EA002622B1 - Способ получения производных класса таксоидов - Google Patents
Способ получения производных класса таксоидов Download PDFInfo
- Publication number
- EA002622B1 EA002622B1 EA200000539A EA200000539A EA002622B1 EA 002622 B1 EA002622 B1 EA 002622B1 EA 200000539 A EA200000539 A EA 200000539A EA 200000539 A EA200000539 A EA 200000539A EA 002622 B1 EA002622 B1 EA 002622B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- radicals
- alkyl
- carbon atoms
- radical
- atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому способу получения диалкоксильных производных класса таксоидов прямым алкилированием в положениях 7 и 10 дезацетилбаккатина или его производных, этерифицированных в положении 13.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения диалкоксильных производных класса таксоидов. Под диалкоксильными производными класса таксоидов подразумеваются производные, имеющие в положениях 7 и 10 баккатинового ядра алкоксигруппы и, возможно, в положении 13 β фенилизосериновую цепь.
Более конкретно, под диалкоксильными производными класса таксоидов подразумеваются производные, отвечающие следующей общей формуле
в которой группы К обозначают один и тот же прямой или разветвленный С1-С6-алкил;
Ζ обозначает водород или группу формулы Η2ΝΗ О (1Ь) 0Н в которой К1 обозначает
1) прямой или разветвленный С1-С8-алкил, прямой или разветвленный С2-С8-алкенил, прямой или разветвленный С2-С8-алкинил, С3-С6циклоалкил, фенил или α- или β-нафтил, который может быть замещен одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из следующей группы: атомы галогена и радикалы алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, циано, нитро и трифторметил или
2) пятичленный ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов (азот, кислород, серу), который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: атомы галогена и радикалы алкил, арил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацил, арилкарбонил, циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или алкоксикарбонил,
3) при условии, что в радикалах фенил, αили β-нафтил и ароматических гетероциклах алкильные заместители или алкильные части других заместителей содержат 1-4 атома углерода, что радикалы алкенил и алкинил содержат
2-8 атомов углерода и что арильные радикалы представляют собой радикалы фенил или α- или β -нафтил;
К2 обозначает
1) радикал бензоил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами или радикалами, выбираемыми из следующей группы: атомы галогена и радикалы С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, теноил или фуроил или
2) радикал К'2-О-СО-, в котором К'2 обозначает
С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С3-С8-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-циклоалкенил или С7-С10-бициклоалкил, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из следующей группы: атомы галогена и радикалы гидрокси, С1-С4алкокси, ди-С 1 -С4-алкиламино, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил (который может быть замещен в положении 4 С1-С4-алкилом или фенил-С1-С4-алкилом), С3-С6-циклоалкил, С4-С6циклоалкенил, фенил (возможно, замещенный одним или несколькими атомами или радикалами из следующей группы: атомы галогена и радикалы С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси), циано, карбокси или С1-С4-алкоксикарбонил;
радикал фенил или α- или β-нафтил, который может быть замещен одним или несколькими атомами или радикалами из следующей группы: атомы галогена и радикалы С1-С4алкил, С1-С4-алкокси или пятичленный ароматический гетероцикл (преимущественно фурил или тиенил); или насыщенный гетероциклический радикал с 4-6 атомами углерода, который может быть замещен одним или несколькими С1-С4-алкилами.
Из соединений формулы (1а), получаемых способом согласно изобретению, предпочтительными являются те, у которых
Ζ является атомом водорода или радикалом формулы (1Ь), в которой
К1 обозначает радикал фенил и
К2 обозначает радикал трет-бутоксикарбонил или бензоил. Особенно предпочтительны те соединения, у которых
К1 обозначает радикал фенил,
К2 обозначает радикал трет-бутоксикарбонил и
К обозначает радикал метил.
Из заявки ^О 96/30355 известны два способа получения производных, описанных выше. Согласно первому способу, включающему несколько стадий и исходящему из 10дезацетилбаккатина III приведенной ниже формулы
(III) осос6н5 это соединение селективно защищают в положениях 7 и 13, например, в форме силильного диэфира, с последующим действием соединением общей формулы
К-Х в котором К обозначает определенный выше радикал, и Х обозначает остаток реакционноспособного сложного эфира, например, остаток эфира серной или сульфоновой кислоты, или атом галогена, и получают соединение, имеющее в положении 10 группу -ОК и силилсодержащие группы в положениях 7 и 13. После этого силил-содержащие защитные группы замещают атомами водорода с получением соединения, содержащего в положении 10 группу -ОК и имеющего в положениях 7 и 13 группы ОН. Это полученное соединение селективно этерифицируют в положении 7 реакцией с производным формулы (III) с целью получения производного формулы (I), в которой Ζ обозначает водород.
Последняя стадия состоит в этерификации известным способом в положении 13 производных формулы (1а), в которой Ζ обозначает водород, в присутствии β-лактама, например, согласно способу, описанному в патенте ЕР 617018, или в присутствии оксазолидина, например, согласно способу, описанному в упомянутой выше заявке ШО 96/30355.
Согласно второму способу, описанному в том же патенте ШО 96/30355, соединения общей формулы (1а) могут быть получены с использованием пятистадийного процесса, исходя из соединения формулы (II). На первой стадии осуществляют защиту положений 7 и 10, после чего следует этерификация в положении 13 в присутствии β-лактама согласно, например, способу, описанному в патенте ЕР 617018, или в присутствии оксазолидина, например, согласно способу, описанному в упомянутой выше заявке ШО 96/30355. После удаления защитных групп в положениях 7 и 10 получают сложный эфир формулы (1а), в которой Ζ отличен от водорода, и К является водородом. Следующая стадия состоит в одновременном действии на положения 7 и 10 реагентом, образующимся ίη зйи из сульфоксида формулы (IV) и уксусного ангидрида (реакция типа Риттегег),
К-8О-К (IV) где К имеет значение, указанное выше, с получением промежуточного соединения, имеющего в положениях 7 и 10 алкилтиоалкилоксизаместители.
На последней стадии, на которой образуется целевое соединение формулы Да), на полученное в предыдущей стадии промежуточное соединение действуют активированным никелем Ренея.
Обычно воздействие реагента, образующегося ίη зйи из сульфоксида общей формулы (IV), преимущественно диметилсульфоксида, и уксусного ангидрида протекает в присутствии уксусной кислоты, при температуре от 0 до 50°С.
Обычно обработку активированным никелем Ренея в присутствии алифатического спирта или простого эфира проводят при температуре от -10 до 60°С.
Таким образом, ни один из описанных выше в уровне техники способов не позволял непосредственно в одну стадию получать производные 10-дезацетилбаккатина III, диалкоксилированного в положениях 7 и 10.
Настоящее изобретение позволяет решить эту задачу. Оно позволяет осуществить в одну стадию одновременное прямое селективное алкилирование двух гидроксильных функций в положениях 7 и 10 соединения 10дезацетилбаккатина III или его производных, этерифицированных в положении 13, отвечающих формуле (V)
в которой А обозначает водород или боковую цепь формулы (1с)
в которой О обозначает защитную группу для гидроксильной функции, или оксазолидиновую группу формулы (И)
в которой К1 и К2 имеют значения, указанные выше, а К3 и К4 обозначают водород или ради калы: алкил, арил, галоген, алкокси, арилалкил, алкоксиарил, галогеналкил, галогенарил, или заместители, которые могут вместе образовывать 4-7-членный цикл.
В качестве исходного соединения, предпочтительно, используют 1 0-дезацетилбаккатин, т.е. соединение формулы (II), что обеспечивает значительную экономичность способу, а с другой стороны, позволяет устранить проме жуточные стадии ведения и удаления защитных групп, которые были необходимы в известных процессах.
Защитные группы О для гидроксильной функции в формуле (1с) обычно предпочитают выбирать из перечня защитных групп, описанных в таких работах, как Огееп апб Ши1з Рго1есйуе дгоирз ίη огдашс зупШеЛз 1991, бойп Шйеуз & 8опз е! Мас От1е Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс Сйет1з1гуп 1975, Р1епит Ргезз, и которые удаляются в условиях, мало разрушающих или вообще не разрушающих остаток молекулы, как например, простые эфиры и, предпочтительно, такие эфиры, как метоксиметиловый эфир, 1 -этоксиэтиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, п-метоксибензилоксиметиловый эфир; бензиловые эфиры, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, такими как метокси, хлор и нитро, 1-метил-1метоксиэтиловый эфир, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир; силиловые эфиры, такие как триалкилсилиловые эфиры;
- карбонаты, такие как трихлорэтилкарбонаты.
Более предпочтительны радикалы К3 и К4 общей формулы (И), которые выбирают из радикалов, описанных в заявке \¥О 94/07878, причем большее предпочтение отдают производным, в которых К3 является водородом, а Кд пметоксифенильным радикалом. Алкилирующий агент выбирают из алкилгалогенидов и, преимущественно, из алкилйодидов (К1);
алкилсульфатов, таких как метилсульфат;
оксониевых солей, таких как триалкилоксониевые соли соединений бора, в частности, тетрафторборат триметилоксония (Ме3ОВР4).
Преимущественно используют метилйодид.
Алкилирующий агент используют в присутствии агента анионизации, такого как одно или несколько сильных оснований в безводной среде.
Из используемых в безводной среде оснований могут быть названы гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или калия;
алкоголяты щелочных металлов, такие как трет-бутилат калия;
оксид серебра Ад2О;
1,8-бис(диметиламино)нафталин;
моно- или биметаллические смеси оснований, такие, например, которые описаны в публикациях Р. СаиЬеге, Сйеш. Веу. 1993, 93, 23172334, и М. 8сЫоккет, Мой. 8уп111. МеГйойк, 1992, 6, 227-271, в частности, предпочтительны смеси алкиллития с трет-бутилатом щелочного металла или амидаты щелочных металлов с третбутилатом щелочного металла. Одно из двух оснований может образовываться ίη кйи.
Из всех возможных сочетаний алкилирующего агента и агента анионизации предпочитают использовать метилйодид в присутствии гидрида калия.
Реакцию проводят преимущественно в органической среде, инертной в условиях реакции. Из растворителей предпочитают использовать простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диметоксиэтан, когда используется оксид серебра, предпочитают использовать полярные апротонные растворители, такие как диметилформамид или ароматические растворители, такие как толуол, когда используется 1,8-бис(диметиламино)нафталин, предпочитают использовать сложные эфиры, такие как этилацетат.
Для лучшего осуществления изобретения предпочтительно использовать молярное отношение агента анионизации к субстрату, превышающее 2 и, более предпочтительно, составляющее от 2 до 20.
Предпочтительно также использование молярного отношения алкилирующего агента к субстрату, превышающего 2 и, более предпочтительно, составляющего от 2 до 40.
Предпочтительно использование температуры реакции от -30 до 80°С.
Предпочтительная длительность реакции варьирует в пределах от нескольких часов до 48 ч в зависимости от выбранных реагентов.
После стадии алкилирования, если ее проводят с использованием 1 0-дезацетилбаккатина, последующую стадию этерификации проводят обычным способом, например, в соответствии со способами, описанными в ранее упомянутом патенте ЕР 617018 и в заявке \¥О 96/30355.
Таким образом, согласно первому трехстадийному способу, исходят из 1 0-дезацетилбаккатина, который с использованием алкилирующего агента в присутствии сильного основания, затем на второй стадии диэтерифицированный в положениях 7 и 10 10-дезацетилбаккатин подвергают конденсации в положении 13 с защищенным β-лактамом в присутствии активирующего агента, выбранного из третичных аминов и металлических оснований, в результате чего образуется алкоголят в положении 13. После этого удаляют защитную группу из боковой цепи действием минеральной или органической кислоты.
В соответствии со вторым трехстадийным способом проводят алкилирование 1 0дезацетилбаккатина с использованием алкилирующего агента в присутствии сильного основания, после чего во второй стадии диэтерифицированный в положениях 7 и 10 10дезацетилбаккатин подвергают конденсации в положении 13 оксазолидином в присутствии агента сочетания, такого как диимиды, и в присутствии активирующего агента, такого как диалкиламинопиридины. Раскрытие оксазолидинового цикла обеспечивается действием минеральной или органической кислоты.
В соответствии с третьим способом проводят этерификацию в положении 13 баккатина, соответствующим образом защищенного в положениях 7 и 10, β-лактамом или оксазолидином в присутствии агента сочетания и/или активирующего агента, как это описано в двух предыдущих способах. После снятия защиты в положениях 7 и 10 по этим положениям осуществляют диэтерификацию алкилирующим агентом в присутствии сильного основания. После этого удаляют защитную группу из боковой цепи действием минеральной или органической кислоты.
Более полно настоящее изобретение описывается с помощью приведенных ниже приме002622 ров, которые не должны рассматриваться как ограничение изобретения.
Примеры
Все испытания проводились под аргоном с использованием безводных растворителей.
Пример 1. Оксид серебра/метилйодид/толуол/10-ДАБ.
К суспензии 10-дезацетилбаккатина III (272 мг, 0,5 ммоль) в смеси толуол/метилйодид (3/2; 2,5 мл) при 0°С добавляют оксид серебра (255 мг, 1,1 ммоль, 2,2 экв). Температуре дают постепенно подняться до комнатной. После протекания реакции в течение 5 ч реакционную смесь нагревают до 60°С. После перемешивания в течение 24 ч при 60°С добавляют избыток реагентов: оксид серебра (2 х 255 мг) и метилйодид (2 х 1 мл). После нагревания в течение дополнительных 36 ч реакционную смесь фильтруют через пористое стекло и полученный фильтрат упаривают. По данным жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), реакционная смесь содержит 11,5% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси10-дезацетилбаккатина.
Пример 2. Оксид серебра/метилйодид/пиридин/толуол/10-ДАБ.
К суспензии 10-дезацетилбаккатина III (272 мг, 0,5 ммоль) в смеси толуол/метилйодид (3/2; 2,5 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют пиридин (8 мкл, 0,1 ммоль, 0,2 экв) и затем оксид серебра (255 мг, 1,1 ммоль, 2,2 экв). После этого реакционную смесь нагревают до 50°С. После перемешивания в течение 24 ч при 60°С добавляют избыток реагентов: оксида серебра (255 мг, 1,1 ммоль, 2,2 экв), пиридина (80 мкл, 1 ммоль, 2 экв) и метилйодида (1 мл). После нагревания в течение дополнительных 24 ч реакционную смесь фильтруют через пористое стекло и фильтрат разбавляют этилацетатом (40 мл). Полученную фазу промывают рассолом (20 мл), отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают (131 мг). По данным ЖХВР сырая реакционная смесь содержит 12,2% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина.
Пример 3. Оксид серебра/метилйодид/Ν,Νдиметилформамид/1 0-ДАБ.
К раствору 10-дезацетилбаккатина III (272 мг, 0,5 ммоль) в смеси Ν,Ν-диметилформамид/метилйодид (3/2; 2,5 мл) при 0°С добавляют оксид серебра (255 мг, 1,1 ммоль, 2,2 экв). Температуре дают постепенно подняться до комнатной. После перемешивания в течение 24 ч реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (20 мл) и фильтруют через пористое стекло. Фильтрат промывают водой (20 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают (207 мг). По данным ЖХВР сырая реакционная смесь содержит 9,2% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина.
Пример 4. Гидрид калия/метилйодид/тетрагидрофуран/10-ДАБ.
Гидрид калия в виде 20%-ной суспензии в минеральном масле (6,0 г, 30 ммоль, 3 экв) предварительно промывают пентаном.
К суспензии предварительно промытого пентаном гидрида калия в тетрагидрофуране (30 мл) при -30°С прибавляют по каплям суспензию 10-дезацетилбаккатина III (5,23 г, 8,5 ммоль, чистота 89%) в смеси тетрагидрофуран/метилйодид (3/2, 50 мл). Вслед за этим температуре дают постепенно подняться до комнатной. После перемешивания в течение 3,5 ч реакционную смесь вливают в воду (150 мл) и диизопропиловый эфир (250 мл). Смесь фильтруют через пористое стекло. Осадок собирают и промывают отдельно водой (14 мл). Полученную суспензию вновь фильтруют через пористое стекло, получая после высушивания в течение ночи в эксикаторе над Р2О5 3,17 г 7,10диметокси-10-дезацетилбаккатина (чистота по ЖХВР 93% с внутренней стандартизацией поверхностей). Выход выделенного продукта составляет 61%.
Пример 5. Трет-бутилат калия/метилйодид/тетрагидрофуран/10-ДАБ.
К суспензии трет-бутилата калия (336 мг, 3 ммоль, 3 экв) в тетрагидрофуране (4 мл) при -30°С прибавляют по каплям суспензию 10дезацетилбаккатина III (544 мг, 1 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метилйодид (3/2, 5 мл). Вслед за этим температуре дают постепенно подняться до комнатной. После перемешивания в течение 3,5 ч реакционная смесь по данным ЖХВС содержит 10,0% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина.
Пример 6. Гидрид калия/метилсульфат/тетрагидрофуран/10-ДАБ.
Гидрид калия в виде 20%-ной суспензии в минеральном масле (0,6 г, 3 ммоль, 3 экв) предварительно промывают пентаном.
К суспензии предварительно промытого пентаном гидрида калия в тетрагидрофуране (3 мл) при -20°С одновременно прибавляют по каплям суспензию 10-дезацетилбаккатина III (544 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и раствор метилсульфата (2,0 г, 16 ммоль, 16 экв) в тетрагидрофуране (2 мл). Вслед за этим температуре дают постепенно подняться до комнатной. После протекания реакции в течение 8 ч реакционную смесь вливают в воду (20 мл) и выдерживают в течение ночи при -4°С. Затем добавляют диизопропиловый эфир (20 мл) и полученную смесь фильтруют через пористое стекло, получая 220 мг неочищенного продукта, содержащего по данным ЖХВР 98% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10диметокси-1 0-дезацетилбаккатина.
Пример 7. Гидрид калия/тетрафторборат триметилоксония/тетрагидрофуран/10-ДАБ.
Гидрид калия в виде 20%-ной суспензии в минеральном масле (0,6 г, 3 ммоль, 3 экв) предварительно промывают пентаном.
К суспензии предварительно промытого пентаном гидрида калия в тетрагидрофуране (3 мл) при -20°С добавляют суспензию 10дезацетилбаккатина III (544 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Температуре дают постепенно подняться до -10°С. После протекания реакции в течение 2 ч добавляют суспензию гидрида калия (2 экв) в тетрагидрофуране (1 мл). Продолжают реакцию еще 2 ч и получают реакционную смесь, содержащую по данным ЖХВР 16,3% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина.
Пример 8. Гидрид калия/метилйодид/1,2диметоксиэтан/10-ДАБ.
Гидрид калия в виде 20%-ной суспензии в минеральном масле (0,6 г, 3 ммоль, 3 экв) предварительно промывают пентаном.
К суспензии предварительно промытого пентаном гидрида калия в 1,2-диметоксиэтане (3 мл) при -20°С прибавляют по каплям раствор 10-дезацетилбаккатина III (544 мг, 1 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтан/метилйодид (3/1, 8 мл). Температуре дают постепенно подняться до комнатной. После перемешивания в течение 6,5 ч данные ЖХВР свидетельствуют о том, что реакционная смесь содержит 28,1% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10диметокси-1 0-дезацетилбаккатина.
Пример 9. Гидрид калия/метилйодид/тетрагидрофуран/соединение формулы (V), где А указано выше (1С - фенил, К2 - водород, К3 трет-бутоксикарбонил, К4 - 4-метоксифенил).
Гидрид калия в виде 20%-ной суспензии в минеральном масле (0,145 г, 2,4 экв) предварительно промывают пентаном.
К суспензии предварительно промытого пентаном гидрида калия в тетрагидрофуране (0,7 мл) при -78°С прибавляют по каплям суспензию 4-ацетокси-2а-бензоилокси-5в, 20эпокси-1, 7р,10в-тригидрокси-9-оксотакс-11-ен13 α-илового эфира (2К,48,5К)-3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-5оксазолидин-карбоновой кислоты (284 мг, 0,3 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метилйодид (5/3,1,6 мл). Температуре дают постепенно подняться до -15°С. После перемешивания в течение 3,5 ч реакционную смесь вливают в воду (15 мл) и этилацетат (15 мл). Органическую фазу отделяют, промывают рассолом (15 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают (232 мг). По данным ЖХВР для неочищенного продукта, выход 4-ацетокси-2а-бензоил-окси5в,20-эпокси-1-гидрокси-9-оксо-7в,10в-диметокситакс-11-ен-13а-илового эфира (2К, 48, 5К)-
3-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4фенил-5-оксазолидинкарбоновой кислоты составляет 39%.
Пример 10. Гидрид натрия/метилйодид/тетрагидрофуран/10-ДАБ.
Гидрид калия в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле (0,13 г, 3 ммоль, 3 экв) предварительно промывают пентаном.
К суспензии предварительно промытого пентаном гидрида натрия в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С прибавляют по каплям суспензию 10-дезацетилбаккатина III (544 мг, 1 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метилйодид (3/2, 5 мл). Температуре дают постепенно подняться до комнатной. После перемешивания в течение 7,5 реакционную смесь вливают в воду (25 мл) и диизопропиловый эфир (25 мл). Появившийся осадок отфильтровывают на пористом стекле. Получают 57 мг продукта, содержащего 67% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси-10-дезацетилбаккатина.
Пример 11. н-Бутиллитий/трет-бутилат калия/тетрагидрофуран/1 0-ДАБ.
Раствор н-бутиллития в гексане (2 мл, 3 ммоль, 3 экв) упаривают в вакууме. Остаток поглощают предварительно охлажденным до -78°С тетрагидрофураном (3 мл). Вслед за этим добавляют трет-бутилат калия (336 мг, 3 ммоль, 3 экв) и затем суспензию 10-дезацетилбаккатина III (544 г, 1 ммоль) в смеси тет-рагидрофуран/метилйодид (3/2, мл). Температуре дают постепенно подняться до комнатной. После протекания реакции в течение 3 ч 45 мин смесь вливают в воду (10 мл) и диизопропиловый эфир (10 мл). После кристаллизации при температуре 4°С в течение ночи получают 75 мг кристаллов, содержащих 61% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси-10дезацетилбаккатина.
Пример 12. н-Бутиллитий/трет-бутилат калия/диизопропиламин/тетрагидрофуран/10ДАБ.
Раствор н-бутиллития в гексане (2 мл, 3 ммоль, 3 экв) упаривают в вакууме. Остаток поглощают раствором диизопропиламина (0,5 мл, 3 ммоль, 3 экв) в предварительно охлажденном до -78°С тетрагидрофуране (3 мл). После этого добавляют трет-бутилат калия (336 мг, 3 ммоль, 3 экв) и затем суспензию 10дезацетилбаккатина III (544 мг, 1 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метилйодид (3/2, 5 мл). Температуре дают постепенно подняться до комнатной. После протекания реакции в течение 19 ч данные ЖХВР свидетельствуют о том, что реакционная смесь содержит 24% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10диметокси-1 0-дезацетилбаккатина.
Пример 13. Амидат натрия/трет-бутиловый спирт/тетрагидрофуран/1 0-ДАБ.
Суспензию амидата натрия (173 мг, 4 ммоль, 4 экв) и трет-бутилового спирта (0,13 мл,
1,3 ммоль, 1,3 экв) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревают в течение 2 ч при 45°С. После самопроизвольного охлаждения до комнатной температуры смесь охлаждают до -50°С и прибавляют по каплям суспензию 10-дезацетил11 баккатина III (544 г, 1 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метилйодид (3/2, 5 мл). Температуре дают постепенно подняться до -20°С. После перемешивания в течение 2 ч 20 мин смесь вливают в воду (10 мл) и диизопропиловый эфир (10 мл). Осадок отфильтровывают на пористом стекле, получая 160 мг неочищенного продукта, содержащего 37% (при внутренней стандартизации поверхностей) 7,10-диметокси-10дезацетилбаккатина.
Пример 14. Тетрафторборат триметилоксония/1,8-бис(диметиламино)нафталин/ сита 4А/10-ДАБ.
К суспензии 10-дезацетилбаккатина III (109 мг, 0,2 ммоль) в хлористом метилене (4 мл) при 25°С последовательно добавляют 1,8бис(диметиламино)нафталин (514 мг, 2,4 ммоль, 12 экв), молекулярные сита 4 А (700 мг) и тетрафторборат триметилоксония (296 мг, 2 ммоль, 10 экв). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре данные ЖХВР свидетельствуют о том, что реакционная смесь содержит 7,1 0-диметокси-1 0-дезацетилбаккатин в количестве, соответствующем выходу 17%.
Пример 15.
К суспензии 10-дезацетилбаккатина III (0,2876 г, 0,46 ммоль) в этилацетате (7,8 мл) при 20°С последовательно добавляют 1,8бис(диметиламино)нафталин (1,2744 г, 5,95 ммоль, 12,8 экв) и тетрафторборат триметилоксония (0,7598 г, 14 ммоль, 11 экв). После перемешивания в течение 2 ч 20 мин при температуре от 45 до 50°С данные ЖХВР свидетельствуют о том, что реакционная смесь содержит 7,10диметокси-1 0-дезацетилбаккатин в количестве, соответствующем выходу 62%.
Анализы 7,10-диметокси-1 0-дезацетилбаккатина III ЯМР-анализ производили на спектрометре Вгикег АМ 360, работающем при 360 МГц для анализа по протону и при 90 МГц для анализа по углероду-13 и оборудованному двойным 5-мм зондом протон/углерод 13. Химические сдвиги выражены в мд (милионных долях). В качестве внешнего стандарта использован ДМСО (диметилсульфоксид: 2,44 мд по протону и 39,5 мд по углероду). Температуру контролировали при 300 К с помощью регулируемого температурного блока.
| Положение | ЯМР ‘и | ЯМР 13С | ||
| δ (мд) | Мулыиплешость | 1 (Гц) | ά (мд) | |
| 1 | - | - | - | 75,2 |
| 2 | 5,34 | Дуплет | 7,2 | 74,3 |
| 3 | 3,71 | Дуплет | 7,2 | 47,0 |
| 4 | - | - | - | 80,0 |
| 5 | 4,93 | Дуплет | 9,1 | 83,2 |
| 6 | 1,44/2,64 | Мультиплет | - | 31,7 |
| 7 | 3,76 | Дуплет дуплетов | 10,5/6,5 | 80,4 |
| 8 | - | - | 56,6 | |
| 9 | - | - | 205,3 | |
| 10 | 4,70 | Синглет | 82,7 | |
| 11 | - | - | 132,7 | |
| 12 | - | - | 143,9 | |
| 13 | 4,61 | Мультиплет | 66,1 | |
| 14 | 2,13 | Мультиплет | 39,3 | |
| 15 (СН3) | 0,90 | Синглет | 20,5 | |
| 26,9 | ||||
| 1 (ОН) | 4,33 | Синглет | - | - |
| 2 (РЬСОО) | 7,5 (2Н) | Триплет | 165,1 (С=О) | |
| 7,6 (1Н) | Триплет | 130,1/129,4 | ||
| 8,0 (орто С=О) | Дуплет | 7,5 | 128,6/133,1 | |
| 4 (Ас) | 2,15 | Синглет | - | 169,6 (С=О) |
| 22,3 | ||||
| 4 (СН2О) | 3,99 | Система АВ | Не определено | 76,8 |
| 7 (ОСН3) | 3,17 | Синглет | - | 56,4 |
| 8 (СН3) | 1,47 | Синглет | - | 10,0 |
| 10 (ОСН3) | 3,25 | Синглет | - | 56,0 |
| 12 (СН3) | 1,93 | Синглет | - | 15,0 |
| 13 (ОН) | 5,25 | Дуплет | 4,5 | - |
Масс-спектр: прямое введение; тип ионизации Ε8Π.
[М+Н]*=573
-СН3ОН
449 359
ИК спектр (КВг):
| 3552,5 см’1 | О-Н спиртовый (вторичный) |
| 3434,9 см’1 | О-Н спиртовый (третичный) |
| 2972,2-2931,5-2892,6 см’1 | Углеводородный скелет |
| 2826,9 см’1 | С-Н групп О-СН3 |
| 1716-1705,3 см’1 | С=О групп ОАс и кетона |
| 1269,7-1250,8 см’1 | С-О простого ароматического эфира |
| 1098,3-1068,7 см’1 | С-О спиртов и простых циклических эфиров |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ прямого одностадийного одно временного алкилирования двух гидроксильных функций в положениях 7 и 10 10дезацетилбаккатина III или производных этого соединения, этерифицированных в положении 13, отвечающих формуле (V) в которой А обозначает водород или боковую цепь формулы (1с) в которойО обозначает защитную группу для гидроксильной функции иК1 обозначает1) прямой или разветвленный С1-С8-алкил, прямой или разветвленный С2-С8-алкенил, прямой или разветвленный С2-С8-алкинил, С3-С6циклоалкил, фенил или а- или β-нафтил, который может быть замещен одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из атомов галогена и радикалов алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, формил, ацил, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, циано, нитро и трифторметил, или
- 2) пятичленный ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода, серы, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена и радикалов алкил, арил, амино, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбониламино, ацил, арилкарбонил, циано, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил или алкоксикарбонил,
- 3) при условии, что в радикалах фенил, аили β-нафтил и ароматических гетероциклах алкильные заместители или алкильные части других заместителей содержат 1-4 атома углерода, что радикалы алкенил и алкинил содержат 2-8 атомов углерода и что арильные радикалы представляют собой радикалы фенил или а- или β-нафтил;В2 обозначает1) радикал бензоил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами или радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов С1-С4алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, теноил или фуроил, или2) радикал В'2-О-СО-, в котором В'2 обозначает:С1-С8-алкил, С2-С8-алкенил, С3-С8алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С6-циклоалкенил или С7-С10-бициклоалкил, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, С1-С4-алкокси, ди-С1-С4алкиламино, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил (который может быть замещен в положении 4 С1-С4-алкилом или фенил-С1-С4алкилом), С3-С6-циклоалкил, С4-С6-циклоалкенил, фенил (возможно, замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из атомов галогена и радикалов С1С4-алкил или С1-С4-алкокси), циано, карбокси или С1-С4-алкоксикарбонил;радикал фенил или а- или β-нафтил, который может быть замещен одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными из атомов галогена и радикалов С1-С4-алкил, С1-С4алкокси, или пятичленный ароматический гетероциклический радикал, выбранный преимущественно из фурила и тиенила; или насыщенный гетероциклический радикал с4-6 атомами углерода, который может быть замещен одним или несколькими С1-С4-алкилами, или оксазолидиновую группу формулы (16) в которой В3 и Щ обозначают водород или радикалы алкил, арил, галоген, алкокси, арилалкил, алкоксиарил, галогеналкил, галогенарил, или могут вместе образовывать 4-7-членный цикл, заключающийся в том, что алкилирующий агент выбирают из алкилгалогенидов и преимущественно из алкилйодидов (К1), алкилсульфатов, таких как метилсульфат, оксониевых солей, таких как триалкилоксониевые соли соединений бора, в частности тетрафторборат триметилоксония, и используют в присутствии одного или нескольких агентов анионизации, таких как одно или несколько сильных оснований в безводной среде.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилирующим агентом является метилсульфат или метилйодид, предпочтительно метилйодид.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что основания, пригодные для использования в безводной среде, выбирают из гидридов щелочных металлов, алкоголятов щелочных металлов, оксида серебра, 1,8-бис(диметиламино)нафталина, амидов щелочных металлов в смеси с третбутилатами щелочных металлов или алкиллитиевых соединений в смеси с трет-бутилатами щелочных металлов.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что гидриды щелочных металлов выбирают из гидридов натрия или калия, предпочитая гидрид калия.5. Способ по п.3, отличающийся тем, что алкоголятом щелочного металла является третбутилат калия.6. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкилирующим агентом является метилйодид в присутствии гидрида калия.7. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что реакцию проводят в органической среде, инертной в условиях реакции.8. Способ по пп.4-6, отличающийся тем, что используемый растворитель выбирают из простых эфиров.9. Способ по п.3, отличающийся тем, что, когда реакцию проводят в присутствии оксида серебра, используют растворитель, выбираемый из ароматических растворителей и апротонных полярных растворителей.10. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран или диметоксиэтан.11. Способ по пп.1 и 3, отличающийся тем, что используют смесь 1,8-бис(диметиламино)нафталин и тетрафторбората триметилоксония в этилацетате.12. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что молярное от ношение агента анионизации к субстрату превышает 2 и предпочтительно составляет от 2 до 20.1 3. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что молярное отношение алкилирующего агента к субстрату превышает 2 и предпочтительно составляет от 2 до 40.14. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что используемая температура реакции составляет от -30 до 80°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714442A FR2771092B1 (fr) | 1997-11-18 | 1997-11-18 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
| PCT/FR1998/002432 WO1999025704A1 (fr) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Procede de preparation de derives de la classe des taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000539A1 EA200000539A1 (ru) | 2000-12-25 |
| EA002622B1 true EA002622B1 (ru) | 2002-06-27 |
Family
ID=9513490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000539A EA002622B1 (ru) | 1997-11-18 | 1998-11-16 | Способ получения производных класса таксоидов |
Country Status (44)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA23823A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US6372780B2 (en) | 1995-03-27 | 2002-04-16 | Aventis Pharma S.A. | Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein |
| US6346543B1 (en) * | 1998-08-17 | 2002-02-12 | Aventis Pharma S.A. | Use of a taxoid to treat abnormal cell proliferation in the brain |
| US6403634B1 (en) | 1999-01-13 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Use of taxoid derivatives |
| FR2859996B1 (fr) | 2003-09-19 | 2006-02-03 | Aventis Pharma Sa | Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation |
| FR2926551A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-24 | Aventis Pharma Sa | Formes cristallines du dimethoxy docetaxel et leurs procedes de preparation |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| AU2010310986A1 (en) | 2009-10-29 | 2012-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Novel antitumoral use of cabazitaxel |
| US8791279B2 (en) | 2010-12-13 | 2014-07-29 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst |
| WO2012088433A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| JP2014514306A (ja) | 2011-04-12 | 2014-06-19 | プラス・ケミカルス・エスアー | 固体形態のカバジタキセル及びその製造方法 |
| TWI526437B (zh) | 2011-09-09 | 2016-03-21 | 台灣神隆股份有限公司 | 卡巴他賽之結晶型 |
| CN103012329A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法 |
| CN103012330A (zh) * | 2011-09-23 | 2013-04-03 | 复旦大学 | 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法 |
| WO2013069027A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| CN102408397B (zh) * | 2011-10-19 | 2014-08-20 | 上海贝美医药科技有限公司 | 紫杉烷类衍生物及其制备方法 |
| CN102516281B (zh) * | 2011-10-20 | 2015-02-04 | 江苏红豆杉生物科技股份有限公司 | 一种10-脱乙酰基巴卡丁iii及其衍生物甲氧基化的方法 |
| WO2013072766A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel and intermediates thereof |
| CN103159704B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-06-10 | 上海佰霖国际贸易有限公司 | 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法 |
| CN103159705B (zh) * | 2011-12-12 | 2015-05-27 | 福建南方制药股份有限公司 | 卡巴他赛中间体的制备方法 |
| US9403785B2 (en) | 2012-01-03 | 2016-08-02 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparing amorphous cabazitaxel |
| CN102786502B (zh) * | 2012-08-21 | 2014-05-14 | 江苏红豆杉生物科技有限公司 | 一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法 |
| US9487496B2 (en) | 2012-11-09 | 2016-11-08 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates |
| KR101407353B1 (ko) * | 2012-12-04 | 2014-06-17 | 주식회사 삼양바이오팜 | 10-디아세틸바카틴 iii으로부터 카바지탁셀을 고수율로 제조하는 새로운 방법 및 이를 위한 신규 중간체 |
| EP2743264A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-18 | INDENA S.p.A. | New crystalline form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN103012331A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-04-03 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 |
| WO2014199401A2 (en) * | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Hetero Research Foundation | Process for cabazitaxel |
| CN106632158B (zh) * | 2013-08-28 | 2018-11-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法 |
| CN103450117A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-18 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基紫杉烷化合物的制备方法 |
| KR101490738B1 (ko) | 2013-10-15 | 2015-02-11 | (주)한국해양기상기술 | 플랑크톤 검사장치 |
| EP2865674A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | Crystalline solvate forms of Cabazitaxel |
| EP2865675A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-29 | INDENA S.p.A. | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2015096553A1 (zh) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | 于跃 | 抗多药耐药紫杉烷类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN104817522A (zh) * | 2015-04-01 | 2015-08-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法 |
| WO2020249507A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Indena S.P.A. | Anhydrous crystalline form of cabazitaxel, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3927118A (en) * | 1973-12-21 | 1975-12-16 | Crown Zellerbach Corp | Process for monoetherification of polyhydric benzenes |
| EP0304244A3 (en) * | 1987-08-18 | 1990-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Propanediol derivatives, their production and use |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| TW467896B (en) * | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| GB9405400D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Erba Carlo Spa | Taxane derivatives |
| EP0757695A1 (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-12 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Guanidino-substituted compounds |
| IT1274250B (it) * | 1995-02-21 | 1997-07-15 | Himont Inc | Dieteri utilizzabili nella preparazione di catalizzatori ziegler-natta |
| MA23823A1 (fr) * | 1995-03-27 | 1996-10-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
-
1997
- 1997-11-18 FR FR9714442A patent/FR2771092B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-16 DZ DZ980263A patent/DZ2653A1/xx active
- 1998-11-16 SI SI9830359T patent/SI1032565T1/xx unknown
- 1998-11-16 CA CA002304833A patent/CA2304833C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 DE DE69811530T patent/DE69811530T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 MA MA25349A patent/MA24817A1/fr unknown
- 1998-11-16 AU AU12422/99A patent/AU755376B2/en not_active Expired
- 1998-11-16 EA EA200000539A patent/EA002622B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TR TR2000/01415T patent/TR200001415T2/xx unknown
- 1998-11-16 AT AT98955658T patent/ATE232855T1/de active
- 1998-11-16 EE EEP200000155A patent/EE04277B1/xx unknown
- 1998-11-16 ES ES98955658T patent/ES2192795T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 BR BRPI9814658A patent/BRPI9814658B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 TN TNTNSN98207A patent/TNSN98207A1/fr unknown
- 1998-11-16 DK DK98955658T patent/DK1032565T3/da active
- 1998-11-16 PL PL340579A patent/PL191240B1/pl unknown
- 1998-11-16 CN CNB98809181XA patent/CN100375744C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 SK SK710-2000A patent/SK283932B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 GE GEAP19985346A patent/GEP20022822B/en unknown
- 1998-11-16 ID IDW20000902A patent/ID24620A/id unknown
- 1998-11-16 WO PCT/FR1998/002432 patent/WO1999025704A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 IL IL13551298A patent/IL135512A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 HU HU0100519A patent/HU228188B1/hu unknown
- 1998-11-16 NZ NZ504125A patent/NZ504125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 CZ CZ20001789A patent/CZ292642B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 UA UA2000052800A patent/UA56275C2/ru unknown
- 1998-11-16 AP APAP/P/2000/001816A patent/AP1198A/en active
- 1998-11-16 EP EP98955658A patent/EP1032565B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 KR KR1020007005325A patent/KR100581656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 PT PT98955658T patent/PT1032565E/pt unknown
- 1998-11-16 MX MXPA00002244A patent/MXPA00002244A/es unknown
- 1998-11-16 JP JP2000521087A patent/JP4359386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-17 US US09/192,502 patent/US5962705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 IN IN3441DE1998 patent/IN191018B/en unknown
- 1998-11-17 ZA ZA9810511A patent/ZA9810511B/xx unknown
- 1998-11-17 CO CO98067508A patent/CO4771105A1/es unknown
- 1998-11-17 MY MYPI98005210A patent/MY121031A/en unknown
- 1998-11-18 UY UY25256A patent/UY25256A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-18 AR ARP980105859A patent/AR017639A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-18 TW TW087119100A patent/TW518329B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5471A patent/IS2272B/is unknown
- 2000-05-11 NO NO20002443A patent/NO325664B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 OA OA1200000148A patent/OA11384A/fr unknown
- 2000-05-18 BG BG104455A patent/BG64281B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002622B1 (ru) | Способ получения производных класса таксоидов | |
| US5637723A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| US5677462A (en) | Process for preparing taxane derivatives | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| RU2384578C2 (ru) | Полусинтетический способ получения 10-деацетил-n-дебензоилпаклитаксела | |
| US5681970A (en) | Method for the preparation of β-phenylisoserine derivatives | |
| RU2127730C1 (ru) | Способ получения 7-гидрокси-таксанов | |
| JP5197908B2 (ja) | Ｎ−デベンゾイルパクリタキセルの製造のための半合成法 | |
| SK280576B6 (sk) | Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2023514754A (ja) | Ｓｇｌｔ阻害剤の合成に有用な中間体およびこれを用いたｓｇｌｔ阻害剤の製造方法 | |
| SU416944A3 (ru) | Способ получения производных | |
| JPH06116183A (ja) | アミノ置換スピロ化合物の製法 | |
| KR20090131955A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY KZ MD RU |