KR20180069103A - 항엔테로바이러스71 티아디아졸리딘 유도체 - Google Patents

항엔테로바이러스71 티아디아졸리딘 유도체 Download PDF

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지안 리
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왕 션
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Abstract

본 발명에는 새로운 항엔테로바이러스71형(EV71) 1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되고, 구체적으로는 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개시된다.

Description

항엔테로바이러스71 티아디아졸리딘 유도체{ANTI-ENTEROVIRUS 71 THIADIAZOLIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 새로운 항엔테로바이러스71형(EV71) 1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 구체적으로는 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
엔테로바이러스71형은 소RNA 바이러스과에 속하는 것으로서, 수족구병의 가장 일반적인 병원균 중의 하나이다. 그리고 또한 포진성 인두염, 무균성 뇌막염, 뇌염과 회색질척수염과 유사한 마비성 질환 등 여러 가지 신경계 관련 질병을 일으킬 수 있고, 심한 중추신경계 증후군 또는 신경염성 폐수종이 함께 나타날 수도 있다.
수족구병은 유행성과 전염성이 강하고 전파 도경이 복합한 특징을 가지며, 아직까지 특효의 항엔테로바이러스71형 약물이 없는 실정이다.
종래 기술 예를 들면 US20030087936, US6706739, US20040116476, US20050267164, US20070049623 등 특허 문헌들에서 일련의 구조 예를 들면 식(B-Ⅰ)에 표시된 구조를 공개하기는 하였지만, 여전히 활성이 더욱 좋고 약물 형성에 더욱 편리한 새로운 화합물을 개발할 것이 필요하다.
Figure pat00001
본 발명에서는 식(Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 바,
Figure pat00002
그 중에서,
R3은 선택적으로 R01로 치환된 5원자 헤테로 고리, C6~12 아릴기, C6~12 아랄킬기, C5~12 헤테로 방향족 고리 또는 C5~12헤테로 아랄킬기로부터 선택된 것이며;
L2는 각각 독립적으로
Figure pat00003
로부터 선택된 것이며;
m1, m2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 것이며;
X1, X2는 각각 독립적으로 단일 결합, -C(Rd1)(Rd2)-, -C(＝O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(＝NRd5)-, -S(＝O)2N(Rd6)-, -S(＝O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(＝O)O-, -C(＝O)-, -C(＝S)-, -S(＝O)- 또는 -S(＝O)2-로부터 선택된 것이며;
R4는 5~14원자 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌로부터 선택된 것이며;
Rd1, Rd2 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH로부터 선택된 것이며, 또는 선택적으로 R01로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기, C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌, 또는 C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기로부터 선택된 것이며;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, R02로부터 선택된 것이며;
R02는 C1-10 알킬기, C1-10 알킬아미노기, N,N-이(C1-10 알킬)아미노기, C1-10 알콕시기, C1-10 알카노일기, C1-10 알콕시카르보닐기, C1-10 알킬설포닐기, C1-10 알킬설피닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알킬아미노기, C3-10 헤테로 고리형 알킬아미노기, C3-10 시클로알콕시기, C3-10 시클로알킬아실기, C3-10 시클로알콕시카르보닐기, C3-10 시클로알킬설포닐기, C3-10 시클로알킬설피닐기로부터 선택된 것이며;
"헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타내고, -C(＝O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(＝NRd5)-, -S(＝O)2N(Rd6)-, -S(＝O)N(Rd7)-, -O-, -S-, ＝O, ＝S, -C(＝O)O-, -C(＝O)-, -C(＝S)-, -S(＝O)- 및/ 또는 -S(＝O)2-로부터 선택되며;
Rd3-d7은 각각 독립적으로 H, R03으로부터 선택되며;
R03은 C1-10 알킬기, C1-10 알킬아실기, C1-10 알콕시카르보닐기, C1-10 알킬설포닐기, C1-10 알킬설피닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알킬아실기, C3-10 시클로알콕시카르보닐기, C3-10 시클로알킬설포닐기, C3-10 시클로알킬설피닐기로부터 선택되며;
R02, R03은 임의로 R001에 의해 치환되며;
R001은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, 트리플루오로메틸기, 아미노메틸기, 히드록시메틸기, 메틸기, 메톡시기, 포밀기, 메톡시카르보닐기, 메틸설포닐기, 메틸설피닐기로부터 선택되며;
R01, R001, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로, Rd1과 Rd2는 상호 연결되어 하나의 3 또는 4 원자 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 5~6 원자 아릴기 또는 헤테로 아릴기로부터 선택된 것이다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, R3은 선택적으로 R01로 치환된 피리딜기, 페닐기, 푸릴기, 피라졸일기, 피롤일기, 티아졸일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 티에닐기로부터 선택된 것이며, R01의 상기 정의에 의하면, R01의 수량은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, Me,
Figure pat00004
Figure pat00005
로부터 선택된 것이다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, R3은 하기로부터 선택된 것이다.
Figure pat00006
Figure pat00007
본 발명의 일부 방안에 있어서, L2는
Figure pat00008
로부터 선택된 것이고, m3은 0, 1 또는 2이며, 기타 변수는 위에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, X1, X2는 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, -C(＝O)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CF2-, -CH(F)-,
Figure pat00009
-CH(OH), -CH2-, -NH-, -N(CH3)-로부터 선택된 것이다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, L2는 하기로부터 선택된 것이다.
_
Figure pat00010
본 발명의 일부 방안에 있어서, R4는
Figure pat00011
Figure pat00012
로부터 선택된 것이고 T4-7은 각각 독립적으로 N 또는 C(Rt)로부터 선택된 것이며,
D1-3, D5, D6은 각각 독립적으로 단일 결합, -C(Rd1)(Rd2)-, -C(＝O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(＝NRd5)-, -S(＝O)2N(Rd6)-, -S(＝O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(＝O)O-, -C(＝O)-, -C(＝S)-, -S(＝O)- 또는 -S(＝O)2-로부터 선택된 것이며,
n2는 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 것이며,
n3은 0, 1 또는 2로부터 선택된 것이며,
R5, R6, R7, Rt, Rd1, Rd2 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH로부터 선택되며, 또는 선택적으로 R01로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기, C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌, 또는 C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기로부터 선택된 것이며,
기타 변수는 청구항 1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, R4는
Figure pat00013
Figure pat00014
로부터 선택된 것이고, X3은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH로부터 선택된 것이며, 또는 선택적으로 R01로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기, C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌, 또는 C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기로부터 선택된 것이다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, R5- 7는 각각 독립적으로
Figure pat00015
Figure pat00016
로부터 선택된 것이고 그 중에서,
T1-3은 각각 독립적으로 N 또는 C(Rt)로부터 선택된 것이며;
D4는 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(＝O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(＝NRd5)-, -S(＝O)2N(Rd6)-, -S(＝O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(＝O)O-, -C(＝O)-, -C(＝S)-, -S(＝O)- 또는 -S(＝O)2-로부터 선택된 것이며;
R8, R9, Rt 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH로부터 선택된 것이며, 또는 선택적으로 R01로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기, C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌, 또는 C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기로부터 선택된 것이며;
R10은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH로부터 선택된 것이며, 또는 선택적으로 R01로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기, C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌, C3-10 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌로 치환된 C1-10 알킬기 또는 헤테로 알킬기로부터 선택된 것이다.
본 발명의 일부 방안에 있어서, R5-9, R01, Rt는 각각 독립적으로
Figure pat00017
Figure pat00018
F, Cl, Br, CF3, -C(C2H5)-, -C(OC2H5)-, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기,
Figure pat00019
Figure pat00020
로부터 선택된 것이며,
본 발명의 일부 방안에서, R4은 하기로부터 선택된 것이다.
Figure pat00021
구체적으로 말하면, 본 발명은 하기로부터 선택된 것이다.
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
관련 정의:
별도로 설명을 제외하고, 본 명세서에 사용된 학술용어와 구는 하기 뜻을 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 구는 특정된 정의가 없는 상황 하에서, 불확정적이거나 또는 불명확한 것으로 여겨져서는 아니되고, 응당 일반적인 뜻으로 이해하여야 한다. 본문에 상품명이 나타날 때, 이는 대응되는 상품 또는 그 활성성분을 가리킨다.
C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11과 C12로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11과 C12로부터 선택된다.
C1-12 알킬기 또는 헤테로 알킬기, C3- 12고리 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌, C3-12 고리형 하이드로칼빌 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌로 치환된 C1-12 알킬기 또는 헤테로 알킬기에는,
C1-12 알킬기, C1-12 알킬아미노기, N,N-二(C1-12 알킬)아미노기, C1-12 알콕시기, C1-12 알카노일기, C1-12 알콕시카르보닐기, C1-12 알킬설포닐기, C1-12 알킬설피닐기, C3-12 시클로알킬기, C3-12 시클로알킬아미노기, C3-12 헤테로 고리형 알킬아미노기, C3-12 시클로알콕시기, C3-12 시클로알킬아실기, C3-12 시클로알콕시카르보닐기, C3-12 시클로알킬설포닐기, C3-12 시클로알킬설피닐기, 5~12 원자 아릴기 또는 헤테로 아릴기, 5~12원자 아랄킬기 또는 헤테로 아랄킬기;
메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), 시클로프로필기, 시클로부틸기, 프로필메틸렌기, 시클로프로필메틸기, 벤질옥시기, 트리플루오로메틸기, 아미노메틸기, 히드록시메틸기, 메톡시기, 포밀기, 메톡시카르보닐기, 메틸설포닐기, 메틸설피닐기, 에톡시기, 아세틸기, 에탄설포닐기, 에톡시카르보닐기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기;
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(＝O)2CH3, -CH2CH2CN,
Figure pat00026
Figure pat00027
-CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(＝O)2CH3, -CH2CH2S(＝O)2CH3,
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
페닐기, 티아졸일기, 비페닐기, 나프틸기, 시클로펜틸이기, 푸릴기, 3-피롤린일기, 피롤리디닐기, 1,3-디옥솔란, 피라졸일기, 2-피라졸린기, 피라졸리디닐기, 이미다졸일기, 옥사졸일기, 티아졸일기, 1,2,3-옥사디아졸일기, 1,2,3-트리아졸일기, 1,2,4-트리아졸일기, 1,3,4-티아디아졸일기, 4H-피란일기, 피리딜기, 피페리딜기, 1,4-디옥산, 모르폴린일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피페라진일기, 1,3,5-트리티아닐기, 1,3,5-트리아진일기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 인돌일기, 벤조이미다졸일기, 벤조티아졸일기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신노리닐기 또는 퀴녹살린일기;
Figure pat00032
Figure pat00033
가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
여기에서 말하는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 화합물, 재료, 조합물 및/또는 제형에 대한 것으로서, 이들은 신뢰성 있는 의학 판단의 범위 내에서, 인류 또는 동물의 조직과 접촉 사용되나 많은 독성, 자극성, 알레르기성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 발생하지 않으며, 합리적인 이익/리스크 비례에 부합되는 것을 말한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 말하는 바, 본 발명에서 발견한 특정 치환기를 갖는 화합물과 상대적으로 무독성인 산 또는 염으로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적 산성의 작용기가 포함될 때, 이의 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용제에 충분한 양의 알칼리와 이러한 유형의 화합물 중성 형식을 접촉시키는 방식으로 알칼리 부가염을 취득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 알칼리 부가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘 염 또는 이와 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물에 상대적 알칼리성의 작용기가 포함될 때, 이의 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용제에 충분한 량의 산과 이러한 유형의 화합물 중성 형식을 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 취득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예시에는 무기산 염이 포함되는 바, 상기 무기산에는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요드화 수소산, 아인산 등이 포함되며; 또한 유기산 염이 포함되는 바, 상기 유기산에는 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베릭산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 시트르산, 주석산과 메탄술폰산 등 유사한 산이 포함되며; 또한 아미노산(예를 들면 아르기닌 등)의 염 및 예를 들면 글루쿠론산 등 유기산의 염이 포함된다(Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977) 참조). 본 발명의 일부 특정된 화합물에는 알칼리성과 산성의 작용기가 포함되어, 임의의 알칼리 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 일반적인 방식으로 염과 알칼리 또는 산을 접촉하도록 한 후, 다시 모체 화합물을 분리시키며, 이로써 화합물의 중성 형식을 재생한다. 화합물의 모체 형식과 이의 여러 가지 염의 형식의 다른 점이라면 일부 물리 특성, 예를 들면 극성 용제 중의 용해도가 다른 등이다.
본문에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 유도체에 속하며, 그 중에서, 산과 염을 형성하거나 또는 알칼리와 염을 형성하는 방식으로 상기 모체 화합물을 수정한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시에는, 알칼리기 예를 들면 아민의 무기산 또는 유기산 염, 산기 예를 들면 카르복시산의 알칼리 금속 또는 유기산 염 등이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염에는 일반적인 무독성의 염 또는 모체 화합물의 사차 암모늄염, 예를 들면 무독성의 무기산 또는 유기산으로 형성되는 염이 포함된다. 일반적인 무독성의 염에는 무기산 또는 유기산으로부터 파생되는 염이 포함되나 이에 제한되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조익산, 2-히드록시에탄술폰산, 아세트산, 아스코르빈산, 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산기, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 요드화 수소산염, 수산기, 히드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 도데실술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 아세트산, 숙신산, 술팜산, 설피닐산, 황산, 타닌, 주석산과 파라톨루엔술폰산으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산기 또는 알칼리기가 포함되는 모체화합물을 일반적인 화학 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 상황 하에서, 이러한 염의 제조 방법은 하기와 같다. 물 또는 유기 용제 또는 양자의 혼합물에 유리산 또는 알칼리 형식의 이러한 화합물과 화학적 량의 적당한 알칼리 또는 산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등 물이 아닌 매질을 사용하는 것이 바람직하다.
염의 형식 외, 본 발명에서 제공하는 화합물에는 또한 프로드러그(prodrug) 형식이 존재한다. 본문에 기술된 화합물의 프로드러그는 생체 조건 하에서 쉽게 화학 변화가 일어나 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 그리고 프로드러그는 체내 환경에서 화학 또는 생화학 방법을 통하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비용제화 형식 또는 용제화 형식으로 존재할 수 있으며, 수화물의 형식이 포함된다. 일반적으로, 용제화 형식과 비용제화 형식이 동등하여, 모두 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 일부 화합물은 다결정 또는 무정형 형식으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하학 이성질체와 단일 이성질체는 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본문에서 라세미체, ambiscalemic and scalemic 또는 거울상 이성질체 순수 화합물의 도시법은 Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120. 1985년, 62: 114-120로부터 온 것이다. 별도로 설명을 진행한 것을 제외하고, 웨지 키와 허선 키를 사용하여 하나의 입체 중심의 절대 배치를 표시한다. 본문의 상기 화합물에 올레핀 이중 결합 또는 기하학 비대칭 중심이 존재할 때, 별도로 규정된 것을 제외하고, 여기에는 E, Z 기하학 이성질체가 포함된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하학 또는 입체 이성질체 형식이 존재할 수 있다. 본 발명에서는 시스 및 트랜스 이성질체, (-)-와 (+)- 거울상 이성질체, (R)-와 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)- 이성질체, (L)- 이성질체 및 이의 라세미 혼합물과 기타 혼합물, 예를 들면 거울상 이성질체 또는 비 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 이러한 유형의 화합물이 모두 다 본 발명의 범위에 속한다고 가정한다. 알킬기 등 치환기 중에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 다 본 발명의 범위에 속한다.
키랄 합성 또는 키랄 시제 또는 기타 일반적인 기술을 통하여 광학 활성의 (R)-와 (S)- 이성질체 및 D와 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 어떤 화합물의 일종 거울상 이성질체를 취득하고자 하면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 갖는 파생 작용을 통하여 제조할 수 있으며, 그 중에서 취득한 비 거울상 이성질체 혼합물을 분리하고, 또한 보조기가 분열되어 필요한 순수 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자 중에 알칼리성 작용기(예를 들면 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들면 카르복실기)가 포함될 때, 적당한 광학 활성의 산 또는 알칼리와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 당업계 공지한 분별 결정법 또는 크로마토그래피법으로 부분입체 이성질체를 분리시켜, 순수한 거울상 이성질체를 취득한다. 그리고, 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피법을 통하여 완성하는 바, 상기 크로마토그래피법은 키랄 고정상을 사용하고 또한 선택적으로 화학 유도법과 결합된다(예를 들면 아민으로부터 카르밤산염을 형성).
본 발명의 화합물은 해당 화합물을 구성되는 하나 또는 다수의 원자 상에서 비천연적 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있는 바, 예를 들면 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)이다. 본 발명의 화합물의 동위원소로 구성된 모든 변환은 방사성 여부와 상관없이 모두 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 본 발명의 유효량의 활성물질을 전달할 수 있고, 활성물질의 생물활성을 간섭하지 않으며 또한 숙주 또는 환자에 대하여 독성 및 부작용이 없는 임의의 제제 또는 담체 매질을 말하는 바, 대표적인 담체에는 물, 오일, 야채와 광물질, 페이스트기제, 로션기제, 연고기제 등이 포함된다. 이러한 기질에는 현탄제, 점착제, 경피흡수 촉진제 등이 포함된다. 이들의 제제는 화장품 분야 또는 국부 약물 분야의 기술자들에게 공지된 것이다. 담체에 관련된 기타 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)를 참조할 수 있는 바, 해당 문헌의 내용을 인용하는 방식으로 본문에 도입되었다.
용어 "부형제"는 통상적으로 유효한 약물 조성물을 조제함에 필요한 담체, 희석제 및/또는 매질을 말한다.
약물 또는 약리학 활성제에 있어서, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 독성이 없으면서 원하는 효과를 거둘 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 양을 말한다. 본 발명 중의 경구투여 제형에 있어서, 조합물 중의 일종 활성물질의 "유효량"은 해당 조성물 중의 다른 일종의 활성물질과 함께 사용할 때 원하는 효과를 거두는데 필요한 양을 말한다. 유효량을 결정하는 것은 사람마다 다를 수 있으며, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라서 결정되고, 또한 구체적인 활성물질에 의하여 결정되는 바, 개별적 케이스 중의 유효량은 당업계의 기술자들이 일반적인 실험을 통하여 결정할 수 있다.
용어 "활성성분", "치료제", "활성물질" 또는 "활성제"는 화학 실체를 말하는 것으로서, 이는 타켓 혼란, 질병 또는 증상을 효과적으로 치료할 수 있다.
용어 "치환됨"은 특정된 원자 상의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기로 치한되는 것을 말하고, 중수소와 수소의 변이체가 포함되며, 특정된 원자의 원자가 상태가 정상적이고 또한 치환된 후의 화합물이 온정적이기만 하면 된다. 치환기가 케톤기(즉 ＝O)일 때, 이는 두 수소 원자가 치환되었음을 뜻한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생하지 않는다. 용어 "선택적으로 치환됨"은 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있음을 말하며, 별도로 규정된 것을 제외하고, 치환기의 종류와 수량은 화학적으로 구현가능한 기초 상에서 선택적일 수 있다.
임의의 변수(예를 들면 R)가 화합물의 구성 또는 구조에서 1회 이상 출현될 때, 이의 각 상황 하의 정의는 모두 독립적이다. 그러므로 예를 들면 한 그룹이 0-2개의 R로 치환될 때, 상기 그룹은 선택적으로 최대로 2개의 R로 치환되고, 또한 각 상황 하의 R은 모두 독립적인 옵션을 갖는다. 그리고 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 단지 그러한 조합에서 안정적인 화합물이 생성되는 상황 하에서만 허용된다.
그 중의 한 변수가 단일 결합으로부터 선택될 때, 이는 이와 연결된 두 그룹이 직접 연결되었음을 말하는 바, 예를 들면 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타날 때, 해당 구조는 실제적으로 A-Z이라는 것을 말한다.
한 치환기의 결합이 교차적으로 한 고리 상의 두 원자에 연결될 때, 이러한 치환기는 이 고리 상의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 예시된 치환기 중에서 이는 어느 원자를 통하여 화학 구조식에 포함되나 구체적으로 언급되지 않은 화합물에 연결되었다는 것을 명시하지 않았다면, 이러한 치환기는 이의 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 단지 이러한 조합에서 안정적인 화합물이 생성되는 상황 하에서만 허용된다. 예를 들면, 구조 유닛
Figure pat00034
또는
Figure pat00035
는 이가 시클로헥실기 또는 고리형 디엔 상의 임의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 나타낸다.
알킬기와 헤테로 알킬기의 치환기는 일반적으로 "알킬 치환기"라 칭하며, 이는 하기 그룹 중의 하나 또는 다수로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는 바, 즉 -R’, -OR’, ＝O, ＝NR’, ＝N-OR’, -NR’R”, -SR’, 할로겐, -SiR'R”R”', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', NR'C(O)NR”R”', -NR”C(O)2R', -NR””'-C(NR'R”R”')＝NR””, NR””C(NR'R”)＝NR”', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R”, NR”SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2과 플루오로 (C1-C4) 알킬기이고, 치환기의 수량은 0~(2m'+1)이며, 그 중에서 m'은 그룹 중의 탄소 원자의 총 수량이다. R', R”, R”', R””와 R””'는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로 알킬기, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기(예를 들면 1~3개의 할로겐으로 치한된 아릴기), 치한된 또는 치환되지 않은 알킬기, 알콕시기, 티오알콕시기 또는 아랄킬기로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물에 하나 이상의 R기가 포함될 때, 예를 들면 각 R기는 독립적으로 선택하는 것이고 이는 하나 이상의 R', R”, R”', R””와 R””'기가 존재할 때의 각 이러한 그룹과 같다. R'와 R”가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 해당 질소 원자와 결합하여 5-, 6- 또는 7- 원자 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R“는 1-피롤리디닐기와 4-모르폴린일기를 포함하나 이에 제한되지 않는다는 것을 뜻한다. 상기 치환기에 대한 토론에 의하여, 당업계의 기술자들은 용어 "알킬기" 탄소 원자 결합이 비수소기에 결합되어 구성하는 그룹, 예를 들면 할로겐화 알킬기(예를 들면 -CF3, -CH2CF3)와 아실기(예를 들면 -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)를 포함한다는 것을 뜻함을 이해하여야 할 것이다.
알킬기 원자단의 상기 치환기와 유사하게, 아릴기와 헤테로 아릴 치환기는 일반적으로 "아릴 치환기"로 통칭하고, 예를 들면 -R', -OR', -NR'R”, -SR', -할로겐, -SiR'R”R”', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', NR'C(O)NR”R”', -NR”C(O)2R', -NR””'-C(NR'R”R”')＝NR””, NR””C(NR'R”)＝NR”', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R”, NR”SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4) 알콕시기와 플루오로(C1-C4) 알킬기 등으로부터 선택되며, 치환기의 수량은 0 내지 방향족 고리 상의 오픈 원자가 총수 사이이며; 그 중에서 R', R”, R”', R””와 R””' 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬기, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로 알킬기, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴기과 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로 아릴기로부터 선택된다. 본 발명의 화합물에 하나 이상의 R기가 포함될 때, 예를 들면 각 R기를 독립적으로 선택하는 것이고 이는 하나 이상의 R', R”, R”', R””와 R””'기가 존재할 때의 각 이러한 그룹과 같다.
아릴기 또는 헤테로 아릴 고리의 인접된 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 일반식이 -T-C(O)-(CRR')q-U-인 치환기에 의하여 치환될 수 있고, 그 중에서 T와 U는 독립적으로 -NR-, -O-, CRR'- 또는 단일 결합으로부터 선택되며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴기 또는 헤테로 아릴 고리의 인접된 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 일반식이 -A(CH2)r B-인 치환기에 의하여 치환될 수 있고, 그 중에서 A와 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합으로부터 선택되며, r은 1~4의 정수이다. 선택적으로, 이로부터 형성된 새로운 고리 상의 하나의 단일 결합은 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴기 또는 헤테로 아릴 고리의 인접된 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 일반식이 -A(CH2)r B-인 치환기에 의하여 치환할 수 있고, 그 중에서 s와 d는 각각 독립적으로 0~3의 정수로부터 선택되며, X는 -O-, -NR', -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR’-이다. 치환기 R, R’, R”와 R”’는 각각 독립적으로 수소와 치환된 또는 치환되지 않은 (C1-C6) 알킬기로부터 선택된 것이다.
별도로 규정된 것을 제외하고, 용어 "할로겐화 요소" 또는 "할로겐" 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 그리고, 용어 "할로겐화 알킬기"에는 모노 할로겐화 알킬기와 폴리 할로겐화 알킬기가 포함된다. 예를 들면, 용어 "할로겐화 (C1-C4) 알킬기"에는 트리플루오로메틸기, 2, 2, 2-트리플루오로에틸기, 4-클로로부틸기와 3-브로모프로필기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
할로겐화 알킬기의 예시에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 바, 즉 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 팬타플루오로에틸기와 팬타클로로페놀에틸기이다. "알콕시기"는 산소 가교를 통하여 연결되는 특정된 수량의 탄소 원자가 구비된 상기 알킬기를 타나탠다. C1-6 알콕시기에는 C1, C2, C3, C4, C5와 C6의 알콕시기가 포함된다. 알콕시기의 예시에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 바, 즉 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소부톡시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기와 S-펜틸옥시기이다. "시클로알킬기"에는 포화 고리, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 시클로펜틸이기가 포함된다. 3-7 시클로알킬기에는 C3, C4, C5, C6과 C7 시클로알킬기가 포함된다. "알켄닐기"에는 직쇄 또는 분지 탄화수소 결합이 포함되며, 그 중에서 해당 결합 상의 임의의 스테이블 포인트 상에는 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들면 비닐기와 알릴기가 포함된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로겐 요소"는 불소, 염소, 브롬과 요오드를 나타낸다.
별도로 규정된 것을 제외하고, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자가 포함된 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단이 포함되는 바, 예를 들면 산소(O), 질소(N), 황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, ＝O, ＝S, -C(＝O)O-, -C(＝O)-, -C(＝S)-, -S(＝O), -S(＝O)2- 및 선택적으로 치환된 -C(＝O)N(H)-, -N(H)-, -C(＝NH)-, -S(＝O)2N(H)- 또는 -S(＝O)N(H)-가 포함된다.
별도로 규정된 것을 제외하고, "링"은 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬기, 헤테로 시클로알킬기, 시클로알켄닐기, 헤테로 시클로알켄닐기, 시클로알키닐기, 헤테로 시클로알키닐기, 아릴기 또는 헤테로 아릴기를 나타낸다. 소위 링은 모노사이클, 링크드링, 스피로링, 비링 또는 브리지드링이 포함된다. 링 상의 원자의 수량은 일반적으로 링의 원자수로 정의되는 바, 예를 들면 "5~7 원자 링"은 5~7개의 원자가 에워싸게 배열된 것을 나타낸다. 별도로 규정된 것을 제외하고, 해당 링에는 선택적으로 1~3개 헤테로 원자가 포함된다. 그러므로, "5~7 원자 링"에는 예를 들면 페닐기피리딘과 피페리딜기가 포함되며; 다른 방면에서, 용어 "5~7원자 헤테로 고리 알킬 링"에는 피리딜기와 피페리딜기가 포함되나 페닐기가 포함되지 않는다. 용어 "링"에는 또한 적어도 하나의 링의 링 시스템이 포함되는 바, 그 중의 각 "링"은 모두 독립적으로 상기 정의를 뜻한다.
별도로 규정된 것을 제외하고, 용어 "헤테로 고리" 또는 "헤테로 고리기"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함하는 안정적인 모노사이클, 비사이클 또는 트리사이클을 나타내고, 이들은 포화된 것, 부분 불포화된 것, 또는 불포화된 것(방향족의)일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, O와 S로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 그 중에서 상기 임의의 헤테로 고리는 한 벤젠 링 상에 응축되어 비사이클을 형성할 수 있다. 질소와 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)p). 질소 원자는 치환된 또는 치환되지 않은 것일 수 있다(즉 N 또는 NR, 그 중에서 R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 기타 치환기). 해당 헤테로 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측기 상에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정적이라면, 본문의 상기 헤테로 고리는 탄소 위치 또는 질소 위치 상의 치환이 일어날 수 있다. 헤테로 고리 중의 질소 원자는 선택적으로 사기화될 수 있다. 하나의 바람직한 방안으로는, 헤테로 고리 중의 S 및 O 원자의 총 수량이 1을 초과할 때, 이 헤테로 원자들은 서로 인접하지 않는 것이다. 다른 하나의 바람직한 방안으로는, 헤테로 고리 중의 S 및 O 원자의 총 수량이 1을 초과하지 않는 것이다. 본문에서, 용어 "방향족 헤테로 고리기단" 또는 "헤테로 아릴기"는 안정적인 5, 6, 7 원자 모노사이클 또는 비사이클 또는 7, 8, 9 또는 10 원자 비사이클 헤테로 고리기의 방향 고리를 나타내며, 여기에는 탄소 원자와 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 N, O와 S로부터 선택된 헤테로 원자가 포함된다. 질소 원자는 치환된 또는 치환되지 않을 수 있는 것이다(즉 N 또는 NR, 그 중에서 R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 기타 치환기). 질소와 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)p). 주목하여야 할 점은, 방향족 헤테로 고리상의 S와 O 원자의 총 수량은 1을 초과하지 않는 것이다. 브리지드링도 헤테로 고리의 정의에 포함된다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)는 두 개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자와 연결되어 브리지드링을 형성한다. 바람직하게는, 브리지드링에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 바, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자와 1개 탄소-질소기이다. 주목하여야 할 점은, 하나의 브리지는 언제나 모노사이클을 트리사이클로 전환시킨 것이다. 브리지드링 중에서, 링 상의 치환기는 브리지 상에 출현될 수도 있다.
헤테로 고리 화합물의 예시에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 바, 즉 아크리딘일기, 아조시닐기, 벤조이미다졸일기, 벤조푸릴기, 메르캅토벤조푸릴기, 메르캅토벤조페닐기, 벤조옥사졸일기, 벤조옥사졸리닐기, 벤조티아졸일기, 벤조트리아졸일기, 벤조테트라졸일기, 벤조이소옥사졸일기, 벤조이소티아졸일기, 벤조이미다졸일기, 카르바졸일기, 4aH-카르바졸일기, 카르볼린기, 크로마닐기, 크로멘, 신노리닐데카히드로퀴놀릴기, 2H,6H-1,5,2-디티아진기, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란이기, 푸릴기, 푸라자닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸일기, 1H-인다졸일기, 인도레닐기, 인도리닐기, 인도리지닐기, 인돌일기, 3H-인돌일기, isatino기, 이소벤조푸릴기, 피란일, 이소인돌일기, 이소인도리닐기, 이소인돌일기, 인돌일기, 이소퀴놀릴기, 이소티아졸일기, 이소옥사졸일기, 메틸렌디옥시페닐기, 모르폴린일기, 나프티리딘기, 옥타히드로이소퀴놀릴기, 옥사디아졸일기, 1,2,3-옥사디아졸일기, 1,2,4-옥사디아졸일기, 1,2,5-옥사디아졸일기, 1,3,4-옥사디아졸일기, 옥사졸리디닐기, 옥사졸일기, 이소옥사졸일기, 히드록인돌기, 피리미딘일기, 페난트리딘기, 페난트롤린기, 페자닌, 페노티아진, 크산틴벤조기, 페녹사진기, 프타라진일기, 피페라진일기, 피페리딜기, 피페리돈일기, 4-피페리돈일기, 피페로닐기, 프테리디닐기, 푸리닐기, 피란일기, 피라진일기, 피라졸리디닐기, 피라졸린기, 피라졸일기, 피리다진일기, 피리딘옥사졸, 피리딘이미다졸, 피리딘티아졸, 피리딜기, 피리미딘일기, 피롤리디닐기, 피롤린일기, 2H-피롤일기, 피롤일기, 피라졸일기, 퀴나졸린일기, 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기, 퀴녹살린일기, 퀴누클리딘일기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸일기, 6H-1,2,5-티아디아졸일기, 1,2,3-티아디아졸일기, 1,2,4-티아디아졸일기, 1,2,5-티아디아졸일기, 1,3,4-티아디아졸일기, 티안트레닐기, 티아졸일기, 이소티아졸일티에닐기, 티에닐기, 티에노옥사졸일기, 티에노티아졸일기, 티에노이미다졸일기, 티에닐기, 트리아진일기, 1,2,3-트리아졸일기, 1,2,4-트리아졸일기, 1,2,5-트리아졸일기, 1,3,4-트리아졸일기와 크산텐일기이다. 또한 축합링과 스피로 화합물이 포함된다.
별도로 규정된 것을 제외하고, 용어 "히드로카르보닐기" 또는 이의 하위 개념(예를 들면 알킬기, 알켄닐기, 알키닐기, 페닐기 등) 자체 또는 다른 치환기의 일부분은 직쇄, 분지 또는 환상의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합을 나타내고, 완전 포화된 것, 모노 또는 폴리 포화된 것일 수 있고, 모노 치환된 것, 더블 치환된 것 또는 폴리 치환된 것일 수 있으며, 1가(예를 들면 메틸기), 2가(예를 들면 메틸렌기) 또는 다가(예를 들면 메틴기)일 수 있고, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있으며, 일정한 수량의 탄소 원자를 갖는다(예를 들면 C1- C10은 1 내지 10개 탄소를 나타냄). "히드로카르보닐기"에는 지방족 히드로카르보닐기와 방향족 히드로카르보닐기가 포함되나 이에 제한되지 않고, 상기 지방족 히드로카르보닐기에는 체인 형상과 환상이 포함되며, 구체적으로는 알킬기, 알켄닐기, 알키닐기가 포함되나 이에 제한되지 않고, 상기 방향족 히드로카르보닐기에는 6-12 원자의 방향족 히드로카르보닐기, 예를 들면 벤젠, 나프탈렌 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "알킬기"는 직쇄 또는 분지의 원자단 또는 이들의 조합을 표시하며, 완전 포화된 것, 모노 또는 폴리 불포화된 것일 수 있고, 2가와 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 예시에는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, 시클로헥실기, (시클로헥실)메틸기, 시클로프로필메틸기 및 n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 등 원자단의 동족체 또는 이성질체가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬기에는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합이 구비되고, 이의 예시에는 비닐기, 2-알릴기, 부텐일기, 크로틸기, 2-이소펜테닐기, 2-(부타디에닐기), 2,4-펜타디에닐기, 3-(1,4-펜타디에닐기), 에틴일기, 1-와3-프로피닐기, 3-부티닐기 및 더욱 고급적인 동족체와 이성질체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
별도로 규정된 것을 제외하고, 용어 "헤테로 히드로카르보닐기" 또는 이의 하위 개념(예를 들면 헤테로 알킬기, 헤테로 알켄닐기, 헤테로 알키닐기, 헤테로 아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 결합된 것은 직쇄, 분지 또는 환상의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로 알킬기" 자체 또는 다른 용어와 결합된 것은 안정적인 직쇄, 분지의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N와 S로부터 선택된 것이고, 그 중에서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되고 질소 헤테로 원자는 선택적으로 사기화될 수 있다. 헤테로 원자, B, O, N와 S은 헤테로 히드로카르보닐기의 임의의 내부 위치(해당 히드로카르보닐기가 분자 기타 위치에 부착된 위치 포함)에 위치할 수 있다. 예시에는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH＝CH-O-CH3, -CH2-CH＝N-OCH3과 -CH＝CH-N(CH3)-CH3이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 많아야 두 개의 헤테로 원자는 연속적인 것일 수 있는 바, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3이다.
용어 "알콕시기", "알킬아미노기"와 "알킬티오기"(또는 티오알콕시기)는 관용적인 표현으로서, 각각 1개 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 나타낸다.
별도로 규정된 것을 제외하고, 용어 "고리형 하이드로칼빌", "헤테로 고리형 하이드로칼빌" 또는 이의 하위 개념(예를 들면 아릴기, 헤테로 아릴기, 시클로알킬기, 헤테로 시클로알킬기, 시클로알켄닐기, 헤테로 시클로알켄닐기, 시클로알키닐기, 헤테로 시클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 결합되어 각각 순환 "히드로카르보닐기", "헤테로 히드로카르보닐기"를 나타낸다. 그리고, 헤테로 히드로카르보닐기 또는 헤테로 고리형 하이드로칼빌(예를 들면 헤테로 알킬기, 헤테로 시클로알킬기)에 있어서, 헤테로 원자는 해당 헤테로 고리가 분자 기타 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬기의 예시에는 시클로펜틸이기, 시클로헥실기, 1-시클로헥센일기, 3-시클로헥센일기, 시클로헵틸기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 헤테로 고리기의 비제한적인 예시에는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기), 1-피페리딜기, 2-피페리딜기, 3-피페리딜기, 4-모르폴린일기, 3-모르폴린일기, 테트라히드로푸란-2-일기, 테트라히드로푸란인돌-3-일기, 테트라히드로티오펜-2-일기, 테트라히드로티오펜-3-일기, 1-피페라진일기와 2-피페라진일기가 포함된다.
별도로 규정된 것을 제외하고, 용어 " 아릴기"는 폴리 불포화의 방항족 탄화수소 치환기를 나타내는 바, 모노 치환, 더블 치환, 또는 폴리 치환일 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있으며, 이는 모노사이클 또는 폴리사이클(바람직하게는 1 내지 3개 사이클)일 수 있으며, 이들은 하나로 응축되거나 공유 원자가로 연결될 수 있다. 용어 "헤테로 아릴기"는 1 내지 4개 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 링)을 나타낸다. 한 시범적인 예시에서, 헤테로 원자는 B, N, O와 S로부터 선택된 것이며, 그 중에서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자는 선택적으로 사기화된다. 헤테로 아릴기는 헤테로 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로 아릴기의 비제한적인 실시예에는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤일기, 2-피롤일기, 3-피롤일기, 3-피라졸일기, 2-이미다졸일기, 4-이미다졸일기, 피라진일기, 2-옥사졸일기, 4-옥사졸일기, 2-페닐기-4-옥사졸일기, 5-옥사졸일기, 3-이소옥사졸일기, 4-이소옥사졸일기, 5-이소옥사졸일기, 2-티아졸일기, 4-티아졸일기, 5-티아졸일기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미딘일기, 4-피리미딘일기, 5-벤조티아졸일기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸일기, 5-인돌일기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살린일기, 5-퀴녹살린일기, 3-퀴놀릴기와 6-퀴놀릴기가 포함된다. 상기 임의의 아릴기와 헤테로 아릴기 링 시스템의 치환기는 하기 허용가능한 치환기로부터 선택된 것이다.
간편함을 위하여, 아릴기는 기타 용어와 결합되어 사용될 때(예를 들면 아릴옥시기, 아릴티오기, 아랄킬기), 상기와 같이 정의된 아릴기와 헤테로 아릴 링이 포함된다. 그러므로, 용어 "아랄킬기"에는 아릴기의 알킬기에 부착된 원자단(예를 들면 벤질기, 페네틸기, 피리딜메틸기 등)이 포함되고, 그 중의 탄소 원자(예를 들면 메틸렌기)가 이미 예를 들어 산소 원자로 치환된 알킬기, 예를 들면 페녹시메틸기, 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기 등이 포함된다.
용어 "이탈기"는 치환 반응(예를 들면 친핵성 치환 반응)을 통하여 다른 작용기 또는 원자로 치한된 작용기 또는 원자를 나타낸다. 예를 들면, 대표적인 이탈기에는 트리플레이트; 염소, 브롬, 요오드; 술폰산염기, 예를 들면 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 파라톨루엔술폰산염 등; 아실옥시기, 예를 들면 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기 등이 포함된다.
용어 "보호기"에는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "메르캅토 보호기"가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노기의 질소 위치 상의 부반응을 저지하기 위한 보호기를 가리킨다. 대표적인 아미노 보호기에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 바, 즉 포밀기; 아실기, 예를 들면 알카노일기(예를 들면 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기); 알콕시카르보닐기, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기(Boc); 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐기(Cbz)와 9-플루오렌일메톡시카르보닐기(Fmoc); 아릴메틸기, 예를 들면 벤질기(Bn), 트리틸기(Tr), 1,1-이-(4'-메톡시기페닐)메틸기; 실릴기, 예를 들면 트리메틸실릴기(TMS)와 tert-부틸이메틸실릴기(TBS) 등이다. 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시기 부반응을 저지하기 위한 보호기를 나타낸다. 대표적인 히드록시 보호기에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는 바, 즉 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기와 t-부틸기; 아실기, 예를 들면 알카노일기(예를 들면 아세틸기); 아릴메틸기, 예를 들면 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(PMB), 9-플루오렌일메틸기(Fm)와 디페닐메틸기(벤즈히드릴기, DPM); 실릴기, 예를 들면 트리메틸실릴기(TMS)와 tert-부틸이메틸실릴기(TBS) 등이다.
본 발명의 화합물은 당업계 기술자들이 숙지하고 있는 여러 가지 방법을 통하여 제조될 수 있는 바, 아래 예시된 구체적인 실시 방식이 포함되며, 이와 기타 화학 합성 방법의 결합을 통하여 형성된 실시 방식 및 당업계 기술자들이 숙지하고 있는 동등한 대체 방식, 바람직한 실시 방식은 본 발명의 실시예에 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용하는 모든 용제는 시중에 판매되는 것으로서, 진일보의 정제를 필요로 하지 않고 직접 사용될 수 있다. 본 발명에는 하기 축약어가 사용된다. aq는 물을 나타내며; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 나타내며; m-CPBA는 3-클로로퍼옥시벤조산을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유 에테르를 나타내며; DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트를 나타내며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; EtOAc는 에틸아세테이트를 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, 이는 일종의 아민 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기로서 일종의 아민 보호기이며; HOAc는 아세트산을 나타내며; NaCNBH3은 시아노수소화붕소나트륨을 나타내며; r.t.는 실온을 나타내며; O/N은 밤을 지내는 것을 나타내며; THF는 테트라히드로푸란을 나타내며; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트를 나타내며; TFA는 트리플루오로아세테이트를 나타내며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내며; SOC12는 디오닐클로라이드를 나타내며; CS2는 이황화탄소를 나타내며; TsOH는 파라톨루엔술폰산을 나타내며; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드를 나타내며; NCS는 1-염소피롤리딘-2,5-디케톤을 나타내며; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄을 나타내며; iPrOH는 2-프로판올을 나타내며; mp는 용해점을 나타내며; LDA는 리튬디아이소프로필아마이드를 나타내며; Xantphos는 4,5-비스디페닐포스피노메틸-9,9-크산텐을 나타내며; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 나타내며; DAST는 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드를 나타내며; Pd(dppf)C12는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 나타내며; PCC는 피리디늄크로로크롬산염을 나타내며; TsC1는 p-톨루엔술포닐클로라이드를 나타내며; Et3N은 트리에틸아민을 나타낸다.
화합물은 수동 또는
Figure pat00036
소프트웨어에 의해 명하여 시중에 판매되는 화합물은 공급상 리스트 상의 명칭을 사용한다.
종래의 기술에 비하여, 본 발명의 화합물은 효율이 높고 독성이 낮으며, 활성, 반감기, 용해도와 약물 동력학 등 방면에서 모두 현저한 내지는 예상치 못했던 진보를 취득하였으며, 제약에 더욱 적합하다.
본 발명에 대하여 더욱 상세한 설명을 진행하기 위하여 하기 실시예를 제시하지만, 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다.
루트 B
Figure pat00037
실시예4
2-(5-((4-플루오로페녹시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00038
실시예4A
2-((2-클로로피리딘-4-일)아미노)에탄올
Figure pat00039
2,4-디클로로피리딘(100g, 675.7mmol), 트리에틸아민(136.7g, 1.35mol)과 2-아미노에탄올(41.3g, 675.7mmol)의 에탄올(500ml) 용액을 100℃ 하에서 72 시간 교반한 후, 회전 증발시켜 용제를 제거하고, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제 화합물(노란색 오일 형상, 46g, 수율 40％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90(d,J＝5.8Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),5.17(brs,1H),3.87(t,J＝5.1Hz,2H),3.31(q,J＝5.0Hz,2H); LCMS(ESI)m/z:173(M+1).
실시예4B
2-클로로-N-(2-클로로에틸)피리딘-4-아민
Figure pat00040
실시예4A(5g, 28.9mmol)를 디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드(50ml/5ml) 혼합 용액에 용해시키고, 15℃ 하에서 해당 혼합 용액에 디오닐클로라이드(60ml)를 떨군 후, 40℃로 승온시켜 16시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물(200ml)을 넣고 1mol/L의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH값을 10으로 조절하며, 물층을 에틸아세테이트(100ml×6)로 추출하고, 합병된 유기층을 염수(50ml)로 세척한 후, 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 조생성물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 1.7g, 수율 45％)를 취득하고 또한 원료(흰색 고체, 2.0g)를 회수한다. LCMS(ESI)m/z:191(M+1).1H-NMR (CDCl3,400MHz)δ7.99(d,J＝6.0Hz,1H),6.38-6.55(m,2H),4.75(brs,1H),3.67-3.78(m,2H),3.55(q,J＝5.5Hz,2H).
실시예4C
N-(2-클로로에틸)-N-(2-클로로피리딘-4-일)카바메이트술폰아미드
Figure pat00041
0℃의 질소 기체 보호 하에, tert-부탄올(3.4ml)의 디클로로메탄(27ml) 용액에 클로로술폰아이소사이안산염(2.7ml)을 떨군다. 다 떨군 후 점차적으로 실온으로 승온시킨 다음 계속하여 맑아질 때까지 30동안 교반시킨다. 이 용액을 진공으로 정압 펀넬로 이전하여 트리에틸아민(11.6ml)과 혼합시키며, 0℃의 질소 기체 보호 하에, 상기 혼합 용액을 실시예4B(1.7g, 8.9mmol)의 디클로로메탄(20ml) 용액에 떨군다. 다 떨군 후 12℃ 하에서 48시간 교반한 다음, 얼음물로 냉각시키고, 수상을 디클로로메탄(50ml×4)으로 추출한다. 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물 조생성물(7g)을 취득하여 직접 다음 단계에 사용하며, 진일보로 정제시킬 필요가 없다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(d,J＝5.5Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),4.32(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),1.49(s,9H); LCMS(ESI)m/z:370(M+1).
실시예4D
5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-카르복시 tert-부틸-1,1-이산화물
Figure pat00042
15℃ 하에서, 실시예4C(7g, 조생성물)의 디메틸술폭시드(30ml) 용액에 탄산칼륨 분말(3.4g)을 첨가하여 3시간 교반시킨 후, 1L의 물에 넣고, 필터링하여 흰색 고체를 취득하며, 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 황산나트륨을 이용하여 건조시키며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(2g, 수율 69％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.32(d,J＝6.0Hz,1H),7.06-7.21(m,2H),3.98-4.12(m,2H),3.79-3.92(m,2H),1.59(s,10H).LCMS(ESI)m/z:334(M+1).
실시예4E
2-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00043
실시예4D(1.9g, 5.69mmol)의 에틸아세테이트/메탄올(40ml/4ml) 혼합 용액에 에틸아세테이트히드로클로라이드(4mol/L, 40ml)를 첨가한 후, 60℃ 하에서 5시간 교반시킨다. 진공에서 용액을 제거한 후, 잔여물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH＝8로 조절하며, 물층을 에틸아세테이트(250ml×3)로 추출하고, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 1.2g, 92％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.29(d,J＝5.8Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),3.95-3.99(m,2H),3.78-3.85(m,2H); LCMS(ESI)m/z:234(M+1).
실시예4F
2-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00044
실시예4E(1.3g, 5.5mmol), Pd/C(100mg), 트리에틸아민(2ml)을 메탄올(30ml)에 혼합시키고, 해당 혼합물을 25℃ 하에서 12시간 교반시킨 후 필터링시키며, 진공에서 용제를 제거한 후, 표제 화합물(3.8g, 수율 100％)을 취득하여 직접 다음 단계에 사용할 수 있으며, 진일보로 정제시킬 필요가 없다. 1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)8.75(s, br, 1H), 8.68(d, J＝7.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.0Hz,2H),4.08(t,J＝6.3Hz,2H),3.64(d,J＝6.3Hz,2H); LCMS(ESI)m/z:200(M+1).
실시예4G
1-(5-브로모펜틸)옥시-4-플루오로벤젠
Figure pat00045
p-플루오로페놀(4g, 35.68mmol)의 아세톤(40ml) 용액에 탄산칼륨(14.79g, 107mmol), 요오드화칼륨(0.59g, 3.6mmol)과 1,5-디브로모펜탄(24.61g, 107mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 6.6g, 수율 70.8％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ6.93-7.01(m,2H)6.79-6.86(m,2H)3.90-3.97(m,2H)3.45(t,J＝6.8Hz,2H)1.94(q,J＝7.2Hz,2H)1.76-1.86(m,2H)1.60-1.68(m,2H). LCMS(ESI)m/z:262(M+1).
실시예4H
2-(5-((4-플루오로페녹시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00046
0℃ 하에 실시예4F(30mg, 0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 수소화나트륨(6mg, 0.16mmol, 60％ 함량)을 첨가한다. 0℃ 하에서 30분 동안 유지시킨 후, 상기 혼합 용액에 실시예4G(39.3mg, 0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 첨가한다. 15℃ 하에서 6시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발 후 HPLC 분리를 진행하여 표제 화합물(흰색 고체, 28mg, 수율 49％)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝6.0Hz,2H),7.05(d,J＝5.5Hz,2H),6.91-7.01(m,2H),6.82(dd,J＝9.0,4.0Hz,2H),3.93(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(t,J＝6.5Hz,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),1.72-1.87(m,5H),1.56-1.61(m,1H). LCMS(ESI),m/z:380(M+1).
실시예5
Figure pat00047
실시예5A
1-(5-브로모펜틸)옥시-4-트리플루오로메틸벤젠
Figure pat00048
해당 실시예의 제조 방법은 실시예4G를 참조하도록 한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝8.53Hz,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),4.01(t,J＝6.27Hz,2H),3.42-3.51(m,2H),1.95(quin,J＝7.15Hz,2H),1.76-1.89(m,2H),1.61-1.68(m,2H).
실시예5B
2-(피리딘-4-일)-5-(5-(4-트리플루오로메틸페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00049
해당 실시예의 제조 방법은 실시예4H를 참조하도록 한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝6.27Hz,2H),7.50-7.60(m,2H),7.07(d,J＝6.27Hz,2H),6.96(d,J＝8.78Hz,2H),4.04(t,J＝6.27Hz,2H),3.87(t,J＝6.40Hz,2H),3.57(t,J＝6.40Hz,2H),3.21(t,J＝7.15Hz,2H),1.86-1.94(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.60-1.68(m,2H).
실시예6
2-(5-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00050
실시예6A
4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-올
Figure pat00051
4-브로모페놀(62g, 360mmol), 4-클로로페닐붕산(56g, 360mmol), Pd(dppf)Cl2(10g, 10mmol)와 Na2CO3(76g, 720mmol)을 THF/H2O(600ml/100ml)에 혼합하고, 해당 혼합물을 질소 기체 보호 하에, 70℃에서 6시간 가열시킨다. 반응 혼합물을 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝20: 1) 표제 화합물(60g, 수율 80％)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:205(M+1).
실시예6B
4-((5-브로모펜틸)옥시)-4'-클로로-1,1'-비페닐
Figure pat00052
실시예6A(20g, 97.72mmol)의 아세톤(200ml) 용액에 1,5-디브로모펜탄(67g, 293.2mmol), K2CO3(27g, 195.4mmol)과 KI(1.62g, 9.77mmol)를 첨가한다. 첨가한 후 해당 혼합 용액을 80℃에서 12시간 가열한다. 반응을 마친 후, 반응액을 필터링하고 여과액을 농축시키며, 잔여물에 석유 에테르(200ml)를 첨가하여 0℃ 하에서 계속하여 2시간 교반시키며, 필터링하여 취득한 고체는 바로 표제 화합물(흰색 고체, 25g, 수율 75％)이다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.48(dd,J＝2.01,8.53Hz,4H),7.35-7.41(m,2H),6.91-7.00(m,2H),3.96-4.06(m,2H),3.41-3.50(m,2H),1.96(q,J＝7.15Hz,2H),1.80-1.90(m,2H),1.60-1.71(m,2H).
실시예6C
2-(5-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00053
0℃ 하에서 실시예4F(40mg, 0.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액에 수소화나트륨(10mg, 0.4mmol, 60％ 함량)을 첨가하고, 0℃ 하에서 반시간 교반시킨 후 상기 용액에 실시예6B(71mg, 0.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액을 첨가한다. 계속하여 15℃ 하에서 2시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 잔여물을 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 10mg, 수율 11％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝6.3Hz,2H),7.50-7.44(m,4H),7.41-7.34(m,2H),7.10-7.04(m,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),3.89-3.81(m,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.84(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.67-1.58(m,2H), LCMS(ESI)m/z:472(M+1).
실시예7
(E)-4-((5-(1,1-디옥소-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00054
실시예7A
(E)-4-히드록시벤즈알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00055
p-히드록시벤즈알데히드(2.5g, 20.47mmol), 에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(3.91g, 40.94mmol)의 수용액(50ml)에 아세트산나트륨(3.36g, 40.94mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 하에서 4시간 교반시킨다. 에틸아세테이트(50ml)를 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(50ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(갈색 고체, 3g, 수율 89％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.03(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.78-6.85(m,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
실시예7B
(E)-4-((5-브로모펜틸) O)벤즈알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00056
실시예7A(1.0g, 6.05mmol), 1,5-디브로모펜탄(1.39g, 6.05mmol), 탄산칼륨(1.67g, 12.11mmol)과 요오드화칼륨(0.1g, 0.605mmol)을 아세톤(100ml)에 혼합시키고, 10시간 동안 가열 환류시킨다. 필터링하고, 여과액을 회전 건조시키며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(흰색 결정체, 1.2g, 63％)을 제공한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01-8.05(m,1H),7.49-7.55(m,2H),6.86-6.91(m,2H),4.17-4.24(m,2H),3.96-4.01(m,2H),3.41-3.47(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.29-1.34(m,3H).
실시예7C
(E)-4-((5-(1,1-디옥소-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00057
0℃ 하에 실시예4F(60mg, 301.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 여러 차례로 수산화나트륨(10mg, 250mmol, 60％ 함량)을 첨가하고 1.5시간 교반시킨 후, 실시예7B(114mg, 361.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml) 용액을 반응액에 떨군 다음, 실온으로 승온시켜 2시간 교반하고, 물(10ml)에 붓고 에틸아세테이트(3ml×3)로 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 회전 건조시키며, 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 40mg, 수율 30.7％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.53(d,J＝6.02Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(d,J＝8.78Hz,2H),7.07(d,J＝6.27Hz,2H),6.89(d,J＝8.78Hz,2H),4.22(q,J＝7.03Hz,2H),4.02(t,J＝6.27Hz,2H),3.87(t,J＝6.40Hz,2H),3.56(t,J＝6.40Hz,2H),3.20(t,J＝7.15Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.67(br.s.,2H),1.34(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:433(M+1).
실시예8
Figure pat00058
실시예8A
5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
Figure pat00059
질소 기체 보호 하에, 5-브로모-1-인다논(1.0g,4.7mmol), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(210mg,2.37mmol),K3PO4(1.0mg,4.74mmol)과 CuI(90mg, 0.47mmol)을 물(5.0ml)에 혼합시킨다. 마이크로파로 120℃에서 2시간 가열하고, 반응이 종료된 후, 혼합 용액을 에틸아세테이트로 추출한다(10ml×3). 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시킨 후, 박층크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 120mg, 수율 17％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71-7.69(m,1H),6.92-6.87(m,2H),3.11-3.09(m,2H),2.72-2.70(m,2H).
실시예8B
(E)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온-O-에틸옥심
Figure pat00060
실시예8A(50mg, 0.3mmol)과 물(5ml)의 혼합 용액에 에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(65mg, 0.67mmol)와 아세트산나트륨(55mg, 0.67mmol)을 첨가한다. 해당 혼합 용액을 80℃ 하에서 1시간 가열하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하며(5.0ml×3), 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시킨 후, 조생성물직접 다음 단계의 반응에 사용한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52-7.66(m,1H),6.68-6.87(m,2H),4.12-4.30(m,2H),2.78-3.07(m,4H),1.27-1.41(m,3H).
실시예8C
(E)-5-((5-브로모펜틸) O)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온-O-에틸옥심
Figure pat00061
실시예8B(80mg, 0.4mmol)와 아세톤(5.0ml)의 혼합 용액에 1,5-디브로모펜탄(288mg, 1.26mmol, 3.0 당량), 탄산칼륨(578mg, 4.18mmol, 10 당량)과 요오드화칼륨(7mg, 0.04mmol, 0.1 당량)을 혼합하고, 해당 혼합 용액을 80℃ 하에서 5시간 가열한다. 반응액을 필터링한 후, 여과액을 농축하고, 농축한 후의 잔여물을 박층크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(노란색 고체, 140mg, 수율 98％)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:340(M+1).
실시예8D
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00062
질소 기체 보호 하에, 실시예4F(20mg, 0.10mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0ml) 용액에 수소화나트륨(8mg, 0.2mmol)을 첨가한다. 0℃ 하에서 반시간 교반 반응을 진행한 후, 실시예8C(34mg, 0.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0ml) 용액을 상기 용액에 천천히 첨가한다. 15℃ 하에서 교반 반응을 진행하며 밤을 지낸 후, 물(0.5ml)을 첨가하여 냉각시키며, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(17mg, 수율 37％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.50(d,J＝5.0Hz,2H),7.59(d,J＝9.5Hz,1H),7.05(d,J＝5.5Hz,2H),6.74-6.82(m,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-4.08(m,2H),3.84(t,J＝5.8Hz,2H),3.50-3.58(m,2H),3.17(t,J＝7.0Hz,2H),2.94-3.11(m,2H),2.81-2.92(m,2H),1.72-1.94(m,4H),1.56-1.68(m,2H),1.22-1.40(m,3H). LCMS(ESI)m/z:459(M+1).
실시예9
Figure pat00063
실시예9A
1-브로모-4-((5-브로모펜틸) O)-벤젠
Figure pat00064
4-브로모페놀(5g, 28.9mmol)의 아세톤(50ml) 용액에 1,5-디브로모펜탄(19.95g, 86.7mmol), K2CO3(8g, 57.8mmol)과 KI(0.4g, 2.89mmol)을 첨가한다. 첨가한 후 해당 혼합 용액을 80℃에서 12시간 교반한다. 필터링시킨 후, 여과액을 농축시키며, 농축된 잔여물에 석유 에테르(100ml)를 첨가하고, 0℃ 하에서 1시간 교반한 후 필터링하여 표제 화합물(노란색 고체, 4g, 수율 43％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37-7.39(m,1H),7.34-7.36(m,1H),6.77-6.79(m,1H),6.75-6.77(m,1H),3.93(t,J＝6.27Hz,2H),3.44(t,J＝6.78Hz,2H),1.90-1.99(m,2H),1.75-1.84(m,2H),1.58-1.67(m,2H). LCMS(ESI)m/z:323(M+1).
실시예9B
4-(4-((5-브로모펜틸)옥시)페닐)-1-에틸-1H-피라졸
Figure pat00065
25℃의 질소 기체 보호 하에, 실시예9A(80mg, 0.25mmol), 1-에틸피라졸-4-붕산피나콜에스테르(55mg, 0.25mmol)와 탄산나트륨(53mg, 0.5mmol)의 1,4-디옥산(3ml)과 물(0.5ml)의 혼합 용액에 촉매제 Pd(dppf)Cl2(9mg, 12.4μmol)을 첨가하고, 80℃ 하에서 16시간 교반시킨 후, 물(10ml)을 첨가하며, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하고, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 준비된 박층판으로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 26mg, 수율 31％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(s,1H),7.52-7.60(m,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.20(q,J＝7.3Hz,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.95(q,J＝7.2Hz,2H),1.77-1.86(m,2H),1.60-1.71(m,2H),1.49-1.54(m,3H).
실시예9C
2-(5-(4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페녹시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00066
해당 실시예의 제조 방법은 실시예8D를 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝6.5Hz,2H),7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝6.3Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.17-4.23(m,2H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.83-3.86(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.99(m,4H),1.64(s,br.,2H),1.57-1.58(m,3H).LCMS(ESI)m/z:456(M+1).
실시예10
Figure pat00067
실시예10A
N',4-디히드록시벤족아미딘
Figure pat00068
4-히드록시니트릴(5g, 42mmol)의 이소프로판올(90ml) 용액에 DIPEA(42g, 419mmol)와 NH2OH·HCl(29.1mg, 1.15mmol)을 첨가한다. 해당 혼합 용액을 80℃ 하에서 4시간 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 용액을 필터링시켜 고체, 즉 표제 화합물(4g, 수율 62.6％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.50(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H). LCMS(ESI)m/z:153(M+1).
실시예10B
4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페놀
Figure pat00069
0℃ 하에 실시예10A(3g, 19.57mmol)의 피리딘(10ml) 용액에 프로피온산 무수물(2.57g, 19.57mmol)을 첨가한다. 첨가한 후 해당 혼합 용액을 60℃에서 1시간 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축시키며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10: 1) 표제 화합물(3g, 수율 80％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),2.99(q,J＝7.6Hz,2H),1.46(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:191(M+1).
실시예10C
3-(4-((5-브로모펜틸)옥시)페닐)-5-에틸-1,2,4-옥사디아졸
Figure pat00070
실시예10B(10g, 52.58mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(100ml) 용액에 탄산세슘(34.26g, 105.15mmol)과 1, 5-디브로모펜탄(36.27g, 157.73mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 10℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 10g, 수율 56%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.95-7.03(m,2H),4.00-4.08(m,2H),3.41-3.51(m,2H),2.97(q,J＝7.6Hz,2H),1.92-2.01(m,2H),1.82-1.91(m,2H),1.64-1.71(m,2H),1.46(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:339(M+1).
실시예10D
2-(5-(4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00071
0℃ 하에 실시예4F(20mg, 0.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 수소화나트륨(3.6mg, 0.15mmol)을 첨가한다. 0℃ 하에서 30분 동안 유지시킨 후, 상기 혼합 용액에 실시예10C(34mg, 0.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 첨가한다. 15℃ 하에서 4시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 3mg, 수율 7%)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝5.0Hz,2H),8.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.05(d,J＝6.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.04(t,J＝6.1Hz,2H),3.85(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),1.91-1.76(m,4H),1.68-1.62(m,2H),1.44(t,J＝7.7Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:458(M+1).
실시예11
Figure pat00072
실시예11A
5-(4-메톡시페닐기)-1H-테트라졸
Figure pat00073
4-메톡시벤조니트릴(6g, 450mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(60ml) 용액에 아지드화나트륨(3.2g, 496mmol)和NH4Cl(600mg, 11.2mmol)을 첨가한다. 해당 혼합 용액을 110℃ 하에서 24시간 가열하고, 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 수상에 1mol/L의 염산을 첨가하여 pH를 ~8로 조절하며, 수상을 필터링하여 고체, 즉 표제 화합물(흰색 고체, 7g, 수율 88％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(d,J＝8.8Hz,2H)7.13(d,J＝8.8Hz,2H)3.90(s,3H). LCMS(ESI)m/z:177(M+1).
실시예11B
2-에틸-5-(4-메톡시페닐기)-2H-테트라졸
Figure pat00074
0℃ 하에 실시예11A(3g, 17.07mmol)의 아세토니트릴(30ml) 용액에 탄산칼륨(4.71g, 34.06mmol)과 요오드화에탄(2.92g, 18.73mmol)을 첨가한다. 첨가한 후 해당 혼합 용액을 100℃에서 5시간 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축시키며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 2.1g, 수율 60%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,J＝8.5Hz,2H)7.00(d,J＝8.5Hz,2H)4.68(q,J＝7.2Hz,2H)3.87(s,3H)1.68(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:205(M+1).
실시예11C
4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페놀
Figure pat00075
실시예11B(1g, 450mmol)에 10ml브롬화수소아세트산 용액을 첨가한다. 해당 혼합 용액을 110℃ 하에서 24시간 가열하고, 실온으로 냉각한 후 반응액을 얼음물에 넣으며, 수상을 필터링하여 고체, 즉 표제 화합물(흰색 고체, 0.7g, 수율 75.2%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),4.68(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,2H),1.68(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:191(M+1).
실시예11D
5-(4-((5-브로모펜틸)옥시)페닐)-2-에틸-2H-테트라졸
Figure pat00076
실시예11C(0.3g, 1.58mmol)의 아세톤(5ml) 용액에 탄산칼륨(0.653g, 4.73mmol)과 1, 5-디브로모펜탄(1.09g, 4.73mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1) 표제 화합물(흰색 고체, 0.3g, 수율 56%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.70(q,J＝7.4Hz,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.44-3.52(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.83-1.91(m,2H),1.64-1.73(m,5H),LCMS(ESI)m/z:340(M+1).
실시예11E
2-(5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00077
0℃ 하에 실시예4F(30mg, 0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 수소화나트륨(7mg, 0.17mmol, 60％ 함량)을 첨가한다. 0℃ 하에서 30분 동안 반응시킨 후, 상기 혼합 용액에 실시예11D(51mg, 0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 첨가한다. 15℃ 하에서 6시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 5mg, 수율 7.26%)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(d,J＝6.5Hz,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝6.0Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),4.68(q,J＝7.5Hz,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(t,J＝6.3Hz,2H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.68(t,J＝7.5Hz,5H). LCMS(ESI)m/z:458(M+1).
실시예12
Figure pat00078
실시예12A
N,2-디히드록시-4-메톡시벤즈아미드
Figure pat00079
자기력 교반 하에 히드록실아민히드로클로라이드(53g, 766mmol)의 수용액(500ml)에 수산화나트륨(71g, 1.78mol)의 수용액(250ml)을 천천히 떨군다. 질소 기체 보호 하에, 즉시 4-메톡시살리실레이트(93g, 510mmol)의 디옥산(250ml) 용액을 천천히 상기 용액에 떨구고, 12시간 동안 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 반응액을 천천히 얼음물에 넣은 후, 농염산을 떨구어 pH＝2로 조절하고 필터링하여 표제 화합물(84g, 수율 90％)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝9.04Hz,1H),6.41-6.54(m,2H),3.75-3.87(m,3H). LCMS(ESI)m/z:184(M+1).
실시예12B
6-메톡시벤조[d]이소옥사졸-3(2H)-온
Figure pat00080
카르보닐디이미다졸(50g, 0.31mol)의 무수 테트라히드로푸란(600ml) 용액에 실시예12A(40g, 0.22mol)을 떨구고, 다 떨군 후 8시간 가열 환류시킨다. 반응을 마친 후, 반응액을 회전 건조시키고, 400ml의 물을 첨가하며, 시트르산으로 pH＝6로 조절하고, 필터링하여 표제 화합물(23g, 수율 63％)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝8.53Hz,1H),6.97(d,J＝1.51Hz,1H),6.91(dd,J＝1.76,8.78Hz,1H),3.84-3.93(m,3H). LCMS(ESI)m/z:166(M+1).
실시예12C
3-에톡시기-6-메톡시벤조[d]이소옥사졸
Figure pat00081
아이스배스 하에, 실시예12B(10g, 60mmol)의 무수 테트라히드로푸란(200ml) 용액에 순차적으로 에탄올(3.5g, 76mmol)과 트리페닐포스핀(24g, 90mmol)을 첨가한다. 이어 DIAD(18ml, 90mmol)를 천천히 상기 용액에 첨가하고, 0℃ 하에서 15분 동안 교분한 후 천천히 실온으로 승온시켜 교반하여 밤을 지내며, 반응이 종료된 후 물(200ml)을 첨가하여 냉각시키고, 물층을 에틸아세테이트(200ml×2)로 추출하여 합병된 유기층을 물과 염수로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 실리카젤칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.6g, 수율 48％)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:194(M+1).
실시예12D
3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-올
Figure pat00082
질소 기체 보호 하에, -78℃ 하에서 실시예12C(810mg, 4.2mmol)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 천천히 삼브롬화붕소(4.2g, 16.8mmol)를 떨군다. 다 떨군 후, 반응액을 천천히 실온으로 승온시켜 교반하여 밤을 지낸다. 반응이 종료된 후, 반응액을 천천히 얼음물(100ml)에 떨구어 냉각시키며, 물층을 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출하고, 합병된 유기층을 물, 염수로 세척하며, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(650mg, 수율 86.7％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.48(d,J＝8.53Hz,1H),6.90-7.08(m,2H),6.85(d,J＝8.03Hz,1H),4.47(q,J＝7.03Hz,2H),1.51(t,J＝7.03Hz,3H).
실시예12E
6-((5-브로모펜틸)옥시)-3-에톡시 [d]이소옥사졸
Figure pat00083
0℃ 질소 기체 보호 하에, 실시예12D(0.2g, 1.12mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 용액에 여러 차례로 나누어 수소화나트륨(54mg, 1.34mmol, 60％ 함량)을 첨가하고, 다 첨가한 후 해당 혼합 용액을 실온 하에서 1시간 교반하며, 그 후 1, 5-디브로모펜탄(770mg, 2.33mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용액을 상기 용액에 첨가하여, 계속하여 실온 하에서 10시간 교반 반응시킨다. 반응액을 물(100ml)에 붓고, 수상을 에틸아세테이트로 추출하며(50ml×3), 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시켜 표제 화합물(노란색 액체, 0.2g, 수율 54.6％)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:328(M+1).
실시예12F
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00084
0℃에서 질소 기체 보호 하에, 실시예4F(60mg, 0.3mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에 수소화나트륨(24mg, 0.6mmol, 60% 함량)을 첨가한다. 0℃ 하에서 0.5시간 교반시킨 후, 실시예12E(100mg, 0.3mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1ml)을 한 방울씩 떨군다. 반응 혼합물을 0℃ 하에서 1.5시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(5ml)으로 냉각시키고, 물(50ml)로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출한다(15ml×4). 합병된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 필터링 및 회전 건조시키며, 잔여물을 준비된 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 60mg, 수율 45％)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(br.s.,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.07(br.s.,2H),6.78-6.89(m,2H),4.46(q,J＝7.0Hz,2H),4.03(t,J＝6.2Hz,2H),3.85(t,J＝6.2Hz,2H),3.55(t,J＝6.27Hz,2H),3.19(t,J＝7.28Hz,2H),1.85-1.94(m,2H),1.80(q,J＝7.4Hz,2H),1.64-1.68(m,2H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:447(M+1).
루트 C
Figure pat00085
실시예13
2-(2-(2-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)에톡시)에틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00086
실시예13A
4-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-4'-클로로-1,1'-비페닐
Figure pat00087
실시예6A(1g, 4.89mmol), 탄산칼륨(1.35g, 9.77mmol)과 요오드화칼륨(810mg, 4.89mmol)의 아세톤(15ml)혼합물에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)-에탄(3.4g, 14.66mmol)을 첨가한다. 혼합물을 70℃ 하에서 3시간 교반시킨 후 회전 건조시키며, 시스템에 20ml 석유 에테르를 첨가하고 필터링시켜 표제 화합물(1.5g, 수율 86％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)7.47(dd, J＝8.5,4.0Hz,4H),7.34-7.41(m,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),4.16-4.22(m,2H),3.85-3.96(m,4H),3.51(t,J＝6.3Hz,2H).
실시예13B
2-(2-(2-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)에톡시)에틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00088
본 실시예의 제조 방법은 실시예12F를 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.48(d, J＝6.0Hz,2H),7.45-7.51(m,4H),7.36-7.41(m,2H),7.02(d,J＝6.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.16-4.20(m,2H),3.88(q,J＝4.9Hz,4H),3.76(dd,J＝11.9,5.1Hz,4H),3.40(t,J＝4.9Hz,2H). LCMS(ESI)m/z:474(M+1).
루트 D
Figure pat00089
실시예14
(E)-4-((5-(1,1-디옥소-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-일)-3-메틸아밀)옥시)벤즈알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00090
실시예14A
3-메틸펜탄-1,5-비스(4-메틸벤젠술포닐)
Figure pat00091
3-메틸-1,5-펜탄디올(40g, 338.5mmol)의 디클로로메탄(400ml) 용액에 트리에틸아민(160ml)과 p-톨루엔술포닐클로라이드(258.1g,1.35mol)를 첨가한다. 혼합 용액을 20℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨 후, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝20:1) 표제 화합물(무색 액체, 80g, 수율 55%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78(d,J＝8.0Hz,4H),7.37(d,J＝8.0Hz,4H),4.01(q,J＝6.0Hz,4H),2.46(s,6H)1.57-1.69(m,3H)1.43(dq,J＝13.4,6.7Hz,2H), 0.78(d,J＝6.3Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:299(M+1).
실시예14B
(E)-5-(4-((에톡시이미노)메틸)페녹시)-3-메틸아밀-4 -메틸벤젠술포닐
Figure pat00092
실시예7A(4.98g, 30.17mmol), 실시예14A(11.7g, 27.43mmol), 탄산칼륨(7.58g, 54.86mmol)과 아세토니트릴(110ml)의 혼합물을 80℃ 하에서 16시간 반응시킨다. 에틸아세테이트(50ml)와 물(50ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(무색 고체, 3.7g, 수율 32%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.03(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.78-6.85(m,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
실시예14C
(E)-4-((5-(1,1-디옥소-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-일)-3-메틸아밀)옥시)벤즈알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00093
본 실시예의 제조방법은 실시예12F를 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.51(d,J＝5.5Hz,2H),8.02(s,1H), 7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝6.0Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),4.17-4.24(m,2H),3.98-4.07(m,2H),3.82(t,J＝6.5Hz,2H),3.48-3.55(m,2H),3.20(t,J＝7.5Hz,2H),1.79-1.93(m,3H),1.66-1.73(m,1H),1.56-1.61(m,1H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:447(M+1).
실시예15
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)-3-메틸아밀)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00094
실시예15A
5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)-3-메틸아밀4-메틸벤젠술포네이트
Figure pat00095
실시예12D(0.3g, 1.67mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 탄산칼륨(0.69g, 5.0mmol)과 실시예14A(2.14g, 5.0mmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 0.3g, 수율 41.3%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H)7.46(d,J＝8.5Hz,1H)7.33(d,J＝8.0Hz,2H)6.78-6.84(m,2H)4.47(q,J＝7.0Hz,2H)4.07-4.15(m,2H)3.93-4.01(m,2H)2.43(s,3H)1.74-1.89(m,3H)1.60-1.66(m,1H)1.54-1.58(m,1H)1.51(t,J＝7.0Hz,3H)0.92(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:434(M+1).
실시예15B
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)-3-메틸아밀)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00096
0℃ 하에 실시예4F(30mg, 0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 수소화나트륨(6.62mg, 0.165mmol)을 첨가한다. 0℃ 하에서 30분 동안 교반시킨 후, 상기 혼합 용액에 실시예15A(65mg, 0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 첨가한다. 15℃ 하에서 6시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 18mg, 수율 25.8%)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝6.0Hz,2H)7.46-7.51(m,1H)7.06(d,J＝6.3Hz,2H)6.86(dd,J＝4.3,2.5Hz,2H)4.48(q,J＝7.0Hz,2H)4.08(q,J＝5.7Hz,2H)3.86(t,J＝6.4Hz,2H)3.50-3.60(m,2H)3.24(t,J＝7.4Hz,2H)1.88-1.99(m,2H)1.77-1.87(m,1H)1.61-1.75(m,3H)1.52(t,J＝7.2Hz,3H)1.07(d,J＝6.3Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:461(M+1).
루트 E
Figure pat00097
실시예16
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸1알킬-1,1-이산화물
Figure pat00098
실시예16A
2-(5-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)펜틸)-5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸1알킬-1,1-이산화물
Figure pat00099
0℃에서 질소 기체 보호 하에, 실시예4E(200mg, 0.86mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에 여러 차례로 나누어 NaH(68mg, 1.72mmol, 60％ 함량)을 첨가한다. 반응액을 실온 하에서 0.5시간 교반시킨 후, 실시예6B(303mg, 0.86mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액을 첨가하고, 실온 하에서 8시간 교반시킨다. 물을 넣고 퀀치 반응을 진행한 후, 에틸아세테이트(50ml×3)로 추출하고, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 박층크로마토그래피판으로 분리 정제하여 표제 화합물(80mg, 수율 22％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.29(d, J＝5.8Hz,1H),7.48-7.52(m,4H),7.38-7.42(m,2H),7.09(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.05(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),1.76-1.95(m,4H),1.63-1.70(m,2H). LCMS(ESI)m/z:506(M+1).
실시예16B
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸1알킬-1,1-이산화물
Figure pat00100
질소 기체 보호 하에, 실시예16A(80mg, 0.16mmol), tert-부틸칼바메이트(74mg, 0.63mmol)와 탄산세슘(103mg, 0.32mmol)의 디옥산/N,N-디메틸포름아미드(1.5ml/0.5ml) 혼합 용액에 Pd2(dba)3(20mg, 0.03mmol)과 Xant-Phos(10mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 다 첨가한 후 해당 혼합 용액을 110℃ 하에서 16시간 교반시킨다. 진공에서 용제를 제거한 후, 잔여물을 에틸아세테이트(250ml×3)로 추출하고, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 준비된 HPLC로 정세시켜 표제 화합물(30mg, 수율 31％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.80(s br, 1H), 7.48(dd,J＝8.8,3.3Hz,4H),7.35-7.41(m,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.58(s,br,1H),6.33(s,br,1H),4.02(t,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,br,2H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),1.85-1.90(m,2H),1.76-1.82(m,2H),1.63(d,J＝6.5Hz,2H). LCMS(ESI)m/z:487(M+1).
루트 F
Figure pat00101
실시예17
(E)-4-((5-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)-3-메틸아밀)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00102
실시예17A
(E)-4-((5-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)-3-메틸아밀)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00103
본 실시예는 실시예16A에 기술된 방법을 이용하여 제조된다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz): 8.29(d, J＝5.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),4.01-4.12(m,2H),3.80-3.88(m,2H),3.50-3.61(m,2H),3.23(t,J＝7.5Hz,2H),1.60-1.98(m,5H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:481(M+1).
실시예17B
(E)-4-((5-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)-3-메틸아밀)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00104
본 실시예의 제조방법은 실시예16를 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz)8.03(s, 1H), 7.89(d, J＝5.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(d,J＝6.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-4.09(m,2H),3.77(t,J＝6.3Hz,2H),3.43-3.55(m,2H),3.19(t,J＝7.5Hz,2H),1.63-1.95(m,5H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:462(M+1).
루트 G
Figure pat00105
실시예18
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-)옥소)-펜틸)-5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-이산화물
Figure pat00106
실시예18A
2-(2-클로로피리딘-4-)-5-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-)옥소)-펜틸)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-이산화물
Figure pat00107
0℃ 질소 기체 보호 하에, 실시예4E(271mg, 1.16mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 수소화나트륨(93mg, 2.32mmol)을 첨가한다. 0℃ 하에서 0.5시간 교반시킨 후, 실시예12E(400mg, 1.22mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5ml)에 한 방울씩 떨군다. 반응 혼합물을 0℃ 하에서 1시간 교반시키고, 이어 실온 하에서 12시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(5ml)으로 냉각시키고, 대량의 물(120ml)로 희석시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고(30ml×3), 유기상을 합병시킨 후 포화 식염수로 세턱하며, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 회전 건조시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄: 메탄올＝20: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 210mg, 수율 38%)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),4.46(q,J＝7.0Hz,2H),4.02(t,J＝6.2Hz,2H),3.84(t,J＝6.2Hz,2H),3.56(t,J＝6.2Hz,2H),3.19(t,J＝7.0Hz,2H),1.85-1.93(m,2H),1.80(q,J＝7.4Hz,2H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H), 0.80-0.92(m,2H). LCMS(ESI)m/z:481(M+1).
실시예18B
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6)-옥소)-펜탄)-5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-)-1,2,5-티아디아졸린-1,1-이산화물
Figure pat00108
실시예18A(100mg, 0.2mmol)의 N-메틸피롤리돈 용액(8ml)에 메틸아민의 테트라히드로푸란 용액(5ml, 2mol/L, 12.5mmol)을 첨가한다. 혼합물을 밀봉된 포트에 넣고 110℃에서 72시간 반응시키며, 반응 혼합물을 진공 하에서 용제를 제거하며, 잔여물을 준비된 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제 화합물(노란색 분말, 10mg, 수율 10％)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(br s,1H),7.48(br s,1H),6.85(br s,2H),6.38(br s,1H),6.16(br s,1H),4.49(br s,2H),4.04(br s,2H),3.84(br s,2H),3.52(br s,2H),3.19(br s,2H),2.94(br s,3H),1.91(br s,2H),1.81(br s,2H),1.69-1.75(m,2H),1.52(br s,3H). LCMS(ESI)m/z:476(M+1).
루트 H
Figure pat00109
실시예19
2-(4-(6-(4-클로로페닐)-크로만-2-일)부틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00110
실시예19A
5-((테트라히드로-2H-피란일-2-일)옥시)펜탄-1-올
Figure pat00111
1,5-펜탄디올(60g, 0.57mol), 3,4-디히드로피란(48.5g, 0.57mol)과 파라톨루엔술폰산(50mg)을 40℃ 하에서 3시간 교반시킨다. 반응이 정지된 후 탄산칼륨 용액(200ml)을 첨가하고, 수상을 에틸아세테이트(150ml×3)로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨 후, 잔여물 직접 다음 단계의 반응에 사용한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ4.54(d,J＝3.5Hz,1H),3.78-3.89(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.60(br.s.,2H),3.43-3.52(m,1H),3.32-3.41(m,1H),2.02(br.s.,1H),1.80(m,1H),1.65-1.68(m,1H),1.39-1.70(m,10H).
실시예19B
5-((테트라히드로-2H-피란일-2-일)옥시)펜타날
Figure pat00112
실시예19A(60g, 0.30mol)의 디클로로메탄(400ml) 용액에 여러 차례로 나누어 PCC(90g)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온 하에서 5시간 교반시킨다. 필터링 후 여과액을 농축시키고, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62-9.79(m,1H),4.50(br.s.,1H),3.58-3.91(m,2H),3.25-3.53(m,2H),2.50-2.68(m,2H),2.42(dd,J＝1.25,3.51Hz,2H),1.48-1.79(m,8H).
실시예19C
6-(4-클로로페닐)-2-(4-((테트라히드로-2H-피란일-2-일)옥시)부틸)-크로만-4-온
Figure pat00113
실시예19B(7.5g, 40.27mmol), 실시예1F(9.93g, 40.27mmol)와 피페리딘(3.43g, 40.27mmol)의 에탄올(100ml)혼합물을 85℃ 하에서 3시간 교반시킨다. 디클로로메탄(50ml)과 물(50ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 반응 시스템을 희염산 수용액으로 pH를 6으로 조절하며, 물층을 디클로로메탄(100ml×3)으로 추출하고, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(노란색 액체, 7g, 수율 42％)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(d,J＝4.3Hz,1H),4.43-4.52(m,1H),3.86(td,J＝7.3,3.9Hz,1H),3.74-3.82(m,1H),3.47-3.54(m,1H),3.39-3.45(m,1H),2.67-2.76(m,2H),1.89-1.99(m,1H),1.76-1.86(m,2H),1.63-1.71(m,4H),1.49-1.59(m,5H).
실시예19D
4-(6-(4-클로로페닐)-크로만-2-일)부틸-2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pat00114
실시예19C(2.5g, 6.03mmol)의 트리플루오로아세테이트(20ml) 용액에 트리에틸실릴하이드라이드(10ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃ 하에서 3시간 반응시킨다. 용제를 증발 건조시키고, 에틸아세테이트(20ml)와 물(20ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(노란색 액체, 2g, 수율 80%)을 취득한다.
실시예19E
4-(6-(4-클로로페닐)-크로만-2-일)부탄-1-올
Figure pat00115
실시예19D(500mg, 1.21mmol)의 1,4-디옥산(5ml)과 물(2ml)의 혼합물에 수산화리튬(29mg, 1.21mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃ 하에서 3시간 반응시킨다. 에틸아세테이트(10ml)와 물(10ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(10ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(무색 고체, 300mg, 수율 78%)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.47(m,2H),7.33-7.38(m,2H),7.26-7.30(m,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),4.03(br.s.,1H),3.70(t,J＝5.9Hz,2H),2.76-2.95(m,2H),1.98-2.08(m,1H),1.71-1.85(m,2H),1.58-1.70(m,5H).
실시예19F
2-(4-브로모부틸)-6-(4-클로로페닐)-크로만
Figure pat00116
0℃ 하에 실시예19E(500mg, 1.6mmol), 사브롬화탄소(3.4g, 10.3mmol)의 테트라히드로푸란(5ml) 혼합물에 천천히 트리페닐포스핀(420mg, 1.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 하에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(노란색 고체, 658mg, 수율 83％)을 취득한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.48(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.24-7.29(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.00-4.07(m,1H),3.45-3.49(m,2H),2.77-2.96(m,2H),1.90-2.02(m,3H),1.62-1.80(m,5H).
실시예19G
2-(4-(6-(4-클로로페닐)-크로만-2-일)부틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00117
본 실시예는 실시예18A에 기술된 방법을 이용하여 제조된다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝6.0Hz,2H),7.42-7.48(m,2H),7.33-7.40(m,2H),7.29(s,3H),7.05(d,J＝6.0Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.03(br.s.,1H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),3.20(t,J＝7.0Hz,2H),2.77-2.95(m,2H),2.03(d,J＝13.1Hz,1H),1.64-1.85(m,7H). LCMS(ESI)m/z:498(M+1).
루트 I
Figure pat00118
실시예20
2-(4-(6-브로모크로만-2-일)부틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00119
실시예20A
6-브로모-2-(4-((테트라히드로-2H-피란일-2-일)옥시)부틸)-크로만-4-온
Figure pat00120
실시예19B(5.0g, 29mmol), 5'-브로모-2'-히드로아세토페논(6.37g, 29mmol)과 피페리딘(2.0ml)을 에탄올(150ml)에 혼합하고, 4시간 가열 환류시킨 후, 감압 증발 건조시키며, 취득한 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(노란색 고체, 6.5g, 수율 57％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(br.s.,1H),4.40-4.52(m,1H),3.72-3.95(m2H),3.37-3.59(m,2H),2.66-2.80(m,2H),1.48-2.01(m,12H).
실시예20B
4-(6-브로모크로만-2-일)부틸-2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pat00121
실시예20A(1.0g, 2.57mmol)와 트리에틸실릴하이드라이드(7.3g, 62.8mmol)를 트리플루오로아세테이트(20ml)에 혼합시키고, 60℃ 하에서 5시간 가열시킨다. 감압 농축시킨 후, 조생성물(5.8g, 조생성물 수율 97％)을 직접 다음 단계의 반응에 사용한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.17(d,J＝2.0Hz,2H),6.60-6.70(m,1H),4.30-4.47(m,2H),3.96(td,J＝7.8,2.0Hz,1H),2.67-2.90(m,2H),1.97(ddt,J＝13.5,5.6,2.8Hz,1H),1.48-1.89(m,8H).
실시예20C
4-(6-브로모크로만-2-일)부탄-1-올
Figure pat00122
본 실시예의 제조방법은 실시예19E를 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.11-7.24(m,1H),6.64-6.75(m,1H),3.99(d,J＝5.0Hz,1H),3.61-3.80(m,2H),2.66-2.91(m, 2H),1.93-2.06(m,1H),1.47-1.84(m,10H).
실시예20D
4-(6-브로모크로만-2-일)부틸-4-메틸벤젠술포네이트
Figure pat00123
실시예20C(71mg, 0.25mmol)의 디클로로메탄(5.0ml) 용액에 순차적으로 트리에틸아민(76mg, 0.75mmol)과 p-톨루엔술포닐클로라이드(95mg, 0.5mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12℃ 하에서 4시간 교반시키고, 감압 농축시킨 후, 조생성물을 박층크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(무색 액체, 60mg, 수율 55％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ7.73-7.85(m, 2H), 7.36(d, J＝8.0Hz, 2H), 7.17(d, J＝4.8Hz, 2H), 6.61-6.69(m, 1H), 4.03-4.11(m, 2H), 3.84-3.97(m, 1H), 2.66-2.89(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.88-2.01(m, 1H), 1.42-1.83(m,7H).
실시예20E
2-(4-(6-브로모크로만-2-일)부틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00124
본 실시예의 제조방법은 실시예18A를 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.14-7.19(m,2H),7.06(d,J＝6.0Hz,2H),6.65-6.69(m,1H),3.97(s.,1H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),3.56(t,J＝6.5Hz,2H),3.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.67-2.89(m,2H),1.94-2.04(m,1H),1.53-1.84(m,7H). LCMS(ESI)m/z:466(M+1).
루트 J
Figure pat00125
실시예21
(E)-2-(4-(1,1-디옥소-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-일)부틸)-크로만-6-포름알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00126
실시예21A
2-(4-히드록시부틸)-크로만-6-포름알데히드
Figure pat00127
질소 기체 보호 하에, -78℃ 하에 실시예20C(600mg, 2.1mmol)의 무수 테트라히드로푸란(10.0ml) 용액에 천천히 n-부틸리튬(2.5mol/L, 1.8ml, 4.6mmol)을 떨구고, 다 첨가한 후 계속하여 2시간 교반시킨다. 이어 반응액 다시 -78℃까지 온도를 낮추고, 천천히 N,N-디메틸포름아미드(380mg, 5.2mmol)를 첨가한다. 다 떨군 후, 반응액을 천천히 실온으로 승온시켜 밤을 지낸다. 물(5.0ml)을 첨가하여 냉각시킨 후, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다(10.0ml×2). 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시킨 후, 잔여물을 박층크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(무색 고체, 70mg, 수율 15%)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.83(s,1H),7.55-7.68(m,2H),6.83-6.92(m,1H),4.03-4.20(m,1H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.72-2.92(m,2H),2.00-2.13(m,1H),1.46-1.87(m,7H).
실시예21B
(E)-2-(4-히드록시부틸)-크로만-6-포름알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00128
실시예21A(70mg, 0.32mmol)의 수용액(2.0ml)에 에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(97mg, 1.6mmol)와 아세트산나트륨(130mg, 1.59mmol)을 첨가하고, 60℃ 하에서 3시간 가열한 후, 반응을 정지시킨다. 수상을 에틸아세테이트(5.0ml×3)로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시키며, 조생성물(70mg, 수율 79％)을 직접 다음 단계의 반응에 사용할 수 있다.
실시예21C
(E)-4-(6-((에톡시이미노)메틸)-크로만-2-일)부틸-4-메틸벤젠술포네이트
Figure pat00129
실시예21B(70mg, 0.25mmol)의 디클로로메탄(5.0ml) 용액에 순차적으로 트리에틸아민(76mg, 0.75mmol)과 p-톨루엔술포닐클로라이드(95mg, 0.5mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12℃ 하에서 4시간 교반시키고, 감압 농축시킨 후, 조생성물을 박층크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(무색 액체, 60mg, 수율 55％)을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.39(m,2H),6.69-6.77(m,1H),4.12-4.23(m,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(br s,1H),2.68-2.87(m,2H),2.43(s,3H),1.89-1.99(m,1H),1.43-1.78(m,7H),1.26-1.37(m,3H).
실시예21D
(E)-2-(4-(1,1-디옥소-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-일)부틸)-크로만-6-포름알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00130
본 실시예의 제조방법은 실시예18A를 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.52(br s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.21-7.35(m,2H),7.07(d,J＝5.0Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),4.15-4.28(m,2H),4.02(br s,1H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),3.52-3.61(m,2H),3.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.72-2.90(m,2H),1.95-2.04(m,1H),1.57-1.84(m,8H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:459(M+1).
실시예22
(R)-1-(4-(6-(4-클로로페닐)-크로만-2-일)부틸)-3-(피리딘-4-일)이미다졸리디논
Figure pat00131
(S)-1-(4-(6-(4-클로로페닐)-크로만-2-일)부틸)-3-(피리딘-4-일)이미다졸리디논
Figure pat00132
SFC를 사용하여 실시예2의 생성물을 분리시켜, 2개의 키랄 이성질체를 취득한다. 분리에 상용된 조건은 하기와 같다.
방법: AS-H_S_5_40_3ML_8MIN_15CM
크로마토그래픽 칼럼: Chiralpak AS-H 150*4.6mm I.D.,5um
유동상: 40％ 에탄올(0.05％DEA)-CO2
유속: 3mL/min
파장: 220nm;
실시예22a는 첫 번째 이성질체이고, 보유 시간이 2.80분이며; 실시예22b는 두 번째 이성질체, 보유 시간이 4.04분이다.
절차 K
Figure pat00133
실시예23
(E)-4-((5(5(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00134
실시예23A
(E)-4-히드록시벤즈알데히드-O-에틸옥심
Figure pat00135
p-히드록시벤즈알데히드(2.5g, 20.5mmol), 에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(3.9g, 40.9mmol)의 수용액(50ml)에 아세트산나트륨(3.4g, 40.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 하에서 4시간 교반시킨다. 에틸아세테이트(50ml)를 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(50ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(갈색 고체, 3g, 수율 89％)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz)8.03(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.78-6.85 (m,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).
실시예23B
(E)-4-((6-브로모헥실)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00136
실시예23A(1.0g, 6.1mmol), 1,5-디브로모펜탄(1.4g, 6.1mmol), 탄산칼륨(1.67g, 12.1mmol)과 요오드화칼륨(0.1g, 0.61mmol)의 아세톤(100ml)에 혼합시키고, 10시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 실온으로 온도를 낮춘 후, 필터링하고, 여과액을 회전 건조시키며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(흰색 결정체, 1.2g, 63％)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01-8.05(m,1H),7.49-7.55(m,2H),6.86-6.91(m,2H),4.17-4.24(m,2H),3.96-4.01(m,2H),3.41-3.47(m,2H),1.89-1.99(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.60-1.68(m,2H),1.29-1.34(m,3H).
실시예23C
(E)-4-((5-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00137
10℃에서 질소 기체 보호 하에, 실시예4E(100mg,428μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에 수산화나트륨(51.4mg, 1.3mmol)을 첨가하고, 반응액을 2시간 교반시킨 후, 거기에 실시예23B(134.5mg,428μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 첨가한 다음, 40℃ 하에서 8시간 교반 반응시킨다. TLC로 반응이 종료된 것을 확인한 후, 물(10ml)을 넣어 퀀치 반응시키고, 물층을 에틸아세테이트(20mlx3)로 추출하고, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 조생성물을 박층크로마토그래피판으로 분리하여(석유 에테르/에틸아세테이트＝1:1) 표제 화합물(흰색 고체, 140mg, 수율 : 70％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.29(d,J＝5.77Hz,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J＝9.03Hz,2H),7.09(dd,J＝2.01,5.77Hz,1H),7.01(d,J＝2.01Hz,1H),6.89(d,J＝8.78Hz,2H),4.22(q,J＝7.03Hz,2H),4.02(t,J＝6.15Hz,2H),3.86(t,J＝6.40Hz,2H),3.54-3.60(m,2H),3.20(t,J＝7.28Hz,2H),1.60-1.91(m,6H),1.34(t,J＝7.15Hz,3H). LCMS(M+1):467.
실시예23D
(E)-4-((5-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00138
질소 기체 보호 하에, 실시예23C(80mg,171.3μmol), tert-부틸칼바메이트(120mg,1.0mmol)와 Cs2CO3(112mg,343μmol)의 디옥산과 N,N-디메틸포름아미드혼합 용액(3ml)/(1ml)에 Pd2(dba)3(30mg,33μmol)과 Xant-Phos(15mg, 38μmol)를 첨가하고, 균일하게 교반한 후 110℃까지 승온시켜 10시간 반응시킨다. TLC(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1~디클로로메탄: 메탄올＝20:1) 검사 반응이 종료된 후, 물(10ml)을 넣어 냉각시키며, 에틸아세테이트(30mlx3)로 추출하고, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 준비된 HPLC 분리시켜(트리플루오로아세테이트) 표제 화합물(흰색 고체, 20mg, 수율 26％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.95-8.07(m,2H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),6.88(d,J＝8.53Hz,2H),6.42(dd,J＝2.01,5.52Hz,1H),6.29 (d,J＝2.01Hz,1H),4.52(br.s.,1H),4.20(q,J＝7.19Hz,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.80(t,J＝6.53Hz,2H),3.50(t,J＝6.27Hz,2H),3.16(t,J＝7.28Hz,2H),1.73-1.90(m,4H),1.62-1.65(m,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(M+1):448.
실시예24
4-((5-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드
Figure pat00139
실시예23(30mg, 67μmol)과 트리플루오로아세테이트(0.5ml)의 물(0.5ml) 및 메탄올(0.5ml)반응액을 40℃ 하에서 16시간 교반시킨다. 회전 건조시키고, 잔여물을 준비된 HPLC로 분리시켜 표제 화합물(2mg, 수율 7％)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.75(d, J＝8.5Hz,2H),7.68(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.45(q,J＝7.4Hz,2H),3.84(s,3H),1.59(d,J＝3.8Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:405(M+1).
실시예25
(E)-4-((6-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)헥실)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00140
실시예25A
Figure pat00141
(E)-4-((6-브로모헥실)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
본 실시예의 제조방법은 실시예23B를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.04(d,J＝4.52Hz,1H),7.51(d,J＝4.52Hz,2H),6.88(d,J＝5.77Hz,2H),4.15-4.29(m,2H),3.99(d,J＝5.77Hz,2H),3.37-3.50(m,2H),1.74-2.00(m,4H),1.52(br.s.,4H),1.23-1.37(m,3H).
실시예25B
4-((6-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)헥실)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00142
본 실시예의 제조방법은 실시예23C를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.28(d,J＝6.02Hz,1H),8.04(s,1H),7.52(d,J＝8.78Hz,2H),7.07(dd,J＝2.13,5.90Hz,1H),7.01(d,J＝2.01Hz,1H),6.89(d,J＝8.78Hz,2H),4.21(q,J＝7.03Hz,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.84(t,J＝6.40Hz,2H),3.55(t,J＝6.27Hz,2H),3.17(t,J＝7.28Hz,2H),1.79-1.87(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.49-1.58(m,4H),1.33(t,J＝7.03Hz,4H). LCMS(ESI)m/z:480(M+1).
실시예25C
(E)-4-((6-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)헥실)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00143
본 실시예의 제조방법은 실시예23을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.00-8.06(m,1H),7.93(d,J＝6.02Hz,1H),7.51(d,J＝9.03Hz,3H),6.87(d,J＝8.53Hz,3H),6.46(d,J＝4.52Hz,1H),6.28(s,1H),4.12-4.24(m,3H),3.98(t,J＝6.27Hz,3H),3.79(t,J＝6.27Hz,2H),3.49(t,J＝6.27Hz,2H),3.13(t,J＝7.03Hz,3H),1.77-1.85(m,2H),1.67-1.76(m,3H),1.51(t,J＝10.54Hz,5H),1.32(t,J＝7.03Hz,4H). LCMS(ESI)m/z:462(M+1).
실시예26
(E)-4-(4-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)부틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00144
본 실시예의 제조방법은 실시예25를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.05(s,1H),7.99(d,J＝5.77Hz,1H),7.53(d,J＝8.78Hz,2H),6.90(d,J＝8.78Hz,2H),6.43(d,J＝4.52Hz,1H),6.30(s,1H),4.56(br.s.,1H),4.22(q,J＝7.03Hz,2H),4.06(t,J＝5.14Hz,2H),3.77(t,J＝6.27Hz,2H),3.51(t,J＝6.27Hz,2H),3.22(t,J＝6.40Hz,2H),1.93(br.s.,5H),1.34(t,J＝7.15Hz,4H). LCMS(ESI)m/z:434(M+1).
실시예27
4-(5-(5-(4-(2-에틸테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00145
실시예27A
2-(5-(4-(2-에틸테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00146
0℃ 하에 실시예4E(100mg, 0.43mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에 수소화나트륨(20mg, 0.85mmol)을 첨가한다. 0℃ 하에서 30분 동안 유지시킨 후, 상기 혼합 용액에 실시예11D(51mg, 0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 첨가한다. 15℃ 하에서 6시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발 후 칼럼 분리를 진행하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝1:1) 표제 화합물(흰색 고체, 120mg, 수율 57%)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3400MHz,)δ8.27(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),6.99-7.00(m,2H),4.69(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.19(t,J＝7.0Hz,2H),1.86-1.93(m,2H),1.76-1.83(m,2H),1.64-1.71(m,5H). LCMS(ESI)m/z:492(M+1).
실시예27B
4-(5-(5-(4-(2-테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-1,1-옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00147
0℃ 하에 실시예27A(120mg, 0.24mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 탄산세슘(159mg, 0.49mmol), tert-부틸칼바메이트(171mg, 1.5mmol)를 첨가한다. 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(8.6mg,20mmol), Xantphos(11.7mg,20mmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 15mg, 수율 12%)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3400MHz,)δ8.51(d,J＝6.5Hz,2H)8.06(d,J＝8.5Hz,2H)7.05(d,J＝6.0Hz,2H)6.99(d,J＝9.0Hz,2H)4.68(q,J＝7.5Hz,2H)4.04(t,J＝6.0Hz,2H)3.85(t,J＝6.3Hz,2H)3.55(t,J＝6.3Hz,2H)3.19(t,J＝7.3Hz,2H)1.85-1.93(m,2H)1.76-1.83(m,2H)1.68(t,J＝7.5Hz,5H). LCMS(ESI)m/z:473(M+1).
실시예28
4-(5-(5-((3-에톡시기-1,2-벤조옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00148
실시예28A
2-(2-클로로-4-피리딜기)-5-(5-((3-에톡시기-1,2-벤조옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸1,1-이산화물
Figure pat00149
0℃ 질소 기체 보호 하에, 수산화나트륨(53.3mg, 2.2mmol)를 여러 차례 나누어 실시예4E(500mg, 1.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 첨가하고, 0℃ 하에서 1시간 반응시킨 후, 다시 실시예12E(911mg,2.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 상기 시스템에 떨구며, 실온으로 승온시켜 2시간 반응시킨 후, 반응액을 물(10ml)에 붓고, 에틸아세테이트(10ml×3)로 추출하고, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 필터링시키며, 회전증발기에서 용제를 제거하여 표제 화합물(흰색 고체, 50.00mg,수율 5.6％)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:481(M+1).
실시예28B
4-(5-(5-((3-에톡시기-1,2-벤조옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00150
질소 기체 보호 하에, 탄산세슘(339mg, 1.0mmol), Pd2(dba)3(47.6mg,52μmol), Xantphos(60.2mg, 0.1mmol)를 실시예28A(250mg, 0.5mmol)와 tert-부틸칼바메이트(61mg, 0.5mmol)의 디옥산(2ml)과 N,N-디메틸포름아미드(1ml)의 용액에 첨가하고, 반응액을 110℃까지 승온시켜 10시간 반응시킨다. 그 후 반응액을 물(150ml)에 붓고 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출한다. 유기상을 합병하여 포화 식염수(100ml×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링 및 증발시켜, 잔여물을 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 25mg, 수율 10.4%)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(d,J＝6.02Hz,1H),7.47(d,J＝9.54Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.42(dd,J＝1.76,5.77Hz,1H),6.30(d,J＝1.51Hz,1H),4.53(br.s.,1H),4.47(q,J＝7.03Hz,2H),4.03(t,J＝6.02Hz,2H),3.81(t,J＝6.53Hz,2H),3.51(t,J＝6.53Hz,2H),3.17(t,J＝7.28Hz,2H),1.85-1.95(m,2H),1.79(quin,J＝7.40Hz,2H),1.65-1.68(m,2H),1.51(t,J＝7.28Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:462(M+1).
절차 L
Figure pat00151
실시예29
(S,E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3-메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물 및
(R,E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-옥시)-3-메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00152
실시예29A
(E)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-O-에틸케톡심
Figure pat00153
실시예8B(2.5g, 13.1mmol), 14A(6.1g, 14.4mmol)와 탄산칼륨(3.6g, 26.1mmol)의 아세토니트릴(50ml) 혼합 용액을 80℃ 하에서 16시간 반응시킨다. 에틸아세테이트(50ml)와 물(50ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(50ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여( 에틸아세테이트＝20: 1~5: 1) 표제 화합물(무색 액체, 2.5g, 39％ 수율 )을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.74-6.80(m,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),4.08-4.13(m,2H),3.91-4.01(m,2H),2.95-3.03(m,2H),2.85-2.93(m,2H),2.44(s,3H),1.72-1.87(m,3H),1.50-1.61(m,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H), 0.91(d,J＝6.5Hz,3H).
실시예29B
(E)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3-메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00154
0℃ 하에 실시예4E(1.3g, 4.8mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(40ml)의 혼합 용액에 천천히 수산화나트륨(673mg, 16.8mmol)을 첨가하고, 30분 후에 실시예29A(2.5g, 5.6mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40ml)의 혼합 용액을 떨구며, 혼합물을 25℃ 하에서 12시간 반응시킨다. 물(30ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(40ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝5: 1~1: 1) 표제 화합물(노란색 액체, 2.1g, 66％ 수율 )을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.04(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.75-6.80(m,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(q,J＝7.4Hz,1H),3.97-4.05(m,2H),3.80(t,J＝6.5Hz,2H),3.47-3.55(m,2H),3.19(t,J＝7.3Hz,2H),2.94-2.98(m,2H),2.86-2.90(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.53-1.71(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:507(M+1).
실시예29C
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3-메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00155
본 실시예의 제조방법은 실시예28을 참조하도록 한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.53-7.68(m,1H),6.76-6.80(m,2H),6.41(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),6.27(d,J＝2.0Hz,1H),4.49(br.s.,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.03(q,J＝6.0Hz,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.95-3.00(m,2H),2.86-2.91(m,2H),1.68-1.92(m,5H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:488(M+1).
실시예29D
(S,E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)O)-3-메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00156
(R,E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)O)-3-메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00157
실시예29C를 키랄 분리(AD-H_3UM_3_60_3ml_5MIN, Column: Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um 유동상: 60％ 메탄올(0.05％DEA)-CO2 유속: 3ml/분; 파장: 220nm; 피크 출현 시간: 1.334min,1.823min)시켜 표제 화합물을 취득한다. 1H-NMR(CDCl3,400MHz)7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),6.79(br.s.,2H),6.41(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),6.27(d,J＝1.8Hz,1H),4.51(br.s.,2H),4.17-4.23(m,2H),3.99-4.08(m,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.45-3.51(m,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.95-3.00(m,2H),2.86-2.91(m,2H),1.69-1.93(m,5H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:488(M+1). 1H-NMR(CDCl3,400MHz)7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.53-7.68(m,1H),6.76-6.80(m,2H),6.41(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),6.27(d,J＝2.0Hz,1H),4.49(br.s.,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.03(q,J＝6.0Hz,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),3.18(t,J＝7.5Hz,2H),2.95-3.00(m,2H),2.86-2.91(m,2H),1.68-1.92(m,5H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:488(M+1).
실시예30
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3, 3-디메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00158
실시예30A
3,3-디메틸펜탄-1,5-디올
Figure pat00159
0℃ 하에 질소 기체 보호 하에, 4,4-디메틸글루타르산 무수물(500mg, 3.5mmol)의 테트라히드로푸란(20ml) 용액에 수소화알루미늄리튬(534mg,14.1mmol)을 첨가한다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃ 하에서 12시간 교반시킨다. 반응액을 실온으로 온도를 낮춘 후, 얼음물(50ml)에 붓고 10분 동안 교반시킨다. 수상을 에틸아세테이트(30mlx3) 추출하고, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시켜 표제 화합물(노란색 액체, 300mg, 64％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)3.69(t,J＝7.15Hz,4H),3.25(br.s.,2H),1.49-1.63(m,4H), 0.89-0.95(m,6H).
실시예30B
3,3-디메틸펜탄-1,5-비스(4-메틸벤젠술포네이트)
Figure pat00160
0℃ 하에 실시예30A(10g, 75.6mmol)의 디클로로메탄(200ml) 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(43g, 227mmol)와 트리에틸아민(23g, 227mmol)을 첨가한다. 다 첨가한 후 상기 혼합 용액을 25℃ 하에서 12시간 교반시키고, 원료가 사라진 후 반응액을 얼음물(300ml)에 붓고 20분 동안 교반시킨다. 수상을 디클로로메탄(50mlx4)으로 추출한다. 합병된 유기상을 포화 식염수(50ml)로 세척한 후 ,무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시키며, 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝3:1) 표제 화합물(노란색 액체, 20g, 60％ 수율 )을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.77(d,J＝8.53Hz,2H),7.35(d,J＝8.03Hz,2H),4.02(t,J＝7.03Hz,2H),2.45(s,3H),1.55(t,J＝7.03Hz,2H), 0.84(s,3H).
실시예30C
(E)-5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3,3-디메틸아밀-4-메틸벤젠술포네이트
Figure pat00161
실시예30C(1.0g, 2.3mmol)과 실시예8B(173.6mg, 908μmol)의 아세톤(20ml) 용액에 탄산칼륨(627mg, 4.54mmol)을 첨가한다. 반응액을 70℃ 하에서 12시간 교반시킨 후 실온으로 냉각하며, 감압 농축시킨다. 잔여물에 물(50ml)을 넣고, 에틸아세테이트(30mlx3)로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시키며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝3: 1) 표제 화합물(노란색 고체, 300mg, 72％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.77-7.82(m,2H),7.59(d,J＝8.53Hz,1H),7.33(d,J＝8.53Hz,2H),6.75(br.s.,2H),4.11-4.24(m,4H),3.97(t,J＝6.78Hz,2H),2.81-3.02(m,4H),2.38-2.46(m,4H),1.70(dt,J＝2.51,7.03Hz,4H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H), 0.96(s,6H).
실시예30D
(E)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3, 3-디메틸아밀)-1,2-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00162
0℃ 하에 질소 기체 보호 하에, 실시예4E(153mg, 653μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 수소화나트륨(52mg, 1.3mmol)을 첨가한다. 다 첨가한 후 실온에서 30분 동안 교반 반응시킨다. 실시예30C(300mg, 653μmol)을 상기 용액에 첨가하고 실온 하에서 계속하여 11시간 교반시킨다. 반응액을 얼음물(30ml)에 붓고, 수상을 에틸아세테이트(20mlx3)로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시키며, 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝3: 1) 표제 화합물(노란색 고체, 150mg, 44％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.27(d,J＝6.02Hz,1H),8.02(s,2H),7.60(d,J＝9.03Hz,1H),7.06(dd,J＝2.26,5.77Hz,1H),6.99(d,J＝2.01Hz,1H),6.77-6.82(m,2H),4.20(q,J＝7.03Hz,2H),4.05(t,J＝6.78Hz,2H),3.82(t,J＝6.27Hz,2H),3.54(t,J＝6.27Hz,2H),3.18-3.26(m,2H),2.97-3.03(m,2H),1.79(t,J＝6.53Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,4H),1.06(s,6H). LCMS(ESI)m/z:521(M+1).
실시예30E
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3, 3-디메틸아밀)-1,2-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00163
본 실시예의 제조 방법은 실시예29를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.82(br.s.,1H),7.61(d,J＝8.53Hz,1H),6.81(br.s.,2H),6.58(d,J＝4.02Hz,1H),6.36(br.s.,1H),4.21(d,J＝6.78Hz,2H),4.06(br.s.,2H),3.84(br.s.,2H),3.53(br.s.,2H),3.21(br.s.,2H),2.74-3.07(m,4H),1.58-1.85(m,4H),1.33(t,J＝6.53Hz,4H),1.06(br.s.,6H). LCMS(ESI)m/z:502(M+1).
실시예31
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3,3-디플루오로펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00164
실시예31A
디에틸-3,3-디플루오로글루타레이트
Figure pat00165
-65℃ 하에 디브로모히단토인(2.16g,7.56mmol), 피리딘히드로플루오라이드 용액(2.2ml, 1.8mmol)의 디클로로메탄(15ml) 용액에 천천히 디에틸-2,2'-(1,3-디티올란-2,2-디일)디아세테이트(501mg,1.8mmol)의 디클로로메탄 용액을 첨가하고, 혼합 용액을 -65℃ 하에서 계속하여 5시간 교반시키며, 25℃로 승온시켜 3시간 교반시키며, 물(10ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 시스템을 탄산나트륨 수용액으로 pH＝3-4로 조절하며, 물층을 디클로로메탄(20ml×3)으로 추출하고, 필터링 및 회전 건조시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10: 1)로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 210mg, 수율 38％)과 표제 화합물(노란색 액체, 300mg,수율 74％)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.18(q,J＝7.0Hz,4H),3.24(t,J＝15.1Hz,4H),1.26-1.30(m,6H).
실시예31B
3,3-디플루오로펜탄-1,5-디올
Figure pat00166
0℃ 하에 수소화알루미늄리튬(102mg, 2.68mmol)의 테트라히드로푸란(3ml) 용액에 실시예31A(300mg, 1.34mmol)를 떨구고, 다 떨군 후 해당 혼합 용액을 25℃ 하에서 3시간 교반시킨다. 물(0.5ml)과 10％의 수산화나트륨 용액(0.5ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 시스템을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(160mg, 수율 72％)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz): 3.77-3.90(m,4H),2.21(tt,J＝16.8,5.8Hz,4H).
실시예31C
1,5-디브로모-3,3-디플루오로펜탄
Figure pat00167
0℃ 하에 실시예31B(160mg, 1.1mmol), 트리페닐포스핀(1.79g, 6.8mmol)의 테트라히드로푸란(5ml) 용액에 사브롬화탄소(1.5g, 4.6mmol)를 떨구고, 다 떨군 후 해당 혼합 용액을 60℃ 하에서 3시간 교반시킨다. 필터링하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트(300ml×3)로 세척하며, 여과액을 회전 건조시키고, 잔여물을 칼럼크로마토그래피(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10: 1)로 정제하여 표제 화합물(200mg, 수율 53%)을 취득한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz): 3.45-3.51(m,4H),2.48(tt,J＝16.2,7.9Hz,4H).
실시예31D
(E)-5-((5-브로모-3,3-디플루오로펜틸)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온-O-에틸케톡심
Figure pat00168
본 실시예의 제조방법은 실시예30C를 참조하도록 한다. 1H NMR(CDCl3)400MHz): 7.56-7.62(m,1H),6.76-6.83(m,2H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.43-3.52(m,2H),2.95-3.02(m,2H),2.84-2.92(m,2H),2.03-2.12(m,2H),1.91-2.00(m,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).
실시예31E
(E)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3,3-디플루오로펜틸)-1,2-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00169
본 실시예의 제조방법은 실시예30D를 참조하도록 한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz): 8.26(d, J＝5.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.3Hz,1H),7.04(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.73-6.86(m,3H),4.19(d,J＝7.0Hz,2H),4.00-4.05(m,2H),3.76-3.84(m,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(t,J＝6.1Hz,2H),2.96(d,J＝7.3Hz,2H),2.86-2.90(m,2H),1.86-1.96(m,4H),1.32(s,3H). LCMS(ESI)m/z:529(M+1).
실시예31F
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)-3,3-디플루오로펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00170
본 실시예의 제조방법은 실시예29를 참조하도록 한다. 1H NMR(CDCl3,400MHz): 7.96(d, J＝5.8Hz,1H),7.51-7.64(m,1H),6.71-6.84(m,2H),6.40(dd,J＝5.8,1.8Hz,1H),6.24(d,J＝1.5Hz,1H),4.55(br.s.,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.04(t,J＝5.4Hz,2H),3.72(t,J＝6.4Hz,2H),3.42-3.55(m,2H),3.20(t,J＝6.5Hz,2H),2.92-3.00(m,2H),2.83-2.92(m,2H),1.86-1.95(m,4H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:510(M+1).
절차 M
Figure pat00171
실시예32
(E)-4-((5-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00172
실시예32A
N-t-부틸기-N-(2-클로로에틸)술포닐우레아
Figure pat00173
0℃에서 질소 기체 보호 하에, 1시간 내에 N-(옥시메틸렌)술파모일클로라이드(244g, 1.73mol)의 디클로로메탄(1.0L) 용액을 한방울씩 tert-부탄올(453g, 2.1mol)에 첨가한다. 다 첨가한 후, 혼합 용액을 25℃ 하에서 1시간 교반시킨다. 해당 혼합 용액과 트리에틸아민(872g, 8.6mol)의 혼합 용액을 한방울씩 2-클로로에틸아민(200g, 1.73mol)의 디클로로메탄(2升) 용액에 첨가하는 바, 2시간에 다 첨가한다. 혼합 용액을 25℃ 하에서 10시간 교반시켜 필터링시키며, 여과액을 농축시킨 후 2L의 물에 용해시키며, 4N의 염산으로 pH＝5-6으로 조절한다. 대량의 고체가 석출되고, 고체를 필터링하고 또한 석유 에테르(1L)로 세척하여 표제 화합물(흰색 고체, 350g, 수율 78.5％)을 취득하여 직접 다음 단계에 사용하며, 진일보로 정제시킬 필요가 없다.
실시예32B
t-부틸기-1,2,5-티아디아졸-2-카르복시 tert-부틸-1,1-이산화물
Figure pat00174
실온 하에, 실시예32A(350g, 1.35mol)의 디메틸술폭시드(3l) 용액에 탄산칼륨(280g, 2.03mol)을 첨가하고, 혼합 용액을 실온 하에서 10시간 교반하여 필터링한다. 여과액을 5L의 물에 붓고, 4N 염산으로 pH＝5-6으로 조절하며, 고체를 필터링하고 또한 석유 에테르(1L)로 고체를 세척하며, 고체를 (석유 에테르/에틸아세테이트＝1/1)(1L) 재결정시켜 표제 화합물(흰색 고체, 250g, 84％ 수율)을 취득한다.
실시예32C
4-((5-브로모페닐)펜틸)벤즈알데히드
Figure pat00175
본 실시예의 제조방법은 실시예4G를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.81-9.89(m,1H),7.81(d,J＝8.80Hz,2H),6.97-7.02(m,2H),4.04(t,J＝6.40Hz,2H),3.39-3.46(m,2H),1.94(t,J＝7.60Hz,2H),1.84(t,J＝7.20Hz,2H),1.61-1.65(m,2H).
실시예32D
tert-부틸-5(5(4-포밀페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-2-카르복시 tert-부틸-1,1-이산화물
Figure pat00176
0℃에서 질소 기체 보호 하에, 실시예32C(550mg, 2.5mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(8ml) 용액에 수산화나트륨(81mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 0℃ 하에서 0.5시간 교반한 후 거기에 한방울씩 4-((5-브로모페닐)펜틸)벤즈알데히드(671mg,2.5mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(19ml) 용액을 첨가한다. 0℃ 하에서 0.5시간 교반한 후 TLC로 반응이 종료된 것을 확인한다. 물(10ml)을 넣고 퀀치 반응을 진행하고, 물층을 에틸아세테이트(10mlx3)로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 조생성물은 박층크로마토그래피판으로 분리하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝3:1) 표제 화합물(흰색 고체, 400mg, 60％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)9.88(s,1H),7.82(d,J＝8.53Hz,2H),6.98(d,J＝8.53Hz,2H),4.05(t,J＝6.27Hz,2H),3.79(t,J＝6.53Hz,2H),3.32(t,J＝6.27Hz,2H),3.08(t,J＝7.28Hz,2H),1.82-1.91(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.57-1.64(m,2H),1.54(s,10H).
실시예32E
4-((5-(1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드
Figure pat00177
0℃ 하에 실시예32D(4g, 9.7mmol)의 디클로로메탄(40ml) 용액에 트리플루오로아세테이트(5ml)를 첨가하고, 15℃ 하에서 4시간 교반시킨다. 박층칼럼크로마토그래피로 반응이 종료되었다는 것을 확인한 후, 0℃ 하에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH＝7로 조절하고, 디클로로메탄(30mlx2)로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물 조생성물(무색 오일 형상, 2.66g, 수율 88％)을 취득하여 직접 다음 단계에 사용한다.
실시예32F
(E)-4-((5-(1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00178
질소 기체 보호 하에, 실시예32E(1.0g, 3.2mmol)의 에탄올 용액(50ml)에 에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(1.56g, 16mmol)와 아세트산나트륨(1.31g, 16mmol)을 첨가하고, 60℃까지 가열하여 1시간 반응시킨다. 박층칼럼크로마토그래피로 반응이 종료되었다는 것을 확인한 후, 용제를 농축 즐방시킨 다음, 물(20ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20mlx3)로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(무색 오일 형상, 1.1g, 수율 97％)을 취득하여 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
실시예32G
(E)-4-((5-(5-(2-메틸피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00179
질소 기체 보호 하에, 실시예32F(130mg, 366μmol), 4-브로모-2-메틸피리딘(189mg, 1.1mmol), Cs2CO3(179mg, 549μmol), Pd2(dba)3(34mg, 37μmol)과 Xant-phos(21mg, 37μmol)의 디옥산(2ml) 용액을 100℃까지 가열하고 6시간 반응시킨다. TLC이 원료가 모두 완전히 사라졌음을 나타낸다. 반응액을 실온까지 온도를 낮춘 후, 에틸아세테이트(20ml)를 첨가하고 포화 식염수(30ml)로 유기상을 세척하며, 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시키며, 준비된 박층크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄: 메탄올＝30:1) 표제 화합물(흰색 고체, 100mg, 수율 61％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.39(d, J＝5.52Hz,1H),8.02(s,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),6.95(s,1H),6.87(d,J＝8.53Hz,3H),4.20(q,J＝7.36Hz,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.84(t,J＝6.27Hz,2H),3.53(t,J＝6.27Hz,2H),3.18(t,J＝7.28Hz,2H),2.56(s,3H),1.82-1.90(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.62(br.s.,2H),1.25-1.36(m,3H). LCMS(ESI)m/z:447(M+1).
실시예33
(E)-4-((5-(5-(6-메틸피리다진-3-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00180
본 실시예의 제조방법은 실시예32를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.02(s, 1H), 7.61(d, J＝9.03Hz,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),7.32(d,J＝9.54Hz,1H),6.87(d,J＝8.53Hz,2H),4.16-4.30(m,4H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.56(t,J＝6.27Hz,2H),3.19(t,J＝7.28Hz,2H),2.66(s,3H),1.75-1.91(m,4H),1.60-1.66(m,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:447(M+1).
실시예34
(E)-4-((5-(5-(6-클로로피리다진-3-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00181
본 실시예의 제조방법은 실시예32를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d 8.02(s,1H),7.68(d,J＝9.03Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),6.87(d,J＝8.53Hz,1H),4.15-4.29(m,5H),4.00(t,J＝6.02Hz,2H),3.57(t,J＝6.53Hz,2H),3.20(t,J＝7.28Hz,2H),1.75-1.91(m,4H),1.60-1.67(m,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:468(M+1).
실시예35
(E)-4-((5-(1,1-디옥사이드-5(티아졸-2-일)-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00182
본 실시예의 제조방법은 실시예32를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d 8.02(s,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),7.43(d,J＝3.51Hz,1H),6.98(d,J＝3.51Hz,1H),6.87(d,J＝9.03Hz,2H),4.20(q,J＝7.03Hz,2H),4.12(t,J＝6.53Hz,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.56(t,J＝6.53Hz,2H),3.19(t,J＝7.28Hz,2H),1.82-1.89(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.58-1.65(m,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:439(M+1).
실시예36
(E)-N-(4-(5-(5-(4-((에톡시이미노)메틸)페녹시)펜틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pat00183
실시예36A
N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pat00184
0℃에서 질소 기체 보호 하에, 4-브로모-2-아미노피리딘(1.0g, 5.8mmol)과 트리에틸아민(1.75g, 17mmol)의 디클로로메탄 용액(50ml)에 아세틸클로라이드(454mg, 5.8mmol)를 첨가한다. 실온 하에서 1시간 반응시키고, 얼음물(50ml)에 붓고 냉각시키며, 디클로로메탄(20ml)으로 추출한다. 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝5: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 400mg, 33％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.38-8.53(m,1H),8.08(d,J＝5.02Hz,1H),7.93(br.s.,1H),7.21(d,J＝4.52Hz,1H),2.22(s,3H).
실시예36B
(E)-N-(4-(5-(5-(4-((에톡시이미노)메틸)페녹시)펜틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pat00185
본 실시예의 제조방법은 실시예32를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.13(d, J＝5.52Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(br.s.,1H),7.79(s,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),7.17(dd,J＝2.01,6.02Hz,1H),6.87(d,J＝8.53Hz,2H),4.13-4.28(m,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.90(t,J＝6.53Hz,2H),3.53(t,J＝6.53Hz,2H),3.18(t,J＝7.28Hz,2H),2.21(s,3H),1.73-1.92(m,4H),1.60-1.65(m,2H),1.28-1.40(m,3H). LCMS(ESI)m/z:490(M+1).
실시예37
(E)-에틸-4-(5-(5-(4-((에톡시이미노)메틸)페녹시)펜틸)-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-카르복실레이트
Figure pat00186
본 실시예의 제조방법은 실시예32를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.63(d, J＝5.77Hz, 1H), 8.04(s,1H),7.75(d,J＝2.26Hz,1H),7.53(d,J＝8.78Hz,2H),7.40(dd,J＝2.38,5.65Hz,1H),6.89(d,J＝8.78Hz,2H),4.22(q,J＝7.03Hz,2H),4.00-4.06(m,5H),3.93(t,J＝6.40Hz,2H),3.59(t,J＝6.40Hz,2H),3.21(t,J＝7.28Hz,2H),1.77-1.93(m,4H),1.61-1.70(m,5H),1.33(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:491(M+1).
실시예38
(E)-4-((5-(5-(6-아미노피리미딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00187
실시예38A
(E)-4-(5-(5-(6-클로로피리미딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00188
본 실시예의 제조방법은 실시예32를 참조하도록 한다. LCMS(ESI)m/z:468(M+1).
실시예38B
(E)-4-((5-(5-(6-아미노피리미딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00189
본 실시예의 제조방법은 실시예28을 참조하도록 한다. 1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz):8.33(s,1H),8.02(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),6.34(s,1H),4.93(br.s.,2H),4.16-4.25(m,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),3.16(t,J＝7.3Hz,2H),1.82-1.90(m,2H),1.74-1.79(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:449(M+1).
절차 N
Figure pat00190
실시예39
(E)-4-((5-(5-(2-플루오로피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00191
질소 기체 보호 하에, 실시예32F(60mg, 169μmol), 4-브로모-2-플루오로-피리딘(30mg, 169μmol)과 탄산세슘(83mg, 253μmol)의 디옥산 용액(2ml)에 Pd2(dba)3(15mg, 17μmol)과 Xant-Phos(10mg, 17μmol)를 첨가하고, 균일하게 교반한 후 100℃까지 승온시켜 4시간 반응시킨다. TLC로 반응이 종료된 것을 확인한 후, 용제를 농축 증발시킨다. 물(20ml)을 첨가하고 또한 에틸아세테이트(20mlx3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 조생성물을 박층크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 70mg, 92％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.12(d, J＝6.02Hz,1H),8.03(s,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),7.02(d,J＝5.52Hz,1H),6.82-6.93(m,2H),6.58(d,J＝2.01Hz,1H),4.20(q,J＝7.03Hz,2H),4.00(t,J＝6.02Hz,2H),3.85(t,J＝6.53Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),3.19(t,J＝7.28Hz,2H),1.74-1.91(m,4H),1.59-1.67(m,2H),1.29-1.39(m,3H). LCMS(M+1):451.
실시예40
(E)-4-((5-(5-(2-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00192
질소 기체 보호 하에, 실시예39(20mg, 44μmol)와 2-아미노에탄올(27mg, 444μmol)의 디메틸술폭시드 용액(0.5ml)에 트리에틸아민(27mg, 266μmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 100℃ 하에서 2시간 반응시킨다. 박층크로마토그래피로 반응이 종료된 것을 확인한 후, 물(5ml)을 첨가하여 냉각시키고 또한 에틸아세테이트(10ml)로 추출한다. 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 박층크로마토그래피로 분리 정제하여(디클로로메탄: 메탄올＝20:1) 표제 화합물(무색 오일 형상 액체, 12mg, 55％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.02(s, 1H), 7.84-7.95(m,1H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),6.85-6.93(m,2H),6.41(dd,J＝1.76,6.27Hz,1H),6.25(d,J＝1.51Hz,1H),5.47(br.s.,1H),4.15-4.29(m,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.81(t,J＝4.77Hz,4H),3.45-3.56(m,4H),3.16(t,J＝7.03Hz,2H),1.81-1.90(m,2H),1.72-1.81(m,2H),1.56-1.67(m,2H),1.27-1.40(m,3H).LCMS(ESI)m/z:492(M+1).
실시예41
(E)-4-((5-(5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00193
본 실시예의 제조방법은 실시예40을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.97-8.05(m,2H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),6.87(d,J＝8.53Hz,2H),6.36(dd,J＝2.01,6.02Hz,1H),6.14(d,J＝2.01Hz,1H),4.64(br.s.,1H),4.20(q,J＝7.03Hz,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.82(t,J＝6.27Hz,2H),3.49(t,J＝6.27Hz,2H),3.16(t,J＝7.28Hz,2H),2.92(d,J＝5.02Hz,3H),1.73-1.91(m,4H),1.62-1.66(m,2H),1.28-1.39(m,3H). LCMS(ESI)m/z:462(M+1).
실시예42
(E)-4-((5-(5-(2-(아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00194
본 실시예의 제조방법은 실시예40을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.00-8.06(m,1H),7.50(d,J＝8.78Hz,1H),6.87(d,J＝8.78Hz,1H),6.40(dd,J＝2.01,5.77Hz,1H),5.92(d,J＝1.76Hz,1H),4.19(q,J＝7.03Hz,2H),4.05(t,J＝7.40Hz,4H),3.99(t,J＝6.27Hz,2H),3.80(t,J＝6.40Hz,2H),3.43-3.51(m,3H),3.15(t,J＝7.15Hz,2H),2.38(quin,J＝7.34Hz,2H),1.81-1.89(m,2H),1.72-1.79(m,2H),1.57-1.65(m,2H),1.31(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:488(M+1).
실시예43
(E)-4-((5-(5-(2-(디메틸아미노기)피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00195
본 실시예의 제조방법은 실시예40을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.09(d,J＝5.77Hz,1H),8.03(s,1H),7.52(d,J＝8.53Hz,2H),6.88(d,J＝8.78Hz,2H),6.38(dd,J＝1.88,5.90Hz,1H),6.26(d,J＝1.76Hz,1H),4.21(q,J＝7.03Hz,2H),3.97-4.04(m,2H),3.85(t,J＝6.27Hz,2H),3.51(t,J＝6.27Hz,2H),3.17(t,J＝7.15Hz,2H),3.12(s,5H),1.73-1.92(m,4H),1.58-1.67(m,2H),1.33(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:476(M+1).
실시예44
(E)-4-(5-(5-(4-((에톡시이미노)메틸)페녹시)펜틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)벤조니트릴
Figure pat00196
0℃ 질소 기체 보호 하에, 실시예32F(50mg, 141μmol)와 4-플루오로벤조니트릴(17mg, 141μmol)의 N,N-디카르복시미드의 용액(1ml)에 탄산칼륨(39mg, 281μmol)을 첨가하고, 혼합 용액을 80℃ 하에서 3시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 물(40ml)에 부어 에틸아세테이트(20ml)로 추출한다. 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 30mg, 66％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.02(s, 1H), 7.66(d,J＝8.53Hz,2H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),7.25(s,2H),6.82-6.93(m,2H),4.16-4.29(m,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.86(t,J＝6.53Hz,2H),3.54(t,J＝6.27Hz,2H),3.18(t,J＝7.28Hz,2H),1.74-1.90(m,4H),1.60-1.67(m,2H),1.29-1.40(m,3H). LCMS(ESI)m/z:457(M+1).
절차 O
Figure pat00197
실시예45
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00198
실시예45A
t-부틸기5(5-브로모펜틸)-1,2,5-티아디아졸-2-tert-부틸포메이트-1,1-이산화물
Figure pat00199
10℃에서 질소 기체 보호 하에, 실시예32B(100mg, 428μmol)의 DMF(8ml) 용액에 수소화나트륨(17mg, 428μmol)을 첨가한다. 1시간 후, 해당 혼합 용액을 1,5-디브로모펜탄(98mg, 428μmol)의 DMF(4ml) 용액에 첨가하고, 10℃ 하에 10시간 교반 반응시킨 다음, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 수상을 에틸아세테이트(20mlx3)로 추출하며, 합병된 유기상을 포화 식염수(10mlx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농촉시키며, 조생성물을 준비된 박층크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올＝20: 1)로 정제하여 표제 화합물(노란색 액체, 50mg, 38％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)3.82(t, J＝6.53Hz,2H),3.44(t,J＝6.65Hz,2H),3.34(t,J＝6.53Hz,2H),3.08(t,J＝7.15Hz,2H),1.92(quin,J＝7.09Hz,2H),1.66-1.79(m,2H),1.56-1.62(m,12H).
실시예45B
(E)-t-부틸기-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-2-tert-부틸포메이트-1,1-이산화물
Figure pat00200
질소 기체 보호 하에, 실시예45A(100mg, 269μmol)와 실시예8B(52mg,269μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 탄산칼륨(112mg,808μmol)을 첨가한다. 반응액을 80℃ 하에서 10시간 반응시키고, 박층크로마토그래피가 반응이 종료되었다는 것을 나타낸 후, 물(50ml)을 첨가하여 냉각시키며, 수상을 에틸아세테이트(20ml)로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 준비된 박층크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 70mg, 54％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.54-7.64(m,1H),6.74-6.83(m,2H),4.20(q,J＝7.03Hz,2H),3.98(t,J＝6.27Hz,2H),3.80(t,J＝6.53Hz,2H),3.32(t,J＝6.53Hz,2H),3.08(t,J＝7.28Hz,2H),2.95-3.02(m,2H),2.85-2.93(m,2H),1.67-1.87(m,4H),1.51-1.59(m,11H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H).
실시예45C
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00201
질소 기체 보호 하에, 실시예45B(100mg, 208μmol)의 메탄올 용액(1ml)에 탄산칼륨(57mg, 415μmol)을 첨가한다. 반응액을 50℃ 하에서 72시간 반응시키고, 박층크로마토그래피가 반응이 종료되었다는 것을 나타낸 후, 용제를 농축 증발시키고 물(10ml)을 첨가하여 에틸아세테이트(20ml)로 추출한다. 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 준비된 박층크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 50mg, 63％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.09(d,J＝8.78Hz,2H),7.03(d,J＝8.78Hz,2H),4.40(s,3H),3.89(s,3H).
실시예45D
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00202
질소 기체 보호 하에, 실시예45C(550mg, 1.4mmol), 4-브로모-2-아미노피리딘(499mg,2.9mmol), 탄산칼륨(498mg,3.6mmol), 8-히드록시퀴놀린(209mg,1.4mmol), (1R,2R)-시클로헥산디아민(165mg,1.4mmol)과 요오드화제1구리(275mg,1.4mmol)의 DMF(10ml) 용액을 120℃ 하에서 10시간 가열시킨다. 반응이 종료된 후 물을 첨가하여 냉각시키고, 수상을 에틸아세테이트(10mlx3)로 추출한다. 유기상을 포화 식염수(5ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시키며, 조생성물을 준비된 박층크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄: 메탄올＝30:1) 표제 화합물(흰색 고체, 350mg, 51％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.09(d, J＝8.78Hz,1H),7.44(d,J＝8.53Hz,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J＝8.53Hz,1H),6.34(br.s.,1H),6.15(br.s.,1H),4.09(q,J＝7.03Hz,2H),3.99(t,J＝6.40Hz,2H),3.79(t,J＝6.40Hz,2H),3.49(t,J＝ 6.40Hz,2H),3.04(t,J＝7.03Hz,2H),2.89-2.98(m,2H),2.69-2.82(m,2H),1.59-1.81(m,5H),1.40-1.54(m,2H),1.22(t,J＝7.03Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:474(M+1).
실시예46
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-5-(티오펜-3-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00203
해당 실시예의 제조 방법은 실시예44를 참조하도록 한다. 1H NMR(CDCl3 400MHz,)δ7.60(d, J＝9.5Hz, 1H)7.35(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H)7.18(dd,J＝5.5,1.0Hz,1H)6.76-6.85(m,3H)4.20(q,J＝7.0Hz,2H)3.99(t,J＝6.3Hz,2H)3.79(t,J＝6.3Hz,2H)3.49(t,J＝6.5Hz,2H)3.16(t,J＝7.3Hz,2H)2.95-3.02(m,2H)2.86-2.92(m,2H)1.81-1.89(m,2H)1.70-1.79(m,2H)1.64(br.s.,2H)1.32(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:464(M+1).
실시예47
(E)-2-(6-아미노피리딘-3-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00204
해당 실시예의 제조 방법은 실시예44를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.01(br.s., 1H), 7.59(dt, J＝3.26,6.02Hz,2H),6.76-6.85(m,2H),6.56(d,J＝9.03Hz,1H),4.20(q,J＝7.19Hz,2H),3.99(t,J＝6.27Hz,2H),3.74(t,J＝6.27Hz,2H),3.46(t,J＝6.40Hz,2H),3.15(t,J＝7.28Hz,2H),2.95-3.01(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.72-1.89(m,4H),1.56-1.60(m,2H),1.28-1.38(m,3H).
실시예48
(E)-2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)O)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00205
실시예48A
(E)-2-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)O)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00206
질소 기체 보호 하에, 실시예45C(100mg, 262μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(101mg, 393μmol), 탄산칼륨(54mg, 393μmol), 8-히드록시퀴놀린(38mg, 262μmol)과 요오드화제1구리(25mg, 131μmol)를 첨가한다. 혼합물을 120℃ 하에서 10시간 반응시킨다. 박층크로마토그래피가 반응이 종료되었다는 것을 나타낸 후, 물(10ml)을 첨가하여 냉각시키고, 에틸아세테이트(10mlx2)로 추출한다. 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 박층크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 50mg, 37％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.21(d, J＝3.51Hz,1H),7.60(d,J＝9.03Hz,1H),7.46(d,J＝6.02Hz,1H),6.74-6.84(m,2H),4.20(q,J＝7.03Hz,2H),4.07(dt,J＝3.01,6.27Hz,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.54(t,J＝6.27Hz,2H),3.18(t,J＝7.28Hz,2H),2.95-3.02(m,2H),2.86-2.93(m,2H),1.73-1.91(m,4H),1.61-1.66(m,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H).
실시예48B
(E)-2-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)O)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00207
질소 기체 보호 하에, 실시예48A(50mg, 98μmol)의 디옥산(1ml) 용액에 tert-부틸칼바메이트(69mg, 587μmol), 탄산세슘(64mg, 196μmol), Pd2(dba)3(9mg, 9.8μmol)과 Xant-phos(6mg, 10μmol)를 첨가한다. 혼합물을 110℃ 하에서 10시간 반응시킨다. 박층크로마토그래피가 반응이 종료되었다는 것을 나타낸 후, 물(10ml)을 첨가하여 냉각시키고, 에틸아세테이트(10mlx3)로 추출한다. 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여(디클로로메탄: 메탄올＝20:1) 표제 화합물(흰색 고체, 5mg, 10％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)7.97(d, J＝6.53Hz,1H),7.56(d,J＝8.53Hz,1H),6.91(s,1H),6.79-6.88(m,2H),4.05(t,J＝6.27Hz,2H),3.65(t,J＝6.27Hz,2H),3.22(t,J＝7.03Hz,2H),2.99-3.05(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.73-1.93(m,5H),1.58-1.70(m,2H),1.31(t,J＝7.03Hz,4H). LCMS(ESI)m/z:492(M+1).
실시예49
(E)-2-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00208
실시예49A
(E)-2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00209
질소 기체 보호 하에, 실시예45C(100mg, 262μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 용액에 2-클로로-5-플루오로-4-요오도피리딘(101mg, 393μmol), 탄산칼륨(54mg, 393μmol), 8-히드록시퀴놀린(38mg, 262μmol)과 요오드화제1구리(25mg,131μmol)를 첨가한다. 혼합물을 120℃ 하에서 10시간 반응시킨다. 박층크로마토그래피가 반응이 종료되었다는 것을 나타낸 후, 물(10ml)을 첨가하여 냉각시키고, 에틸아세테이트(10mlx2)로 추출한다. 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 분리 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 50mg, 37％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.21(d, J＝3.51Hz,1H),7.60(d,J＝9.03Hz,1H),7.46(d,J＝6.02Hz,1H),6.74-6.84(m,2H),4.20(q,J＝7.03Hz,2H),4.07(dt,J＝3.01,6.27Hz,2H),4.00(t,J＝6.27Hz,2H),3.54(t,J＝6.27Hz,2H),3.18(t,J＝7.28Hz,2H),2.95-3.02(m,2H),2.86-2.93(m,2H),1.73-1.91(m,4H),1.61-1.66(m,2H),1.32(t,J＝7.03Hz,3H).
실시예49B
(E)-2-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00210
질소 기체 보호 하에, 실시예49A(50mg, 98μmol)의 디옥산(1ml) 용액에 tert-부틸칼바메이트(69mg, 587μmol), 탄산세슘(64mg, 196μmol), Pd2(dba)3(9mg, 9.8μmol)과 Xant-phos(5.6mg, 9.8μmol)를 첨가한다. 혼합물을 110℃ 하에서 10시간 반응시킨다. 박층크로마토그래피가 반응이 종료되었다는 것을 나타낸 후, 물(10ml)을 첨가하여 냉각시키고, 에틸아세테이트(10mlx3)로 추출한다. 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨다. 조생성물을 박층크로마토그래피로 분리 정제하여(디클로로메탄: 메탄올＝20:1) 표제 화합물(흰색 고체, 5mg, 10％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)7.97(d, J＝6.53Hz,1H),7.56(d,J＝8.53Hz,1H),6.91(s,1H),6.79-6.88(m,2H),4.05(t,J＝6.27Hz,2H),3.65(t,J＝6.27Hz,2H),3.22(t,J＝7.03Hz,2H),2.99-3.05(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.73-1.93(m,5H),1.58-1.70(m,2H),1.31(t,J＝7.03Hz,4H). LCMS(ESI)m/z:492(M+1).
절차 P
Figure pat00211
실시예50
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1,2-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00212
실시예50A
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-수소-1H-인덴-5-일)-옥시)펜틸)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00213
본 실시예는 실시예50A에 기술된 방법을 이용하여 제조된다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.80(d,J＝5.5Hz,1H)7.62(d,J＝9.3Hz,1H)6.77-6.85(m,3H)4.65(br.s.,2H)4.22(q,J＝7.0Hz,2H)3.99-4.05(m,4H)3.52(t,J＝6.4Hz,2H)3.18(t,J＝7.2Hz,2H)2.97-3.04(m,2H)2.87-2.94(m,2H)1.75-1.91(m,4H)1.63-1.68(m,2H)1.34(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:474(M+1).
실시예50B
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1,2-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00214
본 실시예의 제조방법은 실시예40을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)7.80(d, J＝7.53Hz,1H),7.56 (d,J＝8.53Hz,1H),6.81-6.93(m,3H),6.39(d,J＝2.01Hz,1H),4.17(q,J＝7.03Hz,2H),4.05(t,J＝6.15Hz,2H),3.99(t,J＝6.53Hz,2H),3.66(t,J＝6.53Hz,2H),3.22(t,J＝7.03Hz,2H),2.96-3.05(m,5H),2.84-2.92(m,2H),1.76-1.91(m,4H),1.58-1.71(m,2H),1.31(t,J＝7.03Hz,3H. LCMS(ESI)m/z:488(M+1).
실시예51
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-5-(2-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00215
본 실시예의 제조방법은 실시예40을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.84(d,J＝6.3Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),6.74-6.85(m,2H),6.52(d,J＝5.3Hz,1H),6.27(s,1H),4.22(q,J＝7.0Hz,2H),4.01(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(d,J＝4.8Hz,4H),2.86-3.62(m,10H),1.85-1.89(m,2H),1.76-1.82(m,2H),1.63(d,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:518(M+1).
절차 Q
Figure pat00216
실시예52
4-(5-(2-(2-(4-((E)-에톡시이미노메틸)페녹시)에톡시)에틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00217
실시예52A
2-(5-브로모펜틸)-5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00218
0℃ 하에 실시예4E(4.0g, 17mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(140ml) 용액에 수소화나트륨(1.0g, 27mmol)을 첨가하고, 다 첨가한 후 10℃ 하에서 1시간 교반 반응시킨다. 이 온도를 유지하면서 반응액에 1, 5-디브로모펜탄(3.9g,17 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(40ml) 용액을 떨군 후, 계속하여 1시간 반응시킨다. 박층크로마토그래피로 반응이 종료되었다는 것을 확인한 후, 반응액을 얼음물(100ml)에 붓고 또한 에틸아세테이트로 추출한다(100mlx2). 상층청액을 취하여 건조, 농축시키고 또한 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 2.7g, 41％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.27(d,J＝5.5Hz,1H),7.07(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),3.85(t,J＝6.5Hz,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.17(t,J＝7.0Hz,2H),1.88-1.98(m,2H),1.74(q,J＝7.4Hz,2H),1.58-1.64(m,2H).
실시예52B
(E)-1-(4-(2-(2-(5-(2-클로로-4-피리딜기)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)에톡시)에톡시)페닐)N-에톡시포름이미데이트
Figure pat00219
실시예52A(0.1g, 0.26mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 탄산칼륨(36mg, 0.26mmol), 요오드화칼륨(43mg, 0.26mmol)과 암모니아히드록시페놀(43mg, 0.26mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 15시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 60mg, 수율 49%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:439(M+1).
실시예52C
(E)-1-(4-(5-(5-(2-클로로-4-피리딜기)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸옥시)페닐)-N-(시클로프로필기)메틸아민
Figure pat00220
0℃ 하에 실시예52B(110mg, 0.25mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 시클로프로필브로마이드(34mg, 0.25mmol)와 탄산칼륨(35mg, 0.15mmol)을 첨가한다. 50℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용제를 필터링 및 증발시킨 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝1: 1) 표제 화합물(노란색 고체, 50mg, 수율 40%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:450(M+1). 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(s,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.16-4.25(m,4H),3.82-3.88(m,4H),3.72(dd,J＝11.5,5.0Hz,4H),3.40(t,J＝4.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).
실시예52D
4-(5-(2-(2-(4-((E)-에톡시이미노메틸)페녹시)에톡시)에틸)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00221
0℃ 하에 실시예52C(50mg, 0.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 용액에 탄산세슘(66mg, 0.2mmol), tert-부틸칼바메이트(23mg, 0.2mmol)를 첨가한다. 질소 기체 치환을 마친 후, 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(19mg, 20μmol), Xantphos(12mg, 20μmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 5mg, 수율 10%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.08(s,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(d,J＝6.8Hz,1H),6.21(br.s.,1H),3.95-4.06(m,4H),3.83-3.90(m,2H),3.59(t,J＝6.1Hz,2H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),1.75-1.92(m,3H),1.57-1.69(m,3H),1.16-1.28(m,1H), 0.57-0.64(m,2H), 0.34(q,J＝4.9Hz,2H). LCMS(ESI)m/z:474(M+1).
실시예53
(E)-4-((5(5(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드-O-이소프로필옥심
Figure pat00222
본 실시예의 제조방법은 실시예52를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.00(s,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.43(d,J＝5.0Hz,1H),6.28(br.s.,1H),4.42(dt,J＝12.3,6.4Hz,1H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.80(t,J＝6.3Hz,2H),3.47-3.53(m,2H),3.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.82-1.89(m,2H),1.73-1.80(m,4H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H). LCMS(ESI)m/z:462(M+1).
실시예54
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(1-(에톡시이미노)프로필)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00223
실시예54A
(E)-1-(4하이드록시페닐)프로판-1-온-O-에틸케톡심
Figure pat00224
4-히드록시페닐아세톤(1g, 6.7mmol), 아세트산나트륨(1.1g, 3.3mmol), 에톡시아민히드로클로라이드(814mg, 13.3mmol)의 에탄올(10ml) 혼합 용액을 80℃ 하에서 2시간 교반시키고, 물(10ml)과 에틸아세테이트(20ml)를 반응 시스템에 첨가하며, 물층을 에틸아세테이트(20ml×3)로 추출하고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(갈색 고체, 1.28g, 수율 99％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.48(d,J＝8.5Hz,2H),6.74-6.79(m,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(q,J＝7.7Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).
실시예54B
(E)-2-(2-클로로피리딘-4-일기-5-(5-(4-(1-(에톡시이미노)프로필)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00225
본 실시예의 제조방법은 실시예52C를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.26(d,J＝5.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.72(q,J＝7.5Hz,2H),1.74-1.88(m,4H),1.61(d,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:495(M+1).
실시예54C
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(1-(에톡시이미노)프로필)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00226
본 실시예의 제조방법은 실시예52를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.85(d, J＝6.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.52(d,J＝6.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.58(br.s.,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.99(t,J＝6.0Hz,2H),3.80-3.85(m,2H),3.52(t,J＝6.3Hz,2H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.69-2.75(m,2H),1.85(d,J＝7.0Hz,2H),1.75(br.s.,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:477(M+1).
실시예55
(E)-4-(2-2-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)에톡시)에톡시)벤즈알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00227
실시예55A
2-2-2(-브로모에톡시)에틸)-5-2-클로로피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00228
본 실시예의 제조방법은 실시예52A를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.29(d,J＝5.77Hz,1H),7.08(dd,J＝2.26,5.77Hz,1H),7.02(d,J＝2.26Hz,1H),3.78-3.92(m,8H),3.53(t,J＝5.52Hz,2H),3.42(t,J＝4.89Hz,2H).
실시예55B
(E)-1-(4-(2-(2-(5-(2-클로로-4-피리딜기)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)에톡시)에톡시)페닐)-N-에톡시포름이미데이트
Figure pat00229
실시예55A(0.1g, 0.26mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 탄산칼륨(72mg, 0.52mmol), 요오드화칼륨(8.6mg, 0.05mmol)과 실시예7A(47mg, 0.29mmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝1:1) 표제 화합물(흰색 고체, 60mg, 수율 49%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:469(M+1).
실시예55C
4-(5-(2-(2-(4-((E)-에톡시이미노메틸)페녹시)에톡시)에틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00230
0℃ 하에 실시예55B(60mg, 0.13mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 탄산세슘(84mg, 0.26mmol), tert-부틸칼바메이트(18mg, 0.15mmol)를 첨가한다. 질소 기체 치환을 마친 후, 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(22mg, 24μmol), Xantphos(14mg, 24μmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응시킨 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 취득한다(흰색 고체, 5mg,수율 8.7％). 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(s,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),6.62(d,J＝7.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.16-4.25(m,4H),3.82-3.88(m,4H),3.72(dd,J＝11.5,5.0Hz,4H),3.40(t,J＝4.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:450(M+1).
실시예56
(E)-5-((5-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)피콜린알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00231
실시예56A
(E)-5-히드록시피리딘카복스알데하이드-O-에틸케톡심
Figure pat00232
에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(244mg, 2.5mmol), 5-히드록시피리딘-2-알데히드(308mg, 2.5mmol), 아세트산나트륨(410mg, 5.0mmol)의 수용액(5ml)을 80℃까지 가열하여 2시간 교반시킨다. 박층크로마토그래피가 원료가 사라졌다는 것을 나타내면, 반응 혼합 용액을 에틸아세테이트로 추출한다(10mlx3). 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시켜 표제 화합물(흰색 고체, 410mg, 99％수율 )취득하여 직접 다음 단계에 사용하며, 진일보로 정제시킬 필요가 없다.
실시예56B
(E)-5-((5-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)피콜린알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00233
실시예52A(346mg, 998μmol), 실시예56A(163mg, 978μmol)와 탄산칼륨(276mg,2.0mmol), 요오드화칼륨(17mg,100μmol)의 아세톤 용액(5ml)을 70℃까지 가열하여 3시간 반응시키고, 박층크로마토그래피로 원료가 완전히 사라졌음을 나타낼 때까지 진행한다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 필터링 농축시켜 조생성물을 취득한다. 조생성물을 박층크로마토그래피판으로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝3:1) 표제 화합물(흰색 고체, 150mg, 수율 35%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.30-8.24(m,2H),8.12(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.18(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝2.0,5.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.0Hz,2H),4.04(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(t,J＝6.5Hz,2H),3.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.22-3.14(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.79(quin,J＝7.4Hz,2H),1.70-1.56(m,2H),1.33(t,J＝7.3Hz,3H).
실시예56C
(E)-5-((5-(5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)피콜린알데히드-O-에틸케톡심
Figure pat00234
질소 기체 보호 하에, tert-부틸칼바메이트(163mg, 1.4mmol)와 실시예56B(120mg, 278μmol), Pd2(dba)3(25mg,28μmol), Xantphos(32mg, 56μmol), 탄산세슘(181mg, 556μmol)의 디옥산 용액(3ml)을 100℃까지 가열시켜 6시간 반응시킨다. 온도를 실온까지 낮춘 후, 필터링 및 농축시키며, 취득한 조생성물을 준비된 HPLC(중성 분리 방법)로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 30mg, 수율 26％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)8.27(d, J＝2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J＝5.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.41(d,J＝4.5Hz,1H),6.28(s,1H),4.49(br.s.,2H),4.25(q,J＝6.9Hz,2H),4.04(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(t,J＝6.1Hz,2H),3.49(t,J＝6.3Hz,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:449(M+1).
실시예57
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(메톡시기이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00235
실시예57A
5-((5-(5-(2-클로로피리딘-4-일)-1,1-디옥사이드-1,2,5-티아디아졸-2-일)펜틸)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
Figure pat00236
실온 하에 실시예52A(2.0g, 5.2mmol)와 5-히드록시-1-인다논(774mg, 5.2mmol)의 아세톤(30ml) 용액에 탄산칼륨(1.45g, 10.5mmol)을 첨가하고, 반응액을 70℃까지 가열하여 2시간 반응시켜 원료가 완전히 반응하도록 한다. 반응액을 실온까지 냉각하여 농축시킨 후, 잔여물을 물(50ml)에 붓고, 수상을 에틸아세테이트(30mlx3)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시키며, 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(노란색 고체, 1.3g, 55％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.28(d,J＝5.77Hz,1H),7.67-7.73(m,1H),7.08(dd,J＝2.01,5.77Hz,1H),7.01(d,J＝1.76Hz,1H),6.88-6.93(m,2H),4.07(t,J＝6.15Hz,2H),3.80-3.91(m,2H),3.58(t,J＝6.27Hz,2H),3.21(t,J＝7.28Hz,2H),3.04-3.13(m,3H),2.65-2.73(m,3H),1.87-1.96(m,2H),1.76-1.85(m,2H),1.57-1.68(m,2H).
실시예57B
(E)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(히드록시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00237
실온에서 질소 기체 보호 하에, 실시예57A(1.3g, 2.9mmol)와 히드록실아민히드로클로라이드(603mg, 8.7mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 아세트산나트륨(711mg, 8.7mmol)을 첨가하고, 반응액을 70℃ 하에서 2시간 반응시켜 원료가 완전히 반응하도록 한다. 반응액을 농축시킨 후 물(50ml)에 붓고, 에틸아세테이트(30mlx3)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시켜 표제 화합물(노란색 고체, 1.30g, 97％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.29(d,J＝5.77Hz,1H),7.53-7.58(m,1H),7.08(dd,J＝2.26,5.77Hz,1H),7.01(d,J＝2.01Hz,1H),6.82(d,J＝5.02Hz,2H),3.98-4.07(m,2H),3.86(t,J＝6.40Hz,2H),3.57(t,J＝6.40Hz,2H),3.20(t,J＝7.15Hz,2H),2.94-3.10(m,5H),1.75-1.94(m,4H),1.56-1.71(m,2H).
실시예57C
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(메톡시기이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00238
본 실시예의 제조방법은 실시예56을 참조하도록 한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.97(d,J＝5.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.3Hz,1H),6.77-6.81(m,2H),6.42(dd,J＝5.9,1.9Hz,1H),6.29(d,J＝1.8Hz,1H),4.52(br.s.,2H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.96(s,3H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),3.47-3.52(m,2H),3.16(t,J＝7.2Hz,2H),2.96-3.01(m,2H),2.85-2.90(m,2H),1.65-1.93(m,4H),1.61-1.64(m,2H). LCMS(ESI)m/z:460(M+1).
실시예58
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(1-(이소프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸1,1-이산화물
Figure pat00239
본 실시예의 제조방법은 실시예56을 참조하도록 한다. 1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.80(br.s.,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),6.77(br.s.,2H),6.57(br.s.,1H),6.36(br.s.,1H),4.36-4.41(m,1H),3.96-4.00(m,2H),3.84(br.s.,2H),3.51(br.s.,2H),3.14(t,J＝6.9Hz,2H),2.93-2.98(m,2H),2.83-2.88(m,2H),1.80-1.85(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,2H),1.24-1.28(m,6H). LCMS(ESI)m/z:488(M+1).
실시예59
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-에톡시이미노)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00240
실시예59A
5-브로모-7-플루오로-인단-1-온-O-에틸케톡심
Figure pat00241
5-브로모-7-플루오로-인덴-1-온(1.8g, 7.9mmol)과 에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(1.53g, 15.7mmol), 아세트산나트륨(1.29g, 15.7mmol)의 에탄올 용액(10ml)을 70℃ 하에서 3시간 가열시킨다. 원료가 사라지면, 물(20ml)을 첨가하고, 수상을 에틸아세테이트(30mlx3)로 추축하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시켜 표제 화합물(노란색 고체, 2.0g,94％수율 )을 취득하여 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
실시예59B
(E)-7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온-O-에틸케톡심
Figure pat00242
질소 기체 보호 하에, 실시예59A(2.00g,7.35mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.24g,8.82mmol), 아세트산칼륨(2.16g,22.05mmol), Pd(dppf)Cl2(537.80mg,735.00μmol)의 디옥산(5ml) 용액을 50℃까지 가열하여 10시간 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 필터링시키며, 조생성물을 직접 다음 단계에 사용한다.
실시예59C
(E)-7-플루오로-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온-O-에틸케톡심
Figure pat00243
실시예59B(2.0g, 6.6mmol)의 수산화나트륨 용액(2ml, 2N)과 테트라히드로푸란(8ml) 혼합 용액에 과산화수소(2.3g, 65.5mmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 25℃ 하에서 10분 동안 교반시킨 후 물(5.0ml)을 첨가한다. 해당 혼합 용액을 에틸아세테이트로 추출한다(10mlx3). 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시켜 조생성물을 취득하며, 조생성물을 준비된 박층크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(노란색 고체, 1.20g, 수율 88%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)6.56(m,1H),6.48-6.46(m,1H),4.24-4.18(m,2H),4.14-4.09(m,2H),2.96-2.89(m,2H),1.31-1.23(m,3H).
실시예59D
(E)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00244
실시예52A(192mg, 502μmol), 실시예59C(105mg, 502μmol)의 아세톤 용액(5ml)에 요오드화칼륨(8mg, 50μmol)과 탄산칼륨(139mg, 1.0mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 70℃ 하에서 15시간 교반시켜 원료가 완전히 반응하도록 한다. 물(5.0ml)을 넣고, 에틸아세테이트(10mlx3)로 추출한다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 농축시켜 표제 화합물(노란색 고체, 220mg, 86％ 수율)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:511(M+1).
실시예59E
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((1-(에톡시이미노)-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00245
실시예59D(102mg, 199μmol), tert-부틸칼바메이트(222mg, 1.9mmol), Pd2(dba)3(18mg,20μmol)의 디옥산(5.0ml) 용액에 Xantphos(23mg,40μmol)와 탄산칼륨(83mg,599μmol)을 첨가한다. 반응액을 100℃ 하에서 16시간 교반시키고, 반응액을 필터링 및 농축시킨 후 준비된 HPLC(중성)로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 52mg, 53％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)7.97(d,J＝6.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.51(d,J＝11.5Hz,1H),6.42(d,J＝4.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.56(br.s.,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),3.16(t,J＝7.3Hz,2H),2.99(d,J＝8.0Hz,2H),2.93(d,J＝8.5Hz,2H),1.88-1.80(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:492(M+1).
실시예60
2-(2-클로로-4-피리딜기)-5-(5-(4-(2-이소프로필테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00246
실시예60A
2-이소프로필기-5-(4-메톡시기페닐)테트라졸
Figure pat00247
0℃ 하에 실시예11A(3g, 17mmol)의 아세토니트릴(30ml) 용액에 탄산칼륨(4.7g, 34mmol)과 요오드화이스프로필(2.92g, 17mmol)을 첨가한다. 첨가한 후 해당 혼합 용액을 100℃에서 5시간 가열한다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축시키며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1) 표제 화합물(흰색 고체, 2.1g, 수율 60％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),4.68(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.68(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:205(M+1).
실시예60B
4-(2-이소프로필기-2H-테트라졸-5-일)페놀
Figure pat00248
60A(1g,4.6mmol)에 브롬화수소아세트산 용액(20ml)을 첨가한다. 해당 혼합 용액을 110℃ 하에서 24시간 가열하고, 냉각시킨 후 반응액을 얼음물에 넣으며, 수상을 필터링하여 고체, 즉 표제 화합물(흰색 고체, 0.7g, 수율 75%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),4.68(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,2H),1.68(t,J＝7.5Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:191(M+1).
실시예60C
2-(2-클로로-4-피리딜기)-5-(5-(4-(2-이소프로필테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00249
0℃ 하에 실시예52A(200mg, 0.52mmol)의 아세톤(3ml) 용액에 탄산칼륨(270mg,2mmol), 요오드화칼륨(81mg, 0.49mmol)을 첨가하고, 상기 혼합 용액에 실시예60B(449mg, 2.2mmol)를 첨가한다. 80℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 200mg, 수율 74%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.28(d,J＝6.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),6.96-7.02(m,3H),5.10(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),3.51(s,2H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),1.86-1.93(m,2H),1.78-1.84(m,2H),1.72(s,3H),1.70(s,3H). LCMS(ESI)m/z:506(M+1).
실시예60D
2-(2-클로로-4-피리딜기)-5-(5-(4-(2-이소프로필테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00250
0℃ 하에 실시예60C(200mg, 0.40mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 탄산세슘(386mg, 1.2mmol), tert-부틸칼바메이트(93mg, 0.79mmol)를 첨가한다. 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(19mg, 20μmol), Xantphos(12mg, 20μmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 40mg, 수율 20%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.99(d,J＝5.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(d,J＝4.0Hz,1H),6.30(s,1H),5.10(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.54(br.s.,2H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),3.80(t,J＝6.3Hz,2H),3.47-3.54(m,2H),3.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.88(d,J＝7.5Hz,2H),1.76-1.82(m,2H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),1.61-1.68(m,2H). LCMS(ESI),m/z:487(M+1).
실시예61
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00251
본 실시예의 제조방법은 실시예60을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.95(d,J＝8.78Hz,2H),7.80-7.89(m,1H),7.09(d,J＝8.78Hz,2H),6.59(br.s.,2H),6.41(d,J＝4.27Hz,1H),6.25(s,1H),4.38(s,3H),4.04(t,J＝6.27Hz,2H),3.84(t,J＝6.40Hz,2H),3.52(t,J＝6.27Hz,2H),3.07(t,J＝7.03Hz,2H),1.62-1.83(m,4H),1.44-1.56(m,2H). LCMS(ESI)m/z:459(M+1).
실시예62
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((3-에틸벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00252
실시예62A
3-에틸벤조[d]이소옥사졸-6-올
Figure pat00253
본 실시예의 제조방법은 Tetrahedron.Lett.2006, 8247-8250을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.50-7.48(m,1H),7.00(m,1H),6.85-6.82(m,1H),2.94(m,2H),1.45(t,J＝8.0Hz,3H).
실시예62B
2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((3-에틸벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00254
탄산칼륨(36mg, 0.26mmol)과 요오드화칼륨(4.3mg, 0.026mmol)을 실시예52A(100mg, 0.26mmol)와 실시예62A(42.6mg, 0.26mmol)의 아세톤(10ml) 혼합 용액에 첨가한다. 그 후 50℃에서 10시간 반응시킨다. 반응액을 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 100mg, 수율 82％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.77Hz,1H),7.54(d,J＝8.53Hz,1H),7.08(dd,J＝2.26,5.77Hz,1H),7.01(d,J＝2.01Hz,2H),6.89(dd,J＝2.38,8.66Hz,1H),4.02(t,J＝6.15Hz,2H),3.86(t,J＝6.40Hz,2H),3.57(t,J＝6.40Hz,2H),3.15-3.24(m,2H),2.91-2.97(m,2H),1.85-1.98(m,2H),1.74-1.84(m,2H),1.58-1.69(m, 2H),1.45(t,J＝7.65Hz,3H).
실시예62C
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((3-에틸벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00255
질소 기체 보호 하에, 탄산세슘(189mg, 0.58mmol), Xantphos(22mg, 0.038mmol)와 Pd2(dba)3(18mg, 0.019mmol)을 실시예62B(90mg, 0.193mmol)와 tert-부틸칼바메이트(136mg, 0.116mmol)의 디옥산(2ml) 용액에 첨가한 후, 110℃ 하에서 10시간 반응시킨 다음, 반응액을 물에 붓고 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 20mg, 수율 23％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.98(d,J＝5.52Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),7.00(d,J＝2.01Hz,1H),6.85-6.90(m,1H),6.42(d,J＝6.02Hz,1H),6.30(s,1H),4.01(t,J＝6.27Hz,2H),3.76-3.84(m,2H),3.51(t,J＝6.27Hz,2H),3.17(t,J＝7.28Hz,2H),2.93(d,J＝7.53Hz,2H),1.84-1.97(m,2H),1.79(t,J＝7.53Hz,2H),1.64(d,J＝7.03Hz,2H),1.43(t,J＝7.78Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:446(M+1).
실시예63
4-(5-(5-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00256
실시예63A
4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페놀
Figure pat00257
메탄술폰산(63mg, 658μmol)을 4-히드록시벤조일히드라진(500mg, 3.3mmol)과 트리에틸오르토포메이트(579mg, 3.3mmol)의 디옥산(10ml)혼합 용액에 첨가한 후, 110℃ 하에서 1시간 반응시킨다. 반응 시스템을 필터링하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(노란색 고체150.00mg,수율 24％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.79(d,J＝9.03Hz,2H),6.87(d,J＝8.53Hz,2H),2.87(q,J＝7.53Hz,2H),1.36(t,J＝7.53Hz,3H).
실시예63B
2-(2-클로로-4-피리딜기)-5-(5-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00258
탄산칼륨(29mg, 0.02mmol), 요오드화칼륨(3.5mg, 2μmol)을 실시예52A(80mg, 0.02mmol)와 실시예63A(47.71mg, 0.25mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml)의 혼합 용액에 첨가한다. 그 후 80℃에서 10시간 반응시킨 후, 반응액을 물(100ml)에 붓고 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출한다. 합병된 유기상을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼을 통과하도록 하여 표제 화합물(노란색 고체, 100mg, 수율 97％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.22(d,J＝5.77Hz,1H),7.91(d,J＝8.78Hz,2H),7.02(dd,J＝2.26,5.77Hz,1H),6.98(d,J＝1.76Hz,1H),6.94(d,J＝9.03Hz,2H),3.95-4.04(m,2H),3.83(t,J＝6.40Hz,3H),3.54(t,J＝6.40Hz,3H),3.11-3.22(m,3H),2.87-2.90(m,2H),1.79-1.90(m,2H),1.69-1.79(m,2H),1.52-1.64(m,2H),1.39(t,J＝7.65Hz,3H).
실시예63C
4-(5-(5-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시)펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00259
질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(15mg, 0.016mmol), 탄산세슘(106mg, 0.032mol)과 Xantphos(19mg, 3μmol)을 실시예63B(80mg, 0.16mmol)와 tert-부틸칼바메이트(114mg, 0.40mmol)의 디옥산(1ml) 용액에 첨가한 후, 110℃ 하에서 10시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, 반응액을 물(20ml)에 붓고 에틸아세테이트(10ml×3)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 25mg,수율 33％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.92-8.02(m,3H),6.98(d,J＝9.03Hz,2H),6.43(dd,J＝1.76,5.77Hz,1H),6.30(d,J＝1.51Hz,1H),4.57(br.s.,1H),4.05(t,J＝6.02Hz,2H),3.73-3.87(m,2H),3.51(t,J＝6.53Hz,2H),3.18(t,J＝7.28Hz,2H),2.95(q,J＝7.53Hz,2H),1.84-1.94(m,2H),1.75-1.83(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.44(t,J＝7.53Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:473(M+1).
실시예64
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00260
실시예64A
4-(4-메톡시기페닐)1,2,3-트리아졸
Figure pat00261
질소 기체 보호 하에, 요오드화제1구리(144g, 757mmol), 4-메톡시페닐아세틸렌(2g, 15.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5.4ml)와 메탄올(0.6ml) 용액에 트리메틸실릴아지드(2.62g, 22.7mmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 100℃ 하에서 16시간 교반시킨 후, 필터링 및 증발시킨 후 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1,석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(노란색 고체, 2g, 수율 75％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.88(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,3H).
실시예64B
2-에틸-4(4-메톡시기페닐)-1,2,3-트리아졸
Figure pat00262
실시예64A(1g, 5.71mmol), 요오드화에틸(2.67g, 17.13mmol)과 탄산칼륨(1.58g, 11.42mmol)의 아세토니트릴(10ml) 혼합물을 70℃ 하에서 16시간 반응시킨다. 물(10ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(10ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝5:1) 표제 화합물(노란색 액체, 1g, 수율 86%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62-7.73(m,3H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),4.45(q,J＝7.5Hz,2H),3.81(s,3H),1.56(t,J＝7.3Hz,3H).
실시예64C
4-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-페놀
Figure pat00263
-78℃에서 실시예64B(200mg, 984μmol)의 디클로로메탄(5ml) 용액에 삼브롬화붕소(986mg, 3.94mmol)를 첨가한다. 혼합물을 25℃ 하에서 1시간 반응시킨 후, 물(5ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(노란색 고체, 160mg, 수율 86％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),4.46-4.52(m,2H),1.59(t,J＝7.3Hz,3H).
실시예64D
2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-(4-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00264
본 실시예의 제조방법은 실시예63을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.26(d, J＝6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.06(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),4.49(q,J＝7.4Hz,2H),4.01(t,J＝6.3Hz,2H),3.83(t,J＝6.5Hz,2H),3.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.18(t,J＝7.0Hz,2H),1.83-1.90(m,2H),1.75-1.82(m,2H),1.62-1.67(m,2H),1.61(d,J＝4.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:492(M+1).
실시예64E
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(2-에틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00265
질소 기체 보호 하에, 실시예64D(80mg, 163μmol), tert-부틸칼바메이트(115mg, 978μmol), 탄산세슘(106 mg, 326μmol)의 디옥산(3ml)과 N,N디메틸포름아미드(0.5ml) 용액에 Xantphos(8mg, 13.8μmol)와 Pd2(dba)3(9mg, 9.8μmol)을 첨가한다. 혼합물을 110℃ 하에서 16시간 반응시킨 후, 물(10ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하며, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 분리시켜 표제 화합물(갈색 고체, 30mg, 수율 39%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.38-6.44(m,1H),6.29(s,1H),4.49(q,J＝7.5Hz,4H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.80(t,J＝6.5Hz,2H),3.47-3.53(m,2H),3.16(t,J＝7.3Hz,2H),1.84-1.91(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.64(br.s.,3H). LCMS(ESI)m/z:472(M+1).
실시예65
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((5(에톡시이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00266
실시예65A
(E)-6-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온-O-에틸케톡심
Figure pat00267
6-히드록시-1-테트랄론(1g, 6.2mmol)의 수용액(10ml)에 에톡시카르보닐아미노히드로클로라이드(1.88g, 30.9mmol)와 아세트산나트륨(2.5g, 30.9mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 2시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(노란색 고체, 0.8g, 수율 63％)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:206(M+1).
실시예65B
(E)-2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((5-(에톡시이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00268
실시예52A(0.1g, 0.26mmol)의 N,N디메틸포름아미드(2ml) 용액에 탄산칼륨(72mg, 0.52mmol), 요오드화칼륨(9mg, 0.05mmol)과 실시예64A(53.6mg, 0.26mmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 15시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝1:1) 표제 화합물(흰색 고체, 60mg, 수율 45%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.28 (d,J＝5.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),3.85(t,J＝6.3Hz,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.15-3.22(m,2H),2.67-2.77(m,4H),1.84(dt,J＝12.1,6.4Hz,6H),1.58-1.66(m,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:507(M+1).
실시예65C
(E)-2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((5-(에톡시이미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00269
0℃ 하에 실시예65B(60mg, 0.12mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 탄산세슘(77mg, 0.24mmol), tert-부틸칼바메이트(15mg, 0.13mmol)를 첨가하고, 질소 기체 치환을 마친 후, 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(22mg,23.7mmol)과 Xantphos(14mg,23.7mmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 15mg, 수율 26%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),6.68-6.75(m,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.18(s,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),3.19(t,J＝7.0Hz,2H),2.65-2.76(m,4H),1.81-1.87(m,4H),1.76(d,J＝7.0Hz,2H),1.57-1.63(m,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:488(M+1).
실시예66
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((2-프로필벤조[d]옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸1,1-이산화물
Figure pat00270
실시예66A
2-프로필벤조[d]옥사졸-6-올
Figure pat00271
본 실시예의 조작은 특허 (WO 2005037814)를 참조하도록 한다. LCMS(ESI)m/z:178(M+1).
실시예66B
2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-((2-프로필벤조[d]옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00272
실시예52A(0.1g, 0.26mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 탄산칼륨(72mg, 0.52mmol), 요오드화칼륨(9mg, 0.05mmol)과 2-프로필-6-히드록시벤조옥사졸(56mg, 0.3mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 15시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝1:1) 표제 화합물(흰색 고체, 50mg, 수율 40%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:479(M+1).
실시예66C
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-((2-프로필벤조[d]옥사졸-6-일)옥시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00273
0℃ 하에 실시예66B(50mg, 0.10mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액에 탄산세슘(68mg, 0.21mmol), tert-부틸칼바메이트(15mg, 0.13mmol)를 첨가하고, 질소 기체 치환을 마친 후, 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(19mg, 21μmol)과 Xantphos(12mg, 20μmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 준비된 HPLC로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 8mg, 수율 17%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.92(d,J＝6.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝5.8Hz,1H),6.33(s,1H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.85(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(t,J＝6.3Hz,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),1.87-1.94(m,4H),1.80(q,J＝7.3Hz,2H),1.61-1.70(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:460(M+1).
실시예67
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(5-에틸이소옥사졸-3-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00274
실시예67A
(E)-4-히드록시벤즈알데히드옥심
Figure pat00275
4-히드록시벤즈알데히드(10g, 82mmol)의 에탄올(100ml) 용액에 아세트산나트륨(20g, 246mmol)과 히드록실아민히드로클로라이드(17mg, 246mmol)를 첨가한다. 해당 혼합 용액을 70℃ 하에서 15시간 가열시키고, 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하며, 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 회전 건조시킨 후, 칼럼을 통과시켜 분리하여(석유 에테르:EA＝3:1) 고체를 취득하는 바, 바로 표제 화합물(흰색 고체, 7g, 수율 62％)이다. LCMS(ESI)m/z:138(M+1).
실시예67B
4-(5-에틸이소옥사졸-3-일)-페놀
Figure pat00276
0℃ 하에 실시예67A(3g, 22mmol)의 1,2-디클로로에탄(30ml) 용액에 클로로숙신이미드(2.9g, 22mmol)를 첨가한다. 실온 하에서 1시간 반응시킨 후, 아이스배스 하에서 1-부틴(1.2g, 22mmol)을 첨가하며, 다 첨가한 후 해당 혼합 용액을 20℃ 하에서 2시간 가열시킨다. 다시 아이스배스 하에서 반응액에 트리에틸아민(2.2g, 22mmol)을 첨가하며, 다 첨가한 후 해당 혼합 용액을 20℃ 하에서 15시간 가열시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압 농축시키며, 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1) 표제 화합물(흰색 고체, 1g, 수율 24%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:190(M+1).
실시예67C
2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(5-(4-(5-에틸이소옥사졸-3-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00277
실시예52A(0.1g, 0.26mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 탄산칼륨(72mg, 0.5mmol), 요오드화칼륨(9mg, 0.05mmol)과 67B(59mg, 0.3mmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 15시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 60mg, 수율 49%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:492(M+1).
실시예67D
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(5-에틸이소옥사졸-3-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00278
0℃ 하에 실시예67C(50mg, 0.101mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 용액에 탄산세슘(66.36mg, 0.202mmol), tert-부틸칼바메이트(23.26mg, 0.202mmol)를 첨가한다. 질소 기체 치환을 마친 후, 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(18.57mg, 20.28mmol), Xantphos(11.74mg, 20.28mmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응시킨 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 취득한다(흰색 고체, 3mg, 수율 6.25%). 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.98(d,J＝5.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.39-6.44(m,1H),6.29(s,1H),6.23(s,1H),4.48(br.s.,2H),4.03(t,J＝6.0Hz,2H),3.79(t,J＝6.5Hz,2H),3.50(t,J＝6.3Hz,2H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.81(q,J＝7.5Hz,2H),1.82-1.94(m,2H),1.70-1.82(m,2H),1.64(br.s.,2H),1.34(t,J＝7.8Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:472(M+1).
실시예68
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(5(트리플루오로메틸기)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00279
실시예68A
4-(5-(5-(2-클로로-4-피리딜기)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)-펜틸옥시)벤조니트릴
Figure pat00280
0℃ 하에 실시예52A(500mg, 1.31mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 4-시아노페놀(187mg, 1.57mmol)을 첨가한다. 상기 혼합 용액에 탄산칼륨(362mg, 2.62mmol)을 첨가한다. 80℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발 후 칼럼 분리를 진행하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(흰색 고체, 350mg, 수율 63%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:421(M+1).
실시예68B
4-(5-(5-(2-아미노-4-피리딜기)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)-펜틸옥시)벤조니트릴
Figure pat00281
0℃ 하에 실시예68A(100mg, 0.24mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 용액에 탄산세슘(154mg, 0.48mmol), tert-부틸칼바메이트(42mg, 0.36mmol)를 첨가한다. 질소 기체 보호 하에, Pd2(dba)3(18.57mg, 20.28μmol), Xantphos(11.7mg, 20μmol)를 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발 후 칼럼 분리를 진행하여(디클로로메탄: 메탄올＝10:1) 표제 화합물(흰색 고체, 30mg, 수율 31%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:402(M+1).
실시예68C
N-(4-(5-(5-(4-시아노페녹시)펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)-2-피리딜기)tert-부틸칼바메이트
Figure pat00282
68B(0.3g, 0.75mmol)의 아세토니트릴 용액에 N,N-디메틸아미노기피리딘(45mg, 0.37mmol)과 BOC 무수물(489mg,2.2mmol)을 첨가한다. 해당 혼합 용액을 20℃ 하에서 15시간 가열시키고, 냉각시켜 반응액을 얼음물에 넣고, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발시키고 칼럼 분리시켜(디클로로메탄: 메탄올＝10:1) 표제 화합물(빨간색 오일 형상, 0.2g, 수율 53%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:502(M+1).
실시예68D
N-(4-(5-(5-(4-((Z)-N'-히드록시아미디노)페녹시)펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)-2-피리딜기)tert-부틸칼바메이트
Figure pat00283
실시예68C(0.1g, 0.2mmol)의 이소프로판올(2ml) 용액에 트리에틸아민(40mg, 0.4mmol)과 히드록실아민히드로클로라이드(27.8mg, 0.4mmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 5시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 70mg, 수율 66%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:535(M+1).
실시예68E
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(5(트리플루오로메틸기)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)펜틸)-1,2,5-티아디아졸1,1-이산화물
Figure pat00284
0℃ 하에 실시예68D(60mg, 0.11mmol)의 피리딘(1ml) 용액에 TFAA(35mg, 0.17mmol)를 첨가한다. 80℃ 하에서 2시간 교반 반응을 진행한 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 5mg, 수율 7%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.06(d,J＝8.8Hz,2H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.44(dd,J＝5.8,2.0Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),4.50(br.s.,2H),4.08(t,J＝6.3Hz,2H),3.83(t,J＝6.3Hz,2H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),1.87-1.96(m,2H),1.81(quin,J＝7.4Hz,2H),1.65-1.70(m,2H). LCMS(ESI)m/z:513(M+1).
실시예69
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)펜틸-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00285
본 실시예의 제조방법은 실시예68을 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.96(d,J＝8.78Hz,1H),7.79(d,J＝7.28Hz,1H),7.06(d,J＝8.78Hz,2H),6.80(dd,J＝2.51,7.28Hz,1H),6.47(d,J＝2.26Hz,1H),4.10(t,J＝6.15Hz,2H),3.97(t,J＝6.40Hz,2H),3.60-3.71(m,2H),3.22(t,J＝7.03Hz,2H),2.65(s,3H),1.85-1.94(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.60-1.70(m,2H). LCMS(ESI)m/z:459(M+1).
절차 R
Figure pat00286
실시예70
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-5-(피리다진-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00287
실시예70A
5-(3,6-클로로피리다진-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-카르복시 tert-부틸-1,1-이산화물
Figure pat00288
본 실시예의 제조방법은 실시예32G를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.87(s, 1H), 4.02-4.12(m,4H),1.58(s,10H). LCMS(ESI)m/z:369(M+1).
실시예70B
5-(피리다진-4-일)-1,2,5-티아디아졸-2-카르복시 tert-부틸-1,1-이산화물
Figure pat00289
질소 기체 보호 하에, 실시예70A(890mg, 2.4mmol)의 메탄올(40ml) 용액에 아세트산나트륨(396mg,4.8mmol)과 Pd/C(1g)를 첨가한다. 혼합물을 15℃ 하에서 수소를 치환한 후 15Psi에서 5시간 반응시킨다. 박층크로마토그래피가 반응이 종료된 것을 나타낸 후, 혼합물을 필터링하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물(노란색 고체, 520mg, 72％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)9.13(d,J＝3.01Hz,1H),9.08(d,J＝6.02Hz,1H),7.35(dd,J＝3.01,6.02Hz,1H),4.06-4.12(m,2H),3.93-3.98(m,2H),1.59(s,9H). LCMS(ESI)m/z:301(M+1).
실시예70C
2-(피리다진-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00290
본 실시예의 제조방법은 실시예32E를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.07(d, J＝2.51Hz,1H),9.01(d,J＝6.02Hz,1H),8.26(br.s.,1H),7.26(dd,J＝3.01,6.02Hz,1H),3.96-4.00(m,2H),3.62(br.s.,2H).
실시예70D
(E)-2-(5-((1-(에톡시이미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)옥시)펜틸)-5-(피리다진-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00291
본 실시예의 제조방법은 실시예32D를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(br.s., 1H), 7.59(dt, J＝3.26,6.02Hz,2H),6.76-6.85(m,2H),6.56(d,J＝9.03Hz,1H),4.20(q,J＝7.19Hz,2H),3.99(t,J＝6.27Hz,2H),3.74(t,J＝6.27Hz,2H),3.46(t,J＝6.40Hz,2H),3.15(t,J＝7.28Hz,2H),2.95-3.01(m,2H),2.86-2.92(m,2H),1.72-1.89(m,4H),1.56-1.60(m,2H),1.28-1.38(m,3H). LCMS(ESI)m/z:474(M+1).
절차 S
Figure pat00292
실시예71
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)-3-플루오로펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00293
실시예71A
1-(2-브로모에틸)시클로프로판올
Figure pat00294
0℃ 하에 3-에틸 2-브로모프로피오네이트(10g, 55mmol)의 테트라히드로푸란(250ml) 혼합물에 티타늄이소프로폭사이드(7.9g, 28mmol)를 첨가한 후, 0℃ 하에 B. Grignard 시약(14.7g, 110mmol)을 천천히 반응 시스템에 추가하고, 1시간 교반시킨 후 25℃로 승온시켜 2시간 교반시키며, 0℃ 하에 시스템에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1~석유 에테르: 에틸아세테이트＝5:1) 표제 화합물(무색 액체, 4.9g, 수율 54％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)3.61(t,J＝7.3Hz,2H),2.26(br. s.,1H),2.11(t,J＝7.3Hz,2H), 0.78-0.82(m,2H), 0.50-0.56(m,2H).
실시예71B
1,5-디브로모펜탄-3-온
Figure pat00295
0℃ 하에 실시예71A(500mg, 3.0mmol)의 사염화탄소(8ml) 용액에 N-브로모숙신이미드(539mg, 3.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃ 하에서 16시간 반응시킨다. 필터링 및 증발시키고, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝20:1~석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1) 표제 화합물(노란색 액체, 500mg, 수율 68％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)3.56(t,J＝6.8Hz,2H),3.04(t,J＝6.8Hz,2H).
실시예71C
1,5-디브로모펜탄-3-올
Figure pat00296
0℃ 하에 실시예71B(500mg, 2.1mmol)의 메탄올(5ml) 용액에 수소화붕소나트륨(155mg, 4.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃ 하에서 3시간 반응시킨다. 물(5ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(340mg, 67％ 수율)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)4.07(d,J＝4.6Hz,1H),3.51-3.57(m,4H),1.96-2.04(m,4H).
실시예71D
1-브로모-5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)펜탄-3-올
Figure pat00297
실시예71C(329mg, 1.34mmol), 실시예12D(150mg, 837μmol), 요오드화칼륨(14mg, 84μmol)의 아세톤(5ml)혼합물을 60℃ 하에서 16시간 반응시킨다. 물(5ml)과 디클로로메탄(10ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝2:1) 표제 화합물(무색 고체, 190mg, 수율 66%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.45-7.50(m,1H),6.83-6.88(m,2H),4.43-4.48(m,2H),4.11-4.32(m,3H),3.55-3.65(m,2H),1.94-2.09(m,4H),1.50(t,J＝7.2Hz,3H).
실시예71E
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)-3-히드록시펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00298
실시예71D(20mg, 58μmol), 실시예4F(12mg, 58μmol), 요오드화칼륨(1mg, 5.8μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3ml)혼합물을 60℃ 하에서 3시간 반응시킨다. 물(5ml)과 디클로로메탄(10ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 분리 정제하여 표제 화합물(무색 고체, 8mg, 수율 30%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.64(d,J＝6.5Hz,2H), 7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝6.5Hz,2H),6.86(d,J＝4.5Hz,2H),4.45-4.50(m,2H),4.11-4.27(m,2H),3.95-4.01(m,2H),3.71-3.75(m,4H),3.44(dt,J＝15.6,7.8Hz,2H),2.03(br.s.,4H),1.49-1.53(m,3H). LCMS(ESI)m/z:463(M+1).
실시예72
2-(5-((3-에톡시벤조[d]이소옥사졸-6-일)옥시)-3-플루오로펜틸)-5-(피리딘-4-일)-1,2,5-티아디아졸1,1-이산화물
Figure pat00299
질소 기체 보호 하에, -78℃ 하에 실시예71E(35mg, 76μmol)의 디클로로메탄(2ml) 용액에 DAST(37mg, 227mmol)를 떨군다. 혼합 용액을 20℃ 하에서 1시간 교반시킨 후, 물(5ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 분리 정제하여 표제 화합물(무색 고체, 35mg, 수율 95%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.53(d,J＝6.3Hz,2H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.07(d,J＝6.3Hz,2H),6.84-6.87(m,2H),4.83-5.12(m,1H),4.42-4.49(m,2H),4.06-4.19(m,2H),3.83-3.89(m,2H),3.57-3.62(m,2H),3.31-3.42(m,2H),1.98-2.29(m,4H),1.48-1.50(m,3H). LCMS(ESI)m/z:465(M+1).
절차 T
Figure pat00300
실시예73
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(2-(1-(2-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)에틸)시클로프로필기)에틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00301
실시예73A
디메틸2,2'-(시클로프로판-1,1-디일)디아세테이트
Figure pat00302
실시예73A의 제조 방법은 문헌 (Journal of Medicinal Chemistry,57(2),364-377; 2014)를 참조하도록 한다.
실시예73B
2,2'-(시클로프로판-1,1-디일)디에탄올
Figure pat00303
0℃ 하에 수소화알루미늄리튬(102mg, 2.68mmol)의 테트라히드로푸란(3ml) 용액에 실시예72A(249mg, 1.34mmol)를 떨구고, 다 떨군 후 해당 혼합 용액을 25℃ 하에서 3시간 교반시킨다. 물(0.5ml)과 10％의 수산화나트륨 용액(0.5ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 시스템을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(122mg, 수율 72％)을 취득한다.
실시예73C
2,2'-(시클로프로판-1,1-디일)디에틸-4-메틸벤젠술포네이트
Figure pat00304
실시예73B(1g, 7.9mmol), p-톨루엔술포닐클로라이드(5.9g, 30.7mmol), 트리에틸아민(3.1g, 30.7mmol)의 디클로로메탄(80ml)혼합 용액을 25℃ 하에서 6시간 교반시키고, 다시 실온 하에서 12시간 교반시킨다. 물(40ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(40ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1~석유 에테르: 에틸아세테이트＝5:1) 표제 화합물(노란색 액체, 730mg, 수율 20%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,4H),7.34(br.s.,4H),4.03-4.07(m,4H),2.45(s,6H),1.48-1.52(m,3H), 0.25-0.34(m,4H).
실시예73D
2-(1-(2-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)에틸)시클로프로필기)에틸-4-메틸벤젠술포네이트
Figure pat00305
본 실시예는 실시예29A에 기술된 방법을 이용하여 제조된다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04-8.07(m,4H),7.72-7.77(m,4H),7.36(br.s.,4H),6.91-7.00(m,4H),2.42(s,3H),1.49-1.55(m,3H), 0.37(d,J＝9.5Hz,2H), 0.28(s,2H). LCMS(ESI)m/z:457(M+1).
실시예73E
5(2-(1-(2-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)에틸)시클로프로필기아미노)에틸)-1,2-티아디아졸-2-tert-부틸포메이트-1,1-이산화물
Figure pat00306
본 실시예의 제조방법은 실시예32D를 참조하도록 한다. LCMS(ESI)m/z:507(M+1).
실시예73F
2-(2-(1-(2-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)에틸)시클로프로필기)에틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00307
실시예73E(60mg, 0.18mmol), 탄산칼륨(82mg, 0.6mmol)의 메탄올 용액(2ml)을 60℃ 하에서 4시간 교반 반응시킨다. 회전 건조시키고, 물(5ml)과 디클로로메탄(10ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(무색 고체, 40mg, 수율 75%)을 취득한다. LCMS(ESI)m/z:407(M+1).
실시예73G
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(2-(1-(2-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)에틸)시클로프로필기)에틸)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00308
질소 기체 보호 하에, 실시예73F(40mg, 988μmol), 탄산칼륨(27mg, 0.2mmol), 2-아미노-4-브로모피리딘(26mg, 148μmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2ml)에 8-히드록시퀴놀린(14mg, 98μmol)과 요오드화제1구리(2mg, 9.8μmol)를 첨가한다. 혼합 용액을 120℃ 하에서 12시간 교반 반응시킨다. 회전 건조시키고, 물(5ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 디클로로메탄(10ml×3)으로 추출하며, 합병된 유기층을 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 준비된 크로마토그래피로 분리 정제하여(디클로로메탄: 메탄올＝20:1, 디클로로메탄: 에틸아세테이트＝1: 2) 표제 화합물(무색 고체, 20mg, 수율 39%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05-8.08(m,2H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),6.99-7.02(m,2H),6.45-6.47(m,1H),6.28(br.s.,1H),5.00(br.s.,2H),4.66-4.69(m,2H),4.11-4.17(m,2H),3.76-3.80(m,2H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),3.26-3.34(m,2H),1.80(t,J＝6.3Hz,2H),1.71-1.76(m,2H),1.68(s,3H), 0.25-0.62(m,4H). LCMS(ESI)m/z:499(M+1).
절차 U
Figure pat00309
실시예74
4-(5-(5-((5-(2-에틸테트라졸-5-일)-2-피리딜기)옥시)펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00310
실시예74A
5-(2-아미노-4-피리딜기)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-tert-부틸포메이트
Figure pat00311
4-브로모-2-아미노피리딘(10g, 57.8mmol), 실시예32B(25.7g, 115.6mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산디아민(1.64g, 11.6mmol), 탄산칼륨(24g, 173mmol)과 요오드화제1구리(16.5g, 86.7mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(150ml)에 용해시킨다. 혼합물을 질소 기체 보호 하에, 100℃에서 12시간 교반시킨다. 반응액을 부단히 교반되는 얼음물(300ml), 암모니아수(100ml)와 에틸아세테이트(200ml)의 혼합 용액에 붓는다. 에틸아세테이트로 추출하고, 합병된 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시킨 후, 잔여물을 메탄올로 재결정시켜 필터링하여 표제 화합물(7.5g, 수율 70％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.87(d,J＝5.0Hz,1H),6.40(d,J＝4.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.09(br.s.,2H),3.99-3.89(m,2H),3.87-3.75(m,2H),1.50(s,9H).
실시예74B
4-(1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00312
0℃ 하에 실시예74A(5.0g, 15.9mmol)의 에틸아세테이트(20ml) 용액에 염화수소에틸아세테이트 용액(4mol/L)(50ml)을 첨가한다. 혼합물을 25℃ 하에서 2시간 반응시키고, 회전 건조시켜 표제 화합물의 염산염(3.95g, 수율 97％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.82(br.s.,2H),6.63(dd,J＝2.3,7.3Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),3.94(t,J＝6.3Hz,2H),3.59(q,J＝6.5Hz,2H).
실시예74C
6-(5-히드록시펜틸옥시)피리딘-3-카보니트릴
Figure pat00313
0℃에서 질소 기체 보호 하에, 실시예1,5-펜탄디올(11.3g, 108.3mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(50ml) 용액에 여러 차례 나누어 수산화나트륨(8.7g, 216.5mmol, 60％)을 첨가한다. 반응액을 0℃ 하에서 0.5시간 교반시킨 후, 2-클로로-5-시아노피리딘(5g, 36.1mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 용액을 첨가하고, 0℃ 하에서 2시간 교반시킨다. 물을 넣고 퀀치 반응을 진행한 후, 에틸아세테이트(100ml×3)로 추출하고, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.7g, 수율 63%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H), 6.81(d,J＝8.5Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),3.79-3.61(m,2H),1.84(quin,J＝7.2Hz,2H),1.71-1.45(m,4H). LCMS(ESI)m/z:207(M+1).
실시예74D
5-((5(2H-테트라졸-5-일)-2-피리딜기)옥시)펜탄-1-올
Figure pat00314
실시예74C(2.00g, 9.70mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20.00ml)에 아지드화나트륨(1.89g, 29.09mmol)과 염화암모늄(1.56g, 29.09mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 110℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 물을 첨가하여 냉각시키며, 희염산으로 pH＝3으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(흰색 고체, 2.3g, 수율 90%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.27(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.52-4.29(m,2H),3.68-3.50(m,2H),1.86(quin,J＝7.0Hz,2H),1.75-1.47(m,4H). LCMS(ESI)m/z:250(M+1).
실시예74E
5-((5-(2-에틸테트라졸-5-일)-2-피리딜기)옥시)펜탄-1-올
Figure pat00315
질소 기체 보호 하에, 실시예74D(1g, 4.01mmol)와 탄산칼륨(2.77g, 20.05mmol)의 아세토니트릴(15ml) 용액에 요오드화에틸(93mg, 2.32mmol)을 첨가한다. 25℃ 하에서 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 추출하며(30ml×3), 유기상을 합병시킨 후 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 회전 건조시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝3: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 700mg, 수율 60%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(q,J＝7.3Hz,2H),4.39(t,J＝6.7Hz,2H),3.81-3.62(m,2H),1.86(quin,J＝7.1Hz,2H),1.75-1.50(m,7H). LCMS(ESI)m/z:278(M+1).
실시예74F
5-((5(2-에틸테트라졸-5-일)-2-피리딜기)옥시)펜틸메실레이트
Figure pat00316
0℃에서 질소 기체 보호 하에, 실시예74E(0.1g, 0.36mmol)와 트리에틸아민(146mg, 1.44mmol)의 테트라히드로푸란(8ml) 용액에 메탄술포닐클로라이드(83mg, 0.72mmol)의 테트라히드로푸란(1ml) 용액을 떨군다. 0℃ 하에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 추출하며(20ml×3), 유기상을 합병시킨 후 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 회전 건조시켜 표제 화합물(흰색 고체, 120mg, 수율 92.7％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(q,J＝7.3Hz,2H),4.40(t,J＝6.5Hz,2H),4.33-4.23(m,2H),3.03(s,3H),1.98-1.67(m,9H). LCMS(ESI)m/z:356(M+1).
실시예74G
4-(5-(5-((5-(2-에틸테트라졸-5-일)-2-피리딜기)옥시)펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00317
질소 기체 보호 하에, 실시예74B(0.7g, 1.97mmol)와 탄산칼륨(0.54g, 3.94mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(12ml) 용액에 실시예73F(422mg, 1.97mmol)를 첨가한다. 60℃ 하에서 12시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 물(50ml)로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 추출하며(30ml×3), 유기상을 합병시킨 후 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 회전 건조시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝1: 1) 표제 화합물(흰색 고체, 350mg, 수율 36%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.80(d,J＝6.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),6.31(d,J＝1.8Hz,1H),4.76(q,J＝7.3Hz,2H),4.41(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),3.22-3.10(m,2H),1.97-1.76(m,4H),1.75-1.58(m,5H). LCMS(ESI)m/z:474(M+1).
실시예75
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00318
실시예75A
3,3-디메틸펜탄디올
Figure pat00319
80℃ 하에 수소화알루미늄리튬(50g, 1.32mol)의 테트라히드로푸란(1.3L) 용액에 3,3-디메틸글루타레이트(50g, 312mmol)의 테트라히드로푸란(200ml)을 떨구며, 다 떨군 후 해당 혼합 용액을 80℃ 하에서 2시간 교반시킨다. 물(200ml)을 반응 시스템에 첨가하고, 물층을 에틸아세테이트(300ml×3)로 추출하며, 합병된 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시켜 표제 화합물(38g, 92％수율 )을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)3.67(t, J＝7.03Hz,4H), 3.50(br.s.,1H),1.50-1.61(m,4H), 0.92(s,6H).
실시예75B
6-((5-히드록시-3,3-디메틸아밀)옥시)니코티노니트릴
Figure pat00320
본 실시예의 제조방법은 실시예74C를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(t,J＝7.4Hz,2H),3.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.61(t,J＝7.4Hz,2H),1.01(s,6H).
실시예75C
5-((5-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일)옥시)-3,3-디메틸페닐-1-올
Figure pat00321
본 실시예의 제조방법은 실시예74D를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.39(t,J＝7.4Hz,2H),3.49(t,J＝7.4Hz,2H),1.68(t,J＝7.4Hz,2H),1.45(t,J＝7.4Hz,2H), 0.92-0.97(m,6H).
실시예75D
5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸페닐1-올
Figure pat00322
본 실시예의 제조방법은 실시예74E를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(q,J＝7.4Hz,2H),4.44(t,J＝7.4Hz,2H),3.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.78(s,3H),1.64-1.71(m,4H),1.02(s,6H).
실시예75E
5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸아밀메실레이트
Figure pat00323
본 실시예의 제조방법은 실시예74F를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),4.66-4.73(m,2H),4.44(t,J＝7.0Hz,2H),4.37(t,J＝7.3Hz,2H),3.02(s,3H),1.80(dt,J＝14.2,7.2Hz,4H),1.69(t,J＝7.5Hz,3H),1.06(s,6H).
실시예75F
2-(2-아미노피리딘-4-일)-5-(5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸아밀)-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00324
본 실시예의 제조방법은 실시예74G를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(dd,J＝5.8,2.3Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.71(q,J＝7.4Hz,2H),4.58(br.s.,2H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.81(t,J＝6.5Hz,2H),3.50-3.56(m,2H),3.24(d,J＝8.5Hz,2H),1.81(t,J＝7.0Hz,2H),1.74(d,J＝8.5Hz,2H),1.67-1.71(m,3H),1.08(s,6H). LCMS(ESI)m/z:501(M+1).
절차 V
Figure pat00325
실시예76
4-(5-(5-(4-(2-에틸테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸-펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00326
실시예76A
3,3-디메틸아밀-1,5-비스(4-메틸벤젠술포네이트)
Figure pat00327
본 실시예의 제조방법은 실시예14A를 참조하도록 한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.77(d,J＝8.53Hz,2H),7.35(d,J＝8.03Hz,2H),4.02(t,J＝7.03Hz,2H),2.45(s,3H),1.55(t,J＝7.03Hz,2H), 0.84(s,3H).
실시예76B
5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸아밀-4-메틸벤젠술포네이트
Figure pat00328
실시예76A(6g, 31.55mmol), 실시예11A(2.6g, 31.55mmol)의 아세톤(100ml) 용액에 탄산칼륨(8.72g,63.29mmol)과 요오드화칼륨(5.24g, 31.55mmol)을 첨가한다. 혼합 용액을 80℃ 하에서 12시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 잔여물을 칼럼크로마토그래피를 통하여 정제하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝10:1) 표제 화합물(흰색 고체, 8.0g, 수율 56%)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.70(q,J＝7.3Hz,2H),4.38(t,J＝7.4Hz,2H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.0-3.04(m,3H),1.80-1.87(m,4H),1.70(t,J＝7.4Hz,3H),1.08(s,6H). LCMS(ESI)m/z:459(M+1).
실시예76C
5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸아밀-1,2,5-티아디아졸-1,1-이산화물
Figure pat00329
0℃ 하에 실시예76B(969mg, 4.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 용액에 수소화나트륨(41.9mg,1.7mmol)을 첨가한다. 0℃ 하에서 30분 동안 유지시킨 후, 상기 혼합 용액에 실시예32B(400mg, 0.87mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1ml) 용액을 첨가하고, 20℃ 하에서 2시간 교반 반응시킨 후, 반응액에 탄산칼륨(0.24mg, 1.7mmol)을 첨가하고 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 필터링 및 증발시키며, 칼럼 분리하여(석유 에테르: 에틸아세테이트＝1:1) 표제 화합물(노란색 오일 형상, 100mg,수율 28％)을 취득한다. 1H NMR(400MHz,CDCl3)7.56(d,J＝8.5Hz,2H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.66-3.72(m,2H),3.47-3.52(m,2H),3.46(s,6H),3.35-3.41(m,2H),3.04(t,J＝7.3Hz,2H),1.79-1.88(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.52-1.60(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H). LCMS(ESI)m/z:409(M+1).
실시예76D
4-(5-(5-(4-(2-에틸테트라졸-5-일)페녹시)-3,3-디메틸-펜틸)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pat00330
0℃ 하에 실시예76C(100mg, 0.24mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 용액에 탄산칼륨(67mg, 0.49mmol), 2-아미노-4-브로모피리딘(85mg, 0.489mmol), 8-히드록시퀴놀린(35mg, 0.25mmol), 요오드화제1구리(23mg, 0.12mmol)를 첨가한다. 질소 기체를 치환한 후, 클로로헥산디아민(14mg, 0.12mmol)을 첨가한다. 110℃ 하에서 15시간 교반 반응시킨 후, 물을 넣고 퀀치 반응을 진행하며, 수상을 에틸아세테이트로 추출한다. 합병된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 취득한다(흰색 고체, 35mg, 수율 29%). 1H NMR(400MHz,CDCl3)8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝5.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.42(d,J＝4.5Hz,1H),6.29(s,1H),4.69(q,J＝7.5Hz,2H),4.48(br.s.,2H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.46-3.53(m,2H),3.16-3.25(m,2H),1.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.68-1.76(m,5H),1.07(s,6H). LCMS(ESI)m/z:501(M+1).
실험예1: EV71 체외 세포 병변 효과(CPE) 테스트
실험 목적:
세포 병변 효과(CPE) 실험을 통하여 화합물이 수족구병 바이러스 EV71에 대한 체외 항바이러스 활성 및 세포 독성을 검사한다.
실험 재료:
1. 바이러스주: Shenzhen/120F1/09
2. 세포계: 인간의 횡문근종 RD 세포
3. 세포 배지: DMEM 배지에 10％ 혈청, Penicillin/Streptomycin과 L-Glutamine(1×)를 첨가한다.
4. 테스트 시약: 세포 활성 테스트 시제 CCK8
실험 방법:
1. 세포 접종: RD 세포를 벽에 붙어있는 상태에서 소화시키고, 배지를 이용하여 80000개/ml로 희석시켜 100ul를 96 웰플레이트의 마이크로 웰에 접종시킨다.
2. 화합물 희석:
제1 단계: 테스트하고자 하는 화합물의 건조 분말을 10mM의 DMSO 용액으로 제조한다. 이어 화합물에 대하여 3배, 8개 농도점의 희석을 진행한다. 참조 화합물을 동일한 방법으로 희석한다.
제2 단계: 화합물의 DMSO 희석액을 세포 배지를 이용하여 진일보로 희석시킨다. 각 웰 10ul DMSO 용액을 240ul 배지에 넣는다.
3. 화합물 희석액을 매 웰 50ul 체적으로 세포가 접종된 96 웰플레이트에 첨가하고, 이는 더블 홀, 최종 DMSO 농도가 1％이다.
4. 바이러스 희석: EV71 바이러스 액체를 10000배 희석하는 바, 농도는 100TCID50 /50ul이다. 바이러스 희석액을 매 웰 50ul 체적으로 96 웰플레이트에 첨가한다. 별도로 배지로 바이러스를 대체하는 96 웰플레이트 하나를 준비하고 마찬가지로 세포를 접종하고 화합물을 첨가하여 화합물이 세포에 대한 독성 작용을 테스트하고자 한다.
5. 96 웰플레이트를 37℃, 5％ CO2 조건 하에서 3일 배양시킨다.
6. EC50과 CC50 테스트: 세포 활성 테스트 시제 CCK8을 20ul/웰로 마이크로 웰에 첨가한다. ELIASA를 이용하여 파장 450nm, 630nm 하의 흡광도를 관찰한다.
7. 데이터 분석: Prism5.0을 이용하여 데이터를 분석하고, 화합물의 항바이러스 활성 EC50 값 및 세포 독성 CC50 값을 계산한다.
실험 결과는 표 1(EV71CPE 테스트의 EC50 테스트 결과)에 표시된 바와 같다.
[표 1 EV71CPE 테스트의 EC50 테스트 결과]
Figure pat00331
Figure pat00332
Figure pat00333
주: A≤50nM; 50nM＜B≤100nM; 100nM＜C≤500nM; 500nM＜D≤1000nM.
결론: 본 발명의 화합물이 EV71 바이러스에 대한 세포 수준 상의 억제 작용이 아주 현저하다.

Claims (7)

  1. 하기 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure pat00334

    상기 식 (Ⅱ)에서, R3은 5원자 방향족 헤테로 고리, C6~12 아릴기 또는 C5~12 헤테로 방향족 고리로부터 선택되고, R3은 선택적으로 1개 내지 3개의 R01로 치환된 것이며;
    L2는 각각 독립적으로
    Figure pat00335
    로부터 선택된 것이며;
    m1 및 m2는 각각 독립적으로 1 또는 2로부터 선택된 것이며;
    X1은 -C(Rd1)(Rd2)- 또는 -O-로부터 선택되고, X2는 -O- 또는 -CH2-로부터 선택된 것이며;
    R4는 벤조이소옥사졸, 디히드로인덴, 페닐, 피리딜 또는 단일 결합에 의해 연결된 2개의 5~6원자 고리에서 선택되고, R4는 1개 내지 3개의 R01로 치환된 것이며;
    Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, CH3, SH, NH2 또는 CHO로부터 선택된 것이며;
    선택적으로, Rd1과 Rd2는 상호 연결되어 하나의 3 또는 4 원자 탄소 고리 또는 헤테로 고리를 형성하며;
    R01은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, CH3-, C2H5-, C3H7-, C3H5-, CH3CONH-, CH3O-, C2H5O-, CH3OOC-, C3H7-O-N=, CH3-O-N=, C2H5-O-N=, C2H5-O-N=CH-, C2H5-O-N=C(C2H5)-, C3H5-CH2-O-N=CH-, C3H7-O-N=CH-, (CH3)2N-, CH3NH-, C2H5NH-, HO(CH2)2NH- 또는
    Figure pat00336
    로부터 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 식 (Ⅲ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure pat00337

    (Ⅲ)
    상기 식 (Ⅲ)에서, R01, Rd1 및 Rd2는 제1항에서 정의된 것과 동일하다.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 식 (Ⅳ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure pat00338

    (Ⅳ)
    상기 식 (Ⅳ)에서, Rd1 및 Rd2는 제1항에서 정의된 것과 동일하다.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 식 (Ⅴ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure pat00339

    (Ⅴ)
    상기 식 (Ⅴ)에서, R01은 H, CH3-, CH3CONH-, NH2-, HOCH2CH2NH- 또는 CH3NH-에서 선택되며;
    R04는 C2H5-O-N=CH-, C3H5-CH2-O-N=CH- 또는 C3H7-O-N=CH-에서 선택된다.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 식 (Ⅵ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure pat00340

    (Ⅵ)
    상기 식 (Ⅵ)에서, R01은 NH2-, HOCH2CH2NH- 또는 CH3NH-에서 선택되며;
    R05는 C3H7-O-N=, CH3-O-N= 또는 C2H5-O-N=에서 선택된다.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 식 (Ⅶ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure pat00341

    (Ⅶ)
    상기 식 (Ⅶ), Rd1 및 Rd2는 제1항에서 정의된 것과 동일하고;
    R06은 CH3-, C2H5- 또는 C3H7-에서 선택된다.
  7. 제1항에 있어서,
    하기로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 식 (Ⅱ)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00342
    ,
    Figure pat00343
    ,
    Figure pat00344
    ,
    Figure pat00345
    ,
    Figure pat00346
    ,
    Figure pat00347
    ,
    Figure pat00348
    ,
    Figure pat00349
    ,
    Figure pat00350
    ,
    Figure pat00351
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pat00362
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pat00378
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