CZ287805B6

CZ287805B6 - Taxane derivative and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ287805B6
Application number: CZ19951092A
Authority: CZ
Inventors: Jean-No L Denis; Andrew Greene; Alice Kanazawa
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-10-30
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 2001-02-14
Also published as: CZ109295A3; EP0666857B1; ZA938012B; US6433180B1; HU9501235D0; SK281045B6; NO951587L; FI952059A0; FR2697522A1; DE69325031T2; US20030013889A1; MX9306606A; KR100255460B1; DE69325031D1; NO306062B1; US5686623A; RU2118958C1; KR950704307A; TW427988B; JP3030088B2

Description

Derivát taxanu a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů taxanu a způsobu jejich přípravy. Tyto deriváty taxanu jsou zejména užitečné pro přípravu taxolu, taxoteru a jejich analogů, které mají pozoruhodné protinádorové vlastnosti.

Dosavadní stav techniky

Taxol nebo taxoter nebo jejich analogy, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO9209589, mají pozoruhodné protinádorové vlastnosti. Proto jsou stále hledány sloučeniny, ze kterých by mohly být uvedené protinádorové účinné látky připraveny. Takovými sloučeninami jsou deriváty taxanu podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je derivát taxanu obecného vzorce I

ococ₆h₅ ve kterém

Ar znamená fenylovou skupinu nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů z množiny zahrnující chlor, brom, fluor a jod, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atom, arylthio-skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aroylamino-skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 7 až 11 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylamino-skupinu, (-) amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina a alkinylová skupina obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů a arylová skupina znamená fenylovou nebo alfa- nebo betanaftylovou skupinu nebo také (-) Ar znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a případně substituovanou jedním

-1 CZ 287805 B6 nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů z množiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 a 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, jejíž acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

R znamená fenylovou skupinu nebo skupinu R5-O-, ve které

R5 znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- 4- až 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a případně substituovanou jedním nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy,

R] a R₂, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkoxyfenylovou skupinu, ve které každý alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také

Ri a R₂ dohromady tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh,

R₃ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující (2,2,2-trichlorethoxy)karbonylovou skupinu, (2-trichlormethylisopropoxy)karbonylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsililovou skupinu, alkylůdiarylsilylovou skupinu a triarylsilylovou skupinu, ve kterých alkylové

-2CZ 287805 B6 zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylové zbytky zejména zahrnují fenylovou skupinu, a

R4 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující (2,2,2trichlorethoxy)karbonylovou skupinu, (2-trichlormethylisopropoxy)karbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu a triarylsilylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylové zbytky zejména znamenají fenylovou skupinu.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy derivátu taxanu obecného vzorce I, ve kterém obecné symboly mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se chráněný baccatin III nebo chráněný 10-desacetylbaccatin obecného vzorce II

(II), ve kterém R₃ a R4 mají výše uvedené významy, esterifikuje kyselinou obecného vzorce VI

(VI), ve kterém Ar, R, R] a R₂ mají výše uvedené významy, případně ve formě halogenidu, anhydridu nebo směsného anhydridu obecného vzorce VIII

(VIII), ve kterém Ar, R, Rj a R₂ mají výše uvedené významy a X znamená acyloxy-skupinu obsahující až 4 uhlíkové atomy nebo aroyloxy-skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, při teplotě 0 až 90 °C.

-3CZ 287805 B6 (VI),

Uvedená esterifikace se výhodně provádí kyselinou obecného vzorce VI

ve kterém Ar, R, R] a R₂ mají výše uvedený význam, v přítomnosti kondenzačního a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C. Kondenzační činidlo se výhodně zvolí z množiny zahrnující imidy a reaktivní karbonáty a aktivační činidlo se výhodně zvolí z množiny zahrnující aminopyridiny. Kondenzačním činidlem je výhodněji dicyklohexylkarbodiimid nebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačním činidlem je výhodněji 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin. Rozpouštědlo se výhodně zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky. Rozpouštědlem je výhodněji aromatický uhlovodík.

Esterifíkaci je rovněž možné provést anhydridem obecného vzorce VII

(VII), ve kterém Ar, R, R| a R₂ mají výše uvedené významy, v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C. Aktivační činidlo se zvolí výhodně z množiny zahrnující aminopyridiny. Aktivačním činidlem je výhodněji 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.

Rozpouštědlo se výhodně zvolí z množiny zahrnující etheiy, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.

Esterifikace se může také provádět halogenidem nebo směsným anhydridem obecného vzorce VIII

(VIII), ve kterém Ar, R, Ri a R₂ mají výše uvedené významy a X znamená atom halogenu, acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aroyloxy-skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, případně připraveným in šitu, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C. Výhodně je bází dusíkatá organická báze. Dusíkatá organická báze se výhodněji zvolí z množiny zahrnující terciární alifatické aminy, pyridin a aminopyridiny. Organické rozpouštědlo se výhodně zvolí z množiny zahrnující ethery, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky,

-4CZ 287805 B6 halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky. Rozpouštědlem je výhodněji aromatický uhlovodík.

Kyselina obecného vzorce může být získána zmýdelněním esteru obecného vzorce IX

(IX), ve kterém Ar, R, Ri a R₂ mají výše uvedené významy a R₇ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, případně substituovanou jednou nebo několika fenylovými skupinami.

Obecně se uvedené zmýdelnění provádí ve vodném prostředí, případně v přítomnosti alifatického alkoholu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je například methanol, ethanol, isopropanol a terc.butanol, a v přítomnosti minerální báze, zvolené z množiny zahrnující hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

Ester obecného vzorce IX může být získán působením aldehydu nebo ketonu obecného vzorce X

Ri >=O (X),

R₂ ve kterém R| a R₂ mají výše uvedené významy, případně ve formě dialkylacetalu nebo anolalkyletheru, nebo ester obecného vzorce XI

(XI), ve kterém Ar, R a R₇ mají výše uvedené významy, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, případně ve formě pyridiniové soli, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Rozpouštědly obzvláště vhodnými k tomuto účelu jsou aromatické uhlovodíky, jako toluen.

Ester obecného vzorce XI může být získán působením benzoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce R5-O-CO-Y, ve kterém R₅ má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu nebo skupinu -O-R5 nebo -O-CO-R5, na ester obecného vzorce XII

(XII),

-5CZ 287805 B6 ve kterém Ar a R₇ mají výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle, jakým je alifatický ester, jako ethylacetát, nebo halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, případně v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Obecně se tato reakce provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

Ester obecného vzorce XII může být získán postupem popsaným E-Kamandim a kol. v Arch. Pharmaz., 308, 135-141 (1975).

Anhydrid obecného vzorce VII může být získán reakcí dehydratačního činidla, jakým je dicyklohexylkarbodiimid, s kyselinou obecného vzorce VI v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující ethery, jakými jsou etetrahydrofuran, diisopropylether, methylterc.butylether nebo dioxan, ketony, jakým je methylisobutylketon, estery, jakými jsou ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, nitrily, jakým je acetonitril, alifatické uhlovodíky, jakými jsou pentan, hexan nebo heptan, halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou 1,2-dichlorethan nebo dichlormethan, a aromatické uhlovodíky, jakými jsou benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen, isopropylbenzen nebo chlorbenzen, při teplotě mezi 0 a 30 °C.

Aktivovaná kyselina obecného vzorce VIII může být získána působením sulfurylhalogenidu, výhodně sulfurylchloridu, nebo sloučeniny obecného vzorce XIII

Rg—CO—Z (XIII), ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu případně substituovanou 1 až 5 stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, nitro-skupinu,'methylovou skupinu a methoxy-skupinu a Z znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, na kyselinu obecného vzorce VI ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran v přítomnosti organické báze, jaký je terciární amin, jako triethylamin, při teplotě mezi 0 a 30 °C.

Kyselina obecného vzorce VI může být také získána oxidací sloučeniny obecného vzorce XIV

(XIV), ve kterém Ar, R, R] a R₂ mají výše uvedené významy.

Obecně se tato oxidace provádí za použití jodistanu alkalického kovu (jodistanu sodného) v přítomnosti katalytického množství soli ruthenia (RuCl₃) a hydrogenuhličitanu sodného ve vodně-organickém prostředí, jakým je například směs acetonitrilu, tetrachlormethanu a vody. Obecně se tato reakce provádí při teplotě blízké 20 °C.

Sloučenina obecného vzorce XIV může být získána působením aldehydu nebo ketonu obecného vzorce X, případně ve formě dialkylacetalu nebo enolesteru, na sloučeninu obecného vzorce XV

NH-CO-R

OH (XV),

-6CZ 287805 B6 ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jakou je kyselina ptoluensulfonová, případně ve formě pyridiniové soli, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Rozpouštědly, které se k tomuto účelu obzvláště dobře hodí, jsou aromatické uhlovodíky.

Sloučenina obecného vzorce XV může být získána za podmínek popsaných v patentovém dokumentu EP-A-0 530 385.

Ester obecného vzorce IX, ve kterém Ar a R₇ mají výše uvedené významy, R_t znamená atom vodíku a R₂ znamená fenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu nebo dialkoxyfenylovou skupinu, může být také získána cyklizací sloučeniny obecného vzorce XVI

(xvi), ve kterém Ar, R a R₇ mají výše uvedené významy a Ph znamená fenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu nebo dialkoxyfenylovou skupinu, výhodně v bezvodém prostředí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, případně halogenované alifatické uhlovodíky a případně halogenované aromatické uhlovodíky, v přítomnosti oxidačního činidla, jakým je dichordikyanobenzochinon, při teplotě mezi teplotou 0 °C a teplotou varu reakční směsi. Výhodně se oxidace provádí v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, jakým je dichlormethan, nebo acetonitrilu při teplotě blízké 20 °C.

Cyklizace vede k tvorbě směsi epimerů 2R a 2S sloučeniny obecného vzorce IX, které mohou být rozděleny obvyklými postupy. Obzvláště výhodné je získat preferenčně epimer 2R pro přípravu taxolu, Taxoteru nebo jejich derivátů ze sloučeniny obecného vzorce I.

Deriváty obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu mohou být převedeny na taxol, Taxoter nebo jejich analogy způsoby popsanými v mezinárodní patentové přihlášce WO 9209589 v případě, že Ri a R₂ každý znamená alkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, přičemž se postupuje přes meziprodukt obecného vzorce V, nebo také vystavením účinku kyselého prostředí (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová) v organickém rozpouštědle (alkohol, ether, ester, alifatický uhlovodík, halogenovaný alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, nitril) při teplotě mezi -10 a 60 °C v případě, že Ri znamená atom vodíku a R₂ znamená fenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu nebo dialkoxyfenylovou skupinu, přičemž se postupuje přes meziprodukt obecného vzorce XVII

ócoc₆h₅ (XVII), ve kterém Ar, R a Ph mají výše uvedené významy a R' znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, a to po nahrazení ochranných skupin R, a případně R4 atomy vodíku obvyklými postupy.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů nebo provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Do baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 28 mg (0,087 mmolu) kyseliny 3-terc.butoxy-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5karboxylové konfigurace (4S,5S) v roztoku v 1,5 cm bezvodého toluenu. Potom se přidá 18 mg (0,087 mmolu) destilovaného dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se ponechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní najednou přidá směs 3,5 mg (0,029 mmolu) 4-N,Ndimethylaminopyridinu a 26 mg (0,029 mmolu) 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l 1 -taxenu.

Směs se ponechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se zahřívá na teplotu 72 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na tepotu blízkou 20 °C se přidá 40 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje 5 cm³ destilované vody, dvakrát 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá zbytek (pevný), který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí etheru, hexanu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:20:75. Takto se získá ve výtěžku 86 % (0,025 mmolu) (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyIoxy5beta,20-epoxy-l-hydrixy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)oxy-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3450, 2970, 2910, 1760, 1720, 1700, 1600,1580, 1450, 1375, 1360, 1245, 1170,1135, 11,1080, 1060, 1020, 995, 975, 960, 900, 820, 765 a 720 cm’¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,27 (s,3H),

1,76 (s,3H),

1,83 (s, 3H),

2,05 (s, 3H),

1.80 (s, 12H),

1,6-2,0 (m, 1H),

1.81 (s, 3H),

1,95 (s,3H),

2.20 (d, J=9,2H),

2,55-2,65 (m, 1H),

3,90(d, J=7, 1H),

4.20 (AB_q, J_AB= 8,5,delta_A-delta_B=47,2,2H),

4,47 (d, J=6,4, 1H),

4,75 (AB_q, Jab=12, delta_A-delta_B=92,2,2H),

4,78 (s, 2H),

5,12 (šir. s, 1H),

5,67 (d, J=7, 1H),

6,25 (s, 1H),

7,2-7,4 (m, 5H aromat.),

7,47-7,52 (m, 2H aromat.),

7,61-7,66 (m, 1H aromat.),

8,03-8,05 (m, 2H aromat.), hmotové spektrum (FAB(+)-matrice MBA):molekulámí ion (masiv ):M⁺( 1198).

4,91 (d, J=12,1H),

5,58 (dd, J=7,l a 10,6,1H),

6,28 (t, J=9, 1H),

-8CZ 287805 B6

Kyselina (4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylová může být připravena následujícím způsobem:

Do baňky o obsahu 25 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se postupně zavede 40 mg (0,12 mmolu) (4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu, 5 cm³ methanolu, 2 cm³ destilované vody a 50 mg (0,36 mmolu) pevného uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 40 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se methanol odpaří za sníženého tlaku. Přidá se 13 cm³ vody a získaná vodná fáze se třikrát promyje 20 cm³diethyletheru. Alkalická vodná fáze se ochladí na teplotu 0 °C, načež se okyselí v přítomnosti 20 cm³ dichlormethanu a za intenzivního míchání přidáním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí dekantací a vodná fáze se šestkrát extrahuje 30 cm³dichlormethanu. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí 5 cm³ destilované vody a potom jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a nakonec vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se ve výtěžku 99 % získá 38 mg (0,12 mmolu) kyseliny (4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3oxazolidin-5-karboxylové, mající následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristiky absorpční pásy při 3650-2200, 2970, 2920, 1760, 1740, 1700, 1470, 1450, 1370, 1250, 1215, 1165, 1135, 1110, 1065, 875 a 690 cm’¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,20 (majoritní a 1,43 (minoritní) (šir. 2s, 9H),

1,64 (s,3H), 1,94 (s, 3H),

3,0 (velmi šir. s, 1H),

4,97 (d deform., J=7, 1H),

5-5,25 (m, 5,25 (m, 1H),

7,2-7,4 (m, 5H, aromat.), hmotové spektrum (i.c., NH₃+isobutan): 339(MH⁺), 322 (ΜΗΓ-ΟΗ), 283, 266, 222, 206, 158, 124,110.

(3S,5S)-3-terc.Butoxykarbonyl-2,2-dimethyl^l-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin může být připraven následujícím způsobem:

Do baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se zavede pod argonovou atmosférou 147,5 mg (0,50 mmolu) (2S,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu a 2,5 cm³ bezvodého toluenu. K získané suspenzi se potom přidá 10 zrnek molekulárního síta 400 nm, 188,5 μΐ (144,2 mg, 2,0 mmoly) 2- methoxypropanu a 12,5 mg (0,05 mmolu) pyridinium-p-toluensulfonátu. Směs se ponechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 ^QC, načež se zahřeje na teplotu 120 °C a při této teplotě se ponechá reagovat po dobu 2 hodin. Rezultující tmavě hnědá reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou 20 °C. Přidá se 60 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 5 cm³ vody a potom jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a zahuštění za sníženého tlaku se získá zbytek, který se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 15:85. Ve výtěžku 36 % se získá 60 mg (0,18 mmolu) (4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3060, 3025, 2975,2920,1775,1740,1700, 1490, 1480, 1450, 1440,1365, 1250, 1210, 1165, 1110, 1070,1050,1030, 890, 760, 720 a 695 cm¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty v Hz)

-9CZ 287805 B6

1,20 (majoritní) a 1,43 (minoritní) (šir. 2s, 9H),

1,63 (s, 3H), 1,90 (minoritní) a 1,95 (majoritní) (šir. 2s, 3H),

3,32 (s, 3H), 4,95-5,20 (m, 1H),

4,97 (d, deform., J=7,1H),

7.15- 7,40 (m, 5H aromat.), hmotové spektrum (I.C., NH₃+isobutan):353 (M+NH/), 336 (MET), 320 (M⁺CH₃), 297, 280, 239,236, 222, 220.

(2S,3S)-Methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem:

K suspenzi 6,5 g (2S,3R)-alfa-methylbenzylaminfenylglycidátu ve 20 cm³ toluenu a 10 cm³vody se v průběhu 33 minut přidá 4N vodný roztok hydroxidu sodného. Po dvouhodinovém míchání při teplotě blízké 20 °C se oddělená vodná fáze dvakrát extrahuje 7 cm³ toluenu. Vodná fáze se zavede do autoklávu. Po přidání 97,5 cm³ 32% vodného roztoku amoniaku (hm./obj.) a 1,22 g chloridu amonného se autokláv uzavře a potom vyhřívá za míchání po dobu 6 hodin na teplotu 60 °C (autogenní tlak 0,4 MPa). Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se přidá 6 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutovém míchání se odežene amoniak za sníženého tlaku a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (6 kPa) při teplotě 45 °C. Získaný zbytek se vyjme 75 cm³ methanolu. K získané suspenzi se v průběhu 35 minut přidá při teplotě 20 °C methanolický roztok kyseliny sírové tvořený 4,83 g koncentrované kyseliny sírové ve 20 cm³ methanolu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin a 30 minut. Po ochlazení na teplotu 0 °C se přidá roztok 27 g uhličitanu sodného ve 20 cm³ vody. Po ustání vývoje plynu (oxid uhličitý) se reakční směs ochladí na teplotu 23 °C v průběhu 30 minut. Potom se přidá v průběhu 30 minut roztok 6,1 g di-terc.butyldikarbonátu v 7 cm³ methanolu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, načež se po odpaření 50 cm³ methanolu přidá 60 cm³ vody a odpaří se veškeiý methanol. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, dvakrát promyje 25 cm³ vody a vysuší do konstantní hmotnosti. Takto se získají ve výtěžku 30 % 2 g (2S,3S)-methyl-3terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu, majícího následující charakteristiky:

teplota tání: 135,5 až 136 °C, optická otáčivost: /alfa/²⁵ _D = +29,6° (c = 0,05, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3380,3350, 3000, 2970, 2930, 1720, 1690,1510, 1435, 1385, 1360, 1310, 1285, 1230, 1205, 1170,1105, 1005, 860, 770, 750, 730 a 690 cm¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,43 (s, 9H),

2,84 (d, >7, 1H),

3.71 (s, 3H),

4,60 (dd, J=3,5 a 7,1H),

5,10 (d deform., J=8, 1H),

7,20-7,37 (m, 3H aromat.), protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(360 MHz, DMSO-dé, 298 °K, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,31 (šir.s, 9H),

3,55 (s, 3H), 4,14(d,J=7,7, 1H),

4.71 (dd, 1H),

5,65 (šir.s, 1H), 7,18 (d, >7, 1H),

7.15- 7,3 (m, 3H).

-10CZ 287805 B6

Příklad 2

Do jednohrdlé baňky o obsahu 5 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se zavede 9 mg (0,028 mmolu) kyseliny (4S,5S)-3-benzoyl-2,2-dimethyl—4-fenyl-l,3-oxazolidinu v roztoku v 0,46cm3 bezvodého toluenu. Potom se přidá 5,7 mg (0,028 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Zakalená reakční směs se ponechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se kní přidá směs 6,4 mg (0,009 mmolu) 4, 10-beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-ll-taxenu a 1,1 mg (0,009 mmolů) 4Ν,Ν-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se ponechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se zahřívá na teplotu 72 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zředí přidáním 40 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 5 cm³ vody a potom jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný zbytek (21 mg) přečistí chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a dichlormethanu v objemovém poměru 8:92, přičemž se provedou dvě pasáže. Takto se ve výtěžku 91 % získá 8,4 mg (0,008 mmolu) (4S,5R4,10beta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-benzoyl-

2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3400, 2930, 2850, 1730, 1720,1630, 1590,1570,1440, 1360, 1340, 1230,1195, 1065, 1015, 1005, 980 a 81 cm'¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃ chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz) 0,54-0,1 (m, 6H), 0,92 (t, J=8, 9H),

1,20 (s,3H),

1,22 (s, 3H),

1,65 (s,3H),

1,86 (s,3H),

1.93 (šir. s, 3H),

2,00 (s, 3H), 2,08 (s, 3H),

2,19 (s,3H),

1,82-2,15 (m,3H),

2,46-2,54 (m, 1H),

3,77 (d, J=7,2,1H), 4,16 (AB_q, Jab=8,4, delta_A-delta_B=59,4, 2H), 4,46 (dd, J=6,8 1H),

4,56 (d, J=6,8 1H), 4,88 (d, J=8,1H,) 5,27 (d, J=6,1H),

5,64 (d, J=7,2, 1H),

6,24 (t, J=9, 1H), 6,45 (s, 2H),

6.94 (šir.s, 2H aromat.),

7,11-7,26 (m, 8H aromat.),

7,44-7,48 (m, 2H aromat.),

7,59-7,61 (m, 1H aromat.), 8,00-8,02 (m, 2H aromat.), ¹³C-magnetickorezonanční spektrum:

(100 MHz, CDCI3)

-11CZ 287805 B6

128,02, 128,50, 128,69, 129,14, 129,43, 130,00, 133,67, 133,82, 138,81, 139,90, 166,93, 169,13,

169,85,201,60, hmotové spektrum (FAB(+)-matrice NBA+KC1):

1046, 1008(MFf), 948, 930.

Kyselina (4S,5S)-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylová může být připravena následujícím způsobem:

Do jednohrdlé baňky o obsahu 2 cm³, vybavené magnetickým mícháním, se zavede 12,5 mg (0,04 mmolu) (4S,5R)-5-vinyl-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidinu v roztoku v 80 μΙ acetonitrilu. Potom se postupně přidá 80 μΐ tetrachlormethanu, 120 μΐ vody a 22 mg (0,26 mmolu) čistého hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá za intensivního míchání po malých porcích 47 mg (0,22 mmolu) jodistanu sodného. Směs se ponechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní najednou přidá 2,4 mg chloridu ruthenitého. Rezultující černá heterogenní směs se intenzivně míchá při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se potom zředí 10 cm³ vody. Získaná alkalická organická fáze se třikrát promyje 10 cm³ etheru. Alkalická vodná fáze se ochladí na teplotu 0 °C, načež se okyselí za intenzivního míchání a v přítomnosti 20 cm³ dichlormethanu 2M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH=l. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje Šestkrát 15 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí třikrát 5 cm³ vody a potom jednou 5 cm³nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným a filtraci se organická fáze zahustí za sníženého tlaku k suchu. Takto se ve výtěžku 77 % získá 10,0 mg (0,031 mmolu) kyseliny (4S,5S)-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5karboxylové, mající následující charakteristiky:

infračervené spektrum(film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3700-2300,2970, 2940,2930, 2825, 1740, 1600, 1590, 1570, 1420-1400, 1370, 1360, 1190,1180, 1150,1120, 1090 a 855 cm'¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm)

1,81 (s, 3H),

2,11 (s,3H),

4,90-5,06 (m, 2H),

6,78-6,93 (m, 4H aromat.),

7,07-7,30 (m, 6H aromat.).

(4S,5R)-5-Vinyl-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-l,3-oxazolidin může být získán následujícím způsobem:

Do jednohrdlé baňky o obsahu 10 cm³, vybavené magnetickým míchadlem a chladičem se pod atmosférou argonu zavede 32 mg (0,12 mmolu) l-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-butenu konfigurace (1 S,2R) v suspenzi v 0,64 cm³ bezvodého toluenu. Potom se přidá 226 μΐ (173 mg, 2,4 mmolu) 2-methoxypropenu, 6,0 mg (0,024 mmolu) pyridinium-p-toluensulfonátu a 8 zrnek molekulárního síta 400 nm. Rezultující reakční směs se ponechá reagovat při teplotě blízké 15 °C po dobu 2,5 hodiny, načež se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 15 °C se reakční směs zředí 40 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, třikrát 5 cm³ vody a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu, přičemž se sloupec nejdříve eluuje eluční soustavou tvořenou směsí tvořenou diethyletherem a dichlormethanem v objemovém poměru 2:98 a potom se eluuje eluční

-12CZ 287805 B6 soustavou tvořenou směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 10:90. Takto se ve výtěžku 38 % získá 14 mg (0,0456 mmolu) (4S,5R)-5-vinyl-3-benzoyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-

1,3-oxazolidinu, majícího následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3050,3010,2980, 2920, 1635,1595, 1570,1490, 1385, 1370, 1355, 1245, 1215, 1145, 1065, 1030, 1020,935, 850 a 690 cm'¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, chemické posunu v ppm, kopulační konstanty J v Hz),

1.78 (s, 3H),

2,01 (s, 3H),

4,59 (d,J=6,4,1H),

4.79 (pst, J=6,4, 1H),

4,97-5,10 (m, 2H),

5,21-5,26 (m, 1H),

6,78-6,94 (m, 4H aromat.),

7,04-7,30 (m, 6H aromat.).

Příklad 8

Do jednohrdlé baňky o obsahu 5 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se zavede pod argonovou atmosférou 23 mg (0,058 mmolu) kyseliny (2R,4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylové v 1 cm³ bezvodého toluenu, načež se přidá 11,9 mg (0,58 mmolu) dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se ponechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě blízké 25 °C, načež se k ní přidá směs 2,3 mg (0,019 mmolu) 4-N,Ndimethylaminopyridinu a 17 mg (0,019 mmolu) 4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyloxy)-l 1-taxenu.

Směs se ponechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě 25 °C, načež se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 74 °C. Po odpaření toluenu za sníženého tlaku se získaný zbytek (74 mg) přečistí chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Takto se získá 23,4 mg (0,012 mmolu) (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)oxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu kontaminovaného 15 % (2R,4S,5S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta-10-beta-bis(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu.

(2R,4S,5R)-4-Acetoxy-2aIfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10betabis-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)oxy-l 1-taxen-l alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylát má následující charakteristiky:

teplota tání: 164 až 167 °C, infračervené spektrum (film): hlavní charakteristické absorpční pásy při 3500,2950, 2900, 1760,1730, 1720,1700,1605, 1580, 1505, 1380, 1375, 1360, 1240,1140,1060, 815, 760 a 710 cm’¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

500 MHz, CDCI3, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,05 (s,9H), 1,16 (s,3H),

1,25 (s,3H), 1,64 (s,3H),

1,80 (s,3H), 1,85 (šir. s, 3H),

1,98-2,05 (m, 1H),2,07-2,14 (m, 1H),

-13CZ 287805 B6

2,18-2,26 (m, 1H),2,53-2,64 (m, 1H),

3.81 (d, J=7,0, 1H),

3.82 (s, 3H), 4,18 (AB_q, J_Ab=8,5, delta_A-delta_B=80,7, 2J),

4,58 (s, 1H), 4,74 (AB_q, Ιλβ=1 1,8, delta_A-delta_B= 150,6, 2H),

4,77 (AB_q, J_AB= 11,8, delta_A-delta_B= 7,7,2H),

4,88 (d, deform., >9,3,1H),

5.41 (šir.s, 1H), 5,41 (šir. s, 1H),

5,50 (dd, >7,2 a 10,7, 1H),

5,64 (d, >7,0, 1H),

6.10 (t, >8,8, 1H),

6,14 (s,lH), 6,40 (šir, s., 1H),

7,26-7,44 (m, 7H aromat.),

7,48-7,52 (m, 2H aromat.),

7,62-7,65 (m, 1H aromat.), 8,01-8,03 (m, 2H aromat.).

Do jednohrdlé baňky o obsahu 5 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se zavede 13 mg (0,01 mmolu) esteru získaného v předcházejícím reakčním stupni (směs 2 epimerů) v roztoku v 0,75 cm³ methanolu, načež se přidá 0,75 cm³ ledové kyseliny octové. Směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 5 minut, načež se k ní přidá 65 mg zinkoměděného článku (připraven z 20 g zinku a 3 g monohydrátu síranu mědnatého). Černá heterogenní směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu blízkou 25 °C se reakční směs zředí 30 cm³ dichiormethanu. Směs se potom zfiltruje přes celit a pevný podíl se třikrát promyje 10 cm³ dichiormethanu. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu za použití eiuční soustavy tvořené směsí methanolu a dichiormethanu v objemovém poměru 5:95. Takto se ve výtěžku 60 % získá 5,6 mg (0,006 mmolu) (2R,4S,5R)~ 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-11-taxen13alfa-yI-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu kontaminovaného 15 až 20% (2R,4S,5S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9oxo-1,7beta-l Obeta-trihydroxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-4-methoxyfenyl-4-fenyl-l,3-oxazololidin-5-karboxylátu.

(2R,4S,5R)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-4-methoxyfenyl-4-fenyl-l ,3-oxazoIidin-5karboxylát má následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film): charakteristické absorpční pásy při 3430, 2960, 2880, 2840, 1730, 1720, 1700, 1685, 1605, 1580, 1505, 1440,1380, 1360, 1340, 1265,1240,1170, 1130,1160, 1015, 975,905, 720 a 695 cm’¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,05 (s, 9H), 1,09 (s, 3H),

1,20 (s,3H), 1,57 (s,3H),

1,70 (s,3H), 1,73-1,90 (m, 1H),

1,85 (šir. s., 3H), 2,02-2,19 (m, 2H),

2,47-2,60 (m, 1H),3,81 (d, >7,1H),

3,82 (s,3H), 4,15 (d, >1,5,1H),

4,18 (AB_q, J_ab=8,5, delta_A-delta_B= 55,6, 2H),

4,56 (d, >5,0,1H), 4,87 (dd deform., >8,1H),

5.10 (d, >1,5,1H),

5.42 (šiř. s, 1H), 5,62 (d, >4,1H),

6,13 (t, >8, 1H), 6,39 (šir. s, 1H), 6,92 (m, 2H aromat.),

7,30-7,44 (m, 7H aromat.),

-14CZ 287805 B6

7,47-7,51 (m, 2H aromat.),

7,59-7,64 (m, 1H aromat.),

8,01-8,05 (m, 2H aromat.), hmotové spektrum (FAB(+)-matrice NBA+KC1): 1276 (M⁺), elementární analýza: (C₅₇H_6lO₁₉NCl₆) _________________________C (%)______________H (%)______________N(%)______ Vypočteno 53,62 4,81 1,10

Nalezeno 53,20 4,82 1,16

Do jednohrdlé baňky o obsahu 5 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se zavede 4,4 mg (0,0047 mmolu) produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni. Obsah baňky se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá 64 μΐ roztoku ethylacetátu obsahujícího 0,28 μΐ 33% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs mající homogenní charakter se ponechá 5 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 5 hodin při teplotě blízké 25 °C. Reakční směs se potom zředí 20 cm³ ethylacetátu a organická fáze se zpracuje 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělená organická fáze se promyje třikrát 5 cm³ vody a jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získaný zbytek přečistí chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 5:95. Takto se ve výtěžku 78 % získají 3,0 mg (0,0037 mmolu) (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-l,7beta,10betatrihydroxy-11 -taxen-13 alfa-yl-3-terc .butoxykarbonylam ino-3-feny 1-2-hydroxypropionátu (neboli Taxoteru) v čistém stavu, který neobsahuje ani stopu (2S,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoy loxy-5 beta,20-epoxy-9-oxo-1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu.

Izoluje se 0,8 mg (0,009 mmolu) (2R,4S,5S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9oxy-l,7beta,l Obeta-trihydroxy-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyI-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5-karboxylátu, který není zbaven ochranných skupin za použitých podmínek.

Takto získaný taxoter má následující charakteristiky: infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, 1020,980,910, 730 a 710 cm'¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

300 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,13 (s, 3H),

1,34 (s, 9H),

1,85 (s,3H),

1,24 (s,3H),

1,76 (s,3H),

1,74-1,85 (m, 1H),

2,26-2,29 (m, 2H),2,37 (s, 3H),

2,54-2,66 (m, 1H),3,31 (d deform. J=4,4, 1H),

3,92 (d, J=7,1H),

4,18 (s, 1H),

4,62 (šir. s, 1H),

5,20 (s, 1H),

5,68 (d, J=7,1H),

7,31-7,40 (m, 5H aromat.),

7,47-7,52 (m, 2H aromat.),

7,59-7,64 (m, 1H aromat.), 8,09-8,12 (m, 2H aromat.),

4,18-4,30 (m, 1H),

4.25 (AB_q, Jab=8,3, delta_A-delta_B=35,3, 2H),

4,94 (d, J=8,5,1H),

5.26 (šir. s deform., J=9,4, 1H),

6,21 (t, J=8,0 a 8,8,1H),

-15CZ 287805 B6

Kyselina (2R,4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-l,3-oxazolidin-5karboxylová může být připravena následujícím způsobem:

Do baňky o obsahu 50 cm³, vybavené magnetickým míchadlem se pod argonovou atmosférou zavede 33 mg (0,08 mmolu) (2R,4S,5S)-3-ter.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu v suspenzi v 15 cm³ methanolu. Přidá se 5 cm³ vody a 33 mg (0,24 mmolu) uhličitanu draselného. Směs se ponechá reagovat při teplotě blízké 25 °C po dobu 96 hodin. Reakční směs se stane homogenní. Methanol se odežene za sníženého tlaku. Alkalická vodná fáze se zředí 10 cm³ vody, načež se extrahuje třikrát 15 cm³ etheru. Vodná fáze se ochladí na teplotu 0 °C, načež se za míchání a v přítomnosti 20 cm³ dichlormethanu okyselí 4M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové až k dosažení hodnoty pH = 1. Kyselá vodná fáze se osmkrát extrahuje 20 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí 5 cm³ vody a potom jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se ve výtěžku 94 % získá 30,0 mg (0,075 mmolu) kyseliny (2R,4S,5S)-3terc.butoxy-2-(4—methoxyfenyl)-4-fenyl-l ,3-oxazolidin-5-karboxylové, mající následující charakteristiky:

teplota tání: 148,5 až 150,5 °C, optická otáčivost: /alfa/²⁵ _D = +46,4° (c = 1,0, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 3700-2300, 2950, 2900, 2820, 1755, 1700,1605, 1580, 1505, 1385, 1360, 1300, 1285, 1240, 1215, 1165, 1130, 1075, 1065, 1020, 930, 900, 850, 820 a 685 cm'¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (ve formě dvou rotamerů):

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz)

1,11 (s,9H), 3,82 (s,3H),

4,2 (velmi šir. s, 1H),

4,99 (d, J=6,4, 1H),

5,18 (majoritní d deform., J = 6,4) a 5,36 (minoritní šir. s), (1H),

6,46 (minoritní) a 6,66 (majoritní) (s, 2H),

6,94 (d, J=8,6,2H aromat.),

7,20-7,46 (m, 7H aromat.), hmotové spektrum (I.C., NH₃+isobutan): 417 (MFF+NH3), 400 (MFT), 361, 344, 300,264, 225, 192, 177, 137.

(2R,4S,5S)-terc.Butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-metoxykarbonyl-l,3-oxazolidin může být připraven jedním z následujících způsobů:

1) Do jednohrdlé baňky o obsahu 2 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod argonovou atmosférou zavede 10 mg (0,034 mmolu), (2S,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-3-fenyl-2hydroxy (-)propionátu v suspenzi v 0,5 cm³ bezvodého toluenu. Potom se přidá 1 mg (0,004 mmolu) pyridinium-p-toluensulfonátu. Rezultující reakční směs se zahřeje na teplotu 115 °C. Po 5 minutách při této teplotě se přidá 13 μΐ (13,9 mg, 0,076 mmolu) p-methoxybenzaldehyddimethylacetalu. Reakční směs se stane homogenní a zahřívá se po dobu 5 minut na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zředí 30 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 5 cm³ vody a jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným, filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získaný zbytek přečistí chromatograficky na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 6:4. Takto se získá 13,9 mg (0,0336 mmolu) směsi (2R,4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu a (2S,4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu v poměru 40:60. Celkový výtěžek činí 99 %.

-16CZ 287805 B6

Tyto estery mohou být rozděleny chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 2:8.

(2R,4S,5S)-3-terc.Butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3oxazolidin má následující charakteristiky:

teplota tání: 208 až 208,5 °C optická otáčivost/alfa/²⁵ _D = +53° (c = 1,1, chloroform), infračervené spektrum (film): 2950, 1725, 1680, 1600, 1575, 1500, 1380, 1350, 1280, 1260, 1240, 1200, 1160, 1120, 1065, 1050, 1030 a 1010 cm'¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum (ve formě 2 rotamerů, 200MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz),

1,12 (s,9H), 3,32 (s,3H),

3,82 (s, 3H), 5,00 (d, J=6,5, 1H),

5,16 (majoritní, d deform., J = 5,6) a 5,34 (minoritní, šir. s, 1H),

6,48 (minoritní) a 6,68 (majoritní) (2s, 1H),

6,93 (d, J = 8,4, 1H aromat.),

7,20-7,50 (m, 7H aromat.), hmotové spektrum (D/IC, NH₃+isobutan): 414 (MH⁺), 356, 314, 312, 250, 222, 206, 179, 177, 162, 151, 134, 119.

(2S,4S,5S)-3-terc.Butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3oxazolidin má následující charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

hlavní charakteristické absorpční pásy při 2950,2900, 1760,1730, 1695,1600, 1580,1505,1450, 1430, 1380, 1360, 1335, 1290, 1240, 1210,1160, 1150, 1080, 1030, 1020, 920, 810 a 680 cm’¹, protonové nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm, kopulační konstanty J v Hz),

1,26 (s,9H), 3,37 (s,3H),

3,82 (s,3H), 5,01 (d, J=7,l, 1H),

5,27(d,J=7,l 1H),6,O5 (s, 1H),

6,91 (d, J=8,4, 2H aromat.),

7,26-7,56 (m, 5H aromat.), 7,49 (d, J=8,4, 2H aromat.), hmotové spektrum (D/IC, NH₃+isobutan): 414 (MH⁺), 356, 339, 314, 312, 296, 250, 224, 222, 206, 177, 162, 151, 135, 121.

2) Do baňky o obsahu 2 cm^{2 3}, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 5,0 mg (0,017 mmolu) (2S,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2hydroxypropionátu v suspenzi v 0,25 cm³ bezvodého toluenu. Potom se přidá 10,0 μΐ (10,7 mg, 0,059 mmolu) p-methoxybenzaldehyddimethylacetalu. Rezultující reakční směs se ohřeje na teplotu 95 °C, načež se k ní přidá 1 mg polymemího pyridinium-p-toluensulfonátu. V zahřívání se pokračuje po dobu 24 hodin při teplotě 95 °C. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se reakční směs zředí 30 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se zpracuje jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se promyje třikrát 5 cm³ vody a jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným (bezvodým), filtraci a zahuštění k suchu se po chromatografickém přečištění na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethylether a hexanu v objemovém poměru 1:1 a dvou pasáží získá ve výtěžku 93 % 6,5 mg (0,016 mmolu) směsi (2R,4S,5S)-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l ,3-oxazolidinu a (2S,4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu v poměru 30:70.

-17CZ 287805 B6

3) Do jednohrdlé baňky o obsahu 2 cm³, vybavené magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 10,0 mg (0,034 mmolů), (2S,3S-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl2-hydroxypropionátu v suspenzi v 0,5 cm³ bezvodého toluenu. Potom se přidá 13,0 μΐ (13,9 mg, 0,076 mmolů) p-methoxybenzaldehyddimethylacetalu. Rezultující reakční směs se zahřívá na teplotu 74 °C po dobu 5 minut, načež se k ní přidá 2,5 mg monohydrátu kyseliny ptoluensulfonové. V zahřívání na teplotu 74 °C se pokračuje po dobu 17 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 30 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se zpracuje jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom promyje dvakrát 5 cm³ a jednou 5 cm³nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným, filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se po chromatografickém přečištění na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1 získá ve výtěžku 45 % 6,3 mg (0,014 mmolů) (2R,4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l ,3-oxazolidinu a (2S,4S,5S)-3-terc.butoxy-2(4-methoxyfenyl)-4—fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu, přičemž tato směs obsahuje oba isomery v poměru 61:39.

4) Do jednohrdlé baňky o obsahu 2 cm³, vybavené magnetickým mícháním, se zavede pod argonovou atmosférou, 5,0 mg (0,017 mmolů) (2S,3S)-methyl-3-terc.butoxykarbonylamino-3fenyl-2-hydroxypropionátu v suspenzi v 0,25 cm³ bezvodého toluenu. Potom se přidá 6,5 μΙ (6,95 mg, 0,038 mmolů) p-methoxybenzaldehyddimethylacetalu. Rezultující reakční směs se zahřívá na teplotu 76 °C po dobu 5 minut, načež se k ní přidá 0,5 mg (0,002 mmolů) kyseliny kafrsulfonové. V zahřívání na teplotu 76 °C se pokračuje a po 4 hodinách reakce se přidají 4,0 μΐ (2,43 mg, 0,076 mmolů) methanolu a směs se ponechá reagovat při teplotě 76 °C ještě 44 hodin. Po ochlazení se reakční směs zředí 30 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se zpracuje jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom promyje dvakrát 5 cm³vody a jednou 5 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným, filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku po chromatografickém přečištění na tenké vrstvě silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 3:2 se ve výtěžku 53 % získá 3,7 mg (0,009 mmolů) směsi (2R,4S,5S)-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu a (2S,-

4S,5S)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu v poměru 74:26.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát taxanu obecného vzorce I

OCOCgHj ve kterém

-18CZ 287805 B6

Ar znamená fenylovou skupinu nebo alfa- nebo beta-nafiylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů z množiny zahrnující chlor, brom, fluor a jod, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, arylthio-skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aroylamino-skupinu, ve které aroylový zbytek obsahuje 7 až 11 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylová skupina a alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylová skupina a alkinylová skupina obsahují 3 až 8 uhlíkových atomů a arylová skupina znamená fenylovou nebo alfa- nebo betanaftylovou skupinu nebo také Ar znamená 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů z množiny zahrnující fluor, chlor, brom, a jod, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, jejíž acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, jejíž arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

R znamená fenylovou skupinu nebo skupinu R5-O-, ve které R₅ znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

2. Způsob přípravy derivátu taxanu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém obecné symboly mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se chráněný baccatin III nebo chráněný 10-desacetylbaccatin III obecného vzorce II (II), ve kterém R3 a R» mají výše uvedené významy, esterifikuje kyselinou obecného vzorce VI (VI), ve kterém Ar, R, Rj a R₂ mají výše uvedené významy, případně ve formě halogenidu, anhydridu nebo směsného anhydridu obecného vzorce VIII

-20CZ 287805 B6 (VIII), ve kterém Ar, R, Rj a R₂ mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aroyloxy-skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, při teplotě 0 až 90 °C.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se esterifikace provádí kyselinou obecného vzorce VI (VI), ve kterém Ar, R, R] a R₂ mají významy uvedené v nároku 1, v přítomnosti kondenzačního činidla a aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se kondenzační činidlo zvolí z množiny zahrnující imidy a reaktivní karbonáty a aktivační činidlo se zvolí z množiny zahrnující aminopyridiny.

- 4- až 6-člennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 dusíkové atomy a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž

-19CZ 287805 B6 cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy,

Ri a R2, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, alkoxyfenylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkoxyfenylovou skupinu, ve které každý alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také

R3 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující (2,2,2-trichlorethoxy)karbonylovou skupinu, (2-trichlormethylisopropoxy)karbonylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu a triarylsilylovou skupinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylové zbytky zejména znamenají fenylovou skupinu, a

5 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že aktivačním činidlem je 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že kondenzačním činidlem je dicyklohexylkarbodiimid nebo 2-dipyridylkarbonát a aktivačním činidlem je 4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin.

6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že rozpouštědlo se volí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.

8. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že esterifikace se provádí anhydridem obecného vzorce VII (VII) f

ve kterém Ar, R, R_b a R₂ mají významy uvedené v nároku 1, v přítomnosti aktivačního činidla v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 90 °C.

-21CZ 287805 B6

9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že aktivační činidlo se zvolí z množiny zahrnující aminopyridiny.

10 uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.

11. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické

12. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že esterifikace se provádí halogenidem nebo směsným anhydridem obecného vzorce VIII (VIII), ve kterém Ar, R, Ri a R₂ mají významy uvedené v nároku 1 a X znamená atom halogenu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aroyloxy-skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, případně připraveným in sítu, v přítomnosti báze v organickém rozpouštědle 20 při teplotě mezi 0 a 90 °C.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že bází je dusíkatá organická báze.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že dusíkatá organická báze se zvolí 25 z množiny zahrnující terciární alifatické aminy, pyridin a aminopyridiny.

15. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že organické rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že rozpouštědlem je aromatický uhlovodík.