CN106748716B - 一种制备2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成2,4,5‑三氟苯乙酸的新方法,具体包括以下步骤:1)将1,2,4‑三氟苯溶解于1,2‑二卤代乙烷中,在路易斯酸催化剂的催化下发生傅克烷基化反应,制得2,4,5‑三氟卤代乙苯;2)将步骤1所得2,4,5‑三氟卤代乙苯在碱性体系下水解,得到2,4,5‑三氟苯乙醇;3)将步骤2所得2,4,5‑三氟苯乙醇氧化得到2,4,5‑三氟苯乙酸。本发明的方法具有原料易得、反应温和易操作、成本低、环境友好以及无高毒试剂等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸及其合成中间体2,4,5-三氟苯乙醇的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟苯乙酸是制备降糖药西他列汀(Sitagliptin)的关键中间体,目前有关该化合物合成的研究有很多,总结来看,主要有以下几条合成路线:
路线一:以1,2,4-三氟卤代苯为原料,和丙二酸酯缩合,随后经过水解、脱羧,最后制得2,4,5-三氟苯乙酸(US2004068141),具体如下所示:
该路线原料较不易得,原子经济性较差,不适合大规模生产。
路线二:以1,2,4-三氟卤代苯为原料,与烯丙基溴反应,再通过氧化切断双键,制得产物(US2004077901)。与路线一相似,该路线同样存在原料不易得,原子经济性较差的缺点,具体如下所示:
路线三:以1,2,4-三氟苯为原料,先进行氯甲基化反应,再在一定的压力和催化剂的作用下将氯甲基化产物与CO反应,制备2,4,5-三氟苯乙酸(CN101092345):
该路线具有简洁、主原料成本较低、原子经济性较好的优点,但是高压CO的安全隐患以及毒性,和催化剂较昂贵的特点使其工业化具有一定的难度。
路线四:以1,2,4-三氟苯为原料,与乙酰氯先进行傅克酰基化反应,再进行Willgerodt-Kindler反应,最后水解制备2,4,5-三氟苯乙酸(CN101244994)。该路线应用的Willgerodt-Kindler反应需要引入硫试剂,会导致较严重的环保隐患,因此,该路线也不适宜大规模生产:
路线五:以1,2,4-三氟苯为原料,先进行氯甲基化反应,再与氰化钠发生亲核取代反应,最后水解,制得产物(CN1749232):
该路线成本低、收率高,是目前工业生产普遍采用的方法,但是,显而易见,剧毒的氰化钠是这一工艺的隐患。
发明内容
基于上述三氟苯乙酸生产制备中存在的问题,本发明的目的在于提供一种新的2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法,该方法具有原料易得、反应温和易操作、成本低、环境友好以及无高毒试剂等优点。
本发明的工艺路线如下:
其中2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法具体包括以下步骤:
1.将1,2,4-三氟苯溶解于1,2-二卤代乙烷中,在路易斯酸催化剂的催化下发生傅克烷基化反应,制得2,4,5-三氟卤代乙苯;
2.将步骤1所得2,4,5-三氟卤代乙苯在碱性体系下水解,得到2,4,5-三氟苯乙醇;
3.将步骤2所得2,4,5-三氟苯乙醇溶解于溶剂中,在氧化剂作用下,氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。
优选地,步骤1中所述1,2-二卤代乙烷包括1,2-二氯乙烷和1,2-二溴乙烷。
优选地,步骤1中所述1,2-二卤代乙烷既是溶剂又是反应物,用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的6-10倍。
优选地,步骤1中所述路易斯酸催化剂为AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2或它们的溶剂合物,优选所述路易斯酸催化剂的用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的15%-25%,优选所述傅克烷基化反应的反应温度为25-140℃,优选反应时间为6-8小时。
优选地,在步骤1的傅克烷基化反应后,还包括将反应体系冷却、过滤、减压蒸馏除去1,2-二卤代乙烷的步骤。
优选地,步骤2包括首先将步骤1中所得产物加入至蒸馏水中,并加入碱以产生碱性环境的步骤,或者将步骤1中所得产物与碱溶液混合以产生碱性环境的步骤;优选所述碱性环境为强碱性环境,更优选加入碱液后的pH值为14以上;优选地,使用的碱包括NaOH、KOH;优选地,所述1,2,4-三氟苯与所述碱的摩尔比为1:1~1:4,所用蒸馏水的质量为1,2,3-三氟苯质量的8-12倍。
优选地,步骤2中的水解反应温度为0-50℃,优选反应时间为3-8小时。进一步地,在步骤2的水解反应后还包含萃取、洗涤、干燥、过滤、蒸馏除去溶剂的步骤。
优选地,步骤3中所使用的溶剂包括但不限于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。
优选地,步骤3中所使用的氧化剂包含MnO2、KMnO4,添加量优选按摩尔计为2,4,5-三氟苯乙醇的2-5倍。
优选地,步骤3的反应温度优选为使溶剂回流的温度,优选反应时间为5-8小时;进一步地,在步骤3的氧化反应后还包括用本领域惯用的方法纯化析晶、过滤和干燥的步骤。
与现有技术相比,本发明具有原料易得、反应条件温和、三废排放量较少,且不使用剧毒的氰化物、成本低廉、易于实现工业化生产的优点。
具体实施方式
以下实施例1-4为2,4,5-三氟氯代乙苯以及2,4,5-三氟苯乙醇的制备,实施例5-6为2,4,5-三氟溴代乙苯以及2,4,5-三氟苯乙醇的制备,实施例7-10为2,4,5-三氟苯乙酸的制备。
本发明使用的化学试剂均为常规市售,纯度为化学纯。
本发明使用的仪器为Agilent 5975E型质谱仪、Varian 400MR型核磁共振仪、Agilent LC1200型HPLC色谱仪。
实施例1
将2.8g AlCl3溶解于100g 1,2-二氯乙烷中,加热至回流,剧烈搅拌下将15g1,2,4-三氟苯滴加到反应体系中,继续在回流温度下反应6小时,冷却、过滤,在不高于50℃的温度下将滤液减压蒸馏,回收未反应的1,2-二氯乙烷,剩余的油状物不用分离,直接用于下步反应。
实施例2
将4.1g BF3·C2H5OC2H5溶解于100g 1,2-二氯乙烷中,加热至回流,剧烈搅拌下将15g 1,2,4-三氟苯滴加到反应体系中,继续在回流温度下反应8小时,冷却、过滤,在不高于50℃的温度下将滤液减压蒸馏,回收未反应的1,2-二氯乙烷,剩余的油状物不用分离,直接用于下步反应。
实施例3
将实施例1反应的油状产物加入到150ml蒸馏水中,加入4.0g NaOH,在30℃下搅拌6小时,反应结束后将反应体系分别用200ml的二氯甲烷萃取三次,分离有机层,将有机层用pH=3左右的水洗涤(100ml×3),并用硫酸镁干燥、过滤,常压下蒸馏出二氯甲烷并回收,剩余17.8克淡黄色油状物为2,4,5-三氟苯乙醇粗品,通过HPLC检测确定纯度为92%,两步收率89%。此粗品不需分离,可直接进行下步反应。
实施例4
将实施例2反应的油状产物加入到150ml蒸馏水中,加入4.0g NaOH,在30℃下搅拌6小时,反应结束后将反应体系分别用200ml的二氯甲烷萃取三次,分离有机层,将有机层用pH=3左右的水洗涤(100ml×3),并用硫酸镁干燥、过滤,常压下蒸馏出二氯甲烷并回收,剩余13.7g淡黄色油状物为2,4,5-三氟苯乙醇粗品,通过HPLC检测确定纯度为92%,两步收率77%。此粗品不需分离,可直接进行下步反应。
实施例5
将2.8g AlCl3溶解于200g 1,2-二溴乙烷中,加热至回流,剧烈搅拌下将15g1,2,4-三氟苯滴加到反应体系中,继续在回流温度下反应8小时,冷却、过滤,在不高于70℃的温度下将滤液减压蒸馏,回收未反应的1,2-二溴乙烷,剩余的油状物不用分离,直接用于下步反应。
实施例6
将实施例5中所得的油状产物加入到150ml蒸馏水中,加入4.0g NaOH,在0℃下搅拌3.5小时,反应结束后将反应体系分别用200ml二氯甲烷萃取三次,分离出有机层,将有机层用pH=3左右的水洗涤(100ml×3),并用硫酸镁干燥、过滤,常压下蒸馏出二氯甲烷并回收,剩余15.8g淡黄色油状物为2,4,5-三氟苯乙醇粗品,通过HPLC检测确定纯度93%,两步收率80%。此粗品不需分离,可直接进行下步反应。
实施例7
将实施例3中所得油状产物溶解于200ml氯仿中,加热至回流,剧烈搅拌,分批加入新鲜的二氧化锰固体26.0g,反应7小时后降温,过滤,将滤液加入300ml 5%的NaOH水溶液中,于80℃搅拌3小时,将三氟苯乙酸转变为相应的钠盐并溶解于水中,冷却,静置分层,分离出有机层并回收溶剂,将水层用浓盐酸调pH至2,冷却至0℃保温1.5小时,将三氟苯乙酸钠转变为其游离酸后结晶,过滤、干燥,得17.0g 2,4,5-三氟苯乙酸,收率为79%(以1,2,4-三氟苯计),通过HPLC确定纯度为99.4%。2,4,5-三氟苯乙酸的结构确认数据为:MS(FAB,m/z:191.1(M++1);1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O):3.6(s,2H),7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
实施例8
将实施例3中所得的油状产物溶解于200ml氯仿中,加热至回流,剧烈搅拌,分批加入45.0g KMnO4固体,反应8小时后降温,过滤,滤液加入300ml5%的NaOH溶液中,在80℃搅拌3小时,将三氟苯乙酸转变为相应的钠盐并溶解于水中,冷却,静置分层后分离出有机层并回收,将水层冷却至0℃并保温1.5小时,将三氟苯乙酸钠转变为其游离酸后结晶,过滤、干燥,得15.9g 2,4,5-三氟苯乙酸,收率74%(以1,2,4-三氟苯计),通过HPLC确定纯度为纯度99.1%。2,4,5-三氟乙酸的结构确认数据为:MS(FAB,m/z:191.1(M++1);1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O):3.6(s,2H),7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
实施例9
将实施例4中所得的油状产物溶解于200ml氯仿中,加热至回流,剧烈搅拌,分批加入42.0g KMnO4固体,反应5小时后降温,过滤,滤液加入300ml5%的NaOH溶液中,在80℃搅拌3小时,将三氟苯乙酸转变为相应的钠盐并溶解于水中,冷却,静置分层后分离出有机层并回收,将水层冷却至0℃并保温1.5小时,将三氟苯乙酸钠转变为其游离酸后结晶、过滤、干燥,得15.1g 2,4,5-三氟苯乙酸,收率70%(以1,2,4-三氟苯计),通过HPLC确定纯度为纯度99.2%。2,4,5-三氟乙酸的结构确认数据为:MS(FAB,m/z:191.1(M++1);1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O):3.6(s,2H),7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
实施例10
将实施例6中所得的油状产物参照实施例9的方法进一步氧化为2,4,5-三氟苯乙酸,收率72%(以1,2,4-三氟苯计),通过HPLC确定纯度为纯度99.1%。2,4,5-三氟乙酸的结构确认数据为:MS(FAB,m/z:191.1(M++1);1H NMR(400Mz,CDCl3+D2O):3.6(s,2H),7.41-7.52(m,2H),12.7(bs,1H)。
Claims (19)
1.一种合成2,4,5-三氟苯乙酸的方法,包括以下步骤:
1)将1,2,4-三氟苯溶解于1,2-二卤代乙烷中,在路易斯酸催化剂的催化下发生傅克烷基化反应,制得2,4,5-三氟卤代乙苯;
2)将步骤1所得2,4,5-三氟卤代乙苯在碱性体系下水解,得到2,4,5-三氟苯乙醇;
3)将步骤2所得2,4,5-三氟苯乙醇溶解于溶剂中,在氧化剂作用下,氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤1中所述1,2-二卤代乙烷包括1,2-二氯乙烷或1,2-二溴乙烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤1中所述1,2-二卤代乙烷既是溶剂又是反应物,用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的6-10倍。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤1中所述路易斯酸催化剂为AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2或它们的溶剂合物。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述路易斯酸催化剂的用量按摩尔计为所述1,2,4-三氟苯的15%-25%。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述傅克烷基化反应的反应温度为25-140℃,反应时间为6-8小时。
7.根据权利要求1或2所述的方法,其中在步骤1的傅克烷基化反应后,还包括将反应体系冷却、过滤、减压蒸馏除去1,2-二卤代乙烷的步骤。
8.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤2包括首先将步骤1中所得产物加入至蒸馏水中,并加入碱以产生碱性环境的步骤,或将步骤1中所得产物与碱溶液混合以产生碱性环境的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法,其中使用的碱包括NaOH或KOH。
10.根据权利要求8所述的方法,其中所述1,2,4-三氟苯与所述碱的摩尔比为1:1~1:4。
11.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤2中水解反应温度为0-50℃。
12.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述步骤2中水解反应时间为3-8小时。
13.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述步骤2的水解反应后还包含萃取、洗涤、干燥、过滤、蒸馏除去溶剂的步骤。
14.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤3中所使用的溶剂包括氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
15.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤3所使用的氧化剂包含MnO2或KMnO4。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述氧化剂的添加量按摩尔计为2,4,5-三氟苯乙醇的2-5倍。
17.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤3的反应温度为使溶剂回流的温度。
18.根据权利要求1或2所述的方法,其中步骤3的反应时间为5-8小时。
19.根据权利要求1或2所述的方法,其中在步骤3的氧化反应后还包括纯化析晶、过滤和干燥的步骤。
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