CN114539020B - 一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法 - Google Patents

一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学及有机合成领域，具体涉及1,5‑二溴‑3,3‑二氟戊烷的制备方法，本发明提供的1,5‑二溴‑3,3‑二氟戊烷的制备方法收率高、纯度高，反应条件温和。

Description

一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学及有机合成领域，具体涉及1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法。
背景技术
1,5-二溴-3,3-二氟戊烷是药物合成及有机合成过程中的重要中间体，CAS编号为35192-43-9，分子式为C5H8Br2F2，相应的分子量为265.92。其为一种无色油状液体，并且具有下列结构式：。
目前，现有技术中公开的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的合成方法较少，或者现有技术中提供的制备方法产率低、且会引入较多杂质、纯化难度大，不适于工业化生产。
出于用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15%，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10%. 因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。
众所周知，原料药中的杂质可能来自于原料药的制备过程和原料药的自身降解，因此控制原料药的制备工艺，使用高纯度的起始物料，使杂质尽可能少的引入，是控制杂质含量的重要方面。
针对现有的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的工艺缺陷，需要寻求产率高、纯度高的，能够适应工业化生产的制备1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的方法是现在亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大规模安全、有效地制备1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的方法，1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的化学结构式如下：。
本发明提供的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法收率高、纯度高，反应条件温和，制备得到的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷杂质少、纯度高，不含有CHBr3且后处理方便，更适宜于工业化大生产。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，
本发明提供一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，所述方法包含：
（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2：
；
（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与苄基卤化物或酰基化试剂反应以制备得到化合物3:
；
（c）在N-卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3与氟化试剂反应以制备得到化合物4:
；
（d）化合物4在氢化条件下发生氢化反应或在水解条件下发生水解反应，以制备得到化合物5:
；
（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5-二溴-3,3-二氟戊烷；
其中，P为羟基保护基。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，所述羟基保护基选自苄基、取代苄基、-COR1中的一种，其中，所述R1选自含有1-5个碳的烷基、含有1-5个碳的取代烷基、苯基、取代苯基中的一种；在一些实施方案中，所述羟基保护基选自苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基中的一种。在一些具体实施方案中，所述羟基保护基为苄基、乙酰基中的一种。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（a）中，其中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、异丁醇铝、DIBAL中的一种。在一些实施方案中，所述还原剂为氢化锂铝。在某些实施方案中，所述还原剂的用量为1.0-5.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述还原剂的用量为1.5-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（a）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、苯、甲苯中的一种或一种以上的溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚中的一种溶剂中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（b）中，其中，所述碱可以为无机碱也可以为有机碱，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DMAP、LDA中的一种。所述苄基卤化物选自苄氯、苄溴、对甲氧基苄氯、对甲氧基苄溴、对硝基苄氯、对硝基苄溴中的一种。在一些实施方案中，所述苄基卤化物为苄溴、对甲氧基苄溴中的一种。所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、甲酰氯、三氟乙酸酐中的一种，在一些实施例中，所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯中的一种。在某些实施方案中，所述碱的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述苄基卤化物或酰基化试剂的用量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述碱的用量为2.0-3.5摩尔当量，所述苄基卤化物或酰基化试剂的用量为2.0-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（b）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上的溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种或一种以上的溶剂中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（c）中，其中，所述N-卤代氧化剂选自二溴海因、NBS、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、二乙氨基三氟化硫、DMPU-HF、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫中的一种。在一些实施方案中，所述N-卤代氧化剂为二溴海因，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺中的一种。在某些实施方案中，所述N-卤代氧化剂的用量为2.0-5.0摩尔当量，所述氟代试剂的用量为 2.0-5.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述N-卤代氧化剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述氟代试剂的用量为3.0-4.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（c）所述反应可在选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上的溶剂中进行；优选地，在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（d）中，其中，所述氢化条件包含氢气和氢化催化剂，所述氢化催化剂选自Pd/C催化剂、雷尼镍催化剂、Pd(OH)2/C催化剂中的一种。在一些实施方案中，所述氢化催化剂为Pd/C催化剂。在某些实施方案中，所述氢化催化剂与化合物4的重量比为1:10-5:10。在某些具体的实施方案中，所述氢化催化剂与化合物4的重量比为1.5:10-3:10。在具体的实施方案中，步骤（d）所述氢化反应可在选自甲醇、乙醇、甲酸、乙醚、四氢呋喃中的一种或一种以上的溶剂中进行，优选地，在甲醇溶剂中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（d）中，其中，所述水解条件包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、盐酸中的一种作为水解催化剂。在一些实施方案中，所述水解催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；所述水解催化剂的量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体实施方案中，所述水解催化剂的量为2.2-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（d）所述水解反应可在选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或一种以上溶剂中进行，优选地，在甲醇中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（e）中，其中，所述溴代反应条件包括溴代试剂和三苯基膦，所述溴代试剂为NBS、二溴海因、三溴吡啶、N-溴代乙酰胺、液溴中的一种。在一些实施方案中，所述溴代试剂为NBS。在某些实施方案中，所述溴代试剂的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述溴代试剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.5-3.5摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（e）所述反应可在选自乙腈、甲苯、苯、四氯化碳、DMF、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在四氢呋喃中进行。
在具体的实施方案中，本发明还提供一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，
，
所述方法包含：
（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2；
（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与苄基卤化物反应以制备得到化合物3a；
（c）在N-卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3a与氟化试剂反应以制备得到化合物4a；
（d）化合物4a在氢化条件下发生氢化反应，以制备得到化合物5；
（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5-二溴-3,3-二氟戊烷。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（a）中，其中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、异丁醇铝、DIBAL中的一种。在一些实施方案中，所述还原剂为氢化锂铝。在某些实施方案中，所述还原剂的用量为1.0-5.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述还原剂的用量为1.5-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（a）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、苯、甲苯中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚中的一种溶剂中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（b）中，其中，所述碱可以为无机碱也可以为有机碱，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DMAP、LDA中的一种。所述苄基卤化物选自苄氯、苄溴中的一种。在某些实施方案中，所述碱的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述苄基卤化物的用量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述碱的用量为2.0-3.5摩尔当量，所述苄基卤化物的用量为2.0-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（b）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷的一种或一种以上溶剂中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（c）中，其中，所述N-卤代氧化剂选自二溴海因、NBS、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、二乙氨基三氟化硫、DMPU-HF、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫中的一种。在一些实施方案中，所述N-卤代氧化剂为二溴海因，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺中的一种。在某些实施方案中，所述N-卤代氧化剂的用量为2.0-5.0摩尔当量，所述氟代试剂的用量为 2.0-5.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述N-卤代氧化剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述氟代试剂的用量为3.0-4.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（c）所述反应可在选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（d）中，其中，所述氢化条件包含氢气和氢化催化剂，所述氢化催化剂选自Pd/C催化剂、雷尼镍催化剂、Pd(OH)2/C催化剂中的一种。在一些实施方案中，所述氢化催化剂为Pd/C催化剂。在某些实施方案中，所述氢化催化剂与化合物4a的重量比为1:10-5:10。在某些具体的实施方案中，所述氢化催化剂与化合物4a的重量比为1.5:10-3:10。在具体的实施方案中，步骤（d）所述氢化反应可在选自甲醇、乙醇、甲酸、乙醚、四氢呋喃中的一种或一种以上的溶剂中进行，优选地，在甲醇中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（e）中，其中，所述溴代反应条件包括溴代试剂和三苯基膦，所述溴代试剂为NBS、二溴海因、三溴吡啶、N-溴代乙酰胺、液溴中的一种。在一些实施方案中，所述溴代试剂为NBS。在某些实施方案中，所述溴代试剂的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述溴代试剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.5-3.5摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（e）所述反应可在选自乙腈、甲苯、苯、四氯化碳、DMF、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在四氢呋喃中进行。
在具体的实施方案中，本发明还提供了一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，
，
所述方法包含：
（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2；
（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与酰基化试剂反应以制备得到化合物3d；
（c）在N-卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3d与氟化试剂反应以制备得到化合物4d；
（d）化合物4d在水解条件下发生水解反应，以制备得到化合物5；
（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5-二溴-3,3-二氟戊烷。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（a）中，其中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、异丁醇铝、DIBAL中的一种。在一些实施方案中，所述还原剂为氢化锂铝。在某些实施方案中，所述还原剂的用量为1.0-5.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述还原剂的用量为1.5-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（a）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、苯、甲苯中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚中的一种溶剂中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（b）中，其中，所述碱可以为无机碱也可以为有机碱，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DMAP、LDA中的一种。所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐中的一种，在一些实施例中，所述酰基化试剂为乙酰氯。在某些实施方案中，所述碱的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述酰基化试剂的用量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述碱的用量为2.0-3.5摩尔当量，所述酰基化试剂的用量为2.0-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（b）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷的一种或一种以上溶剂中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（c）中，其中，所述N-卤代氧化剂选自二溴海因、NBS、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、二乙氨基三氟化硫、DMPU-HF、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫中的一种。在一些实施方案中，所述N-卤代氧化剂为二溴海因，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺中的一种。在某些实施方案中，所述N-卤代氧化剂的用量为2.0-5.0摩尔当量，所述氟代试剂的用量为2.0-5.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述N-卤代氧化剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述氟代试剂的用量为3.0-4.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（c）所述反应可在选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（d）中，其中，所述水解条件包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、盐酸中的一种作为水解催化剂。在一些实施方案中，所述水解催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；所述水解催化剂的量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体实施方案中，所述水解催化剂的量为2.2-3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（d）所述水解反应可在选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种溶剂中进行；优选地，在甲醇中进行。
在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（e）中，其中，所述溴代反应条件包括溴代试剂和三苯基膦，所述溴代试剂为NBS、二溴海因、三溴吡啶、N-溴代乙酰胺、液溴中的一种。在一些实施方案中，所述溴代试剂为NBS。在某些实施方案中，所述溴代试剂的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.0-4.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述溴代试剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.5-3.5摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（e）所述反应可在选自乙腈、甲苯、苯、四氯化碳、DMF、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚中的一种或一种以上溶剂中进行；优选地，在四氢呋喃中进行。
本发明制备方法的优点在于：本发明提供的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法收率高、纯度高，反应条件温和，制备得到的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷杂质少、纯度高、不含有CHBr3且后处理方便，更适宜于工业化大生产。
附图说明
图1实施例1方法制得的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的核磁共振H谱图。
图2对比实施例1方法制得的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的核磁共振H谱图。
具体实施方式
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明中，术语“羟基保护基团”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。各种官能团的适宜保护基团以及保护和去保护特定官能团的适宜条件为业内所熟知。例如，许多保护基团阐述于T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍茨(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利出版社(Wiley)，纽约，1999和其中所引用参考文献中。代表性的羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明中，术语“酸”、“过氧化物”、“碱”，可以选择直接加入反应体系中，也可以根据本领域技术人员的操作习惯稀释或配制成溶液后加入，以有效成分物质的量相同为准；术语“金属氢氧化合物”如果可以含有结晶水，在反应过程中可以添加不含结晶水或含有结晶水的形式进行反应，以物质的量相同为准。
本发明中，术语“碱”旨在表示这样的化学物质，其是质子受体。用于本发明的合适的碱可以为无机碱，也可以是有机碱。无机碱的实例包括但不限于氢氧化钾(KOH)、碳酸钾（K2CO3）、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)、氢化钠(NaH)、磷酸钾（K3PO4）、磷酸钠（Na3PO4）等；有机碱的实例包括但不限于三乙胺、吡啶、DMAP等。
术语“反应条件”是指表示化学反应进行的物理和/或环境条件，反应条件包括但不限于下面的一种或多种：反应温度、溶剂、pH值、压力、反应时间、反应物的摩尔比（以摩尔当量表示）、酸或碱、是否有催化剂的存在及催化剂的种类等。反应条件可以在其中使用所述条件的具体化学反应之后命名，例如偶合条件、氢化条件、酰基化条件、还原条件、氘代条件等。
术语“Pd/C催化剂”是指将Pd荷载于C上的一类催化剂，可以用于催化氢化反应。Pd/C催化剂以含Pd量分有Pd/C催化剂（5%Pd）、Pd/C催化剂（10%Pd）等，Pd/C催化剂中可以不含有水，也可以含有一定量的水（如含52%的水），各种规格的Pd/C催化剂均能适用于本发明的制备方法。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域技术人员也可以选择合适的后处理方式以获得目标产物，包括萃取、减压蒸馏、重结晶、柱层析等，本领域还可以选自合适的试剂来中和或破坏反应中的过量试剂。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：r.t.代表室温；aq代表水溶液；CH2Cl2代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；LiAlH4代表氢化锂铝；NaH 代表钠氢；DIBAL代表二异丁基氢化铝；DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMAP代表 4-二甲氨基吡啶；LDA代表二异丙基氨基锂；DMPU-HF代表 N,N-二甲基丙脲氟化氢络合物；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；PMB代表对甲氧基苄基；PNB代表对硝基苄基；Bn代表苄基；Ph3P代表三苯基膦；eq代表摩尔当量。
化合物经手工或者ChemDraw软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的试验方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
步骤（1）、向500 mL圆底烧瓶中，依次加入10.00 g化合物1 (35.92 mmol，1.00eq)和200mL四氢呋喃，室温搅拌溶解。加入LiAlH4 (4.09 g，107.77 mmol，3.00 eq)，在60℃下反应至完全。冷却至室温，滴加15%NaOH水溶液(4 mL)和水(17 mL)。搅拌、过滤，滤饼用70 mL四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，随后40℃真空干燥，得黄色油状物2（6.83g，收率97.8%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)、苄氯(6.71 g，53.01 mmol，2.06 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入60%NaH (2.60 g，64.33 mmol，2.50 eq)，随后在0-10 ℃下继续反应至完全。将反应液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩，浓缩液柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物3a（8.94 g，收率92.8%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 – 7.23 (m, 10H), 4.50 (s,4H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.27 (s, 4H), 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H)。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入二溴海因(11.45 g，40.05 mmol，3.00eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5℃下加入70%氢氟酸吡啶 (7.00 mL，2.2eq)，搅拌3min后冷却至-5℃，加入5.00 g化合物3a (13.35 mmol，1.00 eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。在0-10 ℃下反应至完全，加入180 mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270 g中性氧化铝中，随后加入150 mL 正己烷，搅拌10 min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂(V:V=15:1)洗涤（300 mL）。将滤液浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物4a（3.75 g ，收率87.6%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 – 7.25 (m,10H), 4.50 (s, 4H), 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.26 (tt, J = 16.5, 6.7 Hz,4H)。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入3.60 g化合物4a (11.24 mmol，1.00 eq) 、甲醇(54 mL)，和乙酸(0.72 g)。氮气置换后加入Pd/C催化剂(10%Pd，含55%水)（1.2 g)，随后氢气置换，25 ℃下常压氢化20 h。加入2 g活性炭，搅拌、过滤，滤饼用20 mL甲醇洗涤。减压浓缩，真空干燥，得无色油状物5（1.55 g，收率98.1%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88(t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.23 (tt, J = 16.8, 5.9 Hz, 4H)。
步骤（5）、向100 mL三口圆底烧瓶中，加入1.00 g化合物5 (7.14 mmol，1.00 eq)和CH2Cl2(15 mL)。随后加入N-溴代丁二酰亚胺 (3.81g, 21.41 mmol, 3.00 eq)，氮气保护室温下搅拌。在0-5℃下滴加PPh3 (5.62 g, 21.41 mmol, 3.00 eq)的CH2Cl2(15 mL)溶液，室温反应至完全，将反应液浓缩。柱层析(乙酸乙酯:正己烷=1:9)分离，得无色油状物6（1.79 g，收率94.2%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.48(tt, J = 16.0, 7.8 Hz, 4H). 经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰），具体见附图1。
实施例2
步骤（1）、向500 mL圆底烧瓶中，依次加入10.00 g化合物1 (35.92 mmol，1.00eq)和200 mL四氢呋喃，室温搅拌溶解。加入LiAlH4 (1.36 g，35.92 mmol，1.00 eq)，随后在60℃下反应至完全。冷却至室温，滴加15%NaOH水溶液(4 mL)和水(18 mL)。搅拌、过滤，滤饼用70mL四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，随后40℃真空干燥，得黄色油状物2（6.72g，收率96.0%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)、苄溴(8.80 g，51.46 mmol，2.00 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入叔丁醇钠 (4.94 g，51.46 mmol，2.00 eq)，随后在0-10℃下继续反应至完全。将反应液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩，浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3a（8.90g，收率92.0%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入二溴海因(7.63 g，26.70 mmol，2.00eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5 ℃下加入70%氢氟酸吡啶 (6.4 mL，2.2eq)，搅拌3min后冷却至-5℃，加入5.00 g化合物3a (13.35 mmol，1.00 eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。在0-10℃下反应至完全，加入180 mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270g中性氧化铝中，随后加入150 mL 正己烷，搅拌10 min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂(V:V=15:1)淋洗（300mL）。将滤液浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物4a（3.72 g ，收率87.0%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入3.60 g化合物4a (11.24 mmol，1.00 eq) 、甲醇(54 mL)，和乙酸(0.72 g)。氮气置换后加入湿的Pd/C催化剂(10%Pd，含55%水)（0.80g)，随后氢气置换，25 ℃下常压氢化20 h。加入2 g活性炭，搅拌、过滤，滤饼用20 mL甲醇洗涤。减压浓缩，真空干燥，得无色油状物5（1.54 g，收率97.5%）。
步骤（5）、向100 mL三口圆底烧瓶中，加入1.00 g化合物5 (7.14 mmol，1.00eq)和CH2Cl2(15 mL)。随后加入三溴吡啶 (4.57 g, 14.28 mmol, 2.00 eq)，氮气保护室温下搅拌。在0-5℃下滴加PPh3 (3.74 g, 14.28 mmol, 2.00 eq)的CH2Cl2(15 mL)溶液，室温反应至完全，将反应液浓缩。柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1:9)分离，得无色油状物6（1.78 g，收率93.7%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例3
步骤（1）、向500 mL圆底烧瓶中，依次加入10.00 g化合物1 (35.92mmol，1.00eq)和200mL四氢呋喃，室温搅拌溶解。加入NaBH4 (2.04 g，53.88 mmol，1.5 eq)，氯化钙（597mg，5.38mmol，0.15 eq）在60 ℃下反应至完全。冷却至室温，滴加15% NaOH水溶液(5 mL)和水(17 mL)。搅拌、过滤，滤饼用70 mL四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，随后40 ℃真空干燥，得黄色油状物2（6.68 g，收率95.8%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)、对甲氧基苄氯(8.46 g，54.03 mmol，2.10 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入氢氧化钠 (3.09 g，77.19 mmol，3.00 eq)，随后在0-10℃下继续反应至完全。将反应液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩，浓缩液柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物3b（10.92 g，收率97.7%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入二溴海因(9.54g，33.37 mmol，2.50eq)和CH2Cl2(100mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5℃下加入氟化氢三乙胺 (5.4 mL，2.50 eq)，搅拌3min后冷却至-5℃，加入5.80 g化合物3b (13.35 mmol，1.00eq)的CH2Cl2(20 mL)溶液。在0-10℃下反应至完全，加入180mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270g中性氧化铝中，随后加入150mL 正己烷，搅拌10min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂(V正己烷：V乙酸乙酯=15:1) 300mL淋洗。将滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物4b（4.43g ，收率87.2%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入4.28 g化合物4b (11.24 mmol，1.00 eq) 、甲醇(54 mL)，和乙酸(0.86 g)。氮气置换后加入Pd/C催化剂(10%Pd，含55%水) (1.14 g)，随后氢气置换，25 ℃下常压氢化20 h。加入2 g活性炭，搅拌、过滤，滤饼用20 mL甲醇洗涤。减压浓缩，真空干燥，得无色油状物5（1.53 g，收率96.8%）。
步骤（5）、向100 mL三口圆底烧瓶中，加入1.00 g化合物5 (7.14 mmol，1.00 eq)和CH2Cl2(15 mL)。随后加入液溴 (2.86 g, 17.87 mmol, 2.50 eq)，氮气保护室温下搅拌。在0-5 ℃下滴加PPh3 (4.67 g, 17.87 mmol, 2.50 eq)的CH2Cl2(15 mL)溶液，室温反应至完全，将反应液浓缩。柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1:9)分离，得无色油状物6（1.77 g，收率93.1%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例4
步骤（1）、向500 mL圆底烧瓶中，依次加入10.00 g化合物1 (35.92mmol，1.00eq)和200mL四氢呋喃，室温搅拌溶解。加入异丁醇铝 (11.22g，107.76mmol，3.00eq)，随后在60℃下反应至完全。冷却至室温，滴加15%NaOH水溶液(5mL)和水(18mL)。搅拌、过滤，滤饼用70mL四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，随后40℃真空干燥，得黄色油状物2（6.76g，收率96.8%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)对甲氧基苄溴(15.52 g，77.19 mmol，3.00 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入吡啶(6.10 g，77.19 mmol，3.00 eq)，随后在0-10 ℃下继续反应至完全，将反应液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩，浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3b（10.31 g，收率92.3%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入N-碘代丁二酰亚胺(12.01 g，53.40mmol，4.00 eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-10℃下加入DMPU-HF (7.9 g,4.00 eq)，搅拌3min后冷却至-5℃，加入5.80 g化合物3b (13.35 mmol，1.00eq)的CH2Cl2(20 mL)溶液。在0-10℃下反应至完全，加入180mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270g中性氧化铝中，随后加入150 mL 正己烷，搅拌10min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂(V:V=15:1)洗涤（300 mL）。将滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物4b（4.44 g ，收率87.5%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入4.28 g化合物4b (11.24 mmol，1.00eq) 、甲醇(54 mL)，和乙酸(0.72 g)。氮气置换后加入Pd/C催化剂(10%Pd，含55%水) (2.85 g)，随后氢气置换，25 ℃下常压氢化20 h。加入2g活性炭，搅拌、过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤。减压浓缩，真空干燥，得无色油状物5（1.54g，收率97.5%）。
步骤（5）、向100 mL三口圆底烧瓶中，加入1.00 g化合物5 (7.14 mmol，1.00 eq)和CH2Cl2(15 mL)。随后加入N-溴代乙酰胺 (3.94 g, 28.56 mmol, 4.00 eq)，氮气保护室温下搅拌。在0-5℃下滴加PPh3 (5.62 g, 28.56 mmol,4.00 eq)的CH2Cl2(15 mL)溶液，室温反应至完全，将反应液浓缩。柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1:9)分离，得无色油状物6（1.76g，收率92.6%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例5
步骤（1）、向500 mL圆底烧瓶中，依次加入10.00 g化合物1 (35.92mmol，1.00eq)和200mL四氢呋喃，室温搅拌溶解。加入KBH4 (3.87g，71.84mmol，2.00eq)，无水氯化钙（797mg，7.18mmol，0.2eq），随后在60 ℃下反应至完全。冷却至室温，滴加15%NaOH水溶液(5 mL)和水(18 mL)。搅拌、过滤，滤饼用70 mL四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，随后40℃真空干燥，得黄色油状物2（6.71 g，收率96.2%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)、对硝基苄氯(11.04 g，64.32 mmol，2.50 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。加入碳酸钾 (14.22 g，102.92 mmol，4.00 eq)，80 ℃反应，将反应液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩。浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3c（11.21 g，收率93.8%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入NBS(8.32 g，46.72 mmol，3.50eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5℃下加入二乙氨基三氟化硫 (6.2ml，3.5eq)，搅拌3min后冷却至-5℃，加入6.20 g化合物3c (13.35 mmol，1.00eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。在0-10℃下反应至完全，加入180 mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270g中性氧化铝中，随后加入150 mL 正己烷，搅拌10min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂(V:V=15:1)洗涤（300 mL）。将滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物4c（4.78g ，收率87.2%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入4.61 g化合物4c (11.24 mmol，1.00eq) 、甲醇(54 mL)，和乙酸(0.72 g)。氮气置换后加入Pd/C催化剂(10%Pd，含55%水) (1.6g)，随后氢气置换，25 ℃下常压氢化20 h。加入2 g活性炭，搅拌、过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤。减压浓缩，真空干燥，得无色油状物5（1.55 g，收率98.1%）。
步骤（5）、向100 mL三口圆底烧瓶中，加入1.00 g化合物5 (7.14 mmol，1.00 eq)和CH2Cl2(15mL)。随后加入二溴海因 (7.14 g, 24.99 mmol, 3.50 eq)，氮气保护室温下搅拌。在0-5 ℃下滴加PPh3 (6.55 g, 24.99 mmol, 3.50eq)的CH2Cl2(15 mL)溶液，室温反应至完全，将反应液浓缩。柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1:9 0-10%)分离，得无色油状物6（1.75g，收率92.1%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例6
步骤（1）、向500 mL圆底烧瓶中，依次加入10.00 g化合物1 (35.92mmol，1.00eq)和200mL四氢呋喃，室温搅拌溶解。加入DIBAL (179.6 mL，179.60 mmol，5.00eq)，在室温下反应至完全。冷却至室温，滴加15%NaOH水溶液(4.1mL)和水(17mL)。搅拌、过滤，滤饼用70mL四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，40 ℃真空干燥，得黄色油状物2（6.74g，收率96.5%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)、对硝基苄溴(22.23 g，102.92 mmol，4.00 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入DBU (9.79g，64.33mmol，2.50eq)，随后在0-10℃下继续反应至完全，将反应液倒入300mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩。浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3c（11.11 g，收率93.0%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入N-氯代丁二酰亚胺(8.91g，66.75 mmol，5.00 eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5℃下加入4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫 (6.7 g，5.00 eq)，搅拌3min后冷却至-5℃，加入6.20 g化合物3c (13.35mmol，1.00 eq)的CH2Cl2(20 mL)溶液。在0-10 ℃下反应至完全，加入180 mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270 g中性氧化铝中，随后加入150 mL 正己烷，搅拌10 min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂(V:V=15:1)洗涤（300 mL）。将滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物4c（4.82 g ，收率87.9%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入4.61 g化合物4c (11.24 mmol，1.00eq) 、甲醇(54mL)，和乙酸(0.72g)。氮气置换后加入Pd/C催化剂(10%Pd，含55%水) (4.00g)，随后氢气置换，25 ℃下常压氢化20 h。加入2 g活性炭，搅拌、过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤。减压浓缩，真空干燥，得无色油状物5（1.54g，收率97.5%）。
步骤（5）、向100 mL三口圆底烧瓶中，加入1.00 g化合物5 (7.14 mmol，1.00 eq)和CH2Cl2(15 mL)。随后加入N-溴代丁二酰亚胺 (3.81 g, 21.41 mmol, 3.00 eq)，氮气保护室温下搅拌。在0-5℃下滴加PPh3 (5.62g, 21.41 mmol, 3.00 eq)的CH2Cl2(15 mL)溶液，室温反应至完全，将反应液浓缩。柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1:9)分离，得无色油状物6（1.78g，收率93.8%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例7
步骤（1）、按实施例1步骤（1）方法制备化合物2，得黄色油状物2（6.81g，收率97.5%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)、乙酰氯(4.16 g，53.00 mmol，2.06 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入碳酸钠（6.82 g，64.33 mmol，2.50 eq），随后在0-10℃下反应5h，将反应液倒入300mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩，浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3d（6.59g，收率92.1%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入二溴海因(11.45 g，40.05 mmol，3.00eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5℃下加入70%氢氟酸吡啶 (7.00 mL, 2.2eq)，搅拌3min后冷却至-5 ℃，加入3.72 g化合物3d (13.35 mmol，1.00 eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。在0-10 ℃下反应至完全，加入180mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270g中性氧化铝中，随后加入150 mL 正己烷，搅拌10 min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂 (V:V=15:1) 洗涤（300mL）。将滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物4d（2.61g ，收率87.3%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入2.52 g化合物4d (11.24 mmol，1.00eq) 、氢氧化钠（986 mg，2.2 eq），甲醇 （50 ml），水（5ml）室温条件下搅拌反应至完全，用二氯甲烷/甲醇混合溶剂（V/V=10:1）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得无色油状物5（1.53 g，收率96.8%）。
步骤（5）、按实施例1步骤（5）方法制备化合物5，得无色油状物6（1.76g，收率92.8%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例8
步骤（1）、按实施例1步骤（1）方法制备化合物2，得黄色油状物2（6.78g，收率97.2%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00eq)、乙酸酐(5.25 g，51.46 mmol，2.00 eq)和二氯甲烷(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入DMAP (6.29 g，51.46 mmol，2.00 eq)，室温反应至完全。将反应液倒入300mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩。浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3d（6.60 g，收率92.2%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入二溴海因(11.45 g，40.05 mmol，3.00eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5℃下加入70%氢氟酸吡啶 (7.00mL，2.2eq)，搅拌3 min后冷却至-5 ℃，加入3.72 g化合物3d (13.35 mmol，1.00eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。在0-10℃下反应至完全，加入180 mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270g中性氧化铝中，随后加入150 mL正己烷，搅拌10min。过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂(V:V=15:1)洗涤（300 mL）。将滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物4d（2.60 g ，收率86.8%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入2.52 g化合物4d (11.24 mmol，1.00eq) 、氢氧化钾（1.01g，4.0eq），甲醇（50 mL），水（5mL）室温条件下搅拌反应至完全，用二氯甲烷/甲醇混合溶剂（V/V=10:1），无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得无色油状物5（1.52 g，收率96.2%）。
步骤（5）、按实施例1步骤（5）方法制备化合物5，得无色油状物6（1.77g，收率93.2%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例9
步骤（1）、按实施例1步骤（1）方法制备化合物2，得黄色油状物2（6.78 g，收率97.2%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00 eq)、苯甲酰氯(10.85 g，77.19 mmol，3.00 eq)和二氯甲烷(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入三乙胺 (7.81 g，77.19 mmol，3.00 eq)，随后室温下反应至完全，将反应液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩。浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3e（9.65 g，收率93.2%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入二溴海因(11.45 g，40.05 mmol，3.00eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5 ℃下加入70%氢氟酸吡啶 (7.00mL，2.2eq)，搅拌3min后冷却至-5 ℃，加入5.37 g化合物3e (13.35 mmol，1.00 eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。在0-10℃下反应至完全，加入180 mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270g中性氧化铝中，随后加入150 mL正己烷，搅拌、过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂（15:1）300mL淋洗。将滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：正己烷=1:9)分离，得无色油状物4e（4.07 g ，收率87.5%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入3.92 g化合物4e (11.24 mmol，1.00eq) 、一水合氢氧化锂（1.4 g, 3eq），甲醇 （50 mL），水（5mL）室温条件下搅拌反应至完全，用二氯甲烷/甲醇混合溶剂（V/V=10:1）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得无色油状物5（1.50 g，收率94.9%）。
步骤（5）、按实施例1步骤（5）方法制备化合物5，得无色油状物6（1.78 g，收率93.8%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
实施例10
步骤（1）、按实施例1步骤（1）方法制备化合物2，得黄色油状物2（6.81g，收率97.5%）。
步骤（2）、向250 mL三口圆底烧瓶中，加入5.00 g化合物2 (25.73 mmol，1.00eq)、乙酰氯(8.08g，102.92 mmol，4.00 eq)和DMF(100 mL)。氮气保护，室温搅拌溶解。在0-10℃下加入吡啶 (8.14 g，102.92 mmol，4.00 eq)，随后在室温下反应至完全。将反应液倒入300 mL冰水中，乙酸乙酯萃取(3×100 mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩。浓缩液柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物3d（6.59g，收率92.1%）。
步骤（3）、向500 mL三口圆底烧瓶中，加入二溴海因(11.45 g，40.05 mmol，3.00eq)和CH2Cl2(100 mL)，氮气保护、室温搅拌。在0-5℃下加入70%氢氟酸吡啶 (7.00mL，2.2eq)，搅拌3min后冷却至-5℃，加入3.72 g化合物3d (13.35 mmol，1.00eq)的CH2Cl2(20mL)溶液。在0-10℃下反应至完全，加入180 mL正己烷稀释反应液。搅拌下将反应液倒入270 g中性氧化铝中，随后加入150 mL正己烷，搅拌、过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯混合溶液(V/V=15:1) 洗涤（300 mL）。将滤液浓缩，柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷=1:9)，得无色油状物4d（2.60g，收率86.8%）。
步骤（4）、向250 mL圆底烧瓶中，加入2.52 g化合物4d (11.24 mmol，1.00eq) 、氢氧化钾（630 mg，2.5eq），甲醇 （50 mL），水（5mL）室温条件下搅拌反应至完全，用二氯甲烷/甲醇混合溶剂（V/V=10:1）萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。得无色油状物5（1.52g，收率96.2%）。
步骤（5）、按实施例1步骤（5）方法制备化合物5，得无色油状物6（1.77g，收率93.2%）。经核磁检测，本实施例方法制备得到的油状物6纯度高，不含有CHBr3的存在（即氢谱在6.83附近无信号峰）。
对比实施例1
步骤（1）、-65℃下向二溴海因(2.16g,7.56mmol)，氢氟酸吡啶溶液(2.2mL，1.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中慢慢加二乙基-2,2'-(1,3-二硫戊环-2,2-二基)二乙酸(501mg,1.8mmol)的二氯甲烷溶液，混合溶液在-65 ℃下继续搅拌5小时，升至25℃下搅拌3小时，水(10mL)加入反应体系，体系用碳酸钠水溶液调至pH＝3-4，水层用二氯甲烷(20mL×3)萃取，过滤旋干，残余物通过柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到化合物A (黄色液体，300mg，收率74％)。
步骤（2）、在0℃下向四氢铝锂(102mg，2.68mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加化合物A(300mg，1.34mmol)，加完后将该混合溶液在25 ℃下搅拌3小时。水(0.5mL)和10％的氢氧化钠溶液(0.5mL)加入反应体系，体系用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到化合物5(160mg，收率72％)。
步骤（3）、在0℃下向实施例31B(160mg，1.1mmol)，三苯基磷(1.79g，6.8mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加四溴化碳(1.5g，4.6mmol)，加完后将该混合溶液在60 ℃下搅拌3小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(300mL×3)洗涤，旋干滤液，残余物通过柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到化合物6(200mg，收率53％)。经核磁检测，所得化合物6为混合物，其中中含有一定量的CHBr3，CHBr3与化合物6摩尔比约1:1，具体见附图2。已有文献记载氘代氯仿中CHBr3中H的化学位移为6.83（参见Yoshiyasu Ichikawa等人，Organic Syhtheses，2013, 90, 271-286, P276第14-15行），在氘代氯仿中CHCl3中H的化学位移为7.26附近，附图中7.26附近的峰为氘代氯仿中含有的少量CHCl3。

Claims (9)

1.一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，所述方法包含：
（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2：
；
（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与苄基卤化物或酰基化试剂反应以制备得到化合物3：
；
（c）在N-卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3与氟化试剂反应以制备得到化合物4：
；
（d）化合物4在氢化条件下发生氢化反应或在水解条件下发生水解反应，以制备得到化合物5：
；
（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5-二溴-3,3-二氟戊烷；
其中，P为羟基保护基；所述羟基保护基选自苄基、取代苄基、-COR1中的一种，其中，所述R1选自含有1-5个碳的烷基、含有1-5个碳的取代烷基、苯基、取代苯基中的一种；
步骤（e）中，所述溴代反应条件包括溴代试剂和三苯基膦；所述溴代试剂为NBS、二溴海因、三溴吡啶、N-溴代乙酰胺、液溴中的一种。
2.根据权利要求1所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，其中，所述羟基保护基选自苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基中的一种。
3.根据权利要求1所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，其中，步骤（a）中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、异丁醇铝、DIBAL中的一种；步骤（b）中，所述碱选自无机碱或有机碱中的一种，所述苄基卤化物选自苄氯、苄溴、对甲氧基苄氯、对甲氧基苄溴、对硝基苄氯、对硝基苄溴中的一种，所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、甲酰氯、三氟乙酸酐中的一种；步骤（c）中，所述N-卤代氧化剂选自二溴海因、NBS、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的一种，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、二乙氨基三氟化硫、DMPU-HF、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫中的一种；步骤（d）中，所述氢化条件包含氢气和氢化催化剂，所述水解条件包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、盐酸中的一种作为水解催化剂。
4.根据权利要求3所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，其中，步骤（a）中，所述还原剂为氢化锂铝；步骤（b）中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DMAP、LDA中的一种，所述苄基卤化物为苄溴、对甲氧基苄溴中的一种，所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯中的一种；步骤（c）中，所述N-卤代氧化剂为二溴海因，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺中的一种；步骤（d）中，所述氢化催化剂选自Pd/C催化剂、雷尼镍催化剂、Pd(OH)2/C催化剂中的一种，所述水解催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。
5.根据权利要求3所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，其中，步骤（b）中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、DMAP中的一种；步骤（d）中，所述氢化催化剂为Pd/C催化剂；步骤（e）中，所述溴代试剂为NBS。
6.根据权利要求3所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，其中，步骤（a）中，所述还原剂的用量为1.0-5.0摩尔当量；步骤（b）中，所述碱的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述苄基卤化物或酰基化试剂的用量为2.0-4.0摩尔当量；步骤（d）中，所述氢化催化剂与化合物4的重量比为1:10-5:10，所述水解催化剂的量为2.0-4.0摩尔当量；步骤（e）中，其中，所述溴代试剂的用量为2.0-4.0摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.0-4.0摩尔当量。
7.根据权利要求3所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，其中，步骤（a）中，所述还原剂的用量为1.5-3.0摩尔当量；步骤（b）中，所述碱的用量为2.0-3.5摩尔当量，所述苄基卤化物或酰基化试剂的用量为2.0-3.0摩尔当量；步骤（c）中，所述N-卤代氧化剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述氟代试剂的用量为3.0-4.0摩尔当量；步骤（d）中，所述氢化催化剂与化合物4的重量比为1.5:10-3:10，所述水解催化剂的量为2.2-3.0摩尔当量；步骤（e）中，所述溴代试剂的用量为2.5-3.5摩尔当量，所述三苯基膦的用量为2.5-3.5摩尔当量。
8.根据权利要求1所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，
，
所述方法包含：
（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2；
（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与苄基卤化物反应以制备得到化合物3a；
（c）在N-卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3a与氟化试剂反应以制备得到化合物4a；
（d）化合物4a在氢化条件下发生氢化反应，以制备得到化合物5；
（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5-二溴-3,3-二氟戊烷。
9.根据权利要求1所述的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，
，
所述方法包含：
（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2；
（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与酰基化试剂反应以制备得到化合物3d；
（c）在N-卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3d与氟化试剂反应以制备得到化合物4d；
（d）化合物4d在水解条件下发生水解反应，以制备得到化合物5；
（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5-二溴-3,3-二氟戊烷。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085512A (zh) * 2014-04-28 2015-11-25 南京明德新药研发股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
TW201620885A (zh) * 2014-04-28 2016-06-16 Nanjing Mingde New Drug Res And Dev Co Ltd 抗腸病毒71噻二唑烷衍生物
CN110117217A (zh) * 2018-12-19 2019-08-13 横店集团成都分子实验室有限公司 1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法
CN113637022A (zh) * 2021-09-03 2021-11-12 河北工业大学 一种合成光甘草定的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085171A1 (ja) * 2004-03-04 2005-09-15 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. 光学活性フルオロ化合物の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085512A (zh) * 2014-04-28 2015-11-25 南京明德新药研发股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
TW201620885A (zh) * 2014-04-28 2016-06-16 Nanjing Mingde New Drug Res And Dev Co Ltd 抗腸病毒71噻二唑烷衍生物
CN110117217A (zh) * 2018-12-19 2019-08-13 横店集团成都分子实验室有限公司 1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法
CN113637022A (zh) * 2021-09-03 2021-11-12 河北工业大学 一种合成光甘草定的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Copper-Catalyzed Oxyalkynylation of C−S Bonds in Thiiranes and Thiethanes with Hypervalent Iodine Reagents;Julien Borrel，等;Organic Letters;第22卷;Supporting Information *
Haloalkane dehalogenase catalysed desymmetrization and tandem kinetic resolution for the preparation of chiral haloalcohols;Westerbeek，等;Tetrahedron;第68卷(第37期);第7645-7650页 *
Sung Ho Kang，等.A practical synthesis route to tricyclo[4.3.0.0 1,5] nonane derivatives.Bulletin of the korean Chemical society.1991,第12卷(第5期),第461-463页. *
张志杰，等.2,4-二氟戊烷的构象与能量的理论研究.高等学校化学学报.2005,(第7期),第1287-1289页. *

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Applicant after: Nanjing minoway Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: Room 637, building a, phase I, Zhongdan Ecological Life Science Industrial Park, no.3-1, xinjinhu Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province, 210018

Applicant before: Nanjing minoway Medical Technology Co.,Ltd.

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GR01 Patent grant
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