JPH09511245A - ７−ヒドロキシタキサンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（II）の7-トリアルキルシリルタキサンから、一般式（Ｉ）の7-ヒドロキシタキサンの製造法であって、式中、Ｒ₁は水素原子、アルコキシ、アシルオキシ、またはアルコキシアセトキシを表し、そしてＺは水素原子または一般式（III）の基を表し、式（III）中、Ｒ₂は場合によっては置換されてもよいベンジル基、あるいはＲ₂’がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキルル、場合によっては置換されてもよいフェニルまたは複素環式基である基R'₂-O-CO-を表し、そしてＲ₃が、芳香族アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたは複素環式基であり、そしてＲ₄が水素原子を表し、そしてＲ₅がヒドロキシ官能基の保護基であるか、あるいはＲ₄およびＲ₅が一緒に飽和の５−または６−員の複素環を形成する。一般式（II）において、同一または異なる各Ｒは、フェニル基で場合によっては置換されてもよいアルキル基である。

Description

【発明の詳細な説明】 ７−ヒドロキシタキサンの製造法 本発明は一般式： の生成物から出発する一般式： の7-ヒドロキシタキサンの製造法に関する。 一般式（Ｉ）および（II）において：Ｒ₁は水素原子または１−４個の炭素原 子を含有するアルコキシ基、アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアル コキシアセトキシ基、もしくは１−４個の炭素原子を含有するアルカノイルオキ シ基を表し、そして Ｚは水素原子または一般式： の基を表し、式中、 Ｒ₂は、場合によってはハロゲン原子ならびに１−４個の炭素原子を有する アルキル基、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基およびトリフルオロメチ ル基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基で置換さ れてもよいベンゾイル基、あるいは基Ｒ'₂-O-CO-、式中、Ｒ₂’は場合によって はハロゲン原子およびヒドロキシル基、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ 基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアルキルアミノ基、ピペ リジノもしくはモルホリノ基、1-ピペラジニル基（場合によっては-４位におい て１−４個の炭素原子を含有するアルキル基で、またはアルキル部分が１−４個 の炭素原子を含有するフェニルアルキル基で置換されてもよい）、３−６個の炭 素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアル ケニル基、フェニル基（場合によってはハロゲン原子、および１−４個の炭素原 子を含有するアルキル基、もしくは１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基 から選択される１つ以上の原子または基により場合によっては置換されてもよい ）、シアノもしくはカルボキシル基、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子 を含有するアルコキシカルボニル基から選択される、１つ以上の置換基により置 換されてもよい１−８個の炭素原子を含有するアルキル基、２−８個の炭素原子 を含有するアルケニル基、３−８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３−６ 個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシク ロアルケニル基または７−１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、 −場合によってはハロゲン原子ならびに１−４個の炭素原子を有す るアルキル基、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基、または好ましくはフ リルおよびチエニル基から選択される5-員の芳香族複素環式基から選択される、 １の以上の原子または基により置換されてもよいフェニルまたはα−もしくはβ −ナフチル基、 −あるいは１−４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルキル基で場合によ っては置換されてもよい、４−６個の炭素原子を含有する飽和の窒素−含有複素 環式基を表し、そして Ｒ₃は、１−８個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキル基、２− ８個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルケニル基または、２−８個の炭 素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキニル基、３−６個の炭素原子を含有す るシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオ キシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミ ル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニ ル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、 ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基によ り置換されてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは窒素 、酸素または硫黄原子から選択される同一または異なる１つ以上のヘテロ原子を 含み、そして場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アリール、アミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、ア リールカルボニル、 シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカル バモイルまたはアルコキシカルボニル基から選択される１つ以上の同一または異 なってもよい置換基で置換されてもよい５−員の芳香族複素環を表し、フェニル またはα−もしくはβ−ナフチル基および芳香族複素環式基の置換基は、アルキ ル基および他の基のアルキル部分は、１−４個の炭素原子を含有し、そしてアル ケニルおよびアルキニル基は２−８個の炭素原子を含有し、そしてアリール基は フェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解され、そして −Ｒ₄は水素原子を表し、そしてＲ₅は水素原子またはヒドロキシル官能基の 保護基を表すか、あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒に５−または６−員の飽和複素環 を形成する。 一般式（II）において、記号Ｒは同一または異なってもよく、各々が場合によ ってはフェニル基により置換されてもよい１−４個の炭素原子を含有する直鎖も しくは分枝アルキル基を表す。 より具体的には、本発明は、Ｒ₁が水素原子または１−４個の炭素原子を含有 するアルコキシ基、１−４個の炭素原子を含有するアシルオキシ基、またはアル キル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルコキシアセトキシ基を表し、Ｚが 水素原子または一般式（III）の基を表し、式中、Ｒ₂がベンゾイル基、またはＲ₂ 'がtert-ブチル基を表す基R'₂-O-CO-を表し、そしてＲ₃が、１−６個の炭素原 子を含有するアルキル基、２−６個の炭素原子を含有するアケニル基、３−６個 の炭素原子を含有するシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子（フッ素 または塩素）およびアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキル アミ ノ（ジメチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニ ルアミノ(tert-ブトキシカルボニルアミノ)またはトリフルオロメチル基から選 択される１つ以上の同一または異なってもよい原子または基で置換されてもよい フェニル基、または2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-チエニル、または2-、4- もしくは5-チアゾリル基を表し、そしてＲ₄が水素原子を表し、そしてＲ₅が水素 原子またはメトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチルもしくは テトラヒドロピラニル基を表すか、あるいはＲ₄およびＲ₅が一緒に−２位でモノ -置換またはジェム-ジ置換されたオキサゾリジン環を形成する、一般式（Ｉ）の 7-ヒドロキシタキサンの製造法に関する。 さらにより具体的には、本発明は、Ｒ₁がアセチルオキシ基を表し、Ｚが水素 原子または一般式（III）の基を表し、式（III）中、Ｒ₂がベンゾイル基、ある いはＲ₂’がtert-ブチル基を表す基R'₂ ^-O-CO-を表し、そしてＲ₃が、イソブチル 、イソブテニル、シクロヘキシル、フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル 、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリルもしくは5-チアゾリル基を表し、そ してＲ₄およびＲ₅が一緒に−２位で4-メトキシフェニル基で置換されたオキサゾ リジン環を形成する、一般式（Ｉ）の7-ヒドロキシルタキサンの製造法に関する 。 本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は一般式（II）の生成物を、場合によ ってはアセトニトリルのような不活性有機溶媒と混合された、１−４個の炭素原 子を含有する１つ以上のアルキル基で場合によっては置換されてもよいピリジン のような塩基性の有機溶媒中で、20から80℃の間の温度で、トリフルオロ酢酸で 処理することにより得られる。記号Ｒが各々、エチル基を表す一般式（II）の生 成物を使用することが特に 有利である。 特に本発明の方法の条件下で、 トリアルキルシリルオキシ基のヒドロキシル 基への置換は、分子の残部に接することなく行われ、そして特にＺが一般式（II I）の基を表す時、Ｒ₅により表される保護基に接することなく、またはＲ₄およ びＲ₅により形成された環に接することなく行われる。 一般式（Ｉ）の生成物は、一般式： 式中、Ｒ₁およびＺは上記定義の通りである、 に対応するタキソイドを、一般式： 式中、Ｒ₁およびＺは上記定義の通りである、 の中間生成物を経由することにより製造するために特に有用である。 一般式（IV）の生成物は、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、塩化ナトリウ ム、ヨウ化ナトリウムもしくはフッ化カリウム）またはアルカリ金属アジド（ア ジ化ナトリウム）、あるいは四級アンモニウム塩また はアルカリ金属リン酸塩を、一般式（VI）の生成物に、単独または混合されたエ ーテル(テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルまたはメチル tert-ブチ ルエーテル)およびニトリル(アセトニトリル)から選択される有機溶媒中で、20 ℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させることにより得られる。 一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VI）の生成物を、ピリジン、１−４個の炭 素原子を含有する１つ以上のアルキル基で置換されたピリジン、およびキノリン のような塩基性有機溶媒から選択される塩基を用いて、30から80℃の間の温度で 処理することにより得られる。 一般式（VI）の生成物は、無水物、酸フルオリドまたはN-フェニルトリフルオ ロメタンスルホンイミドのようなトリフルオロメタンスルホン酸誘導体の作用に より、不活性有機溶媒（芳香族炭化水素または場合によってはハロゲン化された 脂肪族炭化水素）中で、脂肪族三級アミン（トリエチルアミン）またはピリジン のような有機塩基の存在下で、-50から+20℃の間の温度で得られる。 ＺがＲ₂およびＲ₃が上記定義の通りであり、Ｒ₄およびＲ₅がそれぞれ水素原子 を表す一般式（III）の基を表す一般式（IV）および（Ｖ）の生成物は、注目す べき抗−癌および抗−白血病特性を表す。 以下の実施例で本発明を説明する。実施例１ ５℃に冷却した25gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20- エポキシ-7β-トリエチルシリルオキシ-9-オキソ-1β-ヒドロキシ-11-タキセン- 13α-イル(2R,4S,5R)-3-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシフェニル)-4- フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレート溶 液(125cm³のアセトニトリルおよび111cm³のピリジン中)に、103.6gのトリフルオ ロ酢酸を45分間にわたって加える。混合物を50℃で15時間撹拌する。さらに28cm³ のピリジンおよび25.9gのトリフルオロ酢酸を加え、そして混合物を50℃で10時 間撹拌する。さらに28cm³のピリジンおよび25.9gのトリフルオロ酢酸を加え、そ して混合物を50℃で15時間撹拌する。反応混合物を20℃に冷却し、そして次に４ リットルの氷−水に注ぐ。懸濁液を濾過する。沈殿を200cm³の蒸留水で10回洗浄 し、風乾し、次に140cm³のイソプロピルエーテルで洗浄し、排水し、そして最後 に46cm³のイソプロピルエーテルで２回洗浄する。21.7gの4α,10β-ジアセトキ シ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ１β,7β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11 -タキセン-13α-イル(2R,4S,5R)-3-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシフ ェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートを、97％の収量で得、 その特性は次の通りである： −融点：178℃ −プロトン核磁気共鳴スペクトル：（４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；温度３２３ °Ｋ、ｐｐｍによるδ）：１.０７［ｓ，９Ｈ：Ｃ（ＣＨ₃）₃］；１.１２（ｓ， ３Ｈ：ＣＨ₃）；１.２７（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１.５８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）； １.６６（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１.８５および２.５０（２ ｍｔ，各１Ｈ：６位 のＣＨ₂）；１.８６（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ₃）；２.１３および２.２１（２ ｄ ｄ，Ｊ＝１６および９Ｈｚ，各１Ｈ：１４位のＣＨ₂）；２.２４（Ｓ，３Ｈ：Ｃ ＯＣＨ₃）；３.７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：１Ｈ：３位のＨ）；３.８２（ｓ，３Ｈ ：ＯＣＨ₃）；４.１２および４.２４（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，各１Ｈ：２０位のＣ Ｈ₂）；４.３８（ｄｄ，Ｊ＝１１および６Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ７）；４. ５８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ２）；４.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０および３ .５Ｈｚ，１Ｈ：５位のＨ）；５.４３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ：３位のＨ） ；５.６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：２位のＨ）；６.１４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１ Ｈ：１３位のＨ）；６.２２（ｓ，１Ｈ：Ｈ １０）；６.３８（ブロード ｓ， １Ｈ：Ｈ ５）；６.９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ：Ｃ₆Ｈ₅ ＯＣＨ₃に対し てオルソ位のＨ）；７.３０〜７.５０（ｍｔ，７Ｈ：３位のＣ₆Ｈ₅およびＯＣＨ₃ に対してメタ位のＣ₆Ｈ₅）；７.４８（t，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆ Ｈ₅ メタ位のＨ）：７.６２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ パ ラ位のＨ）；８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ オルソ位の Ｈ）。 4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β、20-エポキシ-7β-トリエ チルシリルオキシ-9-オキソ-1β−ヒドロキシ-11-タキセン-13α-イル(2R,4S,5R )-3-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシフェニル）-4-フェニル-5-オキサ ゾリジンカルボキシレートは以下のように製造できる： 約５℃に冷却した147gの7-トリエチルシリル-バッカチンIIIおよび100gの3-te rt-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキサゾリジン カルボン酸溶液(720cm³の酢酸エチル中)に、連続して64.7gの1,3-ジシクロヘキ シルカルボジイミドおよび5.6gの4-ジメチルアミノピリジンを加える。 このように得られた懸濁液を20℃で４時間撹拌し、そして次に濾過する。濾液 を500cm³の半−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、500cm³の蒸留水で２回、 そして500cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄 する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過および減圧下で濃縮乾固した後 、得られた生成物を750cm³のメチルtert-ブチルエーテルから結晶化し、そして1 26.9gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β、20-エポキシ-7β-ト リエチルシリルオキシ-9-オキソ-1β−ヒドロキシ-11-タキセン-13α-イル(2R,4 S,5R)-3-tert-ブトキシカルボニル-2-(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-5-オキ サゾリジンカルボキシレートを得、その特性は次の通りである： −融点：174℃ −プロトン核磁気共鳴スペクトル：（４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍ に よるδ）：０.５８（ｍｔ，６Ｈ：ＣＨ₂）；０.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，９Ｈ ：ＣＨ₃）；１.０２（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１.１８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１.６ ８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１.７５（ブロード ｓ，１Ｈ：１位のＯＨ）；１.８ ７および２.５３（２ ｍｔ，各１Ｈ：６位のＣＨ₂）；２.１８（ｓ，６Ｈ：Ｃ Ｈ₃およびＣＯＣＨ₃）；２.２７（ｍｔ，２Ｈ：１４位のＣＨ₂）；２.２８（ｓ ，３Ｈ：ＣＯＣＨ₃）；２．４７（ブロード ｓ，１Ｈ：１３位のＯＨ）；３． ８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：３位のＨ）；４.１３および４.３０（２ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，各１Ｈ：２０位のＣＨ₂）；４.５０（ｄｄ，Ｊ＝１１および７Ｈｚ ，１Ｈ：Ｈ ７）；４.８１（ｍｔ，１Ｈ：１３位のＨ）；４.９５（ブロード ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：５位のＨ）；５.６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ２）：６.４６（ｓ，１Ｈ：１０位のＨ）；７.４６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ メタ位のＨ）；７.６０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：−ＯＣ ＯＣ₆Ｈ₅ パラ位のＨ）；８.１ ０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ オルソ位のＨ）。7-トリエチ ルシリルバッカチンIIIは以下のように製造できる： 293.9gの10-デアセチルバッカチンIII溶液（2.7リットルのピリジン中）に、1 82gのトリエチルシリルクロライドを１時間20分にわたって加える。得られた溶 液を５℃で40時間撹拌する。次に360gの無水酢酸を、温度を５℃に維持しながら 加える。得られた懸濁液を20℃で48時間撹拌し、そして次に40リットルの氷−水 に注ぐ。得られた沈殿を濾過により分離し、そして次に２リットルの水で８回洗 浄し、そして最後に３リットルの酢酸エチルに溶解する。有機相を硫酸マグネシ ウム上に乾燥する。濾過および減圧下で濃縮した後、得られた生成物をイソプロ ピルエーテルから結晶化する。このようにして7-トリエチルシリル-バッカチンI IIが77％の収量で得られ、その特性は以下のとおりである： −融点：254℃ −プロトン核磁気共鳴スペクトル：（４００ ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍ に よるδ）：０.５８（ｍｔ，６Ｈ：ＣＨ₂ エチル）；０.９２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈ ｚ，９Ｈ：ＣＨ₃ エチル）；１.０２（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１.１８（ｓ，３Ｈ ：ＣＨ₃）；１.６８（ｓ，３Ｈ：ＣＨ₃）；１.７５（ブロード ｓ，１Ｈ：１位 のＯＨ）；１.８７および２.５３（２ ｍｔ，各１Ｈ：６位のＣＨ₂）；２.１８ （ｓ，６Ｈ：ＣＨ₃およびＣＯＣＨ₃）；２.２７（ｍｔ，２Ｈ：１４位のＣＨ₂） ；２.２８（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ₃）；２.４７（ブロード ｓ，１Ｈ：１３位の ＯＨ）；３.８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：３位のＨ）；４.１３および４.３０ （２ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，各１Ｈ：２０位のＣＨ₂）；４.５０（ｄd，Ｊ＝１１お よび７Ｈｚ，１Ｈ：７位のＨ）；４.８１（ｍｔ，１Ｈ：１ ３位のＨ）；４.９５（ブロード ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ：５位のＨ）；５.６ ３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ ２）；６.４６（ｓ，１Ｈ：１０位のＨ）；７. ４６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ メタ位のＨ）；７.６０（ｔ ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ パラ位のＨ）；８.１０（ｔ，Ｊ＝８ .５Ｈｚ，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ オルソ位のＨ）。実施例２ 350mgの7-トリエチルシリル-バッカチンIII溶液(3cm³のアセトニトリルおよび 2.4cm³のピリジン中)に、2.3gのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を50℃で48 時間撹拌する。冷却した後、反応混合物を50cm³の塩化メチレンに溶解し、５cm³ の蒸留水で２回、10cm³の１N 塩酸で、そして５cm³の蒸留水で２回洗浄し、そし て硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過および減圧下で濃縮乾固した後、330mg の生成物を得、この生成物を直径２cmのカラムに含まれる30gのシリカでクロマ トグラフィーにより精製し、塩化メチレン／メタノール混合物(容量で99/1)で溶 出する。溶出した最初の300cm³を捨てる。次の275cm³は濃縮乾固した後に、235m gの白色泡沫状のバッカチンIIIを生成する。収量は83％である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年１月２５日 【補正内容】 5-チアゾリル基を表し、そしてＲ₄およびＲ₅が一緒に−２位で4-メトキシフェニ ル基で置換されたオキサゾリジン環を形成する、一般式（Ｉ）の7-ヒドロキシル タキサンの製造法に関する。 欧州特許出願公開第0,336,840号明細書は、エタノールのようなアルコール中 の塩酸を使用して、側鎖およびタキサン環の保護エステルの同時脱保護により、 タキソールの製造を記載している。 本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は一般式（II）の生成物を、場合によ ってはアセトニトリルのような不活性有機溶媒と混合された、１−４個の炭素原 子を含有する１つ以上のアルキル基で場合によっては置換されてもよいピリジン のような塩基性の有機溶媒中で、20から80℃の間の温度で、トリフルオロ酢酸で 処理することにより得られる。記号Ｒが各々、エチル基を表す一般式（II）の生 成物を使用することが特に有利である。 特に本発明の方法の条件下で、 トリアルキルシリルオキシ基のヒドロキシル 基への置換は、分子の残部に接することなく行われ、そして特にＺが一般式（II I）の基を表す時、Ｒ₅により表される保護基に接することなく、またはＲ₄およ びＲ₅により形成された環に接することなく行われる。 一般式（Ｉ）の生成物は、一般式： 式中、Ｒ₁およびＺは上記定義の通りである、 に対応するタキソイドを、一般式： 式中、Ｒ₁およびＺは上記定義の通りである、 の中間生成物を経由することにより製造するために特に有用である。 一般式（IV）の生成物は、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、塩化ナトリウ ム、ヨウ化ナトリウムもしくはフッ化カリウム）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コメルソン， アラン フランス・エフ−94400ビトリ−シユール −セーヌ・リユシヤルル−フロケ１ビス (72)発明者 ルコント， ジヤン−ピエール フランス・エフ−91800ブリユノワ・アベ ニユーガリエニ17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： 式中、Ｒ₁は水素原子または１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、ア ルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルコキシアセトキシ基、もしくは １−４個の炭素原子を含有するアルカノイルオキシ基を表し、そして Ｚは水素原子または一般式： の基を表し、式中、 Ｒ₂は、場合によってはハロゲン原子ならびに１−４個の炭素原子を有する アルキル基、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基およびトリフルオロメチ ル基から選択される同一または異なってもよい１つ以上の原子または基で置換さ れてもよいベンゾイル基、あるいは基Ｒ'₂-O-CO-、式中、Ｒ₂’は −場合によってはハロゲン原子およびヒドロキシル基、１−４個の炭素原子 を有するアルコキシ基、各アルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するジアル キルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリ ノ基、1-ピペラジニル基（場合によっては−４位において１−４個の炭素原子を 含有するアルキル基で、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するフ ェニルアルキル基で置換されてもよい）、３−６個の炭素原子を含有するシクロ アルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基、フェニル基（ 場合によってはハロゲン原子、および１−４個の炭素原子を含有するアルキル基 、もしくは１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１つ以上 の原子または基により場合によっては置換されてもよい）、シアノもしくはカル ボキシル基、またはアルキル部分が１−４個の炭素原子を含有するアルコキシカ ルボニル基から選択される、１つ以上の置換基により置換されてもよい１−８個 の炭素原子を含有するアルキル基、２−８個の炭素原子を含有するアルケニル基 、３−８個の炭素原子を含有するアルキニル基、３−６個の炭素原子を含有する シクロアルキル基、４−６個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基または７ −１０個の炭素原子を含有するビシクロアルキル基、 −場合によってはハロゲン原子ならびに１−４個の炭素原子を有するアルキ ル基、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ基、または好ましくはフリルおよ びチエニル基から選択される5-員の芳香族複素環式基から選択される、１の以上 の原子または基により置換されてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチ ル基、 −あるいは１−４個の炭素原子を含有する１つ以上のアルキル基で場合によ っては置換されてもよい、４−６個の炭素原子を含有する飽和の窒素−含有複素 環式基を表し、そして Ｒ₃は、１−８個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキル基、２− ８個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルケニル基または、２−８個の炭 素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキニル基、３−６個の炭素原子を含有す るシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルケニル 、アルキニル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオ キシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミ ル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニ ル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ、 ニトロおよびトリフルオロメチル基から選択される１つ以上の原子または基によ り置換されてもよいフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは窒素 、酸素または硫黄原子から選択される同一または異なる１つ以上のヘテロ原子を 含み、そして場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アリール、アミノ、 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、ア リールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルバモイ ル、ジアルキルカルバモイルまたはアルコキシカルボニル基から選択される１つ 以上の同一または異なってもよい置換基で置換されてもよい５−員の芳香族複素 環を表し、フェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基および芳香族複素環式基 の置換基は、アルキル基および他の基のアルキル部分は、１−４個の炭素原子を 含有し、そしてアルケニルおよびアルキニル基は２−８個の炭素原子を含有し、 そして アリール基はフェニルまたはα−もしくはβ−ナフチル基であると理解され、そ して −Ｒ₄は水素原子を表し、そしてＲ₅は水素原子またはヒドロキシル官能基の 保護基を表すか、あるいはＲ₄およびＲ₅は一緒に５−または６−員の飽和複素環 を形成する、 の7-ヒドロキシタキサンの製造法であって、一般式： 式中、Ｒ₁およびＺは上記定義の通りであり、そして記号Ｒは、同一または異 なってもよく、各々が場合によってはフェニル基で置換されてもよい１−４個の 炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝アルキル基を表す、 の生成物をトリフルオロ酢酸で塩基性有機溶媒中で処理することを特徴とする、 上記製造法。 ２．塩基性有機溶媒が、ピリジンおよび１−４個の炭素原子を含有する１つ以上 のアルキル基で置換されるピリジンから選択されることを特徴とする、請求の範 囲第１項に記載の方法。 ３．方法が20から80℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求の範囲第１ または第２項のいずれかに記載の方法。 ４．Ｒ₁が水素原子または１−４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、１−４ 個の炭素原子を含有するアシルオキシ基、またはアルキル部分が １−４個の炭素原子を含有するアルコキシアセトキシ基を表し、Ｚが水素原子ま たは一般式（III）の基を表し、式中、Ｒ₂がベンゾイル基、またはＲ₂'がtert- ブチル基を表す基R'₂-O-CO-を表し、そしてＲ₃が、１−６個の炭素原子を含有す るアルキル基、２−６個の炭素原子を含有するアケニル基、３−６個の炭素原子 を含有するシクロアルキル基、場合によってはハロゲン原子（フッ素または塩素 ）およびアルキル（メチル）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジ メチルアミノ）、アシルアミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミ ノ(tert-ブトキシカルボニルアミノ)またはトリフルオロメチル基から選択され る１つ以上の同一または異なってもよい原子または基で置換されてもよいフェニ ル基、または2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-チエニル、または2-、4-もしく は5-チアゾリル基を表し、そしてＲ₄が水素原子を表し、そしてＲ₅が水素原子ま たはメトキシメチル、1-エトキシエチル、ベンジルオキシメチルもしくはテトラ ヒドロピラニル基を表すか、あるいはＲ₄およびＲ₅が一緒に−２位でモノ-置換 またはジェム-置換されたオキサゾリジン環を形成する、一般式（Ｉ）の生成物 の製造のための、請求の範囲第１ないし第３項のいずれか１項に記載の方法。 ５．Ｒ₁がアセチルオキシ基を表し、Ｚが水素原子または一般式（III）の基を表 し、式（III）中、Ｒ₂がベンゾイル基、あるいはＲ₂’がtert-ブチル基を表す基 R'₂-O-CO-を表し、そしてＲ₃が、イソブチル、イソブテニル、シクロヘキシル、 フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チ アゾリルもしくは5-チアゾリル基を表し、そしてＲ₄およびＲ₅が一緒に−２位で 4-メトキシフェニル基で置換されたオキサゾリジン環を形成する、一般式（Ｉ） の生成物の製造のた めの、請求の範囲第１ないし第３項のいずれか１項に記載の方法。