JPH01305076A - タキソールを調製する方法 - Google Patents

タキソールを調製する方法

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JPH01305076A
JPH01305076A JP1084915A JP8491589A JPH01305076A JP H01305076 A JPH01305076 A JP H01305076A JP 1084915 A JP1084915 A JP 1084915A JP 8491589 A JP8491589 A JP 8491589A JP H01305076 A JPH01305076 A JP H01305076A
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ジヤン―ノエル・ドニ
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アンドル―・エリオット・グリーン
Daniel Guenard
ダニエル・グナール
Francoise Gueritte-Voegelein
フランソワーズ・ゲリト―ポエジユラン
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    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、lO−デアセチルノ(カチンIIIまたはバ
カチンの誘導体を調製する方法に関する。
本発明は、要約すると、一般式(I)の(2R13S)
酸を一般式(I I)のタキサン誘導体と縮合させ、次
いでヒドロキシ基を保護する基R2およびR1を除去す
ることによってタキソールを調製する方法であるニ 一般式: 0COC@Its に対応するタキサン誘導体の例はRがアセチル基であり
、そしてR1が(2’R,3’5)−0CO−CHOH
CH(CaHs)  NHOCsHs基であるものであ
り、[0−デアセチルバカチン(IIはRが水素原子で
あり、モしてR1がヒドロキシ基であるものであり、そ
してバカチンIIIはRがアセチルであり、モしてR1
がヒドロキシ基であるものである。
タキソールは生体外でチューブリンの重合の促進剤とし
ておよび細管の解重合の疎外剤として価値ある性質を示
し、その結果、ことに重要な抗白血病および抗腫瘍剤を
構成するが、lO−デアセチルバカチンIIIおよびバ
カチンIllはこれらの活性を示さない。
タキソールおよびバカチン111は、種々のイチ種の樹
皮から、抽出が困難であり、そして一般に低い収量で、
タキソールの場合において100mg/kg程度の収量
でえられる。
バカチン111ば、これらの種々の植物種の木材中によ
り多い量で見いだされる。
対照的に、lO−デアセチルバカチンIIIは、イチイ
の葉から非常にいっそう容易にかつよりすぐれた収量(
葉1kg当たり300mg)で抽出される。
それゆえ、容易に受は入れられ、そしてその製造が植物
種の完全な破壊を必要としない、10−デアセチルバカ
チンIllからのタキソールの調製を可能とする方法は
、ことに有利である。
欧州特許用[EP253,739号において、一般式: のタキサン誘導体からタキソールおよび10−デアセチ
ルタキソールの調製が記載された。これをバカチンli
tから、あるいは10−デアセチルバカチンI11から
調製することは、欧州特許出@EP253,738号の
主題を形成し、そしてジアステレオイソマーの中間体の
分離を必要とする。その結果、導入されたすべてのバカ
チン111またはIO−デアセチルバカチンIIIが適
当な立体配置を有するタキソールを生成することは不可
能である。
本発明は、一般式: 式中、R2はヒドロキシ保護基である、の(2R,3S
)3−7工ニルイソセリン誘導体を、一般式: %式% 式中、R3はヒドロキシ保護基である、のタキサン誘導
体でエステル化し、次いで保護基R2およびR1の両者
を水素で置換することを特徴とする式: のタキソールを調製する方法を提供する。
この方法を使用して、容易に多量に得られる出発物質か
らすぐれた収率で製造することができる。
一般式(I I I)において、R2はことにメトキシ
メチル、■−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、
(β−トリメチルシリルエトキシ)メチル、テトラヒド
ロピラニルまたは2,2.2−トリクロロエトキシカル
ボ、ニル基である。好ましくは、R2はl−エトキシエ
チル基である。
一般式(IV)において、R2は、よりとくに、各アル
キル部分が1〜3個の炭素原子を有するトリアルキルシ
リル基である。好ましくは、R8はトリメチルシリルま
たはトリエチルシリル基である。R1がトリエチルシリ
ル基である、一般式(IV)の生成物を使用することは
、ことに有利である。
一般に、一般式(IV)のタキサン誘導体と一般式(I
 I I)の酸によるエステル化は、縮合剤、例えば、
カーポジイミド、例えば、ジシクロへキシルカーポジイ
ミドまたは反応性カーボネート、例えば、ジー2−ピリ
ジルカーボネート、および活性化剤、例えば、4−ジメ
チルアミノピリジンの存在下に、芳香族溶媒、例えば、
ベンゼン、エチルベンゼン、インプロピルベンゼンまた
はクロロベンゼン中で、60〜90°Cの温度において
実施する。
一般に、一般式(I I I)の酸および縮合剤(ジシ
クロへキシルカーポジイミド、ジー2−ピリジルカーボ
ネート)を過剰量で、好ましくは、一般式(IV)のタ
キサン誘導体の1モル当たり6〜10モルの量で使用し
、そして一般式(IV)のタキサン誘導体の1モル当た
り少なくとも1モル、好ましくは2〜4モルの活性化剤
(4−ジメチルアミノピリジン)を使用する。
一般式: %式% 式中、R3およびR1は上に定義された通りである、 の得られる(2″R,3’S)エステルの保護基の除去
は酸性媒質中で達成する。1〜3個の炭素原子を有する
脂肪族アルコール(メタノール、エタノール、プロパツ
ール、イングロバノール)中に溶解した酸、例えば、塩
酸を0℃付近の温度において使用することは、ことに有
利である。
一般式(I I I)の生成物は、一般式:C,+(。
式中、R2ばば上に定義した通りであり、そしてR1は
1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメ
チルである、 の(2R,3S)エステルを、無機塩基、例えば、アル
カリ金属水酸化物(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
)またはアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩(重炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム)によって、水性アルコール
媒質、例えば、エタノール/水またはメタノール/水の
混合物中で、10〜40°C1好ましくは25℃付近の
温度において得ることができる。
一般式(Vl)の生成物は、エーテルの調製のために通
常の条件下に、よりことにJ、N、デニス(Denis
)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J、Org、Chem、) 、5↓、46−50 (
1986)によって記載される方法に従って得ることが
できる。
一般式(rv)の生成物は、ハロトリアルキルシランを
バカチンIllまたはIO−デアセチルバカチンIII
に作用させ、次いで、後者の場合において得られた中間
体の7−ドリアルギルシリルーIO−デアセチルバカチ
ンIIIをアシル化することによって得ることができる
一般に、ハロトリアルキルシランとバカチンlIIまた
はIO−デアセチルバカチンIIIとの反応は、20゜
℃付近の温度において、塩基性有機溶媒、例えば、ピリ
ジン中で、あるいは不活性有機溶媒、例えば、クロロホ
ルムまたはジクロロエタン中で、第三アミン、例えば、
トリエチルアミン、ヒエニヒ塩基(Hun ig’ b
ase)またはピリジンの存在下に実施する。
7−トリアルキルシリル−IO−デアセチルバカチンI
IIのアシル化は、一般に、アセチルクロライドによっ
て、0℃付近の温度において、塩基性有機溶媒、例えば
、ピリジン中で、あるいは不活性有機溶媒、例えば、塩
化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタン中で、
第三アミン、例えば、ピリジンまたはヒエニヒ塩基(H
unig’base)の存在下に達成される。
次の実施例によって本発明の実施方法を説明する。この
実施例は限定を意味しない。
実施例 1cm’の無水トルエン中の42.8mg (0,12
ミリモル)のN−ベンゾイル−〇−(1−二トキシエチ
ル) −3−−yエニルイソセリンを、アルゴン雰囲気
下に、磁気撹拌機を装備した5cm”の丸底フラスコに
導入する。次いで、25.9mg(0,12ミリモル)
のジー2−ピリジルカーボネートを添加する。この混合
物を4〜5分間反応させ、次いで4.9mg (0,0
4ミリモル)の4−ジメチルアミノピリジンおよび14
mg (Q。
02ミリモル)の7−トリエチルシリルバカチン111
を1回で添加する。無色および均質の溶液を3〜4分間
放置し、次いで10時間72〜74°Cに加熱する。冷
却した後、反応混合物を酢酸エチルの添加により希釈す
る。有機溶媒を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で3回、
水で2回、次いで飽和塩化ナトリウム、溶液で2回洗浄
する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を
濾過しそして減圧下(20mmHg ; 2.7kPa
)に溶媒を除去し、得られた残留物をシリカの分析用薄
層クロマトグラフィーにより精製し、エーテル/塩化メ
チレン(5:95容量)混合物で溶離し、4回の実験を
実施する。8.4mg (0,081ミリモル)のR2
が1−エトキシエチル基であり、そしてR1がトリエチ
ルシリル基である、一般式(V)のエステルが、これに
より塩化メチレン/ペンタン混合物中の再結晶化後、4
0%の収率で、60:40の比の2エピマーの混合物、
融点169−173°C1の形態で得られる。
5.8mgの7−トリエチルシリルバカチン111を回
収する。得られるエステルは次の特性有するニ ー旋光度:  [al ”−−33,7’(c−0,4
1;メタノール) 一赤外スベクトル(フィルム):3450.3300.
3060.3025.2950.2630.2900.
2870.1740,1720.1640.1600.
1580.1520.1480゜1450.1365.
1310S 1260.1240.1175.1140
.1105.1090.1080.1020.980.
945.820および710cm−’。
一プロトン核磁気共鳴スペクトル(300MHzBジウ
テリウム化クロロホルム)化学シフト、ppm;カップ
リング定数J、Hz): 0.53−0.62 (m、6H);0.93 (t。
J=8,9H) ;1.00 (t、J=7.主要なエ
ピマー3H);1.18(主要なエピマー)および1.
19(それほど豊富でないエピマー)(2s、3H);
 1.22 (s、3H); 1.20および1.29
 (2d、 J=5.3.3H) : 1.70(s、
3H); 1.70 (s、3H); 1.85−1.
95 (m、IH);2.40 (主要なエピマー)お
よび2.53(それほど豊富でないエピマー)(2s、
3H); 2.46−2.59(m、IH);3.04
−3.44 (m、 2H) ; 3.81 (主要な
エピマー)および3.83(それほど豊富でないエピマ
ー”)(2d、J−7,IH);4.24(それほど豊
富でないエピマー)および4.26(主要なエピマー)
(2ABQ、JAII−8,1゜δい一δB−34,2
H)74.47 (dd、J−6,6および10.6.
IH);4.64 (それほど豊富でないエピマー)お
よび4.72(主要なエピマー)(2d、J−2,7お
よび3.7.IH)、4.54(それほど豊富でないエ
ピマー)および4.80(主要なエピマー)(2q、J
=5.3゜IH);4.94 (ps、−t、J−6,
7および7.3.IH);5.68−5.76 (m、
2H);6.24 (ps、−t+  J=88よび9
.lH);6.44 (s、IH);7.08 (それ
ほど豊富でないエピマー)および7.18(主要なエピ
マー)(2d、J−8,6および8.1.IH); 7
.28−7.53 (m、tOH);7.57−7.6
3(m、  IH); 7.77−7.80  (m、
2H);8.10−8.15  (m、2H) −質量スペクトル(FAB ; NBAマトリックス)
:m/e−1040(MH+) 一元素分析: C,、H,、O,、S i N計算値%
 C65,81H7,07 N  1.35 実測値% C65,57H7,34 N  1.62 7.2mg(0,009ミリモル)の上で得られたエス
テルを、アルゴン雰囲気下に、磁気撹拌機を装備した1
0cm3の丸底フラスコ中に0℃において導入する。3
.6 c m’の0.5%強度のエタノール性塩酸溶液
を、0℃に前置て冷却し、添加する。この混合物を0°
Cにおいて30時間撹拌する。反応が完結したとき、反
応混合物を0℃において酢酸エチルの添加により希釈し
、次いで水を添加する。沈降が起こった後、分離した有
機相を5回水で洗浄し、2回飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
濾過後、溶媒を減圧下(20mmHg; 2.6 kP
a)に除去する。得られた(72mg)残留物をシリカ
の調製用薄層クロマトグラフィーにより精製し、ジクロ
ロメタン/メ、タノール(90:10容量)混合物で溶
離する。これにより、50mg (0゜063ミリモル
)のタキソールが得られる。
収率は91%である。
これにより得られI;タキソールは次の特性有するニ ー旋光度: 〔α] z4=−49,7’(c−0,3
6;メタノール) 一赤外スベクトル(フィルム):3400.3060.
3025.3000.2950.2900.1740、
l720.1650.160011580.1520.
1480.1450.1370.1315.1260.
1240.1180.111O11070,1030,
980,950,905,8008よび710cm−’ −プロトン核磁気共鳴スペクトル(300MHz;ジウ
テリウム化クロロホルム;化学シフト、ppm:カップ
リング定数、Hz): 1.15 (s、3H); 1.24 (s、3H);
 l。
69 (s、3H); 1.80 (s、3H); 1
.83 (s、IH); 1.83−1.93 (m、
IH); 2.24(s、3)1); 2.28 2.
39 (m。
2H);2.39 (s、3H);2.47 (d、J
−4,IH);2.48−2.57 (m、IH);3
.55 (d、J−5,lH);5.68 (d、J−
7,IH) ;5.79 (dd、J−2,5および8
.8.IH);6.23 (t、J−9,IH);6.
27 (s、IH);6.98 (d、J=8.8゜L
H);7.33−7.54 (m、l0H);7゜59
−7.64 (m、IH);7.72−7.75(m、
2H); 8.12−8.15 (m、2H)−ljc
核磁気共鳴スペクトル(ジウテリウム化クロロホルム)
: 9.57 (CH3);14.83 (CH3);20
゜83 (CH3);21.62 (CH3);22.
85(CH3)  : 26.69 (CH3)  ;
 35.65(ctr、)  ; 35.73 (CH
2)  ; 43.20(c);45.86  (CH
)  i58.67  (C)  ;72゜20  (
CID  ;72.41  (CH)  ;73.23
(CH)  ; 75.00  (CH)  ; 75
.58(CH);  76.58  (CH,)  ;
  79.1 0  (C)  ;  81゜21  
(C)  ;84.42  (CH)  ;127.0
6(c);  128.72  (c);  129.
04  (C);  129.−21  (C)  ;
  130.22  CC) ;  131.97  
(C)  ;  133.26  (C)  ;  1
33.71  (C);  138.03  (C);
  14.98  (C);  167.04  (C
)  ;  170.37  (C)  ;  171
.22  (C)  ;  172.73  (C) 
 ;203.62 (C) 一質量スベクトル(FAB ; NBAマトリックス)
:m/e−854(MHつ。
(2R,3S)−N−ベンゾイル−〇−(1−エトキシ
エチル)−3−フェニルイソセリンは、次の方法で得る
ことができる: 380mgのN−ベンゾイル−〇−(1−エトキシエチ
ル)−3−フェニルイソセリンメチルエステルを、磁気
撹拌機を装備し、そして30cm3のメタノールを含有
するl OOcm3の丸底7ラスコ中に添加する。得ら
れt;溶液に、1501113の蒸留水および414m
g(3ミリモル)の固体の炭酸カリウムを添加する。こ
の混合物を25°Cにおいて40時間撹拌し、次いで減
圧下に蒸発させる。
残留する水性相をエーテルで数回抽出する。水性相を1
0%(w / v )強度の水性塩酸溶液で酸性化し、
次いでジクロロメタンで抽出する。−緒にした有機相を
数回水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および
減圧下の溶媒の除去後、254mg (0,711ミリ
モル)のN−ベンゾイル−〇−(l−エトキシエチル)
−3−7二二ルイソセリンが得られ、その特性は次の通
りであるニ ー融点:93−94°C −赤外スベクトル(フィルム):3425.3600−
2100.3060.3025.2950.2925.
1740.1640.1600.1580.1520.
1480.1440.1300.1140、 l 07
5、 l 020、950、865.800.770お
よび700cm−’ −プロトン核磁気共鳴スペクトル(300MHz;ジウ
テリウム化クロロホルム;化学シフト、ppm;カップ
リング定数、Hz): 0.90および1.70 (2t、J−7,3H);1
.24 (d、J=5.3,3H);2.88−2゜9
9および3.24−3.45 (2m、2H); 4゜
50および4.63 (2a、J−2,4,IH);4
.60および4.81 (2q、J−5,3,IH);
5.74−5.80 (m、IH);7.26−7−5
4 (m、4H); 7.48−7.83 (m、2H
);7.0−7.8(広いs、LH)。
(2R,3S)−N−ベンゾイル−〇−(1−エトキシ
エチル)−3−フェニルイソセリンメチルエステルは、
次の方法で調製できる:299mg(1ミリモル)のN
−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンメチルエステル
%1OCI113の乾燥ジクロロメタン、25.1 m
g (0,1ミリモル)のピリジニウムp−トルエンス
ルホン酸および956.4μ12  (721mg ;
 l 039モル)のエチルビニルエーテルを、磁気撹
拌機を装備した25cm3の丸底フラスコ中に順次に導
入する。
反応混合物を25°Cにおいて3時間撹拌する。反応が
完結したとき、1滴のピリジンを添加し、次いで反応混
合物おジクロロメタンの添加により希釈する。有機相を
2回水で、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および減圧下
の溶媒の除去後、380mgのN−ベンゾイル−Q−(
1−エトキシエチル)−3−フェニルイソセリンメチル
エステルが2エピマーの等分子混合物の形態で得られ、
その特性は次の通りであるニ ーメチル:124−125°C(ジクロロメタン/ペン
タン混合物中で再結晶化後) 一旋光度= [α]”−−25,9°(c−0,54;
メタノール) 赤外スペクトル(フィルム)=3350.3060.3
025.2980.2940.1740.1635.1
600.1580.1530.1490、1435、 
l 380、 l 340、 l 320、l 275
、 l 242、1198、 l 175、1150、
 l 080、1030.990.955.900.8
00.702および698cm−’−プロトン核磁気共
鳴スペクトル(300MHz;ジウテリウム化クロロホ
ルム;化学シフト、pprn;カップリング定数、Hz
):0.87および0.98 (2t、J−7,3H)
;1.13および1.22 (2d、J−5,4,3H
);2.82および2.89および3.22−3.36
(m、2H); 3.755および3.76(2s。
3H);4.48および4.60 (2d、J−2゜4
、IH);4.50および4.78 (2q、J=5.
4.  lH);5.64および5.68 (2dd。
J−2,4および8.8.2H);7.18および7.
19 (2d、J−8,2,IH)i 7.23−7.
55 (m、8H);7.80−7.84 (m。
2H) 一質量スベクトル(FAB 、NBAマトリックス):
m/e=372 (MHつ −元素分析: C、、H、,0、N 計算値%  C67,90H6,78 N   3.77 実測値% C67,98H6,94 N   3.75 N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンメチルエステ
ルは、J、N、デニス(Denis)ら、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J。
Org、Chem、) 、 51.46−50 (19
80)に従って調製できるニ アートリエチルシリルバカチン111は、次の方法の1
つで調製できる: a)50cm”の無水ピリジン中に溶解した544mg
 (1ミリモル)のlo−デアセチルバカチンIIIを
、アルゴン雰囲気下に、磁気撹拌機を装備した100c
m3の丸底フラスコ中に導入する。
次いで、3.36cm3(3−014g ; 20ミリ
モル)のトリエチルシリルクロライドを添加する。
次いで、均質な黄色反応混合物o′cにおいて24時間
撹拌する。次いで、酢酸エチルおよび水を添加する。沈
降が起こったとき、分離した水性相を酢酸エチルで抽出
する。−緒にした有機相を水性飽和硫酸銅溶液で処理す
る。有機相を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾
過および減圧下の溶媒の除去後、2.73gの生成物が
得られ、そしてこれをシリカのカラムで精製し、ジクロ
ロメタン/メタノール(99:l容量)混合物で溶離す
る。これにより、512mg (0,788ミリモル)
のlO−デアセチル−7−トリエチルシリルバカチンi
llが、78%の収率で、白色固体の形態で得られ、そ
の特性は次の通りであるニー融点: 256−257℃
(ジクロロメタン/ペンタン混合物中の再結晶化後) 一旋光度:  [g] ”=  23.6’(c=0.
41;メタノール) 一赤外スベクトル(フィルム):3450.2950.
2875.1735.1705.1600.1580.
1450.1380.1275.1242.1180.
1140.1115.1100.1075、 l 06
0、 l 030、1020、1000、990、95
0、925、885、860.822.740および7
15cm” −プロトン核磁気共鳴スペクトル(300MHz:ジウ
テリウム化クロロホルム:化学シフト、ppm;カップ
リング定数、Hz): 0.48−0.70 (m、6H);0.94 (t。
J=8.9H); 1.08 (s、6H); 1.5
7(s、IH); 1.74 (s、3H); 1.8
6−1.95 (m、1l−1);2.02 (d、J
−5,IH);2.09 (d、J=1.1,3H);
2.25−2.35 (m、2H); 2.28 (s
、3H); 2.42−2.52 (m、IH); 3
.95 (d。
J=7.l H); 4−24 (ABq、JAa−8
,2、δ6−δ、−42,2H);4.24 (a、J
−2,。
IH);4.41 (da、J−6,6および1O06
、IH);4.85−4.90 (m、  lH);4
゜95 (dd、J−1,9および9.6.IH);5
゜17 (d、J=2.IH);5.60 (d、J−
7、IH);7.44−7.50 (m、IH);8゜
08−8.1 1  (m、2H) −〇〇核磁気共鳴スペクトル(ジウテリウム化クロロホ
ルム): 5.16’(CH2)  ; 6.72 (CH3) 
 ; 9.92(CH3)  ; 15.13 (CH
3)  ; l 9.50(CH3)  ; 22.6
0 (CH3)  ; 26.86(CH,)  ; 
37.26 (CH,)  ; 38.64(CH□)
i 42.70 (C); 46.99 (CH)、5
7.96 (C);67.95.(CH);72゜95
  (CH)  ;  74.68  (CH)  :
  74.83(CH); 76.57 (CH); 
l 29.44(C); 130.0? (CH); 
133.57 (CH);135.20 (C); 1
41.78 (C); 167゜04 (C); 17
0.76(C);210.31(C)−質量スペクトル
(FAB ; NBAマトリックス):m/e−659
(MHつ 一元素分析:C36H5゜Ol、Si 計算値% C63,80H7,65 N  4.26 実測値% c  63.57  H7,72N   4
.04 1.87cm’の無水ピリジン中に溶解した43゜9m
g(0,075ミリモル)の10−デアセチル−7−ト
リエチルシリルバカチンIllを、アルゴン雰囲気下に
、磁気撹拌機を装備した10cm”の丸底フラスコ中に
導入する。この溶液を0℃に冷却し、次いで26.6μ
Q (29,4mg;0゜375ミリモル)のアセチル
クロライドを滴々添加する。この混合物は不均質になり
、0°Cで20時間撹拌する。さらに26.6μQのア
セチルクロライドを添加し、次いでこの混合物をOoC
で20時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、次いでOo
Cで水を添加する。沈降起こった後、分離した水性相を
2回酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機相を水性飽
和硫酸銅溶液で、ピリジンが完全に除去されるまで、洗
浄し、次いで水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、そして最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過および減圧下の溶媒の除去後、得られた残留物
(65mg)をシリカゲルゲルのカラムのクロマトグラ
フィーにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(9
9:1容量)混合物で溶離する。これにより、45ん(
0,0643ミリモル)の7−トリエチルシリルバカチ
ンl mlが、86%の収率で、が得られ、その特性は
次の通りであるニー融点=253−254℃(ジクロロ
メタン/ペンタン混合物中の再結晶化後) 一旋光度= [σ] ”=−48,6’(c−0,36
7メタノール) 一赤外スベクトル(フィルム):3500,2950.
2875.1720.1600、L580.1450.
1,370.1270.1240.1180.1140
.1110、l 100.1075.1050.102
0.990.970.950.820.740および7
10cm−’ −プロトン核磁気共鳴スペクトル(300MH2;ジウ
テリウム化クロロホルム;化学シフト、ppm;カップ
リング定数、Hz): 0.52−0.65 (m、6H);0.93 (t。
J=8.9H); 1.05 (s、3H); 1.2
0(s、3H);  1.61  (s、  IH) 
 ;  1.68(s、3H);  1.83−1.9
2  (m、  IH);2.0 1  (d、J−5
,LH)  ;  2.17  (S、3H);2.1
9  (d、J=1.1.3H)、2.24−2.28
  (m、2H); 2.28  (s、3H); 2
.41−2.58  (m、IH); 3.95  (
d。
J−7,1H)  ;  4−23  (ABq、JA
M−8,1、δえ−δ、=45.2H); 4.45 
 (aa、  J−6,6,および10.6.IH);
4.83 (m、LH);4.96  (d、J−9,
6,IH);5.63  (d、J=7.  IH);
6.46  (s、IH);7.45−7.63  (
m、LH);8.09−8゜12  (m、2H) 13c核磁気共鳴スペクトル(ジウテリウム化クロロホ
ルム): 5.28;6.72;9.93;14.93;20゜0
6;20.93;22.68;26.83;37゜24
;38.24;42.79;47.24;58゜67 
; 68.00 ; 72.35 ; 74.35 ;
 75゜77;76.57;78.73;80.89;
84゜22  ;  128.57  ;  129.
38  ;  130.09;132.78;133.
61;143.83;167.12:169.33;1
70.76および202.12 一質量スベクトル(FAB 、NBAマトリックス):
m/e=701(MHつ 一元素分析: C5tHstOxS i計算値% C6
3,40H7,4B N  4.01 実測値% C63,50H7,59 N  3.94 b)8.5cm’の無水ピリジン中に溶解した250m
g (0,4266ミリモル)のバカチン111を、ア
ルゴン雰囲気下に、磁気撹拌機を装備した25cm3の
丸底フラスコ中に導入する。次いで、1.43cm3(
1,286g;8.53ミリモル)のトリエチルシリル
クロライドを添加する。この混合物を20°Cで28時
間撹拌する。沈降起こった後、水性相を酢酸エチルで抽
出し、−緒にした有機相を飽和水性硫酸銅溶液で、ピリ
ジンが完全に除去されるまで、洗浄し、次いで水で洗浄
し、そしてR後に無水硫酸ナトリウムで乾燥する。有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および減圧下
の溶媒の除去後、残留物(1−35mg)が得られ、こ
れをシリカゲルゲルのカラムで濾過することによって精
製し、ジクロロメタン/メタノール(99:1容量)混
合物で溶離する。これにより、248mg (0,35
4ミリモル)の7−トリエチルシリルバカチンIllが
、83%の収率で、ジクロロメタン/ペンタン混合物中
で再結晶化後、白色固体、融点253−254℃、の形
態で得られる。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
11一般式: 式中、R2はヒドロキシ保護基である、の(2R,3S
)3  yエニルイソセリン(isoserine)誘
導体を、一般式: 式中、R3はヒドロキシ保護基である、のタキサン(t
axan)誘導体でエステル化し、次いで保護基R2お
よびR1の両者を水素で置換することを特徴とする式: のタキソール(taxol)を製造する方法。
2、R2はメトキシメチル、l−エトキシエチル、ベン
ジルオキシメチル、(β−トリメチルシリルエトキシ)
メチル、テトラヒドロピラニルおよび2,2.2−トリ
クロロエトキシカルボニルから選択され、モしてR1は
各アルキル部分が1〜3個の炭素原子を有するトリアル
キルシリル基類から選択される、上記第1項記載の方法
3、エステル化は縮合剤および活性化剤の存在下に実施
する上記第2項記載の方法。
4、縮合剤はカーポジイミドおよび反応性カーボネート
から選択され、そして活性化剤はジアルキルアミノピリ
ジン類から選択される、上記第3項記載の方法。
5、縮合剤はジシクロへキシルカーポジイミドおよびジ
ー2−ピリジルカーボネートから選択され、そして活性
化剤は4−ジメチルアミノピリジンから選択される、上
記第4項記載の方法。
6、反応はベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン、イソプロピルベンゼンおよびクロロベンゼンから
選択される芳香族溶媒中で実施する、上記第1項記載の
方法。
7、反応を60〜90°Cの温度において実施する、上
記第1項記載の方法。
8、一般式: %式% 式中、R1およびR1は上記第1項において定義された
通りである、 の得られた中間体(2’R,3’S)エステル中の保護
基を酸性媒質中で水素で置換する、上記第1項記載の方
法。
9、酸性媒質は1〜3個の炭素原子を有する脂肪族アル
コール中に溶解した無機酸を含んでなる、上記第9項記
載の方法。
lO1無機酸は塩酸である上記第9項記載の方法。
11、反応は0℃付近の(in the region
 of O’O)温度において実施する上記第8項記載
の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2はヒドロキシ保護基である、 の(2R、3S)3−フェニルイソセリン誘導体を、一
    般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_3はヒドロキシ保護基である、 のタキサン誘導体でエステル化し、次いで保護基R_2
    およびR_3の両者を水素で置換することを特徴とする
    式: ▲数式、化学式、表等があります▼ のタキソールを製造する方法。
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