HU228188B1 - Method for preparing derivatives of the taxoid class - Google Patents
Method for preparing derivatives of the taxoid class Download PDFInfo
- Publication number
- HU228188B1 HU228188B1 HU0100519A HUP0100519A HU228188B1 HU 228188 B1 HU228188 B1 HU 228188B1 HU 0100519 A HU0100519 A HU 0100519A HU P0100519 A HUP0100519 A HU P0100519A HU 228188 B1 HU228188 B1 HU 228188B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- groups
- process according
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 C 8 -C 6 cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 35
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005527 methyl sulfate group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 6
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical group OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMZKAQZHWXXBN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1-(1-methoxypropoxy)propane Chemical compound CCC(OC)OC(CC)OC PKMZKAQZHWXXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCOCOCC1=CC=C(OC)C=C1 UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPXSBUFYJKLUNR-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,2-n,2-n-tetramethylnaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C)C)C(N(C)C)=CC=C21 FPXSBUFYJKLUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N N-{2-[(1,2-diphenylhydrazinyl)carbonyl]-2-hydroxyhexanoyl}-6-aminohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(O)(C(=O)NCCCCCC(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DWDDCROEBRKXIF-UHFFFAOYSA-N O.O.O.B(O)(O)O Chemical class O.O.O.B(O)(O)O DWDDCROEBRKXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- QSPSCCUUGYIQCI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC(F)(F)F QSPSCCUUGYIQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C QDNCLIPKBNMUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Stcbtánbt.
• ♦·
Eljárás a taxoidok csoportjába tartozó származékok előállítására
P01ööS18
A találmány tárgya egy éj eljárás taxoidok csoportjába tartozó dial.koxl.lezett származékok előállítására. Dialkoxílezett taxoidokon olyan vegyületeket értőnk, amelyek a baecatingyérü 7~ és 10-helyén egy-egy al'ko-xícsoportot és adott esetben a 13“helyen egy β-fenii-isoszerin láncot hordoznak.
Dialkoxilezett taxoidokon közelebbről az alábbi
általános képleté 'vegyületeket értjük — amely képletben ♦ az R csoportok jelentése két azonos, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos aikiiesoport;
• S jelentése hidrogénatom vagy egy
R2NH általános képleté csoport, amelyben » R1 jelentése
1) egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos aikil-, egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos aikenil-, egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkin.il-, 3-6 szénatomos cíkloalkilcsoport, fenil-, a- vagy β-naftiicsoport, amely adott esetben a halogénatomok, alkii™, alkanil™, alkinil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aikil-tlo-, aril-oxi™, aril-tio--, hidxoxí-, foidroxi-alk.il-, merkapto-, forrni!-, acil™, acil~amino~, aril-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, amino-, aikii-amino-, dialkil-amino”, karboxii-, alkoxí-karbonií™, karbamoii-, alkii-karbamoii-, dialkii-karbamoii-, cíano-, nitro- és trifluor-metíl-csoportok közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált,
2} agy 5-tagú aromás heterogyűrű, amely egy vagy több ..... a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választott — azonos vagy különböző heterostomot tartalmaz, és adott esetben a halogén-atomok, az alkii-, arái-, amino-, aikii-amino™, dialkil-amíno-, alkoxí-karbonií-amino-, acil.-, ar.ii-karfoo.nil-, cia.no-, karboxii-, karbamoii-, alkii-karbamoii-, ólaikii-karbamoii- és alkoxí-karfoonil-csoporfc közül választott egy vagy több azonos vagy különböző szubsztItnenst hordoz, ahol a feni!-, a- és β-naftiicsoportok valamint a heteroazomás gyűrűk szbbsztituenseiként szereplő aikiicsoportok és más csoportok alkilrészeí 1-4 ezénatomosak, az alkenil- és aikin.ilcsoportok 2-8 szénatomosak, és az árucsoportok jelentése fenil™, a~ vagy β-naftiicsoport; ás » PŐ jelentése
1) benzollesöpört, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkii-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trif luor-raet.il-, *♦** *«»« •X te.noi.i~ vagy furoílcsopo-rttal szobsztitnáit, vagy 2) egy Rf ,~0-~C0~ általános képletü csoport, amelyben Rf .> jelentése • 1-8 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkin.il-, 3-6 szénatomos cikioaikii---, 4-6 szénatomos cikloalkeníl-, 7-10 szénatomos bícikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben, a halogénatomok, a hidroxi-, i-4 szénatomos alkoxi....., mindkét alkiiesoportjában 1-4 .szénatomos dlalkil-amino-, piperldino-, mór tolino-, l~piperazin.il-csoport (amely a 4-helyen adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó fenil-alkil-esoportéai szufosztituált), 3-6 szénatomos cikioaikii-, 4-6 szénatomos cikloalkeníl-, adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1.-4 szénatomos alkoxicsoporttal szabszfituált .fenilesöpört, a ciano-, karboxilvagy 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó alkoxi-ka.rfooni.I-csöpört közöl választott egy vagy több sznbsztituenst hordoznak, * fenil-, a- vagy β-naítílesöpört, amelyek adott esetben a halogénatomok, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos aikoxiosoport közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal szufosztituáltak, vagy egy 5-tagú aromás heterociklusos, előnyösen, faril- vagy txeniiesoport, vagy « egy 4-6 szénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szabsztitűéit A találmány szerinti eljárással előállítható (la) általános sg.yíí/an:
«»'** Φ A* ** * *
Φ. « « » Φ *
X φ »***♦* * képletű vegyűletek kőéül előnyösek azok, amelyek képletében • Z jelentése hidrogénatom vagy egy (Ifo) általános képleté csoport, amelyben » Pl jelentése fenilcsoport, és « Pő jelentése terc-butoxl-karbonii- vagy bensőilesöpört Különösen előnyösek az olyan (la.) általános képletű vegyületek, amelyekben • R5· jelentése fenilcsoport, • R*jelentése tere-butoxi-karbonii-csoport, és · R j elentése merilesöpört,
A. W096./3Ö3.5S .számon 'közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés kétféle eljárást ismertet. a találmány szerinti vegyűletek előállítására. Az első, több lépéses eljárás a.
(XX) képletű lö-desace ti l-öaccat.in ill-ből indul ki, amelyet egy olyan vegyüiet előállítására, amely a 10-helyen egy -GR csoportot, a 7- és 13-helyen pedig egy-egy sziiilezett csoportot hordoz, a 7- és 13-helyen szelektív módon, például diszlili-éter alakjában védenek, majd egy
R—X (XXX) általános képletű vegyülettel reagál tatj ak, amelyben X jelentése eoy reakoiőkéoes észter, oé.Idául kénsav- vaov szalfonsav-észter maradéka vagy halogénatom. Ezután a szíiil védőcsoportok.at hidrogénatommal helyettesítve olyan vegyületet kapnak, amely a 10helyen továbbra is egy -ö.R csoportot, a 7- és 13-heiyen pedig hídroxilcsoportot tartalmas. Est azután egy olyan (1) általános képletü vegyűlet előállítására, amelyben 3 jelentése hidrogénatom, a (111) általános képleté vegyülettel reagálhatva a 7-elyen szelektíven éteresik.
Az utolsó lépésben az (la) általános képleté vegyületet, amelyben Z jelentése hidrogénatom,, a 1.3-belyen valamilyen ismert módszerrel, például az BF 617013 számú európai szabadalmi leírás szerint egy p-laktámmai, vagy a fent említett, WC96/'30355 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint egy ο x az ο 1 i dí n - s z á rma z é kka .1. é s z terez i k..
áz ugyanezen - )7090/30355 számon közzétett - bejelentésben leirt másik módszer szerint (la) általános képletü vegyüietek a (lí) képleté vegyületbői kiinduló 5 lépéséé eljárással állíthatók elő. A-z első lépésben a ?- és 10-helyet védőcsoportokkal látják e.l, majd a 13-heiyen elvégzik az észterezésf. Az utóbbi végezhető például az EP 617018 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon, egy β-laktámroal, vagy a fent említett 'WO96/30.35S Számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint egy oxazolidin-származékkal <. Ezután a 7- és lé-helyről a védőesopertot eltávolítják, így egy olyan (la) általános képleté észtert kapnak, amelyben Z jelentése hidrogénatomtól eltérő, és P. jelentése hidrogénatom. Ά kővetkező lépésben a 7- és 10-helyen aikiitio~-aikoxi~csopcrtot hordozó közbenső termék előállítására ezt a két helyet egyszerre reagálhatjak egy olyan reagenssel, amely
«Φ-Χ# X
Μ* * « egy
R—SO—R (xv) általános képletű szulfoxid ~ amelyben R jelentése a fenti - és ecetsavanhidrid reakciójából (Msmmerer reakció) in sítu képződik.
Az utolsó lépésben a kívánt (la) általános képleté vegyület előállítására a fenti módon kapott közbenső terméket aktív Raney-níkkeliel reagáltatjak.
A (IV) általános képletö szulfoxid, előnyösen dimetil—szulfoxid és ecetsavanhidrid reakcióját az in situ képződő reagens előállítására általában ecetsav vagy egy ecetsav-származék, például halogénezett ecetsav jelenlétében, 0 és 50VC közötti hőmérsékleten hajtják végre.
Az aktív Raney-nikkeies reakciót általában egy alifás alkohol vagy egy éter jelenlétében, -10 és Oö°C közötti hőmérsékleten hajtják végre.
Székkel a jelenleg ismert eljárásokkal -aehas-em··· sikerült egyetlen lépésben előállítani a és 10-helyen öialkcxilezett
10-dezacetí.I-foaocatίn lIT.-at.
A találmány szerinti eljárással ez a cél elérhető. Ez az eljárás lehetővé teszi a 10-dezacetii-baecatín 111-ban vagy egy
13~helyen észterezett
ÖCOCeHs ε
általános képletű származékában - amelyben A jelentése hidrogén™ atom vagy egv
i általános képletű oidalláno, amelyben 6 jelentése egy hidroxi lesöpörtet védő csoport vagy egy
X
R3Z W általános képletű csoport ~ amelyben R:‘ es Ri: jelentése a fenti, és R! és E? jelentése hidrogénatom, alkil-, arélcsoport, halogénatom, alkoxi-, araikéi-, alkoxi-aril-, halogénezett alkil-, halogénezett aril-csoport, vagy a sznbsztituensek egy 4-7-tagú gyűrűt képesnek — a és 10-helyen jelenlévő két hidroxi Ιο söpört közvetlen, szelektív és egyidejű alkilezését.
Kiindulási anyagként előnyösen 10-desacetii-baccatint, vagyis (11) képletű vegyületet alkalmazunk, ami a folyamatban jelentős megtakarítást eredményez, másrészt a találmány szerinti eljárásban nem keli a folyamat során védocsoportokat bevinni és eltávolítani, mint az eddig alkalmazott eljárásokban.
Az (le) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának G védőcsoportját előnyösen általában a szakirodalmi forrásokban példán! Greene and Wuts [ Protectíve Groups in Organics
Synthesis (1951), John Wiieys & Sons] és Mac Óraié f Protectíve
, , 9 . , .
X ♦ *- * * * χ ♦ # *♦»· *♦* *:
♦ ♦ ♦'♦»* X * * ψχ φ ·** «*♦ ♦
Group» in Orga.nic Chernistrly (1975) Plenum Press} - megadott csoportok közül választjuk, ügyelve arra, hogy a védőcsoport eltávolítPasának körülményei a molekula többi részét csak kevéssé vagy egyáltalán ne érintsék; a védöcsoportok lehetnek példán!
• éterek, előnyösen metoxi-metii-éter, 1-etoxi-etII-éter, benzii-oxi-metil-éter, p-metoxi-benzil-oxi-met ii -éter - ezek korul a benzi1-éterek adott esetben egy vagy több csoporttal, például metoxiesoporttal, klőratOMial vagy nitrocsoporttal szubsztitúliak ~f l~metil-l~metoxi-eti l-éterf 2~ (trimetil-szi ül) -etoxi-etil-éter, tetrahidropiranii-éter, szilíl-éterek, például trialkil-szilii-éterek, vagy « karbonátok, például fcriklór-atil-karbonátok.
Az (Xd> általános képletű vegyüiet Pl és R4 szubsztituenséfe előnyösen a WOáá/07878 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben megadottak közül választjuk, még előnyösebben. R jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése p-metoxi-fenli-csoport.
Alkilezö reagensként használhatók • alkil-halcgenröek, előnyösen alkil-jodidok (Rj, • alkii-szulfátok, például dimetil-szuirát, » oxöníumvegyületek, például triaikil-oxoníum-borátok, nevezetesen trlmetí l-oxónium-[ tetrafluoro-borátj (Me3OB?A) .
Előnyösen metil-jodidot alkalmazunk.
Az aikiiezőszert egy anion!sálé szer, például egy vagy több erős bázis jelenlétében, vízmentes közegben alkalmazzuk.
Vízmentes közegben alkalmazható erős bázisok például • az alkálitém-nidrlöek, például nátrium- vagy kálium-hidrád, • az alkálifém-alkoholátok, például kéllum-tero-butilát.
»**♦ + »Χ«* ♦ as esöst-oxid (Agyi) f ♦ az .1, 3-bisz (dimetii-amino) -naítalin, ♦ egy~ vagy két.fémes bázískeveréfcek, például a P. Caubere [Chem.
Rév, 93, 2317-2:334 (1993)] vagy az PL. Sehlosser [ Mód. Synth.
kiethods, 6, 227-271 (1992)] által leírtak; különösen előnyösek az alkil-lítium/alkálifém-tere-butilát vagy alkáilfém-amid/alkálifém-terc-butilát keverékek. A két bázis közül az egyik „in situ is előállítható.
Az alkílezőszerek és anionizáiő szerek összes kombinációi közül a legelőnyösebb a metil-jogid alkalmazása káiium-hidríö jelenlétében.
A reakciót előnyösen inért szerves közegben, a reakció lejátszódásához szükséges körülmények között hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen » étereket, például tetrahidrofuránt vagy dimetoxi-etánt, ♦ ezüst-oxíd alkalmazása esetén aprotikus poláris oldószereket, például dímetíl-formaraidot, vagy aromás oldószereket, például tolnort, ♦ 1,3-bisz (dimetii-amino) ~na.fta.iin alkalmazása esetén észtereket, például etil-acetátot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás kihosatalának javítására az anionizáiő szert a feldolgozandó anyaghoz képest előnyösen 2-néi nagyobb, még előnyösebben 2 és 20 közötti mőlarányban, az alkilezoszert pedig előnyösen 2-né.l nagyobb, még előnyösebben 2 és 40 közötti mőlarányban alkalmazzuk.
A reakoiőhőmérsékiet előnyösen -30’C és 80*C közé esik.
amaz
A reakcióidő a választott reagensektől függően néhány órától· 48 óráig terjedhet.
Az alkilezési lépés után, he art lö-dezacetil-baccatinon hajtottuk végre, az észterezést ismert, például az említett EP 617018 számú európai szabadalmi leírás vagy a WöSS/30355 számon közzétett nemzetközi szabadalmi, bejelentés szerinti módszerrel végez siík.
> Például egy háromlépéses módszer szerint 10-dezacetll-jaccatinből indulunk ki, ezt először valamilyen erős bázis jelenlétében egy alkilezőszerrei diaikilezzük, majd a második lépésben a 7- és .10-helyen díéterezett 10-dezacet .il-baccatínt a. 13-helyen egy megfelelően védett ρ-laktámmal kondenzáljuk; ezt a reakciót, amelynek hatására a 13-helyen alkoholét képződik, a tercier aminek és a fémes bázisok közül választott aktiválószer jelenlétében végezzük. Ezután egy ásványi vagy szerves savval -eltávolítjuk az oldal.lánc védő-csoport ját.
Egy másik 3-Iépéses módszer szerint IO~dezaeetil~baccatin~ böl indulunk ki, est először valamilyen erős bázis jelenlétében egy alkilezőszerrei diaikilezzük, majd a második lépésben a 7és 10-heIyen díéterezett 10-dezacatil~baccatint a 13-helyen egy o.xazoiidinnel kondenzál juk; est a reakciót valamilyen aktivá'lőszer, például egy dialkil-amine-piridin jelenlétében valamilyen kapcsoló reagenssel, például egy dlImiddel hajtjuk végre. Az onazoiidingyürü felnyitását ásványi vagy szerves savval végezzük.
Egy harmadik módszer szerint a 7~ és lö-helyen megfelelően védett lö-dexaceti1-baccatint először a 13-helyen egy β-laklámmal vagy egy oxazolidinnel egy kapcsoló reagens vagy egy aktiválós«.«2/ks,z szer jelenlétében a fenti két eljárásban leirt módon észterezzük. A 7- és 10“helyről a védőcsoportokat eltávolítjak, majd egy ai ki lezőszerrel valamilyen erős bázis jelenlétében esen a két helyen elvégessük az éteresést. Az oldallánc védoesoportját ezután egy ásványi vagy szerves savval távolitjak el.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák.
PÉLDÁK
Minden reakciót argonatmoszférában és vízmentes oldószerek alkalmazásával hajtunk végre.
1. példa:
Ezüs t-oxld.Zmetil-j odód/toluol/10-d.ezacet 11-baecat in 111 Π0-ΠΆΒ} Toluol és meti.I-jodi.d. 3:2 arányú elegyében (2,5 ml) 272 mg (0,5 mmol) lO-dezacetii-baccatin ΙΠ-at szuszpendáinnk, és Obion hozzáadunk 255 mg (1,1 mmoi, 2,2 ekvivalens) ezüst-cxldot, A reakcióeiegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, A reakcióeiegyet 5 óra reakcióidő elteltével 6Q°C-ra melegítjük, órán át OÖ^C-on keverjük, majd ájabb adagot adunk hozzá a reív ágensekből: kétszer 255 mg ezüst-exidot és kétszer 1 mi metál--/ v jodidot. További 30 óra melegítés után a reakcióeiegyet zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPfC) elemzéssel (a görbe alatti területek normalizálásával) kapott eredmény szerint a termék 11,5 % 7, 10-dimetoxi~l0-d.ezaoetii-baccatint tartalmaz.
ttóVSÍC s
Ezüst ~ox id/raet; i 1 - j odúd /pl r i di n /1 o luo 1 / .1Q ~ D AB
Toluo'i. és raetil-jodid 3:.2 arányú szegyében (2,5 ml? 272 mg (0,5 mmol.) lö-dezacetil-haecatin ϊ'Ιΐ-at szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 8 μΐ (0,1 mmol, 0,2 ekvivalens) pitidint, majd 255 rag (1,1 mmol, 2,2 ekvivalens) ezüst-oxidot. Ezután a reakeiőelegyet SO’C-ra melegítjük, 24 órán át keverjük, majd OO^C-os hőmérsékleten újabb adagot adunk hozzá a reagensekből: 255 mg (1,1 mmol, 2,2 ekvivalens) ezüst-oxidot, 80 pl (1 mmol, 2 ekvivalens) piridint és 1 mi raetil-jodídot. További 24 óra melegítés után a reakeiőelegyet zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és a szurietet 40 mi etil-acetáital hígítjuk. Est a fázist 20 ml. telített sóoldattsl mossuk, elválasztjuk, nátríum-ssuifáton száritjuk, és bepároljuk, így 131 g maradékot kapunk. A HELC szerint (a görbe alatti területek normalizálásával számítva) a nyers termék 12,2 % 7,lö~dimetoxí~iO~dezacetil~bacea~ tint tartalmaz.
3. példa:
Ezüst - ο x i d/me t i 1 -- j o d í d / N, 5/ - d 1 me t i 1 --- £ o rmami d /10 - DAB
E,N' -dircetil-formamid és metál-jodid 3:2 arányú előnyében (2,5 ml) 272 mg (0,5 rcrcoi) 10-dezaoetil-baccatín ili-at oldunk, és öeC-on hozzáadunk 255 mg (1,1 «tol, 2,2 ekvivalens) ezüst-oxidot. A reakció-e legyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 24 órán át keverjük, 20 mi dietil-éterrel hígítjuk, és zsugorított uvegszűrön leszűrjük, A szűrietet 20 mi vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítÍU . 642/RSZ « ♦ κ *** * «««<» * > >
jak, és bepároljuk, így 207 g maradékot kapunk. A HPLC-vei (a görbe: alatti területek normalizálásával) kapott eredmény szerint a nyers termék 9/2 % 7,IQ-dimetoxi-lÖ-dezacetíl-baceatint tartalmas .
4_. példa:
Káliura-hidriö/metii- jodíö/tetrahidrofurán/10-DAB
Első lépésként pentánnal átmosunk S, 0 g (30 mmol, 3 ekvivalens) 20 %~os ásványolajos kálium-hidrád szuszpenziót.
As átmosott káiinm-hidrid szaszpenziőhoz 30 ml tetrahrdrofuránban -30°C-on cseppenként hozáadjak 5,23 g 89 % tisztaságú {B',5 mól) 10-dezacetál-baccati.n Ili-nak. 50 ml 3:2 arányú tetranídrofurán/metü-jodi.d eléggyel készített szuszpenzióját. A. reakcióeiegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, 3,5 órán át keverjük, majd 150 ml víz. és 250 ml dlizopropil-éter elegyébe öntjük, és zsugorított üvegszarőn leszűrjük. A csapadékot összegyűjtjük, és elkülönítve lé ml vízzel mossuk. Az Így kapott szuszpenziót zsugorított üvegszűrőn újból leszűrjük, egy éjszakán át foszfor-pentoxidos exszikkátorban szárítjuk, így 3,17' g 7, iö-dimetoxi-lö-dezacetii-baccatint kapunk (HPLC-vei, a görbe alatti területek normalizálásával mért tisztasága 93 %),
Az izolált termék kíhozatala €1 %,
5. példa:
Rálium-tere-butílát/metil-jodid/tetrahidrofurán/1ö-DAS j
330 mg (3 mmol, 3 ekvivalens) Xáiium-terc-buiilátót é m.l tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és -30‘C-on cseppenként s--.e· u;.
hozáadjnk 544 .mg (1 rámol) lO-dezacetil-baccatin Ili-nak 5 mi 3:2 arányú tetrahidrofurán/metíl-jodid eleggyei készített szuszpenzióját. A reakeiöeiegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. 3,5 órás keverés után a HPLC vizsgálat (a görbe alatti területek normalizálásával) azt mutatja, hogy a reakció-elegy
10,0 % 7f iö-dimetoxi-l0-deza.cet.ÍÍ-ha.cca.tint tartalmaz.
6. példa.:
Kálium-hidrid/metil-szulíát/tetrahidrofurán/iö- DáB
Első lépésként pentánnal átmosunk 0,6 g (3 rnmol, 3 ekvivalens) 20 %-os ásványolajos káilom-hidrád szuszpenziót.
Az átmosott kálium-hidrid szuszpenzióhoz 3 ml tetra.hid.rofuránhan -20'°C-on egyidejűleg hozzáesepegtetünk 544 mg (1 mmoi) 10~dezacetil~baccatin Ill-at 6 ml. 3:2 arányú tetrahidrofurán/metil-jodid ebegyben szuszpendálva és 2,0 g (16 mmol, 10 ekvivalens) meti 1-szu.lf'átot 2 mi tetrahídrofuránban oldva. A roskcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. 8 óra múlva a reakcióélegyet 20 mi vízbe öntjük, és egy éjszakára 4«C~ on félretesszük. Ezután 20 ml őiizopropil-étert adunk hozzá, és zsugorított üvegszűrön leszűrjük, így 220 rag nyers terméket kapunk. A. HPLC-vel (a görbe alatti területek, normalizálásával) kapott eredmény szerint a nyers termék 98 % 7,lO-dímotoxi-10-dezaceti1-baecatint tartalmaz.
7. péIda:
Ká1i nm-hidr íd/t ríme ti1-οχάni um~ [ t etra £1uo r o-borát ] /tótrahidrofurán/10-DAS
63.Μ2/ΡΛΖ
Első lépésként pentánnal átmosunk 0,6 g (3 mmoi, 3 ekvivalens) 20 %-os ásványolajos kálium-hidrád szuszpenziót.
Az átmosott kálium-hidrid és trimetii-oxónium--{ tetrafInoro-borát] 3 ml fcetrahídrofuránnal készített szuszpenzíőjához -zú^C-on hozzáadunk 544 mg (1 mmoi) lö-tíezacetii-fosccatin I'II-at 3 ml tétrahídrofuránban ssuszpendálva, A reafccióelegy hőmérsékletét hagyjuk lassan “10oC-ra emelkedni. Két óra múlva hozzáadunk 2 ekvivalens kálium-hidroxidot 1 ml te trah.idrof uránban szuszpendálva. További 2 óra elteltével a HBLC vizsgálat (a görbe alatti területek normalizálásával) azt mutatja, hogy a reakció-elegy 13,3 % ?,Iö~dimetoxi~!ö~dezaeetii~baccatint tartalma 2 .
8» példa:
Káli um -h i dr i d/me t i1-jodi d/1,2-dlme tοx1-e tán/10-D AB
Első lépésként pentánnal átmosunk 0,6 g (3 mmoi, 3 ekvivalens) 20 %-os ásványolaj os kálium-hidrid szuszpenziót..
Az átmosott kálium-hidridet 3 ml. 1,2-dimetozi-etánfean -szuszpendáljuk, és ~20°C~on cseppenként hozáadunk 544 mg (1 mmoi) 10-desacetil-baccatín Ill-at 8 mi 3:1 arányú 1,2-dimetoxl-etán/metál- jodid elégyben szuszpendálva. A reakeióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 6 óra 30 percen át keverjük. akkor a HPLC vizsgálat (a görbe alatti területek normalizálásával! azt mutatja, hogy a reakcióelegy 20,1 % ?,10-dimetoxi-rQ-dezacetil.-baceatint tartalmaz.
63. ·*> 4 a / FÁZ χ ♦ » 9 9 * « * 9 * «4» * ** *
,. «, V*A*r * « ♦ »> 9 W <** * » χ-·« * 9
9. péIdai
Ráliuro-hidrid/metil-jodid/tetrahidrofurán/ (V) általános képietű vegyület, amelyben A ~ (ids (ft = fenilcsoport, ft ~ hidrogénatom, Ft - terc-butoxi-karhonii-, Pt ™= 4-metoxi-fenil-csoport)
Első lépésként pentánnal átmosunk 0,145 g (2,4 ekvivalens) 20 %-os ásványolajon kállaim-hidrád szuszpenziőt
As átmosott káiíum-hidridet 0,7 ml tetrahidroturánban szuszperbáljuk, és -VÖ^C-on cseppen ként Hosáadunk 284 mg (0,3 romol) ( 4 ~aeetoxí~2a~ (benzoil-oxi) ~5β, 20-epoxi-l, 7β, lö'p-trihidroxi~9'~oxo~ll~taxen-.13a~il) ~ (2R,4S, 5.P.) -3~te.rc~buto.xi.~k.arboni.l~2- (4-metox.i-fen.il >-4-fenil-S-oxa.20'lidin-karboxilétot 1,8 ml 5:3 arányú tetrahidrofurán/metii-jodid elegyben szuszpendálva. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét hagyj ok lassan ~15aü~ra emelkedni. 3 óra 30 perces keverés után a reakcíóelegyet 10 mi víz és 15 mi etii-acetát ©legyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 15 ml sóoidattai mossuk,, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az ágy kapott 232 mg nyers termék HPL-C-vizsgálata szerint a [ 4~acetoxi~2a~ (benzoil-oxi) ~5β, 20~epoxi~l~hiároxi~9~ -ovo-7β, 1Ö$~dimetoxi~ll~taxen~i3-a~il| - (2R, 4S, 5R> -3-serc~bntoxi~
-karboni1-2-(4-me toxi-feni!}-4-fenil-5-oxazoliáin-karboxilát ki hozatala 39 %.
10. példa:
Káiíum-hidrád/metál-jódiá/tetrahidrofusán/10-DAB
Első lépésként pentánnal átmosunk 0,13 g (3 romol, 3 ekvivalens) 55 %-os ásványoiajos kálium-hidrád szuszpenziót.
Az átmosott kélium-hidridet 3 mi tetrahidrofuránban szusz69, b4:>/T<A2.
» * »φ «
páncéljuk, és ö^C-on cseppenként hozáadunk 544 mg Π mmol) lö-dezacetil-baccatin líl-at 5 ml 3:2 arányú tetrahidrofurán/metii-jodid elegyben szuszpendálva. A reakelóelegyet hagyjak lassan szobahőmérsékletre melegedni, 7 óra 30 percen át keverjük, majd 25 ml víz és 25 ml diizopropi 1-éter elegyébe öntjük. A. kivált csapadékot zsugorított üvegszűrőn leszúrjuk, így 57 mg termeket kapunk, amely (a görbe alatti területek normalizálásával számítva)· 67 % ?, lO-dlmetoxí-lO-dezacetíi-baccatint tartalmaz.
íl. példa:
n-Buti1-lítium/kálíum-térc-butílát/tétrabidrofurán/10-DAB mi (3 »ol, 3 ekvivalens) Hesános n-butil-lítium-oldatot vákuumban bepárlunk. A maradékot 3 mi -~78vC~ra hűtött tetrahidrof uránnal felvesszük. Hozzáadunk 336 mg (3 mmoi, 3 ekvivalens) kálium-terc-butilátot, majd 544 mg (1 mmoi) 10-dezacetil-baccatín Ill-at 5 ml 3:2 arányú tetrahídrofurán/metil-jodid elegyben szuszpendálva. A reakcíőeiegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 óra 45 perc reakcióidő után 10 mi víz és 10 ml dlízopropil-éter elegyébe öntjük, kgy éjszakán át 4°C~on kristályosítjuk, igy 75 mg kristályos anyagot kapunk, amely (a görbe alatti területek normalizálásával számítva) % 7,1 ü-díme toxi-10-desacet í 1-baccat int. tartalmaz.
12. példa:
n - Bu 111 -111 i um / k á 11 u m -1 e r c -b a 111 á t / d i i z ορ r op 11 - am 1 n /1 e t r ah i dr o ,f u r án /10 - D AB ml (3 mmoi, 3 ekvivalens) hexános n-butí1-1itiam-oldatot
Ot ‘Ο2/ΗΛΖ > x V4M- * s>
Φ0 4^·* y vákuumban bepárlunk. A maradékot 3 ml tétrahidrofuránban 0,5 ml (3 írnol, 3 ekvivalens) diizopropil-amint tartalmazó, ~73öC~ra hűtött oldattal felvesszük. Hozzáadunk 336 mg (3 mmol, 3 ekvivalens)· káiium-fcerc-bntilátot, majd 344 mg (1 mmol) lö-dezacetil-baccatín 111-at 5 ml 3:2 arányú tetrahidrofurán/metil-jodid elegyben szuszpendálva. A reakcióelegyet hagyjuk lassan, szobahőmérsékletre melegedni, la óra reakcióidő után a HPLC vizsgálat (a görbe alatti, területek normalizálásával) azt mutatja, hogy a reakcióéiegy 24 % 7,f lö-dimetori-10-dezacetll-bacoatint tartalma z.
Ná t r i um- am i d /terc-butil-ai ko ho 1 / te t r ah i dr o f u r án /1 0 - DA.B
173 mg (4 mmol, 4. ekvivalens) nátrium-amidot 0,13 mi (13 mmol, 1,3 ekvivalens) terc-buti1-alkohol és 2 mi tetrahidrofurán «'legyében szuszp-endálva 2 órán át 45MC-on melegítünk. Miután a keverék szobahőmérsékletre lehűlt, ~:Sö°C-ra hűtjük, és cseppenként hozáadunk 544 sg (I mmol) íO-dezacetii-baccaéin 111-at 5 ml 3:2 arányú tetrabidrofurán/metil-jodid elégyben szuszpendálva. A reakciőelegy hőmérsékletét hagyjuk lassan -zO^C-ra emelkedni. 2 óra 20 perc keverés után a a reakcióelegyet 10 mi víz és 10 mi diizopropil-éter «legyére- öntjük. A kivált csapadékot zsugorított nvegszűrőn leszűrve 160 mg nyers terméket kapunk, amely (a görbe alatti területek normalizálásával számítva) % 7,lO-öimetoni-í0-dezacetil-baccstint tartalmaz.
3’.:.
Trimetil-oxóniusH tefcraf luoro-borát) /1, δ—bxsa: (dírnetíl-snino) ~ -naftalín / 4 A pőrusméretü molekulaszita/lQ-DAB
109 mg (0,2 rámol) lö-dezaeeéí1-baccatin Ill-at 4 ml meti~ ién-difcloridban szuszpendálunk, és 25eC~on egymás után hozzáadunk 514 mg (2,4 mmol, 12 ekvivalens) 1,8-bisz{dimetii-amino)-naftalint, 700 mg 4 Á pórusméretű molekulaszitát és 296 mg (2 mmo.1, 10 ekvivalens) trímetiX-ox6níum-[ tetrafluoro-borát] -ot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, ekkor a HPLC vizsgálat (a görbe alatti területek normalizálásával) azt mutatja, hogy a reakcíőeiegy 17 % 7,iö-dimetoxi-lO-dezacetii-baccatint tartalmaz.
Íjé példa
0,286 g (0,46 mmol) lO-dezacetii-baccatin Ill-at 7,3 ml étil~acetátfcan sznszpendálunk, és zCdC-on egymás után hozzáadunk 1,2744 g (5,95 mmol, 12,8 ekvivalens) 1,8-bisz(dimetii-amino)— -naftalint és 0,7598 g (14 mmol, 11 ekvivalens) trimetil-oxöninmé tetrafluoro-borát] -ot. A reakciöelegyet 4 5-SCéC-os hőmérsékleten 2 óra 20 percen át keverjük, ekkor a HPLC vizsgálat (a görbe alatti területek normalizálásával) azt mutatja, hogy a reakcíőeiegy 62 % 7, lö-dímetoxi-lQ-dszacetil-baccatint tártálBio z. A 7,lö-dimetoxi-lö-dezacefcii-baccatin XII vizsgálatai Az NMR analízist egy 5 «-es kettős protcn/szén-13 szondával felszerelt bróker APS 360 spektrométerrel végeztük, a proton6:0 ·Ο2/:?ΑΖ fc-J>
*<.:»♦ *#.·>
na! 360 MHz-en, a k;C-vel 90 HHz-en. A. kémiai eltolódásokat ppmben adjak meg; referenciaanyagként dimetil-szalfoxidot alkalmaztunk (proton 2,44 ppm, !~!€ ::: 39,5 ppm) - A hómérsékietszabályozó egységet 300 K-ra állítottuk be.
| Pozíció | ;H~dME | |||
| δ (ppm) | mu 11. ί ρ 1 i c 11 á s | J (Hz) | d (ppm) | |
| 1 | - | - | 75,2 | |
| -••i o | 5, 34 | dnblett | 7,2 | 74,3 |
| 3 | 3,71 | dablett | 7,2 | 47,0 |
| 4 | ... | 80,0 | ||
| 5 | 4, 93 | dablett | 9,1 | 83,2 |
| 6 | 1,44/2,69 | mai t iplet t | 31,7 | |
| 7: | 3,7 6 | kettős dab- : lett | 10,5/6,5 | 80,4 |
| 3 | - | - | .... | 56, 6 |
| 9 | ... | .... | - | 205,3 |
| 10 | 4,7 0 | szingulett. | - | 82,7 |
| 11 | - | - | 132,7 | |
| 12 | - | ... | 14 3, 9 | |
| 13 | 4, 61 | maitiplett | - | 66,1 |
| 14 | 2,13 | rna.lt ipl et | 39, 3 | |
| 15 (CR3) | 0, 90 | szingulett | - | 20,5 26,9 |
| 1 (OH) | 4,33 | szingalett | - | |
| 2 (PhCOO) | 7,5 (2H) | triplett | 165,1 ÍOO) | |
| 7,6 (IH) | triplett dnb~ | 130,1/129, 4 | ||
| 3,0(orto C~0} | lett | 7,5 | 128,6/133,1 |
Ο,ΐΌΌϊ
| 4 (ÁGI | 2, | 15 | szingalett | .... | 169f 6(0-0) 22,3 |
| 4 (CH-.C) | 3, | 99 | ΆΒ s-ystem | nem mértük | 7 6,3 |
| 7 íOCB-p | V | 17 | szingelett | - | 56, 4 |
| 8 (CHj) | 1, | 47 | szingulett | - | 10,0 |
| iöíooy | 3, | 25 | szingulett | - | 56,0 |
| ii (CH,) | Íz | 93 | szingulett | - | 15,0 |
| : 13 (OH) | 5, | 25 | dobiéit | 4, 5 | - |
Töíaegspektroszkőpla: Közvetlen bevezetés; ez ionizáció módja: ESI·*· [M+Hp· = 573
CHsOH *
541
- H?0 •CH3CO2H
X
523 %
481
-CH3OH ,,·
\.
ArCO2K x
449
X
359
Iniravorös spektroszkópia (KBr):
| 3552,5 cm': | alkoholos O~H (szekunder) |
| 3434,9 cm'! | alkoholos O-H (tercier) |
| 2972,2-2931,5-2392,6 cm'1 | s z é oh1 drog é n vá 2. |
| 262 6, 9 cm'1 | C-H az OCH·; csoportokban |
| 1716-1705,3 cm1 | C:::0- az OAc és ketocsoportokban |
| 1269,7-1250,3 cm1 | aromás éter 0-0 |
| 1093,3-1068,7 Cm': | C-0 as alkoholos hidroxil- és gyűrűs étercsoportokban |
9
Claims (13)
1. Eljárás 10-d.ezacetll-baccatinnak terezett vagy a 13-helyen ész· általános képletű származékának - amelyben A jelentése hidrogénatom vagy egy (Xc) általános- képletei -oldallánc, amelyben « G jelentése egy hidroxilcsoportot védő csoport, » Pl jelentése
I) egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos aikil-# egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos aiken.il-, egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomos alkinii--, 8-6 szénatomos cifcioalkírcsoport, fenil-, et- vagy β-naftiicsoport, amely adott esetben a halogéné tomo-k# aikil-, alken.il-, alkinii-# ar.il-, araik 1.1-, alkoxi-, aikil-tio-, ari'l-oxi-., arii-tio-, hidroxi-., hidroxi-alkil-# mer kap to~·,· forrni!-, acil-, acii-amino-#· aril-amino-, * * · » « alkoxi-karbonil-amíno-, amino-, aikli-amino-, öialkilamíno-, karboxii-, alkox.i~k.arfo.onil-, karbamoil-, alkilkarbamoil-, diai kil-karbamoii-, oiano-,· nit.ro- és trifluor-metil-csoportok közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal sznbsztituáit,
2; agy 5-tagé aromás heterogyűrű, amely agy vagy több, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közöl választott azonos vagy különböző heteroatopot tartalmaz, és adott esetben a halogénatomok, az alkil-, arái-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonii-amino-, acil-, aril-karbonii-, oiano-, karboxii-, karhamoil·-, alkil-karbamoil-, diaikil-karbamoii- ás alkoxi-karfooni'l-csoport közül választott egy vagy több azonos vagy különböző szabsztitaenst hordoz, ahol a fenll-, a- és p-naftilesöpörtök valamint a hete roaromás gyűrűk sznbsztitoenseiként szereplő alkilesöpörtök és más csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az al.kenii.-- é.s alkinilcsoportok 2-8 szénatomosak, és az árucsoportok jelentése fenil-, a- vagy β-naftilesöpört; és ♦ R2 jelentése
1} benzollesöpört, amely adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trif iuor-metll·, hanoii- vagy furoilcsoporttal .szubsztituált, vagy
2} egy R' ,-O-Cö- általános képletű csoport, amelyben Rz 2 jelentése <0.642.ÓZZ
- 1-3 szénatomos alk.il-, 2-8 szénatomos alkenil-, 3-3 szénatomos alkin.il-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-·, 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben a halogénatomok, a hldroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilcsoportjában 1-4 szénatomos díaikil-amino-, piperidino-, morfolíno-, 1-piperazlni1-csoport (amely a 4-helyen adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilesöpörttál vagy egy 1-4 szénatomos alkiirészt tartalmazó feni1-alkíl-csoporttal szubsztituált), 3-6 szénatomos cikloalkil-,
4-6 szénatomos cikloalkenil-, adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, éspedig halogénétómmal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a cíano-, karboxil- vagy 1-4 szénatomon alkiirészt tartalmazó ál'koxl-karbonil-csoport. közül választott egy vagy több szuhsztituenst hordoznak, vagy fenil·-, «.- vagy β-naf ti lesöpört, amelyek adott esetben a halogénatomok, 1-4 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos aifcoxicsopcrt közül választott egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituáltak, vagy egy 5-tágú aromás heterociklusos, előnyösen furli- vagy tienílesöpört, vagy
- egy 4-6 szénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkiscsoporttal szubsztituált, vagy egy
6 so emuvá ál hidrogénatom, alkil-, árilesöpört, halogénatom, alkoxl-, araikil-, alkoxi-aril-, halogénesett alkil·-, halogénezett arilcsoport, vagy a szubsztitnensek egy é-7-tagu gyűrűt képeznek —
» as alkil-haiogenidek, előnyösen alkil-jodidox (.R;), * az aikil-ssülfátok, például dimetil-szurfát és * az oxóniumvegyüietek, például trialkil-Qxöniam-boráfcok, nevezetesen a trímetil-oxönium-í tetrafluoro-borát] közül választott alkilezőszert. alkalmazunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkilezőszerként metil-szuifátot vagy metll-jodidot, előnyösen metíi-jodidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízmentes közegben alkalmazott bázist az alkálifém-hidridek, alkálifém-alkoholátok, ezöst-oxid, 1,8-bisz •(dimefcíl-amino)-naftaiin, az alkálifém-amidok és al kálifém-terc-•butiiátok keverékei vagy alkil-lítium-vegyöletek és alkálifém* ♦ **
-tero-butílátok keverékei közöl választjuk,
4. A 3., igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidridként nátrium- vagy kálium-hiöridet, előnyösen kálium-hidrádét alkalmazunk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-aikoholátként kálium-terc-butilátót alhalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elkilezösserként kállum-hidr id jelenlétében metil--j odidot alkalmazunk.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért szerves közegben, a megfelelő körülmények között hajtjuk végre.
3. A 4-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az éterek közül választott oldószert alkalmazunk.
9. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy na a reakciót ezüst-oxid jelenlétében hajtjuk végre, akkor egy aromás vagy poláris apretikus oldószert alkalmazunk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahidrofuránt vagy drmetoxi-etánt alkalmazunk .
11. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,8-bísz {di.met.ii--a.mino)--nartalin és trimefcii-ozönium-i tetraf iuoro-borátj keverékét alkalmazzuk etii-acetátos közegben.
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy az anionizálő szert a kiindulási anyaghoz íí·. S4Z/KS.Z
Ζ / képest 2-néI nagyobb, előnyösen 2 és 20 közötti mólarányban alkalmazzuk .
13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, begy az alkílezőszert a kiindulási anyaghoz képest 2-néi nagyobb, előnyösen 2 és 40 közötti raólarányban alkalmazzuk.
14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót ~30öC és 80°C közötti höraérséklétén hajtjuk végre.
A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714442A FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| PCT/FR1998/002432 WO1999025704A1 (fr) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100519A1 HUP0100519A1 (hu) | 2001-06-28 |
| HUP0100519A3 HUP0100519A3 (en) | 2002-09-30 |
| HU228188B1 true HU228188B1 (en) | 2013-01-28 |
Family
ID=9513490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100519A HU228188B1 (en) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Method for preparing derivatives of the taxoid class |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| AU2010310986A1 (en) | 2009-10-29 | 2012-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| US8791279B2 (en) | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| JP2014514306A (ja) | 2011-04-12 | 2014-06-19 | プラス・ケミカルス・エスアー | 固体形態のカバジタキセル及びその製造方法 |
| TWI526437B (zh) | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
| CN103012330A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 |
| WO2013069027A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| WO2013072766A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel and intermediates thereof |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| US9403785B2 (en) | 2012-01-03 | 2016-08-02 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing amorphous cabazitaxel |
| CN102786502B (zh) * | 2012-08-21 | 2014-05-14 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 |
| US9487496B2 (en) | 2012-11-09 | 2016-11-08 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates |
| KR101407353B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN103012331A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
| WO2014199401A2 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Hetero Research Foundation | Process for cabazitaxel |
| CN106632158B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-11-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法 |
| CN103450117A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 |
| KR101490738B1 (ko) | 2013-10-15 | 2015-02-11 | (주)한국해양기상기술 | 플랑크톤 검사장치 |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2015096553A1 (zh) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | 于跃 | 抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN104817522A (zh) * | 2015-04-01 | 2015-08-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法 |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927118A (en) * | 1973-12-21 | 1975-12-16 | Crown Zellerbach Corp | Process for monoetherification of polyhydric benzenes |
| EP0304244A3 (en) * | 1987-08-18 | 1990-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Propanediol derivatives, their production and use |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
| EP0757695A1 (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-12 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Guanidino-substituted compounds |
| IT1274250B (it) * | 1995-02-21 | 1997-07-15 | Himont Inc | Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
-
1997
- 1997-11-18 FR FR9714442A patent/FR2771092B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-16 DZ DZ980263A patent/DZ2653A1/xx active
- 1998-11-16 SI SI9830359T patent/SI1032565T1/xx unknown
- 1998-11-16 CA CA002304833A patent/CA2304833C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 DE DE69811530T patent/DE69811530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 MA MA25349A patent/MA24817A1/fr unknown
- 1998-11-16 AU AU12422/99A patent/AU755376B2/en not_active Expired
- 1998-11-16 EA EA200000539A patent/EA002622B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TR TR2000/01415T patent/TR200001415T2/xx unknown
- 1998-11-16 AT AT98955658T patent/ATE232855T1/de active
- 1998-11-16 EE EEP200000155A patent/EE04277B1/xx unknown
- 1998-11-16 ES ES98955658T patent/ES2192795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 BR BRPI9814658A patent/BRPI9814658B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TN TNTNSN98207A patent/TNSN98207A1/fr unknown
- 1998-11-16 DK DK98955658T patent/DK1032565T3/da active
- 1998-11-16 PL PL340579A patent/PL191240B1/pl unknown
- 1998-11-16 CN CNB98809181XA patent/CN100375744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 SK SK710-2000A patent/SK283932B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 GE GEAP19985346A patent/GEP20022822B/en unknown
- 1998-11-16 ID IDW20000902A patent/ID24620A/id unknown
- 1998-11-16 WO PCT/FR1998/002432 patent/WO1999025704A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 IL IL13551298A patent/IL135512A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 HU HU0100519A patent/HU228188B1/hu unknown
- 1998-11-16 NZ NZ504125A patent/NZ504125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 CZ CZ20001789A patent/CZ292642B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 UA UA2000052800A patent/UA56275C2/uk unknown
- 1998-11-16 AP APAP/P/2000/001816A patent/AP1198A/en active
- 1998-11-16 EP EP98955658A patent/EP1032565B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 KR KR1020007005325A patent/KR100581656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 PT PT98955658T patent/PT1032565E/pt unknown
- 1998-11-16 MX MXPA00002244A patent/MXPA00002244A/es unknown
- 1998-11-16 JP JP2000521087A patent/JP4359386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 US US09/192,502 patent/US5962705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 IN IN3441DE1998 patent/IN191018B/en unknown
- 1998-11-17 ZA ZA9810511A patent/ZA9810511B/xx unknown
- 1998-11-17 CO CO98067508A patent/CO4771105A1/es unknown
- 1998-11-17 MY MYPI98005210A patent/MY121031A/en unknown
- 1998-11-18 UY UY25256A patent/UY25256A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AR ARP980105859A patent/AR017639A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-18 TW TW087119100A patent/TW518329B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5471A patent/IS2272B/is unknown
- 2000-05-11 NO NO20002443A patent/NO325664B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200000148A patent/OA11384A/fr unknown
- 2000-05-18 BG BG104455A patent/BG64281B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228188B1 (en) | Method for preparing derivatives of the taxoid class | |
| US5703247A (en) | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| JP4971169B2 (ja) | １０−デアセチル−ｎ−デベンゾイルパクリタキセルの製造のための半合成方法 | |
| US5679807A (en) | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines | |
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| CA2204197A1 (en) | Process for converting 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii into taxol and derivatives thereof | |
| JP2010523647A (ja) | 安定した無水結晶形ドセタキセル及びその製造方法 | |
| CN1942473B (zh) | 生产五环紫杉烷的方法 | |
| JP4272432B2 (ja) | エキノカンジンプロセス | |
| JP3423002B2 (ja) | タキサン誘導体、その調製、及びそれを含有する処方物 | |
| CN101128448A (zh) | 制备紫杉醇的方法 | |
| TW200831073A (en) | Method of preparing docetaxel and intermediates used therein | |
| SK285797B6 (sk) | Medziprodukt a spôsob prípravy paclitaxelu alebo docitaxelu | |
| WO2008123737A1 (en) | Docetaxel / mono propylene glycol clathrate and method for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU |