PL177746B1

PL177746B1 - Sposób wytwarzania pochodnych taksanu

Info

Publication number: PL177746B1
Application number: PL93308638A
Authority: PL
Inventors: Jean-Noël Denis; Andrew Greene; Alice Kanazawa
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-10-30
Filing date: 1993-10-28
Publication date: 2000-01-31
Also published as: MX9306606A; FI952059A0; JPH08502507A; RU2118958C1; US6433180B1; RU95111381A; US5686623A; KR950704307A; SK281045B6; NO306062B1; HUT73780A; NO304114B1; DE69325031D1; CZ109295A3; WO1994010169A1; RU2188198C2; EP0666857B1; FI952059A; NO981813L; ES2133418T3

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze I, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy R 1 i R2 jednakowe lub rózne oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkoksyfenylowy, R 3 oznacza wodór, grupe acetylowa lub grupe trój chlorowcoalkoksykarbonylowa i R4 oznacza wodór, grupe trójalkilosililowa, trójchlorowcoalkoksykarbo- nylowa, znamienny tym, ze bakatyne III zabezpieczona lub 10-dezacetylobakatyne III zabezpieczona o ogólnym wzorze II, w którym R3 i R4 sa okreslone jak podano wyzej, poddaje sie reakcji estryfikacji z kwasem o ogólnym wzorze VI, w którym Ar, R, R 1 i R2 , m aja wyzej podane znaczenia lub z aktywna pochodna tego kwasu, w obecnosci czynnika kondensacji wybranego sposród imidów i reaktywnych wegla nów, oraz srodka aktywujacego wybranego sposród aminopirydyn, w rozpuszczalniku organicznym w tem peraturze od 0 do 90°C. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sq równiez zwiqzki o wzorze I, jako korzystne pólprodukty do wytwarzania taksolu, Srodka o nazwie Taxotere i ich analogów, które wykazujq godne uwagi wlasciwoSci przeciwnowotworowe i przeciwbialaczkowe.

W mi?dzynarodowym zgloszeniu patentowym PCT WO 9209589 opisano wytwarzanie produktów o ogólnym wzorze (I) przez estryfikacj? bakatyny III zabezpieczonej lub 10-dezacetylobakatyny III zabezpieczonej o ogólnym wzorze (II):

177 746 ' II)

w którym R3 i R4 sq okreslone jak poprzednio, przy uzyciu kwasu o ogólnym wzorze (III):

w którym Ar, R1 i R2 sq okreslone jak poprzednio i Boc oznacza grup? III-rz.butoksykarbonylowq i przeprowadzenie ich w taksol, srodek o nazwie Taxotere lub ich pochodne o ogólnym wzorze (TV);

R-COHtJ

OH

COOHII

(IV) w którym Ar jest okreslony jak poprzednio, Ré oznacza atom wodoru lub grup? acetylowq i R oznacza rodnik fenylowy lub grup? R5-O-, w której R5 oznacza rodnik tert-butylowy, przechodzqc posrednio przez produkt o ogólnym wzorze:

nh₂

OH

(V) w którym R3 i R4 sq okreslone jak poprzednio.

Zgodnie ze sposobami dotychczas znanymi, otrzymanie produktów o ogólnym wzorze (TV), których konfiguracja absolutna lancucha bocznego jest konieczna dla uzyskania aktywnosci przeciwnowotworowej, wymagalo uzycia kwasu o ogólnym wzorze (ITI), którego atomy w?gla w pozycji 4 i 5 majq wzajemnie konfiguracj? S i R. W sposobie tym stosuje si? wi?c

177 746 substrat w postaci kwasu o konfiguracji RS i otrzymuje produkt o tej samej konfiguracji RS. W procesie tym, nie nastppuje wipc epimeryzacja substratu.

W sposobie wedlug niniejszego wynalazku, stosuje sip nowy substrat. kwas o konfiguracji (S, S) na 4 i 5 atomie wpgla pierscienia oksazolidynowego i otrzymuje produkt o innej konfiguracji diastereoizomerycznej tzn. (RS). Wystqpil wipc zaskakujqcy efekt epimeryzacji. Sposobem wedlug wynalazku, produkty o ogólnym wzorze (I) mozna otrzymac ze stereoselekty'wnoscìq bliskq 100% przez estryfikacjp bakatyny III zabezpieczonej lub 10-dezucetylobakatyny III zabezpieczonej przy uzyciu kwasu o ogólnym wzorze (VI):

w którym Ar, R, Ri i R2 sq okreslone jak poprzednio, a którego atomy wpgla w pozycji 4 i 5 majq obydwa konfiguracjp S, lub aktywnej pochodnej tego kwasu.

Sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymac stereoselektywnie produkt o ogólnym wzorze (I) z kwasu o ogólnym wzorze (VI) ewentualnie w mieszaninie z kwasem o ogólnym wzorze (III).

Wedlug niniejszego wynalazku estryfikacjp baktyny III zabezpieczonej lub 1 O-dt^e^j^c^^tt^yl^l^akaty^y III zabezpieczonej przy' uzyciu kwasu o ogólnym wzorze (VI) prowadzi sip w obecnosci czynnika kondensacji, takiego jak imid w szczególnosci dwucykloheksylokarbodwuimid lub reaktywny wpglan jak 2-hwipìrydylo wpglan i srodka aktywujqcego, takiego jak aminopirydyna, w szczególnosci 4—hwunetyloarmnopirydyna lub 4-pirolidynopi.rydyna w rozpuszczalniku organicznym wybranym sposród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter nI-rz.-butyìowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy. estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, wpglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, wpglowodorów alifatycznych, zawierajqcych chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan i wpglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 90°C.

Estryfikacjp mozna równiez prowadzic, stosujqc kwas o ogólnym wzorze (VI) w postaci bezwodnika o ogólnym wzorze:

w którym Ar, R, Ri i R2 sa okreslone jak poprzednio, w obecnosci srodka aktywujqcego, takiego jak aminopirydyna w szczególnosci 4-iwumetylo;aΉmopirγdyna lub 4-^ii^tdid)^^^^opiiy'dyna w rozpuszczalniku organicznym wybranym sposród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter IΠ-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryfi wpglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, wpglowodorów alifatycznych, zawierajqcych chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1.2-dwuchloroetan i wpglowodorów ar^imatyc^ych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 90°C.

Estryfikacjp mozna równiez prowadzic, stosujqc kwas o ogólnym wzorze (VI) w postaci halogenku lub bezwodnika mieszanego o ogólnym wzorze:

\ΊΊ 746

w którym Ar, R, Ri i R2 sq okreslone jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca lub grup? acyloksylowa lub aroiloksylowq, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecnosci zasady, która korzystnie jest organiczna. zasadq azotowq takq jak trzeciorzedow'a amina alifatyczna, pirydyna lub aminopirydyna w szczególnosci 4-dwumetyloaminopirydyna lub 4- pirolidynopirydyna w obojetnym rozpuszczalniku organicznym wybranym sposród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter III-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy. estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, w?glowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, w?glowodorów alifatycznych, zawierajqcych chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan i w?glowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 90°C.

Kwas o ogólnym wzorze (VI) mozna otrzymaó przez zmydlenie estru o ogólnym wzorze:

(IX) w którym Ar, R, Ri i R2 sq okreslone jak poprzednio, a R7 oznacza rodnik alkilowy, zawierajqcy 1 do 4 atomów w?gla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikaml fenylowymi.

Zazwyczaj zmydlenie zachodzi w srodowisku wodnym ewentualnie w obecnosci alkoholu alifatycznego, zawierajqcego 1 do 4 atomów w?gla (metanol, etanol, izopropanol, III-rz.-butanol) w obecnosci zasady mineralnej wybranej sposród wodorotlenków, w?glanów lub kwasnych w?glanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie okolo 20°C.

Ester o ogólnym wzorze (IX) mozna otrzymac dzialajqc aldehydem lub ketonem o ogólnym wzorze:

(X) w którym Ri i R2 sq okreslone jak poprzednio, ewentualnie w postaci dwualkiloacetalu lub alkiloeteru enolu, na ester o ogólnym wzorze:

(XI) w którym Ar, R i R7 sq okreslone jak poprzednio, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy' lub organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie w postaci soli pirydyniow'ej w tempe8

177 746 raturze od 0° do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami sq wpglowodory aromatyczne, takie jak toluen.

Ester o ogólnym wzorze (XI) mozna otrzymac, dzialajqc chlorkiem benzoilu na ester o ogólnym wzorze:

(XII) w którym Ar i R7 sa okreslone jak poprzednio. w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ester alifatycz.ny w szczególnosci octanu etylu lub wpglowodór alifatyczny. zawierajqcy chlorowiec jak dwuchlorometan, ewentualnie w obecnoSci zasady mineralnej, takiej jak kwasny wpglan sodu lub organicznej, takiej jak trójetyloamina. Reakcja zwykle zachodzi w temperaturze od 0 do 50°C korzystnie okolo 20°C.

Ester o ogólnym wzorze (XII) mozna otrzymaó wedlug sposobu opisanego przez E. Kamandi i in.. Arch. Pharmaz., 308,135-141 (1975).

Bezwodnik o ogólnym. wzorze (VII) mozna otrzymac, dzialajqc czynnikiem odwadniaj^cy^, takim jak dwucykloheksylodwuimid na kwas o ogólnym wzorze (VI) w rozpuszczalniku organicznym wybranym sposród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter III-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowoizobutylowy est^i^'w takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-biatylu, nitryli, takich jak acetonitryl, wpglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, wpglowodorów alifatycznych, zawierajqcych chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-Iwuchloroetan i wpglowOdorów aromatycznych, takich jak benzen. toluen, ksyleny, 61^01)61^^1, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 30°C.

Aktywny kwas o ogólnym wzorze (VIII) mozna otrzymac, dzialajqc halogenkiem sulfurylu, korzystnie chlorkiem lub produktem o ogólnym wzorze:

Rg-CO-Z (XIII) w którym R, oznacza rodnik alkilowy, zawierajqcy 1 do 4 atomów wpgla lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup jednakowych lub róznych, wybranych sposród atomów chlorowca i grupy nitrowej, metylowej lub metoksylowej, a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, na kwas o ogólnym wzorze (VI) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran w obecnosci zasady organicznej, takiej jak trz.eciorzpdowa amina w szczególnosci trójetyloamina w temperaturze od 0 do 30°C.

Kwas o ogólnym wzorze (VI) mozna równiez otrzymac przez utlenienie produktu o ogólnym wzorze:

(XIV) w którym Ar, R, R1 i R2 sa okreslone jak poprzednio.

Zazwyczaj utlenienie zachodzi pod wplywem nadjodanu alkalicznego (nadjodanu sodu) w obecnosci katalitycznej ilosci soli rutenu (RuC©) i kwasnego wpglanu sodu w srodowisku wodno-^^j^^c^ym, takim jak np. mieszanina acetonitryl-czterochlorek wpgla-woda. Zwykle reakcja zachodzi w temperaturze okolo 20°C.

177 746

Produkt o ogólnym wzorze (XIV) mozna otrzymaè dzialajqc aldehydem lub ketonem o ogólnym wzorze (X) ewentualnie w postaci dwualkiloacetalu lub estru enolu, na produkt o ogólnym wzorze:

NH-CO-R

OH ( XV) w którym Ar i R sq okreslone jak poprzednio, w oboj?tnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy, lub organicznego jak kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie pod postaciq soli pirydyniowej w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami sq w?glowodory aromatyczne.

Produkt o ogólnym wzorze (XV) mozna otrzymac w warunkach opisanych w europejskim opisie patentowym EP-A-0530385.

Ester o ogólnym wzorze (IX), w którym Ar i R7 sq okreslone jak poprzednio, Ri oznacza atom wodoru i R2 oznacza rodnik alkoksyfenylowy, mozna otrzymac przez cyklizacj? produktu o ogólnym wzorze:

(XVI ) w którym Ar, R, i R7 sq okreslone jak poprzednio i Ph oznacza rodnik fenylowy, alkoksyfenylowy lub dwualkoksyfenylowy, korzystnie w srodowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym wybranym sposród eterów, estrów, ketonów, nitryli, w?glowodorów alifatycznych ewentualnie zawierajqcych chlorowiec i wyglowodorów aromatycznych ewentualnie zawierajqcych chlorowiec w obecnosci czynnika utleniajqcego, takiego jak dwuchlorodwucyjanobenzochinon w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie dziala si? w srodowisku w?glowodoru alifatycznego, zawierajqcego chlorowiec, takiego jak dwuchlorometan, lub acetonitrylu w temperaturze okolo 20°C.

Cyklizacja prowadzi do powstania mieszaniny epimerów 2R i 2S produktu o ogólnym wzorze (IX), które mozna rozdzielic zwyklymi metodami. Szczególnie korzystne jest otrzymanie w przewadze epimeru 2R w celu wytworzenia taksolu, srodka o nazwie Taxotère lub ich pochodnych z produktu o ogólnym wzorze (I).

Wynalazek dotyczy równiez kwasów o ogólnym wzorze (VI) ewentualnie w postaci soli, estru, bezwodnika, bezwodnika mieszanego lub halogenku.

Pochodne taksanu o ogólnym wzorze (I) otrzymane z uzyciem sposobu wedlug wynalazku mozna przeksztalcic w taksol, srodek o nazwie Taxotère lub ich analogi wedlug sposobów opisanych w mi?dzynarodowym zgloszeniu patentowym PCT WO 9209589, gdy kazdy z Ri i R2 oznacza rodnik alkilowy przechodzqc posrednio przez produkt o ogólnym wzorze (V) lub tez dzialaniem w srodowisku kwasnym (kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas p—ool^i^i^i^Ì^i^dfonowy) w rozpuszczalniku organicznym (alkohol, eter, ester, w?glowodór alifatyczny, w?glowodór alifatyczny, zawierajqcy chlorowiec, w?glowodór aromatyczny, nitryl) w temperaturze od -10 do 60°C, gdy Ri oznacza atom wodoru i R2 oznacza rodnik alkoksyfenylowy przechodzqc posrednio przez produkt o ogólnym wzorze:

177 746 (XVII)

w którym Ar, R i Ph sq okreslone jak poprzednio, a R oznacza atom wodoru lub grup? acetylowq po zastqpieniu atomami wodoru grup zabezpieczajqcych R4 i ewentualnie R3 znanymi metodami.

Niniejszy wynalazek objasniajq nast?pujqce przyklady.

Przyklad 1. Do kolby o obj?tosci 10 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? w atmosferze argonu roztwór 28 mg (0,087 mmola) kwasu (4S, 5S)-3-III-rzbutoksykjrbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylo-1,3-^]kSi^olidynokarboksylowego-5 w 1,5 cm'' bezwodnego toluenu i nast?pnie dodaje si? 18 mg (0,087 mmola) destylowanego dwucykloheksylokarbodwuimidu. Pozostawia si? do przereagowania przez 5 minut w temperaturze okolo 20°C, po czym dodaje jednorazowo mieszanin? 3,5 mg (0,029 mmola)

4-dwmetylo;anmopirydyny i 26 mg (0,029 mmola) 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20epoksy-1,13a-wuhydroksy-9-)]kso-7e,10e-bis(2,2,2-trójclùoroetok:sykiarbonyloksy)taks>enu-11. Pozostawia si? do przereagowania przez 5 minut w temperaturze okolo 20°C, po czym ogrzewa si? w ciqgu 16 godzin w temperaturze 72°C. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 20°C dodaje si? 40 cm³ octanu etylu. Faz? organicznq przemywa si? 5 cm³ wody destylowanej, 2 razy 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu kwasnego w?glanu sodu, nast?pnie 5 cm³nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i w koùcu suszy si? nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesqczeniu i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje si? stalq pozostalosé, która oczyszcza si? przez preparatywna chromatografi? cienkowarstwowq na krzemionce, stosujqc jako eluent mieszanin? eter-heksim-dwuchlorometan (5-20-75 obj?tosciowo). Otrzymuje si? w ten sposób z wydajnosciq 86% 30 mg (0,025 mmola) (4S, 5R)-3-IIÌ--z.-butoksykarbonylo-2,2-dwumetylo-4-fenylo-1,3-oksεjzolidynokarboksyj£Uìu-5

4-acetoksy-2a-benzoiloksv-5 β, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7e, 10 e-bis(2,2,2-trój chloroetoksykarbonylok^sy)-11-taksen-13a-^lu o nast?pujqcej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (film), glówne charakterystyczne pasma absorpcji: 3450, 2970, 2910, 1760, 1720, 1700, 1600, 1580, 1450, 1375, 1360, 1245, 1170, 1135, 1100, 1080, 1060, 1020, 995, 975, 960, 900, 820, 765 i 720 cm⁴.

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu (300 MHz; CDCb; przesuni?cia chemiczne w ppm; stale sprz?zenia J w Hz): 1,18 (s, 12H); 1,27 (s, 3H); 1,6-2,0 (m, 1H); 1,76 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 1,83 (s, 3H); 1,95 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 2,20 (d, J=9, 2H); 2,55-2,65 (m, 1H); 3,90 (d, J=7, 1H); 4,20 (ABq, Jab=8,5, Óa-5b=47,2, 2H); 4,47 (d, J=6,4, 1H); 4,75 (ABq, Jab=12, δ_Α-δ_Β=92,2, 2H); 4,78 (s, 2H); 4,91 (d, J=12, 1H) 5,12 (s szeroki, 1H); 5,58 (dd, J=7,1 i 10,6, 1H); 5,67 (d, J=7, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,28 (t, J=9, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H aromatyczne); 7,47-7,52 (m, 2H Αromatyczne); 7,61-7,66 (m, 1H ΑromΑtyczny); 8,03-8,05 (m, 2H ΑromΑtyczne).

Widmo masowe ^ΑΒ^^αϊ^α NBA): jon ι^^^Ιατ^ (masyw): M+ (1198).

Kwas (4S, 5S)-3-ΠI-rz.--btoksykarbonyìo-2,2-dw'umetylo-4--énylo-.1,3-}ksΑzolidynok.jrΒoksylowy-5 mozna wytworzyé w nast?pujqcy sposób:

Do kolby o obj?tosci 25 cm³, zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? kolejno 40 mg (0,12 mmola) (4S, 5S)-3-ΠI-rz.-butoksykarbony)o-2,2-dwumely)--4-feny)o-5metoksy'karbonvlo-O-oksazoHdyny, 5 cm³ metanolu, 2 cm³ wody destylowanej i 50 mg (0,36 mmola) stalego w?glanu potasu. Calosé miesza si? w ciqgu 40 godzin w temperaturze okolo 20°C, po czym odparowuje si? metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Dodaje si? 13 cm³wody i otrzymana. faz? wodnq przemywa si? 3 razy 20 cm³ eteru etylowego. Zasadowq faz? wodnq ochladza si? do temperatury 0°C i zΑkwasza si? w obecnosci 20 cm’dwuchlorometanu

177 746 przy intensywnym mieszaniu, dodajqc 2M wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Faz? orgamcznq oddziela sie przez dekantacje, po czym faz? wodnq ekstrahuje si? 6 razy 30 cm³dwuchlorometanu. Polqczone fazy organiczne przemywa si? 3 razy 5 cm³ wody destylowanej i 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy si? nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesqczeniu i zatezeniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje si? z wydajnosciq 99% 38 mg (0,12 mmola) kwasu (4S, 5S)-3-III-rz.butoksykarbonvlo-2,2-dwumetyìo-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarboksylowego-5 o nast?pujqcej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (film), glówne charakterystyczne pasma absorpcji: 3650 - 2200, 2970, 2920, 1760, 1740, 1700, 1470, 1450, 1370, 1250, 1215, 1165, 1135, 1110, 1065, 875 i 690 cm'¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu (200 MHz; CDClg przesuni?cia chemiczne w ppm; stale sprz?zenia J w Hz): 1,20 (wi?kszoSc) i 1,43 (mniejszoSc) (2s szerokie, 9H); 1,64 (s, 3h); 1,94 (s, 3H); 3,0 (s bardzo szeroki, 1H); 4,97 (d znieksztalcony, J=7, 1H); 5-5,25 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H aromatyczne).

Widmo masowe (I.C., NH + izobutan): 339 (MH+), 332 (MH+-OH), 283, 266, 222, 206,158,124,110.

(4S, 5S)-3-ni-rz.-bbtoksykarbonylo-2,2-dAwimetylo-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-1,3oksazolidyn? mozna wytworzyc w nastcpujqcy sposób:

Do kolby o obj?tosci 10 cm³, zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? w atmosferze argonu 147,5 mg (0,50 mmola) (2S, 3S)-3-IΠ-r/.-butoksykarbonyloan'iin(b3-f'enγllb 2-hydroks\'y>ropionianu metylu i 2,5 cm³ bezwodnego toluenu. Do otrzymanej zawiesiny dodaje si? nast?pnie 10 ziaren sita molekalarnego 4 A, 188,5 μ (144,2 mg, 2,0 mmola) 2-metoks^propenu i 12,5 mg (0,05 mmola) p-toluenosutfomanu pirydyniowego. Pozostawia si? do przereagowania przez 1 godzin? w temperaturze okolo 20°C, po czym ogrzewa si? do 120°C i pozostawia si? w tej temperaturze w ciqgu 2 godzin. Otrzymanq mieszanin? re^^<^cy^^ barwy ci^mnobrqzowej chlodzi si? do temperatury okolo 20°C i dodaje 60 cm³ dwuchlorometanu. Faz? orgamcznq przemywa si? 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu kwasnego w?glanu sodu, 3 razy 5 cm³ wody, po czym 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i suszy si? nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesqczeniu i zat?zeniu do sucha pod zmniejszonym ciSnieniem otrzymujt si? pozostaloSe, którq cbromatografuie si? na kolumnie z zelem krze^o^owym, stosujqc jako eluent mieszanin? eter etylowy-heksan (15-85 obj?toSciowo). Otrzymuje si? z wydianosi^^ri^. 36°% 60 mg (0,18 mmola) (4S, 5S)-3-IΠ-rz.-butoksykarbonylo2.2biwumttylo-4-fenylo-5-metolk^ylkjrbonylo-1.3b>lksαz)lidyny o nast?pujqcej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (film), glówne charakterystyczne pasma absorpcji: 3060, 3025, 2975, 2920, 1775, 1740, 1700, 1490, 1480, 1450, 1440, 1365, 1250, 1210, 1165, 1110, 1070, 1050, 1030, 890, 760, 720 i 695 cmWidmo magnttycznego rezonansu jadrowego protonu (200 MHz; CDCI3; przesuni?cia chemiczne w ppm; stale sprz?z.enia J w Hz): 1,20 (wi?kszoSc) i 1,43 (mniejszoSc) (2s szerokie, 9H); 1,63 (s, 3H); 1,90 (mniejszoSc) i 1,95 (wi?kszoSc) (2s szerokie, 3H); 3,32 (s, 3H); 4,95-5,20 (m, 1H); 4,97 (d znieksztalcony, J=7,1H); 7,15-7,40 (m, 5H aromatyczne).

Widmo masowe (I.C., NH3 + izobutan): 353 (M + NH4+; 336, (MH+; 320 (M+-CH3); 297; 280; 239; 236; 222; 220.

(2S, 3Sb3-III-rz.-bbtoksykajbonyloammo-3-benγllo-2-bydrzkss^rprzpionian metylu mozna wytworzyc w nast?pujacy sposób:

Do zawiesiny 6,5 g (2S, 3R)-fenyloglicydanu a-^i^tt^ll^lbi^inz^l^l^i^ainy w 20 cm³ toluenu i 10 cm⁵ wody dodaje si? w ciqgu 5 minut 4N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C tkstrahujt si? od<^^iel^^^^ faz? wodnq 2 razy 7 cm³ toluenu, po czym faz? wodnq. umieszcza si? w autoklawie. Po dodaniu 97,5 cm³ 32%o (ciezaz/obj?toSc) wodnego roztworu amoniaku i 1,22 g chlorku amonu autoklaw zamyka si? i ogrzewa, przy mieszaniu. w ciqgu 6 godzin w temperaturze 60°C (ciSnienie samorodne 3 bary). Po ochlodzeniu do temperatury okolo 20°C dodaje si? 6 cm³ 4N wodnego roztworu wodorotltnku sodu, miesza si? przez 30 minut, po czym usuwa amoniak pod zmniejszonym ciSnienitm i zat?za do sucha pod zmniejszonym ciSnieniem (45 mm slupa rt?ci; 66 kPa) w temperaturze 45°C. Do uzyskanej pozostaloSci dodaje si? 75 cm³ metanolu i do otrzymanej zawiesiny dodaje si? w ciqgu 35 minut w temperaturze 20°C metanolowy roztwór kwasu siar12

177 746 kowego z 4,83 g stezonego kwasu siarkowego i 20 cm³ metanolu. Mieszanin? ogrzewa si? w temperaturze 50°C w ciqgu 3 godzin 30 minut i po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje si? roztwór 27 g w?glanu sodu w 20 cm³ wody. Po ustaniu wydzielania dwutlenku w?gla mieszanin? reakt^c^jj^'T chlodzi si? w temperaturze 23°C w ciqgu 30 minut. Wówczas dodaje si? w ciqgu 30 minut roztwór 6,1 g dwuw?glanu dwu-III-rz.-butylu w 7 cm³ metanolu. Miesza si? w ciqgu 4 godzin i nast?pnie po odparowaniu 50 cm³ metanolu dodaje si? 60 cm³wody, po czym odparowuje si? calore metanolu. Wytrqcony produkt oddziela si? przez filtraci?, przemywa 2 razy 25 cm³ wody i suszy do stalego ci?zaru. Otrzymuje si? w ten sposób z wydajnosciq30% 2 g (2S, 3S)-3-in-rz.-bbtoksYkaarb>nyloammo-3-ffnylo--2-hy'droksyyrooioni;aiu metylu o na.st?pujqceì charakter^'stdce:

Temperatura topnienia: 135,5 - 135°C.

Skr?calnosc: +29,6° (c = 0,5; chloroform).

Widmo w podczenviem (film), glówne charakteodstyczne pasma aΒskopcji: 3380, 3350, 3000, 2970, 2930, 1720, 1690, 1510, 1435, 1385, 1360, 1310, 1285, 1230, 1205, 1170, 1105, 1005, 860, 770, 750, 730 i 690 cm'¹.

Widmo magnetdc7nego rezonansu jqdrowego protonu (200 MHz; CDCl;,; prze^^?cia chemiczne w ppm; stale sprz?zenia J w Hz): 1,43 (s, 9H); 2,84 (d, J=7, 1H); 3,71 (s, 3H); 4,60 (dd, J=3,5 i 7 1H); 5,10 (d zniekyztalcond, J=8,1H); 7,20-7,37 (m, 5H ar^matyczne).

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu (360 MHz; DMSO de; 298°K; przesuni?cia chemiczne w ppm; stale sp^g/enia J w Hz): 1,31 (s szeroki, 9H); 3,55 (s, 3H); 4,14 (d, J=7,7,1H); 4,71 (dd, 1H); 5,65 (s szeroki, 1H); 7,18 (d, J=7,1H); 7,15-7,3 (m, 5H).

Przyklad 2. Do jednkszdjnej kolby o kbj?tosci 5 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? roztwór 9 mg (0,028 immola) kwasu (4S, 5S)-3-benzoilo—,2dwumety-o-4-femdlk-1,3-oksΑ.olidynokarΒoksy-owego-5 w 0,46 cm³ bezwodnego toluenu i nayt?pnie dodaje si? 5,7 mg (0,028 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Zmytnialq. mieszanin? οοΟ^υ!™} pozostawia si? do przereagowania na 5 minut w temperaturze okolo 20°C, po czym dodaje si? mieszanin? 6,4 mg (0,009 mmola) 4.10β-dwuacetkksd'—«-benzoiloksy5β,20-epkksy-1,13α-dwuhddroksy-9-okso-7β--rójetylosililoksytaksenu-11 i 1,1 mg (0,009 mmola) 4-dwumetdlkaminopirydyny. Mieszanin? reawyjna pkzkytawia si? do przereagowania na 5 minut w temperaturze okolo 20°C, po czym ogrzewa si? przez 16 godzin w temperaturze 72°C. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 20°C mieszanin? reakcyinq rozciencza si?, dodajqc 40 cm* octanu etylu. Faz? OTganicznq rrzemywa si? 2 razy 5 cm³ nayyconegk wodnego roztworu kwasnego w?glanu sodu, 3 razy 5 cm³ wody i 1 raz 5 cm³ nasyconegk wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy si? nad bezwkdnym siarczanem sodu. Po przesqczeniu i usuni?ciu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem ktrzymanq pozostalosc (21 mg) oczyszcza si? przez cbromatog^afi? cienkowarstwowq. na krzemionce, stosuiqc jako eluent mieszanin? eter etγlkwy-dwuchlorometan (8-92 kbj?tksciowk), wykonujqc dwa przejscia. Otrzdmuje si? w ten sposób z wydajnosciq 91% 8,4 mg (0,008 mmola) (4S, 5R)-3-benzoilo2,2-dwumetylo-4-fenylo- 1,3-oks^olidynokjrΒkksylarnu-5 4,10e-dwuacetoksy-2abb^In/oilk^k^^5β,20-epoksy-1-hydrokyy-9b>ksk-7β-trójetylosililoksy-11.-takyenf13α-ylu o na.st?pujqcej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (film), glówne charakterystdczne pasma absor^cìi: 3400, 2930, 2850, 1730, 1720, 1630, 1590, 1570, 1440, 1360, 1340, 1230, 1195, 1065, 1015, 1005, 980 i 810 cm'¹.

Widmo magnetdcznegk rezonansu jadrowegk protonu (400 MHz; CDCl;; przesuni?cia chemiczne w ppm; stale sprz?zenia J w Hz): 0,54-0,61 (m, 6H); 0,92 (t, J=8, 9H); 1,20 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 1,93 (s szeroki, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,82-,15 (m, 3H); 2,46-,54 (m, 1H); 3,77 (d, J=7,2, 1H); 4,16 (ABq, Jab=8,4, δ_Α-δ_Β=59,4, 2H); 4,46 (dd, J=6,6 i 10,5, 1H); 4,56 (d, J=6,8, 1H); 4,88 (d, J=8, 1H); 5,27 (d, J=6, 1H) 5,64 (d, J=7,2, 1H); 6,24 (t, J=9, 1H); 6,45 (s, 2H); 6,94 (s szeroki, 2H aromatyczne); 7,11-7,26 (m, 8H aokmatdczne); 7,44-7,48 (m, 2H aromatyczne); 7,59-7,61 (m, 1H arkmatdczny); 8,00-802 (m, 2H aromutyc/ne).

177 746

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego ^BC (100 MHz: CDCI3): 5,20; 6,69; 9,99;

169,85; 201,60.

Widmo masowe (FAB (+)-matiycaNBA + KCl): 1046,1008 (MH+, 948. 930.

Kwas (4S, 5S>3-'btrz^llo-2,2-lwumetyl<-4-fenylo-1.3—lkstζolidynoktrboksylowy-5 mozna wytworzyc w sposób nastppujqcy:

Do jednoszyjnej kolby o objptosci 2 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo mag^^cìne wprowadza sip roztwór 12,5 mg (0,04 mmola) (4S, 5R)-5-winylo-3-benzoilo-2,2-dwumetylo-4fcnylo-1,3-^l<i^ta?3^didyny w 80 μί acietomtrylu. W dalszym ciqgu dodaje sip kolejno 80 μΐ czterochlorku wpgla, 120 μl wody i 22 mg (0,26 mmola) czystego kwasnego wpglanu sodu. Nastppnte dodaje sip w malych porcjach przy intensywnym mieszaniu 47 mg (0,22 mmola) nadjodanu sodu. Pozostawia sip do przereagowania przez 5 minut w temperaturze okolo 20°C, po czym dodaje sip jednorazowo 2,4 mg trójchlorku rutenu i uzyskanq czamq heterogerncznq mieszaninp miesza sip intensywnie w temperaturze 20°C w ciqgu 72 godzin. Nastppnie mieszaninp re^l^<^cy^^ rozctehcza sip 10 cnLwody. Otrzymanq zasadowq fazp organicznq przemywa sip 3 razy 10 cm³ eteru. Z.asadowa fazp wodn^ chlodzi sip do temperatury 0°C, po czym zakwasza sip do pH = 1 2M wodnym roztworem kwasu chlorowOdorowego przy intensywnym mieszaniu, w obecnosci 20 cm³ dwuchlorometanu. Po dekantacji kwasnq fazp wodna ekstrahuje sip 6 razy 15 cm³ dw^hlorometanu. Polqczone fazy organiczne przemywa sip 3 razy 5 cm“ wody i nastppnie 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu i przesqczeniu fazp organicznq zatpza sip do sucha pod zmniejszonym cisnientem. Otrzymuje sip w ten sposób z wydajnosciq 77% 10,0 mg (0,031 mmola) kwasu (4S, 5S)-3-benzollo-2.2-dwumetylo-4-fenylo1,3-oksazolidynokarboksylowego-5 o nastppujqcej charakttrysryce:

Widmo w podczerwi^^ (film), glówne chartkterystyczne pasma absorpcji: 3700-2300, 2970, 2940, 2930, 2900, 2825, 1740, 1600, 1590, 1570, 1420-1400, 1370, 1360, 1190, 1180, 1150, 1120, 1090 i 855 cm'¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego protonu (200 MHz; CDO3; prìesunipcia chemiczne w ppm): 1,81 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 4,90-5,06 (m, 2H); 6,78-6,93 (m, 4H aromatyczne); 7,07-7,30 (m, 6H aromatyczne).

(4S, 5R)-5-winyll)-3-benzoiio-2,2-dw^tmetylo-4-fenylo-'l3-oksazolidynp mozna wytworzyc w nastppujqcy sposób:

Do jednoszyjnej kolby o objptosci 10 cm³, zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne i chlodnicp wprowadZa sip w atmosferze argonu zawiesinp 32 mg (0,12 mmola) (1S, 2R)-1fenylo-1-beiKoiloamino-2-hydroksybutenu-3 w 0,64 cm³ bezwodnego toluenu, po czym dodaje sip 226 μl (173 mg, 2,4 mmola) 2-^i^i^(^lis;y]^ropenu, 6,0 mg (0,024 mmola) p-toluenosl..ύfonianu pirydyniowego i 8 ziaren sita motekalarnego 4 A. Otrzymanq mieszaninp pozostawia sip do przereagowania w temperaturze okolo 15°C w ciqgu 2,5 godìin, po czym ogrzewa sip jq w temperaturze 100°C w ciqgu 2 godzin. Po ochlodìeniu do temperatury okolo 15°C mieszaninp rozcieùcza sip 40 cm³ dwuchlorometanu. Fazp organicznq przemywa sip 1 raz 5 cm³ nasyconego roztworu kwasnego wpglanu sodu, 3 razy 5 cm³ wody i 1 raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po prze^^^:zemu i zatpzeniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrZymanq pozostalosc oczyszcza sip przez chromatografip na zelu krzcmionkow^rm, stosujqc jako eluent pierwszy raz mieszaninp eter etylowy-iwuchlorometan (2-98 objpto^iowo), a nastppnie za drugim razem mieszaninp octan etylu-heksan (10-90 objptosciowo). Otrzymuje sip w ten sposób z wydajnosciq 38% 14 mg (0,0456 mmola) (4S, 5R)-5-wmylo-3-benzoilo-2.2-dwumetylo-4-fenylo1,3-ooksaz)]lidynp o nastppujqcej charaldera^^ci^::

Widmo w podczerwteni (film), glówne charakter^'styczne pasma absorccji: 3050, 3010, 2980, 2920, 1635, 1595, 1570, 1490, 1385, 1370, 1355, 1245, 1215, 1145, 1065, 1030, 1020, 935, 850 i 690 cm'1

Widmo magnetyczntgo rezonansu jqdrowego protonu (400 MHz; CDCh; przesunipcia chemiczne w ppm; stale sprzpzenia J w hZ): 1,78 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 4,59 (d, 1=6,4, 1H);

177 746

4,79 (pst, J=6.4, 1H); 4,97-5,10 (m, 2H); 5,21-5.26 (m. 1H); 6,78-6,94 (m, 4H aromatyczne); 7,04-7,30 (m, 6H aromatyczne).

Przyklad 3. Do jednoszyjnej kolby o objptosci 5 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza sip w atmosferze argonu 23 mg (0,058 mmola) kwasu (2R, 4S. 5S)-3-]Hrz.-butoksykarblnylo-2-(4-nmtoksyfenylo)-4-fcnγlo-1.3-okStαcolidynokarboksylowego-5 w 1 cm³bezwodnego toluenu, po czym dodaje sip 11,9 mg (0,058 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Pozostawia sip do przereagowania na 5 minut w temperaturze okolo 25°C. po czym dodaje sip mieszaninp 2,3 mg (0,019 mmola) 4--dΛT-netyloamìn9pirydynv i 17 mg (0,019 mmola) 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β ,20-epoksy-1.13 a-dwuhy<rK>ksy-9-okso7β,10e-bis(2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksy)taksenu-11. Pozostawia sip do przereagowania na 5 minut w temperaturze 25°C. po czym ogrzewa sip w ciqgu 24 godzin w temperaturze 74°C. Po odparowaniu toluenu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskanq pozostalosc (74 mg) oczyszcza sip przez chromatografip cienkowarstwowq na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszaninp eter et^lowy-i^w^i^ibloromet^ (5-95 objptosciowo). Otrzymuje sip w ten sposób 23,4 mg (0,012 mmola) (2R. 4S, 5R)-3-Π]-rz.-butoPsykairbonylo-2-(4metoksvfenylo)-l-fenylo-O-i:0-^<o^^^(^lidynoParb9psylan-^-5 4-acetoksv-2a-ben zoìIo-sv-Sβ, 20epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7e, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloksy)-11 -taksen-13 a -/ 1 u zanieczyszczonego 15% (2R 4S. 5Sjp3-nI--z.-butoksykarbonylc-2-(4-metoksvfenylo--4-fenylo1,3-)ksazoli-dynokarboksylanu-5 4-acetokss-2α-^btnzoiloksv-5β,20-epoksy-1-hydroksy-9-okso7 β.3 Οβ-bis (2,2.2-trójchloroetoPsykarbonyloksy)-11-ttaksen-13a-^lu.

(2R, 4S. 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarbo^sylar^-5 4-aceCoksy-2cl-benzoik-Ss2-5 β Icsi^^ 1 -hydrokse-9-0^0-7 β, 10 β -bie(2,2,2-ΐrójchloroetoksykarbons4oksv)-11-1aksen-13a-ylu wykazuje nastppujqcq charakterystykp:

Temperatura topnienia: 164-167°C

Widmo w podcz.erwieni (film), glówne charakterystyczne pasma absorpcji: 3500, 2950, 2900, 1760, 1730, 1720, 1700, 1605, 1580, 1505, 1380, 1375, 1360, 1240, 1140, 1060, 815, 760 i 710 cm'¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu (500 MHz; CDCl₃; przesunipcia chemiczne w ppm; stale sprzpzenia J w Hz): 1,05 (s, 9H); 1,16 (s, 3H); 1,24 (s. 3H); 1,64 (s, 3H); 1,80 (s, 3H); 1,85 (s szeroló, 3H); 1,98-2,05 (m. 1H); 2,07-2.14 (m. 1H); 2,18-2,26 (m. 1H); 2,5322,64 (m. 1H); 3,81 (d, J=7,0, 1H); 3,82 (s. 3H); 4,18 (ABq. Jab=8,5, Óa0,, -80,7, 2H); 4,58 (s, 1H); 4,74 (ABq. Jab=11,8, Óa-Ó_b=150,6. 2H); 4,77 (ABq. Jab=11,8, Óaδ_Β=7,7, 2H); 4,88 (d znieksztalcony, J=9.3. 1H); 5,41 (s szeroki, 1H); 5,50 (dd. J=7,2 i 10,7. 1H); 5,64 (d. J=7.0. 1H); 6.10 (t, J=8,8, 1H); 6.14 (s, 1H); 6,40 (s, szeroki, 1H); 6.93 (d, J=8.8. 2H aromatyczne; 7,26-7,44 (m. 7H aromatyczne); 7,48-7,52 (m. 2H aromatyczne); 7,62-7,65 (m. 1H aromatyczny); 8.01-8,03 (m, 2H aromatyczne).

Do jednoszyjnej kolby o objptosci 5 cm3 zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza sip roztwór 13 mg (0.01 mmola) estru otrzymanego poprzednio (mieszaninp 2 epimerów) w 0.75 cm? metanolu i dodaje sip 0,75 cm3 lodowatego kwasu octowego. Ogrzewa sip przez 5 minut w temperaturze 65°C. po czym dodaje sip 65 mg polqczenia ^ynk-^ie’dz (wytworzonego z 20 g cynku i 3 g jednowodnego siarczanu miedzi). Miesza sip heterogenicznq czamq mieszaninp w temperaturze 65 °C przez 30 minut i po ochlodzeniu do temperatury okolo 25°C rozciencza. sip 30 cm3 dwuchlormetanu. Przesqcza sip przez cdlit i przemywa cialo stale 3 razy 10 cin dwuchlorometanu. Roz.pusz.czalniki usuwa sip pod zmniejszonym cisnieniem. a uzyskanq pozostalosc oczyszcza sip przez chromatografip cienkowarstwowq na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszaninp metanol-dwuchìorometan (5-95 objptosciowo). Otrzymuje sip w ten sposób z wvdajnosciq 60% 5,6 mg (0.006 mmola) (2R, 4S, 5R.)-3-I]I-rz.-butoksykarbons4o-2-(4-mnt0ksyfenslo)-4-fenylo-1,3-:>ks;α.olidS''nokarbokss'lanu-5

4-acetoksy-2α-betrzoiloksy-5 β, 20-opoksy-9-okso- β7 β, β l^-tróshydrok sv- 1 a -taksen-13 v-y lu zanieczyszczonego 15-20% (2r, 4S, 5S)-3-ΠI-rz.-butoksyParb9nylo-2-(4-met9koyfenylo--4fenylo-1,3-l'⁾l-saz.olidynoParboPss'lanu-5 4-2actoksy-2(a-2enzoiioksy^,20-epoksy-9-okso1,7β. 10 β --rójhydr9psv-11 -taPser^-13α-vl-ι.

(2R. 4S. 5R)-3IIΠ-rz.-butoPsyParbonylo-2-(4-metoPsyfenylo)-4-fenylo-1,3-oPsazolidynoParb9psylan-5 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β.20-epoPsy-9-okso-1,7β, 10β--rójhydr9psy11-1aksen-13a--Vu ma nastppujqcq charaPtervstykp:

177 746

Widmo w podczerwieni (film), glówne charakterystyczne pasma absorpcji: 3430, 2960, 2880, 2840, 1730, 1720, 1700, 1685, 1605, 1580, 1505, 1440, 1380, 1360, 1340, 1265, 1240, 1170,1130,1060,1015, 975, 720 i 695 cm’¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu (400 MHz; CDCI3; przesunigcia chemiczne w ppm; stale sprzezenia J w Hz): 1,05 (s, 9H); 1,09 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); 1,73-1,90 (m, 1H); 1,85 (s, 3H); 2,02-2.19 (m, 2H); 2,47-2,60 (m, 1H); 3,81 (d, J=7, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,15 (d, J=1,5, 1H); 4,18 (ABq, Jab=8,5, ó_a-Òb=55,6, 2H); 4,56 (d, J=5,0, 1H); 4,87 (dd znieksztalcony, J=8, 1H); 5,10 (d, J=1,5, 1H); 5,42 (s szeroki, 1H); 5,62 (d, J=4, 1H); 6,13 (t, J=8, 1H); 6,39 (s szeroki, 1H); 6,92 (m, 2H aromatyczne); 7,30-7,44 (m, 7H aromatyczne); 7,47-7,51 (m, 2H aromatyczne); 7,59-7,64 (m, 1H aromatyczny); 8,01-8,05 (m, 2H aromatyczne).

Widmo masowe (FAB (+) - matryca NBA + KCl): 1276 (M+. Analiza elementarna (C₅7H₆iO₁₉NCl₆): '

Obliczono C% 53,62 H% 4,81 N% 1,10

Znaleziono 53,22 4,82 1,16

Do jednoszyjnej kolby o objetosci 5 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? 4,4 mg (0,0047 mmola) produktu otrzymanego powyzej. Chlodzi sie do temperatury 0°C, po czym dodaje si? 64 μΐ roztworu octanu etylu, zawierajqcego 0,28 μΐ 33% kwssu chlorowodorowego. Uzyskanq jednorodnq mieszanine reOkcyjnq pozostawia si? do przereagowania przez 5 minut w temperaturze 0°C, a potem przez 5 godzin w temperaturze okolo 25°C. Mieszanin? rei^^l^«^c^^ij^£j rozcieùcza si? 20 cm³ octanu etylu, po czym dodaje si? do fazy organicznej 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu kwasnego w?glanu sodu. Faz? organicznq oddzielona przez dekantacj? przemywa si? 3 razy 5 cm³ wody 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym su.szy si? nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przemvciu i zat?zeniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem uzyskanq pozostalosc oczyszcza si? przez chromatografi? cienkowarstwowq na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanin? metanol^iw^óhlorom^tan (5-95 obj?toSciowo). Otrzymuje si? w ten sposób z wydajnoscia 78% 3,0 mg (0,0037 mmola) ezyatego (2R, 3S^3-ffl-re.-bιSoksykabonylo£mnno-3feenyl(r-2-hydrolsypropionianu 4-acetoksy-2α-ìbinzoilokay-5 β ,20-epoksy-9okso-1,7 β, 10 β--rójhydroksy-11 -rak.sen13a-ylu (lub o narwie Taratóre), który nie zawiera sladów (2S, 3S)-3-IU-rr.butoksyk)ebonyk)-2-(4-metoksyfinylo)-4-ί'enylo-1,3^^ksί)zolidγnokarboksj'l:mu-5 4-acetokay-2αbenzoiloksy-5β,80-epoksy-9-okso-1,7β,80β-rrójhydrokayr11--akaen-13a-yls. Odzyskuje si? 0,8 mg (0,0009 mmola) (2R, 4S, 5S)-3-IΠ-rz.-butokaykaebonylo-2-(4-metokayfenylo--4-fenylo1,3 -oksί)'Όlidynokaeboksylans-5 4^^+^ sy^a-benzon oksy-5 β ©Q-epoksyró-okso-1,7 β, 10 βtróihy-droksy-11rtù^.sen-13ar^lu, którego nie odbezpieeza si? w stosowanych w)rsnkaeh.

Tak otrzymany srodek o nazwie Taxotóre ma naatίepusjjcq ch)rakteryatyk?:

Widmo w podczerwieni (film), glówne ehαeakterystyezni pasma absorpcji: 3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, ^315, 1270, 1245,1160,1105, 1095, 1070,1020, 980,910, 730 i 710 cm’¹.

Widmo m)gnetyeznego rezonansu jqdrowego protonu (300 MHz; CDCty p^esu:^?cia ehemiezne w ppm; stale sprz?zenia J w Hz): 1,13 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,34 (s, 9H); 1,76 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 1,74-1,85 (m, 1H); 8,86-8,29 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,54-2.66 (m, 1H); 3,31 (d znieksztalcony, J=4,4, 1H); 3,92 (d, J=7, 1H); 4,18-4,30 (m, 1H); 4,18 (s, 1H); 4,25 (AB_q, Jab=8,3, Òa-ó_b=35,3, 2H); 4,62 (s szeroki, 1H); 4,94 (d, J=8,5, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,26 (s szeroki znieksztalcony, 1H); 5,41 (d znieksztalcony, J=9,4, 1H); 5,68 (d, J=7, 1H); 6,21 (t, J=8,0 i 8,8, 1H); 7,31-7,40 (m, 5H aromatyczne); 7,47-7,52 (m, 211 aromatyczne); 7,59-7,64 (m, 1H aeomatyezny); 8,09-8,12 (m, 2H aromatyczne).

Kwas (2R, 4S, 5S)-3-IlI-rz.-rutoksykarbonylo-8-(4-metoksjfenylo)-4-fenylo-1,3oksazolidyn0kaeboksjΊowy-5 mozna wytworzyó w nast?pujqcy sposób:

Do kolby o obj?toSei 50 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? w atmosferze argonu zawiesine 33 mg (0,08 mmola) (2R, 4S, 5S)-3-III-rz.-butoksγkaebonylo-8(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksyjka·bonylo-1,3-oksί)zolidyny w 15 cm³ metanolo, a nast?pnie dodaje si? 5 cm³ wody i 33 mg (0,24 mmola) w?glanu potasu. Pozostawia si? do przereagowania w eiqgu 96 godzin w temperatsezi okolo 25°C i mieszanina rea^y-ina staje si? jednorodna. Metanol usuwa si? pod zmniejszonym cisnieniem a zasadowq faz? wodnq rozeiiήcza si? 10 cm³ wody i ekstrahuje 3 razy 15 cm³ eteru. Faz? wodnq chlodzi si? do temp^^r^^16

177 746 tury 0°C i w obecnosci 20 cm³ dwuchlorometanu zakwasza si? do pH ponizej 1, dodajqc 4M wodny roztwór kwasu chlorówodorowego przy intensywnym mieszaniu. Kwasnq faz? wodnq ekstrahuje si? 8 razy 20 cm³ dwuchlorometanu, a polqczone fazy organiczne przemywa si? 3 razy 5 cm³ wody i 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Fazy organiczne suszy si? nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesqczeniu i zat?zeniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje si? z wydajnosciq 94% 30,0 mg (0,075 mmola) kwasu (2R, 4S, 5 S)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenyÌo)-4-fenylo-1,3oksazolidynokarboksylowego-5 o nast?pujqcej charakterystyce:

Temperatura topnienia: 148,5 - 150,5°C.

Skr?calnosc: [a]o²⁵ = +46,4° (c=l,0; chloroform).

Widmo w podczerwieni (film), glówne charakterystyczne pasma absorpcji: 3700-2300,

2950, 2900, 2820, 1755, 1700, 1605, 1580, 1505, 1385, 1360, 1300, 1285, 1240, 1215, 1165, 1130,1075,1065,1020,930,900, 850, 820 i 685 cm'¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu w postaci 2 rotamerów (200

MHz; CDC1₃; przesuni?cia chemiczne w ppm; state sprz?zenia J w Hz): 1,11 (s, 9H); 3,82 (s, 3WV 4 7 to Fiordvn czArnVi 1MY 4 99 T=A 4 IT-TY 5 18 fwiplfizQié d znipksztalconv 1—6 41 i 5,36 (mniejszosc s szeroki)(lH); 6,46 (mniejszosc) i 6,66 (wi?kszosc) (s, 2H); 6,94 (d, J=8,6, 2H aromatyczne); 7,20-7,46 (m, 7H aromatyczne).

Widmo masowe (I. C.; NH₃ + izobutan): 417 (MIT + NH₃), 400 (ΜΗ*), 361, 344, 300,

264, 225,192,177, 137.

(2R, 4S, 5S)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo1.3- oksazolidyn? mozna wytworzyc jednq z nast?pujqcych metod:

1) Do jednoszyjnej kolby o obj?tosci 2 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? w atmosferze argonu zawiesin? 10 mg (0,034 mmola) (2R, 3S)-3-ÉI-rz.butoksykarbonylo-3-fenylo-2-hydroksypropionianu metylu w 0,5 cm³ bezwodnego toluenu, nast?pnie dodaje si? 1 mg (0,004 mmola) p-toluenosulfonianu pirydyniowego i otrzymanq mieszanin? reakcyjnq ogrzewa si? do 115°C. Po 5 minutach w tej temperaturze dodaje si? 13 μΐ (13,9 mg, 0,076 mmola) dwumetyloacetalu p-metoksybenzaldehydu. Mieszanina reakcyjna staje si? jednorodna i ogrzewa si? jq przez 5 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin rozpuszczalnika. Po ochtodzeniu do temperatury okolo 20°C mieszanin? reakcyjnq rozciehcza si? 30 cm³ dwuchlorometanu. Faz? organicznq przemywa si? 1 raz 5 cm³nasyconego wodnego roztworu kwasnego w?glanu sodu, po czym przemywa si? 2 razy 5 cm³wody i 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu, filtracji i zat?zeniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc oczyszcza si? przez chromatografi? cienkowarstwowq na Èelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanin? eter etylowy-heksan (6-4 obj?tosciowo). Otrzymuje si? w ten sposób 13,9 mg (0,0336 mmola) mieszaniny (2R, 4S, 5S)-3-HI-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny i (2S, 4S, 5S)-3-IH-rz.-butoksykarbonylo-2-(4metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny w stosunku 40/60. Calkowita wydajnosc wynosi 99%. Estry te mozna rozdzielic przez chromatografowanie na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanin? eter etylowy-heksan (2-8 obj?tosciowo).

(2R, 4S, 5S)-3-IÒ-rz.-butoksykarbonylo-2-(4~metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo1.3- oksazolidyna ma nast?pujqcq charakterystyk?:

Temperatura topnienia: 208-208,5°C.

Skr?calnosc: [a]o²⁵ = +53° (c=l,l; chloroform).

Widmo w podczerwieni (film): 2950, 1725, 1680, 1600, 1575, 1500, 1380, 1350, 1280, 1260,1240, 1200, 1160, 1120, 1065, 1050, 1030 i 1010 cm'¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu w postaci 2 rotamerów (200 MHz; CDCfi; przesuni?cia chemiczne w ppm; stale sprz?zenia J w Hz): 1,12 (s, 9H); 3,32 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,00 (d, J=6,5, 1FQ; 5,16 (wi?kszosc; d znieksztalcony, J=5,6) i 5,34 (mniejszosc; s szeroki, IH); 6,48 (mniejszosc) i 6,68 (wi?kszosc) (2s, IH); 6,93 (d, J-8,4, 2H aromatyczne); 7,20-7,50 (m, 7H aromatyczne).

Widmo masowe (D/IC, NH₃ + izobutan): 414 (MFT), 356, 314, 312, 250, 222, 206, 179, 177, 162, 151, 134, 119.

Charakterystyka (2S, 4S, 5S)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)^t-fenylo-5metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny jest nast?pujqca:

177 746

Widmo w podczerwieni (film), glówne chΑrαkterystyczne pasma absorpcji: 2950, 2900, 1760, 1730, 1695, 1600, 1580, 1505, 1450, 1430, 1380, 1360, 1335, 1290, 1240, 1210, 1160, 1150,1080, 1030,1020, 920, 810 i 680 cm-.

Widmo magnetycznego rezonansu jqdrowego protonu (200 MHz; CDCb; przesuni?cia chemiczne w ppm; stale sprz?zenia J w Hz): 1,26 (s, 9H); 3,37 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,01 (d, J=7,1, 1H); 5,27 (d, J=7,1, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,91 (d, J=8,4, 2H ΑromΑtyczne); 7,26-7,56 (m, 5H aromatyczne); 7,49 (d, J=8,4, 2h aromatyczne).

Widmo masowe (D/iC, NH3 + izobutan): 414 (MH+, 356, 339, 314, 312, 296, 250, 224, 222, 206,177, 162,151, 135,121.

2) Do kolby o obj?tosci 2 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si?

w atmosferze argonu zawiesin? 5,0 mg (0,017 mmola) (2S, 3S)-3-III-rzΒHltok.«ykarbonyloΑmino-3-fenyk)-2-hydrokkyyropioniΑnu metylu w 0,25 cm³ bezwodnego toluenu i dodaje nast?pnie 10,0 μΐ (10,7 mg; 0,059 mmola) dwumetyloacetalu p-Uzyskana zawiesin? reakcynq ogrzewa si? do 95°C, po czym dodaje si? 1 mg polimeru p-touenosulfonianu pirydyniowego i kontynuuje si? ogrzewAnie w temperaturze 95°C w ciqgu 24 godzin Po ochlodzeniu do temperatury okolo 20°C mieszΑnin? reakcyjnq rozciencza si? 30 cm³ dwuchlorometanu. Faz? organicznq przemywa si? 1 raz 5 cm³nasyconego wodnego roztworu kwasnego w?gljnu sodu, a nAst?pnie 3 razy 5 cm³ wody i 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Po wysuszemu nad bezwodnym sijrczAnem sodu, filtracji i zat?zeniu do sucha uzyskAiq pozostalosé oczyszcza si? przez chromatografi? cienkowarstwowq na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanin? eter etylowy-heksAn (1-1 obj?tosciowo, 2 przejscia). Otrzymuje si? z wydajnosciq 93%o 6,5 mg (0,016 mmola) mieszaniny (2R, 4S, 5S)-3-fΠ-rz.-butoksykarΒony)o-2-(4-metoksyfenylo--4fenylo-5-metoksykarbonylo-1,3-okscA.olidyny i (2S, 4S, 5S)-3-ΠI-rz.-butoksykarbony)o-2-(4metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny w stosunku 30/70.

3) Do kolby o obj?tosci 2 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? w atmosferze argonu zAwiesin? 10,0 mg (0,034 mmola) (2S, 3S)-3-III-rzbutoksykArΒonyloAmino-3-fenylo-2--ydrrkkyyrrpionianu metylu w 0,5 cm³ bezwodnego toluenu, a nAst?pnie dodaje si? 13,0 μl (13,9 mg; 0,076 mmola) dwumetyloacetAlu p-metoksybenzaldehydu. OtrzymAna mieszanin? reàkcyynq ogrzewa si? w temperaturze 74°C w ciqgu 5 minut, po czym dodaje si? 2,5 mg jednowodnego kwasu p-.ool^i^^^sulfonow'ego i kontynuuje ogrzewAnie w temperaturze 74°C w ciqgu 17 godzin. Po ochlodzeniu mieszanin?

rozciencza si? 30 cm³ dwuchlorometanu. Faz? orgirnicznq przemywa si? 1 raz 5 cm’ nasyconego wodnego roztworu kwasnego w?glanu sodu, nast?pnie 2 razy 5 cm³ wody i 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siArczanem sodu, filtracji i zat?zeniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem uzyskana. pozostalosé oczyszcza si? przez chromatografi? cienkowarstwowq na zelu krzemionkowym stosujqc jako eluent mieszAnin? eter etylowy-heksan (1-1 obj?tosciowo). Otrzymuje si? z wydajnosciq 45%o 6,3 mg (0,015 mmola) mieszAniny (2R, 4S, 5S)-3-ΠI-rz.-butoksykArbony)o-2-(4metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metokkykkAbonylo--,3-oksazolidyny i (2S, 4S, 5S)-3-III-rzΒutoksykarΒonγlo-2-('4-metoksγfenylo)-4-fenγlo-5-meΐokkykkjbboylo--ι3-oksazolidyny w stosunku 61/39.

4) Do jednoszyjnej kolby o obj?tosci 2 cm³ zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne wprowadza si? w atmosferze argonu zawiesin? 5,0 mg (0,017 mmola) (2S, 3S)-3-III-rzΒutoksyk.Arbonyloamino-3-fenylo-2-hγdroksypropionanu metylu w 0,25 cm’ bezwodnego toluenu i dodaje si? nast?pnie 6,5 μl (6,95 mg; 0,038 mmola) dwumetyloacetalu pmetoksyΒenzαldehydu. Uzyskana mieszanin? reàkcyynq ogrzewa si? w temperaturze 76°C przez 5 minut, po czym dodaje si? 0,5 mg (0,002 mmola) kwasu kamforosulfonow'ego i kontynuuje ogrzewame w temperaturze 76°C. Po 4 godzinach reagowania dodaje si? 4 μ (2,43 mg; 0,076 mmola) metanolu i pozostawia do przereagowania w temperaturze 76°C przez 44 godziny. Po ochlodzeniu mieszanin? reAkcyynq. rozciehcza si? 30 cm’ dwuchlorometanu. Faz? organicznq przemywa si? 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu kwasnego w?glanu sodu, nast?pnie 2 razy 5 cm³ wody i 1 raz 5 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Po wysuszemu nad bezwodnym siarczAnem sodu, filtracji i zAt?zeniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem uzyskAiq pozostalosé oczyszcza si? przez chromjtografi? cienkowarstwowq na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanin? eter etylowy-heksan (3-2

177 746 objptosciowo). Otrzymuje' sip z wydajnosciq 53% 3,7 mg (0,009 mmola) mieszaniny (2R, 4S, 5S)-3IIII-rz.-buΐoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4--enykl-5-metoksykarbonylo-1,3oksazolidyny i (2S, 4S, 5S)-3-'II-rz.-butoksykarbllnylo-2-(4-metoksyfénylo)-4-ferlylo-5métoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny w stosunku 74/26.

Departament Wydawnictw UP RP. Naklad 70 egz. Cena 4,00 zl.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze I,:

w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy R1 i R2 jednakowe lub rózne oznaczajq atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkoksyfenylowy, R3 oznacza wodór, grup? acetylowq lub grup? bójchlorowcoalkoksykarbonylowq i R4 oznacza wodór, grup? t^^ój^ll^ill^iiililowa, trójchlorowcoalkoksykarbonylowq znamienny tym, ze bakatyn? III zabezpieczonq lub 10-dezacetylobakatyn? III zabezpieczonq o ogólnym wzorze II:

w którym R3 i R4 sq okreslone jak podano wyzej, poddaje si? reakcji estryfikacji z kwasem o ogólnym wzorze VI,:

w którym Ar, R, Ri i R2, majq wyzej podane znaczenia lub z aktywnq pochodnq tego kwasu, w obecnosci czynnika kondensacji wybranego sposród imidów i reaktywnych w?glanów, oraz srodka aktywujqcego wybranego sposród aminopirydyn, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 90°C.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje si? czynnik kondensacji wybrany sposród dwucykloheksylokarbodwuimidu i 2-dwupirydylow?glanu, a srodek aktywujqcy wybrany sposród 4-dwumetyloaminopirydyny i 4-pirolidynopirydyny.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje si? rozpuszczalnik wybrany sposród eterów, ketonów, estrów, nitryli, w?glowodorów alifatycznych, w?glowodorów alifatycznych zawierajqcych chlorowiec i w?glowodorów aromatycznych.

177 746
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje si? rozpuszczalnik wybrany sposród weglowodorów aromatycznych.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacj? prowadzi si? przy uzyciu bezwodnika o ogólnym wzorze VII:

w którym Ar, R, R1, R? sa okreslone jak w zastrz. 1, dzialajqc w obecnosci srodka akty wujacego wybranego sposród aminopirydyn w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 90°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje si? srodek aktywujqcy wybrany sposród 4-dwumetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze st^rsuje si? rozpuszczalnik wybrany sposród eterów, ketonów, estrów, nitryli, w?glowodorów alifatycznych, weglowodorów alifatycznych zawierajqcych chlorowiec i weglowodorów aromatycznych.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze estryfikacj? prowadzi si? przy uzyciu aktywnego kwasu o ogólnym wzorze VIII:

w którym Ar, R, Ri, R2 sq okreslone jak w zastrz. 1, a X oznacza atom chlorowca lub grup? acyioksylowq lub aroiloksylowq, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecnosci zasady w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 90°C.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje si? zasad? wybrana sposród organicznych zasad azotowych takich jak trzeciorz?dowe aminy alifatyczne, pirydyny i aminopirydyn.
10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje si? rozpuszczalnik wybrany sposród eterów·', ketonów, estrów, nitryli, w?glowodorów alifatycznych, w?glowodorów alifatycznych zawierajqcych chlorowiec, w?glowodorów aromatycznych.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze stosuje si? rozpuszczalnik wybrany sposród w?glowodorów aromatycznych.
12. Kwasy o ogólnym wzorze VI

177 746 w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy, Ri i R2 sq jednakowe lub rózne i oznaczajq atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkoksyfenylowy, ewentualnie w postaci soli, estrów, bezwodników, bezwodników mieszanych lub halogenków.
13. Zwiqzek o wzorze I, jako zwiqzek posredni uZyteczny do wytwarzania pochodnych Taxolu oraz Taxotere, w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy, Ri i R2 sq jednakowe lub rózne i oznaczajq atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkoksyfenylowy, R₃ oznacza wodór, grup? acetylowq lub grup? trójclùorowcoalkoksykarbonylowq i R4 oznacza wodór, grup? trójalkilosililowq, w której rodnik alkilowy zawiera od 1 do 4 atomów w?gla, lub trójchlorowcoalkoksykarbonylowq.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I):

b?dqcych szczególnie korzystnymi pólproduktami do wytwarzania taksolu, Srodka o nazwie Taxotere i ich analogów, które wykazujq godne uwagi wlasciwoSci przeciwnowotworowe i przeciwbialaczkowe.

W ogólnym wzorze (I) Ar oznacza rodnik fenylowy, R oznacza rodnik fenylowy, Ri i R2 sq jednakowe lub rózne i oznaczajq atom wodoru, rodnik. alkilowy lub alkoksyfenylowy, R3 oznacza wodór, grup? acetylowq lub grup? trój chlorowcokarbonylowq, R4 oznacza wodór, grup? trójalkilosililowq, t^^jchlor^owcoalkoksykarbonylowq.

W szczególnosci R3 oznacza grup? zabezpieczajqcq funkcyjnq grup? hydroksylowq tzn. grup? acetylowq lub grup? 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowq, R4 oznacza grup? 2,2,2trójchloroetoksyk^l^OT^'^y.l^'^vq lub trt^jdlkioi^illll^’^iq w której rodnik alkilowy zawiera od 1 do 4 atomów w?gla.