SK283932B6 - Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov - Google Patents

Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov Download PDF

Info

Publication number
SK283932B6
SK283932B6 SK710-2000A SK7102000A SK283932B6 SK 283932 B6 SK283932 B6 SK 283932B6 SK 7102000 A SK7102000 A SK 7102000A SK 283932 B6 SK283932 B6 SK 283932B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
atoms
optionally substituted
groups
Prior art date
Application number
SK710-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7102000A3 (en
Inventor
Eric Didier
Gilles Oddon
Denis Pauze
Patrick Leon
Didier Riguet
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of SK7102000A3 publication Critical patent/SK7102000A3/sk
Publication of SK283932B6 publication Critical patent/SK283932B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy dialkoxylových derivátov z triedy taxoidov pomocou priamej alkylácie dvoch polôh 7 a 10 deacetylbaccatinu alebo jeho derivátov esterifikovaných v polohe 13.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu prípravy dialkoxylových derivátov zo skupiny taxoidov. Skupinou taxoidov sa rozumejú deriváty nesúce alkoxylové jednotky v polohe 7 a 10 baccatinového cyklického systému a prípadne nesúce /3-fenylizoserínový reťazec v polohe 13.
Doterajší stav techniky
Výraz dialkoxylové deriváty zo skupiny taxoidov presnejšie znamená deriváty všeobecného vzorca (la)
kde skupiny R sú rovnaká priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
Z je atóm vodíka alebo skupina všeobecného vzorca (Ib)
OH (Ib), kde R1 je
1. priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo α-, alebo 0-naftylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénu a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, aryloxyskupina, aryltioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, merkaptoskupina, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluórmetylová skupina alebo
2. päťčlenný aromatický heterocyklus obsahujúci 1 alebo viacero heteroatómov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, acylová skupina, arylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,
3. rozumie sa, že v substituentoch na fenylovej skupine, a- alebo /3-naftylovej skupine a aromatických heterocykloch, alkylová skupina a alkylové časti iných substitu entov obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a že alkenylová skupina a alkinylová skupina obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka a že arylové skupiny sú fenylová skupina alebo a-, alebo /3-naitylové zvyšky,
R2 je
1. benzoylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo zvyškami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénu a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina, tenoylová skupina alebo furoylová skupina, alebo
2. skupina R2'-O-CO-, kde R2'je:
alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinyiová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka alebo bicykloalkylová skupina obsahujúca 7 až 10 atómov uhlíka, tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénu a hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupina alebo morfolinoskupina, 1-piperazinylová skupina (prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka), cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina (pripadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénu a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), kyanoskupina alebo karboxylová skupina, alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina alebo α-, alebo 0-naftylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénov, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo päťčlenná aromatická heterocyklická skupina výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí furylová skupina a tienylová skupina, alebo nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka.
Spomedzi zlúčenín všeobecného vzorca (la), ktoré sú predmetom spôsobu podľa predkladaného vynálezu, sú výhodné tie, kde
Z je atóm vodíka alebo skupina všeobecného vzorca (Ib), kde
R1 je fenylová skupina a
R‘ je terc-butoxykarbonylová skupina alebo benzoylová skupina.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde
R1 je fenylová skupina,
R2 je /erc-butoxykarbonylová skupina a
R je metylová skupina.
Podľa patentu WO 96/30355 je známy spôsob prípravy derivátov podľa predkladaného vynálezu pomocou dvoch postupov. Podľa prvého postupu s mnohými krokmi sa vychádza z 10-deacetylbaccatinu III všeobecného vzorca (II)
ktorý sa selektívne chráni v polohách 7 a 13, napríklad vo forme disilyléteru, potom sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R-X (III), kde R je skupina, ktorá sa už definovala, a X je reaktívny esterový zvyšok, ako je zvyšok esteru kyseliny sírovej alebo esteru kyseliny sulfónovej, alebo atóm halogénu, pričom sa získa produkt nesúci jednotku -OR v polohe 10 a silylové skupiny v polohách 7 a 13. Potom sa silylové ochranné skupiny nahradia atómami vodíka, pričom sa získa zlúčenina, ktorá stále nesie skupinu -OR v polohe 10 a hydroxylové skupiny v polohách 7 a 13. Tento derivát sa selektívne éterifikuje v polohe 7 reakciou s derivátom všeobecného vzorca (III), pričom sa získa derivát všeobecného vzorca (la), kde Z je atóm vodíka.
Posledný krok spočíva v esterifikácii v polohe 13 (podľa spôsobu, ktorý je odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známy) derivátu všeobecného vzorca (la), kde Z je atóm vodíka, v prítomnosti /3-laktámu, napríklad podľa spôsobu opísaného v patente EP 617,018, alebo v prítomnosti oxazolidínu, napríklad podľa spôsobu opísaného v už uvedenej prihláške WO 96/30355.
Podľa druhého spôsobu opísaného v rovnakej patentovej prihláške WO 96/30355, sa môžu produkty všeobecného vzorca (la) získať pomocou päťkrokového spôsobu z produktu všeobecného vzorca (II). V prvom kroku sa uskutočni chránenie v polohách 7 a 10, potom sa uskutoční esterifikácia v polohe 13 v prítomnosti /3-laktámu, napríklad podľa spôsobu opísaného v patente EP 617,018, alebo v prítomnosti oxazolidínu, napríklad ako sa opisuje v už uvedenej prihláške WO 96/30355. Po odstránení ochranných skupín v polohách 7 a 10 sa získa ester všeobecného vzorca (la), kde Z je iné než atóm vodíka a R je atóm vodíka. Nasledovný krok zahŕňa súčasnú reakciu v polohách 7 a 10 pôsobením činidla pripraveného in silu zo sulfoxidu všeobecného vzorca (IV) a anhydridu kyseliny octovej (reakcia Pummerovho typu)
R-SO-R (IV), kde R má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, pričom sa získa medziprodukt s alkyltioalkyloxyskupinami v polohách 7 a 10.
Posledný krok, ktorý poskytuje požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (la), sa uskutočňuje na takto získanom medziprodukte pôsobením aktivovaného Raneyovho niklu.
Vo všeobecnosti sa pôsobenie činidla pripraveného in silu zo sulfoxidu všeobecného vzorca (IV), výhodne dimetylsulfoxidu, a anhydridu kyseliny octovej, uskutočňuje v prítomnosti kyseliny octovej alebo derivátu kyseliny octovej, ako je halogénoctová kyselina, pri teplote 0 až 50 °C.
Vo všeobecnosti sa pôsobenie Raneyovho niklu uskutočňuje v prítomnosti alifatického alkoholu alebo éteru pri teplote -10 až 60 °C.
Súbor spôsobov opísaný podľa tohto doterajšieho stavu techniky v žiadnom prípade neumožňuje získať dialkoxylové deriváty v polohách 7 a 10 10-deacetylbaccatinu III v jednom kroku.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález umožňuje získať dialkoxylové deriváty v polohách 7 a 10 10-deacetylbaccatinu III v jednom kroku. Umožňuje selektívnu a simultánnu, priamu, jednokrokovú alkyláciu dvoch hydroxylových funkčných skupín v polohách 7 a 10 10-deacetylbaccatinu alebo jeho derivátov, ktoré sú esterifíkované v polohe 13, všeobecného vzorca (V)
(V), kde A je atóm vodíka alebo postranný reťazec všeobecného vzorca (Ic)
R1
O
ŠG z, , (Ic), kde G je ochranná skupina hydroxylovej funkčnej skupiny alebo oxazolidínová jednotka všeobecného vzorca (Id)
(Id), kde R1 a R2 majú rovnaký význam, ako sa už definovalo a R3 a R4 sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina, arylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, halogénalkylová skupina a halogénarylová skupina, kedy substituenty môžu prípadne tvoriť štvorčlenný až sedemčlenný kruh.
Ako východiskovú látku je výhodné použiť 10-deacetylbaccatin, t. j. zlúčenina vzorca (II), čo spôsob zlacňuje a ďalej zároveň nie je nutné chrániť medziprodukt a odstraňovať ochranné skupiny, ako je to bežné pri spôsoboch podľa doterajšieho stavu techniky.
Spomedzi skupín G chrániacich hydroxylovú funkčnú skupinu vo všeobecnom vzorci (Ic) je zvyčajne výhodné vybrať skupiny ochranných skupín opísaných v publikáciách, ako je Greene a Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley & Sons, 1991 a MacOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, 1975, a ochranné skupiny odstrániť použitím podmienok, ktoré molekulu poškodzujú len málo alebo vôbec. Týmito skupinami sú napríklad: étery a výhodne étery, ako je metoxymetyléter, 1-etoxyetyléter, benzyloxymetyléter, p-metoxybenzyloxymetyléter, benzylétery prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupín, ktoré tvorí metoxyskupina, atóm chlóru alebo nitroskupina, 1 -metyl- 1-metoxyetyléter, 2-(trimetylsilyl)etoxymetyléter, tetrahydropyranyléter alebo silylétery, ako sú trialkylsilylétery, karbonáty, ako sú trichlóretylkarbonáty.
Presnejšie sú skupiny R3 a R4 všeobecného vzorca (Id) vybrané zo skupiny, ktorá je opísaná v prihláške WO 94/07878, a obzvlášť výhodné sú deriváty, kde R3 je atóm vodíka a R4 je p-metoxyfenylová skupina.
Alkylačné činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria: alkylhalogenidy a výhodne alkyljodidy (RI), alkylsulfáty, ako je metylsulfát, oxóniové soli, ako sú borové soli trialkyloxónia, najmä trimetyloxóniumtetrafluoroborát (Me3OBF4).
Výhodne sa použije metyljodid.
Alkylačné činidlo sa použije v prítomnosti anionizačného činidla, ako je jedna alebo viacero silných báz v bezvodom médiu.
Medzi bázy, ktoré sa môžu použiť v bezvodom médiu, patria napríklad:
hydridy alkalických kovov, ako je hydrid sodný alebo draselný, alkoxidy alkalických kovov, ako je terc-butoxid draselný, oxid strieborný (Ag2O),
1,8-bis(dimetylamino)naftalén, zmesi mono- a bimetalických báz, ktoré sú opísané napríklad v P. Caubre, Chem. Rev, 93, 2317 - 2334 (1993) alebo M. Schlosser, Mod. Synth. Methods, 6, 227 - 271 (1992): výhodné sú najmä kombinácie alkyllitium'/erc-butoxid alkalického kovu alebo amidy alkalického kovu/terc-butoxid alkalického kovu. Jedna z dvoch báz sa môže generovať in situ.
Spomedzi všetkých možných kombinácií alkylačného činidla a anionizačného činidla je výhodné použiť metyljodid v prítomnosti hydridu draselného.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom médiu, ktoré je vzhľadom na reakčné podmienky inertné. Z rozpúšťadiel je výhodné použiť:
étery, ako je tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán, keď sa použije oxid strieborný, je výhodné použiť polárne aprotické rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid, alebo aromatické rozpúšťadlá, ako je toluén, ak sa použije 1,8-bis(dimetylamino)naftalén, je výhodné použiť estery, ako je etylacetát.
Na lepšie uskutočnenie spôsobu podľa predkladaného vynálezu je výhodné použiť molámy pomer medzi anionizačným činidlom a substrátom vyšší než 2 a výhodne 2 až 20.
Výhodné je tiež použiť molámy pomer medzi alkylačným činidlom a substrátom vyšší než 2 a výhodne 2 až 40.
Výhodné je použiť reakčnú teplotu -30 až 80 “C.
Reakčný čas sa výhodne pohybuje medzi niekoľkými hodinami až 48 hodinami v závislosti od vybraných reaktantov.
Po alkylačnom kroku, ktorý sa uskutoční na 10-deacetylbaccatine, sa uskutoční známym spôsobom esterifikačný krok, napríklad podľa spôsobu opísaného v už uvedených prihláškach EP 617,018 a WO 96/30355.
Teda podľa prvého trojkrokového spôsobu sa ako východisková látka použije 10-deacetylbaccatin, najskôr sa uskutoční dialkylácia, pričom sa použije alkylačné činidlo v prítomnosti silnej bázy a v druhom kroku sa 10-deacetylbaccatin diéterifikovaný v polohách 7 a 10 kondenzuje v polohe 13 s vhodne chráneným /3-laktámom v prítomnosti aktivačného činidla vybraného z terciárnych amínov a kovovej bázy, pričom vznikne alkoxid v polohe 13. Z postranného reťazca sa potom odstráni ochranná skupina pôsobením anorganickej alebo organickej kyseliny.
Podľa druhého trojkrokového spôsobu sa ako východisková látka použije 10-deacetylbaccatin, najskôr sa uskutočni dialkylácia, pričom sa použije alkylačné činidlu v prítomnosti silnej bázy, a v druhom kroku sa 10-deacetylbaccatin diéterifikovaný v polohách 7 a 10 kondenzuje v polohe 13 s oxazolidínom v prítomnosti kondenzačného činidla, ako sú diimidy, v prítomnosti aktivačných činidiel, ako sú dialkylaminopyridíny. Oxazolidín sa otvorí pôsobením anorganickej alebo organickej kyseliny.
Podľa tretieho spôsobu sa baccatin vhodne chránený v polohách 7 a 10 najskôr esterifikuje v polohe 13 0-laktámom alebo oxazolidínom v prítomnosti kondenzačného činidla a/alebo aktivačného činidla, ako sa už uviedlo. Po odstránení ochranných skupín v polohách 7 a 10 sa uskutoční diéterifikácia v polohách 7 a 10 alkylačným činidlom v prítomnosti silnej bázy. Z postranného reťazca sa potom odstráni ochranná skupina pôsobením anorganickej alebo organickej kyseliny.
Predkladaný vynález sa ďalej presnejšie opíše pomocou nasledovných príkladov, ktoré sa nedajú v žiadnom prípade považovať za obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky pokusy sa uskutočňujú v argónovej atmosfére, pričom sa použijú bezvodé rozpúšťadlá.
Príklad 1
Oxid striebomý/metyljodid/toluén/10-DAB
Oxid strieborný (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekv.) sa pri teplote 0 °C pridá k suspenzii 10-deacetylbaccatinu III (272 mg, 0,5 mmol) v zmesi toluén/metyljodid (3/2; 2,5 ml). Zmes sa nechá postupne zohriať na teplotu miestnosti. Po 5 hodinách reakcie sa reakčná zmes zohreje na teplotu 60 °C. Po 24 hodinách miešania pri teplote 60 °C sa pridá nadbytok reagentov: oxid strieborný (2 x 255 mg) a metyljodid (2 x 1 ml). Po ďalších 36 hodinách zohrievania sa reakčná zmes prefiltruje cez fritu a filtrát sa odparí. Podľa HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia) analýzy reakčnej zmesi médium obsahuje 11,5 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-l 0-deacetylbaccatinu.
Príklad 2
Oxid striebomý/metyljodid/pyridín/toluén/10-DAB
Pyridín (8 μΐ, 0,1 mmol, 0,2 ekv.) a potom oxid strieborný (255 mg, 1,1 ntmol, 2,2 ekv.) sa postupne pri teplote miestnosti pridajú k suspenzii 10-deacetylbaccatinu III (272 mg, 0,5 mmol) v zmesi toluén/metyljodid (3/2; 2,5 ml). Reakčná zmes sa potom zohrieva na teplotu 50 °C. Po 24 hodinách miešania sa pri teplote 60 °C pridá nadbytok reagentov: oxid strieborný (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekv.), pyridín (80 μΐ, 1 mmol, 2 ekv.) a metyljodid (1 ml). Po ďalších 24 hodinách zohrievania sa reakčná zmes prefiltruje cez fritu a filtrát sa zriedi etylacetátom (40 ml). Táto fáza sa premyje soľankou (20 ml), oddelí sa, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa (131 mg). Podľa HPLC analýzy surový reakčný produkt obsahuje 12,2 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-l0-deacetylbaccatinu.
Príklad 3
Oxid striebomý/metyljodid/N,N-dimetylformamid/l 0-DAB
Oxid strieborný (255 mg, 1,1 mmol, 2,2 ekv.) sa pri teplote 0 °C pridá k roztoku 10-deacetylbaccatinu III (272 mg, 0,5 mmol) v zmesi N,N-dimetylformamid/metyljodid (3/2; 2,5 ml). Zmes sa nechá postupne zohriať na teplotu miestnosti. Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedi dietyléterom (20 ml) a prefiltruje sa cez fritu. Filtrát sa premyje vodou (20 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa (207 mg). Podľa HPLC analýzy surový reakčný produkt obsahuje 9,2 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-l 0-deacetylbaccatinu.
SK 283932 Β6
Príklad 4
Hydrid draselný/metyljodid/tetrahydrofurán/10-DAB
Hydrid draselný vo forme 20 % suspenzie v minerálnom oleji (6,0 g, 30 mmol, 3 ekv.) sa premyje pentánom.
K suspenzii hydridu draselného premytého pentánom v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri teplote -30 °C prikvapká 10-deacetylbaccatm III (5,23 g, 8,5 mmol, 89 % čistota) v zmesi tetrahydrofurán/metyljodid (3/2, 50 ml). Zmes sa potom nechá postupne zohriať na teplotu miestnosti. Po 3,5 hodinách miešania sa reakčná zmes naleje do vody (150 ml) a diizopropyléteru (250 ml). Zmes sa prefiltruje cez fritu. Zrazenina sa potom oddelí a oddelene sa premyje vodou (14 ml). Suspenzia sa znovu prefiltruje cez fritu, čím sa získa (po sušení cez noc v exikátore nad P2O5) 3,17 g 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu (HPLC čistota: 93 % podľa vnútornej štandardizácie plôch). Výťažok izolovaného produktu je 61 %.
Príklad 5 /erc-Butoxid draselný/metyljodid/tetrahydrofurán/10-DAB
Suspenzia 10-deacetylbaccatinu III (544 mg, 1 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/metyljodid (3/2, 5 ml) sa pri teplote -30 °C prikvapká k suspenzii terc-butoxidu draselného (336 mg, 3 mmol, 3 ekv.) v tetrahydrofuráne (4 ml). Zmes sa potom nechá postupne zohriať na teplotu miestnosti. Po 3,5 hodinách miešania sa podľa HPLC zistí, že reakčná zmes obsahuje 10,0 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 6
Hydrid draselný/metylsulfát/tetrahydrofurán/10-DAB
Hydrid draselný vo forme 20 % suspenzie v minerálnom oleji (0,6 g, 3 mmol, 3 ekv.) sa premyje pentánom.
K suspenzii hydridu draselného premytého pentánom v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pri teplote -20 °C súčasne prikvapká suspenzia 10-deacetylbaccatinu III (544 mg, 1 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml) a roztok metylsulfátu (2,0 g, 16 mmol, 16 ekv.) v tetrahydrofuráne (2 ml). Zmes sa potom postupne zohreje na teplotu miestnosti. Po 8 hodinách miešania sa reakčná zmes naleje do vody (20 ml) a cez noc sa nechá stáť pri teplote 4 °C. Potom sa pridá diizopropyléter (20 ml) a zmes sa prefiltruje cez fritu, čím sa získa 220 mg. Podľa HPLC analýzy surový produkt obsahuje 98 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 7
Hydrid draselný/trimetyloxóniumtetrafluoroborát/tetrahydrofurán/10-DAB
Hydrid draselný vo forme 20 % suspenzie v minerálnom oleji (0,6 g, 3 mmol, 3 ekv.) sa premyje pentánom.
K suspenzii hydridu draselného premytého pentánom a trimetyloxóniumtetrafluoroborátu v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri teplote -20 °C pridá suspenzia 10-deacetylbaccatinu III (544 mg, 1 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml). Zmes sa potom nechá postupne zohriať na teplotu -10 °C. Po 2 hodinách reakcie sa pridá suspenzia hydridu draselného (2 ekv.) v tetrahydrofuráne (1 ml). Po ďalších 2 hodinách podľa HPLC analýzy reakčná zmes obsahuje 16,3 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 8
Hydrid draselný/metyljodid/1,2-dimetoxyetán/l 0-DAB
Hydrid draselný vo forme 20 % suspenzie v minerálnom oleji (0,6 g, 3 mmol, 3 ekv.) sa premyje pentánom.
K suspenzii hydridu draselného premytého pentánom v
1.2- dimetoxyetáne (3 ml) sa pri teplote -20 °C prikvapká roztok 10-deacetylbaccatinu III (544 mg, 1 mmol) v zmesi
1.2- dimetoxyetán/metyljodid (3/1, 8 ml). Zmes sa nechá postupne zohriať na teplotu miestnosti. Po 6,5 hodinách miešania sa zistí, že reakčná zmes obsahuje 28,1 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 9
Hydrid draselný/metyljodid/tetrahydrofurán/zlúčenina (V), kde A = (id) (R1 = fenylová skupina, R2 = H, R3 = = to'c-butoxykarbonylová skupina, R4 = 4-metoxyfenylová skupina)
Hydrid draselný vo forme 20 % suspenzie v minerálnom oleji (0, 145 g, 2,4 ekv.) sa premyje pentánom.
K suspenzii hydridu draselného premytého pentánom v tetrahydrofuráne (0,7 ml) sa pri teplote -78 °C prikvapká suspenzia 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5/3-,20-epoxy-1,7(3-, 10(3-trihydroxy-9-oxotax-l l-én-13a-yl (2Ä,45,5R)-3-/erc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu (284 mg, 0,3 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/metyljodid (5/3; 1,6 ml). Zmes sa nechá zohriať na teplotu -15 °C. Po 3,5 hodinách miešania sa reakčná zmes naleje do vody (15 ml) a etylacetátu (15 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje soľankou (15 ml), vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a odparí (232 mg). Podľa HPLC analýzy sa zistí, že surový produkt poskytuje výťažok 39 % 4-acetoxy-2a-benzoyl-oxy-5(3-,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7(3-,10(3-dimetoxytax-ll-én-13a-yl (2Ä,45,57?)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu.
Príklad 10
Hydrid sodný/metyljodid/tetrahydrofurán/10-DAB
Hydrid sodný vo forme 55 % suspenzie v minerálnom oleji (0,13 g, 3 mmol, 3 ekv.) sa premyje pentánom.
K suspenzii hydridu sodného premytého pentánom v tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 °C prikvapká 10-deacetylbaccatin III (544 mg, 1 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/metyljodid (3/2; 5 ml). Zmes sa nechá postupne zohriať na teplotu miestnosti. Po 7,5 hodinách miešania sa reakčná zmes naleje do vody (25 ml) a diizopropyléteru (25 ml). Objaví sa zrazenina, ktorá sa odfiltruje cez fritu. Získa sa 57 mg produktu, ktorý obsahuje 67 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 11 n-Butyllítium/terc-butoxid draselný/tetrahydrofurán/10-DAB
Roztok n-butyllítia v hexáne (2 ml, 3 mmol, 3 ekv.) sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do tetrahydrofuránu (3 ml), ochladí sa na -78 °C. Potom sa pridá terc-butoxid draselný (336 mg, 3 mmol, 3 ekv.), potom suspenzia 10-deacetylbaccatinu III (544 mg, 1 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/metyljodid (3/2; 5 ml). Zmes sa potom nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti. Po 3 hodinách a 45 minútach reakcie sa reakčná zmes naleje do vody (10 ml) a diizopropyléteru (10 ml). Po kryštalizácii cez noc pri teplote 4 °C sa získa 75 mg kryštálov obsahujúcich 60 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 12 n-Butyllítium/tórc-butoxid draselný/diizopropylamín/tetrahydrofurán/10-DAB
Roztok n-butyllítia v hexáne (2 ml, 3 mmol, 3 ekv.) sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do roztoku diizopro5 pylamínu (0,5 ml, 3 mmol, 3 ekv.) v tetrahydrofuráne (3 ml) vopred ochladenému na teplotu -78 °C. Potom sa pridá zerc-butoxid draselný (336 mg, 3 mmol, 3 ekv.), potom suspenzia 10-deacetylbaccatinu III (544 mg, 1 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/metyljodid (3/2; 5 ml). Zmes sa potom nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti. Po 19 hodinách miešania sa podľa HPLC zistí, že reakčná zmes obsahuje 24 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 13
Amid sodný/íerc-butanol/tetrahydrofurán/lO-DAB
Suspenzia amidu sodného (173 mg, 4 mmol, 4 ekv.) a Zerc-butanolu (0,13 ml, 1,3 mmol, 1,3 ekv.) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa počas 2 hodín zohrieva na teplotu 45 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes ochladí na teplotu -50 °C a prikvapká sa suspenzia 10-deacetylbaccatinu 111 (544 mg, 1 mmol) v zmesi tetrahydrofurán/metyljodid (3/2; 5 ml). Zmes sa nechá postupne zohriať na teplotu -20 °C. Po 2 hodinách a 20 minútach miešania sa zmes naleje do vody (10 ml) a diizopropyléteru (10 ml). Zrazenina sa odfiltruje cez ffitu, čim sa získa 160 mg surového produktu obsahujúceho 37 % (podľa vnútornej štandardizácie plôch) 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatinu.
Príklad 14 Trimetyloxóniumtetrafluoroborát/l,8-bis(dimetylamino)naftalén/4Ä molekulové sito/10-DAB
1.8- bis(Dimetylamino)naftalén (514 mg, 2,4 mmol, 12 ekv.), 4Ä molekulové sito (700 mg) a trimetyloxóniumtetrafluoroborát (296 mg, 2 mmol, 10 ekv.) sa postupne pri teplote 25 °C pridá k suspenzii 10-deacetylbaccatinu 111 (109 mg, 0,2 mmol) v dichlórmetáne (4 ml). Po 24 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa podľa HPLC zistí, že reakčná zmes obsahuje 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatin vo výťažku 17 %.
Príklad 15
1.8- bis(Dimetylamino)naftalén (1,2744 g, 5,95 mmol, 12,8 ekv.) a trimetyloxóniumtetrafluoroborát (0,7598 g, 14 mmol, 11 ekv.) sa postupne pri teplote 20 °C pridajú k suspenzii 10-deacetylbaccatinu III (0,2876 g, 0,46 mol) v etylacetáte (7,8 ml). Po 2 hodinách a 20 minútach miešania pri teplote 45 až 50 °C sa podľa HPLC analýzy zistí, že reakčná zmes obsahuje 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatin vo výťažku 62 %.
Analýzy zlúčeniny 7,10-dimetoxy-10-deacetylbaccatin 111
NMR analýzy sa uskutočňovali na spektrometri Bruker AM 360 pracujúcom pri frekvencii 360 MHz pre protóny a 90 MHz pre uhlík-13 a opatrenom 5 mm protón/uhlik-13 duálnou sondou. Chemické posuny sú vyjadrené v ppm; ako vonkajší štandard sa použil dimetylsulfoxid (2,44 ppm v protónovom spektre a 39,5 ppm v uhlíkovom spektre). Teplota sa udržiava pomocou termostatu na 26,8 °C (300 K).
Poloha ‘H-NMR 13C-NMR
□ (PPm) multiplicita J (Hz) □ (ppm)
1 - 75,2
2 5,34 dublet 7,2 74,3
3 3,71 dublet 7,2 47,0
4 - - - 80,0
5 4,93 dublet 9,1 83,2
6 1,44/2,64 multiplet - 31,7
7 3,76 dubletovaný dublet 10,5/6,5 80,4
8 - 56,6
9 - - 205,3
10 4,70 singlet 82,7
11 - - 132,7
12 - - 143,9
13 4,61 multiplet 66,1
14 2,13 multiplet 39,3
15(CH3) 0,90 singlet 20,5 26,9
1(OH) 4,33 singlet -
2 (PhCOO) 7.5 (2H) 7.6 (IH) 8,0 (orto C=O) triplet triplet dublet 7,5 165,1 (C=O) 130,1/129,4 128,6/133,1
4 (Ac) 2,15 singlet - 169,6 (C=O) 22,3
4 (CH2O) 3,99 AB systém neurčené 76,8
7 (OCHj) 3,17 singlet - 56,4
8 (CHj) 1,47 singlet - 10,0
10 (OCHj) 3,25 singlet - 56,0
12 (CHj) 1,93 singlet - 15,0
13 (OH) 5,25 dublet 4,5 -
Hmotnostné spektrum: priame zavedenie; ionizačný mód °SI+ [M + H]+ = 573
- CH3OH
541
523
481
449
359
Infračervené spektrum (bromid draselný)
3552,5 cm'' Alkoholická O-H (sekundárna)
3434,9 cm’1 Alkoholická O-H (terciáma)
2972,2-2931,5-2892,6 cm'1 Uhľovodíkový skelet
2826,9 cm 1 C-H jednotiek O-CH3
1716-1705,3 cm’1 C=O skupiny OAc a ketónových jednotiek
1269,7-1250,8 cm'1 Aromatický éter C-0
1098,3-1068,7 cm’1 C-0 alkoholov a cyklický éter

Claims (14)

1. Spôsob jednokrokovej priamej alkylácie súčasne dvoch hydroxylových funkčných skupín v polohách 7 a 10 na 10-deacetylbaccatine alebo jeho derivátoch, ktoré sú esterifikované v polohe 13, všeobecného vzorca (V) kde A je atóm vodíka alebo postranný reťazec všeobecného vzorca (Ic) kde G je ochranná skupina hydroxylovej funkčnej skupiny, R'je
1. priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo a- alebo 0-naftylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénu a alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkoxyskupina, alkyltioskupina, aryloxyskupina, aryltioskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, merkaptoskupína, formylová skupina, acylová skupina, acylaminoskupina, aroylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluórmetylová skupina, alebo
2. päťčlenný aromatický heterocyklus obsahujúci 1 alebo viacero heteroatómov, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénov alkylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, acylová skupina, arylkarbonylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylová skupina a alkoxykarbonylová skupina,
3. rozumie sa, že v substituentoch na fenylovej skupine, a- alebo /3-naftylovej skupine a aromatických heterocykloch, alkylová skupina a alkylové časti iných substituentov obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a že alkenylová skupina a al kinylová skupina obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka a že arylové skupiny sú fenylová skupina alebo α-, alebo /3-naftylová skupina,
R2 je
1. benzoylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénov a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina, tenoylová skupina alebo furoylová skupina, alebo
2. skupina R2'-O-CO-, kde R2, je:
alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka alebo bicykloalkylová skupina obsahujúca 7 až 10 atómov uhlíka, tieto skupiny sú pripadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénov a hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupina, morfolinoskupina, 1-piperazinylová skupina (prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka), cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylová skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina (prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénov a alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), kyanoskupina, karboxylová skupina alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina alebo a-, alebo β-naftylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvoria atómy halogénov, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo päťčlenná aromatická heterocyklická skupina výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí furylová skupina a tienylová skupina, alebo nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 4 až 6 atómov uhlíka, pripadne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo oxazolidínová skupina všeobecného vzorca (Id)
R2N\^-° (Id), kde R3 a R4 sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina, arylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, alkoxyarylová skupina, halogénalkylová skupina alebo halogénarylová skupina, pričom tieto substituenty môžu prípadne tvoriť štvorčlenný až sedemčlenný kruh, vyznačujúci sa t ý m , že alkylačné činidlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkylhalogenidy a výhodne alkyljodidy (Rl), alkylsulfáty, ako je metylsulfát, oxóniové soli, ako sú borové soli trialkyloxónia, najmä trimetyloxóniumtetrafluoroborát, v prítomnosti jedného alebo viacerých anionizačných činidiel, ako je jedna alebo viacero silných báz v bezvodom médiu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že alkylačným činidlom je metylsulfát alebo metyljodid a výhodne metyljodid.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že bázy, ktoré sa môžu použiť v bezvodom médiu, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria hydridy alkalických kovov, alkoxidy alkalických kovov, oxid strieborný,
1.8- bis(dimetylamino)naftalén, amidy alkalických kovov zmiešané s /erc-butoxidmi alkalických kovov alebo alkyllítiá zmiešané s Zerc-butoxidmi alkalických kovov.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že hydridy alkalických kovov sú vybrané z hydridu sodného alebo hydridu draselného a výhodne z hydridu draselného.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že alkoxidom alkalického kovu je terc-butoxid draselný.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že alkylačným činidlom je metyljodid v prítomnosti hydridu draselného.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v organickom médiu, ktoré je v reakčných podmienkach inertné.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije rozpúšťadlo vybrané z éterov.
9. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že ak sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti oxidu strieborného, použije sa rozpúšťadlo vybrané z aromatických rozpúšťadiel a polárnych aprotických rozpúšťadiel.
10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije zmes
1.8- bis(dimetylamino)naftalénu a trimetyloxóniumtetrafluoroborátu v etylacetáte.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že sa použije molárny pomer medzi anionizačným činidlom a substrátom vyšší než 2 a výhodne 2 až 20.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že sa použije molárny pomer medzi alkylačným činidlom a substrátom vyšší než 2 a výhodne 2 až 40.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že sa použije reakčná teplota medzi -30 až 80 °C.
SK710-2000A 1997-11-18 1998-11-16 Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov SK283932B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9714442A FR2771092B1 (fr) 1997-11-18 1997-11-18 Procede de preparation de derives de la classe des taxoides
PCT/FR1998/002432 WO1999025704A1 (fr) 1997-11-18 1998-11-16 Procede de preparation de derives de la classe des taxoides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7102000A3 SK7102000A3 (en) 2000-11-07
SK283932B6 true SK283932B6 (sk) 2004-05-04

Family

ID=9513490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK710-2000A SK283932B6 (sk) 1997-11-18 1998-11-16 Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov

Country Status (44)

Country Link
US (1) US5962705A (sk)
EP (1) EP1032565B1 (sk)
JP (1) JP4359386B2 (sk)
KR (1) KR100581656B1 (sk)
CN (1) CN100375744C (sk)
AP (1) AP1198A (sk)
AR (1) AR017639A1 (sk)
AT (1) ATE232855T1 (sk)
AU (1) AU755376B2 (sk)
BG (1) BG64281B1 (sk)
BR (1) BRPI9814658B8 (sk)
CA (1) CA2304833C (sk)
CO (1) CO4771105A1 (sk)
CZ (1) CZ292642B6 (sk)
DE (1) DE69811530T2 (sk)
DK (1) DK1032565T3 (sk)
DZ (1) DZ2653A1 (sk)
EA (1) EA002622B1 (sk)
EE (1) EE04277B1 (sk)
ES (1) ES2192795T3 (sk)
FR (1) FR2771092B1 (sk)
GE (1) GEP20022822B (sk)
HU (1) HU228188B1 (sk)
ID (1) ID24620A (sk)
IL (1) IL135512A (sk)
IN (1) IN191018B (sk)
IS (1) IS2272B (sk)
MA (1) MA24817A1 (sk)
MX (1) MXPA00002244A (sk)
MY (1) MY121031A (sk)
NO (1) NO325664B1 (sk)
NZ (1) NZ504125A (sk)
OA (1) OA11384A (sk)
PL (1) PL191240B1 (sk)
PT (1) PT1032565E (sk)
SI (1) SI1032565T1 (sk)
SK (1) SK283932B6 (sk)
TN (1) TNSN98207A1 (sk)
TR (1) TR200001415T2 (sk)
TW (1) TW518329B (sk)
UA (1) UA56275C2 (sk)
UY (1) UY25256A1 (sk)
WO (1) WO1999025704A1 (sk)
ZA (1) ZA9810511B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
MA23823A1 (fr) 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US6346543B1 (en) * 1998-08-17 2002-02-12 Aventis Pharma S.A. Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain
US6403634B1 (en) 1999-01-13 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Use of taxoid derivatives
FR2859996B1 (fr) 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
FR2926551A1 (fr) * 2008-01-17 2009-07-24 Aventis Pharma Sa Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation
JP5588983B2 (ja) 2008-08-11 2014-09-10 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート
DK2493466T3 (da) 2009-10-29 2021-04-26 Sanofi Mature Ip Hidtil ukendt antitumoral anvendelse af cabazitaxel
US8791279B2 (en) 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst
US20130338216A1 (en) 2010-12-22 2013-12-19 Nektar Therapeutics Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
KR20140018917A (ko) 2011-04-12 2014-02-13 플러스 케미칼스, 에스.에이. 카바지탁셀의 고상 형태 및 이의 제조 방법
TWI526437B (zh) * 2011-09-09 2016-03-21 台灣神隆股份有限公司 卡巴他賽之結晶型
CN103012330A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 复旦大学 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法
CN103012329A (zh) * 2011-09-23 2013-04-03 复旦大学 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法
WO2013069027A1 (en) 2011-09-26 2013-05-16 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation
CN102408397B (zh) * 2011-10-19 2014-08-20 上海贝美医药科技有限公司 紫杉烷类衍生物及其制备方法
CN102516281B (zh) * 2011-10-20 2015-02-04 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法
CN103906747A (zh) 2011-10-31 2014-07-02 台湾神隆股份有限公司 卡巴他赛及其中间体的制备方法
CN103159704B (zh) * 2011-12-12 2015-06-10 上海佰霖国际贸易有限公司 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
WO2013111157A1 (en) 2012-01-03 2013-08-01 Shilpa Medicare Limited Process for preparing amorphous cabazitaxel
CN102786502B (zh) * 2012-08-21 2014-05-14 江苏红豆杉生物科技有限公司 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法
WO2014072996A2 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Intas Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates
KR101407353B1 (ko) 2012-12-04 2014-06-17 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체
EP2743264A1 (en) 2012-12-13 2014-06-18 INDENA S.p.A. New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN103012331A (zh) * 2012-12-28 2013-04-03 北京科莱博医药开发有限责任公司 卡巴他赛及其中间体的制备方法
WO2014199401A2 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 Hetero Research Foundation Process for cabazitaxel
CN106632158B (zh) * 2013-08-28 2018-11-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法
CN103450117A (zh) * 2013-09-18 2013-12-18 江苏红豆杉药业有限公司 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法
KR101490738B1 (ko) 2013-10-15 2015-02-11 (주)한국해양기상기술 플랑크톤 검사장치
EP2865675A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP2865674A1 (en) 2013-10-23 2015-04-29 INDENA S.p.A. Crystalline solvate forms of Cabazitaxel
CN105121419B (zh) * 2013-12-24 2016-08-03 于跃 Cabazitaxel类抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法
CN104817522A (zh) * 2015-04-01 2015-08-05 江苏红豆杉药业有限公司 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法
WO2020249507A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Indena S.P.A. Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927118A (en) * 1973-12-21 1975-12-16 Crown Zellerbach Corp Process for monoetherification of polyhydric benzenes
EP0304244A3 (en) * 1987-08-18 1990-01-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Propanediol derivatives, their production and use
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
GB9405400D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Erba Carlo Spa Taxane derivatives
WO1995029926A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-09 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Guanidino-substituted compounds
IT1274250B (it) * 1995-02-21 1997-07-15 Himont Inc Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta
MA23823A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
IL135512A (en) 2004-06-20
DE69811530T2 (de) 2003-10-02
IS5471A (is) 2000-04-26
AP1198A (en) 2003-08-27
FR2771092B1 (fr) 1999-12-17
HUP0100519A1 (hu) 2001-06-28
CA2304833A1 (fr) 1999-05-27
ID24620A (id) 2000-07-27
JP2001523673A (ja) 2001-11-27
EE200000155A (et) 2001-06-15
BRPI9814658B8 (pt) 2021-05-25
TNSN98207A1 (fr) 2005-03-15
OA11384A (fr) 2004-01-27
ES2192795T3 (es) 2003-10-16
SK7102000A3 (en) 2000-11-07
MY121031A (en) 2005-12-30
TR200001415T2 (tr) 2001-01-22
JP4359386B2 (ja) 2009-11-04
EA002622B1 (ru) 2002-06-27
IS2272B (is) 2007-07-15
US5962705A (en) 1999-10-05
EA200000539A1 (ru) 2000-12-25
HU228188B1 (en) 2013-01-28
BRPI9814658B1 (pt) 2016-07-19
CA2304833C (fr) 2007-03-27
PL191240B1 (pl) 2006-04-28
AU1242299A (en) 1999-06-07
BG104455A (en) 2001-02-28
NZ504125A (en) 2002-10-25
AP2000001816A0 (en) 2000-06-30
PT1032565E (pt) 2003-07-31
WO1999025704A1 (fr) 1999-05-27
EE04277B1 (et) 2004-04-15
MXPA00002244A (es) 2002-04-24
DE69811530D1 (de) 2003-03-27
NO20002443L (no) 2000-05-11
HUP0100519A3 (en) 2002-09-30
MA24817A1 (fr) 1999-12-31
UA56275C2 (uk) 2003-05-15
CZ20001789A3 (cs) 2000-11-15
CZ292642B6 (cs) 2003-11-12
UY25256A1 (es) 2001-08-27
CN1270586A (zh) 2000-10-18
EP1032565B1 (fr) 2003-02-19
CN100375744C (zh) 2008-03-19
SI1032565T1 (en) 2003-06-30
EP1032565A1 (fr) 2000-09-06
IL135512A0 (en) 2001-05-20
CO4771105A1 (es) 1999-04-30
KR100581656B1 (ko) 2006-05-23
AU755376B2 (en) 2002-12-12
DK1032565T3 (da) 2003-06-02
IN191018B (sk) 2003-09-13
KR20010032138A (ko) 2001-04-16
GEP20022822B (en) 2002-10-25
PL340579A1 (en) 2001-02-12
TW518329B (en) 2003-01-21
DZ2653A1 (fr) 2003-03-15
ZA9810511B (en) 1999-05-25
BR9814658A (pt) 2000-10-03
AR017639A1 (es) 2001-09-12
ATE232855T1 (de) 2003-03-15
BG64281B1 (bg) 2004-08-31
FR2771092A1 (fr) 1999-05-21
NO20002443D0 (no) 2000-05-11
NO325664B1 (no) 2008-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283932B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov zo skupiny taxoidov
US5616739A (en) Method of preparing taxane derivatives
KR100290663B1 (ko) 박카틴iii및10-데아세틸박카틴iii의신규한에스테르화방법
AU678423B2 (en) 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
US5637723A (en) Process for preparing taxane derivatives
RU2384578C2 (ru) Полусинтетический способ получения 10-деацетил-n-дебензоилпаклитаксела
JPH0686441B2 (ja) バカチン１１１および１０―デアセチルバカチン１１１の誘導体を調製する方法
US5763477A (en) Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
RU2127730C1 (ru) Способ получения 7-гидрокси-таксанов
JP2894636B2 (ja) 新規な酸無水物，その製造およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20181116