE (10 mi x 3), se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 1 :1 para dar el compuesto 317e (10 mg, 33%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,153 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 571 ,3 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 317 Una solución del compuesto 317e (10 mg, 0,017 mmoles), NH4I (25 mg, 0,17 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 y por HPLC preparativa para dar el compuesto 317 (3,0 mg, 37%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,004 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/2 = 459,2 [ +H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,32 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0, Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,91-3,88 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 1H), 1,50-1,32 (m, 3H), 1,30-1,12 (m, 2H), 0,91-0,80 (m, 2H), 0,71-0,60 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 318b A una solución del compuesto 318a (200 mg, 2,27 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron MsCI (286 mg, 2,50 mmoles) y Et3N (689 mg, 6,81 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Después, se añadió H20 (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi), la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 318b en forma de un aceite de color amarillo (160 mg, 42%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 318 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (200 mg, 0,53 mmoles) se alquiló con el compuesto 318b (262 mg, 1 ,29 mmoles) en presencia de Cs2C03 (511 mg, 1 ,59 mmoles) para dar el compuesto 318c (200 mg, 73%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 318c (200 mg, 0,38 mmoles) después se convirtió en el compuesto 318 (50 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. t de LC-MS = 0,959 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 434 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,23 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,86 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,63 (m, 1 H), 2,36 (m, 1 H), 1 ,83 (m, 3H), 1 ,33 (m, 5H), 1 ,22 (m, 1 H), 0,76 (m, 2H), 0,57 (m, 2H).
EJEMPLO 268 .
Síntesis del compuesto 319 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (150 mg, 0,38 mmoles) se alquiló con el compuesto 319A (190 mg, 1 ,14 mmoles) para dar el compuesto 319a (151 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto 319a (100 mg, 0,18 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (217 mg, 1 ,49 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (3 mi, 0,5 N) para dar el compuesto 319b (50 mg, 59%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 319b (20 mg, 0,04 mmoles) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de N2 se trató secuencialmente con el compuesto 319B (12,6 mg, 0,08 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi), Cs2C03 (2 N, 0,06 mi, 0,12 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (5 mg). La mezcla se calentó a 120°C en una atmósfera de N2 en un microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10: 1 ) y HPLC (TFA buffer) para dar el compuesto 319 (3,0 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,930 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 465 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,57 (m, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,60 (m, 1 H), ,46 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,39 (m, 4H), 1,23 (m, 1H).19F RMN (CD3OD 19F): d -128,25.
EJEMPLO 269 Síntesis del compuesto 320 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,076 mmoles) se dialquiló con el compuesto 320a (79,8 mg, 0,315 mmoles) para dar el compuesto 320b (20 mg, 45%) en forma de un sólido de color amarillo. tR de LC-MS = 1,003 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 563,2 [M+H]+.
Después, el compuesto 320b (20 mg, 0,035 mmoles) se convirtió en el compuesto 320 (2,0 mg, 13%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,918 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 455,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 8,54 (s, 1H), 8,50-8,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,85-7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,26-7,15 (m, 2H), 7,01-6,80 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,19-3,05 (m, 3H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,41-1,20 (m, 4H), 0,92-0,82 (m, 2H), 0,75-0,65 (m, 2H).
EJEMPLO 270 Síntesis del compuesto 321 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,079 mmoles) se dialquiló con 2-bromo-butano (60 mg, 0,44 mmoles) en DMF (2 mi) para dar el compuesto 321a (38 mg, 97%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS: tR = 2,002 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 493 [M+H]+.
Después, el compuesto 321 a (38 mg, 0,077 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3-EtOH (2 mi) para dar el compuesto 321 (3,7 mg, 12%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,621 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 420 [M+Hf . 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,13 (m, 2H), 6,79 (s, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,23 (s, 3H), 3,03 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1 ,93 (m, 2H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,67 (m, 2H), 1 ,15-1 ,45 (m, 8H), 0,82 (m, 5H), 0,61 (m, 2H).
EJEMPLO 271 Síntesis del compuesto 322 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,079 mmoles) se dialquiló para dar el compuesto 322a (33 mg, 89%) en forma de un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS: tR = 1 ,862 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 465 [M+H]+.
Después, el compuesto 322a (33 mg, 0,071 mmoles) se convirtió en el compuesto 322 (14,3 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,561 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 406 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,26 (m, 2H), 6,93 (s, 1 H), 3,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,07 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 2,03 (m, 2H), 1 ,87 (m, 1H), 1 ,67 (m, 3H), 1 ,25-1 ,50 (m, 5H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
EJEMPLO 272 Síntesis del compuesto 323 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,079 mmoles) se dialquiló para dar el compuesto 323a (38 mg, 97%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS: \R = 2,010 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 493 [M+H]+.
El compuesto 323a (38 mg, 0,077 mmoles) se convirtió en el compuesto 323 (14,3 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,620 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 420 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,16 (m, 2H), 6,82 (s, 1 H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,55 (m, 3H), 1 ,25-1 ,40 (m, 7H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
EJEMPLO 273 Síntesis del compuesto 324 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,080 mmoles) se dialquiló con el compuesto 324A (35 mg, 0,17 mmoles) en presencia de K2C03 (54 mg, 0,40 mmoles), para dar el compuesto 324a (42 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 324a (42 mg, 0,058 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (84 mg, 0,58 mmoles) en NH3-EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 324 (3,3 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,127 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 537,2 [M+H]+. 1H R N (CD3OD 400 MHz): d 7,94 (m, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,24 (s, 1 H), 4,90 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1 ,82 (m, 1H), 1 ,47 (m, 5H), 1 ,32 (m, 1 H), 0,90 (m, 2H), 0,072 (m, 2H).
EJEMPLO 274 Síntesis del compuesto 325 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (0,030 g, 0,079 mmoles) se dialquiló con sal bromhidrato de (2-bromo-etil)-dimetil-amina (0,25 g, 1 ,07 mmoles) para dar el compuesto 325a (15 mg, 10%) en forma de un aceite de color amarillo.
Después, el compuesto 325a (15 mg, 0,029 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (50 mg, 0,35 mmoles) y NH3-EtOH (1 mi) para dar el compuesto 325 (5,0 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,275 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) MS (ESI) miz = 435 |M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,18 (dd, = 1 ,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,08 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 1 ,95 (m, 2H), 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,15-1 ,40 (m, 5H), 0,80 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
EJEMPLO 275 Síntesis del compuesto 326 326 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 326A (70 mg, 0,13 mmoles) para dar el compuesto 326a (34 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 326a (54 mg, 0,09 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (137 mg, 0,94 mmoles) en NH3/EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 326 (3,3 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,061 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 460,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,37 (m, 2H), 7,19 (s, 1 H), 4,01 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3, 17 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,02 (m, 3H), 1 ,42 (m, 6H), 0,89 (m, 2H),0,71 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD 400 MHz): d -77,05, -66,31.
EJEMPLO 276 Síntesis del compuesto 327 Procedimiento para la Preparación del compuesto 9 A una solución del compuesto 327a (500 mg, 3,47 mmoles) en CCI4 anhidro (10 mi) se le añadieron 1 ,3-dibromo-5,5-dimetil-imidazolidina- 2,4-diona (694 mg, 2,42 mmoles) y Bz20 (92 mg, 0,38 mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 327b (50 mg, 6%) en forma de un líquido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): 6 8,93 (s, 1 H), 8,07-8,01 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 2H), 4,72 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 327 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,076 mmoles) se dialquiló con 2-(bromometil)quinoxalina (327b) para dar el compuesto 327c (20 mg, 38%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: tR = 1,418 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 665,2 [M+H]+.
Después, el compuesto 327c (20 mg, 0,03 mmoles) se convirtió en el compuesto 327 (2,20 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,935 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 506,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 8,85-8,80 (s, 1H), 8,10-8,01 (m, 2H), 7,90-7,70 (m, 2H), 7,45-7,41 (s, 1H), 7,29-7,25 (dd, J - 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,40-5,30 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 5,40-5,30 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,05-2,95 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 4H), 1,30-1,10 (m, 1H), 0,91-0,81 (m, 2H), 0,72-0,61 (m, 2H).
EJEMPLO 277 Síntesis del compuesto 328 Procedimiento para la Preparación del compuesto 328b A una solución del compuesto 328a (200 mg, 1 ,32 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron MsCI (226 mg, 1 ,97 mmoles) y Et3N (266 mg, 2,63 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Después, se añadió H20 (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto 328b (350 mg, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 328 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (60 mg, 0, 16 mmoles) se dialquiló con el compuesto 328b (181 mg, 0,79 mmoles) para dar el compuesto 328c (100 mg, 98%).
Después, el compuesto 328c (125 mg, 0,19 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (280 mg, 1 ,93 mmoles) en NH3-EtOH (3 mi) para dar el compuesto 328 (15,0 mg, 16%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1 ,128 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 498,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,40 (m, 6H), 7,31 (m, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,87 (m,1 H), 3,33 (s, 3H), 3,27 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,03 (s, 2H), 1 ,68 (m, 1 H),1 ,34 (m, 6H), 0,90 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
EJEMPLO 278 Síntesis del compuesto 329 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con 1-bromo-3-metox¡-propano (329a) (35 mg, 0,23 mmoles) para dar el compuesto 329b (25 mg, 61%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 329b (25 mg, 0,048 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3-EtOH (2 mi) para dar el compuesto 329 (18,3 mg, 87%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,604 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 440 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,09 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,80-2,10 (m, 5H), 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,25- 1 ,50 (m, 6H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 279 Síntesis del compuesto 330 330 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con 3-clorometil-1-met¡l-pirrolidina (330a) (52 mg, 0,39 mmoles) para dar el compuesto 330b (40 mg, 53%) en forma de un aceite pegajoso de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 1 ,166 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 575 [M+H]+.
Después, el compuesto 330b (40 mg, 0,070 mmoles) se convirtió en el compuesto 330 (10,0 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,298 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 461 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD, 400 MHz): d 7,21 (m, 2H), 6,88 (s, 1 H), 3,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,68 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1 ,75-2,10 (m, 4H), 1 ,50-1 ,70 (m, 2H), 1 ,25-1 ,50 (m, 5H), 0,85-1 ,05 (m, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,69 (m, 2H).
EJEMPLO 280 Síntesis del compuesto 331 1 2 331 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (100 mg, 0,25 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (166 mg, 1 ,02 mmoles) para dar el compuesto 2 (100 mg, 70%).
Después, el compuesto 2 (100 mg, 0,18 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (257,5 mg, 1 ,78 mmoles) en NH3/EtOH (5,0 N, 2 mi) para dar el compuesto 331 (25,1 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 0,953 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 462 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,70-3,90 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 2,11-1 ,86 (m, 6H), 1 ,62 (m, 1 H), 1 ,45 (m, 4H), 1 ,32 (m, 1 H).
EJEMPLO 281 Síntesis del compuesto 332 A una solución del compuesto 331 (25 mg, 0,054 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron CuCN (10 mg, 0,108 mmoles) y Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,005 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla de reacción se añadió agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi), las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron por HPLC (TFA al 0,1% como tampón) para dar el compuesto 332 (5,7 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,892 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 409 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,70-3,90 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 2,11-1,86 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,45 (m, 4H), 1,32 (m, 1H).
EJEMPLO 282 Síntesis de los compuestos 333.334.335.336 v 337 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (130 mg, 0,34 mmoles) se alquiló con el compuesto 333a (225,7 mg, 1 ,36 mmoles) para dar el compuesto 333b (77 mg, 41 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,408 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 549,3 [M+H]+.
El compuesto 333b (20 mg, 0,036 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (52,3 mg, 0,36 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 333 (2,00 mg, 12%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,162 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 448,4 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,20 (s, 1 H), 4,21-4,10 (m, 1 H), 4,01-3,91 (m, 2H), 3,81-3,62 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,18-3,12 (m, 1 H), 3,09-2,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20-2,01 (m, 2H), 2,00-1 ,80 (m, 3H), 1 ,70-1 ,51 (m, 1 H), 1,50-1 ,30 (m, 5H), 1 ,30-1 ,20 (m, 2H), 0,95-0,82 (m, 2H), 0,82-0,62 (m, 2H).
Otra porción del compuesto 333b (70 mg, 0,127 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (183,3 mg, 1 ,27 mmoles) en NH3/EtOH y se purificó por SFC preparativa para dar el compuesto 334 (3,20 mg, 6%) tR de LC-MS = 1 ,060 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 448,2 [M+H]\ SFC: tR = 6,22 min en cromatografía de 15 min, ee = 86%.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7, 18 (s, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 4,11-3,92 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,16-3,10 (m, 1H), 3,09-3,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20-1,85 (m, 6H), 1,72-1,51 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 5H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,93-0,82 (m, 2H), 0,82-0,61 (m, 2H).
Y el compuesto 335 (3,50 mg, 6%) tR de LC-MS = 1,022 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 448,1 [M+Hf SFC: tR = 6,49 min en cromatografía de 15 min, ee = 98%. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,91-3,71 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,61-3,40 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,14-3,10 (m, 1H), 3,00-2,80 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01-1,70 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,40-1,10 (m, 5H), 0,80-0,71 (m, 2H), 0,70-0,51 (m, 2H).
Y el compuesto 336 (2,50 mg, 4%) tR de LC-MS = 1,053 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 448,2 [M+H]+. SFC: tR = 6,95 min en cromatografía de 15 min, ee = 100%. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,90-3,71 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,16-3,14 (m, 1H), 3,08-2,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,02-1,71 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 5H), 1,30-1,10 (m, 1H), 0,82-0,72 (m, 2H), 0,71-0,52 (m, 2H).
Y el compuesto 337 (2,80 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS =1 ,054 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 448,2 [M+H]+. SFC: tR = 7,44 min en cromatografía de 15 min, ee = 92%. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7, 15 (s, 1 H), 4,10-3,91 (m, 1 H), 3,90-3,81 (m, 1 H), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, 1 H), 3,08-2,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10-1 ,71 (m, 6H), 1 ,60-1 ,40 (m, 1 H), 1 ,40-1 ,21 (m, 5H), 1 ,20-1 ,10 (m, 1 H), 0,82-0,72 (m, 2H), 0,72-0,62 (m, 2H).
EJEMPLO 283 Síntesis del compuesto 338 338 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (40 mg, 0,10 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (47 mg, 0,2 mmoles) para dar el compuesto 2 (43 mg, 76%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 2 (43 mg, 0,08 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (112 mg, 0,77 mmoles) en NH3/EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 3 (13 mg, 37%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la preparación de 338 Una suspensión del compuesto 3 (13 mg, 0,03 mmoles), el compuesto 3A (6 mg, 0,04 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (2 mg) y Cs2C03 (0,2 mi, 2 N en agua) en 1 ,4-dioxano (0,72 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa acida para dar el compuesto 338 (3,0 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco. †R de LC-MS = 0,841 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 477,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,71 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,64(m, 1 H), 7,56(d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,31 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,25 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1 ,47 (m, 5H). 19F RMN (CD3OD 400 MHz): d -73,34, -77,21 , -128,26.
EJEMPLO 284 Síntesis del compuesto Una suspensión del compuesto 3 descrita en el Ejemplo 283 (30 mg, 0,07 mmoles), el compuesto 339A (15 mg, 0,10 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (5 mg) y Cs2C03 (0,5 mi, 2 N en agua) en 1 ,4-dioxano (1 ,7 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa ácida para dar el compuesto 339 (7,4 mg, 23%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 2,686 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 484,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,09 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,65(s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,68 (m, 1H), 4,54 (m, 1 H), 3,38(m, 3H), 3,33(m, 3H), 2,07 (m, 3H), 1 ,48 (m, 5H). 19F RMN (CD3OD 400 MHz): d -77,14, -71 ,99.
EJEMPLO 285 Síntesis del compuesto 340 Procedimiento para la Preparación del compuesto 340a Una mezcla del compuesto 3 descrita en el Ejemplo 283 (15 mg, 0,033 mmoles, en bruto), Boc20 (14 mg, 0,066 mmoles) y DMAP (0,008 g, 0,066 mmoles) en THF (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación para producir el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1 para producir el compuesto 340a (17 mg, 71%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,609 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/2 504, 506 [M-56]+ Procedimiento para la Preparación del compuesto 340 Un tubo cerrado herméticamente se cargó a su vez con el compuesto 340a (17 mg, 0,03 mmoles), CuCN (30 mg, 0,33 mmoles), Pd(PPh3)4 (2 mg, 0,0017 mmoles) y DMF (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno. El tubo se calentó a 180°C en un reactor de microondas CEM durante 1 ,5 h. Se añadieron acetato de etilo (10 mi) y metanol (1 mi) con agitación y el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (10 mi). El filtrado y los lavados se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mi x 2), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 340 puro (6,2 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,527 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 407, [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,6, Hz, 2H), 7,32 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,22 (m, 3H), 1 ,99 (m, 2H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,65 (m, 1 H), 1 ,45 (m, 1 H), 1 ,35 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD, 400 MHz) d -71 ,96.
EJEMPLO 286 Síntesis del compuesto 341 Procedimiento para la Preparación del compuesto 341 b A una solución del compuesto 341a (80 mg, 0,21 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (84,8 mg, 0,21 mmoles) en una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 110°C durante 3 h. El disolvente se retiró al vacio para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para producir el compuesto 341 b (50 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,258 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 387,2 (M+H)+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 341c A una solución del compuesto 341 b (20 mg, 0,05 mmoles) en CH3CN (2 mi) se le añadió K2CO3 (27,6 mg, 0,20 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió el compuesto 341b (48 mg, 0,20 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 341c (20 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS. tR = 1 ,622 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 551 ,2 (M+H)+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 341 Una solución del compuesto 341c (20 mg, 0,036 mmoles), NH4I (50 mg, 0,36 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con díclorometano:metanol = 10:1 y por HPLC preparativa para dar el compuesto 341 (2,0 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: = 1 ,968 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 452,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,36 (m, 2H), 3,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,27-3,17 (m, 1 H), 3,05-2,97 (s, 2H), 2,10-1 ,98 (m, 2H), 1 ,97-1 ,86 (m, 1 H), 1 ,60-1 ,57 (m, 1 H), 1 ,57-1 ,44 (m, 2H), 1 ,34-1 ,20 (m, 3H), 0,7-0,50 (m, 2H), 0,40-0,20 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): d: -66,52.
EJEMPLO 287 Síntesis del compuesto 342 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (40 mg, 0,10 mmoles) se dialquiló con (S)-(1-cloroetil)benceno (342a) para dar el compuesto 342b (15 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS:†R = 1 ,812 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 589,3 [M+H]+.
Después, el compuesto 342b (15 mg, 0,025 mmoles) se convirtió en el compuesto 342 (2,00 mg, 16%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,988 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 468,1 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,48-6,95 (m, 8H), 5,38-5,32 (m, 1 H), 3,31 (s, 3H), 3,09-3,01 (m, 1 H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,10-1 ,89 (m, 1 H), 1 ,88-1 ,70 (m, 3H), 1 ,60-1 ,20 (m, 5H), 1 ,20-0,9 (m, 3H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,7- 0,6 (m, 2H).
EJEMPLO 288 Síntesis del compuesto 343 343 Procedimiento para la Preparación del compuesto 20 A una solución de 3-dimetilamino-propan-1-ol (1 ,0 g, 9,7 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mi) se le añadió SOCI2 (1 ,26 g, 10,6 mmoles) a 0°C en una atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio para dar el compuesto 343a (0,94 g, 80%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 3,84-3,5 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,40-3,10 (m, 2H), 3,0-2,60 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 2,50-2,20 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 343 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 317, el compuesto 1 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 343a (38 mg, 0,32 mmoles) para dar el compuesto 343b (0,021 g, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: t = 0,782 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 551 ,4 [M+H]+.
Después, el compuesto 343b (20 mg, 0,036 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (52,1 mg, 0,36 mmoles) y NH3-EtOH (2 mi) para dar el compuesto 343 (2,50 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,863 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz = 449,3 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,27 (s, 2H), 6,90-6,80 (s, 1 H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,09-2,91 (d, 15,6 Hz, 1 H), 2,60-2,40 (m, 2H), 2,40-2,30 (s, 3H), 2,30-2,20 (s, 3H), 2,00-1 ,85 (m, 3H), 1 ,85-1 ,75 (m, 2H), 1 ,40-1 ,30 (m, 4H), 1 ,30-1 ,20 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H), 0,65-0,55 (m, 2H).
EJEMPLO ?-ß Síntesis de intermedio de tiohidantoína Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Un matraz equipado con un condensador y un globo de nitrógeno se cargó con el compuesto 1 (7,5 g, 24,3 mmoles), Et2NH (20 mi), Et3N (100 mi), Pd(PPh3)2CI2 (1 ,0 g, 1 ,5 mmoles), Cul (0,29 g, 1 ,5 mmoles) y etinil ciclopropano (15 mi) a su vez en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante una noche. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío. El residuo se añadió acetato de etilo (150 mi) y después la mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice y se lavó con acetato de etilo (50 mi x 2). Los filtrados orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mi x 2), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo (de 100:1 a 10:1) para dar el compuesto 2 (5,0 g, 70%) en forma de un sólido de color rojo-pardo. 1H RMN: (CDCI3 300 MHz): d 7,75 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3H), 3,25 (m, 1 H), 3,00 (s, 2H), 2, 15 (m, 2H), 1 , 85 (m, 2H), 1 ,35-1 ,55 (m, 5H), 0,75-0,95 (m, 4H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una mezcla del compuesto 2 (4,0 g, 13,6 mmoles), Pd/C (1 ,0 g), acetato de etilo (200 mi) y MeOH (20 mi) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 atm durante 24 h. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (100 mi x 2). El filtrado se concentró por evaporación al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 3 (2,4 g, 59%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LC-MS: t = 2,371 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 299 [M+H]+. 1H RMN: (CDCI3 300 MHz): d 7,65 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,27 (m, 1 H), 2,95 (s, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2, 15 (m, 2H), 1 , 75 (m, 2H), 1 ,25-1 ,55 (m, 6H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Un autoclave de acero se cargó cuidadosamente con una mezcla del compuesto 3 (2, 1 g, 7,0 mmoles), (NH4)2C03 (4,0 g, 41 ,7 mmoles), formamida (60 mi) y KCN (1 ,2 g, 18,5 mmoles). La mezcla se calentó a 120-130°C durante 72 h. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (que contenía iso-propanol al 20%) (200 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mi x 3). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar el compuesto en bruto en forma de un aceite de color amarillo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 4 puro (1 ,1 g, 42%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 1 ,747 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 369 [M+H]+. 1H RMN: (CDCI3 400 MHz): d 8,45, (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,1 1 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,90 (d, J = 15,2, 1 H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,90-2,10 (m, 3H), 1 ,40-1 ,50 (m, 4H), 1 ,30-1 ,40 (m, 3H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Un matraz equipado con un condensador y un globo de nitrógeno se cargó con una mezcla del compuesto 4 (1 ,1 g, 2,98 mmoles) y reactivo de Lawesson (1 ,3 g, 3,21 mmoles) en tolueno anhidro (15 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 130°C durante 2 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (de 50:1 a 5:1) para dar el compuesto 5 (1 ,0 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,037 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 385 [M+H]+.
EJEMPLO 289 Síntesis del compuesto 344 Procedimiento para la Preparación del compuesto 344a Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 5 descrito en el Ejemplo 1-6 (30 mg, 0,078 mmoles), DMF (2 mi), Cs2C03 (0, 10 g, 0,31 mmoles) y 1 -bromo-2-metil-propano (50 mg, 0,36 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 2,5 h. Después de la refrigeración, se añadió H20 (30 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (4:1 ) para dar el compuesto 344b (28 mg, 72%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC- S: ÍR = 2,695 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 497 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 344 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 344b (28 mg, 0,056 mmoles), NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3- EtOH (1 mi). La mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 2 h. Después de la refrigeración, se añadió acetato de etilo (30 mi) y la mezcla se lavó con salmuera (10 mi x 2), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 344 (10,2 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco; LC-MS: tR = 4,207 min en cromatografía de 7 min, MS (ESI) m/z = 424 [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD, 300 MHz): d 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,75-2,20 (m, 5H), 1 ,50-1 ,70 (m, 2H), 1.25-1 ,50 (m, 6H), 0,85-1 ,05 (m, 6H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 290 Síntesis del compuesto 345 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 descrito en el Ejemplo I-6 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 345A (109 mg, 0,52 mmoles) para dar el compuesto 345a (29 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 345a (29 mg, 0,053 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (77 mg, 0,53 mmoles) en NH3 saturado/EtOH (2 mi) para dar el compuesto 345 (3,20 mg, 13%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1,095 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 450,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,18-7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,09-7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28-4,35 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,09-3,15 (m, 1H), 3,04-3,05 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,64-2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,84-1,86 (m, 1H), 1,56-1,59 (t, J = 14,0 Hz,1H), 1,35-1,47 (m, 4H), 1,28-1,31 (d, 2H), 0,64-0,68 (m, 1H), 0,38-0,41 (m, 2H), 0,02 (m, 2H).19F RMN (CD3OD 19F): d -71,87.
EJEMPLO 291 Síntesis del compuesto 346 346 Procedimiento para la Preparación del compuesto 346b A una solución del compuesto 346a (300 mg, 2,65 mmoles) en MeOH (30 mi) se le añadió NaBH4 (0,2 g, 5,26 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con H20 (10 mi) y el » disolvente se retiró al vacio. El residuo se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 346b (200 mg, 66%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz): d 7,81 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,82-4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H): Procedimiento para la Preparación del compuesto 346c A una solución del compuesto 346b (70 mg, 0,60 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le añadió SOCI2 (79,6 mg, 0,66 mmoles) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso (5 mi) y se extrajo con CH2CI2 (5 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 346c (56,9 mg, 70%) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 346 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (20 mg, 0,05 mmoles) se alquiló con el compuesto 346c (27,6 mg, 0,20 mmoles) para dar el compuesto 346d (20 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,555 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 579,2 [M+H]+.
Después, el compuesto 346d (20 mg, 0,034 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (49,6 mg, 0,34 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 346 (3,00 mg, 19%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,204 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 465,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 5,27 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,24-3,20 (m, 1 H), 3,11-3,04 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1 ,81- 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,54-1 ,41 (m, 5H), 1 ,45-1 ,27 (m, 2H), 0,69-0,64 (m, 1 H), 0,40-0,37 (m, 2H), 0,11-0,05 (m, 2H).
EJEMPLO 292 Síntesis del compuesto 347 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se alquiló con el compuesto 347A (77 mg, 0,52 mmoles) para producir el producto en bruto 347a (40 mg, 80%), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Después, el compuesto 347a (40 mg, 0,076 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (111 mg, 0,76 mmoles) en una solución de NH^EtOH (5 mi, 5 N) para dar el compuesto 347 (21 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,146 min en cromatografía de 2 minutos, S (ESI) m/z 436,2 [M+H]+; 'H RMN (CDCI3 400 MHz): d 11 ,4 (m, 1 H), 10,89 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,21 (dd, J = 26, 18,4 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 3,72 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 2,66 (m, 3H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,90 (m, 6H), 1 ,49 (m, 7H), 0,65 (m, 1 H), 0,39 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 293 Síntesis del compuesto 348 1 ß De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se alquiló con el compuesto 348A (32 mg, 0,20 mmoles) para dar el compuesto 348a (22 mg, 51%).
Después, el compuesto 348a (22 mg, 0,040 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (58 mg, 0,40 mmoles) en NH3-EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 348 (2,2 mg, 12%). LC-MS: tR = 1,110 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 452,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,28 (m, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,87 (m, 6H),1,41 (m, 8H), 0,60 (m,1H), 0,36 (m,2H), 0,049 (m,2H).
EJEMPLO 294 Síntesis del compuesto 349 3 9 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se alquiló con el compuesto 349A (32 mg, 0,20 mmoles) para dar el compuesto 349a (44 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 349a (44 mg, 0,080 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (116 mg, 0,80 mmoles) en NH3-EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 349 (11 ,8 mg, 33%). LC-MS: tR = 1 ,195 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 452,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,59 (m, 2H), 3,31 (m, 3H),3,12 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1 ,98 (m, 1 H), 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,41 (m, 11H), 0,93 (m, 6H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 295 Síntesis de los compuestos 350 y 351 360 361 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (3,68 g, 0,04 moles) en CH2CI2 (40 mi) se le añadió tribromuro fosfórico (5,4 g, 1 ,9 mi, 0,02 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se inactivo con aHC03 acuoso al 5% y se extrajo con CH2d2 (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 40 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 2 (3,1 g, 51 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 350 y 351 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (100 mg, 0,26 mmoles) se alquiló con el compuesto 2 (159 mg, 1 ,04 mmoles) en presencia de Cs2C03 (339 mg, 1 ,04 mmoles) para dar el compuesto 4 (73 mg, 53%).
Después, el compuesto 4 (79 mg, 0,15 mmoles) se hizo reaccionar con NH4I (217 mg, 1 ,5 mmoles) en una solución de NH^EtOH (2 mi) para dar el compuesto 350 (2,8 mg, 5%). tf¾ de LC-MS = 1 ,052 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 440,2 [M+H]+, 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,18-7,25 (m, 2H), 6,98-7,02 (d, J = 7,6, Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,61 (s, 1 H), 3,49-3,58 (m, 1 H), 3,30-3,43 (m, 6H), 3,01-3,12 (m, 4H), 2,68-2,72 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,00-2,08 (m, 3H), 1 ,32-1 ,48 (m, 10H), 0,67 (m, 1 H), 0,38-0,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 0,01 (s, 2H).
Y el compuesto 351 (7,8 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,096 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 440,3 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,20-7,28 (dd, J = 7,6 Hz, 2H), 6,91-7,00 (d, J = 38,4 Hz, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 3,73-3,87 (m, 1 H), 3,52-3,56 (m, 1 H), 3,30-3,31 (m, 6H), 3,01-3,18 (m, 3H), 2,69-2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,00-2,09 (m, 3H), 1 ,36-1 ,51 (m, 10H), 0,65-0,70 (m, 1 H), 0,38-0,42 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 296 Síntesis del compuesto 352 352 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se alquiló con el compuesto 352a (38,9 mg, 0,156 mmoles) para dar el compuesto 352b (30 mg, 53%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS ÍR = 1 ,165 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) 77/z = 415,1 [M+H]+.
Después, el compuesto 352b (30 mg, 0,041 mmoles) se calentó con NH4I (59 mg, 0,41 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 352 (1 1 ,0 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,196 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 536,2(M+H)+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,99-7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56-7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25-7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 5,03 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 6H), 2,71-2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10-1 ,90 (m, 2H), 1 ,85-1 ,75 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,20 (m, 7H), 0,71- 0,60 (m, 1H), 0,40-0,30 (m, 2H), 0,10-0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 297 Síntesis del compuesto 353 353 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 353A (98 mg, 0,52 mmoles) para dar el compuesto 353a (45 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 353a (45 mg, 0,075 mmoles) se calentó con NH4I (109 mg, 0,75 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 353 (9,2 mg, 26%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,152 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 476,2 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,39-7,44 (dd, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26-7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20-7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,04-7,14 (m, 3H), 6,97 (s, 1 H), 5,00 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,1 1-3,14 (m, 3H), 2,68-2,72 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,01 (s, 2H), 1 ,81-1 ,83 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 1 ,41-1 ,49 (m, 5H), 1 ,27-1 ,35 (m, 2H), 0,60-0,68 (m, 1 H), 0,37-0,40 (m, 2H), 0,03 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -113,92.
EJEMPLO 298 Síntesis del compuesto 354 354 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 354A (98 mg, 0,52 mmoles) para dar el compuesto 354a (45 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 354a (45 mg, 0,075 mmoles) se calentó con NH4I (109 mg, 0,75 mmoles) en NH3/EtOH (2 mi, saturado) para dar el compuesto 354 (5,00 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco, ÍR de LC-MS = 1 ,127 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 476,3 [M+H]4.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,40-7,43 (m, 1 H), 7,32-7,38 (t, J = ,2 Hz, 1 H), 7,15-7,26 (m, 4H), 7,00 (s, 1 H), 5,04 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,00- ,17 (m, 3H), 2,69-2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,94-2,01 (m, 2H), 1 ,65-1 ,68 (m, 1 H), 1 ,42-1 ,53 (m, 5H), 1 ,23-1 ,35 (m, 2H), 0,63-0,69 (m, 1 H), 0,36-0,43 (m, H), 0,02 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 400 MHz): d -1 18,84.
EJEMPLO 299 Síntesis del compuesto 355 355 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0, 13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 355A (95 mg, 0,52 mmoles) para dar el compuesto 355a (45 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 355a (45 mg, 0,07 mmoles) se calentó con NH4I (107 mg, 0,7 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 355 (2,7 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. T.R de LC-MS = 1 ,120 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 483,2 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,73-7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,57-7,73 (m, 3H), 7,26-7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,21-7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,28-6,99 (s, 1 H), 4,99 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 3H), 2,69-2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,99 (s, 2H), 1 ,77-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,41-1 ,48 (m, 4H), 1 ,28-1 ,35 (m, 3H), 0,62-0,67 (m, 1 H), 0,36-0,39 (m, 2H), -0,01-0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 300 Síntesis del compuesto 356 356 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con 1-bromometil-3-metox¡-benceno (65 mg, 0,326 mmoles) para dar el compuesto 356a (30 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 356a (30 mg, 0,049 mmoles) se calentó con NH4I (77 mg, 0,492 mmoles) y NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 356 (8,0 mg, 33%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,257 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 488 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,21 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,84 (m, 4H), 4,60-4,70 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,31 (m, 3H), 3,00-3,15 (m, 3H), 1 ,81-2,02 (m, 3H), 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,22-1 ,48 (m, 6H), 0,65 (m, 1 H), 0,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 5,2 Hz, 2H).
EJEMPLO 301 Síntesis del compuesto 357 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con 2-(bromometil)-5-fluoropiridina para dar el compuesto 357a (20 mg, 0,033 mmoles), que se calentó con NH4I (47,6 mg, 0,33 mmoles) en NH3/EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 357 (9,10 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 2,128 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 477,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,41-8,40 (d, J = 2,8 Hz, , 1 H), 7,60-7,55 (td, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,38-7,30 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,18-7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10-7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,90-6,80 (m, 1 H), 4,70 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,2-3,10 (m, 1 H), 3,09-3,05 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 3,05- 2,95 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,10-1 ,90 (m, 2H), 1 ,90-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,70-1 ,51 (m, 1 H), 1 ,51-1 ,21 (m, 6H), 0,70-0,60 (m, 1 H), 0,50-0,30 (m, 2H), 0, 10-0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 302 Síntesis del compuesto 358 358 De acuerdo con una sintesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con bromometilbenceno (50 mg, 0,29 mmoles) para dar el compuesto 358b (34 mg, 77%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 2,500 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 565 [M+H]+.
El compuesto 358b (34 mg, 0,060 mmoles) se calentó con NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3-EtOH (1 mi) para dar el compuesto 358 (14,4 mg, 59%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: t = 4,202 min en cromatografía de 7 min, MS (ESI) miz 458 [M+H]+.
H RMN: (CD3OD, 400 MHz): d 7,29 (m, 5H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 6,78 (s, 1H), 4,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,13 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 303 Síntesis del compuesto 359 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se alquiló con 1-bromometil-4-fluoro- benceno (55 mg, 0,3 mmoles) para dar el compuesto 359a (54 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 359a (50 mg, 0,08 mmoles) se calentó con NH4I (60 mg, 0,4 mmoles) en una solución de NH3-EtOH (3 mi, 5 N) para dar el compuesto 359 (17 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: Í = 1,92 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 476,2 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,30-7,40 (m, 2H), 7,20-7,25 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,15-7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00-7,10 (m, 2H), 6,80-6,85 (s, 1 H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, 3H), 2,60-2,70 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, H), 1 ,70-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,50 (m, 5H), 1 ,20-1 ,30 (m, 2H), 0,60-0,70 (m, 1 H), 0,35-0,45 (m, 2H), 0,05-0,10 (m, 2H). 19F RMN: (CD3OD 400 MHz): d - 1 15,20.
EJEMPLO 304 Síntesis de los compuestos 360 y 361 361 Procedimiento para la Preparación del compuesto 360a A una solución de 1-fenil-etanol (100 mg, 0,81 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2 mi) se le añadió SOCI2 (107 mg, 0,90 mmoles) a 0°C en una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto 360a (90 mg, 80%) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-dg 400 MHz): d 7,41-7,39 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 3H), 5,28-5,26 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 360 y 361 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,077 mmoles) se dialquiló con el compuesto 360a (21 ,9 mg, 0,15 mmoles) para dar el compuesto 360b (20 mg, 43%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,678 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 593,3 [M+H]+.
Después, el compuesto 360b (20 mg, 0,033 mmoles) se calentó con NH4I (48,4 mg, 0,33 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) a 120°C en un reactor de mícroondas CE durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 10:1) y por HPLC preparativa para dar el compuesto 360 (3,00 mg, 19%), LC-MS: tR = 2,091 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 472,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3400 MHz): d 7,47-7,45 (m, 3H), 7,44-7,28 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 2H), 7,28-7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,19-7,7,10 (dd, J = 1 ,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 5,59-5,57 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,31-3, 14 (m, 1 H), 3,08-3,03 (m,.2H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,10-1 ,99 (m, 2H), 1 ,90-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1 ,56-1 ,10 (m, 7H), 0,70-0,60 (m, 1 H), 0,40-0,30 (m, 2H), 0,10-0,05 (m, 2H).
Y el compuesto 361 (1 ,80 mg, 1 1 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,330 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 472,3 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,38-7,33 (m, 5H), 7,30-7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20-7,10 (dd, J = 1 ,2, 7,6 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,50-5,40 (c, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3H), 3,31-3,20 (m, 1 H), 3,18-3,10 (d, J = 17,2 Hz, .2H), 3,10-3,00 (d, J = 17,2 Hz, .2H), 2,71-2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20-2,10 (m, 1 H), 2,10-1 ,95 (m, 2H), 1 ,95-1 ,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1 ,58-1 ,30 (m, 7H), 0,71- 0,61 (m, 1 H), 0,50-0,30 (m, 2H), 0,10-0,03 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 362b Se sintetizó por una ruta análoga a la del compuesto 360a descrita en el Ejemplo 304, reacción del compuesto 362a (100 mg, 0,81 mmoles) con SOC que dio el compuesto 362b (90 mg, 80%) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 7,41-7,39 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 3H), 5,34-5,20 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,71 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 362c Se sintetizó por una ruta análoga a la del compuesto 360b descrita en el Ejemplo 304, el compuesto de reacción 5 (50 mg, 0,14 mmoles) y el compuesto 362b dieron el compuesto 362c (35 mg, 54%) en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para dar. LC-MS: \R = 1 ,515 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 473,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 362d A una solución del compuesto 362c (35 mg, 0,077 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (32,9 mg, 0,081 mmoles) en una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 130°C en un reactor de microondas CEM durante 40 min. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 362d (15 mg, 41 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: t = 1 ,628 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 489,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 362 A una solución del compuesto 362d (15 mg, 0,03 mmoles) en EtOH (10 mi) se le añadieron f-BuOOH (1 ,0 mi) y NH3,H20 (3,0 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, el análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 362d, la mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10:1 y por HPLC prep. para dar el compuesto 362 (1 ,80 mg, 12,5%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,017 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 472,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,48-7,24 (m, 5H), 7,25-7, 11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11-7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,84-6,62 (s, 1 H), 5,46-5,34 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 1 H), 3,10-2,98 (m,.2H), 2,66-2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,08-2,05 (m, 1 H), 1 ,99-1 ,81 (m, 2H), 1 ,80-1 ,76 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1 ,56-1 ,20 (m, 7H), 0,68-0,61 (m, 1 H), 0,41-0,30 (m, 2H), 0,10-0,03 (m, 2H).
EJEMPLO 306 Síntesis del compuesto 363 363 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con 2-bromoetil-benceno (363a) (0,10 g, 0,54 mmoles) para dar el compuesto 363b (56 mg, 72%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 2,649 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 593 [M+H]+.
Después, el compuesto 363b (56 mg, 0,084 mmoles) se calentó con NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3-EtOH (1 mi) para dar el compuesto 363 (15,2 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,887 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 472, [M+H]+. 1H RMN: (CD3OD, 400 MHz): d 7,25 (m, 4H), 7,20 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,70-3,85 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,03 (m, 1 H), 2,95 (m, 4H), 2,66 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1 ,90 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 307 Síntesis del compuesto 364 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (66 mg, 0,33 mmoles) para dar el compuesto 2 en bruto (56 mg, 68%), que se usó en la siguiente etapa directamente.
Después, el compuesto 2 (56 mg, 0,089 mmoles) se calentó con NH4I (128,5 mg, 0,89 mmoles) en NH3-EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 364 (2 mg, 5%). LC-MS: tR = 1,295 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 492,4 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,31 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1 ,48 (m, 4H), 1 ,35 (m, 1 H), 0,66 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 308 Síntesis del compuesto 365 365 Procedimiento para la Preparación del compuesto 5A A una solución del compuesto 9 (100 mg, 0,56 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le añadieron Et3N (1 4 mg, 1 ,12 mmoles) y MsCI (71 mg, 0,61 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se interrumpió con H20 (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (5 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 5A (86 mg, 60%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCb 400 MHz): d 8,90 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 365 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 5A (39,8 mg, 0,156 mmoles) para producir el compuesto 6 (30 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1,561 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 703,2 [M+H]+.
Después, el compuesto 6 (30 mg, 0,042 mmoles) se calentó con NH4I (61,3 mg, 0,42 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 365 (4,90 mg, 26%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR= 1,149 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 527,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,80 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,21-3,15 (m, 1H), 3,15-2,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,17-1,94 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,51-1,30 (m, 5H), 1,30-1,27 (m, 1H), 0,71-0,69(m, 1H), 0,43-0,35 (m, 2H), 0,1-0,05 (m, 2H). 9F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -63,844.
EJEMPLO 309 Síntesis del compuesto 366 366 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (45 mg, 0,12 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (84 mg, 0,35 mmoles) en presencia de CS2CO3 (191 mg, 0,59 mmoles) para dar el compuesto 2 (41 mg, 60%).
Después, el compuesto 2 (41 mg, 0,070 mmoles) se calentó NH4I (101 mg, 0,70 mmoles) en NH3-EtOH (2,5 mi) para dar el compuesto 366 (2,4 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. LC- S: tR = 1 , 137 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 412,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,29 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3, 10 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,45 (m, 5H), 1 ,32 (m, 1 H), 0,69 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 310 Síntesis del compuesto 367 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (134 mg, 0,52 mmoles) en presencia de Cs2C03 (170 mg, 0,52 mmoles) para dar el compuesto 2 (45 mg, 56%) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto 2 (49 mg, 0,086 mmoles) se calentó con NH I (125 mg, 0,86 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 367 (3,4 mg, 2%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC- MS = 1 ,085 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 459,2 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,51-8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,79- 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11-7,42 (m, 5H), 4,97-5,06 (m, 2H), 3,24 -325 (m, 3H), 3,03-3,24 (m, 3H), 2,70-2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,02-2,03 (m, 2H), 1 ,79- 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,28-1 ,52 (m,7H), 0,65-0,69 (m, 1 H), 0,37-0,39 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 311 Síntesis del compuesto 368 Procedimiento para la Preparación del compuesto 368b A una solución de (3-dimetilamino-fenil)-metanol (0,20 g, 1 ,32 mmoles) en CH2CI2 (20 mi) se le añadió mediante una jeringa lentamente SOCI2 (0,3 mi) con agitación. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto 368b en bruto (0,31 g, en bruto al 100%) en forma de un sólido de color rojo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 368 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 368b (60 mg, 0,29 mmoles) para dar el compuesto 368c (13 mg, 26%) en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS: tR = 2,323 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 651 [M+H]+.
Después, el compuesto 386c (13 mg, 0,060 mmoles) se calentó con NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3-EtOH (2 mi) para dar el compuesto 386 (5,4 mg, 54%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,622 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 501 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,1 1 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,71 (d, J = 11 ,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,85-2,05 (m, 3H), 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,35-1 ,50 (m, 4H), 1 ,25-1 ,35 (m, 2H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 312 Síntesis del compuesto 369 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (45 mg, 0,12 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (40 mg, 0,29 mmoles) para dar el compuesto 2 (28 mg, 47%), que se calentó con NH4I (80,8 mg, 0,56 mmoles) en NH3-EtOH (5,0 N, 3 mi) para dar el compuesto 369 (10 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,053 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 426 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,34 (s, 6H), 3,15 (m, 1 H), 3,10 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,01 (m, 2H), 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,46 (m, 7H), 0,66 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 313 Síntesis del compuesto 370 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (17,0 mg, 0,166 mmoles) para dar el compuesto 2 (31 mg, 72%), que se calentó con NH4I (81,4 mg, 0,56 mmoles) en NH3-EtOH (5,0 N, 3 mi) para dar el compuesto 370 (5,7 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC- MS = 1,077 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 452 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,12 (m, 3H), 2,01 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 0,65 (m, 1H),0,38 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con 3-bromo- 1,1,1 -trifluoro- propano (50 mg, 0,28 mmoles) para dar el compuesto 371b (36 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 2,581 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 424 [M+H]+.
Después, el compuesto 371b (36 mg, 0,062 mmoles) se calentó con NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3-EtOH (2 mi) para dar el compuesto 371 (7,7 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,658 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 464 [M+H]+.
H RMN: (CD3OD, 400 MHz): d 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,75-2,10 (m, 3H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,25-1,50 (m, 6H), 0,85-1,05 (m, 6H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).19F RMN: (CD3OD 400 MHz): d -66,676.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 372b A una solución de sal clorhidrato de 4-bromometil-piperidina (0,10 g, 0,47 mmoles) diclorometano anhidro (10 mi) se le añadieron a su vez cloruro de acetilo (75 mg, 0,94 mmoles) y trietil-amina (0,10 g, 0,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió añadiendo salmuera (10 mi) con agitación. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar el compuesto 372b en bruto (0,12 g, en bruto) en forma de un aceite de color rojo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4,68 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,96 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,04 (s, 3?), 1 ,87 (m, 2H), 1 ,16 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 372 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 372b (60 mg, 0,078 mmoles) para dar el compuesto 372c (44 mg, 85%) en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS: tR = 1 ,944 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 663 [M+H]+.
Después, el compuesto 372c (40 mg, 0,060 mmoles) se calentó con NH4I (100 mg, 0,69 mmoles) y NH3-EtOH (2 mi) para dar el compuesto 372 (9,0 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,557 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 507 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,01 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 1,50-1,80 (m, 3H), 1,25-1,50 (m, 6H), 1,00-1,25 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 316 Síntesis del compuesto 373 Procedimiento para la Preparación del compuesto 373a Se sintetizó por una ruta análoga a la del compuesto 372b y la reacción de sal clorhidrato de 4-bromometil-piperidina con MsCI dio el compuesto 373a en bruto (0, 1 1 g, en bruto) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 3,80 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 1 ,92 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,16 (dt, J = 4,0, 12,4 Hz, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 373 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se alquiló con el compuesto 373a para dar el compuesto 373b (47 mg, 82%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 2,082 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 735 [M+H]\ Después, el compuesto 373b (40 mg, 0,054 mmoles) se convirtió en el compuesto 373 (10,7 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,610 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 543 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 3,71 (m, 2H), 3,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,13 (m, 1 H), 3,09 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,02 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,81 (s, 3H), 2,73 (m, 1 H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,85-2,05 (m, H), 1 ,50-1 ,80 (m, 3H), 1 ,20-1 ,50 (m, 8H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,00 (m, H).
EJEMPLO 317 Síntesis del compuesto 374 37 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con 2-bromo-1 ,1-difluoro-etano (9) (33 mg, 0,3 mmoles) para dar el compuesto 10 (24 mg, rendimiento del 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 10 (20 mg, 0,04 mmoles) se calentó con NH4I (60 mg, 0,4 mmoles) en una solución de NH3-EtOH (3 mi, 5 N) para dar el compuesto 374 (5 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,58 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 432,2 [M+H] +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,00-7,20 (m, 2H), 6,75-6,85 (s, 1 H), 5,80-6,30 (m, 1 H), 3,85-4,00 (m, 2H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,00-3,20 (m, c 3H), 2,60-2,70 (m, 2H), 1 ,90-2,10 (m, 3H), 1 ,30-1 ,70 (m, 7H), 0,60-0,70 (m, 1 H), 0,35-0,45 (m, 2H), 0,05-0,10 (m, 2H). 19F RMN: (CD3OD 400 MHz): d- 124,396.
EJEMPLO 318 Síntesis del compuesto 375 Procedimiento para la Preparación del compuesto 27 A una solución del compuesto 375a (100 mg, 0,86 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le añadieron Et3N (175,4 mg, 1 ,73 mmoles) y MsCI (109,3 mg, 0,95 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se interrumpió con H20 (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (5 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 375b (72,8 mg, 75%) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,79-8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,35-7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 375 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,077 mmoles) se dialquiló con el compuesto 27 (28,9 mg, 0,156 mmoles) para producir el compuesto 375c (30 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR=1 ,626 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 579,3 [M+H]+.
Después, el compuesto 375c (20 mg, 0,034 mmoles) se calentó con NH4I (49,6 mg, 0,34 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 375 (8,10 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,075 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 465,2 (M+H)+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,98-8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,54-7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),7,25-7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,19-7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10-7,04 (s, 1H), 5,10-5,01 (s, 2H) 3,33 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,10-3,05 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 2,70-2,66 (t, J = 15,2 Hz, 2H), 2,10-1 ,98 (m,2H), 1 ,80-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,60-1 ,35 (m, 5H), 1 ,35-1 ,20 (m, 2H), 0,67-0,64 (m, 1 H), 0,41-0,38 (m, 2H), 0,10-0,07 (m, 2H).
EJEMPLO 319 Síntesis del compuesto 376 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (50 mg, 0,13 mmoles) se dialquiló con el compuesto 1A (77 mg, 0,52 mmoles) para producir el producto 2 en bruto (45 mg, 80%), que se calentó NH4I (98 mg, 0,68 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (5 mi, 5 N) para dar el compuesto 376 (15 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,057 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 466,2 [M+H]+¡ H RMN (CDCI3 400 MHz): 5 7,13 (dd, J = 32,8, 7,6 Hz, 2H), 6,83 (s, H), 3,95 (t, J = 1 1 ,2 Hz, 2H), 3,4 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 1 H), 3,35 (m, 3H), 3, 15 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,0 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,6 (t, J = 15,6 Hz, 2H), 2,0 (m, 5H), 1 ,6(m, 2H), 1 ,4 (m, 8H), 0,6 (m, 1 H), 0,39 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 12,4 Hz, 2H).
EJEMPLO 320 Síntesis del compuesto 377 377 Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 7A (200 mg, 2,27 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron MsCI (286 mg, 2,50 mmoles) y Et3N (689 mg, 6,81 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Después, se añadió H20 (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi), la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 7 (160 mg, 42%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 377 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 7 (38,9 mg, 0,234 mmoles) para dar el compuesto 8 (16 mg, 39%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 8 (20 mg, 0,038 mmoles) se calentó con NH4I (44,2 mg, 0,305 mmoles) en una solución de NH^EtOH (2 mi, 0,5 N) para dar el compuesto 377 (4,3 mg, 26%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,920 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 438 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD va an 400 MHz): d 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,1 1 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,67 (m, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 3,76 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,12 (m, 3H), 2,69 (m, 3H), 2,52 (m, 1 H), 2,00 (m, 3H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,40 (m, 6H), 0,71 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 321 Síntesis del compuesto 378 NHrEIOH 378 Procedimiento para la Preparación del compuesto 5B El compuesto 15A (6 g, 60,5 mmoles) y (HCHO)n (2,76 g, 30,25 mmoles) se calentaron juntos en un tubo cerrado herméticamente a 165°C durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se retiró cuidadosamente y se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2: EtOAc = 1 :1 ) para dar el compuesto 15B (1 ,6 g, 20%) en forma de un aceite de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 15 A una solución del compuesto 15B (200 mg, 1 ,55 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se le añadieron MsCI (195 mg, 1 ,70 mmoles) y Et3N (470 mg, 4,65 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Después, se añadió H20 (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi), la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 15 (150 mg, 47%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 378 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 15 (48,5 mg, 0,234 mmoles) para dar el compuesto 16 (40 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 16 (45 mg, 0,074 mmoles) se calentó con NH4I (86 mg, 0,593 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 378 (2,5 mg, 7%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,081 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 479 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,68 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (m, 2H), 7,01 (s, 1 H), 4,15 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,00 (m, 1 H), 2,97 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 1 ,97 (m, 2H), 1 ,63 (m, 1 H), 1 ,47 (m, 5H), 1 ,31 (m, 2H), 0,69 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 322 Síntesis de los compuestos 379 y 380 379 380 Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 7A (200 mg, 2,27 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron sCI (286 mg, 2,50 mmoles) y Et3N (689 mg, 6,81 mmoles) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Después, se añadió H20 (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 20 mi), la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 7 en forma de un aceite de color amarillo (160 mg, 42%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 379 y 380 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se dialquiló con el compuesto 7 (38,9 mg, 0,234 mmoles) para dar el compuesto 8 (16 mg, 39%) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 8 (20 mg, 0,038 mmoles) se calentó con NH4I (44,2 mg, 0,305 mmoles) en una solución de NH^EtOH (2 mi, 0,5 N) y se purificó por TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 10:1) y HPLC y SFC para dar el compuesto 379 (3,0 mg, 37%), SFC: tR = 6,15 min en cromatografía de 16 min, ee = 98%, tR de LC-MS = 1 ,025 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 438 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,90 (m, 2H), 3,63 (m, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,13 (m, 1 H), 3,11 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,42 (m, 1 H), 2,00 (m, 3H), 1 ,85 (m, 1 H), 1 ,40 (m, 6H), 1 ,38 (m, 1 H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
Y el compuesto 380 (3,2 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco. SFC: tR = 6,84 min en cromatografía de 16 min, ee = 98%, tR de LC-MS = 1 ,030 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 438 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 3,86 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,15 (m, 1 H), 3,09 (m, 2H), 2,71 (m, 3H), 2,65 (m, 1 H), 2,00 (m, 3H), 1 ,66 (m, 1 H), 1 ,40 (m, 6H), 0,65 (m, 1 H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 323 Síntesis del compuesto 381 Procedimiento para la Preparación del compuesto 381 b A una solución del compuesto 381a (80 mg, 0,21 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se le añadió Reactivo de Lawesson (84,8 mg, 0,21 mmoles) en una atmósfera de N2 y la mezcla se agitó a 1 10°C durante 3 h. El disolvente se retiró al vacio para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3: 1 para producir el compuesto 381 b (50 mg, 60%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR= 1 ,258 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 387,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 381 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 381b (20 mg, 0,05 mmoles) se dialquiló con el compuesto 381c (26,7 mg, 0,20 mmoles) para dar el compuesto 381 d (20 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: Í = 1,427 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 387,2 [M+H]+.
Después, el compuesto 381 d (20 mg, 0,034 mmoles) se calentó con NH4I (49,4 mg, 0,34 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 381 (1,20 mg, 8%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR= 1,827 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 467,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35-3,33 (s, 3H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,14-2,93 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 1H), 1,50-1,10 (m, 5H), 0,63-0,59 (m, 2H), 0,38-0,32 (m, 2H).
EJEMPLO 324 Síntesis del compuesto 382 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 1 (30 mg, 0,077 mmoles) se dialquiló con 2-bromo-butano (42,4 mg, 0,31 mmoles) para dar el compuesto 2 (20 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,488 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 499,3 [M+H]+.
Después, el compuesto 2 (20 mg, 0,045 mmoles) se calentó con NH4I (57 mg, 0,40 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 382 (3,80 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,05 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 426,3 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,07-7,05 (d, J = 8,0 Hz, H), 6,80-6,69 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,01-3,82 (m, 1 H), 3,73-3,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,10-3,01 (m, 1 H), 2,95-2,89 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 2,87-2,82 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,01-1 ,70 (m, 4H), 1 ,60-1 ,40 (m, H), 1 ,40-1 ,26 (m, 2H), 1 ,31-1 ,22 (m, 3H), 1 ,22-1 ,05 (m, 3H), 0,90-0,71 (m, 3H), 0,60-0,40 (m, 2H), 0,31-0,21 (m, 2H).
EJEMPLO 325 Síntesis del compuesto 383 383 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 1 (30 mg, 0,077 mmoles) se dialquiló con 1-yodo-propano (52,6 mg, 0,31 mmoles) para dar el compuesto 3 (20 mg, 54%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,37 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) MS (ESI) miz = 471 ,2 [M+H]+.
Después, el compuesto 3 (20 mg, 0,042 mmoles) se calentó con NH4I (61 mg, 0,42 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 383 (5,10 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,02 en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 412,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,08-7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,80-6,65 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,41-3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,95-2,90 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,95-2,85 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 2,01-1,80 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,64-1,40 (m, 3H), 1,41-1,22 (m, 2H), 1,22-1,05 (m, 3H), 0,85-0,71 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,60-0,40 (m, 2H), 0,31-0,12 (m, 2H).
EJEMPLO 326 384 Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 8 (100 mg, 0,69 mmoles) en CCI4 anhidro (2 mi) se le añadieron NBS (135,9 mg, 0,76 mmoles) y Bz20 (3,80 mg, 0,015 mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 6 (100 mg, 64%) en forma de un liquido de color amarillo.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,4-8,25 (m, 2H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,82-7,74 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2H), Procedimiento para la Preparación del compuesto 384 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 5 (30 mg, 0,078 mmoles) se calentó con el compuesto 6 (69,1 mg, 0,31 mmoles) para dar el compuesto 7 (20 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco, LC-MS: tR = 1 ,436 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) " miz 669,3 [M+H]+.
Después, el compuesto 7 (20 mg, 0,029 mmoles) se calentó con NH4I (42,9 mg, 0,29 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 384 (4,80 mg 31 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,940 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 510,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 9,03-8,97 (s, 2H), 8,25-8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,05-7,95 (s, 1 H), 7,90-7,80 (dd, J = 1 ,8, 6,0 Hz, 1 H), 7,35-7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30-7,20 (dd, J = 1 ,2, 7,5 Hz, 1 H), 7,09-7,01 (s, 1 H), 5,23 (s, 2H) 3,38 (s, 3H), 3,25-3,10 (m, 3H), 2,80-2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,20- 2,02 (m, 2H), 2,03-1 ,81 (m, 1 H), 1 ,70-1 ,20 (m, 7H), 0,75-0,60 (m, 1 H), 0,50- ,30 (m, 2H), 0,30-0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 327 Síntesis del compuesto 385 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 344, el compuesto 1 (30 mg, 0,077 mmoles) se dialquiló 2-bromo-butano (42,4 mg, 0,31 mmoles) para dar el compuesto 4 (20 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,47 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 499,3 [M+H]+.
Después, el compuesto 4 (20 mg, 0,045 mmoles) se calentó con NH4I (57 mg, 0,40 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) para dar el compuesto 385 (9,20 mg, 35%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,056 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 426,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,20-7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,80- 6,60 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,45-3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,95-2,90 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 2,90-2,81 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,01-1 ,80 (m, 2H), 1 ,81-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,64-1 ,46 (m, 3H), 1 ,41-1 ,05 (m, 7H), 0,90-0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,60- 0,40 (m, 2H), 0,31-0,12 (m, 2H).
EJEMPLO 328 Síntesis del compuesto 386 268 Procedimiento para la Preparación del compuesto 24 A una solución de tiazol-5-il-metanol (0,20 g, 1 ,74 mmoles) y Et3N (0,40 g, 3,95 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió mediante una jeringa lentamente cloruro de metano sulfonilo (0,40 g, 3,49 mmoles) con agitación. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La reacción se interrumpió por la adición de 10 mi de salmuera con agitación. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el compuesto 24 en bruto (0,40 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 386 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 1A (50 mg, 0,14 mmoles) se alquiló con el compuesto 24 para dar el compuesto 25A (31 mg, 48%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 varían 400 MHz): d 8,73 (s, 1 H), 7,86, (s, 1 H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 4,87 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,15 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,85-2,10 (m, 3H), 1 ,15-1 ,50 (m, 7H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
Después, el compuesto 25A (31 mg, 0,069 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson para dar el compuesto 25B (13 mg, 41%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1 ,214 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 482 [M+H]+.
Finalmente, el compuesto 25B (13 mg, 0,027 mmoles) se convirtió en el compuesto 386 (9,7 mg, 78%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1 ,382 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 465 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,95 (s, 1 H), 7,90, (s, 1 H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,98 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,03 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,80-2,00 (m, 3H), 1 ,15-1 ,50 (m, 7H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
Reactivo de Lawesson 387 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 1 (50 mg, 0,14 mmoles) se alquiló con el compuesto 1A (23 mg, 0,149 mmoles) para dar el compuesto 2 (20 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco.
Después, el compuesto 2 (20 mg, 0,041 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (18 mg, 0,046 mmoles) en tolueno anhidro (2,5 mi) para dar el producto 3 en bruto (25 mg), que se convirtió en el compuesto 387 (2,5 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tp¡ = 1 ,008 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 483,2[M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,92 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,48 (m, 7H), 0,62 (m, 1 H), 0,39 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
EJEMPLO 330 Síntesis del compuesto 388 S3A 388 Procedimiento para la Preparación del compuesto 51 Un matraz equipado con un globo de nitrógeno se cargó con ácido 3-metanosulfonil-benzoico (0,50 g, 2,5 mmoles) y THF anhidro (10 mi). La mezcla se enfrió a 0°C con un baño de agua enfriada con hielo. Se añadió lentamente un complejo de BH3-THF (3,0 mi, 3,0 mmoles, 1 M en THF) con agitación a 0°C, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se inactivo añadiendo cuidadosamente metanol (10 mi). El disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi). La mezcla se lavó a su vez con una solución acuosa de NaOH 1 N (30 mi) y salmuera (30 mi x 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 51 en bruto (0,25 g, rendimiento en bruto del 50%) en forma de un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 52 A una solución de compuesto 51 en bruto (25 mg, 1 ,30 mmoles) y E1.3N (0,40 g, 3,95 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió cloruro de metano sulfonilo (400 mg, 3,49 mmoles) mediante una jeringa lentamente con agitación. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió por la adición de 30 mi de salmuera con agitación. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi x 2), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 para dar el compuesto 52 (100 mg, 29%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 388 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 296, el compuesto 1A (50 mg, 0,14 mmoles) se alquiló con el compuesto 52 para dar el compuesto 53 (34 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 vanan 400): d 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,65 (td, J = 2,8, 7,4 Hz, 2H), 1,80-2,10 (m, 3H), 1,20-1,50 (m, 7H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
Después, el compuesto 53 (31 mg, 0,069 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson para dar el compuesto 53A (27 mg, 77%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,245 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 521 (M-31), 575 (M+23).
Finalmente, el compuesto 53A (27 mg, 0,027 mmoles) se convirtió en el compuesto 388 (14,9 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,382 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 465 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87, (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 4H), 3,071 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,20-1,60 (m, 7H), 0,65 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 331 Síntesis del compuesto 389 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 291 el compuesto 1 produjo el compuesto 389 (25 mg) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,45 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 468 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,76 (m, 1 H), 7,74-7,28 (m, 7H), 4,90 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20-3,04 (m, 3H), 2,04-1 ,92 (m, 2H), 1 ,76 (m, 1 H), 1 ,42 (m, 3H), 1 ,24 (m, 2H).
EJEMPLO 332 Síntesis de los compuestos 390 y 391 1 390 391 A una solución del compuesto 1 (10 mg, 0,021 mmoles) en DMF I) en un tubo para microondas CEM de 10 mi se le añadieron CuCN (en exceso), Cs2C03 (2 equiv.) y Pd(pph3)4 (cantidad cat.). La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas CEM a 160°C durante 180 min. La mezcla se filtró y la filtración se cargó directamente por HPLC para producir el compuesto 390 (5,9 mg, 52%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1,35 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI)m/z415[M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,76 (m, 1H), 7,66 (m,1H), 7,56 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 5H), 4,90 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,24-3,06 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,46-1,20 (m, 5H); y el compuesto 391 (2,9 mg, 25%) en forma de un subproducto, también una sal TFA. ÍR de LC-MS = 1,19 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 433 [M]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,90 (m, 1H), 7,72 (m,1H), 7,48 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 4,90 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,42-1,24 (m, 5H).
EJEMPLO 333 Síntesis del compuesto 392 Etapa 1. Síntesis de N-metoxi-N-metilpiridazina-3-carboxamida Í21 A una solución de ácido piridazina-3-carboxílico (1) (0,44 g, 3,47 mmoles) en DCM (10 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (0,67 g, 5,2 mmoles) seguido de 2 gotas de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el disolvente se retiró al vacío para dar cloruro de ácido, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Al producto anterior se le añadió K2CO3 (1 ,44 g, 10,4 mmoles) y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (0,69 g, 5,2 mmoles) seguido de MeCN (10 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró a través de una bola de algodón y el filtrado se concentró para dar N-metoxi-N-metilpiridazina-3-carboxamida (2) (0,41 g, 71% en dos etapas).
Etapa 2. Síntesis de 1-(piridazin-3-il)etanol (3) A una solución de N-metoxi-N-metilpiridazina-3-carboxamida (2) (0,41 g, 2,45 mmoles) en THF anhidro (8 mi) a -78°C se le añadió reactivo de metil Grignard (1 ,4 N en tolueno/THF (75:25), 3,5 mi). Después de que la adición finalizara, la reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h más, se inactivo con MeOH y se calentó hasta 0°C.
A la solución anterior se le añadió NaBH4 (en exceso) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se inactivo con acetona. Después de añadir gel de sílice (5 g), el disolvente se retiró y el residuo se cargó en forma sólida en la columna para la purificación. La columna se eluyó con MeOH del 0 al 10% en DCM para dar 1-(piridazin-3-il)etanol (3) (0, 19 g, 63% en 2 etapas).
Etapa 3. Síntesis de 3-(1 -cloroetil)piridazina (4) A una solución de 1-(piridazin-3-il)etanol (3) (50 mg, 0,40 mmoles) en DCM (1 ml) se le añadió dicloruro de azufre (0,2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró para dar 3-(1-cloroetil)piridazina (4), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4. Síntesis del compuesto 6 A una solución de hidantoína 5 (53,0 mg, 0,14 mmoles) en DMF (0,2 ml) se le añadió K2CO3 (en exceso) seguido de 3-(1-cloroetil)piridazina (4) (0,2 mmoles) en DMF (0,25 ml), la mezcla resultante se calentó a 70°C durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (5 ml) y se extrajo con DCM (5 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se retiró para dar el compuesto 6 (60,7 mg, 89%), tR de LC-MS = 1 ,45 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 4875 [M .
Etapa 5. Síntesis del compuesto 392 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 291 , el compuesto 6 (30,4 mg, 0,06 mmoles) produjo el compuesto 392 (11 ,0 mg,36%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,21 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 484 [M]+.
H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 9,18 (m, 1 H), 7,90 (m, H), 7,78 (m, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,24 (m, 1 H), 5,78 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,24-2,86 (m, 3H), 2,10-1 ,80 (m, 5H), 1 ,60 (m, 1 H), 1 ,42-1 ,24 (m, 5H).
EJEMPLO 334 Síntesis del compuesto 393 A un microondas CEM de 10 mi se le añadieron el compuesto 392 (7 mg, 0,01 mmoles), PdCI2(pph3)2 (cat.) y CsF (3 equiv.), el sólido se desgasificó seguido de burbujeo de N2 a través del tubo. Se añadió tolueno (0,5 mi) y el sistema se desgasificó de nuevo antes de que se añadiera tributil(ciclopropiletinil)estanano (en exceso). La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 30 min, se filtró, el disolvente y el residuo se purificó por HPLC para producir el compuesto 393 (3,4 mg, 52%) en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,39 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 470 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 9,16 (m, 1 H), 7,90 (m, H), 7,78 (m, 1 H), 7,32-7,20 (m, 3H), 5,78 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,22-2,94 (m, 3H), 2,08- 1 ,80 (m, 6H), 1 ,60-1 ,20 (m, 6H), 0,86 (d, 2H), 0,72 (m, 2H).
EJEMPLO 1-7 Síntesis de 6'-bromo-5.6,8,9-tetrahidroespirofbenzo[71annuleno-7.2'- inden1-1'(3'H)-ona (4) Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución de LDA (23,4 mi, 42,1 mmoles, 1 ,8 en THF) en THF (150 mi) se le añadió lentamente una solución del compuesto 1 (3,6 g, 21 ,05 mmoles) en THF (77 mi) a -60°C en una atmósfera de N2. Después de agitarse a -60°C durante 1 h, a la solución anterior se le añadió lentamente una solución del compuesto 2 (7,05 g, 18,9 mmoles) en THF (23 mi). La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua (15 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mi).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (petróleo:acetato de etilo, 10:1) para dar el compuesto 3 (2,5 g, rendimiento del 26%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Un MFR de 100 mi secado a la llama se cargó con el compuesto 3 (2,11 g, 4,5 mmoles) y THF anhidro (80 mi) en una atmósfera de N2. La solución resultante se agitó y se enfrió a -70°C y se añadió gota a gota /-BuLi (1 ,3 M, en hexano 6,95 mi, 9 mmoles, 2 equiv.). Se observó un color rojo oscuro durante la adición. La reacción se agitó durante 1 h más después de la adición. La reacción se interrumpió con MeOH (0,4 mi) seguido de una solución ac. de HCI (2 M, 8 mi). La solución resultante se concentró para retirar el disolvente orgánico. El residuo se agitó en una solución ac. 0,5 M de HCI (40 mi). La suspensión se calentó a reflujo (baño de aceite 105°C). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró La torta se lavó con H2O. El sólido de color amarillo claro se recogió y se co-evaporó dos veces con MeOH para retirar agua para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía para dar 6'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroespiro[benzo[7]annuleno-7,2'-inden]-1'(3'H)-ona (4) (450 mg, rendimiento del 35%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,80-8,01 (m, 1 H), 7,63-7,66 (m, H), 7,30-7,32 (m, 1 H), 7,00-7,18 (m, 4H), 3,10 (s, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), ,81 (s a, 2H), 1 ,78-1 ,85 (m, 2H), 1 ,57-1 ,62 (m, 2H).
EJEMPLO I-8 4 5 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 1 (1 g, 2,94 mmoles), KCN (573 mg, 8,82 mmoles) y (NH4)2C03 (2,82 g, 29,4 mmoles) en formamida (30 mi). La mezcla se agitó a 110°C durante 72 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (20 g). Después de la acidificación con una solución conc. de HCI (10 mi), la mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar el compuesto 2 (80 mg, rendimiento del 8%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una suspensión del compuesto 2 (20 mg, 0,049 mmoles) y reactivo de Lawesson (20 mg, 0,049 mmoles) en dioxano anhidro (1 mi) se agitó a 150°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC prep. para dar el compuesto 3 (20 mg, 96%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (20 mg, 0,047 mmoles) en CH3CN (2 mi) se le añadieron Mel (13,3 mg, 0,094 mmoles) y K2C03 (26 mg, 0,188 mmoles). Después de agitarse a 60°C durante 10 min en el microondas, se añadió más cantidad de Mel (13,3 mg, 0,094 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 10 min en el microondas, se concentró al vacío para dar el compuesto 4 (25 mg, 100%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Una solución del compuesto 4 (40 mg, 0,088 mmoles) y NH4I (127 mg, 0,088 mmoles) en NH3/EtOH (5,0 N, 2 mi) se agitó a 120°C en un reactor de microondas durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se añadió CH2CI2 (15 mi) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto 5 (35 mg, rendimiento del 92%) en forma de un sólido de color amarillo.
EJEMPLO I-9 Síntesis de hidantoína 5-Método 2 5 Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (500 mg, 0,86 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadieron K2C03 (510 mg, 3,72 mmoles) y Mel (350 mg, 0,86 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se le añadió agua (50 mi), el precipitado se recogió por filtración para recoger el sólido, que se secó al vacio para dar el compuesto 3 en bruto (300 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Una mezcla del compuesto 3 (300 mg, 0,42 mmoles) y reactivo de Lawesson (186 mg, 0,46 mmoles) en dioxano (10 mi) se calentó a 150°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 4 (180 mg, 58%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (500 mg, 1 ,14 mmoles) en una mezcla de MeOH (30 mi) y NH3-EtOH (6 mi) se le añadió /-BuOOH (2 mi, 22,8 mmoles, al 65% en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se añadió agua (25 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el residuo que se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto 5 (250 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 335 Síntesis del compuesto 394 394 Una solución que contenía hidantoína 5 (25 mg, 0,057 mmoles) y el compuesto 5A (11 mg, 0,089 mmoles) en dioxano (1 ,5 mi) y CS2CO3 acuoso (2 M, 0,4 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (4 mg). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 15 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho corto de Celite. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH, 10:1) y HPLC para dar el compuesto 394 (2,8 mg, rendimiento del 11%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 0,863 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI)m/z423 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,77 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,07-7,08 (m, 4H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,07-3,11 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,95-3,04 (m, 1H), 2,69-2,73 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,14-2,19 (m, 1H); 1,68 (s, 2H), 1,29-1,35 (m, 1H).
EJEMPLO 336 Síntesis de los compuestos 395, 396 y 397 396 397 Procedimiento para la Preparación del compuesto 395 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 394, se hizo reaccionar hidantoina 5 (350 mg, 0,62 mmoles) y 1,4-dioxano (12 mi) con el compuesto 5A (175 mg, 1,24 mmoles) para dar el compuesto 395 (80 mg, 31%) en forma de un sólido de color blanco. Í de LC-MS = 0,921 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 441 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,47 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 396 y 397 El compuesto 395 (43 mg) se purificó por SFC preparativa para dar dos enantiómeros del compuesto 396 (16 mg, 38%), tR de LC-MS = 1,033 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z [M+H]\ SFC: /R = 2,630 min en cromatografía de 4 min, ee = 100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (m, 2H); y el compuesto 397 (19 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,028 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 441 [M+H]+. SFC: fR = 3,1580 min en cromatografía de 4 min, ee = 98,7%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,20 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,07 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,41 (m, 1 H), 7,11 (m, 4H), 3,60 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,76 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,22 (m, 1 H), 1 ,78 (m, 1 H), 1 ,48 (m, 2H).
EJEMPLO 337 Síntesis del compuesto 398 A una solución del compuesto 5 (20 mg, 0,047 mmoles) en DMF (4 mi) se le añadió CuCI (64 mg, 0,85 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 180°C en un tubo CEM en un reactor de microondas durante 0,5 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa-básica para dar el compuesto 398 (8,4 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC- MS = 1 ,062 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 380,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 5 7,28- 7,33 (m, 2H), 7,19 (s, 1 H), 6,98-6,70 (m, 4H), 3,38-3,42 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 2,98-3,07 (m, 3H), 2,81-2,88 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 2,61-2,65 (m, 1 H), 2,56 (s, 1 H), 2,47-2,52 (m, 1 H), 2,02-2,08 (m, 1 H), 1 ,58-1 ,63 (m, 1 H), 1 ,19-1 ,37 (m, 2H).
EJEMPLO 338 Síntesis del compuesto 399 399 Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 A una solución del compuesto 7 (45 mg, 0,1 mmoles) y DMAP (25 mg, 0,2 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se le añadió (Boc)20 (45 mg, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto 8 (50 mg, 95%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 9 Una solución del compuesto 8 (20 mg, 0,038 mmoles) y Pd/C (4 mg) en MeOH (5 mi) se agitó en una atmósfera de H2 (68,95 kPa (10 psi)) a 25°C durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto en bruto 9 (18 mg, rendimiento del 100% en bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento para la PrepaYación del compuesto 399 A una solución del compuesto 9 (18 mg, 0,046 mmoles) en CH2CI2 (8 mi) se le añadió gota a gota TFA (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 399 (8,8 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: R = 1 ,69 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 346,2 [M+H] +.
H RMN (CD3OD 400 ???): d 7,34-7,46 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1 H), 7,18-7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,04 (m, 4H), 3,50-3,55 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,29-3,31 (m, 1 H), 3,18 (s, 3H), 3,11-3,14 (m, 1 H), 2,95-3,02 (m, 1 H), 2,71-2,77 (m, 1 H), 2,57-2,63 (m, 1 H), 2,18-2,22 (m, 1 H), 1 ,71-1 ,76 (m, 1 H), 1 ,38-1 ,48 (m, 2H).
EJEMPLO 339 Síntesis del compuesto 400 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 8 (30 mg, 0,057 mmoles), CuCN (14 mg, 0,16 mmoles), Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,0052 mmoles) y DMF (3 mi). La mezcla se calentó a 120°C durante 10 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa para producir el compuesto 400 (5,8 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco; LCMS: = 1,65 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 371,2 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,79-7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 4H), 3,61-3,65 (d, J = 12,4, Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 1H), 2,94-3,01 (m, 1H), 2,73-2,78 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 1H), 1,64-1,69 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H).
EJEMPLO 340 Síntesis del compuesto 401 Procedimiento para la Preparación del compuesto 8A Un matraz de fondo redondo de tres bocas secado al horno y equipado con condensador se cargó con el compuesto 8 (66 mg, 0,126 mmoles), Et3N (4 mi) y Et2NH (0,8 mi) en una atmósfera de N2. A esta solución se le añadieron Cul (1 ,2 mg, 0,0063 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (4,4 mg, 0,0063 mmoles). El sistema se desgasificó de nuevo una vez, después se añadió ciclopropil acetileno (0,8 mi, en exceso) y la mezcla se agitó a 60°C (baño de aceite) durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió con acetato de etilo (20 mi) y agua (10 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 8A (50 mg, 78%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8B A una solución del compuesto 8A (25 mg, 0,049 mmoles) en MeOH (3 mi) se le añadió Pd/C (5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (petróleo:acetato de etilo = 3:1 ) para dar el compuesto 8A (8 mg, 32%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 401 Una solución del compuesto 4 (8 mg, 0,002 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 15 min. El disolvente se retiró por evaporación al vacío para producir el compuesto en bruto, que se purificó por HPLC para dar el compuesto 401 (4,5 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,193 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m z 414 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06 (s, 4H), 6,99 (s, 1 H), 3,45-3,50 (m, 1 H), 3,23-3,32 (m, 1 H), 3,33 (s, 3H), 2,86-3,10 (m, 2H), 2,67-2,71 (m, 3H), 2,54-2,59 (m, 1 H), 2,1 1- 2,16 (m, 1 H), 1 ,68-1 ,71 (m, 1 H), 1 ,27-1 ,48 (m, 4H); 0,67-0,68 (m, 1 H), 0,38-0,40 (m, 2H), 0,01-0,03 (m, 2H).
EJEMPLO 341 Síntesis del compuesto 402 02 Procedimiento para la Preparación del compuesto 14 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 13 (0,40 g, 1 ,2 mmoles), KCN (0,15 g, 2,4 mmoles) y (NH4)2C03 (1 ,0 g, 1 1 ,0 mmoles) en formamida (20 mi). La mezcla se calentó a 120°C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo (200 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por TLC preparativa eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 para dar el compuesto 14 (70 mg, 18%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: ÍR = 1 ,40 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 397,1 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 14 (55 mg, 14 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,15 g, 0,37 mmoles) en tolueno (30 mi) se calentó a 120°C durante 6 h. Después de la refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 40 mi). El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (2:1 ) para dar el compuesto 15 (25 mg, 43%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: tR = 2,21 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 413,1 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 16 Una mezcla del compuesto 15 (25 mg, 0,061 mmoles), yodometano (20 mg, 0,14 mmoles) y K2C03 (50 mg, 0,36 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (30 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mi). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio, el residuo resultante se purificó por TLC preparativa eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (10: 1 ) para dar el compuesto 16 (15 mg, 55%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: ÍR = 2,25 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 441 , 1 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 402 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 16 (15 mg, 0,034 mmoles), NH4I (30 mg, 0,21 mmoles) y una solución de H3 en etanol (2 mi). La mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 402 (3,0 mg, 21 %) con una pureza del 99% en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,89 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 410,2 [M+H] +.
H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,30-7,40 (s, 2H), 7,10-7, 15 (s, 1 H), 7,00-7, 10 (s, 4H), 3,05-3,15 (s, 3H), 3,00-3,05 (m, 1 H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,05-2,15 (m, 1 H), 1 ,60-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,45 (m, 2H), 1 ,20-1 ,30 (m, 2H), 0,75-0,85 (m, 2H), 0,60-0,70 (m, 2H).
EJEMPLO 1-10 Síntesis del intermedio de hidantoína 4 4 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (200 mg, 0,49 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron K2C03 (200 mg, 1 ,46 mmoles) y CH3I (76 mg, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 ) para dar el compuesto 2 (175 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una suspensión del compuesto 2 (170 mg, 0,4 mmoles), el compuesto 2A (112 mg, 0,44 mmoles), PdCI2(dppf)2 (50 mg, 0,08 mmoles) y KOAc (1 18 mg, 1 ,2 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (6 mi) se calentó a 100°C durante 60 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 3: 1) para dar el compuesto 3 (140 mg, 70%, pureza del 67%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (140 mg, 0,39 mmoles) en THF (8 mi) se le añadieron AcOH (1 mi) y H2O2 (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 10 h. La mezcla se inactivo mediante la adición de NaHCO3 saturado (6 mi) y después se repartió entre EtOAc (2 x 20 mi) y agua (10 mi). Las capas orgánicas se recogieron y se concentraron al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1) para dar la hidantoina 4 (89 mg, 70%) en forma de un aceite incoloro.
EJEMPLO 342 Síntesis del compuesto 403 Reactivo de Lawesson tolueno. O, 40 min 6 03 Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (45 mg, 0,12 mmoles) en DMF (4 mi) se le añadió K2CO3 (35 mg, 0,25 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió 2-bromo-1 ,1 ,1-trifluoro-etano (30 mg, 0,18 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 h. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 5 (31 mg, 78%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Una suspensión del compuesto 5 (27 mg, 0,06 mmoles) y reactivo de Lawesson (24 mg, 0,06 mmoles) en tolueno anhidro (1 mi) se calentó a 130°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC prep. (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 6 (21 mg, 65%, pureza del 73%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 403 Una solución del compuesto 6 (21 mg, 0,046 mmoles), f-BuOOH (90 mg, 0,9 mmoles), NH3 H2O (1 mi) en EtOH (3 mi) se agitó a 30°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 403 (5,0 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: rR = 1 ,79 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 444,2 [M+H] \ H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,40-7,47 (d, 1 H), 7,05-7,38 (m, 5H), 6,92 (s, 1 H), 4,49-4,59 (m, 2H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,08-3,13 (m, 1 H), 2,92-3,01 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2, 13-2,20 (m, 1 H), 1 ,70-1 ,77 (m, 1 H), 1 ,35-1 ,50 (m, 2H).
EJEMPLO 343 Síntesis del compuesto 404 4B 404 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 403, se metilo hidantoina 4 (30 mg, 0,08 mmoles) con CH3I (13 mg, 0,09 mmoles) para dar el compuesto 4A (15 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. Después, el compuesto 4A (15 mg, 0,04 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (18 mg, 0,04 mmoles) para dar el compuesto 4B (1 1 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. Finalmente, el compuesto 4B (1 1 mg, 0,03 mmoles) se convirtió en el compuesto 404 (4,60 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS. tR = 1 ,73 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 376,1 [M+H) +. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,15-7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,90- 7,00 (m, 4H), 6,70-6,75 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,45-6,55 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 3,60-3,65 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 4H), 2,75-2,90 (m 1 H), 2,55-2,65 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 1 ,95-2,05 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,60 (s, 2H), 1 ,10-1 ,20 (m, 1 H).
EJEMPLO 344 Síntesis del compuesto 405. 406 y 407 VT_B100609_01 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 403, la hidantoína 4 (800 mg, 2,2 mmoles) se alquiló con 1-bromo-2-metoxi-etano (350 mg, 2,4 mmoles) para dar el compuesto 16 (430 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto 16 (420 mg, 1 mmol) se convirtió en la tiohidantoína 17 (300 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco mediante un reactivo de Lawesson (420 mg, 1 ,05 mmoles); finalmente, el compuesto 17 (300 mg, 0,69 mmoles) produjo el compuesto 405 (170 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,553 min en cromatografía de 3 minutos, MS ESI miz 420,1 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,25-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05- 7,10 (m, 4H), 6,90-7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,75-6,80 (s, 1 H), 4,00-4,10 (s, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,05-3,10 (m, 1 H), 2,85-3,00 (m, 1 H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1 H), 1 ,65-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,35-1 ,40 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 406 y 407 405 406 407 El compuesto 405 (50 mg, 0,12 mmoles) se purificó de nuevo por SFC preparativa para dar el compuesto 406 (13,40 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco, LCMS: tR = 1 ,565 min en cromatografía de 3 minutos, MS ESI miz 420,1 [M+H]+. SFC: tR = 1 ,434 min en cromatografía de 8 min, ee = 100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05-7,10 (s, 4H), 6,90-7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,75-6,80 (s, 1 H), 4,00-4,10 (s, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,05-3,10 (m, 1 H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1 ,35-1 ,40 (m, 2H); y el compuesto 407 (18,10 mg, 32%) en forma del sólido de color blanco, LCMS: tR = 1,561 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 420,1 [M+H]+. SFC: tR = 3,338 min en cromatografía de 8 min, ee = 100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25-7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,05- 7,10 (s, 4H), 6,90-7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75-6,80 (s, 1H), 4,00-4,10 (s, 2H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 4H), 3,05-3,10 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,35-1,40 (m,2H).
EJEMPLO 345 Síntesis del compuesto 408 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 403, la hidantoina 4 (44 mg, 0,12 mmoles) reaccionó con bromometilciclopropano (24 mg, 0,18 mmoles) para dar el compuesto 2 (29 mg, 61%) en forma de un sólido de color blanco. Después, el compuesto 2 (22 mg, 0,05 mmoles) se convirtió en la tio-hidantoina 3 (19 mg, 85%, pureza del 90%) con un reactivo de Lawesson (23 mg, 0,06 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi), y el compuesto 3 se hizo reaccionar adicionalmente con amoniaco en condiciones de oxidación para dar el compuesto 408 en forma de un sólido de color blanco (7,20 mg, 40%). LCMS: ÍR = 1,81 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 416,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,31-7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09-7,12 (m, 4H), 6,94-6,97 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,41-3,45 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 3,20-3,24 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,09-3,13 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 1H), 2,58-2,61 (m,1H), 2,14-2,17 (m, 1H), 1,73-1,77 (m, 1H), 1,31-1,44 (m, 2H), 1,19-1,27 (m, 1 H), 0,56-0,64 (m, 2H), 0,28-0,39 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (700 mg, 1 ,7 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadió K2C03 (700 mg, 5,2 mmoles). Después de agitar durante 5 min, 2-yodo-propano (300 mg, 1 ,8 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 h. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (2 x 40 mi), el filtrado se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 2: 1) para dar el compuesto 2 (410 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una suspensión del compuesto 2 (180 mg, 0,4 mmoles) y reactivo de Lawesson (180 mg, 0,44 mmoles) en tolueno seco (4 mi) se calentó a 130°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por columna (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 ) para dar el compuesto 3 en forma de un sólido de color blanco (96 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Una solución del compuesto 3 (95 mg, 0,2 mmoles), f-BuOOH (1 ,5 mi), NH3 H20 (1 ,5 mi) en MeOH (8 mi) se agitó a 25°C durante 10 h. Después, la mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (eluyente: diclorometano:MeOH = 12:1) para dar el compuesto 4 (47 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1,26 min, en cromatografía de 3 minutos; MS (ESI) miz 452,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,30-7,35 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,15-7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90-7,00 (m, 5H), 4,05-4,15 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,05-3,15 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,15-1,20 (m, 1H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 409 Una suspensión del compuesto 4 (14 mg, 0,03 mmoles), ácido 2-fluoro-3-piridina borónico (5,5 mg, 0,03 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (2 mg, 2,8 x 10" 3 mmoles) y CS2CO3 (0,1 mi, 2 N en' agua) en 1,4-dioxano (3 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto 409 (3,1 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1,85 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 469,2 [M+H)+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,16-8,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,61-7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 4H), 4,21-4,26 (m, 1H), 3,53-3,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,28-3,34 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,09-3,16 (m, 1H), 2,93-3,00 (m, 1H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,21-2,26 (m, 1H), 1,70-1,75 (m, 1H), 1,40-1 ,50 (m, 8H).
EJEMPLO 347 Síntesis del compuesto 410 Una solución del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 346 (10 mg, 0,022 mmoles) y Pd/C (2 mg) en MeOH (4 mi) se agitó a 25°C en una atmósfera de H2 (68,95 kPa (10 psi)) durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (diclorometano:MeOH = 12:1) para dar el compuesto 410 (4,3 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,82 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 374,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,20-7,35 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 5H), 4,05-4,15 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,05-3,15 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 6H), 1,15-1,20 (m, 1H).
EJEMPLO 348 Síntesis del compuesto 411 Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (100 mg, 0,22 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadieron CuCN (40 mg, 0,44 mmoles), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmoles) en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó 30 min a 180°C en un reactor de microondas. Se añadió agua (15 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5: 1 ) para dar el compuesto 3 (46 mg, 52%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Una mezcla del compuesto 3 (46 mg, 0,115 mmoles) y reactivo de Lawesson (70 mg, 0,175 mmoles) en tolueno (2 mi) se calentó a 130°C durante 30 min en un reactor de microondas en una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 4 (19 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 411 A una solución del compuesto 4 (19 mg, 0,045 mmoles) en una mezcla de MeOH (10 mi) y NH4OH (2 mi) se le añadió /-BuOOH (0,5 mi, al 65% en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. Se añadieron agua (15 mi) y EtOAc (3 x 10 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 41 1 (8,1 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,931 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 399 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,78 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (m, 4H), 4,24 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,96 (m, 1 H), 2,74 (m, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,20(m, 1 H), 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1 ,46 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1 ,39 (m, 1 H).
EJEMPLO 349 Síntesis del compuesto 412 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Una suspensión del compuesto 1 (220 mg, 0,48 mmoles), el compuesto 1A (185 mg, 0,73 mmoles), PdCI2(dppf) (70 mg, 0,1 mmoles) y KOAc (150 mg, 1 ,5 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (5 mi) se calentó a 100°C durante 60 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante una columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 3: 1) para dar el compuesto 2 (300 mg, rendimiento del 100% en bruto) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (300 mg, 0,6 mmoles) en THF (15 mi) se le añadieron AcOH (1 mi) y H202 (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 10 h. La mezcla se inactivo con NaHC03 saturado (6 mi) y después se equilibró entre EtOAc (2 x 20 mi) y agua (10 mi). Las capas orgánicas se recogieron y se concentraron al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 3 (70 mg, 35%) en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (35 mg, 0,09 mmoles) en DMF (4 mi) se le añadió K2C03 (40 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 5 min, se añadió bromometil-ciclopropano (13 mg, 0,10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 10 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto 4 (12 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Una suspensión del compuesto 4 (13 mg, 0,03 mmoles) y reactivo de Lawesson (13 mg, 0,03 mmoles) en tolueno seco (1 mi) se calentó a 30°C durante 40 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por columna (eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 ) para dar el compuesto 5 (6 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 412 Una solución del compuesto 5 (6 mg, 0,046 mmoles), /-BuOOH (0,5 mi) y ??3?20 (0,5 mi) en eOH (2 mi) se agitó a 25°C durante 10 h. Después, la mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 412 (0,8 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,94 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 443,2 [M+Hf . 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35-7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 6,85-6,90 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 6,50-6,55 (s, 1H), 4,15-4,35 (m, 1H), 3,75-3,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,20-3,30 (s, 1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,05-3,15 (m 1H), 2,90-3,05 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 1,50-1,70 (m, 5H), 1,30-1,50 (m, 6H), 1,20-1,30 (m, 2H), 0,45-0,55 (m, 2H), 0,30-0,40 (m, 2H).
EJEMPLO 350 Síntesis del compuesto 413 3B 413 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 412, el compuesto 3 (35 mg, 0,09 mmoles) se alquiló con 2,2,2-trifluoro-etil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (23 mg, 0,10 mmoles) para dar el compuesto 3a (18 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco. Después, una suspensión del compuesto 3a (18 mg, 0,04 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (17 mg, 0,04 mmoles) para dar el compuesto 3B (8 mg, 45%) en forma de un sólido de color blanco. Finalmente, el compuesto 3B (8 mg, 0,016 mmoles) se convirtió en el compuesto 413 (1 ,90 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1 ,93 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) miz 472,2 [M+H] +.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,15-7,20 (m, 1?), 6,90-7,00 (m, 4H), 6,85-6,90 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1 H), 6,50-6,55 (s, 1 H), 4,30-4,40 (m, 2H), 4,15-4,35 (m, 1 H), 3,75-3,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,20-3,30 (s, 1 H), 3,15-3,20 (m, 1 H), 3,05-3,15 (m 1 H), 2,90-3,05 (m, 1 H), 2,65-2,75 (m, 1 H), 2,50-2,60 (m, 1 H), 2,10-2,25 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,60 (s, 2H), 1 ,30-1 ,50 (m, 6H), 1 ,20-1 ,30 (m, 1 H).
EJEMPLO 1-11 Síntesis de Hidantoina 4 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 4 descrita en el Ejemplo 346 el compuesto 1 (500 mg, 1 ,17 mmoles) se alquiló con 1-bromo-2-metoxi-etano (180 mg, 1 ,3 mmoles) para dar el compuesto 2 (360 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto 2 (200 mg, 0,43 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (190 mg, 0,47 mmoles) para dar el compuesto 3 (84 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto 3 (80 mg, 0, 17 mmoles) se convirtió en la hidantoina 4 (55 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 351 Síntesis del compuesto 414 4 414 Una suspensión del compuesto 4 (25 mg, 0,05 mmoles), ácido 2- fluoro-3-piridina borónico (10 mg, 0,06 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (4 mg, 0,005 mmoles) y Cs2C03 (0,2 mi, 2 N en agua) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se calentó a 120°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 414 (5,0 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,086 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 485,2 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,20-8,25 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,05- 8,10 (m, 1 H), 7,65-7,70 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,55-7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40- 7,45 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,80-4,00 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 3H), 3,35- 3,40 (m, 1 H), 3,30-3,35 (s, 3H), 3, 10-3,20 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 2,75- 2,80 (m, 1 H), 2,60-2,70 (m, 1 H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,85 (m, 1 H), 1 ,40- 1 ,55 (m, 2H).
EJEMPLO 352 Síntesis del compuesto 415 Siguiendo una síntesis similar a la del compuesto 414, el compuesto 4 (25 mg, 0,05 mmoles) se hizo reaccionar con ácido 5-fluoro-3-piridina borónico (10 mg, 0,06 mmoles) para dar el compuesto 415 (3,7 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1,088 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 485,2 [M+H]+. 9F RMN: (CD3OD 19f): d -128,50, 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,20-8,25 (s, 1H), 8,50-8,55 (s, 1H), 8,30-8,35 (m, 1H), 7,75-7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,15 (s, 1H), 6,90-7,00 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 1H).
EJEMPLO 353 Síntesis del compuesto 416 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2A Una suspensión del compuesto 2 (70 mg, 0,15 mmoles), CuCN (27 mg, 0,30 mmoles) y Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,02 mmoles) en DMF anhidra (2 mi) se calentó a 180°C durante 45 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1) para dar el compuesto 2A (34 mg, 55%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 2B Una suspensión del compuesto 2A (34 mg, 0,08 mmoles) y reactivo de Lawesson (35 mg, 0,09 mmoles) en tolueno anhidro (2 mi) se calentó a 130°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante una columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 2B (16 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 416 Una solución del compuesto 2B (16 mg, 0,04 mmoles), r-BuOOH (0,5 mi) y NH3,H2O (0,5 mi) en EtOH (2 mi) se agitó a 20°C durante 10 h. La mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 416 (1 ,70 mg, 10%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,028 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 415,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 7,50-7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40-7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10-7,15 (s, 1 H), 6,90-7,00 (m, 4H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 1 H), 2,80-2,90 (m, 1 H), 2,55-2,60 (m, 1 H), 2,40-2,50 (m, 1 H), 2,00-2,10 (m, 1 H), 1 ,50-1 ,60 (m, 2H), 1 ,15-1 ,25 (m, 2H).
EJEMPLO 354 Síntesis del compuesto 417 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (4,27 g, 21 mmoles) y DMAP (0,029 g, 0,24 mmoles) en CH3CN anhidro (40 mi) se le añadió mediante una jeringa TMSCN (2,82 g, 28,4 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto 2 en bruto (6,35 g, 100%) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (6,35 g, 21 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió mediante una jeringa LiHMDS (1 M en THF, 22 mi, 22 mmoles) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, se añadió gota a gota una solución del compuesto 2A (3,31 g, 20,66 mmoles) en THF (32 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 ,5 h, después se inactivó mediante la adición de una solución de NH4CI sat. (50 mi), la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: THF = 40:1) para dar el compuesto 3 (3,21 g, 42%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (3,21 g, 8,8 mmoles) en THF (50 mi) se le añadió f-BuOK (1 ,19 g, 10,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 50 min, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 40:1 ) para dar el compuesto 4 (1 ,57 g, 51%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (800 mg, 2,34 mmoles) en CH2CI2 (16 mi) se le añadió gota a gota TiCI (4,10 mi, 1 ,0 M en diclorometano, 4, 0 mmoles). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (1 ,20 g, 6,45 mmoles) y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua enfriada con hielo (30 mi), se agitó durante 15 min y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 5 (840 mg, en bruto) que se usó para la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 5 (840 mg, 2,30 mmoles) en EtOH (8 mi) y H20 (8 mi) se le añadieron KCN (596 mg, 9,18 mmoles) y (NH4)2C03 (2,23 g, 23 mmoles). La reacción se calentó a 75°C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en EtOAc (200 mi), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre a2S0 y se concentró para dar el compuesto 6 (800 mg, en bruto al 80%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (DMSO-d6 300 MHz): d 1 1 ,02 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,13 (m, 2H), 2,66 (m, 3H), 2,05 (m, 1 H), 1 ,53 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 6 (600 mg, 1 ,46 mmoles) en tolueno (24 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (647 mg, 1 ,60 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 130°C durante 40 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc = 20:1) para producir el compuesto 7 (570 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 A una solución del compuesto 7 (570 mg, 1 ,33 mmoles) en CH3CN (45 mi) se le añadió K2C03 (554 mg, 3,99 mmoles) seguido de Mel (1 ,17 g, 7,97 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 min y después a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas CEM. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía (éter de petróleo: EtOAc = 30:1) para producir el compuesto 8 (420 mg, 69%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,06 (s, 4H), 6,82 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,62-2,39 (m, 7H), 1 ,67 (m, 1 H), 1 ,36 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 417 A una solución del compuesto 8 (20 mg, 0,044 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi) se le añadió NH4I (52 mg, 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para producir el compuesto 417 (4,2 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1 ,199 min en cromatografía de 2 minutos, m/z 428, 1 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,58 (m, 2H), 7,19 (s, 4H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3, 17 (s, 3H), 2,73-2,55 (m, 4H), 2,23 (m, 1 H), 1 ,71-1 ,52 (m, 2H).
EJEMPLO 355 Síntesis del compuesto 418 A una solución del compuesto 417 (40 mg, 0,094 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se le añadieron el compuesto 11 (23 mg, 0,19 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (10 mg) y Cs2CO3 ac. (0,1 mi, 2 M en H20). La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 418 (8 mg, 20%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1 ,016 min en cromatografía de 2 minutos, m/z 425,2 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 8,93 (m, 1 H), 8,66 (m, 1 H), 8,45 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,22-7,11 (m, 5H), 3,46 (m, 2H),3,23 (s, 3H), 2,74-2,61 (m, 3H), 2,35 (m, 1 H), 1 ,78-1 ,57 (m, 2H).
EJEMPLO 356 Síntesis del compuesto 419 1 ,4-dioxano 41 7 419 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 418, el compuesto 417 (20 mg, 0,047 mmoles) se hizo reaccionar con el compuesto 12 (14 mg, 0,094 mmoles) para dar el compuesto 419 (7,5 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,237 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 449,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,96 (m, 2H), 7,77-7,59 (m, 4H), 7,14 (m, 5H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,69 (m, 3H), 2,33 (m, 1 H), 1 ,74-1 ,53 (m, 2H).
EJEMPLO 357 Síntesis del compuesto 420 VT B050409 01 VT B072209 06 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 418, el compuesto 417 (20 mg, 0,047 mmoles) se acopló con el compuesto 1A (12 mg, 0,094 mmoles) para dar el compuesto 420 (6,1 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1,265 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 424,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,38-7,43 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1 H), 7,06-7,07 (s, 1 H), 6,97 (s, 4H), 6,87-6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
EJEMPLO 358 Síntesis del compuesto 421 Procedimiento para la Preparación del compuesto 9 A una solución del compuesto 417 (50 mg, 0,12 mmoles) en THF (3 mi) se le añadieron (Boc)20 (32 mg, 0,14 mmoles), Et3N (14 mg, 0,14 mmoles) y DMAP (5 mg, 0,04 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 5:1) para dar el compuesto 9 (60 mg, 99%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 10 A una solución del compuesto 9 (60 mg, 0,1 1 mmoles) en EtsN (5 mi) y Et2NH (1 mi) se le añadieron Cul (22 mg, 0,1 1 mmoles) y PdCI2(PPh3)2 (32 mg, 0,046 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se añadió el compuesto 9A (75 mg, 0,11 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para dar el compuesto 10 (38 mg, 65%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 8,72 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 7,03 (s, 1 ), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,79 (m,2H), 3,02 (s, 3H), 2,58 (m, 3H), 2,14 (m, 1 H) 1 ,63 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,32 (m, 1 H), 0,37 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 421 El compuesto 10 (38 mg, 0,074 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (1 mi) y se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 15 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para producir el compuesto 421 (12 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,257 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 412,1 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (s, 4H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,65 (m, 3H), 2,23 (m, 1 H), 1 ,66 (m, 2H). 1 ,48 (m, 1 H), 0,88 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
EJEMPLO 359 Síntesis del compuesto 422 A una solución del compuesto 421 (10 mg, 0,0243 mmoles) en THF (3 mi) se le añadió Pd/C (10 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 422 (3 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1 ,305 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 416,2 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 5H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,33 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,63 (m, 5H), 2,26 (m,1 H), 1 ,63-1 ,42 (m, 4H), 0,66 (m, 1 H), 0,49 (m, 2H), 0,01 (m, 2H).
EJEMPLO 360 Síntesis del compuesto 423 Procedimiento para la Preparación del compuesto 9A A una solución del compuesto 9 (22 mg, 0,043 mmoles) en MeOH (3 mi) se le añadió Pd/C (10 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 9A (1 1 mg, 60%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 423 El compuesto 9A (11 mg, 0,024 mmoles) se disolvió en 1 ,4-dioxano (1 mi) y se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 15 min. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 423 (3 mg, 19%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,145 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 348,1 [M+H]+¡ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,31 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,56 (m,3H), 2,18 (m, 1 H), 1 ,53 (m, 2H).
EJEMPLO 361 Síntesis del compuesto 424 g 424 A una solución del compuesto 9 (30 mg, 0,057 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadieron CuCN (25 mg, 0,29 mmoles) y Pd(PPh3)2CI2 (3 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 150°C durante 1 h. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 424 (3 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,148 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 373,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,83 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 3,43 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,74-2,58 (m, 3H), 2,29 (m, 1 H), 1 ,27-1 ,56 (m,2H).
EJEMPLO 1-12 Síntesis de hidantoína 6C Procedimiento para la Preparación del compuesto 6A A una solución del compuesto 6 (820 mg, 1 ,99 mmoles) en DMF (10 mi) y CH3CN (10 mi) se le añadieron el compuesto K2C03 (332 mg, 2,39 mmoles) y Mel (0,18 mi, 2,99 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiró CH3CN y agua (80 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi x 3). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) para dar el compuesto 6A (650 mg, 77%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6B A una solución del compuesto 6A (560 mg, 1 ,526 mmoles) en 1 ,4-dioxano (15 mi) se le añadieron 4,4,4',4,,5,5,5\5'-octamet¡l-2,2,-b¡(1 ,3,2-dioxaborolano) (465 mg, 1 ,831 mmoles), KOAc (449 mg, 4,578 mmoles) y PdC ídppf) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 6B (1 g, en bruto), que se usó para la siguiente etapa.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6C A una solución del compuesto 6B (1 g, en bruto) en THF (80 mi) se lé añadieron H2O2 (1 ,5 mi) y HOAc (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución de NaHS03 (50 mi). Después de agitar durante 30 min, la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 :1) para producir el compuesto 6C (400 mg con una pureza del 50%).
EJEMPLO 362 Síntesis del compuesto 425 Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 6C (150 mg, 0,206 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadió K2C03 (34 mg, 0,24 mmoles) seguido de (bromometil)ciclopropano (42 mg, 0,309 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 2). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 3:1 ) para producir el compuesto 7 (40 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 7,18 (s, 4H), 6,81 (s, 2H), 6,51 (s, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 3,64 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,57 (m, 3H), 2,08 (m, 1 H), 1 ,53 (m, 1 H), 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,15 (m, 1 H), 0,53 (m, 2H), 0,25 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 A una solución del compuesto 7 (40 mg, 0,0957 mmoles) en tolueno seco (1 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (58 mg, 0,143 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 130°C durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 8 (24 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 425 A una solución del compuesto 8 (24 mg, 0,055 mmoles) en MeOH (3 mi) y NH3 H20 (0,6 mi) se le añadió f-BuOOH (162 mg, 1 ,11 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 425 (9,0 mg, 39%) en forma de un sólido de color blanco; ÍR de LCMS = 1 ,231 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 418,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,13 (m, 4H), 6,98 (m, 3H), 3,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,63 (m, 3H), 2,27 (m,1 H), 1 ,67-1 ,48 (m, 2H), 1 ,22 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,32 (m, 2H).
EJEMPLO 363 Síntesis del compuesto 426 10 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 425, el compuesto 6C (100 mg, 0,137 mmoles) se alquiló con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (96 mg, 0,412 mmoles) para dar el compuesto 9 (35 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,19 (s, 4H), 6,87 (s, 2H), 6,61 (s, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 2,96 (s, 3H), 2,64-2,47 (m, 3H), 2,06 (m, 1 H), 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,42 (m, H). Después, el compuesto 9 (35 mg, 0,0783 mmoles) se hizo reaccionar con reactivo de Lawesson (47 mg, 0,117 mmoles) en una atmósfera de N2 para dar el compuesto 10 (29 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanco. Finalmente, el compuesto 10 (29 mg, 0,063 mmoles) se convirtió en el compuesto 426 (8,0 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1 ,241 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 446,2 [M+H]4, H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,05 (m, 6H), 6,94 (m, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,31 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,62-2,47 (m, 3H), 2,21 (m,1 H), 1 ,62-1 ,41 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -70,293, -71 ,342.
EJEMPLO 364 Síntesis del compuesto 427 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (100 mg, 0,243 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron K2C03 (41 mg, 0,292 mmoles) y 2-yodopropano (1A) (45 mg, 0,267 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua (15 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 3:1 ) para dar el compuesto 2 (68 mg, 62%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,06 (m, 5H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 1 H), 3,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,48 (m,1 H), 2,06 (m, 1 H), 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,43 (m, 1 H), 1 ,32 (m, 6H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (68 mg, 0,149 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (91 mg, 0,224 mmoles) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 130°C durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 3 (46 mg, 66%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 427 A una solución del compuesto 3 (46 mg, 0,0977 mmoles) en MeOH (3 mi) y NH3 H2O (0,6 mi) se le añadió f-BuOOH (286 mg, 1 ,95 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 427 (13 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LCMS = 1 ,278 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 454,0 [M+H]+¡ 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,55 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 2,77-2,53 (m,3H), 2,24 (m, 1 H), 1 ,63 (m, 2H), 1 ,49 (m, 6H).
EJEMPLO 365 Síntesis del compuesto 428 A una solución del compuesto 427 (30 mg, 0,066 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadió CuCN (40 mg, en exceso) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 150°C durante 1 h. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar el compuesto 428 (2,1 mg, 8%). tR de LC-MS = 1 ,223 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 401 ,2 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 300 MHz): d 7,81 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 4,26 (m, 1 H), 3,45 (m, 2H), 2,78-2,57 (m, 3H), 2,26 (m, 1 H), 1,74-1 ,53 (m,2H), 1 ,49 (m, 6H).
EJEMPLO 1-13 Síntesis de 1'-amino-6'-bromo-4-metoxi-1'.3'-dihidroespirofciclohexano- 1,2'-indenoM'-carboxilato de (1s,4s)-etilo (7)-Método 1 t-BuLi, hexana, THF -78°C después a 0°C Etapa 1 : Preparación de A/-(5'-bromo-4-metoxiespirofciclohexano-1 ,2'-¡ndenol-3'(1'/-/)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4) A una solución de 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(3'IH)-ona (3) (923 mg, 2,99 mmoles) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (1 ,450 g, 11 ,96 mmoles, 4 equiv.) en THF anhidro (75 mi) se le añadió Ti(OEt)4 (5,46 g, 4,96 mi, 23,92 mmoles, 8,0 equiv.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. El análisis por LC-MS mostró una conversión de aprox. el 45%. Después de 8 h más, no se observó ninguna mejora. A la mezcla a reflujo se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,725 g, 5,98 mmoles, 2 equiv.) y Ti(OEt)4 (2,73 g, 2,5 mi, 1 1 ,96 mmoles, 4,0 equiv.) seguido de más pociones iguales de 2-metilpropano-2-sulfinamida y Ti(OEt)4 después de 14 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días más, en este punto se consiguió una conversión del 93%. La reacción se interrumpió con salmuera (3 mi) y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min más antes de que se filtrara a través de un lecho corto de Celite®. La torta de filtro se lavó con AE y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La fracción del producto deseado con 2-metilpropano-2-sulfinamida se disolvió en AE (100 mi) y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado (45 mi), NaOH 1 M (40 mi) y salmuera. El disolvente se retiró a presión reducida después de que se secara sobre Na2S04 y se filtró para producir 0,968 g del producto deseado 4 en forma de un sólido de color amarillo claro. MS ESI +ve m/z 412 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de A/-(6'-bromo-1 '-(1-etoxivinil)-4-metoxi-1',3'-dihidroespirofciclohexano-1 ,2'-indenol-1 '-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5) A una solución de etil vinil éter (1) (269 mg, 357 µ?, 3,73 mmoles, 5 equiv.) en THF seco (10 mi) enfriado a -78°C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota f-BuLi 1 ,7 M en heptanos (1 ,75 mi, 2,98 mmoles, 4 equiv.) durante 10 min. Se dejó que temperatura de la solución transparente de color amarillo resultante1 alcanzara lentamente 0°C durante 30 min mediante la retirada del hielo seco y la adición de agua al baño de hielo seco-acetona, y finalmente el baño de refrigeración se reemplazó por un baño de agua enfriada con hielo. El color cambió de amarillo a casi incoloro después de la agitación durante aprox. 5 min a 0°C. Después, la solución de reactivo de litio (2) se enfrió de nuevo a -78°C y se canuló a una solución de material de partida 4 (307,5 mg, 0,746 mmoles) en THF seco (5 mi) a -78°C con presión positiva. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 min más. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter y AE, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida para generar una espuma de color blanquecino, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice 9: 1 eluyendo con AE en hexano (0-40%) para producir el producto deseado 5 y sus diastereómeros en una proporción (321 mg, rendimiento del 89%). MS ESI +ve m/z 484 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 6'-bromo-1 1 ,1-dimetiletilsulfinamido)-4-metoxi-1^3'-dihidroespiroíciclohexano-^ ^ de etilo (6) A una solución de W-íe'-bromo-l '-íl-etoxivinilH-metoxi-l'.S'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5) (200 mg, 0,48 mmoles) en acetona (15 mi) a temperatura ambiente (23°C) se le añadió una solución de KMn04 (5,8 mi, preparada disolviendo 9,5 g de KMnO4 en 100 mi de H2O). La mezcla se agitó temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una porción más de una solución de KMn04 (2,2 mi) y se agitó durante 12 h más. La reacción se interrumpió con NaHSÜ3 al 5%, con agitación hasta que se consiguió una solución transparente incolora antes de la combinación. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron 2 veces con AE, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron después de la filtración. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con AE en hexano (0-60%) para producir el amino éster deseado (6) (62,8 mg, 31 %).
MS ESI +ve m/z 486 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de 1'-amino-6'-bromo-4-metoxi-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano- ,2'-¡ndeno1-1'-carboxilato de etilo (7) A una solución de 6'-bromo-1'-(1 , 1-dimetiletilsulfinamido)-4-metoxi-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1'-carboxilato de etilo (6) (62,8 mg, 0,129 mmoles) en MeOH (5 mi) se le añadió una solución 4 M de HCI en dioxano (2 mi). La mezcla resultante se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo 7 se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 382 (M+H)+.
EJEMPLO 1-14 Síntesis de 1'-amino-6'-bromo-4-metoxi-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano- 1.2'-indenol-1'-carboxilato de (1s,4s)-etilo (7)-Método 2 Etapa 1. /V-(5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-indenol-3'( 1 '/-Q-ilideno)-2-(trimetilsilil)etanosulfonamida (8) A una mezcla de 6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (3) (0,9822 g, 3,18 mmoles, 1 ,0 equiv.) y 2-(trimetilsilil)etanosulfonamida) (SESNH2) (0,6338 g, 3,50 mmoles, 1 ,1 equiv.) en CICH2CH2CI (10 mi), enfriada a 0°C, se le añadieron sucesivamente Et3N (0,9 mi, 6,46 mmoles, 2,0 equiv.) y TiCI4 (1 ,0 M en CH2CI2, 3,4 mi, 3,4 mmoles, 1 , 1 equiv.). Después de 10 min, el baño de hielo se retiró. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después calentó a 1 10°C durante 42 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 1 ,3685 g (91 %) de /S/-(5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-3'(1 'H)-ilideno)-2-(trimetilsilil)etanosulfonamida (8) en forma de un sólido. ÍR de LC-MS = 2,31 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 472, 474 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,78 (s a, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 3H), 2,98 (s, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1 ,80-1 ,76 (m, 2H), 1 ,62-1 ,57 (m, 2H), 1 ,42-1 ,33 (m, 2H), 1 ,21-1 ,17 (m, 2H), 0,10 (s, 9H); 3C RMN (100 MHz, CDCI3) d 189,97, 151 ,30, 137,91 , 133,35, 127,50, 121 ,43, 78,10, 55,80, 51 ,79, 51 ,39, 39,55, 33,97, 28,60, 9,98, -1 ,93.
Etapa 2, /V-(6'-bromo-1'-(1-etoxivinil)-4-metoxi-1'.3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-il)-2-(trimetilsilil)etanosulfonamida (9) A una solución de etil vinil éter (7 mi, 73 mmoles) en THF (10 mi) se le añadió gota a gota una solución de 1 ,7 M /-BuLi en pentano (26 mi, 44 mmoles) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 min, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agitó durante 45 min. A una solución de A/-(5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano- ,2'-indeno]-3'( '/-/)-ilideno)-2-(trimetilsilil) etanosulfonamida (2) (1 ,3508 g, 2,86 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió mediante una cánula una solución de a-etoxivinil litio, obtenida como se ha descrito anteriormente, a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, el análisis por LC-MS indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 saturado (5 mi) y salmuera saturada (20 mi) y después se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto 9 (1 ,7654 g) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 2,43 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 544, 546 (MH+), 480, 482.
Etapa 3. 6'-bromo-4-metox¡-1 '-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)-1'.3'-dihidroespiro[ciclohexano-1.2'-indenol-1'-carboxilato de etilo (10) A una solución de Nal04 (5,9503 g, 27,82 mmoles) en agua (40 mi) se le añadió RuCI3 hidrato (0,0526 g, 0,25 mmoles) seguido de una solución de A/-(6'-bromo-1'-(1-etoxivinil)-4-metoxi-1',3'-dihidroespirofcicIohexano-l ^'-indenol-l '-il^-ítrimetilsili etanosulfonamida (9) en bruto (1 ,0894 g), obtenida como se ha descrito anteriormente, en EtOAc (60 mi). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 min y el análisis por LC-MS indicó la desaparición del material de partida. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 6'-bromo-4-metoxi-1'-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido) -1 \3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-r-carboxilato de etilo (10) (0,5329 g, al 50% en dos etapas). tR de LC-MS = 2,27 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 568, 570 (MNa+), 333, 335; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,90 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,41-4,25 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,08-3,02 (m, 2H), 2,80 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1 ,91-1 ,87 (m, 2H), 1 ,80-1 ,72 (m, 1 H), 1 ,40-1 ,22 (m, 7H), 0,95-0,88 (m, 1 H), 0,80-0,72 (m, 1 H), 0,65-0,57 (m, 1 H), -0,17 (s, 9H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 170,13, 142,21 , 140,91 , 132,97, 132,25, 126,52, 119,45, 78,49, 75, 10, 61 ,87, 55,79, 53,06, 50,92, 38,15, 28,64, 28,38, 28,33, 27,82, 14,18, 9,98, -2,28.
Etapa 4. 1 '-amino-6'-bromo-4-metoxi-1 '.3'-dihidroespirofciclohexano-1 ,2'-indeno1-1 '-carboxilato de etilo (7) Una mezcla de 6'-bromo-4-metoxi-1'-(2- (trimetilsilil)etilsulfonamido)-1\3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-carboxilato de etilo (10) (0,2229 g, 0,41 mmoles) y CsF (0,7893 g, 5,20 mmoles) en DMF (2 mi) se calentó a 1 10°C durante 24 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con Et2O, se filtró a través de Celite® 545 y se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C 8 OBD™ de 5 µ?t? 19 x 50 mm, 10% ? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 1 '-amino-6'-bromo-4-metoxi-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-carboxilato de etilo (6) (165,8 mg, 82%) en forma de una sal TFA; tR de LC-MS = 1 ,17 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 382, 384 (MH+), 365, 367, 333, 335; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,47-7,45 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,96 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,00-1 ,97 (m, 2H), 1 ,55-1 ,52 (m, 2H), 1 ,46-1 ,21 (m, 4H), 1 ,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 169,72, 143,43, 140,85, 134,40, 128,80, 128,1 1 , 121 ,64, 79,44, 75,09, 64,34, 56,10, 52,49, 40,03, 31 ,05, 29,50, 29,44, 28,87, 14,24.
EJEMPLO 1-15 Síntesis Quiral de 1'-amino-6'-bromo-4-metoxi-1',3'- dihidroespirofciclohexano-1,2'-indeno1-1'-carboxilato de (1 r,1'S,4S)-etilo (14) Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 1 El compuesto del titulo se sintetizó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1-13 etapa 1 , compuesto 11 , con un rendimiento similar partiendo del compuesto 3 y (Rs)-terc-butilsulfinamida.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 12 A una solución del compuesto etoxi-eteno (7,25 g, 0,101 moles) en THF anhidro (100 mi) a -78°C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota r-BuLi (63 mi, 0,10 moles, 1 ,6 M en hexano) y se agitó durante 20 min. Después, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 45 min más. A la solución obtenida anteriormente a -78°C se le añadió gota a gota el compuesto 11 (8,24 g, 0,02 moles) en THF anhidro (300 mi) y se agitó durante 2,5 h. La reacción se interrumpió con NH4CI sat. (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La fase orgánica se concentró para dar el residuo que se purificó mediante una columna sobre gel de sílice (petróleo/acetato de etilo = 10/1) y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 12 (5,2 g, 65%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,351 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 484,1 , 486,1 [M+H]+. SFC: tR = 3,76 min en cromatografía de 15 min, ee = 100%. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,82 (s, 1 H), 7,37-7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07-7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,33 (s, 1 H), 4,31-4,32 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,22-4,23 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 3,80-3,87 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,04-3,09 (m, 1H), 2,96-2,99 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 2,56-2,60 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,86-1,94 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,34-1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,16 (m,3H), 1,00 (s, 9H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 13 El compuesto 12 (5,0 g, 10,33 mmoles) se disolvió en CH2CI2:MeOH = 5:1 (100 mi) y se añadió piridina (20 mi), la mezcla se enfrió a -78°C y se burbujeó ozono a través de la mezcla durante 20 min, la mezcla cambio de incolora a color azul y el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla se purgó con N2, se trató con Me2S a -78°C, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto 13 (4,5 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco y una porción del producto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 3 (43,30 mg) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC- S = 1,316 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 486,1, 488,1 [M+H]+. SFC: tR = 4,37 min en cromatografía de 15 min, ee = 100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,77-7,78 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,48- 7,51 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,25 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,24-4,39 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,07-3,14 (d, J = 27,2 Hz, 2H), 2,72-2,76 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,11-2,14 (m, 1H), 1,94-2,00 (m, 2H), 1,78-1,86 (m, 1H), 1,25-1,44 (m, 6H), 1 ,17 (s, 9H), 0,98-1 ,09 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 14 A una solución del compuesto 13 (4,5 g, 9,26 mmoles) en MeOH (25 mi) se le añadió una solución 4 M de HCI en dioxano (10 mi). La mezcla resultante se agitó durante 30 min. El análisis por LC-MS mostró material de partida restante y el producto tenía una pureza de aproximadamente el 70%. El disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto en bruto 14 (3,0 g, 85%) en forma de un aceite incoloro; el residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional y una porción del producto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (básica) para dar 14 (39,70 mg) en forma de un aceite incoloro. tR de LC-MS = 0,894 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 404,1 , 406,1 [M+Na]+. SFC: tR = 6,25 min en cromatografía de 15 min, ee = 100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,37-7,40 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,16-7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,12-4,19 (m, 1 H), 3,37 (s, 3H), 3,14-3,22 (m, 1 H), 2,92-3,03 (c, J = 15,6 Hz, 14,0 Hz, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 1 ,58-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,51 (m, 5H), 1 ,20-1 ,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 1-16 Síntesis Quiral de 1'-amino-6'-bromo-4-metoxi-1',3'-dihidroespirorciclohexano-1.2'-indenol-1'-carboxilato de (1r.1'R.4R)-etilo m El compuesto del titulo se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 1-15. ÍR de LC-MS = 0,894 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 404,1, 406,1 [M+Na]+. SFC: tR = 6,25 min en cromatografía de 15 min, ee = 100%. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,40 (dd, J= 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,18 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,14-3,22 (m, 1H), 2,92-3,03 (c, J = 15,6 Hz, 14,0 Hz, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,30-1,51 (m, 5H), 1,20-1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
EJEMPLO 1-17 Síntesis de 1 '-amino-6'-bromo-4-metoxi-1 ',3'-dihidroespirofciclohexano 1.2'-indeno1-1'-carboxilato de metilo Etapa 1. Preparación de (S)-2-((5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden1-3'(1'/- )-ilideno)amino)-2-feniletanol Una mezcla de c/s-6'-bromo-4-metoxiesp¡ro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1'(37-/)-ona (2,0105 g, 6,50 mmoles), (S)-(+)-2-fenilglicinol (0,9290 g, 6,77 mmoles) y p-TsOH monohidrato (0,0640 g, 0,34 mmoles) en tolueno se calentó a reflujo con un purgador Dean-Stark durante 2 d y el análisis por LC-MS indicó una conversión de aproximadamente el 70% del material de partida. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 1 ,27 min en cromatografía de 3 minutos, m z 428, 430 (MH+).
Etapa 2. Preparación de 6'-bromo-T-(((S)-2-hidroxi-1-feniletil)amino -metoxi-1\3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno1-1'-carbonitrilo Una solución de (S)-2-((5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2,-inden]-3'(1 '/-/)-ilideno)amino)-2-feniletanol, obtenida como se ha descrito anteriormente, en CH2CI2 seco (8 mi) se enfrió con agua enfriada con hielo y después se añadieron TMSCN (1 ,8 mi, 13,5 mmoles) y MeOH seco (3,6 mi). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC- S = 2,02 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 455, 457 (MH+).
Etapa 3. Preparación de 6'-bromo-1'-(((S)-2-hidroxi-1-feniletil)amino)-4-metoxi-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indenol-1 '-carboxilato de metilo El 6'-bromo-r-(((S)-2-hidroxi-1-feniletil)amino)-4-metoxi-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1'-carbonitrilo, obtenido como se ha descrito anteriormente, se disolvió en 40 mi de HCI metanólico saturado. La mezcla resultante se calentó a 00°C durante 18 h. El metanol se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con aHCÜ3 saturado, agua y salmuera, respectivamente y se secó sobre Na2S04. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,2166 g (7%) de amino ésteres en forma de una mezcla de diastereómeros y se recuperaron 1 ,5226 g (75%) de c/'s-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-¡nden]-1'(37-/)-ona.
Los amino ésteres se purificaron adicionalmente por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ de 5 µ?t? 19 x 50 mm, 10% ? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 6'-bromo-1 '-(((S)-2-hidroxi-1 -feniletil)amino)-4-metoxi-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-carboxilato de metilo en forma de una sal TFA. \R de LC-MS = 1 ,96 min en cromatografía de 3 minutos, /R = 9,49 (principal), 9,99 (secundario) min en cromatografía de 16 min como una proporción de (93:7), m z 488, 490 (MH+); H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,21-6,95 (m, 8H), 4,17 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 11 , 4 Hz, 1 H), 3,45 (t, J = 10 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,18-3,01 (m, 3H), 2,29-2,15 (m, 2H), 1 ,93-1 ,85 (m, 2H), 1 ,39-1 ,27 (m, 3H), 0,99-0,93 (m, 1 H).
Etapa 4. 1 '-amino-6'-bromo-4-metoxi-1 ',3'-dih¡droespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno1-1 '-carboxilato de metilo A una solución de 6'-bromo-1 '-(((S)-2-hidroxi-1-feniletil)amino)-4-metoxi-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1'-carboxilato de metilo (0,0180 g, 0,03 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) y MeOH (1 ,5 mi) se le añadió Pb(OAc)4 (0,0500 g, 0,11 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h, Después de los disolventes se evaporaron a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C-is OBD™ de 5 µp? 19 x 50 mm, 10%? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,0136 g (94%) de 1'-amino-6'-bromo-4-metoxi-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1,2'-indeno]-1'-carboxilato de metilo en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1,11 min en cromatografía de 3 minutos, mz 368, 370 (MH+), 351, 353, 319, 321; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,57-7,54 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,04 (d, J= 16 Hz, 1H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,61-1,29 (m, 6H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 170,36, 143,46, 140,64, 134,50, 128,89, 128,09, 121,70, 79,44, 75,22, 56,11, 54,06, 52,58, 39,97, 31,11, 29,52, 29,44, 28,88.
EJEMPLO 366 Síntesis del compuesto 429 Etapa 1 : Preparación de isotiocianuro 2 Se añadió el compuesto 1 en bruto (0,13 mmoles) a una solución de NaHC03 (714 mg, 8,5 mmoles) en H20 (10 mi) y DCM (1 mi) que se enfrió a 0°C, a esta mezcla en agitación se le añadió tiofosgeno (12 µ?, 18,4 mg, 0,16 mmoles), se agitó durante 30 h a °C y después se añadió otra porción de tiofosgeno (8 µ?, 0,1 1 mmoles). La reacción se diluyó con DCM y la fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto deseado 6'-bromo-l'-isotiocianato^-metoxi-l'.S'-dihidroespirolcicIohexano-I . '-indenoJ-l '-carboxilato de (1s,4s)-etilo (2) en forma de un aceite.
Etapa 2: Preparación de tiohidantoína 3 A una solución de e'-bromo-l '-isotiocianato^-metoxi-l '.S'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-carboxilato de (1s,4s)-etilo (2) obtenido en la etapa anterior en THF (3 mi) se le añadió ferc-butilamina (0,2 mi) y se agitó durante 12 h. La reacción se diluyó con AE, se lavó con HC1 1 M y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (3 mi) y se calentó a reflujo durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (2 mi) y hexano (2 mi) y se evaporó para producir 209 mg de 6-bromo-1'-metil-2-fenil-2'-tioxo-2',3'- dihidro-1'/-/-espiro[croman-4,4'-pirimidin]-6'(5'H)-ona (3) en forma de una espuma de color blanco. Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 451 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de acilguanidina 4 A la solución del producto en bruto anterior en una solución 7 M de NH3 en MeOH (8 mi) se le añadió una solución de tBuO2H (5 M en nonano, 1 mi). La mezcla resultante se agitó durante una noche antes de diluirse con AE, después se lavó con NaHS03 al 5% y salmuera sucesivamente y se secó sobre Na2S04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 2,51 mg del producto deseado en forma una sal TFA.
MS ESI +ve m/z434 (M+H)+. tR: 1,60 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,51 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 3,05 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,68 (s, 9H), 1,48-1,27 (m, 5H).
EJEMPLO 367 Síntesis del compuesto 430 El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el ejemplo 27.
MS ESI +ve m/z 457 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 88,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,21 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,13 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,69 (s, 9H), 1 ,48-1 ,42 (m, 3H), 1 ,37-1 ,29 (m, 2H).
EJEMPLO 368 Síntesis del compuesto 431 Etapa 1 Una mezcla de e'-bromo-l '-isotiocianato^-metoxi-l'.S'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 '-carboxilato de (1s,4s)-et¡lo (110 mg, 0,26 mmoles) y oxetan-3-amina (80 mg, 1 ,09 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró para dar el producto seco deseado.
MS ESI +ve m/z 51 (M+H)+.
Etapa 2 A la solución del producto en bruto anterior (35 mg, 0,078 mmoles) en una solución 7 M de NH3 en MeOH (3 mi) se le añadió una solución de tBu02H (5 M en nonano, 0,6 mi). La mezcla resultante se agitó durante una noche antes de la dilución con AE, después se lavó con NaHSO3 al 5% y salmuera sucesivamente y se secó sobre Na2SCv El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 6,3 mg del producto deseado en forma de una sal TFA.
MS ESI +ve m/z 434 (M+H)+. tR: 1 ,24 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,17 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,69 (s, 9H), 1,52 (dd, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 2H).
EJEMPLO 369 Síntesis del compuesto 432 Procedimiento general para la Preparación del compuesto 2 Al compuesto 1 (200 mg, 0,523 mmoles) se le añadieron CH2CI2 (10 mi), H2O (10 mi) y NaHCO3 (439 mg, 5,23 mmoles). A esta mezcla en agitación se le añadió tiofosgeno (144 mg, 1,26 mmoles). La mezcla se agitó durante 50 min y el análisis por LC-MS no mostró material de partida restante. Después de la extracción con CH2CI2 (3 10 mi), se lavó con salmuera (2x 10 mi), se secó y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto 2 en bruto (200 mg, 90%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (50 mg, 0,118 mmoles) en THF (5 mi) se le añadió el compuesto 2A (24 mg, 0,236 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche a t.a. y el análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con HCI 1 M (2 x 5 mi) para retirar el exceso de amina seguido del lavado con NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi). El disolvente se retiró después de secar sobre Na2S04 para dar el compuesto 3 en bruto (50 mg, 88%) en forma de un aceite de color amarillo. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 432 A una solución del compuesto 3 (50 mg, 0,104 mmoles) en MeOH (5 mi) y NH4OH (1 mi) se le añadió una solución de /-Bu02H (289 mg, 2,09 mmoles, al 65% en agua). La mezcla se agitó durante una noche y se evaporó para retirar el disolvente. El residuo se purificó por HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 432 (7,0 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 0,962 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) MS (ESI) m/z 462,1 , 464,1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,41-7,43 (dd, J =1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,23-7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 3,99-4,08 (m, 3H), 3,43-3,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,14-3,17 (m, 1 H), 3,00-3,08 (m, 2H), 2,38-2,58 (m, 2H), 1 ,89-2,05 (m, 3H), 1 ,56-1 ,63 (m, 3H), 1 ,29-1 ,43 (m, 4H).
EJEMPLO 370 Síntesis del compuesto 433 1. Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 2 (50 mg, 0,118 mmoles) en THF (5 mi) se le añadieron el compuesto 2B (31 mg, 0,236 mmoles) y Et3N (24 mg, 0,236 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche a t.a., el análisis por LC-MS mostró que solo tenía intermedio, se añadió EtONa (16 mg, 0,236 mmoles), la mezcla se agitó durante una noche a t.a., el análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado, la reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con HCI 1 M (2 x 5 mi) para retirar el exceso de amina seguido del lavado con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi). El disolvente se retiró después de que se secara sobre Na2SO4 para dar el compuesto 4 en bruto (50 mg, 97%) en forma de un aceite de color amarillo. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 2. Procedimiento para la Preparación del compuesto 433 A una solución del compuesto 4 (50 mg, 0,1 14 mmoles) en MeOH (5 mi) y NH4OH (1 mi) se le añadió una solución de t-BuO2H (317 mg, 2,28 mmoles, al 65% en agua). La mezcla se agitó durante una noche y se evaporó para retirar el disolvente. El residuo se purificó por HPLC preparativa (básica) para dar el compuesto 433 (10,0 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,971 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 421 ,1 , 423,1 [M+Hf. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,40-7,42 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,23-7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,11-3,20 (m, 1 H), 2,98-3,09 (m, 2H), 2,87-2,91 (d, J = 16,0 Hz, 6H), 1 ,92-2,06 (m, 3H), 1 ,64-1 ,71 (m, 1 H), 1 ,28-1 ,42 (m, 4H).
EJEMPLO 371 Síntesis del compuesto 434 El compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 369, partiendo del compuesto 2 y 1-metilpiperidin-4-amina. tR de LC-MS = 0,717 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 475,2, 477,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz). d 7,40-7,42 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,22-7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7, 10 (s, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 3,14 (m, 1 H), 3,02-3,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,96-2,98 (m, 2H), 2,43-2,61 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1 ,89-2,16 (m, 6H), 1 ,56-1 ,70 (m, 3H), 1 ,26-1 ,42 (m, 3H).
EJEMPLO 372 Síntesis del compuesto 435 Etapa 1 A isocianato de clorosulfonilo (1 ,6 mi, 2,60 g, 18,38 mmoles) en tolueno (8 mi) se le añadió gota a gota ácido fórmico (0,69 mi, 846 mg, 18,38 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y se concentró para producir cloruro de sulfamoilo seco, que se usó sin purificación.
A una solución de alcohol (226 mg, 0,69 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (3 mi) a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió cloruro de sulfamoilo (241 mg, 2,08 mmoles, 3 equiv.) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con AE y se lavó con H20 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para producir el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación en el futuro.
Etapa 2 A una solución del producto en bruto anterior en DCM seco (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadieron MgO (64 mg, 1 ,59 mmoles, 2,3 equiv.), Rh2(OAc)4 (1 1 mg, 3,6% en moles) y Phl(OAc)2 (244 mg, 0,76 mmoles, 1 ,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se filtró a través de un lecho corto de MgS04 y se lavó con DCM. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante una columna sobre gel de sílice y eluyendo con AE/hexano (0-60%) para producir 168 mg del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3 A una solución del producto anterior (138 mg, 0,34 mmoles) en DCM (8 mi) a temperatura ambiente se le añadieron yoduro de alilo (0,4 mi), Bu4NCI (16 mg, 0,058 mmoles) y NaOH al 40% (3 mi). La mezcla de reacción se extrajo con DCM después de agitar durante una noche. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para producir el producto deseado.
Etapa 4 A una solución de hidroxi(metil)carbamato de rere-butilo (600 mg, 4,08 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Org. Lett 2007, 9, 4009) en DMF anhidra (2,5 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 se le añadió NaH (60%, 163 mg, 4,08 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min y después se añadió una solución del producto en bruto anterior en DMF anhidra (1 ,5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con AE, la fase orgánica separada se lavó con H20 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 509 (M+H)+.
Etapa 5 Una solución del producto anterior y RhC nH20 en EtOH (5 mi) se calentó a reflujo durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en TFA al 20% en DCM y se agitó durante 30 min. La reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa para producir el producto deseado en forma de una sal TFA. Se disolvió en DCM, se lavó con NaHCOa acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para producir 4,5 mg del producto deseado en forma de amina libre.
MS ESI +ve m/z 369 (M+H)+.
Etapa 6 A una solución del producto anterior (4,5 mg, 0,012 mmoles) en EtOH (3 mi) se le añadió una solución de bromuro de cianógeno (0,2 M en THF, 0,2 mi, 0,04 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el producto deseado en forma una sal TFA.
MS ESI +ve m/z 394 (M+H)+. tR: 1 ,31 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 7,52 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 7,6, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,43 (S, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,06 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,85 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,04 (m, 2H), 1 ,70 (dd, J = 13,6, 2,8 Hz, 1 H), 1 ,61 (td, J = 13,6, 4,0 Hz, 1 H), 1 ,51-1 ,29 (m, 4H).
EJEMPLO 373 Síntesis del compuesto 436 e Etapa 1 A una solución de (1s,4s)-6'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-r(3'H)-ona (353 mg, 1 ,14 mmoles) en THF anhidro (8 mi) a -78°C se le añadió gota a gota una solución de bromuro de vinilmagnesio en THF (1 M, 5,7 mi, 5,7 mmoles). Se dejó que la temperatura de la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La reacción se enfrió a 0°C, se interrumpió con NH4CI ac. sat. y se extrajo con éter etílico (2 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 320 mg de (I r^ -G'-bromo^-metoxi-l'-vinil-l'.S'-dihidroespiroIcicIohexano-l ^'-inden]-1 '-ol.
MS ESI +ve m/z 319 (M+H-H20)+.
Etapa 2 La mezcla . de (1 r,4r)-6'-bromo-4-metox¡-1 '-vinil-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-1 '-ol (162 mg, 0,48 mmoles) y tiourea (55 mg, 0,72 mmoles) en HOAc (3 mi) y HCI 1 M (1 ,2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después a 40°C durante 12 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida para dar 252 mg de una mezcla de sal HCI de carbamimidotioato de 2-((1 r,4r)-5'-bromo-4-metoxiespiro[ciclohexano-1 ,2'-inden]-3'(1 'H)-ilideno)etilo y tiourea. Se usó para la siguiente etapa sin purificación.
MS ESI +ve m/z 395 (M+H) Etapa 3 La mezcla anterior de sal HCI de carbamimidotioato de 2-((1r,4r)-S'-bromo^-metoxiespirofcicIohexano-l ^'-indenJ-S'íl'HJ-ilidenoJetilo y tiourea (98 mg, aprox. 0,187 mmoles) se disolvió en TFA (1 ,5 mi) que contenía MeSOaH (0,15 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 sat. La fase acuosa separada se extrajo una vez con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 69 mg del producto deseado en forma de una sal TFA.
MS ESI +ve m/z 395 (M+H)+. tR: 1 ,25 min.
H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,50-7,46 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,39-3,18 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,03 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,96 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 2,34. (m, 1 H), 2,07 (m, 2H), 1 ,65-1 ,51 (m, 4H), 1 ,43-1 ,32 (m, 2H).
EJEMPLO 374 Síntesis del compuesto 437 Una mezcla del compuesto 436 (15,9 mg, 0,03 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (20 mg, 0,14 mmoles), CS2CO3 (60 mg, 0,18 mmoles) y una cantidad catalítica de PdCI2(PPh3)2 en 1 ,4-dioxano (3 mi) y H20 (0,2 mi) se calentó a 110°C en un horno microondas durante 15 min y 130°C en un horno microondas durante 10 min más. Se añadieron 10 mi de agua, se extrajo con AE, la fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa para dar el producto deseado.
MS ESI +ve m/z 418 (M+H)+. tR: 1 ,37 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,00 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,57 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (m, 1 H), 3,23 (m, 2H), 2,5-2,44 (m, 2H), 2, 10 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1 ,66-1 ,56 (m, 4H), 1 ,45-1 ,39 (m, 2H).
EJEMPLO 375 Síntesis del compuesto 438 Una mezcla del compuesto 436 (41 mg, 0,08 mmoles), CS2CO3 (72 mg, 0,22 mmoles) y una cantidad catalítica de PdCl2(PPh3)2 en tolueno (3 mi) se desgasificó y se purgó 3 veces con N2, después, seguido de la adición de tributil(ciclopropiletinil)estanano (43 mg, 0,12 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 130°C en un horno microondas durante 10 min. La reacción se diluyó con AE, se lavó con una solución acuosa de CsF y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó a través de HPLC preparativa para dar el producto deseado.
MS ESI +ve m/z 381 (M+H)+. tR: 1 ,47 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30-7,24 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,35-3, 18 (m, 3H), 3,05 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,98 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 2,07 (m, 2H), 1 ,65-1 ,34 (m, 7H), 0,88 (m, 2H), 0,71 (m, 2H).
EJEMPLO 376 Síntesis del compuesto 439 439 El compuesto del titulo se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 373 partiendo del compuesto 1. tR de LC-MS = 0,772 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 397, 399 [M+H]\ 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,27-3,37 (m, 6H), 2,49-2,60 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1 ,40-1 ,47 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,69 (m, 5H).
EJEMPLO 377 Síntesis del compuesto 440 1A 440 Una solución que contenia el compuesto 1A (19 mg, 0,126 mmoles) y el compuesto 1 (50 mg, 0,126 mmoles) en 1 ,4-dioxano (3,2 mi) y CS2CO3 acuoso (2 M, 1 ,5 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (5 mg, 0,006 mmoles). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 35 min. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa (hexano:EtOAc = 5:1) y por HPLC preparativa para dar el producto compuesto 440 (1 ,0 mg, 2%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 0,965 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 420 [M+H]+.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,98-3,10 (m, 1 H), 1 ,94-2,03 (m, 4H), 1 ,59-1 ,77 (m, 5H), 1 ,18 (m, 1 H).
EJEMPLO 378 Síntesis del compuesto 441 441 El compuesto del titulo se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 373 partiendo del compuesto 1. tR de LC-MS = 0,923 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) mil 427, 429 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,46 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,92-3,02 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,40-1,50 (m, 2H).
EJEMPLO 379 Síntesis del compuesto 442 1 1A 442 El compuesto del título se sintetizó como se ha descrito en el Ejemplo 377, con un rendimiento del 26% partiendo del compuesto 1 y 1A. tR de LC-MS = 1 ,121 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 450 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,04 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,06-3,16 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,48-3,61 (m, 2H), 1 ,94 (m, 2H), 1 ,55-1 ,66 (m, 2H).
EJEMPLO 380 Síntesis de los compuestos 443 y 444 Etapa 1 A una solución de (1s,4s)-6'-bromo-4-metox.- -metileno-1 ',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno] (10,3 mg, 0,034 mmoles), l2 (20 mg, 0,104 mmoles) en DCM (2 mi) se le añadieron KSCN (16,5 mg, 0,17 mmoles), una cantidad catalítica de cloruro de tetrabutilamonio y H2O (0,1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con NaHS03 al 10% y se extrajo una vez con DCM. La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró para generar el producto en bruto (I r^ -e'-bromo-l'-íyodometil)-!'-isotiocianato-4-metoxi-1',3'-dihidroespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno], que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 A una solución del producto en bruto anterior en THF (3 mi) se le añadió ferc-butilamina (5 mg, 7 µ?, 0,068 mmoles). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 8 mg del producto deseado.
MS ESI +ve m/z 437 (M+H)\ Etapa 3 El producto anterior en HCI concentrado (2 mi) se calentó a reflujo durante 60-90 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con AE, se neutralizó con K2CO3, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 1 ,7 mg del compuesto 443 y 3 mg del compuesto 444. El compuesto 443: MS ESI +ve m/z 367 (M+H)+. tR: 1 ,07 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,03 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 1 ,92 (m, 2H), 1 ,64 (m, 2H), 1 ,54-1 ,42 (m, 4H).
El compuesto 444: MS ESI +ve m/z 381 (M+H)+ tR: 1 ,27 min.
?? RMN (400 MHz, CD3OD): 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,02 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,06 (m, 2H), 1 ,67-1 ,62 (m, 2H), 1 ,54-1 ,52 (m, 2H), 1 ,40-1 ,33 (m, 2H).
EJEMPLO 381 Síntesis del compuesto 445 Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 1A (3,0 g, 9,7 mmoles), KCN (1 ,4 g, 21 ,5 mmoles) y (NH4)2C03 (9,5 g, 98,9 mmoles) en formamida (60 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió una vez en hielo y después se extrajo con acetato de etilo:isopropanol = 3:1 (200 mi x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mi x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se lavó con un disolvente mezclado de éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1 (50 mi x 2) para dar el compuesto 1 (2,4 g, 68%) en forma de un sólido de color amarillo con una pureza del 70% por LC-MS, que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: tR = 1 ,69 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z=379,25 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 1 (0,8 g, 1 ,41 mmoles), 1 ,1 ,1-trifluoro-2-yodo-etano (1 ,5 g, 7,14 mmoles) y K2C03 (1 ,0 g, 7,24 mmoles) en DMF (30 mi). La mezcla se calentó a 80°C en un reactor de microondas CEM durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en salmuera (100 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi x 3). La fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 20:1 a 3:1 para dar el compuesto 2 (0,60 g, 92%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 2,02 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z=461 ,5 [M+H]\ Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con una mezcla del compuesto 2 (0,20 g, 0,43 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,20 g, 0,48 mmoles) en dioxano (2 mi) y se calentó a 150°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. Después de la refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (20 mi x 2). El filtrado y los lavados se concentraron al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1 para dar el compuesto 3 (0,15 g, 73%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (0,15 g, 0,31 mmoles) en THF anhidro (2 mi) se le añadió BH3-THF (1 en THF, 20 mi, 20 mmoles) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 72 h. Después de la refrigeración, la mezcla se inactivo cuidadosamente con metanol (20 mi), después se concentró al vacio y el residuo se disolvió en CH2CI2 (50 mi). La mezcla se lavó a su vez con NaOH 1 N (10 mi) y salmuera (20 mi x 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1 para dar el compuesto 4 (60 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco con una pureza del 59% por LC-MS, que se usó directamente en la siguiente etapa directamente. LC-MS: \R = 2,15 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 463,4 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (60 mg, 0,13 mmoles) en EtOH (4 mi) se le añadió NH3-H20 (1 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (0,20 g, 2,22 moles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió H2O (20 mi) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (que contenía metanol al 10%) (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi x 2), se secaron sobre Na2S04, el sólido se retiró por filtración y se concentró al vacio para dar el producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = 1 :1 para dar el compuesto 5 con una pureza del 76% (50 mg, 86%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS: tR = 1 ,62 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 446,0 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Una mezcla del compuesto 5 (50 mg, 0,1 1 mmoles, pureza del 76%), dicarbonato de rere-butilo (48 mg, 0,22 mmoles) y DMAP (27 mg, 0,22 mmoles) en THF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
El disolvente se retiró por evaporación al vacio, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo.acetato de etilo = 2:1 para dar el compuesto 6 (30 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: 699-091-1 B, tR = 2,06 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z = 546,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 445 Una mezcla del compuesto 6 (10 mg, 0,018 mmoles), ácido 3-cloro-5-fluoro bencenoborónico (6 mg, 0,034 mmoles), CS2CO3 (2 M, 0,2 mi) y Pd(PPh3)2Cl2 (1 mg) en 1 ,4-dioxano (0,5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se agitó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se purificó TLC preparativa y después por HPLC preparativa para dar el compuesto 445 con una pureza del 98% (3,4 mg, 38%). 1H RMN: (CD3OD, 400 MHz): d 7,55-7,65 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1 H), 7,50-7,55 (s, 1 H), 7,40-7,45 (s, 1 H), 7,35-7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 7,10-7,20 (m, 1 H), 4,25-4,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,20-4,25 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) 4,10-4,20 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,80-3,90 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,20-3,25 (s, 3H), 3,10-3,15 (m, 1 H), 2,95-3,05 (s, 2H), 1 ,95-2,10 (m, 2H), 1 ,45-1 ,60 (m, 3H), 1 ,20-1 ,40 (m, 3H). tR de LC-MS = 1 ,85 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z =496,1 [M+H]+. HRMS: MS (ESI) m/z = 496, 1764 [M+Hf .
EJEMPLO 382 Síntesis del compuesto 446 Una mezcla del compuesto 6 (10 mg, 0,018 mmoles) en HCI/dioxano (2 mi, 4 M en dioxano) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 446 con una pureza del 93% (1,1 mg, 14%).
H RMN: (300 MHz): d 7,45-7,55 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 1H), 4,25-4,30 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,20-4,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H) 4,10-4,20 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,75-3,85 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,35-3,40 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 1H), 2,85-3,00 (s, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,45-1,60 (m, 3H), 1,25-1,45 (m, 3H). LC-MS: tR = 1,65 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI)m/z = 466,1 [M+H]+.
EJEMPLO 383 Síntesis de los compuestos 447 y 448 447 448 Procedimiento para la Preparación del compuesto 10B A una solución de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-2-(trimetilsililoxi) acetonitrilo (25,0 g, 82,7 mmoles) en THF anhidro (150 mi) se le añadió gota a gota mediante un embudo de adición LiHMDS (1 ,0 M en THF, 91 ,0 mi, 91 ,0 mmoles) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 ,5 h, se añadió gota a gota mediante un embudo de adición una solución de éster terc-butílico del ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico (18,1 g, 91 ,0 mmoles) en THF anhidro a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 h. Se añadió cuidadosamente mediante un embudo de adición HCI 1 N (200 mi) a -78°C. Después de esto, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante una noche. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: EtOAc = de 50:1 a 10: 1) para dar el compuesto 10B puro (32,0 g, 77% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 10 Se cargaron 10 tubos cerrados herméticamente con el compuesto 10B (3,2 g, 6,59 mmoles), THF (10 mi) y t-BuOK (0,81 g, 7,25 - mmoles) en cada uno de ellos. Estos tubos se calentaron de forma paralela a 70°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. Después de la refrigeración, todas las reacciones se interrumpieron mediante la adición de 10 mi de H20 en cada uno de ellos, se combinaron, se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mi), se secaron sobre Na2SO_), se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 100. a 10: 1 para dar el compuesto 10 (15,0 g, 60%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 13 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 10 (3 g, 7,8 mmoles), KCN (1 ,02 g, 15 mmoles), (NH4)2C03 (5,65 g, 58 mmoles) y formamida (30 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en hielo y después se filtró para recoger el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (100 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (10:1 a 3:1) para dar el compuesto 13 (0,7 g, 20%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz): d 8,20 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1 ,40-1 ,97 (m, 8H), 1 ,24-1,29 (s, 9H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 14 A una solución del compuesto 13 (400 mg, 0,88 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (10 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (393,2 mg, 0,97 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 120°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. El disolvente se retiró al vacio para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc = 3:1 para producir el compuesto 14 (100 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR =1 ,335 min en cromatografía de 2 minutos, S (ESI) m/z 490 [M+Na]+ Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 14 (50 mg, 0,1 1 mmoles) se le añadió HCI/dioxano (4,0 M, 2 mi) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto 15 (30 mg, 76%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: tR = 0,872 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 368 [M+H]\ Procedimiento para la Preparación del compuesto 16 A una solución del compuesto 15 (30 mg, 0,08 mmoles) en CH2CI2 (2 mi) se le añadieron Ac20 (8,3 mg, 0,08 mmoles), Et3N (16,4 mg, 0,16 mmoles) y DMAP (0,09 mg, 0,008 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 2 h, se añadió agua (5 mi) y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 16 (25 mg, 75%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: f/? = 1 ,097 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 410 [M+H]\ Procedimiento para la Preparación del compuesto 17 A una solución del compuesto 16 (25 mg, 0,06 mmoles) en CH3CN (2 mi) se le añadieron K2C03 (16,5 mg, 0,12 mmoles) y Mel (17,6 mg, 0,12 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 60°C durante 10 min y a 100°C durante 10 min más en un reactor de microondas CEM. La mezcla se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de silice eluyendo con hexano:E10Ac = 3:1 para dar el compuesto 17 (20 mg, 76%) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: tR = 1 ,097 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 410 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 447 Una solución del compuesto 17 (20 mg, 0,046 mmoles) y NH4I (68 mg, 0,46 mmoles) en NH3-EtOH (2 mi, 5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de silice eluyendo con diclorometano:metanol = 10: 1 y por HPLC preparativa para dar el compuesto 447 (8 mg, 43%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7, 15 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,88 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2, 17 (s, 3H), 1 ,89-1 ,92 (m, 2H), 1 ,62-1 ,79 (m, 2H). LCMS: tR = 1 ,410 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 448 A una solución del compuesto 447 (7 mg, 0,017 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) se le añadieron ácido 3-cianofenilborónico (3,78 mg, 0,025 mmoles), Cs2C03 (2 N, 0,2 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (0,1 mg, 0,00017 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 15 min y el análisis por LCMS mostró el consumo completo del compuesto 447. Se añadió agua (2 mi) y la mezcla se filtró a través de una capa de celite y después se lavó con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en bruto que se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = 10: 1 seguido de HPLC preparativa para producir el compuesto 448 (1 ,2 mg, 16%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,81 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,23 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 1 ,72-1 ,85 (m, 2H), 1 ,42-1 ,56 (m, 2H). LCMS: \R - 1 ,558 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 430,2 [M+H]+.
EJEMPLO 384 Síntesis del compuesto 449 Etapa 1 : Preparación de 3-acetil-6'-bromoespirofciclohexano- 1 .2'-indenol-1'.4(3'H)-diona A una suspensión de 6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]- 1 ',4(3'H)-diona (545,6 mg, 1 ,86 mmoles) y AC2O (3 mi) que se agitó a temperatura ambiente se le añadió gota a gota BF3 Et20 (1 mi). El color de la mezcla se volvió de color pardo oscuro en varios minutos. La mezcla de reacción se inactivo con agua enfriada con hielo después de que se agitara durante una noche, y se agitó durante 1 h más antes de la dilución con AE. Se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó para producir 580 mg de una espuma de color pardo. La espuma de color pardo se disolvió en MeOH (6 mi). A esta solución se le añadió una solución de NaOAc (610 mg, 7,44 mmoles) en H20 (1 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida antes de que se disolviera de nuevo en EA (60 mi). La solución resultante se lavó con H20 y salmuera sucesivamente, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color oscuro, que se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 294,5 mg del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro.
MS ESI +ve m/z 335 (M+H)+. tR: 1 ,86 min.
Etapa 2: Preparación de 6'-bromo-3-metil-6,7-dihidro-4H-esp//O[benzo[d]isoxazol-5,2'-inden1-1'(3'H)-ona y 6'-bromo-3-metil-6,7-dihidro-4H-esjP/ro[benzofc1isoxazol-5,2'-indenl- (3'H)-ona Una mezcla de 3-acetil-6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1',4(3*H)-diona (41 ,5 mg, 0,124 mmoles), NH2OH HCI (26 mg, 0,374 mmoles) y EtOH THF (2/0,5 mi) cargado en un tubo de ensayo de 10 mi para microondas CEM se calentó en un reactor de microondas CEM a 100°C durante 10 min. A esta mezcla se le añadieron una solución de 3-acetil-6'-bromoespiro[ciclohexano-1 ,2'-indeno]-1 ',4(3'H)-diona (41 ,5 mg, 0,124 mmoles) en THF (0,5 mi) y NH2OH HCI (45 mg, 0,647 mmoles). La mezcla se calentó a 1 10°C durante 10 min más en el reactor de microondas CEM. Se añadió NaHC03 (158 mg, 1 ,88 mmoles) y se agitó durante 5 min antes de que se filtrara y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 70 mg del producto deseado en forma de una mezcla con la proporción cercana a 1 :1.
MS ESI +ve m/z 332 (M+H)+. tR: 1 ,80 min.
Etapa 3: Preparación de N-(5'-bromo-3-metil-6,7-dihidro-4/-/- esp rofbenzo[c1isoxazol-5,2'-indeno1-3'(1'H)-ilideno)cianamida y N-(5'-bromo-3- metil-6,7-dihidro-4/-/-esiP/rorbenzofdlisoxazol-5.2'-indenol-3'(1'H)- il¡deno)cianamida A una solución de 6'-bromo-3-metil-6,7-dihidro-4H- es /'rotbenzotdlisoxazol-S^'-indenl-l' 'HJ-ona y 6'-bromo-3-met¡l-6,7-dihidro- 4/-/-esp/'ro[benzo[c]isoxazol-5,2,-inden]-1'(3'H)-ona (proporción de aprox. 1 :1) (70 mg, 0,021 mmoles) en DCM anhidro (5 mi) en una atmósfera de N2 a - temperatura ambiente se le añadió gota a gota T¡CI4 (solución 1 ,0 M en DCM, 0,42 mi, 0,42 mmoles). La suspensión de color amarillo resultante se agitó durante 1 h antes de que se añadiera bis-trimetilsililcarbodiimida (86 mg, 105 µ?, 0,46 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche. Se añadió T¡CI4 (solución 1 ,0 M en DCM, 0,42 mi, 0,42 mmoles) seguido de bis- trimetilsililcarbodiimida (86 mg, 105 µ?, 0,46 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 h más antes de que se inactivara con agua enfriada con hielo. La mezcla se agitó 30 min más y se extrajo 3 veces con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para producir 76 mg del producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 356 (M+H)+. tR: 1 ,80 min.
Etapa 4: Preparación del compuesto 449 A una suspensión del producto en bruto anterior en EtOH (3 mi) se le añadió una solución de N-metilhidroxilamina (1 ,5 mi, preparada añadiendo NaOMe al 25% en peso en MeOH (72 µ?, 1 ,26 mmoles) a una solución de MeNHOH HCI (1 17 mg, 1 ,4 mmoles) en EtOH (10 mi) agitándose durante 5 min). Después de agitarse durante una noche, se añadió una porción más de rV-metilhidroxilamina (1 ,5 mi) seguido de otra porción igual de /V-metilhidroxilamina después de 10 min. La mezcla se agitó durante una noche, se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa para producir 80 mg del producto deseado en forma de una sal TFA.
MS ESI +ve m/z 403 (M+H)+. tR: 1 ,27 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,72 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,4 Hz, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,37, 3,36, 3,35, 3,34 (cuatro s, 3H total), 3,01-2,39 (m, 6H), 2,29, 2,25, 2,17, 2,13 (cuatro s, 3H total), 2,30-1 ,87 (m, 2H).
EJEMPLO 385 Síntesis del compuesto 450 A una solución del compuesto 1 , sal TFA (10 mg, 0,019 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (6 mg, 0,041 mmoles) y Cs2C03 (40 mg, 0,12 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mi) y H20 (0,1 mi) cargada en un tubo de ensayo de 10 mi para microondas CEM se le añadió PdCI2(PPh3)2 (2 mg, 0,0028 mmoles) y después el sistema se desgasificó por barrido con N2. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 1 0°C durante 10 min en un reactor de microondas CEM. Debido a la baja conversión, se añadieron PdCI2(PPh3)2 (2 mg, 0,0028 mmoles) y ácido 3-cianofenilborónico (6 mg, 0,041 mmoles) y se calentaron a 110°C durante 10 min más en reactor de microondas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 5,7 mg del producto deseado en forma de una sal TFA.
MS ESI +ve m/z 426 (M+H)+. tR: 1 ,45 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,04 y 8,01 (dos s, 1 H total), 7,98 y 7,93 (dos d, J = 8,0 Hz, 1 H total), 7,85 y 7,84 (dos s, 1 H total), 7,81-7,63 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,39, 3,38, 3,36 y 3,35 (cuatro s, 3H), 3,10-2,45 (m, 6H), 2,31, 2,26, 2,19 y 2,14 (cuatro s, 3H), 2,32-1 ,91 (m, 2H).
EJEMPLO 386 Síntesis del compuesto 451 451 El compuesto del titulo se preparó mediante el método descrito en el ejemplo 385.
MS ESI +ve m/z 402 (M+H)\ tR: 1 ,07 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 9,20 (s, 1 H), 8,88-8,83 (m, 2H), 8,12 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,39, 3,38, 3,37 y 3,36 (cuatro s, 3H), 3,13-2,44 (m, 6H), 2,30, 2,26, 2,19 y 2,14 (cuatro s, 3H), 2,34-1 ,93 (m, 2H).
EJEMPLO 387 Síntesis del compuesto 452 El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el ejemplo 385.
MS ESI +ve m/z 436 (M+H)+. tR: 1 ,37 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,80 (s, 1 H), 8,60 (s, 1H), 8,23 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,39, 3,38, 3,36 y 3,35 (cuatro s, 3H), 3,11-2,45 (m, 6H), 2,31 , 2,26, 2,19 y 2,14 (cuatro s, 3H), 2,32-1 ,91 (m, 2H).
EJEMPLO 388 Síntesis del compuesto 453 El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el ejemplo 385.
MS ESI +ve m/z 453 (M+H)+. tR: 1 ,74 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 7,82 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,39, 3,38, 3,36 y 3,35 (cuatro s, 3H), 3,09-2,45 (m, 6H), 2,30, 2,26, 2,19 y 2,14 (cuatro s, 3H), 2,32-1 ,90 (m, 2H)¡ 9F RMN (376 MHz, CD3OD) d: -112,29, -1 12,83, -112,85, -1 12,88, EJEMPLO 389 Síntesis del compuesto 454 454 Etapa 1 Una mezcla de 6'-bromo-5, 6,8,9-tetrahidroesp¡ro[benzo[7]annuleno-7,2'-inden]-1'(3'H)-ona (50 mg, 0,147 mmoles), K3P04 (125 mg, 0,588 mmoles), ácido ciclopropilborónico (19 mg, 0,220 mmoles), triciclohexilfosfina (4,2 mg, 0,015 mmoles, 10% en moles), tolueno (3 mi), H20 (0,15 mi) y Pd(OAc)2 (3,4 mmoles, 0,0147 mmoles) cargada en un reactor de microondas CEM de 10 mi se cargó con N2. La mezcla se calentó a 110°C durante 70 min. La mezcla de reacción se diluyó con AE, se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se evaporó para producir el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional; MS ESI +ve m/z 303 (M+H)+. tR: 2,30 min.
Etapa 2 A una solución del producto en bruto anterior en DCM anhidro (5 mi) en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente se le añadió gota a gota TiCI4 (solución 1 ,0 M en DCM, 0,42 mi, 0,42 mmoles). La suspensión de color amarillo resultante se agitó durante 1 h antes de que se añadiera bis-trimetilsililcarbodiimida (86 mg, 105 µ?, 0,46 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante una noche. Se añadió TiCI4 (solución 1,0 M en DCM, 0,65 mi, 0,65 mmoles) seguido de bis-trimetilsililcarbodiimida (137 mg, 167 µ?, 0,735 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 h más antes de que se inactivara con agua enfriada con hielo. La mezcla se agitó 30 min más y se extrajo 3 veces con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron para producir el producto en bruto deseado, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS ESI +ve m/z 327 (M+H)+. tR: 2,29 min.
Etapa 3 A una suspensión del producto en bruto anterior en EtOH (3 mi) se le añadió una solución de /V-metilhidroxilamina (4,15 mi, preparada añadiendo NaOMe al 25% en peso en MeOH (72 µ?, 1 ,26 mmoles) a una solución de MeNHOH HCI (117 mg, 1 ,4 mmoles) en EtOH (10 mi) agitándose durante 5 min). Después de agitarse durante una noche, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por HPLC preparativa para producir 54 mg del producto deseado en forma de una sal TFA.
MS ESI +ve m/z 374 (M+H)+. tR: 1 ,78 min. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,18-7,07 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,34-2,94 (m, 4H), 2,81-2,64 (m, 2H), 2,06-1 ,49 (m, 5H), 1 ,05-0,95 (m, 2H), 0,68 (m, 2H).
EJEMPLO 390 Síntesis del compuesto 455 tolueno TMSN=C=NTM S TiCI4 Etapa 1. 6'-bromo-5,7-dihidroespiro[ciclopentaÍQlPiridazina-6,2'-indenl-1 '(3'/-/)-ona y 6'-bromo-2,4a.5,7-tetrahidroespiro[ciclopentafo1piridazina-6.2'-indenl-1'(3'H)-ona Un tubo de microondas de 10 mi se cargó con 6'-bromoespiro[ciclopent[3]eno-1 ,2'-inden]-1 '(3'/-/)-ona (0,3045 g, 1 ,16 mmoles), 1 ,2,4,5-tetrazina (0,1120 g, 1 ,36 mmoles) y tolueno (5 mi). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 150°C durante 1 h. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ de 5 µ?t? 19 x 50 mm, 10% ? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,0657 g (18%) de 6'-bromo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[d]piridazina-6,2'-¡ndenJ-r 'HJ-ona, 0,0083 g (2%) de 6'-bromo-2,4a,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[d]piridazina-6,2'-inden]-1 '(37-/)-ona y recuperar 0,0550 g (18%) de e'-bromoespirolciclopentfajeno-l ^'-indenl-IXS' ^-ona.
Para 6'-bromo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[d]piridazina-6,2'-inden]-1'(3'/-/)-ona, tR de LC-MS = 1 ,35 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 315, 317 (MH+); 1H R N (400 MHz, CD3OD) d 9,17 (s, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H); 13C RMN (100 MHz, CD3OD) d 207,41 , 152,76, 152,37, 148,80, 139,59, 137,86, 129,84, 128,04, 122,99, 57,87, 43,33, 42,33.
Para 6'-bromo-2,4a,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[d]piridazina- 6,2'-¡nden]-1'(37-/)-ona, tR de LC-MS = 1 ,41 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 317, 319 (MhT); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,22 (m, 1 H), 9,14 (m, 1 H), 7,86-7,85 (m, 1 H), 7,74-7,71 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,37-3,30 (m, 1 H), 2,95-2,71 (m, 4H), 2,22-2,16 (m, 1 H), 1 ,90-1 ,84 (m, 1 H).
Etapa Z 3-(1'-oxo-1',3'.5.7-tetrahidroespiro[ciclopenta[o1piridazina-6,2'-inden1-6'-il)benzonitrilo Un tubo de microondas de 10 mi se cargó con 6'-bromo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[d]piridazina-6,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (0,0600 g, 0,19 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0,1221 g, 0,83 mmoles), Cs2C03 (0,2822 g, 0,87 mmoles), 1 ,4-dioxano (4 mi), agua (1 mi) y PdCI2(PPh3)2 (0,0360 g, 0,05 mmoles). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 1 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep Ci8 OBD™ de 5 µ?? 19 x 50 mm, 10%? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,0386 g (60%) de 3-(1'-???-1',3',5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[d]piridazina-6,2'-inden]-6'-il)benzonitrilo. tR de LC-MS = 1 ,43 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 338 (MH+).
Etapa 3, A/-(5'-(3-cianofenil)-5.7-dihidroespirofciclopentafolpiridazina^ A una solución de 3-(1'-oxo-1',3',5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[d]p¡ridaz¡na-6,2'-inden]-6'-il)benzon¡trilo (0,0386 g, 0,11 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se le añadieron 0,5 mi de T¡CI4 1 ,0 M en CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 1 ,5 h, a la solución de color amarillo se le añadieron 0,4 mi de bis(trimetilsilil)carbodiimida. Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivo con hielo, se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después, el disolvente se retiró a presión reducida, el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 1 ,43 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 362 (MH+).
Etapa 4. Compuesto 455 Un matraz de 50 mi se cargó con 32 mi de EtOH, 0,8452 g de metóxido sódico (solución al 25% en peso en MeOH) y 0,3707 g de clorhidrato de N-metilhidroxilamina. La suspensión se filtró a través de un filtro de HPLC y se añadieron 10 mi del filtrado a / Z-(5'-(3-cianofenil)-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[d]piridazina-6,2'-inden]-3'(1 '/- )-ilideno)cianamida, obtenida como se ha descrito anteriormente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep Ci8 OBD™ de 5 µ?t? 19 x 50 mm, 10% -» MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0, 1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir el compuesto 455 en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,23 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 409 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,36 (m, 2H), 8,03-7,48 (m, 7H), 3,78 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,35-3,17 (m, 7H).
EJEMPLO 391 Síntesis de los compuestos 456 y 457 Etapa 1. 6-bromo-2,2-di(but-3-en-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona A una solución en agitación de 6-bromo-1-indanona (0,5330 g, 2,52 mmoles) en THF seco (10 mi) se le añadió NaH (0,3380 g, al 60% en un aceite mineral, 8,45 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 10 min, se añadió 4-yodobut-1-eno (1 ,3450 g, 7,39 mmoles) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se inactivo con HCI 1 N, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2S04. Después de que los disolventes se evaporaran, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,1304 g de 6-bromo-2,2-di(but-3-en-1-il)-2,3-dihidro-1/-/-inden-1-ona. tR de LC-MS = 2,33 min en cromatografía de 3 minutos, m z 319, 321 (MH+); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,84 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,76-5,66 (m, 2H), 4,94-4,87 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 1 ,98-1 ,63 (m, 8H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 209,23, 151 ,43, 138,85, 137,85, 137,54, 127,94, 126,75, 121 ,55, 114,81 , 52,87, 37,28, 36,58, 28,54.
Etapa 2. e'-bromoespirolcicIohep^leno- ^'-indenl-l'tS' ^-ona y 6'-bromoespiro[ciclohept[3leno-1 ,2'-indenl-1'(3'/-/)-ona A una solución de 6-bromo-2,2-di(but-3-en-1-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (0,1300 g, 0,41 mmoles) en tolueno (40 mi) se le añadió catalizador Hoveyda-Grubbs de 2a generación [301224-40-8] (0,0308 g, 0,049 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 120°C en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. Después de que el disolvente se evaporara, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexa os/acetato de etilo para producir 0,1204 g (100%) de una mezcla de 6'-bromoespiro[ciclohept[4]eno-1 ,2'-inden]-1'(3'H)-ona y 6'-bromoespiroIciclohept^eno-l ^-indenJ-V^HJ-ona como se observó por 1H RMN. tR de LC-MS = 2,25 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 291 , 293 (MH+).
Etapa 3, 6'-bromo-5.6.8.9-tetrahidroespiro[cicloheptaío1piridazina-7,2'-¡ndenl-1 '(3'H)-ona y 6'-bromo-5,7,8,9-tetrahidroespirofcicloheptaíd1piridazina-6,2'-inden1-1'(3'/- )-ona Un tubo de microondas de 10 mi se cargó con una mezcla de 6'-bromoespiro[ciclohept[4]eno-1 ,2'-inden]-1'(3'/-/)-ona y 6'-bromoespiro[ciclohept[3]eno-1 ,2'-inden]-1 '(3'H)-ona (0,1204 g), obtenida como se ha descrito anteriormente, 1 ,2,4,5-tetrazina (0,0767 g, 0,93 mmoles) y tolueno (5 mi). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 150°C durante 1 h. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep OBD™ de 5 µ?? 19 x 50 mm, 10%? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,1646 g de una mezcla de 6'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-7,2'-inden]-1'(3'/-/)-ona y 6'-bromo-5,7,8,9-tetrahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-6,2'-inden]-1'(3'/- )-ona. tR de LC-MS = 6,21 , 6,35 min en cromatografía de 16 min, fe cromatografía de 3 minutos, m/z 343, 345 (MH+).
Etapa 4, 3-(1'-???-1',3'.5.6,8.9-hexahidroespiro[ciclohepta[o1piridazina-7,2'-inden1-6'-¡l)benzonitrilo y 3-(1 '-oxo-1',3',5,7,8,9-hexahidroespiro[ciclohepta[d1piridazina-6,2'-inden1-6'-¡Dbenzonitrilo Un tubo de microondas de 10 mi se cargó con una mezcla de 6'-bromo-5,6,8,9-tetrahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-7,2'-inden]-1'(3'/-/)-ona y 6'-bromo-5,7,8,9-tetrahidroespiro[ciclohepta[d)piridazina-6,2'-inden]-1 3'H)-ona (0,1646 g), obtenida como se ha descrito anteriormente, ácido 3-cianofenilborónico (0,2530 g, 1 ,7 mmoles), Cs2C03 (0,6177 g, 1 ,9 mmoles), 1 ,4-dioxano (4 mi), agua (1 mi), y PdCI2(PPh3)2 (0,0360 g, 0,05 mmoles). El tubo se calentó en un reactor de microondas CEM a 1 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2SO4. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep d8 OBD™ de 5 µ?? 19 x 50 mm, 10% ? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,0281 g de S-íl '-oxo- .S'^.e.e.g-hexahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-7,2'-inden]-6'-il)benzonitnlo y 0,0925 g de 3-(1 '-OXO-1 ',3',5,7,8,9-hexahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-6,2'-inden]-6'-il)benzonitrilo.
Para ß-??'-???-?',ß',d,ß,d,?-hexah¡droesp¡ro[ciclohepta[d]piridazina-7,2'-inden]-6'-il)benzonitrilo, tR de LC-MS = 1 ,51 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 366 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,35 (m, 2H), 8,03-7,97 (m, 4H), 7,75-7,63 (m, 3H), 3,40-3,23 (m, 6H), 2,01-1 ,85 (m, 4H).
Para ?-?? '-???-?',ß',d,?,ß,?-hexahidroespiroIcicIoheptaldlpiridazina-e^'-indenJ-e'-i benzonitrilo, tR de LC-MS = 1 ,54 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 366 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,36 (m, 2H), 7,99-7,89 (m, 3H), 7,74-7,56 (m, 4H), 3,45-2,89 (m, 6H), 2,15-1 ,72 (m, 4H).
Etapa 5. Preparación del compuesto 456 A una solución de 3-(1'-oxo-1 ',3',5,6,8,9-hexahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-7,2'-inden]-6'-il)benzonitrilo (0,0281 g) en CH2CI2 (5 mi) se le añadieron 0,5 mi de TiCI4 1 ,0 M en CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 1 ,5 h, a la solución de color amarillo se le añadieron 0,4 mi de bis(trimetilsilil)carbodiimida. Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivo con hielo, se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después, el disolvente se retiró a presión reducida, el producto en bruto (0,0830 g) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 1 ,51 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 390 (MH+).
Un matraz de 50 mi se cargó con 33 mi de EtOH, 1 ,5833 g de metóxido sódico (solución al 25% en peso en MeOH), y 0,6517 g de clorhidrato de N-metilhidroxilamina. La suspensión se filtró a través de un filtro de HPLC y se añadieron 12 mi del filtrado a A/-(5'-(3-cianofenil)-5, 6,8,9-tetrahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-7,2'-inden]-3'(1'H)-ilideno)cianamida, obtenida como se ha descrito anteriormente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep Cíe OBD™ de 5 µ?? 19 x 50 mm, 10%? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir el compuesto 456 en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,09, 1 ,23 min en cromatografía de 3 minutos, m z 437 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,25 (m, 2H), 8,04-7,50 (m, 7H), 3,51-3,03 (m, 9H), 2,25-1 ,75 (m, 4H).
Etapa 6. Preparación del compuesto 457 A una solución de 3-(1 '-oxo-1 ',3',5, 7,8,9-hexahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-6,2'-inden]-6'-il)benzonitrilo (0,0925 g) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió 1 ,0 mi de TiCI4 1 ,0 M en CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 1 ,5 h, a la solución de color amarillo se le añadieron 0,8 mi de bis(trimetilsilil)carbodiimida. Después, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se inactivo con hielo, se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2SO4. Después, el disolvente se retiró a presión reducida, el producto en bruto (0,1630 g) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ÍR de LC-MS = 1 ,58 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 390 (MH+).
Un matraz de 50 mi se cargó con 33 mi de EtOH, 1 ,5833 g de metóxido sódico (solución al 25% en peso en MeOH) y 0,6517 g de clorhidrato de N-metilhidroxilamina. La suspensión se filtró a través de un filtro de HPLC y se añadieron 23 mi del filtrado a A/-(5'-(3-cianofenil)-5,7,8,9-tetrahidroespiro[ciclohepta[d]piridazina-6,2'-inden]-3'(1 'H)-ilideno)cianamida, obtenida como se ha descrito anteriormente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep Ci8 OBD™ de 5 µ?p 19 x 50 mm, 10%? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir el compuesto 457 en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1 ,19, 1 ,25 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 437 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 9,25 (m, 2H), 8,16-7,35 (m, 7H), 3,63-1 ,62 (m, 13H).
EJEMPLO 392 Síntesis del compuesto 458 458 Etapa 1 : Preparación del compuesto 2 Una mezcla del compuesto 1 (1 ,5 g, 5,1 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (1 ,2 g, 7,7 mmoles), Cs2C03 ac. (2 M, 20 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (0,15 g, 0,21 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) en una atmósfera de nitrógeno se agitó a 80°C durante 1 h. Después de la refrigeración, se añadió H20 (50 mi) con agitación. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 2). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi x 2), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 50:1 a 20:1 para dar el compuesto 2 (1 ,4 g, 87,5% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
H RMN: (CDCI3 400 MHz): d 7,95-8,05 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,88-7,95 (s, 1 H), 7,80-7,88 (m, 2H), 7,68-7,73 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,55-7,68 (m, 2H), 3,30-3,35 (s, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 1 ,90-2,00 (m, 2H). LC-MS: fR = 1 ,96 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 316,1 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 en THF (60 mmoles) se le añadió gota a gota LiHMDS (10 mi, 10 mmoles, 1 ,0 M en THF) a -78°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h y se añadió una solución de PhNTÍ2 (3,2 g, 8,88 mmoles) en THF (20 mi). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h más y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivo con salmuera (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo = de 50:1 a 20:1 para dar el compuesto 3 (1 ,5 g, 78,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,85-7,95 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,80-7,85 (s, 1 H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1 H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 1 H), 5,80-5,85 (m, 1 H), 3,05-3,15 (d, 1 H, J = 14,0 Hz), 2,90-3,00 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H). LC-MS: fR = 2,30 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 448,1 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación del compuesto 4 Una mezcla del compuesto 3 (0,70 g, 1,6 mmoles), dimetilamina en THF (40 mi, 80 mmoles, 1 M en THF), Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,048 mmoles) y dppp (20 mg, 0,048 mmoles) se agitó a 70°C en una atmósfera de CO (69,95 kPa (10 psi)) durante 24 h. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacio y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol = de 100:1 a 50:1 para dar el compuesto 4 (0,43 g, rendimiento: 72,9%) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (DMSO-d6400 MHz): d 8,20-8,25 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 7,95-8,00 (s, 1H), 7,70-8,00 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55-7,65 (m, 2H), 5,75-5,85 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,10-3,20 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,90-3,00 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,70-2,80 (m, 6H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H).
LC-MS: /R = 1,90 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 371,1 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (50 mg, 0,13 mmoles) en CH2CI2 anhidro (3 mi) se le añadió TiCI4 (0,26 mi, 0,26 mmoles, 1 M en CH2CI2) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó en el microondas a 50°C durante 15 min y después se añadió bis(trimetilsilil)carbodiimida (50 mg, 0,26 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C en un microondas durante 15 min. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (5 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 mi x 2), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 5 en bruto (60 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 5: Preparación del compuesto 458 A una solución de clorhidrato de N-metilh¡droxilamina (13 mg, 0,15 mmoles) en MeOH (5 mi) se le añadió MeONa (75 mg, 0,15 mmoles, 25% (en peso) en MeOH) seguido del compuesto 5 (60 mg, 0,15 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la reacción se habla completado por detección mediante el análisis por LC-MS y el disolvente se retiró al vacio para dar el producto en bruto que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 458 (15 mg, 22,7% de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,95-8,00 (s, 1 H), 7,90-7,95 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,70-7,75 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,55-7,60 (dd, 1H, J = 4,0, 8,0 Hz), 5,80-5,90 (m,1H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,05-3,10 (m, 3H), 2,95-3,05 (m, 3H), 2,75-2,85 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 2,45-2,55 (m, 1 H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1 ,95-2,10 (m, 1 H), 1 ,65-1 ,80 (m, 2H).
LC-MS: tR = 1 ,55 min en cromatografía de 3 minutos, MS (ESI) m/z 442,2 [M+Hf.
EJEMPLO 393 Síntesis del compuesto 459 453 7 Etapa : Preparación del compuesto 2 A una solución en agitación de t-BuOK (9,66 g, 86 mmoles) en THF (500 mi) se le añadieron Tosmic (16,8 g, 86 mmoles) y el compuesto 1 (10 g, 86 mmoles) a -10°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se extrajo con éter, los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre a2S04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH (125 mi). A esta solución se le añadió una solución de sodio (3,9 g, 172 mmoles) en MeOH (250 mi) y después la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre un gel de sílice (hexanos: EtOAc = 20:1 ) para producir el compuesto 2 (2 g, rendimiento del 23%). 1H RMN (CDCI3 400 MH): d 2,73-2,82 (m, 3H), 2,48-2,52 (m, 2H), 1 ,97-2,10 (m, 4H).
Etapa 2: Preparación del compuesto 3 A una solución de LDA (6 mi, 10,8 mmoles, 1 ,8 M en THF) en THF ( 5 mi) se le añadió lentamente la solución del compuesto 2 (690 mg, 5,4 mmoles) en THF (5 mi) a -60°C y la mezcla de reacción se agitó a -60°C durante 1 h. A la mezcla resultante se añadió la solución del compuesto 2A (1 ,83 g, 4,9 mmoles) en THF (5 mi). La mezcla resultante se agitó a -60°C durante 2 h y después se inactivo con agua (15 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2SO y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto 3 (372 mg, rendimiento del 24%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3: Preparación del compuesto 4 Un MFR de 50 mi secado a la llama se cargó con el compuesto 3 (372 mg, 0,88 mmoles) y THF anhidro (15 mi) en una atmósfera de N2. La solución resultante se agitó, se enfrió a -70°C y se añadió gota a gota una solución 1 ,3 M de t-BuLi en hexano (1 ,36 mi, 1 ,76 mmoles, 2 equiv.). Se observó un color rojo intenso durante la adición. La reacción se agitó durante 1 h más después de la adición. La reacción se interrumpió con MeOH (0, 1 mi) seguido de una solución ac. 2 M de HCI (2 mi). La solución resultante se concentró para retirar el disolvente orgánico. El residuo se agitó en una solución ac. 0,5 M de HCI (10 mi). La suspensión se calentó a reflujo (baño de aceite 105°C). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta se lavó con H20. El sólido de color amarillo claro se recogió y se coevaporó dos veces con MeOH para retirar el agua para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto 4 (150 mg, rendimiento del 56%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4: Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (80 mg, 0,27 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió gota a gota m-CPBA (186 mg, 1 ,08 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se lavó con NaHC03, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2SO.i y se concentró al vacio para dar el compuesto en bruto 5 (80 mg, 95%).
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,92 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,35 (m, 1 H), 3,11 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 2H), 2,30 (m, 4H).
Etapa 5: Preparación del compuesto 6 Una mezcla del compuesto 5 (100 mg, 0,3 mmoles), el compuesto 5A (89 mg, 0,6 mmoles), Cs2C03 (2 M, 0,45 mi) y Pd(PPh3)2CI2 (10 mg) en 1 ,4-dioxano (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se agitó en el microondas a 120°C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó TLC prep. para dar el compuesto 6 (40 mg, rendimiento del 30%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,05 (m, 1 H), 7,87 (m, 3H), 7,72 (m, 3H), 7,60 (m, 1 H), 3,69-3,75 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,30 (m, 4H).
Etapa 6: Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 6 (40 mg, 0,11 mmoles) en DCM (3 mi) se le añadió TiCL» (0,22 mi, 0,22 mmoles) y la mezcla se agitó en el microondas a 50°C durante 10 min. Después de la reacción, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (62 mg, 0,33 mmoles) y la mezcla se agitó en el microondas a 60°C durante 10 min. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2CI2, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto 7 (20 mg, 57%).
Etapa 7: Preparación del compuesto 459 A una solución de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (4,4 mg, 0,05 mmoles) en MeOH (1 mi) se le añadió NaOMe (10% en MeOH, 24,3 mg, 0,045 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Despüés, a la solución anterior se le añadió una solución del compuesto 7 (20 mg, 0,05 mmoles) en MeOH (2 mi). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después, la solución se concentró al vacío y el residuo se purificó TLC prep. y HPLC para dar el compuesto 459 (2 mg, rendimiento del 10%) en forma de un sólido de color blanco.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,93 (m, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (m, 5H), 2,56 (m, 1 H), 2,30 (m, 2H), 1 ,72-1 ,77 (m, 1 H). tR de LC-MS = 0,989 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) /77/Z 423 [M+H]+ EJEMPLO 394 Síntesis del compuesto 460 4ß0 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Una solución del compuesto 1 (6,3 g, 0,03 mmoles) en metanol (60 mi) se calentó a 40°C y después se añadieron gota a gota 3 mi de HCI concentrado seguido de nitrito de isoamilo (4,38 mi, 0,033 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1 h. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con metanol (2 x 25 mi) y se secó al vacio a sequedad para dar el compuesto 2 (4,0 g, 56%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz): d 12,75 (s, 1 H), 7,87-7,89 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,83-7,85 (m, 1 H), 7,57-7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,71 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Una solución del compuesto 2 (2,5 g, 10,4 mmoles) en una solución ac. 1 ,2 N de NaOH (10 mi) y agua (250 mi) se enfrió a 4°C y después se añadió amoniaco (3 mi) seguido de una solución ac. al 5% de NaCIO (40 mi). Después de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 h y después se extrajo con CH2CI2 (3 x 125 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio para dar el compuesto 3 (1 ,1 g, 46%) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDC 400 MHz): d 7,87 (s, 1 H), 7,61-7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25-7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2H).
Procedimiento para la Preparación de los compuestos 4 y 5 A una suspensión de Rh2(OAc)4 (26 mg, 0,059 mmoles) en tolueno anhidro (10 mi) se le añadió el compuesto 3A (4,41 g,42,3 mmoles) a 20~25°C, después a la mezcla se le añadió gota a gota una solución del compuesto 3 (1 ,0 g,4,23 mmoles) en tolueno (10 mi) durante 30 min y se agitó durante una hora más. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = de 50:1 a 30:1) para dar dos isómeros: el compuesto 4 (250 mg, 30%) y el compuesto 5 (600 mg, 64%).
H RMN del compuesto 4 (CDCI3 400 MHz): d 7,78 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 7,68-7,71 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,39-7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21-7,31 (m, 5H), 3,35-3,36 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,93-2,98 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,19-2,22 (m, 1 H), 1 ,76-1 ,80 (m, 1 H). LC-MS: fR = 1 ,43 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 312,9 [M+H]+. 1H RMN del compuesto 5 (CDCI3 400 MHz) d 7,94 (d, J = 1 ,2 Hz, 1 H), 7,65-7,67 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,33-7,37 (t, J = 7,2, 14,8 Hz, 2H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,14-7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94-3,00 (m, 2H), 2,73-2,77 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 2,02-2,07 (m, 1 H), 1 ,74-1 ,77 (m, 1 H).
LC-MS: /R = 1 ,36 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 312,9 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 4 (60 mg, 0,19 mmoles) en CH2CI2 anhidro (1 mi) se le añadió una solución de T¡CI4 (0,387 mi, 0,38 mmoles en CH2CI2) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se añadió bis(trimetilsilil)carbodiimida (70 mg, 0,38 mmoles) y después la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de hielo (5 g) y se extrajo con CH2CI2 (10 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto 6 (70 mg, 42%) con una pureza del 39%, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: ÍR - 1 ,505 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 336,9 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 460 A una solución de MeNHOH.HCI (17,4 mg, 0,208 mmoles) en metanol (1 mi) se le añadió MeONa (10,3 mg, 0,187 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió gota a gota una solución del compuesto 6 (60 mg, 0,19 mmoles) en metanol (3 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró al vacio y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa para dar el compuesto 460 (2,7 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35-7,44 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,05-7,07 (m, 1 H), 7,00-7,02 (m, 1 H), 2,99-3,33 (m, 3H),2,38-2,78 (m, 3H), 1 ,45-1 ,51 (m, 1H), 1 ,21-1 ,30 (m, 1H). LC-MS: tR = 1 , 15 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 384,0 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una suspensión del compuesto 1 (545,6 mg, 1 ,86 mmoles) en Ac20 (3 mi) se le añadió gota a gota BF3 Et20 (1 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche y se inactivo con agua enfriada con hielo. La mezcla se agitó durante 1 h más, se extrajo con acetato de etilo (25 mi), se lavó sucesivamente con H20 (20 mi), NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y salmuera (20 mi), después se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto en bruto 2 (600 mg, 84%) en forma de una espuma de color pardo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 en bruto (300 mg, 0,78 mmoles) en MeOH (3 mi) se le añadió una solución de NaOAc (305 mg, 3,72 mmoles) en H2O (0,5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se retiró MeOH a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mi), se lavó sucesivamente con H2O (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc = 20: 1 ) para dar el compuesto 3 (153 mg, 69%); 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,85 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,27-7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,87 (m, 2H), 2,65 (m, 1 H), 2,48 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1 ,51 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (153 mg, 0,46 mmoles) en una mezcla de EtOH (10 mi) y THF (2,5 mi) se le añadió NH2OH HCI (95 mg, 1 ,37 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc = 10:1) para dar el compuesto 4 (100 mg, 66%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 4 (1 ,8 g, 5,4 mmoles), KCN (706 mg, 10,8 mmoles) y (NH4)2CO3 (3,9 g, 40,5 mmoles) en formamida (50 mi). La mezcla se agitó a 80°C durante 72 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo (50 g). Después de la acidificación con una solución conc. de HCI (20 mi), la mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (5 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el compuesto 5 (1 g, 47%). en forma de un sólido de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Una suspensión del compuesto 5 (400 mg, 0,99 mmoles) y reactivo de Lawesson (402 mg, 0,99 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (15 mi) se agitó a 150°C durante 30 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC prep. para dar el compuesto 6 (140 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 6 (230 mg, 0,55 mmoles) en CH3CN (15 mi) se le añadió K2C03 (304 mg, 2,2 mmoles). Después de agitarse durante 5 min, se añadió Mel (155 mg, 1 ,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se purificó por TLC prep. para dar el compuesto 7 (120 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 461 Una solución del compuesto 7 (140 mg, 0,31 mmoles) y NH4I (362 mg, 2,5 mmoles) en NH3/EtOH (5,0 N, 5 mi) se agitó a 120°C en un reactor de microondas durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se añadió CH2CI2 (15 mi) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. (básico) para dar el compuesto 461 (80 mg, 57%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,882 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 414, 417 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 7,52-7,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H), 2,81 (m, 3H), 2,53 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,22 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1 ,78 (m,1 H).
EJEMPLO 396 Síntesis del compuesto 462 461 462 A una solución del compuesto 461 (20 mg, 0,047 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se le añadieron el compuesto 8A (15 mg, 0,10 mmoles) y Cs2C03 ac. (2 M, 0,072 mi, 0,14 mmoles) y se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (50 mg, 0,071 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 30 min. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 462 (4, 1 mg, 19%). LC-MS: tR = 1 ,08 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 438,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,934 (s, 1 H), 7,85-7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61-7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51-7,54 (t, J = 8,0, Hz, 2H), 7,35-7,40 (t, J = 8,0, 10,6 Hz, 1 H), 3,21-3,29 (m, 1 H), 3,12-3,15 (s, 3H), 2,67-2,80 (m, 3H), 2,46-2,50 (d, J = 13,2, 1 H), 2,23-2,31 (t, J = 18,4, 15,6 Hz, 1 H), 2,10-2,18 (t, J = 15,6, 18.8 Hz. 2H), 1 ,91-2,07 (m, 2H), 1 ,73-1 ,91 (m, 1 H).
EJEMPLO 397 Síntesis del compuesto 463 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 462, el compuesto 461 (20 mg, 0,05 mmoies) se acopló con el compuesto 8D (16,8 mg, 0,097 mmoies) para dar el compuesto 463 (2,5 mg, 11%) en forma de un sólido de color blanco. IR de LC-MS = 1,036 min en cromatografía de 2 minutos, S (ESI) m/z 464 [MH+]. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,61-7,64 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,12-3,15 (s, 3H), 2,71-2,76 (m, 3H), 2,45-2,50 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 1H).
EJEMPLO 398 461 464 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 462, el compuesto 461 (20 mg, 0,048 mmoles) se acopló con el compuesto 8C (12 mg, 0,096 mmoles) para dar el compuesto 464 (2,8 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,757 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI)m/z414 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,66 (m, 4H), 2,18 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,67 (m, 1H).
EJEMPLO 399 Síntesis del compuesto 465 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 462, el compuesto 461 (20 mg, 0,048 mmoles) se acopló con el compuesto 8D (11,3 mg, 0,072 mmoles) para dar el compuesto 465 (11 mg, 50%.); \R de LC-MS = 1,021 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI)m/ 447 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,65-7,63 (m, 2H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,88-2,75 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 1H).
EJEMPLO 400 Síntesis del compuesto 466 466 461 De acuerdo con una síntesis similar a la del compuesto 462, el compuesto 461 (30 mg, 0,072 mmoles) se acopló con el compuesto 1A (23 mg, 0,144 mmoles) para dar el compuesto 466 (1,5 mg, 6%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC- S = 0,921 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 448,0 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 8,50 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,15-2,38 (m, 1H), 1,88-2,03 (m,4H), 1,59 (m, 1H).
EJEMPLO 401 Síntesis del compuesto 467 Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 El compuesto 4 (500 mg, 1 ,5 mmoles) se disolvió en Et3N (10 mi) y Et2NH (2 mi) y se añadieron Pd(PPh3)2CI2 (150 mg) y Cul (142,5 mg) en una atmósfera de nitrógeno. El compuesto 8E (1 mi) se añadió mediante una jeringa. El sistema se desgasificó, se purgó una vez más con N2, la reacción se calentó a 50°C durante 12 h y el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó TLC preparativa (hexanos: EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 5 (262 mg, 55%) en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 5 (262 mg, 0,83 mmoles), KCN (107 mg, 1 ,65 mmoles), (NH4)2C03 (594 mg, 6,19 mmoles) y formamida (20 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 72 h, después se enfrió y se vertió en hielo. Después de la acidificación con una solución concentrada de HCI a pH = 1 , la mezcla se filtró y el sólido se disolvió en CH2CI2 (500 mi). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 200 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2:MeOH = 50:1) para dar el compuesto 5 (178 mg, 55%) en forma de un sólido de color naranja.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7 A una solución del compuesto 5 (100 mg, 0,26 mmoles) y reactivo de Lawesson (104 mg, 0,26 mmoles) en dioxano (3 mi) se calentó a 150°C durante 30 min en un reactor de microondas. La mezcla se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos: EtOAc = 20:1) para dar el compuesto 7 (30 mg, 38%) en forma de un sólido de color naranja claro.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 A una solución del compuesto 7 (70 mg, 0,17 mmoles) en CH3CN (2 mi) se le añadieron K2C03 (96 mg, 0,69 mmoles) y Mel (48 mg, 0,34 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa (hexanos: EtOAc = 3:1 ) para dar el compuesto 8 (38 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 467 Una solución del compuesto 7 (38 mg, 0,088 mmoles) y NH4I (102 mg, 0,70 mmoles) en una solución de NH3/EtOH (2 mi, 0,5 N) se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y al residuo se le añadió CH2CI2 (20 mi) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 10: 1 ) y por HPLC preparativa para dar el compuesto 467 (3,1 mg, 8,8%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,979 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 401 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,24 (m, 3H), 3,20 (m, 3H), 2,94 (m, 1 H), 2,74 (m, 3H), 2,63 (m, 1 H), 2,44 (m, 1 H), 2,25 (m, 2H), 2,00 (m, 1 H), 1 ,70 (m, 1 H), 1 ,40 (m, 1 H), 1 ,18 (m, 1 H), 0,74 (m, 2H), 0,63 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (100 mg, 0,3 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añadió T¡CI4 (0,6 mi, 1 ,0 M en CH^Cb, 0,6 mmoles) y la mezcla se hizo reaccionar en el microondas a 50°C durante 10 min. Después de la reacción, se añadió b/s-trimetilsililcarbodiimida (168 mg, 0,9 mmoles) y la mezcla se hizo reaccionar en el microondas a 60°C durante 10 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de hielo agua y se extrajo con CH2CI2, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto 5 (104 mg, 97%) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución de MeNHOH.HCI (24,4 mg, 0,29 mmoles) en MeOH (5 mi) se le añadió NaOMe (al 10% en peso en MeOH, 141 mg, 0,26 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Después, a la solución anterior se le añadió una solución del compuesto 5 (104 mg, 0,29 mmoles) en MeOH (8 mi). Después, la mezcla de reacción final se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después, la solución se concentró y el residuo se purificó, que se purificó TLC preparativa para dar el compuesto 6 (80 mg, 68%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 468 El compuesto 6 (40 mg, 0,1 mmoles) se disolvió en Et3N (3 mi) y Et2NH (1 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se añadieron Pd(PPh3)2CI2 (5 mg) y Cul (5 mg). El compuesto 6A (0,5 mi) se añadió mediante una jeringa. El sistema se desgasificó, se purgó una vez más con N2, la reacción se calentó 50°C durante 12 h y el análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó TLC preparativa y por HPLC preparativa para dar el compuesto 468 (1 ,9 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LCMS = 0,994 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 389 [M+H]+.
H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,15-7,17 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,00-7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,92 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,55 (m, 3H), 2,20 (m, 5H), 1 ,74 (m, 1 H), 1 ,37 (m, 1 H), 0,82 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
EJEMPLO 403 Síntesis del compuesto 469 Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (140 mg, 0,42 mmoles) en EtOH anhidro (5 mi) se le añadió CH3NHNH2 (95 mg, 2,09 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc) para dar el compuesto 4 (42 mg, 29%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (42 mg, 0,12 mmoles) en diclorometano anhidro (2 mi) se le añadió TiCI4 (1 15 mg, 0,61 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 10 min en un reactor de microondas y después se añadió ?,?'-metanodiilideno bis(1 ,1 ,1-trimetilsilianamina) (168 mg, 0,36 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 40 min en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (20 g) y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 mi), se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc) para dar el compuesto 5 (10 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 469 A una solución del compuesto 5 (10 mg, 0,027 mmoles) en MeOH (2 mi) se le añadieron MeNHOHHCI (2,3 mg, 0,027 mmoles) y una solución de MeONa (al 10% en peso en MeOH, 13,5 mg, 0,025 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se concentró al vacio y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 469 (10 mg, 88%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC- MS = 0,851 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 418 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,60-7,48 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,73 (m, 3H), 2,20-3,15 (m, 3H), 2,88-2,63 (m, 3H), 2,60-2,56 (m, 3H), 2,18-1 ,94 (m, 4H), 1 ,81-1 ,80 (m, 1 H).
EJEMPLO 404 Síntesis del compuesto 470 A una solución del compuesto 469 (20 mg, 0,048 mmoles) y ácido 3-cloro-5-fluoro-fenilo borónico (12,6 mg, 0,072 mmoles) en dioxano (3 mi) se le añadieron PdCI2(PPh3)2 (6,7 mg, 0,009 mmoles) y Cs2C03 (2 N, 0,048 mi, 0,096 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 1 10°C durante 15 min en un reactor de microondas en una atmósfera de nitrógeno, después se diluyó con acetato de etilo (80 mi), se lavó con salmuera (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 470 (1 1 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 0,983 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/2 466 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): d 7,61 -7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,74-3,66 (m, 3H), 3,14-3,06 (m, 3H), 2,92-2,73 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 3H), 2,16-2,03 (m, 4H), 1 ,84-1 ,81 (m, 1 H), 1 ,27-1 ,25 (m, 1 H).
EJEMPLO 405 Síntesis del compuesto 471 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (7,0 g, 24, 1 mmoles) en tolueno (600 mi) se le añadió catalizador Grubbs de 1 a generación (2,98 g, 3,62 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por cromatografía (éter de petróleo: EtOAc=100:1 ) para dar el compuesto 2 (5,21 g, 82%) en forma de un sólido de color blanco. \p de LC-MS = 1 ,464 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 263,0 [M+H)+; 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,83 (s, H), 7,62 (m, 1 H), 7,28 (m, H), 5,66 (s, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,84 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 14,8 Hz, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 2 (2 g, 7,6 mmoles), KCN (988 mg, 15,2 mmoles) y (NH4)2C03 (5,8 g, 60,8 mmoles) y se añadió formamida (60 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo. Después de la acidificación con HCI concentrado (50 mi), la mezcla se filtró para dar el sólido, que se disolvió en acetato de etilo (600 mi) y se lavó con agua (2 x 150 mi). La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar el compuesto 3 (2,2 g, 87%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (600 mg, 1 ,8 mmoles) en 1 ,4-dioxano (45 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (800 mg, 2,97 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 60 min. El disolventé se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo: EtOAc = 5:1 ) para dar el compuesto 4 (410 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (300 mg, 0,86 mmoles) en CH3CN (15 mi) se le añadieron el compuesto K2CO3 (478 mg, 3,44 mmoles) y Mel (488 mg, 3,44 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 10 min y después a 100°C durante 10 min en un reactor de microondas CEM. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 15:1 ) para producir el compuesto 5 (240 mg, 71 %).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5a A una solución del compuesto 5 (420 mg, 1 ,1 1 mmoles) en NH3 EtOH (10 mi) se le añadió NH4I (1 ,13 g, 7,80 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un reactor de microondas CEM durante 3 h.
La solución se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 10:1) para producir el compuesto 5a (399 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS = 1 ,054 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 346,0 [M+H]+.
H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,43 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 5,09 (m, 2H), 3,31 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3H), 2,82 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,53-2,36 (m, 2H), 2,27 (m, 1 H), 1 ,91 (m, 1 H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 5a (100 mg, 0,29 mmoles) en tolueno anhidro (3 mi) se le añadió el compuesto 7 (52 mg, 0,636 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 150°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. La solución se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (ChbCbiMeOH = 8:1 ) para producir el compuesto 6 (30 mg, 26%) en forma de un sólido de color rojo.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 471 Se trató secuencialmente Pd(PPh3)2CI2 (10 mg, 0,14 mmoles) en un matraz de 10 mi en una atmósfera de nitrógeno con el compuesto 6 (30 mg, 0,075 mmoles), 1 ,4-dioxano (1 mi), CS2CO3 (2 N, 0,1 mi) y el compuesto 6A (22 mg, 0,15 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C en una atmósfera de nitrógeno en un reactor de microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el residuo, que se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto 471 (3, 1 mg, 10%). t« de LC-MS = 0,978 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 421 ,0 [M+H]\ H RMN (CD3OD 400 MHz): d 9,10 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,26 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,02 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,58 (m, 1 H).
EJEMPLO 406 Síntesis del compuesto 472 Tolueno, reflujo Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (477 mg, 1 ,8 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 mi) se le añadió TiCI4 (1 M en CH2CI2, 3,6 mi, 3,6 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla en el microondas a 50°C durante 15 min, se añadió bis-trimetilsililcarbodiimida (1 ,17 mi, 5,4 mmoles) y la mezcla se agitó en el microondas a 60°C durante 25 min. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado y la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (10 mi) y se extrajo con CH2CI2 (15 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto 5 (400 mg, 90%) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la preparación de 6 Un autoclave de acero se cargó con una mezcla del compuesto 5 (400 mg, 1 ,39 mmoles), KCN (362 mg, 5,57 mmoles) en EtOH (4 mi) y H20 (4 mi). La mezcla se calentó a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo (10 g) y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (10 mi x 2) y CH2CI2 (10 mi x 2), se secó a presión reducida para dar el compuesto 6 (440 mg, 78%) en forma de un sólido de color blanco. ÍR de LC-MS = 1 ,219 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 333, 335 [M+Hf; 1H RMN (DMSO 400 MHz): d 10,82 (m, 1H), 8,52 (d, J = 27,2 Hz, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,34 (m, 2H), 5,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 7A Una suspensión del compuesto 6 (100 mg, 0,3 mmoles) y reactivo de Lawesson (121 mg, 0,3 mmoles) en tolueno anhidro (4 mi) se calentó a 130°C durante 35 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) para dar el compuesto 7A (70 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 8B A una solución del compuesto 7A (70 mg, 0,2 mmoles) en CH3CN (2 mi) se le añadió K2CO3 (110 mg, 0,8 mmoles). Después de agitarse durante 5 min, se añadió Mel (56,5 mg, 0,4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 15 min en un reactor de microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo: EtOAc = 5:1 ) para dar el compuesto 8B (60 mg, 79%).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 472 Una solución del compuesto 8B (30 mg, 0,08 mmoles) y NH4I (92 mg, 0,64 mmoles) en ??-13/EtOH (5,0 N, 2 mi) se calentó a 120°C en un reactor de microondas durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. (ácida) para dar el compuesto 472 (1 ,8 mg, 7%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,077 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 348, 350 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,51 (dd, J = 1 ,6 Hz, 4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 5,81 (s, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,44 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H).
EJEMPLO 407 Síntesis del compuesto 473 76 474 A una solución del compuesto 76 (7,38 mg, 0,02 mmoles) en piridina se le añadió anhídrido acético (5 gotas). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivo con MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto 474 (8,3 mg, 80%) en forma de una sal TFA. LC-MS: tR = 1 ,84 min, método de 3 min, MS (ESI) m/z 420 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,28 (m, 2H), 7,10 (s, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,08 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,04-1 ,98 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,56- 1 ,20 (m, 6H), 0,84 (m, 2H), 0,64 (m, 2H).
EJEMPLO 408 Síntesis del compuesto 476 El compuesto 1 se disolvió en DCM (1 mi) y se trató con TFA (1 temperatura ambiente durante 30 min y se purificó por HPLC para dar el compuesto 76 (5,7 mg) en forma de una sal TFA, junto con el compuesto 476 (5,0 mg, sal TFA) en forma de un subproducto. LC-MS: tR = 1 ,17 min, método de 3 min, MS (ESI) m/z 396 [M+Hf; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,28 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,38 (s, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,04 (m, 6H), 2,76-2,38 (m, 2H), 2, 10-1 ,80 (m, 4H), 1 ,48-1 ,24 (m, 6H).
EJEMPLO 409 Síntesis de los compuestos 477 y 478 El compuesto 76 (5 mg, se purificó por HPLC quiral seguido de HPLC de fase inversa para dar el compuesto 478 (1 ,53 mg) en forma de una sal TFA, tR = 37,86 min (columna ADH, eluyendo con hexano al 80%/EtOH con dietilamina al 0,1 %, caudal 4 ml/min); LC-MS: MS (ESI) m/z 378 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,32 (m, 2H), 7, 18 (s, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 6H), 2,06-1 ,96 (m, 2H), 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,44-1 ,24 (m, 6H), 0,84 (m, 2H), 0,68 (m, 2H); y el compuesto 477 (1 ,64 mg) en forma de una sal TFA, tR = 42,76 min (columna ADH, eluyendo con hexano al 80%/EtOH con dietilamina al 0,1%, caudal 4 ml/min); LC-MS: MS (ESI) m/z 378 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,34 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,20-3,10 (m, 6H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,44-1,24 (m, 6H), 0,84 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).
EJEMPLO 410 Síntesis de los compuestos 488-518 Microsorb 1s: Columna: Varían Microsorb 100 C18, de 30 x 4,6 mm Detección UV: 210-380 nm Eluyente A: Agua (TFA al 0, 15%), Eluyente B: Acetonitrilo Gradiente: Tiempo 0/ . ,_. . D /-> _, , ,, , ¦ . % de Eluyente B Caudal ml/min (min) 3 0,00 5 3,5 0,18 5 3,5 2,00 98 3,5 2,20 98 3,5 2,30 5 3,5 2,50 5 3,5 Microsorb 4s Columna: Varían Microsorb 100 C18, de 30 x 4,6 mm MeOH: Detección UV: 210-380 nm.
Eluyente A: Agua (TFA al 0, 13%), Eluyente B: Metanol Gradiente: Tiempo % de Eluyente B Caudal ml/min (min) 0,00 5 2,4 0,35 5 2,4 3,95 100 2,4 4,45 100 2,4 4,55 5 2,4 4,90 5 2,4 Microsorb 7s Columna: Varían Microsorb C18, de 20 x 4,6 mm MeOH: Detección UV: 210-380 nm Eluyente A: Agua (TFA al 0, 13%), Eluyente B: Metanol Gradiente. Tiempo 0^ ^e ^|uyente g Caudal ml/min (min) ' 0,00 5 5,2 0,25 5 5,2 1 ,90 100 5,2 2,05 100 5,2 2, 15 5 5,2 2,25 5 5,2 Compuesto 504 Etapa 1. 6-(4-Metoxi-benciloxi)-indan-1-ona Se añadió cloruro de 4-metoxibencilo (9,19 mi, 67,5 mmoles) a una mezcla de 6-hidroxi-1-indanona (10 g, 67,5 mmoles) y carbonato potásico (14 g, 101 mmoles) en 15 mi de DMF. La mezcla se hizo reaccionar a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y los disolventes se retiraron por evaporación. El residuo se disolvió en DCM y se filtró a través de un lecho de alúmina básica activada. Después de la evaporación del filtrado, se obtuvo 6-(4-Metoxi-benciloxi)-indan-1-ona (18 g, 99%). El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,46 min; Masa: (M+H)+ = 269 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 504 etapa 1 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 504 Etapa 2 Se mezcló 6-(4-metoxi-benciloxi)-indan-1-ona (13,5 g 95%, 47,8 mmoies) con acrilato de metilo (17,33 mi, 191 mmoies) y se calentó a 60°C. Se añadió en porciones fluoruro potásico (60% en alúmina, Aldrich, 22,2 g, 382 mmoies). La mezcla se enfrió a TA y se añadió Celite. La mezcla se lavó con DCM (200 mi). La evaporación produjo el producto en bruto compuesto 504 Etapa 2 (14,8 g, 70%). El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC (Método: Microsorb 1 s) Tr: 1 ,55 min; Masa: (M+H)+ = 441 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 504 etapa 2 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 504 Etapa 3 Se calentó a reflujo 3,7-dimetil-octan-3-olato potásico (14,4 g, 36,7 mmoles, al 50% en heptano, BASF) en tolueno (50 mi) en una atmósfera de nitrógeno. El compuesto 504 Etapa 2 (14,7 g, 33,4 mmoles) se añadió en tolueno (50 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Los disolventes se evaporaron y el producto en bruto compuesto 504 Etapa 3 se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,69 min; Masa: (M+H)+ = 409 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 504 etapa 3 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 504 Etapa 4 Al compuesto 504 Etapa 3 (2,78 g) en MeOH (20 mi) se le añadió NaOH acuoso 4 M (7,0 mi, 28,0 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a 70°C. La mezcla se enfrió a TA. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 504 Etapa 4 (1 ,2 g, 50%).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,49 min; Masa: (M+H)+ = 351 Compuesto 504 Etapa 5 Se añadió en porciones borohidruro sódico (1 ,1 g, 29,2 mmoles) durante un periodo de 1 h al compuesto 504 Etapa 4 (10,2 g) en THF (70 mi) a -78°C. Después de 1 h, la mezcla se calentó a 4°C y se agitó durante 12 h. Se añadió acetona (13,7 mi). Después de 15 min, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con AE. La capa orgánica se separó y los disolventes se evaporaron para producir el compuesto 504 Etapa 5 (8,0 g) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. El material contenía el alcohol diastereomérico en forma de impureza de poca importancia.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,50 min; Masa: (M+H)+ = 353 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 504 etapa 5 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 504 Etapa 6 Se añadió yoduro de metilo (5,71 mi, 90,8 mmoles) al compuesto 504 Etapa 5 (8 g, 22,7 mmoles) en DMF (70 mi) seguido de la adición en porciones de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 4,54 g, 1 4 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a TA y 2 h a 40°C. Se añadió metanol (1 mi). La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y los disolventes se evaporaron. El producto en bruto se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para dar el compuesto 504 Etapa 6 (4,5 g) en forma de un sólido de color blanco.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,77 min; Masa: (M+H)+ = 367 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 504 Etapa 6 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 504 Etapa 7 El compuesto 504 Etapa 6 (96 mg, 0,26 mmoles) se disolvió en acetonitrilo anhidro (2 mi) y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo (6 mi) y se añadieron fluoruro de cesio (160 mg, 1 ,05 mmoles) y 1 ,3-bis(trimet¡lsilil)carbodiimida (0,24 mi, 1 ,05 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 13 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con AE. La capa orgánica se separó. La evaporación produjo el compuesto 504 Etapa 7. Se añadió tolueno (2 mi) y se evaporó a sequedad para retirar las trazas de agua. El material residual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1,70 min; Masa: (M+H)+ = 391 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 504 Etapa 7 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 504 Etapa 8 Una mezcla de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (43 mg, 0,51 mmoles) en EtOH anhidro (2 mi) se trató con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 18 mg, 0,46 mmoles) y se añadió a una mezcla del compuesto 504 Etapa 7 (100 mg, 0,26 mmoles) en EtOH anhidro (2 mi). La mezcla se agitó durante 45 min a TA. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para dar el producto deseado compuesto 504 (21 mg, 12%).
HPLC (Método: Microsorb 1 s): Tr: 1 ,33/1 ,39 min; Masa: (M+H)+ = 438 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 504 Etapa 8 se obtuvieron los siguientes compuestos: B. Compuesto 488 Compuesto 488 Etapa 1. Éster metílico del ácido 3-[6-bromo-2- (2-metoxicarbonil-etil)-1-oxo-indan-2-il]-propiónico A 6-bromo-1-indanona (25 g, 0,12 moles) en dioxano (150 mi) se le añadieron Tritón B (2,48 mi, 6,3 mmoles) e hidroquinona (5 mg, 0,05 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 10 min a 50°C, se añadió acrilato de metilo (21 ,5 mi, 0,24 moles) en 50 mi de dioxano. La mezcla se agitó durante 4 h a 50°C y 14 h a TA. Después, se añadieron 2 mi de acrilato de metilo y la reacción se agitó durante 1 h a 50°C. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con AE y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por MPLC (340 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 50:50 de CH/AE) para dar éster metílico del ácido 3-[6-bromo-2-(2-metoxicarbonil-etil)-1-oxo-indan-2-il]-propiónico (38 g, 84%).
HPLC (Método: Microsorb 4s MeOH), Tr: 3,18 min; Masa: (M+H)+ = 383/385 (Br) Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 488 Etapa 1 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 488 Etapa 2 Se calentaron a reflujo 200 mi de tolueno que contenia 2,5 g (108 mmoles) de sodio. En una atmósfera de nitrógeno se añadió éster metílico del ácido 3-[6-bromo-2-(2-metoxicarbonil-etil)-1-oxo-indan-2-il]-propiónico (compuesto 504 Etapa 1) (38 g, 99,3 mmoles) en 200 mi de toluol. La reacción se calentó a reflujo durante 14 h y se añadieron 0,5 g de sodio. Después de 2,5 h a reflujo, la mezcla se enfrió a TA y se añadió HCI acuoso 0,5 M (400 mi). La capa acuosa se extrajo con AE y la capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó por MPLC (340 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 70:30 de CH/AE) para dar el compuesto 488 Etapa 2 (17 g, 49%).
HPLC (Método: Microsorb 4s MeOH), Tr: 3,54 min; Masa: (M+H)+ = 351/353 (Br) Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 488 Etapa 2 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 488 Etapa 3 Al compuesto 488 Etapa 2 (17, 1 g, 48,7 mmoles) en MeOH (170 mi) se le añadió NaOH acuoso 1 M (200 mi, 200 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h a 120°C. La reacción se enfrió y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y MeOH y se secó para dar el compuesto 488 Etapa 3 (12,6 g, 81 %).
HPLC (Método: Microsorb 4s MeOH), Tr: 2,98 min; Masa: (M+H)+ = 293/395 (Br) Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 488 Etapa 3 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 488 Etapa 4 Al compuesto 1.6.1 (300 mg, 0,97 mmoles) en dioxano (12 mi) se le añadieron PdCI2dppf (72 mg, 0,1 mmoles) y cinc-bromuro de (ciclohexil)metilo (9,6 mi, 4,8 mmoles) en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 1 ,5 h a 50°C. Después, la reacción se diluyó con DCM y se añadió agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó por MPLC (50 g de gel de sílice, gradiente de 100:0 a 70:30 de petrol EP/AE) para dar el compuesto 488 Etapa 4 (213 mg, 67%).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,99 min; Masa: (M+H)+ = 327 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 488 Etapa 4 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 488 Etapa 5 Una mezcla del compuesto 488 Etapa 4 (210 mg, 0,64 mmoles) y cloruro de titanio (IV) (1 N en DCM) (1 ,29 mi, 1 ,29 mmoles) se agitó durante 1 h a TA. Después, se añadió 1 ,3-bis(trimetilsilil)carbodiimida (0,48 mi, 2,07 mmoles). La reacción se agitó durante 2 h a TA. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó y el producto en bruto El compuesto 488 Etapa 5 se llevó a la siguiente etapa.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,99 min; Masa: (M+H)+ = 351 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 488 Etapa 5 se obtuvieron los siguientes compuestos: MS Material de Método Tr N° Producto m/z partida HPLC min [M+H]+ Microsorb 297 2.5.1 2.4.1 1s 1,70 Microsorb 311 2.5.2 2.4.2 1s 1,77 Microsorb 2.5.3 2.4.3 359 1s 1,78 V Microsorb 2.5.4 2.4.4 325 1s 1.89 Microsorb 2.5.5 2.4.5 297 1,81/1,83 1s Microsorb 2.5.6 2.4.6 325 1,87 1s Compuesto Microsorb 2.5.7 502 etapa 283 1,72 1s 1 Compuesto Microsorb 2.5.16 504 Etapa Tí % 391 1 ,67 1s 6 Compuesto 488 Etapa 6 Una mezcla de N-metilhidroxilamina (35 mg, 0,42 mmoles) en EtOH (2 mi) se trató con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (16,8 mg, 0,42 mmoles) y se añadió a una mezcla del compuesto 488 Etapa 5 (73 mg, 0,21 mmoles) en EtOH (2 mi). La reacción se agitó durante 1 h a TA. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por MPLC (10 g de gel de sílice, de 100:0 a 50:50 de CH/EE) para dar el producto deseado compuesto 488 (43 mg, 52%). (Método: Microsorb 7s MeOH) Tr: 1 ,52/1 ,65 min; Masa: (M+H)+ = 398 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 488 Etapa 6 se obtuvieron los siguientes compuestos: C. Compuesto 491 Compuesto 491 Etapa 1 El compuesto 2.5.2 (155 mg, 0,5 mmoles), cianuro potásico (65 mg, 1 mmoles) y amonio carbonato (336 mg, 3,5 mmoles) en EtOH (1 ,5 mi) y agua (1 ,5 mi) se agitaron durante 14 h a 75°C en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con AE. La capa orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. El producto en bruto del compuesto 491 Etapa 1 se llevó a la siguiente etapa.
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,38 min; Masa: (M+H)+ = 357 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 491 Etapa 1 se obtuvieron los siguientes compuestos: MS Material de Producto Método Tr N° m/z partida HPLC min [ +H]+ Compuesto Microsorb 3.1.1 504 Etapa 437 1 ,33 1 s 7 Compuesto Microsorb 3.1.2 488 Etapa 397 1 ,66 1 s 5 N Microsorb 3.1.3 2.5.1 343 1 ,30 1s Microsorb 3.1.4 2.5.3 405 1 ,44 1 s Microsorb 3.1.13 2.5.14 387 1 ,28 1s Microsorb 3.1.14 2.5.15 401 1s 1 ,15 b 3.1.15 2.5.16 437 Microsor 1 ,42 1s Compuesto 491 Etapa 2 El compuesto 491 Etapa 1 (155 mg, 0,3 mmoles, pureza: 72%), 2-yodopropano (35 µ?, 0,35 mmoles) y K2C03 (49 mg, 0,35 mmoles) en DMF (3 mi) se agitaron durante 14 h a TA. Después, se añadieron 0,02 mi de 2- yodopropano y la mezcla se agitó durante 3 h. La reacción se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó por MPLC (10 g de gel de sílice, gradiente de 100:0 a 70:30 de CH/AE) para dar el compuesto 491 Etapa 2 (89 mg, 71 %).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,64 min; Masa: (M+H)+ = 399 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 491 Etapa 2 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 491 Etapa 3 El compuesto 491 Etapa 2 (88 mg, 0,22 mmoles) y 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,2,4]ditiadifosfetano (178,6 mg, 0,44 mmoles) en dioxano (4 mi) se agitaron durante 1 h a 130°C en el microondas. Después, se añadió más cantidad de (178,6 mg, 0,44 mmoles) 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,2,4]ditiadifosfetano y la mezcla se agitó durante 1 h en las mismas condiciones. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por MPLC (25 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 60:40 de CH/AE para dar el compuesto 491 Etapa 3 (66 mg, 72%).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,81 min; Masa: (M+H)+ = 415 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 491 Etapa 3 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 491 Etapa 4 El compuesto 491 Etapa 3 (65 mg, 0,16 mmoles), hidroperóxido de tere-butilo (6 M en decano, 0,55 mi, 3,30 mmoles) y 5 mi amoniaco en metanol (7 M) se agitaron durante 3 d. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por MPLC (10 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 90: 10 de DCM/MeOH) para dar el compuesto 491 Etapa 4 (22 mg, 35%).
HPLC (Método: Microsorb 7s MeOH) Tr: 1 ,55 min; Masa: (M+H)+ = 398 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 491 Etapa 4 se obtuvieron los siguientes compuestos: MS Material de Producto Método Tr N° m/z partida HPLC min [M+Hf Compuesto Microsorb 32.5.2 4.4 1.41 598 1 s D. Compuesto 505 El compuesto 504 Etapa 6 (900 mg, 2,46 mmoles) se añadió a una mezcla de DCM (5 mi), TFA (5 mi), agua (0,050 mi) y triisopropilsilano (1 mi). La mezcla se agitó a TA durante 5 min. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para producir el producto deseado compuesto 505 Etapa 1 (300 mg, 50%) en forma de un aceite.
HPLC (Método: Microsorb 1s): Tr: 1 ,12 min; Masa: (M+H)+ = 247 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 505 Etapa 1 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 505 Etapa 2 Una mezcla de clorhidrato de N-metilhidroxilamina (77 mg, 0,92 mmoles) en EtOH anhidro (3 mi) se trató con hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 34 mg, 0,86 mmoles) y se añadió a una mezcla del compuesto 1.7.1 (120 mg) en EtOH anhidro (3 mi). La mezcla se agitó durante 3 h min a TA. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol). La base se liberó mediante la disolución en DCM y la extracción con una solución acuosa de carbonato potásico. La separación de la capa orgánica y la evaporación de los disolventes produjo el producto deseado compuesto 505 (5 mg, 5%) en forma de un sólido de color blanco.
HPLC (Método: Microsorb 1s): Tr: 1 ,27/1 ,34 min; Masa: (M+H)+ = 360 E. Compuesto 506 Compuesto 506 Etapa 1 El compuesto 3.3.1 (260 mg) se mezcló con amoniaco (7 M en MeOH, 2 mi) e hidroperóxido de tere-butilo (5,5 M en nonano, 0,49 mi, 2,70 mmoles) y se agitó durante 48 h a TA. Se añadieron DCM y Na2S203 (al 10% en agua). La capa orgánica se separó y los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para producir el producto deseado compuesto 506 (25 mg) en forma de un sólido de color blanco.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,56 min; Masa: (M+H)+ = 426 F. Compuesto 492 Compuesto 492 Etapa 1 El producto se obtuvo de forma análoga al compuesto 505 etapa 2 a partir del compuesto 2.5.3. El producto en bruto se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0, 13%, eluyente B: metanol) para producir el producto en forma de la sal TFA del compuesto 492 en forma de un sólido de color blanco (101 mg, 80%).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1.38/1 ,47 min, Masa. (M+H)+ = 406 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 492 Etapa 1 se obtuvieron los siguientes compuestos: Material MS Método Tr N° de Producto m/z HPLC min partida (M+H]+ Compuesto osorb 2.5.4 1 ,43/1 ,54 493 H ff 372 Micr 1 s Compuesto 502 etapa 1 Al compuesto 1.6.1 (300 mg, 0,97 mmoles) y PdCI2dppf (70 mg, 0,096 mmoles) en dioxano (10 mi) a 0°C se le añadió dietil-cinc en hexano (1 M, 2,00 mi, 2,00 mmoles) en atmósfera de argón. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 14 h. La mezcla se purificó por MPLC (25 g de gel de sílice, gradiente de 100:0 a 60:40 de CH/AE) para dar el compuesto 502 Etapa (197 mg, 79%).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,69 min; Masa: (M+H)+ = 259 G. Compuesto 495 Compuesto 495 Etapa 1 El compuesto 3.3.2 (50 mg, 0,11 mmoles) se mezcló con amoniaco (7 M en MeOH, 3 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (6 M en decano, 0,38 mi, 2,28 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 d a TA. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para producir el producto deseado compuesto 495 (30 mg, 50%) en forma de un sólido de color blanco.
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,71 min; Masa: (M+H)+ = 438 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 495 Etapa 1 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 510 Etapa 1 La reacción se repartió entre 7 viales para microondas (20 mi). Al compuesto 488 Etapa 3 (4,99 g, 16,7 mmoles) en 61 mi de dioxano se le añadieron ácido 3-metoxifenilo borónico (3,05 g, 20,0 mmoles), una solución de Na2C03 (2 M en agua, 25 mi, 51 ,8 mmoles) y 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno-dicloropaladio-(ll). Se burbujeó argón a través de la mezcla durante 1 min y los viales con la mezcla se calentaron en el microondas a 140°C durante 30 min. El contenido de los viales se combinó y la mezcla se concentró. El residuo se mezcló con DCM, se filtró sobre sílice y el filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por MPLC (340 g de gel de sílice, gradiente: de 10:0 a 1 :1 de CH/AE, 90 min). El producto se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa de NaOH. La capa orgánica se evaporó para producir el producto compuesto 510 Etapa 1 (3,25 g, 61 %).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,51 min; Masa: (M+H)+ = 321 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 510 Etapa 1 se obtuvieron los siguientes compuestos: MS Material de Método Tr N° Producto m/z partida HPLC min [M+Hf Compuesto Microsorb 321 23.1 .1 488 Etapa 3 -¿lcrJc 4s 3.21 MeOH Compuesto 510 Etapa 2 A una mezcla de cloruro de hierro (III) anhidro de 15,2 mg (0,094 mmoles) y el compuesto 510 Etapa 1 (600 mg, 1,87 mmoles) en ACN (20 mi) se le añadieron sucesivamente isopropoxi-trimetilsilano (1 ,66 mi, 9,36 mmoles) y trietilsilano (1 ,05 mi, 6,56 mmoles) a TA en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 14 h. Se añadieron 50 mg de cloruro de hierro (III) y la mezcla se agitó durante 24 h a TA. La mezcla se diluyó con tampón fosfato (pH 7) y se extrajo con DCM. La mezcla se evaporó y el producto en bruto se purificó por HPLC (C18, eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: ACN). Se recogió el primer diastereómero en eluir. La liofilización dio el producto Compuesto 510 Etapa 2 en forma de un polvo de color blanco.
HPLC (Método: Microsorb 1 s), Tr: 1 ,95 min; Masa: (M+H)+ = 365 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 510 Etapa 2 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 510 Etapa 3 Al compuesto 510 Etapa 2 (300 mg, 0,82 mmoles) en DCM seco (3 mi) se le añadió cloruro de titanio (IV) (1 N en DCM, 1 ,73 mi, 1 ,73 mmoles). La mezcla se agitó durante 45 min a TA. Se añadió 1 ,3-bis(trimetilsilil)carbodiimida (0,67 mi, 2,88 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó para producir el producto Compuesto 510 Etapa 3 en forma de un sólido de color blanco (310 mg, 97%).
HPLC (Método: Microsorb 1 s), Tr: 1 ,96 min; Masa: (M+H)+ = 389 Compuesto 510 Etapa 4 El compuesto 510 Etapa 3 (247 mg, 0,64 mmoles), cianuro potásico (82,7 mg, 1 ,27 mmoles) y carbonato de amonio (428 mg, 4,45 mmoles) en EtOH (1 ,0 mi) y agua (1 ,0 mi) se agitaron durante 14 h a 75°C en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con AE. La capa orgánica se evaporó. El producto en bruto se evaporó y se purificó por MPLC (25 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 93:3 de DCM/MeOH). El producto Compuesto 510 Etapa 4 se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (150 mg, 54%).
HPLC (Método: Microsorb 1 s), Tr: 1 ,51 min; Masa: (M+H)+ = 335 Compuesto 510 Etapa 5 El compuesto 510 Etapa 4 (150 mg, 0,35 mmoles), yoduro de metilo (24 µ?, 0,38 mmoles) y K2C03 (105 mg, 0,76 mmoles) en ACN (5 mi) se mezclaron y se agitaron en el microondas durante 20 min a 100°C. La reacción se diluyó con DCM y agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para producir el producto deseado compuesto 510 Etapa 5 (150 mg, 97%).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,63 min; Masa: (M+H)+ = 449 Compuesto 51 1 Etapa 1 El compuesto 51 1 Etapa 1 se preparó a partir de 3.1.7 (87%, 167 mg, 0,40 mmoles) de forma análoga al compuesto 510 Etapa 2. En lugar de 2-yodopropano se usó 2-bromo-1 ,1-difluoroetano (63 mg, 0,44 mmoles) para obtener 173 mg (95%) del compuesto 51 1 Etapa 1 en forma de una resina incolora.
HPLC (Método: Microsorb 7s), Tr: 1 ,57 min; Masa: (M+H)+ = 435 Compuesto 512 Etapa 1 El compuesto 512 Etapa 1 se preparó a partir de 3.1.7 (87% 167 mg, 0,40 mmoles) de forma análoga al compuesto 491 Etapa 2. En lugar de 2-yodopropano se usó trifluorometilsulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (63 µ?, 0,44 mmoles) para obtener 165 mg (93%) del compuesto 512 Etapa 1 en forma de una resina incolora.
HPLC (Método: Microsorb 7s), Tr: 1 ,61 min; Masa: (M+H)+ = 453, H. Compuesto 513 Compuesto 5 3 Etapa 1 El producto 3.2.12 (152 mg, 0,3 mmoles) y yoduro de amonio (350 mg, 2,41 mmoles) en amoniaco (2 M en EtOH, 6,0 mi, 17,3 mmoles) se agitaron durante 2 h a 120°C en el microondas. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para producir el producto en forma de una sal TFA del compuesto 513 como un sólido de color blanco (98,8 mg, 60%).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1 ,52 min, Masa: (M+H)+ = 428 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 513 Etapa 1 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 517 Etapa 1 El compuesto 488 Etapa 3 (1 ,5 g, 5,12 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (930 mg, 6,12 mmoles), PdC dppf (200 mg, 0,27 mmoles) y carbonato potásico (2 M en agua, 7,65 mi, 15,3 mmoles) en dioxano (18 mi) y MeOH (6 mi) se agitaron durante 30 min a 140°C en el microondas. Los disolventes se evaporaron. Al residuo se le añadió DCM. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de amonio y con salmuera. El DCM se evaporó. El producto en bruto se purificó por MPLC (100 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 50:50 de CH/AE). El producto Compuesto 517 Etapa 1 se obtuvo en forma de un sólido (1 ,39 g, 85%).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,53 min; Masa: (M+H)+ = 321 Compuesto 517 Etapa 2 Al compuesto 517 Etapa 1 (1 ,39 g, 4,34 mmoles) en THF a se le añadió cloruro de metilmagnesio (3 M, 1 ,6 mi, 4,8 mmoles) en THF. Después de agitar durante 1 ,5 h a -78°C la mezcla se calentó a TA. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metilmagnesio (1 mi). La reacción se interrumpió con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por MPLC (120 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 95:5 de DCM/MeOH) y después por MPLC (120 g de gel de sílice, gradiente: de 100:0 a 50:50 de CH/AE). Se recogió el primer estereoisómero en eluir. El producto Compuesto 517 Etapa 2 se obtuvo en forma de un sólido (1 ,39 g, 85%).
HPLC (Método. Microsorb 1s), Tr: 1 ,48 min; Masa: (M+H)+ = 337 J. Compuesto 518 Compuesto 518 Etapa 1 Se agitaron 5-fluoro-6-hidroxi-indan-1-ona (7,50 g, 45,1 mmoles) y K2CO3 (17,0 g, 123 mmoles) en DMF (50 mi) durante 10 min a 80°C. Después, se añadió trifluoro- metanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (10,7 g, 46, 1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 min a 80°C. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con AE. La capa orgánica se separó y los disolventes se evaporaron para dar el compuesto 518 Etapa 1 (10,4 g, 93%).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1 ,34 min; Masa: (M+H)+ = 249.
Compuesto 518 Etapa 2 Al compuesto 1.3.1 (28,5 g) en dioxano (80 mi) se le añadió HCI acuoso 4 M (50 mi). La mezcla se agitó durante 14 h a 120°C. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B: metanol) para producir el producto deseado compuesto 518 Etapa 2 (4,8 g).
HPLC (Método: Microsorb 1 s) Tr: 1 ,49 min; Masa: (M+H)+ = 331.
Compuesto 518 Etapa 3 Al compuesto 518 Etapa 2 (1 ,30 g, 3,94 mmoles) y cloruro férrico (31 ,9 mg, 0,20 mmoles) en acetonitrilo anhidro (50 mi) se le añadieron metoxitrimetilsilano (5,43 mi, 39,4 mmoles) y trietilsilano (6,29 mi, 39,4 mmoles). La mezcla se agitó 10 min a TA. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua + TFA al 0,13%, eluyente B:acetonitrilo) para producir el producto deseado compuesto 518 Etapa 3 (610 mg, 45%) en forma del primer diastereómero en eluir.
HPLC (Método: Microsorb 1 s) Tr: 1 ,64 min; Masa: (M+H)+ = 347.
K. Compuesto 592 Compuesto 592 Etapa 1 A 6'-bromo-4-metox¡esp¡ro[c¡clohexan-1 ,2'-¡nden]-1'(3'H)-ona (1.00 g, 3.23 mmoles) en dioxano/agua (1 :1 , 10 mi) se agregó hidróxido de potasio (1.05 g, 18.7 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o (0) (150 mg, 0.16 mmoles) y di-terc-butil-(2',4',6,-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-bifenil-2-il)-fosfano (280 mg, 0.58 mmoles). La mezcla se agitó en microondas durante 10 minutos a 140°C. La mezcla se diluyó con EA y HCI 1 M y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y evaporó. El residuo se purificó por MPLC (100 g de gel de sílice, gradiente: CH/EA 100:0 a 40:60 durante 70 minutos). El compuesto 592 etapa 1 del producto se obtuvo como una resina amarilla (660 mg, 83%).
HPLC (Método: Microsorb 7s MeOH), Tr: 1.16 min; masa (M+H)+ 247 Compuesto 592 Etapa 2 El compuesto 592 Etapa 1 (275 mg, 1.12 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (330 mg, 2.25 mmoles, acetato de cobre (II) (17.3 mg, 0.095 mmoles) y tamices moleculares (4A, 1.0 g) en DCM (7 mi) se mezclaron, posteriormente se agregó piridina (442 µ?, 5.58 mmoles) y se burbujeó argón a través de la mezcla. La mezcla se agitó en un tubo sellado durante 14 horas a TA. El tubo se abrió y se agregaron 17 mg de acetato de cobre (II). El recipiente se cerró de nueva cuenta y se agitó 14 h a TA. Posteriormente se volvió a abrir y se agitó con un tubo de secado durante la noche a TA. Se agregaron 270 mg de ácido 3-cianofenil borónico, 17 mg de acetato de cobre (II) y 440 µ? de piridina y la mezcla se agitó a TA durante 3 días. El precipitado se separó, el filtrado se diluyó con DCM, solución de NaHC03- saturada y salmuera. La capa orgánica se separó y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por MPLC (25 g de gel de sílice, gradiente: CH/EA 100:0 a 50:50 durante 50 minutos) para dar el compuesto 592 etapa 2 (197 mg, 51 %) como un sólido blanco.
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1.65 min; masa (M+H)+ 348 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 592 etapa 2 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 592 Etapa 3 Al compuesto 592 Etapa 2 (195 mg. 0.561 mmoles) en DCM (anhidro, 12 mi) se agregó cloruro de titanio (IV) (1 N en dioxano, 1 .1 1 mi, 1 .1 1 mmoles) y la mezcla se agitó a TA durante 1 hora. Posteriormente se agregó 1 ,3-bis(trimetilsilil)carbodiimda (418 µ?, 1 .80 mmoles) y la mezcla se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y el solvente se evaporó para dar el compuesto 592 Etapa 3 (239 mg, pureza al 85% 97%) como una resina.
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1.67 min; masa (M+H)+ 372 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 592 etapa 3 se obtuvo el siguiente compuesto: El compuesto 592 Etapa 3 (188 mg, 0.506 mmoles), cianuro de potasio (66 mg, 1.01 mmoles) y carbonato de amonio (500 mg, 5.20 mmoles) en EtOH (1.5 mi) y agua (1.5 mi) se mezclaron y agitaron durante 14 horas a 75°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y EA. La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y evaporó para dar el compuesto 592 Etapa 4 como un sólido blanco de 90% de pureza (164 mg. 70%).
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1.34 min; masa (M+H)+ = 418.
Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 592 etapa 4 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 592 Etapa 5 Al compuesto 592 etapa 4 (164 mg, pureza al 90%, 0.35 mmoles) en tolueno (anhidro, 10 mi) se agregó 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,2,4]diitiadifosfetano (145 mg, 0.36 mmoles) y se burbujeó el nitrógeno a través de la mezcla. Posteriormente la reacción se agitó durante 14 horas a 125°C. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por MPLC (25 g de gel de sílice, gradiente: CH/EA 100:0 a 50:50 durante 50 min) para dar el compuesto 592 Etapa 5 (107 mg, 71 %) como una resina amarilla.
HPLC (Método: Microsorb 1 s), Tr: 1.45 min; masa: (M+H)+ = 434 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 592 etapa 5 se obtuvieron los siguientes compuestos: Compuesto 592 etapa 6 El compuesto 592 etapa 5 (107 mg, 0.25 mmoles), metilyoduro (62 µ?, 1.0 mmoles) y K2CO3 (160 mg, 1 .16 mmoles) en ACN (anhidro, 3 mi) se mezclaron y agitaron en microondas primero durante 20 minutos a 60°C luego 20 minutos a 100°C. La reacción se diluyó con DCM y agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se evaporó para producir el compuesto 592 etapa 6 del producto deseado (100 mg, pureza al 88%, 77%) como una resina incolora.
HPLC (Método: Microsorb 1s), Tr: 1.61 min; masa (M+H)+=462 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 592 etapa 6 se obtuvo el siguiente compuesto: Compuesto 592 etapa 7 El compuesto 592 etapa 6 (100 mg, 0.19 mmoles) y yoduro de amonio (221 mg, 1.53 mmoles) en amoniaco (2 M en EtOH, 4.0 mi, 8 mmoles) se agitaron durante 3 horas a 120°C en microondas. Los solventes se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (eluyente A: agua +0.13% TFA, eluyente B: metanol) para producir el producto como sal de TFA compuesto 592 como un sólido blanco (69 mg, 67%).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1.30 min, masa (M+H) =431 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 592 etapa 7 se obtuvo el siguiente compuesto: L. Compuesto 593 Compuesto 593 etapa 1 El producto 32.3.1 (166 mg, 0.40 mmoles), cianuro de potasio (52 mg, 0.80 mmoles) y carbonato de amonio (270 mg, 2.81 mmoles) en EtOH (1.5 mi) y agua (1.5 mi) se mezclaron y agitaron durante 14 horas a 75°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y EA. La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y evaporó para dar el compuesto 593 etapa 1 como un sólido blanco de 80% de pureza (176 mg, 76%).
HPLC (Método Microsorb 1s), Tr: 1.60 min; masa: (M+H)+=461/46 M. Compuesto 596 Compuesto 596 Etapal Al producto 1.5.3 (200 mg, 0.62 mmoles) en THF se agregó NaH (112 mg, 2.79 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. Posteriormente se agregó 1-yodopropano (131.7 mg, 0.78 mmoles) lentamente a 0°C y se dejó que la mezcla se calentara y agitara durante 14 horas a TA. La mezcla se templó con agua y la capa orgánica se evaporó. El residuo se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC (eluyente A: agua +0.13% TFA, eluyente B: metanol) para producir el compuesto 596 etapa 1 del producto como un sólido blanco (100 mg, 44%).
HPLC (Método: Microsorb 4s) Tr: 3.66 min, masa: (M+H)"=365 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 596 etapa 1 se obtuvo el siguiente compuesto: N. Compuesto 599 Compuesto 599 etapa 1 El producto 3.2.1 (2.6 g, 5.43 mmoles) y ácido trifluoroacético que contiene el 5% de agua (5.0 mi) en DCM (5.0 mi) se mezclaron y agitaron durante 5 minutos a TA. Los solventes se evaporaron, el residuo se agitó en MeOH, el precipitado se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar el compuesto 599 etapa 1 como un aceite naranja (2.3 g, 80% de pureza, rendimiento al 95%).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1.25 min, masa: (M+H)+=359 Compuesto 599 etapa 2 Al compuesto 599 etapa 1 (300 mg, 0.67 mmoles) en DMF (anhidro, 1.0 mi), 1-yodo-2-metilpropano (0.95 mi, 8.04 mmoles) e hidruro de sodio (320 mg, 60%, 8.035 mmoles) se mezclaron juntos y se agitaron durante 20 horas a 45°C. La mezcla se diluyó con HCI 2 M y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y evaporó. El producto crudo se purificó por MPLC (gradiente DCM/MeOH 100:0 a 98.2 durante 30 minutos) para dar el compuesto 599 etapa 2 como un aceite (300 mg, 85% de pureza, rendimiento al 92%).
HPLC (Método Microsorb 1s) Tr: 1.69 min, masa: (M+H)+=415 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 599 etapa 2 se obtuvo el siguiente compuesto: O. Compuesto 602 O. Compuesto 602 Etapa 1 El compuesto 592 etapa 1 del producto (200 mg, 0.812 mmoles), 1-bromo-3-metox¡propano (130 mg, 0.850 mmoles) y carbonato de potasio (340 mg, 2.46 moles en DMF (3 mi) se mezclaron y agitaron durante 14 horas a 100°C. La mezcla se diluyó con EA y se extrajo con agua. La capa orgánica se separó y el solvente se evaporó para dar el compuesto 602 etapa 1 , como una resina amarilla (234 mg, 91 %).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1.52 min, masa: (M+H)+ = 319 Usando la misma estrategia sintética que para el compuesto 602 etapa 1 se obtuvo el siguiente compuesto: MS Material de Material de Producto Método N° m/z Tr min partida 1 partida 2 HPLC [?+? Compuesto Microsorb 42.1.1 592 Etapa 331 1 s 1 ,49 1 P. Compuesto 603 Compuesto 603 Etapa 1 El producto 2.4.10 (395 mg, 1.20 mmoles), ácido trifluoroacético (4.0 mi) y agua (50 µ?, 2.78 moles) en DCM (4.0 mi) se mezclaron y agitaron durante 14 horas a TA. La mezcla se diluyó con DCM y se templó con NaHC03 saturado y NaOH (1 M). La capa orgánica se lavó con agua, se secó y evaporó para dar el compuesto 603 etapa 1 como un sólido amarillo (285 mg, 83%).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1.31 min., masa (M+H)+ = 287 Compuesto 603 Etapa 2 Al compuesto 603 etapa 1 (200 mg, 0.698 mmoles) en ACN (anhidro, 5 mi) se agregó cloruro férrico (5.7 mg, 0.035 mmoles). Posteriormente se agregaron trimetiletoxisilano (328 µ?, 2.108 mmoles) y trietilsilano (343 µ?, 2.153 mmoles) sucesivamente a TA bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 14 horas a TA. La mezcla se diluyó con regulador de fosfato (pH7) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó y evaporó. El producto crudo se purificó por MPLC (25 g de gel de sílice, gradiente: CH/EA 100:0 a 70:30 durante 45 min.) para dar el compuesto 603 etapa 2 como una resina (134 mg, 61 %).
HPLC (Método: Microsorb 1s) Tr: 1.63 min., masa: (M+H)+ = 317 EJEMPLO 411 Síntesis del compuesto 519 Etapa 1. 3-Cianoazetidina-1-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de clorhidrato de azetidina-3-carbonitrilo (5,03 g, 42 mmoles), Boc20 (10,75 g, 49 mmoles) y NaHC03 (10,1 g, 120 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) y H20 (20 mi) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 h. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 7,3143 g (95%) de 3-cianoazetidina-1-carboxilato de íerc-butilo en forma de un sólido. Í de LC-MS = 1 ,27 min en cromatografía de 3 minutos, m z 183 (MH+), 168 (MH+-15), 127 (MH+-56); H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,23-4,15 (m, 4H), 3,43-3,35 (m, 1 H), 1 ,44 (s, 9H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 155,40, 119,43, 80,68, 52,37, 28,21 , 16,99.
Etapa 2. 3-(4-bromo-2-vodobencil)-3-cianoazetidina-1-carboxilato de /ere-butilo A una solución de 3-cianoazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2,1774 g, 1 1 ,95 mmoles) y 4-bromo-1-(bromometil)-2-yodobenceno (5,0227 g, 13,36 mmoles) en THF (30 mi) se le añadió LiHMDS (1 ,0 M en THF, 15 mi, 15 mmoles) a -78°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 4,2959 g (75%) de 3-(4-bromo-2-yodobencil)-3-cianoazetidina-1-carboxilato de rere-butilo en forma de una espuma. tR de LC-MS = 2,17 min en cromatografia de 3 minutos, mfz 477, 479 (MH+), 462, 464 (MH+-15), 421 , 423 (MH+-56).
Etapa 3. 6'-bromo-1'-oxo-1',3'-dihidroespirofazetidina-3,2'-indenol-1-carboxilato de /ere-butilo A una solución de 3-(4-bromo-2-yodobencil)-3-cianoazetid¡na-1-carboxilato de ferc-butilo (4,2876 g, 8,99 mmoles) en THF (120 mi) se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 3,8 mi, 9,5 mmoles) a -78°C durante 10 min en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI saturado, se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 1 ,7020 g (54%) de 6'-bromo-1 '-oxo-1 ',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno]-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido. tR de LC-MS = 1 ,90 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 352, 354 (MH+), 337, 339 (MH+-15), 296, 298 (MH+-56)¡ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,91 (m, 1 H), 7,74-7,71 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 2H), 1 ,46 (s, 9H)¡ 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 204,38, 156,03, 150,44, 138,17, 137,24, 127,88, 127,29, 122,19, 80,05, 57,88, 44,70, 39,67, 28,35.
Etapa 4. 6'-bromo-1 '-(((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)imino)-1 ',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno1-1-carboxilato de ferc-butilo Una mezcla de e'-bromo-l'-oxo-l^'-dihidroespirolazetidina-S^'-¡ndeno]-1-carboxilato de ferc-butilo (0,2863 g, 0,8 mmoles), 2-(trimetilsilil)etanosulfonamida (0,2000 g, 1 ,1 mmoles) y T¡(OEt)4 (0,6900 g, 3,0 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (3 mi) se calentó a 110°C durante 20 h. Después, la mezcla de reacción se inactivo con hielo, se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,4031 g (96%) de 6'-bromo-1'-(((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)imino)-1',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno]-1-carboxilato de ferc-butilo. tR de LC-MS = 2,31 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 515, 517 (MH+), 459, 461 (MH+-56).
Etapa 5. 6'-bromo-1 '-(2-(trimetilsilinet¡lsulfonamidoV1 '-vinil-1 ',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno1-1-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 6'-bromo-1 '-(((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)imino)-1',3'-dihidroesp¡ro[azetidina-3,2'-indeno]-1-carboxilato de ferc-butilo (0,4031 g, 0,78 mmoles) en THF (3 mi) se le añadió bromuro de vinilmagnesio (1 ,0 M en THF, 3 mi, 3,0 mmoles) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 2,31 min en cromatografía de 3 minutos, m z 543, 545 (MH+), 487, 489 (MH+-56).
Etapa 6. Ácido 6'-bromo-1-(ferc-butoxicarbonil)-1'-(2- (trimetilsilil)etilsulfonamido)-1 ',3'-dihidroesp¡rofazetidina-3,2'-indenol-1 '-carboxilico Una mezcla de 6'-bromo-1,-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)-1 '-vinil-1',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno]-1-carboxilato de ferc-butilo, obtenido como se ha descrito anteriormente, NalO4 (1 ,3800 g, 6,45 mmoles) y RuC hidrato (0,0180 g, 0,0867 mmoles) en CH3CN (4 mi), CH2Cl2 (3 mi) y H20 (3 mi) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 1 ,98 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 533, 535 (MH+-28), 505, 507 (MH+-56).
Etapa 7. 1'-metil 6'-bromo-1 '-(2-arímetilsilinetilsulfonamido)-1'.3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno1-1 ,1 '-dicarboxilato de 1-rerc-butilo Una mezcla de ácido 6'-bromo-1-(rerc-butoxicarbonil)-1 '-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)-1 ',3'-d¡hidroespiro[azetidina-3,2'-¡ndeno]-1 '-carboxilico, obtenido como se ha descrito anteriormente, y TMSCHN2 (2,0 M en hexano, 1 mi) en CH2CI2 (6 mi) y MeOH (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo para producir 0,3263 g (72% en tres etapas) de 1'-metil 6'-bromo-1,-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)-1',3'-dihidroespiro[azetid¡na-3,2'-indeno]-1 ,1'-dicarboxilato de 1-ferc-butil en forma de una espuma. tp¡ de LC-MS = 2,20 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 575, 577 (MhT), 547, 549 (MH+-28), 519, 521 (MH+-56).
Etapa 8. 6'-bromo-1'-(2-(trimetilsilil)etilsulfonam¡do)-1'.3'-dihidroespiroíazetidina-3.2'-indeno1-1'-carboxilato de metilo Una mezcla de 1'-metil 6'-bromo-1 '-(2- (trimetilsili etilsulfonamidoJ-l'.S'-dihidroespirolazetidina-S^'-indenoJ-l .l '-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (0,3010 g, 0,52 mmoles) y TFA (1 mi) en CH2CI2 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep Ci8 OBD™ de 5 µ?? 19 x 50 mm, 10% ? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,2346 g (76%) de sal TFA de 6,-bromo-r-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)-1',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno]-1'-carboxilato de metilo. tR de LC-MS = 1 ,50 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 475, 477 (MH+).
Etapa JL 6'-bromo-1-(pirimidin-2-il)-1 '-(2- (trimetilsilil)etilsulfonamido)-1',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno1-1'-carboxilato de metilo A una solución de trifluoroacetato de 6'-bromo-1 '-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)-1 '.S'-dihidroespirolazetidina-S^'-indenoJ-l '-carboxilato de metilo (0,2196 g, 0,37 mmoles) y 2-cloropirimidina (0,1080 g, 0,94 mmoles) en MeOH (4 mi) se le añadió Et3N (0,5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 18 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ de 5 µp? 19 x 50 mm, 10%? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0, 1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,0803 g (39%) de 6'-bromo-1-(pirimidin-2-il)-1 '-(2-(trimetilsilil)etilsulfonamido)-1 ,,3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno]-1'-carboxilato de metilo. tR de LC-MS = 1 ,87 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 553, 555 (MH+).
Etapa 10 r-amino-6'-bromo-1-(pinmidin-2-il)-1',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indenol-1 '-carboxilato de metilo Una mezcla de 6'-bromo-1-(pirimidin-2-il)-1 '-(2-(trimetilsili etilsulfonamidoJ-l'.S'-dihidroespirolazetidina-S^'-indeno]-! '-carboxilato de metilo (0,0803 g, 0,145 mmoles) y CsF (0,6400 g, 4,2 mmoles) en DMF (1 ,5 mi) se calentó a 1 10°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró a través de un filtro de HPLC y después se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep C18 OBD™ de 5 µ?t? 19 x 50 mm, 10% ? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1 % durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir 0,0249 g (34%) de sal TFA de l '-amino-e'-bromo-l-ípirimidin^-il)-1',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno]-1 '-carboxilato de metilo. ÍR de LC-MS = 1 ,05 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 389, 391 (MH+).
Etapa 1 1 .
A una solución de trifluoroacetato de 1 '-amino-6'-bromo-1 -(pirimidin-2-il)-1 ',3'-dihidroespiro[azetidina-3,2'-indeno]-1'-carboxilato de metilo (0,0249 g, 0,0494 mmoles) en CH2CI2 (1 ,5 mi) se le añadió Et3N (0, 15 mi) seguido de isotiocianato de metilo (0,0615 g, 0,84 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 1 10°C durante 15 h y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. tR de LC-MS = 1 ,54 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 430, 432 (MH+).
Etapa 12. Compuesto 519 Una mezcla de 3-metil-2-tioxo-imidazolidin-4-ona, obtenida como se ha descrito anteriormente, amoniaco (solución de aprox. 7 N en MeOH, 2 mi) y TBHP (solución -5,5 M en nonano, 0,5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. Después de que el disolvente se evaporara a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna SunFire™ Prep Cíe OBD™ de 5 µ?? 19 x 50 mm, 10%? MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 8 min y después MeOH al 90%/H2O, CF3COOH al 0,1% durante 2 min, caudal 20 ml/min) para producir el compuesto 519 en forma de una sal TFA. tR de LC-MS = 1,09 min en cromatografía de 3 minutos, m/z 413, 415 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,17 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 3,42 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H).
EJEMPLO 412 Síntesis del compuesto 591 El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el ejemplo 389.
MS ESI +ve m/z 416 (M+H)\ tR: 1,15 min.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,06-7,98 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,43 (m, 7H), 3,14 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,39-1,68 (m, 4H).
EJEMPLO 413 Síntesis del compuesto 527 Procedimiento para la Preparación del compuesto 8 Una solución que contenía 7A (0,216 g, 0,56 mmoles) y el compuesto 7 (0,2 g, 0,47 mmoles) en tolueno (5 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(PPh3)2 (20 mg, 0,047 mmoles). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 40 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (5 mi) y CsF acuoso (4 M, 5 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 8 (80 mg, 38%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: tR = 1 ,173 min en cromatografía de 2 min MS (ESI) miz 439,1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 9 Un matraz Parr se cargó con el compuesto 8 (80 mg, 0,182 mmoles) y metanol (5 mi) y se añadió Pd al 10%/C (10 mg). La suspensión se desgasificó al vacío, se lavó abundantemente varias veces con hidrógeno y después presurizó con hidrógeno (344,74 kPa (50 psi)) a 60°C con agitación vigorosa durante 24 h. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con metanol (2 x 50 mi). El filtrado y los lavados se concentraron por evaporación al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 9 (40 mg, 49%) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS: ÍR = 1 ,335 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 443,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 10 A una solución del compuesto 9 (40 mg, 0,090 mmoles) en tolueno anhidro (5 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (40 mg, 0,099 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 3:1 ) para dar el compuesto 10 (30 mg, 73%) en forma de un sólido de color blanco. \R de LC-MS cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 459,1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 527 A una solución del compuesto 10 (30 mg, 0,065 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadió NH4OH (3 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (1 mi). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacio. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metanol al 10%) (20 mi) y H20 (20 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar VT_B01 1010_03 (5 mg, 17%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,1 18 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 442,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,61-4,70 (m, 1 H), 4,40-4,49 (m, 1 H), 3,70-3,94 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,12-3,22 (m, 1 H), 3,02-3,12 (m, 2H), 2,71-2,89 (m, 2H), 2,36-2,53 (m, 2H), 1 ,95-2,08 (m, 2H), 1 ,83-1 ,95 (m, 1 H), 1 ,58-1 ,66 (m, 1 H), 1 ,35-1 ,51 (m, 2H), 1 ,20-1 ,33 (m, 2H); 19F RMN (CD3OD 400 MHz): d -76,92, -68,15.
EJEMPLO 414 Síntesis del compuesto 533 533 Una mezcla del compuesto 1 (50 mg, 0,1 15 mmoles), el compuesto 1A (8,6 mg, 0,115 mmoles), Cul (21 ,8 mg, 0,1 15 mmoles) y Cs2C03 (75 mg, 0,23 mmoles) en NMP (1 mi) se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 195°C durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre H20 (10 mi) y EtOAc (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre a2S04 y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo se purificó por RP-HPLC (ácida) para dar el compuesto 533 (5,3 mg, 12%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,152 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 432,1 [M+H] +; H RMN (MeOD 400 Hz): d 7,32-7,38 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 3,90-3,97 (m, 2H), 3,56-3,59 (m, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,07 (m, 1 H), 2,98-3,03 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,61-1 ,67 (m, 2H), 1 ,32-1 ,46 (m, 5H), 1 ,01-1 ,04 (m, 3H).
EJEMPLO 415 Síntesis de los compuestos 521a y 521b Se purificaron 40 mg del compuesto 207 por SFC HPLC preparativa para dar el compuesto 521b (11,3 mg, 28%), LC-MS: fR = 1,009 min en cromatografía de 2 minutos, - MS (ESI) miz = 411,1 [M+H]+; SFC-MS QUIRAL: rR = 4,362 min en cromatografía de 8 min (OD-H_S_4_5_40_3ML_8 min), MS (ESI)m/z = 411,1 [M+Hf; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,71 (s, 1H), 7,38-7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,98-3,05 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,83-1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,26-1,28 (m, 2H), 1,16-1,18 (m, 2H).
Y el compuesto 521a (8,6 mg, 21%), LC-MS: fR = 1,017 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 411,1 [M+H]+; SFC-MS QUIRAL: /R = 5,544 min en cromatografía de 8 min (OD-H_S_4_5_40_3ML_8 min), MS (ESI) mlz = 411,1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,71 (s, 1H), 7,38-7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,98-3,05 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1 ,84-1 ,92 (m, 2H),1 ,72 (m, 1 H), 1 ,48-1 ,55 (m, 1 H), 1 ,16-1 ,28 (m, 4H).
EJEMPLO 416 Reactivo de Lawesson Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (50 mg, 0,15 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron el compuesto 1A (33,5 mg, 0,225 mmoles) y CS2CO3 (58 mg, 0,17 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacio para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc= 1 :1) para dar el compuesto 2 con una pureza del 84% (60 mg, 94%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS= 1 ,113 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 399,2 [M+H]+ Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una mezcla del compuesto 2 (60 mg, 0,15 mmoles) se le añadió reactivo de Lawesson (60 mg, 0,15 mmoles) en tolueno (4 mi). La reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas CEM durante 1 h. Después de la refrigeración, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (40 mi x 2). El filtrado y los lavados se concentraron al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1 ) para dar el compuesto 3 con una pureza del 80% (38 mg, 62%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. tR de LC-MS= 1 ,416 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 415,1 [M+H]+ Procedimiento para la Preparación del compuesto 473 A una solución del compuesto 3 (38 mg, 0,09 mmoles) en eOH (4 mi) se le añadieron NH3-H20 (1 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (263 mg, 1 ,8 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 473 (6,3 mg, 16%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS= 1 ,000 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 398,2 [M+H]+; 1H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H), 3,14 (m, 1 H), 2,93-3,02 (m, 5H), 1 ,76-2,03 (m, 9H), 1 ,62 (m, 3H), 1 ,24-1 ,39 (m, 4H).
EJEMPLO 417 Síntesis de los compuestos 483 y 484 Se purificaron 40 mg del compuesto 237 por SFC HPLC preparativa para dar el compuesto 484 (10,3 mg, 28%), LC-MS: /R = 0,844 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 388,0 [M+H]+ .SFC-MS QUIRAL: íR = 5,87 min en cromatografía de 15 min, Columna: OJ-H, Método: 5-40 2, 5 mi, Co-disolvente: MeOH (DEA al 0,05%); 1H RMN (MeOD 300 MHz): d 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,29 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,24-1 ,42 (m, 5H)¡ y el compuesto 483 (8,0 mg, 20%), LC-MS: /R = 0,852 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 388,1 [M+H]+; SFC-MS QUIRAL: fR = 7,92 min en cromatografía de 16 min, Columna: OJ-H, Método: 5-40 2, 5 mi, Co-disolvente: MeOH (DEA al 0,05%); 1H RMN (MeOD 300 MHz): d 7,25 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,69 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,29 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,25-1 ,42 (m, 5H).
EJEMPLO 418 Síntesis del compuesto 569 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 20 (600 mg, 1 ,53 mmoles) en MeOH (10 mi) y DMSO (30 mi) se le añadieron dppp (314 mg, 0,76 mmoles), Pd(OAc)2 (171 mg, 0,76 mmoles) y Et3N (6 mi). La reacción se calentó a 80°C en una atmósfera de CO (275,79 kPa (40 psi)) durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH, 10:1) para producir el compuesto 21 (270 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 22 A una solución del compuesto 21 (50 mg, 0,134 mmoles) en tolueno seco (2 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (55 mg, 0,161 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc, 1 :1) para dar el compuesto 22 (45 mg, 86%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 23 Una solución de LiAIH4 (13 mg, 0,348 mmoles) en THF (2 mi) se agitó a 0°C y se añadió gota a gota una mezcla del compuesto 22 (45 mg, 0,1 16 mmoles) en THF (1 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de 5 gotas de agua y una solución acuosa 3 M de NaOH. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 23 en bruto (30 mg, 72%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 24 A una solución del compuesto 23 (30 mg, 0,083 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadió NaH (33 mg, 0,83 mmoles) a 0°C. Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota yodo-etano (104 mg, 0,667 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (10 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 10 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc, 3:1) para producir el compuesto 24 (23 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 569 Un tubo cerrado herméticamente se cargó con el compuesto 24 (23 mg, 0,055 mmoles), NH4I (81 mg, 0,55 mmoles). Se añadió NH3-EtOH (2 mi, 5 N) y el vial se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 120°C durante 2 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2: MeOH, 10:1) y RP-HPLC acida para dar el compuesto 569 (5,5 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,893 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 372,2 [M+H] +; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,25 (s, 2H), 7,09 (s, 1 H), 4,37 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,03-3,06 (m, 3H), 1 ,89-2,01 (m, 2H), 1 ,77 (m, 1 H), 1 ,22-1 ,34 (m, 5H), 1 , 1 1 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EJEMPLO 419 Síntesis del compuesto 559 y 560 El compuesto 341 (40 mg, 0,088 mmoles) se purificó por SFC preparativa para dar el compuesto 560 (12,60 mg, 31%), LCMS: tR = 0,975 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 452,0 [M+H]+; SFC: tR = 4,49 min en cromatografía de 15 min (OJ-H_5_5_40%_2, 35 mi), ee = 100%; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,93-3,06 (m, 1H), 2,84-2,93 (m, 2H), 1,83-1,98 (m, 2H), 1,72-1,83 (m, 1H), 1,39-1,72 (m, 1H), 1,31-1,39 (m, 2H), 1,22-1,28 (m, 2H), 1,05-1,10 (m, 1H), 0,40- 0,50 (m, 2H), 0,20-0,30 (m, 2H); 9F RMN (CD3OD 400 MHz): d -72,07.
Y el compuesto 559 (10,90 mg, 27%) en forma de un sólido de color blanco, LCMS: tR = 0,958 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 452,1 [M+H]+; SFC: tR = 6,76 min en cromatografía de 15 min (OJ-H_5_5_40%_2, 35 mi), ee = 98%; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 4,23 (m, 2H), 3,72 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,93-3,03 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 2H), 1,83-1,98 (m, 2H), 1,73-1,83 (m, 1H), 1,45-1,68 (m, 1H), 1,22-1,32 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 2H), 1,01-1,10 (m, 1H), 0,39- 0,50 (m, 2H), 0,22-0,29 (m, 2H); 19F RMN (CD3OD 400 MHz): d -72,07.
EJEMPLO 420 Síntesis de los compuestos 522 y 523 El compuesto 274 (50 mg, 0,121 mmoles) se purificó de nuevo por SFC preparativa para dar el compuesto 523 (20 mg), ÍR de LC-MS = 3,070 min en cromatografía de 7 min, MS (ESI) miz 414,5 [M+H]+; SFC tR = 3,652 min en cromatografía de 8 min (OD-H_S_3_5_40_3ML_8MIN.M), ee = 100%; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,12 (s, 2H), 6,80 (s, 1 H), 6,08- 6,46 (t, J = 76,0 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1 ,70- 1 ,90 (m, 3H), 1 ,40-1 ,54 (m, 3H), 1 ,17-1 ,34 (m, 3H), 0,75 (m, 2H), 0,58 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD 400 MHz 19F): d -81 ,48.
Y el compuesto 522 (24 mg) en forma de un sólido de color blanco, ÍR de LC-MS = 3,061 min en cromatografía de 7 min, MS (ESI) miz 414,5 [M+H]+¡ SFC tR = 4, 179 min en cromatografía de 8 min (OD-H_S_3_5_40_3ML_8MIN.M), ee = 96%; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,1 1 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H), 6,08- 6,46 (m, J = 76,0 Hz, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1 ,70- 1 ,90 (m, 3H), 1 ,40-1 ,54 (m, 3H), 1 ,17-1 ,34 (m, 3H), 0,75 (m, 2H), 0,58 (m, 2H); 19F RMN (CD3OD 400 MHz 19F) : d -81 ,47.
EJEMPLO 421 Síntesis de los compuestos 580 y 581 El compuesto 309 (40 mg) se purificó por columna de SFC preparativa para dar el compuesto 581 , LC-MS: Í = 0,969 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 422,1 [M+H]+; SFC: /R = 5,77 min en cromatografía de 15 min ee = 96%, Columna: OJ-H, Método: 5-40_2,5 mi, Co-disolvente: IPA (DEA al 0,05%); H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,30-7,36 (m, 2H), 7,15 (s, 1 H), 3,85-3,99 (m, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 3,36 (m, 6H), 3,09-3,20 (m, 3H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,31-1 ,44 (m, 6H), 0,86-0,90 (m, 2H), 070-0,72 (m, 2H).
Y el compuesto 580, LC-MS: ÍR = 0,967 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 422,1 [M+H]+; SFC: fR = 6,39 min en cromatografía de 15 min, ee = 96,5%, Columna: OJ-H, Método: 5-40_2,5 mi, Co-disolvente: IPA (DEA al 0,05%); 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,35 (dd, J = 1 ,2, 7,6 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,87-3,98 (m, 2H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,36 (m, 6H), 3,09-3,20 (m, 3H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,46 (m, 6H), 0,86-0,90 (m, 2H), 069-0,72 (m, 2H).
EJEMPLO 422 Síntesis del compuesto 557 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (0,20 g, 0,483 mmoles) en DMF (4 mi) se le añadió K2C03 (0,166 g, 0,208 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió gota a gota mediante una jeringa yodometano (74 mg, 0,531 mmoles) en DMF (2 mi) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre H20 (25 mi) y acetato de etilo (25 mi). La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada (3 x 20 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró al vacio para dar el producto en bruto. El material bruto se purificó por TLC preparativa (hexano:EtOAc = 3: 1) para dar el compuesto 2 (0,15 g, 73%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (0,2 g, 0,467 mmóles) en dioxano (5 mi) se le añadieron el compuesto 2A (0,131 g, 0,514 mmoles), KOAc (0,132 g, 1 ,4 mmoles). La mezcla se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCI2(dppf) (1 ,6 mg, 0,002 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto en bruto 3 (0,2 g, en bruto). Puede usarse para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (0,2 g, en bruto) en dioxano (10 mi) se le añadieron H2O2 (10 mi) y HOAc (30 mi). La solución final se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se evaporó al vacio y el residuo se purificó por TLC preparativa (hexano; EtOAc = 1 :1) para dar el compuesto 4 (0,1 g, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (0,1 g, 0,273 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron K2C03 (83 mg, 0,501 mmoles) y el compuesto 4A (70 mg, 0,306 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se controló por TLC. Cuando el compuesto 4 se consumió, se añadió NH4CI sat. (5 mi) para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 5 mi). Las capas orgánicas combinadas se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto. El material bruto se purificó por TLC preparativa (hexanorEtOAc = 3:1) para dar el compuesto 5 (20 mg, 16%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Un vial de 8 mi se cargó con el compuesto 5 (20 mg, 0,0446 mmoles) y reactivo de Lawesson (19,9 mg, 0,0491 mmoles). Se añadió tolueno (3 mi) y el vial se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 130°C durante 1 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (hexano:EtOAc = 2:1) para dar el compuesto 6 (10 mg, 47%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 557 A una solución del compuesto 6 (10 mg, 0,022 mmoles) en MeOH (2,5 mi) se le añadieron NH3-H2O (0,5 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (66 mg, 0,447 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacio. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metanol al 10%) (50 mi) y H20 (20 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 557 (2,8 mg, 28%) en forma de un sólido de color blanco; tR de LC-MS = 1 ,015 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 448, 1 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 6,32-6,69 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 4,15 (m, 1H), 3,16-3,34 (m, 5H), 2,13 (m, 2H), 1 ,94 (m, 1 H), 1 ,77-1 ,87 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,72 (m, 4H); 19F RMN (CD3OD 400 MHz 19F): d -77,00, -81 ,94.
EJEMPLO 423 Síntesis del compuesto 487 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (1 ,2 g, 3,17 mmoles) en DMF (20 mi) se le añadieron K2C03 (530 mg, 3,81 mmoles) y el compuesto 1A (0,38 mi, 3,81 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc = 5:1 ) para producir el compuesto 2 (1 ,07 g, 80%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (405 mg, 0,964 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) se le añadieron el compuesto 2A (294 mg, 1 ,157 mmoles), KOAc (280 mg, 2,892 mmoles) y Pd(dppf)CI2 (120 mg) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La solución se filtró y el filtrado se concentró para dar el residuo, que se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc = 8:1) para producir el compuesto 3 (450 mg, 98%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (450 mg, 0,96 mmoles) en THF (10 mi) se le añadieron HOAc (1 ,2 mi) y H202 (3,6 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución de Na2S203 (15 mi) y se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto 4 (315 mg, 90%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (80 mg, 0,223 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron K2C03 (62 mg, 0,446 mmoles) y el compuesto 4A (62 mg, 0,335 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 :1 ) para producir el compuesto 5 (80 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1H), 5,31 (s, 1 H), 4,23 (m, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,06-2,88 (m, 6H), 2,03 (m, 1 H), 1 ,91 (m, 2H), 1 ,57 (m, 1 H), 1 ,33 (m, 6H), 1 ,25 (m, 4H).
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 A una solución del compuesto 5 (77 mg, 0,172 mmoles) en tolueno seco (2,5 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (104 mg, 0,258 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM a 130°C durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 3:1 ) para dar el compuesto 6 (67 mg, 84%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 487 A una solución del compuesto 6 (67 mg, 0,144 mmoles) en MeOH (3 mi) y NH3-H20 (0,6 mi) se le añadió /-BuOOH (422 mg, 2,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 487 (19,5 mg, 30%) en forma de un sólido de color blanco, ÍR de LC-MS = 1 ,032 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 488 [M+H]+; 1H RMN (CDCI3 400 MHz): d 8,02 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (m, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,38, (s,3H), 3,12-2,95 (m, 3H), 2,03 (m, 3H), 1 ,88 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 2H), 1 ,46 (m, 6 H), 1 ,32 (m, 2H), 1 ,21 (m, 3H)¡ 9F RMN (CD3OD 400 MHz): d -130,560, -145,261.
EJEMPLO 424 Síntesis de los compuestos 479 y 480 El compuesto 182 (53 mg) se purificó por SFC para dar el compuesto 480 (15,2 mg), tR de LC-MS = 0,978 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 458,2 [M+H]+; SFC: tR = 1 ,63 min en cromatografía de 10 min, ee = 100%, Columna: OD-3, Método: 40 2, 5 mi, Co-Disolvente: IPA (0,05%DEA); 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,63-7,68 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,57 (s, 1 H), 7,44-7,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,16-3,27 (m, 6H), 2,05-2, 12 (m, 2H), 1,88-1,91 (m, 1H), 1,33-1,49 (m, 5H).
Y el compuesto 479 (20,6 mg) en forma de un sólido de color blanco, tR de LC-MS = 1,101 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 458,1 [M+H]+; SFC: tR = 5,87 min en cromatografía de 10 min, ee = 100%, Columna: OD-3; Método: 40_2,5 mi, Co-Disolvente: IPA (0,05%DEA); 1H RMN (DMSO-d6400 MHz): d 7,54-7,70 (m, 4H), 7,36-7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,52-6,81 (s a, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,95-3,09 (c, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,64-1,97 (m, 3H), 1,09-1,36 (m, 5H).
EJEMPLO 425 Síntesis del compuesto 590 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 Una solución que contenía el compuesto 1A (164 mg, 0,427 mmoles) y el compuesto 1 (150 mg, 0,356 mmoles) en tolueno (8 mi) se desoxigenó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min. Después, se añadió PdCl2(PPh3)2 (13 mg, 0,018 mmoles). El vial de reacción se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 125°C durante 45 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 mi) y CsF acuoso (4 M, 10 mi) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 10 mi), se secaron sobre a2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el residuo, que se purificó TLC preparativa (petróleo/acetato de etilo = 3:1) para dar el compuesto 2 (100 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (100 mg, 0,23 mmoles) en THF (10 mi) se le añadió Pd/C (10 mg, al 10% en peso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de H2. El análisis por LCMS mostró únicamente que se había formado subproducto, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró, el residuo se disolvió en MeOH (10 mi) y se añadió Pd seco/C (10 mg, al 10% en peso). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante una noche en una atmósfera de H2 (344,74 kPa (50 psi)) y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 3 (80 mg, en bruto, 80%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 Una solución del compuesto 3 (80 mg, 0, 18 mmoles) y reactivo de Lawesson (89 mg, 0,219 mmoles) en tolueno seco (10 mi) se calentó a reflujo durante 5 h en una atmósfera de nitrógeno. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2/MeOH = 15: 1 ) para dar el compuesto 4 (50 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 590 Una mezcla del compuesto 4 (50 mg, 0,1 1 mmoles) e hidroperóxido de f-butilo (305 mg de una solución al 65% en agua, 2,2 mmoles) en NH4OH/MeOH (2 ml/10 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado, que se concentró a presión reducida a sequedad. La purificación de este residuo por TLC preparativa (CH2CI2/MeOH = 10:1 ) y por HPLC preparativa para dar el compuesto 590 (6,7 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco, tR de LC-MS = 1 ,055 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 438,2 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7, 1 -7, 1 3 (d, = 7,6 Hz, 1 H), 7,03- 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,07-4,14 (m, 1 H), 3,26 (s, 3H), 2,97-3,05 (m, 1 H), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,70-2,77 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 2H), 1 ,91-1 ,97 (m, 1 H), 1 ,75-1 ,85 (m, 2H), 1 ,42-1 ,48 (m, 1 H), 1 ,25-1 ,35 (m, 7H), 1 ,15-1 ,21 (m, 3H); 19F RMN (CD3OD 400 MHz 19F): d -68,09.
EJEMPLO 426 Síntesis del compuesto 551 551 Procedimiento para la Preparación del compuesto 37A A una solución del compuesto 37 (50 mg, 0,102 mmoles) en t-BuOH (2 mi) se le añadieron el compuesto 37A (19 mg, 0,152 mmoles), K3P04 (32 mg, 0,152 mmoles), Pd2(dba)3 (5 mg) y 2-di-t-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6,-tri-i-propilbifenilo (5 mg,). La mezcla de reacción se calentó a 80~100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró por evaporación al vacío para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (petróleo:EtOAc, 1 :1) para producir el compuesto 37A (40 mg, 74%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 551 Una solución del compuesto 37A (50 mg, 0,093 mmoles) en HCI/MeOH (10 mi, 5 M) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado y se añadió NaOH acuoso 3 N hasta pH = 9, se retiró MeOH y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi), la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar el residuo, que se purificó por RP-HPLC acida para dar el compuesto VT B111609 07 (10 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco, tR de LC-MS = 0,900 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 434,1 [M+H] +; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,72 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,64 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,16-3,23 (m, 6H), 2,04-2,11 (m, 2H), 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,49-1 ,53 (m, 4H), 1 ,35-1 ,47 (m, 1 H).
EJEMPLO 427 Síntesis del compuesto 541 Una mezcla del compuesto 1 (50 mg, 0,1 mmoles), el compuesto 1A (7,6 mg, 0,1 mmoles), Cul (19 mg, 0,1 mmoles) y Cs2C03 (66 mg, 0,2 mmoles) en NMP (1 mi) se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 195°C durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre H20 (10 mi) y EtOAc (20 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacio a sequedad. El residuo se purificó por RP-HPLC (ácida) para dar el compuesto 541 (3,5 mg, 9%) en forma de un sólido de color blanco, tR de LC-MS = 0,971 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 388,1 [M+H] +; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,31-7,38 (m, 2H), 7,22 (s, 1 H), 3,33 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,98-3,03 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1 ,84 (m, 1 H), 1 ,61-1 ,67 (m, 2H), 1 ,30-1 ,45 (m, 5H), 1 ,01-1 ,04 (m, 3H).
EJEMPLO 428 Síntesis del compuesto 528 Procedimiento para la Preparación del compuesto 9 A una solución del compuesto 8 (100 mg, 0,27 mmoles) en CH3CN (5 mi) se le añadió K2CO3 (74 mg, 0,54 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió gota a gota mediante una jeringa 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoro-propano (47,8 mg, 0,27 mmoles) en CH3CN (5 mi) con agitación. La mezcla se agitó a 60°C durante una noche y después la mezcla se retiró por filtración, el filtrado se concentró para dar el compuesto 9 (97 mg, 80%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,392 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 467,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 10 A una solución del compuesto 9 (90 mg, 0, 19 mmoles) en tolueno anhidro (10 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (84 mg, 0,20 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo:EtOAc (3: 1 ) para dar el compuesto 10 (65 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,503 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 483, 1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 528 A una solución del compuesto 10 (65 mg, 0,135 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadieron NH3-H2O (3 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (1 mi). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metanol al 10%) (50 mi) y H20 (20 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC básica para dar el compuesto 528 (28,10 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco. LC- S: tR = 1 ,150 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 466,2 [ +H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,80-3,86 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,75-3,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,06-3,17 (m, 1 H), 2,96-3,06 (m, 2H), 2,49-2,60 (m, 2H), 1 ,95-2,10 (m, 2H), 1 ,85-1 ,95 (m, 1 H), 1 ,53-1 ,60 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,53 (m, 2H), 1 ,10-1 ,35 (m, 3H), 0,5-0,7 (m, 2H), 0,2-0,4 (m, 2H); 19F RMN (CD3OD 400 MHz): d -66,67.
EJEMPLO 429 Síntesis del compuesto 572 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (300 mg, 0,79 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadió K2C03 (328 mg, 2,37 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, el compuesto 1A (96 mg, 0,79 mmoles) en DMF (2 mi) se añadió gota a gota mediante una jeringa con agitación. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre H20 (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica separada se lavó con salmuera (3 x 20 mi), se secó sobre a2SO4 y se concentró al vacio para dar el compuesto 2 en bruto (335 mg, 100%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,094 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 425,0 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (340 mg, 0,8 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se le añadieron el compuesto 2A (243 mg, 0,96 mmoles), PdCI2(dppf) (100 mg), y KOAc (235 mg, 2,4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de la refrigeración, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto 3 (370 mg, en bruto), que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,182 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 473,2 [M+H] \ Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (370 mg, 0,8 mmoles) en THF (8 mi) se le añadieron HOAc (3 mi) y H202 (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se inactivo con NaHS03 acuoso (10 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto 4 (200 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,924 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 363, 1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (95 mg, 0,26 mmoles) en DMF (5 mi) se le añadieron el compuesto 4A (40 mg, 0,26 mmoles) y CS2CO3 (325 mg, 1 ,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 40°C durante 4 h. Después, se inactivo con H20 (10 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 3: 1 ) para dar el compuesto 5 (100 mg, 91 %) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 , 163 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 419,2 [M+H] +.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 6 Un vial de 8 mi se cargó con el compuesto 5 (130 mg, 0,316 mmoles) y reactivo de Lawesson (138 mg, 0,342 mmoles). Se añadió tolueno (2 mi) y el vial se cerró herméticamente, se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 140°C durante 1 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc, de 50: 1 a 10: 1 ) para dar el compuesto 6 (35 mg, 25%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = ,244 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z = 435,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 572 A una solución del compuesto 6 (35 mg, 0,080 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadieron NH3-H2O (3 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (1 17 mg, 0,8 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 572 (4,8 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,01 1 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 418,2 [M+H]+; 1H RMN: (CD3OD 400 MHz): d 7,14-7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,81-6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,43-4,57 (m, 2H), 3,89-4,03 (m, 2H), 3,59-3,61 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,25 (s, 1 H), 2,91-3,09 (m, 3H), 1 ,76-1 ,97 (m, 4H), 1 ,22-1 ,4 (m, 5H), 1 ,18-1 ,21 (m, 6H); 19F RMN (CD3OD 19F 400 MHz): d -75,932.
EJEMPLO 430 Síntesis del Compuesto 526 Reactivo de Lawesson Procedimiento para la Preparación del compuesto 10 A una solución del compuesto 9 (100 mg, 0,27 mmoles) en CH3CN (5 mi) se le añadió K2C03 (74 mg, 0,54 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió gota a gota mediante una jeringa 1 , 1-difluoro-2-yodo-etano (51 ,8 mg, 0,27 mmoles) en CH3CN (5 mi) con agitación. La mezcla se agitó a 60°C durante una noche. Después, la mezcla se retiró por filtración, el filtrado se concentró para dar el compuesto 10 (90 mg, 77%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,337 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 435,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 1 1 A una solución del compuesto 10 (90 mg, 0,20 mmoles) en tolueno anhidro (10 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (92 mg, 0,22 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice éter de petróleo: EtOAc = 3:1 para dar el compuesto 11 (65 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,439 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 451 , 1 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 526 A una solución del compuesto 11 (65 mg, 0,14 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadieron NH3-H2O (3 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (1 mi). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metanol al 10%) (20 mi) y H2O (10 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa básica para dar el compuesto 526 (25,20 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: ÍR = 1 ,109 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 434,2 [M+H]+; 1H R N (CD3OD 400 Hz): d 7,19 (d, J = 8,4 Hz, H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 5,92-6,22 (t, J = 55,6 Hz, 1 H), 3,92-4,04 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,75-3,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,05-3,17 (m, 1 H), 2,96-3,01 (m, 2H), 1 ,95-2,10 (m, 2H), 1 ,81-1 ,95 (m, 1 H), 1 ,56-1 ,63 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,56 (m, 2H), 1 ,17-1 ,30 (m, 3H), 0,5-0,7 (m, 2H), 0,2-0,4 (m, 2H); 9F RMN (CD3OD 400 MHz): d -124,36.
EJEMPLO 431 Síntesis del compuesto 525 Procedimiento para la Preparación del compuesto 24 A una solución del compuesto 23 (100 mg, 0,27 mmoles) en CH3CN (5 mi) se le añadió K2CO3 (74 mg, 0,54 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió gota a gota mediante una jeringa 1-bromo-2-fluoro-etano (41 mg, 0,27 mmoles) en CH3CN (5 mi) con agitación. La mezcla se agitó a 60°C durante una noche. Después, la mezcla se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto 24 (87 mg, 77%) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación. tR de LC-MS = 1 ,303 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 417,2 [M+H]+.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 25 A una solución del compuesto 24 (87 mg, 0,209 mmoles) en tolueno anhidro (10 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (93 mg, 0,23 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo: EtOAc (3:1 ) para dar el compuesto 25 (63 mg, 70%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 1 ,406 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 433,2 [M+H]\ Procedimiento para la Preparación del compuesto 525 A una solución del compuesto 25 (63 mg, 0,145 mmoles) en MeOH (10 mi) se le añadieron NH3-H2O (3 mi) e hidroperóxido de tere-butilo (1 mi). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metano! al 10%) (20 mi) y H20 (10 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por RP-HPLC básica para dar el compuesto 525 (39,60 mg, 65%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 1,083 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz 16,2 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,59-4,70 (m, 1H), 4,49-4,59 (m, 1H), 3,82-3,95 (m, 2H), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,05-3,17 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 1H), 1,30-1,52 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 3H), 0,50-0,70 (m, 2H), 0,20-0,40 (m, 2H); 9F RMN (CD3OD 400 MHz): d -76,90.
EJEMPLO 432 Síntesis del compuesto 535 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (6,0 g, 15,9 mmoles, en bruto) en DMF (80 mi) se le añadió K2C03 (3,3 g, 23,8 mmoles). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min.
Después, se añadió gota a gota mediante una jeringa yodometano (2,1 g, 15,9 mmoles) en DMF (2 mi) con agitación. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre H20 (200 mi) y acetato de etilo (600 mi). La fase orgánica separada se lavó con salmuera saturada (3 x 50 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar el compuesto 5 en bruto (6,13 g, 90%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 A una solución del compuesto 2 (4,0 g, 10,2 mmoles) en tolueno (100 mi) se le añadió reactivo de Lawesson (4,53 g, 1 1 ,2 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1 ) para dar el compuesto 3 (4,7 g, 68%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 4 A una solución del compuesto 3 (4,7 g, 1 ,5 mmoles) en eOH (450 mi) se le añadieron NH3-H20 (90 mi) e hidroperóxido de /ere-butilo (31 ,9 g, 230,4 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a 40°C durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacio. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenia metanol al 10%) (600 mi) y H20 (100 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre a2SO_¡, se filtró y se concentró al vacio para dar el compuesto 4 en bruto (3,8 g, pureza del 60%, 72%) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (3,8 g, pureza del 60%, 9,7 mmoles) en THF (40 mi) se le añadieron Boc20 (8,5 g, 38,9 mmoles), DMAP (2,4 g, 19,4 mmoles) y Et3N (2 mi, 19,4 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a 40°C durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo :EtOAc = 10:1 ) para dar el compuesto 5 (1 ,7 g, 61 %) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 535 Una mezcla del compuesto 5 (50 mg, 0,1 mmoles), el compuesto 5A (1 1 ,2 mg, 0,1 mmoles), Cul (19 mg, 0, 1 mmoles) y Cs2C03 (66 mg, 0,2 mmoles) en NMP (1 mi) se puso en un reactor de microondas CEM y se irradió a 195°C durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió salmuera (20 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo se purificó por RP-HPLC para dar el compuesto 535 (15 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: tR = 0,987 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) m/z 422,0 [M+H]+; H RMN (CD3OD 400 MHz): d 7,26-7,38 (m, 8H), 3,36 (s, 3H), 3,10-3,21 (m, 6H), 2,02-2,09 (m, 2H), 1 ,84-1 ,87 (m, 1 H), 1 ,30-1 ,45 (m, 5H).
EJEMPLO 433 Síntesis del compuesto 554 Procedimiento para la Preparación del compuesto 2 A una solución del compuesto 1 (150 mg, 0,38 mmoles) en tolueno (5 mi) se le añadieron el compuesto 1A (82 mg, 0,57 mmoles), Cs2C03 (371 mg, 1 , 14 mmoles), Pd2(dba)3 (7,5 mg), y Xantphos (30 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se inactivo con H20 (10 mi), la reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el residuo, que se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1) para producir el compuesto 2 (108 mg, 68%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 3 Un vial de 8 mi se cargó con el compuesto 2 (116 mg, 0,27 mmoles) y reactivo de Lawesson (1 12 mg, 0,27 mmoles). Se añadió tolueno (5 mi) y el vial se calentó a reflujo durante una noche. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró por evaporación al vacío y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto 3 (70 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para la Preparación del compuesto 554 A una solución del compuesto 3 (100 mg, 0,23 mmoles) en eOH (5 mi) se le añadieron NH3-H20 (1 mi) e hidroperóxido de rere-butilo (219 mg, 4,6 mmoles). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró por evaporación al vacio. El residuo se repartió entre EtOAc (que contenía metanol al 10%) (10 mi) y H20 (10 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto 554 (6,6 mg, 7%) en forma de un sólido de color blanco. tR de LC-MS = 0,915 min en cromatografía de 2 minutos, MS (ESI) miz = 419 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD 400 Hz): d 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 4,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 3,67 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,09 (m, 1 H), 3,04 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1 ,83 (m, 1H), 1 ,49-1 ,29 (m, 5H); 19F RMN (19F CD3OD): d -96,71.
EJEMPLO 434 Datos Biológicos A. Ensayo Enzimático de BACE La actividad inhibidora de los compuestos se evaluó mediante un ensayo de extinción fluorescente de la actividad de BACE usando sustrato HiLyte Fluor™488-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(QXL™ 520)-OH comercialmente disponible (AnaSpec, San José, CA) y beta-secretasa humana truncada (restos 1-458, marcados con His6 en el extremo C) expresada en células del insecto D. melanogaster S2 usando un sistema de expresión baculovirus (Mallender et al., Characterization of recombinant, soluble beta-secretase from an insect cell expression system., Mol Pharmacol 59: 619-26, 2001). El ensayo se realizó a temperatura ambiente en Optiplates aque Optiplates (PerkinElmer, Waltham, MA) opacas blancas de 96 pocilios en un volumen total de 200 µ? de la mezcla de incubación conteniendo tampón de acetato sódico 50 mM, pH 4,5, sustrato FRET 0,4 µ?, enzima 2,4 nM, DMSO al 5%, y Brij-35 al 0,05%. Los compuestos ensayados se diluyeron en serie en DMSO y se preincubaron con el sustrato. La reacción comenzó por la adición de enzima y el avance de la reacción continuó con la medida de la fluorescencia con una longitud de onda de excitación de 480 mM y una longitud de onda de emisión de 520 nm. Se tomaron diez medidas cada 5-10 min. y la intensidad de fluorescencia retrocedió frente al tiempo para derivar velocidades de reacción en todos los 96 pocilios. Estas velocidades se usaron para calcular el porcentaje de inhibición usando un control no inhibido que contenía DMSO al 5% y un control completamente inhibido con incubaciones realizadas en ausencia de enzimas. Los valores CI5o se calcularon ajusfando el porcentaje de inhibición frente a la concentración del inhibidor en un modelo logístico de cuatro parámetros usando un programa informático XLFit (IDBS, Guildford, UK).
B. Ensayo celular de BACE Se generó la línea celular de neuroglioma H4 que expresa de manera estable la Proteína Precursora Amiloide (APP) que contenía la mutación sueca KM-NL (H4-APPsw). Para el ensayo, las células se trataron durante una noche en presencia de inhibidor y el medio de cultivo se sometió a análisis ELISA de Beta Amiloide soluble 1-40 (?ß 1-40).
Materiales Línea celular de neuroglioma H4: ATCC, N° de Cat. HTB-148 Medio Esencial Mínimo de Dulbecco (DMEM): Invitrogen, N° de Cat. 1 1995 Suero bovino fetal (FBS): Hyclone, N° de Cat. SH30070.03) Penicilina/estreptomicina: Invitrogen, N° de Cat. 15140-122 Zeocina: Invitrogen, N° de Cat. R25001 Tripsina/EDTA al 0,5%: Invitrogen, N° de Cat. 25300 Placas de 96 pocilios para la dilución en serie del compuesto en DMSO Placas de pocilio profundo de 96 pocilios Placa BTM P-D-L Polimérica Negra de 96 pocilios: Nunc, N° de Cat. 152037 Optiplate V área de poliestireno Blanca de 96 pocilios: Corning, N° de Cat. 3642 DMSO: Sigma, N° de Cat. 494429 Kit ELISA para ?ß 1 -40: Covance, N° de Cat. s¡g38940 Ensayo de viabilidad CellTiter Glo: Promega, N° de Cat. G7571 Kit AlphaLISA para ?ß 1-40: PerkinElmer, N° de Cat. AL202F Microscopio Contador Wallac Víctor2 Multilabel HTS Lector Multiplaca PerkinElmer Fusion-Alpha FP-HT Lector de placa SpectraMax 384 plus Generación y mantenimiento de la linea celular H4-APPsw La linea celular de neuroglioma H4 se cultivó en DMEM con FBS al 10% y penicilina/estreptomicina al 1 % (Medio de Cultivo) a 37°C, C02 al 5%. La placa de cultivo (150 mm) con una confluencia del 50% de células H4 se transfectó con plásmido pcDNA3.1/Neo(+) ^ 5 µg que contenia un inserto de APPsw de 2310-pb en los sitios Hind3/Xbal. 24 horas después de la transfección, las células se reemplazaron a tres nuevas placas (150 mm) en Medio de Cultivo reciente con Zeocina 250 ug/ml. Las colonias celulares transfectadas estables se aislaron en aproximadamente 2-3 semanas. Los niveles de expresión de APPsw se analizaron por inmunotransferencia y se detectó la producción de ?ß 1-40 por ELISA de los sobrenadantes de los cultivos. Los clones seleccionados se mantuvieron en Medio de Cultivo con Zeocina 250 µ /p\\ y se dividieron rutinariamente en 3-4 días para mantener una confluencia del 20-80%.
Protocolo de Ensayo Condiciones del Ensayo Final (placa de 96 pocilios) Células H4-APPsw 6x103 células/pocilio DMEM 200 pl DMSO 0,2% Día 1 División de células. Las células H4-APPsw se dividen en Medio de Cultivo y se cultivan durante una noche de tal manera que las células tendrán una confluencia de ~80% la mañana siguiente.
Día 2 Creación de la Placa de Dilución del Compuesto. Después de determinar la concentración final deseada del compuesto a ensayar, se crea una placa de dilución 500X. Se añade D SO, pero sin inhibidor, a cada pocilio de la Columna 1. Se usa la Columna 2 para Controlar el Compuesto (inhibidor IV de BACE, EMD Bioscience, Cat. #565788) comenzando la dilución seriada a 5 mM (concentración final de 2,5 µ?). Se añaden los compuestos de interés a la concentración final deseada 500X a pocilios AS-AI 0. Se añade DMSO, sin inhibidor, a cada pocilio de las Columnas 1 1 y 12. Se diluyen los contenidos de la Fila A 1 :3 en la Fila B, después se continúa a través de las Filas C-H.
Creación de la Placa del Medio. Para crear una solución 2X del compuesto en medio, se añade 996 µ? de Medio de Cultivo a cada pocilio de una placa de pocilio muy profundo de 2 mi de 96 pocilios (Placa de Medio) en una campana de bioseguridad. Se añaden 4 µ? del compuesto control 5 mM a los pocilios de la Placa del Medio A1-D1 para la determinación de la inhibición completa. Se añaden 4 µ? de la Placa de Dilución del Compuesto a los pocilios correspondientes de la Placa del Medio (sin añadir DMSO adicional a los pocilios A1-D1).
Adición de medio a la Placa de Células. Con un pipeteador multicanal, se mezcla cada pocilio de la Placa del Medio varias veces para asegurar la homogeneidad. Se añaden 100 µ? de mezcla a las placas P-D-L de fondo polimérico Negro. A continuación, se coloca en la incubadora la Placa del Medio y la Placa de Células.
Adición de células a la Placa de Células. Las células H4-APPsw se tripsinizan y se cuentan. Las células se diluyen 6x105 céls/ml en Medio de cultivo y se saca la Placa de Células de la incubadora. Se someten las células a agitación vorticial para su homogeneidad, después usando un pipeteador de repetición multicanal, se añaden 100 µ? células en suspensión a la Placa de Células, se añaden células de la Fila H a la Fila A. La Placa de Células se coloca en la incubadora.
Cambio de medio en la Placa de Células. Después de 5 h, se comprueba la Placa de Células al microscopio para asegurar que las células están unidas. En una campana de cultivo, se extrae el medio de la Placa de Células usando un pipeteador de repetición multicanal. A cada pocilio se añaden 100 µ? Medio de Cultivo. Se extrae la Placa Medio de la incubadora y se mezcla con el pipeteador como se ha descrito anteriormente. A cada pocilio se añaden 100 µ? de Placa de Medio al correspondiente pocilio en la Placa de Células. La Placa de Células se coloca en la incubadora durante una noche.
Día 3 Realización de ELISA para determinar niveles de ?ß 1-40 secretado. Después de 16 h de incubación, se centrifuga la Placa de Células durante 8 min a 1200 rpm. La lectura primaria de los niveles ?ß 1 -40 se realiza usando tecnología PerkinElmer AlphaLISA. Siguiendo el protocolo del fabricante para realizar AlphaLISA en una placa OptiweII ½ área blanca usando 12 Hileras por péptido convencional (1 :2 diluciones, comenzando a 15 ng/ml). Los datos se adquieren usando protocolo Alpha, PerkinElmer Fusion-Alpha FP-HT (Tiempo de Recuento 0,6 s, Tasa del Tiempo de Recuento 30%: 70%). Para validar las determinaciones CI50, se realizó un segundo ELISA AD 1-40 usando un kit de Covance que usa diferentes anticuerpos para ?ß 1-40 y un método de detección diferente (absorbancia a 490 nM) al del kit de PerkinElmer.
Realización del Ensayo de viabilidad para determinar la toxicidad del compuesto. Se elimina el medio sobrante de la Placa de Células y se añaden a las células 100 µ? del reactivo CelITiter Glo. Se incuba a 9 min a temperatura ambiente y se hace un recuento de la luminiscencia leída en un contador Wallac Víctor2 Multilabel HTS.
Reducción de Datos Los datos de Fusión se exportan usando un formato Columnar Report en una fila separada para cada placa. Los datos se cargan en una Base de Actividad usando protocolo RIA-DOSE-RESPONSE (Versión 1). Los datos de al menos ocho dosis se ajustaron a un modelo logistico de cuatro parámetros usando un programa informático de XLfit para determinar la potencia.
Resultados Se realizaron estudios de actividad celular in vitro para cuatro compuestos de la invención y los datos se muestran a continuación: COMPUESTO N° Cío 1-4 ***** 5-7 **** 8 ***** 9 **** 10 ** 11-12 ***** **** 13 14 ***** 15 ** 16 ***** 17 *** 18 ***** 19-20 **?* 21-23 ** 25 ***** 26 ** 27 * 28-29 **** 30-31 ** *** 34-35 36 * 38 # 39 * 40-41 *? 42 ***** ** 43-45 * 46-47 *** 49-50 52 ** 53 # 54 ** 56-57 ** ***** 58 **** 59 # representa Cl50 inferior a 50 µ?; * representa Cl50 inferior a 10 µ?; ** representa Cl50 inferior a 5 µ ; *** representa Cl50 inferior a 1 µ?; **** representa Cl50 inferior a 500 nM; ***** representa CI50 inferior a 100 n .
EJEMPLO 435 Ensayo de BACE Para cada compuesto que se estaba ensayando, se controló la actividad de BACE en un ensayo de extinción de fluorescencia (FRET) usando el ectodominio de BACE (aminoácidos 1-454) fusionado a un marcador myc- his y secretado a partir de células HEK293/BACEect en OptiMEM™ (Invitrogen) como fuente de enzima y un péptido sustrato obtenido de la mutación sueca de APP que posee un fluoroforo Cy3 en el extremo N-terminal y un extintor de fluorescencia Cy5Q en el extremo C-terminal (Cy3-SEVNLDAEFK-Cy5Q-NH2; Amersham). El sustrato se disolvió a 1 mg/ml en DIVISO.
El ensayo se realizó en presencia de 5 µ? de OptiMEM (sobrenadante recogido en 24 horas y aclarado de residuos celulares por centrifugación) que contenia el ectodominio de BACE, 25 µ? de agua que contenia la concentración deseada de compuesto de ensayo y DMSO 1 %, péptido sustrato 1 µ?, NaOAc 20 mM, pH 4,4 y Triton-X100 0,04% en un volumen de ensayo total de 50 µ? en un placa de 384 pocilios. En general, se suministraron 25 µ? de dilución de compuesto a la placa, seguido de la adición de 10 µ? de OptiMEM™ que contenía BACE diluido 1 :2 en agua con Tritón X-100 0,2%. La reacción se inició con la adición de 15 µ? de sustrato en tampón NaOAc. La reacción se incubó a 30°C en un fluorímetro y se registró la escisión del sustrato como una cinética durante 60 min a ex: 530 nm, em: 590 nm. Se incluyeron en cada placa pocilios en blanco que no contenían inhibidor o que no contenían enzima.
Se realizó una regresión de la intensidad de fluorescencia frente al tiempo para obtener las velocidades de reacción en los 384 pocilios. Estas velocidades se usaron para calcular el porcentaje de inhibición usando incubaciones de un control no inhibido que contenía DMSO 1 % y un control totalmente inhibido en ausencia de enzima. Se calcularon los valores de CI5o por ajuste del porcentaje de inhibición frente a la concentración de inhibidor usando un programa informático convencional como GraphPadPrism.
Usando este protocolo de ensayo, se realizaron diluciones de compuesto usando un Tecan Freedom EVO (formato de ensayo A) o manualmente usando pipetas multicanal (formato de ensayo B).
Las actividades inhibidoras de BACE de compuestos de la invención se ensayaron de acuerdo con los protocolos descritos en el Ejemplo 434A o en el Ejemplo 435 y se muestran a continuación: 1091 1092 969.71 1554,9' 1856,1 3262,1a 4106,0a 1094 1095 1096 1098 1115 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 600 390 Ej. 410C 601 293b Ej. 410? 602 6.2b Ej. 410C y 410? 603 102b Ej. 410B y 410P 604 31 " Ej. 410C aLos valores de Cl50 se determinaron de acuerdo con los protocolos descritos en el Ejemplo 434A. bLos valores de Cl50 se determinaron de acuerdo con los protocolos descritos en el Ejemplo 435.

Claims (24)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES compuesto representado por la siguiente Fórmula Estructural: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: el anillo Het es un heterociclo monociclico de 5 miembros o un heterociclo monociclico de 6 miembros; X es -O-, -C(RaRb)-C(R3R4)-, -C(R3R4)-C(RaRb)- o -C(R3R4)-; cada uno de Ra y Rb es independientemente -H, -halógeno, alquilo (CrC4), metoxi, fluorometoxi, metoxialquilo (Ci-C4) y fluoroalquilo (C1-C4); cada R0 se selecciona independientemente entre -H, =0, =S, =NR15, alquilo (C Ce), haloalquilo (C C6), -CN, -N02, halógeno, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -S(0)iNR12R13, -NRnS(0)¡R5, -C(=0)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NRnCí^OJRs, -C(=S)NR12R13, -NR1 1C(=S)R5, -NRn(C=0)OR5, -0(C=0)NR12R13, -NR11(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NR1 cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C3), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C C3), arilo, arilalquilo (CrC6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C C6), cada grupo alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C3), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-Cg)-alquilo (C1-C3), arilo, arilalquilo (C1-C6), heteroarilo o heteroarilalquilo (CrC6) representado por R0 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustiluyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, alquilo (d-Ce), haloalquilo (C-i-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (C C3)-alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo, heteroarilo, -NR6R7, -NR S(0)¡R5, -C(=O)NR12R13, -NR11C(=0)R5) -S(0)¡R5-, -S(0)¡NR12R13, -OR5, -C(=0)R5, -C(=S)NR12Ri3, -NRnC(=S)R5, -C(0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NRn(C=0)NR 2R13, -NR11(C=S)NR12R13 y -C(=S)R5, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R0 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6) , alcoxi (C Cs), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (d-Ce); R1 es -H, -OH, -alcoxi (CrC4), alquilo (C1-C6), arilalquilo (CrC6) o heteroarilalquilo (Ci-C6); donde cada alquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, alquilo (C C ), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C C3) y haloalcoxi (C C3)¡ cada R2 se selecciona independientemente entre a) -H, -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -NR6R7, -S(O)iR5, -NRnSíO^Rs, -S(O)¡NR12R13, C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12Ri3, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12R13) -NR11C(=S)R5, -NR11(C=0)OR5> -0(C=0)NR12Rl3, -NRn(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13l -NRn(C=0)NR12R13, -NR (C=S)NR12R13, -C(=S)R5, y -C(=0)R5l; y b) alquilo (( ?6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C-i-C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C C6) y heteroaril-alquinilo (C2-Ce), donde cada uno de los grupos alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C-i-Ce), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C-i-C6), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C-i-C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) y heteroaril-alquinilo (C2-Ce) representado por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -SR5, - R6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=O)¡R5, -S(0)iNR12Ri3, -C(=0)OR5, -OC(=O)R5, -C(=S)OR5, -C(=0)R5, -C(=S)R5, -OC(=0)OR5, -0(C=0)NR12R13, -NRn(C=0)OR5. -C(=0)R5, -C(=S)R5, alquilo (C Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (CrCe), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C-1-C3), alcoxi (C-i-C6)-alquilo (C-i-C3), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (C C6); cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5> -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRuStOJiRs, -S(0)¡NRi2Ri3, -C(=0)OR5> -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12Ri3. -NRnC^OJRs, -C(=S)NR12R13, -NR11C(=S)R5, - RníC^ORs, -0(C=0)NR12R13, -NR11(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, alquilo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C Ce), cicloalquil (C3-Ce)-alquinilo (C2-Ce), heterocicloalquilo (C Cg), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (CrC6), heterocicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C C6) o heteroarilalquinilo (CrC6), donde cada alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-Cg), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C^Ce), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C^Ce) o heteroarilalquinilo (CrC6) representado por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustiluyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRi nS(0)iR5, -S(0)¡NR12R13, -C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -NR (C=0)NR12R13l -NR^SJNR^R^, -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrCe), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (C C6), alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (C C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C Cs), alcoxi (C C6)-alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-Ce), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C-i-C6), haloalquilo (C-i-C6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo (C C6); o R3 y R , junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, que es un anillo monociclico de 3-14 miembros, un anillo bicíclico de 9-14 miembros o un anillo policiclico de 9-14 miembros, donde el anillo A contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S y cuando el heteroátomo es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H, alquilo (CrC3) o haloalquilo (Cr C3), y cuando el heteroátomo es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; y el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, -OR£, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NRuS^Rs, -S(0)¡NR12R13, - C(=0)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -NR1 1C(=S)R5) -NRn^OJORs, -0(C=0)NR12R13, -NRn(C=S)OR5, -0(C=S)NR12Ri3, -NRn^OJNR^R^, -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (?-?-?ß), alquil (Ci-C3)-sulfonilarninoalquilo (C-i-Ce), cianoalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (CrC8), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (CrC6), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-Ce), arilo, arilalquilo (C-i-C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) y heteroarilalquinilo (C2-C6), donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes del anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (d-Ce), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (C-1-C3), haloalcoxi (C^Cs) y alcoxi (Ci-C3)-alquilo (Ci-C6); R5 es -H, alquilo (CrC6), haloalquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (Ci-C3)-alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C C6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), heteroarilo o heteroarilalquilo (C Ce), cada un del alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los grupos representados por R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, =0, -NR6C(=NH)NR6R7, -C(=0)ORc, -ORc, -SRC, -C(=0)NR6R7, -C(=0)RCl -S(0)iRc, -NO2, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C^Ce), alcoxi (C C3)-alquilo (C C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C C3) y -NR6R7; Rc es -H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o alcoxi (C C3)-alquilo (C1-C3); cada uno de R6 y R7 es independientemente -H, alquilo (CrC6), hidroxialquilo (C-i-C6), haloalquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C C6), arilo, arilalquilo (CrCe), heteroarilo o heteroarilalquilo (C1-C6), estando todos estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (CrCe), haloalquilo (CrC6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (CrC3) y alcoxi (C1-C3)-alquilo (C Ce); Re y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, que es un anillo monociclico de 3-14 miembros, un anillo biciclico de 9-14 miembros o un anillo policíclico de 9-14 miembros, donde el anillo A contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S y cuando el heteroátomo es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H, alquilo (C-1-C3) o haloalquilo (C-i-C3), y cuando el heteroátomo es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; y el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -NRuS^Rs, -S(O)¡NR12R13l -C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=0)R5, -NR1 1(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NR1 1(C=0)NR12R13, -NR1 1 (C=S)NR12R13, -C(=S)R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (CrC6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo (C C6), hidroxialquilo (d-Ce), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (CrC3), alcoxi (C C6)-alquilo (CrC3), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (??-?ß), cicloalquil (C3-Ce)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-Cg), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C-i-Ce), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C1-C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) y heteroarilalquinilo (C2-C6), donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes del anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (d-C6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (CrC3) y alcoxi (d-C3)-alquilo (CrC6); o cuando R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo A, cada uno de R8 y R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -S(0)¡NR12R13, -NRnS^Rs, -C(=0)OR5, -OC(=0)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5, -NR^COJORs, -0(C=0)NR12R13, -NR11(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, y -C(=0)R5, alquilo (Cr C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C Ce), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C^Ce), heterocicloalquil (C3-C9)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (d-Ce), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) o heteroarilalquinilo (C C6), donde cada grupo alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (d-C6), cicloalquil (C3-C8)-alquinilo (C2-C6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (C-i-Ce), heterocicloalquil (C3-Cg)-alquinilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (Ci-C6), arilalquinilo (C2-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo (C C6) o heteroarilalquinilo (C C6) representado por R8 y R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -S(0)¡NR12R13, -NR11S(0),R5, -C(=0)OR5, -0C(=O)0R5, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C^Ce), cianoalquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (C1-C6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (Ci-C3), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (d-C3), cicloalquilo (C3-Ce), heterocicloalquilo (C3-Cg), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los sustituyentes de los grupos representados por Re y R9 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C Ce), haloalquilo (CrCe), alcoxi (C C3) y alcoxi (Ci-C3)-alquilo (C C6); Rn es -H o alquilo (CrCe), donde el alquilo (CrC8) está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alcoxi (Ci-C$), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos alcoxi (C Ce), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (CrC3) y alcoxi (CrC3)-alquilo (CrC6)¡ cada uno de f½ y Ri3 es independientemente -H, alquilo (Cr C6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (CrC3)-alquilo (CrC6), hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (CrCe), aminoalquilo (CrC6), alquilamino (CrC3)-alquilo (CrCe), dialquilamino (CrC3)-alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC6), heterocicloalquilo (C3-C9), heterocicloalquil (C3-Cg)-alquilo (Cr C6), arilo, arilalquilo (CrC6), heteroarilo o heteroarilalquilo (CrCe), donde el grupo cicloalquilo (C3-Ce), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrCe), heterocicloalquilo (C3-Cg), heterocicloalquil (C3-C9)-alquilo (CrC6), arilo, arilalquilo (d-Ce), heteroarilo y heteroarilalquilo (CrCe) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (CrCe), haloalquilo (CrCe), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (CrC3) y alcoxi (CrC3)-alquilo (CrC6); o R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -S(0)¡NR12Ri3. - RnSfOJjRs, -C(=0)OR5, -0C(=O)OR5, -C(=S)OR5, -0(C=S)R5. -C(=0)NR6R7, -NRnC(=0)R5l -C(=S)NR6R7, -NR C(=S)R5, -NR11(C=0)OR5, -0(C=0)NR6R7, -NRn(C=S)OR5, -0(C=S)NR6R7, -C(=S)R5. -C(=0)R5, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C-i-C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (C1-C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (C Ca), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (d-C6)-alquilo (C1-C3), donde el anillo de 3-8 miembros contiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente entre O, N y S, donde, cuando el heteroátomo adicional es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H, alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C C3), y cuando el heteroátomo adicional es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; R 5 es -H o alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con 1 a 5 -F; i es 0, 1 ó 2; p es 1 , 2 3 ó 4; y q es 1 , 2 ó 3.
  2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se representa por la siguiente Fórmula Estructural: (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X es -O-, -CH2-C(R3R4)- o -C(R3R4)-; W es -N(Ri4)-, -S- o -O-; Z es -C(=0)-, -C(=S)-, -C(=NR15)-, -O-, -C(=O)C(R16R17)-, -C(=S)C(R16R17)-, -C(=NR15)C(R16R17)-, -N(R-IB)-, -(CR16Ri7)m- o -0-(CR-|6R17)-, con la condición de que cuando W es -S- o -O-, Z no sea -O-, Ri es -H, alquilo (C C6), arilalquilo (Ci-C6) o heteroarilalquilo (Ci-C6); cada R2 se selecciona independientemente entre a) -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, y -C(=0)R5; y b) alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo, heteroarilo, fenoxi y benciloxi, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5) -NR6R7, -S(0)¡R5) -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=O)R5, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (Ci-C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (Ci-C3), arilo y heteroarilo; cada uno de R3 y R4 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12Ri3, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C Ce), arilo o heteroarilo, donde cada alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)iR5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (d-Ce), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (C-i-C6)-alquilo (d-C3), arilo y heteroarilo; o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un Anillo A, que es un anillo monociclico de 3-14 miembros, un anillo biciclico de 9-14 miembros o un anillo policiclico de 9-14 miembros, donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(O),R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12Ri3, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C Ce), cianoalquilo (CrC6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (CrC3), alcoxi (C i-Ce)-alquilo (C C3), arilo y heteroarilo; R5 es -H, alquilo (CrC6), haloalquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (Ci-C3)-alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-Ce), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C6), cicloheteroalquilo (C3-C7), arilo, heteroarilo o bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (C-i-C6) y alcoxi (C C3)-alquilo (C C6); cada uno de R6 y R7 es independientemente -H, alquilo (C i-C6), hidroxialquilo (CrCe), haloalquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C Ce), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6) y alcoxi (C C3)-alquilo (C 1-C6); Re y R9, junto con el carbono al que están unidos, forman un Anillo A, que es un anillo monociclico de 3-14 miembros, un anillo biciclico de 9-14 miembros o un anillo policiclico de 9-14 miembros, donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5. -NR11S(=0)¡R5. -C(=O)OR5l -C(=0)NR12R13l -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12Ri3, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C&), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C1-C6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (Cr C3), alcoxi (C C6)-alquilo (C C3), arilo y heteroarilo; o cuando R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un Anillo A, cada uno de R8 y R9 es independientemente -H, -halógeno, -CN, -N02, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (CrCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo, donde cada alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C3), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)iR5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (Ci-C6), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (CrC6), alquil (C C3)-carbon¡lam¡noalqu¡lo (d-Ce), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C C3), alcoxi (CrC6)-alquilo (CrCs), arilo y heteroarilo; R es -H, alquilo (CrC6) o haloalquilo (C C6); cada uno de R 2 y R 3 es independientemente -H, alquilo (C-i-C6), alcoxi (C^C^-alquilo (CrC6), hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (C C6), aminoalquilo (C1 -C6) , alquilamino (Ci-C3)-alquilo (C C6) o dialquilamino (C C3)-alquilo (C C6); o Ri2 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)¡R5> -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -NR11C(=0)R5l -C(=0)R5> alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C Ce), alquil (CrC3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C Ce), cianoalquilo (d-CB), alquil (CrC3)-carbonilaminoalquilo (CrCe), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C6)-alquilo (CrC3), donde el anillo de 3-8 miembros contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales, que se seleccionan independientemente entre O, N y S, donde, cuando el heteroátomo adicional es nitrógeno, el nitrógeno está sustituido con -H, alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3), y cuando el heteroátomo adicional es azufre, el azufre está opcionalmente mono o di-oxigenado; R14 es -H, alquilo (d-Ce), haloalquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloheteroalquilalquilo (CrC3), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC3), arilalquilo (Ci-C6), heteroarilalquilo (CrC6), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6) y alcoxi (CrC3); R15 es -H o alquilo (C C6); cada uno de R16 y Ri es independientemente -H o alquilo (CrC3); R-i8 es -H o alquilo (C-1-C3); i es 0, 1 ó 2; p es 1 ó 2; y m es 1 ó 2.
  3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto se representa por una cualquiera de las siguientes Fórmulas Estructurales: IVilla), (Xlla), 1151 1152 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto se representa por una cualquiera de las siguientes Fórmulas Estructurales: o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo.
  5. 5.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque el anillo A es un anillo monociclico de 5-7 miembros o un anillo bicíclico o triciclico, condensado, de 9-14 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=0)R5, alquilo (d-Ce), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (CrCa)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C-i-Ce), cianoalquilo (C-i-Ce), alquil (C1-C3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C3), arilo y eteroarilo, donde el anillo A contiene de 0 a 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente entre O, N y S.
  6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el anillo A se selecciona entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano, tetrahidropirano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, oxepano, 1 ,3-dioxano, piperidina, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno, 2,3-dihidro-1 H-indeno, tetrahidronaftaleno, decahidronaftaleno, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepina y 2,3-dihidro-1 H-fenaleno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (CrC6), hidroxialquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (CrC3) y fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (CrC6), haloalquilo (C C6), hidroxialquilo (C C6), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3).
  7. 7.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque R2 es un piridinilo, tiofenilo, pirrolilo o pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), haloalquilo (d-C6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (Ci-C3) y alcoxi (Ci-CeJ-alquilo (C1-C3).
  8. 8.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque el compuesto se representa por la siguiente Fórmula Estructural: R— NH R14 1156 1157 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R 0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -S(O)iNR12R13, -C(=O)OR5, -OC(=0)R5, -C(=S)OR5, -OC(=S)R5, -C(=0)NR12R13, -NRnC(=0)R5, -C(=S)R5, -OC(=0)OR5, -0(C=0)NR12R13> -NR (C=0)OR5. -NRn^SJORs, -0(C=S)NR12Ri3> - -C(=0)R5, -C(=S)R5, alquilo (C C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (C C6), cianoalquilo (d-C6), alquil (C C3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C1-C3), alcoxi (d-Ce)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los grupos representados por R10 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C-i-Ce), alcoxi (C C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (Ci-C3)-alquilo (C C6); y s es 0, 1 , 2 ó 3.
  9. 9.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque el compuesto se representa por la siguiente Fórmula Estructural: (XXIIIb), (XXIVb), o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en --halógeno, -CN, -N02, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(0)¡R5, -NR11S(=0),R5, -S(0)iNR12R13, -C(=O)0R5, -C(=S)NR12R13, -0C(=O)0R5, -0(C=0)NR12R13, -NRn(C=0)OR5. -NRn(C=S)OR5, -0(C=S)NR12R13, -NR11(C=0)NR12R13, -NR (C=S)NR12R13) -C(=0)R5, -C(=S)R5, alquilo (C C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6), alquil (C C3)-sulfonilaminoalquilo, hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C3)-carbonilaminoalquilo (CrC6), alcoxi (C C3), haloalcoxi (CrC3), alcoxi (C-i-Ce)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo en los grupos representados por R10 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (C C6), haloalquilo (C Ce), alcoxi (CrC3), haloalcoxi (C1-C3) y alcoxi (C-i-C3)-alquilo (C-i-C6); y s es 0, 1 , 2 ó 3.
  10. 10.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado además porque R 0 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, alquilo (Ci-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C C6) y haloalcoxi (C-i-Ce).
  11. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Río se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -Me, -Et, -OMe, -CF3 y -OCF3.
  12. 12.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Ri es -H y R14, cuando está presente, es -Me.
  13. 13 - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4 y 7-12, caracterizado además porque el anillo A se representa por la siguiente fórmula estructural: en la que: cada uno de Ri9 y R2o se selecciona independientemente entre -H, halógeno, -CN, -OR5, -NR6R7, -S(O)iR5, -NR11S(=0)¡R5, -C(=O)0R5, -C(=0)NR12R13, -NRnC^OJRs, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (C^Ce), heteroarilo y heteroarilalquilo (C C6), donde cada uno de los grupos alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), arilo, arilalquilo (CrC6), heteroarilo y heteroarilalquilo (C C6) representado por R19 y R20 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -NRnS02alquilo (CrC3), -NRnC(=0)-alquilo (C C3), alquilo (C C6), haloalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C C3) y alcoxi (C C3)-alquilo
  14. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque: R2o es -H y R19 es -OH, alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (C1-C3) o alcoxi (d-C3)-alcoxi (CrC3).
  15. 15. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4 y 7-12, caracterizado además porque el anillo A se representa por la siguiente fórmula estructural: en la que: Rg y Rh, en cada caso, son independientemente -H, -halógeno, -CN, -NO2, -OR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -C(=0)OR5, -C(=0)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (C-i-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo, heteroarilo, cada alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-Ce), heterocicloalquilo (C3-C9), arilo y heteroarilo representado por Rb está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7, -S(O)¡R5, -NR11C(=O)R5, -C(=S)NR12R13, -C(=0)R5, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C9), alquenilo (C2-C6), haloalquilo (C C6)„ hidroxialquilo (CrC6), cianoalquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C3), haloalcoxi (CrC3), alcoxi (CrC6)-alquilo (C1-C3), arilo y heteroarilo; x es un número entero de 1 a 4; y y es un número entero de 1 a 6.
  16. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Rg es -H y Rh es -H.
  17. 17. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 12-16, caracterizado además porque: Ri es -H o -C(=0)alquilo (C C3); R2 es -H, halógeno, -CN, -OR5, -C(=0)OR5, -C(0)R5, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (CrC3), cicloalqueriilo (C4-C6), fenilo, fenilalquilo (Ci-C3), heteroarilo, heteroarilalquilo (CrC3), heterocicloalquilo (C5-C6), heterocicloalquil (Cs-CeJ-alquilo (Ci-C3), donde el heteroarilo se selecciona entre piridilo, piridazinilo, piridinonilo, piridazinonilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, ¡ndolilo, quinolilo, quinoxalinilo, triazol y tiofenilo, el heterocicloalquilo se selecciona entre oxetanilo, tretrahidrafurano, tetrapirano, piperidina, pirrolidinilo y pirrolidinonilo, y cada uno de los grupos alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-Ce), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C-i-C3), cicloalquenilo (C -C6), fenilo, fenilalquilo (d-C3), heteroarilo, heteroarilalquilo (CrC3), heterocicloalquilo (C5-C6) y heterocicloalquil (C5-C6)-alquilo (C C3) representado por R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, alquilo (CrC3), haloalquilo (C C3), alquinilo (C2-C6), -NR6R7, -S(0)iR5, -C(0)R5, -OH, cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C3) y haloalcoxi (C1-C3); y R14, cuando está presenté, es -H, -OR5, -NR6R7, alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C5), heterocicloalquil (C3-C5)-alquilo (C C3), heteroarilo, fenilo, fenilalquilo (C C3) y heteroarilalquilo (Cr C3), donde el heteroarilo se selecciona entre piridilo, piridazinilo, piridinonilo, piridazinonilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, indolilo, quinolilo, quinoxalinilo y tiofenilo y triazolilo, el heterocicloalquilo (C3-C5) se selecciona entre oxetanilo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, piperidinilo y pirrolidiriilo, y cada grupo alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C5), heterocicloalquil (C3-Cs)-alquilo (C1-C3), heteroarilo, fenilo, fenilalquilo (C1-C3) y heteroarilalquilo (C1-C3) representado por R14 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C C6), haloalquilo (CrC6), alcoxi (C1-C3), -NR6R7, -S(0)¡R5. -NRnS02R5, -OH, -COOR5, -C(=0)R5, -C(=0)NR12R13 y tiazolilo.
  18. 18.- El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque: R5 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C C3)-alquilo (C C3), cicloalquilo (C3-C6) , cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), fenilo y fenilalquilo (C1-C3), donde el grupo fenilo en los grupos representados por R5 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, -CN, =O, -NR6R , alquilo (Ci-C3), haloalquilo (C C3) y alcoxi (CrC3)-alquilo (C1-C3); R6 es -H o alquilo (CrC3); R7 es -H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C Ca), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C C3) o alcoxi (d-C3)-alquilo (C Ca); Rn es -H o alquilo (C C3); R12 es -H o alquilo (C C3); y R13 es -H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C C3), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C C3) o alcoxi (C C3)-alquilo (C C3), o R12 y R-13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina o piperidina.
  19. 19 - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. - El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la actividad de BACE en un sujeto.
  21. 21. - El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por BACE en un sujeto.
  22. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, alteración cognitiva, Síndrome de Down, HCHWA-D, decadencia cognitiva, demencia senil, angiopatia amiloide cerebral, demencia degenerativa, otros trastornos neurodegenerativos y glaucoma.
  23. 23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno es enfermedad de Alzheimer.
  24. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 22, donde el trastorno es glaucoma.
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