JP2001523673A - タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）ファミリーの誘導体の製造方法 - Google Patents
タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）ファミリーの誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明はデアセチルバッカチンまたはその１３位のエステル化誘導体の７及び１０位の２つの位置の直接アルキル化によるタキソイド類のジアルコキシル化誘導体の新規な製造方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は、タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体の新規な製造方法に関
する。タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体という表現は、バッカチン環
系の７及び１０位にアルコキシ単位を保有し、そして場合により１３位にβ−フ
ェニルイソセリン鎖を保有する誘導体をさすと理解される。
する。タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体という表現は、バッカチン環
系の７及び１０位にアルコキシ単位を保有し、そして場合により１３位にβ−フ
ェニルイソセリン鎖を保有する誘導体をさすと理解される。
【０００２】 より具体的には、タキソイドファミリーのジアルコキシ誘導体という表現は、
以下の一般式：
以下の一般式：
【０００３】
【化４】
【０００４】 ［式中、 ・基Ｒは１〜６個の炭素原子を含有する同じ直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
を表し、 ・Ｚは水素または式
を表し、 ・Ｚは水素または式
【０００５】
【化５】
【０００６】 の単位を表し、 ・ここで、 Ｒ1は １）１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、２〜８
個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、２〜８個の炭素
原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含
有するシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリ
ールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、
ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ
アノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の原
子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基
、あるいは ２）窒素、酸素及び硫黄原子から選択される同じまたは異なってもよい１個また
はそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして場合によりハロゲン原子並びにアルキ
ル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル及びアルコキシカルボニル
基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい５員の芳香族複素環、 ３）フェニル、α−またはβ−ナフチル基及び芳香族複素環上の置換基において
、アルキル基及び他の基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルケ
ニル及びアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有し、そしてアリール基はフェ
ニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される、 を表し、 ・Ｒ2は １）場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１
〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはトリフルオロメチル、テノイル
もしくはフロイル基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以
上の原子または基で置換されていてもよいベンゾイル基、あるいは ２）基Ｒ’2−Ｏ−ＣＯ−、ここで、Ｒ’2は以下のものを表す： ・１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有するア
ルケニル基、３〜８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜６個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル
基または７〜１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場
合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含有するアル
コキシ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基
、ピペリジノもしくはモルホリノ基、（場合により１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基もしくはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するフェニルア
ルキル基で４位で置換されていてもよい）１−ピペラジニル基、３〜６個の炭素
原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケ
ニル基、（場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基もしくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個もし
くはそれ以上の原子もしくは基で置換されていてもよい）フェニル基、シアノも
しくはカルボキシル基またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい、 ・場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または
１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個またはそれ以上
の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチ
ル基あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選択される５員の芳香族複素
環式基、 ・あるいは場合により１〜４個の炭素原子を含有する１個またはそれ以上のアル
キル基で置換されていてもよい、４〜６個の炭素原子を含有する飽和した複素環
式基、 を表す］ に相当する誘導体をさすと理解される。
個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、２〜８個の炭素
原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含
有するシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリ
ールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、
ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ
アノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の原
子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基
、あるいは ２）窒素、酸素及び硫黄原子から選択される同じまたは異なってもよい１個また
はそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして場合によりハロゲン原子並びにアルキ
ル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル及びアルコキシカルボニル
基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい５員の芳香族複素環、 ３）フェニル、α−またはβ−ナフチル基及び芳香族複素環上の置換基において
、アルキル基及び他の基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルケ
ニル及びアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有し、そしてアリール基はフェ
ニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される、 を表し、 ・Ｒ2は １）場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１
〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはトリフルオロメチル、テノイル
もしくはフロイル基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以
上の原子または基で置換されていてもよいベンゾイル基、あるいは ２）基Ｒ’2−Ｏ−ＣＯ−、ここで、Ｒ’2は以下のものを表す： ・１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有するア
ルケニル基、３〜８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜６個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル
基または７〜１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場
合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含有するアル
コキシ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基
、ピペリジノもしくはモルホリノ基、（場合により１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基もしくはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するフェニルア
ルキル基で４位で置換されていてもよい）１−ピペラジニル基、３〜６個の炭素
原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケ
ニル基、（場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基もしくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個もし
くはそれ以上の原子もしくは基で置換されていてもよい）フェニル基、シアノも
しくはカルボキシル基またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい、 ・場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または
１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個またはそれ以上
の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチ
ル基あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選択される５員の芳香族複素
環式基、 ・あるいは場合により１〜４個の炭素原子を含有する１個またはそれ以上のアル
キル基で置換されていてもよい、４〜６個の炭素原子を含有する飽和した複素環
式基、 を表す］ に相当する誘導体をさすと理解される。
【０００７】 本発明の方法の主題である式（Ｉａ）の生成物の中で、好ましいものは： ・Ｚが水素または式（Ｉｂ）の基を表し、 ここで、 ・Ｒ1がフェニル基を表し、 ・Ｒ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはベンゾイル基を表す ものである。
【０００８】 最も特に好ましい生成物は： ・Ｒ1がフェニル基を表し、 ・Ｒ2がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、 ・Ｒがメチル基を表す ものである。
【０００９】 国際公開ＷＯ ９６／３０３５５に従って、２つの方法により本発明の誘導体 を製造することは既知のことである。第一の複数工程方法では、式：
【００１０】
【化６】
【００１１】 の１０−デアセチルバッカチンIIIから出発して、 例えばジシリルエーテルの形態で、それを７及び１３位で選択的に保護し、続い
て、一般式： Ｒ−Ｘ （III） ［式中、 Ｒは上に定義したとおりの基を表し、そしてＸは硫酸エステルもしくはスルホン
酸エステル基のような反応性エステル基またはハロゲン原子を表す］ の生成物の作用により、１０位に単位−ＯＲ並びに７及び１３位にシリル基を保
有する生成物を得る。次に、シリル保護基を水素原子で置換して１０位に基−Ｏ
Ｒ並びに７及び１３位にＯＨ基をなお保有する化合物を得る。式（III）の誘導 体との反応によりこの誘導体を７位で選択的にエーテル化してＺが水素に等しい
式（Ｉ）の誘導体を得る。
て、一般式： Ｒ−Ｘ （III） ［式中、 Ｒは上に定義したとおりの基を表し、そしてＸは硫酸エステルもしくはスルホン
酸エステル基のような反応性エステル基またはハロゲン原子を表す］ の生成物の作用により、１０位に単位−ＯＲ並びに７及び１３位にシリル基を保
有する生成物を得る。次に、シリル保護基を水素原子で置換して１０位に基−Ｏ
Ｒ並びに７及び１３位にＯＨ基をなお保有する化合物を得る。式（III）の誘導 体との反応によりこの誘導体を７位で選択的にエーテル化してＺが水素に等しい
式（Ｉ）の誘導体を得る。
【００１２】 最終工程は、例えば欧州特許ＥＰ ６１７，０１８中に記述された方法に従っ て、β−ラクタムの存在下で、または例えば上記の国際公開ＷＯ ９６／３０３ ５５中に記述された方法に従って、オキサゾリジンの存在下で、Ｚが水素を表す
式（Ｉａ）の誘導体をそれ自体既知である方法により１３位でエステル化するこ
とにある。
式（Ｉａ）の誘導体をそれ自体既知である方法により１３位でエステル化するこ
とにある。
【００１３】 同じ国際公開ＷＯ ９６／３０３５５中に記述された第二の方法では、一般式 （Ｉａ）の生成物を一般式（II）の生成物から出発して５段階の工程により得る
ことができる。最初の工程では、７及び１０位の保護を実施し、続いて、例えば
欧州特許ＥＰ ６１７，０１８中に記述された方法に従って、β−ラクタムの存 在下で、または例えば上記の特許ＷＯ ９６／３０３５５中に記述されたように 、オキサゾリジンの存在下で、１３位でエステル化する。７及び１０位の保護基
の脱保護後、Ｚが水素以外であり、そしてＲが水素を表す式（Ｉａ）のエステル
がこのようにして得られる。次の工程は、式（IV） Ｒ−ＳＯ−Ｒ （IV） ［式中、 Ｒは上記と同じ意味を有する］ のスルホキシド及び無水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用により
７及び１０位を同時に反応させて（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ型反応）、７及び１０位上
にアルキルチオアルキルオキシ型中間体を形成することにある。
ことができる。最初の工程では、７及び１０位の保護を実施し、続いて、例えば
欧州特許ＥＰ ６１７，０１８中に記述された方法に従って、β−ラクタムの存 在下で、または例えば上記の特許ＷＯ ９６／３０３５５中に記述されたように 、オキサゾリジンの存在下で、１３位でエステル化する。７及び１０位の保護基
の脱保護後、Ｚが水素以外であり、そしてＲが水素を表す式（Ｉａ）のエステル
がこのようにして得られる。次の工程は、式（IV） Ｒ−ＳＯ−Ｒ （IV） ［式中、 Ｒは上記と同じ意味を有する］ のスルホキシド及び無水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用により
７及び１０位を同時に反応させて（Ｐｕｍｍｅｒｅｒ型反応）、７及び１０位上
にアルキルチオアルキルオキシ型中間体を形成することにある。
【００１４】 上で得られた中間体化合物に対して活性化ラネーニッケルの作用により式（Ｉ
ａ）の所望する化合物を与える最終工程を実施する。
ａ）の所望する化合物を与える最終工程を実施する。
【００１５】 通例、一般式（IV）のスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド及び無
水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用を０ないし５０℃の間の温度
で酢酸またはハロ酢酸のような酢酸誘導体の存在下で実施する。
水酢酸からインサイチューで形成される試薬の作用を０ないし５０℃の間の温度
で酢酸またはハロ酢酸のような酢酸誘導体の存在下で実施する。
【００１６】 通例、脂肪族アルコールまたはエーテルの存在下で活性化ラネーニッケルの作
用を−１０ないし６０℃の間の温度で実施する。
用を−１０ないし６０℃の間の温度で実施する。
【００１７】 この先行類似技術において記述された一連の方法により、直接、１段階で、１
０−デアセチルバッカチン(deacetylbaccatin)IIIの７及び１０位のジアルコキ シ誘導体になることはこれまで可能でなかった。
０−デアセチルバッカチン(deacetylbaccatin)IIIの７及び１０位のジアルコキ シ誘導体になることはこれまで可能でなかった。
【００１８】 本発明はこの目的を達成することを可能にする。それは式（Ｖ）
【００１９】
【化７】
【００２０】 ［式中、 Ａは水素または以下の式（Ｉｃ）の側鎖：
【００２１】
【化８】
【００２２】 ここで、 Ｇはヒドロキシル官能基の保護基を表す、 または式（Ｉｄ）のオキサゾリジン単位：
【００２３】
【化９】
【００２４】 ここで、 Ｒ1及びＲ2は上記と同じ意味を有し、そしてＲ3及びＲ4は水素またはアルキル、
アリール、ハロ、アルコキシ、アリールアルキル、アルコキシアリール、ハロア
ルキル及びハロアリール基から選択され、それらの置換基は場合により４〜７員
環を形成してもよい、 を表す］ の１０−デアセチルバッカチンまたは１３位でエステル化されるその誘導体の７
及び１０位の２個のヒドロキシル官能基の選択的且つ同時の直接１段階アルキル
化を可能にする。
アリール、ハロ、アルコキシ、アリールアルキル、アルコキシアリール、ハロア
ルキル及びハロアリール基から選択され、それらの置換基は場合により４〜７員
環を形成してもよい、 を表す］ の１０−デアセチルバッカチンまたは１３位でエステル化されるその誘導体の７
及び１０位の２個のヒドロキシル官能基の選択的且つ同時の直接１段階アルキル
化を可能にする。
【００２５】 出発原料として１０−デアセチルバッカチン、すなわち式（II）の生成物を用
いることが好ましく、それは本方法を著しく費用効果的にし、さらに先行類似技
術の方法において必要とされた中間体保護及び脱保護工程を回避する。
いることが好ましく、それは本方法を著しく費用効果的にし、さらに先行類似技
術の方法において必要とされた中間体保護及び脱保護工程を回避する。
【００２６】 式（Ｉｃ）のヒドロキシル官能基を保護するための基Ｇの中で、一般に、Ｇｒ
ｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ並びにＭａｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７５、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓのような
書物中に記述され、そして例えば： ・エーテル、好ましくは、メトキシメチルエーテル、１−エトキシエチルエーテ
ル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテ
ル、場合によりメトキシ、クロロもしくはニトロのような１個もしくはそれ以上
の基で置換されていてもよいベンジルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチ
ルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロ
ピラニルエーテルまたはトリアルキルシリルエーテルのようなシリルエーテルの
ようなエーテル、 ・炭酸トリクロロエチルのような炭酸エステル のような、分子の残りをほとんどまたは全く分解しない条件下で脱保護される保
護基の一団を選択することが好ましい。
ｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ並びにＭａｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７５、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓのような
書物中に記述され、そして例えば： ・エーテル、好ましくは、メトキシメチルエーテル、１−エトキシエチルエーテ
ル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテ
ル、場合によりメトキシ、クロロもしくはニトロのような１個もしくはそれ以上
の基で置換されていてもよいベンジルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチ
ルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、テトラヒドロ
ピラニルエーテルまたはトリアルキルシリルエーテルのようなシリルエーテルの
ようなエーテル、 ・炭酸トリクロロエチルのような炭酸エステル のような、分子の残りをほとんどまたは全く分解しない条件下で脱保護される保
護基の一団を選択することが好ましい。
【００２７】 より具体的には、一般式（Ｉｄ）の基Ｒ3及びＲ4を国際公開ＷＯ ９４／０７ ８７８中に記述されたものから選択し、そしてＲ3が水素であり、Ｒ4がｐ−メト
キシフェニル基である誘導体がより特に好ましい。
キシフェニル基である誘導体がより特に好ましい。
【００２８】 アルキル化剤を： ・ハロゲン化アルキル、好ましくは、とりわけ、ヨウ化アルキル（ＲＩ）、 ・硫酸メチルのような硫酸アルキル、 ・トリアルキルオキソニウムのホウ酸塩のようなオキソニウム、特にテトラフル
オロホウ酸トリメチルオキソニウム（Ｍｅ3ＯＢＦ4） から選択する。好ましくはヨウ化メチルを用いる。
オロホウ酸トリメチルオキソニウム（Ｍｅ3ＯＢＦ4） から選択する。好ましくはヨウ化メチルを用いる。
【００２９】 無水媒質中で１つまたはそれ以上の強塩基のようなアニオン化剤(anionizatio
n agents)の存在下でアルキル化剤を用いる。
n agents)の存在下でアルキル化剤を用いる。
【００３０】 無水媒質中で用いることができる塩基の中で、以下のものを挙げることができ
る： ・水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 ・カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、 ・酸化銀Ａｇ2Ｏ、 ・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、 ・例えば、Ｐ．Ｃａｕｂｅｅｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３、９３、２３１
７−２３３４またはＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｍｏｄ．Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ（１９９２）、６、２２７−２７１のような公表中に記述されたもののよう
な単一または２種の金属からなる塩基の混合物；特に、アルキルリチウム／アル
カリ金属ｔ−ブトキシドまたはアルカリ金属アミド／アルカリ金属ｔ−ブトキシ
ドの組み合わせが好ましい。２種の塩基の一方を「インサイチューで」生成する
ことができる。
る： ・水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 ・カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、 ・酸化銀Ａｇ2Ｏ、 ・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、 ・例えば、Ｐ．Ｃａｕｂｅｅｒｅ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３、９３、２３１
７−２３３４またはＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ Ｍｏｄ．Ｓｙｎｔｈ．Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ（１９９２）、６、２２７−２７１のような公表中に記述されたもののよう
な単一または２種の金属からなる塩基の混合物；特に、アルキルリチウム／アル
カリ金属ｔ−ブトキシドまたはアルカリ金属アミド／アルカリ金属ｔ−ブトキシ
ドの組み合わせが好ましい。２種の塩基の一方を「インサイチューで」生成する
ことができる。
【００３１】 アルキル化剤及びアニオン化剤の可能な組み合わせの全ての中で、水素化カリ
ウムの存在下でヨウ化メチルを用いることが好ましい。
ウムの存在下でヨウ化メチルを用いることが好ましい。
【００３２】 好ましくは、反応条件下で不活性である有機媒質中で反応を実施する。溶媒の
中で、以下のものを用いることが好ましい： ・テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンのようなエーテル、 ・酸化銀を用いる場合、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒ま
たはトルエンのような芳香族溶媒を用いることが好ましい、 ・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを用いる場合、酢酸エチルのよう
なエステルを用いることが好ましい。
中で、以下のものを用いることが好ましい： ・テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンのようなエーテル、 ・酸化銀を用いる場合、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒ま
たはトルエンのような芳香族溶媒を用いることが好ましい、 ・１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンを用いる場合、酢酸エチルのよう
なエステルを用いることが好ましい。
【００３３】 本発明のより望ましい実施のためには、２より大きい、好ましくは２ないし２
０の間のアニオン化剤及び基質間のモル比を用いることが好ましい。
０の間のアニオン化剤及び基質間のモル比を用いることが好ましい。
【００３４】 また、２より大きい、好ましくは２ないし４０の間のアルキル化剤及び基質間
のモル比を用いることも好ましい。
のモル比を用いることも好ましい。
【００３５】 −３０℃ないし８０℃の間の反応温度を用いることが好ましい。
【００３６】 反応時間は、選択した試薬により都合よく数時間ないし４８時間の間である。
【００３７】 アルキル化工程後、１０−デアセチルバッカチンに対して後者を実施する場合
、次に、例えば、上記の欧州特許ＥＰ ６１７，０１８または国際公開ＷＯ ９６
／３０３５５中に記述された方法に従って、既知のようにエステル化工程を実施
する。
、次に、例えば、上記の欧州特許ＥＰ ６１７，０１８または国際公開ＷＯ ９６
／３０３５５中に記述された方法に従って、既知のようにエステル化工程を実施
する。
【００３８】 従って、第一の３段階方法では、１０−デアセチルバッカチンを用いてまず強
塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、
そして第二段階で、第三級アミン及び金属塩基から選択される活性化剤の存在下
で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカチンを適当に保
護されたβ−ラクタムと１３位で連結して１３位にアルコキシドを形成する。次
に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。
塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、
そして第二段階で、第三級アミン及び金属塩基から選択される活性化剤の存在下
で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカチンを適当に保
護されたβ−ラクタムと１３位で連結して１３位にアルコキシドを形成する。次
に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。
【００３９】 従って、第二の３段階方法では、１０−デアセチルバッカチンを用いてまず強
塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、
そして第二段階で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカ
チンをジアルキルアミノピリジンのような活性化剤の存在下でジイミドのような
カップリング剤の存在下でオキサゾリジンと１３位で連結する。無機または有機
酸の作用によりオキサゾリジンを開く。
塩基の存在下でアルキル化剤を用いてジアルキル化を実施することから開始し、
そして第二段階で、７及び１０位でジエーテル化された１０−デアセチルバッカ
チンをジアルキルアミノピリジンのような活性化剤の存在下でジイミドのような
カップリング剤の存在下でオキサゾリジンと１３位で連結する。無機または有機
酸の作用によりオキサゾリジンを開く。
【００４０】 第三の方法では、上記の２つの方法において記述されたようなカップリング剤
及び／または活性化剤の存在下で、７及び１０位で適当に保護されたバッカチン
をまずβ−ラクタムまたはオキサゾリジンと１３位でエステル化する。７及び１
０位の脱保護後、強塩基の存在下でアルキル化剤で７及び１０位のジエーテル化
を実施する。次に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。実施例 以下の実施例により本発明はより完全に記述され、それらは本発明を限定する
とみなされるべきではない。
及び／または活性化剤の存在下で、７及び１０位で適当に保護されたバッカチン
をまずβ−ラクタムまたはオキサゾリジンと１３位でエステル化する。７及び１
０位の脱保護後、強塩基の存在下でアルキル化剤で７及び１０位のジエーテル化
を実施する。次に、無機または有機酸の作用により側鎖を脱保護する。実施例 以下の実施例により本発明はより完全に記述され、それらは本発明を限定する
とみなされるべきではない。
【００４１】 これらの試験の全てをアルゴン下で無水溶媒を用いて実施する。実施例１ ：酸化銀／ヨウ化メチル／トルエン／１０−ＤＡＢ ０℃でトルエン／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デア
セチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に酸化銀（２５ ５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物を室温まで徐々に戻
す。５時間反応後、反応混合物を６０℃に加熱する。６０℃で２４時間撹拌した
後、過剰の試薬：酸化銀（２ Ｈ ２５５ｍｇ）及びヨウ化メチル（２ Ｈ １ｍｌ
）を添加する。さらに３６時間加熱した後、焼結漏斗を通して反応混合物を濾過
し、濾過液を蒸発させる。ＨＰＬＣ分析により、反応媒質は１１．５％（面積の
内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含
有する。実施例２ ：酸化銀／ヨウ化メチル／ピリジン／トルエン／１０−ＤＡＢ 室温でトルエン／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デア
セチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン（８ μｌ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）そして次に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ、２．２当量）を連続して添加する。次に、反応混合物を５０℃に加熱す
る。６０℃で２４時間撹拌した後、過剰の試薬：酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ、２．２当量）、ピリジン（８０μｌ、１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化
メチル（１ｍｌ）を添加する。さらに２４時間加熱した後、焼結漏斗を通して反
応混合物を濾過し、濾過液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈する。この相をブラ
イン(brine)（２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発 させる（１３１ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は１２．２％（面積
の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを
含有する。実施例３ ：酸化銀／ヨウ化メチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／１０−ＤＡ
Ｂ ０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５
ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の 溶液に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物
を室温まで徐々に戻す。２４時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（
２０ｍｌ）で希釈し、焼結漏斗を通して濾過する。濾過液を水（２０ｍｌ）で洗
浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる（２０７ｍｇ
）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は９．２％（面積の内部標準化による）
の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。実施例４ ：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、３
当量）をペンタンで前洗浄する。
セチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に酸化銀（２５ ５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物を室温まで徐々に戻
す。５時間反応後、反応混合物を６０℃に加熱する。６０℃で２４時間撹拌した
後、過剰の試薬：酸化銀（２ Ｈ ２５５ｍｇ）及びヨウ化メチル（２ Ｈ １ｍｌ
）を添加する。さらに３６時間加熱した後、焼結漏斗を通して反応混合物を濾過
し、濾過液を蒸発させる。ＨＰＬＣ分析により、反応媒質は１１．５％（面積の
内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含
有する。実施例２ ：酸化銀／ヨウ化メチル／ピリジン／トルエン／１０−ＤＡＢ 室温でトルエン／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５ｍｌ）中の１０−デア
セチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン（８ μｌ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）そして次に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ、２．２当量）を連続して添加する。次に、反応混合物を５０℃に加熱す
る。６０℃で２４時間撹拌した後、過剰の試薬：酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍ
ｍｏｌ、２．２当量）、ピリジン（８０μｌ、１ｍｍｏｌ、２当量）及びヨウ化
メチル（１ｍｌ）を添加する。さらに２４時間加熱した後、焼結漏斗を通して反
応混合物を濾過し、濾過液を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈する。この相をブラ
イン(brine)（２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発 させる（１３１ｍｇ）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は１２．２％（面積
の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを
含有する。実施例３ ：酸化銀／ヨウ化メチル／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／１０−ＤＡ
Ｂ ０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ヨウ化メチル混合物（３／２；２．５
ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（２７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の 溶液に酸化銀（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加する。混合物
を室温まで徐々に戻す。２４時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル（
２０ｍｌ）で希釈し、焼結漏斗を通して濾過する。濾過液を水（２０ｍｌ）で洗
浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる（２０７ｍｇ
）。ＨＰＬＣ分析により、粗反応生成物は９．２％（面積の内部標準化による）
の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。実施例４ ：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（６．０ｇ、３０ｍｍｏｌ、３
当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４２】 −３０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素
化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５０
ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５．２３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、８ ９％純粋）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。
３時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）及びジイソプロピル
エーテル（２５０ｍｌ）中に注ぐ。焼結漏斗を通して混合物を濾過する。次に、
沈殿物を集め、水（１４ｍｌ）で別個に洗浄する。この懸濁液を再び焼結漏斗を
通して濾過して、Ｐ2Ｏ5でデシケーター中で一晩乾燥させた後、３．１７ｇの７
，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＨＰＬＣ純度：面積の内部
標準化により９３％）を得る。単離された生成物の収率は６１％である。実施例５ ：カリウムｔ−ブトキシド／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０
−ＤＡＢ −３０℃でテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３３
６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混
合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。
３時間３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１０．０％（面積
の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを
含有することが示される。実施例６ ：水素化カリウム／硫酸メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当
量）をペンタンで前洗浄する。
化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５０
ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５．２３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、８ ９％純粋）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。
３時間３０分間撹拌した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）及びジイソプロピル
エーテル（２５０ｍｌ）中に注ぐ。焼結漏斗を通して混合物を濾過する。次に、
沈殿物を集め、水（１４ｍｌ）で別個に洗浄する。この懸濁液を再び焼結漏斗を
通して濾過して、Ｐ2Ｏ5でデシケーター中で一晩乾燥させた後、３．１７ｇの７
，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＨＰＬＣ純度：面積の内部
標準化により９３％）を得る。単離された生成物の収率は６１％である。実施例５ ：カリウムｔ−ブトキシド／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０
−ＤＡＢ −３０℃でテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（３３
６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混
合物（３／２、５ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。
３時間３０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は１０．０％（面積
の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを
含有することが示される。実施例６ ：水素化カリウム／硫酸メチル／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当
量）をペンタンで前洗浄する。
【００４３】 −２０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化
カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカ
チンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ ）中の硫酸メチル（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１６当量）の溶液を同時に滴下し
て添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。８時間反応後、反応混合物を
水（２０ｍｌ）中に注ぎ、４℃で一晩置く。次に、ジイソプロピルエーテル（２
０ｍｌ）を添加し、焼結漏斗を通して混合物を濾過して２２０ｍｇを得る。ＨＰ
ＬＣ分析により、粗反応生成物は９８％（面積の内部標準化による）の７，１０
−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。実施例７ ：水素化カリウム／テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム／テ
トラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当
量）をペンタンで前洗浄する。
カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカ
チンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ ）中の硫酸メチル（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１６当量）の溶液を同時に滴下し
て添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。８時間反応後、反応混合物を
水（２０ｍｌ）中に注ぎ、４℃で一晩置く。次に、ジイソプロピルエーテル（２
０ｍｌ）を添加し、焼結漏斗を通して混合物を濾過して２２０ｍｇを得る。ＨＰ
ＬＣ分析により、粗反応生成物は９８％（面積の内部標準化による）の７，１０
−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する。実施例７ ：水素化カリウム／テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム／テ
トラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当
量）をペンタンで前洗浄する。
【００４４】 −２０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化
カリウム、及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの懸濁液にテトラ
ヒドロフラン（３ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を−１０℃の温度まで徐々に上げ
る。２時間反応後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の水素化カリウム（２当量
）の懸濁液を添加する。さらに２時間反応後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は
１６．３％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセ
チルバッカチンを含有することが示される。実施例８ ：水素化カリウム／ヨウ化メチル／１，２−ジメトキシエタン／１０−
ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当
量）をペンタンで前洗浄する。
カリウム、及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの懸濁液にテトラ
ヒドロフラン（３ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。次に、混合物を−１０℃の温度まで徐々に上げ
る。２時間反応後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の水素化カリウム（２当量
）の懸濁液を添加する。さらに２時間反応後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は
１６．３％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセ
チルバッカチンを含有することが示される。実施例８ ：水素化カリウム／ヨウ化メチル／１，２−ジメトキシエタン／１０−
ＤＡＢ 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、３当
量）をペンタンで前洗浄する。
【００４５】 −２０℃で１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した
水素化カリウムの懸濁液に１，２−ジメトキシエタン／ヨウ化メチル混合物（３
／１、８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ ）の溶液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。６時間３０
分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は２８．１％（面積の内部標準
化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有するこ
とが示される。実施例９ ：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／Ａ＝（ｉｄ）
（Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ4＝４−メトキシ
フェニル）を有する化合物（Ｖ） 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．１４５ｇ、２．４当量）
をペンタンで前洗浄する。
水素化カリウムの懸濁液に１，２−ジメトキシエタン／ヨウ化メチル混合物（３
／１、８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ ）の溶液を滴下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。６時間３０
分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は２８．１％（面積の内部標準
化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有するこ
とが示される。実施例９ ：水素化カリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／Ａ＝（ｉｄ）
（Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ4＝４−メトキシ
フェニル）を有する化合物（Ｖ） 鉱油中２０％の懸濁液としての水素化カリウム（０．１４５ｇ、２．４当量）
をペンタンで前洗浄する。
【００４６】 −７８℃でテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水
素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５／３、１
．６ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４
−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１
０β−トリヒドロキシ−９−オキソタクス（ｏｘｏｔａｘ）−１１−エン−１３
α−イル（２８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、
混合物を−１５℃の温度まで徐々に上げる。３時間３０分間撹拌した後、反応混
合物を水（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）中に注ぐ。有機相を分離し、
ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ
る（２３２ｍｇ）。粗生成物のＨＰＬＣ分析により、３９％の（２Ｒ，４Ｓ，５
Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４
−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−
ジメトキシタクス−１１−エン−１３α−イルのアッセイ収率が得られる。実施例１０ ：水素化ナトリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−Ｄ
ＡＢ 鉱油中５５％の懸濁液としての水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３ｍｍｏｌ、
３当量）をペンタンで前洗浄する。
素化カリウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５／３、１
．６ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４
−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，７β，１
０β−トリヒドロキシ−９−オキソタクス（ｏｘｏｔａｘ）−１１−エン−１３
α−イル（２８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して添加する。次に、
混合物を−１５℃の温度まで徐々に上げる。３時間３０分間撹拌した後、反応混
合物を水（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）中に注ぐ。有機相を分離し、
ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ
る（２３２ｍｇ）。粗生成物のＨＰＬＣ分析により、３９％の（２Ｒ，４Ｓ，５
Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４
−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイル
オキシ−５β，２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β，１０β−
ジメトキシタクス−１１−エン−１３α−イルのアッセイ収率が得られる。実施例１０ ：水素化ナトリウム／ヨウ化メチル／テトラヒドロフラン／１０−Ｄ
ＡＢ 鉱油中５５％の懸濁液としての水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３ｍｍｏｌ、
３当量）をペンタンで前洗浄する。
【００４７】 ０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の、ペンタンで前洗浄した水素化ナト
リウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）
中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴 下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。７時間３０分間撹拌した
後、反応混合物を水（２５ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）中に
注ぐ。沈殿物が生じ、それを焼結漏斗で濾過して分離する。このようにして６７
％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッ
カチンを含有する５７ｍｇの生成物が回収される。実施例１１ ：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラ
ン／１０−ＤＡＢ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真
空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍ
ｌ）中に溶解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、
３当量）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ
、３／２）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の 懸濁液を添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間４５分間反応後
、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ。
４℃で一晩結晶化後、６１％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキ
シ−１０−デアセチルバッカチンを含有する７５ｍｇの結晶が回収される。実施例１２ ：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／ジイソプロピルア
ミン／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真
空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液で溶
解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を
添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ、３／２）
中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添 加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。１９時間反応後、ＨＰＬＣ分析に
より反応混合物は２４％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−
１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。実施例１３ ：ナトリウムアミド／ｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／１０−
ＤＡＢ テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のナトリウムアミド（１７３ｍｇ、４ｍｍｏ
ｌ、４当量）及びｔ−ブタノール（０．１３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量
）の懸濁液を４５℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を−５０℃
に冷却し、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１
０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して 添加する。次に、混合物を−２０℃まで徐々に上げる。２時間２０分間撹拌した
後、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ
。沈殿物を焼結漏斗で濾過して分離して３７％（面積の内部標準化による）の７
，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する１６０ｍｇの粗生
成物を得る。実施例１４ ：テトラフロオロホウ酸トリメチルオキソニウム／１，８−ビス（ジ
メチルアミノ）ナフタレン／４Åふるい(sieves)／１０−ＤＡＢ ２５℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（１ ０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタ
レン（５１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１２当量）、４Å分子ふるい（７００ｍｇ
）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ
、１０当量）を連続して添加する。室温で２４時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析に
より反応混合物は１７％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキシ−１０−デアセ
チルバッカチンを含有することが示される。実施例１５ ： ２０℃で酢酸エチル（７．８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（０ ．２８７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）
ナフタレン（１．２７４４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１２．８当量）及びテトラフ
ルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．７５９８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１１当
量）を連続して添加する。４５−５０℃の間の温度で２時間２０分間撹拌した後
、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は６２％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキ
シ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
リウムの懸濁液にテトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）
中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴 下して添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。７時間３０分間撹拌した
後、反応混合物を水（２５ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）中に
注ぐ。沈殿物が生じ、それを焼結漏斗で濾過して分離する。このようにして６７
％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッ
カチンを含有する５７ｍｇの生成物が回収される。実施例１１ ：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラ
ン／１０−ＤＡＢ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真
空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍ
ｌ）中に溶解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、
３当量）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ
、３／２）中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の 懸濁液を添加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。３時間４５分間反応後
、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ。
４℃で一晩結晶化後、６１％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキ
シ−１０−デアセチルバッカチンを含有する７５ｍｇの結晶が回収される。実施例１２ ：ｎ−ブチルリチウム／カリウムｔ−ブトキシド／ジイソプロピルア
ミン／テトラヒドロフラン／１０−ＤＡＢ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を真
空下で蒸発させる。残留物を−７８℃に予め冷却したテトラヒドロフラン（３ｍ
ｌ）中のジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液で溶
解する。次に、カリウムｔ−ブトキシド（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を
添加し、続いて、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（５ｍｌ、３／２）
中の１０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添 加する。次に、混合物を室温まで徐々に戻す。１９時間反応後、ＨＰＬＣ分析に
より反応混合物は２４％（面積の内部標準化による）の７，１０−ジメトキシ−
１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。実施例１３ ：ナトリウムアミド／ｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／１０−
ＤＡＢ テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のナトリウムアミド（１７３ｍｇ、４ｍｍｏ
ｌ、４当量）及びｔ−ブタノール（０．１３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、１．３当量
）の懸濁液を４５℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物を−５０℃
に冷却し、テトラヒドロフラン／ヨウ化メチル混合物（３／２、５ｍｌ）中の１
０−デアセチルバッカチンIII（５４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して 添加する。次に、混合物を−２０℃まで徐々に上げる。２時間２０分間撹拌した
後、混合物を水（１０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）中に注ぐ
。沈殿物を焼結漏斗で濾過して分離して３７％（面積の内部標準化による）の７
，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンを含有する１６０ｍｇの粗生
成物を得る。実施例１４ ：テトラフロオロホウ酸トリメチルオキソニウム／１，８−ビス（ジ
メチルアミノ）ナフタレン／４Åふるい(sieves)／１０−ＤＡＢ ２５℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（１ ０９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタ
レン（５１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１２当量）、４Å分子ふるい（７００ｍｇ
）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ
、１０当量）を連続して添加する。室温で２４時間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析に
より反応混合物は１７％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキシ−１０−デアセ
チルバッカチンを含有することが示される。実施例１５ ： ２０℃で酢酸エチル（７．８ｍｌ）中の１０−デアセチルバッカチンIII（０ ．２８７６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，８−ビス（ジメチルアミノ）
ナフタレン（１．２７４４ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１２．８当量）及びテトラフ
ルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０．７５９８ｇ、１４ｍｍｏｌ、１１当
量）を連続して添加する。４５−５０℃の間の温度で２時間２０分間撹拌した後
、ＨＰＬＣ分析により反応混合物は６２％のアッセイ収率で７，１０−ジメトキ
シ−１０−デアセチルバッカチンを含有することが示される。
【００４８】 化合物７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチンIIIの分析 プロトンについて３６０ＭＨｚ、炭素−１３について９０ＭＨｚで操作し、そ
して５ｍｍプロトン／炭素−１３二重プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ３６
０分光計でＮＭＲ分析を実施した。化学シフトをｐｐｍ単位で表し；ＤＭＳＯを
外部基準として用いる（プロトンスペクトルで２．４４ｐｐｍ、そして炭素スペ
クトルで３９．５ｐｐｍ）。可変温度ユニットにより温度を３００Ｋに制御する
。
して５ｍｍプロトン／炭素−１３二重プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＭ ３６
０分光計でＮＭＲ分析を実施した。化学シフトをｐｐｍ単位で表し；ＤＭＳＯを
外部基準として用いる（プロトンスペクトルで２．４４ｐｐｍ、そして炭素スペ
クトルで３９．５ｐｐｍ）。可変温度ユニットにより温度を３００Ｋに制御する
。
【００４９】
【化１０】
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【００５２】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ポーズ，ドウニ フランス・エフ−69360ソレーズ・リユド ロゾン162・レマ (72)発明者 レオン，パトリク フランス・エフ−69160タサン−ラ−ドウ ミ−リユヌ・シユマンドラベルニク９ (72)発明者 リグー，デイデイエ フランス・エフ−69360スラザンデユロー ヌ・アレーデシエーヌ８ Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX02
Claims (14)
- 【請求項１】 無水媒質中で１つまたはそれ以上の強塩基のような１つまた
はそれ以上のアニオン化剤の存在下で、 式（Ｖ） 【化１】 ［式中、 Ａは水素または以下の式（Ｉｃ）の側鎖： 【化２】 ・Ｇはヒドロキシル官能基の保護基を表し、 ・Ｒ1は １）１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、２〜８
個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、２〜８個の炭素
原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含
有するシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリ
ールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、
ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ
アノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選択される１個またはそれ以上の原
子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基
、あるいは ２）窒素、酸素及び硫黄原子から選択される同じまたは異なってもよい１個また
はそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして場合によりハロゲン原子並びにアルキ
ル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボ
ニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル及びアルコキシカルボニル
基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい５員の芳香族複素環、 ３）フェニル、α−またはβ−ナフチル基及び芳香族複素環上の置換基において
、アルキル基及び他の基のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含有し、アルケ
ニル及びアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含有し、そしてアリール基はフェ
ニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される、 を表し、 ・Ｒ2は １）場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、１
〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基またはトリフルオロメチル、テノイル
もしくはフロイル基から選択される同じまたは異なってもよい１個またはそれ以
上の原子または基で置換されていてもよいベンゾイル基、あるいは ２）基Ｒ’2−Ｏ−ＣＯ−、ここで、Ｒ’2は以下のものを表す： - １〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜８個の炭素原子を含有するア
ルケニル基、３〜８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３〜６個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル
基または７〜１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、これらの基は場
合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を含有するアル
コキシ基、各アルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基
、ピペリジノもしくはモルホリノ基、（場合により１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基もしくはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するフェニルア
ルキル基で４位で置換されていてもよい）１−ピペラジニル基、３〜６個の炭素
原子を含有するシクロアルキル基、４〜６個の炭素原子を含有するシクロアルケ
ニル基、（場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基もしくは１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個もし
くはそれ以上の原子もしくは基で置換されていてもよい）フェニル基、シアノも
しくはカルボキシル基またはアルキル部分が１〜４個の炭素原子を含有するアル
コキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい、 - 場合によりハロゲン原子及び１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基または
１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個またはそれ以上
の原子または基で置換されていてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチ
ル基あるいは好ましくはフリル及びチエニル基から選択される５員の芳香族複素
環式基、 あるいは場合により１〜４個の炭素原子を含有する１個またはそれ以上のアルキ
ル基で置換されていてもよい、４〜６個の炭素原子を含有する飽和した複素環式
基、 を表し、 または以下の式（Ｉｄ）のオキサゾリジン： 【化３】 ここで、 Ｒ3及びＲ4は水素またはアルキル、アリール、ハロ、アルコキシ、アリールアル
キル、アルコキシアリール、ハロアルキルもしくはハロアリール基から選択され
、それらの置換基は場合により４〜７員環を形成してもよい、 を表す］ の１０−デアセチルバッカチンまたは１３位でエステル化されるその誘導体上の
２個のヒドロキシル官能基の７及び１０位で同時の１段階の直接アルキル化方法
であって、アルキル化剤を： ・ハロゲン化アルキル、好ましくは、とりわけ、ヨウ化アルキル（ＲＩ）、 ・硫酸メチルのような硫酸アルキル、 ・トリアルキルオキソニウムのホウ酸塩のようなオキソニウム、特にテトラフル
オロホウ酸トリメチルオキソニウム から選択することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 アルキル化剤が硫酸メチルまたはヨウ化メチル、好ましくは
ヨウ化メチルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 無水媒質中で用いることができる塩基を、アルカリ金属水素
化物、アルカリ金属アルコキシド、酸化銀、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナ
フタレン、アルカリ金属ｔ−ブトキシドと混合したアルカリ金属アミドまたはア
ルカリ金属ｔ−ブトキシドと混合したアルキルリチウムから選択することを特徴
とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 アルカリ金属水素化物を水素化ナトリウムまたは水素化カリ
ウム、好ましくは水素化カリウムから選択することを特徴とする、請求項３に記
載の方法。 - 【請求項５】 アルカリ金属アルコキシドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。 - 【請求項６】 アルキル化剤が水素化カリウムの存在下でヨウ化メチルであ
ることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 反応条件下で不活性である有機媒質中で反応を実施すること
を特徴とする、先の請求項のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項８】 エーテルから選択される溶媒を用いることを特徴とする、請
求項４〜６に記載の方法。 - 【請求項９】 反応を酸化銀の存在下で実施する場合に、用いる溶媒を芳香
族溶媒及び極性非プロトン性溶媒から選択することを特徴とする、請求項３に記
載の方法。 - 【請求項１０】 テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンを溶媒として
用いることを特徴とする、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】 酢酸エチル中の１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタ
レン及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムの混合物を用いることを
特徴とする、請求項１及び３に記載の方法。 - 【請求項１２】 ２より大きい、好ましくは２ないし２０の間のアニオン化
剤及び基質間のモル比を用いることを特徴とする、先の請求項のいずれか１つに
記載の方法。 - 【請求項１３】 ２より大きい、好ましくは２ないし４０の間のアルキル化
剤及び基質間のモル比を用いることを特徴とする、先の請求項のいずれか１つに
記載の方法。 - 【請求項１４】 −３０℃ないし８０℃の間の反応温度を用いることを特徴
とする、先の請求項のいずれか１つに記載の方法。
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|---|---|---|---|---|
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| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
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