LV11685B - Process for the preparation of 7-hydroxy taxanes - Google Patents
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Description
III LV 11685
PROCEDE DE PREPARATION D'HYDROXY-7 TAXANES
La presente invention conceme un procēde de preparation d’hydroxy-7 taxanes de formulē generale:
(I) ā partir d'un produit de formulē generale :
(II) 10 Dans Ies formulēs gēnerales (I) et (II) : Rļ represente un atome d'hvdrogēne ou un radical alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, alcoxyacetoxy dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone ou alcanoyloxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, et Z represente un atome d'hvdrogēne ou un radical de formulē generale: 15
(III) dans laquelle: R2 represente un radical benzovle eventuellement substituē par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou differents, choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies 20 radicaux alcovles contenant 1 ā 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone et trifluoromēthvle, ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 represente un radical alcoyle contenant 1 ā 8 atomes de carbone, alcēnyle contenant 2 ā 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 a 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 ā 6 2 I I Bl. atomes de carbone, cycloalcēnyle contenant 4 ā 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 ā 10 atomes de carbone, ces radicaux etant eventuellement substitues par un ou plusieurs substituants choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, dialcoyalmino dont chaque partie 5 alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone, piperidino, morpholino, piperazinyl-l (eventuellement substitue en -4 par un radical alcoyle contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 ā 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 ā 6 atomes de carbone, phenyle (eventuellement substitue par un ou plusieurs atomes ou 10 radicaux choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux alcoyles contenant 1 a 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone, - un radical phēnyle ou a- ou P-naphtyle eventuellement substitue par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux alcoyles 15 contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou un radical heterocyclique aromatique ā 5 chainons choisi de prēfērence parmi Ies radicaux furyle et thiēnyle, - ou un radical heterocyclyle azote sature contenant 4 ā 6 atomes de carbone eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 a 4 atomes 20 de carbone, et R3 reprēsente un radical alcoyle droit ou ramifie contenant 1 ā 8 atomes de carbone, alcenyle droit ou ramifie contenant 2 ā 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifiē contenant 2 a 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 ā 6 atomes de carbone, phenyle ou a- ou (3-naphtyle eventuellement substitue par un ou plusieurs 25 atomes ou radicaux choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux alcoyles, alcenyles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoromethyle, ou un 30 hēterocyle aromatique ayant 5 chainons et contenant un ou plusieurs heteroatomes, identiques ou diffērents, choisis parmi Ies atomes d'azote, d’oxygēne ou de soufre et eventuellement substitue par un ou plusieurs substituants, identiques ou diffērents, choisis parmi Ies atomes d’halogēnes et Ies radicaux a!coyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, 35 carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, etant 3 LV 11685 entendu que, dans Ies substituants des radicaux phēnyle, a- ou (3-naphtyle et hētērocyclyles aromatiques, Ies radicaux alcoyles et Ies portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 ā 4 atomes de carbone et que Ies radicaux alcenyles et alcynyles contiennent 2 ā 8 atomes de carbone et que Ies radicaux aryles sont des radicaux phenyles ou a- ou (3-naphtyles, et - ou bien R4 reprēsente un atome d'hydrogēne et R5 represente un atome d'hydrogene ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hēterocycle sature ā 5 ou 6 chainons.
Dans la formulē generale (II), Ies symboles R, identiques ou diffērents, representent chacun un radical alcoyle droit ou ramifiē contenant 1 ā 4 atomes de carbone eventuellement substitue par un radical phenyle.
Plus particuliērement, la presente invention conceme un procede de preparation des hydroxy-7 taxanes de formulē gēnērale (I) dans laquelle Rļ represente un atome d'hydrogēne ou un radical alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou alcoxyacētoxy dont la partie alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone, Z represente un atome d'hydrogēne ou un radical de formulē gēnērale (III) dans laquelle R2 represente un radical benzoyle ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 represente un radical tert-butyle et R3 represente un radical alcoyle contenant 1 ā 6 atomes de carbone, alcēnyle contenant 2 ā 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 ā 6 atomes de carbone, phēnyle eventuellement substituē par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou differents choisis parmi Ies atomes d'halogene (fluor, chlore) et Ies radicaux alcoyles (mēthyle), alcoxy (mēthoxy), dialcoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluoromēthyle ou un radical furyle-2 ou -3, thienyle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5, et, ou bien R4 represente un atome d'hydrogēne et R5 represente un atome d'hydrogēne ou un radical mēthoxymēthyle, ēthoxy-l ethyle, benzyloxymethyle ou tētrahydropyranyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine mono-substitue ou gem-disubstituē en position-2.
Plus particuliērement encore, la presente invention conceme la preparation des hydroxy-7 taxanes de formulē gēnērale (I) dans laquelle Rļ reprēsente un radical acēty)oxy, Z represente un atome d'hydrogēne ou un radical de formulē generale (III) dans laquelle R2 reprēsente un radical benzoyle ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 represente un radical tert-butyle, R3 represente un radical isobutyle, isobutenyle, cyclohexyle, phenyle, furyle-2, furyle-3, thiēnyle-2, thiēnyle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 4 IESI. ou thiazolyle-5 et R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazoIidine substitue en position 2 par un radical methoxy-4 phenyle.
Dans la demande EP 0 336 840 est decrite la preparation du taxol par deprotection simultanee d’un ester protege sur la chaine laterale et sur le cycle taxane au moyen d’acide chlorhydique dans un alcool tel que l’ethanol.
Selon l’invention, Ies produits de formulē genrale (I) sont obtenus en traitant un produit de formulē generale (II) par l’acide trifluoracetique dans un solvant organique basique, tel que la pyridine eventuellement substituee par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 a 4 atomes de carbone, eventuellement associe a un solvant organique inerte, tel que l’acetonitrile, a une temperature comprise entre 20 et 80°C. II est particulierement avantageux de mettre en oeuvre un produit de formulē generale (II) dans laquelle Ies symboles R representent chacun un radical ethyle.
En particulier, en operant dans Ies condidons du procede selon l’invention, le remplacement du radical trialcoylsilyloxy par un radical hydroxy s’effectue sāns toucher au reste de la molecule et en particulier, lorsque Z represente un radical de formulē generale (ΠΙ), sāns toucher au groupement protecteur represente par R5 ou au cycle formē par R4 et R5.
Les produits de formulē generale (I) sont particulierement utiles pour preparer Ies taxoi'des repondant aux formulēs generales:
(IV) et
(V) dans lesquelles R] et Z sont definis comme precedemment, en passant intermediairement par un produit de formulē generale:
(VI) dans laquelle Ri et Z sont definis comme precedemment.
Les produits de formulē generale (IV) peuvent etre obtenus par action d’un halogenure de mētai alcalin (chlorure de sodium, iodure de sodium, fluorure de 5 ΙΙί LV 11685 potassium) ou d'un azoture de mētai alcalin (azoture de sodium) ou d'un sel d'ammonium quatemaire ou d'un phosphate alcalin sur un produit de formulē gēnērale (VI) dans un solvant organique choisi parmi Ies ethers (tetrahydrofuranne, diisopropylether, mēthyl tert-butylēther) et Ies nitriles (acētonitrile) pris seuls ou en melange ā une temperature comprise entre 20°C et la temperature d'ēbullition du melange reactionnel.
Les produits de formulē genērale (V) peuvent ētre obtenus en traitant un produit de formulē gēnērale (VI) par une base choisie parmi les solvants organiques basiques tēls que la pyridine, les pyridines substituees par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 ā 4 atomes de carbone et la quinoleine ā une temperature comprise entre 30 et 80°C.
Les produits de formulē genērale (VI) peuvent etre obtenus par action d'un dērivē de l’acide trifluoromēthanesulfonique tel que ranhydride, le fluorure d'acide ou le N-phēnyl trifluoromēthane sulfonimide en opērant dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques ēventuellement halogēnēs, hydrocarbures aromatiques) en prēsence d'une base organique telle qu’une amine tertiaire aliphatique (triēthylamine) ou la pyridine ā une tempērature comprise entre -50 et +20°C.
Les produits de formulēs gēnērales (IV) et (V) dans lesquelles Z reprēsente un radical de formulē gēnērale (III) dans laquelle R2 et R3 ētant dēfinis comme precedemment, R4 et R5 reprēsentent chacun un atome d’hydrogēne prēsentent des propriētēs anticancēreuses et antileucēmiques remarquables.
Les exemples suivants illustrent la prēsente invention. EXEMPLE1 A une solution de 25 g de tert-butoxycarbonyl-3 (mēthoxy-4 phēnyl)-2 phēnyl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) de diacētoxy-4a,10p benzoyloxy-2a ēpoxy-5β,20 triēthylsilyloxy-7p oxo-9 hydroxy-ip taxene-ll yle-13a dans 125 cm3 d'acētonitrile et 111 cm3 de pyridine, refroidie ā 5°C, on ajoute, en 45 minūtes, 103,6-g d'acide trifluoroacētique. On agite pendant 15 heures ā 50°C. On ajoute ā nouveau 28 cm3 de pyridine et 25,9 g d'acide trifluoroacētique et agite pendant 10 heures ā 50°C. On ajoute encore une fois 28 cm3 de pyridine et 25,9 g d'acide trifluoroacētique et agite pendant 15 heures ā 50°C. Le melange reactionnel est refroidi ā 20°C puis est versē dans 4 litres d'eau glacēe. La suspension est filtree. Le prēcipitē est lavē par 10 fois 200 cm3 d'eau distillee, est sēchē ā l'air puis lavē par 140 cm3 d’oxyde d'isopropyle, essorē et enfin lavē par 2 fois 46 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient 6 ι 1111 ainsi, avec un rendement de 97 %, 21,7 g de tert-butoxycarbonyl-3 (methoxy-4 phenyl)-2 phēnyl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) de diacetoxy-4a,10p benzoyloxy-2a epoxy-5p,20 dihydroxy-lp,7p oxo-9 taxēne-ll yle-l3a dont Ies caracteristiques sont Ies suivantes :
- point de fusion : 178°C - spectre de resonance magnetique nucleaire du proton : (400 MHz ; CDCl^ tempērature de 323°K, 6 enppm): 1,07 [s, 9H : C(CH3)3] ; 1,12 (s, 3H : CH3) ; 1,27 (s, 3H : CH3) ; 1,58 (s, 3H : CH3) ; 1,66 (s, 3H : CH3) ; 1,85 et 2,50 (2mt, 1H chacun : CH2 en 6) ; 1,86 (s, 3H : COCH3) ; 2,13 et 2,21 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1H chacun : CH2 en 14) ; 2,24 (s, 3H : COCH3); 3,72 (d, J = 7 Hz, 1H: H en 3); 3,82 (s, 3H : OCH3) ; 4,12 et 4,24 (2d, J = 8 Hz, 1H chacun : (3¾ en 20) ; 4,38 (dd, J = 11 et 6 Hz, 1H : H 7) ; 4,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H : H 2) ; 4,89 (dd, J = 10 et 3,5 Hz, 1H : H en 5) ; 5,43 (d, J = 5.5 Hz, 1H : H en 3); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H en 2) ; 6,14 (t, J = 9 Hz, 1H : H en 13) ; 6,22 (s, 1H : H 10) ; 6,38 (s large, 1H : H 5) ; 6,93 (d, J = 8.5 Hz, 2H : C^Hg H en ortho du OCH3); de 7,30 ā 7,50 (mt, 7H : C^H^ en 3 et C^H-en mēta du OCH3); 7,48 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H en meta) ; 7,62 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H en para) ; 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H en ortho).
Le tert-butoxycarbonyl-3 (mēthoxy-4 phenyl)-2 phēnyl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) de diacetoxy-4a,10P benzoyloxy-2a epoxy-5β,20 triethyIsilyloxy-7p oxo-9 hydroxy-ip taxēne-ll yle-13a peut ētre preparē de la maniere suivante: A une solution de 147 g triēthylsilyl-7 baccatine III et de 100 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 (mēthoxy-4 phēnyl)-2 phēnyl-4 oxazolidine-carboxylique-5 dans 720 cm3 d’acētate d'ēthyle refroidie ā une temperature voisine de 5°C, on ajoute successivement 64,7 g de dicyclohexyl-l,3 carbodiimide et 5,6 g de dimēthyiamino-4 pyridine.
La suspension ainsi obtenue est agitēe pendant 4 heures ā 20°C puis filtrēe. Le filtrat est lavē par 2 fois 500 cm3 d'vrne solution aqueuse semi-saturēe d’hydrogēnocarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau distillēe et 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse saturēe de chlorure de sodium.
La phase organique est sēchēe sur sulfate de magnēsium. Aprēs filtration et concentration ā sec sous pression rēduite, le produit obtenu est cristallisē dans 750 cm3 de mēthyl tert-butylēther, on obtient 126,9 g de tert-butoxycarbonyl-3 (methoxy-4 phēnyl)-2 phēnyl-*+ oxazolidinecarboxylate-5-(2R,4S,5R) de diacέtoxy-4ex,10β 7 il! LV 11685 benzyloxy-2a έροχγ-5β,20 triethylsilyloxy-7β oxo-9 hydroxy-lβ taxene-ll yle-13a dont Ies caracteristiques sont Ies suivantes:
- point de fusion: 174°C - spectre de resonance magnētique nucleaire du proton : (400 MHz ; CDCl^ . δ en ppm) : 0,58 (mt, 6H : CH2) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3) ; 1,02 (s, 3H : CH3) ; 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,68 (s, 3H: CH3); 1,75 (s large, 1H : OH en 1); 1,87 et 2,53 (2 mt, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,18 (s, 6H : CH3 et COCH3> ; 2,27 (mt, 2H : CH2 en 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH3) ; 2,47 (s large, 1H : OH en 13) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H : H en 3) ; 4,13 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,50 (dd, J = 11 et 7 Hz, 1H : H 7) ; 4,81 (mt, 1H : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, 1H : H en 5) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H 2) ; 6,46 (s, 1H : H en 10) ; 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H en mēta) ; 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOCgH^ H en para); 8,10 (d, J = 8.5 Hz, 2H : -OCOCgH^ H en ortho).
La triethylsilyl-7 baccatine III peut ētre prēparēe de la maniēre suivante : A une solution de 293,9 g de desacetyl-10 baccatine III dans 2,7 litres de pyridine, on ajoute, en 1 heure 20 minūtes, 182 g de chlorure de triēthylsilyle. La solution obtenue est agitee pendant 40 heures ā 5°C. On ajoute alors 360 g d'anhydride acētique en maintenant la temperature ā 5°C. La suspension obtenue est agitee pendant 48 heures έ 20°C puis versee sur 40 litres d'eau glacee. Le precipite obtenu est separe par filtration puis lave par 8 fois 2 litres d'eau et enfin dissous dans 3 litres d'acetate d‘ethyle. La phase organique est sechēe sur sulfate de magnēsium. Aprēs filtration et concentration sous pression reduite, le produit obtenu est cristallise dans I'oxyde d’isopropyle. On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, la triethylsilyl-7 baccatine III dont Ies caractēristiques sont Ies suivantes :
- point de fusion : 254°C - spectre de resonance magnetique nucleaire du proton : (400 MHz ; CDC13, δ en ppm): 0,58 (mt, 6H : CH2 ēthyl); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 ethyl) ; 1,02 (s, 3H : CH3); 1,18 (s, 3H : CH3) ; 1,68 (s, 3H : 0¾) ; 1,75 (s large, 1H : OH en 1) ; 1,87 et 2,53 (2 mt, 1H chacun : CH2 en 6) ; 2,18 (s, 6H : CH3 et COCH3) ; 2,27 (mt, 2H : CH2 en 14) ; 2,28 (s, 3H : COCH3) ; 2,47 (s large, 1H : OH en 13) ; 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H : H 3) ; 4,13 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 20) ; 4,50 (dd, J = 11 et 7 Hz, 1H : H en 7) ; 4,81 (mt, 1H : H en 13) ; 4,95 (d large, J = 10 Hz, 1H : H en 5) ; 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H 2) ; 6,46 (s, 1H: H en 10) ; 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOCgH^ H en meta) ; 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOC^H^ H en para) ; 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC^ H en ortho). 8 EXEMPLE2 A une solution de 350 mg de triethylsilyl-7 baccatine III dans 3 cm3 d'acetonitrile et 2,4 cm3 de pyridine, on ajoute 2,3 g d'acide trifluoroacetique. On agite 5 pendant 48 heures ā 50°C. Apres refroidissement, le melange reactionnel est repris par 50 cm3 de chlorure de methylēne, lave par 2 fois 5 cm3 d'eau distillee, 10 cm3 d'acide chlorhydrique N et 2 fois 5 cm3 d'eau distillee et seche sur sulfate de magnesium. Apes filtration et concentration ā sec sous pression reduite, on obtient 330 mg d’un produit qui est purifie par chromatographie sur 30 g de silice contenus dans une colonne de 2 10 cm de diamētre en ēluant par un melange chlorure de mēthylēne-mēthanol (99-1 en volumes). Les 300 premiers cm3 eluēs sont ēliminēs. Les 275 cm3 suivants foumissent, apres concentration š sec, 235 mg de baccatine III sous formē d'une meringue blanche. Le rendement est de 83 %. 9
IIL LV 11685
REVENDICATIONS 1 - Procedē de preparation d'hydroxy-7 taxanes de formulē generale :
dans laquelle Rļ represente un atome d'hydrogēne ou un radical alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, alcoxyacetoxy dont la partie alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone ou alcanoyloxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, et Z represente un atome d'hydrogēne ou un radical de formulē generale :
dans laquelle : R2 represente un radical benzoyle eventuellement substitue par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou differents, choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux alcoyles contenant 1 ā 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone et trifluoromethyle, ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 represente represente - un radical alcoyle contenant 1 ā 8 atomes de carbone, alcenyle contenant 2 ā 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ā 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 ā 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 ā 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 ā 10 atomes de carbone, ces radicaux etant eventuellement substitues par un ou plusieurs substituants choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, dialcoyalmino dont chaque partie alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone, piperidino, morpholino, piperazinyl-l (eventuellement substitue en -4 par un radical alcoyle contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 ā 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 ā 6 atomes de carbone, phenyle (eventuellement substituē par un ou 10 flll. plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux alcoyles contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyIe dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone, - un radical phenyle ou a- ou β-naphtvle eventuellement substituē par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux alcoyles contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou un radical heterocyclique aromatique a 5 chainons choisi de preference parmi Ies radicaux furyle et thiēnyle, - ou un radical hēterocyclyle azote sature contenant 4 ā 6 atomes de carbone eventuellement substituē par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 ā 4 atomes de carbone, et R3 represente un radical alcoyle droit ou ramifie contenant 1 a 8 atomes de carbone, alcenyle droit ou ramifie contenant 2 ā 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifie contenant 2 ā 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 ā 6 atomes de carbone, phenyle ou a- ou β-naphtvle eventuellement substituē par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi Ies atomes d'halogēne et Ies radicaux alcoyles, alcenyles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcovlamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamovle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoromēthyle, ou un hētērocyle aromatique ayant 5 chainons et contenant un ou plusieurs heteroatomes, identiques ou differents, choisis parmi Ies atomes d'azote, d’oxygēne ou de soufre et eventuellement substituē par un ou plusieurs substituants, identiques ou differents, choisis parmi Ies atomes d’halogēne et Ies radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, ētant entendu que, dans Ies substituants des radicaux phenyle, 0 ou f3-naphtyle et heterocyclyles aromatiques, Ies radicaux alcoyles et Ies portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 ā 4 atomes de carbone et que Ies radicaux alcenyles et alcynyles contiennent 2 ā 8 atomes de carbone et que Ies radicaux aryles sont des radicaux phenyles ou a- ou β-η3ρ1^·ΐ65, et - ou bien R4 represente un atome d'hvdrogēne et R5 represente un atome d’hydrogēne ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment 11
j III LV 11685 ensemble un hēterocycle sature ā 5 ou 6 chainons, caracterise en ce que l'on traite un un prodult de formulē generale :
dans laquelle Rj et Z sont dēfinis comme prēcēdemment et Ies symbo!es R, identiques ou diffērents, representent chacun un radical alcoyle droit ou ramifie contenant 1 ā 4 atomes de carbone ēventuellement substituē par un radical phēnyle, par l'acide trifluoroacētique en opērant dans un solvant organique basique. 2 - Procede selon la revendication 1 caracterise en ce que le solvant organique basique est choisi parmi la pvridine et Ies pyridines substituees par im ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 a 4 atomes de carbone. 3 - Procede selon l’une des revendications 1 ou 2 caracterise en ce que l’on opere ā une tempērature comprise entre 20 et 80°C. 4 - Procede selon l'une des revendications 1 ā 3 pour la prēparation d’un produit de formulē generale (I) dans laquelle Rj reprēsente un atome d’hydrogēne ou un radical alcoxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 ā 4 atomes de carbone ou alcoxyacētoxy dont la partie alcoyle contient 1 ā 4 atomes de carbone, Z reprēsente un atome d'hydrogēne ou un radical de formulē generale (III) dans laquelle R2 reprēsente un radical benzoyle ou un radical R'2-O-CO- dans lequel R'2 reprēsente un radical tert-butyle et R3 reprēsente un radical alcoyle contenant 1 ā 6 atomes de carbone, alcēnyle contenant 2 ā 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 ā 6 atomes de carbone, phēnyle ēventuellement substituē par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou diffērents choisis parmi Ies atomes d'halogene (fluor, chlore) et Ies radicaux alcoyles (mēthyle), alcoxy (mēthoxy), dialcoylamino (dimēthylamino), acylamino (acētylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluoromēthvle ou un radical furyle-2 ou -3, thiēnyle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5, et, ou bien R4 reprēsente un atome d’hydrogene et R5 reprēsente un atome d'hydrogēne ou un radical mēthoxymēthyle, ēthoxy-l ēthyle, 12 benzyloxymēthyle ou tetrahydropyranyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine mono-substituē ou gem-disubstitue en position-2. 5 - Procede selon l'une des revendications 1 ā 3 pour la prēparation d'un produit de formulē gēnerale (I) dans laquelle Rj reprēsente un radical acetyloxy, Z 5 reprēsente un atome d'hydrogēne ou un radical de formulē gēnerale (III) dans laquelle R2 reprēsente un radical benzoyle ou un radical R^-O-CO- dans lequel R'2 reprēsente un radical tert-butyle, R3 reprēsente un radical isobutyle, isobutēnyle, cyclohexyle, phēnyle, furyle-2, furyle-3, thiēnyle-2, thiēnyle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou tliiazolyle-5 et R4 et R5 forment ensemble un cycle oxazolidine substituē en position 2 10 par un radical mēthoxy-4 phēnyle. LV 11685
ABREGE
Procedē de preparation d'hydroxy-7 taxanes de fromule generale (I) ā partir de trialcoylsilyl-7 taxanes de formulē generale (II).
(I)
N *0
Dans Ies formulēs (I) et (Π), - Rj reprēsente hydrogēne, alcoxy, acyloxy ou alcoxyacētoxy et
Claims (5)
- III LV 11685 Izgudrojuma formula 1. Paņēmiens 7-hidroksitaksānu ar formulu (I),kurā: Rļ ir ūdeņraža atoms vai Ci.4alkoksigrupa, Ci.4alkoksiacetoksigrupa vai Ci.4alkanoiloksigrupa, Z ir ūdeņraža atoms vai grupa (III), ΚΛΛ O'Rj kurā: (III) R2 ir benzoilgrupa, neobligāti aizvietota ar vienu vai vairākiem vienādiem vai dažādiem aizvietotājiem no rindas: halogēna atoms, Cļ.4alkilgrupa, Ci^alkoksigrupa, trifluormetilgrupa vai grupa R2-O-CO-, kur R'2 ir: 2 ΕΙ! Ci.8alkilgrupa, C^alkilēngrupa, C3.8alkinilgrupa, C3-6Cikloalkilgrupa, C4-6 cikloalkenilgrupa, C7-iobicikloalkilgrupa, kas katra neobligāti aizvietota ar vienu vairākiem aizvietotājiem no rindas: halogēna atoms, hidroksilgrupa, Ci.4alkoksigrupa, di-Ci.4alkilaminogrupa, piperidinilgrupa, morfolinilgrupa, piperazin-1-ilgrupa (neobligāti aizvietota 4-stāvoklT ar Ci^alkilgrupu vai fenil-Ci-4alkilgrupu), C3-6Cikloalkilgrupa, C4.6ciklo-alkenilgrupa, fenilgrupa (neobligāti aizvietota ar vienu vai vairākiem aizvietotājiem no rindas: halogēna atoms, Ci.4alkilgrupa, Ci.4alkoksi-grupa, ciāngrupa, karboksilgrupa un Ci^alkoksikarbonilgrupa); fenilgrupa, a- vai β-naftilgrupa, kas neobligāti aizvietotas ar vienu vai vairākiem aizvietotājiem no rindas: halogēna atoms, Ci.4alkilgrupa, Ci-4alkoksigrupa, 5 locekļu heteroarilgrupa, optimāli furanilgrupa vai tienilgrupa; piesātināts slāpekļa heterocikls, kas ciklā satur 4-6 oglekļa atomus, neobligāti aizvietots ar vienu vai vairākām Ci-4alkilgrupām; R3 ir Ci.8alkilgrupa ar taisnu vai sazarotu ķēdi, C2-8alkenilgrupa ar taisnu vai sazarotu ķēdi, C3-6cikloalkilgrupa, fenilgrupa, a- vai β-naftilgrupa, kas neobligāti aizvietotas ar vienu vai vairākiem vienādiem vai dažādiem aizvietotājiem no rindas: halogēna atoms, alkilgrupa, alkenilgrupa, alkinilgrupa, arilgrupa, aralkilgrupa, alkoksigrupa, alkiltiogrupa, ariloksigrupa, ariltiogrupa, hidroksilgrupa, hidroksialkilgrupa, tiolgrupa, formilgrupa, acilgrupa, acilaminogrupa, aroilaminogrupa, alkoksi karbonilaminogrupa, aminogrupa, alkilaminogrupa, dialkilaminogrupa, karboksilgrupa, alkoksikarbonilgrupa, karbamoilgrupa, alkilkarbamoil-grupa, dialkilkarbamoilgrupa, un alkoksikarbonilgrupa, pie kam fenil-grupu, a- vai β-naftilgrupu vai aromātiskos heterociklus aizvietojošās alkilgrupas vai citu aizvietotāju alkilfragmenti satur 1-4 oglekļa atomus, alkenilgrupas un alkinilgrupas satur 2-8 oglekļa atomus, bet arilgrupas ir fenilgrupa, a- vai β-naftilgrupa; vai arī R4 ir ūdeņraža atoms un R5 ir ūdeņraža atoms vai hidroksilgrupas aizsarggrupa; 3 III LV 11685 vai ari R4 un R5 abi kopā veido piesātinātu 6-6 locekļu heterociklu, iegūšanai, kas atšķiras arto, ka savienojumu ar formulu (II),kurā Rļ un Z nozīmes ir jau minētās, bet R ir vienādas vai dažādas Ci-4alkilgrupas, neobligāti aizvietotas ar fenilgrupu, apstrādā ar trifluoretiķskābi bāziskā organiskā šķīdinātājā.
- 2. Paņēmiens pēc 1. punkta, kas atšķiras ar to, ka bāziskais organiskais šķīdinātājs ņemts no rindas: piridīns, ar vienu vai vairākām Ci^alkilgrupām aizvietoti piridīni.
- 3. Paņēmiens pēc 1. vai 2. punkta, kas atšķiras ar to, ka strādā 20 - 80 °C robežās.
- 4. Paņēmiens pēc jebkura no iepriekšējiem punktiem, kas atšķiras ar to, ka tas tiek izmantots tāda savienojuma ar formulu (I) iegūšanai, kurā: R1 ir ūdeņraža atoms vai Cļ^alkoksigrupa, Ci.4aciloksigrupa, Ci^alkoksi-acetoksigrupa; Z ir ūdeņraža atoms vai grupa (III), kurā: R2 ir benzoilgrupa vai grupa R'2-0-CO-, kurā R2 ir terc-butilgrupa, R3 ir Ci.6alkilgrupa, C2.6alkenilgrupa, C3.6Cikloalkilgrupa, fenilgrupa, kas neobligāti aizvietota ar vienu vai vairākiem vienādiem vai dažādiem 4 III aizvietotājiem no rindas: halogēna atoms (fluora atoms, hlora atoms), alkilgrupa (metilgrupa), alkoksigrupa (metoksigrupa), dialkilaminogrupa (dimetilaminogrupa), acilaminogrupa (acetilaminogrupa), alkoksi-karbonilaminogrupa (terc-butoksikarbonilaminogrupa), trifluormetilgrupa; fur-2-ilgrupa, fur-3-ilgrupa, tien-2-ilgrupa, tiazol-2-ilgrupa, tiazol-4-5-ilgrupa vai tiazol-5-ilgrupa; vai arī R4 ir ūdeņraža atoms un R5 ir ūdeņraža atoms vai metoksi-metilgrupa, etoksi-1-etilgrupa, benziloksimetilgrupa vai tetrahidropiranil-grupa; vai arī R4 un R5 abi kopā veido oksazolidTna ciklu, kas 2-stāvoklT aizvietots ar 1 vai 2 aizvietotājiem.
- 5. Paņēmiens pēc jebkura no 1. - 3. punktam, kas atšķiras ar to, ka tas tiek izmantots tāda savienojuma ar formulu (I) iegūšanai, kurā: Rļ ir acetoksigrupa; Z ir ūdeņraža atoms vai grupa (III), kurā: R2 ir benzoilgrupa vai grupa R'2-0-C0-, kurā R'2 ir terc-butilgrupa, R3 ir izobutilgrupa, izobutenilgrupa, cikloheksilgrupa, fenilgrupa, fur-2-ilgrupa, fur-3-ilgrupa, tien-2-ilgrupa, tien-3-ilgrupa, tiazol-2-ilgrupa, tiazol-4-ilgrupa vai tiazol-5-ilgrupa; R4 un R5 abi kopā veido oksazolidTna ciklu, kas 2-stāvoklī aizvietots ar 4-metoksifenilgrupu.
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