CN101111489A - 作为β-分泌酶的抑制剂的氨基-吡啶 - Google Patents

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威廉·弗洛伊德·福贝尔
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Abstract

本发明提供一种式(I)的氨基－吡啶化合物。本发明也提供使用其抑制β－分泌酶(BACE)和治疗β－淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结的方法。

Description

作为β-分泌酶的抑制剂的氨基-吡啶
技术领域
本发明涉及氨基-吡啶化合物且涉及使用其调节(且优选地为抑制)β-分泌酶(BACE)和治疗β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结的方法。
背景技术
β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结是与阿茲海默氏症(Alzheimer′s disease)(AD)相关的两种主要病理性特征。临床上，AD的特征在于记忆、认知、推理、判断和定向力丧失。随着疾病的发展，也影响运动神经、感官和语言能力直到出现多种认知功能的全面受损。虽然所述认知丧失逐步发生，但通常导致严重受损且最终在4-12年内死亡。
患有21-三体综合症(Trisomy 21)(唐氏综合症(Down′s Syndrome))、遗传性脑出血伴随荷兰型淀粉样变性(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of theDutch-type)(HCHWA-D)和其他神经退化性病症的患者的脑部的特征也为淀粉样蛋白生成斑(Amyloidogenic plaque)和淀粉样血管病(vascular amyloid angiopathy)。神经纤维缠结也出现于其他包括痴呆诱发型病症的神经退化性病症中(Varghese，J.，等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。
β-淀粉样蛋白沉积主要为Aβ肽的聚集体，Aβ肽又是淀粉样蛋白前驱体蛋白(APP)的蛋白水解作用的产物。更具体来说，Aβ肽通过一种或一种以上β-分泌酶使APP在C-末端处裂解且通过β-分泌酶(BACE)在N-末端处裂解而产生，β-分泌酶又称为天冬氨酰基蛋白酶，是β-淀粉样蛋白生成途径的部分。
BACE活性与从APP产生Aβ肽直接相关(Sinha，等人，Nature，1999，402，537-540)，且研究越来越表明对BACE的抑制抑制Aβ肽的产生(Roberds，S.L，等人，HumanMolecular Genetics，2001，10，1317-1324)。
因此，本发明的一个目标为提供为β-分泌酶的抑制剂且适用作治疗、预防或改善以患者体内β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白的含量升高为特征的疾病或病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一目标为提供适用于治疗、预防或改善以患者体内β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白的含量升高为特征的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的一个特征为所提供的化合物也可适用于进一步研究和阐明β-分泌酶。
本发明的所述和其他目标和特征将通过下文所陈述的详细描述而变得更加明显。
发明内容
本发明提供式I化合物
Figure A20068000366000091
其中
X为CH2或NR；
R为H或烷基；
R1和R2各自独立地为各基团视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、卤素、NR6R7、OR8，或为各基团视情况经取代的烷基、卤烷基或芳基；
R5为H，或各自视情况经取代的烷基或卤烷基；
R6和R7各自独立地为H，或视情况经取代的烷基；且
R8为H，或各基团视情况经取代的烷基或烯基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也涉及式I氨基-吡啶化合物用于治疗β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结的用途。本发明的化合物尤其适用于治疗阿茲海默氏症、认知受损、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其他神经退化性病症。
附图说明
无
具体实施方式
阿茲海默氏症(AD)为临床上表现为记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性进行性丧失且逐步导致深度精神状态恶化和死亡的主要脑部退化性疾病。虽然AD的确切原因尚未知，但越来越多的证据表明淀粉样β肽(A-β)在所述疾病的发病机理中发挥着重要作用。(D.B.Schenk；R.E.Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995，21，4141和D.J.Selkoe，Physiology Review，2001.81，741)。患有AD的患者展示在尸检时在脑部检测到的诸如β-淀粉样血管病中的神经炎斑(neuritic plaques)和脑血管中的沉积的特征性神经病理学标记以及神经纤维缠结。A-β为AD脑中神经炎斑的主要组分。另外，β-淀粉样蛋白沉积和β-淀粉样血管病也为患有唐氏综合症、遗传性脑出血伴随荷兰型淀粉样变性和其他神经退化性病症和痴呆诱发型病症的个体的特征。淀粉样蛋白前驱体蛋白(APP)的过度表现、APP裂解为A-β的改变或A-β从患者脑部的清除率的降低可增加脑中A-β可溶性或纤维状形式的水平。1999年鉴别出β-位点APP裂解酶(BACE1)，也称为memapsin-2或Asp-2(R.Vassar，B.D.Bennett，等人，Nature，1999，402，537)。BACE1为具有β-分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜结合型天冬氨酸蛋白酶。已努力寻求有助于研究β-分泌酶和作为潜在治疗剂的BACE1或β-分泌酶的低分子量非肽非底物相关抑制剂。
现已意外地发现式I的氨基-吡啶化合物证实抑制β-分泌酶且选择性抑制BACE1。有利地，所述氨基-吡啶化合物可用作治疗、预防或改善以患者体内β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样含量升高为特征的疾病或病症的有效治疗剂。因此，本发明提供式I的氨基-吡啶化合物
其中
X为CH2或NR；
R为H或烷基；
R1和R2各自独立地为各基团视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、卤素、NR6R7、OR8，或各基团视情况经取代的烷基、卤烷基或芳基；
R5为H或各自视情况经取代的烷基或卤烷基；
R6和R7各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R8为H或各基团视情况经取代的烷基或烯基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
优选的式I化合物为具有式Ia结构的那些化合物
其中
Y为CR12或N；
R3、R4和R5如上文关于式I所定义；
R9为H、卤素、OR12、CO2R12、NHCOR12，或各基团视情况经取代的烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、OR13，或各基团视情况经取代的烷基或卤烷基；且
R12和R13各自独立地为H或视情况经取代的烷基、卤烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中各基团视情况经取代。
应了解，权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另有说明，否则各烷基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基(包括苯基)或杂芳基在视情况经取代时也涵盖在内。
视情况经取代的部分可经一个或一个以上取代基取代。视情况存在的取代基可为一个或一个以上通常用于开发医药化合物或修饰所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收作用、稳定性或其他有利特性的那些基团。
所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(包括杂芳基和环杂烷基)或环烷基，优选为卤素原子或低级烷基或低级烷氧基。除非另有说明，否则通常可存在0-4个取代基。当任何上述取代基表示或含有烷基取代基时，其可为线性或分枝基团且可含有至多12个碳原子，优选为至多6个碳原子，更优选为至多4个碳原子。
如本文所使用，术语“烷基”包括(C1-C10)直链与(C3-C12)支链(除非另有说明)单价饱和烃部分。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基的化学基团；诸如正戊基、正己基等的高级同系物。“烷基”的定义中尤其包括那些视情况经取代的烷基。合适的烷基取代包括(但不限于)CN、OH、卤素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文所使用，术语“卤烷基”表示具有1至2n+1个可相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团。卤烷基的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。
如本文所使用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的(C2-C8)直链或(C3-C10)支链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和基团且可以E构型或Z构型存在。本发明的化合物意欲包括所有可能的E构型和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)的化学基团和高级同系物、异构体等。
除非另有说明，否则如本文所使用，术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥联或螺状单价饱和烃部分，其中碳原子位于环系统的内部或外部。环烷基部分的任何合适环位置均可与确定化学结构共价连接。环烷基部分的实例包括(但不限于)诸如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环已基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基、螺[4.5]癸基的化学基团和同系物、异构体等。
如本文所使用，术语“环杂烷基”表示含有1、2或3个可相同或不同的选自N、O或S的杂原子且视情况含有一个双键的5至7元环烷基环系统。包括在本文所指明的术语中的例示性环杂烷基环系统为其中X1为NR′、O或S，且R为H或如本文所定义的可选取代基的下列环。
Figure A20068000366000131
如本文所使用，术语“芳基”是指具有至多20个碳原子的芳族碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多3个环)。芳基部分的任何合适环位置均可与确定化学结构共价连接。芳基部分的实例包括(但不限于)诸如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯、蒽基、菲基、茀基、二氢茚基、亚联苯基、苊基(acenaphthenyl)、次苊基(acenaphthylenyl)等的化学基团。术语”芳基”进一步包括未经取代的碳环基和含有1-5个取代的碳环基。
如本文所使用，术语“杂芳基”意谓具有(例如)5-20个环成员的芳族杂环系统，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多3个环)。杂芳基优选为5至6元环。所述环可含有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中氮或硫原子视情况经氧化或氮原子视情况经季铵化。杂芳基部分的任何合适环位置均可与确定化学结构共价连接。杂芳基部分的实例包括(但不限于)诸如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、喋啶、9H-咔唑、α-咔啉等的杂环。
如本文所使用，术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物可使用所属领域公认的程序转化为盐，尤其医药学上可接受的盐。与碱形成的合适的盐为(例如)金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺诸如吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯啶；单、二或三低级烷基胺(其中低级表示1-6个碳原子)，例如乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺；或单、二或三羟基低级烷基胺，例如单、二或三乙醇胺。此外，可形成内盐。也包括不适合用于医药用途但可用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指当本发明的化合物含有碱性部分时，衍生自有机酸和无机酸的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸根部分或苯酚部分或类似的能够形成碱加成盐的部分时，盐也可由有机碱和无机碱形成，优选为例如钠、锂或钾的碱金属盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子且本发明的一些化合物可含有一个或一个以上不对称中心且因此可产生光学异构体和非对映异构体。虽然不考虑式I中的立体化学而展示，但本发明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋体和拆分的对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，若优选立体异构体，则其可以大体上不含相应对映异构体的形式提供。因此，大体上不含相应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分离或分开或经制备不含相应对映异构体的化合物。如本文所使用，“大体上不含”意谓化合物由比例显著较大的一种立体异构体组成，优选为小于约50％、更优选小于约75％且甚至更优选小于约90％。
优选的式I化合物为那些其中X为CH2与R5为H的化合物。另一组优选化合物为那些式I化合物，其中R1为各基团视情况经取代的环烷基或苯基且R2为各基团视情况经取代的苯基或杂芳基。也优选具有式Ia结构的那些式I化合物
其中
Y为CR12或N；
R3、R4和R5如上文针对式I所定义；
R9为H、卤素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12，或各基团视情况经取代的烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、OR13，或各基团视情况经取代的烷基或卤烷基；且
R12和R13各自独立地为H或视情况经取代的烷基、卤烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中各基团视情况经取代。
本发明的更优选化合物为那些式Ia化合物，其中R3连接在与NHR5基团相邻的环位置中且R4和R5为H。本发明的另一组更优选化合物为那些式Ia化合物，其中R10为H、卤素或视情况经取代的烷基或烷氧基，且R4、R5和R11为H。本发明的另一组更优选化合物为那些式Ia化合物，其中Y为CH；R4、R5和R11为H；R3为H、OR8或视情况经取代的烷基；R9为H、OR12，或各基团视情况经取代的烷基、芳基或杂芳基；且R10为H、卤素、OR13或视情况经取代的烷基。
式I或Ia中的变量的实例如下：
X的实例为CH2。
R1的实例为环烷基或视情况经取代的苯基，例如视情况经一个或两个选自卤素、OR13、烷基或卤烷基的取代基取代的苯基，其中R13为H、烷基、卤烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，例如R1为氯苯基。
R2的实例为视情况经取代的基团，例如视情况经诸如苯基或杂芳基(诸如吡啶基)等R9取代的基团。R2的实例包括视情况经选自以下基团的取代基取代的苯基：卤素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12、芳基(诸如苯基)或杂芳基(诸如吡啶基、嘧啶基)。
R9可为(例如)H、卤素(诸如溴)、OR12、CO2R12、-CONHR12、-NHCOR12、-NH烷基、-NH杂芳基(诸如NH-嘧啶基)、芳基(诸如苯基)或杂芳基(诸如吡啶基、嘧啶基)。
R12的实例为H、烷基(诸如甲基、乙基、丁基、戊基、己基)、烯基、氰基烷基(诸如氰基丙基、氰基丁基、氰基戊基)、环烷基(诸如环丙基、环丁基)、杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基)、杂芳基烷基(诸如呋喃基甲基)、例如烷基苯基、卤苯基、烷酰基苯基(诸如乙酰基苯基)的视情况经取代的苯基。
R10的实例为H、卤素(诸如氯、氟)、烷基或(例如)其中R13为烷基的OR13。
R11的实例为H。
Y的实例为CH。
R3或R4的实例H、NHR6、OR8或烷基。
R6或R7的实例为H、烷基、羟基烷基。
R8的实例为H、烷基、氰基烷基、羟基烷基。
R5的实例为H。
本发明的优选化合物包括：
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺；
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-溴-苯甲酰胺；
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯酚；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-己氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-丁腈盐酸盐；
5-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-戊腈盐酸盐；
6-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-己腈盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[2-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-联苯-4-基-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-嘧啶-5-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(哒嗪-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
1-(4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮盐酸盐；
6-[2-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-2-硝基-吡啶；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基胺盐酸盐；
3-{6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇盐酸盐；
2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-醇盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2，3-二胺盐酸盐；
3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇盐酸盐；
4-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丁腈盐酸盐；
2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-乙醇盐酸盐；
3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-丙-1-醇盐酸盐；
2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇盐酸盐；
2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇盐酸盐；
2-{2-氨基-6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇；
{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-嘧啶-5-基-胺；
2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氧基)-乙醇；
2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氨基)-乙醇；
戊酸{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-酰胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊基氨基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇；
6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺；
6-{[2-苯基-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-2-胺；
4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸乙酯；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酸乙酯；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-环丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-乙基苯甲酰胺；
4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-N-乙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-异丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丁基苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-环丁基苯甲酰胺；
其立体异构体或医药学上可接受的盐。
本发明的化合物可使用利用容易获得的试剂和起始物质的常规方法制备。用于制备本发明的化合物的试剂可在市面上获得或可通过文献中描述的标准程序制备。本发明的代表性化合物可使用以下合成流程制备。技术人员应知道如何利用这些在所属领域中本身为熟知的反应顺序的变体。举例来说，其中X为CH2的式I化合物(Ib)可如以下流程1所示制备。
流程1
Figure A20068000366000181
在流程1中，在诸如甲苯的溶剂和催化量的诸如对甲苯磺酸(p-TsOH)的酸存在下，使二酮II与氨基甲基吡啶III反应以产生所需的式Ib化合物。
其中R9不为H的式Ia化合物(Ic)可如以下流程2所示制备，其中Hal表示Cl或Br。
流程2
Figure A20068000366000191
在流程2中，如上文流程1中所示，使二酮IV与氨基甲基吡啶III反应以产生化合物V。在Pd(PPh3)4和诸如Na2CO3的碱存在下，使化合物V与其中R9不为H的适当硼酸R9B(OH)2反应以产生所需的其中R9不为H的式Ia化合物(Ic)。
类似地，其中X为NR的式I化合物(Id)可如以下流程3所示制备。
流程3
Figure A20068000366000201
在流程3中，在诸如甲苯的溶剂和催化量的诸如对甲苯磺酸(p-TsOH)的酸存在下，使二酮II与受保护的2，6-二氨基吡啶VI反应且然后去保护以产生所需的式Id化合物。
有利地，式I化合物充当BACE抑制剂用于治疗与诸如阿茲海默氏症、21-三体综合症(唐氏综合症)、遗传性脑出血伴随荷兰型淀粉样变性(HCHWA-D)和其他神经退化性病症的疾病相关的β-淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结。因此，本发明提供调节BACE和治疗、预防或改善与诸如阿茲海默氏症、21-三体综合症(唐氏综合症)、遗传性脑出血伴随荷兰型淀粉样变性(HCHWA-D)和其他神经退化性病症的疾病和病症相关的β淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结的方法。所述方法通常包括向怀疑患有或易患疾病或损伤的患者投与有效量的式I化合物。根据本发明也提供治疗人类或其他哺乳动物中阿茲海默氏症和相关老年痴呆的方法，所述方法包含向人类或其他哺乳动物投与有效量的本发明的化合物。
本发明也提供治疗怀疑患有与过度BACE活性相关的疾病的患者的方法，所述方法包含向所述患者投与有效量的至少一种式I化合物的步骤。代表性疾病包括阿茲海默氏症、认知受损、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其他神经退化性病症。这些疾病中的某些的特征在于产生β-淀粉样蛋白沉积或神经纤维缠结。
本发明也提供调节(且优选为抑制)BACE活性的方法，所述方法包含向患者投与有效量的至少一种式I化合物和/或使其受体与有效量的至少一种式I化合物接触。某些方法进一步包含在所述接触步骤之前或之后测定BACE活性。
本发明也提供改善哺乳动物体内β-淀粉样蛋白沉积的方法，所述方法包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。其他方法改善哺乳动物体内的神经纤维缠结且包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。
也提供改善哺乳动物体内以下疾病的症状的方法：阿茲海默氏症、认知受损、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其他神经退化性病症，所述方法包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式I化合物。
其他方法预防哺乳动物体内的阿茲海默氏症、认知受损、唐氏综合症、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其他神经退化性病症，所述哺乳动物已知患有所述疾病或怀疑处于患所述疾病的危险中。这些方法包含向所述哺乳动物投与有效预防所述疾病的一定量的至少一种式I化合物。
如根据本发明所使用，术语“提供”就提供本发明所涵盖的化合物或物质来说意谓直接投与所述化合物或物质或投与会在体内形成有效量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。本发明也涵盖提供本发明的化合物以治疗所述化合物适合治疗的本文所揭露的病状。
如本文所使用，术语“患者”是指哺乳动物，优选为人类。
如本文所使用，术语“投与”或“投药”是指直接向患者投与化合物或组合物或向患者投与会在患者体内形成等效量的活性化合物或物质的化合物的前药、衍生物或类似物。
如本文所使用，术语“有效量”、”治疗有效量”和“有效剂量”是指当投与患者时至少部分有效地改善(且在优选实施例中，治愈)怀疑患者患有的病状的化合物的量。
应了解，本发明的活性化合物的有效剂量可根据所使用的特定化合物、投药模式、病状和所治疗的病状的严重性以及与所治疗的个体有关的多种身体因素而变化。就治疗阿茲海默氏症和其他相关老年痴呆来说，当以每公斤体重约0.1毫克至约1毫克的每日剂量、优选地以每天两至六次分次给药或以缓释形式向有需要的个体投与本发明的化合物时，通常可获得令人满意的结果。对大多数哺乳动物来说，总每日剂量为约3.5mg至约140mg，优选为约3.5mg至约5mg。在70公斤成人的情况下，总每日剂量通常应为约7mg至约70mg且可调整以提供最佳治疗结果。可调整这一方案以提供最佳治疗反应。
在一个方面，本发明针对包含一种或一种以上式I化合物和一种或一种以上医药学上可接受的载剂的组合物。
本发明也包含包括上述式I的化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
如本文所使用，术语“载剂”应涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。载剂的实例为所属领域的技术人员所熟知且根据可接受的医药程序制备，诸如那些描述于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中的医药程序。医药学上可接受的载剂为那些与配方中的其他成分相容且为生物学上可接受的载剂。
本发明的化合物可单独或与常规医药载剂组合经口或非经肠投与。适用的固体载剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或锭剂崩解剂或包裹物质的物质。其以常规方式，例如以类似于用于已知抗高血压剂、利尿剂和β-阻断剂的方式调配。含有本发明的活性化合物的口服配方可包含任何常用的口服形式，包括锭剂、胶囊、颊形式、片剂、含片和口服液体、悬浮液或溶液。在散剂中，载剂为细粉状固体，其为与细粉状活性成分的混合物。在锭剂中，使活性成分与具有必要的压缩特性的载剂以合适的比例混合且压实为所需要的形状和大小。散剂和锭剂优选含有高达99％的活性成分。
胶囊可含有活性化合物与诸如医药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等的惰性填充剂和/或稀释剂的混合物。
适用的锭剂配方可通过常规压缩、湿式造粒或干式造粒方法制备且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改质剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，其包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选表面改质剂包括非离子型和阴离子型表面改质剂。表面改质剂的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、氯化苯甲烃铵、硬脂酸钙、十八十六醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifyingwax)、脱水山梨糖醇酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服配方可能利用标准延迟配方或延时配方来改变活性化合物的吸收。口服配方也可由投与于水或果汁中的活性成分组成，需要时含有适当的增溶剂或乳化剂。
在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂时可使用液体载剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂中，所述载剂诸如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其他合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于经口或非经肠投药的液体载剂的合适实例包括水(尤其含有以上添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。就非经肠投药来说，载剂也可为油状酯，诸如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。在供非经肠投药的无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其他医药学上可接受的推进剂。
为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可经静脉内投与。用于经口投药的组合物可为液体形式或固体形式。
医药组合物优选为单位剂型，例如呈锭剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂形式。在所述形式中，将组合物再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；单位剂型可为包装组合物，例如小包装散剂、小瓶、安瓿或含有液体的预填充注射器或药囊。单位剂型本身可为(例如)胶囊或锭剂，或其可为适当数目的呈包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有约1mg/kg至约250mg/kg，且可以单次剂量或两次或两次以上分开的剂量给予。所述剂量可以任何适用于将本文的活性化合物引入到接受者的血流中的方式投与，包括经口、经由植入物、非经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮。所述投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、发泡体、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
当为治疗或抑制特定病状或病症而投与时，应了解有效剂量可根据所使用的特定化合物、投药模式、病状或所治疗的病状的严重性以及与所治疗的个体有关的多种身体因素而变化。在治疗应用中，向已患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病的症状和其并发症的量的本发明的化合物。足以实现此情况的量定义为“治疗有效量”。治疗特定病例中所使用的剂量必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括特定的病状以及患者的体型、年龄和反应模式。
在一些情况下，可能希望以气雾剂形式直接将化合物投与到气管中。对通过鼻内或支气管内吸入投药来说，可将本发明的化合物调配为水性或部分水性溶液。
本发明的化合物可非经肠或腹膜内投与。这些呈游离碱或医药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水中适当地与诸如羟基丙基纤维素的表面活性剂混合来制备。分散液也可在甘油、液体聚乙二醇和其油状混合物中制备。在普通存储和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物生长。
适于注射使用的医药形式包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌散剂。在所有情况下，所述形式必须为无菌的且必须为达到存在易注射性的程度的流体。其在制造和存储条件下必须为稳定的，且必须保藏以免受诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇)、其合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的化合物可通过使用经皮贴片经皮投与。出于本揭露案的目的，应了解经皮投药包括遍及身体表面和包括上皮组织和粘膜组织的身体通道的内层的所有投药。所述投药可使用本发明化合物或其医药学上可接受的盐以洗剂、乳膏、发泡体、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式进行。
经皮投药可通过使用含有活性化合物和对活性化合物为惰性，对皮肤无毒且使药剂通过皮肤递送到血流中以便全身性吸收的载剂的经皮贴片实现。载剂可采用任何数目的诸如乳膏和软膏、糊剂、凝胶剂和阻塞装置的形式。乳膏和软膏可为粘性液体或水包油型或油包水型半固体乳液。包含含有活性成分的分散于石油或亲水性石油中的吸收性粉末的糊剂也可为合适的。多种阻塞装置可用于将活性成分释放到血流中，诸如覆盖含有或不含载剂的含有活性成分的储蓄器或含有活性成分的基质的半透膜。其他阻塞装置已在文献中知晓。
本发明的化合物可以常规栓剂形式经直肠或阴道投与。栓剂配方可由包括可可油、添加或不添加改变栓剂熔点的蜡和甘油的传统物质制备。也可使用诸如具有各种分子量的聚乙二醇的水溶性栓剂基质。
在某些实施例中，本发明针对前药。所属领域已知多种形式的前药，例如，如以下文献中所讨论，例如Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，等人(编)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等人(编)，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285以下各页(1988)；和Higuchi和Stella(编)Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
应了解，投与这些化合物的剂量、方案和模式将根据所治疗的疾病和个体而变化且将遵循所涉及的医师的判断。优选为一种或一种以上本文的化合物的投药是以低剂量开始且递增直到获得所要的效应。
本发明化合物在以下实例中进一步描述。使用以下缩写：DMSO为二甲亚砜，DMF为N，N-二甲基甲酰胺，HNMR为质子核磁共振，且MS为质谱，其中(+)指通常产生M+1(或M+H)吸收的正电荷模式，其中M＝分子质量。所有化合物至少通过MS和NMR分析。
质子核磁共振光谱在Bruker AVANCE 300光谱仪上在300MHz下获得。光谱以ppm(δ)为单位给出且耦合常数(J值)以赫兹(Hertz)报导。四甲基硅烷用作内参比标准。红外光谱在Nicolet Nexus 470(ATR)光谱仪上获得。质谱在Perkin Elmer Sciex 100大气压电离(APCI)质谱仪上或在Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾电离(ESI)质谱仪上获得。薄层色谱法(TLC)使用Analtech硅胶板执行且通过紫外(UV)光或碘观察。HPLC分析使用Waters Symmetry C18管柱(4.6×250mm)在254nm下UV检测使用标准溶剂梯度程式(方法1和方法2)获得。制备型HPLC纯化使用Phenomenex C18管柱(21.2×150mm)在254nm下UV检测使用标准溶剂梯度程式(方法3)执行。元素分析通过Quantitative Technologies，Inc.(Whitehouse，NJ)执行。
方法1：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   95.0   5.0
  20.0   1.0   5.0   95.0
  30.0   1.0   5.0   95.0
A＝具有0.05％v/v三氟乙酸的水
B＝具有0.05％v/v三氟乙酸的乙腈
方法2：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  20.0   1.0   10.0   90.0
  30.0   1.0   10.0   90.0
A＝具有0.05％v/v三氟乙酸的水
B＝具有0.05％v/v三氟乙酸的乙腈
方法3：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   15.0   85.0
  20.0   1.0   10.0   90.0
A＝具有0.05％v/v三氟乙酸的水
B＝具有0.05％v/v三氟乙酸的乙腈
实例1
制备N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯 甲酰胺
Figure A20068000366000261
步骤1：制备中间体3
方法A：将氯化锌(24.5g，180mmol)在真空下在200℃下干燥15min。冷却至室温后，添加苯(90mL)、三乙胺(13.7g，135mmol)，然后添加叔丁醇(10.0g，135mmol)且将混合物在室温下搅拌。3小时后，添加化合物1(21.9g，90.0mmol)和化合物2(20.9g，135mmol)且继续搅拌5天。然后，用5％H2SO4水溶液(200mL)使反应中止且用乙酸乙酯(1500mL)和水(150mL)稀释。将有机层分离且用盐水(500mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供34.6g淡黄色固体。从乙酸乙酯中再结晶提供呈黄棕色固体状的中间体3(16.5g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝9.0Hz，2H)，8.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.45-7.36(m，3H)，3.51-3.43(m，4H)。
方法B：在室温下搅拌溴化乙基镁(8.00mL于乙醚中的3.0M溶液，24.0mmol)和二乙胺(1.75g，24.0mmol)于甲苯(60mL)中的混合物。15分钟后，将混合物用冰浴冷却且用化合物1(4.88g，20.0mmol)和化合物2(3.71g，24.0mmol)于甲苯(30mL)中的混合物处理。将混合物在冰浴温度下搅拌1小时，然后除去冷却浴且使混合物在室温下搅拌1小时。然后添加HCl(1N，40mL)，分离有机层且用三乙胺(2.03g，20.0mmol)处理。使混合物在室温下静置过夜，然后用水(20mL)、1N HCl(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供5.38g暗红色糖浆状物质。通过快速色谱(二氧化硅，1∶5乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈棕褐色固体状的中间体3(0.90g，14％)。通过1H NMR分析，这一物质与使用方法A制备的物质相同。
步骤2：制备中间体4
将化合物3(1.50g，4.72mmol)、铁粉(1.32g，23.6mmol)和氯化铵(1.89g，35.4mmol)于1∶1水/乙醇(90mL)中的混合物在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，再添加铁粉(0.40g，7.2mmol)和氯化铵(0.39g，7.20mmol)且继续再回流1.5小时。在室温下静置过夜后，添加乙酸乙酯(45mL)和碳酸钠(4g)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后经硅藻土过滤且将固体用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将有机层分离且用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色固体状的中间体4(1.08g，80％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，4.12(br s，2H)，3.40-3.33(m，4H)；ESI MS m/z 388[ClNC16H14ClNO2+H]+。
步骤3：制备中间体6
向4(0.30g，1.04mmol)和三乙胺(0.11g，1.04mmol)于THF(6mL)中的搅拌冰冷混合物中添加间甲苯甲酰氯(0.16g，1.04mmol)。在冰浴温度下搅拌1.5小时且在室温下再搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(100)稀释，用水(50mL)、1NHCl(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩以提供呈淡黄棕色固体状的中间体6：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70-7.64(m，3H)，7.43-7.36(m，5H)，3.50-3.46(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.45(s，3H)。
步骤4：制备N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺
将6(0.20g，0.49mmol)、6-氨基甲基-吡啶-2-基胺(0.06g，0.49mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.005g，0.024mmol)于甲苯(12mL)中的混合物在110℃下加热22小时。将混合物冷却且浓缩以提供0.26g黄色固体。通过快速色谱(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体状的8a(0：075g，31％)：Rf 0.31(1∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 108-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.62-7.59(m，3H)，7.42-7.35(m，5H)，7.25-7.18(m，4H)，6.40(d，J＝3.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76(d，J＝7.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.20(s，2H)，2.44(s，3H)；IR(ATR)1655，1610，1585，1514，1484cm-1；ESI MS m/z 493[C30H25ClN40+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝13.74min。C30H25ClN4O·0.5H2O的分析计算值：C，71.78；H，5.22；N，11.16。实验值：C，71.47；H，5.06；N，10.93。
实例2
制备N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-溴-苯甲 酰胺
大体上如实例1，步骤4所述进行6a与7的反应。通过快速色谱(二氧化硅，2∶3乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈灰白色固体状的标题化合物(53.0mg，17％)：Rf 0.44(1∶4乙酸乙酯/己烷)；mp 116-122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.80-7.50(m，5H)，7.45-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，4H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz，1H).6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76(d，J＝7.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.36(s，2H)；IR(ATR)1522，1461，1316cm-1；ESI MS m/z 559[C29H22BrClN4O+H]+HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝14.31min。C29H22BrClN4O的分析计算值：C，62.44；H，3.97；N，10.04。实验值：C，62.05；H，4.04；N，9.51。
实例3
制备N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure A20068000366000282
大体上如实例1，步骤4所述进行6b与7的反应。通过快速色谱(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈浅黄色固体状的标题化合物(121mg，31％)：Rf 0.31(1∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 196-198℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝6.6Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.62-7.21(m，12H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，6.21(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(d，J＝7.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.21(s，2H)；IR(ATR)1576，1517，1462cm-1；ESI MS m/z 479[C29H23ClN4O+H]+；HPLC(方法1)98.8％(AUC)，tR＝13.39min。
实例4
制备6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
Figure A20068000366000291
步骤1：制备中间体10
方法A：大体上如实例1，步骤1，方法A所述进行2与9的反应。通过以乙醚湿磨纯化提供呈白色固体状的10(4.50g，71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64-7.61(m，3H)，7.43-7.38(m，3H)，3.44-3.85(m，4H)。
方法B：大体上如实例1，步骤1，方法B所述进行2与9的反应。通过快速色谱(二氧化硅，1∶10乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈灰白色固体状的10(1.02g，40％)。通过1H NMR分析，这一物质与使用方法A制备的物质相同。
步骤2：制备6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
大体上如实例1，步骤4所述进行10与7的反应。通过快速色谱(二氧化硅，1∶4乙酸乙酯/己烷，然后1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈浅黄色固体状的标题化合物(81.0mg，23％)：Rf 0.23(1∶4乙酸乙酯/己烷)；mp 154-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.39(m，3H)，7.28-7.15(m，6H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.31(d，J＝3.6Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.72(d，J＝7.4Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.21(brs，2H)；IR(ATR)1638，1603，1574cm-1；ESI MS m/z 440[C22H17BrClN3+H]+；HPLC(方法1)96.3％(AUC)，tR＝14.02min。C22H17BrClN3·0.5H2O的分析计算值：C，59.01；H，4.05；N，9.38。实验值：C，59.31；H，3.67；N，9.06。
实例5
制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基1-吡啶-2-基胺
Figure A20068000366000301
步骤1：制备中间体13
(a)将氯化锌(5.72g，42.0mmol)在真空下在250℃下干燥30分钟。冷却至室温后，添加三乙胺(3.22g，32.0mmol)、甲苯(50mL)，然后添加叔丁醇(2.37g，32mmol)且将混合物在60℃下搅拌1.5小时以使大部分固体溶解。然后，使反应冷却至室温且添加2′-氯苯乙酮(5.00g，32.0mmol)和4-甲氧基苯甲酰甲基溴(4.94g，21.0mmol)。将反应在室温下搅拌4天，用6N HCl(150mL)中止且用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机层分离且用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈无色糖浆状的标题化合物(2.55g，40％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)。
(b)在室温下搅拌溴化乙基镁(6.46mL于乙醚中的3.0M溶液，19.4mmol)和二乙胺(1.42g，19.4mmol)于甲苯(25mL)中的混合物。15分钟后，将混合物用冰浴冷却且用2′-氯苯乙酮(3.00g，19.4mmol)和4-甲氧基苯甲酰甲基溴(3.71g，16.2mmol)于甲苯(5mL)中的溶液处理。除去冷却浴且使反应加热且在室温下搅拌1小时。将反应用6N HCl(150mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机层分离且用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈无色油状的13(2.64g，54％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)；ESI MS m/z 303[C17H15ClO3+H]+。
步骤2：制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
将7(0.90g，7.30mmol)、13(1.11g，3.65mmol)和对甲苯磺酸(0.18g，0.95mmol)于3∶1甲苯/乙醇(120mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应冷却，浓缩且用二氯甲烷(500mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离，用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈粉红色固体状的标题化合物(0.66g，46％)：Rf 0.60(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 147-148℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.50(m，7H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20(d，J＝7.8Hz，1H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.23(s，2H)，3.80(s，3H)；IR(ATR)3476，3146，2935，1609，1574，1485，1460，1288，1245，883，758cm-1；ESI MS m/z 390[C23H20ClN3O+H]+；HPLC(方法1)97.8％(AUC)，tR＝13.13min。C23H20ClN3O的分析计算值：C，70.85；H，5.17；N，10.78。实验值：C，70.17；H，5.26；N，10.78。
实例6
制备4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯酚
Figure A20068000366000321
将14(0.50g，1.28mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液冷却至-78℃且用三溴化硼(6.42mL于二氯甲烷中的1.0M溶液，6.42mmol)逐滴处理。将反应混合物温至室温且搅拌过夜，用冰水中止且用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机层分离，用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.40g，83％)：Rf 0.25(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 170-172℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.50(m，7H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.32(s，2H)，6.23(d，J＝7.8Hz，1H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.22(s，2H)；IR(ATR)3485，3375，3058，2565，1619，1576，1468，1266，1235，835，752，732cm-1；ESI MS m/z 376[C22H18ClN3O+H]+；HPLC(方法1)97.5％(AUG)，tR＝12.19min。C22H18ClN3O的分析计算值：C，70.30；H，4.83；N，11.18。实验值：C，69.45；H，4.66；N，10.45。
实例7
制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
Figure A20068000366000322
将15(0.12g，0.320mmol)和碳酸铯(1.04g，3.20mmol)于丙酮(25mL)中的混合物在回流下加热10分钟，用1-碘丙烷(0.064g，0.38mmol)处理且继续再加热30分钟。然后将混合物冷却至室温，浓缩且用二氯甲烷(150mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈无色糖浆状的标题化合物(0.14g，定量)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.50(m，7H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.32(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20(d，J＝8.4Hz，1H)，5.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.23(s，2H)，3.90(t，J＝6.6Hz，2H)，1.76(tq，J＝7.3，6.6Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例8-13
制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-烷氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺衍生物
Figure A20068000366000331
使用上文实例7中所述的大体上相同的程序且使用适当的烷基碘，获得表I中所展示的化合物且通过HNMR和质谱分析鉴别。
表I
Figure A20068000366000332
  实例编号 R   ％产率   Msm/z
  8910111213   正丁基正戊基正己基(CH2)3CN(CH2)4CN(CH2)5CN   365665517331   432446460443457471
实例14
制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐
Figure A20068000366000341
将6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(50.0mg，0.12mmol)和HCl(0.06mL于乙醚中的2.0M溶液，0.12mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩且将所获得的固体用己烷湿磨以提供呈灰白色固体状的标题化合物(48.0mg，88％)：Rf 0.65(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 68-76℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.60(m，7H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(br s，1H)，6.45(d，J-8.2Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，5.75(d，J＝8.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.93(t，J＝6.6Hz，2H)，1.80(tq，J＝7.5，6.6Hz，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；IR(ATR)3292，3105，2964，2711，1661，1628，1486，1244，1174，833，755，722cm-1；ESI MSm/z 418[C25H24ClN3O+H]+；HPLC(方法1)97.1％(AUC)，tR＝14.53min。C25H24ClN3O·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，64.80；H，5.66；N，9.07。实验值：C，64.63；H，5.50；N，8.65。
实例15-20
制备6-[2-(4-烷氧基苯基)-5-(2-氯苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺盐酸盐
Figure A20068000366000342
使用实例14中所述的大体上相同的程序且使用适当底物，获得表II中所展示的盐酸盐且通过HNMR和质谱分析鉴别。
表II
Figure A20068000366000351
  实例编号 R   ％产率   mp℃   Msm/z
  151617181920   正丁基正戊基正己基(CH2)3CN(CH2)4CN(CH2)5CN   899288928293   116-12688-9890-91112-122126-13098-106   432446460443457471
实例21
制备6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺
Figure A20068000366000352
使15(0.05g，0.13mmol)、碳酸铯(0.16g，0.47mmol)和4-溴吡啶盐酸盐(0.039g，0.20mmol)于二甲亚砜(2mL)中的混合物在160℃和150W下经受微波照射20分钟。将反应冷却至室温且用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC(方法3)纯化提供呈无色糖浆状的标题产物(0.041g，68％)：ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+。
实例22
制备6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺
Figure A20068000366000361
使用实例21中所述的大体上相同的程序且使用2-溴吡啶，获得标题产物。通过制备型HPLC(方法3)纯化提供呈无色糖浆状的标题产物(27.0mg，22％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(t，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.50(m，10H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.25(d，J-8.1Hz，1H)，5.76(d，J-8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.23(s，2H)；ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+。
实例23
制备6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]吡咯-基甲基}-吡啶-2-基胺二盐酸盐
Figure A20068000366000362
使用实例14中所述的大体上相同的程序且使用6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺提供呈灰白色固体状的标题化合物(61.0mg，86％)：mp 180-185℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.69(d，J＝7.2Hz，2H)，7.20-7.70(m，11H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝3.6Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，5.89(d，J＝8.1Hz，1H)，5.22(s，2H)；IR(ATR)3483，3432，3144，2644，1661，1630，1479，1285，1193，1168，830，780，755cm-1；ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝10.79min。C27H21ClN4O·2HCl·1.5H2O的分析计算值：C，58.65；H，4.74；N，10.13。实验值：C，58.80；H，4.50；N，10.08。
实例24
制备6-{2-(2-氯苯基)-5-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二盐酸 盐
Figure A20068000366000371
使用实例14中所述的大体上相同的程序且使用6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺提供呈灰白色固体状的标题化合物(25.0mg，80％)：Rf 0.45(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 150-155℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(t，J＝8.4Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.50(m，9H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J-8.1Hz，1H)，6.45(6，J＝3.6Hz，1H)，6.37(d，J＝3.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19(s，2H)；IR(ATR)3300，3089，2921，2709，1661，1627，1483，1466，1427，1242，1163，766，722cm-1；ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+；HPLC(方法1)93.7％(AUG)，tR＝13.38min。
实例25
制备6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺
步骤1：制备中间体20
将10(0.352g，1.00mmol)、乙酸钯(0.005g，0.02mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.009g，0.030mmol)、乙酸钾(0.424g，2.00mmol)和苯酚(0.110g，1.20mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在110℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，用乙醚(40mL)稀释，用1N NaOH(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供琥珀色糖浆状物质。通过快速色谱(二氧化硅，1∶10乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈无色糖浆状的20(0.132g，36％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.43-7.20(m，6H)，7.08(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，3.45-3.36(m，4H)；ESI MS m/z 365[C22H17ClO3+H]+。
步骤2：制备6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺
将20(0.129g，0.35mmol)、7(0.044g，0.35mmol)和对甲苯磺酸(0.004g，0.02mmol)于甲苯(10mL)中的混合物在110℃下加热。15小时后，再添加6-氨基甲基-吡啶-2-基胺(0.044g，0.35mmol)且继续再回流24小时。此后，将混合物冷却且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化残余物提供呈黄色糖浆状的标题化合物(0.075g，51％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.10(m，10H)，7.01(d，J＝7.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，6.37(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.77(d，J＝7.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.22(s，2H)。
实例26
制备6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺盐酸盐
Figure A20068000366000381
将6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺(0.071g，0.16mmol)和HCl(0.16mL于乙醚中的1.0M溶液，0.16mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌8小时。将混合物浓缩且通过用乙醚湿磨纯化以提供呈浅黄色固体状的标题化合物(0.060g，78％)：Rf 0.22(1∶3乙酸乙酯/己烷)；mp 145-148℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.27(m，7H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02-6.98(m，4H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝7.3Hz，1H)，5.14(s，2H)；IR(ATR)3081，1660，1481，1231cm-1；ESI MS m/z 452[C28H22ClN3O+H]+；HPLC(方法1)98.6％(AUG)，tR＝14.99min。C28H22ClN3O·HCl·0.25H2O的分析计算值：C，68.23；H，4.60；N，8.52。实验值：C，68.29；H，4.79；N，8.34。
实例27
制备6-[2-联苯-4-基-5-(2-氯苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺
Figure A20068000366000391
将11(0.048g，0.11mmol)、苯硼酸(0.016g，0.013mmol)、肆三苯基膦钯(0)(tetrakistriphenylphosphinopalladium(0))(0.006g，0.005mmol)和碳酸钠(0.035g，0.33mmol)于2∶1DME/水(3mL)中的混合物在80℃下加热3小时。将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.027g，56％)：Rf 0.21(1∶3乙酸乙酯/己烷)；mp 181-185℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.18(m，14H)，6.45(d，J＝3.5Hz，1H)，6.34(d，J＝3.5Hz，1H)，6.22(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(d，J＝7.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.21(s，2H)；IR(ATR)1639，1605，1574cm-1；ESI MS m/z 436[C28H22ClN3+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝14.99min。
实例28
制备6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(1，2-二氢-吡啶-3-基)苯基]-吡咯-1-基甲基}吡啶-2-基胺
使用上文实例27中所述的大体上相同的程序且使用3-吡啶基硼酸，获得标题产物。通过快速色谱(二氧化硅，2∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体状的标题化合物(0.069g，63％)：Rf 0.29(2∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 163-166℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.57(dd，J-4.7，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.17(m，10H)，6.47(d，J-3.6Hz，1H)，6.35(6，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.3Hz，1H)，5.79(d，J＝7.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.22(s，2H)；IR(ATR)1607，1572，1464cm-1；ESI MS m/z437[C27H21ClN4+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝10.91min。C27H21ClN4·0.25H2O的分析计算值：C，73.46；H，4.91；N，12.69。实验值：C，73.35；H，4.90；N，12.33。
实例29
制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-嘧啶-5-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
Figure A20068000366000401
使用上文实例27中所述的大体上相同的程序且使用5-嘧啶基硼酸，获得标题产物。通过快速色谱(二氧化硅，3∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体状的标题化合物(0.061g，55％)：Rf 0.22(3∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 163-164℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.95(s，2H)，7.56(s，4H)，7.41(m，1H)，7.25-7.12(m，4H)，6.49(d，J＝3.6Hz，1H)，6.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.1Hz，1H)，5.79(d，J＝7.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.23(s，2H)；IR(ATR)1637，1603，1409cm-1；ESI MS m/z 438[C26H20ClN5+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝12.31min。
实例30
制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1基甲基]-吡啶-2-基胺
流程6
步骤1：制备中间体25
经10分钟的时间向N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(6.13g，62.8mmol)和三乙胺(17.5g，126mmol)于二氯甲烷(100mL)中的搅拌冰冷混合物中逐滴添加2-氯苯甲酰氯(10.0g，57.1mmol)溶液。除去冷却浴且将混合物在室温下搅拌20小时。然后将混合物用水(100mL)、1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈无色液体状的25(10.7g，94％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，4H)，3.47(s，3H)，3.93(s，3H)；ESI MS m/z 200[C9H10ClNO2+H]+。
步骤2：制备中间体27
经10分钟的时间，向25(10.7g，53.5mmol)于THF(100mL)中的搅拌混合物中添加由2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(26，11.6g，64.2mmol)和镁(1.56g，64.2mmol)制备的格林纳试剂(Grignard reagent)于THF(125mL)中的溶液。在室温下搅拌20小时后，将混合物浓缩且在乙醚(150mL)与1N HCl(100mL)之间分溶。将有机层分离且用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供黄色液体。通过快速色谱(二氧化硅，1∶4乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈无色液体状的27(3.72g，29％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.29(m，4H)，4.99(t，J＝4.2Hz，1H)，3.97-3.82(m，4H)，3.10-3.05(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)。
步骤3：制备中间体28
将27(0.750g，3.12mmol)和草酸(0.700g，7.79mmol)于乙醇(15mL)和水(20mL)中的混合物在75℃下加热2小时。将混合物冷却至室温且用乙醚(75mL)稀释。将有机层分离，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色液体状的28(0.580g，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.59-7.31(m，4H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)。
步骤4：制备中间体29
将28(0.570g，2.90mmol)、7(0.360g，2.90mmol)和对甲苯磺酸(0.028g，0.14mmol)于5∶1甲苯/乙醇(72mL)中的混合物在75℃下加热15小时。将混合物冷却且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶2乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈灰白色固体状的29(0.489g，60％)：Rf 0.31(1∶2乙酸乙酯/己烷)；mp 73-76℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.30-7.19(m，4H)，6.83(t，J＝1.8Hz，1H)，6.31-6.23(m，3H)，5.96(d，J＝7.5Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.33(s，2H)；IR(ATR)1600，1469，1454cm-1；ESI MS m/z284[C16H14ClN3+H]+；HPLC(方法1)98.5％(AUG)，tR＝11.56min。C16H14ClN3的分析计算值：C，67.72；H，4.97；N，14.81。实验值：C，67.35；H，4.90；N，14.64。
步骤5：制备中间体30
经2分钟的时间向29(0.421g，1.48mmol)于DMF(5mL)中的搅拌冰冷溶液中逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.264g，1.48mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液。再搅拌20分钟后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL)、5％氯化锂水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供琥珀色糖浆状物质。将这一物质与来自另一次执行(AMRI批次#KDB-E-88)的粗产物组合，且通过快速色谱(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化以提供呈灰白色固体状的30(0.501g，79％)：Rf 0.29(1∶3乙酸乙酯/己烷)；mp 91-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.16(m，5H)，6.36(d，J＝3.7Hz，1H)，6.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.26(d，J＝3.8Hz，1H)，5.83(d，J＝7.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.32(s，2H)；IR(ATR)1639，1602，1567，1446cm″1；ESI MS m/z 362[C16H13BrClN3+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝12.32min。C16H13BrClN3的分析计算值：C，52.99；H，3.61；N，11.59。实验值：C，52.94；H，3.57；N，11.24。
步骤6：制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基胺
将30(0.100g，0.276mmol)、吡啶-3-硼酸(0.041g，0.331mmol)，肆三苯基膦钯(0)(0.016g，0.014mmol)和碳酸钠(0.088g，0.827mmol)于2∶1DME/水(6mL)中的混合物在80℃下加热30小时。此后，再添加吡啶-3-硼酸(0.021g，0.166mmol)和肆三苯基膦钯(0)(0.016g，0.014mmol)且继续在80℃下再加热16小时。然后将混合物冷却至室温且用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，4∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈浅黄色固体状的标题化合物(0.017g，17％)：Rf 0.23(4∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 139-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.48(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.42(m，1H)，7.26-7.18(m，5H)，6.46(d，J＝3.3Hz，1H)，6.35(d，J＝1.9Hz，1H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，5.76(d，J＝7.5Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.24(s，2H)；ESI MS m/z 361[C21H17ClN4+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝10.12min。
实例31
制备6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸 盐
Figure A20068000366000431
使15(0.060g，0.160mmol)和碳酸铯(0.056g，0.160mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物脱气且用2-溴嘧啶(0.025g，0.160mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(0.003g，0.0160mmol)和氯化亚铜(I)(0.008g，0.080mmol)处理。使反应再次脱气且在120℃下在氮下加热过夜。然后将反应冷却至室温且用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离且用盐水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)且然后通过制备型HPLC(方法3)纯化提供呈无色糖浆状的标题产物的游离胺(0.032g，44％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝4.8Hz，2H)，7.50-7.00(m，10H)，6.42(d，J＝3.6Hz，1H)，6.32(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(d，J＝8.5Hz，1H)，5.02(s，2H)。
向6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]吡咯-1-基甲基}吡啶-2-基胺(0.032g，0.070mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加HCl(0.035mL，0.070mmol)于乙醚中的2.0M溶液，且将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将悬浮液浓缩且将所得固体用己烷湿磨以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.032g，86％)：Rf 0.38(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 135-140℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.60(d，J＝4.8Hz，2H)，7.50-7.00(m，10H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(6，J＝3.6Hz，1H)，6.36(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.16(s，2H)；IR(ATR)3303，3086，2714，1662，1628，1567，1484，1401，1300，1211，902，855，757cm-1；ESI MS m/z 454[C26H20ClN5O+H]+；HPLC(方法1)95.7％(AUC)，tR＝12.48min。C26H20ClN5O·HCl·1.25H2O的分析计算值：C，60.88；H，4.62；N，13.65。实验值：C，61.12；H，4.54；N，13.31。
实例32-36
制备6-{2-(2-氯苯基)-5-(杂芳基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐衍生 物
Figure A20068000366000441
使用上文实例31中所述的大体上相同的程序且使用适当的杂芳基碘或杂芳基溴，获得表III中所展示的化合物且通过HNMR和质谱分析鉴别。
表III
Figure A20068000366000451
  实例编号   R12   mp℃   Msm/z
  3233343536   2-噻唑基2-吡嗪基3-哒嗪基3-吡啶基5-嘧啶基   126-130140-148110-120130-135   459454454453454
实例37
制备1-(4-{4-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯苯基)-1H吡咯-2-基]苯氧基}-苯基)乙 酮盐酸盐
Figure A20068000366000452
将15(0.050g，0.133mmol)、4′-氟苯乙酮(0.018g，0.133mmol)和碳酸铯(0.070g，0.200mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物在回流下加热2小时。然后将反应冷却至室温且用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离且用盐水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)且然后通过制备型HPLC(方法3)纯化提供呈无色糖浆状的标题产物的游离胺(0.019g，29％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝2.1Hz，2H)，7.50-6.90(m，11H)，6.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝7.8Hz，1H)，5.77(d，J＝7.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.25(s，2H)，2.57(s，3H)。
大体上如实例31所述进行1-(4-{4-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-苯基)乙酮至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.019g，89％)：Rf 0.75(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 125-130℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75-7.00(m，11H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(d，J＝3.6Hz，1H)，6.38(d，J＝3.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.57(s，3H)；IR(ATR)3295，3081，1660，1593，1481，1235，1165，872，835，757，720cm-1；ESI MS m/z 494[C30H24ClN3O2+H]+；HPLC(方法1)91.4％(AUC)，tR＝14.19min。
实例38
制备6-[2-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-5-(2-氯苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺盐酸盐
Figure A20068000366000471
步骤1：制备中间体37
将4-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)、4′-氟苯乙酮36(1.60g，11.6mmol)和碳酸钾(2.40g，17.3mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应冷却至室温且用水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层分离且用盐水(3×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩为棕色残余物。将这一残余物在水(100mL)中湿磨且通过过滤收集固体且干燥以提供呈棕色固体状的37(4.02g，定量)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，2.58(s，3H)。
步骤2：制备中间体38
将37(1.66g，5.70mmol)于乙酸乙酯(40mL)中的混合物用溴(0.870g，5.40mmol)且然后用40％溴化氢(0.05mL)逐滴处理。在室温下搅拌过夜后，然后在50℃下搅拌1小时，将反应冷却至室温且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，2∶98乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体状的38(0.94g，69％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(d，J＝6.9Hz，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，2H)，6.97(d，J＝6.9Hz，2H)，4.40(s，2H)。
步骤3：制备中间体39
在室温下搅拌溴化乙基镁(0.47mL于乙醚中的3.0M溶液，1.40mmol)和二乙胺(0.103g，19.4mmol)于甲苯(3mL)中的混合物。15分钟后，将混合物放置于冰浴中且用2′-氯苯乙酮(0.220g，1.40mmol)和38(0.420g，1.16mmol)于甲苯(2mL)中的溶液处理。经1小时使反应温至室温，然后用1N HCl(50mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机层分离且用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，0.5∶99.5乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈无色油状的39(0.220g，43％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝6.6Hz，2H)，7.70-6.90(m，11H)，3.44(t，J＝4.2Hz，2H)，3.38(t，J＝4.2Hz，2H)。
步骤4：制备6-[2-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺 盐酸盐
将39(0.220g，0.496mmol)、7(0.061g，0.496mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.009g，0.0496mmol)于5∶1甲苯/乙醇(6mL)中的混合物在回流下加热过夜。然后将反应冷却至室温且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶9至1∶4乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈无色糖浆状的标题化合物的游离胺(0.120g，46％)：ESI MS m/z 530[C28H21BrClN3O+H]+。
大体上如实例31所述进行游离胺至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.090g，70％)：Rf 0.88(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 130-138℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.70(m，9H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.15(s，2H)；IR(ATR)3290，3085，1661，1477，1232，1067，828，756，722cm-1；ESI MSm/z 530[C28H21BrClN3O+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，fR＝16.19min。C28H21BrClN3O·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，58.35；H，4.02；N，7.29。实验值：C，58.22；H，3.96；N，7.09。
实例40
制备6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基吡啶-2-基胺盐酸盐
Figure A20068000366000491
步骤1：制备中间体48
将3-羟基-6-甲基-2-硝基吡啶47(15.0g，97.3mmol)、碳酸钾(20.2g，146mmol)和碘甲烷(13.8g，97.3mmol)于二甲亚砜(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应且用乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)稀释。将有机层分离且用盐水(3×300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供呈白色固体状的48(15.9g，97％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.54(s，3H)；ESI MS m/z 169[C7H8N2O3+H]+。
步骤2：制备中间体49
将48(11.0g，66.0mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(12.8g，72.0mmol)、AIBN(1.08g，6.60mmol)和过氧化苯甲酰(1.60g，6.60mmol)于四氯化碳(110mL)中的混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却，浓缩且将残余物用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离且用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供粗溴化物。将这一粗溴化物和酞酰亚胺钾(12.8g，69.3mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀释，将有机层分离且用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过从70∶30乙酸乙酯/1己烷的混合物中再结晶使残余物纯化提供呈白色固体状的49(11.0g，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.75(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.94(s，3H)；ESI MS m/z 314[C15H11N3O5+H]+。
步骤3：制备中间体50
将49(11.0g，35.1mmol)和单水合肼(1.85g，37.0mmol)于乙醇(100mL)中的混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，添加2N HCl(19.3mL，38.6mmol)且继续搅拌30分钟。然后浓缩所得混合物，且添加水(100mL)。通过过滤除去不溶物质且将滤液用乙酸乙酯(100mL)洗涤，用碳酸氢钠(3.28g，39.0mmol)中和且浓缩以提供固体残余物。将乙醇(200mL)添加到这一残余物中且通过过滤除去不溶物质。浓缩滤液以提供呈白色固体状的50(4.62g，72％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，2H)；ESI MS m/z 184[C7H9N3O3+H]+。
步骤4：制备中间体51
将50(0.840g，2.34mmol)、35(0.430g，2.34mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.045g，0.234mmol)于5∶1甲苯/乙醇(12mL)中的混合物在回流下加热过夜。因为反应不完全，所以然后将混合物转移到密封管中且在150℃下加热7小时。将反应冷却至室温，浓缩且将残余物用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离且用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶19至1∶4乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈黄色油状的标题化合物(0.280g，24％)：Rf 0.79(50∶50乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，7H)，6.91(d，J＝7.5Hz，2H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，6.27(d，J＝3.6Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.77(tt，J＝7.2，6.6Hz，2H)，1.60-1.30(m，4H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；APCI MS m/z 506[C28H28ClN3O4+H]+；HPLC(方法1)98.3％(AUC)，tR＝27.96min。
步骤5：制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基 胺盐酸盐
将51(0.050g，0.099mmol)、氯化铵(0.053g，0.990mmol)和铁粉(0.039g，0.990mmol)于1∶1水/乙醇(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应冷却至室温，浓缩且用乙酸乙酯(100mL)和碳酸氢钠(50mL)稀释。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶19至2∶3乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈无色油状的标题产物的游离胺(0.030g，64％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.00(m，6H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.10(d，J＝3.6Hz，1H)，5.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.82(t，J＝6.3Hz，2H)，3.61(s，3H)，1.70-1.50(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 476[C28H30ClN3O2+H]+。
大体上如实例31所述进行游离胺至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.028g，87％)：Rf 0.71(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 55-60℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.50(m，6H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，5.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，1.77(tt，J＝6.9，6.3Hz，2H)，1.20-1.50(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；IR(ATR)3303，3149，2931，2868，1661，1610，1572，1484，1271，1245，1011，833，758cm-1；ESI MS m/z 476[C28H30ClN3O2+H]+；HPLC(方法1)98.7％(AUC)，tR＝16.68min。C28H30ClN3O2·HCl·H2O的分析计算值：C，63.39；H，6.27；N，7.92。实验值：C，63.87；H，6.07；N，7.54。
实例41
制备3-{6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基]-吡啶-2-基氨 基}-丙-1-醇盐酸盐
Figure A20068000366000511
将51(0.150g，0.300mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.070g，0.890mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在125℃下在密封管中加热过夜，然后在175℃下在密封管中加热24小时。将反应冷却至室温且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，3∶7至1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈浅黄色糖浆状的标题产物的游离胺(0.0791g，49％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.10(m，6H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(d，J＝3.3Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，5.60(d，J＝8.1Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.80-4.70(br s，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.50-3.30(m，4H)，1.50-1.90(m，4H)，1.20-1.50(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 534[C31H36ClN3O3+H]+。
大体上如实例31所述进行游离胺至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.070g，83％)：Rf 0.57(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 86-88℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(d，J＝3.3Hz，1H)，6.27(d，J＝3.3Hz，1H)，5.69(d，J＝7.9Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(t，J＝6.6Hz，2H)，1.90-1.50(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)；IR(ATR)3256，2931，2868，1637，1580，1485，1459，1268，1245，1011，833，757cm-1；ESI MS m/z 534[C31H36ClN3O3+H]+；HPLC(方法1)98.0％(AUC)，fR＝15.79min。C31H36ClN3O3·HCl·H2O的分析计算值：C，63.26；H，6.68；N，7.14；实验值：C，63.09；H，6.60；N，6.89。
实例42A和42B
制备2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-3-醇盐酸盐(A) 和6-[-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2，3-二胺盐酸盐(B)
步骤1：制备中间体56a和56b
将51(0.800g，1.58mmol)于30％氢氧化铵水溶液(50mL)和乙醇(25mL)中的混合物在130℃下在密封管中加热过夜。将反应冷却至室温，浓缩且用乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离且用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶1二氯甲烷/己烷)纯化提供呈黄色糖浆状的56a(0.322g，41％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，7.50-7.10(m，7H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.19(s，2H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，1.90-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 492[C27H26ClN3O4+H]+。进一步洗提产生呈黄色糖浆状的56b(0.267g，34％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.10(m，6H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(s，2H)，6.33(d，J＝8.7Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.15(s，2H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，1.90-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 491[C27H27ClN4O3+H]+。
步骤2：制备2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-醇盐 酸盐(42A)
大体上如实例40，步骤5所述进行56a的还原。通过快速色谱(二氧化硅，99∶1至97∶3二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈无色糖浆状的2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]吡啶-3-醇(A)(0.015g，18％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.86(m，2H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(d，J＝3.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.5Hz，1H)，5.66(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.30(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 462[C27H28ClN3O2+H]+。
大体上如实例31所述进行A至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.013g，80％)：Rf 0.64(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 92-95℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.95(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)，6.28(d，J＝3.5Hz，1H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z 462[C27H28ClN3O2+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝15.30min。
步骤3：制备6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2，3-二胺盐酸盐 (42B)
大体上如实例40，步骤5所述进行56b的还原。通过快速色谱(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈无色糖浆状的6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2，3-二胺(B)(0.014g，74％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝3.3Hz，1H)，6.19(d，J＝3.3Hz，1H)，5.58(d，J＝7.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.94(t，J＝6.3Hz，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 461[C27H29ClN4O+H]+。
大体上如实例31所述进行B至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.013g，86％)：Rf 0.45(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 95-100℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，6.27(d，J＝3.3Hz，1H)，5.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 461[C27H29ClN4O+H]+；HPLC(方法1)96.6％(AUC)，tR＝15.80min。
实例43A和43B
制备3-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-3-基氧基}丙 -1-醇盐酸盐(43A)和4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]-吡啶 -3-基氧基}丁腈盐酸盐(43B)
Figure A20068000366000541
步骤1：制备中间体59a
将56a(0.050g，0.100mmol)、碳酸钾(0.030g，0.200mmol)和3-溴-1-丙醇(0.015g，0.110mmol)于二甲亚砜(3mL)中的混合物在70℃下加热1.5小时。然后将反应冷却至室温且用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离且用盐水(3×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈黄色糖浆状的59a(0.035g，64％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，7H)，6.88(m，2H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(s，2H)，5.14(s，2H)，4.30-4.30(m，6H)，2.20-1.00(m，8H)，0.92(t，J-7.2Hz，3H)；ESI MS m/z 550[C30H32ClN3O5+H]+。
步骤2：制备3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3- 基氧基}-丙-1-醇盐酸盐
大体上如实例40，步骤5所述进行59a的还原。通过快速色谱(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈无色糖浆状的3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇(0.033g，定量)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(t，J＝6.6Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 520[C30H34ClN3O3+H]+。
大体上如实例31所述进行3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.030g，85％)：Rf 0.75(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 120-130℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，5.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.10-1.70(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；IR(ATR)3299，3155，2931，2870，1660，1570，1486，1467，1270，1245，1176，1041，831，759cm-1；ESI MS m/z 520[C30H34ClN3O3+H]+；HPLC(方法1)96.8％(AUG)，tR＝15.49min。C30H34ClN3O3·HCl·1.5H2O的分析计算值：C，61.75；H，6.56；N，7.20。实验值：C，61.94；H，6.34；N，6.86。
步骤3：制备中间体59b
大体上如上文步骤1所述进行56a与4-溴丁腈的反应。然后将反应冷却至室温且用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释。将有机层分离且用盐水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色糖浆状的59b(0.10g，98％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，7H)，6.87(m，2H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.15(s，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20-1.20(m，8H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 559[C31H31ClN4O4+H]+。
步骤4：制备4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)吡咯-基甲基]吡啶-3-基氧 基}丁腈盐酸盐(43B)
大体上如实例40，步骤5所述进行59b的还原。通过快速色谱(二氧化硅，99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈无色糖浆状的4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]吡啶-3-基氧基}丁腈(0.070g，74％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(t，J＝6.6Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 529[C31H33ClN4O2+H]+。
大体上如实例31所述进行4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]吡啶-3-基氧基}丁腈至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.070g，94％)：Rf 0.69(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 65-73℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.29(d，J＝3.5Hz，1H)，6.26(d，J＝3.5Hz，1H)，5.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.0Hz，2H)，2.30-2.00(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)；IR(ATR)3298，3142，2931，2869，2679，2245，1660，1571，1486，1270，1245，1176，1036，834，758，718cm-1；ESI MS m/z 529[C31H33ClN4O2+H]+；HPLC(方法1)98.6％(AUC)，fR＝16.73min。C31H33ClN4O2·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，64.81；H，6.14；N，9.75。实验值：C，64.65；H，5.99；N，9.54。
实例44-47
制备1-(2-氨基-6-吡啶基甲基)-2，5-二苯基吡咯衍生物
使用上文实例44和45中所述的大体上相同的程序且使用适当底物和合适卤烷醇或氨基烷醇，获得表IV中所展示的化合物且通过HNMR和质谱分析鉴别。
表IV
Figure A20068000366000562
  实例编号 R3 R9   mp℃   Ms m/z
  44   NH(CH2)3OH   OC5H11-n   87-93   519
 454647*   NH(CH2)2OHO(CH2)2OHO(CH2)2OH   OC5H11-nOC5H11-nBr   95-10078-8180-82   505514498
*游离胺
实例48
制备{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-嘧啶-5-基-胺
使11(0.269g，0.613mmol)和碳酸铯(0.200g，0.613mmol)于甲苯(40mL)中的混合物脱气且用5-氨基嘧啶(0.058g，0.613mmol)、乙酸钯(II)(0.014g，0.061mmol)和外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.057g，0.092mmol)处理。将反应再次脱气且在120℃下在密封管中加热过夜。然后将反应冷却至室温且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，96∶4二氯甲烷/甲醇)且然后通过制备型HPLC(方法3)纯化残余物提供呈灰白色固体状的标题化合物0.060g(22％)：Rf 0.32(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 88-90℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.52(s，2H)，7.46-7.13(m，9H)，6.32(6，J＝3.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.1Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.65(d，J＝7.1Hz，1H)，4.94(s，2H)；IR(ATR)3472，3316，3041，1611，1571，1528，1460，1417，1315，1159，754，718cm-1；ESI MS m/z 453[C26H21ClN6+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝11.96min。C26H21ClN6·1.5H2O的分析计算值：C，65.06；H，5.04；N，17.51。实验值：C，64.83；H，4.32；N，16.97。
实例49
制备6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-3-甲氧基-2-硝基吡 啶
Figure A20068000366000581
步骤1：制备中间体77
将钠(1.45g，63.0mmol)逐份添加到甲醇(100mL)中且在室温下搅拌直到获得均匀溶液。然后，将溶液用5-溴嘧啶76(5.00g，31.4mmol)处理且在密封管中在110℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，在＜40℃的温度下在减压下浓缩至体积为约20mL，用水(20mL)稀释，且然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将组合的有机层经硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供呈白色固体状的77(2.99g，86％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.42(s，2H)，3.93(s，3H)。
步骤2：制备中间体78
将77(2.99g，27.2mmol)和粉末状氢氧化钾(85％，8.96g，136mmol)于甲醇(50mL)中的混合物在密封管中在150℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，通过添加乙酸中和且在减压下浓缩。将所获得的残余物用热乙腈(2×100mL)湿磨且将乙腈萃取物在减压下浓缩以提供7.51g灰白色固体。将这一固体用热乙酸乙酯(100mL)湿磨且将乙酸乙酯萃取物在减压下浓缩以提供1.81g灰白色固体。通过快速色谱(二氧化硅，9∶1二氯甲烷/甲醇)进一步纯化提供呈灰白色固体状的78(1.11g，43％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.34(s，2H)。
步骤3：制备中间体79
将4′-氟苯乙酮(0.36g，2.60mmol)、78(0.25g，2.60mmol)和碳酸钾(0.43g，3.12mmol)于二甲基乙酰胺(2.5mL)中的混合物在120℃下加热过夜。将混合物冷却至室温且用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。将有机层分离，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体状的79(0.21g，38％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.56(s，2H)，8.02(dd，J＝6.9，1.8Hz，2H)，7.09(dd，J＝6.9，1.8Hz，2H)，2.63(s，3H)；ESI MSm/z 215[C12H10N2O2+H]+。
步骤4：制备中间体81
将氯化锌(1.73g，12.7mmol)在真空下在200℃下干燥30分钟。冷却至室温后，添加苯(6.5mL)、三乙胺(0.96g，9.52mmol)，然后添加叔丁醇(0.70g，9.52mmol)且将混合物在室温下搅拌。1.5小时后，添加79(1.36g，6.35mmol)和2-氯苯甲酰甲基溴(1.48g，6.35mmol)且在室温下继续搅拌7天。将反应且用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离且用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供1.24g黄色固体，其如1HNMR分析确定为81与79的6∶4混合物。这一物质无需进一步纯化即可用于随后的步骤中。
步骤5：制备6-(2-(2-氯苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-3-甲氧基-2- 硝基吡啶
将81(1.23g，纯度为约60％)、50(0.61g，3.35mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.032g，0.168mmol)于5∶1甲苯/乙醇(90mL)中的混合物在回流下加热7天。将混合物冷却且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈黄色固体状的标题产物(0.46g，经两个步骤为14％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.51(s，2H)，7.42-7.37(m，3H)，7.29-7.24(m，4H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40(m，2H)，5.16(s，2H)，3.87(s，3H)；ESI MS m/z 514[C27H20ClN5O4+H]+。
实例50
制备2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3- 基氧基)-乙醇
Figure A20068000366000601
步骤1：制备中间体83
将82(0.150g，0.292mmol)和氯化锂(0.014g，0.321mmol)于二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在155℃下加热5小时。将反应冷却至室温且用乙酸乙酯(300mL)和1N HCl(100mL)稀释。将有机层分离且用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供呈黄色油状的83(0.150g，100％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.41(s，2H)，7.37-6.96(m，9H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，6.35(d，J＝3.5Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)，5.12(s，2H)；ESI MS m/z 500[C26H18ClN5O4+H]+。
步骤2：制备中间体84
将83(0.150g，0.300mmol)、碳酸钾(0.062g，0.450mmol)和2-溴乙醇(0.056g，0.450mmol)于二甲亚砜(5mL)中的混合物在70℃下加热3.5小时。然后将反应冷却至室温且用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释。将有机层分离且用盐水(3×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化提供呈黄色油状的84(0.11g，67％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.53(s，2H)，7.60-7.11(m，9H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.27(d，J＝3.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.13(d，J＝4.8Hz，2H)，3.81(d，J＝4.8Hz，2H)；ESI MS m/z 544[C28H22ClN5O5+H]+。
步骤3：制备2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}- 吡啶-3-基氧基)-乙醇
如方法A所述进行84的还原。通过快速色谱(二氧化硅，97.5∶2.5至90∶10二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈白色固体状的标题化合物(0.10g，96％)：Rf 0.36(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 78-81℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.52(s，2H)，7.47-7.09(m，8H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.95(t，J＝4.2Hz，2H)，3.83(t，J＝4.2Hz，2H)；IR(ATR)3338，2924，1615，1560，1475，1407，1251，1185，1035，757，717cm-1；ESI MS m/z 514[C28H24ClN5O3+H]+；HPLC(方法1)95.1％(AUG)，tR＝12.16min。C28H24ClN5O3·0.25H2O的分析计算值：C，64.86；H，4.76；N，13.51。实验值：C，64.73；H，4.57；N，13.14。
实例51
制备2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3- 基氨基)-乙醇
步骤1：制备中间体86
将82(0.150g，0.292mmol)、乙醇胺(1.0mL)、水(2.0mL)和乙醇(2.0mL)的混合物在120℃下在密封管中加热6小时。将反应冷却至室温，浓缩且用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀释。将有机层分离且用盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)纯化提供0.10g黄色油状物，其如1H NMR分析确定为86与硝基易位副产物的2∶1混合物。这一物质无需进一步纯化即可用于随后的步骤中。
步骤2：制备2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}- 吡啶-3-基氨基)-乙醇
大体上如实例40，步骤5所述进行86的还原。通过快速色谱(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈灰白色固体状的标题化合物(0.060g)：Rf 0.23(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 78-82℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.51(s，2H)，7.46-7.08(m，8H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.23(d，J＝3.6Hz，1H)，5.70(d，J＝8.1Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13(t，J＝5.6Hz，2H)；IR(ATR)3349，2924，1676，1580，1560，1481，1407，1252，1200，757，717cm-1；ESI MS m/z513[C28H25ClN6O2+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝12.16min。C28H25ClN6O2·1.25H2O的分析计算值：C，62.80；H，5.18；N，15.69。实验值：C，63.05；H，4.76；N，14.82。
实例52
制备戊酸{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基)-酰胺}
步骤1：制备中间体88
将4(0.20g，0.695mmol)、戊酸酐(0.155g，0.834mmol)、三乙胺(0.084g，0.834mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.085g，0.695mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物在50℃下加热4小时。将反应冷却至室温且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶9至1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体状的88(0.22g，85％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(m，3H)，7.65(m，3H)，7.47-7.33(m，3H)，3.45-3.42(m，2H)，3.38-3.35(m，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.35(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z 372[C21H22ClNO3+H]+。
步骤2：制备戊酸{4-H-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基)- 酰胺
将88(0.22g，0.592mmol)、7(0.073g，0.592mmol)和单水合对甲苯磺酸(0.011g，0.059mmol)于5∶1甲苯/乙醇(6mL)中的混合物在120℃下加热过夜。将混合物冷却且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体状的标题化合物(0.161g，59％)：Rf 0.09(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 145-150℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.54-7.15(m，9H)，6.31(d，J＝3.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.2Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.2Hz，1H)，4.91(s，2H)，2.36(t，J＝7.8Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.39(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；IR(ATR)3385，3174，2956，2929，1658，1596，1528，1463，1307，1184，837，756，720cm-1；ESI MS m/z 459[C27H27ClN4O+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝13.19min。C27H27ClN4O的分析计算值：C，69.29；H，6.03；N，11.97。实验值：C，69.68；H，5.93；N，11.63。
实例53
制备6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊基氨基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐
Figure A20068000366000631
将89(0.060g，0.131mmol)和硼烷-四氢呋喃络合物(0.66mL于四氢呋喃中的1.0M溶液，0.66mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温下搅拌5小时，然后在回流下加热过夜。将反应冷却至室温且逐滴添加HCl(8mL于水中的6.0M溶液，4.80mmol)。然后，将混合物在回流下加热2小时，冷却至室温，用碳酸氢钠固体(4.03g，4.80mmol)中和且浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，3∶1乙酸乙酯/甲醇，然后100∶0至99∶1二氯甲烷/甲醇)纯化提供呈淡黄色糖浆状的标题产物的游离胺(0.022g，38％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.10(m，8H)，6.55(m，2H)，6.29(s，2H)，6.18(d，J＝7.8Hz，1H)，5.75(d，J-7.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.20(s，2H)，3.09(t，J＝6.9Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.25-1.46(m，4H)，0.91(t，J-7.2Hz，3H)；ESI MS m/z 445[C27H29ClN4+H]+。
大体上如实例31所述进行游离胺至盐酸盐的转化以提供呈灰白色固体状的91(0.025g，100％)：Rf 0.33(2∶1己烷/乙酸乙酯)；mp 145-147℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.19(m，9H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.37(s，1H)，5.87(d，J-8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.45-1.35(m，4H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(ATR)3295，3088，2858，2669，2461，1660，1627，1486，1387，1345，1170，994，760cm-1；ESI MS m/z 445[C27H29ClN4+H]+；HPLC(方法1)98.8％(AUC)，tR＝12.94min。C27H29ClN4·2HCl·1.5H2O的分析计算值：C，59.51；H，6.29；N，10.28。实验值：C，60.10；H，5.97；N，9.69。
实例54
制备2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基) 氧基]乙醇
步骤1：制备1-(2-氯苯基)-4-(4-丙氧基苯基)-丁烷-1，4-二酮(中间体101)向11.7mg(85.6mmol)熔化的ZnCl2于20mL苯中的溶液中添加8.50mL(64mmol)三乙胺和6.12mL(64mmol)无水叔丁醇。溶解后，在室温下添加11.45mg(64mmol)1-(4-丙氧基苯基)乙酮100和10.0mg(42.8mmol)2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮99。使混合物在室温下搅拌6天。在减压下除去溶剂且将残余物添加到100mL水中。将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。将组合的有机层用水(150mL)、饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且在减压下除去溶剂。使用2％-4％-8％乙酸乙酯-己烷进行残余物的柱色谱产生5.3mg(37％)淡黄色固体。将其从热己烷-乙酸乙酯中再结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(t，3H，J＝7.42Hz)，1.82(m，2H)，3.36(m，2H)，3.42(m，2H)，3.98(t，2H，J＝6.5Hz)，6.92(d，2H J＝8.9Hz)，7.38(m，3H)，7.64(m，1H)，7.97(m，2H)。
步骤2：制备乙酸2-(6-甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酯(中间体94)
向5.0mg(32.4mmol)3-羟基-6-甲基-2-硝基吡啶1于90mL DMF中的溶液中添加5.65mg(97.3mmol)KF且使溶液在室温下搅拌1小时。向溶液中添加5.95mg(35.6mmol)乙酸2-溴乙酯93。使非均质混合物在室温下搅拌72小时。将溶液倾入200mL水中且用EtOAc萃取两次(300mL)。将组合的有机层用水、饱和盐水洗涤两次(300mL)且然后干燥(无水Na2SO4)且在减压下除去溶剂。使用10％-20％EtOAc-己烷作为洗提剂进行残余物的柱色谱产生4.5mg(产率58％)黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.07(s，3H)，2.52(s，3H)，4.28(t，2H，J＝4.8Hz)，4.40(t，2H，J＝4.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz)，7.4(d，2H J＝8.5Hz)。
步骤3：制备乙酸2-(6-溴甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酯(中间体95)
向2.16mg(9.0mmol)乙酸2-(6-甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酯94、1.76mg(9.9mmol)N-溴代琥珀酰亚胺于125mL CCl4中的溶液中添加0.074mg(44.9μmol)AIBN且将反应加热至回流历时1小时。1小时后，使用500瓦日光灯再照射回流的溶液4小时。将混合物倾入300mL CCl4中且用水(两次)(150mL)、饱和盐水洗涤，且干燥(无水Na2SO4)有机层，且在减压下除去溶剂。使用50％-30％-10％CH2Cl2-己烷进行残余物的柱色谱产生1.06mg(37％)淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.06(s，3H)，4.31(t，2H，J＝4.1Hz)，4.41(t，2H，J＝4.1Hz)，4.48(s，2H)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.65(d，2HJ＝8.5Hz)。
步骤4：制备乙酸2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-硝基-吡啶-3-基氧基]-乙酯(中间体97)
向0.31mg(0.97mmol)于7mL DMF中的溶液中添加0.189mg(1.02mmol)酞酰亚胺钾96且使溶液在室温下搅拌18小时。将固体过滤且用己烷洗涤以产生0.35mg(94％)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03(s，3H)，4.26(m，2H)，4.37(m，2H)，4.94(s，3H)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，7.48(d，2H J＝8.6Hz)，7.72(m，2H)，7.85(m，2H)。
步骤5：制备乙酸2-(6-氨基甲基-2-硝基吡啶-3-基氧基)-乙酯(中间体98)
在室温下，向0.35mg(0.97mmol)乙酸2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-硝基-吡啶-3-基氧基]-乙酯97于5mL乙醇中的溶液中添加0.051mL(1.01mmol)水合肼。使反应混合物搅拌4小时。然后，用乙酸乙酯转移混合物且在减压下除去溶剂。将残余物溶解于CHCl3(200mL)中且用水(100mL)、饱和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)且在减压下除去溶剂。其无需进一步纯化或表征即可使用。
步骤6：制备2-{6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-吡咯-1基甲基]-2-硝基-吡啶-3-基氧基}-乙醇(中间体102)
向0.2mg乙酸2-(6-氨基甲基-2-硝基吡啶-3-基氧基)-乙酯(0.8mmol)于3mL 5∶1甲苯-乙醇中的溶液中添加0.20mg的1-(2-氯苯基)-4-(4-丙氧基苯基)-丁烷-1，4-二酮和10mg p-TsOH。将反应混合物在100℃下搅拌72小时。将反应混合物倾入200mL CHCl3中且用水(100mL)、饱和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)且在减压下除去溶剂。将残余物通过柱色谱使用4％甲醇-氯仿作为洗提剂纯化以产生100mg(产率25％)油状物。其无需进一步纯化或表征即可使用。
步骤7：制备2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇
向0.1mg(0.2mmol)2-{6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-2-硝基-吡啶-3-基氧基}-乙醇于4mL 1∶1乙醇-乙酸中的溶液中添加0.55mg铁粉。使反应混合物在96℃下搅拌2小时。将混合物冷却且倾入100mL饱和NaHCO3中且用CH2Cl2萃取两次。将组合的有机层干燥(Na2SO4)且在减压下除去溶剂。将残余物通过柱色谱使用1％-2％甲醇-氯仿-0.5％Et3N作为洗提剂纯化以产生0.037mg(产率39％)固体(mp 89-92℃)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.00(t，3H，J＝7.4Hz)，1.23(brs，3H)，1.77(m，2H)，3.88(m，4H)，3.98(t，2H，J＝4.3Hz)，4.99(s，2H)，5.65(d，1H，J＝8.05Hz)，6.29(s，2H)，6.72(d，1H，J＝8.05Hz)，6.84(d，1H，J＝8.78Hz)，7.21(m，2H)，7.25(m，3H)，7.36(m，1H)；MS(ES)m/z 478.2([M+H]+)。
实例55
制备6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺
将6-(氨基甲基)吡啶-2-胺(0.050g，0.4mmol)溶解于EtOH(2mL)中且添加甲苯(10mL)。向这一混合物中添加pTSA(5mg)和1，4-二苯基-1，4-丁二酮(0.124g，0.4mmol)。将溶液加热至回流过夜。除去溶剂且通过快速色谱(20∶1 CHCl3∶MeOH)使残余物纯化以产生呈白色固体状的6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺。mp143-144℃；1H NMR(500MHz，DMSO-c/6)δ：5.06(s，2H)，5.50(d，1H，J＝7.3Hz)，5.82(s，2H)，6.16(d，1H，J＝8.1Hz)，6.34(s，2H)，7.18(t，1H，J＝7.47Hz)，7.28(t，2H，J＝8.5Hz)，7.36(m，4H)，7.40(m，4H)；MS(ES)m/z 326.3。
实例56-67
制备6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺衍生物
Figure A20068000366000672
使用实例55中所述的大体上相同的程序且使用适当经取代的1，4-二苯基丁烷二酮作为反应物，获得表V中所展示的化合物且通过HNMR和质谱分析鉴别。
表V
Figure A20068000366000673
  实例编号   R9   R10   mp℃   Msm/z
  565758596061626364656667   OCH2CH2CH3CO2C2H5CO2C2H5CONH-环丙基CONH-C2H5CONH-C2H5CONH-i-C3H7CONH-n-C4H9CONH-CH2CH＝CH2CONH-n-C3H7CONH2-2-呋喃基甲基CONH-环丁基   HFHHHFHHHHHH   106-107172-173161-162108-109105-107184-185201-202149-150150-15188-8998-99122-123   384.2416.1398.2409.2397.2415.2409.3423.3409.17411.2453.19423.18
实例68
评估测试化合物的BACE-1结合亲和力
荧光动力学检定
最终检定条件：10nM人类BACE1(或10nM鼠类BACE1)，25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，来自AnaSpec)，缓冲液：50mM乙酸钠，pH 4.5，0.05％CHAPS，25％PBS，室温。乙酸钠是来自Aldrich，目录号24，124-5；CHAPS是来自Research Organics，目录号1304C 1×；PBS是来自Mediatech(Cellgro)，目录号21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa是来自AnaSpec，肽名称：WABC-6。
测定储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)浓度：使用肽重量和MW在DMSO中制备约25mM的储备溶液，且以1×PBS稀释至约25μM(1∶1000)。通过在354nm下吸收使用为18172M-1cm-1的消光係数ε测定浓度，修正储备底物的浓度且将储备底物以小等分试样存储在-80℃下。[储备底物]＝ABS354nm×106/18172(mM)。
消光係数ε354nm是获自具有相同猝灭剂-荧光团对的TACE肽底物。
测定储备酶浓度：通过在280nm下吸收使用64150M-1cm-1的ε测定hBACE1和MuBACE1于6M盐酸胍(来自Research Organics，目录号5134G-2)(pH值为约6)中的各酶的储备浓度。基于已知氨基酸组成和公开的Trp残余物的消光係数(5.69M-1cm-1)和Tyr残余物的消光係数(1.28M-1cm-1)(Anal.Biochem.182，319-326)计算各酶的消光係数ε280nm。
稀释和混合步骤：总反应体积：100μL
制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的2×抑制剂稀释液，
制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的4×酶稀释液，
制备于1×PBS中的100μM底物稀释液，且
将50μL 2×抑制剂、25μL 100μM底物添加到96孔板(来自DYNEX Technologies，VWR#：11311-046)的各孔中，紧接着添加25μL 4×酶(添加到抑制剂和底物混合物中)，且开始荧光读数。
荧光读数：在室温下，每40秒在λex 320nm和λem420nm下进行读数历时30分钟且测定底物裂解速率(vi)的线性斜率。
计算抑制％：
抑制％＝100×(1-vi/v0)
vi：存在抑制剂的情况下底物的裂解速率
v0：不存在抑制剂的情况下底物的裂解速率
IC50测定：
抑制％＝((B×IC50 n)+(100×I0 n))/(IC50 n+I0 n)
(Excel中的LSW工具栏中的39号模式，其中B为酶对照的抑制％，应接近于0)。将抑制％相对于抑制剂浓度(I0)作图且将数据拟合于上式中以获得各化合物的IC50值和Hill数(n)。优选为测试至少10种不同抑制剂浓度。所获得的数据展示于下表VI中。
对表VI来说
A＝0.01μM-0.10μM
B＝0.11μM-1.00μM
C＝1.10μM-5.0μM
D＝＞5.0μM
表VI
  实例编号   BACE1IC50μM
  123456   DDDCCD
表VI(续)
  实例编号   BACE1IC50μM
  14151617181920232426272829303132333435363738404142A42B43A   CCBDBBCBBBDBBDCBBBBABDDDDDD
表VI(续)
  实例编号   BACE1IC50μM
  43B444546474850   DBBBBBA
  5152535455565758596061626364656667   ACCBDCDDCCCBCBCDC

Claims (20)

1.一种式I的化合物
Figure A2006800036600002C1
其中
X为CH2或NR；
R为H或烷基；
R1和R2各自独立地为各基团视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、苯基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、卤素、NR6R7、OR8，或各基团视情况经取代的烷基、卤烷基或芳基；
R5为H或各自视情况经取代的烷基或卤烷基；
R6和R7各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R8为H或各基团视情况经取代的烷基或烯基；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH2。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1为视情况经取代的环烷基或苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为视情况经一个或两个选自以下基团的取代基取代的苯基：卤素、OR13、烷基或卤烷基，其中R13为H或视情况经取代的烷基、卤烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R2为视情况经取代的苯基或杂芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为视情况经选自以下基团的取代基取代的苯基：卤素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12，或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、芳基或杂芳基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia的结构
其中
Y为CR12或N；
R3、R4和R5如上文关于式I所定义；
R9为H、卤素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12，或各基团视情况经取代的烷基、卤烷基、芳基或杂芳基；
R10和R11各自独立地为H、卤素、OR13，或各基团视情况经取代的烷基或卤烷基；且
R12和R13各自独立地为H或视情况经取代的烷基、卤烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，其中各基团视情况经取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R10为H、卤素、OR13或视情况经取代的烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R10为H、卤素、烷基或烷氧基，且R11为H。
10.根据权利要求7至9中任一权利要求所述的化合物，其中Y为CH。
11.根据权利要求7至10中任一权利要求所述的化合物，其中R9为H、OR12，或各基团视情况经取代的烷基、芳基或杂芳基。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物，其中R3为H、OR8或烷基；
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R3连接在与NHR5基团相邻的环位置中且R4为H。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为H。
15.根据权利要求7所述的化合物，其是选自由以下各物组成的群组：
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺；
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-溴-苯甲酰胺；
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯酚；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-己氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-丁腈盐酸盐；
5-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-戊腈盐酸盐；
6-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-己腈盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[2-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-联苯-4-基-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-嘧啶-5-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(哒嗪-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺盐酸盐；
1-(4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮盐酸盐；
6-[2-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-2-硝基-吡啶；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基胺盐酸盐；
3-{6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇盐酸盐；
2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-醇盐酸盐；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2，3-二胺盐酸盐；
3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇盐酸盐；
4-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丁腈盐酸盐；
2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-乙醇盐酸盐；
3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-丙-1-醇盐酸盐；
2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇盐酸盐；
2-(2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇盐酸盐；
2-{2-氨基-6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇；
{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-嘧啶-5-基-胺；
2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氧基)-乙醇；
2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氨基)-乙醇；
戊酸{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-酰胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊基氨基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺盐酸盐；
2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇；
6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺；
6-{[2-苯基-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-2-胺；
4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸乙酯；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酸乙酯；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-环丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-乙基苯甲酰胺；
4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-N-乙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-异丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丁基苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-环丁基苯甲酰胺；
其立体异构体；和
其医药学上可接受的盐。
16.一种用于治疗有需要的患者体内与过度BACE活性相关的疾病或病症的方法，其包含向所述患者提供有效量的权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病症的特征在于产生β-淀粉样蛋白沉积或神经纤维缠结。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述疾病或病症是选自由以下各病组成的群组：阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、认知受损、唐氏综合症(Down′sSyndrome)、HCHWA-D、认知下降、老年痴呆、淀粉样脑血管病和神经退化性病症。
19.一种用于调节BACE活性的方法，其包含使其受体与有效量的权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物接触。
20.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物。
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