CN110117217A - 1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑溴代甲基‑2,3,5,6‑四氟‑4‑(三氟甲基)苯的制备新方法，它是以化合物2,3,5,6‑四氟‑对苯二甲酸为原料，先通过烷基化得到2,3,5,6‑四氟‑对苯二甲酸双酯，再进行单水解，然后氟代甲酸成三氟甲基得到2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苯甲酸酯，还原成醇后经溴代得到目标化合物。该方法的反应原料易得，价格便宜，反应副产物少，产品易于纯化、收率高，适合工业化大生产，从而为新药2‑羟基‑5‑(2,3,5,6‑四氟‑4‑三氟甲基苄氨基)苯甲酸的关键中间体提供了可靠保障。

Description

1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，具体涉及高纯度的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法。
背景技术
化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯，其结构如式(I)所示：
该化合物为新药2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的关键中间体，其结构如式(II)所示：
（II）所示化合物及其类似的四氟苄基衍生物，以及其制备方法在专利WO2001/079153和WO2004/000786中公开，这是一类具有神经保护活性的化合物，具有治疗和预防神经性疾病和眼科疾病的作用。
化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯合成路线报道较少，主要为如下路线。
美国专利US4486355中报道了化合物I的合成方法如下：
该路线以1,2,3,4,5-五氟-6-三氟甲基苯[式(1)化合物]为原料，用甲基锂甲基化，得到式(2)化合物，再用NBS进行溴代得到式（I）目标化合物。该路线原料不易得，目前仅有俄罗斯一家公司进行定制，价格昂贵。反应过程中使用甲基锂，甲基锂反应条件苛刻，需要严格的无水无氧条件，工业化难度较大。第二步反应进行溴代时，有双溴、三溴杂质产生，纯化较为困难。
文献Journal of Chromatography (1993), 641(2), 400-404报道用α,α, α,2,3,5,6-七氟二甲苯与NBS、过氧化苯甲酰反应得到式（I）化合物；以及中国专利CN1075722A也有报道α,α,α,2,3,5,6-七氟二甲苯与NBS、偶氮异丁腈反应得到式（I）化合物；均为上述类似路线。
上述这些方法并不适合工业化大生产，原料昂贵不易得，工艺会带来安全风险，环保问题，繁琐的操作引起生产效率下降等问题。反应副产物多，后处理工作繁琐，收率偏低，迫切需要一种适合工业化放大的，没有明显的安全和环境风险的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-（三氟甲基）苯的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯的制备新方法。该方法的反应原料易得，价格便宜，反应副产物少，产品易于纯化、收率高，适合工业化大生产。
本发明通过下述技术方案实现：1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，该化合物的结构如式（I）所示：
其合成路线如下：
其中，R代表甲基-CH3、乙基-CH3CH2或叔丁基-C(CH3)3。
该路线以市场便宜易得的化合物2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸[式(3)化合物]为原料，先通过烷基化得到2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸双酯[式(4)化合物]，再进行单水解得到式(5)化合物，然后氟代甲酸成三氟甲基得到2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸酯[式(6)化合物]，还原式(6)化合物成醇后得到式(7)化合物，然后溴代得到式（I）目标化合物。
上述1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，包括以下步骤：
A、将原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸溶于醇中，经酯化反应制得2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸双酯[式(4)化合物]；
上述步骤A中，醇选自便宜易得，后处理也方便的甲醇、乙醇或叔丁醇。
上述步骤A中，醇的加入量为2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸质量的6～14倍。
上述步骤A中，反应温度范围为0～85℃。
上述步骤A中，原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸经酯化反应得到的式(4)化合物为2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸甲酯、2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸乙酯或2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸叔丁酯。
B、将步骤A所得式(4)化合物溶于有机溶剂中，加碱经水解反应制得式(5)化合物；
上述步骤B中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，更优选的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
上述步骤B中，碱选自KOH或NaOH。
上述步骤B中，碱的加入量为式(4)化合物摩尔量的0.98～0.99倍。
上述步骤B中，反应温度为0℃～溶剂回流温度，其中更优选的反应温度是溶剂回流温度。
C、将步骤B所得式(5)化合物溶于氟代溶剂至溶清，通入四氟化硫气体进行氟代反应制得2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸酯[式(6)化合物]；
上述步骤C中，氟代溶剂选自氟化氢、氟化氢三乙胺、氟化氢吡啶、氟化氢乙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷中的至少一种。
上述步骤C中，四氟化硫气体的加入量为式(5)化合物摩尔量的2～4倍。
上述步骤C 中，反应温度为室温～100℃，最佳温度为40～80℃。
D、将步骤C所得式(6)化合物溶于有机溶剂，加入还原剂进行还原反应制得式(7)化合物；
上述步骤D将2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸酯[式(6)化合物]进行还原成醇的步骤中，采用硼烷、氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化钠、三乙基硼氢化钾、硼氢化锂等金属复合物类氢化还原剂进行还原。
上述步骤D中，还原剂按反应底物即式(6)化合物摩尔量的1.5～3倍加入。
上述步骤D中，所用的有机溶剂选自C1-C6的脂肪醇或醚类；其中，脂肪醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等；醚类选自乙醚、异丙基醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋等；作为优选，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
上述步骤D中，有机溶剂的加入量为式(6)化合物质量的6～10倍。
上述步骤D中，反应温度为-30～80℃，其中优选-5～10℃。
E、将步骤D还原成醇的式(7)化合物溶于反应溶剂，加入溴代试剂进行溴代反应得到式（I）目标化合物。
上述步骤E中，反应溶剂选自非质子性溶剂、腈类或醚类；其中，非质子性溶剂包括卤烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯等；腈类选自乙腈；醚类选自乙醚、异丙基醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋、甲基叔丁基醚等；作为优选，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚。
上述步骤E中，溴代试剂为三溴化磷、五溴化磷、Ph3PBr2或亚磷酸三苯酯二溴化物。
上述步骤E中，溴代试剂按反应底物即式(7)化合物摩尔量的0.4～0.6倍加入。
上述步骤E中，反应温度为-30～80℃，其中优选-5～10℃。
与现有的技术相比，本发明具有以下优点：
（1）2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸反应原料易得，价格便宜，每一步反应收率都较高，且反应条件温和、可控，易于实现工业化大生产；（2）反应副产品少，避免了老工艺中溴代时产生的双溴代及三溴代的副产物，产品纯化简单，产品收率高。具体说明如下：
1）将原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸与甲醇、乙醇或叔丁醇进行酯化反应，制得2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸双酯化合物；其原料易得，收率可达80%以上；
2）将双酯化合物与KOH或NaOH进行水解反应，可制得收率达50～90%的式(5)化合物；
3）将经水解后的化合物加入氟代溶剂及通入四氟化硫气体进行氟代反应，可制得收率达80%以上的2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸酯化合物；
4）将经氟代后的化合物于有机溶剂中加入还原剂进行还原成醇，收率可达60～87%；
5）将还原成醇的化合物加入溴代试剂进行溴代反应即可得到目标化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯，收率达75～90%，含量＞99%。
从以上说明可以看出，本发明A～E的各个工艺步骤，既具有独立的控制指标参数，包括反应温度、溶剂、反应物的加入量等，又相互作用成为完整的制备方法，各步骤缺一不可，从而实现了1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯产品更佳的制备方法，为新药2-羟基-5-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄氨基)苯甲酸的关键中间体提供了可靠保障。
具体实施方式
以下通过实施例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
第一步：2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸二甲酯[式(8)化合物]的合成
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸[式(3)化合物]15g溶于260ml的甲醇中，滴加二氯亚砜22.9ml，滴加过程中始终保持内温在0～10℃，滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。GC检测反应完全，将甲醇浓缩至干，加水100ml，甲基叔丁基醚100ml，搅拌静置分液，水相用50ml*2甲基叔丁基醚洗两次，合并有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体14.5g，收率86.51%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸二甲酯1HNMR（300Mz，CDCl3）： 4.07（s,CH3）。
第二步：2,3,5,6-四氟-4-甲酸甲酯-苯甲酸[式(9)化合物]的合成
合成路线如下：
将2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸二甲酯[式(8)化合物]8.66g溶于54ml的甲醇中，内温降至0℃，缓慢滴加已配制好的KOH甲醇溶液（1.74g KOH+55ml CH3OH），滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。HPLC检测反应完全，甲醇浓缩至干，加入120ml的水，50ml*3的二氯甲烷洗三次，水相调pH为1～2，有白色固体析出，搅拌1h，50ml*3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体4.7g，收率54.3%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-甲酸甲酯-苯甲酸，1HNMR（300Mz，CDCl3）： 4.02（s,CH3）。
第三步：2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸酯[式(10)化合物]的合成
合成路线如下：
在1升的不锈钢反应釜中加入单酸（2,3,5,6-四氟-4-甲酸甲酯-苯甲酸）124g，氟化氢500g，搅拌10分钟固体完全溶解，内温升高。持续通气通入四氟化硫气体，共通入200g四氟化硫，停止通气，升温反应，外面油温80℃，内温逐步上升，最后稳定于75℃，反应48小时后降温，排气，取样用TLC检测，单酸基本反应完全。
将反应液缓慢倒入到1.5kg冰水中搅拌，反应釜用800ml甲基叔丁基醚洗涤，洗涤的甲基叔丁基醚溶液也一起倒入冰水中搅拌，5分钟后静置分层，分出有机层，有机层再用1kg冰水洗涤一次，分出有机层，合并水层。水层用200ml甲基叔丁基醚萃取一次，合并甲基叔丁基醚层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至水层pH为7～8，甲基叔丁基醚层用少量无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，得棕黑色油状物，用油泵减压蒸馏，得产品111.4g，收率82.03%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸甲酯1HNMR（300Mz ，CDCl3）：4.03（s,CH3）。
第四步：2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇[式(11)化合物]的合成
合成路线如下：
将氟代物（2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸甲酯）71g与异丙醇420ml混合搅拌，冰水降温至10℃以下，加入硼氢化钠18.6g，自然升温反应过夜。
将反应液减压浓缩去除大部分异丙醇，残留液倒入500ml水中搅拌，加入200ml甲基叔丁醚萃取，分出有机层，用200ml 1N的盐酸搅拌反应20分钟，分去酸水层，有机层用饱和碳酸氢钠液洗涤至水层pH为7～8为止。分去水层，有机层干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体49g。用油泵减压蒸馏得白色蜡状固体40.2g，收率63%。
核磁检测产品确认为2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄醇1HNMR（300Mz,CDCl3）： 4.87（s,2H，CH2）；2.30 (s,1H,OH)。
第五步：目标物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯[式（I）化合物]的合成
合成路线如下：
将2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇100g与甲基叔丁醚500ml混合搅拌，滴加三溴化磷55g，滴加完毕后0℃保温反应1～2小时，TLC检测苄醇反应完全，终止反应。将反应液倒入250g冰水中搅拌，分出有机层，水层用甲基叔丁基醚200ml萃取一次，合并有机层，每次用水100ml洗涤，洗涤2次后，分出有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后得粗品110g，再用油泵减压精馏一次得产品100g，收率79.7%，含量＞99%。
核磁检测产品确认为目标化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯1HNMR（300Mz,CDCl3）：4.77（s,2H，CH2）。
实施例2
第二步，2,3,5,6-四氟-4-甲酸甲酯-苯甲酸[式(9)化合物]的合成，采用的碱为NaOH，其余步骤与实施例1完全相同。
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-苯二甲酸二甲酯[式(8)化合物]8.66g溶于54ml的甲醇中，内温降至0℃，缓慢滴加已配制好的NaOH甲醇溶液（1.24gNaOH+55mlCH3OH），滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。HPLC检测反应完全，甲醇浓缩至干，加入120ml的水，50ml*3的二氯甲烷洗三次，水相调pH=1～2，有白色固体析出，搅拌1h，50ml*3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体6.3g，收率76.8%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-甲酸甲酯-苯甲酸，1HNMR（300Mz，CDCl3）： 4.02（s,CH3）。
实施例3
第四步，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇[式(11)化合物]的合成，选用氢化锂铝为还原剂，其余步骤与实施例1完全相同。
合成路线如下：
将氟代物70g与2-甲基四氢呋喃450ml混合搅拌，冰盐浴降温至-10℃以下，加入氢化锂铝14.5g，保温反应5小时，TLC检测。
将反应液倒入500ml水中搅拌，加入200ml甲基叔丁醚萃取，分出有机层，用200ml1N的盐酸搅拌反应20分钟，分去酸水层，有机层用饱和碳酸氢钠液洗涤至水层pH为7～8为止。分去水层，有机层干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体68g。用油泵减压蒸馏得白色蜡状固体54.4g，收率86.48%。
核磁检测产品确认为2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄醇1HNMR（300Mz,CDCl3）： 4.87（s,2H，CH2）；2.30 (s,1H,OH)。
实施例4
第一步：2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸二乙酯[式(12)化合物]的合成
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸15g溶于270ml的无水乙醇中，滴加二氯亚砜22.3ml，滴加过程中始终保持内温在0～10℃，滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。GC检测反应完全，将乙醇浓缩至干，加水100ml、100ml甲基叔丁基醚，搅拌静置分液，水相用50ml*2甲基叔丁基醚洗两次，合并有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体16.3g，收率88.1%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸二乙酯1HNMR（300Mz，CDCl3）： 4.29（m，CH2）1.3（t，CH3）。
第二步：2,3,5,6-四氟-4-甲酸乙酯-苯甲酸[式(13)化合物]的合成
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸二乙酯9.57g溶于60ml的乙醇中，内温降至0℃，缓慢滴加已配制好的KOH乙醇溶液（1.74gKOH+60mlCH3CH2OH），滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。HPLC检测反应完全，乙醇浓缩至干，加入140ml的水，60ml*3的二氯甲烷洗三次，水相调pH为1～2，有白色固体析出，搅拌1h，60ml*3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体5.1g；收率58.9%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-甲酸乙酯-苯甲酸，1HNMR（300Mz，CDCl3）： 4.29（m,CH2）1.30（t,CH3）。
第三步：2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸乙酯[式(14)化合物]的合成
合成路线如下：
在1升的不锈钢反应釜中加入单酸（2,3,5,6-四氟-4-甲酸乙酯-苯甲酸）130g，氟化氢吡啶450g，搅拌10分钟固体完全溶解，内温升高。持续通入四氟化硫气体，共通入200g四氟化硫，停止通气，升温反应，外面油温60℃，内温逐步上升，最后稳定于58℃，反应36小时后降温，排气，取样用TLC检测，单酸基本反应完全。
将反应液缓慢倒入到1.8kg冰水中搅拌，反应釜用800ml二氯甲烷洗涤，洗涤的二氯甲烷溶液也一起倒入冰水中搅拌，5分钟后静置分层，分出有机层，有机层再用1kg冰水洗涤一次，分出有机层，合并水层。水层用200ml二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至水层pH为7～8，有机层用少量无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，得棕黑色油状物，用油泵减压蒸馏，得产品113g；收率79.7%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸乙酯1HNMR（300Mz ，CDCl3）：4.29（m，CH2）1.30（t，CH3）。
第四步：2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇[式(11)化合物]的合成
合成路线如下：
将氟代物80g与甲醇480ml混合搅拌，冰水降温至10℃以下，加入硼氢化钾44.6g，自然升温反应过夜。
将反应液减压浓缩去除大部分甲醇，残留液倒入500ml水中搅拌，加入200ml甲基叔丁醚萃取，分出有机层，用200ml 1N的盐酸搅拌反应20分钟，分去酸水层，有机层用饱和碳酸氢钠液洗涤至水层pH为7～8，为止。分去水层，有机层干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体54.7g。用油泵减压蒸馏得白色蜡状固体43.7g；收率63.89%。
核磁检测产品确认为2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄醇 1HNMR（300Mz，CDCl3）：4.87（s，2H，CH2）；2.30（s，1H，OH）。
第五步：目标物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯[式（I）化合物]的合成
与实施例1的第五步相同。
实施例5
第二步，2,3,5,6-四氟-4-甲酸乙酯-苯甲酸[式(13)化合物]的合成，采用的碱为NaOH，其余步骤与实施例4完全相同。
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-苯二甲酸二乙酯[式(12)化合物] 9.57g溶于60ml的乙醇中，内温降至0℃，缓慢滴加已配制好的NaOH乙醇溶液（1.24gNaOH+60mlCH3CH2OH），滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。HPLC检测反应完全，乙醇浓缩至干，加入140ml的水，60ml*3的二氯甲烷洗三次，水相调pH为1～2，有白色固体析出，搅拌1h，60ml*3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体6.5g；收率75%。
核磁检测产品为2，3，5，6-四氟-4-甲酸乙酯-苯甲酸，1HNMR（300Mz，CDCl3）： 4.29（m，CH2）1.30（t，CH3）。
实施例6
第四步，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇[式(11)化合物]的合成，选用硼烷为还原剂，其余步骤与实施例4完全相同。
合成路线如下：
将氟代物80g与四氢呋喃180ml混合搅拌，冰水降温至10℃以下，滴加入300ml 1M浓度的硼烷四氢呋喃溶液，自然升温反应过夜。
将反应液缓慢倒入500ml水中搅拌，加入200ml甲基叔丁醚萃取，分出有机层，用200ml 1N的盐酸搅拌反应20分钟，分去酸水层，有机层用饱和碳酸氢钠液洗涤至水层pH为7～8为止。分去水层，有机层干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体73g。用油泵减压蒸馏得白色蜡状固体59.1g；收率86.4%。
核磁检测产品确认为2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄醇 1HNMR（300Mz，CDCl3）：4.87（s，2H，CH2）；2.30 （s，1H，OH）。
实施例7
第一步：2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸二叔丁酯[式(15)化合物]的合成
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸15g溶于280ml的叔丁醇中，滴加二氯亚砜22.3ml，滴加过程中始终保持内温在0～10℃，滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。GC检测反应完全，将叔丁醇浓缩至干，加水100ml、100ml甲基叔丁基醚，搅拌静置分液，水相用50ml*2甲基叔丁基醚洗两次，合并有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体19.6g；收率88.89%。
核磁检测产品为2，3，5，6-苯二甲酸二叔丁酯 1HNMR（300Mz，CDCl3）： 1.40（s，6CH3）。
第二步：2,3,5,6-四氟-4-甲酸叔丁酯-苯甲酸[式(16)化合物]的合成
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-苯二甲酸二叔丁酯9.57g溶于70ml的叔丁醇中，内温降至0℃，缓慢滴加已配制好的NaOH叔丁醇溶液[1.24gNaOH+70ml(CH3)3COH]，滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。HPLC检测反应完全，乙醇浓缩至干，加入150ml的水溶清，70ml*3的二氯甲烷洗三次，水相调pH为1～2，有白色固体析出，搅拌1h，70ml*3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体8.0g；收率99%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-甲酸叔丁酯-苯甲酸，1HNMR（300Mz ，CDCl3）：1.40（s,3CH3）。
第三步：2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸叔丁酯[式(17)化合物]的合成
合成路线如下：
在1升的不锈钢反应釜中加入2,3,5,6-四氟-4-甲酸叔丁酯-苯甲酸150g，氟化氢三乙胺550g，搅拌10分钟固体完全溶解，内温升高。持续通入四氟化硫气体，共通入200g四氟化硫，停止通气，升温反应，外面油温100℃，内温逐步上升，最后稳定于95℃，反应24小时后降温，排气，取样用TLC检测，单酸基本反应完全。
将反应液缓慢倒入到2kg冰水中搅拌，反应釜用900ml甲基叔丁基醚洗涤，洗涤的甲基叔丁基醚溶液也一起倒入冰水中搅拌，5分钟后静置分层，分出有机层，有机层再用1kg冰水洗涤一次，分出有机层，合并水层。水层用200ml甲基叔丁基醚萃取一次，合并甲基叔丁基醚层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至水层pH为7～8，甲基叔丁基醚层用少量无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，得棕黑色油状物，用油泵减压蒸馏，得产品122.6g；收率75.58%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸叔丁酯1HNMR（300Mz，CDCl3）：1.40（s,3CH3）。
第四步：2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇[式(11)化合物]的合成
合成路线如下：
将氟代物90g与乙醇540ml混合搅拌，冰盐浴降温至-10℃以下，加入硼氢化锂15.4g，保温反应5小时，TLC检测氟代物反应完全。
将反应液减压浓缩去除大部分乙醇，残留液缓慢倒入500ml水中搅拌，加入200ml甲基叔丁醚萃取，分出有机层，有机层加入200ml 1N的盐酸搅拌反应20分钟，分去酸水层，有机层用饱和碳酸氢钠液洗涤至水层pH为7～8为止。分去水层，有机层干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体76.7g。用油泵减压蒸馏得白色蜡状固体61.3g；收率87.3%。
核磁检测产品确认为2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇，1HNMR（300Mz，CDCl3）：4.87（s，2H，CH2）；2.30 （s，1H，OH）。
第五步：目标物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯[式（I）化合物]的合成
与实施例1的第五步相同。
实施例8
第二步，2,3,5,6-四氟-4-甲酸叔丁酯-苯甲酸[式(16)化合物]的合成，采用的碱为KOH，其余步骤与实施例7完全相同。
合成路线如下：
将原料2,3,5,6-苯二甲酸二叔丁酯[式(15)化合物]11.39g溶于70ml的叔丁醇中，内温降至0℃，缓慢滴加已配制好的KOH叔丁醇溶液（1.74gKOH+60ml叔丁醇），滴完后自然升至室温，加热回流反应过夜。HPLC检测反应完全，叔丁醇浓缩至干，加入150ml的水，70ml*3的二氯甲烷洗三次，水相调pH为1～2，有白色固体析出，搅拌1h，70ml*3甲基叔丁基醚萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得白色固体5.5g，收率57.47%。
核磁检测产品为2,3,5,6-四氟-4-甲酸叔丁酯-苯甲酸，1HNMR（300Mz，CDCl3）：1.40（s，3CH3）。
实施例9
第四步，2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇[式(11)化合物]的合成，选用硼氢化锂为还原剂，其余步骤与实施例7完全相同。
合成路线如下：
将氟代物90g与异丙基醚540ml混合搅拌，冰水降温至10℃以下，加入硼氢化锂15.4g，自然升温反应过夜。
将反应液倒入600ml水中搅拌，加入200ml异丙基醚萃取，分出有机层，用200ml 1N的盐酸搅拌反应20分钟，分去酸水层，有机层用饱和碳酸氢钠液洗涤至水层pH为7～8为止。分去水层，有机层干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体56.1g。用油泵减压蒸馏得白色蜡状固体44.9g，收率63.96%。
核磁检测产品确认为2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇 1HNMR（300Mz，CDCl3）：4.87（s，2H，CH2）；2.30 （s，1H，OH）。
实施例10
第五步：目标物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯[式（I）化合物]的合成，溴代试剂选用五溴化磷，反应溶剂为乙腈，其余步骤与实施例1完全相同。
合成路线如下：
将2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇100g与乙腈500ml混合搅拌，加入五溴化磷57g，滴加完毕后0℃保温反应1～2小时，TLC检测苄醇反应完全，终止反应。将反应液倒入250g冰水中搅拌，分出有机层，水层用甲基叔丁醚200ml萃取一次，合并有机层，每次用水100ml洗涤，洗涤2次后，分出有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后得粗品110g，再用油泵减压精馏一次得产品101g，收率80.5%，含量＞99%。
核磁检测产品确认为目标化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯1HNMR（300Mz,CDCl3）：4.77（s,2H，CH2）。
实施例11
第五步：目标物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯[式（I）化合物]的合成，溴代试剂选用Ph3PBr2，反应溶剂为二氯甲烷，其余步骤与实施例1完全相同。
将2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇100g与二氯甲烷500ml混合搅拌，加入Ph3PBr294g，加完后0℃保温反应1～2小时，TLC检测苄醇反应完全，终止反应。将反应液倒入250g冰水中搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷200ml萃取一次，合并有机层，每次用水100ml洗涤，洗涤2次后，分出有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后得粗品120g，再用油泵减压精馏一次得产品109g，收率86.9%，含量＞99%。
核磁检测产品确认为目标化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯1HNMR（300Mz,CDCl3）：4.77（s,2H，CH2）。
实施例12
第五步：目标物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯[式（I）化合物]的合成，溴代试剂选用亚磷酸三苯酯二溴化物，反应溶剂为氯仿，其余步骤与实施例1完全相同。
将2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苄醇100g与氯仿500ml混合搅拌，滴加亚磷酸三苯酯二溴化物95g，滴加完毕后0℃保温反应1～2小时，TLC检测苄醇反应完全，终止反应。将反应液倒入250g冰水中搅拌，分出有机层，水层用氯仿200ml萃取一次，合并有机层，每次用水100ml洗涤，洗涤2次后，分出有机层，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后得粗品126g，再用油泵减压精馏一次得产品113.4g，收率90.4%，含量＞99%。
核磁检测产品确认为目标化合物1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯1HNMR（300Mz,CDCl3）：4.77（s,2H，CH2）。

Claims (10)

1.1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：该化合物的结构如式（I）所示：
其合成路线如下：
其中，R代表甲基-CH3、乙基-CH3CH2或叔丁基-C(CH3)3；
该方法包括以下步骤：
A、将原料2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸溶于醇中，经酯化反应制得2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸双酯[式(4)化合物]；
B、将步骤A所得式(4)化合物溶于有机溶剂中，加碱经水解反应制得式(5)化合物；
C、将步骤B所得式(5)化合物溶于氟代溶剂至溶清，通入四氟化硫气体进行氟代反应制得2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基苯甲酸酯[式(6)化合物]；
D、将步骤C所得式(6)化合物溶于有机溶剂，加入还原剂进行还原反应制得式(7)化合物；
E、将步骤D还原成醇的式(7)化合物溶于反应溶剂，加入溴代试剂进行溴代反应得到式（I）目标化合物。
2.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤A中，所述的醇选自甲醇、乙醇或叔丁醇；所述的醇的加入量为2,3,5,6-四氟-对苯二甲酸质量的6～14倍。
3.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤B中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤B中，所述的碱选自KOH或NaOH；所述的碱的加入量为式(4)化合物摩尔量的0.98～0.99倍。
5.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤C中，所述的氟代溶剂选自氟化氢、氟化氢三乙胺、氟化氢吡啶、氟化氢乙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤C中，所述的四氟化硫气体的加入量为式(5)化合物摩尔量的2～4倍。
7.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤D中，所述的还原剂为硼烷、氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硼氢化钠、三乙基硼氢化钾或硼氢化锂；所述的还原剂按式(6)化合物摩尔量的1.5～3倍加入。
8.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤D中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、异丙基醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤E中，所述的反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、乙醚、异丙基醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋、甲基叔丁基醚中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法，其特征在于：在步骤E中，所述的溴代试剂为三溴化磷、五溴化磷、Ph3PBr2或亚磷酸三苯酯二溴化物；所述的溴代试剂按式(7)化合物摩尔量的0.4～0.6倍加入。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111470983A (zh) * 2019-01-24 2020-07-31 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种盐酸溴己新的制备方法
CN114539020A (zh) * 2022-01-17 2022-05-27 南京迈诺威医药科技有限公司 一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4486355A (en) * 1979-02-14 1984-12-04 Imperial Chemical Industries Plc Halogenated benzyl alcohols and halides
CN1075722A (zh) * 1991-12-20 1993-09-01 鲁索-艾克勒夫公司 新的甾族化合物及其制法，中间体和应用
CN102875453A (zh) * 2012-06-08 2013-01-16 上海泰坦化学有限公司 一种用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4486355A (en) * 1979-02-14 1984-12-04 Imperial Chemical Industries Plc Halogenated benzyl alcohols and halides
CN1075722A (zh) * 1991-12-20 1993-09-01 鲁索-艾克勒夫公司 新的甾族化合物及其制法，中间体和应用
CN102875453A (zh) * 2012-06-08 2013-01-16 上海泰坦化学有限公司 一种用于合成抗癌辅助类药物的吡啶类医药中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MANASI SAHA, ET AL.: "4-(Trifluoromethyl)-2,3,5,6-tetrafluorobenzyl bromide as a new electrophoric derivatizing reagent", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111470983A (zh) * 2019-01-24 2020-07-31 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种盐酸溴己新的制备方法
CN111470983B (zh) * 2019-01-24 2024-02-02 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种盐酸溴己新的制备方法
CN114539020A (zh) * 2022-01-17 2022-05-27 南京迈诺威医药科技有限公司 一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法
CN114539020B (zh) * 2022-01-17 2023-12-08 南京迈诺威医药科技有限公司 一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法

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