PL179147B1

PL179147B1 - Sposób wytwarzania pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179147B1
Application number: PL93308306A
Authority: PL
Inventors: Alain Commercon; Eric Didier; Elie Fouque
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 2000-07-31
Also published as: SG63619A1; HUT72612A; HU9500967D0; UA43835C2; LT3439B; CZ283362B6; CA2146155A1; FI109791B; CN1048983C; KR100297197B1; WO1994007878A1; GEP19981299B; ES2096329T3; JP3014761B2; FR2696459A1; RU2116302C1; NO310412B1; LV10858B; DE69307527T2; LTIP1396A

Abstract

1 Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (1 ), w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, R 1 oznacza grupe benzoilowa lub grupe R2-O-CO, w której R2 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1 do 8 atomów wegla, Ar oznacza rodnik fenylowy, znamienny tym, ze po- chodna bakatyny III lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny III o ogólnym wzorze (III),......................................................................... .. --w którym Gi 1 G2 oznaczaja grupy zabezpieczajace funkcyjna grupe hydroksylowa 1 sa wybrane sposród grupy obejmujacej grupe (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylowa lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylowa, trójalkilosililowa, dwualkiloarylosililowa, alkilo- dwuarylosihlowa lub trójarylosililowa, w których czesci alkilowe zawierajaod 1 do 4 atomów wegla, a czesci arylowe oznaczaja korzystnie rodniki fenylowe, a G2 moze oznaczac takze grupe acetylowa, estryfikuje sie, w obecnosci czynnika kondensacji 1 srodka aktywujacego w rozpuszczalniku organicznym, przy uzyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII), w którym Ar 1 R1 maja wyzej podane znaczenia, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiecej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów wegla, albo przy uzyciu pochod- nych tego kwasu, otrzymujac produkt o ogólnym wzorze (VIII), w którym Ar 1 R1 sa okreslone jak poprzednio, G'1 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca f unkcyjna grupe hydroksylowa, G'2 oznacza atom wodoru, grupe acetylowa lub grupe zabezpieczajaca funkcyjna grupe hydroksylowa, ewentualnie grupy zabezpieczajace G'1 1 G'2 zastepuje sie atomami wodoru poprzez reakcje kwasowej hydrolizy. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I),

179 147

^Ηο = OCOCH3 ococ₆H₃ (I) które wykazują właściwości przeciwbiałaczkowe i przeciwnowotworowe.

W ogólnym wzorze (I); R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO, w której R₂ oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy.

Szczególnie korzystne są związki o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę ΠΙ-rz.-butoksykarbonylową, Ar oznacza rodnik fenylowy.

Związki o wzorze (I), w którym Rj oznacza grupę benzoilową odpowiadają taksolowi lub 10-dezacetylotaksolowi, a związki o wzorze (I), w którym Rj oznacza grupę ΠΙ-rz.-butoksykarbonylową odpowiadają produktom, które są przedmiotem europejskiego opisu patentowego EP-0253738.

Z międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT WO92/09589 znany jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I), polegający na;

- kondensacji pochodnej oksazolidyny o ogólnym wzorze (Π),

(U) w którym Ar oznacza wyżej podane określenia, Boc oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową i R₂ oraz R'₃ są jednakowe lub różne i oznaczają rodnik alkilowy zawierający od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami arylowymi, lub oznacza rodnik arylowy, albo R'₂ oraz R'₃ tworzą razem z atomem węgla z którym są związane pierścień zawierający od 4 do 7 członów, z bakatynąin lub z zabezpieczoną 10-dezacetylobakatyną ΙΠ o ogólnym wzorze (ΠΙ),

ococ₆h₅

179 147 w którym Gj oznacza grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, a G₂ oznacza grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (IV),

(IV) w którym Ar, R₂, R'₃, G_b G₂ i Boc mają znaczenia wyżej określone;

- działaniu na produkt o ogólnym wzorze (IV) środowiskiem kwaśnym w warunkach, nie mających wpływu na Gj i G₂, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (V):

OCOCgHg (V) w którym Ar, Gj i G₂ są określone jak podano wyżej;

- działaniu na produkt o ogólnym wzorze (V) reagentem właściwym do wprowadzenia grupy benzoilowej lub R₂-O-CO-, dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (VI),

HO = OCOCH_: (VI) ococ₆h₅

179 147 w którym Ar, R_b Gj i G₂ mająwyżej podane znaczenia oraz zastąpienie grup zabezpieczających G] i G₂ w produkcie o ogólnym wzorze (VI) atomami wodoru dla otrzymania produktu o ogólnym wzorze (I).

Obecnie znaleziono, i to właśnie jest przedmiotem niniejszego wynalazku, że związki o ogólnym wzorze (I) można otrzymać nowym sposobem polegającym na tym, że;

pochodną bakatyny ΠΙ lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny ΙΠ o ogólnym wzorze (UJ),

(ΠΙ) w którym Gj i G₂ oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylowąlub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trójarylosililową, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe, a G₂ może oznaczać także grupę acetylową, estryfikuje się, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego w rozpuszczalniku organicznym, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VH),

(VII) w którym Ar i R₁ mają wyżej podane znaczenia, R₃ oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, albo przy użyciu pochodnych tego kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII),

(VIII)

179 147 w którym Ar, R_b R₃, Gj i G₂ są określone jak poprzednio, odbezpiecza się łańcuch boczny i ewentualnie usuwa się grupy G! i G₂ zabezpieczające funkcyjne grupy hydroksylowe otrzymanego produktu, za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego albo ich mieszanin w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 60°C otrzymując związek o ogólnym wzorze (IX),

(IX) ococ_sh₅ w którym Ar i R! są określone jak poprzednio, G'₍ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, G^/ ₂ oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub grupę zabezpieczającą funkcją grupę hydroksylową, i ewentualnie grupy zabezpieczające Gj i G'₂ zastępuje się atomami wodoru poprzez reakcję kwasowej hydrolizy.

Według wynalazku estryfikację związku o ogólnym wzorze (ΓΠ) prowadzi się przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) ewentualnie w postaci bezwodnika lub halogenku albo bezwodnika mieszanego.

Korzystnie stosuje się kwas o ogólnym wzorze (VII) lub jego czynne pochodne, w którym R₃ oznacza atom wodoru, grupę alkoksylową, zawierającą 1 do 4 atomów węgla lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma grupami elektronodonorowymi wybranymi szczególnie spośród grup alkoksylowych, zawierających 1 do 4 atomów węgla.

Estryfikację przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) można prowadzić w obecności czynnika kondensacji, takiego jak karbodwuimid w szczególności dwucykloheksylokarbodwuimid lub reaktywny węglan jak 2-dwupirydylowęglan i środka aktywującego, takiego jak aminopirydyna w szczególności 4-dwumetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter III-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od -10 do 90°C. Szczególnie korzystne jest prowadzenie estryfikacji w rozpuszczalniku aromatycznym w temperaturze około 20°C.

Estryfikację można również prowadzić przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) w postaci bezwodnika o wzorze:

(X)

179 147 w którym Ar, Rj i R₃ są określone jak poprzednio, w obecności środka aktywującego, takiego jak aminopirydyna, a w szczególności 4-dwumetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΠΙ-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 90°C.

Estryfikację można również prowadzić przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII) w postaci halogenku lub bezwodnika mieszanego o ogólnym wzorze:

(XI) w którym Ar, Rj i R₃ są określone jak poprzednio, a X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową albo aroiloksylową, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady, która korzystnie jest organiczną zasadą azotową, taką jak trzeciorzędowa amina alifatyczna, a w szczególności trój etyloamina, pirydyna, aminopirydyna jak 4-dwumetyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna w obojętnym rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΠΙ-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 10 do 80°C, korzystnie około 20°C.

Korzystnie stosuje się aktywną pochodną o ogólnym wzorze (XI), w którym X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową, zawierającą 1 do 5 atomów węgla lub aroiloksylową, w której część arylowa oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca (chlor, brom) i grupy nitrowej, metylowej i metoksylowej.

Odbezpieczanie łańcucha bocznego można prowadzić w obecności kwasu mineralnego (kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy) lub organicznego (kwas octowy, kwas metanosulfonowy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy) używanego pojedynczo lub w mieszaninie, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród alkoholi (metanol, etanol, propanol, izopropanol), eterów (tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΙΠ-rz.-butylowo-metylowy), estrów (octan etylu, octan izopropylu, octan n-butylu), węglowodorów alifatycznych (pentan, heksan, heptan), węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec (dwuchlorometan, 1,2-dwuchloroetan), węglowodorów aromatycznych (benzen, toluen, ksyleny) i nitryli (acetonitryl) w temperaturze od -10 do 60°C, korzystnie od 15 do 30°C. Kwas mineralny lub organiczny można stosować w ilościach katalitycznych, stechiometrycznych lub w nadmiarze.

179 147

Grupy zabezpieczające Gi i G₂ oznaczają korzystnie grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową, 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową lub trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trójarylosililową, w których części alkilowe zawierają 1 do 4 atomów węgla a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe.

Zastąpienie grup zabezpieczających G! i ewentualnie G₂, oznaczających grupy sihlowe, atomami wodoru może zachodzić jednocześnie z odbezpieczaniem łańcucha bocznego.

Zastąpienie grup zabezpieczających G] i ewentualnie G₂, oznaczających grupę 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową zachodzi przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°C lub za pomocą kwasu mineralnego albo organicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy albo kwas octowy w roztworze alkoholu alifatycznego, zawierającego 1 do 3 atomów węgla lub estru alifatycznego, takiego jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu przy użyciu cynku ewentualnie połączonego z miedzią. Takie zastąpienie można również przeprowadzić drogą redukcji elektrolitycznej.

Kwas o ogólnym wzorze (VII) można otrzymać, zmydlając w środowisku zasadowym ester o ogólnym wzorze:

(ΧΠ) w którym Ar, Rj i R₃ są określone jak poprzednio i R₄ oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie podstawiony rodnikiem fenylowym. Zazwyczaj zmydianie zachodzi przy użyciu zasady mineralnej, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (lit, potas, sód) węglan lub kwaśny węglan metalu alkalicznego (kwaśny węglan sodu, węglan lub kwaśny węglan potasu) w środowisku wodno-alkoholowym, takim jak mieszanina metanol-woda w temperaturze od 10 do 40°C, korzystnie około 20°C.

Ester o ogólnym wzorze (XII) można otrzymać przez działanie aldehydu o ogólnym wzorze:

R₃-CHO (XIII) w którym R₃ jest określony jak poprzednio, ewentualnie w postaci dwualkiloacetalu, alkiloeteru enolu lub ortomrówczanu o ogólnym wzorze:

HC(OR₃)₃ (XIV) w którym R₃ jest określony jak poprzednio, na pochodną fenyloizoseryny o ogólnym wzorze:

Az¹

Ri-NH' (XV) ^COOR₄ 'OH

179 147 w którym Ar, R] i R₄ są określone jak poprzednio, korzystnie w postaci 2R, 3S, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w obecności silnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy lub organicznego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy ewentualnie w postaci soli pirydyniowej w temperaturze od 0 do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Najbardziej odpowiednimi rozpuszczalnikami są węglowodory aromatyczne.

Pochodną fenyloizoseryny o ogólnym wzorze (XV) można otrzymać przez acylowanie pochodnej fenyloizoseryny o ogólnym wzorze:

> (XVI)

NHŚ OH w którym Ar i R₄ są określone jak poprzednio. Acylowanie zachodzi przez działanie chlorku benzoilu lub pochodnej reaktywnej o ogólnym wzorze:

R₂-O-CO-Y (XVII) w którym R₂ jest określony jak poprzednio, a Y oznacza atom chlorowca (fluor, chlor) lub resztę - O - R₂ albo - O - CO - O - R₂ w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ester alifatyczny, a w szczególności octan etylu lub węglowodór alifatyczny zawierający chlorowiec jak dwuchlorometan, w obecności zasady mineralnej lub organicznej, takiej jak kwaśny węglan sodu. Zwykle reakcja zachodzi w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie około 20°Ć.

Produkt o ogólnym wzorze (XVI) można wytworzyć w warunkach opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT WO92/09589.

Bezwodnik o ogólnym wzorze (X) można otrzymać, działając czynnikiem odwadniającym, takim jak dwucykloheksylokarbodwuimid, na kwas o ogólnym wzorze (VII) w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród eterów, takich jak tetrahydrofuran, eter dwuizopropylowy, eter ΠΙ-rz.-butylowo-metylowy lub dioksan, ketonów, takich jak keton metylowo-izobutylowy, estrów, takich jak octan etylu, octan izopropylu lub octan n-butylu, nitryli, takich jak acetonitryl, węglowodorów alifatycznych, takich jak pentan, heksan lub heptan, węglowodorów alifatycznych, zawierających chlorowiec, takich jak dwuchlorometan lub 1,2-dwuchloroetan albo węglowodorów aromatycznych, takich jak benzen, toluen, ksyleny, etylobenzen, izopropylobenzen lub chlorobenzen w temperaturze od 0 do 30°C. Aktywną pochodną kwasu o ogólnym wzorze (XI) można otrzymać, działając halogenkiem sulfurylu, korzystnie, chlorkiem lub produktem o ogólnym wzorze:

R₅-CO-Z (XVIH) w którym R₅ oznacza rodnik alkilowy, zawierający 1 do 4 atomów węgla, lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 do 5 atomów lub grup jednakowych lub różnych, wybranych spośród atomów chlorowca i grupy nitrowej, metylowej i metoksylowej, a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, na kwas o ogólnym wzorze (VII) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności zasady organicznej, takiej jak amina trzeciorzędowa, w szczególności trój ety loamina w temperaturze od 0° do 30°C.

Sposób według niniejszego wynalazku jest szczególnie użyteczny do wytwarzania produktów o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową

179 147

R] oznacza grupę benzoilową lub ΙΠ-rz.-butoksykarbonylową i Ar oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony.

Wynalazek niniejszy objaśniają następujące przykłady.

Przykład 1. Roztwór 10,0 g (2R, 3S)-3-HI-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu i 0,25 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 200 cm³ toluenu odwadnia się, oddestylowując 20 cm³ rozpuszczalnika. Do wrzącej mieszaniny reakcyjnej dodaje się w ciągu 5 minut 6, 34 cm³ dwumetyloacetalu p-metoksybenzaldehydu. Podczas dodawania oddestylowuje się 50 cm³ rozpuszczalnika, a następnie jeszcze 100 cm³ rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C dodaje się w ciągu 10 minut 80 cm³ cykloheksanu. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C. Otrzymaną zawiesinę przesącza się przez sączek ze szkła spiekanego i placek filtracyjny przemywa się 40 cm³ cykloheksanu, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 20°C. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 74% 10,39 g (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (w pastylce z KBr); charakterystyczne pasma absorpcji: 3100-3000, 2980, 2960, 2930, 2910, 2840, 1740, 1700, 1614, 1514, 1460, 1435, 1390, 1370, 1245, 1175, 1165, 816, 760 i 700 cm*¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC1₃; temperatura 323° K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,11 (s, 9H); 3,60 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,58 (d, >5, 1H); 5,42 (d szeroki, >5, 1H); 6,38 (s szeroki, 1H); 6,92 (d, >7,5, 2H); 7,30 do 7,45 (mt, 7H).

Do roztworu 3,0 g produktu otrzymanego poprzednio w 27 cm³ metanolu dodaje się 14 cm³ wodnego roztworu, zawierającego 0,31 g jednowodnego wodorotlenku litu. Następnie miesza się przez 2 godziny w temperaturze około 20°C, oddestylowuje metanol pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje się 40 cm³ dwuchlorometanu. Przy intensywnym mieszaniu całość zakwasza się IN kwasem chlorowodorowym do pH = 1. Po dekantacji fazę wodną ekstrahuje się 2 razy 40 cm³ dwuchlorometanu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się z wydajnością 94,5% 2,88 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-IH-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (w pastylce z KBr), charakterystyczne pasma absorbcji: 3325-2675, 2980, 2955, 2935, 2845, 1755, 1700, 1615, 1590, 1515, 1460, 1250, 1175, 1030, 835, 765 i 705 cm’¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (250 MHz; CDC1₃; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,08 (s, 9H); 3,82 (s, 3H); 4,61 (d, J=5, 1H); 5,42 (d szeroki, >5, 1H); 6,38 (s szeroki, 1H); 6,92 (d, >7,5, 2H); 7,30 do 7,45 (mt, 7H).

Przykład 2. Do roztworu 1,0 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5, 1,34 g 4-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1,13a-dwuhydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-11 i 0,061 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 7,6 cm³ bezwodnego toluenu dodaj e się przy mieszaniu w temperaturze 0°C 0,52 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i kontynuuje mieszanie przez 2 godziny w temperaturze 20°C. Odsącza się wydzielony dwucykloheksylomocznik i przemywa go toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się 0,lN roztworem kwasu chlorowodorowego, nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 2,09 g surowego (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy- l-hydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-11 -taksen-13a-ylu o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (CHC1₃), charakterystyczne pasma absorpcji: 3575, 1765, 1740, 1725, 1710, 1615, 1515, 1455, 1250, 1175, 980, 710 i 700 cm-¹.

179 147

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC1₃; temperatura 323°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,09 (s, 9H); 1,18 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,72 (s, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,13 (dd, >15 i 9, 1H); 2,25 (dd, >15 i 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, >7, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,12 (d, >8, 1H); 4,26 (d, >8, 1H); 4,60 (d, >5, 1H); 4,61 (d, >12, 1H); 4,78 (ab ograniczony, >11, 2H); 4,90 (d szeroki, >10, 1H); 4,90 (d, >12, 1H); 5,45 (d szeroki, >5, 1H); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H); 5,66 (d, >7, 1H); 6,12 (t, >9, 1H); 6,18 (s, 1H); 6,39 (s, szeroki); 6,94 (d, >7,5, 2H)); 7,42 (d, >7,5, 2H); 7,35 do 7,50 (mt, 5H); 7,49 (t, >5, 2H); 7,63 (t, >7,5, 1H); 8,03 (d, >7,5, 2H).

Do roztworu 0,161 g produktu otrzymanego poprzednio w 2,1 cm³ octanu etylu dodaje się 9 μΐ 37% (wagowo) wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-IH-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7|3,10p-bis(2,2,2-trójchlo roetoksy)karbonyloksy-l l-taksen-13a-ylu wynosi 95%. (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7β, 10p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-l l-taksen-13a-ylu przekształca się (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2 a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-9-okso-l,7β,10β-tΓÓjhydroksy-l l-taksen-13a-ylu (lub w środek o nazwie Taxotere) w warunkach opisanych w opisie patentowym EP0253738.

Przykład 3. Roztwór 2,43 g (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu i 0,059 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 60 cm³toluenu odwadnia się, oddestylowując 5 cm³ rozpuszczalnika. Do wrzącej mieszaniny reakcyjnej dodaje się w ciągu 15 minut roztwór 1,7 g dwumetyloacetalu 3,4-dwumetoksybenzaldehydu w 14 cm³ toluenu. Podczas dodawania oddestyłowuje się 15 cm³ toluenu, a następnie jeszcze 25 cm³. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C dodaje się, mieszając, 40 cm³wody. Po dekantacji fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a po przesączeniu i zatężeniu do sucha do pozostałości dodaje się 8 cm³ eteru dwuizopropylowego. Wykrystalizowuje produkt, który odsącza się, przemywa eterem dwuizopropylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 50% 1,7 g (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (pastylki mieszaniny z KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3085, 3065, 3030, 2975, 2935, 2840, 1740, 1700, 1600, 1520 1495, 1455, 1425, 1265, 1175, 1025, 800, 755 i 700 cm'¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; DMSO d₆; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,00 (s, 9H); 3,58 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,68 (d, >4, 1H); 5,31 (mf, 1H); 6,34 (mf, 1H); 6,95 do 7,10 (mt, 3H); 7,35 do 7,50 (mt, 5H).

Do roztworu 1,63 g tak otrzymanego estru w 25 cm³ metanolu i 7 cm³ wody destylowanej dodaje się 0,24 g 86% wodorotlenku potasowego i miesza się całość przez 40 minut w temperaturze około 20°C. Po oddestylowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszeniu środowiska do pH = 3-4 IN kwasem chlorowodorowym otrzymany osad odsącza się, a placek filtracyjny przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 92% 1,45 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 o czystości 95%, którego charakterystyka jest następująca:

Widmo w podczerwieni (pastylki mieszaniny z KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3225, 3030, 3005, 2975, 2930, 2840, 1740, 1710, 1610, 1600, 1515, 1465, 1455, 1260, 1175, 1020, 760i 700 cm-’.

179 147

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (250 MHz; DMSO d₆; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,00 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,55 (d, J=4, 1H); 5,23 (mf, 1H); 6,29 (mf, 1H); 6,90 do 7,10 (mt, 3H); 7,30 do 7,50 (mt, 5H).

Przykład 4. Do zawiesiny 0,155 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-IU-rz.-butoksykarbonylo-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 0,24 g 4-acetoksy-2a- benzoiloksy-5β, 20-epoksy-l,13α-dwuhydroksy-9-okso-7β, 1 0 p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-ll w 2,5 cm³ bezwodnego toluenu, dodaje się jednorazowo, mieszając, w temperaturze 0°C 0,076 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,0075 g 4-dwumetyloaminopirydyny i kontynuuje się mieszanie przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik oddziela się przez filtrację i odsączone ciało stałe przemywa się toluenem. Połączone fazy toluenowe przemywa się kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i wodą. Po wysuszeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się z wydajnością ilościową 0,435 g (2R, 4S, 5R)-3-IH-rz.-butoksykarbonylo-2-(3,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5β,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7 β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbo-nyloksy-11taksen-13a-ylu o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (CC1₄), charakterystyczne pasma absorpcji: 3580, 3550-3375, 3090, 3070, 3030, 1765, 1740, 1730, 1715, 1605, 1520, 1500, 1465, 1455, 1265, 1250, 1180, 1035, 985,7101695 cm’¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC1₃; temperatura 323°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,10 (s, 9H); 1,17 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,66 (s, 3H); 1,70 (s, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (s, 3H); 2,02 (mt, 1H); 2,13 (dd, >15 i 9, 1H); 2,24 (dd, >15 i 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,83 (d, >7, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,12 (d, >8, 1H); 4,26 (d, >8, 1H); 4,60 (d, >4,5, 1H); 4,60 (d, >12, 1H); 4,78 (ab ograniczony, 2H); 4,89 (d szeroki, >10, 1H); 4,90 (d, >12, 1H); 5,46 (d szeroki, >4,5, 1H); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H); 5,66 (d, >7, 1H); 6,13 (t, >9, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,90 (d, >7,5, 1H); 7,03 (d, >1, 1H); 7,07 (dd, >7,5 i 1, 1H); 7,35 do 7,50 (mt, 5H); 7,48 (t, >7,5, 2H); 7,62 (t, >7,5, 1H); 8,03 (d, >7,5, 2H).

Do roztworu 0,223 g estru otrzymanego powyżej w 2,5 cm³ metanolu dodaje się 2 μΐ kwasu metanosulfonowego i miesza się w ciągu 2 godzin 30 minut w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β,20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7 β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-1 l-taksen-13a-ylu wynosi 88%.

Przykład 5. Roztwór 0,497 g (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu, 0,021 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i 0,295 g 2,4-dwumetoksybenzaldehydu w 20 cm³ bezwodnego toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin, przy czym wodę, tworzącą się podczas reakcji, usuwa się za pomocą nasadki Dean-Starka. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C roztwór przemywa się 37% (wagowo) wodnym roztworem kwaśnego siarczynu sodu, a następnie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Po zatężeniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się z wydajnością 80% 0,700 g (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny w postaci prawie równomolowej mieszaniny diastereoizomerycznych postaci A i B o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (CC1₄), charakterystyczne pasma absorpcji: 3095, 3070, 3035, 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1615, 1590, 1510, 1465, 1455, 1435, 1210, 1160, 1040, 835 i700 cm-¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (250 MHz; DMSO d₆; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,00 (s, -C(C¾)₃ w B); 1,22 (s, -0(0¾^ w A); 3,55 (mf, -0000¾ lub -00¾ w B); 3,87 do 3,85 (mt, -0000¾ lub -00¾ w A i B); 4,64 (d, JM,5, -H5 w BU5,01 (d, J=2,5, -H5 w A); 5,21 (d, J=2,5, -H4 w A); 5,26 (d, J=4,5, -H4 w B);

179 147

6,46 [dd, >7,5 i 1,5, -C₆H₅ w 2(-H5) w A]; 6,52 (s, -H2 w A); 6,50-6,65 [mt, -H2 i -C₆H₅ w 2(-H5 i -H3) w B + -C₆H₅ w 2(-H3) w A]; 7,00 [d, >7,5, -C₆H₅ w 2(-H6) w B]; 7,30 do 7,55 [mt, 5H, -C₆H₅ w 4(-H2 do -H6) w A i B].

Do roztworu 0,700 g estru otrzymanego poprzednio w mieszaninie 9 cm³ metanolu i 3 cm³wody destylowanej dodaje się 0,073 g jednowodnego wodorotlenku litu i miesza się w ciągu 3 godzin 30 minut w temperaturze około 20°C. Metanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a fazę wodną przemywa się toluenem i zakwasza do pH = 3-4 IN wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Otrzymany osad odsącza się i placek filtracyjny przemywa się dużą ilością wody do zobojętnienia, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 74% 0,450 g kwasu (4S, 5R)-3-HI-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetylofenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 w postaci prawie równomolowej mieszaniny diastereoizomerycznych postaci A i B o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (w pastylce KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3300-2700, 2700-2250, 3070, 3030, 3005, 2975, 2940, 2840, 1710, 1615, 1590, 1510, 1460, 1210, 1160, 1035, 835 i 700 cm³.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; DMSO d₆; temperatura 393°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz, mieszanina 2 diastereoizomerów w stosunku 55/45): 1,00 (s, -C(CH3)₃ w B); 1,25 (s, -C^CH^ w A); 3,75 do 3,85 (mt, 6H, -0¾ w A i B); 4,43 (d, >5, -H5 w B); 4,77 (d, >2, -H5 w A); 5,21 (d, >2, -H4 w A) 5,21 (d, >2, -H4 w B); 6,42 [dd, >7,5 i 1,5, -C₆H₅ w 2(-H5) w A]; 6,49 (s, -H2 w A); 6,45 do 6,60 [mt, -H2 i -C₆H₅ w 2(-H5 i -H3) w B + -C₆H₅ w 2(-H3) w A]; 7,02 [d, >7,5, -C₆H₅ w 2(-H6) w A]; 7,15 [d, >7,5, -C₆H₅ w 2(-H6) w B]; 7,25 do 7,50 [mt, 5H, -C₆H₅ w 4(-H2 do -H6) w A i B].

Przykład 6. Do zawiesiny 1,671 g kwasu (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 1,003 g4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β,20-epoksy-l,13α-dwuhydroksy-9-okso-7β,10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-ll w 8 cm³ bezwodnego toluenu dodaje się jednorazowo, mieszając w temperaturze 0°C 0,656 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,0287 g 4-dwumetyloaminopirydyny, po czym miesza się całość przez 10 minut w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 5 godzin w temperaturze około 20°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik odsącza się i przemywa toluenem. Połączone fazy toluenowe przemywa się nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, a następnie wodą. Po wysuszeniu, odsączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1,623 g surowego (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2,4-dwumetoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1,13a-dwuhydroksy-9-okso-7p, 10 P-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-ll-taksen-13a-ylu w postaci mieszaniny diastereoizomerycznej, której składniki rozdziela się metodą chromatografii cieczowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu-cykloheksan (75-25 objętościowo). Jeden z dwóch diastereoizomerów wykazuje następującą charakterystykę:

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC1₃; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 9H); 1,30 (s, 3H); 1,76 (s, 1H); 1,85 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,05 (mt, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,26 (dd, J=15 i 9. 1H); 2,34 (dd, J=15 i 9, 1H); 2,60 (mt, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,95 (d, J=7, 1H); 4,14 (d, J=8, 1H); 4,30 (d, J=8, 1H); 4,62 (d, J=12, 1H); 4,80 (ab ograniczony, 2H); 4,90 (mt, 1H); 4,92 (mt, 1H); 4,92 (d, J=12, 1H); 5,36 (d, J=2, 1H); 5,63 (dd, >11 i 7, 1H); 5,70 (d, J=7, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,34 (t, J=9, 1H); 6,43 (dd, J=7,5 i 1,5, 1H); 6,51 (d, J=l,5, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,16 (d, J=7,5, 1H); 7,35 do 7,50 (mt, 3H); 7,48 (t, J=7,5, 2H); 7,67 (d, J=7,5, 2H); 7,63 (t, J=7,5, 1H); 8,04 (d, J=7,5, 2H).

Drugi diastereoizomer wykazuje następującą charakterystykę:

179 147

Widmo w podczerwieni (CC1₄), charakterystyczne pasma absorpcji: 3580, 3550-3300, 3070, 3030, 1760, 1740, 1710, 1610, 1590, 1510, 1455, 1435, 1260, 1250, 1210, 1180, 1035, 985,7101700 cm'¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz, CDC1₃; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,10 [s, 9H: - C(CH₃)₃]; 11,16 (s, 3H: - CHjló lub 17); 1,24 (s, 3H: -¾ 16 lub 17); 1,53 (s, 3H: -¾ 19): 1,66 (s, 1H: -OH1); 1,82 (s, 3H: -¾ 18); 2,00 (s, 3H: -COCl·^); 2,00 (mt, 1H: -(CH)-H6); 2,12 (dd, >15 i 9, 1H: -(CH)-H14); 2,24 (dd, >15 i 9, 1H: -(CH)-H14); 2,60 (mt, 1H: -(CH)-H6); 3,82 (d, >7, 1H: -H3); 3,82 (s, 3H: -OCH₃); 3,90 (s, 3H: -OCHj); 4,12 (d, >8, 1H: -(CH)-H20); 4,26 (d, >8, 1H: -(CH)-H20); 4,55 (d, >4, 1H: -H5'); 4,62 (d, >12, 1H: -O(CH)-H w CC1₃CH₂OCOO w -7); 4,78 (ab, >11, 2H: 0-CH₂ w C1₃CH₂OCOO w -10); 4,89 (d szeroki, >10, 1H: -H5); 4,89 (d, >12, 1H: -O(CH)-H w C1₃CCH₂OCOO w -7); 5,46 (d szeroki, >4, 1H: -H4'); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H: -H7); 5,65 (d, >7, 1H: -H2); 6,05 (t, >9, 1H: -HI3); 6,16 (s, 1H: -H10); 6,50 [mt, 2H: -C₆H₅ w 2' (-H3 i -H5)]; 6,72 (mf, 1H: 7,22 [d, >7,5, 1H: -C₆H₅ w 2' (-H6)];

7,30 do 7,50 [mt, 5H: -C₆H₅ w 4'(-H2 do-H6)]; 7,48 [t, >7,5, 2H: -OCOC₆H₅ (-H3 i H5)]; 7,63 [t, >7,5, 1H: -ΟΟΟΟ₆Η₅ (-H4)]; 8,03 [d, >7,5, 2H: -OCOCęH₅ (-H2 i -H6)].

Do roztworu 1,623 g surowego estru otrzymanego powyżej w 20 cm³ metanolu dodaje się 80 μΐ kwasu metanosulfonowego i miesza się całość 4 godziny w temperaturze około 20° C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-HI-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionianu 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-9-okso-7p, 10p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyioksy-l 1-taksen-13a-ylu wynosi 88%.

Przykład 7. Roztwór 10,0 g (2R, 3S)-3-HI-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu, 1,0 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i 5,7 cm³dwumetyloacetalu benzaldehydu w 250 cm³ bezwodnego toluenu ogrzewa się do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i oddestylowuje 200 cm³ rozpuszczalnika przez 2 godziny. Roztwór ochładza się do temperatury około 20°C i przemywa 50 cm³ wody. Po dekantacji, wysuszeniu i zatężeniu do sucha fazy organicznej do otrzymanej pozostałości dodaje się 14 cm³eteru dwuizopropylowego. Otrzymaną zawiesinę przesącza się, płucze i odciska. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 65% 8,4 g (2R, 4S, 5R)-3-IH-rz.-butoksykarbonyloamino-2,4-dwufenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny w postaci jednego diastereoizomeru o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (pastylka mieszaniny z KBr), charakterystyczne pasma absorpcji: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 i 700 cm-¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; DMSO d₆; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 0,95 (s, 9H); 4,26 (mf, 1H); 5,10 (mf, 1H); 6,20 (s, 1H); 7,25-7,55 (mt, 5H).

Do roztworu 7,07 g estru otrzymanego poprzednio w 88 cm³ metanolu i 22 cm³ wody dodaje się 1,26 g 86% wodorotlenku potasu i miesza się przez noc w temperaturze około 25°C. Po oddestylowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zakwasza się IN kwasem chlorowodorowym do pH = 2. Otrzymany osad odsącza się, przemywa dużą ilością wody do zobojętnienia, po czym suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób z ilościową wydajnością 7,0 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,4-dwufenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 w postaci jednego diastereoizomeru o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (pastylka mieszaniny z KBr), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 3080, 3050, 3030, 3005, 2975, 1760, 1695, 1600, 1585, 1490, 1460, 1435, 1175, 760 i 700 cm’¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (200 MHz; DMSO d₆; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz)· 0,98 (s, 9H); 3,38 (s, 3H); 4,71 (d, >4, 1H); 5,30 (d szeroki, >4, 1H); 6,38 (s, 1H); 7,25 do 7,55 (mt, 5H).

179 147

Przykład 8. Do zawiesiny 1,25 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,4-dwufenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 1,08 g 4-acetoksy-2α-benzoiloksy-5β, 20-epoksy-1,13α-dwuhydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-11 w 12 cm³ bezwodnego toluenu dodaje się, mieszając, 0,70 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,030 g 4-dwumetyloaminopirydyny, po czym miesza się przez 24 godziny w temperaturze około 20°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik odsącza się i przemywa toluenem. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Po wysuszeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 2,27 g surowego produktu, który oczyszcza się przez chromatografię cieczową na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę heksan-octan etylu (1-1-objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 75% 1,05 g (2R, 4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2,4-dwufenylo-l,3-oksazołidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7β, 10β-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-l 1 -taksen-13a-ylu w postaci jednego diastereoizomeru o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (w pastylce z KBr), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 3250, 3095, 3070, 3030, 2975, 1710, 1500, 1460, 1165, 760 i 700 cm-¹.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC1₃; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,05 (s, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,73 (s, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,87 (mf, 3H); 2,01 (mt, 1H); 2,08 (dd, >15 i 9, 1H); 2,23 (dd, >15 i 9, IH); 2,58 (mt, 1H); 3,81 (d, >7, 1H); 4,10 (d, >8, 1H); 4,26 (d, >8, 1H); 4,60 (d, >12, 1H); 4,61 (d, >4, 1H); 4,78 (ab, >11, 2H); 4,87 (d szeroki, >10, 1H); 4,90 (d, >12, 1H); 5,46 (mt, 1H); 5,50 (dd, >11 i 7, 1H); 5,63 (d, >7, 1H); 6,13 (mt, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,43 (mf, 1H); 7,35 do 7,50 (mt, 10H); 7,48 (t, >7,5, 2H); 7,62 (t, >7,5, 1H); 8,03 (d, >7,5, 2H).

Do roztworu 41 mg estru otrzymanego poprzednio w 0,4 cm³ metanolu dodaje się 2,6 μΐ kwasu metanosulfonowego i miesza się przez 48 godzin w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że otrzymuje się (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5 β, 20-epoksy-1 -hydroksy-9-okso-7 β, 10β-δΪ5(2,2,2-ϋΌΪ chloroetoksy)karbonyloksy-11taksen-13a-ylu z wydajnością 50%.

Przykład 9. Roztwór 10,0 g (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu, 0,334 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i 3,75 cm³ortomrówczanu trójmetylu w 70 cm³ toluenu ogrzewa się do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i oddestylowuje 4 cm³ rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu do temperatury około 20°C i filtracji, przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się 50 cm³ heksanu. Otrzymaną zawiesinę przesącza się, przemywa i odciska. Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 40% 4,6 g (4S, 5R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-metoksy-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-l,3-oksazolidyny w postaci mieszaniny diastereoizomerów o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (CH₂C1₂), główne charakterystyczne pasma absorpcji: 2980, 2955, 2935, 2840, 1760, 1745, 1710, 1495, 1460, 1440, 1175, 1080 i 1065 cm·'.

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (300 MHz; DMSO d₆; temperatura 393°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz) mieszaniny 65/35 diastereoizomerów: 1,22 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 3,34 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,55 (d, >3, 1H); 4,68 (d, >8, 1H); 4,98 (d, >8, 1H); 5,17 (d, >3, 1H); 6,10(s, 1H); 6,13 (s, 1H); 7,20 do 7,50 (mt, 5H).

Do roztworu 11,27 g produktu otrzymanego powyżej w 85 cm³ metanolu i 28 cm³ wody dodaje się 16,1 g jednowodnego wodorotlenku litu i miesza się przez 30 minut w temperaturze około 20°C. Metanol usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodaje się 145 cm³ wody i 245 cm³ octanu etylu. Dwufazową mieszaninę chłodzi się, mieszając, do temperatury 0^cC i następnie zakwasza się do pH = 5 IN kwasem chlorowodorowym. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ekstrahuje dwukrotnie 75 cm³ octanu etylu.

179 147

Fazy organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do objętości 50 cm³ pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25°C, do pozostałego roztworu w temperaturze 0°C dodaje się 9,80 g 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l,13a-dwuhydroksy-9-okso-7p,10|3-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksytaksenu-ll, 4,29 g dwucykloheksylodwuimidu i 0,25 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Całość miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, po czym przez 3 godziny w temperaturze około 20°C. Utworzony dwucykloheksylomocznik oddziela się przez filtrację i przemywa octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Po wysuszeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 14,75 g (4S, 5R)-3-HI-rz.-butoksykarbonylo-2-metoksy-4-fenylb-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4-acetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7P,10p-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-ll-taksen-13a-ylu w postaci mieszaniny diastereoizomerów o następującej charakterystyce:

Widmo w podczerwieni (CH₂C1₂), charakterystyczne pasma absorpcji: 1760, 1725-1710, 1600, 1450, 1245, 1175, 1060, 985 i 815 cm⁴

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu (400 MHz; CDC1₃; temperatura 323°K; przesunięcia chemiczne δ w ppm; stałe sprzężenia J w Hz): 1,23 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,35 (mf, 9H); 1,88 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,08 (mt, 1H); 2,26 (ab rozdwojony, >15 i 9, 1H); 2,65 (mt, H); 3,65 (s, 3H); 3,92 (d, >7, 1H); 4,18 (d, >8, 1H); 4,31 (d, >8, 1H); 4,64 (d, >12, 1H); 4,80 (d, >7, 1H); 4,83 (ab ograniczony, 2H); 4,95 (d szeroki, >10, 1H); 4,95 (d, >12, 1H); 5,04 (d szeroki, >7, 1H); 5,58 (dd, >11 i 7, 1H); 5,72 (d, >7, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 6,34 (t, >9, 1H); 7,30 do 7,55 (mt, 5H); 7,54 (t, >7,5, 2H); 7,68 (t, >7,5,1H); 8,08(d, >7,5, 2H).

Do roztworu 0,617 g estru otrzymanego poprzednio w 7,6 cm³ octanu etylu dodaje się, mieszając, 47 μΐ 37% (wagowo) kwasu chlorowodorowego i miesza się jeszcze przez 20 godzin w temperaturze około 20°C. Analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że otrzymuje się (2R, 3S)-3-III-rz.-butoksykarbonyloamino-3-fenylo-2-hydroksypropionian 4-acetoksy-2a-benziloksy-5P,20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7p,10|3-bis(2,2,2-trójchloroetoksy)karbonyloksy-ll-taksen-13a-ylu z wydajnością 53%.

Przykład 10. Roztwór 4,01 g (2R, 3S)-3-benzoiloamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu metylu i 0,01 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego w 70 cm³ toluenu odwadnia się przez oddestylowanie 30 cm³ rozpuszczalnika, po czym dodaje się 30 cm³ toluenu i oddestylowuje 20 cm³ rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu dodaje się roztwór 2,57 g dwumetyloacetalu p-metoksybenzaldehydu w 6 cm³ toluenu oraz 20 cm³ toluenu, po czym ogrzewa się przez 40 minut w temperaturze około 100°C, oddestylowując 60 cm³ rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu mętny roztwór przesącza się przez bawełnę i zatęża do sucha, otrzymując 6,13 g żółtawego oleju, który miesza się w ciągu 12 godzin z 30 cm³ cykloheksanu. Po przesączeniu przez sączek ze szkła spiekanego i dwukrotnym przemyciu osadu 10 cm³ cykloheksanu otrzymuje się z wydajnością 91% 5,09 g (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-5-metoksykarbonylo-1,3-oksazolidyny.

Do roztworu 4,80 g produktu otrzymanego poprzednio w 120 cm³ metanolu dodaje się 25 cm³ wodnego roztworu, zawierającego 834 mg 86% wodorotlenku potasowego i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze około 20°C. Metanol usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodaje się 25 cm³ wody i 50 cm³ eteru izopropylowego. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i przemywa dwukrotnie 25 cm³ tlenku izopropylowego. Fazę wodną zakwasza się stężonym kwasem chlorowodorowym do pH = 1, po czym dodaje się 50 cm³ dwuchlorometanu. Po dekantacji fazę wodną przemywa się 25 cm³ dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 25 cm³ wody i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha otrzymuje się z wydajnością 97% 4,49 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5.

Przykład 11. Do roztworu 0,137 g 85% 4,10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l,13a-dwuhydroksy-9-okso-7|3-trójetylosililoksy-taksenu-ll i 0,0521 g dwucyklo

179 147 heksylokarbodwuimidu w 1 cm³ toluenu dodaje się roztwór 0,1023 g kwasu (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-l,3-oksazolidynokarboksylowego-5 i 5,2 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 3 cm³ toluenu. Całość miesza się przez 2 godziny 15 minut w temperaturze około 20°C. Odsącza się dwucykloheksylomocznik i do przesączu dodaje się 20 cm³nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę wodną po zdekantowaniu ekstrahuje się 3 razy 30 cm³ dwuchlorometanu i połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha otrzymuje się 0,2108 g produktu, który oczyszcza się przez chromatografię na 7 g krzemionki umieszczonej w kolumnie o wysokości 30 cm i średnicy 1,5 cm, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan-octan etylu (70-30 objętościowo). Otrzymuje się w ten sposób z wydajnością 70,54% 127,4 mg (2R, 4S, 5R)-3-benzoilo-2-(4-metoksyfenylo)-4-fenylo-1,3-oksazolidynokarboksylanu-5 4,10p-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l-hydroksy-9-okso-7p-trójetylosililoksy-ll-taksen-13a-ylu o strukturze potwierdzonej przez widmo magnetycznego rezonansu jądrowego protonu i o czystości bliskiej 95%.

Do roztworu 40 mg produktu otrzymanego poprzednio w 2 cm³ etanolu dodaje się 400 μΐ 0,9N etanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego i miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze około 20°C. Oznaczenie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazuje, że wydajność (2R, 3S)-3-benzoilo-3-fenylopropionianu 4,10[3-dwuacetoksy-2a-benzoiloksy-5p, 20-epoksy-l,7p-dwuhydroksy-9-okso-ll-taksen-13a-ylu (czyli taksolu) wynosi 51,4%.

Claims

1. Sposób wytwarzania pochodnych taksanu o ogólnym wzorze (I),

OCOCgWg w którym R oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-O-CO, w której R₂ oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający 1 do 8 atomów węgla, Ar oznacza rodnik fenylowy, znamienny tym, że pochodną bakatyny ΙΠ lub zabezpieczonej 10-dezacetylobakatyny ΙΠ o ogólnym wzorze (ΠΙ),

OCOCg w którym Gj i G₂ oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylowąlub 2-(2-trójchlorometylopropoksyjkarbonylową, trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trój ary losililową, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe, a G₂ może oznaczać także grupę acetylową, estryfikuje się, w obecności czynnika kondensacji i środka aktywującego w rozpuszczalniku organicznym, przy użyciu kwasu o ogólnym wzorze (VII),

w którym Ar i R_t mają wyżej podane znaczenia, R₃ oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, albo przy użyciu pochodnych tego kwasu, otrzymując produkt o ogólnym wzorze (VIII),

179 147

w którym Ar, R₁₅ R₃, Gj i G₂ są określone jak poprzednio, odbezpiecza się łańcuch boczny i ewentualnie usuwa się grupy Gj i G₂ zabezpieczające funkcyjne grupy hydroksylowe otrzymanego produktu, za pomocą kwasu mineralnego lub organicznego albo ich mieszanin w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od -10 do 60°C otrzymując produkt o ogólnym wzorze (IX),

O€OC₆H₅ w którym Ar i Rj są określone jak poprzednio, G\ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, G'₂ oznacza atom wodoru, grupę acetylowąlub grupę zabezpieczającą funkcyjną grupę hydroksylową, i ewentualnie grupy zabezpieczające G} i G'₂ zastępuje się atomami wodoru poprzez reakcję kwasowej hydrolizy.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się w temperaturze od -10 do 90°C.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród imidów i reaktywnych węglanów, a środek aktywujący wybiera się spośród ammopirydyn.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że czynnik kondensacji wybiera się spośród dwucykloheksylokarbodwuimidu i 2-dwupirydylowęglanu, a środek aktywujący wybiera się spośród 4-dwumetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny.

5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu bezwodnika o ogólnym wzorze (X),

179 147

w którym Ar, R₁ i R₃ są określone jak w zastrz. 1, działając w obecności środka aktywującego, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 0 do 90°.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że środek aktywujący wybiera się spośród aminopirydyn.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że środek aktywujący wybiera się spośród 4-dwumetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny.

10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że estryfikację prowadzi się przy użyciu aktywnej pochodnej kwasu o ogólnym wzorze (XI),

R_x-N O w którym Ar, R] i R₃ są określone jak wyżej, X oznacza atom chlorowca lub grupę acyloksylową lub aroiloksylową, ewentualnie wytworzonego in situ, w obecności zasady w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 10 do 80°.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że zasadę wybiera się spośród organicznych zasad azotowych.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że organiczną zasadę azotową wybiera się spośród trzeciorzędowych amin alifatycznych, pirydyny i aminopirydyn.

14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybiera się spośród eterów, ketonów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów alifatycznych zawierających chlorowiec i węglowodorów aromatycznych.

15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybiera się spośród węglowodorów aromatycznych.

16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kwas mineralny wybrany spośród kwasu chlorowodorowego i siarkowego, a kwas organiczny wybiera się spośród kwasu octowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu trójfluorometanosulfonowego i kwasu p-toluenosulfonowego.

17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany spośród alkoholi, eterów, estrów, nitryli, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów aromatycznych.

18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zastąpienie atomami wodoru grup zabezpieczających G] i ewentualnie G₂ oznaczających grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, prowadzi się przy pomocy cynku

179 147 ewentualnie połączonego z miedzią w obecności kwasu octowego w temperaturze od 20 do 60°, lub za pomocą kwasu mineralnego łub organicznego w roztworze alkoholu alifatycznego zawierającego od 1 do 3 atomów węgla, lub estru alifatycznego w obecności cynku ewentualnie połączonego z miedzią.

19. Kwas o ogólnym wzorze (VII),

w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, Rj oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-OCO, w której R₂ oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 8 atomów węgla, R₃ oznacza atom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksyIowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, ewentualnie w postaci soli lub estru.

20. Produkt o ogólnym wzorze (VIII),

w którym Ar oznacza rodnik fenylowy, R[ oznacza grupę benzoilową lub grupę R₂-OCO, w której R₂ oznacza rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający 1 do 8 atomów węgla, R₃ oznacza tom wodoru, rodnik alkoksylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej rodników alkoksylowych, przy czym rodnik alkoksylowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla, G] i G₂ oznaczają grupy zabezpieczające funkcyjną grupę hydroksylową i są wybrane spośród grupy obejmującej grupę (2,2,2-trójchloroetoksy)karbonylową lub 2-(2-trójchlorometylopropoksy)karbonylową, trójalkilosililową, dwualkiloarylosililową, alkilodwuarylosililową lub trójarylosililową, w których części alkilowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla, a części arylowe oznaczają korzystnie rodniki fenylowe, a G₂ może oznaczać także grupę acetylową.