SK286880B6 - Spôsob prípravy taxánov a medziprodukty - Google Patents

Spôsob prípravy taxánov a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK286880B6
SK286880B6 SK1226-2001A SK12262001A SK286880B6 SK 286880 B6 SK286880 B6 SK 286880B6 SK 12262001 A SK12262001 A SK 12262001A SK 286880 B6 SK286880 B6 SK 286880B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
phenyl
preparation
process according
iii
Prior art date
Application number
SK1226-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12262001A3 (sk
Inventor
Ezio Bombardelli
Original Assignee
Indena S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena S. P. A. filed Critical Indena S. P. A.
Publication of SK12262001A3 publication Critical patent/SK12262001A3/sk
Publication of SK286880B6 publication Critical patent/SK286880B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy taxánových derivátov všeobecného vzorca (I) reakciou 10-deacetylbakatínu (III) chráneného v polohách 7 a 10 s trichlóracetylovými skupinami so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) a následné odstránenie ochranných skupín a hydrolýza oxazolidínového kruhu.

Description

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy taxánov z lO-deacetylbakatínu III a medziproduktov na ich prípravu.
Doterajší stav techniky
Paclitaxel je známe protinádorové liečivo s taxánovou štruktúrou, ktorého priemyselná výroba je obzvlášť komplikovaná.
Paclitaxel sa prvýkrát izoloval extrakciou z kmeňovej kôry Taxus brevifolia, a v súčasnosti sa syntetizuje z východiskového 10-deacetylbekatínu III, medziproduktu prítomného v listoch rôznych druhoch rastlín, najmä Taxus baccata L, čím sa prekonávajú ekologické problémy spojené s dostupnosťou kôry T. brevifolia.
N literatúre sa uvádza mnoho syntetických spôsobov: US dokument 34,277 (reedikované z US 4,924,011) opisuje polosyntetický paclitaxel vyrobený z 10-deactylbakatínu III chráneného na C-7 hydroxylovej skupine s trialkylsilylovou skupinou, najmä trietylsilylom, a v polohe 10 s acetylovou skupinou. V dokumente WO 98/08832 sa ochrana C-7 hydroxylovej skupiny uskutoční použitím trichlór-acetylovej skupiny. Chránený derivát bakatínu ΙΠ teda reaguje s acetylbromidom a potom s vhodným fenylizoserínovým derivátom, aby sa získal paclitaxel, po čom nasleduje odstránenie ochranných skupín hydroxylovej skupiny v polohe 7 a 2' a benzoylácia amínu.
Podľa dokumentu WO 93/06094 sa paclitaxel pripraví reakciou zlúčeniny typu beta-laktám s 7-trietylsilyl-bakatínom III. Požadovaný produkt sa získa odstránením ochranných skupín v kyslom prostredí.
V US patente 5 476 954 sa syntéza paclitaxelu uskutoční z východiskového 10-deacetylbakatínu III, v ktorom sa chráni C-7 hydroxyl 2,2,2-trichlóretoxykarbonylom (Troc) a C-10 hydroxyl s Troc alebo acetylovou skupinou.
Z toho dôvodu je zrejmé, že kritický krok syntézy paclitaxelu je selektívna esterifikácia na C-7 so skupinou ľahko a selektívne odstrániteľnou. Až doteraz sa 7-trietylsilyl-deacetylbakatín III považoval za kľúčový medziprodukt. Výťažok uvedený pre derivatizáciu 10-deactylbakatínu III na 7-trietylsilyl-10-deacetylbakatín III je okolo 85 %, použitím 5 až 20 molov silylačného činidla. Výťažok následnej acetylácie poskytujúcej 7-trietylsilylbakatín III a je tiež okolo 85 %.
US patenty 5 621 121 a US 5 637 723 opisujú syntézu taxánov, zahrnujúcich paclitaxel, reakciou vhodne chráneného bakatínu III alebo 10-deacetylbakatínu ΙΠ s kyselinou oxazolidín-5-karboxylovou, ktorá má v polohe 2 fenylovú skupinu substituovanú alkoxyskupinami (US 5 621 121) alebo trihalogénalkylovými skupinami, najmä trichlórmetylom (US 5 637 723), nasledovanou odstránením ochranných skupín otvorením oxazolidínového kruhu.
Ochranné skupiny považované za obzvlášť vhodné zahŕňajú silylovú, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú alebo 2-(2-(trichlórmetyl)propoxy)karbonylovú skupinu.
V podstate rovnaké metódy môžu tiež byť použité na prípravu docetaxelu, ďalšieho známeho taxánového derivátu široko používaného na klinikách.
Teraz sa našiel spôsob prípravy taxánov, najmä paclitaxelu a docetaxelu, ktorý dosahuje vyššie výťažky než známe spôsoby.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy taxánov, znázornený v nasledujúcej schéme, ktorý zahrnuje:
a) súčasnú ochranu hydroxylových skupín v polohe 7 a 10 10-deactylbakatínu III trichlóracetylovými skupinami;
b) následnú esterifikáciu hydroxylovej skupiny v polohe 13 reakciou so zlúčeninou vzorca (VII)
(VII), kde R je terc-butoxykarbonyl, benzoyl alebo zvyšok priamej alebo rozvetvenej alifatickej kyseliny a R1 je fenyl;
c) odstránenie trichlóroctovej ochrannej skupiny;
d) voliteľne selektívnu acetyláciu hydroxylovej skupiny v polohe 10, pre tie zlúčeniny, v ktorých R2 je acetyl;
e) kyslú hydrolýzu oxazolidínového kruhu.
Schéma
Spôsob podľa vynálezu sa líši od tých, ktoré sú uvedené v doterajšom stave techniky v tom, že použitá reakčná sekvencia poskytuje jednoduchšiu cestu než známe spôsoby skôr citované a významné vylepšenie v získaných výťažkoch.
Krok a) sa obvykle uskutoční s trichlóracetanhydridom vo vhodných rozpúšťadlách a v prítomnosti báz ako napríklad pyridínu, trietylamínu a podobne.
Esterifikácia s derivátom kyseliny oxazolidín-5-karbónovej sa uskutoční v prítomnosti kondenzačného činidla ako napríklad dicyklohexylkarbodiimidu alebo ďalších známych činidiel, v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodne alifatickom, aromatickom alebo chlórovanom uhľovodíku, pri teplotách pohybujúcich sa v rozpätí od izbovej teploty do teploty varu rozpúšťadla.
Vo výslednom oxazolidínovom esteri sa potom odstránia chrániace skupiny pomocou odstránenia 7- a 10-trichlóracetylovej skupiny spracovaním s NH4OH/NH4CI v alifatických alkoholoch, výhodne metanole.
Selektívna acetylácia hydroxylu v polohe 10 sa uskutoční s acetanhydridom v prítomnosti solí ceria III, skandia alebo yterbia, v rozpúšťadle ako napríklad tetrahydrofuráne, dichlórmetáne, octane etylnatom, pri teplote pohybujúcej sa v rozpätí od 5 do 40 °C.
Spracovanie s organickými alebo anorganickými kyselinami v rozpúšťadlách ako napríklad metanole, etanole, tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozpätí od približne -2 do 2 °C, poskytuje požadované taxánové deriváty. Použitie kyseliny mravčej v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C je obzvlášť výhodné.
Oxazolidínové medziprodukty sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, reakciou izoserínového esteru s 4-metoxy-benzaldehydom.
Výber anýzového aldehydu ukazuje, že tento výber je obzvlášť dôležitý na tvorbu oxazolidínu, v ktorom oxazolidínová, na rozdiel od spôsobov opísaných v US 5 621 121, 5 637 723 (Rhône-Poulenc Rorer), a v 5 821 363 (UpJohn), môže byť ľahko kryštalizovaná a upravená na pomer izomérov 95 : 5, ktorý je extrémne vhodný a priaznivý na nasledujúci krok. Kyselina oxazolidínkarboxylová získaná s anýzovým aldehydom je stabilná najmä počas odstránenia ochranných skupín trichlóroctového esteru a následného acetylačného kro
SK 286880 Β6 ku. V týchto podmienkach, 2,4-dimetoxy-benzaldehyd, ako je opísaný v US 5 821 363, alebo chloral alebo p-trichlórmetylbenzaldehyd, ako je opísaný v US 5 621 121 a 5 637 723 (Rhône-Poulenc Rorer), nie sú dostatočne stabilné.
Spôsob prípravy podľa vynálezu okrem paclítaxelu (R = benzoyl, R1 = fenyl) a docetaxelu (R = terc-butoxykarbonyl, R1 = fenyl), tiež účinne a vhodne poskytuje ďalšie taxánové deriváty.
Zlúčeniny vzorca (IV) neboli nikdy predtým opísané a sú teda ďalším predmetom vynálezu ako medziprodukty použiteľné na syntézu taxánových derivátov.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález detailnejšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 7,10-bis-trichlóracetyl-10-deacetylbakatínu III
Roztok 10 g 10-deactylbakatínu III (18,4 mmol) v 125 ml suchého metylénchloridu a 42 ml pyridínu sa po kvapkách pridá ku 4,77 ml trichlóracetanhydridu (42,32 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas troch hodín alebo až do ukončenia reakcie, koniec reakcie sa overí pomocou TLC na silikagéli použitím zmesi n-hexán/octan etylnatý v pomere 5 : 5 ako eluenta. Po ukončení reakcie, sa pridá 5 ml metanolu, aby sa odstránil nadbytok trichlóracetanhydridu, potom voda. Organická fáza sa dôkladne premyje HC1 (0,1 M roztok vo vode), aby sa odstránil pyridín, zatiaľ čo zvyšná organická fáza sa suší nad MgSO4 a koncentruje do sucha za vákua. Získa sa bledožltá látka (17 g), ktorá po kryštalizácii z chloroformu má nasledujúce chemické a spektroskopické vlastnosti: IR/KBr)3517, 1771, 1728, 1240, 981,819, 787, 675 cm-1;
’H-NM (200 MHz); δ 8,11 (Bz, AA'), 7,58 (Bz, C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-H-2), 5,02 (d, J=8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J=8 Hz, H-20b), 4,02 (d, 1=6 Hz, H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 a 1,11 (s, H-16, H-17), teplota topenia = 172 až 175 °C, [a]D-36° (MeOH; C=0,6).
Príklad 2
Príprava 13-(2-(4-metoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyl-oxazolidyl-)-10-deacetylbakatínu ΠΙ g 7,10-bistrichlóracetyl-10-deacetylbakatín III sa rozpustí v 250 ml bezvodého toluénu a za miešania sa pridá k 12,6 g kyseliny 2-(4-metoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyl-oxazolidín-5-karboxylovej a 6 g DCC. Po miešaní počas noci pri 40 °C, sa reakčná zmes filtruje a koncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml zmesi metanol/tetrahydrofurán a pridá sa k 24 ml 2M vodného roztoku NH3. Po 1,5 hodine pri izbovej teplote sa reakčná zmes koncentruje do malého objemu za vákua, potom sa zriedi vodou a celok sa extrahuje s octanom etylnatým. Extrakt sa koncentruje do sucha a zvyšok sa čistí na silikagélovom stĺpci, premytím produktu zmesou 1 : 1 octan etylnatý/petroléter, aby sa získalo 16,8 g titulného produktu s teplotou topenia 135 °C a [a]D= -58° (MeOH, C=0,5).
Príklad 3
Príprava 13-(2-(4-metoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyl-oxazolidyl)-bakatínu III
Roztok 13,7 g produktu z príkladu 2 v 200 ml tetrahydrofuráne sa pridá k 56 ml 10 % suspenzie CeCl3.7H2O v tetrahydrofuráne, nasledovaný 5,5 ml acetanhydridu. Po miešaní počas noci pri izbovej teplote, sa reakčná zmes filtruje, filtrát sa spracuje s metanolom a koncentruje do malého objemu, zmes sa rozriedi s H20 a produkt sa extrahuje s octanom etylnatým, a získa sa 12 g (84 %) 13-(2-(4-metoxybenzylidén)-A-benzoyl-4-fenyl-oxazolidyl)bakatínu III, ktorý má nasledujúce fyzikálne a spektroskopické vlastnosti: ‘H-NMR: 8,07 (d, Bz), 7,60-7,19 (m, aromatický), 7,48-6,90 (AA', BB’, p-OmePh), 6,33 (s, H-10), 5,67 (d, J=5 Hz, H-2), 5,56 (br s, H-3'), 4,93 (d, J=8 Hz, H-5), 4,90 (br s, H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J=8 Hz, H-20a), 4,16 (d, J=8 Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe), 2,27 (s, Ac), 2,08 (s, OAc), 1,66 (s, H-19), 1,29-1,16 (s, H-16, H-17), teplota topenia 146 °C, [a]D = - 62° (MeOH, C= 0,8).
Príklad 4
Príprava paclítaxelu g 13-(2-(4-metoxyfenyl)-N-benzoyl-4-fenyloxazolidyl)bakatinu III sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a pridá sa pri 0 °C k 5 ml kyseliny mravčej; reakčná zmes sa mieša pri 0 °C počas troch hodín, potom sa zriedi vodou, kyselina mravčia sa neutralizuje s KHCO3 a suspenzia sa opakovane extrahuje s octanom etylnatým. Eter-octové extrakty sa premyjú sa vodou a koncentrujú do malého objemu. Po kryštalizácii z rovnakého rozpúšťadla, sa získa 10,5 g paclítaxelu, ktorý má rovnaké chemicko-fyzikálne a spektroskopické vlastnosti, ako sú opísané v literatúre.
SK 286880 Β6
Príklad 5
Príprava docetaxelu g 7,10-bistrichlóracetyl-10-deacetylbakatmu III sa rozpustí v 250 ml bezvodého toluénu a za miešania sa pridá k 11,6 g kyseliny 2-(4-metoxyfenyl)-N-terc-butoxykarbonyl-4-fenyl-oxazolidín-5-karboxylovej a 6 g DCC. Po miešaní počas noci pri 40 °C, sa reakčná zmes filtruje a koncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml zmesi metanol/tetrahydrofurán a pridá sa ku 24 ml 2M NH3 vodného roztoku. Po 1,5 hodine pri izbovej teplote, sa reakčná zmes koncentruje do malého objemu za vákua, potom sa zriedi s vodou a celok sa extrahuje s octanom etylnatým. Extrakt sa koncentruje do sucha a 10 g tohto zvyšku sa rozpustí v THF a pridá pri 0 °C k 5 ml kyseliny mravčej. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C počas troch hodín, potom sa zriedi vodou; kyselina mravčia sa neutralizuje s KHC03, suspenzia sa opakovateľne extrahuje s octanom etylnatým. Organické extrakty sa premyjú s vodou a koncentrujú do malého objemu. Po kryštalizácii z rovnakého rozpúšťadla, sa získa 9,2 g docetaxelu, ktorý má rovnaké chemické, fyzikálne a spektroskopické vlastnosti, ako je opísané v literatúre.

Claims (10)

1. Spôsob prípravy taxánov všeobecného vzorca (I) kde Rje terc-butoxykarbonyl, benzoyl alebo zvyšok priamej alebo rozvetvenej alifatickej kyseliny, R1 je fenyl a R2 je vodík alebo acetyl, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
a) súčasnú ochranu hydroxylových skupín v polohe 7 a 10 10-deactylbakatínu III trichlóracetylovými skupinami;
b) následnú esterifikáciu hydroxylovej skupiny v polohe 13 reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) (VII), kde Rje terc-butoxykarbonyl, benzoyl alebo zvyšok priamej alebo rozvetvenej alifatickej kyseliny a R1 je fenyl;
c) odstránenie trichlóroctovej ochrannej skupiny;
d) voliteľne selektívnu acetyláciu hydroxylovej skupiny v polohe 10,
e) kyslú hydrolýzu oxazolidínového kruhu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutoční v prítomnosti kondenzačného činidla a bázy.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kondenzačným činidlom je dicyklohexylkarbodiimid a bázou je pyridín.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že trichlóracetoxyskupiny v polohách 7 a 10 sa odstránia pôsobením NH4OH/NH4C1 v metanole.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že selektívna acetylácia v kroku d) sa uskutoční reakciou s acetanhydridom v prítomnosti solí céria ΠΙ, skandia a yterbia.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že krok
e) sa uskutoční s organickými alebo anorganickými kyselinami v metanole a etanole alebo tetrahydrofuráne.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hydrolýza sa uskutoční s kyselinou mravčou.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, na prípravu paclitaxelu - R = benzoyl, R1 = = fenyl, R2 = acetyl, alebo docetaxelu - R = ŕerc-butoxy-karbonyl, R1 = fenyl, R2 = H.
9. Medziprodukty všeobecného vzorca (IV)
CCI3CO -O o (IV), kde R a R1 sú určené v nároku 1, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
10. Medziprodukt všeobecného vzorca (III)
JJO (ΠΙ), na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
SK1226-2001A 1999-03-02 2000-02-23 Spôsob prípravy taxánov a medziprodukty SK286880B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000417A IT1308636B1 (it) 1999-03-02 1999-03-02 Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
PCT/EP2000/001471 WO2000052003A1 (en) 1999-03-02 2000-02-23 A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12262001A3 SK12262001A3 (sk) 2001-12-03
SK286880B6 true SK286880B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=11382101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1226-2001A SK286880B6 (sk) 1999-03-02 2000-02-23 Spôsob prípravy taxánov a medziprodukty

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6500966B1 (sk)
EP (1) EP1157018B1 (sk)
JP (1) JP2002538155A (sk)
KR (1) KR100660663B1 (sk)
CN (2) CN1295223C (sk)
AT (1) ATE231499T1 (sk)
AU (1) AU759566B2 (sk)
BR (1) BR0008633A (sk)
CA (1) CA2361187C (sk)
CZ (1) CZ301702B6 (sk)
DE (1) DE60001265T2 (sk)
DK (1) DK1157018T3 (sk)
ES (1) ES2189747T3 (sk)
HK (2) HK1042490A1 (sk)
HU (1) HU229346B1 (sk)
IL (1) IL145216A0 (sk)
IT (1) IT1308636B1 (sk)
NO (1) NO327909B1 (sk)
PL (1) PL195906B1 (sk)
PT (1) PT1157018E (sk)
RU (1) RU2233276C2 (sk)
SK (1) SK286880B6 (sk)
WO (1) WO2000052003A1 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318678B1 (it) * 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
CN1303077C (zh) * 2004-01-16 2007-03-07 桂林晖昂生化药业有限责任公司 合成紫杉烷的制备工艺
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
EP1647552A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-19 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
ITMI20050614A1 (it) * 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
KR101009467B1 (ko) 2006-03-13 2011-01-19 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
KR100847331B1 (ko) * 2006-12-14 2008-07-21 한미약품 주식회사 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
JP4833126B2 (ja) * 2007-03-26 2011-12-07 Ｎｔｎ株式会社 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受
WO2011134067A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 6570763 Canada Inc. Novel amino acid molecule and uses thereof
WO2016098015A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Khashayar Karimian New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof
CN107056767B (zh) * 2015-12-04 2022-07-15 江苏恩华络康药物研发有限公司 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体
CN115232092A (zh) * 2022-05-19 2022-10-25 无锡紫杉药业有限公司 一种10-乙酰多西他赛的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE34277E (en) 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5990325A (en) 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
FR2696459B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696460B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
CA2195844C (en) * 1994-07-26 2001-10-09 Ezio Bombardelli Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity
JP2964475B2 (ja) * 1994-11-17 1999-10-18 田辺製薬株式会社 バッカチン誘導体及びその製法
GB9512471D0 (en) * 1995-06-20 1995-08-23 Pharmacia Spa Method for the preparation of taxol and its derivatives
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI990417A1 (it) 2000-09-02
NO327909B1 (no) 2009-10-19
HUP0302750A2 (hu) 2003-12-29
AU759566B2 (en) 2003-04-17
EP1157018B1 (en) 2003-01-22
USRE40120E1 (en) 2008-02-26
CA2361187C (en) 2009-01-27
IL145216A0 (en) 2002-06-30
DE60001265T2 (de) 2003-08-28
RU2233276C2 (ru) 2004-07-27
CZ301702B6 (cs) 2010-06-02
BR0008633A (pt) 2001-12-26
CN1295223C (zh) 2007-01-17
ATE231499T1 (de) 2003-02-15
IT1308636B1 (it) 2002-01-09
NO20014211D0 (no) 2001-08-30
KR20010102444A (ko) 2001-11-15
CN1502614A (zh) 2004-06-09
HU229346B1 (en) 2013-11-28
WO2000052003A1 (en) 2000-09-08
PL195906B1 (pl) 2007-11-30
DK1157018T3 (da) 2003-05-05
PT1157018E (pt) 2003-06-30
NO20014211L (no) 2001-08-30
HK1065309A1 (en) 2005-02-18
KR100660663B1 (ko) 2006-12-21
US6500966B1 (en) 2002-12-31
HK1042490A1 (en) 2002-08-16
ES2189747T3 (es) 2003-07-16
CZ20013146A3 (cs) 2002-01-16
DE60001265D1 (de) 2003-02-27
CN1342154A (zh) 2002-03-27
SK12262001A3 (sk) 2001-12-03
JP2002538155A (ja) 2002-11-12
HUP0302750A3 (en) 2005-02-28
CN1133632C (zh) 2004-01-07
CA2361187A1 (en) 2000-09-08
EP1157018A1 (en) 2001-11-28
AU3806000A (en) 2000-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1157018B1 (en) A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii
US20010041803A1 (en) Conversion of 9-dihydro-13-acetylbaccatin III to baccatin III and 10-deacetyl baccatin III
AU759988B2 (en) Synthesis of paclitaxel baccatin III by protecting the 7-hydroxyl using a strong base and an electrophile
US5763477A (en) Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
KR100545436B1 (ko) 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법
RU2264394C2 (ru) Способ получения производных баккатина iii
KR100846891B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
US6891050B2 (en) Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs
CN101007795B (zh) 紫杉醇及多烯紫杉醇的合成方法
EP1383754B1 (en) Process for making taxane derivatives
IL165436A (en) 7, 10-bis-trichloroacetyl-10 deactylbaccatin iii
EP0747372A1 (en) Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III
EP1099696A2 (en) Preparation of oxazolidine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190223