CN100375744C - 紫杉化合物类衍生物的制备方法 - Google Patents
紫杉化合物类衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100375744C CN100375744C CNB98809181XA CN98809181A CN100375744C CN 100375744 C CN100375744 C CN 100375744C CN B98809181X A CNB98809181X A CN B98809181XA CN 98809181 A CN98809181 A CN 98809181A CN 100375744 C CN100375744 C CN 100375744C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbon atom
- group
- alkyl
- atom
- randomly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明涉及一种通过脱乙酰基浆果赤霉素或这种化合物的13位酯化衍生物在7位和10位直接烷基化,制备紫杉化合物类二烷氧基化衍生物的新方法。
Description
本发明涉及紫杉化合物(taxoide)类二烷氧基化衍生物的新制备方法。关于紫杉化合物类二烷氧基化衍生物,应当理解是在浆果赤霉素核的7与10位带有烷氧基结构单元并且任选地在13位带有β-苯基异丝氨酸链的衍生物。
关于紫杉化合物类二烷氧基化衍生物,更确切地应当理解是满足下述通式的衍生物:
式中:
·R基代表含有1-6个碳原子的相同直链或支链烷基,
·Z代表氢或下述化学式结构单元:
·式中R1代表:
1)含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、含有2-8个碳原子的直链或支链链烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、任选地被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基:卤素原子与烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰基氨基、芳酰基氨基、烷氧基羰基-氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基,或
含有一个或多个相同或不同的选自氮、氧或硫原子的杂原子的5员芳族杂环,该杂环视具体情况而定被一个或多个选自如下的相同或不同的取代基取代:卤素原子与烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基-氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基,
3)其条件是,在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基的取代基中,烷基与其他基的烷基部分含有1-4个碳原子,链烯基与链炔基含有2-8个碳原子,芳基是苯基或α-或β-萘基,
·R2代表
1) 视具体情况而定被一个或多个选自如下的相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基:卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或
2)R′2-O-CO-基,式中R′2代表:
·含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的二环烷基,这些基视具体情况而定被一个或多个选自如下的取代基取代:卤素原子和羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、其中每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(视具体情况而定在-4位被含有1-4个碳原子的烷基,或被其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基(视具体情况而定被一个或多个选自如下的原子或基取代:卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基,
·视具体情况而定被一个或多个选自如下的原子或基取代的苯基或α-或β-萘基:卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基,或优选地选自呋喃基和噻吩基的5员芳族杂环基,
·被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基视具体情况而定取代的含有4-6个碳原子的饱和杂环基。
在本发明方法目的化学式(Ia)产物中,优选具有下述基的产物:
·Z代表氢或化学式(Ib)的基,其中:
·R1代表苯基,
·R2代表叔丁氧基羰基或苯甲酰基。
特别优选具有下述基的产物:
·R1代表苯基,
·R2代表叔丁氧基羰基,
·R代表甲基。
由专利WO96/30355知道,采用两种方法制备本发明的衍生物。按照第一种多步骤方法,用下述化学式10-脱乙酰基-浆果赤霉素III作为原料:
选择性地将该化合物在7位和10位保护成例如甲硅烷基化二醚形式,接着与下述通式产品作用:
R-X (III)
式中R代表如上定义的基团,而X代表反应性酯的残基如硫酸酯或磺酸酯残基或卤素原子,得到在10位带有-OR结构单元和在7位和13位带有甲硅烷基的产物。然后,用氢原子置换甲硅烷基保护基团,得到在10位仍然带有-OR基团和在7位和13位带有OH基团的化合物。通过与化学式(III)衍生物反应,这种衍生物在7位选择性地被醚化,以得到式中Z等于氢的化学式(I)衍生物。
最后步骤是,在例如根据专利EP-617018描述的方法在β-内酰胺存在下,或者例如根据前述专利WO96/30355描述的方法在噁唑烷存在下,采用本身已知的方法使式中Z代表氢的化学式(Ia)衍生物在13位酯化。
根据在同一专利WO96/30355中描述的第二种方法,按照一种5步骤方法,用化学式(II)产品为原料可以得到通式(Ia)的产品。在第一个步骤中,将7位和10位保护起来,然后,在例如根据专利EP-617018描述的方法在β-内酰胺存在下,或者例如根据在前述专利WO96/30355中描述的方法在噁唑烷存在下,在13位进行酯化。在去除7位和10位保护基团之后,于是得到式中z不同于氢,而R代表氢的化学式(Ia)酯。后续步骤是通过以下述化学式(IV)亚砜与乙酸酐为原料就地生成的反应物的作用(Pummerer类反应)同时使7位和10位进行反应,
R-SO-R (IV)
式中R具有与前面相同的意义,生成在7位和10位为烷基硫代烷氧基类的中间产物。
能够得到所需化学式(Ia)化合物的最后步骤采用前面得到的中间化合物通过活化阮内镍的作用进行。
一般地,以通式(IV)亚砜,优选地是二甲亚砜与乙酸酐为原料就地生成反应物的作用在乙酸或如卤代乙酸之类乙酸衍生物存在下,在温度0-500C下进行。
一般地,在温度-10-60℃下,在脂族醇或醚存在下进行活化阮内镍的作用。
在现有技术中描述的所有方法始终不能只用一步直接得到10-脱乙酰基浆果赤霉素III的7位和10位二烷氧基化衍生物。
本发明能够达到这个目的。本发明有可能仅用一步使lO-脱乙酰基浆果赤霉素,或其具有下述化学式(V)在13位醚化的衍生物在7位与10位两个羟基选择性地同时直接进行烷基化:
式中A代表氢或式(Ic)所示侧链或式(Id)所示噁唑烷结构单元:
式中R1和R2与前面所述的意义相同,R3和R4选自氢或选自烷基、芳基、卤素基团、烷氧基、芳烷基、烷氧基芳基、卤代烷基、卤代芳基,能够视具体情况而定构成4-7员环的取代基。
优选使用10-脱乙酰基-浆果赤霉素,即化学式(II)产品作为原料,这样使该方法非常经济,另外,还省去了在现有技术方法中必需采用的中间保护步骤与去保护步骤。
在化学式(Ic)的羟基官能团的保护基团G中,优选地一般选自在如下述著作中描述的所有保护基团:Greene和Wuts《有机合成中的保护基团》,1991,John Wileys & Son和Mac Omie《有机化学中的保护基团》,1975,Plenum出版社,而这些保护基团在几乎不或完全不会使该分子残基降解的条件下进行去保护,例如像:
·醚,优选地如甲氧基甲基醚、1-乙氧基乙基醚、苄氧基甲基醚、p-甲氧基苄氧基甲基醚、视具体情况而定被一个或多个如甲氧基、氯代硝基之类基团取代的苄基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氢-吡喃基醚、如三烷基甲硅烷基醚之类含甲硅烷基的醚,
·碳酸酯,如碳酸三氯乙酯。
更优选地,通式(Id)的R3和R4基选自在专利WO94/07878中描述的基团,更具体地,优选其中R3是氢,而R4是对-甲氧基苯基的衍生物。
烷基化剂选自:
·烷基卤,优选地选自烷基碘(RI),
·硫酸烷基酯,如硫酸甲酯,
·氧,如三烷基氧硼酸盐,具体是三甲基氧四氟硼酸盐(Me3OBF4)。
优选地使用碘甲烷。
在无水介质中,在如一种或多种强碱之类的阴离子化剂存在下使用烷基化剂。
在可被用于无水介质的碱中,可以列举:
·碱金属氢化物,如氢化钠或氢化钾,
·碱金属醇盐,如叔丁醇钾,
·氧化银Ag2O
·1,8-双(二甲基氨基)萘
·单或双金属碱的混合物,如例如在像P.Caubere《化学综述》1993,93,2317-2334或M.Schlosser《现代合成方法》(1992),6,227-271出版物中描述的混合物,具体地优选烷基锂/碱金属叔丁醇盐或碱金属氨基化物/碱金属叔丁醇盐组合物。两种碱中的一种碱可以是“就地”生成的。
在烷基化剂和阴离子化剂的所有可能的组合形式中,优选使用在氢化钾存在下的碘甲烷。
优选地,在该反应条件下,在惰性有机介质中进行该反应。这些溶剂中,优选使用:
·醚,如四氢呋喃、二甲氧基乙烷,
·当使用氧化银时,优选使用极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺或如甲苯之类的芳族溶剂
·当使用1,8-双(二甲基氨基)萘时,优选使用如乙酸乙酯之类的酯。
为了更好地实施本发明,优选使用高于2,优选地是2-20的阴离子化剂与基质摩尔比。
同样优选使用高于2,优选地是2-40的烷基化剂与基质摩尔比。
优选的反应温度是-30℃至80℃。
根据所选择的反应物,反应时间有利地是几小时至48小时。
在烷基化步骤之后,当对10-脱乙酰基浆果赤霉素核进行这个上述反应时,例如根据在上述专利EP617018或WO96/30355中描述的方法,以已知的方式进行酯化步骤。
于是,根据第一种3步骤方法,首先用10-脱乙酰基浆果赤霉素为原料,在强碱存在下,使用烷基化剂进行二烷基化作用,在第二个步骤中,在选自能够导致在13位生成醇盐的叔胺和金属碱的活化剂存在下,使在7位和10位二醚化的10-脱乙酰基浆果赤霉素于13位与得到适当保护的β-内酰胺缩合。然后,通过无机酸或有机酸的作用将侧链去保护。
于是,根据第二种3步骤方法,首先在强碱存在下,使用10-脱乙酰基浆果赤霉素为原料,采用烷基化剂进行二烷基化作用,在第二个步骤中,在如二酰亚胺之类偶合剂存在下,在如二烷基氨基吡啶之类活化剂存在下,使在7位和10位二醚化10-脱乙酰基浆果赤霉素于13位缩合噁唑烷。通过无机酸或有机酸的作用使噁唑烷开环。
根据第三种方法,首先在如前面两种方法种描述的偶合剂和/或活化剂存在下,用β-内酰胺或噁唑烷使在7位和10位得到适当保护的浆果赤霉素在13位进行酯化作用。在7位和10位去保护之后,在强碱存在下,用烷基化剂进行在7位和10位二醚化作用。然后,通过无机酸或有机酸的作用,使侧链去保护。
通过下述实施例可更充分地描述本发明,这些实施例不应被视为是对本发明的限制。
实施例
所有试验都是在氩气下使用无水溶剂进行的。
实施例1:氧化银/碘甲烷/甲苯/10-DAB
在0℃,往10-脱乙酰基浆果赤霉素III(272毫克,0.5毫摩尔)在甲苯/碘甲烷(3/2;2.5毫升)混合物中的悬浮液里添加氧化银(255毫克,1.1毫摩尔,2.2当量)。逐渐地将温度升到室温。在反应5小时之后,反应混合物加热到60℃。在60℃搅拌24小时之后,再加入过量反应物:氧化银(2×255毫克)和碘甲烷(2×1毫升)。在补充加热36小时之后,反应混合物用烧结玻璃过滤器过滤,滤液进行蒸发。根据HPLC分析,反应介质含有11.5%(借助表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例2:氧化银/碘甲烷/吡啶/甲苯/10-DAB
在室温下,往10-脱乙酰基浆果赤霉素III(272毫克,0.5毫摩尔)在甲苯/碘甲烷混合物(3/2;2.5毫升)中的悬浮液里,相继地添加吡啶(8微升,0.1毫摩尔,0.2当量),然后加氧化银(255毫克,1.1毫摩尔,2.2当量)。然后将反应混合物加热到50℃。在60℃搅拌24小时之后,再加入过量反应物:氧化银(255毫克,1.1毫摩尔,2.2当量),吡啶(80微升,1毫摩尔,2当量)和碘甲烷(1毫升)。在补充加热24小时之后,反应混合物用烧结玻璃过滤器过滤,滤液用乙酸乙酯(40毫升)稀释。这种相用盐水(20毫升)洗涤、分离、用硫酸钠干燥与蒸发(131毫克)。根据HPLC分析,粗反应物含有12.2%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例3:氧化银/碘甲烷/N,N-二甲基甲酰胺/10-DAB
在0℃,往10-脱乙酰基浆果赤霉素III(272毫克,0.5毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺/碘甲烷混合物(3/2;2.5毫升)中的溶液里,添加氧化银(255毫克,1.1毫摩尔,2.2当量)。将反应混合物的温度逐渐地升到室温。在搅拌24小时之后,反应混合物用乙醚(20毫升)稀释,用烧结玻璃过滤器过滤。滤液用水(20毫升)洗涤。有机相经分离后用硫酸钠干燥,再蒸发(207毫克)。根据HPLC分析,粗反应物含有9.2%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例4:氢化钾/碘甲烷/四氢呋喃/10-DAB
预先用戊烷洗涤20%氢化钾在矿物油(6.0克,30毫摩尔,3当量)中的悬浮液。
在-30℃,往处在四氢呋喃(30毫升)中的预先用戊烷洗涤的氢化钾悬浮液滴加10-脱乙酰基浆果赤霉素III(5.23克,8.5毫摩尔,纯度89%)在四氢呋喃/碘甲烷(3/2,50毫升)混合物中的悬浮液。然后逐渐地将温度升到室温。在搅拌3小时30分钟之后,将反应混合物倒入水(150毫升)和异丙醚(250毫升)中。混合物用烧结玻璃过滤器过滤。这时回收沉淀,分别用水(14毫升)洗涤。这种悬浮液再用烧结玻璃过滤器过滤,在P2O5干燥器中干燥一夜之后得到3.17克7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素(HPLC纯度:93%(表面内标归一化法))。分离得到的产品产率是61%。
实施例5:叔-丁醇钾/碘甲烷/四氢呋喃/10-DAB
在-30℃,往处在四氢呋喃(4毫升)中的叔-丁醇钾(336毫克,3毫摩尔,3当量)悬浮液滴加10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在四氢呋喃/碘甲烷(3/2,5毫升)混合物中的悬浮液。然后逐渐地将温度升到室温。在搅拌3小时30分钟之后,HPLC分析表明,反应介质含有10.0%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例6:氢化钾/硫酸甲酯/四氢呋喃/10-DAB
预先用戊烷洗涤20%氢化钾在矿物油(0.6克,3毫摩尔,3当量)中的悬浮液。
在-20℃,往处在四氢呋喃(3毫升)中的预先用戊烷洗涤的氢化钾悬浮液,同时滴加10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的悬浮液和硫酸甲酯(2.0克,16毫摩尔,16当量)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液。然后逐渐地将温度升到室温。在反应8小时之后,将反应混合物倒入水(20毫升)中,并在4℃放置一夜。然后再加入异丙醚(20毫升),混合物用烧结玻璃过滤器过滤得到220毫克产物。根据HPLC分析,粗制产品含有98%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例7:氢化钾/三甲基氧鎓四氟硼酸盐/四氢呋喃/10-DAB
预先用戊烷洗涤20%氢化钾在矿物油(0.6克,3毫摩尔,3当量)中的悬浮液。
在-20℃,往预先用戊烷洗涤的氢化钾和三甲基氧鎓四氟硼酸盐在四氢呋喃(3毫升)中的悬浮液加入10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在四氢呋喃(3毫升)中的悬浮液。然后逐渐地将温度升到-10℃。在反应2小时之后,再加入氢化钾(2当量)在四氢呋喃(1毫升)中的悬浮液。在补充反应2小时之后,HPLC分析表明反应混合物含有16.3%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例8:氢化钾/碘甲烷/1,2-二甲氧基乙烷/10-DAB
预先用戊烷洗涤20%氢化钾在矿物油(0.6克,3毫摩尔,3当量)中的悬浮液。
在-20℃,往处在1,2-二甲氧基乙烷(3毫升)中的预先用戊烷洗涤的氢化钾悬浮液滴加10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在1,2-二甲氧基乙烷/碘甲烷(3/1,8毫升)混合物中的溶液。然后逐渐地将温度升到室温。在搅拌6小时30分钟之后,HPLC分析表明反应混合物含有28.1%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例9:氢化钾/碘甲烷/四氢呋喃/化合物(V),式中A=(id)(R1=苯基、R2=H、R3=叔-丁氧基羰基、R4=4-甲氧基苯基
预先用戊烷洗涤20%氢化钾在矿物油(0.145克,2.4当量)中的悬浮液。
在-78℃,往在四氢呋喃(0.7毫升)中预先用戊烷洗涤的氢化钾悬浮液滴加(2R,4S,5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸-4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1,7β,10β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-酯(284毫克,0.3毫摩尔)在四氢呋喃/碘甲烷混合物(5/3,1.6毫升)中的悬浮液。然后逐渐地将温度升到-15℃。在搅拌3小时30分钟之后,将反应混合物倒入水(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)中。有机相经分离后用盐水(15毫升)洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发(232毫克)。粗产物HPLC分析表明,测定的产率为39%(2R,4S,5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸-4-乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-9-氧代-7β,10β-二甲氧基-紫杉-11-烯-13α-酯。
实施例10:氢化钠/碘甲烷/四氢呋喃/10-DAB
预先用戊烷洗涤55%氢化钠在矿物油(0.13克,3毫摩尔,3当量)中的悬浮液。
在0℃,往处在四氢呋喃(3毫升)中的预先用戊烷洗涤的氢化钠悬浮液,滴加10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在四氢呋喃/碘甲烷混合物(3/2,5毫升)中的悬浮液。然后逐渐地将温度升到室温。在搅拌7小时30分钟之后,将反应混合物倒入水(25毫升)和异丙醚(25毫升)中。出现沉淀,用烧结玻璃过滤器过滤。这样回收57毫克含有67%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素的产物。
实施例11:正-丁基锂/叔-丁醇钾/四氢呋喃/10-DAB
让正-丁基锂在己烷中的溶液(2毫升,3毫摩尔,3当量)在真空下蒸发。其残余物预先冷却到-78℃,再用四氢呋喃(3毫升)溶解。然后加入叔-丁醇钾(336毫克,3毫摩尔,3当量),接着加入10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在四氢呋喃/碘甲烷混合物(3/2,5毫升)中的悬浮液。逐渐地将温度升到室温。在反应3小时45分钟之后,将反应混合物倒入水(10毫升)和异丙醚(10毫升)中。在4℃结晶一夜之后,回收75毫克含有61%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素的晶体。
实施例12:正-丁基锂/叔-丁醇钾/二异丙基胺/四氢呋喃/10-DAR
让正-丁基锂在己烷中的溶液(2毫升,3毫摩尔,3当量)在真空下蒸发。其残余物预先冷却到-78℃,再用二异丙基胺(0.5毫升,3毫摩尔,3当量)在四氢呋喃(3毫升)中的溶液溶解。然后加入叔-丁醇钾(336毫克,3毫摩尔,3当量),接着加入10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在四氢呋喃/碘甲烷混合物(3/2,5毫升)中的悬浮液。逐渐地将温度升到室温。在反应19小时之后,HPLC分析表明,反应混合物含有24%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例13:氨基化钠/正-丁醇/四氢呋喃/10-DAB
将氨基化钠(173毫克,4毫摩尔,4当量)和正-丁醇(0.13毫升,1.3毫摩尔,1.3当量)在四氢呋喃(2毫升)中的悬浮液在45℃加热2小时。在降到室温之后,将混合物冷却到-50℃,再滴加10-脱乙酰基浆果赤霉素III(544毫克,1毫摩尔)在四氢呋喃/碘甲烷混合物(3/2,5毫升)中的悬浮液。逐渐地将温度升到-20℃。在搅拌2小时20分钟之后,将反应混合物倒入水(10毫升)和异丙醚(10毫升)中。沉淀用烧结玻璃过滤器过滤,得到160毫克粗产物,该产物含有37%(表面内标归一化法)7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素。
实施例14:四氟硼酸三甲基氧/1,8-双(二甲基-氨基)萘/4埃分子筛/10-DAB
在25℃,往10-脱乙酰基浆果赤霉素III(109毫克,0.2毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的悬浮液,相继地加入1,8-双(二甲基-氨基)萘(514毫克,2.4毫摩尔,12当量)、4埃分子筛(700毫克)和四氟硼酸三甲*基氧(296毫克,2毫摩尔,10当量)。在室温下搅拌24小时之后,HPLC分析表明反应混合物含有7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素,测定产率为17%。
实施例15
在20℃,往10-脱乙酰基浆果赤霉素III(0.2876克,0.46毫摩尔)在乙酸乙酯(7.8毫升)中的悬浮液,相继地加入1,8-双(二甲基-氨基)萘(1.2744克,5.95毫摩尔,12.8当量)和四氟硼酸三甲基氧鎓(0.7598克,14毫摩尔,11当量)。在温度45-50℃下搅拌2小时20分钟之后,HPLC分析表明反应混合物含有7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素,测定产率为62%。
对7,10-二甲氧基-10-脱乙酰基浆果赤霉素III化合物进行分析。
用Bruker AM 360谱仪进行NMR分析,对于质子,在360MHz操作,对于碳13,在90MHz操作,该谱仪配置5毫米质子/碳13两种探测器。化学位移以ppm表示;DMSO用作外参比物(质子为2.44-ppm,,碳为39.5ppm)。采用变温装置将温度控制在300K。
位置 | NMR<sup>1</sup>H | NMR<sup>13</sup>C | ||
δ(ppm) | 峰裂数 | J(Hz) | d(ppm) | |
123456789 | -5.343.71-4.931.44/2.643.76-- | -双峰双峰-双峰多重峰双峰的双峰-- | -7.27.2-9.1-10.5/6.5-- | 75.274.347.080.083.231.780.456.6205.3 |
位置 | NMR<sup>1</sup>H | NMR<sup>13</sup>C | ||
δ(ppm) | 峰裂数 | J(Hz) | d(ppm) | |
101112131415(CH<sub>3</sub>)1(OH)2(PhCOO)4(Ac)4(CH<sub>2</sub>O)7(0CH<sub>3</sub>)8(CH<sub>3</sub>)10(O CH<sub>3</sub>)12(CH<sub>3</sub>)13(OH) | 4.70--4.612.130.904.337.5(2H)7.6(1H)8.0(邻C=0)2.153.993.171.473.251.935.25 | 单峰--多重峰多重峰单峰单峰三峰三峰双峰单峰体系AB单峰单峰单峰单峰双峰 | -------7.5-未测定----4.5 | 82.7132.7143.966.139.320.526.9-165.1(C=0)130.1/129.4128.6/133.1169.6(C=0)22.376.856.410.056.015.0- |
SM:直接加入;离子化方式ESI+。
IR(KBr):
3552.5cm<sup>-1</sup> | (仲)醇的O-H |
3434.9cm<sup>-1</sup> | (叔)醇的O-H |
2972.2-2931.5-2892.6cm<sup>-1</sup> | 烃骨架 |
2826.9cm<sup>-1</sup> | O-CH<sub>3</sub>结构单元的C-H |
1716-1705.3cm<sup>-1</sup> | OAc结构单元和酮的C=0 |
1269.7-1250.8cm<sup>-1</sup> | 芳族醚的C-O |
1098.3-1068.7cm<sup>-1</sup> | 醇和环醚的C-O |
Claims (14)
1.10-脱乙酰基浆果赤霉素或式(V)所示在13位酯化的该化合物的衍生物的7位与10位两个羟基官能团经一步同时进行直接烷基化的方法:
式中A代表氢或下式(Ic)所示侧链或下式(Id)所示唑烷:
式中:
·G代表羟基官能团的保护基团,
·R1代表:
1)含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、含有2-8个碳原子的直链或支链链烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、任选地被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基:卤素原子与烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基氨基、芳酰基氨基、烷氧基羰基-氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基与三氟甲基,或
2)含有一个或多个相同或不同的选自氮、氧或硫原子的杂原子的5元芳族杂环,该杂环任选地被一个或多个选自如下的相同或不同取代基取代:卤素原子与烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基-氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基,
3)其条件是,在苯基、α-或β-萘基和芳族杂环基的取代基中,烷基团与其他基团的烷基部分含有1-4个碳原子,链烯基与链炔基含有2-8个碳原子,芳基是苯基或α-或β-萘基,
·R2代表
1)任选地被一个或多个选自如下的相同或不同原子或基团取代的苯甲酰基:卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或
2)R′2-O-CO-基团,式中R′2代表:
·含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的二环烷基,这些基团任选地被一个或多个选自如下的取代基取代:卤素原子和羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、其中每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基,该基团任选地在-4位被含有1-4个碳原子的烷基或被其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基,该基团任选地被一个或多个选自如下的原子或基团取代:卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基,
·任选地被一个或多个选自如下的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基:卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基,或5元芳族杂环基,
·任选地被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代的含有4-6个碳原子的饱和杂环基,
式中R1与R2具有与上述相同的定义,
R3和R4选自氢或烷基、芳基、卤素、烷氧基、芳烷基、烷氧基芳基、卤代烷基、卤代芳基,这些取代基任选地可以构成4-7元环,其特征在于烷基化剂选自:
·烷基卤化物,
·硫酸烷基酯,
·氧,
该直接烷基化反应在无水介质中,在一种或多种阴离子化剂存在下进行。
2.权利要求1的方法,其特征在于烷基化剂是硫酸甲酯或碘甲烷。
3.权利要求1的方法,其特征在于可被用于无水介质中的阴离子化剂选自碱金属氢化物、碱金属醇盐、氧化银、1,8-双(二甲基氨基)萘、与碱金属叔丁醇盐混合的碱金属氨基化物或与碱金属叔丁醇盐混合的烷基锂。
4.权利要求3的方法,其特征在于碱金属氢化物选自氢化钠或氢化钾。
5.权利要求3的方法,其特征在于碱金属醇盐是叔丁醇钾。
6.权利要求1的方法,其特征在于烷基化剂是在氢化钾存在下的碘甲烷。
7.权利要求1-6中任一项的方法,其特征在于使用醚;当使用氧化银时,使用极性质子惰性溶剂或芳族溶剂;或者当使用1,8-双(二甲基氨基)萘作为阴离子化剂时,使用酯。
8.权利要求4-6中任一项的方法,其特征在于使用选自醚的溶剂。
9.权利要求3的方法,其特征在于当在氧化银存在下进行该反应时,使用的溶剂选自芳族溶剂和极性质子惰性溶剂。
10.权利要求8的方法,其特征在于使用四氢呋喃或二甲氧基乙烷作为溶剂。
11.权利要求1和3中任一项的方法,其特征在于使用1,8-二(二甲基氨基)萘、四氟硼酸三甲基氧在乙酸乙酯中的混合物。
12.权利要求1-6中任一项的方法,其特征在于使用的阴离子化剂与基质之间的摩尔比高于2。
13.权利要求1-6中任一项的方法,其特征在于使用的烷基化剂与基质摩尔比高于2。
14.权利要求1-6中任一项的方法,其特征在于使用的反应温度是-30℃至80℃。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR97/14442 | 1997-11-18 | ||
FR9714442A FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1270586A CN1270586A (zh) | 2000-10-18 |
CN100375744C true CN100375744C (zh) | 2008-03-19 |
Family
ID=9513490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB98809181XA Expired - Lifetime CN100375744C (zh) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | 紫杉化合物类衍生物的制备方法 |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
EP2493466B1 (en) | 2009-10-29 | 2021-03-10 | Sanofi Mature IP | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
US8791279B2 (en) | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
KR20140018917A (ko) | 2011-04-12 | 2014-02-13 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 카바지탁셀의 고상 형태 및 이의 제조 방법 |
TWI526437B (zh) | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
CN103012330A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 |
EP2760848B1 (en) * | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
US8722900B2 (en) | 2011-10-31 | 2014-05-13 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel, and intermediates thereof |
CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
US9403785B2 (en) | 2012-01-03 | 2016-08-02 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing amorphous cabazitaxel |
CN102786502B (zh) * | 2012-08-21 | 2014-05-14 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 |
EP2917192B1 (en) | 2012-11-09 | 2019-03-20 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates |
KR101407353B1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
CN103012331A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
WO2014199401A2 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Hetero Research Foundation | Process for cabazitaxel |
CN106632158B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-11-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法 |
CN103450117A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 |
KR101490738B1 (ko) | 2013-10-15 | 2015-02-11 | (주)한국해양기상기술 | 플랑크톤 검사장치 |
EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
WO2015096553A1 (zh) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | 于跃 | 抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
CN104817522A (zh) * | 2015-04-01 | 2015-08-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法 |
WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1086512A (zh) * | 1989-05-31 | 1994-05-11 | 佛罗里达州立大学 | 紫杉酚中间体的制备方法 |
WO1996030355A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-03 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3927118A (en) * | 1973-12-21 | 1975-12-16 | Crown Zellerbach Corp | Process for monoetherification of polyhydric benzenes |
EP0304244A3 (en) * | 1987-08-18 | 1990-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Propanediol derivatives, their production and use |
FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
WO1995029926A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Guanidino-substituted compounds |
IT1274250B (it) * | 1995-02-21 | 1997-07-15 | Himont Inc | Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta |
US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
-
1997
- 1997-11-18 FR FR9714442A patent/FR2771092B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-16 EE EEP200000155A patent/EE04277B1/xx unknown
- 1998-11-16 AT AT98955658T patent/ATE232855T1/de active
- 1998-11-16 TR TR2000/01415T patent/TR200001415T2/xx unknown
- 1998-11-16 AP APAP/P/2000/001816A patent/AP1198A/en active
- 1998-11-16 CZ CZ20001789A patent/CZ292642B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 ID IDW20000902A patent/ID24620A/id unknown
- 1998-11-16 WO PCT/FR1998/002432 patent/WO1999025704A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 CN CNB98809181XA patent/CN100375744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 EA EA200000539A patent/EA002622B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 KR KR1020007005325A patent/KR100581656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 AU AU12422/99A patent/AU755376B2/en not_active Expired
- 1998-11-16 EP EP98955658A patent/EP1032565B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 SK SK710-2000A patent/SK283932B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 DK DK98955658T patent/DK1032565T3/da active
- 1998-11-16 PL PL340579A patent/PL191240B1/pl unknown
- 1998-11-16 DE DE69811530T patent/DE69811530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 UA UA2000052800A patent/UA56275C2/uk unknown
- 1998-11-16 ES ES98955658T patent/ES2192795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 PT PT98955658T patent/PT1032565E/pt unknown
- 1998-11-16 GE GEAP19985346A patent/GEP20022822B/en unknown
- 1998-11-16 BR BRPI9814658A patent/BRPI9814658B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TN TNTNSN98207A patent/TNSN98207A1/fr unknown
- 1998-11-16 SI SI9830359T patent/SI1032565T1/xx unknown
- 1998-11-16 MX MXPA00002244A patent/MXPA00002244A/es unknown
- 1998-11-16 NZ NZ504125A patent/NZ504125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 CA CA002304833A patent/CA2304833C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 HU HU0100519A patent/HU228188B1/hu unknown
- 1998-11-16 DZ DZ980263A patent/DZ2653A1/xx active
- 1998-11-16 JP JP2000521087A patent/JP4359386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 IL IL13551298A patent/IL135512A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 MA MA25349A patent/MA24817A1/fr unknown
- 1998-11-17 CO CO98067508A patent/CO4771105A1/es unknown
- 1998-11-17 US US09/192,502 patent/US5962705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 MY MYPI98005210A patent/MY121031A/en unknown
- 1998-11-17 IN IN3441DE1998 patent/IN191018B/en unknown
- 1998-11-17 ZA ZA9810511A patent/ZA9810511B/xx unknown
- 1998-11-18 UY UY25256A patent/UY25256A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AR ARP980105859A patent/AR017639A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-18 TW TW087119100A patent/TW518329B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5471A patent/IS2272B/is unknown
- 2000-05-11 NO NO20002443A patent/NO325664B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200000148A patent/OA11384A/fr unknown
- 2000-05-18 BG BG104455A patent/BG64281B1/bg unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1086512A (zh) * | 1989-05-31 | 1994-05-11 | 佛罗里达州立大学 | 紫杉酚中间体的制备方法 |
WO1996030355A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-03 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100375744C (zh) | 紫杉化合物类衍生物的制备方法 | |
US5717103A (en) | Process for the esterification of baccatin III and of 10-deacetylbaccatin III | |
JP3328286B2 (ja) | フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 | |
CA2077394C (en) | Substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
CN103396464B (zh) | 一种伊维菌素的制备方法 | |
AU707603B2 (en) | Process for the preparation of a 4,10-diacetoxy-2alpha -benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo-tax -11-en-13alpha-yl (2R,3S)-3-benzoylamino-2-hydroxy -3-phenylpropionate trihydrate | |
CN101128448A (zh) | 制备紫杉醇的方法 | |
CN108440526B (zh) | 一种手性巴比妥螺四氢喹啉类化合物及制备方法 | |
CN108558690B (zh) | 环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
CN101417982B (zh) | 4-乙基-(2,3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的合成及其结晶的制备 | |
CN103012331A (zh) | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 | |
Cheng et al. | Synthesis and catalytic activity of pyrazolyl-functionalized N-heterocyclic carbene palladium complexes | |
CN109503494B (zh) | 1,1’-二氨基-4,4’,5,5’-四硝基-2,2’-联咪唑的晶型及制备方法 | |
CN108117542B (zh) | 丙酰氨基甲氧苯基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及制备和应用 | |
CN105820132A (zh) | N-芳基苯并三唑类氮氧衍生物及其合成方法 | |
CN108324717B (zh) | 特戊酰氨基氯代苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗宫颈癌药物中的应用 | |
CN108276384B (zh) | 乙酰氨基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及其制备与应用 | |
CN101128449A (zh) | 制备多西他赛的方法 | |
US4914199A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
CN115417892A (zh) | 一种异噁唑取代的硼氮杂环化合物及其合成方法 | |
CN110746382B (zh) | 一种卡巴他赛前体衍生物及其合成方法与应用 | |
CN114437106B (zh) | 连续一锅法制备1,3-恶嗪-2-酮衍生物的方法 | |
CN101531645B (zh) | 一种多西他赛的合成方法 | |
CN112409399B (zh) | 一种药物中间体化合物的制备方法 | |
CN108078992B (zh) | 特戊酰氨基二甲氧基苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗白血病药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20080319 |
|
CX01 | Expiry of patent term |