FI109793B - Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote - Google Patents
Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote Download PDFInfo
- Publication number
- FI109793B FI109793B FI951595A FI951595A FI109793B FI 109793 B FI109793 B FI 109793B FI 951595 A FI951595 A FI 951595A FI 951595 A FI951595 A FI 951595A FI 109793 B FI109793 B FI 109793B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- radical
- radicals
- alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
109793
Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote Tämä keksintö koskee uutta menetelmää taksaanijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on:
R-0 O OH
R‘-?H O v }—l ! >=ν^Λ
At ; ^Qini·^ HO Ξ ÖCOCH3 öcoc6h5 ja joilla on erinomaisia leukemiaa ja kasvaimia ehkäiseviä 15 ominaisuuksia.
Yleisessä kaavassa (I): R esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia, esittää bentsoyyliradikaalia tai R2-O-CO-radikaalia, jossa R2 esittää alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, sykloalkyyli-, 20 sykloalkenyyli-, bisykloalkyyli-, fenyyli- tai typpeä sisältävää heterosyklyyliradikaalia ja Ar esittää aryylira-dikaalia.
• · · . R esittää erityisesti vetyatomia tai asetyyliradi- ’·· · kaalia ja Rx esittää bentsoyyliradikaalia tai R2-0-C0-ra- ‘ ’ 25 dikaalia, jossa R2 esittää: • « ·.: : - 1 - 8 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai • 1 · ί,ί ·' haaroittunutta alkyyliradikaalia, 2-8 hiiliatomia sisäl tävää alkenyyliradikaalia, 3-8 hiiliatomia sisältävää :*·,· alkynyyliradikaalia, 3-6 hiiliatomia sisältävää syklo- » · 30 alkyyliradikaalia, 4-6 hiiliatomia sisältävää sykloalke-nyyliradikaalia tai 7-10 hiiliatomia sisältävää bisyklo-• " alkyyliradikaalia, nämä radikaalit on mahdollisesti subs- tituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joiksi on j*.t< valittu halogeeniatomeita tai hydroksi-, 1-4 hiiliatomia 35 sisältäviä alkyylioksiradikaaleja, dialkyyliaminoradikaa- 2 109793 leja, joiden kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidino-, morfolino-, l-piperatsinyyliradikaaleja (joka on mahdollisesti substituoitu -4-asemasta 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla tai fenyylialkyylira-5 dikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia), 3-6 hiiliatomia sisältäviä sykloalkyyliradikaaleja, 4 -6 hiiliatomia sisältäviä sykloalkenyyliradikaaleja, fenyy-li-, syaani-, karboksi- tai alkyylioksikarbonyyliradikaa-leja, joiden alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, 10 - tai fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joiksi on valittu 1-4 hiiliatomia sisältäviä al-kyyliradikaaleja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyy-lioksiradikaaleja, 15 - tai typpeä sisältävää tyydyttynyttä tai tyydytty- mätöntä heterosyklyyliradikaalia, joka sisältää 5 tai 6 atomin ketjun ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, 20 ja on selvää, että sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- tai bisykloalkyyliradikaalit voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä ai- « · · ’· / kyyliradikaalilla, ja '·· > Ar esittää f enyyliradikaalia tai a- tai β-naftyyli- ’ * 25 radikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai • » ·,· j useammalla atomilla tai radikaalilla, joiksi on valittu : : : halogeeniatomeita (fluori, kloori, bromi, jodi) tai alkyy- li-, alkenyyli-, alkynyyli-, aryyli-, aryylialkyyli-, al-| koksi-, alkyylitio-, aryylioksi-, aryylitio-, hydroksi-, .···. 30 hydroksialkyyli-, merkapto-, formyyli-, asyyli-, asyyli- • amino-, aroyyliamino-, alkoksikarbonyyliamino-, amino-, • · ·· alkyyliamino-, dialkyyliamino-, karboksi-, alkoksikarbo- » · · nyyli-, karbamoyyli-, dialkyylikarbamoyyli-, syaani- tai ;·, trifluorimetyyliradikaaleja, ja on selvää, että alkyylira- 35 dikaalit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältävät 1 - 3 109793 4 hiiliatomia, että alkenyyli- ja alkynyyliradikaalit sisältävät 3-8 hiiliatomia ja aryyliradikaalit ovat fenyy-liradikaaleja tai a- tai β-naftyyliradikaaleja.
Erityisen kiinnostavia ovat yleisen kaavan (I) mu-5 kaiset yhdisteet, joissa R esittää vetyatomia tai asetyy-liradikaalia, Rx esittää bentsoyyli- tai t-butoksikarbonyy-liaminoradikaalia ja Ar esittää fenyyliradikaalia.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rx esittää bentsoyyliradikaalia, vastaavat taksolia ja 10-10 desasetyylitasolia, ja yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R-l esittää t-butoksikarbonyyliradikaalia, vastaavat niitä, jotka ovat EP-patentin nro 0 253 738 kohteena .
Menetelmän mukaan, joka on kuvattu kansainvälisessä 15 PCT-hakemuksessa nro WO 92/09 589, yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa: - kondensoimalla oksatsolidiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on:
Ar COOH
20 \_ / \ boc-Nn.o (ii) :.Vi R2 R,3 •25 jossa Ar on sama kuin edellä, Boc esittää t-butoksikarbo- ·.· · nyyliradikaalia ja R'2 ja R'3, jotka ovat samanlaisia tai : : : erilaisia, esittävät alkyyliradikaalia, joka sisältää 1 - 4 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdel-j lä tai useammalla aryyliradikaalilla, tai aryyliradikaalia ,···, 30 tai vielä R'2 ja R'3 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin • kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 atomin ketjun muo- » * ” dostaman renkaan, suojatun bakkatiini III :n tai 10-des- ·,,,· asetyylibakkatiini III :n kanssa, jonka yleinen kaava on: 4 109793 G2 °a O O-Gj
ur. / ν’ (HD
HO Mini Y I JL ' ' H0 = ÖC0CH3 öcoc6h5 jossa Gi esittää hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää ja G2 esittää asetyyliradikaalia tai hydroksifunktiota suojaavaa 10 ryhmää, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on:
G2°y yJCI
15 N,_}=Y "JL <IV)
1 ° 7 ^ O I I 1 I 1 \ J-_ JL yV
VL/s V" HO Z OCOCH? R·, RS = 2 3 ococ6h5 20 jossa Ar, R*2, R'3, Gx, G2 ja Boc ovat samoja kuin edellä.
- käsittelemällä happamassa ympäristössä yleisen kaavan (IV) mukaista yhdistettä olosuhteissa, jotka eivät • ‘ vaikuta Gx:een ja G2:een, jolloin saadaan yhdistettä, jonka '< · yleinen kaava on: • ·’ 25 G2-0 n O-Gj
h2= 0 v /-U
,-V^O.....M, (V) '[[[: 30 HO Ξ ÖCOCH3 :·; _ ÖCOC6H5 jossa Ar, G3 ja G2 ovat samoja kuin edellä, - käsittelemällä yleisen kaavan (V) mukaista yhdis-.35 tettä sopivalla reagenssilla bentsoyyli- tai R2-0-C0-radi- 109793 5 kaalin liittämiseksi, jolloin saadaan yhdistettä, jonka yleinen kaava on: G2-Q. o O-Gj
Ar^Y^-o.....Qf <VI> H0 Ξ ÖC0CH3 ÖCOCrHc 10 03 jossa Ar, Rlf Gj ja G2 ovat samoja kuin edellä ja - korvaamalla yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen suojaavat ryhmät Gx ja G2 vetyatomeilla, jolloin saadaan yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä.
15 Nyt on havaittu, että yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisesti seuraavasti: a) esteröidään suojattu bakkatiini III- tai 10-des-asetyylibakkatiini III -johdannainen, jonka yleinen kaava 2 0 on °r\ J> J-G,
·.: : HO",,,/ Y I
:··.:25 /j ES/0 (111) : ho ξ öcoch3 :T: öcoc6h5 i-i : jossa Gx ja mahdollisesti G2 esittävät hydroksifunktiota 30 suojaavaa ryhmää valittuna 2,2,2-trikloorietoksikarbonyy-
! I
';· li- ja 2-(2-trikloorimetyylipropoksi)karbonyyliradikaa- j lista, hapolla, jonka yleinen kaava on:
Ar COOH
V_(vii) 35 / \ • ‘ Rc-O-CO-N.
X
R3 R4 6 109793 jossa Ar on määritelty edellä, R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai 2-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliradikaalia tai aralkyyliradikaa-5 lia, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja aryy-liosa esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksiradikaalilla, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai aryyliradikaalia, joka esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti 10 substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksiradikaalilla, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutuneet, 4-7 atomin ketjun muodostaman renkaan ja R5 esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on 15 substituoitu yhdellä tai useammalla klooriatomilla, tai tämän hapon aktivoidulla johdannaisella, joka on valittu happoanhydridistä, sekahappoanhydridistä, joka on muodostunut alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hapon kanssa tai halogenidilla, aktivoivan aineen läsnä ollessa, 20 joka on valittu tertiäärisistä alifaattisista amiineista, pyridiinistä ja aminopyridiineistä, ja mahdollisesti kon-· densoivan aineen läsnä ollessa, joka on valittu imideistä, * · · kuten disykloheksyylikarbodi-imidistä, ja 2-dipyridyyli-karbonaatista, jolloin menetelmä suoritetaan orgaanisessa ·;·*· 25 liuottimessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, j estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, -10 - 90 °C:n lämpötilassa, jolloin , . saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: ** ” 30 „ ^ ^2"®a 0 O-Gj
Ar 8 \==J ^ (VIII) \_O ^0 / V 1 :·! r5-o-co-n .o 35 D ho : ÖCOCH, R3 Ra - 3 4 OCOC6H5 7 109793 jossa Ar, R3, R4, Rs, Gx ja G2 on määritelty edellä, b) korvataan saadun yhdisteen hydroksi- ja amino-funktioita suojaavat ryhmät vetyatomeilla, epäorgaanisen tai orgaanisen hapon avulla alifaattisessa alkoholiliuok- 5 sessa, joka alkoholi sisältää 1-3 hiiliatomia, tai alifaattisessa esterissä sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on:
R-°. 0 OH
10 H2' ° \_y—cjl .....<IX) H0 ϊ ÖCOCHo 15 z 3 OCOC6H5 jossa Ar ja R on määritelty edellä, c) käsitellään näin saatu yhdiste reagenssilla, jolla voidaan liittää substituentti Rx aminofunktioon, ja 20 joka on valittu bentsoyylikloridista ja reaktiivisesta johdannaisesta, jonka yleinen kaava on: • « • · /::: r2-o-co-y • · • · • » · i i ....:25 jossa Y esittää halogeeniatomia ja R2 on määritelty edellä, ; ,·, suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, joka on * < · valittu alkoholien, alifaattisten esterien ja halogenoitu-
> I I
’ jen aromaattisten hiilivetyjen joukosta, epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa 0-50 °C:n lämpötilassa, 30 ja i · · ...* d) eristetään saatu yhdiste.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineen sivu- » * · .···, ketjun typpiatomi suojataan kloorialkoksikarbonyyliryhmäl- ·* lä, ja tämä suojaryhmä sekä taksaanirenkaan hydroksisuoja- t t : ” 35 ryhmät poistetaan samanaikaisesti yhdessä vaiheessa. Mene- t β 109793 telmä on siten toteutustavaltaan yksinkertaisempi kuin WO-julkaisun 92/09589 mukainen menetelmä, jossa välituotteen sivuketjun N-suojaryhmä (tert.-butoksikarbonyyliryhmä) ja taksaanirenkaan hydroksisuojaryhmät poistetaan kahdessa 5 erillisessä vaiheessa.
Yleisen kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös käyttämällä Sharplessin viereistä oksiami-naatioreaktiota, kuten julkaisussa J. Med Chem. 24(3) 992 (1991) kuvataan.
10 Keksinnön mukaan yleisen kaavan (III) mukaisen suo jatun bakkatiini III:n tai 10-desasetyyli bakkatiini III:n esteröinti yleisen kaavan (VII) mukaisella hapolla, jossa R5 esittää mieluiten 2,2,2-trikloorietyyli- tai 2-trikloo-rimetyyli-isopropyyliradikaalia, voidaan suorittaa konden-15 soivan aineen, kuten di-imidin, esimerkiksi disykloheksyy- likarbodi-imidin tai reaktiivisen karbonaatin, kuten 2-pyridyylikarbonaatin ja aktivaattorin, kuten aminopyri-diinin, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin tai 4-pyr-rolidinopyrdiinin läsnä ollessa suorittamalla reaktio or-20 gaanisessa liuottimessa, joka on valittu eetterien joukosta, kuten tetrahydrofuraani, di-isopropyylieetteri, metyy-li-t-butyylieetteri tai dioksaani, ketonien joukosta, ku- "·· ten metyyli-isobutyyliketoni, esterien joukosta, kuten * .·. etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyliase- « · t 25 taatti, nitriilien joukosta, kuten asetonitriili, alifaat- • * . . tisten hiilivetyjen joukosta, kuten pentaani, heksaani tai > * · '!),* heptaani, alifaattisten halogenoitujen hiilivetyjen jou- t i t ’’ kosta, kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani ja aromaattisten hiilivetyjen joukosta, kuten bentseeni, to-30 lueeni, ksyleenit, etyylibentseeni, isopropyylibentseeni • i » tai klooribentseeni, -10 °C:n ja 90 °C:n välisessä lämpö-;·, tilassa. On erityisen edullista suorittaa esteröinti aro- ,···, maattisessa hiilivedyssä noin 20 °C:n lämpötilassa.
t · t i · i t » r i ( ♦ « lii·· • · 9 109793
Esteröinti voidaan myös suorittaa käyttämällä yleisen kaavan (VII) mukaista happoa anhydridinä, jonka yleinen kaava on:
Rj-O CO N /0 o N-CO O R5 (X)
X X
R4 r3 R4 10 jossa Ar, R3, R, ja Rs ovat samoja kuin edellä ja R5 esittää mieluiten 2,2,2-trikloorietyyli- tai 2-trikloorimetyyli-isopropyyliradikaalia, aktivaattorin, kuten aminopyridii-nin, esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiinin tai 4-pyrroli-15 dinopyridiinin läsnä ollessa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, joksi on valittu eettereitä, kuten tetrahydrofuraani, di-isopropyylieetteri, metyyli-t-butyy-lieetteri tai dioksaani, ketoneita, kuten metyyli-isobu-tyyliketoni, estereitä, kuten etyyliasetaatti, di-isopro-20 pyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti, nitriileitä, kuten asetonitriili, alifaattisia hiilivetyjä, kuten pentaani, · : heksaani tai heptaani, alifaattisia halogenoituja hiilive- • 4 · ·."· tyjä, kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani tai ·_· I aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni, ksy- *:**; 25 leenit, etyylibentseeni, isopropyylibentseeni tai kloori- | bentseeni 0 - 90 °C:n lämpötilassa.
• · · ·
Esteröinti voidaan suorittaa myös käyttämällä ylei-
* I I
sen kaavan (VII) mukaista happoa halogenidina tai seka-t.# . anhydridinä, jonka yleinen kaava on: 30 :! Ar. ö
N-X
;: / \ (xd R5-0-C0-N .0 r3 r4 : ’! 35 10 109793 jossa Ar, R3, R4 ja R5 ovat samoja kuin edellä ja R5 esittää mieluiten 2,2,2-trikloorietyyli- tai 2-trikloorimetyy-li-isopropyyliradikaalia ja X esittää halogeeniatomia tai asyylioksi- tai aroyylioksiradikaalia, joka on mahdolli-5 sesti valmistettu in situ, emäksen läsnä ollessa, joka on mieluiten typpeä sisältävä orgaaninen emäs kuten alifaat-tinen tertiäärinen amiini, esimerkiksi trietyyliamiini, pyridiini tai aminopyridiini, esimerkiksi 4-dimetyyliami-nopyridiini tai 4-pyrrolidinopyridiini, suorittamalla 10 reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, kuten tetrahydrofuraani, di-isopropyy-lieetteri, metyyli-t-butyylieetteri tai dioksaani, keto-neista, estereistä, kuten etyyliasetaatti, isopropyyli-asetaatti tai n-butyyliasetaatti, nitriileistä, kuten ase-15 tonitriili, alifaattisista hiilivedyistä, kuten pentaani, heksaani tai heptaani, halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaani tai aromaattisista hiilivedyistä, kuten bentseeni, toluee-ni, ksyleenit, etyylibentseeni, isopropyylibentseeni tai 20 klooribentseeni, 10 - 80 °C:n lämpötilassa, mieluiten noin 20 °C:ssa.
··· : Mieluiten käytetään yleisen kaavan (XI) mukaista • i · • · · ' aktivoitua johdannaista, jossa X esittää halogeeniatomia ·.· · tai 1-5 hiiliatomia sisältävää asyylioksiradikaalia tai 25 aroyylioksiradikaalia, jossa aryyliosa on fenyyliradikaa- i li, joka on mahdollisesti substituoitu 1-5 hiiliatomilla * · · · tai radikaalilla, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja joiksi on valittu halogeeniatomeita (kloori, bromi) tai ,·, ; nitro-, metyyli- tai metoksiradikaale j a .
!..* 30 Yleisen kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen hydroksi- *;* ja aminofunktioita suojaavien ryhmien, jossa kaavassa R5 k k • '·· esittää mieluiten 2,2,2-trikloorietyyli- tai 2-(2-trikloo- : : rimetyylipropyyli)radikaalia, Gx ja mahdollisesti G2 esit- tävät hydroksifunktiota suo jaavaa ryhmää, mieluiten 2,2,2-. 35 trikloorietoksikarbonyyli- tai 2-(2-trikloorimetyylipro- il 109793 poksi) karbonyyliradikaalia, korvaaminen vetyatomeilla suoritetaan yleensä käsittelemällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, etikkahapon läsnä ollessa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisen tai orgaanisen 5 hapon, kuten kloorivetyhapon tai etikkahapon avulla ali-faattisessa alkoholiliuoksessa, joka alkoholi sisältää 1 -3 hiiliatomia, tai alifaattisessa esterissä, kuten etyyliasetaatissa, isopropyyliasetaatissa, n-butyyliasetaatis-sa sinkin läsnä ollessa, joka on mahdollisesti sekoitettu 10 kupariin.
Yleisen kaavan (VIII) mukaisessa yhdisteessä, jossa R5 esittää mieluiten 2,2,2-trikloorietyyli- tai 2-(2-tri-kloorimetyylipropyyli)radikaalia, Gx ja mahdollisesti G2 esittävät hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää, hydroksi- ja 15 aminoryhmiä suojäävien ryhmien korvaaminen vetyatomeilla suoritetaan yleensä käsittelemällä happamassa liuoksessa, kuten esimerkiksi kloorivetyhapossa alifaattisessa alkoholiliuoksessa, joka alkoholi sisältää 1-3 hiiliatomia (metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli) tai fluorive-20 tyhapon vesiliuoksessa 0-40 °C:n lämpötilassa suojaavien ryhmien Gx ja mahdollisesti G2 korvaamiseksi ja käsittelel- • · ··· ·' mällä sinkillä, joka on mahdollisesti sekoitettu kupariin, « · · ·. ’* etikkahapossa 30 - 60 °C:n lämpötilassa tai epäorgaanisel- ·.· I la tai orgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai 25 etikkahapolla alifaattisessa alkoholiliuoksessa, joka al- • koholi sisältää 1-3 hiiliatomia tai alifaattisella este- • t » » rillä, kuten etyyliasetaatilla, isopropyyliasetaatilla tai n-butyyliasetaatilla sinkin läsnä ollessa mahdollisesti . kupariin sekoitettuna R5:n korvaamiseksi.
30 Yleisen kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen suojaavien *·· ryhmien korvaaminen vetyatomeilla voidaan suorittaa myös • ’·· elektrolyyttisellä pelkistyksellä.
: Substituentin Rx liittäminen yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen aminofunktioon suoritetaan bentsoyyli- k k 12 109793 kloridin tai reaktiivisen johdannaisen avulla, jonka yleinen kaava on: R2-0-C0-Y (XII) 5 jossa R2 on sama kuin edellä ja Y esittää halogeeniatomia (fluori, kloori) tai -0-R2-tähdettä tai -0-C0-0-R2-tähdettä suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, alifaattisessa este-10 rissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, tai halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten natriumbikarbonaatin läsnä ollessa. Yleensä reaktio suoritetaan 0 -50 °C:n lämpötilassa, mieluiten noin 20 °C:ssa.
15 Yleisen kaavan (VII) mukaista happoa voidaan val mistaa saippuoimalla emäksisessä liuoksessa esteri, jonka yleinen kaava on: 2 0 X ^COOR6 / \
··· : R5-0-C0-N yO
(XIII) : r3 r4 :··: 25 | jossa Ar, R3, R4 ja R5 ovat samoja kuin edellä ja R6 esittää .’j'. 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyliradikaalilla.
. Saippuonti suoritetaan yleensä epäorgaanisen emäk- 30 sen, kuten alkaalimetallihydroksidin (litium, kalium, nat-”· rium) avulla, alkaalimetallikarbonaatin tai -bikarbonaatin | (natriumbikarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai -bikarbo- naatti) vesi-alkoholiliuoksessa, kuten metanoli-vesi-seok-sessa 10 - 40 °C:n lämpötilassa, mieluiten noin 20 °C:ssa.
» 13 109793
Yleisen kaavan (XIII) mukaista esteriä voidaan val mistaa saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: 5 =0 (XIV) R 4^ jossa R3 ja R4 ovat samoja kuin edellä mahdollisesti dial-kyyliasetaalina tai enolin alkyylieetterinä, reagoimaan 10 fenyyli-isoseriinijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: Λτ COOR6 y_^ (xv)
r5-o-co-nh OH
15 jossa Ar, R5 ja R6 ovat samoja kuin edellä, raseemisena seoksena tai mieluiten 2R,3S-muodossa suorittamalla reaktio inertissä orgaanisessa liuottimessa vahvan epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon, tai vahvan orgaanisen hapon, 20 kuten p-tolueenisulfonihapon, läsnä ollessa mahdollisesti pyridiniumsuolana 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpö-: tilan välillä olevassa lämpötilassa. Erityisen hyvin sopi- • i * ·."· via liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt.
• | j Yleisen kaavan (XV) mukaista yhdistettä voidaan •:*: 25 valmistaa kansainvälisessä PCT-hakemuksessa nro W0- 92/09 589 kuvatuissa olosuhteissa.
i t I ·
Yleisen kaavan (X) mukaista anhydridiä voidaan valmistaa saattamalla dehydratoiva aine, kuten disykloheksyy- . . likarbodi-imidi, reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen * * · 30 hapon kanssa suorittamalla reaktio orgaanisessa liuotti-·;·’ messa, joka on valittu alifaattisten halogenoitujen hiili- ; vetyjen ja aromaattisten hiilivetyjen joukosta 0-30 °C:n lämpötilassa.
14 109793
Yleisen kaavan (XI) mukaista aktivoitua happoa voidaan valmistaa saattamalla sulfuryylihalogenidi, mieluiten kloridi tai yhdiste, jonka yleinen kaava on: 5 R7-CO-Z (XVI) jossa R7 esittää 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradi-kaalia tai fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti subs-tituoitu 1-5 atomilla tai radikaalilla, jotka ovat salo manlaisia tai erilaisia ja joiksi on valittu halogeeniato-meita tai nitro-, metyyli- tai metoksiradikaaleja ja Z esittää halogeeniatomia, mieluiten klooriatomia, reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisen hapon kanssa suorittamalla reaktio sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten 15 tetrahydrofuraanissa, orgaanisen emäksen, kuten tertiääri- sen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin, läsnä ollessa 0-30 °C:n lämpötilassa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 20 Liuokseen, jossa on 11,7 g (60 mmol) (2R,3S)-fenyy- limetyyli-isoserinaattia ja 5,22 g pyridiiniä 180 cm3:ssä i metyleenikloridia, lisätään 50 minuutin aikana 0 °C:ssa » * · 9,48 cm3 2,2,2-trikloorietoksikarbonyylikloridia. Reaktio- . : : seoksen lämpötilan annetaan nousta noin 20 °C:seen sekoit- • · ·
·;··· 25 tamalla koko ajan 3 tuntia. Liuos pestään 100 cm3:llä 0,1 N
: kloorivetyhappoliuosta, sitten 2 kertaa 50 cm3:llä vettä.
* * · ·
Orgaanisen faasin kuivauksen ja alennetussa paineessa « · · suoritetun konsentroinnin jälkeen jäännös liuotetaan , . 300 cm3:iin sykloheksaania. Sitten liuotin konsentroidaan i » · *; ’· 30 osittain alennetussa paineessa (60 kPa) 40 °C:ssa, kunnes
• I
···* ensimmäiset kiteet ilmestyvät. Näin saatu sakka erotetaan suodattamalla, pestään sitten sykloheksaanilla ja kuiva-·”'· taan. Näin saadaan 86 %:n saannolla, 19,1 g (2R,3S) 2-hyd- roksi-3-fenyyli-3-(2,2,2 -trikloorietoksikarbonyyliamino)- I i • i · • « * » I I I » 15 109793 metyylipropionaattia, jonka ominaispiirteet ovat seuraa- vat: - protonin NMR-spektri (360 MHz; DMS0-d6; kemialliset siirtymät ppm:inä; kytkeytymisvakiot J Hz:einä): 8,12 (d, J = 5 9,2, 1H); 7,20 (M, 5H); 5,63 (M, 1H); 4,89 (dd, J = 5,1 ja 9,2, 1H) ; 4,77 ja 4,67 (AB-syst, J = -12,3, 1H) ; 4,29 (m, 1H); 3,46 (s, 3H).
Liuokseen, jossa on 11,1 g (30 mmol) (2R,3S)-2-hyd-roksi-3-fenyyli-3-(2,2,2 -trikloorietoksikarbonyyliamino)-10 metyylipopionaattia ja 3,24 g 2-metoksipropeenia 100 cm3:ssä tolueenia, lisätään 151 mg pyridiuniumparatoluee-nisulfonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan kiehumispisteeseen. Lisätään 2 tunnin aikana 50 cm3 tolueeniliuosta, joka sisältää 19,5 g 2-metoksipropeenia. Tislataan, kunnes on 15 saatu 80 cm3 tislettä. Reaktioseos lämmitetään noin 20 °C:seen, käsitellään natriumbikarbonaatilla, pestään sitten vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa. Näin saadaan 14,5 g öljy-mäistä yhdistettä, joka kromatografoidaan silikageelikro-20 matografiällä eluoimalla sykloheksaani/etyyliasetaatti- seoksella (90 - 10 tilavuuksina). Eristetään 5,68 g puh-: dasta (4S,5R)-5-metoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli- ·."·· 3-(2,2,2 - trikloorietoksikarbonyyli) -1,3 - oksatsolidiinia .j j (saanto = 46 %) ja 4,95 g puhdasta (4S,5R) 5-metoksikar- ·;··· 25 bonyyli-2-metyyli-2-isobutenyyli-4-f enyyli-3 - (2,2,2-trik- ; loorietoksikarbonyyli-l, 3-oksatsolidiinia (saanto 36,7 %) .
i · ·
Esimerkki 2 . . Lisätään 6 % (W/v) kaliumhydroksidin metanoliliuos 30 liuokseen, jossa on 1,24 g (3 mmol) (4S,5R) 5-metoksikar- ;·’ bonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3- (2,2,2-trikloorietoksi- karbonyyli)-1,3-oksatsolidiinia. Reaktioseosta pidetään 4 tuntia sekoituksessa noin 20 °C:n lämpötilassa. Kun on ,,· lisätty 5 cm3 vettä ja sekoitettu 30 minuuttia noin 20 °C:n * ' 35 lämpötilassa, reaktioseos konsentroidaan kuiviin. Öljymäi- » * » * » 16 109793 nen jäännös liuotetaan 20 cm3: iin vettä ja uutetaan 2 kertaa 20 cm3:llä di-isopropyylieetteriä. Vesifaasi tehdään happamaksi lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa, kunnes pH = 2, uutetaan sitten 20 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaninen 5 faasi kuivataan, konsentroidaan sitten alennetusssa paineessa. Näin saadaan 96 %:n saannolla 1,15 g (4S,5R) 5-karboksi-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-(2,2,2 -trikloorietok-sikarbonyyli)-1,3 -oksatsoiidiinia.
Analogisia tuloksia saadaan käyttämällä (4S,5R)-5-10 metoksikarbonyyli-2-metyyli-2 -isobutenyyli-4-fenyyli-3- (2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-11,3-oksatsolidiinia. Esimerkki 3
Liuokseen, jossa sekoitetaan 0,95 g (4S,5R)-5-kar-boksi-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-(2,2,2-trikloorietoksikar-15 bonyyli)-1,3-oksatsolidiinia ja 1,43 g 4-asetoksi-2a-bent- soyylioksi-5fi,20-epoksi-lS,13a-dihydroksi-9-oksobis-7S,10-β-(2,2,2-trikloorietoksi)karbonyylioksi-ll-takseenia ja 0,039 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä 20 cm3:ssä vedetöntä tolueenia, lisätään noin 20 °C:n lämpötilassa 0,495 g di-20 sykloheksyylikarbodi-imidiä. Reaktioseosta pidetään sekoituksessa 2 tuntia. Disykloheksyyliurea erotetaan suodat-...· : tamalla, pestään sitten tolueenilla. Tolueenifaasit yhdis- / ϊ tetään, pestään peräkkäin 0,1 N kloorivetyhapon vesiliuok- sella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, • · * ·;·· 25 kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsent- : .·, roidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan noin 78 %:n saannolla 2,15 g [4-asetoksi-2a-bentsoyyliok- » · si-5fi,20-epoksi-l-hydroksi-9-oksobis-7fi,10β-(2,2,2-tri- . , kloorietoksi)karbonyylioksi-11-taksen-13a-yyli]-3-(2,2,2- ♦ « * 30 trikloorietoksikarbonyyli) -2,2-dimetyyli-4-fenyyli-oksat-
» I
*··' solidin-5-karboksylaattia.
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa sekoitetaan 1,28 g esimerkissä 3 * · · saatua yhdistettä 5 cm3:ssä etyyliasetaattia, lisätään • f : ” 35 0,65 g sinkkiä jauheena, sitten 5 minuutin aikana tipot- lv 109793 tain 1,8 cm3 jääetikkaa. Havaitaan lievä eksoterminen reaktio ja kaasun vapautumista. Sitten reaktioseosta pidetään 45 °C:ssa 90 minuuttia, jäähdytetään sitten noin 20 °C:seen. Sinkki erotetaan suodattamalla, pestään sitten 5 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan tolueeniin. Saatu liuos konsentroidaan uudelleen kuiviin alennetussa paineessa. Tämä toistetaan toisen kerran hep-taanilla, sitten etyyliasetaatilla. Jäännös liuotetaan 10 etyyliasetaattiin. Sitten tätä liuosta käsitellään 10 cm3:llä 0,1 N kloorivetyhapon vesiliuosta. Vesifaasi neutraloidaan lisäämällä 1 N natriumhydroksidiliuosta. Lisätään 10 cm3 etyyliasetaattia, sitten pH säädetään 8:aan lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. 15 Erottamisen jälkeen vesifaasi uutetaan 2 kertaa 25 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin päällä, suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan 49 %:n saannolla 0,335 g (2R,3S)-[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-20 5S,20-epoksi-lS,7a,10a-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a- yy1i]-3-amino-2-hydroks i-3 -f enyylipropionaa11 ia.
» • | Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 0,3 g esimerkissä 4 saatua yh- ' distettä 5 cm3: ssä metanolia, lisätään 0,108 g di-tert-bu- i * · ....525 tyylidikarbonaattia. Reaktioseosta pidetään sekoituksessa ; ,·, 15 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Kun on lisätty 20 cm3 i » » j!,V vettä, reaktioseos uutetaan 3 kertaa 15 cm3:llä metyleeni- t * < ’ kloridia. Vesifaasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaa- tin päällä, konsentroidaan sitten alennetussa paineessa.
t I | ’· *·’ 30 Näin saadaan 70 %:n saannolla 0,395 g (2R, 3S) - [4-asetoksi-
! . I
2a-bentsoyylioksi-5S, 2 0-epoksi-l, 7β, 10B-trihydroksi-9-ok-so-ll-taksen-13a-yyli]-3-tert-butoksikarbonyyliamino-2- ,"·, hydroksi-3 - fenyylipropionaattia.
1 f * i t
Claims (8)
109793 Ιο
1. Menetelmä taksaani johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: Rj-NH o R0) yX ...../ yf (i)
10 HO z ÖCOCH3 öcoc6h5 j ossa R esittää vetyatomia tai asetyyliradikaalia, Rx 15 esittää bentsoyyliradikaalia tai R2-0-CO-radikaalia, jossa R2 esittää: - 1 - 8 hiiliatomia sisältävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliradikaalia, 2-8 hiiliatomia sisältävää alkenyyliradikaalia, 3-8 hiiliatomia sisältävää 20 alkynyyliradikaalia, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloal- . kyyliradikaalia, 4-6 hiiliatomia sisältävää sykloalke- • · |||/ nyyliradikaalia tai 7-10 hiiliatomia sisältävää bisyklo- • * « ’· * alkyyliradikaalia, jolloin nämä radikaalit on mahdollises- • · « * ·.: : ti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, 25 joiksi on valittu halogeeniatomeita tai hydroksi-, 1-4 I l I hiiliatomia sisältäviä alkyylioksiradikaaleja, dialkyy- liaminoradikaaleja, joiden kukin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidino-, morfolino-, 1-piperatsinyylira-,·. : dikaaleja (jotka on mahdollisesti substituoitu 4-asemassa #*.»t 30 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla tai ‘1’ fenyylialkyyliradikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1 - : *·· 4 hiiliatomia) ,3-6 hiiliatomia sisältäviä sykloalkyyli- radikaaleja, 4-6 hiiliatomia sisältäviä sykloalkenyyli-radikaaleja, fenyyli-, syaani-, karboksi- tai alkyylioksi- 19 109793 karbonyyliradikaaleja, joiden alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaa-5 lilla, joiksi on valittu 1-4 hiiliatomia sisältäviä al-kyyliradikaaleja tai 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyyli-oksiradikaalej a, - tai typpeä sisältävää tyydyttynyttä tai tyydytty-mätöntä heterosyklyyliradikaalia, joka sisältää 5 tai 6 10 atomin ketjun ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli-radikaalilla, jolloin sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- tai bisykloalkyyli-radikaalit voivat mahdollisesti olla substituoituja yhdel-15 lä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli-radikaalilla, ja Ar esittää fenyyliradikaalia tai a- tai β-naftyyli-radikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joiksi on valittu 20 halogeeniatomeita (fluori, kloori, bromi, jodi) tai alkyy-li-, alkenyyli-, alkynyyli-, aryyli-, aryylialkyyli-, al-l",' koksi-, alkyylitio-, aryylioksi-, aryylitio-, hydroksi-, ’· " hydroksialkyyli-, merkapto-, formyyli-, asyyli-, asyyli- ‘•ί ’ amino-, aroyyl i amino -, alkoksikarbonyyliamino-, amino-, • ’·" 25 alkyyliamino-, dialkyyliamino-, karboksi-, alkoksikarbo-·,· · nyyli-, karbamoyyli-, dialkyylikarbamoyyli-, syaani- ja : : : trifluorimetyyliradikaaleja, jolloin alkyyliradikaalit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliato-: mia, alkenyyli- ja alkynyyliradikaalit sisältävät 3-8 .···, 30 hiiliatomia ja aryyliradikaalit ovat f enyyliradikaale j a ·’ tai a- tai β-naftyyliradikaaleja, tunnettu siitä, : " että: a) esteröidään suojattu bakkatiini III- tai 10-des-asetyylibakkatiini III -johdannainen, jonka yleinen kaava 35 on 20 1 0 9 7 9 3 GT0. O O-Gj μΓΙ'ί HO i"1 / Y (III) HO Ξ öcoch3 öcoc6h5 jossa G-l ja mahdollisesti G2 esittävät hydroksifunktiota suojaavaa ryhmää valittuna 2,2,2-trikloorietoksikarbonyy-10 li- ja 2-(2-trikloorimetyylipropoksi)karbonyyliradikaa-lista, hapolla, jonka yleinen kaava on: Ar COOH
15 Rc-O-CO-N. X r3 jossa Ar on määritelty edellä, R3 ja R4, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia tai 1-4 hii-20 liatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai 2-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliradikaalia tai aralkyyliradikaa- ··· · lia, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia ja aryy- * · · ' liosa esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti ·.· : substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksiradikaalilla, 25 jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai aryyliradikaalia, : joka esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla alkoksiradikaalilla, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia, tai R3 ja R4 muodosta-,·, ; vat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ovat sitoutu- • t · 3. neet, 4-7 atomin ketjun muodostaman renkaan ja R5 esittää ’I’ 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, joka on | ’·. substituoitu yhdellä tai useammalla klooriatomilla, tai : : tämän hapon aktivoidulla johdannaisella, joka on valittu :·" happoanhydridistä, sekahappoanhydridistä, joka on muodos- . 35 tunut alifaattisen tai aromaattisen orgaanisen hapon kans- 21 109793 sa tai halogenidilla, aktivoivan aineen läsnä ollessa, joka on valittu tertiäärisistä alifaattisista amiineista, pyridiinistä ja aminopyridiineistä, ja mahdollisesti kon-densoivan aineen läsnä ollessa, joka on valittu imideistä, 5 kuten disykloheksyylikarbodi-imidistä, ja 2-dipyridyyli-karbonaatista, jolloin menetelmä suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, alifaattisista hiilivedyistä, halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä ja aromaatti- 10 sista hiilivedyistä, -10 - 90 °C:n lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava on: o2-o. o o-g, 15 ^^ 1)...../ Rr-O-CO-N. ,0 7C / \ H - R3/Nr. H° Ξ OCOCH3 ococ6h5 2. jossa Ar, R3, R4, R5, Gj ja 62 on määritelty edellä, b) korvataan saadun yhdisteen hydroksi- ja amino-: funktioita suojaavat ryhmät vetyatomeilla, epäorgaanisen t · · ’ tai orgaanisen hapon avulla alifaattisessa alkoholiliuok- ·.· · sessa, joka alkoholi sisältää 1-3 hiiliatomia, tai ali- '"*! 25 faattisessa esterissä sinkin läsnä ollessa, joka on mah-: dollisesti sekoitettu kupariin, jolloin saadaan yhdiste, ;*·*; jonka kaava on: R-0 0 OH :-::30 »n o ”·’ /\y (IX) ’ ’ ™ - 0"ini jl HO Ϊ ÖCOCH3 * .35 ÖCOC6H5 22 109793 jossa Ar ja R on määritelty edellä, c) käsitellään näin saatu yhdiste reagenssilla, jolla voidaan liittää substituentti Rx aminofunktioon, ja joka on valittu bentsoyylikloridista ja reaktiivisesta 5 johdannaisesta, jonka yleinen kaava on: R2-0-C0-Y jossa Y esittää halogeeniatomia ja R2 on määritelty edellä, 10 suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu alkoholien, alifaattisten esterien ja halogenoitu-jen aromaattisten hiilivetyjen joukosta, epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnä ollessa 0-50 °C:n lämpötilassa, ja 15 d) eristetään saatu yhdiste.
2. Hapot, joiden yleinen kaava on: Ar COOH
2. Rc-O-CO-N. .O X r3 r4 ·.’’’ jossa Ar, R3, R4 ja R5 on määritelty patenttivaatimuksessa ·,· · 1, mahdollisesti suolan, esterin, anhydridin, seka-anhyd- : * *: 25 ridin tai halogenidin muodossa.
3. Yhdiste, jonka yleinen kaava on: I f · I • I · • G->-0 0 O-Gi o ΛΗΓ :*·.· Ar 11 >=< 30 \-/ V (VIII) : I \ Ollini Y I. JL Rr-O-CO-N. .0 '"ΤΧ. / i z\^° i ·· 5 \X / H : .··. „ /\ HO Ξ ÖCOCH,
34 OCOC6H5 . 35 jossa Ar, R3, R4, R5, Gx ja G2 on määritelty patenttivaatimuksessa 1. 23 109793
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211741 | 1992-10-05 | ||
| FR9211741A FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| PCT/FR1993/000967 WO1994007877A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede de preparation de derives du taxane |
| FR9300967 | 1993-10-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951595A FI951595A (fi) | 1995-04-04 |
| FI951595A0 FI951595A0 (fi) | 1995-04-04 |
| FI109793B true FI109793B (fi) | 2002-10-15 |
Family
ID=9434119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI951595A FI109793B (fi) | 1992-10-05 | 1995-04-04 | Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5616739A (fi) |
| EP (1) | EP0663906B1 (fi) |
| JP (1) | JP3014760B2 (fi) |
| KR (1) | KR100311198B1 (fi) |
| AT (1) | ATE146174T1 (fi) |
| AU (1) | AU689080B2 (fi) |
| CA (1) | CA2146250C (fi) |
| CZ (1) | CZ283261B6 (fi) |
| DE (1) | DE69306591T2 (fi) |
| DK (1) | DK0663906T3 (fi) |
| ES (1) | ES2095081T3 (fi) |
| FI (1) | FI109793B (fi) |
| FR (1) | FR2696458B1 (fi) |
| GR (1) | GR3021997T3 (fi) |
| HU (1) | HU226412B1 (fi) |
| MX (1) | MX9305766A (fi) |
| NO (1) | NO309089B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ256445A (fi) |
| PL (1) | PL182284B1 (fi) |
| RU (1) | RU2116303C1 (fi) |
| SK (1) | SK280627B6 (fi) |
| TW (1) | TW419472B (fi) |
| WO (1) | WO1994007877A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA937318B (fi) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2697522B1 (fr) * | 1992-10-30 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2698361B1 (fr) * | 1992-11-20 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| ES2145829T3 (es) * | 1993-06-11 | 2000-07-16 | Upjohn Co | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| FR2706457B1 (fr) * | 1993-06-16 | 1995-07-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs. |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| JPH09505050A (ja) * | 1993-11-12 | 1997-05-20 | ジ・アップジョン・カンパニー | ピリミジン−チオアルキルおよびアルキルエーテル化合物 |
| IL127599A (en) * | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| US5679807A (en) * | 1995-01-30 | 1997-10-21 | Hauser, Inc. | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| US5688977A (en) * | 1996-02-29 | 1997-11-18 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for docetaxel synthesis |
| CZ293508B6 (cs) * | 1996-05-08 | 2004-05-12 | Pharmaciaá@Áupjohnácompany | Fenylisoserinestery silylového baccatinu III |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| AU739303B2 (en) | 1997-08-21 | 2001-10-11 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| AU1712899A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-deoxy-6-nitrogen substituted paclitaxels |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| EP1318794A2 (en) * | 2000-09-22 | 2003-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| ATE444062T1 (de) | 2002-06-26 | 2009-10-15 | Medigene Ag | Herstellung einer kationisch liposomalen zubereitung, einen lipophilen wirkstoff enthaltend |
| EP1562927B1 (en) * | 2002-10-09 | 2009-05-13 | Chatham Biotec Ltd. | Thio-analogues of paclitaxel and intermediates thereof |
| US6838569B2 (en) | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US20070172446A1 (en) | 2003-05-16 | 2007-07-26 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| US7407973B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| AU2005273968A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Alios Biopharma Inc. | Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same |
| EP1647552A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-19 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| US7446126B2 (en) | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| WO2006089209A2 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| AU2007226937A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
| RU2448697C2 (ru) | 2006-03-22 | 2012-04-27 | Медигене Аг | Лечение рака молочной железы, негативного по трем рецепторам |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| CN101472777B (zh) * | 2007-05-30 | 2012-11-28 | 三菱电机株式会社 | 电车的制动控制装置 |
| WO2009143454A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| KR101003822B1 (ko) | 2008-06-20 | 2010-12-27 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 |
| EP2310507A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-03-20 | David Gladstone Inst | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS |
| CN101735179B (zh) * | 2008-11-19 | 2012-09-12 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种多烯紫杉醇的制备方法，其中间体及制备方法 |
| EP2358693A4 (en) * | 2008-11-20 | 2012-04-18 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF DOCETAXEL |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
| AU2013341711A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-05-21 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| ES2758227T3 (es) | 2013-02-15 | 2020-05-04 | Univ California | Receptor de antígeno quimérico y métodos de uso del mismo |
| JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| CA2927806C (en) | 2013-11-27 | 2023-01-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| US9879036B2 (en) | 2014-02-19 | 2018-01-30 | Aviv Therapeutics, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 binding compounds and methods of use thereof |
| KR20160138177A (ko) | 2014-03-21 | 2016-12-02 | 애브비 인코포레이티드 | 항-ｅｇｆｒ 항체 및 항체 약물 접합체 |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3231421A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-18 | Greenaltech, S.L. | Uses of a carotenoid in the treatment or prevention of stress induced conditions |
| WO2017189432A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| MX2018014916A (es) | 2016-06-01 | 2019-07-18 | Servier Ip Uk Ltd | Formulaciones de oxido de polialquileno-asparaginasa y metodos de preparacion y uso del mismo. |
| JP2019522643A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-15 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| AU2017277914A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates |
| CA3027045A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| CA3027103A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| WO2018127082A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Syncore Biotechnology Co., Ltd. | Treatment of pancreatic cancer |
| BR112019014615A2 (pt) | 2017-01-18 | 2020-06-02 | F1 Oncology, Inc. | Receptores de antígeno quimérico contra axl ou ror2 e métodos de uso dos mesmos |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| EA202091832A1 (ru) | 2018-01-31 | 2021-01-11 | ГАЛЕРА ЛЭБЗ, ЭлЭлСи | Комбинированная терапия злокачественных новообразований макроциклическим кольцевым комплексом пентаазы и противоопухолевым агентом на основе платины |
| US11660266B2 (en) | 2018-04-11 | 2023-05-30 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
| MX2021000644A (es) | 2018-07-18 | 2021-08-19 | Manzanita Pharmaceuticals Inc | Conjugados para suministrar un agente contra el cancer a las celulas nerviosas, metodos de uso y metodos para la elaboracion de los mismos. |
| EP3946626A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| MX2022009355A (es) | 2020-01-29 | 2022-09-02 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo. |
| US20230212305A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-07-06 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| EP4161564A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-04-12 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CA3193588A1 (en) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcc1 antibodies and uses thereof |
| CA3203652A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | William Robert ARATHOON | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| AU2022413942A1 (en) | 2021-12-13 | 2024-05-30 | William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5015744A (en) * | 1989-11-14 | 1991-05-14 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5319112A (en) * | 1992-08-18 | 1994-06-07 | Virgnia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for the conversion of cephalomannine to taxol and for the preparation of N-acyl analogs of taxol |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211741A patent/FR2696458B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-21 MX MX9305766A patent/MX9305766A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937318A patent/ZA937318B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108117A patent/TW419472B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AT AT93921982T patent/ATE146174T1/de active
- 1993-10-04 DE DE69306591T patent/DE69306591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AU AU51150/93A patent/AU689080B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 US US08/411,692 patent/US5616739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 EP EP93921982A patent/EP0663906B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP6508787A patent/JP3014760B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CZ CZ95841A patent/CZ283261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 HU HU9500971A patent/HU226412B1/hu unknown
- 1993-10-04 CA CA002146250A patent/CA2146250C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 ES ES93921982T patent/ES2095081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 PL PL93308241A patent/PL182284B1/pl unknown
- 1993-10-04 NZ NZ256445A patent/NZ256445A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000967 patent/WO1994007877A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 KR KR1019950701302A patent/KR100311198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DK DK93921982.0T patent/DK0663906T3/da active
- 1993-10-04 RU RU95113717A patent/RU2116303C1/ru active
- 1993-10-04 SK SK436-95A patent/SK280627B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-29 NO NO951201A patent/NO309089B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951595A patent/FI109793B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-31 US US08/742,101 patent/US5677462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 GR GR960402201T patent/GR3021997T3/el unknown
-
1997
- 1997-08-08 US US08/908,806 patent/US5869680A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109793B (fi) | Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmässä käytettävä lähtöaine ja välituote | |
| JP3014762B2 (ja) | タキサン誘導体の製造法 | |
| FI109791B (fi) | Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, menetelmän lähtöaine ja välituote | |
| JP3064419B2 (ja) | バッカチン▲ｉｉｉ▼及び１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼のエステル化のための新規な方法 | |
| FI109798B (fi) | Menetelmä taksaanivälituotteiden valmistamiseksi, lähtöaineet taksaanivälituotteiden valmistamiseksi ja taksaanivälituotteet | |
| NZ249899A (en) | Preparation of phenylisoserine, lactam precursors | |
| FI119289B (fi) | Menetelmä (4S, 5R)-1,3-oksatsolidin-5-karboksyylihapon valmistamiseksi ja menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi näin saatua karboksyylihappoa käyttäen | |
| SK92994A3 (en) | Acids anhydrides and method of their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |