UA45332C2 - Спосіб одержання 7-гідрокси-таксанів - Google Patents
Спосіб одержання 7-гідрокси-таксанів Download PDFInfo
- Publication number
- UA45332C2 UA45332C2 UA96093733A UA96093733A UA45332C2 UA 45332 C2 UA45332 C2 UA 45332C2 UA 96093733 A UA96093733 A UA 96093733A UA 96093733 A UA96093733 A UA 96093733A UA 45332 C2 UA45332 C2 UA 45332C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- radical
- carbon atoms
- radicals
- alkyl
- denotes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- -1 heterocyclyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 69
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1OC(C(=O)OCCCC)(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC1C1=CC=CC=C1 ZHWDQYCJDJUYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується процесу підготовки 7-гідрокі-таксанів загальної формули (I) з 7-триалкілсіліл-таксанів загальної формули (II), у якій R1 - водень, алкоголят, ацилоксил чи алкоксиацетоксин, а Z - атом водню, або радикал формули (III), в якій R2 - заміщений на вибір радикал бензилу, або R'2-O—CO— радикал, в якому R'2 - алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, який може бути заміщений на феніл або радикал гетероциклілу, R3 - ароматичний алкіл, алкеніл, циклоаліл, феніл, нафтил або радикал гетероциклілу, і або R4 - атом водню, а R5 захисна група з функцією гідроксилу, або як R4, так і R5 разом утворюють насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце. В загальній формулі (II), кожен R, що є такий самий, або відрізняється, являє собою радикал алкілу, з можливістю заміщення на радикал фенілу.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к способу получения 7-гидрокси-таксанов общей формульї (1): й ок 75-о 3 |) 70 ШВА но я ососяз дфеос, ну из продукта общей формульї (ІІ): що Н о-55(к), (и) 2-6 |" по - ' В ! но У ососн осос, ну
В общих формулах (І) и (ІІ): сч ря Кі обозначает атом водорода или алкоксильньй радикал со 1 - 4 атомами углерода, алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода, или алканоилокси-радикал, (о) содержащий 1 - 4 атома углерода; и 7 обозначаєт атом водорода или радикал общей формульї (І): пихи ! ра 7 см
Яа о б-вв со в которой: со
В? обозначаєт бензоильньй радикал, в случаеє необходимости замещенньй одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковьіми или разньмми, вьібираємьми среди атомов галогенов и алкильньїх МУ зв радикалов с 1 - 4 атомами углерода, алкоксильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода и трифторметила; или « обозначает радикал К'», -0-СО-, в котором К'» обозначаєет: алкильньйй радикал с 1 - 8 атомами углерода, алкенильньй радикал с 2 - 8 атомами углерода, алкинильньй радикал с З - 8 атомами углерода, циклоалкильньій радикал с З - б атомами углерода, циклоалкенильньй радикал с 4 - б атомами углерода, бициклоалкильньй радикал с 7 - 10 атомами углерода, причем зти радикаль! « 700 В спучае необходимости замещень одним или несколькими заместителями, вьібираемьми среди атомов -в галогенов и гидроксильного радикала, алкоксильньх радикалов со 1 - 4 атомами углерода, с диалкиламино-радикалов, каждая алкильная часть которьїх содержит 1 - 4 атома углерода пиперидино-, :з» морфолино-радикалов, 1-пиперазинильного радикала (в случае необходимости замещенного в положенийи 4 алкильньім радикалом с 1 - 4 атомами углерода или фенилалкильньмм радикалом, алкильная часть которого бодержит 1 - 4 атома углерода), циклоалкильньїх радикалов с 3 - б атомами углерода, циклоалкенильньх ї» радикалов с 4 - 6 атомами углерода, фенильного радикала (в случае необходимости замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньїх радикалов с 1 - 4 о атомами углерода или алкоксильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода), циано-, карбокси- или сю алкоксикарбонильньїх радикалов, алкильная часть которьїх содержит 1 - 4 атома углерода; фенильньй или со- или рД-нафтильньй радикал, в случае необходимости замещенньй одним или несколькими і атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньхх радикалов с 1 - 4 атомами
ГЕ углерода или алкоксильньїх радикалов с 1 - 4 атомами углерода, или ароматический гетероциклический пятичленньй радикал, вьібираемьй предпочтительно среди фурильного и тиенильного радикалов; или гетероциклический азотсодержащий насьіщенньй радикал, содержащий 4 - 6 атомов углерода, в случае необходимости замещенньй одним или несколькими алкильньіми радикалами с 1 - 4 атомами углерода; и
Кз обозначает линейньй или разветвленньій алкильньій радикал с 1 - 8 атомами углерода, линейньй или (Ф. разветвленньій алкенильньій радикал с 2 - 8 атомами углерода, линейньій или разветвленньйй алкинильньй
ГІ радикал с 2 - 8 атомами углерода, циклоалкильньій радикал с З - б атомами углерода, фенильньїй или со- или Д-нафтильньй радикал, в случае необходимости замещенньй одним или несколькими атомами или бо радикалами, вьібираеємьми среди атомов галогенов и алкильньїх, алкенильньїх, алкинильньх, арильньх, аралкильньїх, алкоксильньїх, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильньїх, гидроксиалкильньїх, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильньх, алкоксикарбонильньх, карбамоильньх, алкилкарбамосильньх, диалкилкарбамоильньх, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов; или 65 ароматический пятичленньій гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковьх или разньїх, вниібираемьїх среди атомов азота, кислорода или серьї, и в случае необходимости замещенньй одним или несколькими, одинаковьіми или разньми заместителями, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньхх, арильньх, амино-, алкиламино- диалкиламино-д алкоксикарбониламино-, ацильньх, арилкарбонильньїхх, циано-, карбоксильньїх, карбамоильньїх, алкилкарбамоильньїх, диалкилкарбамоильньїх или алкоксикарбонильньїх радикалов, причем в заместителях фенильного, о- или р-нафтильного радикалов и ароматических гетероциклов, алкильньіе радикаль! и алкильньіе части других радикалов содержат 1 - 4 атома углерода; и алкенильнье или алкинильнье радикаль! содержат 2 - 8 атомов углерода; и арильньсе радикаль! представляют собой фенильньсєе или с- или дД-нафтильньсе радикальї; и 70 или Ку обозначаєт атом водорода и К5 обозначает атом водорода или защитную группу для гидроксильной функции, или К. и К»5 вместе образуют насьіщенньй 5- или б--ленньіїй гетероцикл.
В общей формуле (Ії), символьії К, одинаковье или разнье, обозначают, каждьй, линейньй или разветвленньїй алкильньйй радикал с 1 - 4 атомами углерода, в случае необходимости замещенньй фенильньй радикалом.
Преимущественно настоящее изобретение относится к способу получения 7-гидрокси-таксанов общей формуль! (1), в которой К/ обозначает атом водорода или алкоксильньій радикал с 1 - 4 атомами углерода, ацилоксильньй радикал с 1 - 4 атома углерода; 7 обозначаєт атом водорода или радикал обшей формуль! (ІІ), в которой Ко обозначаєт бензоильньй радикал или радикал К'2 -0-СО-, в котором К'» обозначает трет. -бутильньй радикал; и Кз обозначает алкильньй радикал с 1 - б атомами углерода, алкенильньій радикал с 2 - 6 атомами углерода, циклоалкильньій радикал с З - б атомами углерода, фенильньй радикал, в случае необходимости замещенньй одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковьіми или разньіїми, вьібираемьми среди атомов галогенов (фтор, хлор), и алкильньїх (метил), алкоксильньїх (метокси-группа), диалкиламино (диметиламино-группа), ациламино-(ацетиламино-группа), алкоксикарбониламино-(трет. су -бутоксикарбониламино-группа) или трифторметильного радикалов; или 2-фурильньй или З3-фурильньй радикал, 2- или З-тиенильньй радикал или 2-, 4- или 5-тиазольньїй радикал; или о
Ку обозначает атом водорода к К5 обозначает атом водорода или метоксиметильньй, 1-зтокси-зтильньй, бензилоксиметильньій или тетрагидропиранильньй радикал; или Ку; и Ко вместе образуют монозамещенньй или гем-дизамещенньй в положений 2 оксазолидиновьй цикл. Ге
Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к получению 7-гидрокси-таксанов общей формуль! (1), в которой Кі обозначаєт ацетилокси-радикал; 7 обозначаєт атом водорода или радикал общей формульї о (І), в которой Ко обозначает бензоильньій радикал или радикал Ко -0О-СО-, в котором Ко обозначает трет, «З -бутильньій радикал; Ко обозначает изобутильньйй, изобутенильньй, циклогексильньй, фенильньй, 2-фурильньй, 3-фурильньй, 2-тиенильньй: З-тиенильньй, 2-тиазолильньй, или 5-тиазолильньїй радикал; и Ку юю и К5 вместе образуют оксазолидиновьїй цикл, замещенньй в положений 2 4-метокси-фенильньїм радикалом. «І
В европейской заявке на патент ЕР-0О336840 описьвваєется получение таксола путем одновременного удаления защитьії защищенного сложного зфира в боковой цепи и в таксановом цикле с помощью хлороводорода в спирте, таком как зтанол. «
Согласно изобретению, продуктьї общей формуль! (1) получают путем обработки продукта общей формульї 40. (І) трифторуксусной кислотой в органическом растворителе, основного характера, таком, какпиридин, в случае с необходимости замененньїйй одним или несколькими алкильньїми радикалами с 1 - 4 атомами углерода, в случае ц необходимости в комбинации с органическим инертньм растворителем, таким, как ацетонитрил, при "» температуре 20 - 807"С. Особенно предпочтительно использовать продукт общей формуль! (І), в которой символь! К обозначают, каждьй, зтильньй радикал.
В частности, работая в условиях способа согласно изобретению, замену триалкилсилилокси-радикала г» гидроксильньмм радикалом осуществляют не затрагивая остальной части молекульй и в частности, когда 7 обозначает радикал общей формуль! (ІІ), не затрагивая защитную группу, обозначенную К 5, или цикла,
Мн образованного Ка и Кб. о Продуктьї общей формульїі (1) особенно пригоднь! для получения таксоидов, отвечающих общим формулам су ю Мих по "ті?
Ко) 5 и до 3 2-го 3 я г / я би во У Фсоєня но у осесн,
Ф) одеосун деоевну іме)
ПИ мі в которьїх Ку. и 7 имеют вьішеуказанное значение с образованием промежуточного продукта общей формуль! 60 (му б5
Ко очо,- в 2-1 У раці З о но з осост беосьня в которой Ку и 7 имеют вьішеуказанное значение.
Продуктьї общей формуль! (ІМ) могут бьіть полученьі путем воздействия галогенида щелочного металла (хлорид натрия, йодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия) или четвертичной аммониевой соли или фосфата щелочного металла на продукт общей формуль: (МІ) в органическом растворителе, вьібираемом среди простьїх зфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловьій зфир, метил-трет. -бутиловьїй зфир) и нитрилов (ацетонитрил, взятьїх по отдельности или в виде смеси, при температуре от 2070 до температурь! кипения реакционной смеси.
Продуктьі общей формуль (М) могут бьть полученьі путем обработки продукта общей формуль! (МІ) основанием, вьібираемьм среди органических растворителей основного характера, таких как пиридин, пиридиньї, замещеннье одним или несколькими алкильньми радикалами с 1 - 4 атомами углерода, и хинолин, при температуре 30 - 807С.
Продуктьі общей формуль: (МІ) могут бьть полученьї путем воздействия производного трифторметансульфокислоть, такого, как ангидрид, фторангидрид кКИслОтЬІ или
М-фенил-трифторметансульфонимид, работая в инертном органическом растворителе (возможно замещеннье алифатические углеводородьі, ароматические углеводородьї) в присутствии органического основания, такого, с 29 как третичньіїй алифатический амин (тризтиламин) или пиридин, при температуре от -507С до 2076. Ге)
Продуктьї общих формул (ІМ) и (М), в которьїх 2 обозначает радикал общей формульї! (ІІ), в которой К» и Кз имеют вьшеуказанное значение, К; и Кв, каждьй, обозначают атом водорода, обладают замечательньми противораковьіми и антилейкемическими свойствами.
Следущие примерь! иллюстрируют настоящее изобретение. сч 30 Пример 1 со
К раствору из 25Г 40, 10р-биацетокси-2о;-бензоилокси-5ф3,20зпокси-7 Д-тризтилсилилокси-9-оксо-1 дгидрокси-11-таксен-13 о, о -ил-З-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилата-(22,45,58) в 125см) М з5 ацетонитрила в 111см3 пиридина, охлажденному до 5"С, в течение 45 минут добавляют 103,бг трифторуксусной « кислотьі. Перемешивают в течениє 15 часов при 507С. добавляют снова 28см? пиридина 25,9г трифторуксусной кислотьі и перемешивают в течениє 10 часов при 507С. Добавляют еще раз 28см З пиридина и 25,9г трифторуксусной кислотьі и перемешивают в течение 15 часов при 50"С. Реакционную смесь охлаждают до « 202"С, затем вьіливают в 4л водь со льдом. Суспензию отфильтровьвают. Осадок промьівают 10 раз по 200см? 40 дистиллированной водьи и вьсушивают на воздухе, затем промьшвают 140см? диизопропилового зфира, - с отсасьвают и, наконец, промьввают 2 раза по 4б6см? диизопропилового зфира. Таким образом, с вьіходом 9795, "» получают 21,7г Ад, " 10р8-биацетокси-2о-бензоилокси-5о,20-зпокси-1р,7 р-вбигидрокси-9-оксо-11-таксен-13-ил-З-трет.-бутоксикарбонил- 2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилата-(2К,45,5К), характеристики которого следующие: 45 Т. пл. - 17826. ть Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400МГц; дейтерохлороформ; температура 323"К, 5 в м. с д.): 1,07(с., 9Н: С(СНЗ)3); 1,12(с.,, ЗН: СН); 1,27(с.,, ЗН: СНУ); 1,58(с., УНН: СН); 1,66(с., ЗН: СНУ); 1,85 й о 2,59(2мт., 1Н каждьй: СН» в положении 6); 1,86(с., ЗН: СОСНУ»); 2,13 и 2,21(2дд., У - 16Гц и 9Гц, 1Н каждьй: СНо оз 20 в положений 14) 2,24(с.,, ЗН: СОСНУ); 3,72(д.,, У - 7ГЦ, 1Н: Н в положений 3); 3,82(с., ЗН: ОСН»У); 4,12 и 4,24(2д., У - 8Гц, 1Н каждьй: СНо в положений 20); 4,38(дд., У - 11 и бГЦ, 1Н: Н в положении 7); 4,58(д., У - із 5,5ГЦ, 1Н: Н в положениий 2); 4,89(дд. У - 10 и З3З,5ГЦ, 1Н: Н в положений 5); 5,43(д.,,) - 5,5Гц, ІН: Н в положениий 3); 5,63(д., У - 7ГЦц, 1ТН: Н в положений 2); 6,14(т., 9 - 9Гц, 1ТН: Н в положении 13); 6,22(с., 1Н: Н в положений 10); 6б,38(с. ш., 1Н: Н в положениий 5); 6,93(д., 9) - 8,5Гц, 2Н: СеНье Н в положений орто к ОСН»); 7,30 - 7,5О(мт., 7Н: СеН5 в З и СеНь5 метаположений к ОСН»); 7,48(т.,9У - 8,5Гц, 2Н: -ОСОС»Нь Н в положений
ГФ) мета); 7,2(т., у 8,5ГцЦ, 1Н: -ОСОСОНе Н в пара-положенийи); 9,03(д., 9 - 8,5Гц, 2Н: -ОСОСоН5 Н в кю орто-положении). 40,10ф-Диацетокси-2о-бензоилокси-5р,20-зпокси-7 Д-тризтилсилилокси-9-оксо-1 р-гидрокси-11-таксен-13 о, -ил-З-трет.-буцтоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилат (2К,45,5К) может бьть бо получен следующим образом;
К раствору 147г 7-тризтилсилил-баккатина 111 и 100г З-трет. бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоновой кислотьі ов 720см? зтилацетата, охлажденному до температурь! около 5"С, последовательно добавляют 64,7г 1,3-дициклогексил-карбодиимида ве и 5,6г 4-диметиламино-пиридина.
Таким образом полученную суспензию перемешивают в течение 4-х часов при 20"С, затем отфильтровьишвают. Фильтра промьшвают 2 раза 500см? дистиллированной водьи и 2 раза 500см? водного насьіщенного раствора хлорида натрия.
Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровьівания и концентрирования досуха при пониженном давлений, полученньй продукт кристаллизуют из 750смУ метил-трет.-бутилового зфира и получают 126,9г 45-,10р-диацетокси-2о-бензилокси-5р,20-зпокси-7 рД-тризтилсилилокси-9-оксо-1 р-гидрокси-11-таксен-13З о-ил-З-тр ет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилат-(2К,-45,5К) - характеристики которого следующие:
Т. пл. - 1747С
Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400МГцЦ, дейтерохлороформ, 5 в м. д. ):
О,58(мт, 6Н: СН»); 0,92(т., у ж 7,9Гц, 9Н: СНУ); 1,02(с.,, ЗН: СНУ); 1,18(с., ЗН: СНУ); 1,68(с., ЗН: СН»); 1,75(с.ш., 1Н: ОН в положении 1); 1,87 и 2,53(2мт, 1Н каждьй: СН» в положении 6); 2,18(с., 6Н: СНз и СОСН»); 2,217(мт., 2Н: СН в положений 14); 2,28(с,, ЗН: СОСНУ); 2,47(с.ш., ІН: ОН в положениий 13); 3,88(д., у - 7Гу, 79 1Н: Н в положении 3); 4,13 и 4,30(2д., у - 8,5Гц, 1Н каждьй: СНо в положений 20); 4,50(дд., У - 11 и 7Гц, 1Н:
Н в положениий 7); 4,81(мт., 1Н: Н в положений 13); 4,95(д.ш., У - 10ОГЦц, ТТН: Н в положении 5); 5,63(д., У - 7ГЦ, 1Н: Н в положении 2); 6,46(с., 1Н: Н в положениий 10); 7,46(т., У - 8,5Гц, 2Н: -ОСОС»ЬНЬ5 Н в мета-положении); 7,6О(т.,У 2 8,5Гц, 1Н: - ОСОС»НЬ5 Н в пара-положениийи); 8,1О(д., У - 8,5Гц, 2Н: -ОСОС»Н5 Н в орто-положений). 7-Тризтилсилил-баккатин 111 может бьіть получен следующим образом: к раствору 293,9г 10-дезацетил-баккатина 111 в 2,7л пиридина в течение 1 часа 20 минут добавляют 182г тризтилсилилхлорида. Подученньій раствор перемешивают в течение 40 часов при 5"С. Затем добавляют Због уксусного ангидрида, поддерживая температуре 5"С. Полученную суспензию перемешивают в течение 48 часов при 20"С, затем вьіливают в 40л водьї со льдом. Полученньїй осадок отделяют путем отфильтровьівания, затем промьівают 8 раз 2л водь и, наконец, растворяют в Зл зтилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом. ЄМ магния. После отфильтровьвания и концентрирования при пониженном давлений, полученньій продукт ге) кристаллизуют из диизопропилового зфира. Таким образом, с вьіходом 77905, получают 7-тризтилсилил-баккатин 111, характеристики которого следующие:
Т. пл. -: 25476
Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400МГцЦ, дейтерохлороформ, 5 в м. д. ): с
О,5в(мт, 6Н: СН», зтил); 0,92(т., у) - 7,5Гц, 9Н: СН, зтил); 1,02(с., ЗН: СН); 1,18(с.,, ЗН: СНаз); 1,68(с., ЗН: са
СНУ); 1,75(с.ш., ІН: ОН в положений 1); 1,87 и 2,53(2мт, 1Н каждьй: СНо в положении 6); 2,18(с., 6Н: СНз и
СОСНУ); 2,27(мт., 2Н: СН» в положениий 14); 2,28(с., ЗН: СОСН»); 2,47(с.ш., 1Н: ОН в положений 13); З,88(д., о
У т 7Гу, ТН: Н в положении 3); 4,13 и 4,30(2д., У - 8,5Гц, 1Н каждьй: СНо в положений 20); 4,50(дд, У - 11и цю 7ГЦ, ТН:І Н ов положений 7); 4,81(мт., 1Н: Н в положенийи 13); 4,95(д.ш., ) - 10ГЦ, 1Н: Н в положении 5);
Зо 5,63(д., у) - 7ГЦ, 1Н: Н в положений 2); 6,46(с., 1Н: Н в положений 10); 7,46(т., 9 - 8,5Гц, 2Н: -ОСОСОНЬ Н в « мета-положении); 7,60(т., ) - 8,5Гц, 1Н: -ОСОС»НЬ5 Н в пара-положении); 8,10(д., у) - 8,5Гц, 2Н: -ОСОСНЬ Н в орто-положении).
Пример 2 «
К раствору З5Омг 7-тризтилсилил-баккатина 111 в Зсм? ацетонитрила и 2,4см? пиридина добавляют 2,Зг З7З 10 трифторуксусной кислотьі. Перемешивают в течение 48 часов при 507"С. После охлаждения реакционную смесь с поглощают с помощью 50Осм? метиленхлорида, промьівают 2 раза по 5см? дистиллированной водой, 1О0смУ Тн з соляной кислотьі и 2 раза по Бсм З дистиллированной водой и сушат над сульфатом магния. После отфильтровьівания и концентрирования досуха при пониженном давлениий получают ЗЗОмг продукта, которьй бчищают путем хроматографии на ЗОг диоксида кремния, которье содержатся в колонке диаметром 2см, ї» злюйруя смесью метиленхлорида с метанолом (99 : 1 по обьему). Первье З00см З, которье злюируют, отбрасьвшвают. 275см? следующих злюатов, после концентрирования досуха, дают 235см баккатина в виде о пенообразного продукта белого цвета. Вьход - 8390. (95) се 70
Claims (5)
1. Способ получения 7-гидрокси-таксанов общей формульі (1):
Кк. ! он Ф) іме) 7-0 вва бо : на ОН : осОсн, 65 осо Н 565 ,0 в которой Ку обозначает атом водорода или алкоксильньй радикал с 1-4 атомами углерода, алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или алканоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода; и 7 обозначает атом водорода или радикал общей формуль! (11): фе м о 70 б-в, «(П) в которой К2 обозначаєт бензоильньй радикал, в случає необходимости замещенньй одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковьіми или разньіми, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильньх радикалов с 1-4 атомами углерода и 7/5 трифторметильного радикала; или радикал К'2-0О-СО-, в котором К2 обозначаєет: - алкильньій радикал с 1-8 атомами углерода, алкенильньїй радикал с 2-8 атомами углерода, алкинильньй радикал с 3-8 атомами углерода, циклоалкильньй радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильньїй радикал с 4-6 атомами углерода, бициклоалкильньій радикал с 7-10 атомами углерода, причем зти радикаль, в случає необходимости, замещеньі одним или несколькими заместителями, вьібираемьми среди атомов галогенов и гидроксильного радикала, алкоксильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикалов, каждая алкильная часть которьїх содержит 1-4 атома углерода, пиперидине-, морфолино-радикалов, 1-пиперазинильного радикала (в случае необходимости, замещенного в положениий 4 алкильньм радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильньм радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильньїх радикалов с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильньїх радикалов с 4-6 атомами с ов углерода, фенильного радикала (в случае необходимости замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньх радикалов с 1-4 атомами углерода, или і) алкоксильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода), пиано-, карбоксильньїх или алкоксикарбонильньїх радикалов, алкильная часть которьїх содержит 1-4 атома углерода; - фенильньй или ж или В -нафтальньй радикал, в случае необходимости, замещенньй одним или су несколькими атомами или радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньїх радикалов с 1-4 ..«О атомами углерода или алкоксильньїх радикалов с 1-4 атомами углерода; или ароматический гетероциклический с пятичленньй радикал, вьібираемьй предпочтительно среди фурильного и тиенильного радикалов; - или азотсодержащий гетероциклический насьшщенньй радикал, с 4-6 атомами углерода, в случае М необходимости, замещенньй одним или несколькими алкильньми радикалами с 1-4 атомами углерода; и « Кз обозначаєт линейньй или разветвленньій алкильньйй радикал с 1-8 атомами углерода, линейньй или разветвленньій алкенильньій радикал с 2-8 атомами углерода, линейньій или разветвленньй алкинильньй радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильньй радикал с 3-6 атомами углерода, фенильньй или ик - или 8 -нафтильньй радикал, в случаеє необходимости, замещенньй одним или несколькими атомами или « - с радикалами, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньїх, алкенильньїх, алкинильньх, арильньх, й аралкильньїх, алкоксильньїх, алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильньїх, гидроксиалкильньїх, меркапто-, "» формильного, ацильньх, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино- амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильньх, алкоксикарбонильньх, карбамоильньх, алкилкарбамосильньх, диалкилкарбамоильньїх, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов, или ароматический пятичленньй «» гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковьїх или разньїх, виібираемьх среди атомов азота, кислорода или серьі, и в случае необходимости замещенньй одним или несколькими, одинаковьми или і-й разньіми заместителями, вьібираемьми среди атомов галогенов и алкильньх, арильньх, амино-, алкиламино-, о диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильньїх, арилкарбонильньїхх, циано-, карбоксильньїх, карбамосильньх, алкилкарбамоильньїх, диалкилкарбамоильньх или алкоксикарбонильньїх радикалов, причем в заместителях Мамі фенильного, уж - и В -нафтильного радикалов и ароматических гетероциклов, алкильнье радикаль и Ко) алкильнье части других радикалов содержат 1-4 атома углерода; и алкенильнье и алкинильнье радикаль! содержат 2-8 атомов углерода; и арильньми радикалами являются фенильньеили дж - или В -нафтильнье радикальї; и
(Ф. - или К; обозначает атом водорода и К»5 обозначает атом водорода или защитную группу для гидроксильной г функции, или К; и Кь вместе образуют насьшщенньій 5- или б--ленньій гетероцикл, отличающийся тем, что продукт общей формульі (ІЇ): 60 б5
Кк і о . ОБК(К) з що 5 І: О то ОН : ососн, оСос ОН 5 ; ФП) в которой Кі и 7 имеют вьшеуказанное значение и символь! К, одинаковье или разнье, обозначают, /5 каждьй, линейньій или разветвленньй алкильньй радикал с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости, замещенньй фенильньм радикалом, обрабатьшают трифторуксусной кислотой, работая в органическом растворителе основного характера.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что органический основной растворитель вьібирают среди пиридина и пиридинов, замещенньїх одним или несколькими алкильньіми радикалами с 1-4 атомами углерода. 20
3. Способ по любому из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что обработку проводят при температуре 20-807С.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что получают продукт общей формульі (І), в которой К/ обозначает атом водорода или алкоксильньй радикал с 1-4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода; 27 обозначает атом водорода или радикал общей формуль! (ІІ), в которой Ко обозначаєт бензоильньй сч 25 радикал или радикал К2-0О-СО-, в котором К'» обозначает трет- бутильньїй радикал; и Вз обозначает алкильньйй радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильньій радикал с 2-6 атомами углерода, (3) циклоалкильньій радикал с 3-6 атомами углерода, фенильньій радикал, в случае необходимости, замещенньй одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковьми или разньми, вьібираемьми среди атомов галогенов (фтор, хлор) и алкильньх (метил), алкоксильньїх (метокси-группа), диалкиламино- сч зо (диметиламино-группа), ациламино- (ацетиламино-группа), алкоксикарбониламино- (трет-бутоксикарбониламино-группа) или трифторметильного радикалов; или 2- или З-фурильньй радикал, 2- «З или З-тиенильньй радикал, или 2-, 4- или 5- тиазольньйй радикал; со и или К; обозначает атом водорода и К;е обозначает атом водорода или метоксиметильньй радикал, 1-зтокси-зтильньій радикал, бензилоксиметильньій радикал или тетрагидропиранильньй радикал; или Ку и Кв ІС) 35 вместе образуют монозамещенньй или гем-дизамещенньй в положений 2 оксазолидиновьй цикл. «
5. Способ по любому из пп. 1-3, отгличающийся тем, что получают продукт общей формульї (І), в которой Ку обозначает ацетилокси-радикал; 7 обозначает атом водорода или радикал общей формульі (ІІ), в которой Ко обозначает бензоильньй радикал или радикал К'»-0О-СО-, в котором К'» обозначаєт трет-бутильньй радикал; Кз обозначаєт изобутильньй, изобутенильньй, циклогексильньій, фенильньй, 2-фурильньй, З3-фурильньй, « дю 2-тиенильньй, З-тиенильньй, 2-тиазолильньй, 4-тиазолильньй или 5-триазолильньй радикал; и -о К; и Кь вместе образуют оксазолильньй цикл, замещенньй в положений 2 4-метокси-фенильньм с радикалом. . и? Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. щ» 1 (95) (95) Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403980A FR2718135B1 (fr) | 1994-04-05 | 1994-04-05 | Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes. |
| PCT/FR1995/000420 WO1995026961A1 (fr) | 1994-04-05 | 1995-04-03 | Procede de preparation d'hydroxy-7 taxanes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45332C2 true UA45332C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=9461748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96093733A UA45332C2 (uk) | 1994-04-05 | 1995-04-03 | Спосіб одержання 7-гідрокси-таксанів |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750738A (uk) |
| EP (1) | EP0754181B1 (uk) |
| JP (1) | JPH09511245A (uk) |
| KR (1) | KR970702269A (uk) |
| CN (1) | CN1066144C (uk) |
| AT (1) | ATE168109T1 (uk) |
| AU (1) | AU691916B2 (uk) |
| BG (1) | BG62731B1 (uk) |
| BR (1) | BR9507443A (uk) |
| CA (1) | CA2186917A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ284725B6 (uk) |
| DE (1) | DE69503366T2 (uk) |
| DK (1) | DK0754181T3 (uk) |
| EE (1) | EE03239B1 (uk) |
| ES (1) | ES2118592T3 (uk) |
| FI (1) | FI964002A0 (uk) |
| FR (1) | FR2718135B1 (uk) |
| GE (1) | GEP19991535B (uk) |
| HU (1) | HU214157B (uk) |
| LT (1) | LT4186B (uk) |
| LV (1) | LV11685B (uk) |
| NO (1) | NO314145B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ284491A (uk) |
| PL (1) | PL316589A1 (uk) |
| RO (1) | RO115727B1 (uk) |
| RU (1) | RU2127730C1 (uk) |
| SK (1) | SK281075B6 (uk) |
| TW (1) | TW285669B (uk) |
| UA (1) | UA45332C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995026961A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA952732B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2732968B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2750989B1 (fr) * | 1996-07-09 | 1998-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes |
| AU761389B2 (en) * | 1999-05-17 | 2003-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel reaction conditions for the cleavage of silyl ethers in the preparation of paclitaxel (taxol) and paclitaxel analogues |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| PT3351558T (pt) | 2009-11-13 | 2020-04-09 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3 |
| JP2013540694A (ja) | 2010-08-06 | 2013-11-07 | ウー３・フアルマ・ゲー・エム・ベー・ハー | Ｈｅｒ３結合剤の前立腺治療における使用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
-
1994
- 1994-04-05 FR FR9403980A patent/FR2718135B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-22 TW TW084102786A patent/TW285669B/zh active
- 1995-04-03 SK SK1264-96A patent/SK281075B6/sk unknown
- 1995-04-03 RU RU96120193A patent/RU2127730C1/ru active
- 1995-04-03 BR BR9507443A patent/BR9507443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 EP EP95916697A patent/EP0754181B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 HU HU9602736A patent/HU214157B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 EE EE9600141A patent/EE03239B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 DE DE69503366T patent/DE69503366T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 CN CN95192428A patent/CN1066144C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 CA CA002186917A patent/CA2186917A1/fr not_active Abandoned
- 1995-04-03 KR KR1019960705643A patent/KR970702269A/ko active IP Right Grant
- 1995-04-03 RO RO96-01922A patent/RO115727B1/ro unknown
- 1995-04-03 GE GEAP19953432A patent/GEP19991535B/en unknown
- 1995-04-03 PL PL95316589A patent/PL316589A1/xx unknown
- 1995-04-03 AU AU23097/95A patent/AU691916B2/en not_active Ceased
- 1995-04-03 UA UA96093733A patent/UA45332C2/uk unknown
- 1995-04-03 US US08/722,106 patent/US5750738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-03 ES ES95916697T patent/ES2118592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-03 AT AT95916697T patent/ATE168109T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 JP JP7525467A patent/JPH09511245A/ja not_active Ceased
- 1995-04-03 DK DK95916697T patent/DK0754181T3/da active
- 1995-04-03 NZ NZ284491A patent/NZ284491A/en unknown
- 1995-04-03 CZ CZ962899A patent/CZ284725B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-03 ZA ZA952732A patent/ZA952732B/xx unknown
- 1995-04-03 WO PCT/FR1995/000420 patent/WO1995026961A1/fr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-09-24 LT LT96-138A patent/LT4186B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO19964104A patent/NO314145B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 BG BG100887A patent/BG62731B1/bg unknown
- 1996-10-04 FI FI964002A patent/FI964002A0/fi unknown
- 1996-10-07 LV LVP-96-393A patent/LV11685B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Antitumor agents. 150. 2', 3', 4', 5', 5, 6, 7-substituted 2-phenyl-4-quinolones and related compounds: their synthesis, cytotoxicity, and inhibition of tubulin polymerization | |
| KR100290663B1 (ko) | 박카틴iii및10-데아세틸박카틴iii의신규한에스테르화방법 | |
| JP3014760B2 (ja) | タキサン誘導体の製造方法 | |
| RU2115649C1 (ru) | Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения | |
| CZ283362B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů taxanu | |
| RU2118958C1 (ru) | Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза | |
| KR960701034A (ko) | 신규한 탁소이드, 상기의 제법 및 상기를 함유한 제약학적 조성물(novel taxoids, preparation thereof and pharmaceutical containing same) | |
| UA45332C2 (uk) | Спосіб одержання 7-гідрокси-таксанів | |
| CZ283613B6 (cs) | Způsob přípravy beta-fenylisoserinu a jeho analogů | |
| CN105237491A (zh) | 异噁唑类化合物及其合成方法 | |
| EP0912536B1 (fr) | Procede de monoacylation d'hydroxy taxanes | |
| KR950703499A (ko) | β-페닐이소세린 유도체의 입체 선택적 제조 및 탁산 유도체의 제조시 이의 사용을 위한 방법(METHOD FOR THE STEREOSELECTIVE PREPARATION OF A DERIVATIVE OF β-PHENYLISOSERINE AND ITS USE IN THE PREPARATION OF TAXANE DERIVATIVES) | |
| MXPA96004465A (en) | Procedure for preparation of 7-hydroxy-taxa | |
| JPS6256475A (ja) | ５−ハロピリジン−３−カルボキサミド化合物 | |
| EP1647552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel | |
| JPH08245635A (ja) | ２−イソセフェム誘導体の製造法 | |
| PT694032E (pt) | Processo de preparalao de beta-lactamas | |
| WO2013114326A1 (en) | Process for preparing taxol derivatives and certain intermediate compounds |