CZ298332B6

CZ298332B6 - Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové

Info

Publication number: CZ298332B6
Application number: CZ20050614A
Authority: CZ
Inventors: Oremus@Vladimír
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2005-09-26
Filing date: 2005-09-26
Publication date: 2007-08-29
Also published as: CZ2005614A3

Abstract

Zpusob prípravy kyseliny (4S, 5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I ozonací (4S, 5S)-2,4-difenyl-5-vinyl-4,5-dihydrooxazolinu zavzniku ozonidu in situ, a následne se pusobí dalším oxidacním cinidlem za vzniku kyseliny. Enantioselektivní príprava kyseliny (4S, 5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I z (S)-(+)-fenylglycinu se provádí tak, že (S)-(+)-fenylglycin se nejprve esterifikuje methanolem, zavede se benzoylová anebo ter-butoxykarbonylová skupina, následne se redukuje za vzniku aldehydu, který in situ reaguje s vinylmagnezium bromidem, odstraní se terc-butoxykarbonylová skupina a úcinkem triethylorthobenzoátu se pripraví 5-vinyl-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolinový derivát (nebo se tento derivát pripraví dehydratací benzoyl ochráneného produktu). Pusobením ozonu a následnou oxidací in situ vzniklého aldehydu se získá konecný produkt, kyselina (4S, 5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylová.

Description

Způsob přípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové

Oblast techniky

Vynález se týká nové enantioselektivní přípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl^l,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylové vzorce I

(I), která je důležitým meziproduktem při semisyntetické přípravě paclitaxelu z 10-deacetylbaccatinu.

Dosavadní stav techniky

Velmi důležité protinádorové léčivo paclitaxel vzorce II

O

(ii), který se originálně získával z kůry pacifického tisu (Taxus brevifolia), se v současnosti získává nejekonomičtěji semisyntetickou cestou z 10-deacetylbaccatinu vzorce III

(III), dostupného z jehličí evropského tisu (Taxus baccata) a dosyntetizován N-benzoyl fenylizoserinového řetězce do polohy 13 v baccatine.

Prekurzory 13-C řetězce mohou být různé molekuly.

Doposud byla příprava kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4m5-dihydro-oxyzolin-5-karboxylové popsána ve formě methyl esteru připraveného z N-benzoyl—fenylizoserinu působením diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu (Mitsunobova rekce), J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1993, 1375-1376, J. Chem. Soc. perkin Trans. 1994, 2385-2391, nebyl z methyl 3-fenylglycidátu, US 5 773 629, US 6 020 174, Tetrahydron Lett. 1997, 50, 8765-8768, J. Org. Chem. 1939, 58, 1287; další možností je příprava z (3R)-3-aminofenylpropanové kyseliny, J. Org. Chem. 1998, 63, 2351-2353, Eur. J. Org. Chem. 1999, 155-161. Příprava kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5dihydro-oxazolin-5-karboxylové je popsána hydrolýzou methyl esteru, J. Org. Chem. 1993, 58, 1287-1289, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4483-4484. Použití shora uvedené kyseliny pro přípravu taxanových derivátů je popsáno v Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4921. Tetrahedron Lett. 1994, 36, 8933-8936, J. Org. Chem. 1996, 61, 2065-2070. Příprava kyseliny oxidací vinylového derivátu je popsána v Tetrahdron Lett. 1998, 39, 8129-8132, J. Org. Chem. 1999, 64, 9450-9458, přičemž vinylový derivát se získává v devíti stupních z (S)-(+)-fenylglycinu. Další možností je příprava methyl esteru kyseliny oxidací hydroxymethyl derivátu PCC a následnou esterifikací diazomethanem, Synthetic Comm. 1998, 28, 2167-2179.

V US 6 127 546 je popsána příprava kyseliny z (Sj-(+)-fenylglycinu, Schéma 1.

Schéma 1

1. L1AIH4

2. Boc₂O

NHBOC

1. Swern , 2. trimetylfosfonoacetát

DIBAL

NHBoc ^/COOCH₃

R

NHBoc

1. HCI

2. BzCI

3. Αο₂0, Py pd(Ph₃)₄

------- N

NHBz

Ph

RUCI3

NaHCO₃ NalO₄

Obdobně je popsána příprava kyseliny v US 6 143 900.

-2CZ 298332 B6

Podstata vynálezu

Kyselina (4S,5R)2-2,4-difenyl—4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylová vzorce I _Ph JDOOH

Ph (I) je důležitým meziproduktem při semisyntetické přípravě paclitaxelu, jednoho z nej používanějších protinádorových léčiv. Jak jsme zjistili, ozonolýzou (4S,5S)-5-vinyl-2,4-difenyMl,5-dihydrooxazolinu je možné připravit kyselinu (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxylovou, což je i podstatou vynálezu.

Ozonolýzou se nejprve připraví in sítu ozonid, jehož rozkladem vzniká (4S,5R)-2,4-difenyMl,5dihydro-oxazolin-5-karboxaldehyd, který též in šitu reaguje s oxidačním činidlem za vzniku uvedené kyseliny.

Rozpouštědlem použitým pro ozonolýzu je výhodně jedno z množiny methanol, ethanol, dichlormethan, chloroform nebo jejich směs, s výhodou dichlormethan. Ozonolýza se může provádět při teplotě v rozpětí -70 až +25 °C, s výhodou -20 °C. Následně po oxidaci ozonem se přidá do reakční směsi druhé oxidační činidlo, které může být vybráno z množiny peroxid vodíku, chlornan sodný, kyselina peroctová, kyselina 3-chlorperbenzoová, chloritan sodný a manganistan draselný, s výhodou manganistan draselný. Před přidáním druhého oxidačního činidla se výhodně upraví pH směsi na pH = 5,5 až 8,5, s výhodou 7,0. pH směsi se může upravit přídavkem roztoku z množiny vodný roztok hydrogen uhličitanu sodného, vodný roztok hydrogen uhličitanu draselného a fosfátový pufr, s výhodou fosfátový pufr pH =7,0.

Tímto vynálezem popisovaný způsob je velmi jednoduchý, dává vysoké výtěžky velmi čistého produktu.

Enantioselektivní příprava kyseliny (4R,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I se může uskutečnit z (S)-(+)-fenylglycinu tak, že (S)-(+)-fenylglycin se nejprve esterifíkuje methanolem, zavede se benzoylová anebo terc-butoxykarbonylová skupina, následně se redukuje za vzniku aldehydu, který in šitu reaguje s vinylmagnezium bromidem, odstraní se terc-butoxykarbonylová skupina a účinkem triethylorthobenzoátu se připraví 5—vinyl—2,4-difenyl^4,5-dihydro-oxazolinový derivát (nebo se tento derivát připraví dehydratací benzoyl ochráněného produktu). Působením ozonu a následnou oxidací in šitu vzniklého aldehydu se získá konečný produkt kyselina (4S,5R)-2,4-difenyl-4,5-dihydro-oxazolin-5-karboxyIová.

Celkové schéma reakce vycházející z (S)-(+)-fenylglycinu je znázorněné na Schématu 2.

-3 CZ 298332 B6

Schéma 2

1. MeOH, HCI

Ph

COOMe

NHR

R=Boc, COPh

1. DIBAL

2. CH₂=CHMgBr

R= Boc

1. HBr

2. Ph(COOEt)₃ resp. R= COPh

-H₂O

OH

NHR

1.o₃

2. oxid.

V následující části popisu bude vynález blíže vysvětlen pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají jen ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu, vymezený formulací patento5 vých nároků, nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu io

Příklad 1 Příprava hydrochloridu methylesteru (S)—(+)—fenylglycinu.

Suspenze (S)-(+)-fenylglycinu (100 g, 0,66 mol) v methanolu (800 ml) se ochladí na teplotu -5 °C. Při této teplotě se postupně po kapkách přidá thionylchlorid (67,2 ml). Po přidání celého 15 množství se teplota reakční směsi nechá vystoupit na laboratorní teplotu a celá směs se míchá h při laboratorní teplotě (TLC kontrola). Potom se reakční směs zahustila na rotační vakuové odparce. Získá se 130,4 g (98 %) bílé krystalické látky.

‘HNMR (ó(ppm), CDC1₃): 3,68 (s, 3H, CH₃); 5,50 (d, IH, CH); 6,05-6,15 (b.s., 2H, NH₂); 7,29 20 (s, 5H, H-arom).

Příklad 2 Příprava methylesteru (S)-(+)-N-terc-butoxykarbonylfenylglycinu

Surový hydrochlorid methylesteru (S)-(+)-fenylglycínu (50g, 0,248 mol) se smíchá s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (625 ml) a dioxanem (625 ml). Potom se po kapkách

-4CZ 298332 B6 za intenzivního míchání přidá (Boc)₂O (59,5 g). Reakční směs se nechala míchat 3 dny (TLC kontrola). Potom se zahustila na poloviční objem a vypadlé krystaly se odfiltrovaly.

Získalo se 59,3 g (90 %) bílé kiystalické látky.

'HNMR: (δ(ρρτη), DMSO): 1,40 (s, 9H, 3xCH₃); 3,65 (s, 3H, CH₃); 5,25-5,3 0 (d, IH, CH); 7,30-7,46 (m, 5H, H-arom).

¹³C (DMSO): 28,08 (3xCH₃); 52,12 (CH₃); 57,60 (CH); 78,62 (C); 128,01; 128,22; 128,66 (CH-arom); 136,82 (C-arom); 155,48; 171,75 (C=O).

Příklad 3 Methyl ester (S)-(+)-N-benzoylfenylglycinu

Surový hydrochlorid methylesteru (S)-(+)-fenylglycinu (10 g, 0,049 mol) se smíchá s 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (248 ml) a přidá se dioxan (248 ml). Potom se po kapkách za intenzivního míchání přidával benzoylchlorid (10,1 g). Reakční směs se nechala míchat 3 dny (TLC kontrola). Potom se reakční směs zahustila na poloviční objem a vypadlé krystaly se odfiltrovaly.

Získalo se 10,5 g (79 %) bílé krystalické látky.

'HNMR: (ó(ppm), DMSO): 3,68 (s, 3H, CH₃); 5,75 (d, IH, CH); 7,35-7,65 (m, 10H, H-arom);

9,26 (d, ΙΗ,ΝΗ).

^I3C (DMSO): 52,24 (CH₃); 56,93 (CH); 127,70; 128,11; 128,17; 128,44; 129,20; 131,47; 132,69; 133,47; 136,19 (CH-arom); 130,77; 167,29 (C-arom); 166,45; 170,98 (C=O).

Příklad 4 (3 S,4S)-4-Fenyl-N-terc-butoxykarbonylamino-3-hydroxybut-l -en

Methylester (S)-(+)-7V-terc-butoxykarbonylfenylglycinu (lOg, 0,0377 mol) se rozpustí v CH₂C1₂(100 ml). Reakční směs se ochladila na teplotu -80 °C. Při této teplotě se po kapkách přidal roztok DIBAL-u v toluenu (2 ekvivalenty) a směs se nechala míchat 1 h při stejné teplotě. Potom se přidal sušený methanol (1 ekvivalent).

Roztok vinylmagnezium bromidu (1M) v THF (250 ml) se ochladil na teplotu -5 °C. Při této teplotě se postupně přikapala celá reakční směs. Vzniklá směs se nechala míchat 1 h při laboratorní teplotě (TLC kontrola). Potom se přidal ethanol (100 ml) a nasycený roztok NH₄C1 (440 ml) a reakční směs se nechala míchat 30 minut. Potom se opatrně okyselila IN HC1 na pH = 3 a nechala míchat 30 minut. Organická vrstva se oddělila od vodné a vodná se extrahovala dichlormethanem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily na rotační vakuové odparce.

Surový produkt se čistil kolonovou chromatografií, mobilní fáze EtOAc : CH₂C1₂ v poměru 1:15. Frakce obsahující produkt se spojily a zahustily na rotační vakuové odparce.

Výtěžek 5,2 g, 53 %.

'HNMR: (ó(ppm), CDC1₃): 1,39 (s, 9H, 3xCH₃); 2,70-2,90 (b.s„ IH, OH); 4,30-4,38 (m, IH, CH); 4,63-4,78 (b.s., IH, NH); 5,12-5,35 (m, 2H, CH₂=); 5,48-5,55 (m, IH, CH); 5,83-5,92 (m, 1H, CH=); 7,25-7,40 (m, 5H, H-arom).

^!3C NMR (CDC1₃): 27,74 (CH₃); 58,78 (CH); 75,3 (CH); 116,28 (CH₂=); 126,72; 127,22; 128,09; 128,29; 137,28 (CH-arom); 140,03 (C-arom); 155,87 (C=O).

-5 CZ 298332 B6

Příklad 5 (3S,4S)-4-fenyl-N-benzoylamino-3-hydroxybut-l-en

Methylester (2S)-(+)-7V-benzoylfenylglycinu (5 g, 0,0186 mol) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se ochladila na -80 °C. Při této teplotě se po kapkách přidal roztok DIBAL-u v toluenu (2 ekvivalenty) a směs se nechala míchat 1 h při teplotě -80 °C. Potom se přidal sušený methanol (1 ekvivalent). Surová reakční směs se přikapala na 1M roztok vinylmagnézia bromidu v THF (113,6 ml), ochlazeného na teplotu 5 °C, a nechala se míchat 1 h při laboratorní teplotě (TLC kontrola). Potom se přidal sušený ethanol (50 ml), zároveň nasycený roztok NH4CI (200 ml) a směs se nechala míchat 30 minut. Reakční směs se potom okyselila IN HC1 na pH - 3 a nechala míchat 30 minut. Organická vrstva se oddělila od vodné a vodná se extrahovala dichlormethanem (3x50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily s bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustily na rotační vakuové odparce.

Surový produkt se čistil kolonovou chromatografii. Jako mobilní fáze se použil EtOAc : dichlormethan v poměru 1:15. Frakce obsahující produkt se slily a zahustily na rotační vakuové odparce.

Získala se světlehnědá olejovitá látka 1,3 g (28 %).

*H NMR: (δ (ppm), CDC1₃): 3,10-3,25 (b.s., IH, OH); 4,46-4,52 (m, IH, CH); 5,12-5,20 (m, 2H, CH₂=); 5,35 (d, IH, CH); 5,82-5,95 (m, IH, CH=).

¹³C NMR (CDCI3): 57,72 (CH); 75,02 (CH); 116.33 (CH₂=); 126,83; 126,95; 127,44; 128,38; 128,48; 131,44; 137,40 (CH-arom CH=); 134,07 (C-arom); 139,56 (C-arom); 167,51 (C=O).

Příklad 6 (4S,5S)-2,4-Difenyl-5-vinyl-4,5-dihydrooxazol (35.45) -4-Fenyl-4-terc-butoxykarbonylamino-3”hydroxybut-l-en (2 g, 7,6 mmol) se smíchal s kyselinou mravenčí (20 ml). Směs se nechala míchat 1 h při laboratorní teplotě a zahustila se na rotační vakuové odparce. K záhustku se přidal 1,2-dichlormethan (30 ml), triethylorthobenzoát (3,45 ml) a kyselina trifluoroctová (0,1 ml). Reakční směs se nechala refluxovat 2 h. Potom se ochladila na laboratorní teplotu a nalila do studeného roztoku hydrogenuhličitanu draselného (20%, 100 ml) a nechala míchat 30 minut. Organická vrstva se oddělila od vodné a vodná se extrahovala dichlormethan (3 x 80ml). Spojené organické vrstvy se vysušily s bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily na rotační vakuové odparce.

Surový produkt se čistil kolonovou chromatografii, mobilní fáze EtOAc: izohexan, 1:9.

Získalo se 1,2 g (60 %) produktu.

Příklad 7 (4S,5S)-2,4-Difenyl-5-vinyl-4,5-dihydrooxazol (35.45) -4-Fenyl-jV-benzoylamino-3-hydroxybut-l-en (3,9 g, 0,015 mol) se smíchal s toluenem (40 ml) a přidala se kyselina p-toluensulfonová (0,04 g). Z reakční směsi se azeotropicky oddestilovala voda (reflux 17 h). Potom se reakční směs zahustila na rotační vakuové odparce. Surový produkt se čistil kolonovou chromatografii, mobilní fáze EtOAc: izohexan, 1:9.

Získalo se 2,3 g (62 %) produktu.

’HNMR: (6(pm), DMSO): 4,90 (dd, IH, CHO); 5,12 (d, IH, CHN); 5,34 (dd, 2H, CH₂=); 6,10-6,22 (m, IH, CH=); 7,30-7,60 (m, 8H, H-arom); 8,05-8,10 (m, 2H, H-arom).

-6CZ 298332 B6 ¹³C NMR (DMSO): 74,82 (CH); 87,60 (CH); 117,71 (CH₂=); 126,26; 127,23; 127,86; 128,35; 131,46; 135,84 (CH-arom, CH=); 127,06 (C-arom); 162,44 (C-arom).

Příklad 8 Kyselina (4S,5R)-2,4-difenyM,5-dihydrooxazol-5-karboxylová (4S,5S)-2,4-Difenyl-5-vinyl^l,5-dihydrooxazol (3,3 g, 0,0132 mol) se rozpustil v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se ochladila na teplotu -20 °C a při této teplotě se nechala probublat ozonem. Přívod ozonu se zastavil v momentě, kdy se reakční směs zbarvila do modra, ío Následně se nechala probublat 10 minut kyslíkem a teplota se nechala vystoupit na 25 °C. Do reakční směsi se přidal terc-butanol (74 ml), fosfátový pufr (pH = 7,170 ml) a ÍM vodný roztok manganistanu draselného (74 ml). Směs se nechá míchat 30 minut při laboratorní teplotě. Směs se přefiltruje a filtrát se přeextrahuje diethyletherem (2x100 ml). Vodná vrstva se okyselí na pH=3 ÍM vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem (5x100 ml). 15 Spojené dichlormethanové vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí na vakuové odparce na 20 % původního objemu a produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek 2,5 g, 73 %.

’H NMR (ó(ppm), CDC1₃): 5,10 (d, IH., CH); 5,70 (d, IH, CH); 7,35-7,65 (m, 8H, H-arom); 20 8,10-8,25 (m, 2H, H-arom).

'³C NMR (CDC1₃): 73,16 (CH); 83,33 (CH); 126,36; 128,42; 128,64; 129,94; 130,13; 133,68; (CH-arom); 128,82 (C-arom); 165,27 (COOH).

Stejným způsobem se použila další oxidační činidla pro rozklad ozonidu a výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklad číslo	Oxidační činidlo, pufr	Výtěžek (%)
9	H₂O₂, NaOH	49
10	NalOí, hydrogen uhličitan draselný	15
11	kyselina peroctová, hydrogen uhličitan draselný	55
12	kyselina 3-chlor-perbenzoová, hydrogenuhličitan draselný	45
13	NaOCl	0

-7CZ 298332 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolinM,5-dihydro-5-karboxylové vzorce I _Ph ΌΟΟΗ

Ph (I), vyznačující se tím, že na (4S,5S)-2,4-difenyl-5-vinyM,5-dihydrooxazolin se působí nejprve ozonem, za vzniku ozonidu in šitu, a následně se působí dalším oxidačním činidlem za vzniku kyseliny.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem použitým pro ozonolýzu je jedno z množiny methanol, ethanol, dichlormethan, chloroform nebo jejich směs, s výhodou dichlormethan.

3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že ozonolýza se provádí při teplotě v rozpětí -70 °C až +25 °C, s výhodou -20 °C.

4. Způsob podle nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že následně po oxidaci ozonem se přidá do reakční směsi druhé oxidační činidlo z množiny peroxid vodíku, chlornan sodný, kyselina peroctová, kyselina 3-chlorperbenzoová, chloritan sodný a manganistan draselný, s výhodou manganistan draselný.

5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že před přidáním druhého oxidačního činidla se upraví pH směsi na pH = 5,5 až 8,5 s výhodou 7,0.

6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, žepH směsi se upraví přídavkem roztoků z množiny vodný roztok hydrogen uhličitanu sodného, vodný roztok hydrogen uhličitanu draselného a fosfátový pufr, s výhodou fosfátový pufr pH= 7,0.