NO311255B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen Download PDFInfo
- Publication number
- NO311255B1 NO311255B1 NO19951203A NO951203A NO311255B1 NO 311255 B1 NO311255 B1 NO 311255B1 NO 19951203 A NO19951203 A NO 19951203A NO 951203 A NO951203 A NO 951203A NO 311255 B1 NO311255 B1 NO 311255B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- residue
- acid
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical class O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical group O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007579 7-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-yl carbonate Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(=O)OC1=CC=CC=N1 GCSAXWHQFYOIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N methyl (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NCALQERIBRYGOK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater med den generelle formel:
der
R betyr et hydrogenatom eller en acetylrest,
R^ betyr en benzoylrest eller en rest R2-O-CO- der
R2 betyr en rett eller forgrenet C^_g-alkylrest, og
Ar betyr en fenylrest.
Forbindelsene med formel I ovenfor har bemerkelsesverdige antileukemiske og antitumorale egenskaper.
Oppfinnelsen angår videre mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten som ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med den generelle formel (I) der R^ betyr en benzylrest tilsvarer taxol og 10-desacetoksy-taxol og forbindelsene med den generelle formel (I) der R^ betyr en t—butoksykarbonylrest, tilsvarer de som er gjenstand for EP
0 253 738. 1 "J. Med. Chem.", 34» 992 (1991) beskrives fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (I) der R^ betyr et hydrogenatom, men som er inaktive ved en oksyaminerings-reaksjon i henhold til Sharpless.
I henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i den internasjonale søknad PCT V/0 92/09589 kan forbindelsene med den generelle formel (I) oppnås ved:
- kondensering av et oksazolidinderivat med den generelle f ormel:
der Ar er som angitt ovenfor, Boe betyr en t-butoksykarbonyl og R'2 og R'3 som er like eller forskjellige, betyr en C1_4-alkylrest som eventuelt er substituert med en eller flere arylrester eller en arylrest, eller også R'g og R'3 sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en 4— til 7-leddet cyklus på beskyttet baccatin-III eller 10-desacetyl-baccatin-III med den generelle formel:
der Gi betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen og Gg betyr en acetylrest eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar,^.R'2> R'3» , G2 og Boe er som angitt ovenfor,
- behandling i surt medium av forbindelsen med den generelle formel (IV) under betingelser som er uten innvirkning på G^ og G2 for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar, G^ og G2 er som angitt ovenfor,
- behandling av forbindelsen med den generelle formel (V) med en hensiktsmessig reaktant for å innføre en benzyl- eller R2—0-CO-rest for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar, , G^ og Gg er som angitt ovenfor, og
- erstatning av de beskyttende grupper G-^ og G2 i produktet med den generelle formel (VI) med hydrogenatomer for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I). Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår således en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man 1) forestrer et beskyttet baccatin-III- eller 10—desacetyl-baccatin-III-derivat med den generelle formel:
der Gjl og eventuelt G2 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, ved hjelp av en syre med den generelle f ormel:
der Ar er som angitt ovenfor, R3 betyr en trihalogenmetylrest og R4 betyr et hydrogenatom i nærvær av et kondensasjonsmiddel valgt blant dicykloheksylkarbodiimid og 2-
dipyridylkarbonat og/eller et aktiveringsmiddel valgt blanjt 4-dlmetylaminopyridin og 4-pyrrolidinopyridin i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere, ketoner, estere, nitriler, alifatiske hydrokarboner, halogenerte alifatiske hydrokarboner og aromatiske hydrokarboner, ved en temperatur mellom -10°C og +90°C, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar, R3, R4 , G^ og G2 er som angitt ovenfor,
2) erstatter de beskyttende grupper for hydroksy- og
• aminofunksjonene i det oppnådde produkt med hydrogenatomer for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar og R er som angitt ovenfor,
3) derefter behandle det således oppnådde produkt med en reaktant som tillater å innføre en substituent Rj på aminofunksjonen, og
4) isolerer det oppnådde produkt,
idej erstatningen med hydrogenatomer av de beskyttende grupper på hydroksy- og aminofunksjonene gjennomføres ved behandling med sink, eventuelt i forbindelse med kobber, i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur mellom 20 og 60"C eller ved hjelp av en mineral- eller organisk syre i
oppløsning i en alifatisk C^_g-alkohol eller i en alifatisk ester i nærvær av sink, eventuelt i forbindelse med kobber, når G^ og eventuelt G2 representerer en rest 2 ,2 ,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpropok-sy)karbonyl, det idet innføringen av en substituent R^ på aminofunksjonen gjennomføres ved omsetning av benzylklorid eller et reaktivt derivat med den generelle formel:
der Y betyr et halogenatom eller en rest -O-R2 eller —0—CO—0—R2 og R2 er som angitt i krav 1, ved å arbeide i nærvær av en mineral- eller organisk base som natriumhydrogenkarbonat i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske estere og halogenerte alifatiske hydrokarboner ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Oppfinnelsen angår også syrer som karakteriseres ved den generelle formel:
Der Ar, R3 og R4 er som angitt ovenfor, eventuelt i form av salt.
Oppfinnelsen angår også forbindelser som karakteriseres ved den generelle formel:
der Ar, E3, R4, G^ og G2 er som angitt ovenfor.
I en foretrukken utførelsesform er Ar, R3 og R4 som angitt ovenfor, G^ en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpropoksy)karbonyl og G2 er en acetylrest eller en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpro-poksy) -karbonyl.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan forestringen av det beskyttede baccatin-III eller 10-desacetyl-baccatin-III med den generelle formel (III), med en syre med den generelle formel (VII), der R4 fortrinnsvis betyr et hydrogenatom, gjennomføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, for eksempel et diimid som dicykloheksylkarbodiimid eller et reaktivt karbonat som 2-dipyridylkarbonat og et aktiveringsmiddel,
for eksempel et aminopyridin som 4-dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidino-pyridin, idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, metyl-t-butyleter eller dioksan, ketoner som metylisobutylketon, estere som acetylacetat, diisopropyl-acetat eller n-butylacetat, nitriler som acetonitril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte, alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan eller aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom —10 og +90"C. Det er spesielt fordelaktig å gjennomføre forestringen ved å arbeide i et aromatisk oppløsningsmiddel ved en temperatur nær 20°C.
Forestcingen kan også gjennomføres ved å anvende en syre med den generelle formel (VII) i form av anhydridet med formelen:
der Ar, R3 og R4 er som angitt ovenfor, i nærvær av et aktiveringsmiddel, for eksempel et aminopyridin som 4—di-metylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin og ved å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, t-butyleter eller dioksan, ketoner som metylisobutylketon, estere som etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat, nitriler som acetonitril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan eller aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom 0 og 90°C.
Forestringen kan også gjennomføres ved å benytte en syre med den generelle formel (VII) i form av halogenid eller i form av et blandet anhydrid med den generelle formel:
der Ar, R3 og R4 er som angitt ovenfor, R4 betyr fortrinnsvis et hydrogenatom, og X betyr et halogenatom eller en acyloksy-
eller aryloksyrest, eventuelt fremstilt in situ, i nærvær av en base og fortrinnsvis en organisk nitrogenbase, for eksempel et tertiært alifatisk amin som trietylamin, pyridin, et aminopyridin som 4—dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin, ved å arbeide i et organisk inert oppløsnings-middel valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, metyl-t-butyleter eller dioksan, ketoner, estere som etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat, nitriler som acetonitril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan og aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom 10 og 80°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Fortrinnsvis benyttes det et aktivert derivat med den generelle formel (XI) der X betyr et halogenatom eller en C1_g-acyloksyrest eller aryloksy der aryldelen er en fenylrest som eventuelt er substituert med 1 til 5 like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer som klor og brom, og nitro-, metyl- eller metoksyrester.
Erstatningen med hydrogenatomer av de beskyttende grupper for hydroksy- og aminofunksjonene i forbindelsen med den generelle formel (VIII) der fortrinnsvis Gi og eventuelt Gg betyr en 2 ,2,2-trikloretoksykarbonyl- eller 2-(2-triklor-metylpropoksy)karbonylrest, gjennomføres generelt ved behandling med sink, eventuelt i forbindelse med kobber, i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur mellom 20 og 60°C, eller ved hjelp av en mineral- eller organisk syre som saltsyre eller eddiksyre i oppløsning i en alifatisk C^_^~ alkohol eller i en alifatisk ester som etyl-, isopropyl-eller n-butylacetat, i nærvær av sink, eventuelt forbundet med kobber .
Erstatningen av de beskyttende grupper i forbindelsen med formel (VIII) med hydrogenatomer kan også gjennomføres ved elektrolytisk reduksjon.
Innføringen av en substituent R-^ i aminofunksjonen i forbindelsen med den generelle formel (IX) gjennomføres ved omsetning med benzylklorid eller et reaktivt derivat med den generelle formel:
der Rg er som angitt ovenfor og Y betyr et halogenatom eller en rest -O-Rg eller -O-CO-O-Rg, idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk ester som etylacetat eller en alkohol som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol, eller et halogenert alifatisk hydrokarbon som diklormetan, i nærvær av en mineral- eller organisk base som natriumbikarbonat. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur mellom 0 og 50"C, fortrinnsvis nær 20"C.
Syren med den generelle formel (VII) kan oppnås ved for-sepning i mildt basisk medium av esteren med den generelle formel:
der Ar, R^ og R4 er som angitt ovenfor og R5 betyr en C-j_4-alkylrest, eventuelt substituert med en fenylrest.
Generelt gjennomføres forsepningen ved hjelp av en mineral-base, som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium, kalium eller natrium, eller et alkalimetallkarbonat eller
—hydrogenkarbonat (natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat
eller -bikarbonat) 1 hydroalkohollsk miljø, for eksempel en blanding av metanol og vann, ved en temperatur mellom 10 og 40°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Esteren med den generelle formel (XIII) kan oppnås ved omsetning av et aldehyd med den generelle formel: der R3 er som angitt ovenfor, eventuelt i form av et dialkylacetal, med derivat av fenylisoserin med den generelle formel:
der Ar, R4 og R5 er som angitt ovenfor, i racemisk form eller fortrinnsvis i 2R,3S-form, idet man arbeider i et inert, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk mineralsyre som svovelsyre, eller organisk syre som p-toluensulfonsyre, eventuelt i form av pyridiniumsaltet, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Oppløsningsmidlene som egner seg spesielt godt er de aromatiske hydrokarboner.
Forbindelsene med den generelle formel (XV) kan fremstilles under betingelser som er beskrevet i eller ved tilpasning av metoder som er beskrevet i den internasjonale søknad PCT WO 92/09589.
Anhydridet med den generelle formel (X) kan oppnås ved å omsette et deshydreringsmiddel som dicykloheksylkarbodiimid med syren med den generelle formel (VII) idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, metyl-t-butyleter eller dioksan, ketoner som metylisobutylketon, estere som etyl-, isopropyl-eller n-butylacetat, nltriler som acetonltril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan og aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Den aktiverte syren med den generelle formel (XI) kan oppnås ved omsetning av et sulfurylhalogenid, fortrinnsvis kloridet, eller en forbindelse med den generelle formel:
der Rfc betyr en C1_4-alkylrest, eller en fenylrest som eventuelt er substituert med 1 til 5 like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer og nitro-, metyl- eller metoksyrester, og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, med en syre med den generelle formel (VII) ved å arbeide i et hensiktsmessig organisk oppløsnings-middel som tetrahydrofuran i nærvær av en organisk base, for eksempel et tertiært amin som trietylamin, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Eksemplene skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 0,33 g 4-fenyl-2-triklormetyl-l,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksylsyre, 0,49 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5g ,20-epoksy-l, 13ot-dihydroksy-9-okso-bis-(2 ,2,2-trikloretoksy)-7<p>,lO<p->karbonyloksy-ll-taxen og 0,013 g 4—dimetylaminopyridin i 2,77 cm<5> vannfri toluen, settes, ved en temperatur nær 20°C, 0,21 g dicykloheksylkarbodiimid. Oppløsningen omrøres ved 25°C i 2-3 timer hvorefter det dannede dicykloheksylurea filtreres på en glassfritte. Precipitatet skylles med 20 cm<5> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 20 cm<5> av en molar vandig saltsyreoppløsning, 20 cm<5> av en mettet vandig natrium-hydrogejnkarbonat og 10 cm<5> av en mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres, til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 0,78 g råprodukt som renses ved filtrering på 20 g silikagel efter eluering med etylacetat:n-heksan i volumforholdet 4:6. Efter konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 0,70 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5<p>,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-bis-(2,2,2-trikloretoksy)-7p ,10p-karbonyloksy-ll-taxen-13a-yl-4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksylat i form av en blanding av de to diastereoisomerer hvis karakteristika er de følgende: IR-spektrum (i tabletter med KBr): karakteristiske absorp
sjonsbånd ved 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 725-700 cm-<1>.
Proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDC13; kjemisk skift S i ppm;
koblingskonstant i Hz) (blanding av diastereoisome-rene i forholdet 70:30): 1,15-1,30 (mt, 6H); 1,84 (s, 1H); 1,86 (s, 1H); 2,07 (s, 1H); 2,00-2,10 (mt, 1H); 2,15 (s, 1H); 2,10-2,30 (mt, 2H); 2,55-2,70 (mt, 1H); 3,20 (mf, 1H); 3,32 (mf, 1H); 3,87 (d, J=7, 1H); 3,94 (d, J=7, 1H); 4,10 (d, J=8, 1H);
4,13 (d, J=8, 1H); 4,27 (d, J=8, 1H); 4,30 (d, J=8, 1H); 4,58 (d, J=7,5, 1H); 4,61 (d, J=12, 1H);
4,63 (d, J=12, 1H); 4,70 (d, J=8, 1H); 4,80 (ab, 2H); 4,80 (mt, 1E); 4,85-5,00 (mt, 2H); 5,13 (d, J=7,5, 1H); 5,53 (s stor, 1H); 5,56 (dd, J=ll og 7, 1H); 5,60 (dd, J=ll og 7, 1H); 5,66 (d, J=7, 1H);
5,68 (d, J=7, 1H); 6,20-6,35 (mt, 1H); 6,24 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 7,30-7,50 (mt, 3H); 7,30-7,70 (mt, 3H); 7,60 (d, 2H); 8,03 (d, J=7,5, 2H).
Til en oppløsning av 0,50 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5<p>,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-bis-(2,2,2-trikloretoksy)-7<p>,10P-karbonyloksy-ll-taxen-13a-yl-4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksylat i 5 cm<5> etylacetat settes 0,27 g^sink i pulverform og 1,07 cm<5> eddiksyre. Oppløsningen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 15 timer og filtreres så på en glassfritte. Precipitatet vaskes med 20 cm<5> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 15 cm<3> vann, med 2 x 15 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og tørkes så over natriumsulfat. Oppløsningen konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk ved 35°C og man oppnår 0,33 g av et amorft faststoff. HPLC viser at det oppnådde 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5e,20-epoksy-1,7<p>,10g-trihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-amino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat har en renhet på 50$, utbyttet er 655É.
De forskjellige karakteristika for det oppnådde produkt er som følger: Proton-NMR-spektrum (400 MHz; DMSO d6, kjemisk skift S i
ppm; koblingskonstant i Hz): 0,99 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,65 (mt, 1H); 1,75 (s, 3H);
1,70-1,90 (mt, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,28 (mt, 1H);
3,65 (d, J=7, 1H); 4,02 (ab, J=8, 2H); 4,00-4,15 (mt, 3H); 4,56 (s, 1H); 4,90 (d stor, J=10, 1H);
4,99 (s stor, 1H); 5,05 (mf, 1H); 5,10 (s, 1H);
5,42 (d, J=7, 1H); 5,88 (t, J=9 , 1H); 7,15-7,45 (mt, 5H); 7,65 (t, J=7,5, 2H); 7,73 (t, J=7,5, 1H);
7,98 (d, J=7,5, 2H).
Til en oppløsning av 0,30 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5P,20-epoksy-1,73,10e-trihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-amino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av det ovenfor oppnådde råprodukt i 5 cm<3> metanol settes 0,11 g di-tert-butyldikarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 15 timer og derefter tilsettes 20 cm<3> vann. Oppløsningen ekstraheres 3 ganger med 15 cm<3> metylenklorid. De forenede, organiske faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således 0,395 g råprodukt. HPLC viser at utbyttet av 4-aceto_ksy-2a-benzyloksy-5g ,20-epoksy-l,7p,10p-trihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat er 70$.
4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksyl-syre kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 3,0 g metyl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenyl-(2R,3S)-propionat, 5 cm<5> kloral og 0,05 g pyridinium-p-toluensulfonat i 40 cm<3> vannfri toluen oppvarmes til tilbakeløp efter destillasjon av oppløsningsmidlet. Man destillerer 15 cm<3> oppløsningsmiddel og tilsetter derefter 5 cm<3> kloral og 0,05 g pyridinium-p-toluensulfonat. Man destillerer 20 cm<3> oppløsningsmiddel og tilsetter derefter 5 cm<3> kloral samt 30 cm<3> vannfri toluen. Man destillerer 25 cm<3 >av oppløsningsmidlet og tilsetter så 5 cm<3> kloral og 35 cm<3 >vannfri toluen. Man destillerer av 25 cm<3> oppløsningsmiddel og derefter avkjøles oppløsningen til en temperatur nær 20°C. Den organiske oppløsning vaskes med 2 x 50 cm<3> vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og ca. 50°C. Den oppnådde rest renses ved væskekromatografi på silikagel og elueres med etylacetat:-cykloheksan i volumforholdet 1:3. Man oppnår på denne måte og i et utbytte på 91$, 3,0 g 4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-metoksykarbonyl hvis karakteristika er som følger: IR-spektrum (CCI4): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460, 1440, 1205 og 700 cm-<1>.
Proton-NMR-spektrum (200 MHz; DMS0 d6; kjemisk skift S i ppm; koblingskonstant i Hz) (blanding av diastereo-isomerene i forholdet 65:35): 3,62 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,50 (d, J=7,5, 1H); 4,50-4,70 (mf, 1H); 4,62 (d stor, J=7,5, 1H); 4,66 (begrenset, 2H); 5,22
(mf, 1H), 5,40 (s, 1H); 5,43 (s, 1E); 7,30-7,70 (mt, 5H).
Til en oppløsning av 10,48 g 4-fenyl-2-triklormetyl-l,3-oksazolidin-5-(4S,5R )-metoksykarbonyl i 120 cm<3> metanol
settes en oppløsning av 1,49 g 1 itiumhydroksydmonohydrat i 40 cm<5> vann. Oppløsningen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 1 timer, hvorefter metanolen fordampes under redusert trykk og 40°C. Den vandige restfase surgjøres så med 35 cm<5> av en IM vandig saltsyreoppløsning. Man tilsetter 80 cm<5> etylacetat under sterk omrøring. Den vandige fase trekkes av og ekstraheres på ny med 80 cm<3> etylacetat. De organiske faser samles, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest tørkes over natten under redusert trykk og ved en temperatur nær 20°C. Man oppnår på denne måte 10,03 g 4-fenyl-2-triklormetyl-l,3-oksazolidin-5-(4S,5R )-karboksylsyre hvis karakteristika er som følger: IR-spektrum (CEB^): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3380, 3325-2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810 og 760 cm"l.
Proton-NMR-spektrum (200 MHz; DMSO d6; kjemisk skift å i ppm; koblingskonstant i Ez): 4,39 (d, J=7,5, 1H);
4,40-4,70 (mt, 2E); 5,13 (mt, 1H); 5,37 (s, 1H);
5,41 (s, E); 7,10-7,60 (mt, 5E).
Claims (4)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater med den generelle formel:
der
R betyr et hydrogenatom eller en acetylrest,
Ri betyr en benzoylrest eller en rest Rg-O-CO- der
Rg betyr en rett eller forgrenet C^_g-alkylrest, og Ar betyr en fenylrest,
karakterisert ved at man
1) forestrer et beskyttet baccatin-III- eller 10—desacetyl-baccatin-III-derivat med den generelle formel:
der Gi og eventuelt Gg betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, ved hjelp av en syre med den generelle formel:
der Ar er som angitt ovenfor, R3 betyr en trihalogenmetylrest og R4 betyr et hydrogenatom i nærvær av et kondensasjonsmiddel valgt blant dicykloheksylkarbodiimid og 2-dipyridylkarbonat og/eller et aktiveringsmiddel valgt blant 4-dimetylaminopyridin og 4-pyrrolidinopyridin i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere, ketoner, estere, nitriler, alifatiske hydrokarboner, halogenerte alifatiske hydrokarboner og aromatiske hydrokarboner, ved en temperatur mellom —10°C og +90°C, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar, R3, R4, <G>^ og Gg er som angitt ovenfor,
2) erstatter de beskyttende grupper for hydroksy- og aminofunksjonene i det oppnådde produkt med hydrogenatomer for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar og R er som angitt ovenfor,
3) derefter behandle det således oppnådde produkt med en reaktant som tillater å innføre en substituent R^ på aminofunksjonen, og
4) isolerer det oppnådde produkt,
idet erstatningen med hydrogenatomer av de beskyttende grupper på hydroksy- og aminofunksjonene gjennomføres ved behandling med sink, eventuelt i forbindelse med kobber, i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur mellom 20 og 60°C eller ved hjelp av en mineral- eller organisk syre i oppløsning i en alifatisk C^g-alkohol eller i en alifatisk ester i nærvær av sink, eventuelt i forbindelse med kobber, når G^ og eventuelt Gg representerer en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylprop-oksy)karbonyl, det idet innføringen av en substituent R^ på aminofunksjonen gjennomføres ved omsetning av benzylklorid eller et reaktivt derivat med den generelle formel:
der Y betyr et halogenatom eller en rest -O-Rg eller —0—CO—0—Rg og Rg er som angitt i krav 1, ved å arbeide i nærvær av en mineral- eller organisk base som natriumhydrogenkarbonat i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske estere og halogenerte alifatiske hydrokarboner ved en temperatur mellom 0 og 50"C.
2.
Syrer, karakterisert ved den generelle formel:
der Ar, R3 og R4 er som angitt i krav 1, eventuelt i form av salt.
3.
Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel:
der Ar, R3, R4 , <G>^ og Gg er som angitt i krav 1.
4 .
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Ar, R3 og R4 er som definert i krav 1, G^ betyr en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetyl-propoksy)karbonyl og Gg betyr en acetylrest eller en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpropoksy)-karbonyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9211743A FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
PCT/FR1993/000969 WO1994007879A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede de preparation de derives du taxane |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO951203D0 NO951203D0 (no) | 1995-03-29 |
NO951203L NO951203L (no) | 1995-03-29 |
NO311255B1 true NO311255B1 (no) | 2001-11-05 |
Family
ID=9434121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19951203A NO311255B1 (no) | 1992-10-05 | 1995-03-29 | Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5621121A (no) |
EP (1) | EP0663908B1 (no) |
JP (1) | JP3014762B2 (no) |
KR (1) | KR100301237B1 (no) |
AT (1) | ATE148882T1 (no) |
AU (1) | AU690080B2 (no) |
CA (1) | CA2146249A1 (no) |
CZ (1) | CZ283291B6 (no) |
DE (1) | DE69308154T2 (no) |
DK (1) | DK0663908T3 (no) |
ES (1) | ES2098060T3 (no) |
FI (1) | FI951592A (no) |
FR (1) | FR2696460B1 (no) |
GR (1) | GR3022616T3 (no) |
HU (1) | HUT72613A (no) |
MX (1) | MX9305768A (no) |
NO (1) | NO311255B1 (no) |
NZ (1) | NZ256447A (no) |
PL (1) | PL184556B1 (no) |
RU (1) | RU2115649C1 (no) |
SK (1) | SK280577B6 (no) |
TW (1) | TW393474B (no) |
WO (1) | WO1994007879A1 (no) |
ZA (1) | ZA937320B (no) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
WO1994018186A1 (en) | 1993-02-05 | 1994-08-18 | Bryn Mawr College | Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains |
PT1228759E (pt) * | 1993-03-22 | 2005-04-29 | Univ Florida State | Composicoes farmaceuticas contendo um taxano possuindo uma cadeia lateral substituida com furilo ou tienilo |
EP0982301B1 (en) * | 1993-06-11 | 2003-09-10 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
EP0728130A1 (en) * | 1993-11-12 | 1996-08-28 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds |
IL127599A (en) * | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
US5677470A (en) * | 1994-06-28 | 1997-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Baccatin derivatives and processes for preparing the same |
CA2170661A1 (en) * | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
DE69731005T2 (de) * | 1996-05-08 | 2005-10-06 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Verfahren zu Herstellung von Taxol |
US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
ES2195378T3 (es) | 1997-08-21 | 2003-12-01 | Univ Florida State | Procedimiento para la sintesis de taxanos. |
US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
ITMI991483A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Indena Spa | Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione |
AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
WO2002024179A2 (en) | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
EP1383754B1 (en) * | 2001-03-23 | 2011-02-23 | ScinoPharm Taiwan, Ltd. | Process for making taxane derivatives |
JP2006513152A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-04-20 | ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド | 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法 |
US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
DE102004034140A1 (de) * | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Covion Organic Semiconductors Gmbh | Verwendung von Polymeren für Up-conversion und Vorrichtungen zur Up-conversion |
JP2010506932A (ja) * | 2006-10-20 | 2010-03-04 | シノファーム シンガポール ピーティーイー,リミテッド | 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法 |
KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
KR101003820B1 (ko) | 2008-06-19 | 2010-12-27 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
JP2014079364A (ja) * | 2012-10-16 | 2014-05-08 | Tokai Medical Care Holdings Co Ltd | 歩行訓練補助器 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
EP0982301B1 (en) * | 1993-06-11 | 2003-09-10 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211743A patent/FR2696460B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-21 MX MX9305768A patent/MX9305768A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-01 ZA ZA937320A patent/ZA937320B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108100A patent/TW393474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 SK SK434-95A patent/SK280577B6/sk unknown
- 1993-10-04 HU HU9500968A patent/HUT72613A/hu unknown
- 1993-10-04 KR KR1019950701304A patent/KR100301237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 RU RU95110682/04A patent/RU2115649C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 JP JP6508789A patent/JP3014762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 US US08/411,690 patent/US5621121A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 AT AT93921984T patent/ATE148882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 ES ES93921984T patent/ES2098060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CA CA002146249A patent/CA2146249A1/fr not_active Abandoned
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000969 patent/WO1994007879A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 EP EP93921984A patent/EP0663908B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CZ CZ95843A patent/CZ283291B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DK DK93921984.6T patent/DK0663908T3/da active
- 1993-10-04 AU AU51152/93A patent/AU690080B2/en not_active Ceased
- 1993-10-04 PL PL93308242A patent/PL184556B1/pl unknown
- 1993-10-04 NZ NZ256447A patent/NZ256447A/en unknown
- 1993-10-04 DE DE69308154T patent/DE69308154T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-29 NO NO19951203A patent/NO311255B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951592A patent/FI951592A/fi unknown
-
1997
- 1997-01-03 US US08/778,637 patent/US5726318A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-20 GR GR960402766T patent/GR3022616T3/el unknown
- 1997-10-31 US US08/962,011 patent/US5861515A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO311255B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen | |
FI109793B (fi) | Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote | |
NO310412B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt syrer og mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten | |
NO313141B1 (no) | Estere av baccatin-III og 10-desacetyl-baccatin-III, deres fremstilling samt mellomprodukter | |
DE69325031T2 (de) | Verfahren zur herstellung von taxanderivaten | |
NO179942B (no) | Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater | |
EP2189442A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of aliskiren | |
DE69411000T2 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-phenylisoserin-derivaten | |
CZ20001869A3 (cs) | Meziprodukt pro výrobu paclitaxelu | |
Delle Monache et al. | Iodolactonization of 3-amino-4-pentenoic acid: a stereoselective synthesis of syn-γ-hydroxy-β-amino acids | |
AU2003219094B2 (en) | A semi-synthetic process for the preparation of N debenzoylpaclitaxel | |
IL121599A (en) | Process for making paclitaxel | |
Mohalid et al. | Chemical exploration of 4-hydroxybenzylated 3-substituted tetramic acid | |
KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
Jang et al. | Diastereoselective Synthesis of 1, 6-Diepicastanospermine from D-Glucono-delta-lactone | |
WO2015036522A1 (en) | Process for the preparation and isolation of (s)-3-amino-n-cyclopropyl-2,2-dialkoxyhexanamide and (s)-tert-butyl(1-(cyclopropylamino)-2,2-dialkoxy-1-oxohexan-3-yl)carbamate and use thereof for the preparation of telaprevir | |
JPH04312575A (ja) | 新規なピリジンスルホン酸エステル |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |