CN115010597B - 一种环戊甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种环戊甲酸的合成方法，包括以下步骤：(1)环己酮的β位发生卤代反应，生成单取代的卤代环己酮；(2)单取代的卤代环己酮在碱性条件下发生重排反应，生成环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐；(3)环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐在酸性条件下发生酸解反应，得到环戊甲酸。本发明步骤简洁，反应条件温和，原料易得，而且操作简便，原料成本低，适合工业上大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工合成领域，具体涉及一种环戊甲酸的合成方法。
背景技术
环戊甲酸，又称环戊酸，是一种重要的有机合成中间体，用于研发新药、特殊化工产品中间体。可用于制备氨基酸和其他生物活性化合物和材料添加剂。
目前，环戊甲酸的合成方法主要包括：1)丙二酸二乙酯和醇钠/醇溶液作用生成负离子，再和1,4-二溴丁烷作用生成2-环戊基丙二酸；随后加热脱羧制得产物环戊甲酸，其中需要高温脱羧，步骤繁琐，收率低。2)环戊基甲醇经过过氧化物氧化生成环戊甲酸；但常规氧化试剂一般有剧毒，且试剂价格昂贵；3)环戊基氯与金属镁形成格氏试剂，随后与二氧化碳反应生成环戊甲酸；该方法使用易爆原料金属镁，且在制备格氏试剂的过程中有危险性的氢气放出。总之，这些方法安全隐患高，原料昂贵，收率较低。
CN108675925.A采用环氧环戊烷为原料，通过在TMSCl作用下与二氧化碳反应得到2-羟基环戊甲酸，2-羟基环戊甲酸通过在高压氢气作用下，脱去羟基并还原得到环戊甲酸。合成路线如下：
该技术使用了二氧化碳，还得使用高压加氢，再使用TMSCl，主要存在以下缺点：1)二氧化碳是气体，难以实现工业化，操作不便；2)TMSCl 沸点只有57℃，价格昂贵，易挥发，不利于工业生产上应用；3)还要高压加氢脱去羟基，高压反应，危险性很大。总之报道的专利的方法不适用于工业化，并且试剂昂贵，不方便使用(二氧化碳气体)。
综上，目前环戊甲酸的合成路线存在能耗高，原子经济性低，收率低的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种环戊甲酸的合成方法，解决现有技术中环戊甲酸合成能耗高，不利于工业生产的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明环戊甲酸的合成方法的技术方案是：
包括以下步骤：
(1)环己酮的β位发生卤代反应，生成单取代的卤代环己酮；
(2)单取代的卤代环己酮在碱性条件下发生重排反应，生成环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐；
(3)环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐在酸性条件下发生酸解反应，得到环戊甲酸。
进一步地，所述合成方法的反应路线为：
其中，X为Cl、Br或I；R为烷基、烯烃基或Na。
进一步地，所述烷基为C1至C4烷基中的一种；烯烃基为C2至C4烯烃基中的一种。
进一步地，步骤(1)卤代反应所用的卤代试剂是NBS、NCS、NIS、溴化铜、溴素、氯气或碘；卤代反应的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
进一步地，步骤(1)的反应温度为30～50℃，反应时间为2～12小时。
进一步地，步骤(2)重排反应所用的碱相对单取代的卤代环己酮过量，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠；重排反应的溶剂为水、甲醇、乙醇或叔丁醇。
进一步地，步骤(2)中反应温度为0～50℃，反应时间为1～10小时。
进一步地，步骤(2)中反应分两步进行，第一步反应的温度为0～10℃，反应时间为1～3小时；第二步反应的温度为15～35℃，反应时间为1～3 小时。
进一步地，步骤(3)酸解反应中环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐与酸中H+的摩尔比为1：(1.0～5.0)；所述酸为盐酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸。
进一步地，步骤(3)酸解反应的温度为30～60℃，反应时间为1～3 小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明采用环己酮作为起始原料，通过卤化得到卤代环己酮；卤代环己酮在碱性条件下发生重排反应得到环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐；最后环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐水解得到环戊甲酸；本发明提供了一种适合高效工业生产的合成方法，步骤简洁，反应条件温和，原料易得，而且操作简便，原料成本低，产率高，可达80～92％，适合工业上大批量生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
本发明提供了一种工艺简单，成本低廉，适宜工业化生产的环戊甲酸的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)环己酮的β位发生卤代反应，生成单取代的卤代环己酮；
(2)单取代的卤代环己酮在碱性条件下发生Favorskii重排反应，生成环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐；
(3)环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐在酸性条件下发生酸解反应，得到环戊甲酸。
作为一种优选方案，步骤(1)卤化反应所用的卤代试剂是NBS、NCS、 NIS、溴化铜、溴素、氯气或碘；环己酮和卤代试剂为化学计量比；
作为一种优选方案，步骤(1)的反应温度为30～50℃，反应时间为2～ 12小时；
作为一种优选方案，卤代反应的溶剂A为二氯甲烷或乙酸乙酯；环己酮和溶剂A的质量比为(18～20)：120。
作为一种优选方案，步骤(2)重排反应所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠；更进一步优选，采用的碱相对单取代的卤代环己酮过量，具体地，单取代的卤代环己酮和碱的摩尔比为1：(1.1～2)；
作为一种优选方案，步骤(2)中反应温度为0～50℃，反应时间为1～ 10小时；更进一步优选，步骤(2)中反应分两步进行，第一步反应的温度为0～10℃，反应时间为1～3小时；第二步反应的温度为15～35℃，反应时间为1～3小时。
作为一种优选方案，步骤(2)重排反应的溶剂B为水、甲醇、乙醇或叔丁醇，单取代的卤代环己酮与溶剂B的比例为0.15mol：(50～120)mL。
作为一种优选方案，步骤(3)环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐在酸性条件下生成环戊甲酸，酸为盐酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸等。环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐与酸中H+的摩尔比为1：(1.0～5.0)；
作为一种优选方案，步骤(3)酸解反应的温度为30～60℃，反应时间为1～3小时。
本发明环戊甲酸的制备方法，工艺简单，产品纯度高，对环境污染较小，适于工业化生产。
本发明合成路线如下所示：
其中，X＝Cl、Br或I；R＝Na、CH3、C2H5、C4H9或C3H6。
本发明解决了所提的技术问题，无需高温高压条件，无需二氧化碳或氢气参与反应，也没有气体产物产生，适合工业化生产，安全性高；原料来源广，成本低。
下面通过具体的实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
a、氯代环己酮的制备
在250ml单口瓶中加入19.6g(0.2mol)环己酮，再加入120g二氯甲烷，再加入26.6g(0.2mol)NCS，在40～45℃反应4小时，反应结束后，加入 60g水，分层，有机相再用60g水洗，减压浓缩，再减压蒸馏，得氯代环己酮22.7g，收率86％。
b、环戊甲酸甲酯的制备
在250ml三口瓶中加入化合物19.8g(0.15mol)氯代环己酮，甲醇60ml， 10.8g(0.2mol)甲醇钠搅拌，控制0～5℃搅拌2小时，再升温至20～30℃搅2小时，反应完毕，减压浓缩，再加入60g水，用二氯甲烷分两次萃取，浓缩有机相，减压蒸馏得产物16.8g，收率88％。
C、环戊甲酸的制备
在250ml三口瓶中加入化合物12.8g(0.1mol)环戊甲酸甲酯，再加入 2M盐酸100ml(0.2mol的HCl)，控温在40～50℃搅拌2h，反应结束向反应液中加入60ml水，再用二氯甲烷萃取二次反应液，浓缩有机相，减压蒸馏得环戊甲酸，得10.5g，收率92％。
HNMR CDCl3δ2.83-2.70(1H),1.99-1.77(4H),1.77-1.65(2H),1.65-1.51(2H)。
实施例2
a、溴代环己酮的制备
在250ml单口瓶中加入19.6g(0.2mol)环己酮，再加入120g二氯甲烷，再加入35.4g(0.2mol)NBS，在40～45℃反应4小时，反应结束后，加入60g水，分层，有机相再用60g水洗，减压浓缩，再减压蒸馏，得溴代环己酮30g，收率85％。
b、环戊甲酸钠盐的制备
在250ml三口瓶中加入化合物26.5g(0.15mol)溴代环己酮，水60ml， 12g(0.3mol)氢氧化钠，搅拌，控制0～5℃搅拌2小时，再升温至20～30℃搅2小时，反应完毕，减压浓缩，得油状物产物18.7g，收率92％。
C、环戊甲酸的制备
在250ml三口瓶中加入化合物环戊甲酸钠盐18.7g(0.14mol)，再加入 2M盐酸150ml(0.3mol的HCl)，控温在40～50℃搅拌2h，反应结束向反应液中加入60ml水，再用二氯甲烷萃取二次反应液，浓缩有机相，减压蒸馏得环戊甲酸，得13.7g，收率86％。
实施例3
a、碘代环己酮的制备
在250ml单口瓶中加入19.6g环己酮(0.2mol)，再加入120g二氯甲烷，再加入44.8g(0.2mol)NIS，在40～45℃反应4小时，反应结束后，加入 60g水，分层，有机相再用60g水洗，减压浓缩，再减压蒸馏，得碘代环己酮38.5g，收率85％。
b、环戊甲酸叔丁酯的制备
在250ml三口瓶中加入化合物33.6g(0.15mol)碘代环己酮，叔丁醇 80g，33.6g(0.3mol)叔丁醇钾搅拌，控制0～5℃搅拌2小时，再升温至20～30℃搅2小时，反应完毕，减压浓缩，得油状物产物20.1g，收率79％。
C、环戊甲酸的制备
在250ml三口瓶中加入上述17g(0.1mol)油状物，再加入2M盐酸 200ml(0.4mol的HCl)，控温在40～50℃搅拌2h，反应结束向反应液中加入60ml水，再用二氯甲烷萃取二次反应液，浓缩有机相，减压蒸馏得环戊甲酸，得9.6g，收率84％。
实施例4
a、溴代环己酮的制备
在250ml单口瓶中加入19.6g(0.2mol)环己酮，再加入120g乙酸乙酯，再加入44.6g(0.2mol)溴化铜，在40～45℃反应4小时，反应结束后，过滤，有机相中加入60g水，分层，有机相再用60g水洗，减压浓缩，再减压蒸馏，得溴代环己酮29.2g，收率83％。
b、环戊甲酸乙酯的制备
在250ml三口瓶中加入化合物26.5g(0.15mol)溴代环己酮，乙醇60ml， 20.4g(0.3mol)乙醇钠搅拌，控制0～5℃搅拌2小时，再升温至20～30℃搅2小时，反应完毕，减压浓缩，得油状物产物18.3g，收率85％。
C、环戊甲酸的制备
在250ml三口瓶中加入化合物14.2g(0.1mol)环戊甲酸乙酯，再加入 2M盐酸100ml(0.2mol的HCl)，控温在40--50℃搅拌2h，反应结束向反应液中加入60ml水，再用二氯甲烷萃取二次反应液，浓缩有机相，减压蒸馏得环戊甲酸，得9.1g，收率80％。
对比例1氯代环己酮的制备
在250ml单口瓶中加入19.6g(0.2mol)环己酮，再加入120g二氯甲烷，再加入26.6g(0.2mol)NCS，在10～20℃反应4小时，反应结束后，加入 60g水，分层，有机相再用60g水洗，减压浓缩，再减压蒸馏，得氯代环己酮5.54g，收率21％。
经过此实验，发现降低温度，反应活性降低，收率较低，影响实验整体收率。
对比例2
b、环戊甲酸甲酯的制备
在250ml三口瓶中加入化合物19.8g(0.15mol)氯代环己酮，甲醇60ml， 22g(0.2mol)碳酸钠搅拌，控制0～5℃搅拌2小时，再升温至20～30℃搅 2小时，反应完毕，减压浓缩，再加入60g水，用二氯甲烷分两次萃取，浓缩有机相，减压蒸馏得氯代环己酮16.6g，无环戊甲酸甲酯生成。
发现碱的活性降低无重排产物生成。
对比例3
b、环戊甲酸叔丁酯的制备
在250ml三口瓶中加入化合物33.6g(0.15mol)碘代环己酮，叔丁醇 80g，33.6g(0.3mol)叔丁醇钾搅拌，控制60～80℃搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩，得黑色粘稠油状物产物，无目标产物生成。
发现升高反应温度不利于重排反应，不利于目标产物生成。
由实施例1、对比例2-3可知，本发明重排反应中通过合适温度的分段反应，利于保证目标产物生成，利于提高反应收率。
本发明公开了一种环戊甲酸新的合成方法，包括如下步骤:i)环己酮卤化2-卤代环己酮；ii)卤代环己酮在碱性条件下发生重排反应得到环戊甲酸酯。iii)甲酸酯水解得到环戊甲酸。本发明方法具有简洁，反应条件温和，原料易得，而且操作简便，原料成本低及产率高等优势，解决了目前环戊甲酸合成中存在的能耗高，原子经济性低，收率低的问题，无需二氧化碳或氢气等气体参与反应，无需高温高压条件，适合工业上大批量生产，安全性高。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (3)
1.一种环戊甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）环己酮的β位发生卤代反应，生成单取代的卤代环己酮；步骤（1）的反应温度为30～50℃，反应时间为2～4小时；
（2）单取代的卤代环己酮在碱性条件下发生重排反应，生成环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐；
（3）环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐在酸性条件下发生酸解反应，得到环戊甲酸；
所述合成方法的反应路线为：
其中，X为Cl、Br或I；R为烷基、烯烃基或Na；所述烷基为C1至C4烷基中的一种；烯烃基为C2至C4烯烃基中的一种；
步骤（1）卤代反应所用的卤代试剂是NBS、NCS、NIS、溴化铜、溴素、氯气或碘；卤代反应的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；
步骤（2）重排反应所用的碱相对单取代的卤代环己酮过量，所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠；重排反应的溶剂为水、甲醇、乙醇或叔丁醇；
步骤（2）中反应分两步进行，第一步反应的温度为0～10℃，反应时间为1～3小时；第二步反应的温度为15～35℃，反应时间为1～3小时。
2.根据权利要求1所述的环戊甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）酸解反应中环戊甲酸酯或环戊甲酸碱金属盐与酸中H+的摩尔比为1：（1.0～5.0）；所述酸为盐酸、硫酸、甲酸或三氟乙酸。
3.根据权利要求1所述的环戊甲酸的合成方法，其特征在于，步骤（3）酸解反应的温度为30～60℃，反应时间为1～3小时。
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Citations (4)
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| CN103059175A (zh) * | 2012-11-22 | 2013-04-24 | 中国科学院化学研究所 | 烯烃聚合固体催化剂组分及其制备方法 |
| CN107417505A (zh) * | 2016-05-24 | 2017-12-01 | 信越化学工业株式会社 | α‑卤代四甲基环己酮及其与（2,3,4,4‑四甲基环戊基）甲基羧酸酯的制备方法 |
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| CN113754528A (zh) * | 2021-10-12 | 2021-12-07 | 福建金山生物制药股份有限公司 | 一种环戊甲酸的制备方法 |
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