FI109798B - Menetelmä taksaanivälituotteiden valmistamiseksi, lähtöaineet taksaanivälituotteiden valmistamiseksi ja taksaanivälituotteet - Google Patents

Description

109798

Menetelmä taksaanivälituotteiden valmistamiseksi, lähtöaineet taksaanivälituotteiden valmistamiseksi ja taksaa-nivälituotteet 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää taksaani - johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: f1 R3-°\ /Q S"*4 R-CO-y T~r2 o ^-\ 10 Ar'TAiJk / V l X U> .....

HO i OCOCH3 ococ6h5 15 jotka ovat erityisen kiinnostavia välituotteita taksolin, taksoteerin ja niiden analogien valmistamiseksi, joilla on merkittäviä kasvainvastaisia ja leukemiavastaisia ominaisuuksia .

Yleisessä kaavassa I 20 Ar on aryyliradikaali, .· · R on fenyyliradikaali tai radikaali R5-0-, jossa Rs on . *: suora tai haarautunut, 1-8 hiiliatomia sisältävä :*·,· alkyyliradikaali, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkenyylira- • · : 25 dikaali, 3-8 hiiliatomia sisältävä alkynyyliradikaali, • · ·

« « · I

3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali, 4-6 • · · hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyliradikaali tai 7-11 , . hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyliradikaali, jolloin ’· “· nämä radikaalit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai • · ···" 30 useammalla substituentilla, joka/jotka valitaan seuraavis-ta: halogeeniatomit ja radikaalit hydroksi, 1-4 hiili-atomia sisältävä alkoksi, dialkyyliamino, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidino, morfo- • · ·' “ lino, 1-piperatsinyyli (joka on mahdollisesti substituoitu * ' 35 asemassa -41-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaa-lilla tai fenyylialkyyliradikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia),3-6 hiiliatomia sisältävä 2 109798 sykloalkyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyli, fenyyli, syaani, karboksi tai alkoksikarbonyyli, jonka al-kyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti substi-5 tuoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joka/jotka valitaan halogeeniatomeista ja 1 - 4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliradikaaleista tai 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkoksiradikaaleista, tyydyttynyt tai tyydyttymätön typpipitoinen hetero-10 syklyyliradikaali, joka sisältää 4-6 rengasjäsentä ja on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, jolloin sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- tai bisykloalkyyliradikaalit voivat mahdollisesti olla substituoituja yhdellä tai 15 useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla,

Ri ja R2, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat kumpikin vetyatomi, jokin radikaali alkyyli, fenyylialkyy-li, fenyyli, alkoksifenyyli tai dialkoksifenyyli, tai Rj^ ja 20 R2 muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin kanssa ren-* kaan, jossa on 4 - 7 rengasjäsentä, • · R3 on asetyyliradikaali tai hydroksifunktion suoja-•... · ryhmä, j a : R4 on hydroksifunktion suojaryhmä.

• 25 Tarkemmin ottaen Ar on fenyyli- tai a- tai β-naf- tyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, jotka ovat . identtiset tai erilaisia ja valitaan halogeeniatomeista * · · (fluori, kloori, bromi, jodi) ja radikaaleista alkyyli, • · 30 alkenyyli, alkynyyli, aryyli, aralkyyli, alkoksi, alkyy- • t • ’·· litio, aryylioksi, aryylitio, hydroksi, hydroksialkyyli, merkapto, formyyli, asyyli, asyyliamino, aroyyliamino, ;·) alkoksikarbonyyliamino, amino, alkyyliamino, dialkyyliami- • · · no, karboksi, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, dialkyyli-35 karbamoyyli, syaani, nitro ja trifluorimetyyli, jolloin 3 109798 alkyyliradikaalit ja muiden radikaalien alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia, alkenyyli- ja alkynyyliradikaalit sisältävät 3-8 hiiliatomia ja aryyliradikaalit ovat fe-nyyli- tai a- tai β-naftyyliradikaaleja, tai Ar on aro-5 maattinen heterosyklinen radikaali, jossa on 5 rengasjäsentä ja joka sisältää yhden tai useamman atomin, jotka ovat identtisiä tai erilaisia ja valitaan typpi-, happi-tai rikkiatomeista, ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka ovat ident-10 tiset tai erilaisia, ja valitaan halogeeniatomeista (fluori, kloori, bromi, jodi) ja 1 - 4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliradikaaleista, 6-10 hiiliatomia sisältävistä aryyliradikaaleista, 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkok-siradikaaleista, 6-10 hiiliatomia sisältävistä aryyliok-15 siradikaaleista, ja radikaaleista amino, alkyyliamino, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, dialkyyliamino, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, asyyliami-no, jonka asyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, alkoksi-karbonyyliamino, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, asyyli, 20 joka sisältää 1-4 hiiliatomia, aryylikarbonyyli, jonka .· * aryyliosa sisältää 6-10 hiiliatomia, syaani, karboksi, • · karbamoyyli, alkyylikarbamoyyli, jonka alkyyliosa sisältää • · · • i#: 1-4 hiiliatomia, dialkyylikarbamoyyli, jonka kumpikin : alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, tai alkoksikarbo- • · f 25 nyyli, jonka alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia.

• « · ♦

Tarkemmin ottaen Ar on fenyyli, 2- tai 3-tienyyli- a tai 2- tai 3-furyyliradikaali, joka on mahdollisesti subs-. . tituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, • ta !.,* jotka ovat identtiset tai erilaisia ja valitaan halogeeni- • a 30 atomeista ja radikaaleista alkyyli, alkoksi, amino, dial- a a • '· kyyliamino, asyyliamino, alkoksikarbonyyliamino ja tri- : fluorimetyyli.

Edelleen tarkemmin ottaen Ar on fenyyliradikaali, • aa joka on mahdollisesti substituoitu kloori- tai fluoriato- • »»ta 35 millä tai radikaalilla alkyyli (metyyli), alkoksi (metok- 4 Ί 0979 8 si), dialkyyliamino (dimetyyliamino), asyyliamino (asetyy-liamino) tai alkoksikarbonyyliamino (t-butoksikarbonyyli-amino), tai 2- tai 3-tienyyli tai 2- tai 3-furyyli.

Tarkemmin ottaen R3 on asetyyliradikaali tai hydrok-5 sifunktion suojaryhmä, joka valitaan radikaaleista (2,2,2-trikloorietoksi )karbonyyli, (2-trikloorimetyyli-isopropok-si )karbonyyli, trialkyylisilyylit, dialkyyliaryylisilyy-lit, alkyylidiaryylisilyylit tai triaryylisilyylit, joissa alkyyliradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia ja aryy-10 liradikaalit ovat edullisesti fenyyliradikaaleja, ja R4 on hydroksifunktion suojaryhmä, joka valitaan radikaaleista (2,2,2-trikloorietoksi)karbonyyli, (2-trikloorime-tyyli-isopropoksi )karbonyyli, bentsyyli, 4-metoksibentsyy-li, 2,4-dimetoksibentsyyli, trialkyylisilyylit, dialkyyli-15 aryylisilyylit, alkyylidiaryylisilyylit tai triaryylisilyylit, joissa alkyyliradikaalit sisältävät 1-4 hiili-atomia ja aryyliradikaalit ovat edullisesti fenyyliradikaaleja.

Kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT WO 92/ 20 09 589 kuvataan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden : valmistusta esteröimällä suojattu bakkatiini-IH tai suo- jattu 10-desasetyylibakkatiini-lII, jonka yleinen kaava . " ’: on: • · \*·: Ro-ο. n O-R.

: .·. 25 -1 JT

HO.....

.*··. H0 Ξ OCOCH-, 30 ’ ococ6h5 :jossa R3 ja R4 määritellään kuten edellä, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: ?1 35 Boc—N—I—r (III)

a,<^WC00H

ö 5 109798 jossa Ar, R: ja R2 määritellään kuten edellä ja Boc on t-butoksikarbonyyliradikaali, ja niiden muuttamista takso-liksi, taksoteeriksi tai näiden johdannaisiksi, joiden yleinen kaava on: 5

Rfi-0. O OH

R-CONH W-/ \

YsR /COO"'"( Y 1. JL (IV)

Ar S \_/ " /=eC/O

10 ÖH H ; H0 = OCOCH3 öcoc6h5 jossa Ar määritellään kuten edellä, R6 on vetyatomi tai asetyyliradikaali ja R on fenyyliradikaali tai radikaali 15 R5-0-, jossa R5 määritellään kuten edellä, jolloin väli tuotteena esiintyy yhdiste, jonka yleinen kaava on: R3-°^_J> 0-R4 nh2 )=\ ' 20 /C00"'i./ V" . .. (v) : : Ar \_/“ * ÖH / H : HO : OCOCH3 ÖCOC6H5 * ♦ · * «♦ • * : 25 jossa R3 ja R4 määritellään kuten edellä.

• t * I

Aiemmin tunnettujen menetelmien mukaan oli väittä- » » · mätöntä yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden saamisek- , , si, joiden lateraalisen ketjun absoluuttinen konfiguraatio ! * * on välttämätön kasvainvastaiselle aktiivisuudelle, käyttää t t ···* 30 yleisen kaavan III mukaista happoa, jossa hiiliatomien asemissa -4 ja -5 konfiguraatiot ovat S ja vastaavasti R. Nyt on havaittu, ja tämä havainto on esillä olevan • »· ,.* keksinnön kohde, että yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä > t I tt ^ ^ ^ Λ t»··· ^ „ 109798 6 röimällä suojattu bakkatiini-III tai suojattu 10-desase-tyylibakkatiini-III hapon avulla, jonka yleinen kaava on:

V

5 R-CO-N-Γ r2 /<\5s.cooh (v,)

Ar 4S Υγ O

jossa Ar, R, Rx ja R2 määritellään kuten edellä, ja jossa 10 hiiliatomien asemissa -4 ja -5 konfiguraatiot ovat kumpikin S, tai tämän hapon aktivoidun johdannaisen avulla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä on mahdollista saada stereoselektiivisesti yleisen kaavan I mukaista yhdistettä lähtien yleisen kaavan VI mukaisesta haposta mah-15 dollisesti seoksena yleisen kaavan III mukaisen hapon kanssa.

Esillä olevan keksinnön mukaan suojatun bakkatiini-III: n tai suojatun 10-desasetyylibakkatiini-III:n es-teröinti yleisen kaavan VI mukaisella hapolla suoritetaan 20 kondensointiaineen, kuten imidin, kuten disykloheksyyli- ·' * karbodi-imidin, tai reaktiivisen karbonaatin, kuten 2-di- • * i pyridyylikarbonaatin, ja aktivointiaineen, kuten aminopy- ridiinin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin tai 4-pyrroli-: dinopyridiinin, läsnä ollessa työskennellen orgaanisessa • 25 liuottimessa, joka valitaan eettereistä, kuten tetrahydro- :‘j·. furaani, di-isopropyylieetteri, metyyli-t-butyylieetteri tai dioksaani, ketoneista, kuten metyyli-isobutyyliketoni, ; estereistä, kuten etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti, nitriileistä, alifaattisista hii-T 30 livedyistä, kuten pentaani, heksaani tai heptaani, haloge- i t • ’· noiduista alifaattisista hiilivedyistä, kuten dikloorime- : l taani tai 1,2-dikloorietaani ja aromaattisista hiilive- ;·[ dyistä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, etyylibent- ‘ . seeni, isopropyylibentseeni tai klooribentseeni, 0 35 90 °C:n lämpötilassa.

7 109798

Esteröinti voidaan myös suorittaa käyttäen yleisen kaavan VI mukaista happoa anhydridin muodossa, jonka yleinen kaava on: 5 ?1 ?1

R-CO-N-1—R2 o O R2 /-N-CO-R

JL \ U / (VII) s Ar O 0 10 jossa Ar, R, Rj ja R2 määritellään kuten edellä, aktivoin-tiaineen, kuten aminopyridiinin kuten 4-dimetyyliaminopy-ridiinin tai 4-pyrrolidinopyridiinin, läsnä ollessa työskennellen orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, kuten tetrahydrofuraani, di-isopropyylieetteri, 15 metyyli-t-butyylieetteri tai dioksaani, ketoneista, kuten metyyli-isobutyyliketoni, estereistä, kuten etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti, nitrii-leistä, kuten asetonitriili, alifaattisista hiilivedyistä, kuten pentaani, heksaani tai heptaani, halogenoiduista 20 alifaattisista hiilivedyistä, kuten dikloorimetaani tai * * · ,* · 1,2-dikloorietaani, ja aromaattisista hiilivedyistä, kuten • · 1 bentseeni, tolueeni, ksyleenit, etyylibentseeni, isopro- pyylibentseeni tai klooribentseeni, 0-90 °C:n lämpöti- • · · lassa.

• · ; 25 Esteröinti voidaan myös suorittaa käyttäen yleisen

* · · I

kaavan VI mukaista happoa halogenidin tai seka-anhydridin * » * muodossa, jonka yleinen kaava on: .···’ R-CO-N-\r— R2 '·’ 30 \ jj (viii) xl x \1 o •» • · • »» ’ , jossa Ar, R, R1 ja R2 määritellään kuten edellä ja X on 35 halogeeniatomi tai radikaali asyylioksi tai aroyylioksi, 8 109798 jolloin tämä mahdollisesti valmistetaan in situ emäksen läsnä ollessa, joka on edullisesti typpipitoinen orgaaninen emäs, kuten tertiaarinen alifaattinen amiini, pyri-diini tai aminopyridiini, kuten 4-dimetyyliaminopyridiini 5 tai 4-pyrrolidinopyridiini, työskennellen inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, kuten tetrahydrofuraani, di-isopropyylieetteri, metyyli-t-butyy-lieetteri tai dioksaani, ketoneista, kuten metyyli-t-bu-tyyliketoni, estereistä, kuten etyyliasetaatti, isopropyy-10 liasetaatti tai n-butyyliasetaatti, nitriileistä, kuten asetonitriili, alifaattisista hiilivedyistä, kuten pentaa-ni, heksaani tai heptaani, halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, kuten dikloorimetaani tai 1,2-dikloorietaa-ni ja aromaattisista hiilivedyistä, kuten bentseeni, ιοί 5 lueeni, ksyleenit, etyylibentseeni, isopropyylibentseeni tai klooribentseeni, 0 - 90 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan VI mukainen happo voidaan saada saippuoimalla esteri, jonka yleinen kaava on: R1 20 I 1 ·;·. R-CO-N-\ r2 0 11X1 o » » * * < ·

> I

: 25 jossa Ar, R, ja R2 määritellään kuten edellä ja R7 on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on mahdol- * i · lisesti substituoitu yhdellä tai useammalla fenyyliradi-. , kaalilla.

Yleensä saippuointi suoritetaan vesiväliaineessa, ';** 30 mahdollisesti alifaattisen alkoholin, joka sisältää 1-4 : hiiliatomia, läsnä ollessa (metanoli, etanoli, isopropano- li, t-butanoli), epäorgaanisen emäksen läsnä ollessa, joka valitaan alkalimetallien tai maa-alkalimetallien hydroksi-' , deista, karbonaateista tai bikarbonaateista, 0 - 50 °C:n,

i ' I U

35 edullisesti noin 20 °C:n, lämpötilassa.

9 109798

Yleisen kaavan IX mukainen esteri voidaan saada antamalla aldehydin tai ketonin, jonka yleinen kaava on:

Rl\ 5 R>° « jossa Rt ja R2 määritellään kuten edellä, mahdollisesti dialkyyliasetaalin tai enolialkyylieetterin muodossa, vaikuttaa esteriin, jonka yleinen kaava on: 10 R-CO-NH o 0-R7 (XI)

OH

15 jossa Ar, R ja R7 määritellään kuten edellä, työskennellen inertissä orgaanisessa liuottimessa voimakkaan epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon, tai orgaanisen hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, läsnä ollessa mahdollisesti pyri-diniumsuolan muodossa lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reak-20 tioseoksen kiehumapisteeseen. Erityisen hyvin sopivia .1 · liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni.

• 1

Yleisen kaavan XI mukainen esteri voidaan saada

• 4i<: antamalla bentsoyylikloridin tai yleisen kaavan R5-0-C0-Y

mukaisen yhdisteen, jossa R5 määritellään kuten edellä ja • 25 Y on halogeeniatomi tai radikaali -0-R5 tai -0-C0-R5, vai- i t t « . j'. kuttaa esteriin, jonka yleinen kaava on: 9 «21 o

Il Z |J

·"1: Ar''sVN'fO-R7 (XII) ·:· 30 1

i\. OH

• « I

•’,,,·' jossa Ar ja R7 määritellään kuten edellä, työskennellen ;·, orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattinen esteri, ku- » i » it>t. ten etyyliasetaatti, tai halogenoitu alifaattinen hiilive- t i 35 ty, kuten dikloorimetaani, mahdollisesti epäorgaanisen 10 109798 emäksen, kuten natriumbikarbonaatin tai orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa. Yleensä reaktio suoritetaan 0-50 °C:n, edullisesti noin 20 °C:n, lämpötilassa.

5 Yleisen kaavan XII mukainen esteri voidaan saada menetelmän mukaan, jota kuvaavat E. Kamandi et ai., Arch. Pharmaz. 308 (1975) 135 - 141.

Yleisen kaavan VII mukainen anhydridi voidaan saada saattamalla vettä poistava aine, kuten disykloheksyylikar-10 bodi-imidi, reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen hapon kanssa työskennellen orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, kuten tetrahydrofuraani, di-isopropyyli-eetteri, metyyli-t-butyylieetteri tai dioksaani, ketoneis-ta, kuten metyyli-isobutyyliketoni, estereistä, kuten 15 etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti tai n-butyyliase-taatti, nitriileistä, kuten asetonitriili, alifaattisista hiilivedyistä, kuten pentaani, heksaani tai heptaani, ha-logenoiduista alifaattisista hiilivedyistä, kuten dikloo-rimetaani tai 1,2-dikloorietaani, ja aromaattisista hiili-20 vedyistä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleenit, etyyli-bentseeni, isopropyylibentseeni tai klooribentseeni, läm-: pötilassa, joka on 0 - 30 °C.

• ·

Yleisen kaavan VIII mukainen aktivoitu happo voi-daan saada antamalla sulfuryylihalogenidin, edullisesti :\j 25 kloridin, tai yhdisteen, jonka yleinen kaava on: • · · r8-co-z (xiii) , , jossa Rg on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali 30 tai fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu * t ···' 1-5 atomilla tai radikaalilla, jotka ovat identtiset tai erilaiset ja valitaan halogeeniatomeista ja radikaaleista nitro, metyyli tai metoksi, ja Z on halogeeniatomi, edul-lisesti klooriatomi, vaikuttaa yleisen kaavan VI mukaiseen • ’ 35 happoon työskennellen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, n 109798 kuten tetrahydrofuraani, orgaanisen emäksen, kuten ter-tiaarisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa 0 - 30 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan VI mukainen happo voidaan myös saada 5 hapettamalla yhdistettä, jonka yleinen kaava on: I1 R-CO-N-\r—R2

Ar Rx-=- (XIV) 10 \f

O

jossa Ar, R, Rj ja R2 määritellään kuten edellä.

Yleensä hapettaminen suoritetaan käyttäen alkalista perjodaattia (natriumperjodaatti) katalyyttisen määrän ru-15 teniumsuolaa (RuC13) ja natriumbikarbonaattia läsnä ollessa työskennellen vesiorganoympäristössä, kuten esimerkiksi seoksessa asetonitriili-hiilitetrakloridi-vesi. Yleensä reaktio suoritetaan noin 20 °C:n lämpötilassa.

Yleisen kaavan XIV mukainen yhdiste voidaan saada 20 antamalla yleisen kaavan X mukaisen aldehydin tai ketonin, mahdollisesti dialkyyliasetaalin tai enoliesterin muodos- • t · ; sa, vaikuttaa yhdisteeseen, jonka yleinen kaava on: • · · • ·

···. NH-CO-R

·'· ·* 25 (XV)

Ar ! oh jossa Ar ja R määritellään kuten edellä, työskennellen . . inertissä orgaanisessa liuottimessa voimakkaan epäorgaani- * ♦ · 30 sen hapon, kuten rikkihapon tai orgaanisen hapon, kuten * * ···' p-tolueenisulfonihapon, läsnä ollessa mahdollisesti pyri- diniumsuolana lämpötilassa, jonka on 0 °C:sta reaktioseok-sen kiehumapisteeseen. Erityisen hyvin sopivia liuottimia • · · ovat aromaattiset hiilivedyt.

I · 12 109798

Yleisen kaavan XV mukainen yhdiste voidaan saada olosuhteissa, joita kuvataan julkaisussa EP-A-0 530 385.

Yleisen kaavan IX mukainen esteri, jossa Ar ja R7 määritellään kuten edellä, R1 on vetyatomi ja R2 on fenyy-5 li-, alkoksifenyyli- tai dialkoksifenyyliradikaali, voidaan saada myös syklisoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on: R-CO-NH o Äs 10 Ar 0-R7 (XVI) °\/Ph jossa Ar, R ja R, määritellään kuten edellä ja Ph on fenyy-li-, alkoksifenyyli- tai dialkoksifenyyliradikaali, työs- 15 kennellen edullisesti vedettömässä ympäristössä, orgaanisessa liuottimessa, joka valitaan eettereistä, estereistä, ketoneista, nitriileistä, mahdollisesti halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä ja mahdollisesti halogenoiduista aromaattisista hiilivedyistä, hapettavan aineen, 20 kuten diklooridisyaanibentsokinonin, läsnä ollessa lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen kiehumapisteeseen.

.· · Edullisesti työskennellään halogenoidussa alifaattisessa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaani tai asetonitriili noin .20 °C:n lämpötilassa.

25 Syklisointi johtaa yleisen kaavan IX mukaisen yh- : disteen epimeerien 2R ja 2S seoksen muodostumiseen, jotka epimeerit voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä.

Erityisen edullisesti saadaan ensisijassa epimeeriä 2R

. . taksolin, taksoteerin tai niiden johdannaisten valmistami- • · · 30 seksi lähtien yleisen kaavan I mukaisesta yhdisteestä.

·;·’ Keksintö koskee samoin yleisen kaavan VI mukaisia happoja, jotka ovat mahdollisesti suolan, esterin, anhyd-ridin, seka-anhydridin tai halogenidin muodossa.

Keksinnön mukaista menetelmää käyttämällä saadut ' > 35 yleisen kaavan I mukaiset taksaanijohdannaiset voidaan 13 109798 muuttaa taksoliksi, taksoteeriksi tai niiden analogeiksi menetelmien mukaan, joita kuvataan kansainvälisessä patenttihakemuksessa PCT W0 92/09 589, jolloin, silloin kun Rj ja R2 ovat kumpikin alkyyli- tai fenyylialkyyliradikaa-5 li, välituotteena esiintyy yleisen kaavan V mukainen yhdiste, tai käsittelemällä happamassa ympäristössä (kloo-rivetyhappo, rikkihappo, etikkahappo, metaanisulfonihap-po, trifluorimetaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo) työskennellen orgaanisessa liuottimessa (alkoholi, eette-10 ri, esteri, alifaattinen hiilivety, halogenoitu alifaatti-nen hiilivety, aromaattinen hiilivety, nitriili) lämpötilassa, joka on -10 - 60 °C, jolloin, silloin kun Ri on vetyatomi ja R2 on fenyyli-, alkoksifenyyli- tai dialkoksife-nyyliradikaali, välituotteena esiintyy yhdiste, jonka 15 yleinen kaava on:

R'"°x 0 OH

J x )-<iX

R-CO-N-V"'H )-( ' ^ r 2r\ /\r ^__\r/COOmi( y L >L (XVII) 20 Ar s V: \ / ~ /:NC/0 0 H i ... H0 = OCOCH3 /V öcoc6h5 ·’·. jossa Ar, R ja Ph määritellään kuten edellä ja R’ on vety- ; 25 atomi tai asetyyliradikaali, sen jälkeen kun suojaryhmät R4 .* / ja mahdollisesti R3 on korvattu vetyatomeilla tuttujen me- > · · **.* netelmien mukaan.

• · · • Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.

• * 30 Esimerkki 1 ‘...; Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 10 ml:n pyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaasussa 28 mg .···. (0,087 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyy- > · ·’ li-1,3-oksatsolidiini-5-( 4S, 5S )-karboksyylihappoa liuotet- : " 35 tuna 1,5 ml:aan vedetöntä tolueenia. Sitten lisätään 18 mg • · 14 109798 (0,087 mmol) tislattua disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seoksen annetaan reagoida 5 minuutin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään yhdellä kertaa seos, jossa on 3,5 mg (0,029 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopy-5 ridiiniä ja 26 mg (0,029 mmol) 4-asetoksi-2a-bentsoyyliok-si-5B,20-epoksi-l,13a-dihydroksi-9-okso-7B,10B-bis(2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi )-ll-takseenia. Seoksen annetaan reagoida 5 minuutin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen sitä kuumennetaan 16 tunnin ajan 72 °C:ssa. 10 Jäähdytyksen noin 20 °C:n lämpötilaan jälkeen lisätään 40 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään 5 ml:11a tislattua vettä, 2 kertaan 5 ml:11a natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja sitten 5 ml:11a natriumklori-din kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan 15 lopuksi vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla liuottimet eroon alipaineessa saadaan jäännös (kiinteä), jota puhdistetaan preparatiivisella ohut-levykromatografialla silikageelissä eluoiden seoksella eetteri-heksaani-dikloorimetaani (5:20:75 tilavuuksina). 20 Näin saadaan saannon ollessa 86 % 30 mg (0,025 mmol) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58, 20-epoksi-1 -hydroksi-9-#: · okso-78,10B-bis(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)oksi-ll- . taksen-13a-yyli] -3-t-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fe- nyyli-1,3-oksatsolidiini-5-(4S,5R)-karboksylaattia, jonka ;* : 25 ominaispiirteet ovat seuraavat: : infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteris- * ♦ t ·;· tiset absorptionauhat kohdissa 3450, 2970, 2910, 1760, 1720, 1700, 1600, 1580, 1450, 1375, 1360, 1245, 1170, , , 1135, 1100, 1080, 1060, 1020, 995, 975, 960, 900, 820, 765 ; 30 ja 720 cm'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (300 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytken-tävakiot J hertseinä, Hz): 1,18 (s, 12H); 1,27 (s, 3H); 1,6 - 2,0 (m, 1H); 1,76 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 1,83 (s, : " 35 3H); 1,95 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,20 (d, J = 9, 2H); 15 109798 2,55 - 2,65 (m, 1H); 3,90 (d, J = 7, 1H); 4,20 (ABq, JAB = 8,5, δΑ-δΒ = 47,2, 2H); 4,47 (d, J = 6,4 1H); 4,75 (ABq, JM = 12, δΑ-δΒ = 92,2 2H); 4,78 (s, 2H); 4,91 (d, J = 12, 1H); 5,12 (suuri s, 1H); 5,58 (kaksois-d, J = 7,1 ja 10,6, 5 1H); 5,67 (d, J = 7, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,28 (t, J = 9, 1H); 7,2 - 7,4 (m, aromaattiset 5H); 7,47 - 7,52 (m, aromaattiset 2H); 7,61 - 7,66 (m, aromaattinen 1H); 8,03 -8,05 (m, aromaattiset 2H); massaspektri (FAB(+)-matriisi NBA): molekyyli-ioni 10 (massiivinen): M+ (1198).

3-t-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3-oksatsolidiini-5-(4S,5S)-karboksyylihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 25 15 ml:n pyöröpohjakolviin mitataan peräkkäin 40 mg (0,12 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-me-toksikarbonyyli-l,3-(4S,5SJoksatsolidiinia, 5 ml metano-lia, 2 ml tislattua vettä ja 50 mg (0,36 mmol) kiinteää kaliumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 40 tunnin 20 ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihdutetaan eroon alipaineessa. Lisätään 13 ml vettä, minkä jälkeen saatu vesifaasi pestään 3 kertaan 20 ml:11a ! ·:: etyylieetteriä. Emäksinen vesifaasi jäähdytetään 0 °C:seen, minkä jälkeen se tehdään happamaksi 20 ml:n dikloorimetaa- : 25 nia läsnä ollessa ja kiivaasti sekoittaen lisäämällä kloo-» » · ; rivetyhapon 2 M vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, minkä jälkeen vesifaasia uutetaan 6 kertaan ’ 30 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaan 5 ml:11a tislattua vettä ja sitten ker-'< ' 30 ran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, ,,,· minkä jälkeen lopuksi ne kuivataan vedettömällä magnesium- sulfaatilla. Suodattamalla ja alipaineessa kuiviin haih-.···. duttamalla saadaan saannon ollessa 99 % 38 mg (0,12 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l, 3-oksatso- I | t ie 109798 lidiini-5-(4S,5S)-karboksyylihappoa, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteristiset absorptionauhat kohdissa 3650 - 2200, 2970, 2920, 5 1760, 1740, 1700, 1470, 1370, 1250, 1215, 1165, 1135, 1110, 1065, 875 ja 690 cm'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (200 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä-vakiot J hertseinä, Hz): 1,20 (maj.) ja (1,43 (min.) (suu-10 ret 2s, 9H); 1,64 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 3,0 (hyvin suuri s, 1H); 4,97 (epämuotoinen d, J = 7, 1H); 5 - 5,25 (m, 1H); 7,2 - 7,4 (m, aromaattiset 5H); massaspektri (C.I., NH3 + isobutaani): 339 (MH+), 322 (MH+-0H), 283, 266, 222, 206, 158, 124, 110.

15 3-t-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-me- toksikarbonyyli-1,3-(4S,5S)oksatsolidiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 10 ml:n pyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaasussa 147,5 20 mg (0,50 mmol) metyyli-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyy-li-2-hydroksi-(2S,3S)-propionaattia ja 2,5 ml vedetöntä : tolueenia. Sitten saatuun suspensioon lisätään 10 jyvää ··; 4 A:n molekyyliseula-ainetta, 188,5 μΐ (144,2 mg, 2,0 mmol) 2-metoksipropeenia ja 12,5 mg (0,05 mmol) pyridi- • · · : 25 nium-p-tolueenisulfonaattia. Seoksen annetaan reagoida • · ; tunnin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen se » · · [!!.* kuumennetaan 120 °C:seen ja annetaan reagoida tässä läm pötilassa 2 tunnin ajan. Saatu tummanruskea reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan. Siihen lisätään *· 30 60 ml dikloorimetaania. Orgaaninen faasi pestään 5 ml :11a * · ...* natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, 3 kertaan 5 ml:11a vettä ja sitten kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja alipai- ' " 35 neessa kuiviin haihduttamalla saadaan jäännös, jolla suo- » · 17 109798 ritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa eluoiden seoksella etyylieetteri-heksaani (15:85 tilavuuksina). Saadaan saannon ollessa 36 % 60 mg (0,18 mmol) 3-t-butok-sikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-metoksikarbonyyli-5 l,3-(4S,5S)oksatsolidiinia, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteristiset absortionauhat kohdissa 3060, 3025, 2975, 2920, 1775, 1740, 1700, 1490, 1480, 1450, 1440, 1365, 1250, 10 1210, 1165, 1110, 1070, 1050, 1030, 890, 760, 720 ja 695 cm-1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (200 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä-vakiot J hertseinä, Hz): 1,20 (maj.) ja 1,43 (min.) (suu-15 ret 2s, 9H); 1,63 (s, 3H); 1,90 (min.) ja 1,95 (maj.) (suuret 2s, 3H); 3,32 (s, 3H); 4,95 - 5,20 (m, 1H); 4,97 (epämuotoinen d, J = 7, 1H); 7,15 - 7,40 (m, aromaattiset 5H); massaspektri (C.I., NH3 + isobutaani): 353 (M+NH4+); 20 336 (MH+); 320 (M+-CH3); 297, 280, 239, 236, 222, 220.

Metyyli-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hyd-roksi-( 2S, 3S )-propionaatti voidaan valmistaa seuraavalla » ’ tavalla: ti* * ·*·. Suspensioon, jossa on 6,5 g a-metyylibentsyyliamii- ,·. ; 25 ni-(2S,3R)-fenyyliglysidaattia 20 ml:ssa tolueenia ja 10

ml:ssa vettä, lisätään 5 minuutissa natriumhydroksidin 4 N

• · · 'li,’ vesiliuosta. 2 tunnin sekoituksen noin 20 °C:ssa jälkeen • ’ erotettua vesifaasia uutetaan 2 kertaan 7 ml:11a toluee nia. Vesifaasi viedään autoklaaviin. Kun on lisätty 97,5 30 ml ammoniakin 32-%:ista (w/v) vesiliuosta ja 1,22 g ammo-niumkloridia, autoklaavi suljetaan, minkä jälkeen kuumen- ;·, netaan samalla sekoittaen 6 tunnin ajan 60 °C:ssa (autogee- » . » ,···, ninen paine 3 baaria). Jäähdytyksen jälkeen noin 20 °C:n 1 · lämpötilaan lisätään 6 ml natriumhydroksidin 4 N vesi- t » : **· 35 liuosta. Sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen ammo- • » ie 109798 niakki poistetaan alipaineessa ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (45 nunHg, 6 kPa) 45 °C:ssa. Saatu jäännös lietetään 75 ml:aan metanolia. Saatuun suspensioon lisätään 35 minuutissa 20 °C:ssa rikkihapon metanoliliuosta, 5 joka koostuu 4,83 g:sta konsentroitua rikkihappoa 20 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta kuumennetaan 50 °C:ssa 3 tunnin 30 minuutin ajan. Jäähdytyksen 0 °C:seen jälkeen lisätään liuos, jossa on 27 g natriumkarbonaattia 20 ml:ssa vettä. Hiilidioksidikaasun vapautumisen päätyttyä 10 reaktioseos jäähdytetään 23 °C:seen 30 minuutissa. Sitten lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on 6,1 g di-t-bu-tyylidikarbonaattia 7 ml:ssa metanolia. Sekoitetaan 4 tunnin ajan, minkä jälkeen 50 ml:n metanolia haihdutuksen jälkeen lisätään 60 ml vettä, minkä jälkeen metanoli koko-15 naisuudessaan haihdutetaan eroon. Saostunut tuote erotetaan suodattamalla, se pestään 2 kertaan 25 ml:11a vettä ja kuivataan vakiopainoon. Näin saadaan, saannon ollessa 30 %, 2 g metyyli-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksi-(2S,3S)-propionaatttia, jonka ominaispiirteet 20 ovat seuraavat:

sulamispiste: 135,5 - 136 °C

*:*: valonkiertokulma: [a]D25 = +29,6° (c = 0,5, klorofor- ’ J. mi) I t t · ·*·. infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteris- ,·, : 25 tiset absorptionauhat kohdissa 3380, 3350, 3000, 2970, / 2930, 1720, 1690, 1510, 1435, 1385, 1360, 1310, 1285, 1230, 1205, 1170, 1105, 1005, 860, 770, 750, 730 ja '·' 690 cm"1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (200 30 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä- vakiot J hertseinä, Hz): 1,43 (s, 9H); 2,84 (d, J = 7, 1H); 3,71 (s, 3H); 4,60 (kaksois-d, J = 3,5 ja 7, 1H); 5,10 (epämuotoinen d, J = 8, 1H); 7,20 - 7,37 (m, aromaattiset 5H); t · 109798 19 protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (360 MHz, DMSO-d6, 298 °K, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentävakiot J hertseinä, Hz): 1,31 (suuri s, 9H); 3,55 (s, 3H); 4,14 (d, J = 7,7, 1H); 4,71 (kaksois-d, 1H); 5,65 5 (suuri s, 1H); 7,18 (d, 3 = 7, 1H); 7,15 - 7,3 (m, 5H). Esimerkki 2

Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 5 ml:n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan 9 mg (0,028 mmol) 3-bentsoyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l, 3-oksatsolidiini-10 5-(4S,5S)-karboksyylihappoa liuotettuna 0,46 ml:aan vede töntä tolueenia. Sitten lisätään 5,7 mg (0,028 mmol) di-sykloheksyylikarbodi-imidiä. Sameaksi muuttuneen reaktio-seoksen annetaan reagoida 5 minuutin ajan noin 20 °C:ssa, minkä jälkeen lisätään seos, jossa on 6,4 mg (0,009 mmol) 15 4,10B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-l,13a-di- hydroksi-9-okso-7B-trietyylisilyylioksi-ll-takseenia ja 1,1 mg (0,009 mmol) 4-N,N-dimetyyliamino-pyridiiniä. Reak-tioseoksen annetaan reagoida 5 minuutin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen sitä kuumennetaan 16 tunnin 20 ajan 72 °C:ssa.

Jäähdyttämisen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilaan : reaktioseosta laimennetaan lisäämällä 40 ml etyyliasetaat- ·*; tia. Orgaaninen faasi pestään 2 kertaan 5 ml:11a natrium- « · * · /'*. bikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, 3 kertaan 5 ml:11a : 25 vettä ja sitten kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästet-• · ; ,*, tyä vesiliuosta, minkä jälkeen se lopuksi kuivataan vedet- t · tömällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja liuottimien * alipaineessa poiston jälkeen saatua jäännöstä (21 mg) puh distetaan ohutlevykromatografisesti silikageelissä eluoi- '· 30 den seoksella etyylieetteri-dikloorimetaani (8:92 tila- • > vuuksina) suorittaen kaksi ajoa. Näin saadaan, saannon oi-lessa 91 %, 8,4 mg (0,008 mmol) [4,106-diasetoksi-2a-bent- • soyylioksi-56,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-7B-trietyylisi-lyylioksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-bentsoyyli-2,2-dimetyyli- i * t « · < ♦ » « t 109798 20 4-fenyyli-l,3-oksatsolidiini-5-(4S,5R)-karboksylaattia, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteristiset absorptionauhat kohdissa 3400, 2930, 2850, 1730, 5 1720, 1630, 1590, 1570, 1440, 1360, 1340, 1230, 1195, 1065, 1015, 1005, 980 ja 810 αη’1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (400 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä-vakiot J hertseinä, Hz): 0,54 - 0,61 (m, 6H); 0,92 (t, J = 10 8, 9H); 1,20 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 1,93 (suuri s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,82 - 2,15 (m, 3H); 2,46 - 2,54 (m, 1H); 3,77 (d, J = 7,2, 1H); 4,16 (ABq, JAB = 8,4, δΑ-δΒ = 59,4, 2H); 4,46 (kaksois-d, J = 6,6 ja 10,5, 1H); 4,56 (d, J = 6,8, 15 1H); 4,88 (d, J = 8, 1H); 5,27 (d, 3=6, 1H); 5,64 (d, J = 7,2, 1H); 6,24 (t, J = 9, 1H); 6,45 (s, 2H); 6,94 (suuri s, aromaattiset 2H); 7,11 - 7,26 (m, aromaattiset 8H); 7,44 - 7,48 (m, aromaattiset 2H); 7,59 - 7,61 (m, aromaattinen 1H); 8,00 - 8,02 (m, aromaattiset 2H); 20 magneettisen resonanssin 13C-spektri (100 MHz, CDCI3): 5,20; 6,69; 9,99; 14,26; 20,82; 21,07; 21,62; 26,42; 35,27; 37,04; 43,18; 46,69; 58,28; 65,97; 71,68; 72,06; 74,79; 74,85; 76,32; 78,93; 80,74; 84,09; 93,43; * ’···] 102,65; 126,11; 126,86; 127,83; 128,02; 128,50; 128,69; t'”\ 25 129,14; 129,43; 130,00; 133,67; 133,82; 138,81; 139,90; / 166,93; 169,13; 169,85; 201,60; 1 * · massaspektri (FAB(+ )-matriisi NBA+KC1): 1046, 1008 ;·* : (MH+), 948, 930.

3-bentsoyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l, 3-oksatsoli- 1 t 30 diini-5-(4S, 5S)-karboksyylihappo voidaan valmistaa seuraa- < 1 1 ' ’ valla tavalla: * t · ;[ Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 2 ml: n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan 12,5 mg (0,04

* I

mmol) 5-vinyyli-3-bentsoyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3- 1 * i ‘·* 35 (4S, 5R)oksatsolidiinia liuotettuna 80 pl:aan asetonirii- liiti » · 21 109798 liä. Sitten lisätään peräkkäin 80 μΐ hiilitetrakloridia, 120 μΐ vettä ja 22 mg (0,26 mmol) puhdasta natriumbikarbonaattia. Sitten lisätään samalla kiivaasti sekoittaen ja pieninä erinä 47 mg (0,22 mmol) natriumperjodaattia. Seok-5 sen annetaan reagoida 5 minuutin ajan noin 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään yhdellä kertaa 2,4 mg rute-niumtrikloridia. Saatua mustaa heterogeenistä seosta sekoitetaan kiivaasti 20 °C:ssa 72 tunnin ajan.

Reaktioseos laimennetaan 10 ml:aan vettä. Saatu 10 emäksinen orgaaninen faasi pestään 3 kertaan 10 ml:11a eetteriä. Emäksinen vesifaasi jäähdytetään 0 °C:seen, minkä jälkeen se tehdään happamaksi samalla kiivaasti sekoittaen ja 20 ml:n dikloorimetaania läsnä ollessa lisäämällä kloori vetyhapon 2 M vesiliuosta pH:hon 1. Dekantoinnin jälkeen 15 hapanta vesifaasia uutetaan 6 kertaan 15 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaan 5 ml:11a vettä ja sitten kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Kuivauksen vedettömällä natrium-sulfaatilla ja suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi haih-20 dutetaan kuiviin alipaineessa. Näin saadaan, saannon ol- ... lessa 77 %, 10,0 mg (0,31 mmol) 3-bentsoyyli-2,2-dimetyy- t** * li-4-fenyyli-l,3-oksatsolidiini-5-(4S,5S)-karboksyylihap- :·· · poa, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteris-:.':25 tiset absorptionauhat kohdissa 3700 - 2300, 2970, 2940, f.:’: 2930, 2900, 2825, 1740, 1600, 1590, 1570, 1420 - 1400, 1370, 1360, 1190, 1180, 1150, 1120, 1090 ja 855 era'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (200 .·. : MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina): 1,81 (s, ,•"••'30 3H); 2,11 (s, 3H); 4,90 - 5,06 (m, 2H); 6,78 - 6,93 (m, '·* aromaattiset 4H); 7,07 - 7,30 (m, aromaattiset 6H).

: " 5-vinyyli-3-bentsoyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l, 3- (4S, 5R)oksatsolidiini voidaan valmistaa seuraavalla ta-valla: • 22 109798

Magneettisella sekoitussysteemillä ja jäähdyttämällä varustettuun 10 ml:n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaasussa 32 mg (0,12 mmol) 1-fenyyli-l-bentsoyyliamino-2-hydroksi-3-(IS, 2R)-buteenia suspendoitu-5 na 0,64 ml:aan vedetöntä tolueenia. Sitten lisätään 226 μΐ (173 mg, 2,4 mmol) 2-metoksipropeenia, 6,0 mg (0,024 mmol) pyridinium-p-tolueenisulfonaattia ja 8 jyvää 4 A:n mole-kyyliseula-ainetta. Saadun reaktioseoksen annetaan reagoida noin 15 °C:n lämpötilassa 2,5 tunnin ajan, minkä jälkeen 10 sitä kuumennetaan 100 °C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen noin 15 °C:n lämpötilaan reaktioseos laimennetaan 40 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaninen faasi pestään kerran 5 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta, 3 kertaan 5 ml:11a vettä ja kerran natriumkloridin kylläs-15 tetyllä vesiliuoksella, minkä jälkeen se kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja kuiviin haihduttamisen alipaineessa jälkeen saatua jäännöstä puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä eluoiden ensin seoksella etyylieetteri-dikloorimetaani (2:98 tilavuuksina) ja 20 sitten seoksella etyyliasetaatti-heksaani (10:90 tilavuuksina). Näin saadaan, saannon ollessa 38 %, 14 mg (0,0456 ·’ mmol) 5-vinyyli-3-bentsoyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-l,3- ’ (4S, 5R)oksatsolidiinia, jonka ominaispiirteet ovat seuraa- •... ’ vat: ί/··25 infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteris- : tiset absorptionauhat kohdissa 3050, 3010, 2980, 2920, 1635, 1595, 1570, 1490, 1385, 1370, 1355, 1245, 1215, 1145, 1065, 1030, 1020, 935, 850 ja 690 cm'1; .·, : protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (400 ... 30 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä- "!* vakiot J hertseinä, Hz): 1,78 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 4,59 : **· (d, J = 6,4, 1H); 4,79 (pst, J = 6,4 1H); 4,97 - 5,10 (m, 2H); 5,21 - 5,26 (m, 1H); 6,78 - 6,94 (m, aromaattiset 4H); 7,04 - 7,30 (m, aromaattiset 6H).

23 109798

Esimerkki 3

Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 5 ml:n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaasus-sa 23 mg (0,058 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksi-5 fenyyli )-4-fenyyli-l, 3-oksatsolidiini-5-( 2R, 4S, 5S )-karbok-syylihappoa 1 ml:ssa vedetömtä tolueenia, minkä jälkeen lisätään 11,9 mg (0,058 mmol) disykloheksyylikarbodi-imi-diä. Seoksen annetaan reagoida 5 minuutin ajan noin 25 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään seos, jossa on 10 2,3 mg (0,019 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä ja 17 mg (0,019 mmol) 4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-1,13a-dihydroksi-9-okso-78,108-bis(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyylioksi)-11-takseenia. Seoksen annetaan reagoida 5 minuutin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen sitä kuumennetaan 15 24 tunnin ajan 74 °C:ssa. Tolueenin alipaineessa haihdutuk sen jälkeen saatua jäännöstä (74 mg) puhdistetaan ohut-levykromatografisesti silikageelissä eluoiden seoksella etyylieetteri-dikloorimetaania (5:95 tilavuuksina). Näin saadaan 23,4 mg (0,012 mmol) [4-asetoksi-2a-bentsoyyliok-20 si-5B,20-epoksi-l-hydroksi-9-okso-7B,10B-bis(2,2,2-tri- kloorietoksikarbonyyli )oksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-t-butok- ·* ' sikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli )-4-fenyyli-l, 3-oksatsoli- • · diini-5-( 2R, 4S, 5R)-karboksylaattia, jossa on epäpuhtautena 15 % [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-l-hydrok- : .'”‘25 si-9-okso-7B, 10B-bis(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli )oksi- :ll-taksen-13a-yyli]-3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksife-• · · · : :nyyli)-4-fenyyli-1,3-oksatsolidiini-5- (2R, 4S, 5S) -karboksy-laattia.

.·, ; [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B, 20-epoksi-l-hyd- *..’30 roksi-9-okso-7B, 10B-bis( 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli )- oksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-t-butoksikarbonyyli-2-( 4-metok-• ’·· sifenyyli )-4-fenyyli-l, 3-oksatsolidiini-5-( 2R, 4S, 5R)-kar- boksylaatin ominaispiirteet ovat seuraavat: :·. sulamispiste: 164 - 167 °C; [.35 infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteristiset absorptionauhat kohdissa 3500, 2950, 2900, 1760, 24 109798 1730, 1720, 1700, 1605, 1580, 1505, 1380, 1375, 1360, 1240, 1140, 1060, 815, 760 ja 710 an-1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (500 MHz, CDClj, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä-5 vakiot J hertseinä, Hz): 1,05 (s, 9H); 1,16 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 1,80 (s, 3H); 1,85 (suuri s, 3H); I, 98 - 2,05 (m, 1H); 2,07 - 2,14 (m, 1H); 2,18 - 2,26 (m, 1H); 2,53 - 2,64 (m, 1H); 3,81 (d, J = 7,0, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (ABq, JAB = 8,5, δΑ-δΒ = 80,7, 2H); 4,58 (s, 1H); 10 4,74 (ABq, JAB = 11,8, δΑ-δΒ = 150,6, 2H); 4,77 (ABq, JAB = II, 8, δΑ-δΒ = 7,7, 2H); 4,88 (epämuotoinen d, J = 9,3, 1H); 5,41 (suuri s, 1H); 5,50 (kaksois-d, J = 7,2 ja 10,7, 1H); 5,64 (d, J = 7,0, 1H); 6,10 (t, J = 8,8, 1H); 6,14 (s, 1H); 6,40 (suuri s, 1H); 6,93 (d, J = 8,8, aromaattiset 15 2H); 7,26 - 7,44 (m, aromaattiset 7H); 7,48 - 7,52 (m, aromaattiset 2H); 7,62 - 7,65 (m, aromaattinen 1H); 8,01 - 8,03 (m, aromaattiset 2H).

Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 5 ml:n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan 13 mg (0,01 mmol) 20 edellä saatua esteriä (2 epimeerin seos) liuotettuna 0,75 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään 0,75 ml jääetik- • · ·’ * kaa. Seosta kuumennetaan 65 °C:ssa 5 minuutin ajan, minkä : jälkeen lisätään 65 mg sinkki-kupariparia (valmistettu lähtien 20 g:sta sinkkiä ja 3 g:sta kuparisulfaattimo-;/>25 nohydraattia). Mustaa heterogeenistä seosta sekoitetaan : 65 °C:ssa 30 minuutin ajan. Jäähdytyksen jälkeen noin ;‘;’j 25 °C:n lämpötilaan reaktioseos laimennetaan 30 ml:aan dikloorimetaania. Se suodatetaan Celiteliä, minkä jälkeen ,·. ; kiintoaines pestään 3 kertaan 10 ml:11a dikloorimetaania.

.'..30 Liuottimet poistetaan alipaineessa. Saatua jäännöstä puh- "* distetaan ohutlevykromatografisesti silikageelissä eluoi- • '·* den seoksella metanoli-dikloorimetaani (5:95 tilavuuksi- na). Näin saadaan, saannon ollessa 60 %, 5,6 mg (0,006 ;·, mmol) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-53,20-epoksi-9-okso- ’ 35 1,73,103-trihydroksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-t-butoksikarbo- 25 109798 nyyli-2-( 4-metoksifenyyli )-4-fenyyli-l, 3-oksatsolidiini-5-(2R,4S,5R)-karboksylaattia, jossa on epäpuhtautena 15 -20 % [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-9-okso-1,78, 108-trihydroksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-t-butoksikarbo-5 nyyli-2-( 4-metoksifenyyli )-4-fenyyli-l, 3-oksatsolidiini-5-(2R,4S,5S)-karboksylaattia.

[4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5B,20-epoksi-9-okso-1,76,10B-trihydroksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-t-butoksikarbo-nyyli-2-( 4-metoksifenyyli )-4-fenyyli-l, 3-oksatsolidiini-5-10 (2R,4S,5R)-karboksylaatin ominaispiirteet ovat seuraavat: infrapunaspektri (kalvo): karakteristiset absorp-tionauhat kohdissa 3430, 2960, 2880, 2840, 1730, 1720, 1700, 1685, 1605, 1580, 1505, 1440, 1380, 1360, 1340, 1265, 1240, 1170, 1130, 1060, 1015, 975, 905, 720 ja 15 695 cm'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (400 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä-vakiot J hertseinä, Hz): 1,05 (s, 9H); 1,09 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 1,73 - 1,90 (m, 1H); 20 1,85 (suuri s, 3H); 2,02 - 2,19 (m, 2H); 2,47 - 2,60 (m, 1H); 3,81 (d, J = 7, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,15 (d, J = 1,5, ·* * 1H); 4,18 (ABq, JAB = 8,5, δΛ-δΒ = 55,6, 2H); 4,56 (d, J = : 5,0, 1H); 4,87 (epämuotoinen kaksois-d, J = 8, 1H); 5,10 (d, J = 1,5, 1H); 5,42 (suuri s, 1H); 5,62 (d, J = 4, 1H); :.‘<|25 6,13 (t, J = 8, 1H); 6,39 (suuri s, 1H); 6,92 (m, aromaat- i tiset 2H); 730 - 7,44 (m, aromaattiset 7H); 7,47 - 7,51 (m, aromaattiset 2H); 7,59 - 7,64 (m, aromaattinen 1H); 8,01 - 8,05 (m, aromaattiset 2H); : massaspektri (FAB( + )-matriisi NBA+KC1): 1276 (M+); ,•••,30 alkuaineanalyysi (C57H61019NC16): laskettu C, 53,62; H, 4,81; N, 1,10; todettu C, 53,22; H, 4,82; N, 1,16.

; ·· Magneettisekoittajalla varustettuun 5 ml:n yksikau- lakolviin mitataan 4,4 mg (0,0047 mmol) edellä saatua yh-distettä. Se jäähdytetään 0 °C:seen, minkä jälkeen lisä- • · · ιιιιΓ35 tään 64 μΐ etyyliasetaattiliuosta, joka sisältää 0,28 μΐ 26 109798 33-%:ista kloorivetyhappoa. Saadun homogeenisen reaktio-seoksen annetaan reagoida 5 minuutin ajan 0 °C:ssa ja sitten 5 tunnin ajan noin 25 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 20 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen 5 orgaaniseen faasiin lisätään 5 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Dekantoimalla erotettu orgaaninen faasi pestään 3 kertaan 5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Suo-10 datuksen ja alipaineessa kuiviin haihduttamisen jälkeen saatua jäännöstä puhdistetaan ohutlevykromatografisesti silikageelissä eluoiden seoksella metanoli-dikloorimetaani (5:95 tilavuuksina). Näin saadaan, saannon ollessa 78 %, 3,0 mg (0,0037 mmol) [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-15 epoksi-9-okso-l,78,108-trihydroksi-ll-taksen-13a-yyli]-3- t-butoksikarbonyyli-3-fenyyli-2-hydroksi-( 2R, 3S )-propio-naattia (eli taksoteeriä), joka ei sisällä lainkaan [4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-58,20-epoksi-9-okso-l, 78,106-trihydroksi-ll-taksen-13a-yyli] -3-t-butoksikarbonyyli-3-20 fenyyli-2-hydroksi-(2S,3S)-propionaattijäämiä.

Saadaan 0,8 mg (0,0009 mmol) [4-asetoksi-2a-bentso-* yylioksi-56,20-epoksi-9-okso-l,76,106-trihydroksi-ll-tak- sen-13a-yyli] -3-t-butoksikarbonyyli-2-( 4-metoksifenyyli )- * 4-fenyyli-l,3-oksatsolidiini-5-( 2R,4S, 5S)-karboksylaattia, : .25 josta suojaryhmät eivät poistu käytetyissä olosuhteissa.

* Näin saadun taksoteerin ominaispiirteet ovat seu- * i · · raavat: infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteris-t>> . tiset absorptionauhat kohdissa 3450, 3100, 3050, 2950, ;3o 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, ·;·’ 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, P·· 1020, 980, 910, 730 ja 710 cnf1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (300 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä-35 vakiot J hertseinä, Hz): 1,13 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,34 27 109798 (s, 9H); 1,76 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 1,74 - 1,85 (m, 1H); 2,26 - 2,29 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,54 - 2,66 (m, 1H); 3,31 (epämuotoinen d, J = 4,4, 1H); 3,92 (d, J = 7, 1H); 4,18 - 4,30 (m, 1H); 4,18 (s, 1H); 4,25 (ABq, JAB = 8,3, 5 6a“6b = 35,3, 2H); 4,62 (suuri s, 1H); 4,94 (d, J = 8,5, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,26 (epämuotoinen suuri s, 1H); 5,41 (epämuotoinen d, J = 9,4, 1H); 5,68 (d, J = 7, 1H); 6,21 (t, J = 8,0 ja 8,8, 1H); 7,31 - 7,40 (m, aromaattiset 5H); 7,47 - 7,52 (m, aromaattiset 2H); 7,59 - 7,64 (m, aromaat-10 tinen 1H); 8,09 - 8,12 (m, aromaattiset 2H).

3-t-butoksikarbonyyli-2- (4-metoksif enyyli)-4-fenyy-li-1,3-oksatsolidiini-5-(2R,4S,5S)-karboksyylihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 50 15 ml: n pyöröpohjakolviin mitataan argonilmakehässä 33 mg (0,08 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-5-metoksikarbonyyli-l,3-(2R,4S,5S)oksatsolidiinia suspendoituna 15 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 5 ml vettä ja 33 mg (0,24 mmol) kaliumkarbonaattia. Seoksen 20 annetaan reagoida 96 tunnin ajan noin 25 °C:n lämpötilassa. Reaktioseos muuttuu homogeeniseksi. Metanoli poiste- ·' ’ taan alipaineessa. Emäksinen vesifaasi laimennetaan 10 » · ml:aan vettä, minkä jälkeen sitä uutetaan 3 kertaan 15 ·,,,·’ ml:11a eetteriä. Vesifaasi jäähdytetään 0 °C:seen, minkä :/.25 jälkeen se tehdään happamaksi samalla kiivaasti sekoittaen : 20 ml:n dikloorimetaania läsnä ollessa lisäämällä kloori- t I t · vetyhapon 4 M vesiliuosta, kunnes pH on alle 1. Hapanta vesifaasia uutetaan 8 kertaan 20 ml:11a dikloorimetaania.

,·, ; Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaan 5 ml:11a .’..’30 vettä ja sitten kerran 5 ml:11a natriumkloridin kylläs- Ί* tettyä vesiliuosta. Orgaaniset faasit kuivataan vedettö- ’·· mällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja alipaineessa kui- // viin haihduttamisen jälkeen saadaan, saannon ollessa 94 %, ;·* 30,0 mg (0,075 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2-( 4-metoksif e- » 28 109798 nyyli )-4-fenyyli-l, 3-oksatsolidiini-5-( 2R, 4S, 5S)-karbok-syylihappoa, jonka ominaispiirteet ovat seuraavat: sulamispiste: 148,5 - 150,5 °C; valonkiertokulma: [a]D25 = +46,4° (c=l,0; klorofor- 5 mi ) ; infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteristiset absorptionauhat kohdissa 3700 - 2300, 2950, 2900, 2820, 1755, 1700, 1605, 1580, 1505, 1385, 1360, 1300, 1285, 1240, 1215, 1165, 1130, 1075, 1065, 1020, 930, 900, 10 850, 820 ja 685 cm'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri 2 rota-meerin muodossa (200 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät mil-joonaosina, kytkentävakiot J hertseinä, Hz): 1,11 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 4,2 (hyvin suuri s, 1H); 4,99 (d, J = 6,4, 15 1H); 5,18 (suuri epämuotoinen d, J = 6,4); ja 5,36 (pieni, suuri s, 1H); 6,46 (pieni) ja 6,66 (suuri) (s, 2H); 6,94 (d, J = 8,6, aromaattiset 2H); 7,20 - 7,46 (m, aromaattiset 7H); massaspektri (C.I.; NH3+isobutaani): 417 (MH+ + 20 NH3), 400 (MH+), 361, 344, 300, 264, 225, 192, 177, 137.

3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli )-4-fenyy-·’ ‘ li-5-metoksikarbonyyli-l,3-(2R,4S,5S)oksatsolidiini voi- : daan valmistaa jollain seuraavalla menetelmällä: • » · ·...· Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 2 '/••25 ml:n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaasus- : : : sa 10 mg (0,034 mmol) metyyli-3-t-butoksikarbonyyli-3-fe- : : : nyyli-2-hydroksi-(2S,3S)-propionaattia suspendoituna 0,5 ml:aan vedetöntä tolueenia. Sitten lisätään 1 mg (0,004 ,·, : mmol) pyridinium-p-tolueenisulfonaattia. Saatu reaktioseos /./ 30 kuumennetaan 115 °C:seen. 5 minuutin tässä lämpötilassa kuluttua lisätään 13 μΐ (13,9 mg, 0,076 mmol) dimetyyli-: ’·· asetaali-p-metoksibentsaldehydiä. Homogeeniseksi muuttu- /,/ nutta reaktioseosta keitetään liuottimen palautusjäähdy- tyslämpötilassa 5 minuutin ajan. Jäähdytyksen jälkeen noin • · » .35 20 °C:n lämpötilaan reaktioseos laimennetaan 30 ml:aan 29 109798 dikloorimetaania. Orgaanista faasia käsitellään kerran 5 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se pestään 2 kertaan 5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta.

5 Kuivauksen vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatuksen ja alipaineessa kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännöstä puhdistetaan ohutlevykromatografisesti silikageelissä eluoi-den seoksella etyylieetteri-heksaani (6:4 tilavuuksina). Näin saadaan 13,9 mg (0,0336 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-10 2-( 4-metoksifenyyli)-4-fenyyli-5-metoksikarbonyyli-l,3- (2R,4S,5S)oksatsolidiinin ja 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli )-4-fenyyli-5-metoksikarbonyyli-l, 3-( 2S, 4S, -5S)oksatsolidiinin seosta suhteessa 40:60. Kokonaissaanto on 99 %.

15 Nämä esterit voidaan erottaa kromatografisesti si- likageelikolonnissa eluoiden seoksella etyylieetteri-heksaani (2:8 tilavuuksina).

3-t-butoksikarbonyyli-2- (4-metoksifenyyli) -4-fenyy-li-5-metoksikarbonyyli-l,3-(2R,4S,5S)oksatsolidiinin omi-20 naispiirteet ovat seuraavat: ... sulamispiste: 208 - 208,5 °C; valonkiertokulma [a]D25 = +53° (c=l,l, kloroformi); ·'·· ’ infrapunaspektri (kalvo): 2950, 1725, 1680, 1600, 1575, 1500, 1380, 1350, 1280, 1260, 1240, 1200, 1160, :. i 25 1120, 1065, 1050, 1030 ja 1010 cm'1; ; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri 2 rota- meerin muodossa (200 MHz, CDC13, kemialliset siirtymät mil-joonaosina, kytkentävakiot J hertseinä, Hz): 1,12 (s, 9H); : 3,32 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,00 (d, J = 6,5, 1H); 5,16 .···. 30 (suuri; epämuotoinen d, J = 5,6) ja 5,34 (pieni, suuri s, '·' 1H); 6,48 (pieni) ja 6,68 (suuri) (2s, 1H); 6,93 (d, J = • f : ** 8,4, aromaattiset 2H); 7,20 - 7,50 (m, aromaattiset 7H); massaspektri (D/C.I., NH3 + isobutaani): 414 (MH+, :! 356, 314, 312, 250, 222, 206, 179, 177, 162, 151, 134, 35 119.

30 109798 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli )-4-fenyy-li-5-metoksikarbonyyli-l,3-(2S,4S,5S)oksatsolidiinin ominaispiirteet ovat seuraavat: infrapunaspektri (kalvo): pääasialliset karakteris-5 tiset absorptionauhat kohdissa 2950, 2900, 1760, 1730, 1695, 1600, 1580, 1505, 1450, 1430, 1380, 1360, 1335, 1290, 1240, 1210, 1160, 1150, 1080, 1030, 1020, 920, 810 ja 680 cm'1; protoniydinmagneettisen resonanssin spektri (200 10 MHz, CDClj, kemialliset siirtymät miljoonaosina, kytkentä- vakiot J hertseinä, Hz): 1,26 (s, 9H); 3,37 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,01 (d, J = 7,1, 1H); 5,27 (d, J = 7,1, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,91 (d, J = 8,4, aromaattiset 2H); 7,26 - 7,56 (m, aromaattiset 5H); 7,49 (d, J = 8,4, aromaattiset 15 2H); massaspektri (D/C.I., NH3 + isobutaani): 414 (MH+), 356, 339, 314, 312, 296, 250, 224, 222, 206, 177, 162, 151, 135, 121.

2) Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 20 2 ml:n pyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaasussa 5,0 ... mg (0,017 mmol) metyyli-3-t-butoksikarbonyyliamino-3-fe- ' nyyli-2-hydroksi-(2S,3S)-propionaattia suspendoituna 0,25 1 * « :·· · ml:aan vedetöntä tolueenia. Sitten lisätään 10,0 μΐ (10,7 i · · mg, 0,059 mmol) dimetyyliasetaali-p-metoksibentsaldehydiä.

• · •,’··25 Saatu reaktioseos kuumennetaan 95 °C:seen, minkä jälkeen • j - siihen lisätään 1 mg pyridiniumpolymeeri-p-tolueenisulfo- naattia. Kuumentamista jatketaan 24 tunnin ajan 95 °C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilaan reaktioseos laimennetaan 30 ml:aan dikloorimetaania. Orgaanista faasia • 1 ,···,30 käsitellään kerran 5 ml:lla natriumbikarbonaatin kylläs-tettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se pestään 3 kertaan 5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a natriumkloridin kylläs- • ·« ·.,.· tettyä vesiliuosta. Kuivauksen vedettömällä natriumsulfaa- :\ tiliä, suodatuksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saa- t 35 daan puhdistamalla ohutlevykromatografisesti silikageelis- 3i 109798 sä eluoiden seoksella etyylieetteri-heksaani (1:1 tilavuuksina, 2 ajoa), saannon ollessa 93 %, 6,5 mg (0,016 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)-4-fenyy-li-5-metoksikarbonyyli-l,3-(2R,4S,5S)oksatsolidiinin ja 5 3-t-butoksikarbonyyli-2-( 4-metoksifenyyli )-4-fenyyli-5-me- toksikarbonyyli-1,3-( 2S, 4S, 5S)-oksatsolidiinin seosta suhteessa 30:70.

3) Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun 2 ml:n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaa-10 sussa 10,0 mg (0,034 mmol) metyyli-3-t-butoksikarbonyyli-amino-3-fenyyli-2-hydroksi-(2S,3S)-propionaattia suspen-doituna 0,5 ml:aan vedetöntä tolueenia. Sitten lisätään 13,0 μΐ (13,9 mg, 0,076 mmol) dimetyyliasetaali-p-metoksi-bentsaldehydiä. Saatua reaktioseosta kuumennetaan 74 °C:ssa 15 viiden minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 2,5 mg p-tolueenisulfonihappomonohydraattia. Kuumentamista 74 °C:n lämpötilassa jatketaan 17 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos laimennetaan 30 ml:aan dikloorimetaania. Orgaanista faasia käsitellään kerran 5 ml:11a natriumbi-20 karbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se pestään 2 kertaan 5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a nat- • · ·* ‘ riumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Vedettömällä nat- • t ... : riumsulfaatilla kuivauksen, suodatuksen ja alipaineessa kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan puhdistamalla ohut- • · it'.j 25 levykromatografisesti silikageelissä eluoiden seoksella : etyylieetteri-heksaani (1:1 tilavuuksina) saannon ollessa • · * * 5*1“; 45 % 6,3 mg (0,015 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metok sifenyyli)-4-f enyyli-5-metoksikarbonyyli-1, 3-(2R,4S,5S ) -: oksatsolidiinin ja 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksife- 30 nyyli) -4-fenyyli-5-metoksikarbonyyli-l, 3- ( 2S, 4S, 5S) -oksat- V solidiinin seosta suhteessa 61:39.

I ’· 4) Magneettisella sekoitussysteemillä varustettuun » i » !iit! 2 ml:n yksikaulapyöröpohjakolviin mitataan argonsuojakaa- ;·, sussa 5,0 mg (0,017 mmol) metyyli-3-t-butoksikarbonyyli- t >1 ’ . 35 amino-3-fenyyli-2-hydroksi-(2S,3S)-propionaattia suspen- » « 32 109798 doituna 0,25 ml:aan vedetöntä tolueenia. Sitten lisätään 6,5 μΐ (6,95 mg, 0,038 mmol) dimetyyliasetaali-p-metoksi-bentsaldehydiä. Saatua reaktioseosta kuumennetaan 76 °C:ssa 5 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 0,5 mg 5 (0,002 mmol) kamferisulfonihappoa. Kuumentamista 76 °C:ssa jatketaan. 4 tunnin reaktioajan jälkeen lisätään 4,0 μΐ (2,43 mg, 0,076 mmol) metanolia ja annetaan reagoida edelleen 44 tunnin ajan 76 °C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen reak-tioseos laimennetaan 30 ml:aan dikloorimetaania. Orgaanis-10 ta faasia käsitellään kerran 5 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se pestään 2 kertaan 5 ml:11a vettä ja kerran 5 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Kuivauksen vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatuksen ja kuiviin haihduttamisen alipai-15 neessa jälkeen saadaan puhdistamalla ohutlevykromatografi- sesti silikageelissä eluoiden seoksella etyylieetteri-hek-saani (3:2 tilavuuksina) saannon ollessa 53 % 3,7 mg (0,009 mmol) 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)- 4-fenyyli-5-metoksikarbonyyli-l,3-(2R,4S,5S)oksatsolidii-20 nin ja 3-t-butoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)-4-fe- nyyli-5-metoksikarbonyyli-l, 3-( 2S, 4S, 5S)-oksatsolidiinin » · ·' * seosta suhteessa 74:26.

• · i « · • » * I <11 » • «

i t I

• I t • I · • · > * » · · » * » I < » < f « I I · • · · I ·

» * I

* 1 · t * I k I » · a ( I · » I I i » I I · t < * I · * · I I t » ! f « I 1 * » t

Claims (5)

109798 33

1. Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on: 5 *1 r-co-h-V-*2 0 *3 y—ζJT4 011111 ^ HO Ξ ÖCOCH3 Öcoc6h5 j ossa

15 Ar on aryyliradikaali, R on fenyyliradikaali tai radikaali R5-0-, jossa R5 on suora tai haarautunut, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkenyylira-20 dikaali, 3-8 hiiliatomia sisältävä alkynyyliradikaali, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyliradikaali tai 7-11 .·’ ·' hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyliradikaali, jolloin . **: nämä radikaalit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai aa·· J 25 useammalla substituentilla, joka/jotka valitaan seuraavis- • · · .‘.j ta: halogeeniatomit ja radikaalit hydroksi, 1-4 hiili- • · : .·. atomia sisältävä alkoksi, dialkyyliamino, jonka kumpikin alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidino, morfo- • · · lino, 1-piperatsinyyli (joka on mahdollisesti substituoitu 1 a 1 4-asemassa 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaa- * · a ’· lilla tai fenyylialkyyliradikaalilla, jonka alkyyliosa * · t ...” sisältää 1-4 hiiliatomia) ,3-6 hiiliatomia sisältävä ·’._ sykloalkyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyli, ,···, fenyyli, syaani, karboksi tai alkoksikarbonyyli, jonka ai- * · « • 35 kyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, 1. a ia a 109798 34 tai fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti sub-stituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalilla, joka/jotka valitaan halogeeniatomeista ja 1 - 4 hiili-atomia sisältävistä alkyyliradikaaleista tai 1-4 hiili-5 atomia sisältävistä alkoksiradikaaleista, tyydyttynyt tai tyydyttymätön typpipitoinen heterosyklyyliradikaali, joka sisältää 4-6 rengasjäsentä ja on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, jol-10 loin sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- tai bisykloalkyy-liradikaalit voivat mahdollisesti olla substituoituja yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, Ri ja R2, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat 15 kumpikin vetyatomi, jokin radikaali alkyyli, fenyylialkyy-li, fenyyli, alkoksifenyyli tai dialkoksifenyyli, tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin kanssa renkaan, jossa on 4 - 7 rengasjäsentä, R3 on asetyyliradikaali tai hydroksifunktion suoja-20 ryhmä, ja R4 on hydroksifunktion suojaryhmä, tunnettu siitä, että esteröidään suojattu : bakkatiini-III tai 10-desasetyylibakkatiini-III, jonka • · . yleinen kaava on: 1 " :Τ: HO"111/ X . . 1 H l H0 Ξ 0C0CH3 ·*': ococ6h5 jossa R3 ja R4 määritellään kuten edellä, hapon avulla, jonka yleinen kaava on: 35 1 0 9 7 9 8 Γ R-CO-N-\r—R2 ^VC00H O jossa Ar, R, Ri ja R2 määritellään kuten edellä, mahdollisesti halogenidin, anhydridin tai seka-anhydridin muodossa kondensointiaineen ja/tai aktivointiaineen ja/tai emäksen io läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, joka on valittu eettereistä, ketoneista, estereistä, nitriileistä, ali-faattisista hiilivedyistä, halogenoiduista alifaattisista hiilivedyistä ja aromaattisista hiilivedyistä, lämpötilassa 0 - 90 °C.

2. Hapot, joiden yleinen kaava on: t R-CO-N-^—R2 Ar^As/CO°H O jossa Ar, R, Ri ja R2 määritellään kuten patenttivaatimuk-‘ sessa 1, mahdollisesti suolan muodossa, esterin muodossa 1-4 hiiliatomia sisältävän alifaattisen alkoholin kans- • · · 25 sa, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useam- • « : ·.: maila fenyyliradikaalilla, anhydridin, seka-anhydridin tai • halogenidin muodossa. • · | · ;'j*. 3. Taksaanijohdannainen, jonka yleinen kaava on: R1 :*· : 30 I R-j-o„ rt o-R, • : R-CO-N-H— R2 o 3 * O - 4 ? -AsA μΓγι . .. \r Ollini X JL

35 H0 Ξ ococh3 ococ6h5 36 1 0 9 7 9 8 j ossa Ar on aryyliradikaali, R on fenyyliradikaali tai radikaali R5-0-, jossa R5 on 5 suora tai haarautunut, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, 2-8 hiiliatomia sisältävä alkenyylira-dikaali, 3-8 hiiliatomia sisältävä alkynyyliradikaali, 3- 6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyliradikaali tai 7-11 10 hiiliatomia sisältävä bisykloalkyyliradikaali, jolloin nämä radikaalit on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka/jotka valitaan seuraavis-ta: halogeeniatomit ja radikaalit hydroksi, 1-4 hiili-atomia sisältävä alkoksi, dialkyyliamino, jonka kumpikin 15 alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, piperidino, morfo-lino, 1-piperatsinyyli (joka on mahdollisesti substituoitu 4- asemassa 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaa-lilla tai fenyylialkyyliradikaalilla, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia),3-6 hiiliatomia sisältävä 20 sykloalkyyli, 4-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyli, fenyyli, syaani, karboksi tai alkoksikarbonyyli, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia, '· : tai fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti sub- ; ··; stituoitu yhdellä tai useammalla atomilla tai radikaalil- 25 la, joka/jotka valitaan halogeeniatomeista ja 1 - 4 hiili-.·. : atomia sisältävistä alkyyliradikaaleista tai 1-4 hiili- • atomia sisältävistä alkoksiradikaaleista, tyydyttynyt tai tyydyttymätön typpipitoinen ‘ heterosyklyyliradikaali, joka sisältää 4-6 rengasjäsentä 30 ja on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, jol-loin sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- tai bisyklo-alkyyliradikaalit voivat mahdollisesti olla substituoituja ,···, yhdellä tai useammalla 1-4 hiiliatomia sisältävällä ’·' 35 alkyyliradikaalilla, 109798 37 Ri ja R2, jotka ovat identtiset tai erilaiset, ovat kumpikin vetyatomi, jokin radikaali alkyyli, fenyylialkyy-li, fenyyli, alkoksifenyyli tai dialkoksifenyyli, tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä sitomansa hiiliatomin kanssa 5 renkaan, jossa on 4 - 7 rengasjäsentä, R3 on asetyyliradikaali tai hydroksifunktion suoja-ryhmä, ja R4 on hydroksifunktion suojaryhmä. • · • · · • · · 1 ♦ · · 109798 38