CN115894554A - 一种膦酸化合物的制备方法 - Google Patents

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林超
刘晨鹤
王茂昌
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Yantai Institute Of Materia Medica
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Abstract

本发明涉及一种膦酸化合物的制备方法，属于药物合成技术领域，主要包括以下步骤：(1)2‑异丙基‑4‑溴苯酚、苄卤、碱亲核取代得式Ⅱ化合物；(2)2,6‑二甲基‑4‑羟基苯甲醛、三异丙基氯硅烷反应得到式Ⅲ化合物；(3)将式Ⅱ化合物溶解，加入正丁基锂、式Ⅲ化合物搅拌反应，得到式Ⅳ化合物；(4)将式Ⅳ化合物溶解，加入四丁基氟化铵脱保护得到式Ⅴ化合物；(5)将式Ⅴ化合物溶解，依次加入碱、对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸酯反应得到式Ⅵ化合物；(6)将式Ⅵ化合物溶解，加入钯炭脱保护得到((4‑(4‑羟基‑3‑异丙基苯甲基)‑3,5‑二甲基苯氧基)甲基)膦酸。本发明的制备方法原料无毒环保，反应条件温和、操作简便。

Description

一种膦酸化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种膦酸化合物的制备方法的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)又称代谢性脂肪性肝炎，是病理变化与酒精性肝炎相似但无过量饮酒史的临床综合征，好发于中年特别是超重肥胖个体。((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸是一种肝选择性的THR(甲状腺激素受体)激动剂，可经修饰成膦酸酯、环膦酸酯、膦酰胺、膦酰胺酯等制备可口服前药，具有降低胆固醇和甘油三酯活性的作用，可用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。
国内外公开的有关((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸的文献合成路线较少。专利号为WO2005051298的国际专利申请中公开了一种新型含膦酸的甲状腺药物的合成方法，化合物(式Ⅱ)中酚羟基选用的保护基是甲氧基甲基-(MOM-)，但是MOMCl(氯甲基甲醚)是强致癌物质，而且在制备MOMCl时产生的二氯甲基甲基醚毒性更强，在购买和使用该试剂时会受到多种限制，并且需要脱除MOM-，脱除MOM-常选方法是加入强酸或加热，其反应条件较为苛刻，后处理繁琐。该方法引入膦酸基团时以对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸二苄酯为原料，后续脱乙基时需要使用TMSBr(三甲基溴硅烷)，反应过程及后处理时会产生强酸(溴化氢)，同时对产物有一定氧化性，增加后处理的难度。
发明内容
本发明针对现有的((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)合成反应过程中，反应条件较苛刻、后处理繁琐的缺陷，提供一种膦酸化合物的制备方法，以2-异丙基苯酚和2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛为起始原料，选用易得、无毒、环保的保护基，制备((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸，避免使用强致癌原料，反应条件温和，方法操作简便，利于产物纯化，提高收率。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种膦酸化合物的制备方法，主要包括以下步骤：
(1)将2-异丙基-4-溴苯酚、苄卤、碱加入反应瓶中控温反应，亲核取代得式Ⅱ化合物；
(2)将2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛、三异丙基氯硅烷、碱加入反应瓶中反应，得到式Ⅲ化合物；
(3)将上述步骤(1)得到的式Ⅱ化合物溶解，依次加入正丁基锂、上述步骤(2)得到的式Ⅲ化合物搅拌反应，得到式Ⅳ化合物；
(4)将上述步骤(3)得到的式Ⅳ化合物溶解，加入四丁基氟化铵控温搅拌反应，脱保护得到式Ⅴ化合物；
(5)将上述步骤(4)得到的式Ⅴ化合物溶解，依次加入碱、对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸酯控温搅拌反应，得到式Ⅵ化合物；
(6)将上述步骤(5)得到的式Ⅵ化合物溶解，加入钯炭控温搅拌反应，脱保护得到((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸。
本发明的((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸的合成方法所涉及的反应路线如下：
Figure BDA0004002485330000031
在上述技术方案的基础上，本发明还可以作出如下的改进：
进一步，所述步骤(1)中，反应温度为0～50℃，反应时间为1.5～6h；所述苄卤选自溴化苄、氯化苄、氯化苄和碘化钠或碘化钾的混合物，其用量为2-异丙基-4-溴苯酚的1～1.5当量；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或几种混合物，其用量为2-异丙基-4-溴苯酚的1.5～3当量。
进一步，所述步骤(2)中，反应温度为0～40℃，反应时间为2～4h；所述碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺；所述三异丙基氯硅烷用量为2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛的1.05-1.3当量。
进一步，所述步骤(3)中，选用饱和氯化铵水溶液或冰醋酸进行淬灭反应。
进一步，所述步骤(3)中，反应温度为-70～-80℃，反应时间为2～4h；所述正丁基锂用量为式Ⅱ化合物的1～1.5当量；所述式Ⅲ化合物的用量为式Ⅱ化合物的1～1.2当量。
进一步，所述步骤(4)中，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述四丁基氟化铵为一水合物或无水四丁基氟化铵，其用量为式Ⅳ化合物的0.3～1.0当量。
进一步，所述步骤(5)中，反应温度为0～100℃，反应时间为12～24h；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇镁的一种或几种混合物，其用量为式Ⅴ化合物的1.5～3当量；所述对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸酯的用量为式Ⅴ化合物的1.0～1.5当量。
进一步，所述步骤(6)中，反应温度为20～50℃，反应时间为24～48h；所述钯炭的用量为式Ⅵ化合物质量的3％～10％。
本发明的优点在于：本发明以2-异丙基苯酚和2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛为起始原料，选用容易获得、无毒、环保的保护基，经溴代、保护、选择性脱保护等反应制备((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸，避免了使用强致癌物质作为原料，反应条件温和，反应操作简便，利于产物纯化，提高了产物的收率。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
式Ⅱb化合物的合成：
500ml单口圆底烧瓶中，2-异丙基苯酚(式Ⅱa)(14g，102.8mmol，1.0eq)，DCM(100ml)溶解，N2保护，冰水浴，搅拌15min。Br2(16.4g，102.8mmol，1.0eq)溶于DCM(二氯甲烷)(100ml)中，缓慢滴至烧瓶中，滴加2.5h。冰水浴反应30min。LC-MS监控反应，反应结束，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，洗脱剂比例：PE/DCM＝10/1-3/1，得浅黄色油状物(即2-异丙基-4-溴苯酚)19g，88.3mmol，收率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),7.16(d,1H),7.08(dd,1H),6.68(d,1H),3.12(m,1H),1.11(d,6H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.14-7.12(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.74-6.72(d,J＝8.5Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),1.14-1.13(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例2
式Ⅱ化合物的合成
250ml单口圆底烧瓶中，实施例1制得的2-异丙基-4-溴苯酚(13.7g，63.7mmol，1.0eq)，K2CO3(17.6g，127mmol，2.0eq)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(120ml)溶解，N2保护，冰水浴，搅拌15min。BnBr(11.4g，66.9mg，1.05eq)，滴至烧瓶中，滴加20min，冰水浴反应30min，移至室温(20-25℃)，反应2.5h。TLC监测反应，反应结束，加水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相水洗，无水Na2SO4干燥，减压旋干，柱层析纯化，洗脱剂比例：PE/EA(石油醚/乙酸乙酯)＝100/1-75/1，浓缩得无色油状物19g，62.2mmol，收率97.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.42(m,4H),7.25-7.31(m,3H),6.96-6.98(d,1H),5.08(s,2H),3.19-3.26(m,1H),1.11 -1.13(d,6H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.40(m,4H),7.38-7.30(m,4H),7.02-7.00(m,1H),5.12(s,2H),3.30-3.23(m,1H),1.17-1.15(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例3
式Ⅲ化合物的合成
250ml单口圆底烧瓶中，2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛(式Ⅲa)(10g，66.6mmol，1.0eq)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)(814mg，6.66mmol，0.1eq)，三乙胺(16.8g，166mmol，2.5eq)，THF(四氢呋喃)(150ml)溶解，N2保护，冰水浴，搅拌15min。TIPSCl(三异丙基氯硅烷)(14.1g，73.2mmol，1.1eq)滴加至烧瓶中，滴加15min，0℃反应30min，置于室温反应，2.5h，TLC监测，反应结束，加水淬灭反应，EA萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化，洗脱剂比例：PE/EA＝50/1-20/1，浓缩得无色油状物18g，58.7mmol，收率88.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),6.58(s,2H),2.48(s,6H),1.22-1.29(m,3H),1.02-1.04(d,18H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),6.62(s,2H),2.52(s,6H),1.33-1.26(m,3H),1.08-1.06(d,J＝7.4Hz,18H).
实施例4
式Ⅳ化合物的合成
250ml单口圆底烧瓶中，式Ⅱ化合物(17.9g，58.7mmol，1.2eq)，无水THF(100ml)溶解，N2保护，-78℃，搅拌30min。丁基锂(23.5ml，58.7mmol，1.2eq，2.5M/THF)，滴加至烧瓶中，-78℃，滴加40min，保温反应1h。式Ⅲ化合物(15g，48.9mmol，1.0eq)溶于无水THF(50ml)滴加至反应中，-78℃，滴加1h，保温反应2h。TLC监测反应，反应结束，加醋酸(4g)淬灭反应，EA萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化，洗脱剂比例：PE/EA＝50/1-20/1，得黄色油状物23g，43.2mmol，收率88.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.42(m,4H),7.25-7.30(m,1H),7.00(s,1H),6.83-6.89(m,2H),6.46(s,2H),5.96-5.97(d,1H),5.55-5.56(d,1H),5.02(s,2H),3.18-3.24(m,1H),2.10(s,6H),1.02-1.06(m,27H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.37(m,4H),7.33-7.30(m,1H),7.04(s,1H),6.93-6.87(m,2H),6.49(s,2H),6.01(d,J＝4.2Hz,1H),5.59(d,J＝4.2Hz,1H),5.06(s,2H),3.28-3.21(m,1H),2.14(s,6H),1.27-1.20(m,3H),1.08-1.05(m,24H).
实施例5
式Ⅴ化合物的合成
500ml单口圆底烧瓶中，式Ⅳ化合物(23g，43.2mmol，1.0eq)，TBAF(四丁基氟化铵)(6.8g，21.6mmol，0.5eq)，DCM(200ml)溶解，室温，反应40min。TLC监测反应，反应结束，加水淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，DCM(50ml)打浆，抽滤，DCM淋洗，所得滤饼为纯品，滤液浓缩经柱层析纯化，洗脱剂比例：PE/EA＝15/1-10/1～DCM/EA＝10/1，共得白色固体产物14.5g，38.5mmol，收率89.1％。
实施例6
式Ⅵ化合物的合成
250ml单口圆底烧瓶中，式Ⅴ化合物(153mg，0.41mmol，1.0eq)，DMF(6ml)溶解，冰水浴，N2保护。碳酸铯(264mg，0.81mmol，2.0eq)，对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸二苄酯(200mg，0.45mmol，1.1eq)依次加入反应瓶中，室温反应，20h。LC-MS监测反应，反应结束加水淬灭反应，EA萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化，洗脱剂比例：PE/EA＝100/1-1/1，得浅黄色油状物180mg，0.28mmol，收率67.5％，产物质谱信号：MS m/z(ESI):673.64[M+Na]。
实施例7
式Ⅰ的合成
250ml单口圆底烧瓶中，式Ⅵ化合物(180mg，0.28mmol，1.0eq)，EA(10mL),AcOH(乙酸)(0.5mL)(10ml/0.5ml)溶解，Pb/C(钯/碳)(30mg，10％Pb)，H2，室温，30h。LC-MS监测反应结束，减压抽滤，EA淋洗，滤液浓缩得黄色油状物，乙腈/H2O＝10/1-5/1打浆抽滤得类白色粉末61mg，0.17mmol，收率59.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(brs,1H),6.80(s,1H),6.65(s,2H),6.56-6.58(d,1H),6.40-6.42(d,1H),3.98-3.40(d,2H),3.75(s,2H),3.05-3.12(m,1H),2.12(s,6H),1.05-1.07(d,6H).MS m/z(ESI):387.50[M+Na]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(s,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),6.45-6.43(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),3.99-3.96(d,J＝10.4Hz,2H),3.78(s,2H),3.15-3.08(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.13(s,6H),1.10-1.08(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z(ESI):387.50[M+Na].
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种膦酸化合物的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
(1)将2-异丙基-4-溴苯酚、苄卤、碱加入反应瓶中控温反应，亲核取代得式Ⅱ化合物；
(2)将2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛、三异丙基氯硅烷、碱加入反应瓶中反应，得到式Ⅲ化合物；
(3)将上述步骤(1)得到的式Ⅱ化合物溶解，依次加入正丁基锂、上述步骤(2)得到的式Ⅲ化合物搅拌反应，得到式Ⅳ化合物；
(4)将上述步骤(3)得到的式Ⅳ化合物溶解，加入四丁基氟化铵控温搅拌反应，脱保护得到式Ⅴ化合物；
(5)将上述步骤(4)得到的式Ⅴ化合物溶解，依次加入碱、对甲苯磺酰氧亚甲基膦酸酯控温搅拌反应，得到式Ⅵ化合物；
(6)将上述步骤(5)得到的式Ⅵ化合物溶解，加入钯炭控温搅拌反应，脱保护得到((4-(4-羟基-3-异丙基苯甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)膦酸。
2.根据权利要求1所述的膦酸化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为0～50℃，反应时间为1.5～6h；所述苄卤选自溴化苄、氯化苄、氯化苄和碘化钠或碘化钾的混合物，其用量为2-异丙基-4-溴苯酚的1～1.5当量；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或几种混合物，其用量为2-异丙基-4-溴苯酚的1.5～3当量。
3.根据权利要求1所述的膦酸化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应温度为0～40℃，反应时间为2～4h；所述碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺；所述三异丙基氯硅烷用量为2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛的1.05-1.3当量。
4.根据权利要求1所述的膦酸化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，选用饱和氯化铵水溶液或冰醋酸进行淬灭反应。
5.根据权利要求1所述的膦酸化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应温度为-70～-80℃，反应时间为2～4h；所述正丁基锂用量为式Ⅱ化合物的1～1.5当量；所述式Ⅲ化合物的用量为式Ⅱ化合物的1～1.2当量。
6.根据权利要求1所述的膦酸化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应温度为0～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述四丁基氟化铵为5一水合物或无水四丁基氟化铵，其用量为式Ⅳ化合物的0.3～1.0当量。
7.根据权利要求1所述的膦酸化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，反应温度为0～100℃，反应时间为12～24h；所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇镁的一种或几种混合物，其用量为式Ⅴ化合物的1.5～3当量；所述对甲苯磺酰氧亚甲基膦0酸酯的用量为式Ⅴ化合物的1.0～1.5当量。
8.根据权利要求1所述的膦酸化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，反应温度为20～50℃，反应时间为24～48h；所述钯炭的用量为式Ⅵ化合物质量的3％～10％。
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