JPH08501790A - タキサン誘導体の製造法 - Google Patents
タキサン誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
保護されたバッカチンIII又は10−デアセチルバッカチンIIIを式(VII)の酸を用いてエステル化し、保護基を脱離し、側鎖のアミン官能基をアシル化することによる式(I)のタキサン誘導体の製造法。式(I)の生成物は顕著な抗腫瘍及び抗白血病性を有する。式(I)及び(VII)において、Arはアリールを示し、Rは水素又はアセチルを示し、R1はベンゾイル基又はR2−O−CO−基を示し、ここでR2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又はヘテロ環基であり、R3はトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されていることができるフェニル基であり、R4は水素原子であるか、又はR1と同じである。
Description
【発明の詳細な説明】
タキサン誘導体の製造法
本発明は注目するべき抗白血病及び抗腫瘍性を有する一般式:
のタキサン誘導体(taxane derivatives)の新規な製造法に関する。
一般式(I)において:
Rは水素原子又はアセチル基を示し、R1はベンゾイル基又は基R2−O−CO−
を示し、ここでR2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルケニル、ビシクロアルキル、フェニル又は窒素−含有ヘテロ環式基を示
し、Arはアリール基を示す。
さらに特定的には、Rは水素原子又はアセチル基を示し、R1はベンゾイル基
又は基R2−O−CO−を示し、ここでR2は:
−炭素数が1〜8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が2〜8のアル
ケニル基、炭素数が3〜8のアルキニル基、炭素数が3〜6のシクロアルキル基
、炭素数が4〜6のシクロアルケニル基又は炭素数が7〜10のビシクロアルキ
ル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数
が1〜4のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が1〜4のジアルキルア
ミノ基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基、1−ピペラジニル基(場合により4位において炭素数が1〜4のア
ルキル基又はアルキル部分の炭素数が1〜4のフェニルアルキル基により置換さ
れていることができる)、炭素数が3〜6のシクロアルキル基、炭素数が4〜6
のシクロアルケニル基、フェニル基、シアノ基、カルボキシル基あるいはアルキ
ル部分の炭素数が1〜4のアルキルオキシカルボニル基から選ばれる1つ又は複
数の置換基により置換されていることができる、
−あるいは場合により炭素数が1〜4のアルキル基又は炭素数が1〜4のアルキ
ルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることが
できるフェニル基を示す、
−あるいは場合により1つ又は多数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換さ
れていることができる飽和もしくは不飽和の5−もしくは6−員窒素−含有ヘテ
ロ環式基を示し、
シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により1つ又
は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換されていることができると理解
され、
Arは場合によりハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)原子及びアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メ
ルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル
ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ及びトリ
フルオロメチル基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されている
ことができ
るフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び他の基のア
ルキル部分の炭素数は1〜4であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は3
〜8であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチルであると理解
される。
Rが水素原子又はアセチル基を示し、R1がベンゾイル又はt−ブトキシカル
ボニルアミノ基を示し、Arがフェニル基を示す一般式(I)の生成物が非常に
特に有利である。
R1がベンゾイル基を示す一般式(I)の生成物はタキソール及び10−デア
セチルタキソールに対応し、R1がt−ブトキシカルボニル基を示す一般式(I
)の生成物はヨーロッパ特許EP0,253,738の主題となっているものに
対応する。
国際特許出願PCT WO 92/09,589に記載の方法に従い、一般式
(I)の誘導体は:
−一般式:
[式中、Arは上記と同義であり、Bocはt−ブトキシカルボニル基を示し
、R’2及びR’3は同一又は相異なり、場合により1つ又は複数のアリール基に
より置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル基、又はアリール基
を示すか、あるいはまたR’2及びR’3はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって4−〜7−員環を形成する]
のオキサゾリジンの誘導体を一般式:
[式中、G1はヒドロキシル官能基の保護基を示し、G2はアセチル基又はヒド
ロキシル官能基の保護基を示す]
の保護されたバッカチンIII又は10−デアチセルバッカチンIIIと縮合せ
しめ、一般式:
[式中、Ar、R’2、R’3、G1、G2及びBocは上記と同義である]
の生成物を得、
−G1及びG2に影響を与えない条件下に、酸性媒体中で一般式(IV)の生成物
を処理し、一般式:
[式中、Ar、G1及びG2は上記と同義である]
の生成物を得、
−一般式(V)の生成物を基R1、すならちベンゾイル基又は基R2−O−CO−
の導入に適した試薬で処理し、一般式:
[式中、Ar、R1、G1及びG2は上記と同義である]
の生成物を得、
−一般式(VI)の生成物の保護基G1及びG2を水素原子により置換して一般式
(I)の生成物を得る
ことにより得られる。
今回、一般式(I)の生成物を、
1)一般式:
[式中、Arは上記と同義であり、R3はトリハロメチル、好ましくはトリク
ロロメチル基又はトリハロメチル、好ましくはトリクロロメチル基により置換さ
れていることができるフェニル基を示し、R4は水素原子を示すか、又は上記で
定義されたR1と同一である]
の酸あるいはこの酸の誘導体を用いて、G1及び場合によりG2がヒドロキシル官
能基の保護基を示す一般式(III)の保護されたバッカチンIII又は10-
デアセチルバッカチンIIIをエステル化し、一般式:
[式中、Ar、R3、R4、G1及びG2は上記と同義である]
の生成物を製造し、
2)一般式(VIII)の生成物のヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基を水
素により置換し、式:
の生成物を製造し、
3)得られる一般式(IX)の生成物を、アミノ官能基上に置換基R1を導入す
ることを可能にする試薬を用いて処理して一般式(I)の生成物を製造する
ことにより得られることが見いだされ、これが本発明の主題となってい
る。
本発明に従えば、R4が好ましくは水素原子を示す一般式(VII)の酸を用
いた一般式(III)の保護バッカチンIII又は保護10−デアセチルバッカ
チンIIIのエステル化は縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のジイミド又はジ−2−ピリジルカーボネートなどの反応性カーボネート、なら
びに活性化剤、例えば4−(ジメチルアミノ)−ピリジン又は4−ピロリジノピ
リジンなどのアミノピリジンの存在下で行うことができ、反応はテトラヒドロフ
ラン、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル又はジオキサンなど
のエーテル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル又は酢酸n−ブチルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル
類、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン
又は1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類あるいはベンゼン、ト
ルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロロベンゼ
ンなどの芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中において、−10〜90℃の
温度で行われる。芳香族溶媒中で20℃近辺の温度においてエステル化を行うの
が特に有利である。
エステル化は一般式:
[式中、Ar、R3及びR4は上記と同義である]
の無水物の形態の一般式(VII)の酸を用い、活性化剤、例えば4−ジメチル
アミノピリジンなどのアミノピリジンの存在下で行うこともでき、反応はテトラ
ヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル又はジオキ
サンなどのエーテル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、
酢酸イソプロピル又は酢酸n−ブチルなどのエステル類、アセトニトリルなどの
ニトリル類、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロ
ロメタン又は1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類あるいはベン
ゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロ
ロベンゼンなどの芳香族炭化水素類から選ばれる有機溶媒中において、0〜90
℃の温度で行われる。
エステル化は、場合によりその場で製造される一般式:
[式中、Ar、R3及びR4は上記と同義であり、R4は水素原子を示すのが好
ましく、Xはハロゲン原子又はアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を示す]
のハライドの形態又は混合無水物の形態の一般式(VII)の酸を用いて塩基の
存在下で行うこともでき、塩基は窒素性有機塩基、例えば第3脂肪族アミン、ピ
リジン、又は4−ジメチルアミノピリジンなどのアミノピリジン又は4−ピロリ
ジノピリジンであることが好ましく、反応は
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル又は
ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸n−ブチ
ルなどのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ペンタン、ヘキサン又
はヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、エチル
ベンゼン、イソプロピルベンゼンまたはクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類
から選ばれる不活性有機溶媒中において、10〜80℃、好ましくは20℃近辺
の温度で行われる。
Xがハロゲン原子あるいは炭素数が1〜5のアシルオキシ基あるいはアリール
部分が場合によりハロゲン(塩素、臭素)原子及びニトロ、メチル又はメトキシ
基から選ばれる1〜5個の同一又は異なる原子又は基により置換されていること
ができるフェニル基であるアリールオキシ基を示す一般式(XI)の活性化誘導
体を用いるのが好ましい。
好ましくはG1及び場合によりG2が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル又は2−(2−(トリクロロメチル)プロポキシ)カルボニル基を示す一般式
(VIII)の生成物のヒドロキシル及びアミノ官能基の保護の水素による置換
は、酢酸の存在下で20〜60℃の温度において場合により銅と組み合わされた
亜鉛を用いた処理により、あるいは場合により銅と組み合わされた亜鉛の存在下
に、炭素数が1〜3の脂肪族アルコール又は脂肪族エステル(酢酸エチル、酢酸
イソプロピル又は酢酸n−ブチル)中の溶液において塩酸又は酢酸などの無機又
は有機酸を用いて行うことができる。
一般式(VIII)の生成物の保護基の水素原子による置換は電気分
解還元によっても行うことができる。
一般式(IX)の生成物のアミノ官能基上への置換基R1の導入は、ベンゾイ
ルクロリド又は一般式:
R2−O−CO−Y (XII)
[式中、R2は上記と同義であり、Yはハロゲン原子又は残基−O−R2もしく
は−O−CO−R2を示す]
の反応性誘導体と反応させることにより行われ、反応は有機溶媒、例えば酢酸エ
チルなどの脂肪族エステル又はメタノール、エタノール、イソプロパノールもし
くはn−ブタノールなどのアルコール、又はジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素中で、重炭酸ナトリウムなどの無機又は有機塩基の存在下で行われる。一
般に反応は0〜50℃、好ましくは20℃近辺の温度で行われる。
一般式(VII)の酸は一般式:
[式中、Ar、R1及びR4は上記と同義であり、R5は場合によりフェニル基
により置換されていることができる炭素数が1〜4のアルキル基を示す]
のエステルの塩基性媒体中における鹸化により得ることができる。
一般に鹸化はアルカリ金属ヒドロキシド(リチウム、カリウム、ナトリウムヒ
ドロキシド)又はアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩(重炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム又は重炭酸カリウム)などの無機塩基を用
い、メタノール/水混合物などの水/アルコール媒体中で、10〜40℃、好ま
しくは20℃近辺の温度において行う。
一般式(XIII)のエステルは、場合によりジアルキルアセタールの形態の
一般式:
R3−CHO (XIV)
[式中、R3は上記と同義である]
のアルデヒドを、ラセミ形の形態の、好ましくは2R,3S形態の一般式:
[式中、Ar、R4及びR5は上記と同義である]
のフェニルイソセリン誘導体と反応させることにより得ることができ、反応は不
活性有機溶媒中で硫酸などの強無機酸又は場合によりピリジニウム塩の形態のp
−トルエンスルホン酸などの有機酸の存在下で、0℃〜反応混合物の沸点の温度
において行われる。特に適した溶媒は芳香族炭化水素類である。
一般式(XV)の生成物は、国際特許出願PCT WO 92/09589に
記載の条件下で、又はそこに記載の方法の応用により製造することができる。
一般式(X)の無水物は、ジシクロヘキシルカーボジイミドなどの脱水剤を一
般式(VII)の酸と反応させることにより得ることができ、反応はテトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチルt−ブチルエーテル又はジオキサン
などのエーテル類、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸
イソプロピル又は酢酸n−ブチルな
どのエステル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ペンタン、ヘキサン又はヘ
プタンなどの炭化水素類、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類及びベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、イソ
プロピルベンゼン又はクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類から選ばれる有機
溶媒中で、0〜30℃の温度において行われる。
一般式(XI)の活性化酸はスルフリルハライド、好ましくはクロリド又は一
般式:
R6−CO−Z (XVI)
[式中、R6は炭素数が1〜4のアルキル基又は場合によりハロゲン原子及び
ニトロ、メチル及びメトキシ基から選ばれる1〜5個の同一又は相異なる原子又
は基により置換されていることができるフェニル基を示し、Zはハロゲン原子、
好ましくは塩素原子を示す]
の生成物を一般式(VII)の酸と反応させることにより得ることができ、反応
はテトラヒドロフランなどの適した有機溶媒中で、有機塩基、例えばトリエチル
アミンなどの第3アミンの存在下に、0〜30℃の温度において行われる。
以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例
2.77cm3の無水トルエン中の0.33gの(4S,5R)−4−フェニ
ル−2−トリクロロメチル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボン酸、0.4
9gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1,
13α−ジヒドロキシ−9−オキソ−7β,10β−ビス(2,2,2−トリク
ロロエトキシ)カルボニルオキシ−
11−タキセン及び0.013gの4−ジメチルアミノピリジンの溶液に、20
℃近辺の温度で0.21gのジシクロヘキシルカーボジイミドを加える。溶液を
25℃で2〜3時間撹拌し、次いで生成されるジシクロヘキシルウレアを焼結ガ
ラスを通して濾過する。沈澱を20cm3の酢酸エチルで濯ぎ、有機相を20c
m3の1モル塩酸水溶液、20cm3の飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び10cm3
の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮乾燥して0.78gの粗生成物を得、それを酢酸エチル
/n−ヘキサン(v/v=4/6)混合物を溶離剤とする20gのシリカゲルを
通した濾過により精製する。減圧下における濃縮乾燥の後、0.70gの4−ア
セトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ−1−ヒドロキシ−
9−オキソ−7β,10β−ビス(2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニ
ルオキシ−11−タキセン−13α−イル(4R,5S)−4−フェニル−2−
トリクロロメチル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボキシレートが2つのジ
アステレオ異性体の混合物の形態で得られ、その特性は以下の通りである:
−赤外スペクトル(KBrを用いたペレットとして):1760,1730,1
600,1585,1490,1450,1250,1065,980,810
,760,725〜700cm-1において主要特徴的吸収バンド
−プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz:CDCl3;ppmによる化
学シフトδ;Hzによるカップリング定数J)(70/30の割合におけるジア
ステレオ異性体の混合物);1.15〜1.30(mt,6H),1.84(s
,1H),1.86(s,1H),2.07
(s,1H),2.00〜2.10(mt,1H),2.15(s,1H),2
.10〜2.30(mt,2H),2.55〜2.70(mt,1H),3.2
0(非分解大ピーク,1H),3.32(非分解大ピーク,1H),3.87(
d,J=7,1H),3.94(d,J=7,1H),4.10(d,J=8,
1H),4.13(d,J=8,1H),4.27(d.J=8,1H),4.
30(d,J=8,1H),4.58(d,J=7.5,1H),4.61(d
,J=12,1H),4.63(d,J=12,1H),4.70(d,J=8
,1H),4.80(AB,2H),4.80(mt,1H),4.85〜5.
00(mt,2H),5.13(d,J=7.5,1H),5.53(ブロード
s,1H),5.56(dd,J=11及び7,1H),5.60(dd,J=
11及び7,1H),5.66(d,J=7,1H),5.68(d,J=7,
1H),6.20〜6.35(mt,1H),6.24(s,1H),6.27
(s,1H),7.30〜7.50(mt,3H),7.30〜7.70(mt
,3H),7.60(d,2H),8.03(d,J=7.5,2H)。
0.27gの亜鉛粉末及び1.07cm3の酢酸を、5cm3の酢酸エチル中の
0.50gの4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポキシ
−1−ヒドロキシ−9−オキソ−7β,10β−ビス(2,2,2−トリクロロ
エトキシ)カルボニルオキシ−11−タキセン−13α−イル (4R,5S)
−4−フェニル−2−トリクロロメチル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボ
キシレートの溶液に加える。溶液を20℃近辺の温度で15時間撹拌し、次いで
焼結ガラスを通して濾過する。沈澱を酢酸エチル(20cm3)で洗浄し、有機
相を水(1
5cm3)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15cm3で2回)で連続的に洗浄
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。次いで溶液を35℃において減圧下で
濃縮乾燥し、0.33gの非晶質固体を得る。高性能液体クロマドラフィーによ
る定量的測定は、4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エポ
キシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オキソ−11−タキセン−13
α−イル (2R,3S)−3−アミノ−3−フェニル−2−ヒドロキシプロピ
オネートが、50%で検定して65%の収率で得られることを示す。
得られる生成物の特性は以下の通りである:
−プロトン核磁気共鳴スペクトル(400MHz;d6−DMSO;ppmによ
る化学シフトδ;Hzによるカップリング定数J):0.99(s,3H),1
.03(s,3H),1.53(s,3H),1.65(mt,1H),1.7
5(s,3H),1.70〜1.90(mt,2H),2.12(s,3H),
2.28(mt,1H),3.65(d,J=7,1H),4.02(AB,J
=8,2H),4.00〜4.15(mt,3H),4.56(s,1H),4
.90(ブロードd,J=10,1H),4.99(ブロードs,1H),5.
05(非分解大ピーク,1H),5.10(s,1H),5.42(d,J=7
,1H),5.88(t.J=9,1H),7.15〜7.45(mt,5H)
,7.65(t,J=7.5,2H),7.73(t,J=7.5,1H),7
.98(d,J=7.5,2H)。
0.11gのジ−tert−ブチルジカーボネートを、5cm3のメタノール
中の0.30gの粗4−アセトキシ−2α−ベンゾイルオキシ−5β,20−エ
ポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−オ
キソ−11−タキセン−13α−イル(2R,3S)−3−アミノ−3−フェニ
ル−2−ヒドロキシプロピオネ−トの溶液に加える。反応混合物を20℃近辺の
温度で15時間撹拌し、次いで20cm3の水を加える。溶液を15cm3のメチ
レンクロリドで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで減圧下で濃縮乾燥する。かくして0.395gの粗生成物が得られる。高性
能液体クロマトグラフィーによる定量的測定は、4−アセトキシ−2α−ベンゾ
イルオキシ−5β,20−エポキシ−1,7β,10β−トリヒドロキシ−9−
オキソ−11−タキセン−13α−イル(2R,3S)−3−(tert−ブト
キシカルボニルアミノ)−3−フェニル−2−ヒドロキシプロピオネートの収率
が70%であることを示す。
(4R,5S)−4−フェニル−2−トリクロロメチル−1,3−オキサゾリ
ジン−5−カルボン酸は以下の方法で製造することができる:
40cm3の無水トルエン中の(2R,3S)−3−(tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸メチル、5cm3
のクロラール及び0.05gのp−トルエンスルホン酸ピリジニウムの溶液を
、溶媒を蒸留しながら加熱還流する。15cm3の溶媒を蒸留し、次いで5cm3
のクロラール及び0.05gのp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加える。
20cm3の溶媒を蒸留し、次いで5cm3のクロラールならびに30cm3の無
水トルエンを加える。25cm3の溶媒を蒸留し、5cm3のクロラール及び35
cm3の無水トルエンを加える。25cm3の溶媒を蒸留し、次いで溶液を20℃
近辺の温度に冷却する。有機溶液を水(50cm3で2回)で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、約50℃において減圧下で濃縮乾燥する。得
られる残留物を酢酸エチル/シクロヘキサン(体積により1/3)混合物を溶離
剤としてシリカゲル上の液体クロマトグラフィーにより精製する。かくして3.
0gの(4S,5R)−5−メトキシカルボニル−4−フェニル−2−トリクロ
ロメチル−1,3−オキサゾリジンが91%の収率で得られ、その特性は以下の
通りである:
−赤外スペクトル(CCl4):3400,3100,3075,3040,2
960,1755,1605,1590,1495,1460,1440,12
05及び700cm-1において特徴的吸収バンド
−プロトン核磁気共鳴スペクトル(200MHz;d6−DMSO;ppmによ
る化学シフトδ;Hzによるカップリング定数J)(65/35の割合における
ジアステレオ異性体の混合物):3.62(s,3H),3.72(s,3H)
,4.50(d,J=7.5,1H),4.50〜4.70(非分解大ピーク,
1H),4.62(ブロードd,J=7.5,1H),4.66(リミットAB
,2H),5.22(非分解大ピーク,1H),5.40(s,1H),5.4
3(s,1H),7.30〜7.70(mt,5H)。
40cm3の水中の1.49gの水酸化リチウム一水和物の溶液を120cm3
のメタノール中の10.48gの(4S,5R)−5−メトキシカルボニル−4
−フェニル−2−トリクロロメチル−1,3−オキサゾリジンの溶液に加える。
溶液を20℃近辺の温度で1時間撹拌し、次いで40℃において減圧下でメタノ
ールを蒸発させる。残留水相を35cm3の1M塩酸水溶液を用いて酸性化する
。次いで激しく撹拌しながら80cm3の酢酸エチルを加える。水相を取り出し
、80cm3の酢酸エチルで再度抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、
減圧下で濃縮乾燥する。得られる残留物を20℃近辺において減圧下で終夜乾燥
する。かくして10.03gの(4S,5R)−4−フェニル−2−トリクロロ
メチル−1,3−オキサゾリジン−5−カルボン酸が得られ、その特性は以下の
通りである:
−赤外スペクトル(CHBr3):3380,3325〜2240,1730,
1600,1495,1455,810及び760cm-1において特徴的バンド
−プロトン核磁気共鳴スペクトル(200MHz;d6−DMSO:ppmによ
る化学シフトδ;Hzによるカップリング定数J):4.39(d,J=7.5
,1H),4.40〜4.70(mt,2H),5.13(mt,1H),5.
37(s,1H),5.41(s,1H),7.10〜7.60(mt,5H)
。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1994年6月28日
【補正内容】
−あるいは場合により炭素数が1〜4のアルキル基又は炭素数が1〜4のアルキ
ルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていることが
できるフェニル基を示す、
−あるいは場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換さ
れていることができる飽和もしくは不飽和の5−もしくは6−員窒素−含有ヘテ
ロ環式基を示し、
シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により1つ又
は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換されていることができると理解
され、
Arは場合によりハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)原子及びアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル
チオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メ
ルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカル
ボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ及びトリ
フルオロメチル基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されている
ことができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及び
他の基のアルキル部分の炭素数は1〜4であり、アルケニル及びアルキニル基の
炭素数は3〜8であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチルで
あると理解される。
Rが水素原子又はアセチル基を示し、R1がベンゾイル又はt−ブトキシカル
ボニルアミノ基を示し、Arがフェニル基を示す一般式(I)の生成物が非常に
特に有利である。
R1がベンゾイル基を示す一般式(I)の生成物はタキソール(taxol)及び1
0−デアセチルタキソールに対応し、R1がt−ブトキシカルボニル基を示す一
般式(I)の生成物はヨーロッパ特許EP0,253,738の主題となってい
るものに対応する。
R1が水素原子を示し、不活性である一般式(I)の生成物のSharple
ssオキシアミノ化反応による製造は、J.Med.Chem.,34,992(
1991)に記載されている。
国際特許出願PCT WO 92/09,589に記載の方法に従い、一般式
(I)の誘導体は:
−一般式:
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.1)一般式: [式中、 Arは場合によりハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)原子及びアルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルキ ルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、 メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカ ルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、 アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シアノ及びト リフルオロメチル基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されてい ることができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基を示し、アルキル基及 び他の基のアルキル部分の炭素数は1〜4であり、アルケニル及びアルキニル基 の炭素数は3〜8であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル であると理解され R3はトリハロメチル基又はトリハロメチル基により置換されていることがで きるフェニル基を示し、 R4は水素原子を示すか、あるいはベンゾイル基又は基R2−O−CO−を示し 、ここでR2は: −炭素数が1〜8の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が 2〜8のアルケニル基、炭素数が3〜8のアルキニル基、炭素数が3〜6のシク ロアルキル基、炭素数が4〜6のシクロアルケニル基又は炭素数が7〜10のビ シクロアルキル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシ ル基、炭素数が1〜4のアルキルオキシ基、各アルキル部分の炭素数が1〜4の ジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、1−ピペラジニル基(場合 により4位において炭素数が1〜4のアルキル基又はアルキル部分の炭素数が1 〜4のフェニルアルキル基により置換されていることができる)、炭素数が3〜 6のシクロアルキル基、炭素数が4〜6のシクロアルケニル基、フェニル基、シ アノ基、カルボキシル基あるいはアルキル部分の炭素数が1〜4のアルキルオキ シカルボニル基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換されていることが できる、 −あるいは場合により炭素数が1〜4のアルキル基又は炭素数が1〜4のアル キルオキシ基から選ばれる1つ又は複数の原子又は基により置換されていること ができるフェニル基を示す、 −あるいは場合により1つ又は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換 されていることができる飽和もしくは不飽和5−もしくは6−員窒素−含有ヘテ ロ環式基を示し、 シクロアルキル、シクロアルケニル又はビシクロアルキル基は場合により1つ 又は複数の炭素数が1〜4のアルキル基により置換されていることができると理 解される] の酸あるいはこの酸の誘導体を用いて、一般式: [式中、 G1及び場合によりG2はヒドロキシル官能基の保護基を示す] の保護されたバッカチンIII又は保護された10−デアセチルバッカチンII Iの誘導体をエステル化し、一般式: [式中、Ar、R3、R4、G1及びG2は上記と同義である] の生成物を製造し、 2)得られる生成物のヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基を水素により置換 し、式: [式中、Arは上記と同義であり、 Rは水素原子又はアセチル基を示す] の生成物を製造し、 3)かくして得られる生成物を、アミノ官能基上に置換基R1を導入することを 可能にする試薬を用いて処理し、 4)得られる生成物を単離する ことを特徴とする一般式: [式中、 R及びArは上記と同義であり、 R1はベンゾイル基又は基R2−O−CO−を示し、ここでR2は上記と同義 である] のタキサン誘導体の製造法。 2.エステル化を、一般式: [式中、Ar、R3及びR4は請求の範囲第1項におけると同義である]の酸を 用いて行い、反応を縮合剤及び活性化剤の存在下に、有機溶媒中 で−10〜90℃の温度において行うことを特徴とする請求の範囲第1項に記載 の方法。 3.縮合剤がイミド及び反応性カーボネートから選ばれ、活性化剤がアミノピリ ジンから選ばれることを特徴とする請求の範囲第2項に記載の方法。 4.縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド及びジ−2−ピリジルケトンから 選ばれ、活性化剤が4−ジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンか ら選ばれることを特徴とする請求の範囲第3項に記載の方法。 5.溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素類 、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴と する請求の範囲第2項に記載の方法。 6.溶媒が芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴とする請求の範囲第5項に 記載の方法。 7.エステル化を一般式: [式中、Ar、R3及びR4は請求の範囲第1項におけると同義である]の無水 物を用いて行い、反応を活性化剤の存在下に、有機溶媒中で0〜90℃の温度に おいて行うことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 8.活性化剤がアミノピリジンから選ばれることを特徴とする請求の範囲第7項 に記載の方法。 9.活性化剤が4−ジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンから選 ばれることを特徴とする請求の範囲第8項に記載の方法。 10.溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂肪族炭化水素 類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴 とする請求の範囲第7項に記載の方法。 11.エステル化を場合によりその場で製造される一般式: [式中、 Ar、R3及びR4は上記と同義であり、 Xはハロゲン原子又はアシルオキシもしくはアロイルオキシ基を示す] の活性化酸を用いて塩基の存在下で行い、反応を有機溶媒中で10〜80℃の温 度において行うことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 12.塩基が窒素性有機塩基から選ばれることを特徴とする請求の範囲第11項 に記載の方法。 13.窒素性有機塩基が脂肪族第3アミン、ピリジン及びアミノピリジンから選 ばれることを特徴とする請求の範囲第12項に記載の方法。 14.有機溶媒がエーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、脂 肪族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類から選ばれ ることを特徴とする請求の範囲第11項に記載の方法。 15.溶媒が芳香族炭化水素類から選ばれることを特徴とする請求の範囲第14 項に記載の方法。 16.ヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基の、水素原子による置換を、酢酸 の存在下で20〜60℃の温度において、場合により銅と組み合わされた亜鉛を 用いた処理により行うことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 17.ヒドロキシル及びアミノ官能基の保護基の、水素原子による置換を、場合 により銅と組み合わされた亜鉛の存在下で、炭素数が1〜3の脂肪族アルコール 又は脂肪族エステル中の溶液において無機又は有機酸を用いて行うことを特徴と する請求の範囲第1項に記載の方法。 18.G1及び場合によりG2が2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル又は 2−(2−(トリクロロメチル)プロポキシ)カルボニル基を示す請求の範囲第 16又は17項のいずれかに記載の方法。 19.アミノ官能基上への置換基R1の導入を、ベンゾイルクロリド又は一般式 : R2−O−CO−Y [式中、 Yはハロゲン原子又は残基−OR2もしくは−O−CO−R2を示し、 R2は請求の範囲第1項におけると同義である] の反応性誘導体と反応させることにより行い、反応を有機溶媒中で、無機又は有 機塩基の存在下に、0〜50℃の温度において行うことを特徴とする請求の範囲 第1項に記載の方法。 20.溶媒が脂肪族エステル類及びハロゲン化脂肪族炭化水素類から選ばれるこ とを特徴とする請求の範囲第19項に記載の方法。 21.塩基が重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第19項に記 載の方法。 22.一般式: [式中、Ar、R3及びR4は請求の範囲第1項と同義である] の、場合により塩、エステル、無水物、混合無水物又はハライドの形態の酸。 23.一般式 [式中、Ar、R3、R4、G1及びG2は請求の範囲第1項におけると同義であ る] の生成物。 24.Ar、R3及びR4が請求の範囲第1項におけると同義であり、G1が2, 2,2−トリクロロエトキシカルボニル又は2−(2−(トリクロロメチル)プ ロポキシ)カルボニル基を示し、G2がアセチル基あ るいは2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル又は2−(2−(トリクロロ メチル)プロポキシ)カルボニル基を示す請求の範囲第23項に記載の生成物。 25.一般式: [式中、 Arは請求の範囲第1項におけると同義であり、 Rは水素原子又はアセチル基を示す] の生成物。
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