TW518329B - Process for preparing derivatives of the taxoid family - Google Patents

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TW518329B TW087119100A TW87119100A TW518329B TW 518329 B TW518329 B TW 518329B TW 087119100 A TW087119100 A TW 087119100A TW 87119100 A TW87119100 A TW 87119100A TW 518329 B TW518329 B TW 518329B
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Eric Didier
Gilles Oddon
Denis Pauze
Patrick Leon
Didier Riguet
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

518329 五、發明說明（i) 本發明係有關製備類紫杉醅族二烷氧基衍生物之新穎方 法。類紫杉玢族之表現二烷氧基衍生物經瞭解指在漿果素 環系統之位置7和1 0上帶著烷氧基單元及視情況在位置1 3 上帶著万-苯基異絲胺酸鏈之衍生物。 更特定地，類紫杉酚族之表現二烷氧基衍生物經瞭解指 與下式相對應之衍生物：
其中： 基團R代表具1至6個碳原子之相同直式或分支烷基 Z代表氫或下式之單元 R^NH 〇 R^A⑽
0H 其中&代表 1 )具1至8個碳原子之直式或分支烷基、具2至8個碳原子之 直式或分支烯基、具2至8個碳原子之直或分支炔基、 具3至6個碳原子之環烷基、苯基或α -或/3 - "1基，視 情況以1或多個選自以下之原子或基團取代：鹵原子
518329 五、發明說明（2) 和烧基、稀基、炔 硫基、芳氧基、芳 曱醯基、基、醢 基、胺基、烷基胺 基、胺甲酸基、烧 基、石肖基及三氟曱 2)5-員芳族雜環， 氧和硫原子 同而選自以 胺基、烧基 基' 芳基幾 基、二烷基 3)當然地， 基中，烷基 稀基和炔基 t基。 &代表 1) t酿基， 之原子或基 基、具1至4 基或咲喃曱 之雜原 下之取 胺基、 基、氰 胺曱酸 在苯基 及其他 具2至8 基、芳基、芳基烧基、烧氧基、烧 硫基、羥基、羥基烷基、氫硫基、 基胺基、芳醯基胺基、烷氧基羰基胺 基、二烷基胺基、羧基、烷氧基羰 基胺曱醯基、二烷基胺曱醯基、氰 基，或 具1或多個可相同或不同而選自氮、 子，及視情況以1或多個可相同或不 代基取代：鹵原子和烷基、芳基、 二烧基胺基、烷氧基羰基胺基、醒 基、羧基、胺甲醯基、烷基胺曱醯 基及烷氧基羰基， a 或点―著基及芳族雜環上之取代 基團之烧基部分含1至4個碳原子及 個石厌原丁及芳基為笨基或α -或召一 視情況 團取代 個碳原 醯基， 2)基團 R’ 2-〇-C〇—， •具1至8個碳原子 3至8個碳原子之炔 以1或多個可相同或不同而選自以下 :齒原子和具1至4個碳原子之烷 子之烧氧基或三氟曱基，噻吩曱醒 或 其中R’2代表： 之烷基、具2至8個碳原子之烯基、具 基、具3至6個碳原子之環烷基、具4
^ 6頁 518329 五、發明說明（3) 個炭原子之環烯基或具7至1 〇個碳 原子和羥基、具i至4個碳原子之 代基取代：函 分具1至4個碳原子之二烷基胺美、丄t、/、中各烷基部 基、卜六氫Μ基（視情況在位土置4 ；； 2 =或嗎咐 之烷基或以其中烷基部分具丨至 ^1至4個碳原子 代）、具3至6個碳原子之产ρ | 反原子之苯基烷基取 原子之烷基或且丨至^個原子和具丨至4個碳 代)、氰基或缓基子部之仏 氧基羰基， 丨刀Z、1至4個碳原子之烷 •苯基或α -或沒—著基，視情況以 和具1至4個碳原子之烷# < s 或夕個選自鹵原子 反尽十之況基或具1至 之原子或基團取代，或5〜員反原子之烷氧基 咲喃基和瞳吩基， 、⑦晨基’較佳地运自 •或具4至6個碳原子之飽和雜琿 1至4個碳原子之烷基取代’。、土，現情況以1或多個具 在式（U)之產物中，其為本發 係該等，其中： C之主題，較佳者 •Z代表氫或式（Ib)之基團 .其中 •心代表苯基 •A代表第三丁氧基羰基或冬醯基 最特別佳的產物係該等，其中·
518329
第ίο頁
518329 五、發明說明（7) 〜 較佳地使用1 〇 -.去乙醒基漿杲素作為起始物質，即4 (II)之產物，其使方法相當節省成本及再者避^ 凡牡兀所技 藝之方法中所需之中間物保護及去保護步鐵。 在保護式（I c )之羥基功能之基團G中，通常較佳地選擇 在書中所之保護基組，如Greene和ffuts有機合成之保夺 基1 99 1，約翰。懷尼氏，及MacOmi e，有機化學之保護美 ，1975，普尼南出版社，及其在少許或一點也不降解分子 之其餘部分之條件下去保護，例如： •醚及較佳地醚如曱氧基曱基醚、1-乙氧基乙基鱗、&氧 基曱基醚、對甲氧基^氧基曱基醚、$基鍵，視情況以 1或多個如曱氧基、氣或硝基之基團取代、1—曱基一 1 一 曱氧基乙基謎、2一（三曱基矽烷基）乙·氧基甲基醚、四 氫呢喃基醚或碎烧基鍵如三烧基咬烧基醚， •碳酸§旨如三氯乙基碳酸醋。 更特別地，式（Id)之基團&和R4係選自該等述於專利w〇 94/07878者’及其中&為氫和R4為對曱氧基苯基之衍生物 係更特別佳的。 烷化劑係選自： •烧基鹵化物及特別地，在此些中，烷基蛾（R I ) •烷基硫酸酯如硫酸曱酯 •崎如三烧基时之侧酸鹽’特別地四氟侧酸三曱基終 (Me30BF4)。 曱基碘係較佳地使闬。 烷化劑係在陰離子化劑如1或多個強鹼之存在下在無水
第11頁 518329 五、發明說明（8) 媒液中使周。 在可用於無水媒液中之鹼中，可提及者有： •驗金屬氫化物如氫化納或鉀 •鹼金屬烷氧化物如第三丁氧化鉀 •氧化銀Ag20 • 1，8-雙（二曱基胺基）著 •單-或二金屬驗之混合物，如該等例如，述於出版物如 P· Caubtre Chem· Rev· 1993 93， 2317-2334 或M·
Sch1osser Mod. Synth. Methods ( 1 9 9 2 ) 6, 227 -27 1 ； 特別地烷基鋰/鹼金屬第三丁氧化物或鹼金屬胺化物/鹼 金屬第三丁氧化物組合物係較佳的。2種鹼之一可為”原 位1’生成的。 在烧化劑和陰離子化劑之所有可能組合中，較佳地在氫 化鉀存在下使兩甲基磺。 較佳地，反應在反應條件下惰性之有機媒液中進行。在 溶劑中，較佳地使用·· •醚如四氫呋喃或二曱氧基乙烷 •當使用氧化銀時，較佳地使用極性非質子溶劑如二甲基 曱醯胺或芳族溶劑如曱苯 •當使用1，8 -雙（二曱基胺基）著時，較佳地使用烷基酯如 乙酸乙酯。 為本發明之更佳實行，較佳地使用陰離子化劑與受質間 莫耳比值大於2及較佳地在2至2 0間。 亦較佳地使用烷化劑與受質間莫耳比值大於2及較佳地
518329 五、發明說明（9) 在2至4 0間。 較佳地使用在-3 0 °C至8 0 °C間之反應溫度。 反應時間有利地在幾小時至48小時間之範圍，依選定之 試劑而定。 烷化步驟後，當後者在10 -去乙醯基漿果素上進行時， 酯化步驟然後以已知之方式進行，例如根據在上述專利EP 617,018或WO 9 6 / 3 0 3 5 5中所述之方法。 因此’根據弟1個3 -步鐵方法，10 -去乙酿基浆果系經用 以開始，先進行二烧化，使用烧化劑在強驗存在下，及在 第2步驟中在位置7和10上二醚化之10 -去乙醯基漿果素在 位置1 3上與適當保護之/5 -内醯胺，在活化劑選自三級胺 和金屬鹼存在下偶合，形成在位置1 3之烷氧化物。支鏈然 後由無機或有機酸之作用去保護。 因此’根據第2個3 -步驟方法，1 0 -去乙酿基聚果京經周 以開始，先進行二烷化，使用烷化劑在強鹼存在下，及在 第2步驟中在位置7和1 0上二醚化之1 0 -去乙醯基漿果素在 位置1 3上與吗σ坐咬，在偶合劑如二亞胺存在下，在活化劑 如二烷基胺基吡啶存在下偶合。吗唑啶由無機或有機酸之 作闬打開。 根據第3個方法，在位置7和1 0上適當保護之漿果素先在 位置1 3上與/5 -内醯胺或吗唑啶，在如述於以上2個方法之 偶合劑和/或活化劑存在下酯化。在位置7和1 0上去保護 後，在位置7和1 0上二醚化係與烧化劑在強絵：存在下進 行。支鏈然後由無機或有機酸之作用去保護。
第13頁 W8329 、發明說明（10) 、本發明將藉以下實例之助更完全地描述，其實例不應認 為以限制本發明。 貫例 I所有此些試驗係在氫氣下及使用無水溶劑進行。 實例1 :氧化銀/曱基碘/曱苯/1 Ο-dab 一 氧化銀（255毫克，1.1毫克耳，2.2當量）經在〇°C下加入 / 10〜去乙醯基漿杲素111(272毫克，〇·5毫莫耳）在曱苯/甲 基碟混合液（3 / 2 ; 2 · 5毫升）之懸浮液。混合液允許逐漸回 至室溫。反應5小時後’反應混合液經熱至6 〇它。在6 0 下攪拌24小時後，加入過量之試劑：氧化銀（2 X 2 5 5毫克）β 及曱基碘（2 X 1毫升）。加熱再3 6小時後，反應混合液經燒 結漏斗過濾及濾液經蒸發。根據HPLC分析，反應媒液含 U· 5%(由面積之内標準法）7, 10 -二曱氧基—ι〇 —去乙藝基漿 果素。
實例2 :氧化銀/曱基碘/吡啶/曱苯/ 1 〇 —DAB 吡啶（8微升，0 · 1毫莫耳’ 0 · 2當量）及然後氧化銀（2 5 5 毫克，1·1毫莫耳，2.2當量）在室溫下經連續加入1〇 -去乙 基漿果素I 1 1 ( 27 2毫克，0· 5毫莫耳）在曱苯/曱基埃混合 液（3 / 2 ; 2 · 5毫升）之懸浮液。反應混合液然後經熱至5 〇它 。在60艺下攪拌24小時後，加入過量試劑：氧化銀（2 5 5毫 # 克，1.1毫莫耳，2. 2當量）吡啶（80微升，1毫莫耳，2當 量）及曱基磷（1毫升）。加熱再2 4小時後，反應混合液經燒 結漏斗過濾及濾液以乙酸乙酯（4 0毫升）稀釋。此層以望水 (2 0毫升）清洗、分開、在硫酸鈉中脫水及蒸發（1 3 1毫
苐14頁 518329 五、發明說明（11) 克）。根據HPLC分析，粗反應產物含1 2· 2%(由面積之内標 準法）7, 10-二曱氧基-10-去乙醯基漿杲素。
實例3 :氧化銀/甲基碘/n，n-二甲基曱醢胺no-DAB 氧化銀（255毫克，1·1毫莫耳，2·2當量）在0°c下經加入 10 -去乙醯基漿果素111(2 72毫克，〇·5毫莫耳）在N，N-二曱 基曱醯胺/曱基碘混合液（3 / 2 ; 2 · 5毫升）之溶液。混合液 允許逐漸回至室溫。攪拌24小時後，反應混合液以乙醚 (2 0毫升）稀釋及經燒結漏斗過濾、。遽液以水（2 0毫升）清 洗。有機層經分開，在硫酸納中脫水及蒸發（2 0 7毫克）。 根據HPLC分析，粗反應產物含9. 2%(由面積之内標準 法）7, 10 -二曱氧基-10-去乙醯基漿果素。 實例4 :氫化_/曱基蛾/四氫咲喃一dab 在礦油中為20%懸浮液之氫化鉀（6 〇克，3〇毫莫耳，3當 量）以戊烧預洗。 10-去乙醯基漿果素ΙΙΙ(5·23克，8.5毫莫耳，89%純）在 四風咲喃/曱基埃混合液（3/2 ; 5〇毫升）之懸浮液在_3〇。〇 下經逐滴力口人以戊W洗之氫化鉀在四氫咲喃（30毫升）之 懸浮液。混合液然後允畔a < a c π π aπ ^ 卡逐研回至室溫。攪拌3小時30分 ^ 沉澱物然後經收集及分開以水 在Ρ9 05上乾燥過液後，r τ再經繞結漏斗過濾，在乾燥器中 醯基漿果素（HPLC純度：93〇/·丄f充7, 10 物之產量為6 1 %。 /° '曰人η p斗 '昆、丨 Ml50宅升）及異丙基醚（ 2 5 0毫升） 。混合液經燒結漏斗過渡。 (1 4毫升）清洗。此 二曱氧基-10-去乙 由面積之内標準法）。分離產
518329 五、發明說明（12)
實例5 :第三丁氧化鉀/曱基碘/四氫呋喃/10-DAB 10 -去乙醯基漿果素111(5 44毫克，1毫莫耳）在四氫呋喃 /曱基碘混合液（3 / 2，5毫升）之懸浮液在-3 0 °C下經逐滴加 入第三丁氧化鉀（336毫克，3毫莫耳，3當量）在四氫呋喃 (4毫升）之懸浮液。混合液然後允許逐漸回至室溫。攪拌3 小時30分後，HPLC分析指出反應混合液會10· 0%(由面積之 内標準法）7,10 -二曱氧基-10 -去.乙醯漿果素。
實例6 :氫化鉀/曱基硫酸酯/四氫呋喃/1 0-DAB 在礦油中為2 0 %懸浮液之氫化鉀（0 . 6克，3毫莫耳，3當 量）以戊烧預洗。 10 -去乙醯基漿果素111(544毫克，1毫莫耳）在四氫呋喃 (6毫升）之懸浮液及曱基硫酸酯（2 · 0克，1 6毫莫耳，1 6當 量）在四氫呋喃（2毫升）之溶液在-20 °C下同時逐滴加入以 戍烧預洗之鼠化奸在四氮咲喃（3宅升）之懸浮液。混合液 然後允許逐漸回至室溫。反應8小時後，反應混合液經倒 入水（20毫升）中及在4 °C下放置過夜。二異丙基醚（20毫 升）然後經加入及混合液經燒結漏斗過濾，得到2 2 0毫克。 根據HPLC分析，粗反應產物含98%(由面積之内標準法） 7, 10 -二曱氧基-10 -去乙睡漿果素。 實例7 :氫化鉀/四氟硼酸三曱基辞/四氫呋喃/ 1 〇 - D AB 在礦油中為20%懸浮液之氫化_(0. 6克，3毫莫耳，3當 量）以戊烧預洗。 10 -去乙醯基漿果素111( 5 44毫克，1毫莫耳）在四氫呋喃 (3毫升）之懸浮液在-2 0 °C下經加入以戊烷預洗之氫化鉀及
518329 五、發明說明（13) 四氟硼酸三曱基在四氫呋喃（3莫耳）之懸浮液。混合液 然後允許逐漸升至-1 0 °C之溫度。反應2小時後，加入氫化 鉀（2當量）在四氫呋喃（1毫升）之懸浮液。反應再2小時 後，Η P L C分析指出反應混合液含1 6 . 3 % (由面積之内標準 法）7, 10 -二曱氧基-10 -去乙醯漿果素。
實例8 :氫化鉀/曱基碘/1,2-二曱氧基乙烷/10 - DAB 在礦油中為2 0 %懸浮液之氫化鉀（0 . 6克，3毫莫耳，3當 量）以戊烷預洗。 10 -去乙醯基漿果素111(5 44毫克，1毫莫耳）在1，2 -二曱 氧基乙烷/曱基磷混合液（3/1，8毫升）之溶液在-20 °C下經 逐滴加入以戊烷預洗之氫化鉀在1，2 -二曱氧基乙烷（3毫 升）之懸浮液。混合液然後允許逐漸回至室溫。攪拌6小時 30分後，HPLC分析指出反應混合液含28. 1%(由面積之内標 準法）7, 10 -二曱氧基-10 -去乙醯漿果素。 實例9 :氫化鉀/曱基碘/四氫呋喃/化合物（V)，而A二（id) (R，苯基，R疒Η，R3二第三丁氧基羰基，R4 = 4-曱氧基苯基） 在礦油中為2 0 %懸浮液之氫化鉀（0 . 1 4 5克，2 · 4當量）以 戊烷預洗。 4-乙醯氧基-2α-$醯氧基-5/3， 20 -環氧基-1，7/3， 10 /3 -三經基-9 -氧紫杉-11-稀_13 o:_(2R，4S，5R)-3 -第三 丁氧基羰基-2-(4-曱氧基苯基）-4-苯基-5 -吗唑啶羧酸酯 (2 8 4毫克，0 . 3毫莫耳）在四氫呋喃/曱基磷混合液（5 / 3， 1. 6毫升）之懸浮液在-7 8 °C下經逐滴加入以戊烧預洗之氫 化鉀在四氫咲。南（0 . 7毫升）之懸浮液。混合液然後允許逐
518329 五、發明說明（14) 漸升至-1 5 °C之溫度。攪拌3小時3 0分後，反應混合液經倒 入水（1 5毫升）及乙酸乙酯（1 5毫升）。有機層經分開，以望 水（1 5毫升）清洗，在硫酸納中脫水，過濾及蒸發（2 3 2毫 克）。粗產物之HPLC分析得到分析產量之39% 4-乙醒氧基 -2 α -斗醯氧基-5召，20_環氧基-1-羥基-9 -氧-7召，
10 /9 -二曱氧基紫杉-11 烯-13 α -基（2R，4S，5R)-3-第三丁 氧基羰基-2-(4-曱氧基苯基）-4-苯基-5-吗唑啶羧酸酯。 實例10 ··氫化鈉/甲基碘/四氫呋喃/10-DAB
在礦油中為5 5 %懸浮液之氫化鉀（0 . 1 3克，3毫莫耳，3當 量）以戊烧預洗。 10 -去乙醯基漿杲素111(5 44毫克，1毫莫耳）在四氫呋嗝 /曱基碘混合液（3/2，5毫升）之懸浮液在0 °C下經逐滴加入 以戊烷預洗之氫化鈉在四氫呋喃（3毫升）之懸浮液。混合 液然後允許逐漸回至室溫。攪拌7小時3 0分後，反應混合 液經倒入水（2 5毫升）及二異丙基醚（2 5毫升）。出現沉澱物 ，其在燒結漏斗中濾出，57毫克之產物因此回收，含 67%(由面積之内標準法）7, 1 0 -二曱氧基-10 -去乙醯漿果 素。
實例11 :正丁基鋰/第三丁氧化鉀/四氫呋喃/10-DAB 正丁基鋰在已烷（2毫升，3毫莫耳，3當量）之溶液在真 空下蒸發。殘留物在預冷至-78 °C之四氫咲喃（3毫升）中溶 取。然後加入第三丁氧化鉀（336毫克，3毫莫耳，3當 量），接著添加10 -去乙醯基漿果素111(544毫克，1毫莫 耳）在四氫呋喃/曱基換混合液（5毫升，3 / 2 )之懸浮液。混
苐18頁 518329 五、發明說明（15) 合液然後允許逐漸回至室溫。反應3小時45分後，混合液 經倒入水（1 0耄升）及二異丙基醚（丨〇毫升）。在4它下結晶 過夜後，75毫克結晶經回收，含61% (由 逢° 33 法）7,10-二甲氧基_10_去乙酿榮果素。積之内‘子 實例12 :正JT基鋰/第三丁氧化鉀/二異丙基胺/四 /10-DAB 吹嘴 正丁基鋰在已烷（2毫升，3毫莫耳，3當量）之溶液在真 工下蒸發。殘留物以二異丙基胺（〇·5毫升，3毫莫耳，3當 量）在預冷至-78 °C之四氫呋喃（3毫升）溶液溶取。然後加 入第二丁氧化鉀（336毫克，3毫莫耳，3當量），接著添加 10 -去乙醯基漿果素111(544毫克，1毫莫耳）在四氫呋喃/ 曱基埃混合液（5毫升，3 / 2 )之懸浮液。混合液然後允許逐 漸回至室溫。反應1 9小時後，HPLC分析指出反應混合液含 24% (由面積之内標準法）7，1〇 —二曱氧基—1〇_去乙醯漿果 素。
實例13 ··胺化鈉/第三丁醇/四氫呋喃/]L〇_DA]B 胺化鈉（173毫克，4毫莫耳，4當量）和第三丁酵毫 升’1.3毫莫耳，1.3當量）在四氫咲喃（2毫升）之懸浮液在 4 5 °C下加熱2小時。冷至室溫後，混合液經冷至—5 0 °C，及 逐滴加入10 -去乙醯基漿果素111(544毫克，1毫莫岑）在四 氫呋喃/曱基碘混合液（3 / 2，5毫升）之懸浮液。混合液允 許逐漸升至-2 0 °C。攪拌2小時2 0分後，混合液經倒入水 (10宅升）及^一異丙基鍵（1 〇毫升）。沉满：物在燒結漏斗中慮 出，得到1 6 0毫克粗產物，含3 7 % (由面積之内標準法）7，1 0
第19頁 518329 五、發明說明（16) 一一曱氧基-10 -去乙醯漿杲素。 實例U :四氟硼酸三曱基麟n，8—雙（二曱基 分子篩/10-DAB / j ^/4 1，8-雙（二曱基胺基）荖（514毫克，2·4毫莫耳，）2卷 分子篩（70 〇毫克）及四氟硼酸三曱基|^( 2 9 6毫-句 » 吴耳 ’ 1 0 堂吾、力 2 R。/^ *ΤΓ M、rh /主，、1 /Ί L 兄 3 2 宅莫耳，10當量）在25 t下經連續加入10-1乙藥芙2，2 IIU109毫克，0.2毫莫耳）在二氯曱烷（4毫升）之果素 在室溫下攪拌24小時後，HPLC分析指出反應混合液a硬。 產量之17% 7, 10 -二曱氧基1〇—去乙醯基漿杲素。〇分才斤 實例1 5 : ' I 8 —，（二曱基胺基）-(1.2 74 4毫克，5.95毫莫耳， 12.8當量）、及四氟硼酸三曱基辟（〇. 75 9 8毫克，14〜 耳，11 §里）在20 C下經連續加入1〇 —去乙醯基漿果,： ΙΠ(0· 28 7 6毫克，〇· 46毫莫耳）在乙酸乙酯（7· 8臺升 浮液。在45 - 50 t：間溫度下攪拌2小時2〇分後，Ηριχ》，懸 出反應混合液含分析產量之6 2 % 7，丨〇 —二曱氧基丨〇 —=斤指 基漿果素。 ’ ^ ^ ^ 化合物7，10 - —曱氧基10 -去乙酿基毁杲素 NMR分析在Bicker AM 3 6 0分光儀中逞行，質子在36〇 MHZ下及碳13在90 MHZ下操作，及裝有5毫米質子/碳—丨3二 元探針。化學位移以ppm表示；DMS〇經作為内參考物（在質 子圖譜中2.44口口111，及在碳圖譜中39.5卯11])。溫度甴可 變溫度單元控制至3 0 0 K。
518329 五、發明說明（17) OCH,
苐21頁 518329 五、發明說明（18) 位置 lH NMR 13C NMR δ (ppm) 多重性 J (Hz) d (ppm) 1 - - - 75.2 2 5:34 二重線 7.2 74.3 3 3.71 二重線 7.2 47.0 4 一 - - 80.0 5 4.93 二重線 9.1 83.2 6 1.44/2.64 多重線 - 31.7 7 3.76 二重線 10.5/6.5 80.4 8 - - - 56.6 9 一 - - 205.3 10 4.70 單線 - 82.7 11 - - - 132.7 12 - - - 143.9 13 4.61 多重線 - 66.1 14 2.13 多重線 - 39.3 15(CH3) 0.90 單線 - 20.5 26.9 KOH) 4.33 單線 - - 2(PhC〇〇） 7.5 (2H) 單線 165.1 (C 二0) 7.6 (1H) 單線 130.1/129.4 8.0 (ortho 〇〇) 二重線 7.5 128.6/133.1
苐22頁 518329 五、發明說明（19) 4 (Ac) 2.15 單線 - 169.6 (0〇）22.3 4 (CH2〇） 3.99 AB系統 未測定 76.8 7 (OCH3) 3.17 單線 麵 56.4 8 (CH3) 1.47 單線 10.0 io(〇ch3) 3.25 單線 56.0 12(CH3) 1.93 單線 15.0 13 (OH) 5.25 二重線 4.5 - MS :直接導入；離子化模式
[M+H]"=573
-CH3OH
第23頁 518329 五、發明說明（20)
IR (KBr): 3552.5 cm'1 醇的〇-H(二級） 3434.9 cm] 醇的〇-H(三級） 2972.2-2^31.5^2S92.6 cm'1 烴主鏈 2826.9 cm'1 單元0-CH3單元之C-H 1716-1705.3 cm'1 〇Ac及主鏈單元之0〇 1269.7-1250.8 cm'1 芳族鲢〇〇 1098.3-1068.7 cm'1 醇及環狀醚之〇〇 第24頁

Claims (1)

  1. 案 d^n4m 曰 修正 六、申請專利範圍 1 . 一種一步驟直接在式（V)化合物1 0 -去乙醯基漿果素或 其衍生物同時將位置7和位置1 0此2個羥基功能甲基化之方 法，該1 0 -去乙醯基漿果素或其衍生物位置1 3係被酯化，
    (V) 其中Α代表氫或下式（Ic)之支鏈 RjNH 0
    (Ic) 其中 • G代表經基功能之保護基， • h代表苯基； • R2代表 1 )〒醯基， 2)基團R2’-0-C0-，其中R2’代表具1至8個碳原子之烷 基，或 3 )下式（I d )之噚唾σ定：
    O:\55\55982-911115.ptc 第26頁 518329 案號87119100 0 f年U月 日 修正 六、申請專利範圍 ⑽ 队/〇
    基 苯： 氧自 曱選 係 劑 化 基 甲 於 R 和在 R3徵 中特 其其 對 或 氮 為 係 行進 進下 中間 液時 媒應 機反 有時 之小 ±18 十4 惰至 下2 件， 條 應 反 •，及物在 物SI合， 化酸化下0°c *硫科在i.8 基基基存 甲甲曱驗°c • · · ^ 3 在於 並 度 溫 應 反 之 劑 溶 子 質 br 性 極 或 劑 溶 族 芳 醚。 自酯 選乙 係酸 劑乙 溶及 其烷 ，甲 行氣 項 第金 圍鹼 範自 利選 專係 請鹼 申之 如液 2·媒 水 法 方 之 於 用 可 於 在 徵 特 其 物 化 氮 物 化 氧 烷 屬 金 鹼 化 氧 基 胺 基 甲 三 第 金合 鹼混 與物 物化 化氧 胺丁 屬三 金第 驗屬 、金 萘鹼 與 鋰 基 烷 或 k合 雙混 - 物 8 4 ，化 、氧 銀丁 氮 屬 金 鹼 於 在 徵 特 其 法 方 之 項 Ο 2 第鉀 圍或 範鈉 利化 專氫 請自 申選 如係 •物 3 斗 化 項 項 〇 2 1 第舒第 圍化圍 範氧範 ίηΊ f fy. 牙丁矛 專三專 請第請 1^— 如物如 • 匕 · 4 7Ί 5 氧 烷 屬 金 驗 於 在 徵 特 其 法 方 之 化 基 甲 於 在 徵 特 其 法 方 之
    O:\55\55982-911115.ptc 第27頁 518329 _案號87119100 年（(月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 在氫化鉀存在下係曱基碘。 6 .如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於使用選自 醚類之溶劑。 7 ·如申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於當反應在 氧化銀存在下進行時，使用之溶劑係選自芳族溶劑及極性 非質子溶劑。 8.如申請專利範圍第6項之方法，其特徵在於四氫呋喃 或二甲氧基乙烷經使用為溶劑。 9 ·如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於使用1，8 -雙（二甲基胺基）萘及四氟硼酸三甲基,在乙酸乙酯之 混合液。 1 0 .如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所用強鹼 與受質間之莫耳比值係界於2至2 0之間。 1 1 .如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於所用甲基 化劑與受質間之莫耳比值係界於2至4 0之間。
    O:\55\55982-911115.ptc 第28頁
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