JPH0686441B2 - バカチン１１１および１０―デアセチルバカチン１１１の誘導体を調製する方法 - Google Patents
バカチン１１１および１０―デアセチルバカチン１１１の誘導体を調製する方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 式中、Ｒは水素またはアセチルである、 バカチン111または10−デアセチルバカチンIIIの誘導体
を調製する方法に関する。
を調製する方法に関する。
本発明は、要約すれば、一般式（III）、式中、R1はヒ
ドロキシ保護基である、の酸を、一般式（IV）、式中、
R2はアセチル基またはヒドロキシ保護基であり、そして
R3はヒドロキシ保護基である、のバカチン111または10
−デアセチルバカチンIIIの誘導体と縮合させ、次いで
保護基を水素で置換する、一般式（Ｉ）、式中、Ｒは水
素またはアセチルである、バカチン111または10−デア
セチルバカチンIIIの誘導体を調製する方法である。
ドロキシ保護基である、の酸を、一般式（IV）、式中、
R2はアセチル基またはヒドロキシ保護基であり、そして
R3はヒドロキシ保護基である、のバカチン111または10
−デアセチルバカチンIIIの誘導体と縮合させ、次いで
保護基を水素で置換する、一般式（Ｉ）、式中、Ｒは水
素またはアセチルである、バカチン111または10−デア
セチルバカチンIIIの誘導体を調製する方法である。
欧州特許出願EP253,738号において、一般式（Ｉ）の生
成物およびそれらの調製は記載された。一般式（Ｉ）の
生成物、ことにＲが水素原子である一般式（Ｉ）の生成
物は、ことに有利な抗腫瘍および抗白血病の性質を示
す。
成物およびそれらの調製は記載された。一般式（Ｉ）の
生成物、ことにＲが水素原子である一般式（Ｉ）の生成
物は、ことに有利な抗腫瘍および抗白血病の性質を示
す。
欧州特許出願EP253,738号に従い、一般式（Ｉ）の生成
物は、ｔ−ブチルＮ−クロロホルメートのナトリウム塩
を、一般式 式中、Ｒ′は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルで
ある、 の生成物に作用させ、次いで１または２以上の2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル基水素で置換することに
よって得られる。この方法は異性体の混合物を生成し、
これは分離しなくてはならず、その結果、一般式（Ｉ）
の生成物の調製に使用するバカチン111または10−デア
セチルバカチンIIIのすべてを一般式（Ｉ）の調製に転
化することができない。
物は、ｔ−ブチルＮ−クロロホルメートのナトリウム塩
を、一般式 式中、Ｒ′は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルで
ある、 の生成物に作用させ、次いで１または２以上の2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル基水素で置換することに
よって得られる。この方法は異性体の混合物を生成し、
これは分離しなくてはならず、その結果、一般式（Ｉ）
の生成物の調製に使用するバカチン111または10−デア
セチルバカチンIIIのすべてを一般式（Ｉ）の調製に転
化することができない。
本発明は、一般式： 式中、R1はヒドロキシ保護基である、 の酸を、一般式： 式中、R2はアセチル基またはヒドロキシ保護基であり、
そしてR3はヒドロキシ保護基である、 のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基R1、R3およ
び、適当ならば、R2を水素で置換することを特徴とする
一般式： 式中、Ｒは水素またはアセチルである、 バカチン111または10−デアセチルバカチンIIIの誘導体
を調製する方法を提供する。
そしてR3はヒドロキシ保護基である、 のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基R1、R3およ
び、適当ならば、R2を水素で置換することを特徴とする
一般式： 式中、Ｒは水素またはアセチルである、 バカチン111または10−デアセチルバカチンIIIの誘導体
を調製する方法を提供する。
一般式（III）において、R2はことにメトキシメチル、
１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−ト
リメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニ
ルまたは2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基であ
る。好ましくは、R2は１−エトキシエチル基である。
１−エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−ト
リメチルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニ
ルまたは2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基であ
る。好ましくは、R2は１−エトキシエチル基である。
一般式（IV）において、R2およびR3により定義されるヒ
ドロキシ保護基は一般に2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基であるが、各アルキル部分が１〜３個の炭素
原子を有するトリアルキルシリル基を使用ることは、ま
た、可能である。
ドロキシ保護基は一般に2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基であるが、各アルキル部分が１〜３個の炭素
原子を有するトリアルキルシリル基を使用ることは、ま
た、可能である。
一般に、一般式（IV）のタキサン誘導体と一般式（II
I）の酸によるエステル化は、縮合剤、例えば、カーボ
ジイミギ、例えば、ジシクロヘキシルカーボジイミドま
たは反応性カーボネート、例えば、ジ−２−ピリジルカ
ーボネート、および活性化剤、例えば、４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下に、芳香族溶媒、例えば、ベンゼ
ン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロ
ロベンゼン中で、60〜90℃の温度において実施する。
I）の酸によるエステル化は、縮合剤、例えば、カーボ
ジイミギ、例えば、ジシクロヘキシルカーボジイミドま
たは反応性カーボネート、例えば、ジ−２−ピリジルカ
ーボネート、および活性化剤、例えば、４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下に、芳香族溶媒、例えば、ベンゼ
ン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロ
ロベンゼン中で、60〜90℃の温度において実施する。
一般に、一般式（IV）のタキサン誘導体に関してモル過
剰量の一般式（III）の酸を使用することは、ことに有
利であり、縮合剤は一般式（III）の酸に関して化学量
論量で使用し、そして活性化剤、例えば、４−ジメチル
アミノピリジンは一般式（IV）のタキサン誘導体に関し
て化学量論量で使用する。一般に、一般式（IV）のタキ
サン誘導体の１モル当たり少なくとも４モルの一般式
（III）の酸を使用する。
剰量の一般式（III）の酸を使用することは、ことに有
利であり、縮合剤は一般式（III）の酸に関して化学量
論量で使用し、そして活性化剤、例えば、４−ジメチル
アミノピリジンは一般式（IV）のタキサン誘導体に関し
て化学量論量で使用する。一般に、一般式（IV）のタキ
サン誘導体の１モル当たり少なくとも４モルの一般式
（III）の酸を使用する。
一般式： の得られるエステルからの保護基の除去は、酢酸の存在
下に亜鉛によって、あるいは亜鉛の存在下に１〜３個の
炭素原子を有する脂肪族アルコール中に溶解した無機酸
または有機酸、例えば、塩酸または酢酸で処理すること
によって、達成することができる。
下に亜鉛によって、あるいは亜鉛の存在下に１〜３個の
炭素原子を有する脂肪族アルコール中に溶解した無機酸
または有機酸、例えば、塩酸または酢酸で処理すること
によって、達成することができる。
一般式（III）の酸は、一般式： 式中、R2は上に定義した通りであり、そしてR4は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチルで
ある、 のエステルを、無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化
物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）またはアルカ
リ金属の炭酸塩または重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム）によって、水性アルコール媒質、例えば、
エタノール／水またはメタノール／水の混合物中で、10
〜40℃、好ましくは25℃付近の温度において得ることが
できる。
個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチルで
ある、 のエステルを、無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化
物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）またはアルカ
リ金属の炭酸塩または重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム）によって、水性アルコール媒質、例えば、
エタノール／水またはメタノール／水の混合物中で、10
〜40℃、好ましくは25℃付近の温度において得ることが
できる。
一般式（VI）の生成物は、エーテルの調製のために通常
の条件下に、よりことにJ.N.デニス（Denis）ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、51、46−50（1986）によって記載される方法に
従って、一般式： 式中、R4は上に定義した通りである、 の生成物から得ることができる。
の条件下に、よりことにJ.N.デニス（Denis）ら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、51、46−50（1986）によって記載される方法に
従って、一般式： 式中、R4は上に定義した通りである、 の生成物から得ることができる。
一般式（VII）の生成物は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートを、一般式： 式中、R4は上に定義した通りである、 の生成物に作用させることによって得ることができる。
一般に、この反応は有機溶媒、例えば、塩化メチレン中
で、塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下に実施す
る。
ートを、一般式： 式中、R4は上に定義した通りである、 の生成物に作用させることによって得ることができる。
一般に、この反応は有機溶媒、例えば、塩化メチレン中
で、塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下に実施す
る。
一般式（VIII）の生成物は、一般式： 式中、R4は上に定義した通りである、 のアジドを、一般式： 式中、R4は上に定義した通りである、 のエポキシドを開くために既知の方法に従って、加熱し
た状態でエタノール中でナトリウムアジドで還元するこ
とによって得ることができる。
た状態でエタノール中でナトリウムアジドで還元するこ
とによって得ることができる。
一般式（Ｘ）のエポキシドは、F.W.バチェラー（Bachel
or）およびR.K.バンサル（Bansal）、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、34、3
600−04（1969）に記載される条件下に得ることができ
る。
or）およびR.K.バンサル（Bansal）、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、34、3
600−04（1969）に記載される条件下に得ることができ
る。
本発明による方法を実施するため、R4がエチル基である
一般式（VI）または（Ｘ）の生成物を使用ことはことに
有利である。
一般式（VI）または（Ｘ）の生成物を使用ことはことに
有利である。
R4がエチル以外の基、例えば、ｔ−ブチル基である一般
式（Ｘ）の生成物を使用するとき、一般式（Ｘ）のエポ
キシドを開いた後、基R4をエチル基を転化するためのエ
ステル交換を実施することが必要である。
式（Ｘ）の生成物を使用するとき、一般式（Ｘ）のエポ
キシドを開いた後、基R4をエチル基を転化するためのエ
ステル交換を実施することが必要である。
R2がアセチルまたは2,2,2−トリクロロエチル基であ
る、一般式（IV）のタキサン誘導体は、2,2,2−トリク
ロロエチルクロロホルメートをバカチン111または10−
デアセチルバカチンIIIに、塩基性有機溶媒、例えば、
ピリジン中で、０〜50℃の温度において作用させること
によって得ることができる。
る、一般式（IV）のタキサン誘導体は、2,2,2−トリク
ロロエチルクロロホルメートをバカチン111または10−
デアセチルバカチンIIIに、塩基性有機溶媒、例えば、
ピリジン中で、０〜50℃の温度において作用させること
によって得ることができる。
R2がアセチル基であり、そしてR3がトリアルキルシリル
基である、一般式（IV）のタキサン誘導体は、ハロトリ
アルキルシランをバカチン111または10−デアセチルバ
カチンIIIに作用させ、次いで、後者の場合において得
られた中間体の７−トリアルキルシリル−10−デアセチ
ルバカチンIIIをアシル化することによって得ることが
できる。
基である、一般式（IV）のタキサン誘導体は、ハロトリ
アルキルシランをバカチン111または10−デアセチルバ
カチンIIIに作用させ、次いで、後者の場合において得
られた中間体の７−トリアルキルシリル−10−デアセチ
ルバカチンIIIをアシル化することによって得ることが
できる。
一般に、ハロトリアルキルシランとバカチン111または1
0−デアセチルバカチンIIIとの反応は、20℃付近の温度
において、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジン中で、あ
るいは不活性有機溶媒、例えば、クロロホルムまたはジ
クロロエタン中で、第三アミン、例えば、トリエチルア
ミン、ヒュニヒ塩基（Ｈnig'base）またはピリジンの
存在下に実施する。
0−デアセチルバカチンIIIとの反応は、20℃付近の温度
において、塩基性有機溶媒、例えば、ピリジン中で、あ
るいは不活性有機溶媒、例えば、クロロホルムまたはジ
クロロエタン中で、第三アミン、例えば、トリエチルア
ミン、ヒュニヒ塩基（Ｈnig'base）またはピリジンの
存在下に実施する。
７−トリアルキルシリル−10−デアセチルバカチンIII
のアシル化は、一般に、アセチルクロライドによって、
０℃付近の温度において、塩基性有機溶媒、例えば、ピ
リジン中で、あるいは不活性有機溶媒、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルムまたはジクロロエタン中で、第三
アミン、例えば、ピリジンまたはヒュニヒ塩基（Ｈni
g'base）の存在下に達成される。
のアシル化は、一般に、アセチルクロライドによって、
０℃付近の温度において、塩基性有機溶媒、例えば、ピ
リジン中で、あるいは不活性有機溶媒、例えば、塩化メ
チレン、クロロホルムまたはジクロロエタン中で、第三
アミン、例えば、ピリジンまたはヒュニヒ塩基（Ｈni
g'base）の存在下に達成される。
次の実施例によって本発明の実施方法を説明する。この
実施例は限定を意味しない。
実施例は限定を意味しない。
実施例 スレオ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸
（7.9g;22.4ミリモル）、無水トルエン（150cc）および
ジシクロヘキシルカーボジイミド（4.6g;22.4ミリモ
ル）、R2およびR3の各々が2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル基である一般式（IV）の生成物（5g;5.6ミリ
モル）および４−ジメチルアミノピリジン（0.68g;5.6
ミリモル）を、アルゴン雰囲気下に、攪拌装置および温
度計を装備した500ccの三首丸底フラスコ中に導入す
る。この混合物を70℃でアルゴン雰囲気下に７加熱す
る。混合物を20℃に冷却した後、形成した沈澱を濾過に
よる分離し、次いで冷トルエン（50cc）で洗浄する。
ルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸
（7.9g;22.4ミリモル）、無水トルエン（150cc）および
ジシクロヘキシルカーボジイミド（4.6g;22.4ミリモ
ル）、R2およびR3の各々が2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル基である一般式（IV）の生成物（5g;5.6ミリ
モル）および４−ジメチルアミノピリジン（0.68g;5.6
ミリモル）を、アルゴン雰囲気下に、攪拌装置および温
度計を装備した500ccの三首丸底フラスコ中に導入す
る。この混合物を70℃でアルゴン雰囲気下に７加熱す
る。混合物を20℃に冷却した後、形成した沈澱を濾過に
よる分離し、次いで冷トルエン（50cc）で洗浄する。
濾液を濃縮乾固し、次いで塩化メチレン8150cc）で取
る。塩化メチレンsol水（２×50cc）で洗浄する。有機
相を濃縮乾固する。
る。塩化メチレンsol水（２×50cc）で洗浄する。有機
相を濃縮乾固する。
これにより、生成物（13.5g）が得られ、そしてこれを
ゲヅラン（Ｇduran）シリカ（270g）のクロマトグラ
フィーにかけ、塩化メチレン／メタノール（98:2容量）
で溶離する。不純物を前記混合物（１）で溶離するこ
とによって除去し、次いで再び前記混合物で溶離するこ
とによって、R1が（１−エトキシエチル）基であり、そ
してR2およびR3の各々が2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基である、一般式（Ｖ）の生成物のエステル
（8g）が得られる。同一混合物（１）で溶離すること
によって、出発タキサン誘導体（3.2g）を回収し、そし
てトルエン中で再結晶化することができる。
ゲヅラン（Ｇduran）シリカ（270g）のクロマトグラ
フィーにかけ、塩化メチレン／メタノール（98:2容量）
で溶離する。不純物を前記混合物（１）で溶離するこ
とによって除去し、次いで再び前記混合物で溶離するこ
とによって、R1が（１−エトキシエチル）基であり、そ
してR2およびR3の各々が2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基である、一般式（Ｖ）の生成物のエステル
（8g）が得られる。同一混合物（１）で溶離すること
によって、出発タキサン誘導体（3.2g）を回収し、そし
てトルエン中で再結晶化することができる。
上で得られたエステル（8g）を酢酸／メタノール（1:1
容量）混合物（200g）中に溶解し、次いで新しく再活性
化した粉末状亜鉛（8g）を添加する。アルゴン雰囲気下
に60℃で１時間後、反応混合物を20℃に冷却し、次いで
濾過する。固体生成物を酢酸／メタノール混合物（50c
c）ですすぐ。一緒にした濾液を濃縮乾固し、次いで残
留物を酢酸エチルで取る。多少の不溶性物質を濾過によ
り分離し、そして３回酢酸エチルで洗浄する（合計60c
c）。
容量）混合物（200g）中に溶解し、次いで新しく再活性
化した粉末状亜鉛（8g）を添加する。アルゴン雰囲気下
に60℃で１時間後、反応混合物を20℃に冷却し、次いで
濾過する。固体生成物を酢酸／メタノール混合物（50c
c）ですすぐ。一緒にした濾液を濃縮乾固し、次いで残
留物を酢酸エチルで取る。多少の不溶性物質を濾過によ
り分離し、そして３回酢酸エチルで洗浄する（合計60c
c）。
一緒にした有機相を半飽和重炭酸ナトリウム溶液（100c
c）および次いで水（50cc）で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、残留
物（5.5g）が得られ、そしてこれをゲヅランシリカ（16
2g）のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチ
ル（1:1容量）混合物で溶離する。不純物（2.4g）を分
離し、次いで（2'R,3'S）オキシ−アミノ誘導体（0.595
g）および次いでＲが水素原子である、一般式（Ｉ）の
（2'R,3'S）生成物（1.794g）、その純度は90％であ
る、が分離される。
c）および次いで水（50cc）で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、残留
物（5.5g）が得られ、そしてこれをゲヅランシリカ（16
2g）のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチ
ル（1:1容量）混合物で溶離する。不純物（2.4g）を分
離し、次いで（2'R,3'S）オキシ−アミノ誘導体（0.595
g）および次いでＲが水素原子である、一般式（Ｉ）の
（2'R,3'S）生成物（1.794g）、その純度は90％であ
る、が分離される。
生成物は、欧州特許出願EP253,738号の実施例３に記載
されているものと同一である。
されているものと同一である。
スレオ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸は、
次の方法で調製できる： エチルスレオ−２−（２−エトキシエトキシ）−３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオネ
ート（10g）を、エタノール（500cc）中に溶解する。水
中に溶解した水酸化リチウム・１H2Ｏ（3.3g）を添加す
る。曇った溶液を20℃付近の温度において15時間攪拌す
る。エタノールを減圧下に蒸発させる。水（250cc）を
添加し、次いで水性相を塩化メチレン（合計250cc）で
洗浄する。水性相は1N塩酸の添加によりpH3に酸性化
し、酸性化が進行するにつれて、塩化メチレン（合計75
0cc）で抽出する。乾燥および濃縮乾固後、スレオ−２
−（１−エトキシエトキシ）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（8.8g）が、95
％の収率で、酢酸エチル中の再結晶化後、得られ、これ
は次の特性有する： −融点:152−154℃ −赤外スペクトル（クロロホルム中の溶液中）:3450、2
990、2940、1760および1735cm-1。
キシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸は、
次の方法で調製できる： エチルスレオ−２−（２−エトキシエトキシ）−３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオネ
ート（10g）を、エタノール（500cc）中に溶解する。水
中に溶解した水酸化リチウム・１H2Ｏ（3.3g）を添加す
る。曇った溶液を20℃付近の温度において15時間攪拌す
る。エタノールを減圧下に蒸発させる。水（250cc）を
添加し、次いで水性相を塩化メチレン（合計250cc）で
洗浄する。水性相は1N塩酸の添加によりpH3に酸性化
し、酸性化が進行するにつれて、塩化メチレン（合計75
0cc）で抽出する。乾燥および濃縮乾固後、スレオ−２
−（１−エトキシエトキシ）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（8.8g）が、95
％の収率で、酢酸エチル中の再結晶化後、得られ、これ
は次の特性有する： −融点:152−154℃ −赤外スペクトル（クロロホルム中の溶液中）:3450、2
990、2940、1760および1735cm-1。
エチルスレオ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオネ
ートは、次の方法で調製できる： 塩化メチレン（1000cc）中に溶解したエチルスレオ−２
−ヒドロキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−フェニルプロピオネート（30g）、ピリジニウムｐ−
トルエンスルホン酸（2.4g）およびビニルエチルエーテ
ル（93cc）を、アルゴン雰囲気下に、攪拌装置および温
度計を装備した2lの丸底フラスコ中に導入する。20℃付
近の温度において６加熱後、数滴のピリジンを添加して
pHを７にする。有機溶液を水（200cc）で洗浄し、塩化
ナトリウムで半飽和にし、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥する。濾過および減圧下の溶媒の除去後、スレオ−２
−（１−エトキシエトキシ）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロピオネート（38.6g）
が、100％付近の収率で、得られ、その構造はプロトン
核磁気共鳴スペクトルおよび質量スペクトルにより確証
される。
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオネ
ートは、次の方法で調製できる： 塩化メチレン（1000cc）中に溶解したエチルスレオ−２
−ヒドロキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３
−フェニルプロピオネート（30g）、ピリジニウムｐ−
トルエンスルホン酸（2.4g）およびビニルエチルエーテ
ル（93cc）を、アルゴン雰囲気下に、攪拌装置および温
度計を装備した2lの丸底フラスコ中に導入する。20℃付
近の温度において６加熱後、数滴のピリジンを添加して
pHを７にする。有機溶液を水（200cc）で洗浄し、塩化
ナトリウムで半飽和にし、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥する。濾過および減圧下の溶媒の除去後、スレオ−２
−（１−エトキシエトキシ）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−フェニルプロピオネート（38.6g）
が、100％付近の収率で、得られ、その構造はプロトン
核磁気共鳴スペクトルおよび質量スペクトルにより確証
される。
エチルスレオ−２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−フェニルプロピオネートは、次の方
法で調製できる： 塩化メチレン（1500cc）中に溶解したエチルスレオ−２
−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオネー
ト（136g）を、攪拌装置、温度計および凝縮器を装備し
た4lの三首丸底フラスコ中に導入し、次いで塩化メチレ
ン（500cc）中に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トをゆっくり導入する。二酸化炭素が発生し、そして温
度は上昇する。20分の反応後、重炭酸ナトリウム（50
g）を添加し、そして温度は３時間にかけて20℃付近の
値に低下し、その間混合物を攪拌する。濾過後、有機相
を２回水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾過および溶媒の除去後、固化する油（305g）が得
られる。固体をヘキサン（3500cc）で取る。４℃の温度
で15時間後、得られる結晶を濾過により分離し、そして
ヘキサンで洗浄する。これにより、エチルスレオ−２−
ヒドロキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
フェニルプロピオネート（148g）が73％の収率で得ら
れ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび質
量スペクトルにより確証される。
ボニルアミノ−３−フェニルプロピオネートは、次の方
法で調製できる： 塩化メチレン（1500cc）中に溶解したエチルスレオ−２
−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェニルプロピオネー
ト（136g）を、攪拌装置、温度計および凝縮器を装備し
た4lの三首丸底フラスコ中に導入し、次いで塩化メチレ
ン（500cc）中に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トをゆっくり導入する。二酸化炭素が発生し、そして温
度は上昇する。20分の反応後、重炭酸ナトリウム（50
g）を添加し、そして温度は３時間にかけて20℃付近の
値に低下し、その間混合物を攪拌する。濾過後、有機相
を２回水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濾過および溶媒の除去後、固化する油（305g）が得
られる。固体をヘキサン（3500cc）で取る。４℃の温度
で15時間後、得られる結晶を濾過により分離し、そして
ヘキサンで洗浄する。これにより、エチルスレオ−２−
ヒドロキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
フェニルプロピオネート（148g）が73％の収率で得ら
れ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび質
量スペクトルにより確証される。
エチルスレオ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−３−フェ
ニルプロピオネートは、次の方法で調製できる： 95℃でエタノール（2l）中に溶解したエチルスレオ−２
−ヒドロキシ−３−アジド−３−フェニルプロピオネー
ト（178g）を、4lの三首丸底フラスコ中に導入し、次い
で10％（w/w）のパラジウムを含有する木炭担持パラジ
ウム（20g）を添加する。アルゴンでパージした後、水
素の流れを通過させ、その流速を調節して温度を30℃以
下に維持する。１時間後、フラスコをアルゴンでパージ
する。反応混合物をセライトで濾過し、次いでエタノー
ルですすぐ。濃縮乾固後、油が得られ、これを結晶化し
て、92％の収率で、エチルスレオ−２−ヒドロキシ−３
−アミノ−３−フェニルプロピオネート（146g）が得ら
れ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび質
量スペクトルにより確証される。
ニルプロピオネートは、次の方法で調製できる： 95℃でエタノール（2l）中に溶解したエチルスレオ−２
−ヒドロキシ−３−アジド−３−フェニルプロピオネー
ト（178g）を、4lの三首丸底フラスコ中に導入し、次い
で10％（w/w）のパラジウムを含有する木炭担持パラジ
ウム（20g）を添加する。アルゴンでパージした後、水
素の流れを通過させ、その流速を調節して温度を30℃以
下に維持する。１時間後、フラスコをアルゴンでパージ
する。反応混合物をセライトで濾過し、次いでエタノー
ルですすぐ。濃縮乾固後、油が得られ、これを結晶化し
て、92％の収率で、エチルスレオ−２−ヒドロキシ−３
−アミノ−３−フェニルプロピオネート（146g）が得ら
れ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペクトルおよび質
量スペクトルにより確証される。
エチルスレオ−２−ヒドロキシ−３−アジド−３−フェ
ニルプロピオネートは、次の方法で調製できる： ｔ−ブチルスレオ−２−ヒドロキシ−３−アジド−３−
フェニルプロピオネート（194g）を、4lの三首丸底フラ
スコ内の無水エタノール（１）中に溶解する。13重量
％の濃度にエタノール中の新しく調製した塩酸の溶液
（550cc）を添加する。20℃付近の温度において３時間
後、エタノールを減圧下に蒸発させる。残留物を塩化メ
チレン（1.5l）で取る。塩化メチレン溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液（200cc）で、次いで水で洗浄する。乾
燥および溶媒の蒸発後、スレオ−２−ヒドロキシ−３−
アジド−３−フェニルプロピオネート（180℃）が99.7
％の収率で得られ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペ
クトルおよび質量スペクトルにより確証される。
ニルプロピオネートは、次の方法で調製できる： ｔ−ブチルスレオ−２−ヒドロキシ−３−アジド−３−
フェニルプロピオネート（194g）を、4lの三首丸底フラ
スコ内の無水エタノール（１）中に溶解する。13重量
％の濃度にエタノール中の新しく調製した塩酸の溶液
（550cc）を添加する。20℃付近の温度において３時間
後、エタノールを減圧下に蒸発させる。残留物を塩化メ
チレン（1.5l）で取る。塩化メチレン溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液（200cc）で、次いで水で洗浄する。乾
燥および溶媒の蒸発後、スレオ−２−ヒドロキシ−３−
アジド−３−フェニルプロピオネート（180℃）が99.7
％の収率で得られ、その構造はプロトン核磁気共鳴スペ
クトルおよび質量スペクトルにより確証される。
ｔ−ブチルスレオ−２−ヒドロキシ−３−アジド−３−
フェニルプロピオネートは、次の方法で調製できる： エタノール（3l）中に溶解したｔ−ブチル３−フェニル
グリシデート（189g）を、攪拌装置、温度および凝縮器
を装備した6lの三首丸底フラスコ中に導入する。ナトリ
ウムアジド（95g）およびアンモニウムクロライド（75
g）を添加し、次いでこの混合物を75℃に20時間加熱す
る。エタノールの2/3を50℃において減圧下に蒸留し、
次いで水（4l）を添加し、最後にエタノールの蒸発を完
結する。水性懸濁役を冷却した後、結晶質沈澱が得ら
れ、これを濾過により分離し、そして水で洗浄する。五
酸化リンの存在下に減圧下に乾燥後、ｔ−ブチルスレオ
−２−ヒドロキシ−３−アジド−３−フェニルプロピオ
ネート（186.4g）が82.4％の収率で得られ、その構造は
プロトン核磁気共鳴スペクトルおよび質量スペクトルに
より確証される。
フェニルプロピオネートは、次の方法で調製できる： エタノール（3l）中に溶解したｔ−ブチル３−フェニル
グリシデート（189g）を、攪拌装置、温度および凝縮器
を装備した6lの三首丸底フラスコ中に導入する。ナトリ
ウムアジド（95g）およびアンモニウムクロライド（75
g）を添加し、次いでこの混合物を75℃に20時間加熱す
る。エタノールの2/3を50℃において減圧下に蒸留し、
次いで水（4l）を添加し、最後にエタノールの蒸発を完
結する。水性懸濁役を冷却した後、結晶質沈澱が得ら
れ、これを濾過により分離し、そして水で洗浄する。五
酸化リンの存在下に減圧下に乾燥後、ｔ−ブチルスレオ
−２−ヒドロキシ−３−アジド−３−フェニルプロピオ
ネート（186.4g）が82.4％の収率で得られ、その構造は
プロトン核磁気共鳴スペクトルおよび質量スペクトルに
より確証される。
ｔ−ブチル３−フェニルグリシデートは、F.W.バチェラ
ー（Bachelor）およびR.K.バンサル（Bansal）、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、34、3600（1969）に記載される方法に従って調製
できる。得られる主成物をメルク（Merck）7734シリカ
のクロマトグラフィーによって精製して、ｔ−ブチルシ
ス−３−フェニルグリシデート（200g）が得られる。
ー（Bachelor）およびR.K.バンサル（Bansal）、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Che
m.）、34、3600（1969）に記載される方法に従って調製
できる。得られる主成物をメルク（Merck）7734シリカ
のクロマトグラフィーによって精製して、ｔ−ブチルシ
ス−３−フェニルグリシデート（200g）が得られる。
R2およびR3の各々が2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニル基である、一般式（IV）の生成物は、欧州特許出願
EP253,738号に記載される方法に従って調製できる。
ニル基である、一般式（IV）の生成物は、欧州特許出願
EP253,738号に記載される方法に従って調製できる。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１、一般式： 式中、R1はヒドロキシ保護基である、 の酸を、一般式： 式中、R2はアセチル基またはヒドロキシ保護基であり、
そしてR3はヒドロキシ保護基である、 のタキサン（taxan）誘導体と縮合させ、次いで保護基R
1、R3および、適当ならば、R2を水素で置換することを
特徴とする一般式： 式中、Ｒは水素またはアセチルである、 バカチン（baccatine）111または10−デアセチルバカチ
ンIIIの誘導体を調製する方法。
そしてR3はヒドロキシ保護基である、 のタキサン（taxan）誘導体と縮合させ、次いで保護基R
1、R3および、適当ならば、R2を水素で置換することを
特徴とする一般式： 式中、Ｒは水素またはアセチルである、 バカチン（baccatine）111または10−デアセチルバカチ
ンIIIの誘導体を調製する方法。
２、R1はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベンジ
ルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メ
チル、テトラヒドロピラニルおよび2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニルから成る群より選択される、上記第
１項記載の方法。
ルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキシ）メ
チル、テトラヒドロピラニルおよび2,2,2−トリクロロ
エトキシカルボニルから成る群より選択される、上記第
１項記載の方法。
３、R1は１−エトキシエチルである上記第２項記載の方
法。
法。
４、ヒドロキシ保護基R2およびR3は、同一であるか、あ
るいは異なることができ、各々2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニルまたは各アルキル部分が１〜３個の炭素
原子を有するトリアルキルシリルから選択される、上記
第１項記載の方法。
るいは異なることができ、各々2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニルまたは各アルキル部分が１〜３個の炭素
原子を有するトリアルキルシリルから選択される、上記
第１項記載の方法。
５、ヒドロキシ保護基は2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニルである上記第４項記載の方法。
ルボニルである上記第４項記載の方法。
６、縮合は縮合剤および活性化剤の存在下に実施する上
記第１項記載の方法。
記第１項記載の方法。
７、縮合剤はカーボジイミドおよび反応性カーボネート
から選択され、そして活性化剤はジアルキルアミノピリ
ジンから選択される、上記第６項記載の方法。
から選択され、そして活性化剤はジアルキルアミノピリ
ジンから選択される、上記第６項記載の方法。
８、縮合剤はジシクロヘキシルカーボジイミドおよびジ
−２−ピリジルカーボネートから選択され、そして活性
化剤は４−ジメチルアミノピリジンである、上記第７項
記載の方法。
−２−ピリジルカーボネートから選択され、そして活性
化剤は４−ジメチルアミノピリジンである、上記第７項
記載の方法。
９、縮合はベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン、イソプロピルベンゼンおよびクロロベンゼンから
選択される芳香族溶媒中で実施する、上記第１項記載の
方法。
ゼン、イソプロピルベンゼンおよびクロロベンゼンから
選択される芳香族溶媒中で実施する、上記第１項記載の
方法。
10、縮合を60〜90℃の温度において実施する、上記第１
項記載の方法。
項記載の方法。
11、一般式： 式中、R1、R2およびR3は上記第１項において定義された
通りである、 の中間体生成物中の保護基R1、R3および、適当ならば、
R2を酢酸の存在下に亜鉛で、あるいは１〜３個の炭素原
子を有する脂肪族アルコール中に溶解した無機酸または
有機酸で、処理することを特徴とする、保護基R1、R3お
よび、適当ならば、R2を水素で置換する、上記第１項記
載の方法。
通りである、 の中間体生成物中の保護基R1、R3および、適当ならば、
R2を酢酸の存在下に亜鉛で、あるいは１〜３個の炭素原
子を有する脂肪族アルコール中に溶解した無機酸または
有機酸で、処理することを特徴とする、保護基R1、R3お
よび、適当ならば、R2を水素で置換する、上記第１項記
載の方法。
フロントページの続き (72)発明者 ピエール・ポテイエ フランス国75007パリ・アベニユードブル トウイユ14
Claims (1)
- 【請求項１】一般式： 式中、R1はヒドロキシ保護基である、 の酸を、一般式： 式中、R2はアセチル基またはヒドロキシ保護基であり、
そしてR3はヒドロキシ保護基である、 のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基R1、R3およ
び、適当ならば、R2を水素で置換することを特徴とする
一般式： 式中、Ｒは水素またはアセチルである、 バカチン111または10−デアセチルバカチンIIIの誘導体
を調製する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8804513A FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1988-04-06 | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR8804513 | 1988-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01305077A JPH01305077A (ja) | 1989-12-08 |
| JPH0686441B2 true JPH0686441B2 (ja) | 1994-11-02 |
Family
ID=9364992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1084916A Expired - Lifetime JPH0686441B2 (ja) | 1988-04-06 | 1989-04-05 | バカチン１１１および１０―デアセチルバカチン１１１の誘導体を調製する方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4924012A (ja) |
| EP (1) | EP0336841B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0686441B2 (ja) |
| KR (1) | KR970009729B1 (ja) |
| AT (1) | ATE89823T1 (ja) |
| AU (1) | AU618333B2 (ja) |
| CA (1) | CA1308417C (ja) |
| DE (1) | DE68906705T2 (ja) |
| ES (1) | ES2055119T3 (ja) |
| FR (1) | FR2629819B1 (ja) |
| GR (1) | GR3007982T3 (ja) |
| IL (1) | IL89831A (ja) |
| ZA (1) | ZA892474B (ja) |
Families Citing this family (136)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MY110249A (en) * | 1989-05-31 | 1998-03-31 | Univ Florida State | Method for preparation of taxol using beta lactam |
| US5304670A (en) * | 1989-08-23 | 1994-04-19 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| FR2662440B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. |
| US5380916A (en) * | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| FR2679557B1 (fr) * | 1991-07-25 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2671799B1 (fr) † | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi. |
| US5194635A (en) * | 1991-03-18 | 1993-03-16 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Rearranged taxol compounds and method of using in testing of in vivo activity |
| CA2072400C (en) | 1991-07-05 | 2003-08-19 | Jayaprakash B. Nair | Supercritical extraction of taxanes |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5481010A (en) * | 1991-07-16 | 1996-01-02 | Centre National De La Recherche Scientifique | 7-deacetoxy beccatine IV derivative and preparation and use thereof |
| WO1993002064A1 (fr) * | 1991-07-16 | 1993-02-04 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Nouveau derive de la 7-desacetoxy baccatine iv, sa preparation et son emploi |
| FR2680506B1 (fr) * | 1991-08-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation. |
| US5721268A (en) | 1991-09-23 | 1998-02-24 | Florida State University | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5284864A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5399726A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-21 | Florida State University | Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups |
| US5728850A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | Taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5350866A (en) * | 1991-09-23 | 1994-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 10-desacetoxytaxol derivatives |
| US5714513A (en) * | 1991-09-23 | 1998-02-03 | Florida State University | C10 taxane derivatives and pharmaceutical compositions |
| US7074945B2 (en) * | 1991-09-23 | 2006-07-11 | Florida State University | Metal alkoxide taxane derivatives |
| US5250683A (en) * | 1991-09-23 | 1993-10-05 | Florida State University | Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6005138A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5227400A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-13 | Florida State University | Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US6495704B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-12-17 | Florida State University | 9-desoxotaxanes and process for the preparation of 9-desoxotaxanes |
| US6028205A (en) * | 1991-09-23 | 2000-02-22 | Florida State University | C2 tricyclic taxanes |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5489601A (en) * | 1991-09-23 | 1996-02-06 | Florida State University | Taxanes having a pyridyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5728725A (en) * | 1991-09-23 | 1998-03-17 | Florida State University | C2 taxane derivaties and pharmaceutical compositions containing them |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US6335362B1 (en) | 1991-09-23 | 2002-01-01 | Florida State University | Taxanes having an alkyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5283253A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5430160A (en) * | 1991-09-23 | 1995-07-04 | Florida State University | Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides |
| US5710287A (en) * | 1991-09-23 | 1998-01-20 | Florida State University | Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US5990325A (en) * | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| US5654447A (en) * | 1991-09-23 | 1997-08-05 | Florida State University | Process for the preparation of 10-desacetoxybaccatin III |
| US6011056A (en) | 1991-09-23 | 2000-01-04 | Florida State University | C9 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5274124A (en) * | 1991-09-23 | 1993-12-28 | Florida State University | Metal alkoxides |
| US5243045A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-07 | Florida State University | Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5998656A (en) * | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| ES2230790T3 (es) * | 1992-01-15 | 2005-05-01 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Procedimientos enzimaticos para la resolucion de mezclas enantiomericas de compuestos utiles como intermedios en la preparacion de taxanos. |
| FR2687145B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1994-03-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux anhydrides d'acides, leur preparation et leur emplot et |
| FR2687150B1 (fr) | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| US5294737A (en) * | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
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| US5200534A (en) * | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
| US5254703A (en) * | 1992-04-06 | 1993-10-19 | Florida State University | Semi-synthesis of taxane derivatives using metal alkoxides and oxazinones |
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