JP2023541152A - 鎌状赤血球症を処置するためのビスホスホグリセリン酸ムターゼのモジュレーターとしての化合物 - Google Patents

Abstract

本明細書において提供するのは、鎌状赤血球症を処置するための、ビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ＢＰＧＭ）をモジュレートする化合物およびその組成物である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、その全体が参照により本明細書に組み入れられる２０２０年９月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／０７７，９７３号の利益を主張する。

本開示は一般に、鎌状赤血球症を処置するための化合物、組成物および方法に関する。

ビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ＢＰＧＭ）は、赤血球（ＲＢＣ）の内部で２，３－ビス－ホスホグリセレート（２，３－ＢＰＧ）のレベルを調節する、グルコース代謝経路における酵素である。２，３－ＢＰＧは、重合する傾向を有するヘモグロビンの脱酸素化または「Ｔ－状態」を安定させる、ヘモグロビンの公知のアロステリックモジュレーターであり、鎌状赤血球の形成をきたす。鎌状赤血球症を処置するための安全かつ有効な経口治療法について、現在満たされていない医学的要求が多大に存在する。２，３－ＢＰＧレベルを低減させるＢＰＧＭモジュレーターは、既存の治療法から新規な機序を提供し、鎌状赤血球症患者における鎌状化を著しく低減させることができる。

したがって、一態様において、本明細書において提供するのは、鎌状赤血球症の処置に使用するためのＢＰＧＭのモジュレーターである化合物である。

本明細書に記載されているのは、ある特定の実施形態では、鎌状赤血球症を処置するためのビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ＢＰＧＭ）をモジュレートする化合物およびその組成物である。

以下の実施形態が包含される。

実施形態１ａは、式（Ｉ）：

（式中：
環Ａは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンであり；
環Ｂは、フェニレン、またはＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルであり；
各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
ｍは０～４であり；
ｎは０～２であり；
ｏは０～２であり；
Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－または結合であり；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｚは、Ｚ^１またはＺ^２であり；
Ｚ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮであり、
Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンは、１～６個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１ｂは、式（Ｉ）：

（式中：
環Ａは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンであり；
環Ｂは、フェニレン、またはＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルであり；
各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
ｍは０～４であり；
ｎは０～２であり；
ｏは０～２であり；
Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－または結合であり；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｚは、Ｚ^１またはＺ^２であり；
Ｚ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮであり、
Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンは、１～６個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである）
の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２は、環Ａが、チアゾリレンである、実施形態１の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態３は、各Ｒ^３が、独立に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルである、実施形態１もしくは２の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態４は、各Ｒ^３が、独立に、－ＣＨ_３またはシクロプロピルである、実施形態３の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態５は、ｏが０または１である、実施形態１～４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態６は、環Ｂが、フェニレン、ピリジニレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、ピリミジニレンまたはチエニレンである、実施形態１～５のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態７は、各Ｒ^２が、独立に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはハロである、実施形態１～６のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態８は、ｎが０または１である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態９は、環Ｃが、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルである、実施形態１～８のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１０は、Ｒ^４が、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロシクリルが、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
Ｒ^５が、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～９のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１１は、環Ｃ－（Ｒ^１）_ｍが、

から選択される、実施形態１～１０のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１２ａは、各Ｒ^１が、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
各Ｒ^６およびＲ^７が、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１２ｂは、各Ｒ^１が、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
各Ｒ^６およびＲ^７が、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～１１のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１３は、各Ｒ^１が、独立に、－ＯＨ、Ｆ、オキソ、－ＣＨ_３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２ＮＨ_２または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２ＣＨ_３である、実施形態１２の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１４は、ｍが０～３である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１５は、Ｘが、－ＣＲ^６Ｒ^７－である、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１６は、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれＨである、実施形態１５の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１７は、Ｘが結合である、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１８は、Ｙが－Ｏ－である、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態１９は、Ｙが、－Ｎ（Ｈ）－または結合である、実施形態１～１７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２０は、ＺがＺ^１である、実施形態１～１９のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２１は、Ｚ^１が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮであり、
Ｃ_１～Ｃ_３アルキレンが、１～２個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルで場合により置換されており；
各Ｒ^６およびＲ^７が、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態２０の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２２は、Ｚ^１が、Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）＝Ｎ－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である、実施形態２０もしくは２１の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２３は、ＺがＺ^２である、実施形態１～１９のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２４は、Ｚ^２が、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、１～３個のＲ^８で場合により置換されている、実施形態２３の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２５は、Ｚ^２が、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、－Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロピラニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリダジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、－Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、１～３個のＲ^８で場合により置換されている、実施形態２３もしくは２４の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２６は、各Ｒ^８が、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＯＨであり；
各Ｒ^６およびＲ^７が、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、実施形態１～１９および２３～２５のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２７は、各Ｒ^８が、独立に、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＯＨ、オキソ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２ＨまたはＣｌである、実施形態２６の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２８は、Ｚ－Ｙ－Ｘ－が、

である、実施形態１～２２のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態２９は、Ｚ－Ｙ－Ｘ－が、

である、実施形態１～１９および２３～２７のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態３０は、表１における化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態３１は、表２における化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

実施形態３２は、実施形態１～３１のいずれか１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物である。

実施形態３３は、ビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ＢＰＧＭ）をモジュレートする方法であって、有効量の実施形態１～３１のいずれか１つの化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または実施形態３２の医薬組成物を、ＢＰＧＭと接触させる工程を含む、方法である。

実施形態３４は、それを必要とする対象において、鎌状赤血球症を処置する方法であって、対象に治療的有効量の実施形態１～３１のいずれか１つの化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または実施形態３２の医薬組成物を投与することを含む、方法である。

発明を実施するための形態
定義

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、請求されている主題が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。先述の一般的な説明および以下に詳述される説明は、例示的であり、解説に過ぎず、請求されているいかなる主題も制約しないことを理解すべきである。参照により本明細書に組み込むある材料が、本開示の明示的な内容と矛盾する場合、明示的な内容が勝る。本出願では、単数形の使用は、特に明記しない限り複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の参照対象を含む。本出願では、「または」の使用は、他に明記しない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、また他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的ではない。

本明細書における「一部の実施形態」、「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「他の実施形態（ｏｔｈｅｒ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも一部の実施形態に含まれるが、本開示の全ての実施形態には必ずしも含まれないことを意味する。

本明細書において使用する場合、範囲および量は、「約」特定の値または範囲として表現される。約は、正確な量も含む。したがって「約５μＬ」は、「約５μＬ」、また「５μＬ」も意味する。一般に、用語「約」は、例えば１５％、１０％または５％以内の実験の誤差内と予想される量を含む。

本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためのものに過ぎず、記載されている主題を限定すると解釈されるべきではない。

「アルキル」は、枝分かれしていないまたは分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書において使用する場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシルおよび３－メチルペンチルを含む。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって名前をつけられるか、または分子式によって同定されるとき、その数の炭素を有する全ての位置異性体を包含し得る；このように、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）を含み；「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を含む。

「アルキル－ＯＨ」は、上記に定義されているような枝分かれしていないまたは分岐状のアルキル基を指し、ここで１個またはそれ以上の水素原子は、ヒドロキシル（－ＯＨ）で置き換えられている。例えば、「（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨ」は、１個またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルを指す。Ｃ_１アルキル－ＯＨは、１～３個のヒドロキシル基で置換されているメチル基を指し、Ｃ_２アルキル－ＯＨは、１～５個のヒドロキシル基で置換されているエチル基を指し、Ｃ_３アルキル－ＯＨは、１～７個のヒドロキシル基で置換されているプロピル基などを指す。アルキル－ＯＨの例は、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２（ＯＨ）などを含む。

「アルキル－ＣＯ_２Ｈ」は、上記に定義されているような枝分かれしていないまたは分岐状のアルキル基を指し、ここで１個またはそれ以上の水素原子は、カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）で置き換えられている。例えば、「（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＣＯ_２Ｈ」は、１個またはそれ以上のカルボン酸基で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルを指す。Ｃ_１アルキル－ＣＯ_２Ｈは、１～３個のカルボン酸基で置換されているメチル基を指し、Ｃ_２アルキル－ＣＯ_２Ｈは、１～５個のカルボン酸基で置換されているエチル基を指し、Ｃ_３アルキル－ＣＯ_２Ｈは、１～７個のカルボン酸基で置換されているプロピル基などを指す。アルキル－ＣＯ_２Ｈの例は、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｈ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈなどを含む。

「ハロアルキル」は、上記に定義されているような枝分かれしていないまたは分岐状のアルキル基を指し、ここで１個またはそれ以上の水素原子は、ハロゲンで置き換えられている。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルを指す。Ｃ_１ハロアルキルは、１～３個のハロ基で置換されているメチル基を指し、Ｃ_２ハロアルキルは、１～５個のハロ基で置換されているエチル基を指し、Ｃ_３ハロアルキルは、１～７個のハロ基で置換されているプロピル基などを指す。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを含む。ハロアルキルは、同一である１個またはそれ以上のハロ原子（すなわち、全てフルオロ）、またはハロ原子の混合物（すなわち、クロロおよびフルオロ）を含有し得る。

「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分不飽和の環状アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する環式基）を含む。本明細書において使用する場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～Ｃ_２０シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、または３～６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）を有する。シクロアルキルはまた、同じ炭素原子上の置換のために２つの位置が存在するとき、「スピロシクロアルキル」を含む。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。さらに、シクロアルキルという用語は、分子の残部への取り付けに関わらず、アリール環へと縮合し得る任意の非芳香族環を包含することを意図する。

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個もしくはそれ以上の環ヘテロ原子を伴う、単一の環、複数の環またはそれ以上の縮合環を有する芳香族基（例えば、５～１４員環系）を指す。本明細書において使用する場合、ヘテロアリールは、１～１０個の環炭素原子、ならびに環内の窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含む。ヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＮ－オキシド（Ｎ－Ｏ－）部分、例えばピリジン－Ｎ－オキシドを含み得る。

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個もしくはそれ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環状アルキル基を指す。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環またはそれ以上の環であり得、ここで、複数の環は、縮合、架橋またはスピロであり得、かつ１個もしくはそれ以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはＮ－オキシド（Ｎ－Ｏ－）部分を含み得る。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環は、取り付け（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）に関わらず、ヘテロシクリルと考えられる。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香族環を包含することを意図し、この環は、分子の残部への取り付けに関わらず、アリールまたはヘテロアリール環に縮合し得る。本明細書において使用する場合、ヘテロシクリルは、１～１０個の環炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子または１～２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、１－オキソチオモルホリニルおよび１，１－ジオキソチオモルホリニルを含む。

ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用し得る。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「フェニル」基、二価「ヘテロアリール」基、二価「ヘテロシクリル」基などはまた、それぞれ「アルキレン」基、「フェニレン」基、「ヘテロアリーレン」基または「ヘテロシクリレン」基と言及し得る。

用語「場合による」または「場合により」は、それに続いて記載する事象または状況が起こり得るか、または起こり得ず、かつ記載が前記事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。また、用語「場合により置換されている」は、指定された原子または基上の任意の１個もしくはそれ以上の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられているか、または置き換えられていないことを指す。

無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基（例えば、それ自体が置換アリール基（これは置換ヘテロアルキル基などでさらに置換されている）で置換されている、置換アルキルを有する置換アリール）を定義することによって到達するポリマーまたは同様の不明確な構造は、本明細書において含まれることを意図しない。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチル、または２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。このような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。

本明細書に記載されている任意の化合物または式は、化合物の標識されていない形態および同位体的に標識された形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個もしくはそれ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において示す式によって示される構造を有する。開示された化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、それに放射性同位体、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃが組み込まれているものは、本開示に含まれる。このような同位体標識された化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、代謝研究、反応速度研究、検出もしくはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射性処置において有用であり得る。

本開示はまた、炭素原子に取り付けられている１～ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、本明細書に記載されている化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示し、したがって、哺乳動物、特に、ヒトに投与したとき、任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４～５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個もしくはそれ以上の水素が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。

「薬学的に許容されるその塩」は、獣医学またはヒトの医薬的使用に適する医薬組成物の製造に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、例えば、無機酸を有する塩および有機酸を有する塩を含む。さらに、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための通常の手順によって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理するによって生成し得る。当業者は、無毒性の薬学的に許容される付加塩を製造するために使用し得る様々な合成法論を理解するであろう。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から製造し得る。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸などを含む。同様に、薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機の塩基から製造することができる。無機塩基に由来する塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基に由来する塩には、これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミンなどが含まれる。適切なアミンの具体例は、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエルチアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどを含む。

本明細書において開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩は不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学配置に関して、アミノ酸について、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、または、（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－と定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、もしくは（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して製造し得るか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分離し得る。個々のエナンチオマーの製造／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分離を含む。

「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の別の形態、例えばエノール－ケトおよびイミン－エナミン互変異性体、または環－ＮＨ－部分および環＝Ｎ部分の両方に取り付けられた環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性型、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを指す。本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型が含まれることを意図する。

「立体異性体」は、同じ結合によって結合されている同じ原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を意図し、その分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像でない立体異性体である。

本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」または「添加剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の通常の媒体または薬剤が活性成分と不適合性である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分をまた組成物中に組み込むことができる。

化合物または組成物の「有効量」または用量は、本明細書の開示に基づき望ましいと意図されている結果を生じる化合物または組成物の量を指す。有効量は、これらに限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な用量）の決定によることが含まれる、細胞培養物または実験動物において標準的な薬学的手順により決定される。

化合物または組成物の「治療的有効量」または用量は、対象（すなわちヒト患者）における症状の低減もしくは阻害または生存率の延長を生じる化合物または組成物の量を指す。結果は、化合物または組成物の複数回投与を必要とし得る。

対象における疾患の「処置する」または「処置」は、１）疾患の症状に罹りやすい、もしくはそれをさらに示さない患者において、疾患の発生を防止すること；２）疾患を阻害すること、もしくはその発生を抑止すること；または３）疾患を回復もしくはその退行を引き起こすことを指す。本明細書において使用する場合、「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益または所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益または所望の結果は、これらに限定されないが、下記の１つもしくはそれ以上が含まれる：疾患もしくは状態からもたらされる１つもしくはそれ以上の症状を減少させること、疾患もしくは障害の程度を縮小させること、疾患もしくは障害を安定化すること（例えば、疾患もしくは障害の悪化を予防もしくは遅延させること）、疾患もしくは障害の発生もしくは再発を遅延させること、疾患もしくは障害の進行を遅延させるかもしくは遅くすること、疾患または障害状態を回復すること、疾患もしくは障害の寛解を実現すること（部分的または全体的）、疾患もしくは障害を処置するのに必要とされる１種もしくはそれ以上の他の医薬品の用量を減少させること、疾患もしくは障害を処置するのに使用される別の医薬品の効果を増進すること、疾患もしくは障害の進行を遅延させること、生活の質を増加させること、および／または対象の生存を延長すること。疾患または障害の病理学的結果の低減も「処置」に包含される。本開示の方法は、処置のこれらの態様の任意の１つまたはそれ以上を意図する。

本明細書において使用する場合、用語「個体」、「対象」および「患者」は、任意の哺乳動物を意味する。例は、これらに限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが含まれる。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。

本開示の様々な特徴は、単一の実施形態の文脈において記載されるが、特徴は、別々に、または任意の適切な組合せで提供してもよい。逆に、本開示は、別の実施形態に関して、明確にするために本明細書に記載されていることがあるが、本開示は、単一の実施形態でも実践される。

化合物
一態様において、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物：

または薬学的に許容されるその塩であり：
環Ａは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンであり；
環Ｂは、フェニレン、またはＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルであり；
各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
ｍは０～４であり；
ｎは０～２であり；
ｏは０～２であり；
Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－または結合であり；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｚは、Ｚ^１またはＺ^２であり；
Ｚ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮであり、
Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンは、１～６個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで場合により置換されており；
Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである。

本明細書において提供するのは、式（Ｉ－ａ）の化合物：

または薬学的に許容されるその塩であり：
環Ａは、チアゾリレンであり；
環Ｂは、フェニレン、またはＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルであり；
各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
ｍは０～４であり；
ｎは０～２であり；
ｏは０～２であり；
Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－であり；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ＺはＺ^２であり；
Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである。

本明細書において提供するのは、式（Ｉ－ａ１）の化合物：

または薬学的に許容されるその塩であり：
環Ａは、チアゾリレンであり；
環Ｂは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
環Ｃは、１個のＲ^４で置換されている縮合二環式９～１０員ヘテロアリールまたはフェニルであり；
各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
ｍは０～４であり；
ｎは０～２であり；
ｏは０～２であり；
Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－であり；
Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
ＺはＺ^２であり；
Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである。

一部の実施形態では、環Ａは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ＮおよびＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ａは、チアゾリレンである。

一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、メチル、エチルまたはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はシクロプロピルである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－ＣＨ_３またはシクロプロピルである。

一部の実施形態では、ｏは０～２である。一部の実施形態では、ｏは１～２である。一部の実施形態では、ｏは０または１である。一部の実施形態では、ｏは０である。一部の実施形態では、ｏは１である。一部の実施形態では、ｏは２である。

一部の実施形態では、環Ｂは、フェニレン、またはＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ｂはフェニレンである。一部の実施形態では、環Ｂは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ｂは、ＮおよびＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンである。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニレン、ピリジニレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、ピリミジニレンまたはチエニレンである。

一部の実施形態では、各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロである。一部の実施形態では、各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチル、エチルまたはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^２はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。

一部の実施形態では、ｎは０～２である。一部の実施形態では、ｎは０または１である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。

一部の実施形態では、環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。一部の実施形態では、環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する縮合二環式９員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する縮合二環式９員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、縮合二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの一方の環は、０～４個のＲ^１基で置換されている。一部の実施形態では、縮合二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの両方の環は、０～４個のＲ^１基で一緒に置換されている。一部の実施形態では、環Ｃは、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｃは、１～４個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｃは、１～４個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｃは、１個のＲ^４で置換されているフェニルである。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＮＯ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、５～６員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、１～２個のオキソ基で場合により置換されている５～６員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、１～２個のオキソ基で場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されている。これらのバリエーションのいずれかにおいて、Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

一部の実施形態では、環Ｃ－（Ｒ^１）_ｍは、

から選択される。

上記に示されているように、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環のある特定の窒素原子は、原子価を完成させるために－ＮＨ－として表される。しかし、－ＮＨ－基が、Ｒ^１（－ＮＲ^１－）でも置換されることは理解される。－（Ｒ^１）_ｍが、縮合二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを貫いて描かれている場合、縮合環の一方または両方は、Ｒ^１基で置換されることも理解される。一部の実施形態では、縮合二環式環の一方の環のみが、Ｒ^１基で置換されている。一部の実施形態では、縮合二環式環の両方の環は、Ｒ^１基で置換されており、二環式環を置換するＲ^１基の合計数は、０～４である。

一部の実施形態では、各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６である。一部の実施形態では、各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６である。一部の実施形態では、各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６である。

一部の実施形態では、Ｒ^１は－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１はハロである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１はオキソである。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチルまたはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６である。一部の実施形態では、各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６である。これらのバリエーションのいずれかにおいて、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、Ｆ、オキソ、－ＣＨ_３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２ＮＨ_２または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２ＣＨ_３である。

一部の実施形態では、ｍは０～４である。一部の実施形態では、ｍは０～３である。一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｍは１～３である。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｍは２である。一部の実施形態では、ｍは３である。一部の実施形態では、ｍは４である。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、メチル、エチルまたはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^５はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ^５は、フェニルまたはメチルである。

一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－または結合である。一部の実施形態では、Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－である。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれＨであり、Ｘは－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｘは結合である。

一部の実施形態では、Ｙは－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合である。一部の実施形態では、Ｙは－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｙは－Ｎ（Ｈ）－である。一部の実施形態では、Ｙは結合である。

一部の実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれＨである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^７はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^７は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、独立に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、独立に、メチル、エチルまたはプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、メチルである。

一部の実施形態では、ＺはＺ^１である。

一部の実施形態では、Ｚ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮである。これらのバリエーションのいずれかにおいて、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンは、１～６個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｚ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＣＯ_２Ｈまたは－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮである。これらのバリエーションのいずれかにおいて、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレンは、１～２個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルで場合により置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｚ^１は、Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）＝Ｎ－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

一部の実施形態では、Ｘが結合であり、Ｙが結合である場合；Ｚ^１は水素ではない。

一部の実施形態では、ＺはＺ^２である。

一部の実施形態では、Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されている。一部の実施形態では、Ｚ^２は、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、－Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロピラニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリダジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、－Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）であり、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されている。

一部の実施形態では、各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＯＨである。いくつかのバリエーションにおいて、各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^８は、独立に、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＯＨ、オキソ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２ＨまたはＣｌである。

一部の実施形態では、Ｚ－Ｙ－Ｘ－は、

である。

一部の実施形態では、Ｚ－Ｙ－Ｘ－は、

である。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物であり：

Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、ｏ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）について記載されている通りである。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、ｏ、Ｘ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、ｏ、Ｘ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、ｏ、Ｘ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、ｏ、Ｘ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、ｏ、Ｘ、ＹおよびＺが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩ）の化合物である。

一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、Ｘは－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、Ｙは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、Ｒ^１は、ハロ（例えば、フルオロ）、－ＣＮまたは－ＯＨであり、ｍは、１、２または３である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、ｏは０である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、ｏは１である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、ｎは０である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）であり、ｏは１である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、Ｚは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）で場合により置換されている６員ヘテロアリール（例えば、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピリジニル）である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、Ｚは、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）（例えば、－ＣＯ_２ＣＨ_３）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨ（例えば、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ）である。一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）～（ＶＩ）を有し、Ｒ^４は、－ＯＨまたは６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（例えば、テトラゾリル）である。

一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＶＩ）の化合物である。

一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、式（ＶＩ）の化合物である、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで場合により置換されている６員ヘテロアリールであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである。

一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩＩ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（Ｉ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（Ｖ）の化合物である。一部の実施形態では、本明細書において提供するのは、式（ＶＩ）の化合物であり、これは、Ｘが－ＣＨ_２－であり；Ｙが、－Ｏ－または－Ｎ（Ｈ）－であり；Ｚが、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨであり；Ｒ^１、ｍ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３およびｏが、式（Ｉ）について記載されている通りである式（ＩＩ）の化合物である。

本明細書の説明では、ある部分のあらゆる記載、変形、実施形態または態様は、記載のそれぞれの、およびあらゆる組合せが、具体的に、および個々に列挙される場合と同一に、他の部分のあらゆる記載、変形、実施形態または態様と組み合わせてよいことが理解される。例えば、式（Ｉ）のＬに関して、本明細書で提供されるあらゆる記載、変形、実施形態または態様は、それぞれの、およびあらゆる組合せが、具体的に、および個々に列挙される場合と同一の、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、ｎ、ｏ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＲ^８のあらゆる記載、変形、実施形態または態様と組み合わせてよい。また、式（Ｉ）の全ての記載、変形、実施形態または態様は、適用可能な場合、本明細書で詳述されている他の式にも等しく当てはまり、それぞれの、およびあらゆる記載、変形、実施形態または態様が、全ての式について別々におよび個々に列挙される場合と同一に等しく記載されていることも理解される。例えば、式（Ｉ）の全ての記載、変形、実施形態または態様は、適用可能な場合、本明細書で詳述されている任意の式、例えば式（ＩＩ）～式（ＶＩ）に等しく当てはまり、それぞれの、およびあらゆる記載、変形、実施形態または態様が、全ての式について別々に、および個々に列挙される場合と同一に、等しく記載されている。

一部の実施形態では、表１における化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。一部の実施形態では、表２における化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。表１および表２におけるものを含む、本開示において記載されるある特定の化合物は、特定の立体異性体として、および／または非立体化学形態で提示されるが、表１および表２におけるものを含む、本開示の化合物のいずれかの、任意の鏡像異性体またはジアステレオ異性体形態、および任意の互変異性体またはその他の形態を含む任意または全ての立体化学形態が、本明細書に記載されていることが理解される。

または薬学的に許容されるその塩。

または薬学的に許容されるその塩。

合成の方法
式（Ｉ）の化合物またはそのいずれかのバリエーションは、スキームＩＡ、ＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩで示されている一般的な反応に従って製造される。

スキームＩＡは、式（Ｉ）の化合物を製造するための例示的な経路を示し、Ｒ^ｘは、所望のＺ－Ｙ－Ｘ基（例えば、非限定的な例、スキームＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩに示されている）への変換に有用な基であり得、残りの可変物は、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、化合物Ｉ－Ａは誘導体化されて、化合物Ｉ－Ｂを形成でき、これを続いて、適正なジハライド、化合物Ｉ－Ｃ（式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒである）とカップリングして（例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で）、化合物Ｉ－Ｄを形成できる。化合物Ｉ－Ｆは、適正なボロン酸エステル、化合物Ｉ－Ｅおよび金属触媒を用いて化合物Ｉ－Ｄから獲得できる。Ｒ^ｘは、続いて誘導体化されて、当業界で公知の方法に従って所望のＺ－Ｙ－Ｘ基を形成できる。一部の実施形態では、環Ａ、ＢおよびＣは、本明細書に記載されているものと同様の方法に従って、あらゆる順番で接続してよい（例えば、スキームＩＡに示されているように環Ａおよび環Ｂ、続いて環Ｃ；または環Ｂおよび環Ｃ、続いて環Ａ）。

スキームＩＢは、式（Ｉ）の化合物を製造するための経路を示し、環Ｂは、ヘテロアリーレン基、例えば、ピリジニレンであり、ＡｒおよびＡｒ’は、アリール基を表し、Ｒは、非アリール基、例えば、アルキル基である。一部の実施形態では、化合物Ｉ’－Ａのヒドロキシル基のエステル化は、標準条件下で、例えば、ＡｒＣｌの存在下で達成されて、化合物Ｉ’－Ｂを形成でき、または、Ｒ－ＬＧ（例えばＲ－Ｃｌ）の存在下で達成されて、化合物Ｉ’－Ｄを形成できる。適正なパラジウム触媒の存在下での、適正なボロン酸エステルを用いたＳｕｚｕｋｉカップリングにより、化合物Ｉ’－Ｂからの化合物Ｉ’－Ｃ、または化合物Ｉ’－Ｄからの化合物Ｉ’－Ｅが獲得される。

スキームＩＩは、式（Ｉ）の化合物を製造するための経路を示し、環ＡおよびＢはそれぞれ、ヘテロアリーレン基、例えば、チアゾリレンであり、環Ｃは、フェニレンまたはヘテロアリーレン基であり、Ａｒは、アリール基を表し、ｍ、Ｒ^３およびＲ^１は、本明細書で定義されている通りである。一部の実施形態では、例えば、ＡｒＣｌまたはＡｒＯＨの存在下、標準条件下での化合物ＩＩ－Ａのエステル化により、化合物ＩＩ－Ｂが獲得される。化合物ＩＩ－Ｂは、適正なボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン）、およびパラジウム触媒の存在下で、化合物ＩＩ－Ｃと組み合わせられて、化合物ＩＩ－Ｄが得られる。化合物ＩＩ－Ｅは、方法、例えば、例Ｓ６に記載されているものに従って獲得できる。化合物ＩＩ－Ｂは、適正なボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン）およびパラジウム触媒の存在下で化合物ＩＩ－Ｅとも組み合わせられる。続いて標準条件下での脱保護により化合物ＩＩ－Ｄが得られる。

スキームＩＩＩは、式（Ｉ）の化合物を製造するための経路を示し、環ＡおよびＢはそれぞれ、ヘテロアリーレン基、例えば、チアゾリレンであり、環Ｃは、フェニレンまたはヘテロアリーレン基であり、Ａｒは、アリール基を表し、Ｒは、Ｃ_１～６アルキルであり、ｍ、Ｒ^３およびＲ^１は、本明細書で定義されている通りである。一部の実施形態では、標準条件下での化合物ＩＩＩ－Ａおよび化合物ＩＩＩ－Ｂのカップリングにより、化合物ＩＩ－Ｂが獲得される。化合物ＩＩＩ－Ｃは、適正なボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン）およびパラジウム触媒の存在下で化合物ＩＩＩ－Ｄと組み合わせられて、化合物ＩＩＩ－Ｅが得られる。化合物ＩＩＩ－Ｃは、適正なボロン酸エステル（例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン）およびパラジウム触媒の存在下で化合物ＩＩ－Ｅとも組み合わせられる。標準条件下での後続の脱保護により、化合物ＩＩＩ－Ｇが得られる。

本明細書で開示されている合成プロセスは、適切な試薬および出発材料の選択により、本開示の様々な化合物に到達するように修正されることが理解される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている合成プロセスは、適正な試薬および出発材料の選択により、本明細書に記載されているスキームで示されているものとして他の置換基を有する式（Ｉ）の化合物に到達するように変更される。

遊離塩基または酸形態で存在する、全ての式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されている任意のその変形は、当業者に公知の方法による適切な無機または有機塩基または酸での処理により、薬学的に許容されるその塩に変換される。本開示の化合物の塩は、標準的技術により、その遊離塩基または酸形態に変換される。

医薬組成物および製剤
別の態様において、本明細書において提供するのは、本明細書で詳述されている化合物のいずれかの医薬組成物である。このように、本開示は、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を含む。本開示による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所もしくは直腸投与に適する形態、または吸入による投与に適する形態を取り得る。本開示の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む。

本明細書に記載されている化合物は、活性成分としての化合物を、薬学的に許容される添加剤と組み合わせることにより、組成物、例えば医薬組成物の製造に使用される。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；ならびに医薬製剤中で用いられる他の無毒性の適合性物質を含む。医薬製剤は、公知の医薬的方法により製造される。適切な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ ＳｃｉｅｎｃｅおよびＰｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、第２１版（２００５年）で見出され、これは参照により本明細書に組み込む。

湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤はまた、組成物中に存在することができる。

薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。

本開示の製剤は、経口、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含めた）、直腸、腟ならびに／または非経口投与に適したものを含む。製剤は、好都合に単位剤形で提示し得、製剤分野で周知の任意の方法によって製造し得る。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、投与の特定のモードによって変化する。単一の剤形を生成するために担体材料と合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量である。一般に、この量は、活性成分の約１％～約９９％、または約５％～約７０％、またはは、約１０％～約３０％の範囲である。

ある特定の実施形態では、本開示の製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物からなる群から選択される添加剤；ならびに本開示の化合物を含む。ある特定の実施形態では、上記の製剤は、本開示の化合物を経口的に生体利用可能なものとする。

経口投与に適した本開示の製剤は、それぞれが活性成分として所定の量の本開示の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味付けしたベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用した）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアを使用した）として、ならびに／または口内洗浄剤などであり得る。本開示の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与し得る。

経口投与のための本開示の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分を、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムおよび／または下記のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えば、グリセリン；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよび非イオン性界面活性剤；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟殻および硬殻ゼラチンカプセル中の充填剤として用い得る。

錠剤は、場合により、１つもしくはそれ以上の補助成分を伴って、圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して製造し得る。成形錠剤は、その中で粉末状化合物の混合物が不活性な液体賦形剤で湿らされる適切な機械において作製し得る。

本開示の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、場合により、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤化の技術分野において周知の他のコーティングで、刻み目をつけるか、または製造し得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを実現する変動する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、その中の活性成分の持続放出または制御放出を実現するために製剤化し得る。これらは、急速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥し得る。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用の直前に、滅菌水もしくはいくつかの他の無菌の注射可能な媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって無菌化し得る。これらの組成物はまた、場合により、乳白剤を含有し得、活性成分のみをもしくは、胃腸管の特定の部分において、場合により、遅延した様式で放出する組成のものであり得る。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。活性成分はまた、適正な場合、上記の添加剤の１つもしくはそれ以上を伴うマイクロカプセル化形態であり得る。

本開示の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。

不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含むことができる。

懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。

直腸または腟投与のための本開示の医薬組成物の製剤は、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、かつ室温にて固体であるが、体温にて液体であり、したがって、直腸または腟腔において融解し、活性化合物を放出する１つもしくはそれ以上の適切な非刺激性の添加剤または担体とを混合することによって製造し得る坐剤として提示し得る。

本開示の化合物の局所または経皮的投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物は、無菌状態下にて、薬学的に許容される担体と、および必要とし得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混合し得る。

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本開示の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含有し得る。

散剤およびスプレー剤は、本開示の化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有することができる。

非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、使用の直前に無菌の注射可能な溶液剤もしくは分散物へと再構成し得、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張とする溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含有し得る、１つもしくはそれ以上の薬学的に許容される無菌で等張の水溶液もしくは非水溶液、分散物、懸濁剤もしくは乳剤もしくは無菌の散剤と組み合わせた、１つもしくはそれ以上の本開示の化合物を含む。

本開示の医薬組成物中に用い得る適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および適切なこれらの混合物、植物性油、例えば、オリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。

これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有し得る。対象化合物による微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェニル、ソルビン酸などを含むことによって確実にし得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物中に含むことがまた望ましい。さらに、注射可能な医薬形態の持続性吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによってもたらし得る。

場合によって、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、乏しい水溶解度を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬物の吸収の速度は、その溶解速度によって決まり、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。

注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド中で対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。薬物とポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって製造される。

使用方法／処理
本明細書で詳述されている化合物および組成物、例えば本明細書で提供される任意の製剤の化合物を含有する医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体もしくは添加剤は、本明細書で提供される投与および処置する方法に使用される。化合物および組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ方法、例えば、スクリーニング目的のため、および／または品質管理アッセイを実施するために、化合物または組成物を細胞に投与するｉｎ ｖｉｔｒｏ方法でも使用される。

一態様において、本明細書において提供するのは、ビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ＢＰＧＭ）をモジュレートする方法であって、有効量の本明細書に記載されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または本明細書において提供する有効量の医薬組成物のいずれかを、ＢＰＧＭと接触させる工程を含む、方法である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、酵素のシンターゼおよびホスファターゼ機能の両方に影響を与えるＢＰＧＭのアロステリックモジュレーターである。

別の態様において、本明細書において提供するのは、それを必要とする対象において、鎌状赤血球症を処置する方法であって、対象に、治療的有効量の本明細書に記載されている化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または治療的有効量の本明細書に記載されている医薬組成物を投与する工程を含む、方法である。一部の実施形態では、鎌状赤血球症は、鎌状赤血球貧血ともいわれるＨｂＳＳである。一部の実施形態では、鎌状赤血球症は、ＨｂＳＣである。一部の実施形態では、鎌状赤血球症は、ＨｂＳベータサラセミアである。一部の実施形態では、鎌状赤血球症は、ＨｂＳＤ、ＨｂＳＥまたはＨｂＳＯである。

一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギまたはげっ歯類である。一部の実施形態では、対象は、霊長類である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、ヒトは、少なくとも約１８、２１、３０、５０、６０、６５、７０、８０もしくは８５歳、またはそれらのいずれかである。一部の実施形態では、ヒトは、小児である。一部の実施形態では、ヒトは、約２１、１８、１５、１０、５、４、３、２もしくは１歳未満、またはそれらのいずれかである。

投与間隔および投与方法
語句「非経口投与」および「非経口的に投与すること」は、本明細書において使用する場合、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。

語句「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」および「末梢的に投与された」は、本明細書において使用する場合、化合物、薬物または他の材料が患者の系に入り、このように、代謝および他の同様のプロセスに供されるような、中枢神経系へ直接以外の、化合物、薬物または他の材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。

これらの化合物は、経口的、経鼻、例えば、スプレーによる、直腸、腟内、非経口的、大槽内、ならびに口腔内頬側および舌下を含めて、局所的、例えば、散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるものを含めた任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。

選択した投与経路に関わらず、本開示の化合物、または本開示の医薬組成物は、当業者には公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。

本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることを伴わずに、特定の患者、組成および投与のモードについて、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変化し得る。

選択した投与量レベルは、用いられる本開示の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄率または代謝、処置の期間、他の薬物、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康および前病歴、ならびに医術において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まる。毎日、毎週もしくは毎月の投与量（または他の時間間隔）を使用することができる。

当技術分野で通常の技量を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中に用いられる本開示の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるものより低いレベルで開始し、次いで、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。

一般に、本開示の化合物の適切な１日用量は、治療効果（例えば、壊死の阻害）を生じさせるのに有効である最も低い用量である化合物のその量である。このような有効用量は一般に、上記の要因によって決まる。一般に、患者のための本開示の化合物の用量は、示された効果のために使用されるとき、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、１日投与量は、体重１ｋｇ当たり０．００１～５０ｍｇの化合物、一部の実施形態では、体重１ｋｇ当たり０．０１～１０ｍｇの化合物の範囲である。

必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、場合により、単位剤形で、１日を通して適正な間隔で別々に投与される、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくはそれ超の部分用量として投与し得る。

ある特定の実施形態では、本開示は、ＢＰＧＭをモジュレートするための化合物に関し、化合物は、式（Ｉ）により表される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、酵素のシンターゼおよびホスファターゼ機能の両方に影響を与えるＢＰＧＭのアロステリックモジュレーターである。いずれにしても、本開示の化合物は、一部の実施形態では、約５０マイクロモル未満の濃度で、または約１０マイクロモル未満の濃度で、または１マイクロモル未満の濃度でＢＰＧＭをモジュレートすることに対してこれらの効果を発揮する。

本開示の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与されるとき、これらはそれ自体として、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０．１％～９９．５％（または、０．５％～９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。

本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切なモードを使用して、毎日１回、２回、３回または４回投与し得る。また、化合物による投与または処置は、数日間続き得る；例えば、一般に、処置は、１サイクルの処置について少なくとも７日間、１４日間または２８日間続く。処置サイクルは周知であり、サイクルの間の約１～２８日、一般に、約７日または約１４日の休止期間と頻繁に交代する。処置サイクルはまた、ある特定の実施形態では、連続的であり得る。

経口的に投与されるとき、ヒト対象のための１日総投与量は、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１，０００～２，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日または約１００～１５０ｍｇ／日であり得る。

１日投与量はまた、用量毎または１日毎で投与される、本明細書に記載されている化合物の総量として記載し得る。化合物の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約２，０００～４，０００ｍｇ／日、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日または約１５～１５０ｍｇ／日であり得る。

ある特定の実施形態では、方法は、対象に約１～８００ｍｇの本明細書に記載されている化合物の最初の１日用量を投与し、臨床的効能が達成されるまで用量を一定量ずつ増やすことを含む。約５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの増加を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、１日おき、週２回または週１回増加させることができる。

ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、経口的に投与される。ある特定の実施形態では、化合物または医薬製造物は、静脈内に投与される。代替の投与経路は、舌下、筋内および経皮的投与を含む。

本開示の製造物は、経口的、非経口的、局所的または直腸に与え得る。これらは当然ながら、それぞれの投与経路に適した形態で与えられる。例えば、これらは、錠剤またはカプセル剤形態、注射、吸入による、目薬、軟膏剤、坐剤など、注射、注入または吸入による投与；ローション剤もしくは軟膏剤によって局所；および坐剤によって直腸に投与される。ある特定の実施形態では、投与は、経口である。

製造キット／製造品
本明細書においてまた提供するのは、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切なパッケージングを含むキットである。ある特定の実施形態では、キットはさらに、使用のための説明書を含む。一態様において、キットは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に記載されている疾患もしくは状態を含めた適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび／もしくは説明書を含む。

本明細書において提供するのはまた、適切な容器中に、本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む生産品である。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填されたシリンジおよび静脈内バッグであり得る。

キットはまた、本開示によって化合物を使用するための説明書を含有することができる。キットはコンパートメント化して、容器を厳重に閉じ込めて受けることができる。本明細書において使用する場合、キット、例えば、コンパートメント化されたキットは、化合物または薬剤が別々の容器中に含有される任意のキットを含む。このような容器の説明的な例には、これらに限定されないが、小さなガラス製容器、プラスチック製容器、またはプラスチックもしくは紙のストリップが含まれる。一部の実施形態では、そのタイプの容器は、当業者が試薬を１つのコンパートメントから別のコンパートメントへと効率的に移すことを可能とし、サンプルおよび試薬は相互汚染されておらず、それぞれの容器の薬剤または溶液を１つのコンパートメントから別のコンパートメントへと定量的な様式で加えることができる。このような容器には、これらに限定されないが、本開示の化合物または化合物の組合せおよび／または他の薬剤を受け入れる容器が含まれる。１つもしくはそれ以上の化合物または薬剤は、粉末（例えば、凍結乾燥した粉末）または沈殿物として提供することができる。このような化合物は、投与の前に、キットの部分として提供し得るか、または別々に利用可能であり得る、溶液に再懸濁することができる。キットは、本明細書に記載のように、他の形態、例えば、液体、ゲル、固体の化合物または薬剤を含有することができる。異なる化合物および／または薬剤は、単一のキットにおいて異なる形態で提供し得る。

下記で提供する実施例および製造はさらに、本開示の化合物、およびこのような化合物を試験するための方法を例示および例証する。本開示の範囲は、下記の実施例の範囲によって決して限定されないことを理解すべきである。

記載されている実施例における化学反応は、本明細書で開示されているいくつかの他の化合物の製造に容易に適合させることができ、本開示の化合物を製造するための代替方法は、本開示の範囲内とみなされる。例えば、本開示に従って例証されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば干渉基を適正に保護することにより、記載されているもの以外の当業界で公知の他の適切な試薬を利用することにより、または反応条件、試薬および出発材料の日常的な修正を行うことにより行ってよい。代替的に、本明細書で開示されている、または当業界で公知の他の反応は、他の本開示の化合物を製造するための適用性を有すると把握される。

以下の略語は、本出願に関連性があり得る。
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｕ：ブチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＯＡｃ：アセテート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ：石油エーテル
ＰＰｈ_３：トリフェニルホスフィン
ｓａｔ．：飽和
ＳＥＭ－Ｃｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

合成例
例Ｓ１．４－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１）の製造（重要中間体Ａ）。

工程１：６－ブロモ－４－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１ａ）の合成。

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（３ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（７４９．９３ｍｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで混合物に、ＳＥＭ－Ｃｌ（３．１３ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、３．３２ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で４５分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分での０～１０％石油／酢酸エチルエーテル勾配の溶離液）で精製して、２－［（６－ブロモ－４－フルオロベンゾトリアゾール－１－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン１ａ（１．４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５８．２％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).

工程２：４－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１）の合成。ジオキサン（８ｍＬ）中の２－［（６－ブロモ－４－フルオロベンゾトリアゾール－１－イル）メトキシ］エチルトリメチルシラン１ａ（６００．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸カリウム（３８２．６３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２．５当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５１４．８２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１２７．３５ｍｇ、１５５．９５μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下で、１００℃にて１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分での０～３０％石油／酢酸エチルエーテル勾配の溶離液）で精製して、２－［［４－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン１（８００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９１．３％収率、７０％純度）を固体として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 1.39 (s, 12H), 0.89-0.95 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).

例Ｓ２．４，７－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（２）（重要中間体Ｂ）の製造。

工程１：３－ブロモ－２，５－ジフルオロ－６－ニトロアニリン（２ａ）の合成。

ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（５ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アミノ（トリメチル）アンモニウムヨージド（５．０９ｇ、２５．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次いでｔ－ＢｕＯＫ（９．４３ｇ、８４．０４ｍｍｏｌ、４当量）を１５℃にて１回で加えた。添加した後、混合物を１５℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチして、１０℃でｐＨ＝４～５とし、次いで混合物を水（４００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ×３）、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分での０～３．４％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、３－ブロモ－２，５－ジフルオロ－６－ニトロアニリン２ａ（１．８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１５．２％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.21 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 5.6, 11.2 Hz, 1H).

工程２：４－ブロモ－３，６－ジフルオロベンゼン－１，２－ジアミン（２ｂ）の合成。

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の３－ブロモ－２，５－ジフルオロ－６－ニトロアニリン２ａ（２．６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＮＨ_４Ｃｌ（４．９５ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ、１０当量）およびＦｅ粉末（５．１７ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗４－ブロモ－３，６－ジフルオロベンゼン－１，２－ジアミン２ｂ（２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ、８７．３％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.64 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 5.05 (br.s, 2H), 4.89 (br.s, 2H).

工程３：６－ブロモ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（２ｃ）の合成

ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－３，６－ジフルオロベンゼン－１，２－ジアミン２ｂ（２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．１２ｍＬ、１．５当量）、およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１．５５ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分での０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、６－ブロモ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール２ｃ（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、６８．６％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H).

工程４：４，７－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（２）の合成。ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の６－ブロモ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール２ｃ（１．５ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８．７９ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ、６当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４７１．１４ｍｇ、５７６．９２μｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（４．５３ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ、８当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）、ブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分での０～２８％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、４，７－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール２（１．４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、６４．８％収率、７５％純度）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 12H).

例Ｓ３．（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタンアミン（３）（重要中間体Ｃ）の製造。

工程１：安息香酸シアノメチル（３ａ）の合成。

ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の安息香酸（５００ｇ、４．０９ｍｏｌ、６２５．００ｍＬ、１当量）の懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７００．００ｇ、５．０６ｍｏｌ、１．２４当量）を添加し、混合物を、ガスの発生が停止するまで撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２－ブロモアセトニトリル（４９１．１０ｇ、４．０９ｍｏｌ、２７２．８３ｍＬ、１当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温（２５℃）で一晩（１２時間）撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、材料が完全に消費され、新しいスポット１つが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（３０００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、安息香酸シアノメチル３ａ（６５０ｇ、４．０３ｍｏｌ、９８．５１％収率）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 4.97 (s, 2H).

工程２：（２－アミノ－２－チオキソエチル）ベンゾエート（３ｂ）の合成。

安息香酸シアノメチル３ａ（１７０ｇ、１．０５ｍｏｌ、１当量）およびチオアセトアミド（１１８．８８ｇ、１．５８ｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（８００ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０２Ｌ、３．８７当量）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、材料が残り、より高い極性を有する主要な新しいスポット１つが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次いでＨ_２Ｏ（１．２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１．２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．２Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝３／１（３００ｍＬ）で２５℃にて３０分間粉砕して、（２－アミノ－２－チオキソエチル）ベンゾエート３ｂ（１３０ｇ、粗製物）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.95 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 4.97 (s, 2H).

工程３：（４－メチルチアゾール－２－イル）メチルベンゾエート（３ｃ）の合成。

ＥｔＯＨ（９０００ｍＬ）中の（２－アミノ－２－チオキソエチル）ベンゾエート３ｂ（９００ｇ、４．６１ｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－クロロプロパン－２－オン（６３９．７７ｇ、６．９１ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、材料が完全に消費され、所望の質量を有する主なピーク１つが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４－メチルチアゾール－２－イル）メチルベンゾエート３ｃ（１０００ｇ、粗製物）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.37 (d, J = 0.9 Hz, 3H).

工程４：（４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール（３ｄ）の合成。

ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の（４－メチルチアゾール－２－イル）メチルベンゾエート３ｃ（２５０ｇ、１．０７ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．２５Ｌ、２．３３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）は、材料が完全に消費され、新しいスポット１つが形成されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｄ（３４０ｇ、粗製物）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 7.13 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).

工程５：（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール（３ｅ）の合成。

ＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中の（４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｄ（１００ｇ、７７４．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１６５．３４ｇ、９２８．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、材料が完全に消費され、所望の質量を有する主なピーク１つが検出されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製して、（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｅ（１０６ｇ、５０９．４３ｍｍｏｌ、６５．８１％収率）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.83 (s, 2H), 3.40 - 3.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H).

工程６：２－［（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３ｆ）の合成。

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｅ（３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１当量）、イソインドリン－１，３－ジオン（２．７６ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリフェニルホスフィン（４．９２ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いでＤＩＡＤ（３．７９ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分での０～３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。カット分画を減圧下で濃縮して、２－［（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン３ｆ（７．５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、７２．５１％収率、４７％純度）を固体として得た。

工程７：（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタンアミン（３）の合成。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２－［（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン３ｆ（７．５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、４７％純度、１当量）の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（７．８５ｇ、１５６．８１ｍｍｏｌ、７．６２ｍＬ、１５当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中にｐＨ＝３まで注いだ。次に、ＥＡ（１００ｍＬ）を混合物に添加した。次いで水性相を２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタンアミン３（２．５ｇ、粗製物）を固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 3.90 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).

例Ｓ４． ４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロフェノール（４）（重要中間体Ｄ）の製造。

工程１：４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェノール（４ａ）の合成。

ＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロフェノール（２０ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（２７．６４ｇ、１５５．３２ｍｍｏｌ、１．１５当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、８０ｍＬ／分での０～１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェノール４ａ（３０ｇ、１１８．９５ｍｍｏｌ、８８．１％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.67-7.42 (m, 1H).

工程２：２，３，６－トリフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（４ｂ）の合成。

ジオキサン（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロフェノール４ａ（１０ｇ、３９．６５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＫＯＡｃ（９．７３ｇ、９９．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．１４ｇ、７９．３０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（２００ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分での０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、２，３，６－トリフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール４ｂ（４ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、３３．１％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.23 (s, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 1.24 (s, 12H).

工程３：４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロフェノール（４）の合成。ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール４ｂ（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２０．１５ｍｇ、１６４．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ_３ＰＯ_４．３Ｈ_２Ｏ（１．３１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、３当量）、２，４－ジブロモチアゾール（１．２０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、マイクロ波下（２Ｂａｒ）で、６０℃にて０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分での０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロフェノール４（０．２８ｇ、８１２．６７μｍｏｌ、４９．５％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.72 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H).

例Ｓ５． ５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール（５）（重要中間体Ｅ）の製造。

工程１：５－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチルチアゾール（５ａ）の合成。

無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｅ（４０ｇ、１７３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（３３．９０ｇ、２２４．９２ｍｍｏｌ、２７．５６ｍＬ、１．３当量）およびイミダゾール（１７．６７ｇ、２５９．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残留物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分での０～３％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン５ａ（５７ｇ、１５９．１５ｍｍｏｌ、９２．０％収率、９０％純度）を油として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 4.85 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).

工程２：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール（５ｂ）の合成。

無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン５ａ（１０ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１６．７５ｍＬ、１．５当量）を、Ｎ_２下で、－７８℃にて滴下添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８．９３ｇ、６９．８０ｍｍｏｌ、１０．１３ｍＬ、２．５当量）を混合物に－７８℃で０．５時間滴下添加した。添加した後、反応を２５℃に温め、さらに１２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、６０ｍＬ／分での０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール５ｂ（６ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、５２．４％収率、９０％純度）を油として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 4.95 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).

工程３：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルチアゾール（５ｃ）の合成。

ジオキサン（１２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン（２．３４ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール５ｂ（５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１．９１ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５３４．８１ｍｇ、７３０．９１ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、９０℃にて２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３５ｍＬ／分での０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルチアゾール５ｃ（１．９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、３９．５％収率、９０％純度）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).

工程４：［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メタノール（５ｄ）の合成。

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－メチルチアゾール５ｃ（１．９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５．７８ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、２５℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分での１００％酢酸エチル勾配の溶離液）により精製して、［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メタノール５ｄ（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、７７．６％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H).

工程５：５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール（５）の合成。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メタノール５ｄ（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１６４．５０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、６０％純度、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで２－クロロピリミジン（１．２８ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に０℃で添加した。添加した後、混合物を２５℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、主要な新しいスポット１つが形成されたことを示した。水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分での０～７０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥエーテル勾配の溶離液）により精製して、５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール５（７００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５２．９％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).

例Ｓ６． ２－［［５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－４，７－ジフルオロベンゾトリアゾール－２－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（６）（重要中間体Ｆ）の製造。

工程１：４－ブロモ－２－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール（６ａ）の合成。

ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の４，７－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、重要中間体Ｂ（２）（８ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ、１当量）、２，４－ジブロモチアゾール（１３．８３ｇ、５６．９３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（９．０５ｇ、８５．３９ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．３２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２を３回入れた。反応混合物を、Ｎ_２下で、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のものの２２％が観察されたことを示した。氷水（３００ｍＬ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌ（約１８０ｍＬ）によりｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。次いで逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、４－ブロモ－２－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール６ａ（１．３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１４．４０％収率）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H).

工程２：２－［［５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－４，７－ジフルオロベンゾトリアゾール－２－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（６）の合成。ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮａＨ（４１６．２２ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、６０％純度、３当量）の懸濁液に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール６ａ（１．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃にて添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＳＥＭ－Ｃｌ（７５１．８２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、７９８．１１μＬ、１．３当量）を添加した。このように得られた混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃にて３０分間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消費され、いくつかの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）で精製して、２－［［５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－４，７－ジフルオロベンゾトリアゾール－２－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン６（５５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３５．４４％収率）を固体として得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.06 (dd, J=4.6, 10.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

例Ｓ７．５－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール－４－イル］－４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール（７）の製造。

化合物７、１０および１１の一般スキーム。

工程１：５－ブロモ－４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール（７ａ）の合成。

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｅ（０．６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（３１１．３９ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ、６０％純度、３当量）を添加し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。３－クロロピリダジン（３５６．６８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で水（５０ｍＬ）を添加しながらクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分での０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、５－ブロモ－４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール７ａ（１１０ｍｇ、３４５．９７μｍｏｌ、１３．３％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.4, 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).

工程２：２－［［５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－７－フルオロベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（７ｂ）の合成。

ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の２－［［７－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン重要中間体Ａ（１）（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８９．２９ｍｇ、１２２．０３μｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ_３ＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ（９７４．９６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、３当量）、２，４－ジブロモチアゾール（７４１．１１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、マイクロ波（１ｂａｒ）下で、６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分での０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、２－［［５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－７－フルオロベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン７ｂ（０．５１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、８７．６％収率、９０％純度）を固体として得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.09 (s, 9H).

工程３：２－［［７－フルオロ－５－［４－［４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］ベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（７ｃ）の合成。

トルエン（３ｍＬ）中のビス（１－アダマンチル）－ブチルホスファン（２２．５５ｍｇ、６２．８８μｍｏｌ、０．２当量）およびジアセトキシパラジウム（１４．１２ｍｇ、６２．８８μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２－［［５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－７－フルオロベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン７ｂ（１５０ｍｇ、３１４．４１μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３１９．３６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、４当量）、ＣｓＦ（１４３．２７ｍｇ、９４３．２２μｍｏｌ、３４．７８μＬ、３当量）、５－ブロモ－４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール７ａ（１４９．９４ｍｇ、４７１．６１μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に添加し、これを５０℃で０．５時間撹拌し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％～９５％、１０分間）で精製して、２－［［７－フルオロ－５－［４－［４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］ベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン７ｃ（５０ｍｇ、８０．９８μｍｏｌ、２５．８％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.09 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28-8.12 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).

工程３：５－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール－４－イル］－４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール（７）の合成。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［［７－フルオロ－５－［４－［４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］ベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン７ｃ（５０ｍｇ、８０．９８μｍｏｌ、１当量）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０７ｍＬ、１３．２３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１０分間）で精製して、５－［２－（７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール－４－イル］－４－メチル－２－（ピリダジン－３－イルオキシメチル）チアゾール７（３１．４ｍｇ、７２．３７μｍｏｌ、８９．４％収率、９８．０６％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.99 (dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); HPLC (98.06% purity); ES-MS m/z 448.0 [M+23]⁺.

例Ｓ８． ５－［６－（４，７－ジフルオロ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－ピリジル］－４－メチル－２－［（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシメチル］チアゾール（８）の製造。

化合物８、９、１２、１４および１５の一般的なスキーム。

工程１：５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチル－２－［（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシメチル］チアゾール（８ａ）の合成。

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メタノール５ｄ（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（３３２．３２ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を０℃で添加し、０．５時間撹拌し、２－クロロ－５－メチルピリミジン（１．３４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、検出された所望のＭＳを示した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０／１～１０／１）により精製して、５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチル－２－［（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシメチル］チアゾール８ａ（０．８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、５７．８６％収率）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.31 (s, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

工程２：５－［６－（４，７－ジフルオロ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－ピリジル］－４－メチル－２－［（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシメチル］チアゾール（８）の合成。ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチル－２－［（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシメチル］チアゾール８ａ（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）、４，７－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（２、重要中間体Ｂ、７６０．０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０９．９３ｍｇ、１５０．２４μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、７０ｍＬ／分での０～１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨエーテル勾配の溶離液）により精製した。カット分画を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕することにより精製した。次いで濾過ケーキを収集し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、５０ｍＬ／分での０～１５％ＤＣＭ／ＥＡエーテル勾配の溶離液）により精製した。カット分画を減圧下で濃縮して、５－［６－（４，７－ジフルオロ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－ピリジル］－４－メチル－２－［（５－メチルピリミジン－２－イル）オキシメチル］チアゾール８（２５０ｍｇ、５５３．７７μｍｏｌ、３６．８６％収率、９８．２０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (s, 2H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); HPLC (98.20% purity); ES-MS m/z 452.2 [M+H]⁺.

例Ｓ９． １－［［５－［６－（４，７－ジフルオロ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－ピリジル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］－２－メチルプロパン－２－オール（９）の製造。

工程１：エチル２－［［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］アセテート（９ａ）の合成。

０℃に冷却したＤＭＦ（６ｍＬ）中の［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メタノール（例Ｓ５から、中間体５ｄ、１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（３３２．３５ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を、Ｎ_２雰囲気下で、少しずつ添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃にて１５分間撹拌した。次いで２－ブロモ酢酸エチル（９０１．９２ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、５９７．３０μＬ、１．３当量）の溶液を混合物に滴下添加した。混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、０℃にて１時間全体的に撹拌した。次いで混合物全体を、Ｎ_２雰囲気下で、２５℃にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、材料が完全に消費され、所望のＭＳを有する主なピーク１つが検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、材料が完全に消費され、新しいスポット１つが形成されたことを示した。反応混合物は、ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、エチル２－［［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］アセテート９ａ（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、４４．１９％収率）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

工程２：１－［［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］－２－メチルプロパン－２－オール（９ｂ）の合成。

０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－［［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］アセテート９ａ（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．８４ｍＬ、３当量）を滴下添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）は、材料が完全に消費され、新しい主なスポット１つが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、材料が完全に消費され、所望のＭＳを有する主なピーク１つが検出されたことを示した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０～４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、１－［［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］－２－メチルプロパン－２－オール９ｂ（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６０．９４％収率）を油として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 1.27 (s, 6H).

工程３：１－［［５－［６－（４，７－ジフルオロ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－ピリジル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］－２－メチルプロパン－２－オール（９）の合成。ジオキサン（１ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１－［［５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］－２－メチルプロパン－２－オール９ｂ（８７ｍｇ、２７８．１２μｍｏｌ、１当量）、４，７－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（２、重要中間体Ｂ、１５６．３４ｍｇ、５５６．２４μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７１．８５ｍｇ、８３４．３６μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１３．５６ｍｇ、１３９．０６μｍｏｌ、０．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、１０５℃にて１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、材料が完全に消費され、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、分取ＨＰＬＣ（基本条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１１分間）により精製した。次いで分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝４：１）により再精製して、１－［［５－［６－（４，７－ジフルオロ－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）－２－ピリジル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メトキシ］－２－メチルプロパン－２－オール９（３５ｍｇ、７７．７９μｍｏｌ、６．９９％収率、９５．９％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.13 (s, 6H); HPLC (95.91% purity); ES-MS m/z 432.4 [M+H]⁺.

例Ｓ１０． ２，３，６－トリフルオロ－４－［４－［４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］フェノール（１０）の製造。

工程１：５－ブロモ－４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール（１０ａ）の合成。

ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｅ（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（１４４．００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５当量）を０℃で添加し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。２－クロロピリミジン（３２９．８６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、新しいスポットが形成され、所望のＭＳがＬＣＭＳで観察されたことを示した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、５－ブロモ－４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール１０ａ（５３４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、７７．７６％収率）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.58 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).

工程２：２，３，６－トリフルオロ－４－［４－［４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］フェノール（１０）の合成。無水トルエン（３０ｍＬ）中のビス（１－アダマンチル）－ブチルホスファン（６２．４４ｍｇ、１７４．１４ｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１９．５５ｍｇ、８７．０７μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、２０℃にて０．５時間撹拌した。上記溶液を、無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロフェノール（４、重要中間体Ｄ、３００ｍｇ、８７０．７１μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８８４．４３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４当量）、ＣｓＦ（３９６．７８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、９６．３１μＬ、３当量）、５－ブロモ－４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール１０ａ（３３２．２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に添加し、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～６９％、１０分間）で精製して、このバッチの２，３，６－トリフルオロ－４－［４－［４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］フェノール１０（４９ｍｇ、１１０．０３μｍｏｌ、１２．６％収率、９８％純度）を固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); HPLC (100.00% purity); ES-MS m/z 437.1 [M+H]⁺.

例Ｓ１１． ２，３，６－トリフルオロ－４－［４－［４－メチル－２－（２－ピリジルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］フェノール（１１）の製造。

工程１：５－ブロモ－４－メチル－２－（２－ピリジルオキシメチル）チアゾール（１１ａ）の合成。

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタノール３ｅ（０．４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン－２－オール（３２９．０７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｎ_２下で、ＤＥＡＤ（６０２．６４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、６２９．０６ｍＬ、２当量）およびＰＰｈ_３（９０７．６０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２下で、２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３５ｍＬ／分での０～３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）で精製して、５－ブロモ－４－メチル－２－（２－ピリジルオキシメチル）チアゾール１１ａ（１３０ｍｇ、４１０．３０ｍｍｏｌ、２３．７％収率、９０％純度）を固体として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.22-8.14 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

工程２：２，３，６－トリフルオロ－４－［４－［４－メチル－２－（２－ピリジルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］フェノール（１１）の合成。トルエン（６ｍＬ）中のビス（１－アダマンチル）－ブチルホスファン（３１．２２ｍｇ、８７．０７ｍｏｌ、０．２当量）およびジアセトキシパラジウム（１９．５５ｍｇ、８７．０７μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、２０℃にて０．５時間撹拌し、混合物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－２－（２－ピリジルオキシメチル）チアゾール１１ａ（１６９．８８ｍｇ、５６５．９６ｍｏｌ、１．３当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４４２．２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、４当量）、ＣｓＦ（１９８．３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、４８．１５μＬ、３当量）、４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロフェノール（４、重要中間体Ｄ、１５０ｍｇ、４３５．３６ｍｏｌ、１当量）の混合物に添加し、混合物を、マイクロ波（２ｂａｒ）下で、８０℃にて１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×７μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％～５４％、１１分）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～５２％、１０分間）で精製して、２，３，６－トリフルオロ－４－［４－［４－メチル－２－（２－ピリジルオキシメチル）チアゾール－５－イル］チアゾール－２－イル］フェノール１１（２７．６ｍｇ、６３．０１μｍｏｌ、１４．５％収率、９９．４１％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.67 (br s, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.67 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 5.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); HPLC (Purity: 99.41%); ES-MS m/z 341.0 [M+H]⁺.

例Ｓ１２． ３－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－［６－［４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－ピリジル］ベンゾニトリル（１２）の製造。

工程１：３－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１２ａ）の合成。

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，３－ジフルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、４００．００μＬ、１当量）の溶液に、２－メチルスルホニルエタノール（４４６．２９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（２８７．５３ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を２５℃で少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄し、水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル１２ａ（３５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６３．９％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.45 (br s, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.94 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H).

工程２：５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１２ｂ）の合成。

ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル１２ａ（３５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（４４９．７８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を２０℃で一度に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。次いで水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル１２ｂ（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５２．０％収率、８６％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.87 (br. s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H).

工程３：３－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１２ｃ）の合成。

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシベンゾニトリル１２ｂ（２５０ｍｇ、９９５．３４μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６３１．８８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＫＯＡｃ（２９３．０５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（８１．２８ｍｇ、９９．５３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、８５℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル１２ｃ（３００ｍｇ、粗製物）をガムとして得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 1.33 (s, 12H).

工程４：３－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－［６－［４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－ピリジル］ベンゾニトリル（１２）の合成。１，４－ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の５－（６－クロロ－２－ピリジル）－４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール（５、重要中間体Ｅ、２５０ｍｇ、７０５．８１μｍｏｌ、１当量）、３－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル１２ｃ（２７８．５２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５９．９４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５７．６４ｍｇ、７０．５８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、８５℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ－ＡＣＮ条件）で精製して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５０％、７分間）で精製して、３－フルオロ－２－ヒドロキシ－５－［６－［４－メチル－２－（ピリミジン－２－イルオキシメチル）チアゾール－５－イル］－２－ピリジル］ベンゾニトリル１２（７１．８ｍｇ、１６６．８９μｍｏｌ、２３．６％収率、９７．４９％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); HPLC (Purity: 97.49%); ES-MS m/z 420.2 [M+H]⁺.

例Ｓ１３．メチル（（４’－メチル－２－（４－（（フェニルスルホニル）カルバモイル）フェニル）－［４，５’－ビチアゾール］－２’－イル）メチル）カルバメート（１３）の製造。

工程１：４－ブロモ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド（１３ａ）の合成。

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化４－ブロモベンゾイル（３ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１当量）およびベンゼンスルホンアミド（２．３６ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．３０ｇ、４１．０１ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する主要な新しいスポット１つが形成されたことを示した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ×３）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分での０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモベンズアミド１３ａ（４．５ｇ、１１．９１μｍｏｌ、８７．１％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.86-7.80 (dd, J = 8, 12 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.47 (d, J = 5.6 Hz, 3H).

工程２：Ｎ－（フェニルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド（１３ｂ）の合成。

ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモベンズアミド１３ａ（５．２ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．９９ｇ、２７．５１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．０１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（２．７０ｇ、２７．５１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３時間パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、８０℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、出発材料が完全に消費され、より低い極性を有する主要な新しいスポット１つが形成されたことを示した。混合物を濃縮し、次いで水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分での０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド１３ｂ（５．９ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ、９９．７％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 1.34 (s, 12H).

工程３：４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド（１３ｃ）の合成。

ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモベンズアミド１３ｂ（５００ｍｇ、１．３２μｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６７１．８１ｍｇ、２．６５μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９６．７９ｍｇ、１３２．２８μｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（２５９．６４ｍｇ、２．６５μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、８０℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、出発材料が残り、より低い極性を有する主要な新しいスポット１つが形成されたことを示した。混合物を濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２５ｍＬ／分での０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド１３ｃ（５１０ｍｇ、１．１９μｍｏｌ、８９．６％収率、９０％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm = 8.05-7.92 (m, 5H), 7.88-7.47 (m, 5H).

工程４：メチル（（４’－メチル－２－（４－（（フェニルスルホニル）カルバモイル）フェニル）－［４，５’－ビチアゾール］－２’－イル）メチル）カルバメート（１３）の合成。トルエン（１７．５ｍＬ）中のビス（１－アダマンチル）－ブチルホスファン（４５．７４ｍｇ、１２７．５７μｍｏｌ、０．２当量）およびジアセトキシパラジウム（２８．６４ｍｇ、１２７．５７μｍｏｌ、０．２当量）の溶液を、Ｎ_２下で、２０℃にて０．５時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ－（ベンゼンスルホニル）－４－（４－ブロモチアゾール－２－イル）ベンズアミド１３ｃ（３００ｍｇ、６３７．８４μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６４７．８９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、４当量）、メチルＮ－［（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート１６ａ（２６３．０６ｍｇ、８９２．９８μｍｏｌ、１．４当量）およびＣｓＦ（２９０．６７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７０．５５μＬ、３当量）の溶液に、Ｎ_２下で、５０℃にて添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＤＭＳＯ（４ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×７μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、８分間）により精製して、メチルＮ－［［５－［２－［４－（ベンゼンスルホニルカルバモイル）フェニル］チアゾール－４－イル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メチル］カルバメート１３（３１．７ｍｇ、５９．０４μｍｏｌ、９．３％収率、９８．４５％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 8.05-7.97 (m, 5H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 4.42 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); HPLC (98.45% purity); ES-MS m/z 529.1 [M+H]⁺.

例Ｓ１４． ５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）チアゾール（１４）の製造。２．０ｍＬマイクロ波チューブに、５－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）チアゾール（５、重要中間体Ｅ、８０ｍｇ、２５０．９６μｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６７．６６ｍｇ、２７６．０５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４．６８ｍｇ、２５０．９６μｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）およびジオキサン（１．５ｍｌ）を添加した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８．３６ｍｇ、２５．１０μｍｏｌ）を最終的に添加し、バイアルを密封し、撹拌しながら８０℃に加熱した。合計２６時間後、混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、ＥｔＡｃで抽出した。抽出物を次いで水、続いてブライン溶液で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフにかけた（ＩＳＣＯ、乾燥充填、４ｇシリカカラム、勾配＝６０％ＥｔＡｃ／ヘプタン～１００％ＥｔＡｃ、１８分間の実行時間）。生成物を含有する分画を、次いで真空で濃縮して、５－（６－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）チアゾール１４（１０ｍｇ、２４．９１μｍｏｌ、９．９％収率）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.88 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 8.41 - 7.94 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.73 (s, 3H). ES-MS m/z 402.4 [M+H]⁺.

例Ｓ１５． ３－（４－（６－（４－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１５）の製造。

工程１：３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１５ａ）の合成。

５ｍＬマイクロ波バイアルに、ビス（ピナコラト）ジボロン（７０２．３３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３７．４４ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。混合物を窒素で５分間パージした後で、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（７５．１３ｍｇ、１０２．６８μｍｏｌ）を２０℃で添加した。８０℃で２０時間後、混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン１５ａ（５４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１３６．９％収率）を得、これを次の工程にさらなる精製なしで使用した。ＥＳ－ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：３－（４－（６－（４－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１５）の合成。５ｍＬマイクロ波バイアルに、５－（６－クロロピリジン－２－イル）－４－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）チアゾール（５、重要中間体Ｅ、３０ｍｇ、９４．１１μｍｏｌ）、３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン１５ａ（５４．２３ｍｇ、１８８．２２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６．６６ｍｇ、２３５．２７μｍｏｌ）、水（０．６ｍｌ）および１，４－ジオキサン（３ｍｌ）を入れた。混合物を窒素ガスで５分間バブリングした後で、パラジウムテトラキス（１０．８８ｍｇ、９．４１μｍｏｌ）を２０℃で添加した。９０℃で１５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸で酸性化した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、残留物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、３－（４－（６－（４－メチル－２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）チアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン１５（９．２ｍｇ、２０．７０μｍｏｌ、２２．０％収率）を、凍結乾燥後、固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.56 (s, 1H). ES-MS m/z 445.3 [M+H]⁺.

例Ｓ１６．メチルＮ－［［５－［２－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール－４－イル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メチル］カルバメート（１６）の製造。

工程１：Ｎ－［（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート（１６ａ）の合成メチル。

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メタンアミン（３、重要中間体Ｃ、１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．４４ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ、５当量）およびクロロギ酸メチル（１．３７ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分での０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製した。カット分画を減圧下で濃縮して、メチルＮ－［（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート１６ａ（４４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３４．３７％収率）を固体として得た。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) 7.26 (s, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 4.55 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

工程２：メチルＮ－［［５－［２－［４，７－ジフルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾトリアゾール－５－イル］チアゾール－４－イル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メチル］カルバメート（１６ｂ）の合成。

Ｔｏｌ．（８ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）_２（１９．０７ｍｇ、８４．９４μｍｏｌ、０．１当量）およびビス（１－アダマンチル）－ブチルホスファン（６０．９１ｍｇ、１６９．８８μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ_２下で、２０℃にて０．５時間撹拌した。上記の混合物を、ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の２－［［５－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－４，７－ジフルオロベンゾトリアゾール－１－イル］メトキシ］エチルトリメチルシラン（６、重要中間体Ｆ、３８０ｍｇ、８４９．４０μｍｏｌ、１当量）、メチルＮ－［（５－ブロモ－４－メチルチアゾール－２－イル）メチル］カルバメート１６ａ（２７０．２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８６２．７９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４当量）およびＣｓＦ（３８７．０７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、９３．９５μＬ、３当量）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波チューブ中で溶解した。封管を、マイクロ波下、Ｎ_２下で８０℃にて１時間加熱した。ＴＬＣは、新しいスポット１つが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、７５ｍＬ／分での０～１００％ＰＥ／ＥＡ勾配の溶離液）で精製して、メチルＮ－［［５－［２－［４，７－ジフルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾトリアゾール－５－イル］チアゾール－４－イル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メチル］カルバメート１６ｂ（１１０ｍｇ、１９９．０３μｍｏｌ、２３．４３％収率）を固体として得た。

工程３：メチルＮ－［［５－［２－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール－４－イル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メチル］カルバメート（１６）の合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチルＮ－［［５－［２－［４，７－ジフルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゾトリアゾール－５－イル］チアゾール－４－イル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メチル］カルバメート１６ｂ（１００ｍｇ、１８０．９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１４９．２９当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１１．５分間）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１１．５分間）により精製して、メチルＮ－［［５－［２－（４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル）チアゾール－４－イル］－４－メチルチアゾール－２－イル］メチル］カルバメート１６（２６ｍｇ、６１．５５μｍｏｌ、３４．０２％収率、９９．６７％純度）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 4.4, 10.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), HPLC (99.67% purity); ES-MS m/z 423.0 [M+H]⁺.

例Ｓ１７．化合物１７～２１２は、当業者に公知の適切な試薬および修正を使用して、例Ｓ７～Ｓ１６に記載されている手順に従って製造した。

本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている方法および実施例に従って製造でき、当業界で公知の標準的技術、例えば、^１Ｈ ＮＭＲおよびマススペクトルを使用して特徴づけられた。

生物学的実施例
例Ｂ１． ＢＰＧＭシンターゼアッセイ。
材料
以下の材料をこのアッセイに使用した：脱イオン水；ビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ＢＰＧＭ；標準緩衝液：５０ｍＭトリス、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）；ＢＰＧＭ反応緩衝液（５０ｍＭトリス、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、３．２３ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ７．４）；ジチオスレイトール（ＤＴＴ；ストック溶液：標準緩衝液中１００ｍＭ）；３８４ウェル黒色アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｐ／Ｎ ３５７５）；ＤＭＳＯ；ＢＰＧＭストック溶液（ＢＰＧＭ標準緩衝液中５００ｎＭ）；グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ；ストック溶液：２０％グリセロール、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴを伴う２０ｍＭトリス－ＨＣＬ緩衝液中４０Ｕ／ｍＬ）；グリセルアルデヒド３－ホスフェート（ＧＡＰ；ストック溶液：ＢＰＧＭ標準緩衝液中２０ｍＭ）；３－ＰＧストック溶液（ＢＰＧＭ標準緩衝液中５００μＭ）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ；ストック溶液：ＢＰＧＭ標準緩衝液中５０ｍＭ）；コニンギン酸（ＤＭＳＯ中１ｍＭストック）；レサズリンストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）；ジアホラーゼストック溶液（ＢＰＧＭ標準緩衝液中４０Ｕ／ｍＬ）；ＤＴＴ反応緩衝液（ＢＰＧＭ反応緩衝液中１ｍＭ ＤＴＴ）；酵素溶液（ＤＴＴ反応緩衝液中５ｎＭ ＢＰＧＭ、０．４Ｕ／ｍＬ ＧＡＰＤＨ）；ＧＡＰＤＨ溶液（ＤＴＴ反応緩衝液中０．４Ｕ／ｍＬ ＧＡＰＤＨ）；基質溶液（ＤＴＴ反応緩衝液中２ｍＭ ＮＡＤ、２０μＭ ３ＰＧ、８００μＭ ＧＡＰ）；およびレサズリン溶液（ＢＰＧＭ標準緩衝液中５Ｕ／ｍＬジアホラーゼ、５００μＭレサズリン）。

手順
アッセイプレートに、アッセイプレートのカラム２～２２、および２４への酵素溶液（２０μＬ）を添加した。カラム１および２３に、ＧＡＰＤＨ溶液（２０μＬ）を添加した。別の化合物プレートを所望の濃度で製造し、全てのウェルを５％ＤＭＳＯで標準化した。化合物プレートを室温で３０分間インキュベートした。次に、基質溶液（２０μＬ）を全ての反応ウェルに分注し、プレートを室温で６０分インキュベートした。コニンギン酸（１μＬ）を添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした。この時間中、ＮＡＤＨ蛍光をｅｘ：３６０／ｅｍ：４６０で測定した。次に、レサズリン溶液（１０μＬ）を全ての反応ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。レゾルフィン蛍光を次いでｅｘ：５４４／ｅｍ：５９０で測定した。

例示的な化合物の選択についてのＢＰＧＭシンターゼアッセイの結果は、表３に示されている。

例Ｂ２．ＢＰＧＭホスファターゼアッセイ。
材料
以下の材料をこのアッセイに使用した：トリス緩衝液（５０ｍＭトリス、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）；２，３－ＢＰＧのシクロヘキシルアンモニウム塩（超純粋蒸留水中５００ｍＭのストック溶液）；ヒトビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ｈＢＰＧＭ；標準緩衝液中１１０μＭのストック溶液）；３－ホスホグリセリン酸（３－ＰＧ；超純粋蒸留水中１００ｍＭのストック溶液）；３８４ウェルポリスチレンプレート（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ（商標）、カタログＮｏ．：１２－５６６－６２５）；ＢＩＯＭＯＬ ＧＲＥＥＮ ＲＥＡＧＥＮＴ（Ｅｎｚｏ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＭＬ－ＡＫ１１１－０２５０）；および例示的な化合物の１ｍＭ ＤＭＳストック。

手順
３－ＰＧ酵素ミックス溶液（最終酵素濃度６２．５ｎＭ、５０μＭでの３－ＰＧ濃度、１４．５μＬ）を３８４ウェル透明プレートに添加した。試験化合物の溶液を、次いでプレートに添加し、ＤＭＳＯ含有量をプレート全体で標準化した。プレートを室温で１５分間インキュベートした。次に、基質２，３－ＢＰＧ（５μＬ）を全てのウェルに添加し、プレートを密封し、室温で２４時間インキュベートした。インキュベーション後、ＢＩＯＭＯＬ緑色色素（４０μＬ）を全てのウェルに添加し、プレートを振とうして混合し、プレートを室温で２０～３０分インキュベートした。吸光度測定を６２０ｎｍで記録した。

結果
例示的な化合物の選択についてのＢＰＧＭホスファターゼアッセイの結果は、表４に示されている。

例Ｂ３．ヒト細胞ベースアッセイ。
材料
以下の材料をこのアッセイに使用した：ＤＭＳＯ；Ｈｅｍｏｘ緩衝液（３０ｍＭ ＴＥＳ、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、ｐＨ７．４）；イノシン（ｈｅｍｏｘ緩衝液中の１００ｍＭ）；グルコース（水中１Ｍ）；ヒト赤血球；ＬＣ／ＭＳ Ｏｐｔｉｍａグレードのメタノール；ＬＣ／ＭＳ Ｏｐｔｉｍａグレードの水；およびインキュベーション緩衝液（３０ｍＭ ＴＥＳ、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、５０ｍＭイノシン、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）。

手順
試験化合物を９６ウェルプレートに充填した（ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった）。１０ｍＬ全血を当量の２×インキュベーション緩衝液で再懸濁して、２５％ｈｃｔ＆５０％血漿溶液を作った。最終溶液は、１０ｍＭグルコースおよび２５ｍＭイノシンを含有する。血液懸濁液（１００μＬ）をプレートのウェルに添加した。プレートを接着箔カバーおよびプラスチックの蓋で覆い、３７℃で２４時間インキュベートした。サンプルは、ＳＰＥカラムを通して抽出し、代謝産物（２，３－ＢＰＧ、ＡＴＰ）をＬＣ／ＭＳにより分析した。

結果
例示的な化合物の選択についての細胞ベースアッセイの結果は、表５に示されている。

本明細書に記載されているｈＢＰＧＭシンターゼおよびｈＢＰＧＭホスフェートアッセイからのさらなる結果は、表６に示されている。

先述の発明は、理解を明瞭にする目的で、例示および例としていくらか詳細に記載されているが、記載および例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許の開示および科学文献は、参照によりその全体が本明細書に明らかに組み込まれる。

Claims (36)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中：
   環Ａは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリーレンであり；
   環Ｂは、フェニレン、またはＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
   環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルであり；
   各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
   各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
   各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
   Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
   ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
   ｍは０～４であり；
   ｎは０～２であり；
   ｏは０～２であり；
   Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
   Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－または結合であり；
   Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
   各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
   Ｚは、Ｚ^１またはＺ^２であり；
   Ｚ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮであり、
   Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンは、１～６個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_１～Ｃ_６ハロアルキルで場合により置換されており；
   Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
   各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである）
   の化合物または薬学的に許容されるその塩。
2. 式（Ｉ－ａ）：
   

   

   （式中：
   環Ａは、チアゾリレンであり；
   環Ｂは、フェニレン、またはＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
   環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９～１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルであり；
   各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
   各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
   各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
   Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
   ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
   ｍは０～４であり；
   ｎは０～２であり；
   ｏは０～２であり；
   Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
   Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－であり；
   Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
   各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
   ＺはＺ^２であり；
   Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
   各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである）
   を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
3. 式（Ｉ－ａ１）：
   

   

   （式中：
   環Ａは、チアゾリレンであり；
   環Ｂは、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリーレンであり；
   環Ｃは、１個のＲ^４で置換されている縮合二環式９～１０員ヘテロアリールまたはフェニルであり；
   各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
   各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはハロであり；
   各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルであり；
   Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
   ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
   ｍは０～４であり；
   ｎは０～２であり；
   ｏは０～２であり；
   Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
   Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－であり；
   Ｙは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－または結合であり；
   各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり；
   ＺはＺ^２であり；
   Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、
   ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されており；
   各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）－ＯＨである）
   を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
4. 環Ａは、チアゾリレンである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
5. 各Ｒ^３は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
6. 各Ｒ^３は、独立に、－ＣＨ_３またはシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
7. ｏは０または１である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
8. 環Ｂは、フェニレン、ピリジニレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、ピリミジニレンまたはチエニレンである、請求項１～２もしくは４～７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
9. 各Ｒ^２は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはハロである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
10. ｎは０または１である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
11. 環Ｃは、ＮおよびＯから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、縮合二環式９員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、１～４個の窒素原子を含有する５～６員ヘテロアリール、または１個のＲ^４で置換されているフェニルである、請求項１～２および４～１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
12. Ｒ^４は、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^５、５～６員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－（５～６員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）であり、
    ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有し、
    ヘテロシクリルは、１～２個のオキソ基で場合により置換されており；
    Ｒ^５は、フェニルまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
13. 環Ｃ－（Ｒ^１）_ｍは、
    

    

    から選択される、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物および４－１２、または薬学的に許容されるその塩。
14. 各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２Ｒ^６であり；
    各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
15. 各Ｒ^１は、独立に、－ＯＨ、Ｆ、オキソ、－ＣＨ_３、－ＣＮ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２（Ｃ_６Ｈ_５）、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２ＮＨ_２または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ_２ＣＨ_３である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
16. ｍは０～３である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
17. Ｘは、－ＣＲ^６Ｒ^７－である、請求項１および４～１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
18. Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれＨである、請求項１～３および１７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
19. Ｘは結合である、請求項１および４～１６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
20. Ｙは－Ｏ－である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
21. Ｙは、－Ｎ（Ｈ）－または結合である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
22. ＺはＺ^１である、請求項１および４～２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
23. Ｚ^１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＣＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＣＲ^６Ｒ^７ＮＲ^６Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン）ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＮＲ^６Ｒ^７、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＣＯ_２Ｈ、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＯＨまたは－Ｃ（ＮＲ^６Ｒ^７）＝Ｎ－ＣＮであり、
    Ｃ_１～Ｃ_３アルキレンは、１～２個のハロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたはＣ_１～Ｃ_３ハロアルキルで場合により置換されており；
    各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
24. Ｚ^１は、Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、－Ｃ（Ｎ（ＣＨ_３）_２）＝Ｎ－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である、請求項２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
25. ＺはＺ^２である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
26. Ｚ^２は、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（５～６員ヘテロアリール）、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（４～６員ヘテロシクリル）であり、
    ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、
    ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されている、請求項２４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
27. Ｚ^２は、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、－Ｃ（Ｏ）（テトラヒドロピラニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピリダジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）、－Ｃ（Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（Ｏ）（ピラゾリル）、－Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピロリジニル）、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニル）または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）であり、
    ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、１～３個のＲ^８で場合により置換されている、請求項２５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
28. 各Ｒ^８は、独立に、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）または－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＯＨであり；
    各Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキルである、請求項１～２１および２５～２７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
29. 各Ｒ^８は、独立に、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＯＨ、オキソ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２ＨまたはＣｌである、請求項２８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
30. Ｚ－Ｙ－Ｘ－は、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
31. Ｚ－Ｙ－Ｘ－は、
    

    

    

    である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
32. 表１における化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
33. 表２における化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
34. 請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
35. ビスホスホグリセリン酸ムターゼ（ＢＰＧＭ）をモジュレートする方法であって、有効量の請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項３４に記載の医薬組成物を、ＢＰＧＭと接触させることを含む、前記方法。
36. それを必要とする対象において鎌状赤血球症を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項３４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。