JP2009520027A - ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物を提供する。本発明は、また、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害ならびにβ−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療のための方法および組成物を提供する。

Description

本発明は、２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物、ならびにβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を調節（好ましくは阻害）するために、ならびにβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を減少させるために該化合物を使用する方法に関する。

β−アミロイド沈着および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する２つの主要な病理学上の特徴である。臨床上、ＡＤは、記憶、認識力、推理力、判断力および見当識の喪失によって特徴付けられる。また、疾患が進行するにつれて、運動、感覚および言語能力が影響を受け、複数の認識機能の全体的な障害が起こる。これらの認識喪失は徐々に起こるが、典型的には、４〜１２年で重篤な障害に至り、結果として死に至る。

アミロイド生成性プラークおよび管のアミロイド血管症はまた、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害の患者の脳の特徴でもある。神経原線維変化はまた、認知症誘導性障害を包含する他の神経変性障害においても起こる（Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，４６２５−４６３０）。

β−アミロイド沈着は、主にＡβペプチドの凝集であり、言い換えると、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）の蛋白質分解産物である。より詳細には、Ａβペプチドは、β−アミロイド生成経路の一部として、１以上のγ−セクレターゼによるＣ末端での、およびアスパルチルプロテアーゼとしても知られるβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によるＮ末端でのＡＰＰの切断によって生じる。

ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの生成に直接相関し（Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０）、研究により、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を阻害することが示される（Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，１０，１３１７−１３２４）。

したがって、本発明の目的は、β−セクレターゼの阻害剤であり、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善における治療剤として有用である化合物を提供することにある。
本発明の別の目的は、患者においてβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用な治療法および医薬組成物を提供することにある。
本発明の特徴は、提供される化合物がさらに、β−セクレターゼ酵素の活性を研究および解明するのにも有用でありうることである。

本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記に示す詳細な記載によって、より明らかになるであろう。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒは、Ｈ、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_ｍＲ_１０、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、各々、独立して、Ｈ、またはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ_１１、ＣＯＲ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１１、ＣＯＮＲ_１２Ｒ_１３、ＮＲ_１２Ｒ_１３、ＮＲ_１２ＣＯＲ_１４、ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１４、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、ＳＯ_ｎＲ_１４またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいは隣接する炭素原子と結合している場合、Ｒ_４およびＲ_５またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
ｍおよびｎは、各々、独立して、０、１または２であり；
Ｒ_７およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々、独立して、Ｈ、ＯＲ_１５、ＣＯＲ_１５、ＣＯ_２Ｒ_１５またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいはＲ_８およびＲ_９またはＲ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒ_１０およびＲ_１４は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１５は、Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_１８は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ_１９またはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１９は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその互変体、立体異性体または医薬上許容される塩を提供する。

本発明は、また、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療のための２−アミノ−５−ピペリジニル−イミダゾロン化合物の使用に関する。これらの化合物は、特に、アルツハイマー病、認識障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老人性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症または他の神経変性障害の治療において有用である。

発明の詳細な記載
アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床上、記憶、認識力、推理力、判断力および情緒的安定性の進行性喪失によって現れ、徐々に深刻な精神機能低下および死に至る、脳の主要な変性疾患である。ＡＤの正確な原因は分かっていないが、アミロイドベータペプチド（Ａ−ベータ）が該疾患の病因において中心的な役割を果たすことを示す証拠が増えている（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，２１，４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ，２００１，８１，７４１）。ＡＤ患者は、老人斑（およびβ−アミロイド血管症において、脳血管における沈着）ならびに剖検で脳において検出される神経原線維変化などの特徴的な神経病理学的マーカーを示す。Ａ−ベータは、ＡＤ脳における老人斑の主要成分である。さらに、β−アミロイド沈着および管β−アミロイド血管症は、また、ダウン症候群、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、および他の神経変性障害および認知症誘導性障害を有する個体の特徴である。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰのＡ−ベータへの改変された開裂または患者の脳由来のＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳におけるＡ−ベータの可溶性または線維形態のレベルを上昇しうる。β−部位ＡＰＰ切断酵素ＢＡＣＥ１は、また、メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれ、１９９９年に同定された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ，Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７）。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの既知の機能的特性および特徴を全て有する膜結合型アスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１またはβ−セクレターゼの低分子量の非ペプチド性非基質関連阻害剤は、β−セクレターゼ酵素の研究における補助として、および可能性のある治療剤としての両方で本気で調べられている。

驚くべきことに、今回、式Ｉの２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物がβ−セクレターゼの阻害、およびＢＡＣＥ１の選択的阻害を示すことが明らかとなった。有利には、該ピペリジニルイミダゾロン化合物は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための有効な治療剤として使用され得る。したがって、本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒは、Ｈ、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_ｍＲ_１０、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、各々、独立して、Ｈ、またはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ_１１、ＣＯＲ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１１、ＣＯＮＲ_１２Ｒ_１３、ＮＲ_１２Ｒ_１３、ＮＲ_１２ＣＯＲ_１４、ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１４、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、ＳＯ_ｎＲ_１４またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいは隣接する炭素原子と結合している場合、Ｒ_４およびＲ_５またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
ｍおよびｎは、各々、独立して、０、１または２であり；
Ｒ_７およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々、独立して、Ｈ、ＯＲ_１５、ＣＯＲ_１５、ＣＯ_２Ｒ_１５またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいはＲ_８およびＲ_９またはＲ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒ_１０およびＲ_１４は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１５は、Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_１８は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ_１９またはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
Ｒ_１９は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよい］
で示される２−アミノ−５−ピペリジニル−イミダゾロン化合物、またはその互変体、立体異性体または医薬上許容される塩を提供する。

一の具体例において、Ｒ_５は、置換されていてもよいヘテロアリール基である。代表的なヘテロアリール基は、ピリジン、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、フラン、オキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサチオール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサトリアゾール、ジオキサゾール、オキサチアゾール、テトラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサジン、オキサチアジン、およびオキサジアジンを包含する。ヘテロアリール基は、非置換であってもよく、またはアルキル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていてもよく、またはＮ−オキシドを形成する。例えば、Ｒ_５は、置換されていてもよいピリジンまたはピリミジン基である。

別の具体例において、Ｒ_５は、ＣＮ、ＯＣＦ_３またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基である。

本明細書中で使用される場合、「アルキル」なる語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖（特に定義されない限り）の一価の飽和炭化水素を包含し、より好ましくは１〜４個の炭素原子からなる「低級」アルキルである。飽和炭化水素アルキル基の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのより高級な相同物などを包含する。アルキル基は置換されていてもよい。適当なアルキル置換基は、限定するものではないが、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシおよびアリールオキシを包含する。

「ハロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣ_ｎＨ_２ｎ＋１基を示す。「ハロアルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣ_ｎＨ_２ｎ＋１基を示す。好ましくは、「ハロアルキル」なる語はＣＦ_３を示し、「ハロアルコキシ」なる語はＯＣＦ_３を示す。

「アルケニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。かかる炭化水素アルケニル基は、モノまたはポリ不飽和であってもよく、ＥまたはＺ配置で存在していてもよい。本発明の化合物は、全ての可能なＥおよびＺ配置を包含することが意図される。モノまたはポリ不飽和炭化水素アルケニル基の例は、限定するものではないが、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）などの化学基、および高級相同物、異性体などを包含する。

「アルキニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基は、好ましくは、２〜６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例は、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを包含する。いくつかの具体例において、アルキニル基は、上記の４個までの置換基で置換されることができる。

「シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜１０個の炭素原子からなる単環式、二環式、三環式、縮合、架橋またはスピロ飽和炭素環基をいう。シクロアルキル基のいずれかの適当な環位置は、所定の化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル基の例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルなどの化学基、および相同物、異性体などを包含する。

「シクロヘテロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、Ｎ、ＯおよびＳから選択される同一または異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、１個の二重結合を含有していてもよい５ないし７員のシクロアルキル環系を示す。本明細書中で示される該用語に包含されるシクロヘテロアルキル環系の例は、

［式中、ＸはＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’はＨまたは下記の任意の置換基である］
で示される環である。

「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、単環（単環式）であってもよく、または縮合または共有結合した多環（二環式、３個までの環）であってもよい２０個までの炭素原子、例えば、６〜２０個の炭素原子からなる芳香族炭素環基を示す。アリール基の例は、限定するものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどの化学基を包含する。いくつかの具体例において、「アリール」基は、１〜５個の置換基で置換されることができる。

「ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、例えば５〜２０個の環原子を有する、単環（単環式）であってもよく、または縮合または共有結合した多環（二環式、３個までの環）であってもよい芳香族複素環系を示す。好ましくは、ヘテロアリールは、５ないし６員環である。該環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここに、該窒素または硫黄原子は酸化されていてもよく、または該窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリンなどの複素環を包含する。

「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。

本明細書および特許請求の範囲において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる語が置換されていてもよいと示される場合、存在していてもよい該置換基は、医薬化合物の開発、またはかかる化合物の、その構造／活性、持続性、吸収性、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすような修飾において慣例上使用される１以上の置換基であればよい。かかる置換基の特定の例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナート、シアナート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル、およびシクロアルキル基を包含し、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシ基を包含する。置換基は、二価であってもよく、例えば、オキソ、オキシメチレンオキシまたはオキシエチレンオキシであってもよい。典型的に、０〜３個の置換基が存在していてもよい。上記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すか、または含有する場合、これは、直鎖または分枝鎖であってもよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。

医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物および医薬上許容される酸、例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などによって形成されるいずれかの酸付加塩であってもよい。式Ｉの化合物が酸性官能基、例えば、カルボキシル基を含有する場合、医薬上許容される塩は塩基から誘導されてもよく、例えば、ナトリウム塩である。

本発明の化合物は、エステル、カルバマートまたは他の通常のプロドラッグ形態を包含し、それらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、イン・ビボで容易に本発明の活性形態に変換される。相応じて、本発明の方法は、式Ｉの化合物または特に開示されないが、投与時に、イン・ビボで式Ｉの化合物に変換される化合物を用いる上記の種々の病態の治療を包含する。また、本発明の化合物の生物学的系への導入時に生成される活性種として定義される本発明の化合物の代謝産物も包含される。

本発明の化合物は、１以上の互変体として存在しうる。当業者は、式Ｉの化合物が下記の互変体（Ｉｔ）としても存在しうることを理解するであろう。

互変体は、しばしば、互いに等量で存在しうる。これらの互変体は環境および生理学的条件下で相互変換するので、それらは、同じ有用な生物学的効果を提供する。本発明は、かかる互変体の混合物ならびに式Ｉおよび式Ｉｔの個々の互変体を包含する。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していてもよく、本発明の化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含有していてもよく、故に、光学異性体およびジアステレオマーを生じうる。式Ｉの立体化学を考慮せずに示すが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割したエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。立体異性体が好ましい場合、いくつかの具体例において、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供されうる。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術によって単離または分離されたか、または対応するエナンチオマーを含まないように調製された化合物をいう。「実質的に〜を含まない」とは、本明細書中で使用される場合、１の立体異性体を有意に大きい割合で、好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、さらに好ましくは約９０％未満の割合で含む化合物を生成することを意味する。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_１８がＨである式Ｉの化合物である。好ましい化合物の別の群は、Ｒ_６がＮＲ_１２ＣＯＲ_１４または置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基である式Ｉの化合物である。好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ_３がアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基、より好ましくはメチルである式Ｉの化合物である。

本発明のより好ましい化合物は、ピペリジニル環が３−または４−位で結合されている式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ピペリジニル環が３−または４−位で結合されており、ＲがＣＯＲ_７であり、Ｒ_１およびＲ_２がＨである式Ｉの化合物である。より好ましい化合物のさらなる群は、ピペリジニル環が３−または４−位で結合されており、ＲがＣＯＲ_７であり、Ｒ_６がＮＲ_１２ＣＯＲ_１４または置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_１８がＨである式Ｉの化合物である。

本発明の好ましい化合物は、
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（２−フロイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（１−ナフトイル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（４−プロピルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（４−プロポキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−（｛４−［２−アミノ−４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛４−［２−アミノ−４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
４−（｛４−［２−アミノ−４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（２−クロロ−６−メチルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（３−フロイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（チエン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（チエン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛１−［（ベンゾイルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（１−プロプ−２−イニルピペリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（１−ブチリルピペリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３−イソブトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（ブト−３−イニルオキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−２−メトキシアセトアミド；
３−［２−アミノ−４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
２−アミノ−５−［１−（２−フロイル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−［１−（１−アダマンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［１−（チエン−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−３−メチル−５−［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−３−イル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタン酸；
｛２−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエトキシ｝酢酸；
５−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；および
その互変体、および立体異性体、および医薬上許容される塩を包含する。

本発明の化合物は、好都合には、通常の合成法を用いて、必要ならば、標準的な分離および単離技術を用いて調製されうる。例えば、ＲがＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、標準的な還元技術、例えば、触媒的水素化を用いて式ＩＩの化合物を還元することによって調製されうる。ＲがＨ以外である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、塩基の存在下、式Ｉａの化合物を試薬、例えば、アルキル−、アリール−またはアシル−ハライド（Ｒ−Ｈａｌ）とカップリングすることによって調製されうる。反応は、フローダイアグラムＩ（ここに、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す）に示される。

フローダイアグラムＩ

式Ｉａの化合物の式Ｉｂの化合物への変換に適当な試薬は、アルキル−またはアリール−ハライド、アルキルまたはアリール酸塩化物、無水物、カルボン酸などを包含する。式ＩＩの化合物およびその調製は、同時係属中の米国特許出願第６０／６９５３０５号および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ／２００６／０２４９１２号に記載されており、これらの出願は、出典明示により本明細書の一部とされる。

式ＩＩの化合物は、塩基、例えば、金属炭酸塩の存在下、下記に示す式ＶＩＩのジケトンを式Ａ：

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、好ましくはＨである］
で示されるアミノグアニジン誘導体と反応させて、式ＩＩの所望の化合物を得ることによって調製することができる。例えば、Ｒ_１およびＲ_２がＨである式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、式ＩＩＩのブロモベンゼン化合物をトリフルオロメチルシリルアセチレンと反応させて式ＩＶのアリールアルキンを得、式ＩＶのアルキンを式Ｖのブロモピリジン化合物と反応させて式ＶＩのアルキン化合物を得、式ＶＩのアルキンをＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ／ＤＭＳＯ、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＤＭＳＯ、オゾン、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物を伴う過ヨウ化ナトリウム、三酸化硫黄、ＫＭｎＯ_４、Ｉ_２／ＤＭＳＯ、またはその組み合わせなどの酸化剤、好ましくはＫＭｎＯ_４を用いて酸化して式ＶＩＩのジケトンを得、次いで、塩基、例えば、金属炭酸塩の存在下、式ＶＩＩのジケトンを式ＶＩＩＩのアミノグアニジン誘導体と反応させて所望の式ＩＩａの化合物を得ることによって、調製されうる。反応はフローダイアグラムＩＩに示される。

フローダイアグラムＩＩ

有利には、式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害のような疾患に関連するβ−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療または予防のためのＢＡＣＥ阻害剤として作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥを調節する方法、ならびにアルツハイマー病、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害のような疾患に関連するβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を治療、予防または改善する方法を提供する。かかる方法は、一般に、該疾患または傷害に罹患しているか、または罹患の疑いのある患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。また、本発明によると、ヒトまたは他の哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、ヒトまたは他の哺乳動物においてアルツハイマー病および関連する老人性認知症を治療する方法が提供される。

本発明は、また、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を患者に投与すること、および／またはその受容体と接触させることを特徴とする、ＢＡＣＥの活性を調節（好ましくは阻害）する方法を提供する。ある特定の方法は、さらに、該接触工程の前または後に、ＢＡＣＥ活性を測定することを含む。

本発明は、また、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるβ−アミロイド沈着を改善する方法を提供する。さらなる方法は、哺乳動物における神経原線維変化を改善し、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを含む。

また、有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物においてアルツハイマー病、認識障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老人性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、または他の神経変性障害の症状を改善する方法が提供される、

本発明にしたがって使用する場合、本発明に包含される化合物または物質を提供することに関して「提供」なる語は、かかる化合物または物質を直接的に投与すること、または該化合物または物質の有効量を体内で生成するプロドラッグ、誘導体または類似物を投与することを意味する。本発明は、また、本発明の化合物が治療に有用であると本明細書中に開示される病態を治療するために、本発明の化合物を提供することを包含する。

「投与」なる語は、本明細書中で使用される場合、化合物または組成物を患者に直接投与すること、または患者の体内で等量の活性な化合物または物質を生成する該化合物のプロドラッグ、誘導体または類似物を患者に投与することをいう。

「患者」なる語は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、好ましくはヒトをいう。

「有効量」、「治療上有効量」および「有効投与量」なる語は、本明細書中で使用される場合、患者への投与時に、患者が罹患している疑いのある病態を少なくとも部分的に改善（好ましい具体例において、治療）するのに有効な化合物の量をいう。本発明の活性な化合物の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、病態、およびその重篤度、治療している病態、ならびに治療している個体に関連する種々の物理的因子に依存して変化しうる。アルツハイマー病および他の関連する老人性認知症を治療するために、一般に、個体に１日に、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの本発明の化合物を、好ましくは１日に２〜６回に分けて、または徐放性形態で投与する場合、満足のいく結果が得られうる。最も大きい哺乳動物の場合、１日の全投与量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは約３．５〜約５ｍｇである。７０ｋｇのヒトの場合、１日の全投与量は、一般に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、最適な治療結果を提供するように調整すればよい。該投与計画は、最適な治療応答を提供するように調整すればよい。

本発明は、また、有効量の式Ｉの化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

「担体」なる語は、本明細書中で使用される場合、担体、賦形剤および希釈剤を包含する。担体の例は、当業者によく知られており、許容される製薬手法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版 Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）（出典明示により全体として本明細書の一部とされる）に記載される手法にしたがって調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分と適合性であり、かつ、生物学的に許容されるものである。

本発明の化合物は、経口または非経口的に、そのまま、または通常の医薬担体と組み合わせて投与すればよい。適用可能な担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化材料としても作用しうる１以上の物質を包含することができる。それらは、通常の方法で、例えば、既知の抗高血圧剤、利尿剤およびβ−遮断剤に用いられるのと類似の方法で処方される。本発明の活性な化合物を含有する経口処方は、いずれかの通常使用される経口形態からなればよく、錠剤、カプセル、バッカル形態、トローチ、ロゼンジ、および経口液体、懸濁液または溶液を包含する。粉末において、担体は微粉化固体であり、それを微粉化活性成分と混合する。錠剤において、活性成分を必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。

カプセルは、活性化合物と不活性増量剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース、例えば、結晶性および微結晶性セルロース、穀粉、ゼラチン、ゴムなどとの混合物を含有しうる。

有用な錠剤処方は、通常の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって作成すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を包含する）、懸濁化または安定化剤を利用し、それらは、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。好ましい表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を包含する。表面修飾剤の代表例は、限定するものではないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンを包含する。本明細書の場合、経口処方は、活性化合物の吸収を改変するための標準的な放出遅延または徐放性処方を利用してもよい。経口処方は、また、必要に応じて適当な可溶化剤または乳化剤を含有する、水または果汁中の活性成分を投与することからなりうる。

液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルの調製において使用されうる。本発明の活性成分は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その混合物または医薬上許容される油脂中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、他の適当な医薬添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、濃化剤、着色料、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例は、水（特に、上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびそれらの誘導体、および油（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、担体は、また、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであることができる。滅菌液体担体は、非経口投与用滅菌液状組成物において使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容されるプロペラントであることができる。

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内または皮下注射によって利用することができる。滅菌溶液は、また、静脈内投与することもできる。経口投与用組成物は、液体または固体形態であればよい。

好ましくは、医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または座剤である。かかる形態において、組成物は、適量の活性成分を含有する単位投与量に再分割し、単位投与形態は、パッケージ化した組成物、例えば、パックされた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたは液体を入れたサシェであることができる。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であることができ、またはそれは、パッケージ形態における適当な数のいずれかのかかる組成物であることができる。かかる単位投与形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有していてもよく、単回投与または２回以上の投与に分けて投与してもよい。かかる投与量は、経口投与、インプラントによる投与、非経口投与（静脈内、腹腔内および皮下注射を包含する）、直腸投与、膣内投与および経皮投与を包含する、本明細書における活性化合物を患者の血流に向かわせるのに有用ないずれかの方法で投与すればよい。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液および座剤（直腸および膣用）中における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて実施すればよい。

特定の病態または障害の治療または阻害のために投与する場合、有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、病態、およびその重篤度、治療されている病態、ならびに治療している個体に関連した種々の物理的因子に依存して変化しうると理解される。治療的適用において、本発明の化合物は、すでに疾患に罹っている患者に、該疾患の症状およびその合併症を治療または少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供される。これを達成するのに十分な量は、「治療上有効量」として定義される。特定の場合の治療において使用されるべき投与量は、担当医師によって主観的に決定されなければならない。関連する変数は、特定の病態および患者の大きさ、年齢および応答パターンを包含する。

いくつかの場合、該化合物をエーロゾルの形態で気道に直接投与することが望ましい。鼻腔内または気管支内吸入による投与の場合、本発明の化合物は、水性または部分的に水性の溶液中に処方されうる。

本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与してもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中で調製されうる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中におけるその混合物中で調製されうる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を阻害するための保存料を含有する。

注射用途に適当な医薬形態は、滅菌水性溶液または分散液および滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、該形態は滅菌性でなければならず、容易な通針性が存在する程度に流動性でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適当なその混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることができる。

本発明の化合物は、経皮パッチの使用を介して経皮的に投与することができる。該開示目的では、経皮投与は、体の表面ならびに表皮および粘膜組織を包含する身体通路の内壁を介する全ての投与を包含すると理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫、パッチ、懸濁液、溶液および座剤（直腸および膣用）中における本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩を用いて実施すればよい。

経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に不活性で、皮膚に対して非毒性で、かつ、皮膚を介して血流中への全身吸収のために薬剤の送達を可能にする担体を含有する経皮パッチの使用によって達成されうる。該担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞性装置などのいくつかの形態を取りうる。クリームおよび軟膏は、粘性液体あるいは水中油型または油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであってもよい。活性成分を含有するペトロリュームまたは親水性ペトロリューム中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた、適当である。活性成分を担体と共に、または担体を伴わずに含有するリザーバーを覆っている半浸透膜、または活性成分を含有するマトリックスなどの種々の閉塞性装置を用いて活性成分を血流中に放出させてもよい。他の閉塞装置は、文献において知られている。

ある特定の具体例において、本発明は、プロドラッグに向けられている。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編），”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（以下参照）（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編） Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において考察されているように、当該分野で知られている。

これらの化合物の投与量、投与計画および投与様式は、治療されている疾患および個体によって変化し、関わっている医師の判断に委ねられると理解される。１以上の本発明の化合物の投与を低投与量で開始し、所望の効果が達成されるまで増加させることが好ましい。

より明らかな理解のために、および本発明をより明確に説明するために、具体例を下記に示す。下記の実施例は、単なる例示であって、如何なる方法においても本発明の範囲および基礎をなる原理を限定するものとして理解されるものではない。本明細書に記載されるものの他に、本発明の種々の修飾が上記の記載から当業者には明らかであろう。かかる修飾もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内にあると解釈される。

別記しない限り、全ての「部」は、「重量部」である。下記の略語を使用する。ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＴＥＡは、トリエチルアミンであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＨＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり、ＭＳは、質量分光であり、（＋）は、一般にＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（ここに、Ｍ＝分子量）を与える陽性モードを示す。

実施例１
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピペリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン二塩酸塩の調製

２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．３ｇ，３．８ｍｍｏｌ）のエタノール中懸濁液を濃ＨＣｌ（０．４７ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＰｔＯ_２（８４ｍｇ）で処理する。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒ振盪機上に置き、１８時間水素化する。さらに濃ＨＣｌ（０．１６ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、水素化を２時間続ける。沈澱した固体を濾過によって収集する。固体（触媒を含む）をメタノール中に溶解し、濾過して触媒を除去する。濾液を濃縮乾固させて標題化合物を固体として得る（０．９５ｇ，５９％）。ｍｐ ２２３−２２６℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピペリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（６９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を室温で、塩化２−メチル−プロパノイル（２１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）で処理する。３時間攪拌後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３：９５／５）によって精製して標題化合物を白色固体として得る（６０ｍｇ，７２％）。ｍｐ １３１−１３４℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（チエン−２−イルカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピペリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（対応する塩酸塩をメタノール中に溶解し、２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで中和し、混合物を蒸発乾固することによって得られる）（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，混合物中に２等量のＮＨ_４Ｃｌが残存するとする）のＣＨＣｌ_３中懸濁液に、２−チオフェンカルボン酸（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加える。該混合物を５分間攪拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加える。２時間攪拌後、反応を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインで連続的に洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ_３：９２／８）によって精製して、標題化合物を白色固体として得る（５１ｍｇ，６３％）。ｍｐ：１３５−１３７℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４−２２
２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（１−置換−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

実施例２および３において記載されるのと実質的に同じ手法を用い、適当な試薬、すなわち、酸、酸塩化物、塩化スルホニルまたは塩化アルキルを用いて、表Ｉに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定する。

表Ｉ

表Ｉ続き

実施例２３
２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−５−ピペリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン塩酸塩の調製

２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．７１ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のエタノール中懸濁液に濃ＨＣｌ（０．２６ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＰｔＯ_２（９１ｍｇ）を加える。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒ振盪機上に置き、４８時間水素化する。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固して、標題化合物を固体として得る（０．８７ｇ，９６％）。ｍｐ ２１２−２１５℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２４および２５
２−アミノ−５−（１−置換ピペリジン−４−イル）−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

実施例２に記載されるのと実質的に同じ手法を用い、適当な酸塩化物を用いて、表ＩＩに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量分析によって同定する。

表ＩＩ

実施例２６
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピペリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（４．９ｇ，１８．０５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（０．２４ｇ）および４Ｍ ＨＣｌ（９ｍｌ）のエタノール中混合物を水素（４８ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒ振盪機上に置き、一晩水素化する。触媒を濾去後、濾液を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ 〜１０に中和し、濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得る（Ｎａ_２ＣＯ_３およびＮａＣｌ塩の混合物を含有した）（６．７ｇ）。ＭＳ（＋）ＥＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２７
２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピペリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−ピリジン−４−イル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（５３３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（０．５７ｍｇ）および酢酸（３ｍｌ）のエタノール中混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、Ｐａｒｒ振盪機上に置き、２４時間水素化する。反応混合物を濃ＨＣｌ（ｐＨ＝〜３）およびＰｔＯ_２（２２７ｍｇ）で処理する。水素化を４８時間続ける。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃ＮＨ_４ＯＨで中和する。ＥｔＯＨを除去し、残渣を４／１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／^ｉＰｒＯＨで抽出する。合わせた抽出物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得る（１２２ｍｇ，２２％）。ｍｐ２６９−２７１℃，ＭＳ（−）ＥＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）⁻

実施例２８
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−メトキシアセトアミドの調製

３−エチニルフェニルアミン（７．０２ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．２８ｇ，７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中冷却溶液を０℃で３０分間にわたって、塩化メトキシアセチル（７．８ｇ，７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液で滴下処理し、室温に温め、一晩攪拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣を水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびＨ_２Ｏで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固して、標題化合物を無色油として得る（１０．２ｇ、９０％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．０４（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，ｂ，１Ｈ）

実施例２９
２−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルエチニルフェニル）アセトアミドの調製

４−ブロモピリジン塩酸塩（１０．４０ｇ，５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．１３ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−メトキシアセトアミド（１０．２ｇ，５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液で処理し、６５−７０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃの間に分配する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ：１００％）によって精製して、標題化合物を固体として得る（８．０ｇ、５７％収率）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．５０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｂ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）

実施例３０
２−メトキシ−Ｎ−［−３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−アセチル）−フェニル］アセトアミドの調製

２−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジン−４−イルエチニル−フェニル）−アセトアミド（８．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液を、攪拌しながら、ＭｇＳＯ_４（５．５１ｇ，４６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１．５１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、次いで、ＫＭｎＯ_４（１０．４３ｇ，６６ｍｍｏｌ）で一度で処理する。５分間攪拌後、反応混合物をエーテルで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固して、標題化合物を固体として得る（２．７ｇ、３０％収率）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．５０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，２Ｈ）

実施例３１
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミドの調製

２−メトキシ−Ｎ−［−３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イル−アセチル）−フェニル］アセトアミド（２．７ｇ，９ｍｍｏｌ）、メチルグアニジン（１．９８ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．８６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）のエタノールおよび水中混合物を還流温度で３時間加熱し、真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／２．０Ｍエタノール性ＮＨ_３：９０／１０〜８０／２０）によって精製して、標題化合物を固体として得る（１．５ｇ，４７％収率）。ｍｐ９２−９３℃；ＭＳ（＋）ＥＳ：３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３２
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈイミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミドの調製

Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド（３５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（４０ｍｇ）および濃塩酸（０．１７ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を４５ｐｓｉで２４時間、周囲温度で水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。得られた残渣をエタノール中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（ＯＨ）イオン交換樹脂（１．０ｇ）と共に２４時間攪拌し、濾過する。濾液を濃縮乾固して、標題化合物を固体として得る（３４０ｍｇ、９５％収率）。ｍｐ１７０−１７４℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３３
Ｎ−［３−（２−アミノ−４−｛１−［４−（ベンジルオキシ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミドの調製

Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈイミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびｐ−ベンジルオキシ安息香酸（１１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレンおよびＤＭＦ中冷却溶液を０℃にて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、０℃で２時間および室温で１２時間攪拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／２．０Ｍエタノール性ＮＨ_３：８０／２０）によって精製して、標題化合物を白色固体として得る（８０％収率）。ｍｐ１４９−１５２℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：５７０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３４
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［１−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミドの調製

Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［１−（ベンジルオキシベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈイミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド（５０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）のエタノール中混合物を４５ｐｓｉで２時間水素化し、濾過する。濾液を濃縮乾固して、標題化合物を固体として得る（４０ｍｇ、９５％収率）。ｍｐ１８４−１８７℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３５
４−｛［４−（２−アミノ−４−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝安息香酸メチルの調製

実施例３３に記載されるのと実質的に同じ手法を用い、テレフタル酸モノメチルエステルを用いて、標題化合物を固体として得る。ｍｐ１６１−１６３℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３６
４−｛［４−（２−アミノ−４−｛３−［（メトキシアセチル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝安息香酸ナトリウムの調製

ＮａＯＨ（７．０６ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を４−（４−｛２−アミノ−４−［３−（２−メトキシアセチルアミノ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボニル）安息香酸メチルエステル（９２ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間攪拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、エーテルで処理し、濾過する。濾過ケークを乾燥させて、標題化合物を固体として得る（７０ｍｇ、７５％収率）。ｍｐ＞２５０℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３７〜５８
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［１−アシルピペリジン−４−イル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミドの調製

実施例３３に記載されるのと実質的に同じ手法を用い、適当な酸を用いて、表ＩＩＩに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定する。

表ＩＩＩ

表ＩＩＩ続き

実施例５９
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−２−メトキシアセトアミドの調製

Ｎ−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈイミダゾール−４−イル）フェニル］−２−メトキシアセトアミド（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（８５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよびエタノール中混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／２．０Ｍエタノール性ＮＨ_３：８０／２０）によって精製して、標題化合物を白色固体として得る（１０２ｍｇ、４６％収率）。ｍｐ１２０−１２３℃，ＭＳ（＋）ＥＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６０
３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチルの調製

２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−（ピペリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（０．０９６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中溶液をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．５ｍＬ）のＴＨＦ中溶液およびクロロギ酸エチル（０．３２ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、１６時間振盪させ、窒素気流下、真空下で濃縮する。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ^１によって精製し、ＬＣＭＳ^２分析によって特徴付ける。Ｍ＋Ｈ３４５，保持時間２．０７分。

^１Ｇｉｌｓｏｎ分取逆相ＨＰＬＣシステム：ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８，２０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ ＩＤ，５μＭカラム；２ｍＬインジェクション；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分：９５％Ａ；１４分：１０％Ａ；１６分：９５％Ａ；流速 ２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ

^２ＬＣＭＳ条件：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８，２ｍｍ（内径）ｘ ５０ｍｍ（長さ），３．５μｍカラム，５０℃に設定；流速１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ_４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：９０％Ｂ；３分：９０％Ｂ；試料濃度：〜２．０ｍＭ；インジェクション容量：５μＬ；検出：２２０ｎｍ，２５４ｎｍＤＡＤ

実施例６１〜７３
２−アミノ−５−（フェニル）−５−（１−置換−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

実施例６０に記載されるのと実質的に同じ手法を用い、適当な試薬、すなわち、酸、無水物または酸塩化物を用いて、表ＩＶに示される化合物を得、ＬＣＭＳ分析によって同定する。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ条件は、実施例６０と同様である。項目ＲＴは保持時間を示す。

表ＩＶ

^＊ジアステレオマー，第２のジアステレオマー ｒｔは１．３１分である。
^＊＊ジアステレオマー，第２のジアステレオマー ｒｔは１．６８分である。

実施例７４
（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メタノールの調製

ピペリジン−４−イルメタノール（２．６ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中冷却溶液を、攪拌しながら、塩化ベンゾイル（３．１６ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液で３０分かけて滴下処理する。添加完了後、反応混合物を室温に温め、室温で４時間攪拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ：１００％）によって精製して、標題化合物を油として得（３．０ｇ、６０％収率）、それを静置して固化させる。ＭＳ（＋）ＥＳ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２３（ｂ，２Ｈ），１．７６（ｂ，３Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｂ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ）

実施例７５
１−ベンゾイルピペリジン−４−カルバルデヒドの調製

クロロクロム酸ピリジニウム（４．４ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中懸濁液に、（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メタノール（３．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液を一度に加える。反応混合物を窒素下、室温で９０分間攪拌し、エーテルで希釈し、シリカゲルのパックで濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を合わせ、濃縮乾固させて、標題化合物を油として得る（１．５ｇ、５０％収率）。ＭＳ（＋）ＥＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）１．４２（ｂ，２Ｈ），１．８４（ｂ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｂ，２Ｈ），３．４６（ｂ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，５Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）

実施例７６
１−ベンゾイル−４−エチニルピペリジンの調製

１−ベンゾイルピペリジン−４−カルバルデヒド（１．３ｇ，６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．６５ｇ，１２ｍｍｏｌ）のメタノール中攪拌混合物を（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１．３８ｇ，７．２ｍｍｏｌ）で１０分かけて滴下処理し、４時間攪拌し、エーテルで希釈し、５％重炭酸ナトリウムおよび水で連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０）を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得る（１．２ｇ、９４％収率）。ｍｐ１０１−１０３℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１．４５（ｂ，２Ｈ），１．７４（ｂ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｂ，２Ｈ），３．４０（ｂ，１Ｈ），３．９１（ｂ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ）

実施例７７
１−ベンゾイル−４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］ピペリジンの調製

トリエチルアミン（１２ｍＬ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物中における１−ベンゾイル−４−エチニルピペリジン（８５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１．１３ｇ，４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃの間に分配する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮する。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０〜５０／５０）によって精製して、標題化合物を無色油として得る（１．１ｇ、７５％収率）。ＭＳ（＋）ＥＳ：３６８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １．５７（ｂ，２Ｈ），１．８３（ｂ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂ，１Ｈ），３．３８（ｂ，１Ｈ），３．４４（ｂ，１Ｈ），３．９６（ｂ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）

実施例７８
１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２−（３−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオンの調製

１−ベンゾイル−４−［（３−ブロモフェニル）エチニル］ピペリジン（１．１ｇ，３ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液を、攪拌しながら、ＭｇＳＯ_４（５４０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、固体ＫＭｎＯ_４（１．４２ｇ，９ｍｍｏｌ）で一度に処理し、１０分間攪拌し、エーテルで抽出する。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得る（９００ｍｇ，７６％収率）。ＭＳ（＋）ＥＳ：４００（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １．５５（ｂ，２Ｈ），１．８１（ｂ，２Ｈ），２．９５（ｂ，１Ｈ），３．０９（ｂ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂ，１Ｈ），４．４２（ｂ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）

実施例７９
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製

１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−２−（３−ブロモフェニル）エタン−１，２−ジオン（９００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、メチルグアニジン（４９３ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５６７ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物を還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／２．０Ｍエタノール性ＮＨ_３：９５／５）によって精製して、標題化合物を白色固体として得る（７００ｍｇ、６８％収率）。ｍｐ＞２５０℃。ＭＳ（＋）ＥＳ：４５５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ） １．０２−１．０４（ｂ，４Ｈ），２．２０（ｂ，１Ｈ），２．４８−２．５８（ｂ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｂ，１Ｈ），３．５５（ｂ，１Ｈ），４．３３（ｂ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）

実施例８０〜８７
２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３−置換−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製

適当に置換したボロン酸（Ｒ_４−Ｂ（ＯＨ）_２）（０．５２８ｍｍｏｌ）、ジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．５ｍｇ，０．０２６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのトルエン／エタノール（１／１）中溶液で処理し、還流温度に３時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／２Ｍエタノール性ＮＨ_３：９０／１０）によって精製して、表Ｖに示される化合物を得る。表Ｖに示される化合物をＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。

表Ｖ

実施例８８
試験化合物のＢＡＣＥ−１結合アフィニティーの評価
蛍光キネティックアッセイ
最終アッセイ条件：
１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭネズミＢＡＣＥ１）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６，ＭＷ１５４９．６，ＡｎａＳｐｅｃ製）、バッファー：５０ｍＭ 酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ、室温。酢酸ＮａはＡｌｄｒｉｃｈ（Ｃａｔ．＃２４，１２４−５）から入手し、ＣＨＡＰＳはＲｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃａｔ．＃１３０４Ｃ １Ｘ）から入手し、ＰＢＳはＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）（Ｃａｔ＃２１−０３１−ＣＶ）から入手し、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａはＡｎａＳｐｅｃ（ペプチド名：ＷＡＢＣ−６）から入手した。

ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の決定：
〜２５ｍＭストック溶液をＤＭＳＯ中で、ペプチド重量およびＭＷを用いて作製し、１Ｘ ＰＢＳ中で〜２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度は、３５４ｎｍでの吸光度により、吸光係数ε １８１７２Ｍ^−１ｃｍ^−１を用いて決定し、ストック基質の濃度を補正し、基質ストックを少量のアリコートに分けて−８０℃で保存する。
［基質ストック］＝ＡＢＳ^{３５４ｎｍ ＊} １０^６／１８１７２（ｍＭ）
吸光係数ε^{３５４ｎｍ}は、同じクエンチャー−フルオロフォア対を有するＴＡＣＥペプチド基質から適用した。

ストック酵素濃度の決定：
各酵素のストック濃度は、２８０ｎｍの吸光度により、６Ｍグアニジニウム塩酸塩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓ製，Ｃａｔ．＃５１３４Ｇ−２），ｐＨ〜６中におけるｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１についてε ６４１５０Ｍ^−１ｃｍ^−１を用いて決定される。各酵素に関する吸光係数ε^{２８０ｎｍ}は、既知のアミノ酸組成および発表された吸光係数 Ｔｒｐ（５．６９Ｍ^−１ｃｍ^−１）およびＴｙｒ（１．２８Ｍ^−１ｃｍ^−１）残基（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２，３１９−３２６）に基づいて計算された。

希釈および混合工程：
全反応容量：１００μＬ
バッファーＡ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中における２Ｘ阻害剤希釈を調製した。
バッファーＡ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５，０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中における４Ｘ酵素希釈を調製した。
１Ｘ ＰＢＳ中における１００μＭ基質希釈を調製した。
５０μＬ ２Ｘ阻害剤、２５μＬ １００μＭ基質を９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製，ＶＷＲ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに加えてすぐに、２５μＬ ４Ｘ酵素を加え（阻害剤および基質ミックスに加える）、蛍光読み取りを開始する。

蛍光読み取り：
λ_ｅｘ ３２０ｎｍおよびλ_ｅｍ ４２０ｎｍでの読み取りを室温で３０分間、４０秒毎に行い、基質開裂速度に関する直線の傾斜（ｖ_ｉ）を決定する。

％阻害の計算：
％阻害＝１００^＊（１−ｖ_ｉ／ｖ_０）
ｖ_ｉ：阻害剤存在下の基質開裂速度
ｖ_０：阻害剤不在下の基質開裂速度

ＩＣ_５０の決定：
％阻害＝（（Ｂ^＊ＩＣ_５０ ^ｎ）＋（１００^＊Ｉ_０ ^ｎ））／（ＩＣ_５０ ^ｎ＋Ｉ_０ ^ｎ）
（ＥｘｃｅｌのＬＳＷ Ｔｏｏｌ Ｂａｒ由来のモデル＃３９、ここに、Ｂは酵素対照に基づく％阻害であり、酵素対照は０に近付くはずである）。％阻害を阻害剤濃度（Ｉ_０）に対してプロットし、データを上記の等式に当て嵌めて、各化合物についてＩＣ_５０値およびＨｉｌｌ数（ｎ）を求める。少なくとも１０種の異なる阻害剤濃度を試験するのが好ましい。得られたデータを下記の表ＶＩに示す。

表ＶＩに関し、
Ａ＝０．０１μＭ−１．００μＭ
Ｂ＝１．０１μＭ−３．００μＭ
Ｃ＝＞３．００μＭ

表ＶＩ

表ＶＩの続き

表ＶＩの続き

表ＶＩの続き

Claims (16)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒは、Ｈ、ＣＯＲ_７、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、ＳＯ_ｍＲ_１０、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
   Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、各々、独立して、Ｈ、またはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
   Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ_１１、ＣＯＲ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１１、ＣＯＮＲ_１２Ｒ_１３、ＮＲ_１２Ｒ_１３、ＮＲ_１２ＣＯＲ_１４、ＮＲ_１２ＳＯ_２Ｒ_１４、ＳＯ_２ＮＲ_１２Ｒ_１３、ＳＯ_ｎＲ_１４またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいは隣接する炭素原子と結合している場合、Ｒ_４およびＲ_５またはＲ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
   ｍおよびｎは、各々、独立して、０、１または２であり；
   Ｒ_７およびＲ_１１は、各々、独立して、Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
   Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１２およびＲ_１３は、各々、独立して、Ｈ、ＯＲ_１５、ＣＯＲ_１５、ＣＯ_２Ｒ_１５またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく、あるいはＲ_８およびＲ_９またはＲ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される付加的なヘテロ原子が介在していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
   Ｒ_１０およびＲ_１４は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
   Ｒ_１５は、Ｈまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
   Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_１８は、各々、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ_１９またはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよく；
   Ｒ_１９は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、各基は置換されていてもよい］
   で示される化合物、またはその互変体、立体異性体または医薬上許容される塩。
2. Ｒ_１６、Ｒ_１７およびＲ_１８がＨである請求項１記載の化合物。
3. Ｒ_１およびＲ_２がＨである請求項１記載の化合物。
4. Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_４アルキル基である請求項１記載の化合物。
5. Ｒ_６がＮＲ_１２ＣＯＲ_１４または置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基である請求項１記載の化合物。
6. ピペリジニル環が３−または４−位で結合されている請求項２記載の化合物。
7. Ｒ_３がＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ_６がＮＲ_１２ＣＯＲ_１４または置換されていてもよいフェニルもしくはヘテロアリール基である請求項２記載の化合物。
8. ＲがＣＯＲ_７であり、Ｒ_１およびＲ_２がＨである請求項６記載の化合物。
9. 本質的に、
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（２−フロイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（１−ナフトイル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（４−プロピルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（４−プロポキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−（｛４−［２−アミノ−４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
   ３−（｛４−［２−アミノ−４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
   ４−（｛４−［２−アミノ−４−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（２−クロロ−６−メチルイソニコチノイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−［１−（３−フロイル）ピペリジン−４−イル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（チエン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（チエン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−｛１−［（ベンゾイルオキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（１−プロプ−２−イニルピペリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−５−（１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−５−（１−ブチリルピペリジン−４−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−アミノ−５−（３−シクロヘキシルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピラジン−２−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（２’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−プロポキシフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３−イソブトキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（ブト−３−イニルオキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝−２−メトキシアセトアミド；
   ３−［２−アミノ−４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
   ３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
   ２−アミノ−５−［１−（２−フロイル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−［１−（イソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ５−［１−（１−アダマンチルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−３−メチル−５−フェニル−５−［１−（チエン−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−［１−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−３−メチル−５−［１−（３−メチルブタノイル）ピペリジン−３−イル］−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ４−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−４−オキソブタン酸；
   ｛２−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエトキシ｝酢酸；
   ５−［３−（２−アミノ−１−メチル−５−オキソ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソペンタン酸；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−３−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’−フルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（２’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   ２−アミノ−５−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−（３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
   その互変体、立体異性体および医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
10. 治療上有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を患者に提供することを特徴とする患者において過剰なＢＡＣＥ活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
11. 疾患または障害が、本質的に、アルツハイマー病、認識障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識低下、老人性認知症、脳アミロイド血管症および神経変性障害からなる群から選択される請求項１０記載の方法。
12. 疾患または障害がβ−アミロイド沈着または神経原線維変化によって特徴付けられる請求項１０記載の方法。
13. 疾患または障害がアルツハイマー病である請求項１１記載の方法。
14. 有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物とその受容体とを接触させることを特徴とする、ＢＡＣＥの活性を調節する方法。
15. 医薬上許容される担体および有効量の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
16. 過剰なＢＡＣＥ活性に関連する疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。