RU2127730C1 - Способ получения 7-гидрокси-таксанов - Google Patents

Способ получения 7-гидрокси-таксанов Download PDF

Info

Publication number
RU2127730C1
RU2127730C1 RU96120193A RU96120193A RU2127730C1 RU 2127730 C1 RU2127730 C1 RU 2127730C1 RU 96120193 A RU96120193 A RU 96120193A RU 96120193 A RU96120193 A RU 96120193A RU 2127730 C1 RU2127730 C1 RU 2127730C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radical
carbon atoms
alkyl
general formula
radicals
Prior art date
Application number
RU96120193A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96120193A (ru
Inventor
Бастар Жан-Пьер
Бурза Жан-Доминик
Коммерсон Алан
Леконт Жан-Пьер
Original Assignee
Рон-Пуленк Роре С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Роре С.А. filed Critical Рон-Пуленк Роре С.А.
Publication of RU96120193A publication Critical patent/RU96120193A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2127730C1 publication Critical patent/RU2127730C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Способ получения 7-гидрокси-таксанов общей формулы I, где R1 -Н, алкоксил, алкоксиацетокси-радикал, алканоилокси-радикал, Z - Н или радикал формулы III, R2 - бензоильный радикал, возможно замещенный 1 -2 атомами галогена, алкилом, алкоксилом, CF3 или радикалом R'2-OCO-, R2'-С1-8алкил, С2-8алкенил, R3 - C1-8 алкил, фенил, возможно замещенный алкоксилом, R4, R5 - монозамещенный или гемизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл, заключается в обработке соединения формулы II, в котором R1 - С1-4алкил, возможно замещенный фенилом, трифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера. Способ позволяет осуществить замену триалкилсилилокси-радикала гидроксилом не затрагивая остальной части молекулы. 4 с.п. ф-лы.
Figure 00000001

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения в котором символы R, одинаковые или разные, обозначают алкильные радикалы с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенные фенильным радикалом, из 10-дезацетил-баккатина III формулы II
Figure 00000007

В общей формуле (I), каждый из символов R обозначает предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода. Более конкретно каждый из символов R обозначает этильный радикал.
Согласно J-N. Denis и A.E. Greene, J. Am. Chem. Soc. 110, 5917 - 5919 (19. . ), известно получение продукта общей формулы (I) из 10-дезацетил-баккатина III формулы (II), который сначала селективно силилируют в положении 7 таксанового цикла для получения 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III, затем селективно ацетилируют в положении 10 полученный 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатин III.
Согласно известному способу, реакцию силилирования осуществляют путем обработки 10-дезацетил-баккатина III избытком.
Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III
Figure 00000008

в которой:
R2 обозначает бензоильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода и трифторметила; или обозначает радикал R'2-O-CO-, в котором R'2 обозначает
алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, алкильный радикал с 3 - 8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4 - 6 атомами углерода, бициклоалкильный радикал с 7 - 10 атомами углерода, причем эти радикалы в случае необходимости замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и гидроксильного радикала, алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламино-радикалов, каждая алкильная часть которых содержит 1 - 4 атома углерода, пиперидино-, морфолино-радикалов, 1-пиперазинильного радикала (в случае необходимости замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода), циклоалкильных радикалов с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенильных радикалов с 4 - 6 атомами углерода, фенильного радикала (в случае необходимости замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода), циано-, карбокси- или алкоксикарбонильных радикалов, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода;
фенильный или α- или β- нафтильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, или ароматический гетероциклический пятичленный радикал, выбираемый предпочтительно среди фурильного или тиенильного радикалов;
или гетероциклический азотсодержащий насыщенный радикал, содержащий 4 - 6 атомов углерода, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода; и
R3 обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, фенильный или α- или β- нафтильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильных, гидроксиалкильных, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильных, алкоксикарбонильных, карбамоильных, алкилкарбамоильных, диалкилкарбамоильных, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов; или
ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбираемых среди атомов азота, кислорода или серы, и в случае необходимости замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, арильных, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильных, арилкарбонильных, циано-, карбоксильных, карбамоильных, алкилкарбамоильных, диалкилкарбамоильных или алкоксикарбонильных радикалов, причем в заместителях фенильного, α- или β- нафтильного радикалов и ароматических гетероциклов алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1 - 4 атома углерода: и
алкенильные или алкинильные радикалы содержат 2 - 8 атомов углерода: и
арильные радикалы представляют собой фенильные или α- или β- нафтильные радикалы; и
или R4 обозначает атом водорода и R5 обозначает атом водорода или защитную группу для гидроксильной функции, или R4 и R5 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл.
В общей формулы (II), символы R, одинаковые или разные, обозначают, каждый, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенный фенильный радикалом.
Преимущественно настоящее изобретение относится к способу получения 7-гидрокси-таксанов общей формулы (I), в которой R1 обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, ацилоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиацетоксирадикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода;
Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы (III), в которой R2 обозначает бензоильный радикал или радикал R'2 - O-CO-, в котором R'2 обозначает трет.-бутильный радикал;
и R3 обозначает алкильный радикал с 1 - 6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 - 6 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов (фтор, хлор), и алкильных (метил), алкоксильных (метокси-группа), диалкиламино (диметиламино-группа), ациламино-(ацетиламино-группа), алкоксикарбониламино-(трет.-бутоксикарбониламино-группа) или трифторметильного радикалов; или 2-фурильный или 3-фурильный радикал, 2- или 3-тиенильный радикал или 2-, 4- или 5-тиазольный радикал; или
R4 обозначает атом водорода и R5 обозначает атом водорода или метоксиметильный, 1-этокси-этильный, бензилоксиметильный или тетрагидропиранильный радикал; или R4 и R5 вместе образуют монозамещенный или гем-дизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл.
Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к получению 7-гидрокси-таксанов общей формулы (I), в которой R1 обозначает ацетилокси-радикал; Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы (III), в которой R2 обозначает бензоильный радикал или радикал R'2 -O-CO-, в котором R'2 обозначает трет.-бутильный радикал; R3 обозначает изобутильный, изобутенильный, циклогексильный, фенильный, 2-фурильный, 3-фурильный, 2-тиенильный: 3-тиенильный, 2-тиазолильный, или 5-тиазолильный радикал; и R4 и R5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метокси-фенильным радикалом.
В европейской заявке на патент EP-0336840 описывается получение таксола путем одновременного удаления защиты защищенного сложного эфира в боковой цепи и в таксановом цикле с помощью хлороводорода в спирте, таком, как этанол.
Согласно изобретению, продукты общей формулы (I) получают путем обработки продукта общей формулы (II) трифторуксусной кислотой в органическом растворителе, основного характера, таком, как пиридин, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости в комбинации с органическим инертным растворителем, таким, как ацетонитрил, при температуре 20 - 80oC. Особенно предпочтительно использовать продукт общей формулы (II), в которой символы R обозначают, каждый, этильный радикал.
В частности, работая в условиях способа согласно изобретению, замену триалкилсилилокси-радикала гидроксильным радикалом осуществляют не затрагивая остальной части молекулы и в частности, когда Z обозначает радикал общей формулы (III), не затрагивая защитную группу, обозначенную R5, или цикла, образованного R4 и R5.
Продукты общей формулы (I) особенно пригодны для получения таксоидов, отвечающих общим формулам IV и V
Figure 00000009

Figure 00000010

в которых R1 и Z имеют вышеуказанное значение с образованием промежуточного продукта общей формулы VI
Figure 00000011

в которой R1 и Z имеют вышеуказанное значение.
Продукты общей формулы (IV) могут быть получены путем воздействия галогенида щелочного металла (хлорид натрия, иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия) или четвертичной аммониевой соли или фосфата щелочного металла на продукт общей формулы (VI) в органическом растворителе, выбираемом среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. -бутиловый эфир) и нитрилов (ацетонитрил, взятых по-отдельности или в виде смеси, при температуре от 20oC до температуры кипения реакционной смеси.
Продукты общей формулы (V) могут быть получены путем обработки продукта общей формулы (VI) основанием, выбираемым среди органических растворителей основного характера, таких, как пиридин, приридины, замещенные одним или несколько алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода, и хинолин, при температуре 30 - 80oC.
Продукты общей формулы (VI) могут быть получены путем воздействия производного трифторметансульфокислоты, такого, как ангидрид, фторангидрит кислоты или N-фенил-трифторметансульфонимид, работая в инертном органическом растворителе (возможно замещенные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) в присутствии органического основания, такого, как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин, при температуре от -50oC до +20oC.
Продукты общих формул (IV) и (V), в которых Z обозначает радикал общей формулы (III), в которой R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, R4 и R5, каждый, обозначают атом водорода, обладают замечательными противораковыми и антилейкемическими свойствами.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1
К раствору из 25 г 4α,10β- диацетокси -2α- бензоилокси- 5β,20- эпокси -7β- триэтилсилилокси-9-оксо -1β- гидрокси-11-таксен -13α- ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5 -карбоксилата-(2R, 4S, 5R) в 125 см3 ацетонитрила в 111 см3 пиридина, охлажденному до 5oC в течение 45 минут добавляют 103,6 г трифторуксусной кислоты. Перемешивают в течение 15 часов при 50oC. Добавляют снова 28 см3 пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 10 часов при 50oC. Добавляют еще рез 28 см3 пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 часов при 50oC. Реакционную смесь охлаждают до 20oC, затем выливают в 4 л воды со льдом. Суспензию отфильтровывают. Осадок промывают 10 раз по 200 см3 дистиллированной воды и высушивают на воздухе, затем промывают 140 см3 диизопропилового эфира, отсасывают и, наконец, промывают 2 раза по 46 см3 диизопропилового эфира. Таким образом, с выходом 97%, получают 21,7 г 4α,10β- диацетокси -2α- бензоилокси -5β,20- эпокси -1β,7β- дигидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-3-трет. -бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил) -4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилата-(2R, 4S, 5R), характеристики которого следующие:
Т.пл. = 178oC.
Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 мГц; дейтрохлороформ; температура 323oK, δ в м.д.: 1,07 (с., 9H: C(CH3)3); 1,12 (с., 3H: CH3); 1,27 (с. , 3H: CH3); 1,58 (с., 3H: CH3); 1,66 (с., 3H: CH3): 1,85 и 2,50 (2 мт., 1H каждый: CH2 в положении 6); 1,86 (с., 3H: COCH3); 2,13 и 2,21 (2 дд. , J = 16 и 9 Гц, 1H каждый: CH2 в положении 14); 2,24 (с., 3H: COCH3); 3,72 (д., J = 7 Гц, 1H: H в положении 3); 3,82 (с., 3H: OCH3); 4,12 и 4,24 (2 д., J = 8 Гц, 1H каждый: CH2 в положении 20); 4,38 (дд., J = 11 и 6 Гц, 1H: H в положении 7); 4,58 (д., J = 5,5 Гц, 1H: H в положении 2); 4,89 (дд., J = 10 и 3,5 Гц, 1H: H в положении 5); 5,43 (д., J = 5,5 Гц, 1H: H в положении 3); 5,63 (д. , J = 7 Гц, 1H: H в положении 2); 6,14 (т., J = 9 Гц, 1H: H в положении 13); 6,22 (с., 1H: H в положении 10); 6,38 (с.ш., 1H, H в положении 5'); 6,93 (д., J = 8,5 Гц, 2H: C6H5H в положении орто к OCH3); 7,30 - 7,50 (мт. , 7H: C6H5 в 3' и C6H5 в метаположении к OCH3); 7,48 (т., J = 8,5 Гц, 2H: -OCOC6H5H в положении мета); 7,2 (т., J = 8,5 Гц, 1H: -OCOC6H5H в пара-положении); 9,03 (д., J = 8,5 Гц, 2H: -OCOC6H5H в орто-положении).
4α,10β- Диацетокси -2α- бензоилокси -5β,20- эпокси -7β- триэтилсилилокси-9-оксо -1β- гидрокси-11-таксен -13α- ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5 -карбоксилат (2R, 4S, 5R) может быть получен следующим образом.
К раствору 147 г 7-триэтилсилил-баккатина 111 и 100 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоновой кислоты в 720 см3 этилацетата, охлажденному до температуры около 5oC, последовательно добавляют 64,7 г 1,3-дициклогексил-карбодиимида и 5,6 г 4-диметиламино-пиридина.
Таким образом полученную суспензию перемешивают в течение 4-х часов при 20oC, затем отфильтровывают. Фильтры промывают 2 раза 500 см3 водного полунасыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 2 раза 500 см3 дистиллированной воды и 2 раза 500 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия.
Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении, полученный продукт кристаллизуют из 750 см3 метил-трет.-бутилового эфира и получают 126,9 г 4α-,10β- диацетокси -2α- бензилокси -5β,20- эпокси -7β- триэтилсилилокси-9-оксо -1β- гидрокси-11-таксен -13α- ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси- фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилат-(2R, -4S, 5R)-характеристики которого следующие:
Т.пл. = 174oC;
Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 МГц, дейтерохлороформ, δ в м.д.): 0,58 (мт., 6H; CH2); 0,92 (т., J=7,5 Гц, 9H; CH3); 1,02 (с. , 3H, CH3); 1,18 (с., 3H; CH3); 1,68 (с., 3H; CH3); 1,75 (с.ш., 1H: OH в положении 1); 1,87 и 2,53 (2мт, 1H каждый: CH2 в положении 6); 2,18 (c., 6H: CH3 и COCH3); 2,27 (мт., 2H: CH в положении 14); 2,28 (с., 3H: COCH3); 2,47 (с. ш. 1H: OH в положении 13); 3,88 (д, J=7 Гц, 1H: H в положении 3); 4,13 b 4,30 (2д., J=8,5 Гц, 1H каждый: CH2 в положении 20); 4,50 (дд., J=11 и 7 Гц, 1H: H в положении 7) 4,81 (мт., 1H: H в положении 13); 4,95 (д.ш., J=10 Гц, 1H: H в положении 5); 5,63 (д., J=7 Гц, 1H: H в положении 2); 6,46 (с., 1H: H в положении 10); 7,46 (т., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC6H5 H в мета-положении); 7,60 (т. , J=8,5 Гц, 1H: -OCOC6H5 H в пара-положении); 8,10 (д., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC6H5 H в орто-положении).
7-Триэтилсилил-баккатин 111 может быть получен следующим образом.
К раствору 293,9 г 10-дезацетил-баккатина 111 в 2,7 л пиридина в течение 1 часа 20 минут добавляют 182 г триэтилсилилхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 40 часов при 5oC. Затем добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру 5oC. Полученную суспензию перемешивают в течение 48 часов при 20oC, затем выливают в 40 л воды со льдом. Полученный осадок отделяют путем отфильтровывания, затем промывают 8 раз 2 л воды и, наконец, растворяют в 3 л этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования при пониженном давлении, полученный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом, с выходом 77%, получают 7-триэтилсилил-баккатин 111, характеристики которого следующие:
Т.пл. = 254oC.
Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 МГц, дейтерохлороформ, δ в м.д.): 0,58 (мт., 6H: CH2, этил); 0,92 (т., J=7,5 Гц, 9H: CH3, этил); 1,02 (с., 3H: CH3); 1,18 (с., 3H: CH3); 1,68 (с., 3H: CH3); 1,75 (с. ш., 1H: OH в положении 1); 1,87 и 2,53 (2 мт, 1H каждый: CH2 в положении 6); 2,18 (с. , 6H: CH3 и COCH3); 2,27 (мт., 2H: CH2 в положении 14); 2,28 (с., 3H: COCH3); 2,47 (с.ш., 1H; OH в положении 13); 3,88 (д., J=7 Гц, 1H: H в положении 3); 4,13 и 4,30 (2д., J=8,5 Гц, 1H каждый: CH2 в положении 20); 4,50 (дд. , J=11 и 7 Гц, 1H: H в положении 7); 4,18 (мт., 1H: H в положении 13); 4,95 (д. ш., J=10 Гц, 1H: H в положении 5); 5,63 (д., J=7 Гц, 1H: H в положении 2); 6,46 (с., 1H: H в положении 10); 7,46 (т., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC6H5 H в мета-положении); 7,60 (т., J=8,5 Гц, 1H: -OCOC6H5 H в пара-положении): 8,10 (д., J=8,5 Гц, 2H: -OCOC6H5 H с орто-положении).
Пример 2.
К раствору 350 мг 7-триэтилсилил-баккатина 111 в 3 см3 ацетонитрила и 2,4 см3 пиридина добавляют 2,3 г трифторуксусной кислоты. Перемешивают в течение 48 часов при 50oC. после охлаждения реакционную смесь поглощают с помощью 50 см3 метиленхлорида, промывают 2 раза по 5 см3 дистиллированной водой, 10 см3 1н соляной кислоты и 2 раза по 5 см3 дистиллированной водой и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 330 мг продукта, который очищают путем хроматографии на 30 г диоксида кремния, которые содержаться в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом (99:1 по объему). Первые 300 см3, которые элюируют, отбрасывают. 275 см3 следующих элюатов, после концентрирования досуха, дают 235 см баккатина в виде пенообразного продукта белого цвета. Выход = 83%.

Claims (5)

1. Способ получения 7-гидрокси-таксанов общей формулы I
Figure 00000012

в которой R1 - обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, или алканоилоксирадикал с 1 - 4 атомами углерода,
Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III
Figure 00000013

в которой R2 обозначает бензоильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода и трифторметильного радикала; или радикал
Figure 00000014
в котором R 1 2 обозначает алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 - 8 атомами углерода;
R3 обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, фенильный, а случае необходимости замещенный одним или несколькими C1 - C4 алкоксильными радикалами;
R4 и R5 вместе образуют моно-замещенный или гемизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл,
отличающийся тем, что продукт общей формулы II
Figure 00000015

в которой R1 и Z имеют вышеуказанные значения и символы R1, одинаковые или разные, обозначают, каждый, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенный фенильным радикалом, обрабатывают трифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что органический основной растворитель выбирают среди пиридина и пиридинов, замещенных одним или несколькими алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что работают при 20 - 80oС.
4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы I, в которой R1 обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1 - 4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода; Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III, в которой R2 обозначает бензоильный радикал или радикал
Figure 00000016
в котором R 1 2 обозначает трет. -бутильный радикал, R3 обозначает алкильный радикал с 1 - 6 атомами углерода, фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими и алкоксильными радикалами (метокси-группа), и R4 и R5 вместе образуют монозамещенный или гем-дизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл.
5. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы I, в которой R1 обозначает ацетилокси-радикал; Z обозначает атом водорода или радикал общей формулы III, в которой R2 обозначает бензоильный радикал или радикал
Figure 00000017
в котором R 1 2 обозначает трет.-бутильный радикал; R3 обозначает изобутильный, фенильный и R4 и R5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метокси-фенильным радикалом.
RU96120193A 1994-04-05 1995-04-03 Способ получения 7-гидрокси-таксанов RU2127730C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9403980A FR2718135B1 (fr) 1994-04-05 1994-04-05 Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes.
FR9403980 1994-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96120193A RU96120193A (ru) 1998-11-20
RU2127730C1 true RU2127730C1 (ru) 1999-03-20

Family

ID=9461748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96120193A RU2127730C1 (ru) 1994-04-05 1995-04-03 Способ получения 7-гидрокси-таксанов

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5750738A (ru)
EP (1) EP0754181B1 (ru)
JP (1) JPH09511245A (ru)
KR (1) KR970702269A (ru)
CN (1) CN1066144C (ru)
AT (1) ATE168109T1 (ru)
AU (1) AU691916B2 (ru)
BG (1) BG62731B1 (ru)
BR (1) BR9507443A (ru)
CA (1) CA2186917A1 (ru)
CZ (1) CZ284725B6 (ru)
DE (1) DE69503366T2 (ru)
DK (1) DK0754181T3 (ru)
EE (1) EE03239B1 (ru)
ES (1) ES2118592T3 (ru)
FI (1) FI964002A0 (ru)
FR (1) FR2718135B1 (ru)
GE (1) GEP19991535B (ru)
HU (1) HU214157B (ru)
LT (1) LT4186B (ru)
LV (1) LV11685B (ru)
NO (1) NO314145B1 (ru)
NZ (1) NZ284491A (ru)
PL (1) PL316589A1 (ru)
RO (1) RO115727B1 (ru)
RU (1) RU2127730C1 (ru)
SK (1) SK281075B6 (ru)
TW (1) TW285669B (ru)
UA (1) UA45332C2 (ru)
WO (1) WO1995026961A1 (ru)
ZA (1) ZA952732B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732968B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2750989B1 (fr) * 1996-07-09 1998-09-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes
AU761389B2 (en) * 1999-05-17 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
PT3351558T (pt) 2009-11-13 2020-04-09 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3
JP2013540694A (ja) 2010-08-06 2013-11-07 ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.

Also Published As

Publication number Publication date
BG62731B1 (bg) 2000-06-30
NO964104D0 (no) 1996-09-27
HU9602736D0 (en) 1996-11-28
HU214157B (hu) 1998-01-28
EE03239B1 (et) 1999-12-15
CN1145070A (zh) 1997-03-12
CN1066144C (zh) 2001-05-23
UA45332C2 (uk) 2002-04-15
GEP19991535B (en) 1999-03-05
LT96138A (en) 1997-02-25
LV11685A (lv) 1997-02-20
HUT75690A (en) 1997-05-28
NZ284491A (en) 1998-01-26
BG100887A (en) 1998-01-30
FI964002A (fi) 1996-10-04
NO964104L (no) 1996-09-27
PL316589A1 (en) 1997-01-20
CA2186917A1 (fr) 1995-10-12
RO115727B1 (ro) 2000-05-30
LT4186B (en) 1997-07-25
LV11685B (en) 1997-06-20
ATE168109T1 (de) 1998-07-15
FI964002A0 (fi) 1996-10-04
CZ284725B6 (cs) 1999-02-17
ES2118592T3 (es) 1998-09-16
WO1995026961A1 (fr) 1995-10-12
US5750738A (en) 1998-05-12
BR9507443A (pt) 1997-09-16
TW285669B (ru) 1996-09-11
DK0754181T3 (da) 1998-11-16
SK281075B6 (sk) 2000-11-07
MX9604465A (es) 1997-07-31
EP0754181B1 (fr) 1998-07-08
FR2718135B1 (fr) 1996-04-26
ZA952732B (en) 1996-01-09
AU691916B2 (en) 1998-05-28
SK126496A3 (en) 1997-05-07
EP0754181A1 (fr) 1997-01-22
NO314145B1 (no) 2003-02-03
DE69503366T2 (de) 1999-01-21
FR2718135A1 (fr) 1995-10-06
KR970702269A (ko) 1997-05-13
DE69503366D1 (de) 1998-08-13
AU2309795A (en) 1995-10-23
CZ289996A3 (en) 1997-01-15
JPH09511245A (ja) 1997-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2123493C1 (ru) Способ получения сложных эфиров баккатина-iii и 10-дезацетил-баккатина-iii, активированные кислоты и их производные
US5869680A (en) Process for preparing taxane derivatives
KR100297197B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
CZ292642B6 (cs) Nový způsob přípravy derivátů ze skupiny taxoidů
RU2118958C1 (ru) Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза
RU2127730C1 (ru) Способ получения 7-гидрокси-таксанов
RU2104274C1 (ru) Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера
CA2298398C (en) Baccatin derivatives and a process for producing the same
MXPA96004465A (en) Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa
EP1647552A1 (en) Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel