CZ20013146A3

CZ20013146A3 - Způsob výroby taxanů

Info

Publication number: CZ20013146A3
Application number: CZ20013146A
Authority: CZ
Inventors: Ezio Bombardelli
Original assignee: Indena S. P. A.
Priority date: 1999-03-02
Filing date: 2000-02-23
Publication date: 2002-01-16
Also published as: AU759566B2; PT1157018E; CA2361187A1; EP1157018B1; IT1308636B1; RU2233276C2; JP2002538155A; WO2000052003A1; CZ301702B6; KR100660663B1; CN1133632C; BR0008633A; EP1157018A1; AU3806000A; NO327909B1; CN1502614A; PL195906B1; HUP0302750A2; ES2189747T3; DE60001265D1

Description

Způsob výroby taxanů

Oblast vynálezu

Předložený vynález se vztahuje ke způsobu výroby taxanů z 10-deacetylbaccatinu III.

Dosavadní stav techniky

Paclitaxel je známé protinádorové léčivo se strukturou taxanu, jehož průmylová výroba je zvláště složitá.

Paclitaxel byl původně izolován extrakcí z kůry kmene Taxus brevifolia. V současnosti se syntetizuje z 10-deacetylbaccatinu III, meziproduktu, obsaženého v listech různých druhů tisu, zvláště z listů Taxis baccata L.; tím se překonávají problémy s ochranou přírody, spojené s dostupnosti kůry T. brevifolia.

V literatuře je uvedena řada syntetických method : Patent US Re. 34 277 (nová verze US 4 924 011) popisuje semisyntézu Paclitaxelu, vycházjici z 10-deacetylbaccatinu III, chráněného na hydroxylové skupině C7 trialkylsilylovou, zvláště pak triethylsilylovou skupinou, a v poloze 10 acetylovou skupinou. V patentu WO/9808832 se chránění hydroxylové skupiny na C7 provádí za pomoci trichloroacetylové skupiny. Takto chráněný derivát baccatinu III se podrobí reakci s acetylbromidem a dále se vhodným derivátem fenylisoserinu; tím se po odštěpení chránících skupin v poloze 7 a 2' a benzoylaci aminu získá Paclitaxel.

V patentu WO 93/06094 se Paclitaxel připravuje reakcí sloučeniny betalaktamového typu s 7-triethylsilylbaccatinem

III. Žádaná sloučenina se získá odstraněním, chránících skupin v kyselém prostředí.

V patentu US 5 476 954 vychází syntéza Paclitaxelu z 10-deacetylbaccatinu III a dále se chrání hydroxyl v poloze C7 2,2,2-trichloroethylkarbonylem (Troc) a hydroxyl v poloze C10 pomocí Troc nebo acetylové skupiny.

Je proto zřejmé, že kritický stupeň selektivní esterifikace na představuj e syntézy Paclitaxelu pomocí skupiny,

C7 kterou lze lehce a selektivně odštěpit.

Až dosud se za meziprodukt považoval

7-triethylsilylklíčový deacetylbaccatin III. Publikovaný výtěžek derivatizace

10-deacetylbaccatinu III baccatin III je při použití přibližně 85 %. Výtěžek

7-triethylsilylbaccatin III na 7-triethylsilyl-l0-deacetyl až 20 molů silylačního činidla následné acetylace, poskytující

Patenty US 5 621 121 a US 5 637 723 popisují syntézu taxanů včetně Paclitaxelu reakcí vhodně chráněného baccatinu III nebo 10-deacetylbaccatinu III s kyselinou oxazolidin-5karboxylovou, která má v poloze 2 fenylovou skupinu, substituovanou alkoxylovými skupinami (US 5 621 121) nebo trihaloalkylovými skupinami, zvláště trichloromethylem (US 5 637 723); a následnou deprotekcí (odštěpením chránících skupin) otevřením oxazolidinového kruhu.

Zvláště vhodné chránící skupiny zahrnují skupinu silylovou,

2,2,2-trichloroethoxykarbonylovou nebo

2-(2(trichlorometyl)propoxy)karbonylovou.

_k*fcéWWU«»i>ri.-.J.

V podstatě stejné postupy lze rovněž použit pro přípravu Docetaxelu, jiného známého taxanového derivátu, široce používaného v klinické praxi.

Podstata vynálezu

V současné době byl nalezen způsob výroby taxanů, zvláště Paclitaxelu a Docetaxelu, který dosahuje vyšších výtěžků než ostatní známé postupy.

Způsob výroby podle předloženého vynálezu, tak je uveden na následujícím schématu, zahrnuje :

a) současné chránění hydroxylových skupin 10-deacetylbaccatinu III v poloze 7 a 10 trichloroacetylovými skupinami;

b) následnou esterifikaci hydroxylu v poloze 13 sloučeninou o vzorci (VII) :

COOH .<·

(VII) ve které R představuje terciární butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické kyseliny a R_xpředstavuje fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl;

c) odstranění chránících trichloroacetylových skupin;

d) případnou selektivní acetylaci hydroxylu v poloze 10, a to pro sloučeniny, ve kterých je R₂ acetyl;

e) kyselou hydrolýzu oxazolidinového kruhu.

DCC = dicyklohexylkarbodiimid Tol = toluen, MeOH = methanol

Vir

-5- .:::· ·· ·· ··· ·· ·· ···

Způsob výroby podle předloženého vynálezu se liší od předchozích způsobů tím, že použitý sled reakcí poskytuje jednodušší postup než dosavadní, výše uvedené způsoby, a přináší pozoruhodné zlepšení výtěžků.

Stupeň a) se běžně provádí anhydridem trichloroctové kyseliny ve vhodných rozpouštědlech a za přítomnosti zásad, jako je pyridin, triethylamin a podobně.

Esterifikace derivátem oxazolidin-5-karboxylové kyseliny se provádí za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jiná známá činidla, a to v bezvodém organickém rozpouštědle, zvláště v alifatickém, aromatickém nebo chlorovaném uhlovodíku při teplotách, pohybujících se od laboratorní teploty do teploty varu použitého rozpouštědla.

Výsledný oxazolidinový ester se pak zbaví chránících skupin tím, že se trichloroacetylové skupiny v poloze 7 a. 10 odštěpí působením NH₄OH/NH₄C1 v alifatickém alkoholu, s výhodou v methanolu.

Selektivní acetylace hydroxylu v poloze 10 se provádí acetanhydridem za přítomnosti solí ceru III, scandia nebo ytterbia, v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dichlormethan nebo ethylacetát při teplotách od 5 do 40°C.

Působením organických nebo anorganických kyselin v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran při teplotách, pohybujících se od asi -2°C do +2°C, vznikají požadované taxanové deriváty. Zvláště výhodné je použití kyseliny mravenčí při teplotě 0°C.

•00000 0 0 · 00

000 00·0 · · ·

000 000 00

Oxazolidinové meziprodukty jsou známé nebo je lze připravit známými postupy, reakcí isoserinového esteru s 4-methoxybenzaldehydem.

Pro tvorbu oxazolidinu je zvláště důležitá volba anisaldehydu, a to proto, že na rozdíl od postupů, popsaných v US 5 621 121, 5 637 723 (Rhone-Poulenc Rorer) a 5 821 363 (UpJohn), lze oxazolidinovou kyselinu lehce krystalovat a upravit poměr izomerů na hodnotu 95 : 5, což je velmi užitečné a výhodné pro následující krok. Nadto je oxazolidinkarboxylová kyselina, získaná pomocí anisaldehydu, zvláště stálá v průběhu odštěpení chránícího trichloroctového esteru a následné acetylace. Za těchto podmínek nejsou 2,4-dimethoxybenzaldehyd, použitý v patentu US 5 821 363 nebo chloral nebo p-trichloromethylbenzaldehyd, použité v patentech US 5 621 121 a 5 637 723 (Rhóne-Poulenc Rorer), dostatečně stálými látkami.

Způsob výroby podle předloženého vynálezu poskytuje kromě Paclitaxelu (R = benzoyl, R_T = fenyl) a Docetaxelu (R = terciární butoxykarbonyl, R_x = fenyl) s výhodou a pohodlně i další taxanové deriváty.

Sloučeniny o vzorci IV nebyly dosud popsány a jsou proto dalším předmětem vynálezu, a to jako meziprodukty, vhodné pro syntézu taxanových derivátů.

Následující příklady ozřejmují vynález podrobněji.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 a^Ki

Příprava 7,10-bis-trichloroacetyl-10-deacetylbaccatinu III

K roztoku 10 g 10-deacetylbaccatinu III .(18,4 mmol) ve 125 ml suchého methylenchloridu a 42 ml pyridinu se přidá po kapkách 4,77 ml anhydridů kyseliny trichloroctové (42,32 mmol). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin nebo v každém případě do dokončení reakce; kontrola se provede tenkovrstvou chromatografií na silikagelu za použití směsi n-hexan/ethylacetát 5:5 jako eluentu. Po skončené reakce se přidá 5 ml methanolu k odstranění přebytku anhydridů kyseliny trichloroctové a nato voda. Organická vrstva se pro odstranění pyridinu důkladně promyje HCI (0,1 M roztok ve vodě); organická vrstva se pak usuší pomocí MgSO₄ a odpaří ve vakuu do sucha. Získá se světle žlutá pevná látka (17 g) , která po krystalizaci z chloroformu vykazuje následující chemické a spektroskopické údaje :

IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm^-1; 'H-NMR (200 MHz); δ 8,11 (Bz AA'), 7,58 (BzC), 7,46 (Bz BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-H-2) , 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5) , 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 6 Hz, H-3) , 2,32 (s, 4-Ac) , 2,22 (s,

H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H-16, H-17), teplota tání = 172-175°C, [a]_D -36° (methanol, C = 0,6).

Příklad 2

Příprava 13-(2-(4-methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolidyl-)-10 deacetylbaccatinu III.

g 7,10-bistrichloroacetyl-10-deacetylbaccatinu III se rozpustí v 250 ml suchého toluenu; k roztoku se přidá za

- 8 mícháni 12,6 g 2-(4-methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylové kyseliny a 6 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá přes noc při 40°C, sfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 300 ml směsi methanol/ tetrahydrofuran a k roztoku se přidá 24 ml 2 mol.I^-1 roztoku vodného NH₃. Po 1,5 hodině při laboratorní teplotě se reakční směs zahustí ve vakuu na malý objem, zředí vodou a vytřepe do ethylacetátu. Extrakt se odpaří do sucha a odparek se čistí na sloupci silikagelu, přičemž se produkt eluuje směsí ethylacetát/petroléter 1:1. Získá se 16,8 g žádané látky o teplotě tání 135°C a [a]_D = -58°(methanol, C = 0,5) .

Příklad 3

Příprava 13-(2-(methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolidyl)-baccatinu III.

K roztoku 13,7 g produktu získaného v příkladu 2, v 200 ml tetrahydrofuranu, se přidá 56 ml 10% suspenze CeCl₃.7H₂O v tetrahydrofuranu a poté 5,5 ml acetanhydridu. Směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě a odpaří na malý objem. Pak se směs zředí vodou a produkt se vytřepe do ethylacetátu. Získá se 12 g (84 %) 13-(2-(4-methoxybenzyliden)-4-benzoyl~ -4-fenylo.xazolidyl)-baccatinu III s následujícími fyzikálními a spektroskopickými údaji :

³H-NMR: 9,07 (d, Bz), 7,60 - 7,19 (m, arom.), 7,48 - 6,90 (AA', BB', p-OMePh) , 6,33 (s, H-10) , 5,67 (d, J -- 5 Hz,H-2),

5,56 (br s, H-3'), 4,93 (d, J = 8 Hz, H-5) , 4,90 (br s,

H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,16 (d,J =

Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe) , 2,27 (s, Ac) , 2,08 (s, OAc) ,

1,66 (s, H-19), 1,29 - 1,16 (s, H-16, H-17), teplota tání

146°C, [a]_D - -62°(MeOH, C = 0,8).

Příklad 4

Příprava Paclitaxelu g 13-(2-(4-methoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolidyl)baccatinu III se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu; k roztoku se při teplotě 0°C přidá 5 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 0°C, nato se zředí vodou. Kyselina mravenčí se neutralizuje pomocí KHCO₃ a suspenze se opakovaně vytřepe ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty (výtřepky) se promyjí vodou a odpaří na malý objem. Po krystalizací z téhož rozpouštědla se získá 10,5 g Paclitaxelu, který má fyzikálně chemické a spektroskopické údaje shodné s údaji v literatuře.

Příklad 5

Příprava Docetaxelu g 7,10-bistrichloroacetyl-10-deacetylbaccatinu III se rozpustí v 250 ml suchého toluenu; k roztoku se za míchání přidá 11,6 g 2-(4-methoxyfenyl)-N-tert-butoxykarbonyl-4-fenyloxazolidin-5-karboxylové kyseliny a 6 g dicyklokarbodiímidu. Směs se míchá přes noc při 40°C, pak se reakční směs sfiltruje a odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v 300 ml směsi methanol/tetrahydrofuran a přidají se 24 ml vodného 2 mol.l’¹ NH₃. Po 1,5 hodině při laboratorní teplotě se reakční směs odpaří ve vakuu na malý objem, zředí vodou a vytřepe do ethylacetátu. Extrakt se odpaří k suchu a 10 g odparku se rozpustí v tetrahydrofuranu a k roztoku se za teploty 0°C přidá 5 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs se míchá po 3 hodiny při 0°C a nato se zředí vodou. Kyselina mravenčí se neutralizuje KHCO₃ a suspenze se opakovaně vytřepe ··«··· 4 «· 44

4 4 4444 444

444 444 44 ethylacetátem. Organické extrakty (výtřepky) se promyjí vodou a odpaří na malý objem. Po krystalizaci z téhož rozpouštědla se získá 9,2 g Docetaxelu, který má chemické, fyzikální a spektroskopické údaje shodné s údaji v literatuře.

Claims

Způsob výroby sloučenin o vzorci I kde R je terciární butoxykarbonyl, benzoyl, nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické kyseliny, R₂ je fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl a R₂ je vodík nebo acetyl, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky v nichž se

a) současně chrání hydroxylové skupiny 10-deacetylbaccatinu III v poloze 7 a 10 pomocí derivátů kyseliny trichloroctové;

b) následně esterifikuje hydroxylová skupina v poloze

13 reakcí se sloučeninou o vzorci VII:

(VII) kde R je terč.butoxykarbonyl, benzoyl nebo zbytek nerozvětvené nebo rozvětvené alifatické kyseliny a R_x je fenyl nebo nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl nebo alkenyl;

c) odstraní trichloracetylové chránící skupiny;

* φ φ φ «· φ • φ

- 12 d) případně selektivně acetyluje hydroxylová skupina v poloze 10;

e) kyselinou hydrolyzuje oxazolidinový kruh.

2. Způsob výroby podle nároku 1, v y z n a č ují c i se t i m, že krok b) se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla a zásady. 3. Způsob výroby podle nároku 2, v y z n a č ují c í

se t í m, že se jako kondenzačním činidlo používá dicyklohexylkarbodiimid a jako zásada pyridin.
4. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že trichloacetoxyskupiny v poloze 7 a 10 se odstraňují účinkem hydroxidu amonného/chloridu amonného v alifatických rozpouštědlech.
5. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že selektivní acetylace v kroku d) se provádí reakcí s acetanhydridem v přítomnosti solí ceru III, scandia nebo ytterbia.
6. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že krok e) se provádí s organickými nebo anorganickými kyselinami v alifatických alkoholech nebo tetrahydrofuranu.
7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačuj ící se t i m , že se hydrolýza provádí kyselinou mravenčí.
8. Způsob výroby podle kteréhokoliv z výše uvedených nároků, vyznačující se tím, že se jím připravuje Paclitaxel, kde R je benzoyl, R₁ je fenyl, R₂ j® acetyl, nebo Docetaxel, kde R je terciární butoxykarbonyl, R_xje fenyl, R₂ je H.
9.

Meziprodukty o vzorci IV, (IV) ve kterém jsou R a R₁ definovány stejně, jako v nároku 1.