NO311255B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen Download PDF

Info

Publication number
NO311255B1
NO311255B1 NO19951203A NO951203A NO311255B1 NO 311255 B1 NO311255 B1 NO 311255B1 NO 19951203 A NO19951203 A NO 19951203A NO 951203 A NO951203 A NO 951203A NO 311255 B1 NO311255 B1 NO 311255B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
residue
acid
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
NO19951203A
Other languages
English (en)
Other versions
NO951203D0 (no
NO951203L (no
Inventor
Alain Commercon
Eric Didier
Elie Fouque
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of NO951203D0 publication Critical patent/NO951203D0/no
Publication of NO951203L publication Critical patent/NO951203L/no
Publication of NO311255B1 publication Critical patent/NO311255B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater med den generelle formel:
der
R betyr et hydrogenatom eller en acetylrest,
R^ betyr en benzoylrest eller en rest R2-O-CO- der
R2 betyr en rett eller forgrenet C^_g-alkylrest, og
Ar betyr en fenylrest.
Forbindelsene med formel I ovenfor har bemerkelsesverdige antileukemiske og antitumorale egenskaper.
Oppfinnelsen angår videre mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten som ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med den generelle formel (I) der R^ betyr en benzylrest tilsvarer taxol og 10-desacetoksy-taxol og forbindelsene med den generelle formel (I) der R^ betyr en t—butoksykarbonylrest, tilsvarer de som er gjenstand for EP
0 253 738. 1 "J. Med. Chem.", 34» 992 (1991) beskrives fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (I) der R^ betyr et hydrogenatom, men som er inaktive ved en oksyaminerings-reaksjon i henhold til Sharpless.
I henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i den internasjonale søknad PCT V/0 92/09589 kan forbindelsene med den generelle formel (I) oppnås ved:
- kondensering av et oksazolidinderivat med den generelle f ormel: der Ar er som angitt ovenfor, Boe betyr en t-butoksykarbonyl og R'2 og R'3 som er like eller forskjellige, betyr en C1_4-alkylrest som eventuelt er substituert med en eller flere arylrester eller en arylrest, eller også R'g og R'3 sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en 4— til 7-leddet cyklus på beskyttet baccatin-III eller 10-desacetyl-baccatin-III med den generelle formel: der Gi betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen og Gg betyr en acetylrest eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar,^.R'2> R'3» , G2 og Boe er som angitt ovenfor,
- behandling i surt medium av forbindelsen med den generelle formel (IV) under betingelser som er uten innvirkning på G^ og G2 for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar, G^ og G2 er som angitt ovenfor,
- behandling av forbindelsen med den generelle formel (V) med en hensiktsmessig reaktant for å innføre en benzyl- eller R2—0-CO-rest for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar, , G^ og Gg er som angitt ovenfor, og
- erstatning av de beskyttende grupper G-^ og G2 i produktet med den generelle formel (VI) med hydrogenatomer for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I). Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår således en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man 1) forestrer et beskyttet baccatin-III- eller 10—desacetyl-baccatin-III-derivat med den generelle formel: der Gjl og eventuelt G2 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, ved hjelp av en syre med den generelle f ormel:
der Ar er som angitt ovenfor, R3 betyr en trihalogenmetylrest og R4 betyr et hydrogenatom i nærvær av et kondensasjonsmiddel valgt blant dicykloheksylkarbodiimid og 2-
dipyridylkarbonat og/eller et aktiveringsmiddel valgt blanjt 4-dlmetylaminopyridin og 4-pyrrolidinopyridin i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere, ketoner, estere, nitriler, alifatiske hydrokarboner, halogenerte alifatiske hydrokarboner og aromatiske hydrokarboner, ved en temperatur mellom -10°C og +90°C, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar, R3, R4 , G^ og G2 er som angitt ovenfor,
2) erstatter de beskyttende grupper for hydroksy- og
• aminofunksjonene i det oppnådde produkt med hydrogenatomer for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ar og R er som angitt ovenfor,
3) derefter behandle det således oppnådde produkt med en reaktant som tillater å innføre en substituent Rj på aminofunksjonen, og
4) isolerer det oppnådde produkt,
idej erstatningen med hydrogenatomer av de beskyttende grupper på hydroksy- og aminofunksjonene gjennomføres ved behandling med sink, eventuelt i forbindelse med kobber, i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur mellom 20 og 60"C eller ved hjelp av en mineral- eller organisk syre i
oppløsning i en alifatisk C^_g-alkohol eller i en alifatisk ester i nærvær av sink, eventuelt i forbindelse med kobber, når G^ og eventuelt G2 representerer en rest 2 ,2 ,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpropok-sy)karbonyl, det idet innføringen av en substituent R^ på aminofunksjonen gjennomføres ved omsetning av benzylklorid eller et reaktivt derivat med den generelle formel:
der Y betyr et halogenatom eller en rest -O-R2 eller —0—CO—0—R2 og R2 er som angitt i krav 1, ved å arbeide i nærvær av en mineral- eller organisk base som natriumhydrogenkarbonat i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske estere og halogenerte alifatiske hydrokarboner ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Oppfinnelsen angår også syrer som karakteriseres ved den generelle formel:
Der Ar, R3 og R4 er som angitt ovenfor, eventuelt i form av salt.
Oppfinnelsen angår også forbindelser som karakteriseres ved den generelle formel:
der Ar, E3, R4, G^ og G2 er som angitt ovenfor.
I en foretrukken utførelsesform er Ar, R3 og R4 som angitt ovenfor, G^ en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpropoksy)karbonyl og G2 er en acetylrest eller en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpro-poksy) -karbonyl.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan forestringen av det beskyttede baccatin-III eller 10-desacetyl-baccatin-III med den generelle formel (III), med en syre med den generelle formel (VII), der R4 fortrinnsvis betyr et hydrogenatom, gjennomføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, for eksempel et diimid som dicykloheksylkarbodiimid eller et reaktivt karbonat som 2-dipyridylkarbonat og et aktiveringsmiddel,
for eksempel et aminopyridin som 4-dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidino-pyridin, idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, metyl-t-butyleter eller dioksan, ketoner som metylisobutylketon, estere som acetylacetat, diisopropyl-acetat eller n-butylacetat, nitriler som acetonitril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte, alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan eller aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom —10 og +90"C. Det er spesielt fordelaktig å gjennomføre forestringen ved å arbeide i et aromatisk oppløsningsmiddel ved en temperatur nær 20°C.
Forestcingen kan også gjennomføres ved å anvende en syre med den generelle formel (VII) i form av anhydridet med formelen:
der Ar, R3 og R4 er som angitt ovenfor, i nærvær av et aktiveringsmiddel, for eksempel et aminopyridin som 4—di-metylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin og ved å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, t-butyleter eller dioksan, ketoner som metylisobutylketon, estere som etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat, nitriler som acetonitril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan eller aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom 0 og 90°C.
Forestringen kan også gjennomføres ved å benytte en syre med den generelle formel (VII) i form av halogenid eller i form av et blandet anhydrid med den generelle formel:
der Ar, R3 og R4 er som angitt ovenfor, R4 betyr fortrinnsvis et hydrogenatom, og X betyr et halogenatom eller en acyloksy-
eller aryloksyrest, eventuelt fremstilt in situ, i nærvær av en base og fortrinnsvis en organisk nitrogenbase, for eksempel et tertiært alifatisk amin som trietylamin, pyridin, et aminopyridin som 4—dimetylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin, ved å arbeide i et organisk inert oppløsnings-middel valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, metyl-t-butyleter eller dioksan, ketoner, estere som etylacetat, isopropylacetat eller n-butylacetat, nitriler som acetonitril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan og aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom 10 og 80°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Fortrinnsvis benyttes det et aktivert derivat med den generelle formel (XI) der X betyr et halogenatom eller en C1_g-acyloksyrest eller aryloksy der aryldelen er en fenylrest som eventuelt er substituert med 1 til 5 like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer som klor og brom, og nitro-, metyl- eller metoksyrester.
Erstatningen med hydrogenatomer av de beskyttende grupper for hydroksy- og aminofunksjonene i forbindelsen med den generelle formel (VIII) der fortrinnsvis Gi og eventuelt Gg betyr en 2 ,2,2-trikloretoksykarbonyl- eller 2-(2-triklor-metylpropoksy)karbonylrest, gjennomføres generelt ved behandling med sink, eventuelt i forbindelse med kobber, i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur mellom 20 og 60°C, eller ved hjelp av en mineral- eller organisk syre som saltsyre eller eddiksyre i oppløsning i en alifatisk C^_^~ alkohol eller i en alifatisk ester som etyl-, isopropyl-eller n-butylacetat, i nærvær av sink, eventuelt forbundet med kobber .
Erstatningen av de beskyttende grupper i forbindelsen med formel (VIII) med hydrogenatomer kan også gjennomføres ved elektrolytisk reduksjon.
Innføringen av en substituent R-^ i aminofunksjonen i forbindelsen med den generelle formel (IX) gjennomføres ved omsetning med benzylklorid eller et reaktivt derivat med den generelle formel:
der Rg er som angitt ovenfor og Y betyr et halogenatom eller en rest -O-Rg eller -O-CO-O-Rg, idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alifatisk ester som etylacetat eller en alkohol som metanol, etanol, isopropanol eller n-butanol, eller et halogenert alifatisk hydrokarbon som diklormetan, i nærvær av en mineral- eller organisk base som natriumbikarbonat. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur mellom 0 og 50"C, fortrinnsvis nær 20"C.
Syren med den generelle formel (VII) kan oppnås ved for-sepning i mildt basisk medium av esteren med den generelle formel:
der Ar, R^ og R4 er som angitt ovenfor og R5 betyr en C-j_4-alkylrest, eventuelt substituert med en fenylrest.
Generelt gjennomføres forsepningen ved hjelp av en mineral-base, som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium, kalium eller natrium, eller et alkalimetallkarbonat eller
—hydrogenkarbonat (natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat
eller -bikarbonat) 1 hydroalkohollsk miljø, for eksempel en blanding av metanol og vann, ved en temperatur mellom 10 og 40°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Esteren med den generelle formel (XIII) kan oppnås ved omsetning av et aldehyd med den generelle formel: der R3 er som angitt ovenfor, eventuelt i form av et dialkylacetal, med derivat av fenylisoserin med den generelle formel:
der Ar, R4 og R5 er som angitt ovenfor, i racemisk form eller fortrinnsvis i 2R,3S-form, idet man arbeider i et inert, organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en sterk mineralsyre som svovelsyre, eller organisk syre som p-toluensulfonsyre, eventuelt i form av pyridiniumsaltet, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
Oppløsningsmidlene som egner seg spesielt godt er de aromatiske hydrokarboner.
Forbindelsene med den generelle formel (XV) kan fremstilles under betingelser som er beskrevet i eller ved tilpasning av metoder som er beskrevet i den internasjonale søknad PCT WO 92/09589.
Anhydridet med den generelle formel (X) kan oppnås ved å omsette et deshydreringsmiddel som dicykloheksylkarbodiimid med syren med den generelle formel (VII) idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant etere som tetrahydrofuran, diisopropyleter, metyl-t-butyleter eller dioksan, ketoner som metylisobutylketon, estere som etyl-, isopropyl-eller n-butylacetat, nltriler som acetonltril, alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan eller heptan, halogenerte alifatiske hydrokarboner som diklormetan eller 1,2-dikloretan og aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylenene, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Den aktiverte syren med den generelle formel (XI) kan oppnås ved omsetning av et sulfurylhalogenid, fortrinnsvis kloridet, eller en forbindelse med den generelle formel:
der Rfc betyr en C1_4-alkylrest, eller en fenylrest som eventuelt er substituert med 1 til 5 like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer og nitro-, metyl- eller metoksyrester, og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, med en syre med den generelle formel (VII) ved å arbeide i et hensiktsmessig organisk oppløsnings-middel som tetrahydrofuran i nærvær av en organisk base, for eksempel et tertiært amin som trietylamin, ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Eksemplene skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 0,33 g 4-fenyl-2-triklormetyl-l,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksylsyre, 0,49 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5g ,20-epoksy-l, 13ot-dihydroksy-9-okso-bis-(2 ,2,2-trikloretoksy)-7<p>,lO<p->karbonyloksy-ll-taxen og 0,013 g 4—dimetylaminopyridin i 2,77 cm<5> vannfri toluen, settes, ved en temperatur nær 20°C, 0,21 g dicykloheksylkarbodiimid. Oppløsningen omrøres ved 25°C i 2-3 timer hvorefter det dannede dicykloheksylurea filtreres på en glassfritte. Precipitatet skylles med 20 cm<5> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 20 cm<5> av en molar vandig saltsyreoppløsning, 20 cm<5> av en mettet vandig natrium-hydrogejnkarbonat og 10 cm<5> av en mettet vandig natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres, til tørr tilstand under redusert trykk og man oppnår 0,78 g råprodukt som renses ved filtrering på 20 g silikagel efter eluering med etylacetat:n-heksan i volumforholdet 4:6. Efter konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 0,70 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5<p>,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-bis-(2,2,2-trikloretoksy)-7p ,10p-karbonyloksy-ll-taxen-13a-yl-4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksylat i form av en blanding av de to diastereoisomerer hvis karakteristika er de følgende: IR-spektrum (i tabletter med KBr): karakteristiske absorp sjonsbånd ved 1760, 1730, 1600, 1585, 1490, 1450, 1250, 1065, 980, 810, 760, 725-700 cm-<1>.
Proton-NMR-spektrum (400 MHz; CDC13; kjemisk skift S i ppm;
koblingskonstant i Hz) (blanding av diastereoisome-rene i forholdet 70:30): 1,15-1,30 (mt, 6H); 1,84 (s, 1H); 1,86 (s, 1H); 2,07 (s, 1H); 2,00-2,10 (mt, 1H); 2,15 (s, 1H); 2,10-2,30 (mt, 2H); 2,55-2,70 (mt, 1H); 3,20 (mf, 1H); 3,32 (mf, 1H); 3,87 (d, J=7, 1H); 3,94 (d, J=7, 1H); 4,10 (d, J=8, 1H);
4,13 (d, J=8, 1H); 4,27 (d, J=8, 1H); 4,30 (d, J=8, 1H); 4,58 (d, J=7,5, 1H); 4,61 (d, J=12, 1H);
4,63 (d, J=12, 1H); 4,70 (d, J=8, 1H); 4,80 (ab, 2H); 4,80 (mt, 1E); 4,85-5,00 (mt, 2H); 5,13 (d, J=7,5, 1H); 5,53 (s stor, 1H); 5,56 (dd, J=ll og 7, 1H); 5,60 (dd, J=ll og 7, 1H); 5,66 (d, J=7, 1H);
5,68 (d, J=7, 1H); 6,20-6,35 (mt, 1H); 6,24 (s, 1H); 6,27 (s, 1H); 7,30-7,50 (mt, 3H); 7,30-7,70 (mt, 3H); 7,60 (d, 2H); 8,03 (d, J=7,5, 2H).
Til en oppløsning av 0,50 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5<p>,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-bis-(2,2,2-trikloretoksy)-7<p>,10P-karbonyloksy-ll-taxen-13a-yl-4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksylat i 5 cm<5> etylacetat settes 0,27 g^sink i pulverform og 1,07 cm<5> eddiksyre. Oppløsningen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 15 timer og filtreres så på en glassfritte. Precipitatet vaskes med 20 cm<5> etylacetat og den organiske fase vaskes suksessivt med 15 cm<3> vann, med 2 x 15 cm<3> av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og tørkes så over natriumsulfat. Oppløsningen konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk ved 35°C og man oppnår 0,33 g av et amorft faststoff. HPLC viser at det oppnådde 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5e,20-epoksy-1,7<p>,10g-trihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-amino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat har en renhet på 50$, utbyttet er 655É.
De forskjellige karakteristika for det oppnådde produkt er som følger: Proton-NMR-spektrum (400 MHz; DMSO d6, kjemisk skift S i ppm; koblingskonstant i Hz): 0,99 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,65 (mt, 1H); 1,75 (s, 3H);
1,70-1,90 (mt, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,28 (mt, 1H);
3,65 (d, J=7, 1H); 4,02 (ab, J=8, 2H); 4,00-4,15 (mt, 3H); 4,56 (s, 1H); 4,90 (d stor, J=10, 1H);
4,99 (s stor, 1H); 5,05 (mf, 1H); 5,10 (s, 1H);
5,42 (d, J=7, 1H); 5,88 (t, J=9 , 1H); 7,15-7,45 (mt, 5H); 7,65 (t, J=7,5, 2H); 7,73 (t, J=7,5, 1H);
7,98 (d, J=7,5, 2H).
Til en oppløsning av 0,30 g 4-acetoksy-2a-benzyloksy-5P,20-epoksy-1,73,10e-trihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-amino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat i form av det ovenfor oppnådde råprodukt i 5 cm<3> metanol settes 0,11 g di-tert-butyldikarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 15 timer og derefter tilsettes 20 cm<3> vann. Oppløsningen ekstraheres 3 ganger med 15 cm<3> metylenklorid. De forenede, organiske faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår således 0,395 g råprodukt. HPLC viser at utbyttet av 4-aceto_ksy-2a-benzyloksy-5g ,20-epoksy-l,7p,10p-trihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroksy-(2R,3S)-propionat er 70$.
4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-karboksyl-syre kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 3,0 g metyl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenyl-(2R,3S)-propionat, 5 cm<5> kloral og 0,05 g pyridinium-p-toluensulfonat i 40 cm<3> vannfri toluen oppvarmes til tilbakeløp efter destillasjon av oppløsningsmidlet. Man destillerer 15 cm<3> oppløsningsmiddel og tilsetter derefter 5 cm<3> kloral og 0,05 g pyridinium-p-toluensulfonat. Man destillerer 20 cm<3> oppløsningsmiddel og tilsetter derefter 5 cm<3> kloral samt 30 cm<3> vannfri toluen. Man destillerer 25 cm<3 >av oppløsningsmidlet og tilsetter så 5 cm<3> kloral og 35 cm<3 >vannfri toluen. Man destillerer av 25 cm<3> oppløsningsmiddel og derefter avkjøles oppløsningen til en temperatur nær 20°C. Den organiske oppløsning vaskes med 2 x 50 cm<3> vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og ca. 50°C. Den oppnådde rest renses ved væskekromatografi på silikagel og elueres med etylacetat:-cykloheksan i volumforholdet 1:3. Man oppnår på denne måte og i et utbytte på 91$, 3,0 g 4-fenyl-2-triklormetyl-1,3-oksazolidin-5-(4S,5R)-metoksykarbonyl hvis karakteristika er som følger: IR-spektrum (CCI4): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3400, 3100, 3075, 3040, 2960, 1755, 1605, 1590, 1495, 1460, 1440, 1205 og 700 cm-<1>.
Proton-NMR-spektrum (200 MHz; DMS0 d6; kjemisk skift S i ppm; koblingskonstant i Hz) (blanding av diastereo-isomerene i forholdet 65:35): 3,62 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,50 (d, J=7,5, 1H); 4,50-4,70 (mf, 1H); 4,62 (d stor, J=7,5, 1H); 4,66 (begrenset, 2H); 5,22
(mf, 1H), 5,40 (s, 1H); 5,43 (s, 1E); 7,30-7,70 (mt, 5H).
Til en oppløsning av 10,48 g 4-fenyl-2-triklormetyl-l,3-oksazolidin-5-(4S,5R )-metoksykarbonyl i 120 cm<3> metanol
settes en oppløsning av 1,49 g 1 itiumhydroksydmonohydrat i 40 cm<5> vann. Oppløsningen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 1 timer, hvorefter metanolen fordampes under redusert trykk og 40°C. Den vandige restfase surgjøres så med 35 cm<5> av en IM vandig saltsyreoppløsning. Man tilsetter 80 cm<5> etylacetat under sterk omrøring. Den vandige fase trekkes av og ekstraheres på ny med 80 cm<3> etylacetat. De organiske faser samles, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest tørkes over natten under redusert trykk og ved en temperatur nær 20°C. Man oppnår på denne måte 10,03 g 4-fenyl-2-triklormetyl-l,3-oksazolidin-5-(4S,5R )-karboksylsyre hvis karakteristika er som følger: IR-spektrum (CEB^): karakteristiske absorpsjonsbånd ved 3380, 3325-2240, 1730, 1600, 1495, 1455, 810 og 760 cm"l.
Proton-NMR-spektrum (200 MHz; DMSO d6; kjemisk skift å i ppm; koblingskonstant i Ez): 4,39 (d, J=7,5, 1H);
4,40-4,70 (mt, 2E); 5,13 (mt, 1H); 5,37 (s, 1H);
5,41 (s, E); 7,10-7,60 (mt, 5E).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater med den generelle formel: der R betyr et hydrogenatom eller en acetylrest, Ri betyr en benzoylrest eller en rest Rg-O-CO- der Rg betyr en rett eller forgrenet C^_g-alkylrest, og Ar betyr en fenylrest, karakterisert ved at man
1) forestrer et beskyttet baccatin-III- eller 10—desacetyl-baccatin-III-derivat med den generelle formel: der Gi og eventuelt Gg betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, ved hjelp av en syre med den generelle formel: der Ar er som angitt ovenfor, R3 betyr en trihalogenmetylrest og R4 betyr et hydrogenatom i nærvær av et kondensasjonsmiddel valgt blant dicykloheksylkarbodiimid og 2-dipyridylkarbonat og/eller et aktiveringsmiddel valgt blant 4-dimetylaminopyridin og 4-pyrrolidinopyridin i et organisk oppløsningsmiddel, valgt blant etere, ketoner, estere, nitriler, alifatiske hydrokarboner, halogenerte alifatiske hydrokarboner og aromatiske hydrokarboner, ved en temperatur mellom —10°C og +90°C, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel: der Ar, R3, R4, <G>^ og Gg er som angitt ovenfor,
2) erstatter de beskyttende grupper for hydroksy- og aminofunksjonene i det oppnådde produkt med hydrogenatomer for derved å oppnå en forbindelse med den generelle formel: der Ar og R er som angitt ovenfor,
3) derefter behandle det således oppnådde produkt med en reaktant som tillater å innføre en substituent R^ på aminofunksjonen, og
4) isolerer det oppnådde produkt, idet erstatningen med hydrogenatomer av de beskyttende grupper på hydroksy- og aminofunksjonene gjennomføres ved behandling med sink, eventuelt i forbindelse med kobber, i nærvær av eddiksyre, ved en temperatur mellom 20 og 60°C eller ved hjelp av en mineral- eller organisk syre i oppløsning i en alifatisk C^g-alkohol eller i en alifatisk ester i nærvær av sink, eventuelt i forbindelse med kobber, når G^ og eventuelt Gg representerer en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylprop-oksy)karbonyl, det idet innføringen av en substituent R^ på aminofunksjonen gjennomføres ved omsetning av benzylklorid eller et reaktivt derivat med den generelle formel: der Y betyr et halogenatom eller en rest -O-Rg eller —0—CO—0—Rg og Rg er som angitt i krav 1, ved å arbeide i nærvær av en mineral- eller organisk base som natriumhydrogenkarbonat i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske estere og halogenerte alifatiske hydrokarboner ved en temperatur mellom 0 og 50"C.
2. Syrer, karakterisert ved den generelle formel: der Ar, R3 og R4 er som angitt i krav 1, eventuelt i form av salt.
3. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel: der Ar, R3, R4 , <G>^ og Gg er som angitt i krav 1.
4 . Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Ar, R3 og R4 er som definert i krav 1, G^ betyr en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetyl-propoksy)karbonyl og Gg betyr en acetylrest eller en rest 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2-triklormetylpropoksy)-karbonyl.
NO19951203A 1992-10-05 1995-03-29 Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen NO311255B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211743A FR2696460B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé de préparation de dérivés du taxane.
PCT/FR1993/000969 WO1994007879A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede de preparation de derives du taxane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO951203D0 NO951203D0 (no) 1995-03-29
NO951203L NO951203L (no) 1995-03-29
NO311255B1 true NO311255B1 (no) 2001-11-05

Family

ID=9434121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19951203A NO311255B1 (no) 1992-10-05 1995-03-29 Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5621121A (no)
EP (1) EP0663908B1 (no)
JP (1) JP3014762B2 (no)
KR (1) KR100301237B1 (no)
AT (1) ATE148882T1 (no)
AU (1) AU690080B2 (no)
CA (1) CA2146249A1 (no)
CZ (1) CZ283291B6 (no)
DE (1) DE69308154T2 (no)
DK (1) DK0663908T3 (no)
ES (1) ES2098060T3 (no)
FI (1) FI951592A (no)
FR (1) FR2696460B1 (no)
GR (1) GR3022616T3 (no)
HU (1) HUT72613A (no)
MX (1) MX9305768A (no)
NO (1) NO311255B1 (no)
NZ (1) NZ256447A (no)
PL (1) PL184556B1 (no)
RU (1) RU2115649C1 (no)
SK (1) SK280577B6 (no)
TW (1) TW393474B (no)
WO (1) WO1994007879A1 (no)
ZA (1) ZA937320B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
WO1994018186A1 (en) 1993-02-05 1994-08-18 Bryn Mawr College Synthesis of taxol, analogs and intermediates with variable a-ring side chains
PT1228759E (pt) * 1993-03-22 2005-04-29 Univ Florida State Composicoes farmaceuticas contendo um taxano possuindo uma cadeia lateral substituida com furilo ou tienilo
EP0982301B1 (en) * 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
EP0728130A1 (en) * 1993-11-12 1996-08-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
CA2170661A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-23 John K. Thottathil Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
DE69731005T2 (de) * 1996-05-08 2005-10-06 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Verfahren zu Herstellung von Taxol
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
ES2195378T3 (es) 1997-08-21 2003-12-01 Univ Florida State Procedimiento para la sintesis de taxanos.
US5917062A (en) * 1997-11-21 1999-06-29 Indena S.P.A Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
IT1308636B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Indena Spa Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
ITMI991483A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Indena Spa Derivati tassanici e procedimenti per la loro preparazione
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
WO2002024179A2 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
EP1383754B1 (en) * 2001-03-23 2011-02-23 ScinoPharm Taiwan, Ltd. Process for making taxane derivatives
JP2006513152A (ja) * 2002-10-09 2006-04-20 ファイトジェン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッド 新規タキサンならびにその使用および調製に関する方法
US7202370B2 (en) * 2003-10-27 2007-04-10 Conor Medsystems, Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III
DE102004034140A1 (de) * 2004-07-15 2006-02-23 Covion Organic Semiconductors Gmbh Verwendung von Polymeren für Up-conversion und Vorrichtungen zur Up-conversion
JP2010506932A (ja) * 2006-10-20 2010-03-04 シノファーム シンガポール ピーティーイー，リミテッド 結晶性の無水ドセタキセルの製造方法
KR100847331B1 (ko) * 2006-12-14 2008-07-21 한미약품 주식회사 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
ES2389518T3 (es) 2008-01-18 2012-10-26 Indena S.P.A. Formas sólidas de ortataxel
KR101003820B1 (ko) 2008-06-19 2010-12-27 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
JP2014079364A (ja) * 2012-10-16 2014-05-08 Tokai Medical Care Holdings Co Ltd 歩行訓練補助器

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5319112A (en) * 1992-08-18 1994-06-07 Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0982301B1 (en) * 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0663908A1 (fr) 1995-07-26
CZ283291B6 (cs) 1998-02-18
NO951203D0 (no) 1995-03-29
ES2098060T3 (es) 1997-04-16
AU5115293A (en) 1994-04-26
FR2696460A1 (fr) 1994-04-08
DE69308154D1 (de) 1997-03-27
PL308242A1 (en) 1995-07-24
JP3014762B2 (ja) 2000-02-28
US5621121A (en) 1997-04-15
ZA937320B (en) 1994-04-25
ATE148882T1 (de) 1997-02-15
FI951592A0 (fi) 1995-04-04
MX9305768A (es) 1994-05-31
DK0663908T3 (no) 1997-03-17
FR2696460B1 (fr) 1994-11-25
CZ84395A3 (en) 1995-09-13
PL184556B1 (pl) 2002-11-29
DE69308154T2 (de) 1997-09-25
SK43495A3 (en) 1995-08-09
GR3022616T3 (en) 1997-05-31
CA2146249A1 (fr) 1994-04-14
US5861515A (en) 1999-01-19
AU690080B2 (en) 1998-04-23
HUT72613A (en) 1996-05-28
SK280577B6 (sk) 2000-04-10
NO951203L (no) 1995-03-29
WO1994007879A1 (fr) 1994-04-14
NZ256447A (en) 1997-01-29
JPH08501790A (ja) 1996-02-27
HU9500968D0 (en) 1995-06-28
RU95110682A (ru) 1996-12-27
FI951592A (fi) 1995-04-04
RU2115649C1 (ru) 1998-07-20
US5726318A (en) 1998-03-10
KR950703548A (ko) 1995-09-20
KR100301237B1 (ko) 2001-11-22
EP0663908B1 (fr) 1997-02-12
TW393474B (en) 2000-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311255B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
FI109793B (fi) Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote
NO310412B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av taxanderivater samt syrer og mellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten
NO313141B1 (no) Estere av baccatin-III og 10-desacetyl-baccatin-III, deres fremstilling samt mellomprodukter
DE69325031T2 (de) Verfahren zur herstellung von taxanderivaten
NO179942B (no) Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater
EP2189442A1 (en) Process and intermediates for the preparation of aliskiren
DE69411000T2 (de) Verfahren zur herstellung von beta-phenylisoserin-derivaten
CZ20001869A3 (cs) Meziprodukt pro výrobu paclitaxelu
Delle Monache et al. Iodolactonization of 3-amino-4-pentenoic acid: a stereoselective synthesis of syn-γ-hydroxy-β-amino acids
AU2003219094B2 (en) A semi-synthetic process for the preparation of N debenzoylpaclitaxel
IL121599A (en) Process for making paclitaxel
Mohalid et al. Chemical exploration of 4-hydroxybenzylated 3-substituted tetramic acid
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
Jang et al. Diastereoselective Synthesis of 1, 6-Diepicastanospermine from D-Glucono-delta-lactone
WO2015036522A1 (en) Process for the preparation and isolation of (s)-3-amino-n-cyclopropyl-2,2-dialkoxyhexanamide and (s)-tert-butyl(1-(cyclopropylamino)-2,2-dialkoxy-1-oxohexan-3-yl)carbamate and use thereof for the preparation of telaprevir
JPH04312575A (ja) 新規なピリジンスルホン酸エステル

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees