LT4186B - Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes - Google Patents

Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes Download PDF

Info

Publication number
LT4186B
LT4186B LT96-138A LT96138A LT4186B LT 4186 B LT4186 B LT 4186B LT 96138 A LT96138 A LT 96138A LT 4186 B LT4186 B LT 4186B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
radical
carbon atoms
radicals
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
LT96-138A
Other languages
English (en)
Other versions
LT96138A (en
Inventor
Jean-Pierre Bastart
Jean-Pierre Leconte
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commercon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of LT96138A publication Critical patent/LT96138A/xx
Publication of LT4186B publication Critical patent/LT4186B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(Π)
Bendrosiose formulėse (I) ir (II):
Ri reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, kuriame yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkanoiloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, o Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė:
.Rj
(III), kurioje:
R2 reiškia benzoilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, ir trifluormetilo, arba RS -O-CO- radikalą, kuriame RS reiškia alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, alkinilo radikalą, turintį nuo 3 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalą, turintį nuo 4 iki 6 anglies atomų, bicikloalkilo radikalą, turintį nuo 7 iki 10 anglies atomų; prireikus šiuose radikaluose gali būti vienas arba keletas pakaitų, parinktų iš halogeno atomų, hidroksilo radikalo, alkoksi radikalo, turinčio nuo 1 iki 4 anglies atomų, dialkilamino radikalo, kurio kiekvienoje alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo radikalo (prireikus 4je padėtyje pakeisto alkilo radikalu, turinčiu nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba fenilalkilo radikalu, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų), cikloalkilo radikalo, turinčio nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalo, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalo (prireikus pakeisto vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų), ciano, karboksilo arba alkoksikarbonilo radikalo, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų,
- fenilo arba a- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba 5-narį aromatinį heterociklinį radikalą, dažniausiai parinktą iš furilo ir tienilo radikalų,
- arba sotųjį azotą turintį heterociklilo radikalą, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, prireikus pakeistą vienu arba keletu alkilo radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, o
R3 reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkinilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo arba cz- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, alkilarilų, alkoksi, alkiltio, ariloksi, ariltio, hidroksi, hidroksialkilo, merkapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alkoksikarbonilamino, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksilkarbonilo, karbamoilo, 3 LT 4186 B alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo, ciano, nitro ir trifluormetilo radikalų, arba 5-nario aromatinio heterociklo, turinčio vieną arba keletą vienodų arba skirtingų heteroatomų, parinktų iš azoto, deguonies arba sieros atomų, ir prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų pakaitų, parinktų iš halogenu atomų ir alkilų, arilų radikalų, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonilamino, acilo, arilkarbonilo, ciano, karboksi, karbamoilo, alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo arba alkoksikarbonilo radikalų, su sąlyga, kad fenilo, a- arba β- naftilo ir aromatinių heterociklų radikalų pakaituose, alkilų radikaluose ir kitų radikalų alkilų dalyse yra nuo 1 iki 4 anglies atomų ir kad alkenilų ir alkinilų radikaluose yra nuo 2 iki 8 anglies atomų ir kad arilų radikalai yra fenilų arba a- arba β-naftilų radikalai, ir
- arba R4 reiškia vandenilio atomą, o R5 - vandenilio atomą arba grupę, apsaugančią hidroksilą, arba R4 ir Rs,, kartu paimti, sudaro 5- arba 6-narį sotųjį heterociklą.
Bendrojoje formulėje (II) kiekvienas vienodas arba skirtingas simbolis R reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, kuriame yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, prireikus pakeistą fenilo radikalu.
Šis išradimas ypatingai yra susijęs su 7-hidroksitaksanų, aprašomų bendrąja formule (I), kurioje Rj reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, aciloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, išreikštą formule (III), kurioje R2 yra benzoilo radikalas arba RS-O-COradikalas, kuriame RS reiškia tret-butilo radikalą, o R3 reiškia alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 6 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingi} atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno (fluoras, chloras) atomų arba alkilo (metilas), alkoksi (metoksi), dialkilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alkoksikarbonilamino (tret-butoksikarbonilamino) arba trifluormetilo radikalų, arba 2- arba 3-furilo, 2- arba 3-tienilo radikalą, arba 2-, 4- arba 5-tiazolilo radikalą ir, arba R4 reiškia vandenilio atomą, o R5 - vandenilio atomą arba metoksimetilo, 1-etoksietilo, benziloksimetilo arba tetrahidropiranilo radikalą, arba R4 4 LT 4186 B ir Rs kartu paimti sudaro 2-je padėtyje monopakeistą arba hem-dipakeistą oksazolidino ciklą, gavimo būdu.
Dar daugiau, šis išradimas yra susijęs su 7-hidroksitaksanų, aprašomų bendrąja formule (I), kurioje Ri reiškia acetiloksi radikalą, Z - vandenilio atomą arba radikalą, išreiškiamą bendrąja formule (III), kurioje R2 yra benzoilo radikalas arba RS-O-COradikalas, kuriame R'? reiškia tretbutilo radikalą, R3 yra izobutilo, izobutenilo, cikloheksilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo arba 5tiazolilo radikalas, o R4 ir R5 kartu paimti sudaro oksazolidino ciklą 2-oje padėtyje pakeistą 4-metoksifenilo radikalu, gavimo būdu.
Pagal šį išradimą galima selektyviai deblokuoti taksano 7-ją padėtį, tuo tarpu kai EP-A-336840 aprašytame būde, kuriame pradinis blokuotas esteris veikiamas druskos rūgštimi alkoholio, tokio kaip etanolis, tirpale, tuo pačiu metu vyksta ir taksano žiedo 13-je padėtyje esančios šoninės grandinės grupės [2-(l-etoksietoksi)j pakeitimas, ir 7-je taksano žiedo padėtyje esančios blokuotos (7p-trietilsililoksi) hidroksilo grupės deblokavimas.
Pagal šį išradimą, bendrosios formulės (I) produktai gaunami, veikiant bendrosios formulės (II) produktą trifluoracto rūgštimi, tirpikliu naudojant organinę bazę, tokią kaip piridinas, kuris gali turėti vieną arba keletą pakaitų, tokių kaip alkilo radikalai, turintys nuo 1 iki 4 anglies atomų, esant reikalui, sumaišytą su inertiniu organiniu tirpikliu, tokiu kaip acetonitrilas, 20-80 °C temperatūroje. Pirmenybė teikiama produktui, kurio bendrosios formulės (II) kiekvienas simbolis R reiškia etilo radikalą.
Ypač, veikiant pagal išradime aprašyto būdo sąlygas, trialkilsililoksi radikalo pakeitimas hidroksilu. vyksta, nepaliečiant likusios molekulės dalies ir ypač, kai Z yra bendrąja formule (III) išreikštas radikalas, nepaliečiant apsauginės grupėsRs, arba nepaliečiant ciklo, kurį sudaro R4 ir R5.
Bendrąją formulę (I) atitinkantys produktai ypač naudingi gaminant taksoidus, atitinkančius bendrąsias formules:
z-o
(IV) ir Z-0
kuriose esantys simboliai Ri ir Z jau apibūdinti, pereinant per tarpinį produktą, kurio bendroji formulė:
R, o O-SO2-G3
ococ6h5 (VI) kurioje esantys simboliai Ri ir Z jau aprašyti.
Bendrosios formulės (IV) produktai gali būti gauti, veikiant formulės (VI) junginį šarminio metalo halogenidu (natrio chloridu, natrio jodidu, kalio fluoridu) arba šarminio metalo nitritu (natrio nitritu), arba ketvirtine amonio druska, arba šarminiu fosfatu organiniame tirpiklyje, parinktame iš eterių (tetrahidrofurano, diizopropilo eterio, tret-butilmetilo eterio) ir nitrilų (acetonitrilo), grynų arba jų mišinių, tarp 20 °C ir reakcijos mišinio virimo temperatūros.
Bendrosios formulės (V) junginiai gali būti gauti, veikiant bendrosios formulės (VI) junginį baze, parinkta iš organinių bazių, tokių kaip piridinas, piridinai, pakeisti vienu arba keletu alkilo radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, ir chinolinas 30-80 °C temperatūroje.
Bendrosios formulės (VI) junginiai gali būti gauti, veikiant trifluormetansulforūgšties darinį, tokį kaip anhidridas, rūgšties fluoranhidridas arba N6 feniltrifluormetansulfonimidas, inertiniame organiniame tirpiklyje (prireikus halogenintuose alifatiniuose angliavandeniliuose, aromatiniuose angliavandeniliuose), esant organinei bazei, tokiai kaip tretinis alifatinis aminas (trietilaminas) arba piridinas -50 - +20 °C temperatūroje.
Produktai, turintys bendrąsias formules (IV) ir (V), kuriose Z yra radikalas, išreiškiamas formule (III), kurioje R2 ir R3 yra tokie kaip aprašyta aukščiau, o kiekvienas Rt ir R5 reiškia vandenilio atomą, pasižymi puikiomis priešvėžinėmis ir priešliaukeminėmis savybėmis.
Pateikti pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą.
PAVYZDYS
Į atšaldytą iki 5 °C tirpalą, sudarytą iš 25 g 4a,10p-diacetoksi-2a-benzoiloksi-5p, 20-epoksi-7p-trietilsililoksi-9-okso-ip-hidroksi-ll-taksen-13a-il-3-tretbutoksikarbonil-2(4-metoksifenil)-4-fenil-5-(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksilato ir 125 cm3 acetonitrilo bei 111 cm3 piridino, per 45 minutes pridedama 103,6 g trifluoracto rūgšties ir maišoma 15 valandų 50 °C temperatūroje. Įpilama dar 28 cm3 piridino ir 25,9 g trifluoracto rūgšties ir vėl maišoma 10 valandų 50 °C temperatūroje. Dar kartą įpilama 28 cm3 piridino ir 25,9 g trifluoracto rūgšties ir 15 valandų maišoma 50°C temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 20 °C temperatūros, po to išpilamas į 4 litrus ledinio vandens. Suspensija nufiltruojama. Nuosėdos plaunamos 10 kartų po 200 cm3 distiliuoto vandens, džiovinamos ore, po to plaunamos 140 cm3 izopropilo oksido, centrifuguojant pašalinamas vanduo ir pagaliau dar 2 kartus plaunamos 46 cm izopropilo oksido. Tokiu būdu gaunama, esant 97 % išeigai, 21,7 g 4a,103-diacetoksi-2a-benziloksi-5p,20-epoksil3,73-dihidroksi-9-okso-ll-taksen-13a-il-3-tretbutolsikarbonil-2-(4-metoksifenil)-4fenil-5-(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksilato, kurio charakteristikos yra šios:
- lydymosi temperatūra: 178 °C
- branduolių (protonų) magnetinio rezonanso spektras: (400 Mhz; CDCI3; 323 °K temperatūra, δ išreikštas m.d.): 1,07 [s, 9H : C(CTRty]; 1,12 (s, 3H : CH3); 1,27 (s, 3H : CH3); 1,58 (s, 3H : CH3); 1,66 (s, 3H : CH3); 1,85 ir 2,50 (2mt, 1H kiekvienas : CH2 6-oje padėtyje); 1,86 (s, 3H : COCH3); 2,13 ir 2,21 (2dd, J = 16 ir 9 Hz, 1H kiekvienas : CH2
14-oje padėtyje); 2,24 (s, 3H : COCH3); 3,72 (d, J = 7 Hz, 1H : H 3-oje padėtyje); 3,82 (s, 3H : OCH3); 4,12 ir 4,24 (2d, J=SHz, 1H kiekvienas : CH2 20-oje padėtyje); 4,38 (dd, J=ll ir 6Hz, 1H : H7); 4,58 (d, J=5,5 Hz, 1H : H2); 4,89 (dd,J=10 ir 3,5 Hz, 1H : H 5oje padėtyje); 5,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H : H 3-oje padėtyje); 5,63 (d, J=7Hz, 1H : H 2-oje padėtyje); 6,14 (t, J = 9Hz, 1H : H 13-oje padėtyje); 6,22 (s, 1H : H10); 6,38 (s platus, 1H: H5); 6,93 (d, J=8,5Hz 2H : CgHj H OCH3 grupės orto padėtyje); nuo 7,30 iki 7,50 (mt, 7H : CeHj 3-oje padėtyje ir C6H5 OCH3 grupės meta padėtyje); 7,48 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H meta padėtyje); 7,62 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H para padėtyje); 8,03 9d, J=8,5Hz, 2H i-OCOCeHs H orto padėtyje).
4a,103-Diacetoksi-2a.-benzoiloksi-5p,20-epoksi-7p-trietilsililoksi-9-okso-iphidroksi-ll-taksen-13a-il-3-tret-butoksikarbonil-2-(4-metoksifenil)-4-fenil-5(2R,4S,5R)-oksazolidinkarboksilatas gali būti gaunamas šiuo būdu:
Į atšaldytą iki temperatūros, artimos 5 °C, tirpalą, sudarytą iš 147 g 7-trietilsililbakatino-III ir 100 g 3-tret-butoksikarbonil-2-(4-metoksifenil)-4-fenil-5karboksioksazolidino rūgšties, ištirpintų 720 cm3 etilacetato, paeiliui įdedama 64,7 g 1,3dicikloheksilkarbodiimido ir 5,6 g 4-dimetilaminopiridino.
Taip gauta suspensija 4 valandas maišoma 20 °C temperatūroje, po to filtruojama. Filtratas 2 kartus plaunamas po 500 cm3 pusiau sotaus natrio bikarbonato, 2 kartus po 500 cm3 distiliuoto vandens ir 2 kartus po 500 cm3 sotaus natrio chlorido tirpalo.
Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus sumažinto slėgio sąlygomis, gautasis produktas perkristalinamas iš 750 cm3 metil-tretbutileterio. Gaunama 126,9 g 4a,10p-diacetoksi-2a-benziloksi-53,20-epoksi-7Ptrietilsililoksi-9-okso-ip-hidroksi-ll-taksen-13a-il-3-tret-butoksikarbonil-2-(4metoksife-nil)-4-fenil-5-(2R,4S,5R)-oksazoIidinkarboksilato, kurio charakteristikos yra šios:
- lydymosi temperatūra: 174 °C
- branduolių (protonų) magnetinio rezonanso spektras: (400 Mhz; CDC13; δ išreikštas m.d.): 0,58 (mt, 6H : CH2); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 9H : CH3); 1,02 9s, 3H : CH3); 1,18 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s platus, 1H : OH 1-oje padėtyje); 1,87 ir 2,53 (2 mt, 1H kiekvienas : CH2 6-oje padėtyje); 2,18 (s, 6H : CH3 ir COCH3); 2,27 (mt, 2H : CH2 14oje padėtyje); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,47 (s, platus, 1H : OH 13-oje padėtyje); 3,88 (d, J=7 Hz, 1H : H 3-oje padėtyje); 4,13 ir 4,30 (2d, J=8,5 Hz, 1H kiekvienas: CH2 20-oje padėtyje); 4,50 (dd, J= 11 ir 7 Hz, 1H : H7); 4,81 (mt, 1Η : H 13-oje padėtyje); 4,95 (d platus, J= 10 Hz, 1H : H 5-oje padėtyje); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H H2); 6,46 (s, 1H :H 10-oje padėtyje); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H meta padėtyje); 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H para padėtyje); 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H orto padėtyje.
7-Trietilsilil-bakatinas-III gali būti gautas šiuo būdu:
Į tirpalą 293,9 g 10-deacetil-bakatino-III tirpalą 2,7 litro piridino per 1 valandą 20 min. pridedama 182 g trietilsililchlorido. Gautas tirpalas 40 valandų maišomas 5 °C temperatūroje. Po to pridedama 360 g acto rūgšties anhidrido, palaikant 5 °C temperatūrą. Gautoji suspensija 48 valandas maišoma 20 °C temperatūroje, o po to išpilama į 40 litrų ledinio vandens. Susidariusios nuosėdos nufiltruojamos, po to 8 kartus plaunamos po 2 litrus vandens ir pagaliau ištirpinamos 3 litruose etilacetato. Organinė fazė džiovinama magnio sulfatu. Nufiltravus ir nugarinus sumažinto slėgio sąlygose, gautasis produktas perkristalinamas iš izopropilo oksido. Taip gaunamas, esant 77 % išeigai, 7-trietilsilil-bakatinas-III, kurio charakteristikos yra šios:
- lydymosi temperatūra: 254 °C;
- branduolių (protonų) magnetinio rezonanso spektras (400 MHz; CDC13, δ išreikštas m.d.): 0,58 (mt, 6H : CH2 etilas); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 etilas); 1,02 (s, 3H : CH3);
1,18 (s, 3H : CH3); 1,68 (s, 3H : CH3); 1,75 (s platus, 1H : OH 1-oje padėtyje); 1,87 ir 2,53 (2mt, 1H kiekvienas: CH2 6-oje padėtyje); 2,18 (s, 6H : CH3 ir COCH3); 2,27 (mt, 2H : CH2 14-oje padėtyje); 2,28 (s, 3H : COCH3); 2,47 (s platus, 1H : OH 13-oje padėtyje); 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H : H3); 4,13 ir 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H kiekvienas : CH2 20-oje padėtyje); 4,50 (dd, J= 11 ir 7 Hz, 1H : 7-oje padėtyje); 4,81 (mt, 1H : H 13-oje padėtyje); 4,95 (d platus, J = 10 Hz, 1H : H 5-oje padėtyje); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H2); 6,46 (s, 1H : H 10-oje padėtyje); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H : -ΟΟΟΟβΗ^ H meta padėtyje);
7,60 (t, J=8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H para padėtyje); 8,10 (d, J=8,5 Hz, 2H :-OCOC6H5 H orto padėtyje).
PAVYZDYS
Į tirpalą, sudarytą iš 350 mg 7-trietilsilil-bakatino-III ir 3 cm3 acetonitrilo bei 2,4 cm3 piridino, pridedama 2,3 g trifluoracto rūgšties ir 48 valandas maišoma 50 °C temperatūroje. Atšaldžius, reakcijos mišinys ekstrahuojamas 50 cm3 metileno chlorido, 2 kartus plaunamas po 5 cm3 distiliuoto vandens, 10 cm3 IN druskos rūgšties ir 2 kartus po 5 cm3 distiliuoto vandens ir džiovinamas magnio sulfatu. Nufiltravus ir sausai nugarinus sumažinto slėgio sąlygose, gaunama 330 mg produkto, kuris gryninamas chromatografuojant per 30 g silikagelio 2 cm skersmens kolonėlėje, išskyrimui iš adsorbento naudojant metileno chlorido ir metanolio mišinį (99:1 pagal tūrį).
Išskirti pirmieji 300 cm3 atmetami. Iš likusių 275 cm3, sausai nugarinus, gaunama 235 mg baltos masės pavidalo bakatino-III. Išeiga - 83%

Claims (5)

  1. APIBRĖŽTIS
    1. 7-Hidroksitaksanų, kurių bendroji formulė:
    (D, kurioje Ri reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, kuriame yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkanoiloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, o Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė:
    R, . Rj (III), kurioje:
    R? reiškia benzoilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, ir trifluormetilo, arba Rb -O-CO- radikalą, kuriame Rb reiškia
    - alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, alkinilo radikalą, turintį nuo 3 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalą, turintį nuo 4 iki 6 anglies atomų, bicikloalkilo radikalą, turintį nuo 7 iki 10 anglies atomų; prireikus šiuose radikaluose gali būti vienas arba keletas pakaitų, parinktų iš halogeno atomų, hidroksilo radikalo, alkoksi radikalo, turinčio nuo 1 iki 4 anglies atomų, dialkilamino radikalo, kurio kiekvienoje alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, piperidino, morfolino, 111 piperazinilo radikalo (prireikus 4-je padėtyje pakeisto alkilo radikalu, turinčiu nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba fenilalkilo radikalu, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų), cikloalkilo radikalo, turinčio nuo 3 iki 6 anglies atomų, cikloalkenilo radikalo, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalo (prireikus pakeisto vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų), ciano, karboksilo arba alkoksikarbonilo radikalo, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų,
    - fenilo arba a- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilo arba alkoksi radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba 5-narį aromatinj heterociklinį radikalą, dažniausiai parinktą iš furilo ir tienilo radikalų,
    - arba sotųjį azotą turintį heterociklilo radikalą, kuriame yra nuo 4 iki 6 anglies atomų, prireikus pakeistą vienu arba keletu alkilo radikalų, turinčių nuo 1 iki 4 anglies atomų, o
    R3 reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, tiesųjį arba išsišakojusį alkinilo radikalą, turintį nuo 2 iki 8 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo arba a- arba β-naftilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keletu atomų arba radikalų, parinktų iš halogeno atomų ir alkilų, alkenilų, alkinilų, arilų, alkilarilų, alkoksi, alkiltio, ariloksi, ariltio, hidroksi, hidroksialkilo, merkapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alkoksikarbonilamino, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksilkarbonilo, karbamoilo, alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo, ciano, nitro ir trifluormetilo radikalų, arba 5-nario aromatinio heterociklo, turinčio vieną arba keletą vienodų arba skirtingų heteroatomų, parinktų iš azoto, deguonies arba sieros atomų, ir prireikus pakeistą vienu arba keletu vienodų arba skirtingų pakaitų, parinktų iš halogenu atomų ir alkilų, arilų radikalų, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonilamino, acilo, arilkarbonilo, ciano, karboksi, karbamoilo, alkilkarbamoilo, dialkilkarbamoilo arba alkoksikarbonilo radikalų, su sąlyga, kad fenilo, a- arba β- naftilo ir aromatinių heterociklų radikalų pakaituose, alkilų radikaluose ir kitų radikalų alkilų dalyse yra nuo 1 iki 4 anglies atomų ir kad alkenilų ir alkinilų radikaluose yra nuo 2 iki 8 anglies atomų ir kad arilų radikalai yra fenilų arba a- arba β-naftilų radikalai, ir
    - arba R3 reiškia vandenilio atomą, o R.s - vandenilio atomą arba grupę, apsaugančią hidroksilą, arba R4 ir R5,, kartu paimtos, sudaro 5- arba 6-narį sotųjj heterociklą, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginį, kurio bendroji formulė (II):
    (Π), kurioje Ri ir Z yra tokie, kaip nurodyta aukščiau, o kiekvienas vienodas arba skirtingas simbolis R reiškia tiesųjį arba išsišakojusį alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, prireikus pakeistą fenilo radikalu, veikia trifluoracto rūgštimi, reakciją vykdant organinės bazės tirpale.
  2. 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad organinę bazę parenka iš piridino ir piridinų, kaip pakaitus turinčių vieną arba keletą alkilo radikalų, kuriuose yra nuo 1 iki 4 anglies atomų.
  3. 3. Būdas pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo nuo 20 iki 80 °C temperatūrų intervale.
  4. 4. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 punktų gauti produktui, kurio bendroji formulė (I), besiskiriantis tuo, kad šioje formulėje Ri reiškia vandenilio atomą arba alkoksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, aciloksi radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, arba alkoksiacetoksi radikalą, kurio alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų, Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė (III), o šioje formulėje R2 reiškia benzoilo radikalą arba RS-O-CO- radikalą, kuriame Rb reiškia tret-butilo radikalą, o R3 - alkilo radikalą, turintį nuo 1 iki 6 anglies atomų, alkenilo radikalą, turintį nuo 2 iki 6 anglies atomų, cikloalkilo radikalą, turintį nuo 3 iki 6 anglies atomų, fenilo radikalą, prireikus pakeistą vienu arba keliais vienodais arba skirtingais atomais arba radikalais, parinktais iš halogenų (fluoras, chloras) ir alkilų (metilas), alkoksi (metoksi), dialkilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino), alkoksikarbonilamino 1 (tret-butjiksikarbonilamino) arba trifluormetilo radikalų, arba 2- arba 3-furilo, 2- arba 3tienilo arba 2-, 4- arba 5-tiazolilo radikalą, ir arba R4 reiškia vandenilio atomą, o R5 vandenilio atomą arba metoksimetilo, 1-etoksietilo, benziloksimetilo arba tetrahidropiranilo radikalą, arba R4 ir R5, kartu paimti, sudaro monopakeistą arba 2-je padėtyje hem-dipakeistą oksazolidino ciklą.
  5. 5. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 punktų gauti produktui, kurio bendroji formulė (I), besiskiriantis tuo, kad šioje formulėje Ri reiškia acetiloksi radikalą, Z reiškia vandenilio atomą arba radikalą, kurio bendroji formulė (III), kurioje R2 reiškia benzoilo radikalą arba RS-O-CO- radikalą, kuriame R'?. reiškia tret-butilo radikalą, o R3 - izobutilo, izobutenilo, cikloheksilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4tiazolilo arba 5-tiazolilo radikalą, o R4 ir R5 kartu sudaro oksazolidino ciklą, kurio 2-je padėtyje, kaip pakaitas, yra 4-metoksifenilo radikalas.
LT96-138A 1994-04-05 1996-09-24 Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes LT4186B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9403980A FR2718135B1 (fr) 1994-04-05 1994-04-05 Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT96138A LT96138A (en) 1997-02-25
LT4186B true LT4186B (en) 1997-07-25

Family

ID=9461748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT96-138A LT4186B (en) 1994-04-05 1996-09-24 Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5750738A (lt)
EP (1) EP0754181B1 (lt)
JP (1) JPH09511245A (lt)
KR (1) KR970702269A (lt)
CN (1) CN1066144C (lt)
AT (1) ATE168109T1 (lt)
AU (1) AU691916B2 (lt)
BG (1) BG62731B1 (lt)
BR (1) BR9507443A (lt)
CA (1) CA2186917A1 (lt)
CZ (1) CZ284725B6 (lt)
DE (1) DE69503366T2 (lt)
DK (1) DK0754181T3 (lt)
EE (1) EE03239B1 (lt)
ES (1) ES2118592T3 (lt)
FI (1) FI964002A0 (lt)
FR (1) FR2718135B1 (lt)
GE (1) GEP19991535B (lt)
HU (1) HU214157B (lt)
LT (1) LT4186B (lt)
LV (1) LV11685B (lt)
NO (1) NO314145B1 (lt)
NZ (1) NZ284491A (lt)
PL (1) PL316589A1 (lt)
RO (1) RO115727B1 (lt)
RU (1) RU2127730C1 (lt)
SK (1) SK281075B6 (lt)
TW (1) TW285669B (lt)
UA (1) UA45332C2 (lt)
WO (1) WO1995026961A1 (lt)
ZA (1) ZA952732B (lt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732968B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2750989B1 (fr) * 1996-07-09 1998-09-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes
AU761389B2 (en) * 1999-05-17 2003-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues
CA2385528C (en) 1999-10-01 2013-12-10 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
PT3351558T (pt) 2009-11-13 2020-04-09 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3
JP2013540694A (ja) 2010-08-06 2013-11-07 ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.

Also Published As

Publication number Publication date
BG62731B1 (bg) 2000-06-30
NO964104D0 (no) 1996-09-27
HU9602736D0 (en) 1996-11-28
HU214157B (hu) 1998-01-28
EE03239B1 (et) 1999-12-15
CN1145070A (zh) 1997-03-12
CN1066144C (zh) 2001-05-23
UA45332C2 (uk) 2002-04-15
GEP19991535B (en) 1999-03-05
LT96138A (en) 1997-02-25
LV11685A (lv) 1997-02-20
HUT75690A (en) 1997-05-28
NZ284491A (en) 1998-01-26
BG100887A (en) 1998-01-30
FI964002A (fi) 1996-10-04
NO964104L (no) 1996-09-27
PL316589A1 (en) 1997-01-20
CA2186917A1 (fr) 1995-10-12
RO115727B1 (ro) 2000-05-30
LV11685B (en) 1997-06-20
ATE168109T1 (de) 1998-07-15
FI964002A0 (fi) 1996-10-04
CZ284725B6 (cs) 1999-02-17
ES2118592T3 (es) 1998-09-16
WO1995026961A1 (fr) 1995-10-12
US5750738A (en) 1998-05-12
BR9507443A (pt) 1997-09-16
TW285669B (lt) 1996-09-11
DK0754181T3 (da) 1998-11-16
SK281075B6 (sk) 2000-11-07
MX9604465A (es) 1997-07-31
EP0754181B1 (fr) 1998-07-08
FR2718135B1 (fr) 1996-04-26
ZA952732B (en) 1996-01-09
AU691916B2 (en) 1998-05-28
SK126496A3 (en) 1997-05-07
EP0754181A1 (fr) 1997-01-22
NO314145B1 (no) 2003-02-03
DE69503366T2 (de) 1999-01-21
FR2718135A1 (fr) 1995-10-06
KR970702269A (ko) 1997-05-13
RU2127730C1 (ru) 1999-03-20
DE69503366D1 (de) 1998-08-13
AU2309795A (en) 1995-10-23
CZ289996A3 (en) 1997-01-15
JPH09511245A (ja) 1997-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3064419B2 (ja) バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法
JP3014761B2 (ja) タキサン誘導体の製造法
JP3014760B2 (ja) タキサン誘導体の製造方法
JP2785248B2 (ja) 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物
SK7102000A3 (en) Method for preparing derivatives of the taxoid class
SK281928B6 (sk) Taxoidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto taxoidy
JPH08503486A (ja) タキサン誘導体の新規製造法、かくして得られる新規誘導体及びそれらを含む組成物
JP3633619B2 (ja) β−フェニルイソセリン誘導体の製造法
LT4186B (en) Processfor the preparation of 7-hydroxy taxanes
CZ218594A3 (en) Process for preparing beta-phenyl isoserine and analogs thereof
CZ310997A3 (cs) Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující
MXPA96004465A (en) Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa
SK92994A3 (en) Acids anhydrides and method of their preparation and use
FR2742754A1 (fr) Procede de preparation de taxoides

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20030403