RO115727B1 - Procedeu de preparare a 7-hidroxitaxanilor - Google Patents

Procedeu de preparare a 7-hidroxitaxanilor Download PDF

Info

Publication number
RO115727B1
RO115727B1 RO96-01922A RO9601922A RO115727B1 RO 115727 B1 RO115727 B1 RO 115727B1 RO 9601922 A RO9601922 A RO 9601922A RO 115727 B1 RO115727 B1 RO 115727B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
carbon atoms
radical
atoms
radicals
alkyl
Prior art date
Application number
RO96-01922A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Bastart
Jean Dominique Bourzat
Alain Commercon
Jean-Pierre Leconte
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of RO115727B1 publication Critical patent/RO115727B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea 7-hidroxitaxanilor cu formula generală I:
în care Rt reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi, cu 1...4 atomi de carbon, alcoxiacetoxi, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon sau alcanoiloxi cu 1...4 atomi de carbon și Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II:
dl) în care R2 reprezintă un radical benzoil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon și trifluorometil sau un radical R'P -O-CO-în care R'2 reprezintă un radical alchil cu 1...8 atomi de carbon, alchenil cu 2...8 atomi de carbon, alchinil cu 3...8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3..6 atomi de carbon, cîcloalchenil cu 4...6 atomi de carbon, bicicloalchil cu 7...10 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii hidroxi, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, dialchilamino, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1piperazinil, eventual substituit în poziția 4 cu un radical alchil cu 1...4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, cîcloalchenil cu 4...6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil cu 1...4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon, un radical fenil sau a- sau β-naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 atomi, ales, de preferință, dintre radicalii furii și tienil sau un radical hetericiclil azotat, saturat, cu 4...6 atomi de carbon, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1...4 atomi de carbon,
R3 reprezintă un radical alchil, linear sau ramificat, cu 1 ...8 atomi de carbon, alchenil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, alchinil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, cicloalchil, cu 3...6 atomi de carbon, fenil sau a-sau β-naftil,
RO 115727 Bl eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomii de 50 halogen și radicalii alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil sau un heterociclu aromatic cu 5 atomi și având unul sau mai mulți heteroatomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de 55 azot, oxigen sau sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, în care radicalii alchil și porțiunile alchil ale substituenților conțin 1...4 atomi de carbon, și radicalii alchenil și alchinil 60 conțin 2...8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil, iar R4 și R5 fie reprezintă un atom de hidrogen și respectiv, un atom de hidrogen sau o grupare protectoare a funcției hidroxi, fie formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 atomi, acești compuși fiind utilizabili în mod special pentru prepararea taxoidelor cu formula generală IV, V și VI 65
(VI) (IV) (V) care prezintă proprietăți anticanceroase și antileucemice remarcabile.
Este cunoscută prepararea 7-hidroxitaxanilor prin înlocuirea simultană a grupei
1-etoxi de pe catena laterală situată în poziția 13 a ciclului taxan și a grupei protectoare 7-beta-trietilsililoxi a ciclului taxan prin grupări hidroxil (EP-A-336840). 80
Invenția de față constă în aceea că derivații cu formula III:
în care R1 și Z sunt definiți mai sus, iar simbolurile R , identice sau diferite, reprezintă fiecare un radical alchil cu catenă lineară sau ramificată, având 1 ...4 atomi de carbon, eventual substituit cu un radical fenil, reacționează cu acid trifluoroacetic, într-un 95 solvent organic bazic, ales dintre piridină sau piridine substituite cu unul sau mai mulți radicali alchil având 1...4 atomi de carbon, la o temperatură cuprinsă între 20 și 80°C.
RO 115727 Bl
Invenția prezintă avantaje prin aceea că înlocuirea radicalului trialchilsililoxi cu un radical hidroxi se face fără a atinge restul moleculei și, în special, atunci când Z reprezintă un radical cu formula generală II, fără a atinge gruparea protectoare reprezentată de R5 sau de ciclul format de R4 și R5.
Mai exact, invenția de față se referă la un procedeu de preparare a 7-hidroxitaxanilor cu formula generală I, în care Rq reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi având 1...4 atomi de carbon, aciloxi având 1...4 atomi de carbon sau alcoxiacetoxi a cărui porțiune alchil are 1...4 atomi de carbon, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II, în care R2 reprezintă un radical benzoil sau un radical R'2 -O -CO-în care R'2 reprezintă un radical terț-butil, R3 reprezintă un radical alchil având 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen, cum sunt fluor, clor și radicalii alchil ca metil, alcoxi ca metoxi, dialchilamino ca dimetilamino, acilamino ca acetilamino, alcoxicarbonilamino ca terț-butoxicarbonilamino sau trifluorometil sau un radical 2-furil sau 3-furil sau 2- sau 3-tienil au 2-, 4- sau 5-tiazolil, iar R4 și Rs reprezintă fie un atom de hidrogen și, respectiv,un atom de hidrogen sau un radical metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil sau tetrahidropiranil , fie formează împreună un ciclu de oxazolidină monosubstituită sau gem-substituită în poziția 2.
Și mai precis, invenția de față se referă la prepararea 7-hidroxitaxanilor cu formula generală I, în care Rd reprezintă un radical acetiloxi, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II, în care R2 reprezintă un radical benzoil sau un radical radical R'2 -O -CO- în care R'2 reprezintă un radical terț-butil, R3 reprezintă un radical izobutil, izobutenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil,
2-tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, iar R4 și R5 formează împreună un ciclu de oxazolidină substituită în poziția 2 cu un radical 4-metoxifenil.
Conform invenției, compușii cu formula generală I se obțin tratând un compus cu formula generală III cu acid trifluoroacetic într-un solvent organic bazic ca, de exemplu, piridină, eventual substituită cu unul sau mai mulți radicali alchil, având 1...4 atomi de carbon , eventual asociat cu un solvent organic inert, cum ar fi acetonitril, la o temperatură cuprinsă între 20 și 80°C, Este în mod special avantajos să se realizeze un produs cu formula generală III, în care simbolurile R să reprezinte fiecare un radical etil.
Produsele cu formula generală I sunt utile în mod special pentru prepararea taxoizilor cu formulele generale IV și V:
R
HO ^0 0COCH.
OCOC6H5 (IV) și
O
Z-O.....
R
.0
HO
OCOCH.
ococ6h5 (V)
150
RO 115727 Bl în care R, și Z sunt definiți mai sus, trecând intermediar printr-un produs cu formula generală VI:
155 (VI) în care R-! și Z sunt definiți ca mai sus.
Produșii cu formula generală IV pot fi obținuți prin acțiunea unei halogenuri de metal alcalin, cum ar fi clorură de sodiu, iodură de sodiu, fluorură de potasiu sau a unei nitruri de metal alcalin, cum ar fi azotură de sodiu sau a unei sări cuaternare de amoniu sau a unui fosfat alcalin, asupra unui produs cu formula generală VI, într-un solvent organic ales dintre eteri ca tetrahidrofuran, diizopropileter, metil terț-butileter și nitrili, ca acetonitril, luați separat sau în amestec, la o temperatură cuprinsă între 2O°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție.
Produșii cu formula generală V pot fi obținuți prin tratarea unui produs cu formula generală VI cu o bază aleasă dintre solvenții organici bazici, cum ar fi piridina, piridinele substituite cu unul sau mai mulți radicali alchil, având 1 ...4 atomi de carbon sau chinoleină, la o temperatură cuprinsă între 30 și 80°C.
Produșii cu formula generală VI pot fi obținuți prin acțiunea unui derivat de acid trifluorometansulfonic cum ar fi anhidrida acestuia, fluorură acidă sau N-feniltrifluormetansulfonimida, într-un solvent organic inert, cum ar fi hidrocarburi alifatice eventual halogenate, hidrocarburi aromatice, în prezența unei baze organice, cum ar fi o amină terțiară alifatică, ca trietilamina sau piridina, la o temperatură cuprinsă între -50°C și +20°C.
Produșii cu formulele generale IV și V în care Z reprezintă un radical cu formula II, în care R2 și R3 sunt definiți ca mai sus, iar R4 și R5 reprezintă fiecare un atom de hidrogen, prezintă proprietăți anticanceroase și antileucemice remarcabile.
Se dau în continuare exemple de realizare a procedeului conform invenției.
Exemplul 1. La o soluție de 25 g de 3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-5-oxazolidincarboxilat (2R,4S,5R) de 4a,10B-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5B,20-epoxi7B-trietilsililoxi-9-oxo-1 B-hidroxi-11-taxen-13a-il în 125cm3 de acetonitril și 111 cm3 de piridină, răcită la 5°C, se adaugă în timp de 45 min, 103,6 g de acid trifluoroacetic. Se agită timp de 15 h la 50°C. Se adaugă din nou 28 cm3 de piridină și 25,9 g de acid trifluoroacetic și se agită timp de 10 h la 50°C. Se adaugă încă o dată 28 cm3 de piridină și 25,9 g de acid trifluoroacetic și se agită timp de 15 h la 50°C. Amestecul de reacție este răcit la 20°C și apoi este turnat în 4 I de apă cu gheață. Suspensia este filtrată, precipitatul este spălat de 10 ori cu câte 200 cm3 de apă distilată, este uscat la aer, apoi este spălat cu 140 cm3 de oxid de izopropil, este centrifugat și în sfârșit este spălat de 2 ori cu câte 46 cm3 de oxid de izopropil. Se obțin astfel, cu un randament de 97%, 21,7 g 3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4fenil-5-oxazolidincarboxilat (2R,4S,5R) de 4a,1OB-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5B,2O-epoxi1 B,7B-dihidroxi-9-oxo-1 B-hidroxi-11 -taxen-13a-il cu următoarele caracteristici:
160
165
170
175
180
185
190
RO 115727 Bl
- punct topire: 178°C;
- spectrul de rezonanță magnetică nucleară a protonului (RMN); (400 MHz, CDCI3; temperatura 323°K, δ în ppm): 1,07 [s, 9H: C(CH3]3]; 1,12 (s, 3H:CH3); 1,27 (s, 3H: CH3); 1,58 (s, 3H: CH3); 1,66 (s, 3H: CH3); 1,85 și 2,50 (2mt, 1H fiecare: CH, în 6); 1,86 (s, 3H: C0CH3); 2,13 și 2,21 (2dd, J=16 și 9Hz, 1H fiecare: CH2în 14); 2,24 (S, 3H: C0CH3); 3,72 (d, J=7Hz, 1H: Hîn 3); 3,82 (s, 3H: 0CH3); 4,12 și 4,24 (2d, J=8Hz, 1H fiecare: CH2 în 20); 4,38 (dd, J=11 și 6Hz, 1H; H7); 4,59 (d, J=5,5Hz, 1H: H2); 4,89 (dd, J=10 și 3,5Hz, 1H: H în 5); 5,43 (d, J=5,5Hz, 1H: H în 3); 5,63 (d, J=7Hz, 1H: Hîn 2); 6,14 (t, J=9Hz, 1H: Hîn 13); 6,22 (s, 1H: H 10); 6,38 (s larg, 1H: H5); 6,93 (d, J=8,5Hz, 2H: CBH5în orto la 0CH3); de la 7,30 la 7,50 (mt, 7H: CBH5 în 3 și C6H5 în meta la 0CH3); 7,48 (t, J=8,5Hz, 2H: OC0CBH5 H în meta); 7,62 (t, J=8,5Hz, 1H: -0C0CBH5 H în para); 8,03 (d, J=8,5Hz, 2H: 0C0CbH5 H înorto).
3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidincarboxilat (2R,4S,5R) de 4a,10B-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5B,20-epoxi-7B-trietilsililoxi-9-oxo-1 B-hidroxi-11-taxen13a-il poate fi preparat în modul următor.
La o soluție de 147 g de 7-trietilsililbaccatină III și 100 g de acid 3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidincarboxilic în 720 cm3 de acetat de etil, răcită la o temperatură de aproape 5°C, se adaugă succesiv 64,7 g de 1 -diciclohexil1,3-carbodiimidă și 5,6 g de 4-dimetilaminopiridină.
Suspensia astfel obținută este agitată timp de 4 h la 20°C și apoi este filtrată. Filtratul este spălat de 2 ori cu câte 500 cm3 dintr-o soluție apoasă, semisaturată, de carbonat acid de sodiu, de 2 ori cu câte 500 cm3 de apă distilată și de 2 ori cu câte 500 cm3 dintr-o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare până la uscare, sub presiune redusă, produsul obținut este cristalizat în 750 cm3 de metil terț-butileter, obținându-se 126,9 g de 3-terț-butoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-4-fenil-5-oxazolidincarboxilat (2R,4S,5RJ de 4a,1OB-diacetoxi-2a-benziloxi-5B,2O-epoxi-7B-trietilsililoxi-9oxo-1 B-hidroxi-11-taxen-13a-il, ale cărui caracteristici sunt următoarele:
- punct topire; 174°C;
- spectrul de rezonanță magnetică nucleară a protonului (RMN); (400 MHz, CDCI3; δ în ppm): 0,58 (mt, 6H: CH2); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: CH3); 1,02 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,75 (s larg, 1H: OH în 1); .1,87 și 2,53 (2mt, 1H fiecare; CH2în 6); 2,18 (s, 6H; CH3 și C0CH3); 2,27 (mt, 2H: CH2în 14); 2,28 (s, 3H: C0CH3); 2,47 (s larg, 1H; OH în 13); 3,88 (d, J=7Hz, 1H: Hîn 3); 4,13 și 4,30 (2d, J=8,5Hz, 1 Hîn fiecare: CH2în 20); 4,50 (dd, J=11 și 7 Hz, 1H: H 7); 4,81 (mt, 1H: Hîn 13); 4,95 (d mare, J=10 Hz, 1H; Hîn 5); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H: H 2); 6,46 (s, 1H: Hîn 10); 7,46 (t, J=8,5Hz, 2H: OC0C6H5 Hîn meta); 7,60 (t, J=8,5Hz, 1H: -0C0C6H5 H în para); 8,10 (d, J=8,5Hz, 2H; -0C0CBH5 H în orto).
7-trietilsililbaccatina III poate fi preparată în modul următor.
La o soluție de 293,9 g de 10-disacetilbaccatină III în 2,7 I de piridină se adaugă, în 1h și 20 min, 185 g de clorură de trietilsilil. Soluția obținută este agitată timp de 40 h la 5°C. Se adaugă apoi 360 g de anhidridă acetică, menținând temperatura la 5°C. Suspensia obținută este agitată timp de 48 h la 20°C și apoi este turnată în 40 I de apă cu gheață. Precipitatul obținut este separat prin filtrare și apoi spălat de 8 ori cu câte 2 l de apă și, în sfârșit, dizolvat în 3 I de acetat de etil. Faza organică este uscată peste sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare sub presiune joasă, produsul obținut este cristalizat în oxid de izopropil. Se obține astfel, cu un randament de 77%, 7-trietilsililbaccatina III, ale caracteristici sunt următoarele;
RO 115727 Bl
- punct topire: 254°C;
- spectrul de rezonanță magnetică nucleară a protonului (RMN); (400 MHz, CDCI3; δ 245 în ppm): 0,58 (mt, 6H: CHa etil); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H: CH3 etil); 1,02 (s, 3H: CH3);
1,18 (s, 3H: CH3); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,75 (s larg, 1H: OH în 1); 1,87 și 2,53 (2mt, 1H fiecare: CH2în 6); 2,18 (s, 6H: CH3 și C0CH3); 2,27 (mt, 2H: CH2în 14);
2,28 (s, 3H: C0CH3); 2,47 (s larg, 1H: OH în 13); 3,88 (d, J=7Hz, 1 Η: H în 3); 4,13 și 4,30 (2d, J=8,5Hz, 1H în fiecare: CH2 în 20); 4,50 (dd, J= 11 și 7 Hz, 1 Η: H 7); 250
4,81 (mt, 1H: Hîn 13); 4,95 (d mare, J=10 Hz, 1H: Hîn 5); 5,63 (d, J=7 Hz, 1H: H 2); 6,46 (s, 1H: H în 10); 7,46 (t, J=8,5Hz, 2H: -0C0C6H5 Hîn meta); 7,60 (t, J=8,5Hz, 1H: -0C0CBH5 H în para); 8,10 (d, J=8,5Hz, 2H: -0C0C6H5 H în orto).
Exemplul 2. La o soluție de 350 mg 7-trietilsililbaccatina III în 3 cm3 de acetonitril și 2,4 cm3 de piridină se adaugă 2,3 g de acid trifluoroacetic. Se agită timp 255 de 48 h la 50°C. După răcire, la amestecul de reacție se adaugă 50 cm3 de clorură de metilen, este spălat de 2 ori cu câte 5 cm3 de apă distilată, cu 10 cm3 de acid clorhidric soluție N și de 2 ori cu câte 5 cm3 de apă distilată și este uscat peste sulfat de magneziu. După filtrare și concentrare până la uscare sub presiune joasă, se obțin 330 mg dintr-un produs care este purificat prin cromatografie peste 30 g de siliciu 260 aflat într-o coloană cu diametrul de 2 cm, folosind drept eluent un amestec de clorură de metilen - metanol (99:1 în volum). Primii 300 cm3 de eluat sunt îndepărtați. Următorii 275 cm3 furnizează, după concentrare până la uscare, 235 mg de bacatină III sub forma unei spume albe.
Randamentul este de 8,3%. 265

Claims (4)

Revendicări
1. Procedeu pentru prepararea 7-hidroxitaxanilor cu formula generală I:
270 în care R1 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi, cu 1...4 atomi de 280 carbon, alcoxiacetoxi, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon sau alcanoiloxi cu 1...4 atomi de carbon și Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II:
285
290 în care R2 reprezintă un radical benzoil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil cu 1 ...4
RO 115727 Bl atomi de carbon, alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon și trifluorometil sau un radical R'a -O-CO-în care R'9 reprezintă un radical alchil cu 1...8 atomi de carbon, alchenil cu 2...8 atomi de carbon, alchinil cu 3...8 atomi de carbon, cicloalchil cu 3..6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4...6 atomi de carbon, bicicloalchil cu 7... 10 atomi de carbon, acești radicali fiind eventual substituiți cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre atomii de halogen și radicalii hidroxi, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, dialchilamino, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon, piperidino, morfolino, 1piperazinil, eventual substituit în poziția 4 cu un radical alchil cu 1 ...4 atomi de carbon sau cu un radical fenilalchil, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchenil cu 4...6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil cu 1...4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, ciano, carboxi sau alcoxicarbonil, a cărui porțiune alchil conține 1...4 atomi de carbon, un radical fenil sau a- sau β-naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil cu 1...4 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 ...4 atomi de carbon sau un radical heterociclic aromatic cu 5 atomi, ales, de preferință, dintre radicalii furii și tienil sau un radical heterociclil azotat, saturat, cu 4...6 atomi de carbon, eventual substituit cu unul sau mai mulți radicali alchil cu 1 ...4 atomi de carbon,
R3 reprezintă un radical alchil, linear sau ramificat, cu 1 ...8 atomi de carbon, alchenil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, alchinil, linear sau ramificat, cu 2...8 atomi de carbon, cicloalchil, cu 3...6 atomi de carbon, fenil sau a- sau β-naftil, eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi sau radicali aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil, alcoxi, alchiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialchil, mercapto, formil, acil, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alchilamino, dialchilamino, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil, ciano, nitro și trifluorometil sau un heterociclu aromatic cu 5 atomi și având unul sau mai mulți heteroatomi, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de azot, oxigen sau sulf și eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen și radicalii alchil, arii, amino, alchilamino, dialchilamino, alcoxicarbonilamino, acil, arilcarbonil, ciano, carboxi, carbamoil, alchilcarbamoil, dialchilcarbamoil sau alcoxicarbonil, în care radicalii alchil și porțiunile alchil ale substituenților conțin 1...4 atomi de carbon, și radicalii alchenil și alchinil conțin 2...8 atomi de carbon, iar radicalii arii sunt radicali fenil sau a- sau β-naftil, iar
R4 și R5 fie reprezintă un atom de hidrogen și respectiv, un atom de hidrogen sau o grupare protectoare a funcției hidroxi, fie formează împreună un heterociclu saturat cu 5 sau 6 atomi, caracterizat prin aceea că, compușii cu formula III:
RO 115727 Bl în care R1 și Z sunt definiți mai sus, iar simbolurile R, identice sau diferite, reprezintă fiecare un radical alchil, linear sau ramificat, cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituit cu un radical fenil, reacționează cu acid trifluoroacetic, într-un solvent organic bazic, la o temperatură cuprinsă între 2O°C și 80°C.
2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul organic bazic este ales dintre piridină și piridinele substituite cu unul sau mai mulți radicali alchil având 1...4 atomi de carbon.
3. Procedeu conform revendicărilor 1 și 2, caracterizat prin aceea că în compusul cu formula generală I, Rt reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alcoxi având 1 ...4 atomi de carbon, aciloxi având 1 ...4 atomi de carbon sau alcoxiacetoxi a cărui porțiune alchil are 1...4 atomi de carbon, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II, în care R2 reprezintă un radical benzoil sau un radical R'2 -0 -CO-în care R'2 reprezintă un radical terț-butil, R3 reprezintă un radical alchil având 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, fenil eventual substituit cu unul sau mai mulți atomi radicali, identici sau diferiți, aleși dintre atomii de halogen, cum sunt fluor, clor și radicalii alchil ca metil, alcoxi ca metoxi, dialchilamino ca dimetilamino, acilamino ca acetilamino, alcoxicarbonilamino ca terț-butoxicarbonilamino sau trifluorometil sau un radical 2-furil sau 3-furil sau 2- sau 3-tienil au 2-, 4- sau 5-tiazolil, iar R4 și R5 reprezintă fie un atom de hidrogen și, respectiv.un atom de hidrogen sau un radical metoximetil, 1-etoxietil, benziloximetil sau tetrahidropiranil, fie formează împreună un ciclu de oxazolidină monosubstituită sau gem-disubstituită în poziția 2.
4. Procedeu conform revendicărilor 1 ...3, caracterizat prin aceea că, în compusul cu formula generală I, R1 reprezintă un radical acetiloxi, Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical cu formula generală II, în care R2 reprezintă un radical benzoil sau un radical R'2 -O -CO- în care R'2 reprezintă un radical terț-butil, R3 reprezintă un radical izobutil, izobutenil, ciclohexil, fenil, 2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil sau 5-tiazolil, iar R4 și R5 formează împreună un ciclu de oxazolidină substituită în poziția 2 cu un radical 4-metoxifenil.
RO96-01922A 1994-04-05 1995-04-03 Procedeu de preparare a 7-hidroxitaxanilor RO115727B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9403980A FR2718135B1 (fr) 1994-04-05 1994-04-05 Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes.
PCT/FR1995/000420 WO1995026961A1 (fr) 1994-04-05 1995-04-03 Procede de preparation d'hydroxy-7 taxanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115727B1 true RO115727B1 (ro) 2000-05-30

Family

ID=9461748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01922A RO115727B1 (ro) 1994-04-05 1995-04-03 Procedeu de preparare a 7-hidroxitaxanilor

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5750738A (ro)
EP (1) EP0754181B1 (ro)
JP (1) JPH09511245A (ro)
KR (1) KR970702269A (ro)
CN (1) CN1066144C (ro)
AT (1) ATE168109T1 (ro)
AU (1) AU691916B2 (ro)
BG (1) BG62731B1 (ro)
BR (1) BR9507443A (ro)
CA (1) CA2186917A1 (ro)
CZ (1) CZ284725B6 (ro)
DE (1) DE69503366T2 (ro)
DK (1) DK0754181T3 (ro)
EE (1) EE03239B1 (ro)
ES (1) ES2118592T3 (ro)
FI (1) FI964002A0 (ro)
FR (1) FR2718135B1 (ro)
GE (1) GEP19991535B (ro)
HU (1) HU214157B (ro)
LT (1) LT4186B (ro)
LV (1) LV11685B (ro)
NO (1) NO314145B1 (ro)
NZ (1) NZ284491A (ro)
PL (1) PL316589A1 (ro)
RO (1) RO115727B1 (ro)
RU (1) RU2127730C1 (ro)
SK (1) SK281075B6 (ro)
TW (1) TW285669B (ro)
UA (1) UA45332C2 (ro)
WO (1) WO1995026961A1 (ro)
ZA (1) ZA952732B (ro)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732968B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2750989B1 (fr) * 1996-07-09 1998-09-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes
AU761389B2 (en) * 1999-05-17 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
PT3351558T (pt) 2009-11-13 2020-04-09 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3
JP2013540694A (ja) 2010-08-06 2013-11-07 ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.

Also Published As

Publication number Publication date
BG62731B1 (bg) 2000-06-30
NO964104D0 (no) 1996-09-27
HU9602736D0 (en) 1996-11-28
HU214157B (hu) 1998-01-28
EE03239B1 (et) 1999-12-15
CN1145070A (zh) 1997-03-12
CN1066144C (zh) 2001-05-23
UA45332C2 (uk) 2002-04-15
GEP19991535B (en) 1999-03-05
LT96138A (en) 1997-02-25
LV11685A (lv) 1997-02-20
HUT75690A (en) 1997-05-28
NZ284491A (en) 1998-01-26
BG100887A (en) 1998-01-30
FI964002A (fi) 1996-10-04
NO964104L (no) 1996-09-27
PL316589A1 (en) 1997-01-20
CA2186917A1 (fr) 1995-10-12
LT4186B (en) 1997-07-25
LV11685B (en) 1997-06-20
ATE168109T1 (de) 1998-07-15
FI964002A0 (fi) 1996-10-04
CZ284725B6 (cs) 1999-02-17
ES2118592T3 (es) 1998-09-16
WO1995026961A1 (fr) 1995-10-12
US5750738A (en) 1998-05-12
BR9507443A (pt) 1997-09-16
TW285669B (ro) 1996-09-11
DK0754181T3 (da) 1998-11-16
SK281075B6 (sk) 2000-11-07
MX9604465A (es) 1997-07-31
EP0754181B1 (fr) 1998-07-08
FR2718135B1 (fr) 1996-04-26
ZA952732B (en) 1996-01-09
AU691916B2 (en) 1998-05-28
SK126496A3 (en) 1997-05-07
EP0754181A1 (fr) 1997-01-22
NO314145B1 (no) 2003-02-03
DE69503366T2 (de) 1999-01-21
FR2718135A1 (fr) 1995-10-06
KR970702269A (ko) 1997-05-13
RU2127730C1 (ru) 1999-03-20
DE69503366D1 (de) 1998-08-13
AU2309795A (en) 1995-10-23
CZ289996A3 (en) 1997-01-15
JPH09511245A (ja) 1997-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5977375A (en) Esters of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III
KR100311198B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
US5962705A (en) Process for preparing derivatives of the taxoid family
KR100297197B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
NZ256447A (en) Esterification of 13-alpha-taxol derivatives with a 4-aryl-5-carboxyoxazolidine and subsequent ring opening; intermediates and taxol derivatives
RU2188198C2 (ru) Производные таксана
US5763628A (en) Process for the preparation of β-phenylisoserine and its analogues
RO115727B1 (ro) Procedeu de preparare a 7-hidroxitaxanilor
CZ187194A3 (en) Novel anhydrides of acids, process of their preparation and use
EP1647552A1 (en) Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
MXPA96004465A (en) Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa
KR20050115948A (ko) 4,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1,13α-디하이드록시-9-옥소-19-노르사이클로프로파[ｇ]탁스-11-엔의 제조 방법