LT4186B - Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes - Google Patents
Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes Download PDFInfo
- Publication number
- LT4186B LT4186B LT96-138A LT96138A LT4186B LT 4186 B LT4186 B LT 4186B LT 96138 A LT96138 A LT 96138A LT 4186 B LT4186 B LT 4186B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- radicals
- alkyl
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title abstract description 7
- -1 heterocyclyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 76
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical group C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 claims 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100028482 Caenorhabditis elegans pal-1 gene Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(Π)
Bendrosiose formulėse (I) ir (II):
Ri reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, kuriame yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkanoiloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, o Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė:
.Rj
(III), kurioje:
R2 reiškia benzoilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, ir trifluormetilo, arba RS -O-CO- radikalą, kuriame RS reiškia alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, alkinilo radikalą, turintį nuo 3 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalą, turintį nuo 4 iki 6 anglies atomų, bicikloalkilo radikalą, turintį nuo 7 iki 10 anglies atomų; prireikus šiuose radikaluose gali būti vienas arba keletas pakaitų, parinktų iš halogeno atomų, hidroksilo radikalo, alkoksi radikalo, turinčio nuo 1 iki 4 anglies atomų, dialkilamino radikalo, kurio kiekvienoje alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo radikalo (prireikus 4je padėtyje pakeisto alkilo radikalu, turinčiu nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba fenilalkilo radikalu, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų), cikloalkilo radikalo, turinčio nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalo, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalo (prireikus pakeisto vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų), ciano, karboksilo arba alkoksikarbonilo radikalo, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų,
- fenilo arba a- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba 5-narį aromatinį heterociklinį radikalą, dažniausiai parinktą iš furilo ir tienilo radikalų,
- arba sotųjį azotą turintį heterociklilo radikalą, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, prireikus pakeistą vienu arba keletu alkilo radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, o
R3 reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkinilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo arba cz- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, alkilarilų, alkoksi, alkiltio, ariloksi, ariltio, hidroksi, hidroksialkilo, merkapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alkoksikarbonilamino, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksilkarbonilo, karbamoilo, 3 LT 4186 B alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo, ciano, nitro ir trifluormetilo radikalų, arba 5-nario aromatinio heterociklo, turinčio vieną arba keletą vienodų arba skirtingų heteroatomų, parinktų iš azoto, deguonies arba sieros atomų, ir prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų pakaitų, parinktų iš halogenu atomų ir alkilų, arilų radikalų, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonilamino, acilo, arilkarbonilo, ciano, karboksi, karbamoilo, alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo arba alkoksikarbonilo radikalų, su sąlyga, kad fenilo, a- arba β- naftilo ir aromatinių heterociklų radikalų pakaituose, alkilų radikaluose ir kitų radikalų alkilų dalyse yra nuo 1 iki 4 anglies atomų ir kad alkenilų ir alkinilų radikaluose yra nuo 2 iki 8 anglies atomų ir kad arilų radikalai yra fenilų arba a- arba β-naftilų radikalai, ir
- arba R4 reiškia vandenilio atomą, o R5 - vandenilio atomą arba grupę, apsaugančią hidroksilą, arba R4 ir Rs,, kartu paimti, sudaro 5- arba 6-narį sotųjį heterociklą.
Bendrojoje formulėje (II) kiekvienas vienodas arba skirtingas simbolis R reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, kuriame yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, prireikus pakeistą fenilo radikalu.
Šis išradimas ypatingai yra susijęs su 7-hidroksitaksanų, aprašomų bendrąja formule (I), kurioje Rj reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, aciloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, išreikštą formule (III), kurioje R2 yra benzoilo radikalas arba RS-O-COradikalas, kuriame RS reiškia tret-butilo radikalą, o R3 reiškia alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 6 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingi} atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno (fluoras, chloras) atomų arba alkilo (metilas), alkoksi (metoksi), dialkilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alkoksikarbonilamino (tret-butoksikarbonilamino) arba trifluormetilo radikalų, arba 2- arba 3-furilo, 2- arba 3-tienilo radikalą, arba 2-, 4- arba 5-tiazolilo radikalą ir, arba R4 reiškia vandenilio atomą, o R5 - vandenilio atomą arba metoksimetilo, 1-etoksietilo, benziloksimetilo arba tetrahidropiranilo radikalą, arba R4 4 LT 4186 B ir Rs kartu paimti sudaro 2-je padėtyje monopakeistą arba hem-dipakeistą oksazolidino ciklą, gavimo būdu.
Dar daugiau, šis išradimas yra susijęs su 7-hidroksitaksanų, aprašomų bendrąja formule (I), kurioje Ri reiškia acetiloksi radikalą, Z - vandenilio atomą arba radikalą, išreiškiamą bendrąja formule (III), kurioje R2 yra benzoilo radikalas arba RS-O-COradikalas, kuriame R'? reiškia tretbutilo radikalą, R3 yra izobutilo, izobutenilo, cikloheksilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo arba 5tiazolilo radikalas, o R4 ir R5 kartu paimti sudaro oksazolidino ciklą 2-oje padėtyje pakeistą 4-metoksifenilo radikalu, gavimo būdu.
Pagal šį išradimą galima selektyviai deblokuoti taksano 7-ją padėtį, tuo tarpu kai EP-A-336840 aprašytame būde, kuriame pradinis blokuotas esteris veikiamas druskos rūgštimi alkoholio, tokio kaip etanolis, tirpale, tuo pačiu metu vyksta ir taksano žiedo 13-je padėtyje esančios šoninės grandinės grupės [2-(l-etoksietoksi)j pakeitimas, ir 7-je taksano žiedo padėtyje esančios blokuotos (7p-trietilsililoksi) hidroksilo grupės deblokavimas.
Pagal šį išradimą, bendrosios formulės (I) produktai gaunami, veikiant bendrosios formulės (II) produktą trifluoracto rūgštimi, tirpikliu naudojant organinę bazę, tokią kaip piridinas, kuris gali turėti vieną arba keletą pakaitų, tokių kaip alkilo radikalai, turintys nuo 1 iki 4 anglies atomų, esant reikalui, sumaišytą su inertiniu organiniu tirpikliu, tokiu kaip acetonitrilas, 20-80 °C temperatūroje. Pirmenybė teikiama produktui, kurio bendrosios formulės (II) kiekvienas simbolis R reiškia etilo radikalą.
Ypač, veikiant pagal išradime aprašyto būdo sąlygas, trialkilsililoksi radikalo pakeitimas hidroksilu. vyksta, nepaliečiant likusios molekulės dalies ir ypač, kai Z yra bendrąja formule (III) išreikštas radikalas, nepaliečiant apsauginės grupėsRs, arba nepaliečiant ciklo, kurį sudaro R4 ir R5.
Bendrąją formulę (I) atitinkantys produktai ypač naudingi gaminant taksoidus, atitinkančius bendrąsias formules:
z-o
(IV) ir Z-0
kuriose esantys simboliai Ri ir Z jau apibūdinti, pereinant per tarpinį produktą, kurio bendroji formulė:
R, o O-SO2-G3
ococ6h5 (VI) kurioje esantys simboliai Ri ir Z jau aprašyti.
Bendrosios formulės (IV) produktai gali būti gauti, veikiant formulės (VI) junginį šarminio metalo halogenidu (natrio chloridu, natrio jodidu, kalio fluoridu) arba šarminio metalo nitritu (natrio nitritu), arba ketvirtine amonio druska, arba šarminiu fosfatu organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių (tetrahidrofurano, diizopropilo eterio, tret-butilmetilo eterio) ir nitrilų (acetonitrilo), grynų arba jų mišinių, tarp 20 °C ir reakcijos mišinio virimo temperatūros.
Bendrosios formulės (V) junginiai gali būti gauti, veikiant bendrosios formulės (VI) junginį baze, parinkta iš organinių bazių, tokių kaip piridinas, piridinai, pakeisti vienu arba keletu alkilo radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, ir chinolinas 30-80 °C temperatūroje.
Bendrosios formulės (VI) junginiai gali būti gauti, veikiant trifluormetansulforūgšties darinį, tokį kaip anhidridas, rūgšties fluoranhidridas arba N6 feniltrifluormetansulfonimidas, inertiniame organiniame tirpiklyje (prireikus halogenintuose alifatiniuose angliavandeniliuose, aromatiniuose angliavandeniliuose), esant organinei bazei, tokiai kaip tretinis alifatinis aminas (trietilaminas) arba piridinas -50 - +20 °C temperatūroje.
Produktai, turintys bendrąsias formules (IV) ir (V), kuriose Z yra radikalas, išreiškiamas formule (III), kurioje R2 ir R3 yra tokie kaip aprašyta aukščiau, o kiekvienas Rt ir R5 reiškia vandenilio atomą, pasižymi puikiomis priešvėžinėmis ir priešliaukeminėmis savybėmis.
Pateikti pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą.
PAVYZDYS
Į atšaldytą iki 5 °C tirpalą, sudarytą iš 25 g 4a,10p-diacetoksi-2a-benzoiloksi-5p, 20-epoksi-7p-trietilsililoksi-9-okso-ip-hidroksi-ll-taksen-13a-il-3-tretbutoksikarbonil-2(4-metoksifenil)-4-fenil-5-(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksilato ir 125 cm3 acetonitrilo bei 111 cm3 piridino, per 45 minutes pridedama 103,6 g trifluoracto rūgšties ir maišoma 15 valandų 50 °C temperatūroje. Įpilama dar 28 cm3 piridino ir 25,9 g trifluoracto rūgšties ir vėl maišoma 10 valandų 50 °C temperatūroje. Dar kartą įpilama 28 cm3 piridino ir 25,9 g trifluoracto rūgšties ir 15 valandų maišoma 50°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 20 °C temperatūros, po to išpilamas į 4 litrus ledinio vandens. Suspensija nufiltruojama. Nuosėdos plaunamos 10 kartų po 200 cm3 distiliuoto vandens, džiovinamos ore, po to plaunamos 140 cm3 izopropilo oksido, centrifuguojant pašalinamas vanduo ir pagaliau dar 2 kartus plaunamos 46 cm izopropilo oksido. Tokiu būdu gaunama, esant 97 % išeigai, 21,7 g 4a,103-diacetoksi-2a-benziloksi-5p,20-epoksil3,73-dihidroksi-9-okso-ll-taksen-13a-il-3-tretbutolsikarbonil-2-(4-metoksifenil)-4fenil-5-(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksilato, kurio charakteristikos yra šios:
- lydymosi temperatūra: 178 °C
- branduolių (protonų) magnetinio rezonanso spektras: (400 Mhz; CDCI3; 323 °K temperatūra, δ išreikštas m.d.): 1,07 [s, 9H : C(CTRty]; 1,12 (s, 3H : CH3); 1,27 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,66 (s, 3H : CH3); 1,85 ir 2,50 (2mt, 1H kiekvienas : CH2 6-oje padėtyje); 1,86 (s, 3H : COCH3); 2,13 ir 2,21 (2dd, J = 16 ir 9 Hz, 1H kiekvienas : CH2
14-oje padėtyje); 2,24 (s, 3H : COCH3); 3,72 (d, J = 7 Hz, 1H : H 3-oje padėtyje); 3,82 (s, 3H : OCH3); 4,12 ir 4,24 (2d, J=SHz, 1H kiekvienas : CH2 20-oje padėtyje); 4,38 (dd, J=ll ir 6Hz, 1H : H7); 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H : H2); 4,89 (dd,J=10 ir 3,5 Hz, 1H : H 5oje padėtyje); 5,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H : H 3-oje padėtyje); 5,63 (d, J=7Hz, 1H : H 2-oje padėtyje); 6,14 (t, J = 9Hz, 1H : H 13-oje padėtyje); 6,22 (s, 1H : H10); 6,38 (s platus, 1H: H5); 6,93 (d, J=8,5Hz 2H : CgHj H OCH3 grupės orto padėtyje); nuo 7,30 iki 7,50 (mt, 7H : CeHj 3-oje padėtyje ir C6H5 OCH3 grupės meta padėtyje); 7,48 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H meta padėtyje); 7,62 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H para padėtyje); 8,03 9d, J=8,5Hz, 2H i-OCOCeHs H orto padėtyje).
4a,103-Diacetoksi-2a.-benzoiloksi-5p,20-epoksi-7p-trietilsililoksi-9-okso-iphidroksi-ll-taksen-13a-il-3-tret-butoksikarbonil-2-(4-metoksifenil)-4-fenil-5(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksilatas gali būti gaunamas šiuo būdu:
Į atšaldytą iki temperatūros, artimos 5 °C, tirpalą, sudarytą iš 147 g 7-trietilsililbakatino-III ir 100 g 3-tret-butoksikarbonil-2-(4-metoksifenil)-4-fenil-5karboksioksazolidino rūgšties, ištirpintų 720 cm3 etilacetato, paeiliui įdedama 64,7 g 1,3dicikloheksilkarbodiimido ir 5,6 g 4-dimetilaminopiridino.
Taip gauta suspensija 4 valandas maišoma 20 °C temperatūroje, po to filtruojama. Filtratas 2 kartus plaunamas po 500 cm3 pusiau sotaus natrio bikarbonato, 2 kartus po 500 cm3 distiliuoto vandens ir 2 kartus po 500 cm3 sotaus natrio chlorido tirpalo.
Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus sumažinto slėgio sąlygomis, gautasis produktas perkristalinamas iš 750 cm3 metil-tretbutileterio. Gaunama 126,9 g 4a,10p-diacetoksi-2a-benziloksi-53,20-epoksi-7Ptrietilsililoksi-9-okso-ip-hidroksi-ll-taksen-13a-il-3-tret-butoksikarbonil-2-(4metoksife-nil)-4-fenil-5-(2R,4S,5R)-oksazoIidinkarboksilato, kurio charakteristikos yra šios:
- lydymosi temperatūra: 174 °C
- branduolių (protonų) magnetinio rezonanso spektras: (400 Mhz; CDC13; δ išreikštas m.d.): 0,58 (mt, 6H : CH2); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H : CH3); 1,02 9s, 3H : CH3); 1,18 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s platus, 1H : OH 1-oje padėtyje); 1,87 ir 2,53 (2 mt, 1H kiekvienas : CH2 6-oje padėtyje); 2,18 (s, 6H : CH3 ir COCH3); 2,27 (mt, 2H : CH2 14oje padėtyje); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,47 (s, platus, 1H : OH 13-oje padėtyje); 3,88 (d, J=7 Hz, 1H : H 3-oje padėtyje); 4,13 ir 4,30 (2d, J=8,5 Hz, 1H kiekvienas: CH2 20-oje padėtyje); 4,50 (dd, J= 11 ir 7 Hz, 1H : H7); 4,81 (mt, 1Η : H 13-oje padėtyje); 4,95 (d platus, J= 10 Hz, 1H : H 5-oje padėtyje); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H H2); 6,46 (s, 1H :H 10-oje padėtyje); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H meta padėtyje); 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H para padėtyje); 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H orto padėtyje.
7-Trietilsilil-bakatinas-III gali būti gautas šiuo būdu:
Į tirpalą 293,9 g 10-deacetil-bakatino-III tirpalą 2,7 litro piridino per 1 valandą 20 min. pridedama 182 g trietilsililchlorido. Gautas tirpalas 40 valandų maišomas 5 °C temperatūroje. Po to pridedama 360 g acto rūgšties anhidrido, palaikant 5 °C temperatūrą. Gautoji suspensija 48 valandas maišoma 20 °C temperatūroje, o po to išpilama į 40 litrų ledinio vandens. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, po to 8 kartus plaunamos po 2 litrus vandens ir pagaliau ištirpinamos 3 litruose etilacetato. Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu. Nufiltravus ir nugarinus sumažinto slėgio sąlygose, gautasis produktas perkristalinamas iš izopropilo oksido. Taip gaunamas, esant 77 % išeigai, 7-trietilsilil-bakatinas-III, kurio charakteristikos yra šios:
- lydymosi temperatūra: 254 °C;
- branduolių (protonų) magnetinio rezonanso spektras (400 MHz; CDC13, δ išreikštas m.d.): 0,58 (mt, 6H : CH2 etilas); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 etilas); 1,02 (s, 3H : CH3);
1,18 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s platus, 1H : OH 1-oje padėtyje); 1,87 ir 2,53 (2mt, 1H kiekvienas: CH2 6-oje padėtyje); 2,18 (s, 6H : CH3 ir COCH3); 2,27 (mt, 2H : CH2 14-oje padėtyje); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,47 (s platus, 1H : OH 13-oje padėtyje); 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H : H3); 4,13 ir 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H kiekvienas : CH2 20-oje padėtyje); 4,50 (dd, J= 11 ir 7 Hz, 1H : 7-oje padėtyje); 4,81 (mt, 1H : H 13-oje padėtyje); 4,95 (d platus, J = 10 Hz, 1H : H 5-oje padėtyje); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H2); 6,46 (s, 1H : H 10-oje padėtyje); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -ΟΟΟΟβΗ^ H meta padėtyje);
7,60 (t, J=8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H para padėtyje); 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H :-OCOC6H5 H orto padėtyje).
PAVYZDYS
Į tirpalą, sudarytą iš 350 mg 7-trietilsilil-bakatino-III ir 3 cm3 acetonitrilo bei 2,4 cm3 piridino, pridedama 2,3 g trifluoracto rūgšties ir 48 valandas maišoma 50 °C temperatūroje. Atšaldžius, reakcijos mišinys ekstrahuojamas 50 cm3 metileno chlorido, 2 kartus plaunamas po 5 cm3 distiliuoto vandens, 10 cm3 IN druskos rūgšties ir 2 kartus po 5 cm3 distiliuoto vandens ir džiovinamas magnio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus sumažinto slėgio sąlygose, gaunama 330 mg produkto, kuris gryninamas chromatografuojant per 30 g silikagelio 2 cm skersmens kolonėlėje, išskyrimui iš adsorbento naudojant metileno chlorido ir metanolio mišinį (99:1 pagal tūrį).
Išskirti pirmieji 300 cm3 atmetami. Iš likusių 275 cm3, sausai nugarinus, gaunama 235 mg baltos masės pavidalo bakatino-III. Išeiga - 83%
Claims (5)
- APIBRĖŽTIS1. 7-Hidroksitaksanų, kurių bendroji formulė:(D, kurioje Ri reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, kuriame yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkanoiloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, o Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė:R, . Rj (III), kurioje:R? reiškia benzoilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, ir trifluormetilo, arba Rb -O-CO- radikalą, kuriame Rb reiškia- alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, alkinilo radikalą, turintį nuo 3 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalą, turintį nuo 4 iki 6 anglies atomų, bicikloalkilo radikalą, turintį nuo 7 iki 10 anglies atomų; prireikus šiuose radikaluose gali būti vienas arba keletas pakaitų, parinktų iš halogeno atomų, hidroksilo radikalo, alkoksi radikalo, turinčio nuo 1 iki 4 anglies atomų, dialkilamino radikalo, kurio kiekvienoje alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, piperidino, morfolino, 111 piperazinilo radikalo (prireikus 4-je padėtyje pakeisto alkilo radikalu, turinčiu nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba fenilalkilo radikalu, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų), cikloalkilo radikalo, turinčio nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalo, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalo (prireikus pakeisto vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų), ciano, karboksilo arba alkoksikarbonilo radikalo, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų,- fenilo arba a- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba 5-narį aromatinj heterociklinį radikalą, dažniausiai parinktą iš furilo ir tienilo radikalų,- arba sotųjį azotą turintį heterociklilo radikalą, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, prireikus pakeistą vienu arba keletu alkilo radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, oR3 reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkinilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo arba a- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, alkilarilų, alkoksi, alkiltio, ariloksi, ariltio, hidroksi, hidroksialkilo, merkapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alkoksikarbonilamino, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksilkarbonilo, karbamoilo, alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo, ciano, nitro ir trifluormetilo radikalų, arba 5-nario aromatinio heterociklo, turinčio vieną arba keletą vienodų arba skirtingų heteroatomų, parinktų iš azoto, deguonies arba sieros atomų, ir prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų pakaitų, parinktų iš halogenu atomų ir alkilų, arilų radikalų, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonilamino, acilo, arilkarbonilo, ciano, karboksi, karbamoilo, alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo arba alkoksikarbonilo radikalų, su sąlyga, kad fenilo, a- arba β- naftilo ir aromatinių heterociklų radikalų pakaituose, alkilų radikaluose ir kitų radikalų alkilų dalyse yra nuo 1 iki 4 anglies atomų ir kad alkenilų ir alkinilų radikaluose yra nuo 2 iki 8 anglies atomų ir kad arilų radikalai yra fenilų arba a- arba β-naftilų radikalai, ir- arba R3 reiškia vandenilio atomą, o R.s - vandenilio atomą arba grupę, apsaugančią hidroksilą, arba R4 ir R5,, kartu paimtos, sudaro 5- arba 6-narį sotųjj heterociklą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginį, kurio bendroji formulė (II):(Π), kurioje Ri ir Z yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, o kiekvienas vienodas arba skirtingas simbolis R reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, prireikus pakeistą fenilo radikalu, veikia trifluoracto rūgštimi, reakciją vykdant organinės bazės tirpale.
- 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad organinę bazę parenka iš piridino ir piridinų, kaip pakaitus turinčių vieną arba keletą alkilo radikalų, kuriuose yra nuo 1 iki 4 anglies atomų.
- 3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo nuo 20 iki 80 °C temperatūrų intervale.
- 4. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 punktų gauti produktui, kurio bendroji formulė (I), besiskiriantis tuo, kad šioje formulėje Ri reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, aciloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė (III), o šioje formulėje R2 reiškia benzoilo radikalą arba RS-O-CO- radikalą, kuriame Rb reiškia tret-butilo radikalą, o R3 - alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 6 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keliais vienodais arba skirtingais atomais arba radikalais, parinktais iš halogenų (fluoras, chloras) ir alkilų (metilas), alkoksi (metoksi), dialkilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alkoksikarbonilamino 1 (tret-butjiksikarbonilamino) arba trifluormetilo radikalų, arba 2- arba 3-furilo, 2- arba 3tienilo arba 2-, 4- arba 5-tiazolilo radikalą, ir arba R4 reiškia vandenilio atomą, o R5 vandenilio atomą arba metoksimetilo, 1-etoksietilo, benziloksimetilo arba tetrahidropiranilo radikalą, arba R4 ir R5, kartu paimti, sudaro monopakeistą arba 2-je padėtyje hem-dipakeistą oksazolidino ciklą.
- 5. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 punktų gauti produktui, kurio bendroji formulė (I), besiskiriantis tuo, kad šioje formulėje Ri reiškia acetiloksi radikalą, Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė (III), kurioje R2 reiškia benzoilo radikalą arba RS-O-CO- radikalą, kuriame R'?. reiškia tret-butilo radikalą, o R3 - izobutilo, izobutenilo, cikloheksilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4tiazolilo arba 5-tiazolilo radikalą, o R4 ir R5 kartu sudaro oksazolidino ciklą, kurio 2-je padėtyje, kaip pakaitas, yra 4-metoksifenilo radikalas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403980A FR2718135B1 (fr) | 1994-04-05 | 1994-04-05 | Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT96138A LT96138A (en) | 1997-02-25 |
| LT4186B true LT4186B (en) | 1997-07-25 |
Family
ID=9461748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT96-138A LT4186B (en) | 1994-04-05 | 1996-09-24 | Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750738A (lt) |
| EP (1) | EP0754181B1 (lt) |
| JP (1) | JPH09511245A (lt) |
| KR (1) | KR970702269A (lt) |
| CN (1) | CN1066144C (lt) |
| AT (1) | ATE168109T1 (lt) |
| AU (1) | AU691916B2 (lt) |
| BG (1) | BG62731B1 (lt) |
| BR (1) | BR9507443A (lt) |
| CA (1) | CA2186917A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ284725B6 (lt) |
| DE (1) | DE69503366T2 (lt) |
| DK (1) | DK0754181T3 (lt) |
| EE (1) | EE03239B1 (lt) |
| ES (1) | ES2118592T3 (lt) |
| FI (1) | FI964002A7 (lt) |
| FR (1) | FR2718135B1 (lt) |
| GE (1) | GEP19991535B (lt) |
| HU (1) | HU214157B (lt) |
| LT (1) | LT4186B (lt) |
| LV (1) | LV11685B (lt) |
| NO (1) | NO314145B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ284491A (lt) |
| PL (1) | PL316589A1 (lt) |
| RO (1) | RO115727B1 (lt) |
| RU (1) | RU2127730C1 (lt) |
| SK (1) | SK281075B6 (lt) |
| TW (1) | TW285669B (lt) |
| UA (1) | UA45332C2 (lt) |
| WO (1) | WO1995026961A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA952732B (lt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2732968B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| HK1042302B (en) * | 1999-05-17 | 2004-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ES2781299T3 (es) | 2009-11-13 | 2020-09-01 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Materiales y métodos para tratar o prevenir las enfermedades asociadas a HER-3 |
| CA2815154A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | U3 Pharma Gmbh | Use of her3 binding agents in prostate treatment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
-
1994
- 1994-04-05 FR FR9403980A patent/FR2718135B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-22 TW TW084102786A patent/TW285669B/zh active
- 1995-04-03 UA UA96093733A patent/UA45332C2/uk unknown
- 1995-04-03 DE DE69503366T patent/DE69503366T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 CA CA002186917A patent/CA2186917A1/fr not_active Abandoned
- 1995-04-03 SK SK1264-96A patent/SK281075B6/sk unknown
- 1995-04-03 JP JP7525467A patent/JPH09511245A/ja not_active Ceased
- 1995-04-03 WO PCT/FR1995/000420 patent/WO1995026961A1/fr not_active Ceased
- 1995-04-03 GE GEAP19953432A patent/GEP19991535B/en unknown
- 1995-04-03 EE EE9600141A patent/EE03239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 RU RU96120193A patent/RU2127730C1/ru active
- 1995-04-03 ZA ZA952732A patent/ZA952732B/xx unknown
- 1995-04-03 CN CN95192428A patent/CN1066144C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 PL PL95316589A patent/PL316589A1/xx unknown
- 1995-04-03 US US08/722,106 patent/US5750738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 EP EP95916697A patent/EP0754181B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 AT AT95916697T patent/ATE168109T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 RO RO96-01922A patent/RO115727B1/ro unknown
- 1995-04-03 NZ NZ284491A patent/NZ284491A/en unknown
- 1995-04-03 DK DK95916697T patent/DK0754181T3/da active
- 1995-04-03 BR BR9507443A patent/BR9507443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 CZ CZ962899A patent/CZ284725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 HU HU9602736A patent/HU214157B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 AU AU23097/95A patent/AU691916B2/en not_active Ceased
- 1995-04-03 KR KR1019960705643A patent/KR970702269A/ko not_active Abandoned
- 1995-04-03 ES ES95916697T patent/ES2118592T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-24 LT LT96-138A patent/LT4186B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964104A patent/NO314145B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 BG BG100887A patent/BG62731B1/bg unknown
- 1996-10-04 FI FI964002A patent/FI964002A7/fi unknown
- 1996-10-07 LV LVP-96-393A patent/LV11685B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| JP3014761B2 (ja) | タキサン誘導体の製造法 | |
| JP3014760B2 (ja) | タキサン誘導体の製造方法 | |
| SK281928B6 (sk) | Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto taxoidy | |
| JP2000502671A (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| HUT72613A (en) | Method of preparing taxane derivatives | |
| RU2188198C2 (ru) | Производные таксана | |
| KR960701034A (ko) | 신규한 탁소이드, 상기의 제법 및 상기를 함유한 제약학적 조성물(novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical containing same) | |
| JPH08503486A (ja) | タキサン誘導体の新規製造法、かくして得られる新規誘導体及びそれらを含む組成物 | |
| JP3633619B2 (ja) | β−フェニルイソセリン誘導体の製造法 | |
| CZ218594A3 (en) | Process for preparing beta-phenyl isoserine and analogs thereof | |
| LT4186B (en) | Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes | |
| CZ310997A3 (cs) | Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| MXPA96004465A (en) | Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa | |
| JP2000502670A (ja) | 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| SK92994A3 (en) | Acids anhydrides and method of their preparation and use | |
| FR2742754A1 (fr) | Procede de preparation de taxoides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20030403 |