TWI658037B - 抗腸病毒71噻二唑烷衍生物 - Google Patents

抗腸病毒71噻二唑烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明公開了新的抗腸道病毒71型(EV71)1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物衍生物或其藥學上可接受的鹽，具體公開了式(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

Description

抗腸病毒71噻二唑烷衍生物
本發明涉及新的抗腸道病毒71型(EV71)1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物衍生物或其藥學上可接受的鹽，具體涉及式(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
腸病毒71型屬於小RNA病毒科，是最常見的手足口病致病源之一。此外還會引起孢疹性咽炎、無菌性腦膜炎、腦炎和脊髓灰質炎樣的麻痹性疾病等多種與神經系統相關的疾病，可伴有嚴重的中樞神經系統併發症或神經炎性肺水腫。
手足口病具有流行強度大、傳染性強、傳播途徑複雜等特點，迄今尚無特效的抗腸病毒71型的藥物。
雖然現有技術，比如US20030087936、US6706739、US20040116476、US20050267164、US20070049623等專利文獻，公開了一系列結構，例如式(B-I)所示結構，但是仍然亟需開發活性更好、更利於成藥的新的化合物。
本發明提供式(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，R3選自選擇性地被R01取代的5員雜環、C6~12芳基、C6~12芳烷基、C5~12雜芳環或C5~12雜芳烷基；L2分別獨立地選自；m1、m2分別獨立地選自0、1、2、3、4、5或6；X1、X2分別獨立地選自單鍵、-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；R4選自5~14員環烴基或雜環烴基；Rd1、Rd2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基；R01選自F、C;、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；R02選自C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10 環烷氨基、C3-10雜環烷氨基、C3-10環烷氧基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基；“雜”代表雜原子或雜原子團，選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-和/或-S(=O)2-；Rd3-d7分別獨立地選自H、R03；R03選自C1-10烷基、C1-10烷基醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基；R02、R03選擇性地被R001取代；R001選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基；R01、R001、雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2或3；選擇性地，Rd1與Rd2相互連接形成一個3或4員碳環或雜環。
本發明的一些方案中，R3選自選擇性地被取代的5~6員芳基或雜芳基。
本發明的一些方案中，R3選自選擇性地被R01取代的吡啶基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基，R01如上述定義，R01的數目選自0、1、2或3。
本發明的一些方案中，R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、 CHO、COOH、Me、、、、、、。
本發明的一些方案中，R3選自：
本發明的一些方案中，L2選自，m3為0、1或2，其他變數如上述定義。
本發明的一些方案中，X1、X2分別獨立地選自單鍵、-O-、-C(=O)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CF2-、-CH(F)-、、-CH(OH)、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-。
本發明的一些方案中，L2選自：、
本發明的一些方案中，R4選自、、 T4-7分別獨立地選自N或C(Rt)，D1-3、D5、D6分別獨立地選自單鍵、-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，n2選自0、1、2或3，n3選自0、1或2，R5、R6、R7、Rt、Rd1、Rd2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基，其他變數上述所定義。
本發明的一些方案中，R4選自、、 X3選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基。
本發明的一些方案中，R5-7分別獨立地選自、、、R01、、、，其中：T1-3分別獨立地選自N或C(Rt)；D4選自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；R8、R9、Rt分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基； R10選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基.
本發明的一些方案中，R5-9、R01、Rt分別獨立地選自、、、、、F、Cl、Br、CF3、-C(C2H5)-、-C(OC2H5)-、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、、
本發明的一些方案中，R4選自：
具體地，本發明選自：
有關定義：
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-12選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
C1-12烷基或雜烷基、C3-12環基或雜環烴基、被C3-12環烴基或雜環烴基取代的C1-12烷基或雜烷基包括但不限於：
C1-12烷基、C1-12烷氨基、N,N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷醯基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺醯基、C1-12烷基亞磺醯基、C3-12環烷基、C3-12環烷氨基、C3-12雜環烷氨基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基醯基、C3-12環烷基氧羰基、C3-12環烷基磺醯基、C3-12環烷基亞磺醯基、5~12員芳基或雜芳基、5~12員芳烷基或雜芳烷基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、環丙醯基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、乙氧基、乙醯基、乙磺醯基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；N(CH3)2、NH(CH3)、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、、、、、、、-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-S(=O)2CH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、、、 、、、、；和苯基、噻唑基、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五環基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、呱啶基、1,4-二氧陸圜基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呱嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等) 的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸加成鹽或與鹼加成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、雙非外消旋(ambiscalemic)及非外消旋(scalemic)或者純的對映體化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的掌性合成或掌性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有掌性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用掌性固定相，並選擇性地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“選擇性地被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以選擇性地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如，結構單元或表示其可在環己基或者環基二烯上的任意一個位置發生取代。
烷基和雜烷基原子團的取代基一般被稱為“烷基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R'、R”、R”'、R''''和R'''''各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R'、R”、R”'、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-、6-或7-員環。例如，-NR'R“意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語“烷基” 意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素，-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R'''、R''''和R'''''獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R'''、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1~4的整數。選擇性地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0~3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、 -S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R'''分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及選擇性地被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的員數，例如，“5 ~7員環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環選擇性地包含1~3個雜原子。因此，“5~7員環”包括例如苯基、吡啶基和呱啶基；另一方面，術語“5~7員雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可選擇性地被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子選擇性地被季銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7員單環或雙環或7、8、9或10員雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可選擇性地被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意 的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯基、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯並呋喃基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、異噁唑基、羥吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯並黃嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩並噁唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C10表示1至10個碳)。“烴基”包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12員的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語“烴基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基、以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烴基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子選擇性地被氧化，氮雜原子選擇性地被季銨化。雜原子B、O、N和S可以位於雜烴基的任何內部位置(包 括該烴基附著於分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烴基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環(優選1至3個環)，它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子選擇性地被氧化，氮原子選擇性地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑 基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護 基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰；Xantphos代表4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；Pd2(dba)3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀；DAST代表二乙胺基三氟化硫； Pd(dppt)Cl2代表1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵；PCC代表氯鉻酸吡啶鎓鹽；TsCl代表對甲苯磺醯氯；Et3N代表三乙胺。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
與現有技術相比，本發明化合物高效、低毒，在活性、半衰期、溶解度和藥代動力學等方面均取得了顯著甚至預料不到的進步，更適合於製藥。
為了更詳細地說明本發明，給出下列實例，但本發明的範圍並非限定於此。
實施例4
2-(5-((4-氟苯氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例4A
2-((2-氯吡啶-4-基)氨基)乙醇
2,4-二氯吡啶(100克，675.7毫莫耳)、三乙胺(136.7克，1.35莫耳)和2-氨基乙醇(41.3克，675.7毫莫耳)的乙醇(500毫升)溶液在100℃下攪拌72小時後旋轉蒸發去除溶劑，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀，46克，產率40%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90(d,J=5.8Hz,1H),6.49(d,J=2.0Hz,1H),6.41(dd,J=5.8,2.0Hz,1H),5.17(brs,1H),3.87(t,J=5.1Hz,2H),3.31(q,J=5.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z：173(M+1)。
實施例4B
2-氯-N-(2-氯乙基)吡啶-4-胺
實施例4A(5克，28.9毫莫耳)溶於二氯甲烷與N,N-二甲基甲醯胺(50毫升/5毫升)混合溶劑中，在15℃下向該混合溶液滴加氯化亞碸(60毫升)然後升至40℃反應16小時。冷卻至室溫後，倒入冰水(200毫升)，加入1莫耳每升的氫氧化鈉水溶液調節pH值到10，水層用乙酸乙酯(100毫升×6)萃取，合併的有機層用鹽水(50毫升)洗滌後，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，粗品通過柱色譜純化得到標題化 合物(白色固體，1.7克，產率45%)並回收原料(白色固體，2.0克)。LCMS(ESI)m/z：191(M+1).1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.99(d,J=6.0Hz,1H),6.38-6.55(m,2H),4.75(brs,1H),3.67-3.78(m,2H),3.55(q,J=5.5Hz,2H)。
實施例4C
N-(2-氯乙基)-N-(2-氯吡啶-4-基)氨磺醯氨基甲酸叔丁酯
0℃氮氣保護下，向叔丁醇(3.4毫升)的二氯甲烷(27毫升)溶液中滴加氯磺酸異氰酸酯(2.7毫升)。滴加完逐漸升至室溫繼續攪拌30分鐘，至澄清。將此溶液真空轉移至恒壓滴液漏斗與三乙胺(11.6毫升)混合，在0℃氮氣保護下，將上述混合溶液滴加到實施例4B(1.7克，8.9毫莫耳)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。滴加完畢後在12℃下攪拌48小時後，冰水淬滅，水相用二氯甲烷(50毫升×4)萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，提供標題化合物粗品(7克)可直接用於下一步驟而無需進一步純化。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.45(d,J=5.5Hz,1H),7.42(d,J=1.5Hz,1H),7.34(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),4.32(t,J=6.4Hz,2H),3.67(t,J=6.3Hz,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)m/z：370(M+1)。
實施例4D
5-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-羧酸叔丁酯-1,1-二氧化物
在15℃下，向實施例4C(7克，粗品)的二甲亞碸(30毫升)溶液中加入碳酸鉀粉末(3.4克)攪拌3小時後，倒入1升水中，過濾得到白色固體，將固體溶於 二氯甲烷中用硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，得到標題化合物(2克，收率69%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.32(d,J=6.0Hz,1H),7.06-7.21(m,2H),3.98-4.12(m,2H),3.79-3.92(m,2H),1.59(s,10H).LCMS(ESI)m/z：334(M+1)。
實施例4E
2-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
向實施例4D(1.9克，5.69毫莫耳)的乙酸乙酯/甲醇(40毫升/4毫升)混合液中加入鹽酸乙酸乙酯(4莫耳每升，40毫升)並在60℃下攪拌5小時。真空除去溶液後，殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液調pH=8，水層用乙酸乙酯(250毫升×3)萃取，合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到標題化合物(白色固體，1.2克，92%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.29(d,J=5.8Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),3.95-3.99(m,2H),3.78-3.85(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：234(M+1)。
實施例4F
2-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例4E(1.3克，5.5毫莫耳)、Pd/C(100毫克)、三乙胺(2毫升)混合於甲醇(30毫升)中，將該混合物在25℃下攪拌12小時後過濾，真空除去溶劑後，得到標題化合物(3.8克，收率100%)可直接用於下一步驟而無需進一步純化。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.75(s,br,1H),8.68(d,J=7.0Hz,2H),7.45(d,J= 7.0Hz,2H),4.08(t,J=6.3Hz,2H),3.64(d,J=6.3Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z：200(M+1)。
實施例4G
1-(5-溴代戊基)氧基-4-氟苯
向對氟苯酚(4克，35.68毫莫耳)的丙酮(40毫升)溶液中加入碳酸鉀(14.79克，107毫莫耳)、碘化鉀(0.59克，3.6毫莫耳)和1,5-二溴戊烷(24.61克，107毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，6.6克，收率70.8%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.93-7.01(m,2 H)6.79-6.86(m,2 H)3.90-3.97(m,2 H)3.45(t,J=6.8Hz,2 H)1.94(q,J=7.2Hz,2 H)1.76-1.86(m,2 H)1.60-1.68(m,2 H)。LCMS(ESI)m/z：262(M+1)。
實施例4H
2-(5-((4-氟苯氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例4F(30毫克，0.15毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入氫化鈉(6毫克，0.16毫莫耳，60%含量)。0℃下保持30分鐘後，向上述混合溶液中加入實施例4G(39.3毫克，0.15毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液。15℃下攪拌反應6小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後HPLC分離得到標題化合物(白色固 體，28毫克，收率49%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=6.0Hz,2 H),7.05(d,J=5.5Hz,2 H),6.91-7.01(m,2 H),6.82(dd,J=9.0,4.0Hz,2 H),3.93(t,J=6.3Hz,2 H),3.84(t,J=6.5Hz,2 H),3.54(t,J=6.3Hz,2 H),3.18(t,J=7.0Hz,2 H),1.72-1.87(m,5 H),1.56-1.61(m,1 H)。LCMS(ESI),m/z：380(M+1)。
實施例5
實施例5A
1-(5-溴代戊基)氧基-4-三氟甲基苯
該實施例的製備方法參照實施例4G。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=8.53Hz,2H),6.95(d,J=8.53Hz,2H),4.01(t,J=6.27Hz,2H),3.42-3.51(m,2H),1.95(quin,J=7.15Hz,2H),1.76-1.89(m,2H),1.61-1.68(m,2H)。
實施例5B
2-(吡啶-4-基)-5-(5-(4-三氟甲基苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
該實施例的製備方法參照實施例4H。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=6.27Hz,2H),7.50-7.60(m,2H),7.07(d,J=6.27Hz,2H),6.96(d,J=8.78Hz,2H),4.04(t,J=6.27Hz,2H),3.87(t,J=6.40Hz,2H),3.57(t,J=6.40Hz,2H),3.21(t,J=7.15Hz,2H),1.86-1.94(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.60-1.68(m,2H)。
實施例6
2-(5-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例6A
4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-醇
將4-溴苯酚(62克，360毫莫耳)、4-氯苯硼酸(56克，360毫莫耳)、Pd(dppt)Cl2(10克，10毫莫耳)和Na2CO3(76克，720毫莫耳)混合於THF/H2O(600毫升/100毫升)中，將該混合物在氮氣保護下70℃加熱6小時。將反應混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，殘餘物用柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)得到標題化合物(60克，收率80%)。LCMS(ESI)m/z：205(M+1)。
實施例6B
4-((5-溴代戊基)氧基)-4'-氯-1,1'-聯苯
向實施例6A(20克，97.72毫莫耳)的丙酮(200毫升)溶液中加入1,5-二溴戊烷(67克，293.2毫莫耳)、K2CO3(27克，195.4毫莫耳)和KI(1.62克，9.77毫莫耳)。加完後將該混合溶液在80℃下加熱12小時。反應完成後，將反應液過濾，將濾液濃縮，向殘餘物中加入石油醚(200毫升)，在0℃下繼續攪拌2小時，過濾得到固體即為標題化合物(白色固體，25克，收率75%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(dd,J=2.01,8.53Hz,4H),7.35-7.41(m,2H),6.91-7.00(m,2H),3.96-4.06(m,2H),3.41-3.50(m,2H),1.96(q,J=7.15Hz,2H),1.80-1.90(m,2H),1.60-1.71(m,2H)。
實施例6C
2-(5-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下向實施例4F(40毫克，0.2毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)溶液中加入氫化鈉(10毫克，0.4毫莫耳，60%含量)，0℃下攪拌半小時後向上述溶液中加入實施例6B(71毫克，0.2毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液。繼續在15℃下攪拌反應2小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後蒸發，殘餘物用製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，10毫克，收率11%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.51(d,J=6.3Hz,2H),7.50-7.44(m,4H),7.41-7.34(m,2H),7.10-7.04(m,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),4.02(t,J=6.3Hz,2H),3.89-3.81(m,2H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),3.19(t,J=7.2Hz, 2H),1.90-1.84(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.67-1.58(m,2H)，LCMS(ESI)m/z：472(M+1)。
實施例7
(E)-4-((5-(1,1-二氧代-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基肟
實施例7A
(E)-4-羥基苯甲醛-氧-乙基肟
向對羥基苯甲醛(2.5克，20.47毫莫耳)、乙氧氨基鹽酸鹽(3.91克，40.94毫莫耳)的水(50毫升)溶液中加乙酸鈉(3.36克，40.94毫莫耳)，混合物在80℃下攪拌4小時。乙酸乙酯(50毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物(棕色固體，3克，產率89%)。1H-NMR(CDCl3.400MHz)δ 8.03(s,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),6.78-6.85(m,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例7B
(E)-4-((5-溴代戊基)氧)苯甲醛-氧-乙基肟
將實施例7A(1.0克，6.05毫莫耳)、1,5-二溴戊烷(1.39克，6.05毫莫耳)、碳酸鉀(1.67克，12.11毫莫耳)和碘化鉀(0.1克，0.605毫莫耳)混合於丙酮(100毫升)中，加熱回流10小時。過濾，濾液旋乾，柱層析純化，提供標題化合物(白色晶體，1.2克，63%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.01-8.05(m,1H),7.49-7.55(m,2H),6.86-6.91(m,2H),4.17-4.24(m,2H),3.96-4.01(m,2H),3.41-3.47(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.29-1.34(m,3H)。
實施例7C
(E)-4-((5-(1,1-二氧代-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基肟
在0℃下，向實施例4F(60毫克，301.2毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中，分批次加入鈉氫(10毫克，250毫莫耳，60%含量)，攪拌1.5小時後，將實施例7B(114毫克，361.4毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)溶液滴加入反應液中，然後升至室溫攪拌2小時，倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(3毫升×3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，製備HPLC純化後得到標題化合物(白色固體，40毫克，收率30.7%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.53(d,J=6.02Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(d,J=8.78Hz,2H),7.07(d,J=6.27Hz,2H),6.89(d,J=8.78Hz,2H),4.22(q,J=7.03Hz,2H),4.02(t,J=6.27Hz,2H),3.87(t,J=6.40Hz,2H),3.56(t,J=6.40Hz,2H),3.20(t,J=7.15Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.67(br.s.,2H),1.34(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：433(M+1)。
實施例8
實施例8A
5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
氮氣保護下，將5-溴-1-茚酮(1.0克，4.7毫莫耳)、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(210毫克，2.37毫莫耳)、K3PO4(1.0毫克，4.74毫莫耳)和CuI(90毫克，0.47毫莫耳)混合於水(5.0毫升)中。用微波在120℃加熱2小時，反應結束後，混合溶液用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後用薄層層析純化得到標題化合物(白色固體，120毫克，收率17%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.71-7.69(m,1H),6.92-6.87(m,2H),3.11-3.09(m,2H),2.72-2.70(m,2H)。
實施例8B
(E)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮-氧-乙基肟
向實施例8A(50毫克，0.3毫莫耳)與水(5毫升)的混合溶液中加入乙氧氨基鹽酸鹽(65毫克，0.67毫莫耳)和醋酸鈉(55毫克，0.67毫莫耳)。將該混合溶液在80℃下加熱1小時，水相用乙酸乙酯萃取(5.0毫升×3)，合併的有機相用無水 硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後粗產物直接用於下一步反應。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52-7.66(m,1H),6.68-6.87(m,2H),4.12-4.30(m,2H),2.78-3.07(m,4H),1.27-1.41(m,3H)。
實施例8C
(E)-5-((5-溴代戊基)氧)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮-氧-乙基肟
向實施例8B(80毫克，0.4毫莫耳)和丙酮(5.0毫升)的混合溶液中加入1,5-二溴戊烷(288毫克，1.26毫莫耳，3.0當量)、碳酸鉀(578毫克，4.18毫莫耳，10當量)和碘化鉀(7毫克，0.04毫莫耳，0.1當量)，將該混合溶液在80℃下加熱5小時。將反應液過濾後，濾液濃縮，濃縮後的殘留物用薄層層析純化得到標題化合物(黃色固體，140毫克，收率98%)。LCMS(ESI)m/z：340(M+1)。
實施例8D
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
氮氣保護下，向實施例4F(20毫克，0.10毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0毫升)溶液中加入氫化鈉(8毫克，0.2毫莫耳)。0℃下攪拌反應半小時後將實施例8C(34毫克，0.1毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0毫升)溶液慢慢加入上述溶液中。15℃下攪拌反應過夜後，加入水(0.5毫升)淬滅，水相用二氯甲烷萃取，合併 的有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾蒸發，殘留物用製備HPLC純化得到標題化合物(17毫克，收率37%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.50(d,J=5.0Hz,2H),7.59(d,J=9.5Hz,1H),7.05(d,J=5.5Hz,2H),6.74-6.82(m,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),3.96-4.08(m,2H),3.84(t,J=5.8Hz,2H),3.50-3.58(m,2H),3.17(t,J=7.0Hz,2H),2.94-3.11(m,2H),2.81-2.92(m,2H),1.72-1.94(m,4H),1.56-1.68(m,2H),1.22-1.40(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：459(M+1)。
實施例9
實施例9A
1-溴-4-((5-溴代戊基)氧)苯
向4-溴苯酚(5克，28.9毫莫耳)的丙酮(50毫升)溶液中加入1,5-二溴戊烷(19.95克，86.7毫莫耳)、K2CO3(8克，57.8毫莫耳)和KI(0.4克，2.89毫莫耳)。加完後將該混合溶液在80℃下攪拌12小時。過濾後將濾液濃縮，向濃縮後的殘留物中加入石油醚(100毫升)，0℃下攪拌1小時後過濾得到標題化合物(黃色固體，4克，收率43%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.37-7.39(m,1H),7.34-7.36(m,1H),6.77-6.79(m,1H),6.75-6.77(m,1H),3.93(t,J=6.27Hz,2H),3.44(t,J=6.78Hz,2H),1.90-1.99(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.58-1.67(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：323(M+1)。
實施例9B
4-(4-((5-溴代戊基)氧基)苯基)-1-乙基-1H-吡唑
25℃下，氮氣保護下，向實施例9A(80毫克，0.25毫莫耳)、1-乙基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯(55毫克，0.25毫莫耳)和碳酸鈉(53毫克，0.5毫莫耳)的1,4-二氧陸圜(3毫升)和水(0.5毫升)的混合溶液中加入催化劑Pd(dppi)Cl2(9毫克，12.4微莫耳)，在80℃下攪拌16小時後，加入水(10毫升)，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過製備薄層板純化得到標題化合物(白色固體，26毫克，收率31%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.70(s,1H),7.52-7.60(m,1H),7.38(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),3.98(t,J=6.4Hz,2H),3.45(t,J=6.8Hz,2H),1.95(q,J=7.2Hz,2H),1.77-1.86(m,2H),1.60-1.71(m,2H),1.49-1.54(m,3H)。
實施例9C
2-(5-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
該實施例的製備方法參照實施例8D。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.51(d,J=6.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.05(d,J=6.3Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.17-4.23(m,2H),3.99(t,J=6.1Hz,2H), 3.83-3.86(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.18(t,J=7.2Hz,2H),1.70-1.99(m,4H),1.64(s,br.,2H),1.57-1.58(m,3H).LCMS(ESI)m/z：456(M+1)。
實施例10
實施例10A
N',4-二羥基苯甲脒
向4-羥基苯氰(5克，42毫莫耳)的異丙醇(90毫升)溶液中加入DIPEA(42克，419毫莫耳)和NH2OH．HCl(29.1毫克，1.15毫莫耳)。將該混合溶液在80℃下加熱4小時，冷卻到室溫後將溶液過濾得到固體即為標題化合物(4克，收率62.6%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=8.5Hz,2H)。LCMS(ESI)m/z：153(M+1)。
實施例10B
4-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酚
0℃下，向實施例10A(3克，19.57毫莫耳)的吡啶(10毫升)溶液中加入丙酸酐(2.57克，19.57毫莫耳)。加完後將該混合溶液在60℃下加熱1小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合 物(3克，收率80%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.97(d,J=8.5Hz,2H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),2.99(q,J=7.6Hz,2 H),1.46(t,J=7.5Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：191(M+1)。
實施例10C
3-(4-((5-溴代戊基)氧基)苯基)-5-乙基-1,2,4-噁二唑
向實施例10B(10克，52.58毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中加入碳酸銫(34.26克，105.15毫莫耳)和1,5-二溴戊烷(36.27克，157.73毫莫耳)。混合溶液在10℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，10克，收率56%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.02(d,J=8.5Hz,2 H),6.95-7.03(m,2 H),4.00-4.08(m,2 H),3.41-3.51(m,2 H),2.97(q,J=7.6Hz,2 H),1.92-2.01(m,2 H),1.82-1.91(m,2 H),1.64-1.71(m,2 H),1.46(t,J=7.5Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：339(M+1)。
實施例10D
2-(5-(4-(5-乙基-1,2.4-噁二唑-3-基)苯氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例4F(20毫克，0.1毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中加入氫化鈉(3.6毫克，0.15毫莫耳)。0℃下保持30分鐘後，向上述混合溶液中加入實施例10C(34毫克，0.1毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液。15℃下攪拌反應4小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發得到標題化合物(白色固體，3毫克，收率7%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=5.0Hz,2H),8.00(d,J=9.0Hz,2H),7.05(d,J=6.3Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.04(t,J=6.1Hz,2H),3.85(t,J=6.4Hz,2H),3.54(t,J=6.4Hz,2H),3.19(t,J=7.3Hz,2H),2.96(q,J=7.5Hz,2H),1.91-1.76(m,4H),1.68-1.62(m,2H),1.44(t,J=7.7Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：458(M+1)。
實施例11
實施例11A
5-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑
向4-甲氧基苯氰(6克，450毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(60毫升)溶液中加入疊氮鈉(3.2克，496毫莫耳)和NH4Cl(600毫克，11.2毫莫耳)。將該混合溶液在110℃下加熱24小時，冷卻到室溫後加水，用二氯甲烷萃取，水相加入1莫耳每升鹽酸調茚pH到~8，將水相過濾得到固體即為標題化合物(白色固體，7克，收率88%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.96(d,J=8.8Hz,2 H)7.13(d,J=8.8Hz,2 H)3.90(s,3 H)。LCMS(ESI)m/z：177(M+1)。
實施例11B
2-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-四氮唑
0℃下，向實施例11A(3克，17.07毫莫耳)的乙腈(30毫升)溶液中加入碳酸鉀(4.71克，34.06毫莫耳)和碘乙烷(2.92克，18.73毫莫耳)。加完後將該混合溶液在100℃下加熱5小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，2.1克，收率60%)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ 8.08(d,J=8.5Hz,2 H)7.00(d,J=8.5Hz,2 H)4.68(q,J=7.2Hz,2 H)3.87(s,3 H)1.68(t,J=7.5Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：205(M+1)。
實施例11C
4-(2-乙基-2H-四氮唑-5-基)苯酚
向實施例11B(1克，450毫莫耳)中加入10毫升溴化氫乙酸溶液。將該混合溶液在110℃下加熱24小時，冷卻後將反應液加入冰水中，將水相過濾得到固體即為標題化合物(白色固體，0.7克，收率75.2%)。1H-NMR(CDCl3.400MHz)δ 8.08(d,J=8.5Hz,2 H),7.00(d,J=8.5Hz,2 H),4.68(q,J=7.2Hz,2 H),3.87(s,2 H),1.68(t,J=7.5Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：191(M+1)。
實施例11D
5-(4-((5-溴代戊基)氧基)苯基)-2-乙基-2H-四氮唑
向實施例11C(0.3克，1.58毫莫耳)的丙酮(5毫升)溶液中加入碳酸鉀(0.653克，4.73毫莫耳)和1,5-二溴戊烷(1.09克，4.73毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，0.3克，收率56%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.08(d,J=8.8Hz,2 H),7.01(d,J=8.8Hz,2 H),4.70(q,J=7.4Hz,2 H),4.05(t,J=6.4Hz,2 H),3.44-3.52(m,2 H),1.93-2.03(m,2 H),1.83-1.91(m,2 H),1.64-1.73(m,5 H),LCMS(ESI)m/z：340(M+1)。
實施例11E
2-(5-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例4F(30毫克，0.15毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入氫化鈉(7毫克，0.17毫莫耳，60%含量)。0℃下反應30分鐘後，向上述混合溶液中加入實施例11D(51毫克，0.15毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液。15℃下攪拌反應6小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發得到標題化合物(白色固體，5毫克，收率7.26%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(d,J=6.5Hz,2 H),8.06(d,J=8.5 Hz,2 H),7.05(d,J=6.0Hz,2 H),6.99(d,J=9.0Hz,2 H),4.68(q,J=7.5Hz,2 H),4.04(t,J=6.0Hz,2 H),3.85(t,J=6.3Hz,2 H),3.55(t,J=6.3Hz,2 H),3.19(t,J=7.3Hz,2 H),1.85-1.93(m,2 H),1.75-1.82(m,2 H),1.68(t,J=7.5Hz,5H)。LCMS(ESI)m/z：458(M+1)。
實施例12
實施例12A
N,2-二羥基-4-甲氧基苯甲醯胺
在磁力攪拌下，向羥胺鹽酸鹽(53克，766毫莫耳)的水溶液(500毫升)中緩慢滴加氫氧化鈉(71克，1.78莫耳)的水溶液(250毫升)。氮氣保護下，立刻將4-甲氧基水楊酸甲酯(93克，510毫莫耳)的二氧陸圜(250毫升)溶液緩慢的滴加到上述的溶液中，反應12小時。待反應結束後，將反應液緩慢的加入冰水中然後滴加濃鹽酸至pH=2，過濾得到標題化合物(84克，產率90%)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ 7.57(d,J=9.04Hz,1H),6.41-6.54(m,2H),3.75-3.87(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：184(M+1)。
實施例12B
6-甲氧基苯並[d]異噁唑-3(2H)-酮
向羰基二咪唑(50克，031莫耳)的無水四氫呋喃(600毫升)溶液中滴加實施例12A(40克，0.22莫耳)，滴加完畢後，加熱回流8小時。待反應完畢後，將反應液旋乾，加入400毫升水，用檸檬酸調茚pH=6，過濾得到標題化合物(23克，產率63%)。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ 7.57(d,J=8.53Hz,1H),6.97(d,J=1.51Hz,1H),6.91(dd,J=1.76,8.78Hz,1H),3.84-3.93(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：166(M+1)。
實施例12C
3-乙氧基-6-甲氧基苯並[d]異噁唑
在冰浴下，向實施例12B(10克，60毫莫耳)的無水四氫呋喃(200毫升)溶液中依次加入無水乙醇(3.5克，76毫莫耳)和三苯基膦(24克，90毫莫耳)。然後將DIAD(18毫升，90毫莫耳)緩慢的加入到上述溶液中，0℃下攪拌反應15分鐘後，緩慢升至室溫攪拌過夜，待反應結束後加入水(200毫升)淬滅，水層用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取，將合併的有機層，用水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過矽膠柱色譜純化得到標題化合物(5.6克，產率48%)。LCMS(ESI)m/z：194(M+1)。
實施例12D
3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-醇
在氮氣保護下，-78℃下，向實施例12C(810毫克，4.2毫莫耳)的二氯甲烷(10毫升)溶液中緩慢的滴加三溴化硼(4.2克，16.8毫莫耳)。待滴加完畢後，將反應液緩慢的升至室溫並攪拌過夜。反應結束後，將反應液慢慢的滴加到冰水(100毫升)中淬滅，水層用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，將合併的有機層，用水、鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物化合物(650毫克，產率86.7%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.48(d,J=8.53Hz,1H),6.90-7.08(m,2H),6.85(d,J=8.03Hz,1H),4.47(q,J=7.03Hz,2H),1.51(t,J=7.03Hz,3H)。
實施例12E
6-((5-溴代戊基)氧基)-3-乙氧基並[d]異噁唑
0℃氮氣保護下，向實施例12D(0.2克，1.12毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)溶液中分批加入氫化鈉(54毫克，1.34毫莫耳，60%含量)，加完後將該混合溶液在室溫下攪拌1小時，然後將1,5-二溴戊烷(770毫克，2.33毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)溶液加入到上述溶液中，繼續在室溫下攪拌反應10小時。將反應液倒入水中(100毫升)，水相用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到標題化合物(黃色液體，0.2克，收率54.6%)。LCMS(ESI)m/z：328(M+1)。
實施例12F
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-基)氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃氮氣保護下，向實施例4F(60毫克，0.3毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中加入鈉氫(24毫克，0.6毫莫耳，60%含量)。在0℃下攪拌0.5小時後，逐滴加入實施例12E(100毫克，0.3毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(1毫升)。反應混合物在0℃下攪拌1.5小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(5毫升)淬滅，用水稀釋(50毫升)後，用乙酸乙酯萃取(15毫升×4)。合併的有機相後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾並旋乾，殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(白色固體，60毫克，收率45%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(br.s.,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.07(br.s.,2H),6.78-6.89(m,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),4.03(t,J=6.2Hz,2H),3.85(t,J=6.2Hz,2H),3.55(t,J=6.27Hz,2H),3.19(t,J=7.28Hz,2H),1.85-1.94(m,2H),1.80(q,J=7.4Hz,2H),1.64-1.68(m,2H),1.50(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：447(M+1)。
實施例13
2-(2-(2-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)乙氧基)乙基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例13A
4-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-4'-氯-1,1'-聯苯
向實施例6A(1克，4.89毫莫耳)、碳酸鉀(1.35克，9.77毫莫耳)和碘化鉀(810毫克，4.89毫莫耳)的丙酮(15毫升)混合物中加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.4克，14.66毫莫耳)。將混合物在70℃下攪拌3小時後旋乾，向體系中加20毫升石油醚，過濾即得到標題化合物(1.5克，收率86%)。1H-NMR(CDCl3.400MHz)δ 7.47(dd,J=8.5,4.0Hz,4H),7.34-7.41(m,2H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),4.16-4.22(m,2H),3.85-3.96(m,4H),3.51(t,J=6.3Hz,2H)。
實施例13B
2-(2-(2-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)乙氧基)乙基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例製備方法參照實施例12F。1H-NMR(CDCl3.400MHz)δ 8.48(d,J=6.0Hz,2H),7.45-7.51(m,4H),7.36-7.41(m,2H),7.02(d,J=6.3Hz,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.16-4.20(m,2H),3.88(q,J=4.9Hz,4H),3.76(dd,J=11.9,5.1Hz,4H),3.40(t,J=4.9Hz,2H)。LCMS(ESI)m/z：474(M+1)。
實施例14
(E)-4-((5-(1,1-二氧代-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-3-甲基戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基肟
實施例14A
3-甲基戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺醯基)
向3-甲基-1,5戊二醇(40克，338.5毫莫耳)的二氯甲烷(400毫升)溶液中加入三乙胺(160毫升)和對甲苯磺醯氯(258.1克，1.35莫耳)。混合溶液在20℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1)得到標題化合物(無色液體，80克，收率55%)。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ 7.78(d,J=8.0Hz,4 H),7.37 (d,J=8.0Hz,4 H),4.01(q,J=6.0Hz,4 H),2.46(s,6 H)1.57-1.69(m,3 H)1.43(dq,J=13.4,6.7Hz,2 H),0.78(d,J=6.3Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：299(M+1)。
實施例14B
(E)-5-(4-((乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基戊基-4-甲基苯磺醯
實施例7A(4.98克，30.17毫莫耳)、實施例14A(11.7克，27.43毫莫耳)、碳酸鉀(7.58克，54.86毫莫耳)和乙腈(110毫升)的混合物在80℃下反應16小時。乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色固體，3.7克，產率32%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03(s,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),6.78-6.85(m,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例14C
(E)-4-((5-(1,1-二氧代-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-3-甲基戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基肟
本實施例的製備方法參照實施例12F。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.51(d,J=5.5Hz,2H),8.02(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.04(d,J=6.0Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),4.17-4.24(m,2H),3.98-4.07(m,2H),3.82(t,J=6.5Hz,2H),3.48-3.55(m,2H),3.20(t,J=7.5Hz,2H),1.79-1.93(m,3H),1.66-1.73(m,1H), 1.56-1.61(m,1H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：447(M+1)。
實施例15
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-基)氧基)-3-甲基戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例15A
5-((3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-基)氧基)-3-甲基戊基4-甲基苯磺酸酯
向實施例12D(0.3克，1.67毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中加入碳酸鉀(0.69克，5.0毫莫耳)和實施例14A(2.14克，5.0毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，0.3克，收率41.3%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.79(d,J=8.0Hz,2 H)7.46(d,J=8.5Hz,1 H)7.33(d,J=8.0Hz,2 H)6.78-6.84(m,2 H)4.47(q,J=7.0Hz,2 H)4.07-4.15(m,2 H)3.93-4.01(m,2 H)2.43(s,3 H)1.74-1.89(m,3 H)1.60-1.66(m,1 H)1.54-1.58(m,1 H)1.51(t,J=7.0Hz,3 H)0.92(d,J=6.5Hz,3 H).LCMS(ESI)m/z：434(M+1)。
實施例15B
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-基)氧基)-3-甲基戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例4F(30毫克，0.15毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入氫化鈉(6.62毫克，0.165毫莫耳)。0℃下攪拌30分鐘後，向上述混合溶液中加入實施例15A(65毫克，0.15毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液。15℃下攪拌反應6小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發得到標題化合物(白色固體，18毫克，收率25.8%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=6.0Hz,2 H)7.46-7.51(m,1 H)7.06(d,J=6.3Hz,2 H)6.86(dd,J=4.3,2.5Hz,2 H)4.48(q,J=7.0Hz,2 H)4.08(q,J=5.7Hz,2 H)3.86(t,J=6.4Hz,2 H)3.50-3.60(m,2 H)3.24(t,J=7.4Hz,2 H)1.88-1.99(m,2 H)1.77-1.87(m,1 H)1.61-1.75(m,3 H)1.52(t,J=7.2Hz,3 H)1.07(d,J=6.3Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：461(M+1)。
實施例16
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷1烷-1,1-二氧化物
實施例16A
2-(5-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)戊基)-5-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷1烷-1,1-二氧化物
在0℃，氮氣保護下向實施例4E(200毫克，0.86毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中分批加入NaH(68毫克，1.72毫莫耳，60%含量)。反應液在室溫下攪拌0.5小時後，加入實施例6B(303毫克，0.86毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液，在室溫下攪拌8小時。加水淬滅反應後，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物以薄層層析板分離純化得到標題化合物(80毫克，收率22%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.29(d,J=5.8Hz,1H),7.48-7.52(m,4H),7.38-7.42(m,2H),7.09(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),3.86(t,J=6.4Hz, 2H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),3.21(t,J=7.2Hz,2H),1.76-1.95(m,4H),1.63-1.70(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：506(M+1)。
實施例16B
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷1烷-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例16A(80毫克，0.16毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(74毫克，0.63毫莫耳)和碳酸銫(103毫克，0.32毫莫耳)的二氧陸圜/N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升/0.5毫升)混合溶液中加入Pd2(dba)3(20毫克，0.03毫莫耳)和XantPhos(10毫克，0.03毫莫耳)，加完後將該混合溶液在110℃下攪拌16小時。真空除去溶劑後，殘餘物用乙酸乙酯(250毫升×3)萃取，合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物用製備HPLC純化後獲得標題化合物(30毫克，收率31%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.80(s br,1H),7.48(dd,J=8.8,3.3Hz,4H),7.35-7.41(m,2H),6.96(d,J=8.5Hz,2H),6.58(s,br,1H),6.33(s,br,1H),4.02(t,J=6.0Hz,2H),3.87(s,br,2H),3.55(t,J=6.3Hz,2H),3.19(t,J=7.3Hz,2H),1.85-1.90(m,2H),1.76-1.82(m,2H),1.63(d,J=6.5Hz,2H)。LCMS(ESI)m/z：487(M+1)。
實施例17
(E)-4-((5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-3-甲基戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
實施例17A
(E)-4-((5-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-3-甲基戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例使用實施例16A中描述的方法製備。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.29(d,J=5.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.08(dd,J=5.8,2.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),4.01-4.12(m,2H),3.80-3.88(m,2H),3.50-3.61(m,2H),3.23(t,J=7.5Hz,2H),1.60-1.98(m,5H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),1.06(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：481(M+1)。
實施例17B
(E)-4-((5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-3-甲基戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例16。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.03(s,1H),7.98(d,J=5.5Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.5Hz,2H),6.41(d,J=6.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.01-4.09(m,2H),3.77(t,J=6.3Hz,2H),3.43-3.55(m,2H),3.19(t,J=7.5Hz,2H),1.63-1.95(m,5H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：462(M+1)。
實施例18
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-)氧代)戊基)-5-(2-(甲氨基)吡啶-4-)-1,2,5-噻二唑啉-1,1-二氧化物
實施例18A
2-(2-氯吡啶-4-)-5-(5-((3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-)氧代)戊基)-1,2,5-噻二唑啉-1,1-二氧化物
0℃氮氣保護下，向實施例4E(271毫克，1.16毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺溶液中加入鈉氫(93毫克，2.32毫莫耳)。在0℃下攪拌0.5小時後，逐滴加入實施例12E(400毫克，1.22毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(5毫升)。反應混合物在0℃下攪拌1小時，再在室溫下攪拌12小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(5毫升)淬滅，大量水稀釋(120毫升)後用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾並旋乾，殘餘物通過柱色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化得到標題化合物(白色固體，210毫克，收率38%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=6.0Hz,1H),7.47(d,J=9.0Hz,1H),7.06(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),4.02(t,J=6.2Hz,2H),3.84(t,J=6.2Hz,2H),3.56(t,J=6.2Hz,2H),3.19(t,J=7.0Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.80(q,J=7.4Hz,2H),1.50(t,J=7.0Hz,3H),0.80-0.92(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：481(M+1)。
實施例18B
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異噁唑-6-)氧代)戊烷)-5-(2-(甲氨基)吡啶-4-)-1,2,5-噻二唑啉-1,1-二氧化物
向實施例18A(100毫克，0.2毫莫耳)的N-甲基吡咯烷酮溶液(8毫升)中加入甲胺的四氫呋喃溶液(5毫升，2莫耳每升，12.5毫莫耳)。混合物置於悶罐中在110℃攪拌反應72小時，反應混合物在真空下除去溶劑，殘餘物經製備色譜分離純化得到標題化合物(黃色粉末，10毫克，收率10%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(br s,1H),7.48(br s,1H),6.85(br s,2H),6.38(br s,1H),6.16(br s,1H),4.49(br s,2H),4.04(br s,2H),3.84(br s,2H),3.52(br s,2H),3.19(br s,2H),2.94(br s,3H),1.91(br s,2H),1.81(br s,2H),1.69-1.75(m,2H),1.52(br s,3H)。LCMS(ESI)m/z：476(M+1)。
實施例19
2-(4-(6-(4-氯苯基)苯並二氫吡喃-2-基)丁基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例19A
5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)戊-1-醇
1,5-戊二醇(60克，0.57莫耳)、3,4-二氫吡喃(48.5克，0.57莫耳)和對甲苯磺酸(50毫克)在40℃下攪拌3小時。反應停止後加入碳酸鉀溶液(200毫升)，水相用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾後殘餘物直接用於下一步反應。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.54(d,J=3.5Hz,1H),3.78-3.89(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.60(br.s.,2H),3.43-3.52(m,1H),3.32-3.41(m,1H),2.02(br.s.,1H),1.80(m,1H),1.65-1.68(m,1H),1.39-1.70(m,10H)。
實施例19B
5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)戊醛
向實施例19A(60克，0.30莫耳)的二氯甲烷(400毫升)溶液中分批加入PCC(90克)，反應混合物在室溫下攪拌5小時。過濾後濾液濃縮，柱層析純化得標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.62-9.79(m,1H),4.50(br.s.,1H),3.58-3.91(m,2H),3.25-3.53(m,2H),2.50-2.68(m,2H),2.42(dd,J=1.25,3.51Hz,2H),1.48-1.79(m,8H)。
實施例19C
6-(4-氯苯基)-2-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)苯並二氫吡喃-4-酮
實施例19B(7.5克，40.27毫莫耳)、(9.93克，40.27毫莫耳)和呱啶(3.43克，40.27毫莫耳)的乙醇(100毫升)混合物在85℃下攪拌3小時。二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)加入反應體系，反應體系用稀鹽酸水溶液調pH至6，水層用二氯甲烷(100毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色液體，7克，產率42%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.67(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),4.58(d,J=4.3Hz,1H),4.43-4.52(m,1H),3.86(td,J=7.3,3.9Hz,1H),3.74-3.82(m,1H),3.47-3.54(m,1H),3.39-3.45(m,1H),2.67-2.76(m,2H),1.89-1.99(m,1H),1.76-1.86(m,2H),1.63-1.71(m,4H),1.49-1.59(m,5H)。
實施例19D
4-(6-(4-氯苯基)苯並二氫吡喃-2-基)丁基-2,2,2-三氟乙酸酯
向實施例19C(2.5克，6.03毫莫耳)的三氟乙酸(20毫升)溶液中加三乙基矽氫(10毫升)，混合物在50℃下反應3小時。蒸乾溶劑，乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，提供標題化合物(黃色液體，2克，產率80%)。
實施例19E
4-(6-(4-氯苯基)苯並二氫吡喃-2-基)丁-1-醇
向實施例19D(500毫克，1.21毫莫耳)的1,4-二氧陸圜(5毫升)和水(2毫升)混合物中加氫氧化鋰(29毫克，1.21毫莫耳)，混合物在25℃下反應3小時。乙酸乙酯(10毫升)和水(10毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色固體，300毫克，產率78%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.47(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.26-7.30(m,2H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),4.03(br.s.,1H),3.70(t,J=5.9Hz,2H),2.76-2.95(m,2H),1.98-2.08(m,1H),1.71-1.85(m,2H),1.58-1.70(m,5H)。
實施例19F
2-(4-溴丁基)-6-(4-氯苯基)苯並二氫吡喃
0℃下向實施例19E(500毫克，1.6毫莫耳)、四溴化碳(3.4克，10.3毫莫耳)的四氫呋喃(5毫升)混合物中慢慢加三苯基膦(420毫克，1.6毫莫耳)，混合物在60℃下反應1小時。減壓濃縮反應液後，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色固體，658毫克，產率83%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.48(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.24-7.29(m,2H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),4.00-4.07(m,1H),3.45-3.49(m,2H),2.77-2.96(m,2H),1.90-2.02(m,3H),1.62-1.80(m,5H)。
實施例19G
2-(4-(6-(4-氯苯基)苯並二氫吡喃-2-基)丁基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例中如實施例18A中描述的方法製備。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(d,J=6.0Hz,2H),7.42-7.48(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.29(s,3H),7.05(d,J=6.0Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.03(br.s.,1H),3.86(t,J=6.5Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),3.20(t,J=7.0Hz,2H),2.77-2.95(m,2H),2.03(d,J=13.1Hz,1H),1.64-1.85(m,7H)。LCMS(ESI)m/z：498(M+1)。
實施例20
2-(4-(6-溴苯並二氫吡喃-2-基)丁基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例20A
6-溴-2-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)苯並二氫吡喃-4-酮
將實施例19B(5.0克，29毫莫耳)、5'-溴-2'-羥基苯乙酮(6.37克，29毫莫耳)和呱啶(2.0毫升)混合於乙醇(150毫升)中，加入回流4小時後，減壓蒸乾，所得殘餘物用柱層析純化的標題化合物(黃色固體，6.5克，收率57%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),4.60(br.s.,1H),4.40-4.52(m,1H),3.72-3.95(m2H),3.37-3.59(m,2H),2.66-2.80(m,2H),1.48-2.01(m,12H)。
實施例20B
4-(6-溴苯並二氫吡喃-2-基)丁基-2，2,2-三氟乙酸酯
將實施例20A(1.0克，2.57毫莫耳)和三乙基矽氫(7.3克，62.8毫莫耳)混合在三氟乙酸中(20毫升)，60℃下加熱5小時。減壓濃縮後，粗產物直接用於下一步反應(5.8克，粗品收率97%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.17(d,J=2.0Hz,2H),6.60-6.70(m,1H),4.30-4.47(m,2H),3.96(td,J=7.8,2.0Hz,1H),2.67-2.90(m,2H),1.97(ddt,J=13.5,5.6,2.8Hz,1H),1.48-1.89(m,8H)。
實施例20C
4-(6-溴苯並二氫吡喃-2-基)丁-1-醇
本實施例的製備方法參照實施例19E。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.11-7.24(m,1H),6.64-6.75(m,1H),3.99(d,J=5.0Hz,1H),3.61-3.80(m,2H),2.66-2.91(m，2H),1.93-2.06(m,1H),1.47-1.84(m,10H)。
實施例20D
4-(6-溴苯並二氫吡喃-2-基)丁基-4-甲基苯磺酸
向實施例20C(71毫克，0.25毫莫耳)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液中依次加入三乙胺(76毫克，0.75毫莫耳)和對甲苯磺醯氯(95毫克，0.5毫莫耳)。反應混合物在12℃下攪拌4小時，減壓濃縮後，粗產物用薄層層析純化得標題化合物(無色液體，60毫克，收率55%)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.73-7.85(m，2H)，7.36(d，J=8.0Hz，2H)，7.17(d，J=4.8Hz，2H)，6.61-6.69(m，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.84-3.97(m，1H)，2.66-2.89(m，2H)，2.45(s，3H)，1.88-2.01(m，1H)，1.42-1.83(m,7H)。
實施例20E
2-(4-(6-溴苯並二氫吡喃-2-基)丁基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例18A。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.52(d,J=6.0Hz,2H),7.14-7.19(m,2H),7.06(d,J=6.0Hz,2H),6.65-6.69(m,1H),3.97(s.,1H),3.86(t,J=6.3Hz,2H),3.56(t,J=6.5Hz,2H),3.19(t,J=7.0Hz, 2H),2.67-2.89(m,2H),1.94-2.04(m,1H),1.53-1.84(m,7H)。LCMS(ESI)m/z：466(M+1)。
實施例21
(E)-2-(4-(1,1-二氧代-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁基)苯並二氫吡喃-6-甲醛-氧-乙基肟
實施例21A
2-(4-羥丁基)苯並二氫吡喃-6-甲醛
氮氣保護、-78℃下，向實施例20C(600毫克，2.1毫莫耳)的無水四氫呋喃(10.0毫升)溶液中慢慢滴加正丁基鋰(2.5莫耳每升，1.8毫升，4.6毫莫耳)，加完後繼續攪拌2小時。然後將反應液再次降低至-78℃，慢慢滴加入N,N-二甲基甲醯胺(380毫克，5.2毫莫耳)。加完後將反應液慢慢升至室溫並攪拌過夜。加入水(5.0毫升)淬滅後，水相用乙酸乙酯萃取(10.0毫升×2)。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後，過濾蒸發，殘留物用薄層層析純化得到標題化合物(無色液體，70.0毫克，收率15%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.83(s,1H),7.55-7.68(m,2H), 6.83-6.92(m,1H),4.03-4.20(m,1H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),2.72-2.92(m,2H),2.00-2.13(m,1H),1.46-1.87(m,7H)。
實施例21B
(E)-2-(4-羥丁基)苯並二氫吡喃-6-甲醛-氧-乙基肟
向實施例21A(70毫克，0.32毫莫耳)的水(2.0毫升)溶液中加入乙氧氨基鹽酸鹽(97毫克，1.6毫莫耳)和醋酸鈉(130毫克，1.59毫莫耳)，60℃下加熱3小時後，停止反應。水相用乙酸乙酯(5.0毫升×3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗產物可以直接用於下一步反應(70毫克，收率79%)。
實施例21C
(E)-4-(6-((乙氧基亞氨基)甲基)苯並二氫吡喃-2-基)丁基-4-甲基苯磺酸酯
向實施例21B(70毫克，0.25毫莫耳)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液中依次加入三乙胺(76毫克，0.75毫莫耳)和對甲苯磺醯氯(95毫克，0.5毫莫耳)。反應混合物在12℃下攪拌4小時，減壓濃縮後，粗產物用薄層層析純化得標題化合物(無色液體，60毫克，收率55%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.24-7.39(m,2H),6.69-6.77(m,1H),4.12-4.23(m,2H),4.06(t,J=6.3Hz,2H),3.92(br s,1H),2.68-2.87(m,2H),2.43(s,3H),1.89-1.99(m,1H),1.43-1.78(m,7H),1.26-1.37(m,3H)。
實施例21D
(E)-2-(4-(1,1-二氧代-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁基)苯並二氫吡喃-6-甲醛-氧-乙基肟
本實施例的製備方法參照實施例18A。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.52(br s,2H),7.98(s,1H),7.21-7.35(m,2可),7.07(d,J=5.0Hz,2H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.15-4.28(m,2H),4.02(br s,1H),3.86(t,J=6.5Hz,2H),3.52-3.61(m,2H),3.19(t,J=7.0Hz,2H),2.72-2.90(m,2H),1.95-2.04(m,1H),1.57-1.84(m,8H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：459(M+1)。
實施例22
(R)-1-(4-(6-(4-氯苯基)苯並二氫吡喃-2-基)丁基)-3-(吡啶-4-基)咪唑烷酮
(S)-1-(4-(6-(4-氯苯基)苯並二氫吡喃-2-基)丁基)-3-(吡啶-4-基)咪唑烷酮
使用SFC將實施例2產物進行拆分，獲得2個掌性異構體。拆分所使用條件如下：
方法：AS-H_S_5_40_3ML_8MIN_15CM
色譜柱：Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.,5um
流動相：40%乙醇(0.05% DEA)-CO2
流速：3mL/min
波長：220nm；
實施例22a為第一個異構體，保留時間為2.80分鐘；實施例22b為第二個異構體，保留時間為4.04分鐘。
實施例23
(E)-4-((5(5(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
實施例23A
(E)-4-羥基苯甲醛-氧-乙基肟
向對羥基苯甲醛(2.5克，20.5毫莫耳)、乙氧氨基鹽酸鹽(3.9克，40.9毫莫耳)的水(50毫升)溶液中加乙酸鈉(3.4克，40.9毫莫耳)，混合物在80下攪拌4小時。乙酸乙酯(50毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，將合 併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物(棕色固體，3克，產率89%)。1H NMR(CDCl3.400MHz)8.03(s,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),6.78-6.85(m,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例23B
(E)-4-((6-溴己基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
將實施例23A(1.0克，6.1毫莫耳)、1,5-二溴戊烷(1.4克，6.1毫莫耳)、碳酸鉀(1.67克，12.1毫莫耳)和碘化鉀(0.1克，0.61毫莫耳)的丙酮(100毫升)溶液加熱回流10小時。反應液降至室溫後，過濾，濾液旋乾，柱層析純化，提供標題化合物(白色晶體，1.2克，63%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.01-8.05(m,1H),7.49-7.55(m,2H),6.86-6.91(m,2H),4.17-4.24(m,2H),3.96-4.01(m,2H),3.41-3.47(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.29-1.34(m,3H)。
實施例23C
(E)-4-((5-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
在10℃，氮氣保護下，向實施例4E(100毫克，428微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中加入鈉氫(51.4毫克，1.3毫莫耳)，反應液攪拌2小時後，向其中加入實施例23B(134.5毫克，428微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液，然後在40℃下攪拌反應8小時。TLC檢測反應結束後加入水(10毫升)淬滅 反應，水層用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，粗品用薄層色譜板分離(石油醚/乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(白色固體，140毫克，產率：70%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.29(d,J=5.77Hz,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J=9.03Hz,2H),7.09(dd,J=2.01,5.77Hz,1H),7.01(d,J=2.01Hz,1H),6.89(d,J=8.78Hz,2H),4.22(q,J=7.03Hz,2H),4.02(t,J=6.15Hz,2H),3.86(t,J=6.40Hz,2H),3.54-3.60(m,2H),3.20(t,J=7.28Hz,2H),1.60-1.91(m,6H),1.34(t,J=7.15Hz,3H)。LCMS(M+1)：467。
實施例23D
(E)-4-((5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
在氮氣保護下向實施例23C(80毫克，171.3微莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(120毫克，1.0毫莫耳)和Cs2CO3(112毫克，343微莫耳)的二氧陸圜和N,N-二甲基甲醯胺混合溶液(3毫升)/(1毫升)中加入Pd2(dba)3(30毫克，33微莫耳)和XantPhos(15毫克，38微莫耳)，攪拌均勻後升溫到110℃下反應10小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=2：1~二氯甲烷：甲醇=20：1)檢測反應結束後加入水(10毫升)淬滅，乙酸乙酯(30毫升x3)萃取，合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用製備HPLC分離(三氟乙酸)得到標題化合物(白色固體，20毫克，產率26%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.95-8.07(m,2H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),6.88(d,J=8.53Hz,2H),6.42(dd,J=2.01,5.52Hz,1H),6.29(d,J=2.01Hz,1H),4.52(br. s.,1H),4.20(q,J=7.19Hz,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.80(t,J=6.53Hz,2H),3.50(t,J=6.27Hz,2H),3.16(t,J=7.28Hz,2H),1.73-1.90(m,4H),1.62-1.65(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(M+1)：448。
實施例24
4-((5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛
將實施例23(30毫克，67微莫耳)和三氟乙酸(0.5毫升)的水(0.5毫升)及甲醇(0.5毫升)反應液在40℃下攪拌16小時。旋乾，殘餘物通過製備HPLC分離得到標題化合物(2毫克，產率：7%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.68(s,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.45(q,J=7.4Hz,2H),3.84(s,3H),1.59(d,J=3.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：405(M+1)。
實施例25
(E)-4-((6-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)己基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
實施例25A
(E)-4-((6-溴己基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例23B。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.04(d,J=4.52Hz,1H),7.51(d,J=4.52Hz,2H),6.88(d,J=5.77Hz,2H),4.15-4.29(m,2H),3.99(d,J=5.77Hz,2H),3.37-3.50(m,2H),1.74-2.00(m,4H),1.52(br.s.,4H),1.23-1.37(m,3H)。
實施例25B
4-((6-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)己基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例23C。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.28(d,J=6.02Hz,1H),8.04(s,1H),7.52(d,J=8.78Hz,2H),7.07(dd,J=2.13,5.90Hz,1H),7.01(d,J=2.01Hz,1H),6.89(d,J=8.78Hz,2H),4.21(q,J=7.03Hz,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.84(t,J=6.40Hz,2H),3.55(t,J=6.27Hz,2H),3.17(t,J=7.28Hz,2H),1.79-1.87(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.49-1.58(m,4H),1.33(t,J=7.03Hz,4H)。LCMS(ESI)m/z：480(M+1)。
實施例25C
(E)-4-((6-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)己基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例23。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.00-8.06(m,1H),7.93(d,J=6.02Hz,1H),7.51(d,J=9.03Hz,3H),6.87(d,J=8.53Hz,3H),6.46(d,J=4.52Hz,1H),6.28(s,1H),4.12-4.24(m, 3H),3.98(t,J=6.27Hz,3H),3.79(t,J=6.27Hz,2H),3.49(t,J=6.27Hz,2H),3.13(t,J=7.03Hz,3H),1.77-1.85(m,2H),1.67-1.76(m,3H),1.51(t,J=10.54Hz,5H),1.32(t,J=7.03Hz,4H)。LCMS(ESI)m/z：462(M+1)。
實施例26
(E)-4-(4-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)丁基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例25。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.05(s,1H),7.99(d,J=5.77Hz,1H),7.53(d,J=8.78Hz,2H),6.90(d,J=8.78Hz,2H),6.43(d,J=4.52Hz,1H),6.30(s,1H),4.56(br.s.,1H),4.22(q,J=7.03Hz,2H),4.06(t,J=5.14Hz,2H),3.77(t,J=6.27Hz,2H),3.51(t,J=6.27Hz,2H),3.22(t,J=6.40Hz,2H),1.93(br.s.,5H),1.34(t,J=7.15Hz,4H)。LCMS(ESI)m/z：434(M+1)。
實施例27
4-(5-(5-(4-(2-乙基四唑-5-基)苯氧基)戊基)-1,1-二氧化-1,2.5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
實施例27A
2-(5-(4-(2-乙基四唑-5-基)苯氧基)戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例4E(100毫克，0.43毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中加入氫化鈉(20毫克，0.85毫莫耳)。0℃下保持30分鐘後，向上述混合溶液中加入實施例11D(51毫克，0.15毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液。15℃下攪拌反應6小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後柱分離(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(白色固體，120毫克，收率57%)。1H NMR(CDCl3 400MHz,)δ 8.27(d,J=6.0Hz,1 H),8.07(d,J=8.5Hz,2 H),7.07(dd,J=5.8,2.3Hz,1 H),6.99-7.00(m,2 H),4.69(q,J=7.2Hz,2 H),4.05(t,J=6.3Hz,2 H),3.84(t,J=6.3Hz,2 H),3.56(t,J=6.3Hz,2 H),3.19(t,J=7.0Hz,2 H),1.86-1.93(m,2 H),1.76-1.83(m,2 H),1.64-1.71(m,5 H)。LCMS(ESI)m/z：492(M+1)。
實施例27B
4-(5-(5-(4-(2-基四唑-5-基)苯氧基)戊基)-1,1-氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
0℃下，向實施例27A(120毫克，0.24毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中加入碳酸銫(159毫克，0.49毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(171毫克，1.5毫莫耳)。在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(8.6毫克，20毫莫耳)、Xantphos(11.7毫克，20毫莫耳)。110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發得到標題化合物(白色固體，15毫克，收率12%)。1H NMR(CDCl3400MHz,)δ 8.51(d,J=6.5Hz,2 H)8.06(d,J=8.5Hz,2 H)7.05(d,J=6.0Hz,2 H)6.99(d,J=9.0Hz,2 H)4.68(q,J=7.5Hz,2 H)4.04(t,J=6.0Hz,2 H)3.85(t,J=6.3Hz,2 H)3.55(t,J=6.3Hz,2 H)3.19(t,J=7.3Hz,2 H)1.85-1.93(m,2 H)1.76-1.83(m,2 H)1.68(t,J=7.5Hz,5 H)。LCMS(ESI)m/z：473(M+1)。
實施例28
4-(5-(5-((3-乙氧基-1,2-苯並唑-6-基)氧基)戊基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
實施例28A
2-(2-氯-4-吡啶基)-5-(5-((3-乙氧基-1,2-苯並唑-6-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
在0℃氮氣保護下將鈉氫(53.3毫克，2.2毫莫耳)分批加入實施例4E(500毫克，1.8毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中，0℃下反應1小時後，再將實施例12E(911毫克，2.8毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯(1毫升)的溶液滴加到上述體系中，升溫至室溫反應2小時，然後將反應液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋轉蒸發儀上除去溶劑後得到標題化合物(白色固體，50.00毫克，收率5.6%)。LCMS(ESI)m/z：481(M+1)。
實施例28B
4-(5-(5-((3-乙氧基-1,2-苯並唑-6-基)氧基)戊基)-1,1-二氧化1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
在氮氣保護下將碳酸銫(339毫克，1.0毫莫耳)、Pd2(dba)3(47.6毫克，52微莫耳)、Xantphos(60.2毫克，0.1毫莫耳)加入實施例28A(250毫克，0.5毫莫耳)和氨基甲酸叔丁酯(61毫克，0.5毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)和N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)的溶液中，將反應液升溫到110℃下反應10小時。然後將反應液倒入水(150毫升)中用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100毫升×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，殘留物用製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，25毫克，收率10.4%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(d,J=6.02Hz,1H),7.47(d,J=9.54Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.42(dd,J=1.76,5.77Hz,1H),6.30(d,J=1.51Hz,1H),4.53(br.s.,1H),4.47(q,J=7.03Hz,2H),4.03(t,J=6.02 Hz,2H),3.81(t,J=6.53Hz,2H),3.51(t,J=6.53Hz,2H),3.17(t,J=7.28Hz,2H),1.85-1.95(m,2H),1.79(quin,J=7.40Hz,2H),1.65-1.68(m,2H),1.51(t,J=7.28Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：462(M+1)。
實施例29
(S,E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3-甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物和(R,E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧)-3-甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例29A
(E)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-氧-乙基酮肟
將實施例8B(2.5克，13.1毫莫耳)、實施例14A(6.1克，14.4毫莫耳)和碳酸鉀(3.6克，26.1毫莫耳)的乙腈(50毫升)混合溶液在80℃下反應16小時。將乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取， 將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1~5：1)得到標題化合物(無色液體，2.5克，39%產率)。1H-NMR(CDCl3.400MHz)δ 7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),6.74-6.80(m,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),4.08-4.13(m,2H),3.91-4.01(m,2H),2.95-3.03(m,2H),2.85-2.93(m,2H),2.44(s,3H),1.72-1.87(m,3H),1.50-1.61(m,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),0.91(d,J=6.5Hz,3H)。
實施例29B
(E)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3-甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下向實施例4E(1.3克，4.8毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)的混合液慢慢加鈉氫(673毫克，16.8毫莫耳)，30分鐘後滴加實施例29A(2.5克，5.6毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)的混合液，混合物在25℃下反應12小時。水(30毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(40毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1~1：1)得到標題化合物(黃色液體，2.1克，66%產率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.25(d,J=6.0Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.04(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.75-6.80(m,2H),4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.11(q,J=7.4Hz,1H),3.97-4.05(m,2H),3.80(t,J=6.5Hz,2H),3.47-3.55(m,2H),3.19(t,J=7.3Hz,2H),2.94-2.98(m,2H),2.86-2.90(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.53-1.71(m,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.02(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：507(M+1)。
實施例29C
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3-甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例28。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.53-7.68(m,1H),6.76-6.80(m,2H),6.41(dd,J=5.8,2.0Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H),4.49(br.s.,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),4.03(q,J=6.0Hz,2H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.95-3.00(m,2H),2.86-2.91(m,2H),1.68-1.92(m,5H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：488(M+1)。
實施例29D
(S,E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧)-3-甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
(R,E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧)-3-甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例29C通過掌性分離(AD-H_3UM_3_60_3毫升_5MIN,Column：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um流動相：60%甲醇(0.05% DEA)-CO2流速：3毫升/分鐘；波長：220nm；出峰時間：1.334min,1.823min)得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3.400MHz)δ 7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),6.79(br.s.,2H),6.41(dd,J=6.0,2.0Hz,1H),6.27(d,J=1.8Hz,1H),4.51(br.s.,2H),4.17-4.23(m,2H),3.99-4.08(m,2H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),3.45-3.51(m,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.95-3.00(m,2H),2.86-2.91(m,2H),1.69-1.93(m,5H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：488(M+1)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.53-7.68(m,1H),6.76-6.80(m,2H),6.41(dd,J=5.8,2.0Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H),4.49(br.s.,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),4.03(q,J=6.0Hz,2H),3.76(t,J=6.4Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),2.95-3.00(m,2H),2.86-2.91(m,2H),1.68-1.92(m,5H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.03(d,J=6.3Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：488(M+1)。
實施例30
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例30A
3,3-二甲基戊烷-1,5-二醇
0℃下，氮氣保護下，向4,4-二甲基戊二酸酐(500毫克，3.5毫莫耳)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入四氫鋁鋰(534毫克，14.1毫莫耳)。加完後混合物在80℃下攪拌12小時。將反應液降至室溫後倒入冰水中(50毫升)攪拌10分鐘。水相用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取，將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到標題化合物(黃色液體，300毫克，64%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)3.69(t,J=7.15Hz,4H),3.25(br.s.,2H),1.49-1.63(m,4H),0.89-0.95(m,6H)。
實施例30B
3,3-二甲基戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸)
0℃下，向實施例30A(10克，75.6毫莫耳)的二氯甲烷(200毫升)溶液中加入對甲苯磺醯氯(43克，227毫莫耳)和三乙胺(23克，227毫莫耳)。加完後將上述混合溶液在25℃下攪拌12小時，原料消失後，將反應液倒入冰水(300毫升)中並攪拌20分鐘。水相用二氯甲烷(50毫升x 4)萃取。將合併的有機相用飽和食鹽水(50毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗產物用柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到標題化合物(黃色液體，20克，60%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.77(d,J=8.53Hz,2H),7.35(d,J=8.03Hz,2H),4.02(t,J=7.03Hz,2H),2.45(s,3H),1.55(t,J=7.03Hz,2H),0.84(s,3H)。
實施例30C
(E)-5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3,3-二甲基戊基-4-甲基苯磺酸
向實施例30C(1.0克，2.3毫莫耳)和實施例8B(173.6毫克，908微莫耳)的丙酮(20毫升)溶液中加入碳酸鉀(627毫克，4.54毫莫耳)。反應液在70℃下攪拌12小時後冷卻至室溫，減壓濃縮。向殘餘物中加入水(50毫升)，並用乙酸乙酯(30毫升x3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮並用柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到標題化合物(黃色固體，300毫克，72%產率)。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.77-7.82(m,2H),7.59(d,J=8.53Hz,1H),7.33(d,J=8.53Hz,2H),6.75(br.s.,2H),4.11-4.24(m,4H),3.97(t,J=6.78Hz,2H),2.81-3.02(m,4H),2.38-2.46(m,4H),1.70(dt,J=2.51,7.03Hz,4H),1.32(t,J=7.03Hz,3H),0.96(s,6H)。
實施例30D
(E)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，氮氣保護下，向實施例4E(153毫克，653微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中加入鈉氫(52毫克，1.3毫莫耳)。加完後室溫攪拌反應30 分鐘。將實施例30C(300毫克，653微莫耳)加入上述溶液中並在室溫下繼續攪拌11小時。將反應液倒入冰水(30毫升)中，水相用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗產物用柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到標題化合物(黃色固體，150毫克，44%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.27(d,J=6.02Hz,1H),8.02(s,2H),7.60(d,J=9.03Hz,1H),7.06(dd,J=2.26,5.77Hz,1H),6.99(d,J=2.01Hz,1H),6.77-6.82(m,2H),4.20(q,J=7.03Hz,2H),4.05(t,J=6.78Hz,2H),3.82(t,J=6.27Hz,2H),3.54(t,J=6.27Hz,2H),3.18-3.26(m,2H),2.97-3.03(m,2H),1.79(t,J=6.53Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,4H),1.06(s,6H)。LCMS(ESI)m/z：521(M+1)。
實施例30E
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例製備方法參照實施例29。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.82(br.s.,1H),7.61(d,J=8.53Hz,1H),6.81(br.s.,2H),6.58(d,J=4.02Hz,1H),6.36(br.s.,1H),4.21(d,J=6.78Hz,2H),4.06(br.s.,2H),3.84(br.s.,2H),3.53(br.s.,2H),3.21(br.s.,2H),2.74-3.07(m,4H),1.58-1.85(m,4H),1.33(t,J=6.53Hz,4H),1.06(br.s.,6H)。LCMS(ESI)m/z：502(M+1)。
實施例31
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3,3-二氟戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例31A
二乙基-3,3-二氟戊烷二酸酯
-65℃下向二溴海因(2.16克，7.56毫莫耳)、氫氟酸吡啶溶液(2.2毫升，1.8毫莫耳)的二氯甲烷(15毫升)溶液中慢慢加二乙基-2,2'-(1,3-二硫戊環-2,2-二基)二乙酸(501毫克，1.8毫莫耳)的二氯甲烷溶液，混合溶液在-65℃下繼續攪拌5小時，升至25℃下攪拌3小時，水(10毫升)加入反應體系，體系用碳酸鈉水溶液調至pH=3-4，水層用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，過濾旋乾，殘餘物通過柱色譜(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到標題化合物(白色固體，210毫克，收率38%)得到標題化合物(黃色液體，300毫克，收率74%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.18(q,J=7.0Hz,4H),3.24(t,J=15.1Hz,4H),1.26-1.30(m,6H)。
實施例31B
3,3-二氟戊烷-1,5-二醇
在0℃下向四氫鋁鋰(102毫克，2.68毫莫耳)的四氫呋喃(3毫升)溶液中滴加實施例31A(300毫克，1.34毫莫耳)，加完後將該混合溶液在25℃下攪拌3 小時。水(0.5毫升)和10%的氫氧化鈉溶液(0.5毫升)加入反應體系，體系用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物(160毫克，收率72%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 3.77-3.90(m,4H),2.21(tt,J=16.8,5.8Hz,4H)。
實施例31C
1,5-二溴-3,3-二氟戊烷
在0℃下向實施例31B(160毫克，1.1毫莫耳)、三苯基磷(1.79克，6.8毫莫耳)的四氫呋喃(5毫升)溶液中滴加四溴化碳(1.5克，4.6毫莫耳)，加完後將該混合溶液在60℃下攪拌3小時。過濾，濾餅用乙酸乙酯(300毫升×3)洗滌，旋乾濾液，殘餘物通過柱色譜(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化得到標題化合物(200毫克，收率53%)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 3.45-3.51(m,4H),2.48(tt,J=16.2,7.9Hz,4H)。
實施例31D
(E)-5-((5-溴-3,3-二氟戊基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例30C。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.56-7.62(m,1H),6.76-6.83(m,2H),4.19(q,J=6.9Hz,2H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.43-3.52(m,2H),2.95-3.02(m,2H),2.84-2.92(m,2H),2.03-2.12(m,2H),1.91-2.00(m,2H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例31E
(E)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3,3-二氟戊基)-1,2-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例30D。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.26(d,J=5.8Hz,1H),7.60(d,J=9.3Hz,1H),7.04(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.73-6.86(m,3H),4.19(d,J=7.0Hz,2H),4.00-4.05(m,2H),3.76-3.84(m,2H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),3.23(t,J=6.1Hz,2H),2.96(d,J=7.3Hz,2H),2.86-2.90(m,2H),1.86-1.96(m,4H),1.32(s,3H)。LCMS(ESI)m/z：529(M+1)。
實施例31F
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)-3,3-二氟戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例29。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.96(d,J=5.8Hz,1H),7.51-7.64(m,1H),6.71-6.84(m,2H),6.40(dd,J=5.8,1.8Hz,1H),6.24(d,J=1.5Hz,1H),4.55(br.s.,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),4.04(t,J=5.4Hz,2H),3.72(t,J=6.4Hz,2H),3.42-3.55(m,2H),3.20(t,J=6.5Hz,2H), 2.92-3.00(m,2H),2.83-2.92(m,2H),1.86-1.95(m,4H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：510(M+1)。
實施例32
(E)-4-((5-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
實施例32A
N-叔丁基-N-(2-氯乙基)磺醯脲
0℃，氮氣保護下，一小時內將N-(氧亞甲基)氨磺醯氯(244克，1.73莫耳)的二氯甲烷(1.0升)溶液逐滴加入至叔丁醇(453克，2.1莫耳)中。加完後混合溶液在25℃下攪拌1小時。將該混合溶液與三乙胺(872克，8.6莫耳)的混合液 逐滴加入至2-氯乙胺(200克，1.73莫耳)的二氯甲烷(2升)溶液中，2小時加完。混合溶液在25℃下攪拌10小時候過濾，濾液濃縮後溶於2升水中，用4N的鹽酸調節pH=5-6。大量固體析出，將固體過濾，並用石油醚(1升)洗滌得到標題化合物(白色固體，350克，產率78.5%)，直接用於下一步無需進一步純化。
實施例32B
叔丁基-1,2,5-噻二唑烷-2-羧酸叔丁酯-1,1-二氧化物
室溫下，向實施例32A(350克，1.35莫耳)的二甲亞碸(3升)溶液中加入碳酸鉀(280克，2.03莫耳)混合溶液在室溫下攪拌10小時候過濾。濾液倒入5升水中，用4N鹽酸調節pH=5-6，將固體過濾並用石油醚(1升)洗滌固體，將固體用(石油醚/乙酸乙酯=1/1)(1升)重結晶得到標題化合物(白色固體，250克，84%產率)。
實施例32C
4-((5-溴苯基)戊基)苯甲醛
本實施例的製備方法參照實施例4G。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.81-9.89(m,1H),7.81(d,J=8.80Hz,2H),6.97-7.02(m,2H),4.04(t,J=6.40Hz,2H),3.39-3.46(m,2H),1.94(t,J=7.60Hz,2H),1.84(t,J=7.20Hz,2H),1.61-1.65(m,2H)。
實施例32D
叔丁酯5(5(4-甲醯基苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-2-羧酸叔丁酯-1,1-二氧化物
在0℃氮氣保護下，向實施例32C(550毫克，2.5毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(8毫升)溶液中加入鈉氫(81毫克，2.0毫莫耳)，0℃下攪拌0.5小時後向其中逐滴加入4-((5-溴苯基)戊基)苯甲醛(671毫克，2.5毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(19毫升)溶液。在0℃下攪拌0.5小時後TLC檢測反應結束。加入水(10毫升)淬滅反應，水層用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，粗品用薄層色譜板分離(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得到標題化合物(白色固體，400毫克，60%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.88(s,1H),7.82(d,J=8.53Hz,2H),6.98(d,J=8.53Hz,2H),4.05(t,J=6.27Hz,2H),3.79(t,J=6.53Hz,2H),3.32(t,J=6.27Hz,2H),3.08(t,J=7.28Hz,2H),1.82-1.91(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.57-1.64(m,2H),1.54(s,10H)。
實施例32E
4-((5-(1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛
在0℃下向實施例32D(4克，9.7毫莫耳)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入三氟乙酸(5毫升)並在15℃下攪拌4小時。薄層色譜檢測反應結束後，在0℃下用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=7並用二氯甲烷(30毫升x 2)萃取，合併有機層用硫 酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到標題化合物粗品(無色油狀，2.66克，產率88%)，直接用到下一步。
實施例32F
(E)-4-((5-(1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
在氮氣保護下向實施例32E(1.0克，3.2毫莫耳)的乙醇溶液(50毫升)中加入乙氧氨基鹽酸鹽(1.56克，16毫莫耳)和醋酸鈉(1.31克，16毫莫耳)並且加熱到60℃反應一個小時。薄層色譜檢測反應結束後，濃縮蒸發溶劑後加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗產物經過柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(無色油狀，1.1克，產率97%)，直接用於下一步反應。
實施例32G
(E)-4-((5-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
氮氣保護下，將實施例32F(130毫克，366微莫耳)、4-溴-2-甲基吡啶(189毫克，1.1毫莫耳)、Cs2CO3(179毫克，549微莫耳)、Pd2(dba)3(34毫克，37微莫耳)和Xantphos(21毫克，37微莫耳)的二氧陸圜(2毫升)溶液加熱到100℃ 6個小時。TLC顯示原料消耗完全。將反應液降至室溫後，加入乙酸乙酯(20毫升)， 並用飽和食鹽水(30毫升)洗滌有機相，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後用製備薄層色譜純化(二氯甲烷：甲醇=30：1)得標題化合物(白色固體，100毫克，產率61%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.39(d,J=5.52Hz,1H),8.02(s,1H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),6.95(s,1H),6.87(d,J=8.53Hz,3H),4.20(q,J=7.36Hz,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.84(t,J=6.27Hz,2H),3.53(t,J=6.27Hz,2H),3.18(t,J=7.28Hz,2H),2.56(s,3H),1.82-1.90(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.62(br.s.,2H),1.25-1.36(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：447(M+1)。
實施例33
(E)-4-((5-(5-(6-甲基噠嗪-3-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例32。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.02(s,1H),7.61(d,J=9.03Hz,1H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),7.32(d,J=9.54Hz,1H),6.87(d,J=8.53Hz,2H),4.16-4.30(m,4H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.56(t,J=6.27Hz,2H),3.19(t,J=7.28Hz,2H),2.66(s,3H),1.75-1.91(m,4H),1.60-1.66(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：447(M+1)。
實施例34
(E)-4-((5-(5-(6-氯噠嗪-3-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例32。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d 8.02(s,1H),7.68(d,J=9.03Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),6.87(d,J=8.53Hz,1H),4.15-4.29(m,5H),4.00(t,J=6.02Hz,2H),3.57(t,J=6.53Hz,2H),3.20(t,J=7.28Hz,2H),1.75-1.91(m,4H),1.60-1.67(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：468(M+1)。
實施例35
(E)-4-((5-(1,1-二氧化-5(噻唑-2-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例32。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d8.02(s,1H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),7.43(d,J=3.51Hz,1H),6.98(d,J=3.51Hz,1H),6.87(d,J=9.03Hz,2H),4.20(q,J=7.03Hz,2H),4.12(t,J=6.53Hz,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.56(t,J=6.53Hz,2H),3.19(t,J=7.28Hz,2H),1.82-1.89(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.58-1.65(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：439(M+1)。
實施例36
(E)-N-(4-(5-(5-(4-((乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)戊基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
實施例36A
N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺
在0℃氮氣保護下，向4-溴-2-氨基吡啶(1.0克，5.8毫莫耳)和三乙胺(1.75克，17毫莫耳)的二氯甲烷溶液(50毫升)中加入乙醯氯(454毫克，5.8毫莫耳)。室溫下反應1小時，倒入冰水(50毫升)中淬滅，用二氯甲烷(20毫升)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到標題化合物(白色固體，400毫克，33%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.38-8.53(m,1H),8.08(d,J=5.02Hz,1H),7.93(br.s.,1H),7.21(d,J=4.52Hz,1H),2.22(s,3H)。
實施例36B
(E)-N-(4-(5-(5-(4-((乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)戊基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺
本實施例的製備方法參照實施例32。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.13(d,J=5.52Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(br.s.,1H),7.79(s,1H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),7.17(dd,J=2.01,6.02Hz,1H),6.87(d,J=8.53Hz,2H),4.13-4.28(m,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.90(t,J=6.53Hz,2H),3.53(t,J=6.53Hz,2H),3.18(t,J=7.28Hz,2H),2.21(s,3H),1.73-1.92(m,4H),1.60-1.65(m,2H),1.28-1.40(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：490(M+1)。
實施例37
(E)-乙基4-(5-(5-(4-((乙氧亞氨基)甲基)苯氧基)戊基)-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-基甲酸甲酯
本實施例的製備方法參照實施例32。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.63(d,J=5.77Hz,1H),8.04(s,1H),7.75(d,J=2.26Hz,1H),7.53(d,J=8.78Hz,2H),7.40(dd,J=2.38,5.65Hz,1H),6.89(d,J=8.78Hz,2H),4.22(q,J=7.03Hz,2H),4.00-4.06(m,5H),3.93(t,J=6.40Hz,2H),3.59(t,J=6.40Hz,2H),3.21(t,J=7.28Hz,2H),1.77-1.93(m,4H),1.61-1.70(m,5H),1.33(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：491(M+1)。
實施例38
(E)-4-((5-(5-(6-氨基嘧啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
實施例38A
(E)-4-(5-(5-(6-氯嘧啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例32。LCMS(ESI)m/z：468(M+1)。
實施例38B
(E)-4-((5-(5-(6-氨基嘧啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例28。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)：δ 8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),6.34(s,1H),4.93(br.s.,2H),4.16-4.25(m,2H),4.05(t,J=6.5Hz,2H),4.00(t,J=6.3Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),1.82-1.90(m,2H), 1.74-1.79(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：449(M+1)。
實施例39
(E)-4-((5-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
在氮氣保護下向實施例32F(60毫克，169微莫耳)、4-溴-2-氟-吡啶(30毫克，169微莫耳)和碳酸銫(83毫克，253微莫耳)的二氧陸圜溶液(2毫升)中加入Pd2(dba)3(15毫克，17微莫耳)和XantPhos(10毫克，17微莫耳)，攪拌均勻後升溫到100℃反應4小時。TLC檢測反應結束後濃縮蒸發溶劑。加入水(20毫升)並用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，粗品用薄層色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，70毫克，92%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.12(d,J=6.02Hz,1H),8.03(s,1H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),7.02(d,J=5.52Hz,1H),6.82-6.93(m,2H),6.58(d,J=2.01Hz,1H),4.20(q,J=7.03Hz,2H),4.00(t,J=6.02Hz,2H),3.85(t,J =6.53Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),3.19(t,J=7.28Hz,2H),1.74-1.91(m,4H),1.59-1.67(m,2H),1.29-1.39(m,3H)。LCMS(M+1)：451。
實施例40
(E)-4-((5-(5-(2-((2-羥基乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
在氮氣保護下，向實施例39(20毫克，44微莫耳)和2-氨基乙醇(27毫克，444微莫耳)的二甲亞碸溶液(0.5毫升)中加入三乙胺(27毫克，266微莫耳)。混合溶液在100℃下反應2小時。薄層色譜檢測反應結束後加水(5毫升)淬滅並用乙酸乙酯(10毫升)萃取。合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用薄層色譜分離純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)得到標題化合物(無色油狀液體，12毫克，55%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.02(s,1H),7.84-7.95(m,1H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),6.85-6.93(m,2H),6.41(dd,J=1.76,6.27Hz,1H),6.25(d,J=1.51Hz,1H),5.47(br.s.,1H),4.15-4.29(m,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.81(t,J=4.77Hz,4H),3.45-3.56(m,4H),3.16(t,J=7.03Hz,2H),1.81-1.90(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.56-1.67(m,2H),1.27-1.40(m,3H).LCMS(ESI)m/z：492(M+1)。
實施例41
(E)-4-((5-(5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例40。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.97-8.05(m,2H),7.51(d,J=8.53Hz,2H),6.87(d,J=8.53Hz,2H),6.36(dd,J=2.01,6.02Hz,1H),6.14(d,J=2.01Hz,1H),4.64(br.s.,1H),4.20(q,J=7.03Hz,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.82(t,J=6.27Hz,2H),3.49(t,J=6.27Hz,2H),3.16(t,J=7.28Hz,2H),2.92(d,J=5.02Hz,3H),1.73-1.91(m,4H),1.62-1.66(m,2H),1.28-1.39(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：462(M+1)。
實施例42
(E)-4-((5-(5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施40。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.00-8.06(m,1H),7.50(d,J=8.78Hz,1H),6.87(d,J=8.78Hz,1H),6.40(dd,J=2.01,5.77Hz,1H),5.92(d,J=1.76Hz,1H),4.19(q,J=7.03Hz,2H),4.05(t,J=7.40Hz,4H),3.99(t,J=6.27Hz,2H),3.80(t,J=6.40Hz,2H),3.43-3.51(m,3H),3.15(t,J=7.15Hz,2H),2.38(quin,J=7.34Hz,2H),1.81-1.89(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.31(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：488(M+1)。
實施例43
(E)-4-((5-(5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例40。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.09(d,J=5.77Hz,1H),8.03(s,1H),7.52(d,J=8.53Hz,2H),6.88(d,J=8.78Hz,2H),6.38(dd,J=1.88,5.90Hz,1H),6.26(d,J=1.76Hz,1H),4.21(q,J=7.03Hz,2H),3.97-4.04(m,2H),3.85(t,J=6.27Hz,2H),3.51(t,J=6.27Hz,2H),3.17(t,J=7.15Hz,2H),3.12(s,5H),1.73-1.92(m,4H),1.58-1.67(m,2H),1.33(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：476(M+1)。
實施例44
(E)-4-(5-(5-(4-((乙氧基亞氨基)甲基)苯氧基)戊基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)苄腈
在0℃氮氣保護下，向實施例32F(50毫克，141微莫耳)和4-氟苯腈(17毫克，141微莫耳)的N,N-二甲醯亞胺的溶液中(1毫升)，加入碳酸鉀(39毫克，281微莫耳)，混合溶液在80℃下反應3小時。反應結束後倒入水中(40毫升)並用乙酸乙酯(20毫升)萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用薄層色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，30毫克，66%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.02(s,1H),7.66(d,J=8.53Hz,2H),7.51 (d,J=8.53Hz,2H),7.25(s,2H),6.82-6.93(m,2H),4.16-4.29(m,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.86(t,J=6.53Hz,2H),3.54(t,J=6.27Hz,2H),3.18(t,J=7.28Hz,2H),1.74-1.90(m,4H),1.60-1.67(m,2H),1.29-1.40(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：457(M+1)。
實施例45
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例45A
叔丁基5(5-溴代戊基)-1,2,5-噻二唑烷-2-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物
10℃，氮氣保護下，向實施例32B(100毫克，428微莫耳)的DMF(8毫升)溶液中加入鈉氫(17毫克，428微莫耳)。1小時後，將該混合溶液加入到1,5-二溴戊烷(98毫克，428微莫耳)的DMF(4毫升)溶液中，10℃下攪拌反應10小時後加入水將反應淬滅，水相用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10毫升x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗產物用製備薄層色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化得到標題化合物(黃色液體，50毫克，38%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 3.82(t,J=6.53Hz,2H),3.44(t,J=6.65Hz,2H),3.34(t,J=6.53Hz,2H),3.08(t,J=7.15Hz,2H),1.92(quin,J=7.09Hz,2H),1.66-1.79(m,2H),1.56-1.62(m,12H)。
實施例45B
(E)-叔丁基-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-2-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例45A(100毫克，269微莫耳)和實施例8B(52毫克，269微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中加入碳酸鉀(112毫克，808微莫耳)。反應液在80℃下反應10小時，薄層色譜顯示反應結束後，加水(50毫升)淬滅，水相用乙酸乙酯(20毫升)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用製備薄層色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，70毫克，54%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.54-7.64(m,1H),6.74-6.83(m,2H),4.20(q,J=7.03Hz,2H),3.98(t,J=6.27Hz,2H),3.80(t,J=6.53 Hz,2H),3.32(t,J=6.53Hz,2H),3.08(t,J=7.28Hz,2H),2.95-3.02(m,2H),2.85-2.93(m,2H),1.67-1.87(m,4H),1.51-1.59(m,11H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。
實施例45C
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例45B(100毫克，208微莫耳)的甲醇溶液(1毫升)中加入碳酸鉀(57毫克，415微莫耳)。反應液在50℃下反應72小時，薄層色譜顯示反應結束後，濃縮蒸乾溶劑，加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用製備薄層色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，50毫克，63%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.09(d,J=8.78Hz,2H),7.03(d,J=8.78Hz,2H),4.40(s,3H),3.89(s,3H)。
實施例45D
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
氮氣保護下，將實施例45C(550毫克，1.4毫莫耳)、4-溴2-氨基吡啶(499毫克，2.9毫莫耳)、碳酸鉀(498毫克，3.6毫莫耳)、8-羥基喹啉(209毫克，1.4毫莫耳)、(1R,2R)-環己二胺(165毫克，1.4毫莫耳)和碘化亞銅(275毫克，1.4毫莫耳)的DMF(10毫升)溶液在120℃下加熱10小時。反應結束後加水淬滅，水相用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取。有機相用飽和食鹽水(5毫升)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗產物用製備薄層色譜純化(二氯甲烷：甲醇=30：1)得標題化合物(白色固體，350毫克，51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.09(d,J=8.78Hz,1H),7.44(d,J=8.53Hz,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J=8.53Hz,1H),6.34(br.s.,1H),6.15(br.s.,1H),4.09(q,J=7.03Hz,2H),3.99(t,J=6.40Hz,2H),3.79(t,J=6.40Hz,2H),3.49(t,J=6.40Hz,2H),3.04(t,J=7.03Hz,2H),2.89-2.98(m,2H),2.69-2.82(m,2H),1.59-1.81(m,5H),1.40-1.54(m,2H),1.22(t,J=7.03Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：474(M+1)。
實施例46
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-5-(噻吩-3-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
該實施例的製備方法參照實施例44。1H NMR(CDCl3 400MHz,)δ 7.60(d,J=9.5Hz,1 H)7.35(dd,J=5.0,3.0Hz,1 H)7.18(dd,J=5.5,1.0Hz,1 H)6.76-6.85(m,3 H)4.20(q,J=7.0Hz,2 H)3.99(t,J=6.3Hz,2 H)3.79(t,J=6.3Hz,2 H)3.49(t,J=6.5Hz,2 H)3.16(t,J=7.3Hz,2 H)2.95-3.02(m,2 H)2.86-2.92 (m,2 H)1.81-1.89(m,2 H)1.70-1.79(m,2 H)1.64(br.s.,2 H)1.32(t,J=7.0Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：464(M+1)。
實施例47
(E)-2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
該實施例的製備方法參照實施例44。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.01(br.s.,1H),7.59(dt,J=3.26,6.02Hz,2H),6.76-6.85(m,2H),6.56(d,J=9.03Hz,1H),4.20(q,J=7.19Hz,2H),3.99(t,J=6.27Hz,2H),3.74(t,J=6.27Hz,2H),3.46(t,J=6.40Hz,2H),3.15(t,J=7.28Hz,2H),2.95-3.01(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.72-1.89(m,4H),1.56-1.60(m,2H),1.28-1.38(m,3H)。
實施例48
(E)-2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例48A
(E)-2-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例45C(100毫克，262微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中加入2-氯-5-氟-4-碘吡啶(101毫克，393微莫耳)、碳酸鉀(54毫克，393微莫耳)、8-羥基喹啉(38毫克，262微莫耳)和碘化亞銅(25毫克，131微莫耳)。混合物在120℃下反應10小時。薄層色譜顯示反應結束後，加水(10毫升)淬滅，乙酸乙酯(10毫升x 2)萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用薄層色譜板分離純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，50毫克，37%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.21(d,J=3.51Hz,1H),7.60(d,J=9.03Hz,1H),7.46(d,J=6.02Hz,1H),6.74-6.84(m,2H),4.20(q,J=7.03Hz,2H),4.07(dt,J=3.01,6.27Hz,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.54(t,J=6.27Hz,2H),3.18(t,J=7.28Hz,2H),2.95-3.02(m,2H),2.86-2.93(m,2H),1.73-1.91(m,4H),1.61-1.66(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。
實施例48B
(E)-2-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例48A(50毫克，98微莫耳)的二氧陸圜(1毫升)溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(69毫克，587微莫耳)、碳酸銫(64毫克，196微莫耳)、Pd2(dba)3(9毫克，9.8微莫耳)和Xantphos(6毫克，10微莫耳)。混合物在110℃下反應10小時。薄層色譜顯示反應結束後，加水(10毫升)淬滅，乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用薄層色譜板分離純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)得到標題化合物，為白色固體(5毫克，10%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.97(d,J=6.53Hz,1H),7.56(d,J=8.53Hz,1H),6.91(s,1H),6.79-6.88(m,2H),4.05(t,J=6.27Hz,2H),3.65(t,J=6.27Hz,2H),3.22(t,J=7.03Hz,2H),2.99-3.05(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.73-1.93(m,5H),1.58-1.70(m,2H),1.31(t,J=7.03Hz,4H)。LCMS(ESI)m/z：492(M+1)。
實施例49
(E)-2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例49A
(E)-2-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例45C(100毫克，262微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中加入2-氯-5-氟-4碘吡啶(101毫克，393微莫耳)、碳酸鉀(54毫克，393微莫耳)、8-羥基喹啉(38毫克，262微莫耳)和碘化亞銅(25毫克，131微莫耳)。混合物在120℃下反應10小時。薄層色譜顯示反應結束後，加水(10毫升)淬滅，乙酸乙酯(10毫升x 2)萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用薄層色譜板分離純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，50毫克，37%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.21(d,J=3.51Hz,1H),7.60(d,J=9.03Hz,1H),7.46(d,J=6.02Hz,1H),6.74-6.84(m,2H),4.20(q,J=7.03Hz,2H),4.07(dt,J=3.01,6.27Hz,2H),4.00(t,J=6.27Hz,2H),3.54(t,J=6.27Hz,2H),3.18(t,J=7.28Hz,2H),2.95-3.02(m,2H),2.86-2.93(m,2H),1.73-1.91(m,4H),1.61-1.66(m,2H),1.32(t,J=7.03Hz,3H)。
實施例49B
(E)-2-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例49A(50毫克，98微莫耳)的二氧陸圜(1毫升)溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(69毫克，587微莫耳)、碳酸銫(64毫克，196微莫耳)、Pd2(dba)3(9毫克，9.8微莫耳)和Xantphos(5.6毫克，9.8微莫耳)。混合物在110℃下反應10小時。薄層色譜顯示反應結束後，加水(10毫升)淬滅，乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取。合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。粗品用薄層色譜分離純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)得到標題化合物，為白色固體(5毫克，10%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.97(d,J=6.53Hz,1H),7.56(d,J=8.53Hz,1H),6.91(s,1H),6.79-6.88(m,2H),4.05(t,J=6.27Hz,2H),3.65(t,J=6.27Hz,2H),3.22(t,J=7.03Hz,2H),2.99-3.05(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.73-1.93(m,5H),1.58-1.70(m,2H),1.31(t,J=7.03Hz,4H)。LCMS(ESI)m/z：492(M+1)。
實施例50
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1,2-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例50A
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-氫-1H-茚-5-基)氧)戊基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例中如實施例50A中描述的方法製備。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.80(d,J=5.5Hz,1 H)7.62(d,J=9.3Hz,1 H)6.77-6.85(m,3 H)4.65(br.s.,2 H)4.22(q,J=7.0Hz,2 H)3.99-4.05(m,4 H)3.52(t,J=6.4Hz,2 H)3.18(t,J=7.2Hz,2 H)2.97-3.04(m,2 H)2.87-2.94(m,2 H)1.75-1.91(m,4 H)1.63-1.68(m,2 H)1.34(t,J=7.0Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：474(M+1)。
實施例50B
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-5-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1,2-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例40。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.80(d,J=7.53Hz,1H),7.56(d,J=8.53Hz,1H),6.81-6.93(m,3H),6.39(d,J=2.01Hz,1H),4.17(q,J=7.03Hz,2H),4.05(t,J=6.15Hz,2H),3.99(t,J=6.53Hz,2H),3.66(t,J=6.53Hz,2H),3.22(t,J=7.03Hz,2H),2.96-3.05(m,5H),2.84-2.92(m,2H),1.76-1.91(m,4H),1.58-1.71(m,2H),1.31(t,J=7.03Hz,3H。LCMS(ESI)m/z：488(M+1)。
實施例51
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-5-(2-((2-羥基乙基)氨基)吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例40。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.84(d,J=6.3Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),6.74-6.85(m,2H),6.52(d,J=5.3Hz,1H),6.27(s,1H),4.22(q,J=7.0Hz,2H),4.01(t,J=6.1Hz,2H),3.87(d,J=4.8Hz,4H),2.86-3.62(m,10H),1.85-1.89(m,2H),1.76-1.82(m,2H),1.63(d,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：518(M+1)。
實施例52
4-(5-(2-(2-(4-((E)-乙氧基亞氨基甲基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
實施例52A
2-(5-溴代戊基)-5-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
10℃下，向實施例4E(4.0克，17毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(140毫升)溶液中加入鈉氫(1.0克，27毫莫耳)，加完後10℃下攪拌反應1小時。保持此溫度向反應液中滴加1,5-二溴戊烷(3.9克，17毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)溶液，然後繼續反應1小時。薄層色譜檢測反應完全後，將反應液倒入冰水(100毫升)並用乙酸乙酯萃取(100毫升x 2)。取上層清液乾燥，濃縮並通過柱色譜(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化得到標題化合物(白色固體，2.7克，41%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.27(d,J=5.5Hz,1H),7.07(dd,J=6.0,2.0Hz,1H), 7.00(d,J=1.5Hz,1H),3.85(t,J=6.5Hz,2H),3.56(t,J=6.3Hz,2H),3.44(t,J=6.5Hz,2H),3.17(t,J=7.0Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.74(q,J=7.4Hz,2H),1.58-1.64(m,2H)。
實施例52B
(E)-1-(4-(2-(2-(5-(2-氯-4-吡啶基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙氧基)乙氧基)苯基)N-乙氧基甲亞胺
向實施例52A(0.1克，0.26毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中加入碳酸鉀(36毫克，0.26毫莫耳)、碘化鉀(43毫克，0.26毫莫耳)和對氨羥基苯酚(43毫克，0.26毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌15小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，60毫克，收率49%)。LCMS(ESI)m/z：439(M+1)。
實施例52C
(E)-1-(4-(5-(5-(2-氯-4-吡啶基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊氧基)苯基)-N-(環丙基)甲胺
0℃下，向實施例52B(110毫克，0.25毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入環丙基溴(34毫克，0.25毫莫耳)和碳酸鉀(35毫克，0.15毫莫耳)。50℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發溶劑後柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(黃色固體，50毫克，收率40%)。LCMS(ESI)m/z：450(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1 H),7.63(d,J=7.0Hz,1 H),7.53(d,J=8.5Hz,2 H),6.90(d,J=8.5Hz,2 H),6.62(d,J=7.5Hz,1 H),6.10(s,1 H),4.16-4.25(m,4 H),3.82-3.88(m,4 H),3.72(dd,J=11.5,5.0Hz,4 H),3.40(t,J=4.8Hz,2 H),1.32(t,J=7.0Hz,3 H)。
實施例52D
4-(5-(2-(2-(4-((E)-乙氧基亞氨基甲基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
0℃下，向實施例52C(50毫克，0.1毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)溶液中加入碳酸銫(66毫克，0.2毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(23毫克，0.2毫莫耳)。置換完氮氣後，在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(19毫克，20微莫耳)、Xantphos(12毫克，20微莫耳)。110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，5毫克，收率10%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1 H),7.65(d,J=7.0Hz,1 H),7.53(d,J=8.8Hz,2 H),6.89(d,J=8.5Hz,2 H),6.70(d, J=6.8Hz,1 H),6.21(br.s.,1 H),3.95-4.06(m,4 H),3.83-3.90(m,2 H),3.59(t,J=6.1Hz,2 H),3.21(t,J=7.2Hz,2 H),1.75-1.92(m,3 H),1.57-1.69(m,3 H),1.16-1.28(m,1 H),0.57-0.64(m,2 H),0.34(q,J=4.9Hz,2 H)。LCMS(ESI)m/z：474(M+1)。
實施例53
(E)-4-((5(5(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛-氧-異丙基酮肟
本實施例的製備方法參照實施例52。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.00(s,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),6.43(d,J=5.0Hz,1H),6.28(br.s.,1H),4.42(dt,J=12.3,6.4Hz,1H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.80(t,J=6.3Hz,2H),3.47-3.53(m,2H),3.15(t,J=7.3Hz,2H),1.82-1.89(m,2H),1.73-1.80(m,4H),1.29(d,J=6.0Hz,6H)。LCMS(ESI)m/z：462(M+1)。
實施例54
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(1-(乙氧基亞氨基)丙基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例54A
(E)-1-(4-羥基苯基)丙-1酮-氧-乙基酮肟
4-羥基苯丙酮(1克，6.7毫莫耳)、醋酸鈉(1.1克，3.3毫莫耳)、乙氧基胺鹽酸鹽(814毫克，13.3毫莫耳)的乙醇(10毫升)混合溶液在80℃下攪拌2小時，水(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，過濾蒸發得到標題化合物(棕色固體，1.28克，收率99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(d,J=8.5Hz,2H),6.74-6.79(m,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),2.72(q,J=7.7Hz,2H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),1.11(t,J=7.5Hz,3H)。
實施例54B
(E)-2-(2-氯吡啶-4-基-5-(5-(4-(1-(乙氧基亞氨基)丙基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例52C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=5.8Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.06(dd,J=5.8,2.0Hz,1H),6.99(d,J=1.8Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.99(t,J=6.1Hz,2H),3.83(t,J=6.4Hz,2H),3.54(t,J=6.4Hz,2H),3.17(t,J=7.3Hz,2H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),1.74-1.88(m,4H),1.61(d,J=7.0Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：495(M+1)。
實施例54C
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(1-(乙氧基亞氨基)丙基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例52。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=6.0Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),6.86(d,J=9.0Hz,2H),6.52(d,J=6.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.58(br.s.,2H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),3.80-3.85(m,2H),3.52(t,J=6.3Hz,2H),3.17(t,J=7.3Hz,2H),2.69-2.75(m,2H),1.85(d,J=7.0Hz,2H),1.75(br.s.,2H),1.61(d,J=7.0Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：477(M+1)。
實施例55
(E)-4-(2-2-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙氧基)乙氧基)苯甲醛-氧-乙基酮肟
實施例55A
2-2-2(-溴乙氧基)乙基)-5-2-氯吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施52A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=5.77Hz,1H),7.08(dd,J=2.26,5.77Hz,1H),7.02(d,J=2.26Hz,1H),3.78-3.92(m,8H),3.53(t,J=5.52Hz,2H),3.42(t,J=4.89Hz,2H)。
實施例55B
(E)-1-(4-(2-(2-(5-(2-氯-4-吡啶基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-N-乙氧基甲亞胺
向實施例55A(0.1克，0.26毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入碳酸鉀(72毫克，0.52毫莫耳)、碘化鉀(8.6毫克，0.05毫莫耳)和實施例7A(47毫克，0.29毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(白色固體，60毫克，收率49%)。LCMS(ESI)m/z：469(M+1)。
實施例55C
4-(5-(2-(2-(4-((E)-乙氧基亞氨基甲基)苯氧基)乙氧基)乙基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
0℃下，向實施例55B(60毫克，0.13毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中加入碳酸銫(84毫克，0.26毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(18毫克，0.15毫 莫耳)。置換完氮氣後，在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(22毫克，24微莫耳)、Xantphos(14毫克，24微莫耳)。110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發機分得到標題化合物(白色固體，5毫克，收率8.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(s,1 H),7.63(d,J=7.0Hz,1 H),7.53(d,J=8.5Hz,2 H),6.90(d,J=8.5Hz,2 H),6.62(d,J=7.5Hz,1 H),6.10(s,1 H),4.16-4.25(m,4 H),3.82-3.88(m,4 H),3.72(dd,J=11.5,5.0Hz,4 H),3.40(t,J=4.8Hz,2 H),1.32(t,J=7.0Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：450(M+1)。
實施例56
(E)-5-((5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)甲基吡啶甲醛-氧-乙基酮肟
實施例56A
(E)-5-羥基吡啶醛-氧-乙基酮肟
將乙氧氨基鹽酸鹽(244毫克，2.5毫莫耳)、5-羥基吡啶-2-醛(308毫克，2.5毫莫耳)、醋酸鈉(410毫克，5.0毫莫耳)的水溶液(5毫升)加熱到80℃攪拌2小時。薄層色譜顯示原料消失，反應混合溶液用乙酸乙酯萃取(10毫升x 3)。將有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得標題化合物(白色固體，410毫克，99%產率)，無需純化直接用於下一步。
實施例56B
(E)-5-((5-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)甲基吡啶甲醛-氧-乙基酮肟
實施例52A(346毫克，998微莫耳)、實施例56A(163毫克，978微莫耳)和碳酸鉀(276毫克，2.0毫莫耳)、碘化鉀(17毫克，100微莫耳)的丙酮溶液(5毫升)加熱到70℃，反應3個小時。薄層色譜顯示原料已經消耗完全。將反應液冷卻到室溫後過濾，濃縮得粗產物。粗產物用製備薄層層析板純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)得標題化合物(白色固體，150毫克，產率：35%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.30-8.24(m,2H),8.12(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.18(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.05(dd,J=2.0,5.5Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),4.04(t,J=6.3Hz,2H),3.84(t,J=6.5Hz,2H),3.55(t,J=6.5Hz,2H),3.22-3.14(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.79(quin,J=7.4Hz,2H),1.70-1.56(m,2H),1.33(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例56C
(E)-5-((5-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)甲基吡啶甲醛-氧-乙基酮肟
氮氣保護下，將氨基甲酸叔丁酯(163毫克，1.4毫莫耳)和實施例56B(120毫克，278微莫耳)、Pd2(dba)3(25毫克，28微莫耳)、Xantphos(32毫克，56微莫耳)、碳酸銫(181毫克，556微莫耳)的二氧陸圜溶液(3毫升)加熱到100℃ 6個小時。將反應熱降至室溫後，過濾濃縮，將所得粗產物用製備-HPLC(中性分離方法)純化得標題化合物(白色固體，30毫克，產率26%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.18(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),6.41(d,J=4.5Hz,1H),6.28(s,1H),4.49(br.s.,2H),4.25(q,J=6.9Hz,2H),4.04(t,J=6.0Hz,2H),3.79(t,J=6.1Hz,2H),3.49(t,J=6.3Hz,2H),3.15(t,J=7.2Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.33(t,J=6.9Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：449(M+1)。
實施例57
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(甲氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例57A
5-((5-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1,1-二氧化-1,2,5-噻二唑烷-2-基)戊基)氧基)-2,3-二氫-1H茚-1-酮
室溫下，向實施例52A(2.0克，5.2毫莫耳)和5-羥基-1-茚酮(774毫克，5.2毫莫耳)的丙酮(30毫升)溶液中加入碳酸鉀(1.45克，10.5毫莫耳)，將反應液加熱到70℃反應2小時，原料反應完全。將反應液冷卻到室溫濃縮後，殘留物倒入水(50毫升)中，水相用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗產物柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(黃色固體，1.3克，55%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=5.77Hz,1H),7.67-7.73(m,1H),7.08(dd,J=2.01,5.77Hz,1H),7.01(d,J=1.76Hz,1H),6.88-6.93(m,2H),4.07(t,J=6.15Hz,2H),3.80-3.91(m,2H),3.58(t,J=6.27Hz,2H),3.21(t,J=7.28Hz,2H),3.04-3.13(m,3H),2.65-2.73(m,3H),1.87-1.96(m,2H),1.76-1.85(m,2H),1.57-1.68(m,2H)。
實施例57B
(E)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((1-(羥基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
室溫下，氮氣保護下，向實施例57A(1.3克，2.9毫莫耳)和羥胺鹽酸鹽(603毫克，8.7毫莫耳)的乙醇(30毫升)溶液中加入醋酸鈉(711毫克，8.7毫莫耳)，反應液在70℃下反應2小時，原料反應完全。將反應液濃縮後倒入水中(50毫升)，用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到標題化合物(黃色固體，1.30克，97%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=5.77Hz,1H),7.53-7.58(m,1H),7.08(dd,J=2.26,5.77Hz,1H),7.01(d,J=2.01Hz, 1H),6.82(d,J=5.02Hz,2H),3.98-4.07(m,2H),3.86(t,J=6.40Hz,2H),3.57(t,J=6.40Hz,2H),3.20(t,J=7.15Hz,2H),2.94-3.10(m,5H),1.75-1.94(m,4H),1.56-1.71(m,2H)。
實施例57C
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(甲氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例56。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.59(d,J=9.3Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.42(dd,J=5.9,1.9Hz,1H),6.29(d,J=1.8Hz,1H),4.52(br.s.,2H),3.99(t,J=6.3Hz,2H),3.96(s,3H),3.79(t,J=6.4Hz,2H),3.47-3.52(m,2H),3.16(t,J=7.2Hz,2H),2.96-3.01(m,2H),2.85-2.90(m,2H),1.65-1.93(m,4H),1.61-1.64(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：460(M+1)。
實施例58
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(1-(異丙氧)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例56。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(br.s.,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),6.77(br.s.,2H),6.57(br.s.,1H), 6.36(br.s.,1H),4.36-4.41(m,1H),3.96-4.00(m,2H),3.84(br.s.,2H),3.51(br.s.,2H),3.14(t,J=6.9Hz,2H),2.93-2.98(m,2H),2.83-2.88(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.59(d,J=6.8Hz,2H),1.32(d,J=6.0Hz,2H),1.24-1.28(m,6H)。LCMS(ESI)m/z：488(M+1)。
實施例59
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-乙氧基亞氨基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例59A
5-溴-7-氟-茚滿-1酮-氧-乙基酮肟
將5-溴-7-氟-茚啶-1-酮(1.8克，7.9毫莫耳)和乙氧氨基鹽酸鹽(1.53克，15.7毫莫耳)、乙酸鈉(1.29克，15.7毫莫耳)的乙醇溶液(10毫升)70℃下加熱3小時。原料消失，加入水(20毫升)，水相用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到標題化合物(黃色固體，2.0克，94%產率)，直接用於下一步反應。
實施例59B
(E)-7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮-氧-乙基酮肟
氮氣保護下，將實施例59A(2.00克，7.35毫莫耳)、雙聯嚬哪醇硼酸酯(2.24克，8.82毫莫耳)、乙酸鉀(2.16克，22.05毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(537.80毫克，735.00微莫耳)的二氧陸圜(5毫升)溶液加熱到50℃下反應10個小時。將反應液冷卻到室溫後過濾，粗產品直接用於下一步。
實施例59C
(E)-7-氟-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮-氧-乙基酮肟
向實施例59B(2.0克，6.6毫莫耳)的氫氧化鈉溶液(2毫升，2N)和四氫呋喃(8毫升)混合溶液中加入雙氧水(2.3克，65.5毫莫耳)。混合溶液在25℃下攪拌10分鐘後加入水(5.0毫升)。將該混合溶液用乙酸乙酯萃取(10毫升x 3)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗產物，粗產物用製備薄層色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得標題化合物(黃色固體，1.20克，產率88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.56(m,1H),6.48-6.46(m,1H),4.24-4.18(m,2H),4.14-4.09(m,2H),2.96-2.89(m,2H),1.31-1.23(m,3H)。
實施例59D
(E)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
向實施例52A(192毫克，502微莫耳)、實施例59C(105毫克，502微莫耳)的丙酮溶液(5毫升)中加入碘化鉀(8毫克，50微莫耳)和碳酸鉀(139毫克，1.0毫莫耳)。混合溶液在70℃下攪拌15小時候原料反應完全。加入水(5.0毫升)，用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到標題化合物(黃色固體，220毫克，86%產率)。LCMS(ESI)m/z：511(M+1)。
實施例59E
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
向實施例59D(102毫克，199微莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(222毫克，1.9毫莫耳)、Pd2(dba)3(18毫克，20微莫耳)的二氧陸圜(5.0毫升)溶液中加入Xantphos(23毫克，40微莫耳)和碳酸鉀(83毫克，599微莫耳)。將反應液在100℃下攪拌16小時，將反應液過濾濃縮後用製備HPLC(中性)純化得到標題化合物(白色固體，52毫克，53%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.97(d, J=6.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.51(d,J=11.5Hz,1H),6.42(d,J=4.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.56(br.s.,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),2.99(d,J=8.0Hz,2H),2.93(d,J=8.5Hz,2H),1.88-1.80(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：492(M+1)。
實施例60
2-(2-氯-4-吡啶基)-5-(5-(4-(2-異丙基四唑-5-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例60A
2-異丙基-5-(4-甲氧基苯基)四唑
0℃下，向實施例11A(3克，17毫莫耳)的乙腈(30毫升)溶液中加入碳酸鉀(4.7克，34毫莫耳)和碘代異丙烷(2.92克，17毫莫耳)。加完後將該混合溶液在100℃下加熱5小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，2.1克，收率60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=8.5Hz,2 H),7.00(d,J=8.5Hz,2 H),4.68(q,J=7.2Hz,2 H),3.87(s,3 H),1.68(t,J=7.5Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：205(M+1)。
實施例60B
4-(2-異丙基-2H-四唑-5-基)苯酚
向實施例60A(1克，4.6毫莫耳)中加入溴化氫乙酸溶液(20毫升)。將該混合溶液在110℃下加熱24小時，冷卻到將反應液加入冰水中，將水相過濾得到固體即為標題化合物(白色固體，0.7克，收率75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=8.5Hz,2 H),7.00(d,J=8.5Hz,2 H),4.68(q,J=7.2Hz,2 H),3.87(s,2 H),1.68(t,J=7.5Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：191(M+1)。
實施例60C
2-(2-氯-4-吡啶基)-5-(5-(4-(2-異丙基四唑-5-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例52A(200毫克，0.52毫莫耳)的丙酮(3毫升)溶液中加入碳酸鉀(270毫克，2毫莫耳)，碘化鉀(81毫克，0.49毫莫耳)，向上述混合溶液中加入實施例60B(449毫克，2.2毫莫耳)。80℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後機分得到標題化合物(白色固體，200毫克，收率74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=6.0Hz,1 H),8.09(d,J=8.8Hz,2 H),7.08(dd,J=5.8,2.0Hz,1 H),6.96-7.02(m,3 H),5.10(dt,J=13.5,6.7Hz,1 H),4.06(t,J=6.1Hz,2 H),3.86(t, J=6.3Hz,2 H),3.57(t,J=6.3Hz,2 H),3.51(s,2 H),3.21(t,J=7.2Hz,2 H),1.86-1.93(m,2 H),1.78-1.84(m,2 H),1.72(s,3 H),1.70(s,3 H)。LCMS(ESI)m/z：506(M+1)。
實施例60D
2-(2-氯-4-吡啶基)-5-(5-(4-(2-異丙基四唑-5-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例60C(200毫克，0.40毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中加入碳酸銫(386毫克，1.2毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(93毫克，0.79毫莫耳)。在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(19毫克，20微莫耳)、Xantphos(12毫克，20微莫耳)。110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，40毫克，收率20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=8.5Hz,2 H),7.99(d,J=5.3Hz,1 H),7.00(d,J=8.8Hz,2 H),6.44(d,J=4.0Hz,1 H),6.30(s,1 H),5.10(dt,J=13.4,6.7Hz,1 H),4.54(br.s.,2 H),4.05(t,J=6.1Hz,2 H),3.80(t,J=6.3Hz,2 H),3.47-3.54(m,2 H),3.18(t,J=7.2Hz,2 H),1.88(d,J=7.5Hz,2 H),1.76-1.82(m,2 H),1.71(d,J=6.8Hz,6 H),1.61-1.68(m,2 H)。LCMS(ESI)m/z：487(M+1)。
實施例61
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例60。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.95(d,J=8.78Hz,2H),7.80-7.89(m,1H),7.09(d,J=8.78Hz,2H),6.59(br.s.,2H),6.41(d,J=4.27Hz,1H),6.25(s,1H),4.38(s,3H),4.04(t,J=6.27Hz,2H),3.84(t,J=6.40Hz,2H),3.52(t,J=6.27Hz,2H),3.07(t,J=7.03Hz,2H),1.62-1.83(m,4H),1.44-1.56(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：459(M+1)。
實施例62
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((3-乙基苯並[d]異唑-6-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例62A
3-乙基苯並[d]異噁唑-6-醇
本實施例的製備方法參考Tetrahedron.Lett.2006，8247-8250。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.48(m,1H),7.00(m,1H),6.85-6.82(m,1H),2.94(m,2H),1.45(t,J=8.0Hz,3H)。
實施例62B
2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((3-乙基苯並[d]異唑-6-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
將碳酸鉀(36毫克，0.26毫莫耳)和碘化鉀(4.3毫克，0.026毫莫耳)加入實施例52A(100毫克，0.26毫莫耳)和實施例62A(42.6毫克，0.26毫莫耳)在丙酮(10毫升)的混合溶液中。然後在50℃反應10小時後。將反應液過濾蒸發，殘留物用HPLC純化得到標題化合物(白色固體，100毫克，收率82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=5.77Hz,1H),7.54(d,J=8.53Hz,1H),7.08(dd,J=2.26,5.77Hz,1H),7.01(d,J=2.01Hz,2H),6.89(dd,J=2.38,8.66Hz,1H),4.02(t,J=6.15Hz,2H),3.86(t,J=6.40Hz,2H),3.57(t,J=6.40Hz,2H),3.15-3.24(m,2H),2.91-2.97(m,2H),1.85-1.98(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.45(t,J=7.65Hz,3H)。
實施例62C
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((3-乙基苯並[d]異唑-6-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
在氮氣保護下將碳酸銫(189毫克，0.58毫莫耳)、Xantphos(22毫克，0.038毫莫耳)和Pd2(dba)3(18毫克，0.019毫莫耳)加入實施例62B(90毫克，0.193毫莫耳)和氨基甲酸叔丁酯(136毫克，0.116毫莫耳)的二氧陸圜(2毫升)溶液中，然後在110℃下反應10小時後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合併有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，殘留物用製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，20毫克，收率23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=5.52Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),7.00(d,J=2.01Hz,1H),6.85-6.90(m,1H),6.42(d,J=6.02Hz,1H),6.30(s,1H),4.01(t,J=6.27Hz,2H),3.76-3.84(m,2H),3.51(t,J=6.27Hz,2H),3.17(t,J=7.28Hz,2H),2.93(d,J=7.53Hz,2H),1.84-1.97(m,2H),1.79(t,J=7.53Hz,2H),1.64(d,J=7.03Hz,2H),1.43(t,J=7.78Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：446(M+1)。
實施例63
4-(5-(5-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)戊基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
實施例63A
4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚
將甲基磺酸(63毫克，658微莫耳)加入4-羥基苯甲醯肼(500毫克，3.3毫莫耳)和原甲酸三乙酯(579毫克，3.3毫莫耳)的二氧陸圜(10毫升)混合溶液中。然後在110℃下反應1小時。將反應體系過濾，濾液蒸發得到標題化合物(黃色固體150.00毫克，收率24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=9.03Hz,2H),6.87(d,J=8.53Hz,2H),2.87(q,J=7.53Hz,2H),1.36(t,J=7.53Hz,3H)。
實施例63B
2-(2-氯-4-吡啶基)-5-(5-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
將碳酸鉀(29毫克，0.02毫莫耳)、碘化鉀(3.5毫克，2微莫耳)加入實施例52A(80毫克，0.02毫莫耳)和實施例63A(47.71毫克，0.25毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)的混合液中。然後在80℃下反應10小時。然後將反應液倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合併有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，殘留物過柱得到標題化合物(黃色固體，100毫克，收率97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=5.77Hz,1H),7.91(d,J=8.78Hz,2H),7.02(dd,J=2.26,5.77Hz,1H),6.98(d,J=1.76Hz,1H),6.94(d,J=9.03Hz,2H),3.95-4.04(m,2H),3.83(t,J=6.40Hz,3H),3.54(t,J=6.40Hz,3H),3.11-3.22(m,3H),2.87-2.90(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.52-1.64(m,2H),1.39(t,J=7.65Hz,3H)。
實施例63C
4-(5-(5-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)戊基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
在氮氣保護下將Pd2(dba)3(15毫克，0.016毫莫耳)、碳酸銫(106毫克，0.032莫耳)和Xantphos(19毫克，3微莫耳)加入實施例63B(80毫克，0.16毫莫耳)和氨基甲酸叔丁酯(114毫克，0.40毫莫耳)的二氧陸圜(1毫升)溶液中，然後在110℃下反應10小時。反應結束後，將反應液倒入入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，殘留物用製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，25毫克，收率33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-8.02(m,3H),6.98(d,J=9.03Hz,2H),6.43(dd,J=1.76,5.77Hz,1H),6.30(d,J=1.51Hz,1H),4.57(br.s.,1H),4.05(t,J=6.02Hz,2H),3.73-3.87(m,2H),3.51(t,J=6.53Hz,2H),3.18(t,J=7.28Hz,2H),2.95(q,J=7.53Hz,2H),1.84-1.94(m,2H),1.75-1.83(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.44(t,J=7.53Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：473(M+1)。
實施例64
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例64A
4-(4-甲氧基苯基)1,2,3-三唑
氮氣保護下向碘化亞銅(144克，757毫莫耳)、4-甲氧基苯乙炔(2克，15.1毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5.4毫升)和甲醇(0.6毫升)溶液中加入三甲基矽基疊氮(2.62克，22.7毫莫耳)。混合溶液在100℃下攪拌16小時後，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1，石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(黃色固體，2克，收率75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(s,1H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),6.98(d,J=8.5Hz,2H),3.85(s,3H)。
實施例64B
2-乙基-4(4-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑
實施例64A(1克，5.71毫莫耳)、碘乙烷(2.67克，17.13毫莫耳)和碳酸鉀(1.58克，11.42毫莫耳)的乙腈(10毫升)混合物在70℃下反應16小時。水(10毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉 乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到標題化合物(黃色液體，1克，產率86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62-7.73(m,3H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),4.45(q,J=7.5Hz,2H),3.81(s,3H),1.56(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例64C
4-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-苯酚
-78℃下向實施例64B(200毫克，984微莫耳)二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三溴化硼(986毫克，3.94毫莫耳)。混合物在25℃下反應1小時後，水(5毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，過濾蒸發後得到標題化合物(黃色固體，160毫克，收率86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),4.46-4.52(m,2H),1.59(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例64D
2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-(4-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例63。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J=9.0Hz,2H),7.06(dd,J=5.5,2.0Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),4.49(q,J=7.4Hz,2H),4.01(t,J=6.3Hz,2H),3.83(t,J=6.5Hz,2H),3.55(t,J=6.5Hz,2H),3.18(t,J=7.0Hz,2H), 1.83-1.90(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.62-1.67(m,2H),1.61(d,J=4.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：492(M+1)。
實施例64E
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(2-乙基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
氮氣保護下向實施例64D(80毫克，163微莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(115毫克，978微莫耳)、碳酸銫(106毫克，326微莫耳)的二氧陸圜(3毫升)和N,N二甲基甲醯胺(0.5毫升)溶液中加入Xantphos(8毫克，13.8微莫耳)和Pd2(dba)3(9毫克，9.8微莫耳)。混合物在110℃下反應16小時後，水(10毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，過濾蒸發，殘餘物通過製備分離得到標題化合物(棕色固體，30毫克，收率39%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),6.94(d,J=9.0Hz,2H),6.38-6.44(m,1H),6.29(s,1H),4.49(q,J=7.5Hz,4H),4.01(t,J=6.0Hz,2H),3.80(t,J=6.5Hz,2H),3.47-3.53(m,2H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),1.84-1.91(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.64(br.s.,3H)。LCMS(ESI)m/z：472(M+1)。
實施例65
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((5(乙氧基亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例65A
(E)-6-羥基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮-氧-乙基酮肟
向6-羥基-1-四氫萘酮(1克，6.2毫莫耳)的水(10毫升)溶液中加入乙氧氨基鹽酸鹽(1.88克，30.9毫莫耳)和醋酸鈉(2.5克，30.9毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌2小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後得到標題化合物(黃色固體，0.8克，收率63%)。LCMS(ESI)m/z：206(M+1)。
實施例65B
(E)-2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((5-(乙氧基亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
向實施例52A(0.1克，0.26毫莫耳)的N,N二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入碳酸鉀(72毫克，0.52毫莫耳)、碘化鉀(9毫克，0.05毫莫耳)和實施例64A(53.6毫克，0.26毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌15小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(白色固體，60毫克，收率45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=5.8Hz,1 H),7.92(d,J=8.8Hz,1 H),7.07(dd,J=5.8,2.0Hz,1 H),7.01(d,J=2.0Hz,1 H),6.74(dd,J=8.8,2.5Hz,1 H),6.63(d,J=2.3Hz,1 H),4.21(q,J=7.0Hz,2 H),3.99(t,J=6.3Hz,2 H),3.85(t,J=6.3Hz,2 H),3.56(t,J=6.4Hz,2 H),3.15-3.22(m,2 H),2.67-2.77(m,4 H),1.84(dt,J=12.1,6.4Hz,6 H),1.58-1.66(m,2 H),1.33(t,J=7.0Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：507(M+1)。
實施例65C
(E)-2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((5-(乙氧基亞氨基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例65B(60毫克，0.12毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中加入碳酸銫(77毫克，0.24毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(15毫克，0.13毫莫耳)，置換完氮氣後，在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(22毫克，23.7毫莫耳)和Xantphos(14毫克，23.7毫莫耳)。在110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發， 製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，15毫克，收率26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(d,J=8.5Hz,1 H),7.62(d,J=7.0Hz,1 H),6.68-6.75(m,2 H),6.62(d,J=2.0Hz,1 H),6.18(s,1 H),4.20(q,J=7.0Hz,2 H),3.98(t,J=6.3Hz,2 H),3.84(t,J=6.3Hz,2 H),3.57(t,J=6.3Hz,2 H),3.19(t,J=7.0Hz,2 H),2.65-2.76(m,4 H),1.81-1.87(m,4 H),1.76(d,J=7.0Hz,2 H),1.57-1.63(m,2 H),1.32(t,J=7.0Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：488(M+1)。
實施例66
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((2-丙基苯並[d]噁唑-6-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
實施例66A
2-丙基苯並[d]噁唑-6-醇
本實施例操作參考專利(WO 2005037814)LCMS(ESI)m/z：178(M+1)。
實施例66B
2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-((2-丙基苯並[d]噁唑-6-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
向實施例52A(0.1克，0.26毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入碳酸鉀(72毫克，0.52毫莫耳)、碘化鉀(9毫克，0.05毫莫耳)和2-丙基6-羥基苯並噁唑(56毫克，0.3毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌15小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(白色固體，50毫克，收率40%)。LCMS(ESI)m/z：479(M+1)。
實施例66C
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-((2-丙基苯並[d]噁唑-6-基)氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例66B(50毫克，0.10毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中加入碳酸銫(68毫克，0.21毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(15毫克，0.13毫莫耳)，置換完氮氣後，在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(19毫克，21微莫耳)和Xantphos(12毫克，20微莫耳)。在110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發，製備HPLC純化得到標題化合物(白色固體，8毫克，收率17%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=6.3Hz,1 H),7.54(d,J=8.5Hz,1 H),7.02(d,J=2.3Hz,1 H),6.90(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H),6.50(d,J=5.8Hz,1 H),6.33(s,1 H),4.03(t,J=6.3Hz,2 H),3.85(t,J=6.4Hz,2 H),3.54(t,J=6.3Hz,2 H),3.19(t,J=7.2Hz,2 H),2.89(t,J=7.5Hz,2 H),1.87-1.94(m,4 H),1.80(q,J=7.3Hz,2 H),1.61-1.70(m,2 H),1.06(t,J=7.4Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：460(M+1)。
實施例67
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(5-乙基異噁唑-3-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例67A
(E)-4-羥基苯甲醛肟
向4-羥基苯甲醛(10克，82毫莫耳)的乙醇(100毫升)溶液中加入醋酸鈉(20克，246毫莫耳)和鹽酸羥胺(17毫克，246毫莫耳)。將該混合溶液在70℃下加熱15小時，冷卻到室溫後加水，用乙酸乙酯萃取，有機相旋乾後，通過柱分離(石油醚：EA=3：1)得到固體即為標題化合物(白色固體，7克，收率62%)。LCMS(ESI)m/z：138(M+1)。
實施例67B
4-(5-乙基異噁唑-3-基)苯酚
0℃下，向實施例67A(3克，22毫莫耳)的1,2-二氯乙烷(30毫升)溶液中加入氯代丁二醯亞胺(2.9克，22毫莫耳)。室溫下反應一個小時後，冰浴下加入1-丁炔(1.2克，22毫莫耳)，加完後將該混合溶液在20℃下加熱2小時。再在冰浴下向反應液中加入三乙胺(2.2克，22毫莫耳)加完後將該混合溶液在20℃下加 熱15小時。反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，1克，收率24%)。LCMS(ESI)m/z：190(M+1)。
實施例67C
2-(2-氯吡啶-4-基)-5-(5-(4-(5-乙基異噁唑-3-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
向實施例52A(0.1克，0.26毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入碳酸鉀(72毫克，0.5毫莫耳)、碘化鉀(9毫克，0.05毫莫耳)和實施例67B(59毫克，0.3毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌15小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，60毫克，收率49%)。LCMS(ESI)m/z：492(M+1)。
實施例67D
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(5-乙基異噁唑-3-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例67C(50毫克，0.101毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)溶液中加入碳酸銫(66.36毫克，0.202毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(23.26毫克，0.202毫莫耳)。置換完氮氣後，在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(18.57毫克， 20.28毫莫耳)/Xantphos(11.74毫克，20.28毫莫耳)。110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發機分得到標題化合物(白色固體，3毫克，收率6.25%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=5.5Hz,1 H),7.72(d,J=8.5Hz,2 H),6.95(d,J=8.5Hz,2 H),6.39-6.44(m,1 H),6.29(s,1 H),6.23(s,1 H),4.48(br.s.,2 H),4.03(t,J=6.0Hz,2 H),3.79(t,J=6.5Hz,2 H),3.50(t,J=6.3Hz,2 H),3.17(t,J=7.3Hz,2 H),2.81(q,J=7.5Hz,2 H),1.82-1.94(m,2 H),1.70-1.82(m,2 H),1.64(br.s.,2 H),1.34(t,J=7.8Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：472(M+1)。
實施例68
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(5(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例68A
4-(5-(5-(2-氯-4-吡啶基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-戊氧基)苄腈
0℃下，向實施例52A(500毫克，1.31毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中加入對氰基苯酚(187毫克，1.57毫莫耳)。向上述混合溶液中加入碳酸鉀(362毫克，2.62毫莫耳)。80℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後柱分離(石 油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(白色固體，350毫克，收率63%)。LCMS(ESI)m/z：421(M+1)。
實施例68B
4-(5-(5-(2-氨基-4-吡啶基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-戊氧基)苄腈
0℃下，向實施例68A(100毫克，0.24毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5毫升)溶液中加入碳酸銫(154毫克，0.48毫莫耳)、氨基甲酸叔丁酯(42毫克，0.36毫莫耳)。在氮氣保護下加入Pd2(dba)3(18.57毫克，20.28微莫耳)和Xantphos(11.7毫克，20微莫耳)。110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發柱分離(二氯甲烷：甲醇=10：1)得到標題化合物(白色固體，30毫克，收率31%)。LCMS(ESI)m/z：402(M+1)。
實施例68C
N-(4-(5-(5-(4-氰基苯氧基)戊基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向實施例68B(0.3克，0.75毫莫耳)的乙腈溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(45毫克，0.37毫莫耳)和BOC酸酐(489毫克，2.2毫莫耳)。將該混合溶液在20℃下加熱15小時，冷卻到將反應液加入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。 將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發柱分離(二氯甲烷：甲醇=10：1)得到標題化合物(紅色油狀，0.2克，收率53%)。LCMS(ESI)m/z：502(M+1)。
實施例68D
N-(4-(5-(5-(4-((Z)-N'-羥基脒基)苯氧基)戊基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向實施例68C(0.1克，0.2毫莫耳)的異丙醇(2毫升)溶液中加入三乙胺(40毫克，0.4毫莫耳)和鹽酸羥胺(27.8毫克，0.4毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌5小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後得到標題化合物(白色固體，70毫克，收率66%)。LCMS(ESI)m/z：535(M+1)。
實施例68E
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(5(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)戊基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
0℃下，向實施例68D(60毫克，0.11毫莫耳)的吡啶(1毫升)溶液中加入TFAA(35毫克，0.17毫莫耳)。80℃下攪拌反應2小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後機分得到標題化合物(白色固體，5毫克，收率7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=8.8Hz,2 H),8.00(d,J=6.0Hz,1 H),7.02(d,J=8.8Hz,2 H),6.44(dd,J=5.8,2.0 Hz,1 H),6.31(d,J=2.0Hz,1 H),4.50(br.s.,2 H),4.08(t,J=6.3Hz,2 H),3.83(t,J=6.3Hz,2 H),3.53(t,J=6.4Hz,2 H),3.19(t,J=7.2Hz,2 H),1.87-1.96(m,2 H),1.81(quin,J=7.4Hz,2H),1.65-1.70(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：513(M+1)。
實施例69
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)戊基-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例68。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=8.78Hz,1H),7.79(d,J=7.28Hz,1H),7.06(d,J=8.78Hz,2H),6.80(dd,J=2.51,7.28Hz,1H),6.47(d,J=2.26Hz,1H),4.10(t,J=6.15Hz,2H),3.97(t,J=6.40Hz,2H),3.60-3.71(m,2H),3.22(t,J=7.03Hz,2H),2.65(s,3H),1.85-1.94(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.60-1.70(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：459(M+1)。
實施例70
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-5-(噠嗪-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例70A
5-(3,6-二氯噠-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-羧酸叔丁酯-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例32G。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(s,1H),4.02-4.12(m,4H),1.58(s,10H)。LCMS(ESI)m/z：369(M+1)。
實施例70B
5-(噠嗪-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-2-羧酸叔丁酯-1,1-二氧化物
在氮氣保護下向實施例70A(890毫克，2.4毫莫耳)的甲醇(40毫升)溶液中加入醋酸鈉(396毫克，4.8毫莫耳)和Pd/C(1克)。混合物在15℃下置換氫氣後在15Psi反應5小時。薄層色譜顯示反應結束後，將混合物過濾，濾液濃縮得到標題化合物，為黃色固體(520毫克，72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.13(d,J=3.01Hz,1H),9.08(d,J=6.02Hz,1H),7.35(dd,J=3.01,6.02Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),3.93-3.98(m,2H),1.59(s,9H)。LCMS(ESI)m/z：301(M+1)。
實施例70C
2-(噠嗪-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例32E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(d,J=2.51Hz,1H),9.01(d,J=6.02Hz,1H),8.26(br.s.,1H),7.26(dd,J=3.01,6.02Hz,1H),3.96-4.00(m,2H),3.62(br.s.,2H)。
實施例70D
(E)-2-(5-((1-(乙氧基亞氨基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)氧基)戊基)-5-(噠嗪-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例32D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(br.s.,1H),7.59(dt,J=3.26,6.02Hz,2H),6.76-6.85(m,2H),6.56(d,J=9.03Hz,1H),4.20(q,J=7.19Hz,2H),3.99(t,J=6.27Hz,2H),3.74(t,J=6.27Hz,2H),3.46(t,J=6.40Hz,2H),3.15(t,J=7.28Hz,2H),2.95-3.01(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.72-1.89(m,4H),1.56-1.60(m,2H),1.28-1.38(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：474(M+1)。
實施例71
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異唑-6-基)氧基)-3-氟戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例71A
1-(2-溴乙基)環丙醇
0℃下向3-溴丙酸乙酯(10克，55毫莫耳)的四氫呋喃(250毫升)混合物中加入四異丙氧鈦(7.9克，28毫莫耳)，然後在0℃下將乙基格氏試劑(14.7克，110毫莫耳)慢慢加到反應體系中，攪拌1小時後升至25℃下攪拌2小時，0℃下向體系加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1~石油醚：乙酸乙酯 =5：1)得到標題化合物(無色液體，4.9克，收率54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.61(t,J=7.3Hz,2H),2.26(br.s.,1H),2.11(t,J=7.3Hz,2H),0.78-0.82(m,2H),0.50-0.56(m,2H)。
實施例71B
1,5-二溴戊烷-3酮
0℃下向實施例71A(500毫克，3.0毫莫耳)的四氯化碳(8毫升)溶液中加N-溴代丁二醯亞胺(539毫克，3.0毫莫耳)，混合物在25℃下反應16小時。過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=20：1~石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(黃色液體，500毫克，產率68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.56(t,J=6.8Hz,2H),3.04(t,J=6.8Hz,2H)。
實施例71C
1,5-二溴戊烷-3-醇
0℃下向實施例71B(500毫克，2.1毫莫耳)的甲醇(5毫升)溶液中加硼氫化鈉(155毫克，4.1毫莫耳)，混合物在25℃下反應3小時。水(5毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物(340毫克，67%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.07(d,J=4.6Hz,1H),3.51-3.57(m,4H),1.96-2.04(m,4H)。
實施例71D
1-溴-5-((3-乙氧基苯並[d]異唑-6-基)氧基)戊-3-醇
實施例71C(329毫克，1.34毫莫耳)、實施例12D(150毫克，837微莫耳)、碘化鉀(14毫克，84微莫耳)的丙酮(5毫升)混合物在60℃下反應16小時。水(5毫升)和二氯甲烷(10毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到標題化合物(無色固體，190毫克，66%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.50(m,1H),6.83-6.88(m,2H),4.43-4.48(m,2H),4.11-4.32(m,3H),3.55-3.65(m,2H),1.94-2.09(m,4H),1.50(t,J=7.2Hz,3H)。
實施例71E
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異唑-6-基)氧基)-3-羥基戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例71D(20毫克，58微莫耳)、實施例4F(12毫克，58微莫耳)、碘化鉀(1毫克，5.8微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)混合物在60℃下反應3小時。水(5毫升)和二氯甲烷(10毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過製備分離純化得到標題化合物(無色固體，8毫克，產率30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(d,J=6.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=6.5Hz,2H),6.86(d,J=4.5 Hz,2H),4.45-4.50(m,2H),4.11-4.27(m,2H),3.95-4.01(m,2H),3.71-3.75(m,4H),3.44(dt,J=15.6,7.8Hz,2H),2.03(br.s.,4H),1.49-1.53(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：463(M+1)。
實施例72
2-(5-((3-乙氧基苯並[d]異唑-6-基)氧基)-3-氟戊基)-5-(吡啶-4-基)-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物
氮氣保護，-78℃下向實施例71E(35毫克，76微莫耳)的二氯甲烷(2毫升)溶液中滴加DAST(37毫克，227毫莫耳)。混合溶液在20℃下攪拌1小時後，水(5毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過製備分離純化得到標題化合物(無色固體，35毫克，產率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(d,J=6.3Hz,2H),7.47(d,J=9.3Hz,1H),7.07(d,J=6.3Hz,2H),6.84-6.87(m,2H),4.83-5.12(m,1H),4.42-4.49(m,2H),4.06-4.19(m,2H),3.83-3.89(m,2H),3.57-3.62(m,2H),3.31-3.42(m,2H),1.98-2.29(m,4H),1.48-1.50(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：465(M+1)。
實施例73
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(2-(1-(2-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)乙基)環丙基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例73A
二甲基2,2'-(環丙烷-1,1-二基)二乙酸
實施例8A的製備方法參照文獻(Journal of Medicinal Chemistry,57(2),364-377；2014)
實施例73B
2,2'-(環丙烷-1,1-二基)二乙醇
在0℃下向四氫鋁鋰(102毫克，2.68毫莫耳)的四氫呋喃(3毫升)溶液中滴加實施例73A(249毫克，1.34毫莫耳)，加完後將該混合溶液在25℃下攪拌3小時。水(0.5毫升)和10%的氫氧化鈉溶液(0.5毫升)加入反應體系，體系用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物(122毫克，收率72%)。
實施例73C
2,2'-(環丙烷-1,1-二基)二乙基-4-甲基苯磺酸
實施例73B(1克，7.9毫莫耳)、對甲苯磺醯氯(5.9克，30.7毫莫耳)、三乙胺(3.1克，30.7毫莫耳)的二氯甲烷(80毫升)混合溶液在25℃下攪拌16小時，再在室溫下攪拌12小時。水(40毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(40毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1~石油醚：乙酸乙酯=5：1)得到標題化合物(黃色液體，730毫克，產率20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(s,4H),7.34(br.s.,4H),4.03-4.07(m,4H),2.45(s,6H),1.48-1.52(m,3H),0.25-0.34(m,4H)。
實施例73D
2-(1-(2-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)乙基)環丙基)乙基-4-甲基苯磺酸
本實施例中如實施例29A中描述的方法製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.07(m,4H),7.72-7.77(m,4H),7.36(br.s.,4H),6.91-7.00(m,4H),2.42(s,3H),1.49-1.55(m,3H),0.37(d,J=9.5Hz,2H),0.28(s,2H)。LCMS(ESI)m/z：457(M+1)。
實施例73E
5(2-(1-(2-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)乙基)環丙基氨基)乙基)-1,2-噻二唑烷-2-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例32D。LCMS(ESI)m/z：507(M+1)。
實施例73F
2-(2-(1-(2-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)乙基)環丙基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例73E(60毫克，0.18毫莫耳)、碳酸鉀(82毫克，0.6毫莫耳)的甲醇溶液(2毫升)在60℃下攪拌反應4小時。旋乾，水(5毫升)和二氯甲烷(10毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物(無色固體，40毫克，產率75%)。LCMS(ESI)m/z：407(M+1)。
實施例73G
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(2-(1-(2-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)乙基)環丙基)乙基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
氮氣保護下，向實施例73F(40毫克，988微莫耳)、碳酸鉀(27毫克，0.2毫莫耳)、2-氨基-4-溴吡啶(26毫克，148微莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(2毫升)加8-羥基喹啉(14毫克，98微莫耳)和碘化亞銅(2毫克，9.8微莫耳)。混合液在120℃下攪拌反應12小時。旋乾，水(5毫升)加入反應體系，水層用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物經製備色譜分離純化(二氯甲烷：甲醇=20：1，二氯甲烷：乙酸乙酯=1：2)得到標題化合 物(無色固體，20毫克，產率39%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.08(m,2H),7.91(d,J=6.0Hz,1H),6.99-7.02(m,2H),6.45-6.47(m,1H),6.28(br.s.,1H),5.00(br.s.,2H),4.66-4.69(m,2H),4.11-4.17(m,2H),3.76-3.80(m,2H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),3.26-3.34(m,2H),1.80(t,J=6.3Hz,2H),1.71-1.76(m,2H),1.68(s,3H),0.25-0.62(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：499(M+1)。
實施例74
4-(5-(5-((5-(2-乙基四唑-5-基)-2-吡啶基)氧基)戊基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
實施例74A
5-(2-氨基-4-吡啶基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-甲酸叔丁酯
4-溴-2-氨基吡啶(10克，57.8毫莫耳)、實施例32B(25.7克，115.6毫莫耳)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己二胺(1.64克，11.6毫莫耳)、碳酸鉀(24克，173毫莫耳)和碘化亞銅(16.5克，86.7毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)。混合物在氮氣保護下100℃下攪拌12小時。反應液倒入不斷攪拌的冰水(300毫升)、氨水(100毫升)和乙酸乙酯(200毫升)的混合液中。用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用甲醇重結晶，過濾即得到標題化合物(7.5克，收率70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,J=5.0Hz,1H),6.40(d,J=4.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.09(br.s.,2H),3.99-3.89(m,2H),3.87-3.75(m,2H),1.50(s,9H)。
實施例74B
4-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
0℃下，向實施例74A(5.0克，15.9毫莫耳)的乙酸乙酯(20毫升)溶液中加入氯化氫乙酸乙酯溶液(4莫耳/升)(50毫升)。混合物在25℃下反應2小時，旋乾得到標題化合物的鹽酸鹽(3.95克，收率97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.44(t,J=7.8Hz,1H),7.91(d,J=7.3Hz,1H),7.82(br.s.,2H),6.63(dd,J=2.3,7.3Hz,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),3.94(t,J=6.3Hz,2H),3.59(q,J=6.5Hz,2H)。
實施例74C
6-(5-羥基戊氧基)吡啶-3-甲腈
在0℃，氮氣保護下向實施例1,5-戊二醇(11.3克，108.3毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中分批加入鈉氫(8.7克，216.5毫莫耳，60%)。反應液在0℃下攪拌0.5小時後，加入2-氯-5-氰基吡啶(5克，36.1毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)溶液，在0℃下攪拌2小時。加水淬滅反應後，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合併有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(4.7克，收率63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(d,J=2.0Hz,1H),7.78(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),3.79-3.61(m,2H),1.84(quin,J=7.2Hz,2H),1.71-1.45(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：207(M+1)。
實施例74D
5-((5(2H-四唑-5-基)-2-吡啶基)氧基)戊-1-醇
向實施例74C(2.00克，9.70毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(20.00毫升)中，加入疊氮鈉(1.89克，29.09毫莫耳)和氯化銨(1.56克，29.09毫莫耳)。混合物在110℃下攪拌12小時後，加水淬滅，稀鹽酸調pH=3，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後得到標題化合物(白色固體，2.3克，收率90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.27(dd,J=2.4,8.7Hz,1H), 6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.52-4.29(m,2H),3.68-3.50(m,2H),1.86(quin,J=7.0Hz,2H),1.75-1.47(m,4H)。LCMS(ESI)m/z：250(M+1)。
實施例74E
5-((5-(2-乙基四唑-5-基)-2-吡啶基)氧基)戊-1-醇
氮氣保護下，向實施例74D(1克，4.01毫莫耳)和碳酸鉀(2.77克，20.05毫莫耳)的乙腈(15毫升)溶液中加入碘乙烷(93毫克，2.32毫莫耳)。在25℃下攪拌4小時。反應混合物用水(50毫升)淬滅，用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾並旋乾，殘餘物通過柱色譜(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化得到標題化合物(白色固體，700毫克，收率60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.29(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.72(q,J=7.3Hz,2H),4.39(t,J=6.7Hz,2H),3.81-3.62(m,2H),1.86(quin,J=7.1Hz,2H),1.75-1.50(m,7H)。LCMS(ESI)m/z：278(M+1)。
實施例74F
5-((5(2-乙基四唑-5-基)-2-吡啶基)氧基)戊基甲磺酸酯
0℃氮氣保護下，向實施例74E(0.1克，0.36毫莫耳)和三乙胺(146毫克，1.44毫莫耳)的四氫呋喃(8毫升)溶液中滴加入甲烷磺醯氯(83毫克，0.72毫莫耳)的四氫呋喃(1毫升)溶液。在0℃下攪拌2小時。反應混合物用水(20毫升)淬滅，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉乾燥後過濾並旋乾得到標題化合物(白色固體，120毫克，收率92.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(d,J=2.3Hz,1H),8.30(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.85(d,J=8.8Hz,1H),4.72(q,J=7.3Hz,2H),4.40(t,J=6.5Hz,2H),4.33-4.23(m,2H),3.03(s,3H),1.98-1.67(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：356(M+1)。
實施例74G
4-(5-(5-((5-(2-乙基四唑-5-基)-2-吡啶基)氧基)戊基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)吡啶-2-胺
氮氣保護下，向實施例74B(0.7克，1.97毫莫耳)和碳酸鉀(0.54克，3.94毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(12毫升)溶液中加入實施例74F(422毫克，1.97毫莫耳)。在60℃下攪拌12小時。反應混合物用水(50毫升)淬滅，用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，有機相合併後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾並旋乾，殘餘物通過柱色譜(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化得到標題化合物(白色固體，350毫克，收率36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.32(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.80(d,J=6.3Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.52(dd,J=2.0,6.0Hz,1H),6.31(d,J=1.8Hz,1H),4.76(q,J=7.3Hz,2H),4.41(t,J=6.4Hz,2H),3.84(t,J=6.4Hz,2H),3.56(t,J=6.3Hz,2H),3.22-3.10(m,2H),1.97-1.76(m,4H),1.75-1.58(m,5H).。LCMS(ESI)m/z：474(M+1)。
實施例75
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
實施例75A
3,3-二甲基戊二醇
在80℃下向四氫鋁鋰(50克，1.32莫耳)的四氫呋喃(1.3升)溶液中滴加3,3-二甲基戊二酸(50克，312毫莫耳)的四氫呋喃(200毫升)，加完後將該混合溶液在80℃下攪拌2小時。水(200毫升)加入反應體系，水層用乙酸乙酯(300毫升×3)萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物(38克，收率92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.67(t,J=7.03Hz,4 H)，3.50(br.s.,1 H),1.50-1.61(m,4 H),0.92(s,6 H)。
實施例75B
6-((5-羥基-3,3-二甲基戊基)氧基)煙腈
本實施例的製備方法參照實施例74C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47(d,J=2.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),4.44(t,J=7.4Hz,2H),3.75(t,J=7.4Hz,2H),1.75(t,J=7.4Hz,2H),1.61(t,J=7.4Hz,2H),1.01(s,6H)。
實施例75C
5-((5-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二甲基戊-1-醇
本實施例的製備方法參照實施例74D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81(d,J=2.3Hz,1H),8.26(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),4.39(t,J=7.4Hz,2H),3.49(t,J=7.4Hz,2H),1.68(t,J=7.4Hz,2H),1.45(t,J=7.4Hz,2H),0.92-0.97(m,6H)。
實施例75D
5-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊1-醇
本實施例的製備方法參照實施例74E。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.27(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),4.70(q,J=7.4Hz,2H),4.44(t,J=7.4Hz,2H),3.77(t,J=7.4Hz,2H),1.78(s,3H),1.64-1.71(m,4H),1.02(s,6H)。
實施例75E
5-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基甲磺酸酯
本實施例的製備方法參照實施例74F。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.27(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.83(d,J=9.0Hz,1H), 4.66-4.73(m,2H),4.44(t,J=7.0Hz,2H),4.37(t,J=7.3Hz,2H),3.02(s,3H),1.80(dt,J=14.2,7.2Hz,4H),1.69(t,J=7.5Hz,3H),1.06(s,6H)。
實施例75F
2-(2-氨基吡啶-4-基)-5-(5-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基)-1,2,5-噻二唑烷-1,1-二氧化物
本實施例的製備方法參照實施例74G。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.28(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.43(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),6.30(d,J=2.0Hz,1H),4.71(q,J=7.4Hz,2H),4.58(br.s.,2H),4.45(t,J=7.0Hz,2H),3.81(t,J=6.5Hz,2H),3.50-3.56(m,2H),3.24(d,J=8.5Hz,2H),1.81(t,J=7.0Hz,2H),1.74(d,J=8.5Hz,2H),1.67-1.71(m,3H),1.08(s,6H)。LCMS(ESI)m/z：501(M+1)。
實施例76
4-(5-(5-(4-(2-乙基四氮唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基-戊基)-1,1-二氧-1,2,5-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺
實施例76A
3,3-二甲基戊基-1,5-二(4-甲基苯磺酸)酯
本實施例的製備方法參照實施例14A。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.77(d,J=8.53Hz,2H),7.35(d,J=8.03Hz,2H),4.02(t,J=7.03Hz,2H),2.45(s,3H),1.55(t,J=7.03Hz,2H),0.84(s,3H)。
實施例76B
5-(4-(2-乙基-2H-四氮唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基-4-甲基苯磺酸酯
向實施例76A(6克，31.55毫莫耳)、實施例11C(2.6克，31.55毫莫耳)的丙酮(100毫升)溶液中加入碳酸鉀(8.72克，63.29毫莫耳)和碘化鉀(5.24克，31.55毫莫耳)。混合溶液在80℃下攪拌12小時後，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後殘餘物用柱層層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(白色固體，8.0克，收率56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09 (d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),4.70(q,J=7.3Hz,2H),4.38(t,J=7.4Hz,2H),4.11(t,J=6.8Hz,2H),3.0-3.04(m,3H),1.80-1.87(m,4H),1.70(t,J=7.4Hz,3H),1.08(s,6H)。LCMS(ESI)m/z：459(M+1)。
實施例76C
5-(4-(2-乙基-2H-四氮唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基戊基-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物
0℃下，向實施例76B(969毫克，4.4毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液中加入氫化鈉(41.9毫克，1.7毫莫耳)。0℃下保持30分鐘後，向上述混合溶液中加入實施例32B(400毫克，0.87毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液。20℃下攪拌反應2小時後，在反應液中加入碳酸鉀(0.24毫克，1.7毫莫耳)加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發後柱分離(石油醚：乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(黃色油狀，100毫克，收率28%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=8.5Hz,2H),6.92(d,J=9.0Hz,2H),4.00(t,J=6.5Hz,2H),3.66-3.72(m,2H),3.47-3.52(m,2H),3.46(s,6H),3.35-3.41(m,2H),3.04(t,J=7.3Hz,2H),1.79-1.88(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.52-1.60(m,2H),1.23(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：409(M+1)。
實施例76D
4-(5-(5-(4-(2-乙基四氮唑-5-基)苯氧基)-3,3-二甲基-戊基)-1,1-二氧-1,2,5-噻二唑-2-基)吡啶-2-胺
0℃下，向實施例76C(100毫克，0.24毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入碳酸鉀(67毫克，0.49毫莫耳)、2-氨基4-溴吡啶(85毫克，0.489毫莫耳)、8-羥基喹啉(35毫克，0.25毫莫耳)、碘化亞銅(23毫克，0.12毫莫耳)。置換氮氣後加入環己二氨(14毫克，0.12毫莫耳)。110℃下攪拌反應15小時後，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸發機分得到標題化合物(白色固體，35毫克，收率29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.98(d,J=5.5Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),6.42(d,J=4.5Hz,1H),6.29(s,1H),4.69(q,J=7.5Hz,2H),4.48(br.s.,2H),4.11(t,J=6.5Hz,2H),3.79(t,J=6.0Hz,2H),3.46-3.53(m,2H),3.16-3.25(m,2H),1.83(t,J=6.5Hz,2H),1.68-1.76(m,5H),1.07(s,6H)。LCMS(ESI)m/z：501(M+1)。
實驗例1：EV71體外細胞病變效應(CPE)測試
實驗目的：
通過細胞病變效應(CPE)實驗檢測化合物對手足口病病毒EV71的體外抗病毒活性及細胞毒性。
實驗材料：
1. 病毒株：Shenzhen/120F1/09
2. 細胞系：人的橫紋肌瘤RD細胞
3. 細胞培養基：DMEM培養基添加10%血清，Penicillin/Streptomycin和L-Glutamine(1×)
4. 檢測試劑：細胞活性檢測試劑CCK8
實驗方法：
1. 細胞接種：將RD細胞從貼壁狀態消化下來，用培養基稀釋密度為80000個/ml，接種100ul至96孔板的微孔中。
2. 化合物稀釋：
第一步：將待測化合物的乾粉製備為10mM的DMSO溶液。隨後將化合物進行3倍，8個濃度點的稀釋。參照化合物將以同樣的方法稀釋。
第二步：將化合物的DMSO稀釋液用細胞培養基進一步稀釋。每孔10ulDMSO溶液加入240ul培養基中。
3. 將化合物稀釋液以每孔50ul體積加入接種有細胞的96孔板中，雙複孔，DMSO終濃度1%。
4. 病毒稀釋：將EV71病毒液稀釋10000倍，濃度為100TCID50/50ul。將病毒稀釋液以每孔50ul體積加入96孔板。另準備一份以培養基替代病毒的96孔板，同樣接種細胞，添加化合物用於檢測化合物對細胞的毒性作用。
5. 將96孔板於37℃，5% CO2條件下培養3天。
6. EC50和CC50測試：將細胞活性檢測試劑CCK8以20ul/孔加入微孔中。採用酶標儀讀取波長450nm、630nm下的吸光度。
7. 分析資料：用Prism5.0來分析資料，計算化合物的抗病毒活性EC50值及細胞 毒性CC50值。
實驗結果見表1：
結論：本發明化合物對EV71病毒在細胞水準上的抑制作用顯著。

Claims (6)

  1. 一種式(Ⅱ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure TWI658037B_C0001
    其中，R3選自選擇性地被R01取代的吡啶基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、或噻吩基；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、Me、
    Figure TWI658037B_C0002
    、
    Figure TWI658037B_C0003
    、
    Figure TWI658037B_C0004
    、
    Figure TWI658037B_C0005
    、
    Figure TWI658037B_C0006
    、
    Figure TWI658037B_C0007
    ；L2分別獨立地選自
    Figure TWI658037B_C0008
    ，m3為0、1或2；X1、X2分別獨立地選自單鍵、-C(Rd1)(Rd2)-、-N(Rd4)-、-O-、-S-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；R4選自
    Figure TWI658037B_C0009
    、
    Figure TWI658037B_C0010
    、
    Figure TWI658037B_C0011
    、
    Figure TWI658037B_C0012
    T4-7分別獨立地選自N或C(Rt)，D5、D6分別獨立地選自單鍵、-C(Rd1)(Rd2)-、-N(Rd4)-、-O-、-S-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，X3選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自任選被R01取代的C1-10烷基；R5-7、Rt分別獨立地選自
    Figure TWI658037B_C0013
    、
    Figure TWI658037B_C0014
    、
    Figure TWI658037B_C0015
    、
    Figure TWI658037B_C0016
    、
    Figure TWI658037B_C0017
    、F、Cl、Br、CF3、-C(C2H5)-、-C(OC2H5)-、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、
    Figure TWI658037B_C0018
    、
    Figure TWI658037B_C0019
    、
    Figure TWI658037B_C0020
    Rd1、Rd2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基；Rd4分別獨立地選自H或C1-10烷基；R01的數目獨立地選自0、1、2或3；選擇性地，Rd1與Rd2相互連接形成一個3或4員碳環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3選自：
    Figure TWI658037B_C0021
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1、X2分別獨立地選自單鍵、-O-、-C(=O)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CF2-、-CH(F)-
    Figure TWI658037B_C0022
    、-CH(OH)、-CH2-、-NH-、-N(CH3)-。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L2選自：：
    Figure TWI658037B_C0023
    、
    Figure TWI658037B_C0024
    、
    Figure TWI658037B_C0025
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自：
    Figure TWI658037B_C0026
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
    Figure TWI658037B_C0027
    Figure TWI658037B_C0028
    Figure TWI658037B_C0029
    Figure TWI658037B_C0030
    Figure TWI658037B_C0031
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