NO327909B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III Download PDFInfo
- Publication number
- NO327909B1 NO327909B1 NO20014211A NO20014211A NO327909B1 NO 327909 B1 NO327909 B1 NO 327909B1 NO 20014211 A NO20014211 A NO 20014211A NO 20014211 A NO20014211 A NO 20014211A NO 327909 B1 NO327909 B1 NO 327909B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- carried out
- straight
- formula
- iii
- Prior art date
Links
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title description 5
- -1 trichloroacetyl groups Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003241 10-deacetylbaccatin III group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001225 Ytterbium Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCGNAQEXZRINE-UHFFFAOYSA-N 4-(trichloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C=O)C=C1 LNCGNAQEXZRINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte ved fremstillingen av taxanderivater ved å reagere 10-deacetylbaccatin III beskyttet i 7- og 10- stillingene med trikloracetylgrupper, med en forbindelse med formel (VII) etterfølgende fjerning av beskyttelses- gruppene og hydrolyse av oksazolidinringen.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III, jf. krav 1.
Paklitaxel er et kjent antitumorlegemiddel med taxan-struktur, hvis industriell fremstilling er spesielt kom-pleks .
Paklitaxel ble først isolert ved ekstraksjon fra barken på trestammer av Taxus brevifolia, og det syntetiseres for tiden startende fra 10-deacetylbaccatin III, et intermediat til stede i bladene på forskjellige arter av taxus, spesielt i de fra Taxus baccata L., og overvinner derved de miljømessige problemer forbundet med tilgjengeligheten på bark fra T. brevifolia.
En rekke syntesemetoder er rapportert i litteraturen: US Re. 34 277 (opptrykk av US 4 924 Oll) bringer for dagen semi-syntesen av Paklitaxel startende fra 10-deacetylbaccatin III beskyttet på C-7-hydroksylgruppen med en trial-kylsilylgruppe, spesielt trietylsilyl, og i 10-stillingen med en acetylgruppe. I WO 98/08832 utføres beskyttelsen av C-7-hydroksylgruppen ved å anvende en trikloracetylgruppe. Det således beskyttede baccatin III-derivat reageres med acetylbromid og, deretter, med det passende fenylisoserin-derivat for å oppnå Paklitaxel, etter beskyttelse av hydroksylgruppene i 7 og 2' og benzoylering av aminet.
I WO 93/06094 fremstilles Paklitaxel ved å reagere en beta-laktamtype forbindelse med 7-trietylsilyl-baccatin III. Det ønskede produkt oppnås ved avbeskyttelse i surt medium.
I US 5 476 954 utføres syntesen av Paklitaxel startende fra 10-deacetylbaccatin III, ved å beskytte C-7-hydroksylen med 2,2,2-trikloretoksykarbonyl (Troe) og C-10-hydroksylen med Troe eller med en acetylgruppe.
Det er derfor åpenbart at det kritiske trinn for syntesen av Paklitaxel er den selektive forestring på C-7 med en gruppe som lett og selektivt kan fjernes. Hittil har 7-trietylsilyl-deacetylbaccatin III blitt ansett som nøkkel-intermediatet. Det rapporterte utbytte for derivatiseringen av 10-deacetylbaccatin III til 7-trietylsilyl-10-deacetylbaccatin III er ca. 85%, ved å anvende 5 til 20 mol silyl-eringsmiddel. Utbyttet av den etterfølgende acetylering for å gi 7-trietylsilylbaccatin III er også ca. 85%.
US 5 621 121 og US 5 637 723 bringer for dagen syntesen av taxaner, inklusive Paklitaxel, ved å reagere passende beskyttet baccatin III eller 10-deacetylbaccatin III med oksazolidin-5-karboksylsyrer som bærer i 2-stillingen en fenylgruppe substituert med alkoksygrupper (US 5 621 121) eller med trihaloalkylgrupper, spesielt triklormetyl (US 5 637 723), etterfulgt av avbeskyttelse ved åpning av oksazolidinringen.
Beskyttelsesgruppene ansett som spesielt egnet omfatter silyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-(2(triklormetyl) propoksy)karbonylgrupper.
Hovedsakelig de samme metoder kan også anvendes ved fremstillingen av Docetaxel, et annet kjent taxanderivat vidt anvendt i klinikk.
Det har nå blitt funnet en fremgangsmåte ved fremstillingen av taxaner, spesielt Paklitaxel og Docetaxel, som oppnår høyere utbytter enn de kjente metoder.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen, vist i det følgende skjema, omfatter: a) samtidig beskyttelse av hydroksylgruppene i 7- og 10-stillingene for 10-deacetylbaccatin III med trikloreddik-syrederivater; b) etterfølgende forestring av hydroksylgruppen i 13-stillingen ved reaksjon med en forbindelse med formel (VII):
hvori R er tert.butoksykarbonyl, benzoyl eller resten av en rett eller forgrenet alifatisk syre og Ri er fenyl eller et rett eller forgrenet alkyl eller alkenyl; c) fjerning av de trikloracetyl-beskyttelsesgruppene; d) eventuelt selektiv acetylering av hydroksylgruppen i 10-stillingen; e) surhydrolyse av oksazolidinringen.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen skiller seg fra de i tid-ligere kjent teknikk ved at den anvendte reaksjonssekvens tilveiebringer en enklere rute enn de kjente fremgangsmåter sitert over og en bemerkelsesverdig forbedring i de oppnåd-de utbytter.
Trinn a) gjennomføres konvensjonelt med trikloreddiksyreanhydrid i passende løsningsmidler og i nærvær av baser slik som pyridin, trietylamin og lignende.
Forestringen med oksazolindin-5-karboksylsyrederivatet utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid eller andre kjent reagenser, i et vannfritt organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis alifatiske, aromatiske eller klorerte hydrokarboner, ved temperaturer som strekker seg fra romtemperatur til løsningsmidlets koketemperatur.
Den resulterende oksazolidinester avbeskyttes deretter ved å fjerne 7- og 10-trikloracetylgruppene ved behandling med NH4OH/NH4CI i alifatiske alkoholer, fortrinnsvis metanol.
Den selektive acetylering av hydroksylen i 10-stillingen utføres med eddiksyreanhydrid i nærvær av cerium III, scandium eller ytterbiumsalter, i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, diklormetan, etylacetat, ved temperaturer som strekker seg fra 5 til 40°C.
Behandlingen med organiske eller uorganiske syrer i løsningsmidler slik som metanol, etanol, tetrahydrofuran, ved temperaturer som strekker seg fra ca. -2 til +2°C, gir de ønskede taxanderivater. Anvendelsen av maursyre i tetrahydrofuran ved en temperatur på 0°C er spesielt foretruk-ket .
Oksazolidin-intermediatene er kjent eller kan fremstilles ved kjente metoder, ved reaksjon av en isoserinester med 4-metoksy-benzaldehyd.
Valget av anisaldehyd viste det seg å være spesielt viktig for dannelsen av oksazolidinet, ved at oksazolidinsyre, i motsetning til metodene beskrevet i US 5 621 121, 5 637 723 (Rhone-Poulenc Rorer), og i 5 821 363 (UpJohn), lett kan bli krystallisert og justert til et 95:5 isomert forhold, som er ekstremt nyttig og fordelaktig for det følgende trinn. Dessuten er oksazolidinkarboksylsyren oppnåelig med anisaldehyd spesielt stabilt under avbeskyttelsen av tri-kloreddiksyreesteren og det etterfølgende acetylerings-trinn. I disse betingelsene er ikke 2,4-dimetoksy-benzaldehyd anvendt i US 5 821 363 eller kloral eller p-triklormetyl-benzaldehyd som beskrevet i US 5 621 121 og 5 637 723 (Rhone-Poulenc Rorer) tilstrekkelig stabile.
Fremgangsmåten av oppfinnelsen tilveiebringer i tillegg til Paklitaxel (R = benzoyl, Ri = fenyl) og Docetaxel (R = tert. butoksykarbonyl, Ri = fenyl), også andre taxanderivater effektivt og beleilig.
Forbindelsene med formel III og IV har aldri blitt beskrevet før og er derfor et ytterligere mål for oppfinnelsen, som intermediater nyttige for syntesen av taxanderivater.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i større detalj.
Eksempel 1
Fremstilling av 7,10-bis-trikloracetyl-lO-deacetylbaccatin
III
En løsning av 10 g 10-deacetylbaccatin III (18,4 mmol) i 125 ml tørr metylenklorid og 42 ml pyridin tilsettes dråpe-vis med 4,77 ml trikloreddiksyreanhydrid (42,32 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i tre timer eller uansett inntil fullførelse av reaksjonen, dekket med TLC på silikagel ved å anvende en 5:5 n-heksan/etylacetat-blanding som er eluent. Ved fullførelse av reaksjonen tilsettes 5 ml metanol for å ødelegge trikloreddiksyreanhydrid-overskuddet, deretter vann. Den organiske fase vaskes grundig med HC1 (0,1 M løsning i vann) for å fjerne pyridin, mens derimot den gjenværende organiske fase tørkes over MgSC>4 og konsentreres til tørrhet under vakuum. Et blekgult faststoff (17 g) erholdes, som ved krystallisasjon fra kloroform viser de følgende kjemiske og spektroskopiske karakteristikker: IR (KBr) 3.517, 1.771, 1.728, 1.240, 981, 819, 787, 675 cm-1; 1H-NMR (200 MHz) ; 8 8,11 (Bz AA') , 7,58 (Bz C) , 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-H-2), 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J= 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 og 1,11 (s, H-16, H-17), s.m.p. = 172-175°C, [a]D-36° (MeOH; C = 0,6).
Eksempel 2
Fremstilling av 13-(2-(4-metoksyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyl-oksazolidyl-)-10-deacetylbaccatin III 17 g 7,10-bistrikloracetyl-lO-deacetylbaccatin III løses i 250 ml vannfritt toluen og tilsettes under omrøring med 12,6 g 2-(4-metoksyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyl-oksazolidin-5-karboksylsyre og 6 g DCC. Etter omrøring over natten ved 40°C, filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres til tørrhet. Residuet løses i 300 ml metanol/tetrahydrofuran og tilsettes med 24 ml av en 2M NH3 vandig løsning. Etter 1,5 timer ved romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen til et lite volum under vakuum, fortynnes deretter med vann og hele ektraheres med etylacetat. Ekstraktet konsentreres til tørrhet og residuet renses på en silikagel-kolonne, ved å eluere produktet med en 1:1 etylacetat/petroleumeter-blanding, for å erholde 16,8 g av tittelproduktet med s.m.p. 135°C og [a]D-58° (MeOH; C = 0,5).
Eksempel 3
Fremstilling av 13-(2-(4-metoksyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyl-oksazolidyl)-baccatin III
En løsning av 13,7 g med produktet fra eksempel II i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes med 56 ml av en 10% suspensjon med CeCl3.7H20 i tetrahydrofuran, etterfulgt av 5,5 ml eddiksyreanhydrid. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, filtreres reaksjonsblandingen, filtratet behandles med metanol og konsentreres til et lite volum; blandingen fortynnes med H2O og produktet ekstraheres med etylacetat, for å erholde 12 g (84%) 13-(2-(4-metoksy-benzilyden)-N-benzoyl-4-fenyl-oksazolidyl-)-baccatin III som har de følgende fysikalske og spektroskopiske karakteristikker: <1>H-NMR: 8,07 (d, Bz), 7,60-7,19 (m, aromatisk), 7,48 - 6,90 (AA', BB', p-OMePh), 6,33 (s, H-10), 5,67 (d, J = 5 Hz, H-2), 5,56 (br s, H-3'), 4,93 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,90 (br s, H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,16 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe), 2,27 (s, Ac), 2,08 (s, OAc), 1,66 (s, H-19), 1,29 - 1,16 (s, H-16, H-17), s.m.p. 146°C, [a]D= -62° (MeOH; C = 0,8).
Eksempel 4
Fremstilling av Paklitaxel
12 g 13-(2-(4-metoksyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyl-oksazolidyl)-baccatin III løses i 50 ml tetrahydrofuran og tilsettes ved 0°C med 5 ml maursyre; reaksjonsblandingen etterlates under omrøring ved 0°C i tre timer, fortynnes deretter med vann;
maursyre nøytraliseres med KHCO3 og suspensjonen ekstraheres gjentatte ganger med etylacetat. Etereddiksyre-ekstraktene vaskes med vann og konsentreres til lite volum. Ved krystallisasjon fra det samme løsningsmidlet erholdes 10,5 g Paklitaxel som har de samme kjemisk-fysiske og
spektroskopiske karakteristikker som beskrevet i litteraturen .
Eksempel 5
Fremstilling av Docetaxel
17 g 7,10-bistrikloracetyl-lO-deacetylbaccatin III løses i 250 ml vannfritt toluen og tilsettes under omrøring med 11,6 g 2-(4-metoksyfenyl)-N-tert.butoksykarbonyl-4-fenyl-oksazolidin-5-karboksylsyre og 6 g DCC. Etter omrøring natten over ved 40°C, filtreres reaksjonsblandingen og konsentreres til tørrhet. Residuet løses i 300 ml metanol/- tetrahydrofuran og tilsettes med 24 ml av en 2M NH3 vandig løsning. Etter 1,5 timer ved romtemperatur konsentreres reaksjonsblandingen til et lite volum under vakuum, fortynnes deretter med vann og det hele ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet konsentreres til tørrhet og 10 g av dette residu løses i THF og tilsettes ved 0°C med 5 ml maursyre. Reaksjonsblandingen etterlates under omrøring ved 0°C i tre timer, fortynnes deretter med vann; maursyre nøytraliseres med KHC03, suspensjonen er gjentatte ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med vann og konsentreres til et lite volum. Ved krystallisasjon fra det samme løsningsmidlet, erholdes 9,2 g Docetaxel som har de samme kjemiske, fysiske og spektroskopiske karakteristika som er beskrevet i litteraturen.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formel I
hvor R er tert.butoksykarbonyl, benzoyl eller resten av en rett eller forgrenet alifatisk syre, Ri er fenyl eller et rett eller forgrenet alkyl eller alkenyl og R2 er hydrogen eller acetyl,
hvilke omfatter: a) samtidig beskyttelse av hydroksylgruppene i 7- og 10-stillingene for 10-deacetylbaccatin III med trikloreddik-syrederivater; b) etterfølgende forestring av hydroksylgruppen i 13-stillingen ved reaksjon med en forbindelse med formel (VII):
hvori R er tert.butoksykarbonyl, benzoyl eller resten av en rett eller forgrenet alifatisk syre og Ri er fenyl eller et rett eller forgrenet alkyl eller alkenyl; c) fjerning av de trikloracetyl-beskyttelsesgruppene; d) eventuelt selektiv acetylering av hydroksylgruppen i 10-stillingen; e) surhydrolyse av oksazolidinringen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori trinn b) gjennom-føres i nærvær av et kondensasjonsmiddel og en base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor kondensasjonsmidlet er dicykloheksylkarbodiimid og basen er pyridin.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene over, hvor trikloracetoksygruppene i 7- og 10-stillingene fjernes ved behandling med NH4OH/NH4CI i alifatiske løsningsmidler.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene over, hvor den selektive acetylering i trinn d) utføres ved reaksjon med eddiksyreanhydrid i nærvær av cerium III, scandium eller ytterbiumsalter.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene over, hvor trinn e) gjennomføres med organiske eller uorganiske syrer i alifatiske alkoholer eller tetrahydrofuran.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor hydrolysen utføres med maursyre.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene over, for fremstillingen av Paklitaxel (R = benzoyl, Ri = fenyl, R2 = acetyl) eller Docetaxel (R = tert.butoksykarbonyl, Ri = fenyl, R2 = H).
9. Intermediater med formel III og formel IV
hvori R og Ri er som definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000417A IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| PCT/EP2000/001471 WO2000052003A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-02-23 | A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20014211L NO20014211L (no) | 2001-08-30 |
| NO20014211D0 NO20014211D0 (no) | 2001-08-30 |
| NO327909B1 true NO327909B1 (no) | 2009-10-19 |
Family
ID=11382101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20014211A NO327909B1 (no) | 1999-03-02 | 2001-08-30 | Fremgangsmate ved fremstilling av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6500966B1 (no) |
| EP (1) | EP1157018B1 (no) |
| JP (1) | JP2002538155A (no) |
| KR (1) | KR100660663B1 (no) |
| CN (2) | CN1295223C (no) |
| AT (1) | ATE231499T1 (no) |
| AU (1) | AU759566B2 (no) |
| BR (1) | BR0008633A (no) |
| CA (1) | CA2361187C (no) |
| CZ (1) | CZ301702B6 (no) |
| DE (1) | DE60001265T2 (no) |
| DK (1) | DK1157018T3 (no) |
| ES (1) | ES2189747T3 (no) |
| HK (2) | HK1042490A1 (no) |
| HU (1) | HU229346B1 (no) |
| IL (1) | IL145216A0 (no) |
| IT (1) | IT1308636B1 (no) |
| NO (1) | NO327909B1 (no) |
| PL (1) | PL195906B1 (no) |
| PT (1) | PT1157018E (no) |
| RU (1) | RU2233276C2 (no) |
| SK (1) | SK286880B6 (no) |
| WO (1) | WO2000052003A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| EP1647552A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-19 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| KR101009467B1 (ko) | 2006-03-13 | 2011-01-19 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| WO2011134067A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | 6570763 Canada Inc. | Novel amino acid molecule and uses thereof |
| WO2016098015A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Khashayar Karimian | New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof |
| CN107056767B (zh) * | 2015-12-04 | 2022-07-15 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体 |
| CN115232092A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-10-25 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-乙酰多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| CN1073105C (zh) * | 1994-07-26 | 2001-10-17 | 因迪纳有限公司 | 具有抗肿瘤活性的半合成紫杉烷 |
| JP2964475B2 (ja) * | 1994-11-17 | 1999-10-18 | 田辺製薬株式会社 | バッカチン誘導体及びその製法 |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| KR100225535B1 (ko) * | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
-
1999
- 1999-03-02 IT IT1999MI000417A patent/IT1308636B1/it active
-
2000
- 2000-02-23 IL IL14521600A patent/IL145216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 SK SK1226-2001A patent/SK286880B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 ES ES00916860T patent/ES2189747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 US US09/913,891 patent/US6500966B1/en not_active Ceased
- 2000-02-23 BR BR0008633-9A patent/BR0008633A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 WO PCT/EP2000/001471 patent/WO2000052003A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-23 CZ CZ20013146A patent/CZ301702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 AT AT00916860T patent/ATE231499T1/de active
- 2000-02-23 DE DE60001265T patent/DE60001265T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 US US11/025,830 patent/USRE40120E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 AU AU38060/00A patent/AU759566B2/en not_active Ceased
- 2000-02-23 HU HU0302750A patent/HU229346B1/hu unknown
- 2000-02-23 PL PL00349607A patent/PL195906B1/pl unknown
- 2000-02-23 KR KR1020017011048A patent/KR100660663B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-23 JP JP2000602230A patent/JP2002538155A/ja active Pending
- 2000-02-23 CA CA002361187A patent/CA2361187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 CN CNB2003101149087A patent/CN1295223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 DK DK00916860T patent/DK1157018T3/da active
- 2000-02-23 PT PT00916860T patent/PT1157018E/pt unknown
- 2000-02-23 EP EP00916860A patent/EP1157018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 CN CNB008044236A patent/CN1133632C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 RU RU2001124274/04A patent/RU2233276C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-30 NO NO20014211A patent/NO327909B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104134A patent/HK1042490A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-18 HK HK04108044A patent/HK1065309A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005291357B2 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel | |
| NO327909B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av taxaner fra 10-deacetylbaccatin III | |
| KR100255460B1 (ko) | 탁산 유도체의 제조방법 | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
| AU2002234535B2 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| KR20020032426A (ko) | 디알킬디클로로실란을 사용한 파클리탁셀의 반합성 | |
| AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
| WO2002012216A1 (en) | An improved process for the preparation of docetaxel | |
| NO334210B1 (no) | Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat | |
| NO332367B1 (no) | Taksanderivater funksjonalisert pa den 14. posisjonen | |
| IL165436A (en) | 7, 10-bis-trichloroacetyl-10 deactylbaccatin iii | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| EP1647552A1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |