RU2115649C1 - Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения - Google Patents
Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2115649C1 RU2115649C1 RU95110682/04A RU95110682A RU2115649C1 RU 2115649 C1 RU2115649 C1 RU 2115649C1 RU 95110682/04 A RU95110682/04 A RU 95110682/04A RU 95110682 A RU95110682 A RU 95110682A RU 2115649 C1 RU2115649 C1 RU 2115649C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- carried out
- compound
- chosen
- Prior art date
Links
- 0 C[C@@]([C@@](C*1N)OC1(I)INC)O[C@@](C1)*=C([C@](C(*2[C@@]3(*)[C@](C)(CC4)C4C[C@@]2ON)=O)ON)C(C)(C)[C@]1(C)[C@@]3O Chemical compound C[C@@]([C@@](C*1N)OC1(I)INC)O[C@@](C1)*=C([C@](C(*2[C@@]3(*)[C@](C)(CC4)C4C[C@@]2ON)=O)ON)C(C)(C)[C@]1(C)[C@@]3O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Способ получения производных таксана формулы (I) путем этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацети-бакктина III с помощью кислоты формулы (VII), удаления защитных групп, последующего ацилирования функциональных аминогрупп бокового звена. Соединение формулы (I), обладающее противоопухолевыми и противолейкемическими свойствами. В формулах (I) и (VII) Ar представляет собой фенил, R - водород или ацетил, R1 - бензоил или радикал R2-O-CO-, где R2 - прямой или разветвленный C1 - C8 алкил, R3 - тригалометил, R4 - атом водорода или является идентичным заместителю R1. 4 с. и 21 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение касается нового способа получения производных таксана общей формулы I:
,
обладающих ценными противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами.
обладающих ценными противолейкемическими и противоопухолевыми свойствами.
В общей формуле (I) R представляет собой атом водорода или ацетил, R1 - бензоил или радикал R2-O-CO, где R2 - прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и Ar - фенил.
Особый интерес представляет соединения общей формулы (I), в которой R представляет собой атом водорода или ацетил, R1 - бензоил или трет. бутоксикарбониламино, а Ar - фенил.
Соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой бензоил, соответствуют таксолу и 10-дезацетил-таксолу, а соединения общей формулы (I), где R1 представляет собой трет. бутоксикарбонил, соответствуют тем соединениям, что составляют объект защиты европейского патента EP 0253738.
В соответствии со способом, описанным в международной заявке PCT WO 92/09589, производные общей формулы (I) могут быть получены путем:
- конденсации производного оксазолидина общей формулы II
где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, Boc представляет собой трет. бутоксикарбонил, а R и R имеют одинаковые или различные значения и представляют собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими арилами, или арил, или же R и R образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, кольцо, имеющее от 4 до 7 звеньев, с защищенным баккатином III или 10-дезацетил-баккатином III общей формулы III
где
G1 представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, G2 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы,
с получением соединения общей формулы IV
где
Ar, R , R , G1, G2 и Boc имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки в кислой среде соединения общей формулы (IV), осуществляемой в условиях, не влияющих на G1 и G2, с получением соединения общей формулы V
где
Ar, G1 и G2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки соединения общей формулы (V) реагентом, обеспечивающим введение радикала R1, т.е. бензоила или R2-O-CO-, с получением соединения общей формулы VI
где
Ar, R1, G1 и G2 имеют значения, аналогичные указанным выше, и
- замены защитных групп G1 и G2 соединения общей формулы (VI) атомами водорода с получением соединения общей формулы (I).
- конденсации производного оксазолидина общей формулы II
где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, Boc представляет собой трет. бутоксикарбонил, а R
где
G1 представляет собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, G2 представляет собой ацетил или защитную группу функциональной гидроксигруппы,
с получением соединения общей формулы IV
где
Ar, R
- обработки в кислой среде соединения общей формулы (IV), осуществляемой в условиях, не влияющих на G1 и G2, с получением соединения общей формулы V
где
Ar, G1 и G2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
- обработки соединения общей формулы (V) реагентом, обеспечивающим введение радикала R1, т.е. бензоила или R2-O-CO-, с получением соединения общей формулы VI
где
Ar, R1, G1 и G2 имеют значения, аналогичные указанным выше, и
- замены защитных групп G1 и G2 соединения общей формулы (VI) атомами водорода с получением соединения общей формулы (I).
Было найдено, и это составляет объект защиты изобретения, что соединения общей формулы (I) могут быть получены путем:
1) этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы (III), где G1 и, возможно, G2 представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, осуществляемой с помощью кислоты общей формулы VII:
где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, R3 представляет собой тригалометил, а предпочтительно трихлорметил или фенил, замещенный тригалометилом, предпочтительно трихлорметилом,
или с помощью производного этой кислоты, и R4 представляет собой атом водорода или идентичен заместителю R1, значение которого указано выше,
с получением соединения общей формулы VIII
где
Ar, R3, R4, G1 и C2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
2) замены защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп соединения общей формулы (VIII) на атомы водорода с получением соединения формулы IX
3) обработки полученного соединения общей формулы (IX) реагентом, позволяющим вводить заместитель R1 в функциональную аминогруппу с получением соединения общей формулы (I).
1) этерификации защищенного баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы (III), где G1 и, возможно, G2 представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы, осуществляемой с помощью кислоты общей формулы VII:
где
Ar имеет значения, аналогичные указанным выше, R3 представляет собой тригалометил, а предпочтительно трихлорметил или фенил, замещенный тригалометилом, предпочтительно трихлорметилом,
или с помощью производного этой кислоты, и R4 представляет собой атом водорода или идентичен заместителю R1, значение которого указано выше,
с получением соединения общей формулы VIII
где
Ar, R3, R4, G1 и C2 имеют значения, аналогичные указанным выше,
2) замены защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп соединения общей формулы (VIII) на атомы водорода с получением соединения формулы IX
3) обработки полученного соединения общей формулы (IX) реагентом, позволяющим вводить заместитель R1 в функциональную аминогруппу с получением соединения общей формулы (I).
Согласно изобретению этерификация защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы (III) с помощью кислоты общей формулы (VII), где R4 представляет собой предпочтительно атом водорода, может быть осуществлена в присутствии агента конденсации, например такого диимида, как дициклогексилкарбодиимид, или реакционно-способный карбонат, а именно 2-дипиридилкарбонат, и агента активации, например, такого, как аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, например, в тетрагидрофуране, диизопропиловом эфире, в метил-трет.бутиловом эфире или диоксане, среди кетонов, например, метилизобутилкетоне, среди сложных эфиров, например, в этилацетате, изопропилацетате или n-бутилацетате, среди нитрилов, например, в ацетонитриле, среди алифатических углеводородов, например, в пентане, гексане, гептане, среди галогенсодержащих алифатических углеводородов, например, в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане, среди ароматических углеводородов, например, в бензоле, толуоле, ксилолах, этилбензоле, изопропилбензоле или хлорбензоле, при температуре, составляющей от -10 до 90oC. Особо предпочтительно осуществлять этерификацию в ароматическом углеводороде при температуре, близкой к 20oC.
Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VII) в форме ангидрида общей формулы X
где
Ar, R3 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше,
в присутствии агента активации, например, такого аминопиридина, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, а именно, тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, метил-трет. бутилового эфира или диоксана, кетонов, а именно, метилизобутилкетона, сложных эфиров, а именно, этилацетата, изопропилацетата или n-бутилацетата, нитридов, а именно, ацетонитрила, алифатических углеводородов, а именно, пентана, гексана или гептана, галогенсодержащих алифатических углеводородов, а именно, дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, ароматических углеводородов, а именно, бензола, толуола, ксилолов, этилбензола, изопропилбензола или хлорбензола, при температуре, составляющей от 0 до 90oC.
где
Ar, R3 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше,
в присутствии агента активации, например, такого аминопиридина, как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, а именно, тетрагидрофурана, диизопропилового эфира, метил-трет. бутилового эфира или диоксана, кетонов, а именно, метилизобутилкетона, сложных эфиров, а именно, этилацетата, изопропилацетата или n-бутилацетата, нитридов, а именно, ацетонитрила, алифатических углеводородов, а именно, пентана, гексана или гептана, галогенсодержащих алифатических углеводородов, а именно, дихлорметана или 1,2-дихлорэтана, ароматических углеводородов, а именно, бензола, толуола, ксилолов, этилбензола, изопропилбензола или хлорбензола, при температуре, составляющей от 0 до 90oC.
Этерификация может быть также осуществлена при использовании кислоты общей формулы (VII) в форме галогенида или смешанного ангидрида общей формулы XI
где
Ar, R3 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше, а R4 представляет собой предпочтительно атом водорода, X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученного in situ в присутствии основания, которое предпочтительно является азотсодержащим органическим основанием, например таким, как третичный алифатический амин, пиридин или аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метил-трет.бутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 10 до 80oC, а предпочтительно близкой к 20oC.
где
Ar, R3 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше, а R4 представляет собой предпочтительно атом водорода, X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси или ароилокси, возможно полученного in situ в присутствии основания, которое предпочтительно является азотсодержащим органическим основанием, например таким, как третичный алифатический амин, пиридин или аминопиридин, а именно 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, в инертном органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метил-трет.бутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, составляющей от 10 до 80oC, а предпочтительно близкой к 20oC.
Предпочтительно использовать активированное производное общей формулы (XI), где X представляет собой атом галогена или радикал ацилокси, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или радикал ароилокси, арильная часть которого является фенилом, возможно замещенным 1 - 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значения, выбранными среди атомов галогена (хлор, бром), радикалов нитро, метил или метокси.
Замена атомами водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп соединения общей формулы (VIII), в которой предпочтительно G1 и, возможно, G2 представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, осуществляется в основном путем обработки цинком, возможно, ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре, составляющей от 20 до 60oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, например, соляной кислоты или уксусной кислоты, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, или в сложном алифатическом эфире (этилацетат, изопропилацетат, n-бутилацетат) в присутствии цинка, возможно, ассоциированного с медью.
Замена защитных групп соединения общей формулы (VIII) на атомы водорода может быть также осуществлена путем электролитического восстановления.
Введение заместителя R1 на функциональную аминогруппу соединения общей формулы (IX) осуществляется путем воздействия бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы XII
R2-O-CO-Y,
где
R2 имеет значения, аналогичные указанным выше, а Y представляет собой атом галогена или остаток -O-R2 или -O-CO-R2 в органическом растворителе, например, таком сложном алифатическом эфире, как этилацетат или таком спирте, как метанол, этанол, изопропанол или n-бутанол, или таком галогенсодержащем алифатическом углеводороде, как дихлорметан, в присутствии минерального или органического основания, например, бикарбоната натрия. В основном эта реакция осуществляется при температуре, равной от 0 до 50oC, а предпочтительно близкой 20oC.
R2-O-CO-Y,
где
R2 имеет значения, аналогичные указанным выше, а Y представляет собой атом галогена или остаток -O-R2 или -O-CO-R2 в органическом растворителе, например, таком сложном алифатическом эфире, как этилацетат или таком спирте, как метанол, этанол, изопропанол или n-бутанол, или таком галогенсодержащем алифатическом углеводороде, как дихлорметан, в присутствии минерального или органического основания, например, бикарбоната натрия. В основном эта реакция осуществляется при температуре, равной от 0 до 50oC, а предпочтительно близкой 20oC.
Кислота общей формулы (VII) может быть получена путем омыления в основной среде сложного эфира общей формулы XIII
где
Ar, R1 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше, а R5 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно, замещенный фенилом.
где
Ar, R1 и R4 имеют значения, аналогичные указанным выше, а R5 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, возможно, замещенный фенилом.
В основном омыление осуществляют с помощью такого минерального основания, как карбонат или бикарбонат щелочного металла (бикарбонат натрия, карбонат или бикарбонат калия), в водно-спиртовой среде, например, смеси метанол-вода при температуре, равной от 10 до 40oC, а предпочтительно при температуре, близкой к 20oC.
Сложный эфир общей формулы (XIII) может быть получен путем воздействия альдегида общей формулы XIV
R3-CHO,
где
R3 имеет значение, аналогичное указанному выше, возможно в форме диалкилацеталя, на производное фенилизосерина общей формулы XV
где
Ar, R4 и R5 имеют значения, аналогичные указанным выше имеющее рацемическую форму или, что предпочтительно, в форме 2R , 3S, осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например, серной кислоты, или в присутствии органической кислоты, например, пара-толуолсульфокислоты, возможно, взятой в форме соли пиридиния, при температуре, равной от 0oC до значения температуры кипения реакционной смеси. Особо пригодными растворителями являются ароматические углеводороды.
R3-CHO,
где
R3 имеет значение, аналогичное указанному выше, возможно в форме диалкилацеталя, на производное фенилизосерина общей формулы XV
где
Ar, R4 и R5 имеют значения, аналогичные указанным выше имеющее рацемическую форму или, что предпочтительно, в форме 2R , 3S, осуществляемого в инертном органическом растворителе в присутствии сильной минеральной кислоты, например, серной кислоты, или в присутствии органической кислоты, например, пара-толуолсульфокислоты, возможно, взятой в форме соли пиридиния, при температуре, равной от 0oC до значения температуры кипения реакционной смеси. Особо пригодными растворителями являются ароматические углеводороды.
Соединения общей формулы (XI) может быть получено в условиях, описанных или раскрытых по существу в международной заявке PCT WO 92/09589.
Ангидрид общей формулы (X) может быть получен при воздействии агента дегидратации, например, дициклогексилкарбодиимида на кислоту общей формулы (VII), осуществляемом в органическом растворителе, выбранном среди таких простых эфиров, как терагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, таких кетонов, как метилизобутилкетон, таких сложных эфиров, как этилацетат, изопропилацетат или n-бутилацетат, таких нитрилов, как ацетонитрил, таких алифатических углеводородов, как пентан, гексан или гептан, таких галогенсодержащих алифатических углеводородов, как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и таких ароматических углеводородов, как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре, равной от 0 до 30oC.
Активированная кислота общей формулы (XI) может быть получена путем воздействия сульфонилгалогенида, а предпочтительно, хлорида, или соединения общей формулы XVI
R6-CO-Z,
где
R6 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный 1 - 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значение, выбранными среди атомов галогена, радикалов нитро, метил или метокси, а Z представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора,
на кислоту общей формулы (VII), осуществляемого в таком органическом растворителе, как тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, например, третичного амина, а именно, триэтиламина, при температуре, равной от 0 до 30oC.
R6-CO-Z,
где
R6 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или фенил, возможно замещенный 1 - 5 атомами или радикалами, имеющими одинаковое или различное значение, выбранными среди атомов галогена, радикалов нитро, метил или метокси, а Z представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора,
на кислоту общей формулы (VII), осуществляемого в таком органическом растворителе, как тетрагидрофуран, в присутствии органического основания, например, третичного амина, а именно, триэтиламина, при температуре, равной от 0 до 30oC.
Пример. К раствору 0,33 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3- оксазолиден-5-карбоновой-(4S, 5R) кислоты, 0,49 г 4-ацетокси-2 α -бензоил-окси-5 β , 20-эпокси-1,13 α -диокси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэпокси)-7 β , 10 β-карбонилокси-11-таксена и 0,013 г 4-диметиламинопиридина в 2,77 см3 безводного толуола прибавляют при температуре, близкой 20oC, 0,21 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают при температуре 25oC в течение 2 - 3 ч, после чего образовавшийся дициклогексилкарбамид отфильтровывают на фритированном стекле. Осадок промывают 20 см3 этилацетата, а органическую фазу последовательно промывают 20 см3 водного молярного раствора соляной кислоты, 20 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия в 10 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат на сульфате натрия и концентрируют насухо при пониженном давлении с получением 0,78 г неочищенного соединения, которое очищают путем фильтрования на 20 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетат/n-гексан (об./об. = 4/6). После концентрирования насухо при пониженном давлении получают 0,70 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат-(4R, 5S) 4-ацетокси-2- α -бензоилокси - 5 β , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис- (2,2,2-трихлорэтокси)-7 β , 10 β -карбонилокси-11-таксен-13 α -ила в виде смеси двух диастереоизомеров, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (таблетировано с KBr): основные характеристические полосы поглощения 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 726 - 700 см-1,
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl3; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц) (смесь диастереоизомеров в пропорции составляющих 70/30);
1,15 и 1,30 (mt, 6H); 1,84 (S, 1H); 1,86 (S, 1H); 2,07 (S, 1H); 2,00 и 2,10 (mt, 1H); 2,15 (S, 1H); 2,10 и 2,30 (mt, 2H); 2,55 и 2,70 (mt, 1H), 3,20 (mf, 1H); 3,32 (mf, 1H); 3,87 (d, J = 7,1H), 3,94 (d, J = 7, 1H/; 4,10 (d, J = 8, 1H); 4,13 (d, J = 8, 1H); 4,27 (d, J = 8, 1H); 4,30 (d, J = 8, 1H); 4,58 (d, = J = 7,5, 1H); 4,61 (d, J = 12, 1H); 4,63 (d, J = 12, 1H); 4,70 (d, J = 8, 1H/; 4,80 (ab, 2H); 4,80 (mt, 1H); 4,85 и 5,00 (mt, 2H); 5,13 (d, J = 7,5, 1H); 5,53 (slarge, 1H); 5,56 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,60 (dd, J = 11 и 7, 1H); 5,66 (d, J = 7, 1H); 5,68 (d, J = 7, 1H); 6,20 и 6,35 (mt, 1H); 6,24 (S, 1H); 6,27 (S, 1H); 7,30 и 7,50 (mt, 3H); 7,30 и 7,70 (mt, 3H); 7,60 (d, 2H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H).
- инфракрасный спектр (таблетировано с KBr): основные характеристические полосы поглощения 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 726 - 700 см-1,
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, CDCl3; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц) (смесь диастереоизомеров в пропорции составляющих 70/30);
1,15 и 1,30 (mt, 6H); 1,84 (S, 1H); 1,86 (S, 1H); 2,07 (S, 1H); 2,00 и 2,10 (mt, 1H); 2,15 (S, 1H); 2,10 и 2,30 (mt, 2H); 2,55 и 2,70 (mt, 1H), 3,20 (mf, 1H); 3,32 (mf, 1H); 3,87 (d, J = 7,1H), 3,94 (d, J = 7, 1H/; 4,10 (d, J = 8, 1H); 4,13 (d, J = 8, 1H); 4,27 (d, J = 8, 1H); 4,30 (d, J = 8, 1H); 4,58 (d, = J = 7,5, 1H); 4,61 (d, J = 12, 1H); 4,63 (d, J = 12, 1H); 4,70 (d, J = 8, 1H/; 4,80 (ab, 2H); 4,80 (mt, 1H); 4,85 и 5,00 (mt, 2H); 5,13 (d, J = 7,5, 1H); 5,53 (slarge, 1H); 5,56 (dd, J = 11 и 7, 1H), 5,60 (dd, J = 11 и 7, 1H); 5,66 (d, J = 7, 1H); 5,68 (d, J = 7, 1H); 6,20 и 6,35 (mt, 1H); 6,24 (S, 1H); 6,27 (S, 1H); 7,30 и 7,50 (mt, 3H); 7,30 и 7,70 (mt, 3H); 7,60 (d, 2H); 8,03 (d, J = 7,5, 2H).
К раствору 0,50 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5- карбоксилат-(4S, 5R) 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1-окси-9-оксо-бис-(2,2,2-трихлорэтокси)-7 β , 10 β -карбонилокси-11-таксен-13 α -ила в 5 см3 этилацетата прибавляют 0,27 г порошка цинка и 1,07 см3 уксусной кислоты. Раствор перемешивают при температуре, близкой 20oC, в течение 15 ч, затем фильтруют на фритированном стекле. Осадок промывают этилацетатом (20 см3), а органическую фазу последовательно промывают водой (15 см3), водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза, 15 см3), затем сушат на сульфате натрия. Раствор затем концентрируют досуха при пониженном давлении при температуре, равной 35oC, с получением 0,33 г аморфного твердого вещества. Анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показывает, что получен 3-амино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1,7 β , 10 β -триокси-9-оксо-11-таксен-13 α -ил концентрации 50% при выходе 65%.
Характеристики полученного соединения следующие:
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, DMSOd6; химический сдвиг δ в ppm, константы сочетания J в Гц):
0,99 (S, 3H), 1,03 (S, 3H); 1,53 (S, 3H); 1,65 (mt, 1H); 1,75 (S, 3H); 1,70 и 1,90 (mt, 2H), 2,12 (S, 3H); 2,28 (mt, 1H); 3,65 (d, J = 7, 1H); 4,02 (ab, J = 8,2H); 4,00 и 4,15 (mt, 3H), 4,56 (S, 1H); 4,90 (d, шир., J = 10, 1H); 4,99 (S large, 1H); 5,05 (mf, 1H); 5,10 (S, 1H); 5,42 (d, J = 7, 1H), 5,88 (t, J = 9,1H), 7,15 и 7,45 (mt, 5H); 7,65 (t, J = 7,5, 2H); 7,73 (t, J = 7,5, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 2H).
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (400 МГц, DMSOd6; химический сдвиг δ в ppm, константы сочетания J в Гц):
0,99 (S, 3H), 1,03 (S, 3H); 1,53 (S, 3H); 1,65 (mt, 1H); 1,75 (S, 3H); 1,70 и 1,90 (mt, 2H), 2,12 (S, 3H); 2,28 (mt, 1H); 3,65 (d, J = 7, 1H); 4,02 (ab, J = 8,2H); 4,00 и 4,15 (mt, 3H), 4,56 (S, 1H); 4,90 (d, шир., J = 10, 1H); 4,99 (S large, 1H); 5,05 (mf, 1H); 5,10 (S, 1H); 5,42 (d, J = 7, 1H), 5,88 (t, J = 9,1H), 7,15 и 7,45 (mt, 5H); 7,65 (t, J = 7,5, 2H); 7,73 (t, J = 7,5, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 2H).
К раствору 0,30 г 3-амино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1,7 β , 10 β -триокси-9-оксо-11-таксен-13 α -ила неочищенного, полученного выше, в 5 см3 метанола прибавляют 0,11 г ди-трет. бутил-дикарбоната. Реакционную смесь перемешивают при температуре, близкой 20oC, в течение 15 ч, затем прибавляют еще 20 см3 воды. Раствор трижды экстрагируют в 15 см3 метиленхлорида. Собранную органическую фазу высушивают на сульфате натрия, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 0,395 г неочищенного соединения. Анализ, осуществленный с помощью жидкостной хроматографии высокой результативности, показал, что выход 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-окси-пропионат-(2R, 3S) 4-ацетокси-2 α -бензоилокси-5 β , 20-эпокси-1,7 β , 10 β -триокси-9-оксо-11-таксен-13 α -ила составляет 70%.
4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоновая-(4S, 5R) кислота может быть получена следующим образом.
Раствор 3,0 г метил-3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил- пропионата-(4R, 3S), 5 см3 хлораля и 0,05 г паратолуолсульфоната пиридиния в 40 см3 безводного толуола нагревают с обратным холодильником, осуществляя дистилляцию растворителя. Отгоняют 15 см3 растворителя, после чего прибавляют 5 см3 хлораля и 0,05 г пара-толуолсульфоната пиридиния. Дистиллируют 20 см3 растворителя, после чего прибавляют 5 см3 хлораля, а также 30 см3 безводного толуола. Дистиллируют 25 см3 растворителя, затем прибавляют 5 см3 хлораля и 35 см3 безводного толуола. Дистиллируют 25 см3 растворителя, после чего раствор охлаждают до температуры, близкой 20oC. Органический раствор промывают водой (2 раза, 50 см3), сушат на сульфате натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении и температуре, приблизительно равной 50oC. Полученный остаток очищают путем жидкостной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат-циклогексан (1 - 3 по объему). Таким образом получают (при выходе 91%) 3,0 г 4-фенил-2-трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-метоксикарбонила-(4S, 5R), имеющего следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CCl4): характеристические полосы поглощения 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460, 1205, 700 см-1.
- инфракрасный спектр (CCl4): характеристические полосы поглощения 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460, 1205, 700 см-1.
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц, DMSO d6; химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц) (смесь диастереоизомеров, находящихся в соотношении 65/35):
3,62 (S, 3H), 3,72 (S, 3H), 4,50 (d, J = 7,5, 1H), 4,50 - 4,70 (mf, 1H), 4,62 (d широкий, J = 7,5, 1H), 4,66 (ab ограничен, 2H), 5,22 (mf, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,43 (S, 1H), 7,30 - 7,70 (mf, 5H).
3,62 (S, 3H), 3,72 (S, 3H), 4,50 (d, J = 7,5, 1H), 4,50 - 4,70 (mf, 1H), 4,62 (d широкий, J = 7,5, 1H), 4,66 (ab ограничен, 2H), 5,22 (mf, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,43 (S, 1H), 7,30 - 7,70 (mf, 5H).
К смеси 10,48 г 4-фенил-2-трихлорфенил-1,3-оксазолидин-5- метоксикарбонила-(4S, 5R) в 120 см3 метанола прибавляют раствор 1,49 г моногидратного гидроксида лития в 40 см3 воды. Раствор перемешивают при температуре, близкой 20oC, в течение 1 ч, затем метанол выпаривают при повышенном давлении и температуре 40oC. Оставшуюся водную фазу подкисляют 35 см3 водного 1M-ного раствора соляной кислоты. Затем прибавляют 80 см3 этилацетата при интенсивном перемешивании. Водную фазу отводят и снова экстрагируют, используя 80 см3 этилацетата. Органические фазы собирают, сушат на сульфате натрия и концентрируют насухо при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в течение ночи при пониженном давлении и температуре, близкой 20oC. Таким образом, получают 10,03 г 4-фенил-2- трихлорметил-1,3-оксазолидин-5-карбоновой-(4S, 5R) кислоты, имеющей следующие характеристики:
- инфракрасный спектр (CHBr): характеристические полосы 3380, 3325 - 2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810, 760 см-1
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц) DMSO d6: химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц): 4,39 (d, J = 7,5, 1H); 4,40 - 4,70 (mt, 2H); 5,13 (mt, 1H); 5,37 (S, 1H); 5,41 (S, H); 7,10 -7,60 (mt, 5H).
- инфракрасный спектр (CHBr): характеристические полосы 3380, 3325 - 2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810, 760 см-1
- спектр ядерно-магнитного резонанса протона (200 МГц) DMSO d6: химический сдвиг δ в ppm; константы сочетания J в Гц): 4,39 (d, J = 7,5, 1H); 4,40 - 4,70 (mt, 2H); 5,13 (mt, 1H); 5,37 (S, 1H); 5,41 (S, H); 7,10 -7,60 (mt, 5H).
Claims (25)
1. Способ получения производных таксана общей формулы I
где R - водород или ацетил;
R1 - бензоил или радикал R2-O-CO- , где R2 - прямой или разветвленный C1 - C8-алкил,
Ar - фенил,
отличающийся тем, что осуществляют этерификацию производного защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы III
где G1 и, возможно, G2 представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы,
действием кислоты общей формулы II
где Ar имеет указанное значение;
R3 - тригалометил;
R4 - водород иди идентичен заместителю R1, который имеет указанное значение,
или действием производного этой кислоты с получением соединения общей формулы IV
где Ar, R3, R4, G1 и G2 имеют указанные значения,
в котором заменяют защитные группы функциональных гидроксигрупп на атомы водорода, и полученное соединение общей формулы V
где Ar и R имеют указанные значения,
обрабатывают бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы VI
R2-O-CO-Y,
где Y - галоген или остаток -OR2 или -O-CO-R2;
R2 имеет указанные значения,
для введения заместителя R1 в функциональную аминогруппу и выделяют полученное соединение.
где R - водород или ацетил;
R1 - бензоил или радикал R2-O-CO- , где R2 - прямой или разветвленный C1 - C8-алкил,
Ar - фенил,
отличающийся тем, что осуществляют этерификацию производного защищенного баккатина III или 10-дезацетил-баккатина III общей формулы III
где G1 и, возможно, G2 представляют собой защитную группу функциональной гидроксигруппы,
действием кислоты общей формулы II
где Ar имеет указанное значение;
R3 - тригалометил;
R4 - водород иди идентичен заместителю R1, который имеет указанное значение,
или действием производного этой кислоты с получением соединения общей формулы IV
где Ar, R3, R4, G1 и G2 имеют указанные значения,
в котором заменяют защитные группы функциональных гидроксигрупп на атомы водорода, и полученное соединение общей формулы V
где Ar и R имеют указанные значения,
обрабатывают бензоилхлоридом или реакционноспособным производным общей формулы VI
R2-O-CO-Y,
где Y - галоген или остаток -OR2 или -O-CO-R2;
R2 имеет указанные значения,
для введения заместителя R1 в функциональную аминогруппу и выделяют полученное соединение.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют с помощью кислоты общей формулы II где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения, в присутствии агента конденсации и агента активации в органическом растворителе и при температуре от -10 до 90oC.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди амидов и реакционноспособных карбонатов, а агент активации - среди аминопиридинов.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что агент конденсации выбирают среди дициклогексилкарбодиимида и 2-дипиридилкарбоната, а агент активации - среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина.
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием ангидрида общей формулы IIa
где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения,
в присутствии агента активации в органическом растворителе при 0 - 90oC.
где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения,
в присутствии агента активации в органическом растворителе при 0 - 90oC.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди аминопиридинов.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что агент активации выбирают среди 4-диметиламинопиридина или 4-пирролидинопиридина.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что этерификацию осуществляют действием активированной кислоты общей формулы IIb
где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения;
X - галоген или радикал ацилокси или ароилокси,
возможно полученной in situ в присутствии основания, используя органический растворитель, и при 10 - 80oC.
где Ar, R3 и R4 имеют указанные значения;
X - галоген или радикал ацилокси или ароилокси,
возможно полученной in situ в присутствии основания, используя органический растворитель, и при 10 - 80oC.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание выбирают среди азотсодержащих органических оснований.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что азотсодержащее органическое основание выбирают среди третичных алифатических аминов, пиридина и аминопиридинов.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают среди простых эфиров, кетонов, сложных эфиров, нитрилов, алифатических углеводородов, галогенсодержащих алифатических углеводородов и ароматических углеводородов.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди ароматических углеводородов.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что замену на атомы водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп осуществляют путем обработки соединения цинком, возможно ассоциированным с медью, в присутствии уксусной кислоты при 20 - 60oC.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что замена на атомы водорода защитных групп функциональных гидроксигрупп и аминогрупп осуществляется с помощью минеральной или органической кислоты, взятой в растворе в алифатическом спирте, содержащем 1 - 3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире в присутствии цинка, возможно ассоциированного с медью.
18. Способ по п. 16 или 17, где G1 и, возможно, G2 представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил.
19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение заместителя R1 в функциональную аминогруппу осуществляют, используя органический растворитель, в присутствии минерального или органического основания при 0 - 50oC.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что растворитель выбирают среди алифатических сложных эфиров и галогенсодержащих алифатических углеводородов.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что основание представляет собой бикарбонат натрия.
22. Кислота общей формулы II
где Ar, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, возможно имеющие форму соли, сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида.
где Ar, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, возможно имеющие форму соли, сложного эфира, ангидрида, смешанного ангидрида или галогенида.
23. Соединение общей формулы IV
где Ar, R3, R4, G1 и G2 имеют значения, указанные в п.1.
где Ar, R3, R4, G1 и G2 имеют значения, указанные в п.1.
24. Соединение по п. 23, в общей формуле которого Ar, R3 и R4 имеют значения по п. 1, G1 - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, G2 - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонил, или ацетил.
25. Соединение общей формулы V
где Ar имеет значения по п.1;
R - водород.
где Ar имеет значения по п.1;
R - водород.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211743A FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR9211743 | 1992-10-05 | ||
| PCT/FR1993/000969 WO1994007879A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede de preparation de derives du taxane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95110682A RU95110682A (ru) | 1996-12-27 |
| RU2115649C1 true RU2115649C1 (ru) | 1998-07-20 |
Family
ID=9434121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95110682/04A RU2115649C1 (ru) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5621121A (ru) |
| EP (1) | EP0663908B1 (ru) |
| JP (1) | JP3014762B2 (ru) |
| KR (1) | KR100301237B1 (ru) |
| AT (1) | ATE148882T1 (ru) |
| AU (1) | AU690080B2 (ru) |
| CA (1) | CA2146249A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ283291B6 (ru) |
| DE (1) | DE69308154T2 (ru) |
| DK (1) | DK0663908T3 (ru) |
| ES (1) | ES2098060T3 (ru) |
| FI (1) | FI951592A0 (ru) |
| FR (1) | FR2696460B1 (ru) |
| GR (1) | GR3022616T3 (ru) |
| HU (1) | HUT72613A (ru) |
| MX (1) | MX9305768A (ru) |
| NO (1) | NO311255B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ256447A (ru) |
| PL (1) | PL184556B1 (ru) |
| RU (1) | RU2115649C1 (ru) |
| SK (1) | SK280577B6 (ru) |
| TW (1) | TW393474B (ru) |
| WO (1) | WO1994007879A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA937320B (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| EP0682660B1 (en) | 1993-02-05 | 2003-11-05 | Bryn Mawr College | Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
| EP0690867B1 (en) * | 1993-03-22 | 2003-02-19 | Florida State University | Taxanes having furyl or thienyl substituted side-chain |
| AU7138894A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Delta 6,7--taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| US5981537A (en) * | 1993-11-12 | 1999-11-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
| CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| CN1216039A (zh) * | 1996-05-08 | 1999-05-05 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备紫杉酚的方法 |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| ATE234800T1 (de) | 1997-08-21 | 2003-04-15 | Univ Florida State | Verfahren zur synthese von taxanen |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| PL366100A1 (en) * | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| CN100432064C (zh) * | 2001-03-23 | 2008-11-12 | 台湾神隆股份有限公司 | 紫杉烷衍生物的制备方法 |
| US20040132991A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-07-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| DE102004034140A1 (de) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Covion Organic Semiconductors Gmbh | Verwendung von Polymeren für Up-conversion und Vorrichtungen zur Up-conversion |
| CA2756603C (en) * | 2006-10-20 | 2013-05-28 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Process for making crystalline docetaxel trihydrate |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
| KR101003820B1 (ko) | 2008-06-19 | 2010-12-27 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| JP2014079364A (ja) * | 2012-10-16 | 2014-05-08 | Tokai Medical Care Holdings Co Ltd | 歩行訓練補助器 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
| FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU7138894A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Delta 6,7--taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211743A patent/FR2696460B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-21 MX MX9305768A patent/MX9305768A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-01 ZA ZA937320A patent/ZA937320B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108100A patent/TW393474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 PL PL93308242A patent/PL184556B1/pl unknown
- 1993-10-04 DK DK93921984.6T patent/DK0663908T3/da active
- 1993-10-04 AT AT93921984T patent/ATE148882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 NZ NZ256447A patent/NZ256447A/en unknown
- 1993-10-04 CZ CZ95843A patent/CZ283291B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 HU HU9500968A patent/HUT72613A/hu unknown
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000969 patent/WO1994007879A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 RU RU95110682/04A patent/RU2115649C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 ES ES93921984T patent/ES2098060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 KR KR1019950701304A patent/KR100301237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DE DE69308154T patent/DE69308154T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 US US08/411,690 patent/US5621121A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 SK SK434-95A patent/SK280577B6/sk unknown
- 1993-10-04 AU AU51152/93A patent/AU690080B2/en not_active Ceased
- 1993-10-04 CA CA002146249A patent/CA2146249A1/fr not_active Abandoned
- 1993-10-04 EP EP93921984A patent/EP0663908B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP6508789A patent/JP3014762B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-29 NO NO19951203A patent/NO311255B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951592A patent/FI951592A0/fi unknown
-
1997
- 1997-01-03 US US08/778,637 patent/US5726318A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-20 GR GR960402766T patent/GR3022616T3/el unknown
- 1997-10-31 US US08/962,011 patent/US5861515A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2115649C1 (ru) | Способ получения производных таксана и исходные и промежуточные продукты для его получения | |
| RU2116303C1 (ru) | Способ получения таксана и промежуточные продукты для их получения | |
| RU2116302C1 (ru) | Способ получения производных таксана и промежуточные соединения при их получении | |
| RU2384578C2 (ru) | Полусинтетический способ получения 10-деацетил-n-дебензоилпаклитаксела | |
| SK7102000A3 (en) | Method for preparing derivatives of the taxoid class | |
| RU2118958C1 (ru) | Способ получения производных таксана и промежуточные соединения синтеза | |
| RU2074172C1 (ru) | N-БЕНЗИЛ- β -ФЕНИЛИЗОСЕРИН-(2R,3S), СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА b -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА-(2R,3S) | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| US5463106A (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives | |
| AU2003219094B2 (en) | A semi-synthetic process for the preparation of N debenzoylpaclitaxel | |
| RU2104274C1 (ru) | Ангидриды кислот, способ их получения, способы получения таксола или таксотера | |
| SK280965B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny 1,3-oxazolidín-5-karboxylovej | |
| KR20090131955A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031005 |