SK12262001A3 - Spôsob prípravy taxánov a medziprodukty - Google Patents
Spôsob prípravy taxánov a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK12262001A3 SK12262001A3 SK1226-2001A SK12262001A SK12262001A3 SK 12262001 A3 SK12262001 A3 SK 12262001A3 SK 12262001 A SK12262001 A SK 12262001A SK 12262001 A3 SK12262001 A3 SK 12262001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- process according
- phenyl
- preparation
- straight
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 trichloroacetyl groups Chemical group 0.000 claims description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical class [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N scandium atom Chemical compound [Sc] SIXSYDAISGFNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 2
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNCO1 PLRPKVNZGONHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 MSVWUXLRSKRKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)C(C(O)=O)O1 RDVJYGYJBUIIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy taxánov z 10-deacetylbakatínu III a medziproduktov na ich prípravu.
Doterajší stav techniky
Paclitaxel je známe protinádorové liečivo staxánovou štruktúrou, ktorého priemyselná výroba je obzvlášť komplikovaná.
Paclitaxel sa prvýkrát izoloval extrakciou z kmeňovej kôry Taxus brevifolia, a v súčasnosti sa syntetizuje z východiskového 10-deacetylbekatínu III, medziproduktu prítomného v listoch rôznych druhoch rastlín, najmä Taxus baccata L., čím sa prekonávajú ekologické problémy spojené s dostupnosťou kôry T. brevifolia.
V literatúre sa uvádza mnoho syntetických spôsobov: US dokument 34,277 (reedikované z US 4,924,011) opisuje polosyntetický paclitaxel vyrobený z 10deactylbakatínu III chráneného na C-7 hydroxylovej skupine s trialkylsilylovou skupinou, najmä trietylsilylom, a v polohe 10 s acetylovou skupinou. V dokumente WO 98/08832, sa ochrana C-7 hydroxylovej skupiny uskutoční použitím trichlóracetylovej skupiny. Chránený derivát bakatínu III teda reaguje s acetylbromidom a potom s vhodným fenylizoserínovým derivátom aby sa získal paclitaxel, po čom nasleduje odstránenie ochranných skupín hydroxylovej skupiny v polohe 7 a 2' a benzoylácia amínu.
Podľa dokumentu WO 93/06094, sa paclitaxel pripraví reakciou zlúčeniny typu beta-laktám s 7-trietylsilyl-bakatínom III. Požadovaný produkt sa získa odstránením ochranných skupín v kyslom prostredí.
V US patente 5 476 954, sa syntéza paclitaxelu uskutoční z východiskového 10-deacetylbakatínu III, v ktorom sa chráni C-7 hydroxyl 2,2,2-trichlóretoxykarbonylom (Troc) a C-10 hydroxyl s Troc alebo acetylovou skupinou.
Z toho dôvodu je zrejmé, že kritický krok syntézy paclitaxelu je selektívna esterifikácia na C-7 so skupinou ľahko a selektívne odstrániteľnou. Až doteraz, sa 7• · · • · · · · · · • i · · · · · • ······ · ···· • · · · · ···· · ·· · ·
-2trietylsilyl-deacetylbakatín III považoval za kľúčový medziprodukt. Výťažok uvedený pre derivatizáciu 10-deactylbakatínu III na 7-trietylsilyl-10-deacetylbakatín III je okolo 85 %, použitím 5 až 20 molov silylačného činidla. Výťažok následnej acetylácie poskytujúcej 7-trietylsilylbakatín III a je tiež okolo 85 %.
US patenty 5 621 121 a US 5 637 723 opisujú syntézu taxánov, zahrnujúcich paclitaxel, reakciou vhodne chráneného bakatínu III alebo 10-deacetylbakatínu III s kyselinou oxazolidín-5-karboxylovou, ktorá má v polohe 2 fenylovú skupinu substituovanú alkoxyskupinami (US 5 621 121) alebo trihalogénalkylovými skupinami, najmä trichlórmetylom (US 5 637 723), nasledovanou odstránením ochranných skupín otvorením oxazolidínového kruhu.
Ochranné skupiny považované za obzvlášť vhodne zahŕňajú silylovú, 2,2,2trichlóretoxykarbonylovú alebo 2-(2-(trichlórmetyl)propoxy)karbonylovú skupinu.
V podstate rovnaké metódy môžu tiež byť použité na prípravu docetaxelu, ďalšieho známeho taxánového derivátu široko používaného na klinikách.
Teraz sa našiel spôsob prípravy taxánov, najmä paclitaxelu a docetaxelu, ktorý dosahuje vyššie výťažky než známe spôsoby.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy taxánov, znázornený v nasledujúcej schéme, ktorý zahrnuje:
a) súčasnú ochranu hydroxylových skupín v polohe 7 a 10 10-deactylbakatínu III trichlóracetylovými skupinami;
b) následnú esterifikáciu hydroxylovej skupiny v polohe 13 reakciou so zlúčeninou vzorca VII
R1
R-N
COOH (Vil)
OCH3 • · ·· ··
- 3kde R je terc-butoxykarbonyl, benzoyl alebo zvyšok priamej alebo rozvetvenej alifatickej kyseliny a R1 je fenyl alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl;
c) odstránenie trichlóroctovej ochrannej skupiny;
d) voliteľne selektívnu acetyláciu hydroxylovej skupiny v polohe 10, pre tie zlúčeniny, v ktorých R2je acetyl;
e) kyslú hydrolýzu oxazolidínového kruhu.
OCOC5U5 OCOCH3
-5Spôsob podľa vynálezu sa líši od tých, ktoré sú uvedené v doterajšom stave techniky vtom, že použitá reakčná sekvencia poskytuje jednoduchšiu cestu než známe spôsoby vyššie citované a významné vylepšenie v získaných výťažkoch.
Krok a) sa obvykle uskutoční s trichlóracetanhydridom vo vhodných rozpúšťadlách a v prítomnosti báz ako napríklad pyridínu, trietylamínu a podobne.
Esterifikácia s derivátom kyseliny oxazolidín-5-karbónovej sa uskutoční v prítomnosti kondenzačného činidla ako napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo ďalších známych činidiel, v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodne alifatickom, aromatickom alebo chlórovanom uhľovodíku, pri teplotách pohybujúcich sa v rozpätí od izbovej teploty do teploty varu rozpúšťadla.
Vo výslednom oxazolidínovom esteri sa potom odstránia chrániace skupiny pomocou odstránenia 7- a 10-trichlóracetylovej skupiny spracovaním s NH4OH/NH4CI v alifatických alkoholoch, výhodne metanole.
Selektívna acetylácia hydroxylu v polohe 10 sa uskutoční s acetanhydridom v prítomnosti solí céria III, skandia alebo yterbia, v rozpúšťadle ako napríklad tetrahydrofuráne, dichlórmetáne, octane etylnatom, pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od 5 do 40 °C.
Spracovanie s organickými alebo anorganickými kyselinami v rozpúšťadlách ako napríklad metanole, etanole, tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozpätí od približne -2 do 2 °C, poskytuje požadované taxánové deriváty. Použitie kyseliny mravčej v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C je obzvlášť výhodné.
Oxazolidínové medziprodukty sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, reakciou izoserínového esteru s 4-metoxy-benzaldehydom.
Výber anýzového aldehydu ukazuje, že tento výber je obzvlášť dôležitý pre tvorbu oxazolidínu, v ktorom oxazolidínová, na rozdiel od spôsobov opísaných v US 5 621 121, 5 637 723 (Rhône-Poulenc Rorer), a v 5 821 363 (Upjohn), môže byť ľahko kryštalizovaná a upravená na pomer izomérov 95:5, ktorý je extrémne vhodný a priaznivý pre nasledujúci krok. Kyselina oxazolidínkarboxylová získaná s anýzovým aldehydom je stabilná najmä počas odstránenia ochranných skupín trichlóroctového esteru a následného acetylačného kroku. V týchto podmienkach, 2,4-dimetoxybenzaldehyd ako je opísaný v US 5 821 363 alebo chloral alebo p-trichlórmetyl-6·· · benzaldehyd ako je opísaný v US 5 621 121 a 5 637 723 (Rhône-Poulenc Rorer) nie sú dostatočne stabilné.
Spôsob prípravy podľa vynálezu, okrem paclitaxelu (R = benzoyl, R1 = fenyl) a docetaxelu (R = terc-butoxykarbonyl, R1 = fenyl), tiež účinne a vhodne poskytuje ďalšie taxánové deriváty.
Zlúčeniny vzorca IV neboli nikdy predtým opísané a sú teda ďalším predmetom vynálezu, ako medziprodukty použiteľné na syntézu taxánových derivátov.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález detailnejšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 7,10-bis-trichlóracetyl-10-deacetylbakatínu III
Roztok 10 g 10-deactylbakatínu III (18,4 mmol) v 125 ml suchého metylénchloridu a 42 ml pyridínu sa po kvapkách pridá ku 4,77 ml trichlóracetanhydridu (42,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas troch hodín alebo až do ukončenia reakcie, koniec reakcie sa overí pomocou TLC na silikagéli použitím zmesi n-hexán/octan etylnatý v pomere 5:5 ako eluenta. Po ukončení reakcie, sa pridá 5 ml metanolu, aby sa odstránil nadbytok trichlóracetanhydridu, potom voda. Organická fáza sa dôkladne premyje HCI (0,1 M roztok vo vode), aby sa odstránil pyridín, zatiaľ čo zvyšná organická fáza sa suší nad MgSO4 a koncentruje do sucha za vákua. Získa sa bledožltá látka (17 g), ktorá po kryštalizácii z chloroformu má nasledujúce chemické a spektroskopické vlastnosti:
IR/KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981,819, 787, 675 cm’1;
1H-NM (200 MHz); δ 8,11 (Bz, AA'), 7,58 (Bz, C), 7,46 (Bz, BB’), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-H-2), 5,02 (d, J=8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J=8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J=6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H-16, H-17), teplota topenia = 172 až 175 °C, [a]D-36° (MeOH; C=0,6).
• · * ·· ·· ·
-7Príklad 2
Príprava 13-(2-(4-metoxyfenyl)-A/-benzoyl-4-fenyl-oxazolidyl-)-10-deacetylbakatínu III g 7,10-bistrichlóracetyl-IO-deacetylbakatín III sa rozpustí v 250 ml bezvodého toluénu a za miešania sa pridá k 12,6 g kyseliny 2-(4-metoxyfenyl)-/Vbenzoyl-4-fenyl-oxazolidín-5-karboxylovej a 6 g DCC. Po miešaní počas noci pri 40 °C, sa reakčná zmes filtruje a koncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml zmesi metanol/tetrahydrofurán a pridá sa k 24 ml 2M vodného roztoku NH3. Po 1,5 hodine pri izbovej teplote sa reakčná zmes koncentruje do malého objemu za vákua, potom sa zriedi vodou a celok sa extrahuje s octanom etylnatým. Extrakt sa koncentruje do sucha a zvyšok sa čistí na silikagélovom stĺpci, premytím produktu zmesou 1:1 octan etylnatý/petroléter, aby sa získalo 16,8 g titulného produktu s teplotou topenia 135 °C a [a]D= -58 0 (MeOH, C=0,5).
Príklad 3
Príprava 13-(2-(4-metoxyfenyl)-/V-benzoyl-4-fenyl-oxazolidyl)-bakatínu III
Roztok 13,7 g produktu z príkladu 2 v 200 ml tetrahydrofuráne sa pridá k 56 ml 10% suspenzie CeCl3.7H2O v tetrahydrofuráne, nasledovaný 5,5 ml acetanhydridu. Po miešaní počas noci pri izbovej teplote, sa reakčná zmes filtruje, filtrát sa spracuje s metanolom a koncentruje do malého objemu, zmes sa rozriedi s Η2Ο a produkt sa extrahuje s octanom etylnatým, a získa sa 12 g (84 %) 13-(2-(4-metoxybenzylidén)A/-benzoyl-4-fenyl-oxazolidyl)bakatínu III, ktorý má nasledujúce fyzikálne a spektroskopické vlastnosti:
1H-NMR: 8,07 (d, Bz), 7,60-7,19 (m, aromatický), 7,48-6,90 (AA', BB', p-OmePh), 6,33 (s, H-10), 5,67 (d, J=5 Hz, H-2), 5,56 (br s, H-3'), 4,93 (d, J=8 Hz, H-5), 4,90 (br s, H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,16 (d, J=8 Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe), 2,27 (s, Ac), 2,08 (s, OAc), 1,66 (s, H-19), 1,29-1,16 (s, H-16, H-17), teplota topenia 146 °C, [a]D = - 62° (MeOH, C= 0,8).
Príklad 4
Príprava paclitaxelu ·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ··<· · · · ··· · • · · · · ···· · · · · ·
-812 g 13-(2-(4-metoxyfenyi)-/\/-benzoyl-4-fenyloxazolidyl)bakatínu III sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a pridá sa pri 0 °C k 5 mi kyseliny mravčej; reakčná zmes sa mieša pri 0 °C počas troch hodín, potom sa zriedi vodou, kyselina mravčia sa neutralizuje s KHCO3 a suspenzia sa opakovane extrahuje s octanom etylnatým. Éter-octové extrakty sa premyjú sa vodou a koncentrujú do malého objemu. Po kryštalizácii z rovnakého rozpúšťadla, sa získa 10,5 g paclitaxelu, ktorý má rovnaké chemicko-fyzikálne a spektroskopické vlastnosti ako sú opísané v literatúre.
Príklad 5
Príprava docetaxelu g 7,10-bistrichlóracetyl-10-deacetylbakatínu III sa rozpustí v 250 ml bezvodého toluénu a za miešania sa pridá k 11,6 g kyseliny 2-(4-metoxyfenyl)-A/-te/Obutoxykarbonyl-4-fenyl-oxazolidín-5-karboxylovej a 6 g DCC. Po miešaní počas noci pri 40 °C, sa reakčná zmes filtruje a koncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml zmesi metanol/tetrahydrofurán a pridá sa ku 24 ml 2M NH3 vodného roztoku. Po
1,5 hodine pri izbovej teplote, sa reakčná zmes koncentruje do malého objemu za vákua, potom sa zriedi s vodou a celok sa extrahuje s octanom etylnatým. Extrakt sa koncentruje do sucha a 10 g tohto zvyšku sa rozpustí v THF a pridá pri 0 °C k 5 ml kyseliny mravčej. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C počas troch hodín, potom sa zriedi vodou; kyselina mravčia sa neutralizuje s KHCO3, suspenzia sa opakovateľne extrahuje s octanom etylnatým. Organické extrakty sa premyjú s vodou a koncentrujú do malého objemu. Po kryštalizácii z rovnakého rozpúšťadla, sa získa 9,2 g docetaxelu, ktorý má rovnaké chemické, fyzikálne a spektroskopické vlastnosti ako je opísané v literatúre.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY pV Í2.2& 1. Spôsob prípravy taxánov všeobecného vzorca Id) kde R je ŕerc-butoxykarbonyl, benzoyl alebo zvyšok priamej alebo rozvetvenej alifatickej kyseliny, R1 je fenyl alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl a R2 je vodík alebo acetyl, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:a) súčasnú ochranu hydroxylových skupín v polohe 7 a 10 10-deactylbakatínu III trichlóracetylovými skupinami;b) následnú esterifikáciu hydroxylovej skupiny v polohe 13 reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VII (VII) och3 kde R je ŕerc-butoxykarbonyl, benzoyl alebo zvyšok priamej alebo rozvetvenej alifatickej kyseliny a R1 je fenyl alebo priamy alebo rozvetvený alkyl alebo alkenyl;c) odstránenie trichlóroctovej ochrannej skupiny;d) voliteľne selektívnu acetyláciu hydroxylovej skupiny v polohe 10,e) kyslú hydrolýzu oxazolidínového kruhu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačuj úci sa tým, že krok b) sa uskutoční v prítomnosti kondenzačného činidla a bázy.·· · • ·-103. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kondenzačným činidlom je dicyklohexylkarbodiimid a bázou je pyridin.
- 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že trichlóracetoxyskupiny v polohách 7 a 10 sa odstránia pôsobením NH4OH/NH4CI v alifatických rozpúšťadlách.
- 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že selektívna acetylácia v kroku d) sa uskutoční reakciou s acetanhydridom v prítomnosti solí céria III, skandia a yterbia.
- 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že krok e) sa uskutoční s organickými alebo anorganickými kyselinami v alifatických alkoholoch alebo tetrahydrofuráne.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hydrolýza sa uskutoční s kyselinou mravčou.
- 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, na prípravu paclitaxelu (R = benzoyl, R1 = fenyl, R2 = acetyl) alebo docetaxelu (R = terc-butoxykarbonyl, R1 = fenyl, R2= H).(iv) kde R a R1 sú určené v nároku 1, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000417A IT1308636B1 (it) | 1999-03-02 | 1999-03-02 | Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii. |
| PCT/EP2000/001471 WO2000052003A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-02-23 | A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12262001A3 true SK12262001A3 (sk) | 2001-12-03 |
| SK286880B6 SK286880B6 (sk) | 2009-07-06 |
Family
ID=11382101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1226-2001A SK286880B6 (sk) | 1999-03-02 | 2000-02-23 | Spôsob prípravy taxánov a medziprodukty |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6500966B1 (sk) |
| EP (1) | EP1157018B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002538155A (sk) |
| KR (1) | KR100660663B1 (sk) |
| CN (2) | CN1295223C (sk) |
| AT (1) | ATE231499T1 (sk) |
| AU (1) | AU759566B2 (sk) |
| BR (1) | BR0008633A (sk) |
| CA (1) | CA2361187C (sk) |
| CZ (1) | CZ301702B6 (sk) |
| DE (1) | DE60001265T2 (sk) |
| DK (1) | DK1157018T3 (sk) |
| ES (1) | ES2189747T3 (sk) |
| HK (2) | HK1042490A1 (sk) |
| HU (1) | HU229346B1 (sk) |
| IL (1) | IL145216A0 (sk) |
| IT (1) | IT1308636B1 (sk) |
| NO (1) | NO327909B1 (sk) |
| PL (1) | PL195906B1 (sk) |
| PT (1) | PT1157018E (sk) |
| RU (1) | RU2233276C2 (sk) |
| SK (1) | SK286880B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000052003A1 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1712552A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-18 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| EP1647552A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-19 | INDENA S.p.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel |
| ITMI20050614A1 (it) * | 2005-04-12 | 2006-10-13 | Indena Spa | Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii |
| KR101009467B1 (ko) | 2006-03-13 | 2011-01-19 | 주식회사 셀트리온화학연구소 | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 |
| KR100847331B1 (ko) * | 2006-12-14 | 2008-07-21 | 한미약품 주식회사 | 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| ITMI20062479A1 (it) * | 2006-12-21 | 2008-06-22 | Indena Spa | Processo per la preparazione di secotassani |
| JP4833126B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2011-12-07 | Ｎｔｎ株式会社 | 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受 |
| WO2011134067A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | 6570763 Canada Inc. | Novel amino acid molecule and uses thereof |
| WO2016098015A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Khashayar Karimian | New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof |
| CN107056767B (zh) * | 2015-12-04 | 2022-07-15 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体 |
| CN115232092A (zh) * | 2022-05-19 | 2022-10-25 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种10-乙酰多西他赛的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE34277E (en) | 1988-04-06 | 1993-06-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5990325A (en) | 1993-03-05 | 1999-11-23 | Florida State University | Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof |
| FR2696459B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| FR2696460B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
| RO115875B1 (ro) * | 1994-07-26 | 2000-07-28 | Indena Spa | Derivati de taxan, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
| JP2964475B2 (ja) * | 1994-11-17 | 1999-10-18 | 田辺製薬株式会社 | バッカチン誘導体及びその製法 |
| GB9512471D0 (en) * | 1995-06-20 | 1995-08-23 | Pharmacia Spa | Method for the preparation of taxol and its derivatives |
| KR100225535B1 (ko) | 1996-08-27 | 1999-10-15 | 정지석 | 파클리탁셀의 제조방법 |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
-
1999
- 1999-03-02 IT IT1999MI000417A patent/IT1308636B1/it active
-
2000
- 2000-02-23 BR BR0008633-9A patent/BR0008633A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-23 AU AU38060/00A patent/AU759566B2/en not_active Ceased
- 2000-02-23 KR KR1020017011048A patent/KR100660663B1/ko active IP Right Grant
- 2000-02-23 AT AT00916860T patent/ATE231499T1/de active
- 2000-02-23 EP EP00916860A patent/EP1157018B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 IL IL14521600A patent/IL145216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CN CNB2003101149087A patent/CN1295223C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 CZ CZ20013146A patent/CZ301702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 CN CNB008044236A patent/CN1133632C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 CA CA002361187A patent/CA2361187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-23 WO PCT/EP2000/001471 patent/WO2000052003A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-23 US US09/913,891 patent/US6500966B1/en not_active Ceased
- 2000-02-23 HU HU0302750A patent/HU229346B1/hu unknown
- 2000-02-23 RU RU2001124274/04A patent/RU2233276C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 DE DE60001265T patent/DE60001265T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 DK DK00916860T patent/DK1157018T3/da active
- 2000-02-23 PT PT00916860T patent/PT1157018E/pt unknown
- 2000-02-23 US US11/025,830 patent/USRE40120E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 SK SK1226-2001A patent/SK286880B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-23 JP JP2000602230A patent/JP2002538155A/ja active Pending
- 2000-02-23 ES ES00916860T patent/ES2189747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-23 PL PL00349607A patent/PL195906B1/pl unknown
-
2001
- 2001-08-30 NO NO20014211A patent/NO327909B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104134A patent/HK1042490A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-18 HK HK04108044A patent/HK1065309A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1157018B1 (en) | A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii | |
| CA2576231A1 (en) | One pot synthesis of taxane derivatives and their conversion to paclitaxel and docetaxel | |
| US20010041803A1 (en) | Conversion of 9-dihydro-13-acetylbaccatin III to baccatin III and 10-deacetyl baccatin III | |
| US5763477A (en) | Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III | |
| RU2275365C2 (ru) | Способ получения производных таксана | |
| KR100545436B1 (ko) | 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법 | |
| RU2264394C2 (ru) | Способ получения производных баккатина iii | |
| KR100846891B1 (ko) | 파클리탁셀의 제조방법 | |
| US6891050B2 (en) | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs | |
| EP1383754B1 (en) | Process for making taxane derivatives | |
| IL165436A (en) | 7, 10-bis-trichloroacetyl-10 deactylbaccatin iii | |
| WO2009137084A2 (en) | Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof | |
| EP0747372A1 (en) | Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III | |
| EP1099696A2 (en) | Preparation of oxazolidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190223 |